CN103450141B

CN103450141B - 一种苯并吡喃酮类化合物、其制备方法及其应用

Info

Publication number: CN103450141B
Application number: CN201310370523.0A
Authority: CN
Inventors: 郭强; 彭欣; 马浩杰; 颜丙春; 桑艳丽; 李传宾
Original assignee: SHANDONG LUKANG SHELILE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SHANDONG LUKANG SHELILE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2013-08-23
Filing date: 2013-08-23
Publication date: 2015-08-26
Anticipated expiration: 2033-08-23
Also published as: CN103450141A

Abstract

本发明公开了一种苯并吡喃酮类化合物、其制备方法及其应用，属于药物合成领域。该方法以1,4-苯并吡喃二酮，对叔丁基环己乙醛为原料，经缩合反应得到3-[(4-叔丁基环己基)二亚甲基]-1,4-苯并吡喃二酮，并进一步公开了利用该化合物制备布帕伐醌的方法，具有合成方法简单，避免AgNO₃使用，总收率高等特点。

Description

一种苯并吡喃酮类化合物、其制备方法及其应用

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体地说是一种苯并吡喃酮类化合物、其制备方法及其应用。

背景技术

苯并吡喃酮类化合物广泛存在于天然化合物中，具有较好的生物活性。现有技术中虽然公开了一些苯并吡喃酮类化合物的制备方法，但制备过程多存在副产物多，易导致环境污染等不足。

布帕伐醌（2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-羟基-1,4-萘二酮，CAS号：88426-33-9，英文名称：Buparvaquone）系Pitman-Moore公司开发的一种牛泰勒焦虫治疗药物，1991年首次在非洲、中东及远东的部分国家上市，商品名Butalex。是治疗泰勒焦虫病的最有效药物，效果超过同类药物--帕伐醌。以2.5mg/kg剂量给患牛肌注，用药1-2次，有效率可达92%。本品还能激活牛的免疫力，改善动物生产性能。

现有技术主要有2条路线。

路线1根据专利EP 0077550，布帕伐醌由2-氯-1,4萘醌与对叔丁基环己乙酸为原料反应生成，合成总反应方程如下：

具体合成路线为：对叔丁基环己酸、2-氯-1,4萘醌→缩合→冷却过滤→溶解→过滤→浓缩→重结晶→缩合物水解（二甲醚、水、KOH溶液）→酸析（浓HCl）→冷却过滤→重结晶（乙腈）→烘干→布帕伐醌成品。此路线的主要缺点为使用了较贵重的氧化脱羧试剂AgNO₃，成本较高。而且操作过程较为繁琐，整个过程收率较低，仅为15%。

路线2根据专利CN 101265172，布帕伐醌由2-乙氧基-1,4萘醌和对叔丁基环己乙酸为原料反应生成，合成总反应方程如下：

此路线是在工艺路线1的基础上优化改进而来，路线以乙氧基萘醌、对叔丁基环己酸为原料经缩合，硝酸银氧化脱羧，制得中间体；然后中间体经甲醇溶解，水浴回流，KOH溶液水解脱保护，制得粗品；最后粗品经乙酸乙酯溶解，活性炭脱色冷却析晶，甲醇洗涤得布帕伐醌。此路线与路线1相比主要的优点是提高了产品总收率，收率可达20.63%。

上述两条路线都用到了昂贵的催化试剂AgNO₃，且收率都偏低。因此，有必要开发一种新的工艺来降低生产成本，提高收率。

发明内容

本发明的技术任务是针对上述现有技术的不足，提供一种可用于生产布帕伐醌的苯并吡喃酮类化合物。

本发明第二个技术任务是提供上述苯并吡喃酮类化合物的制备方法。本发明第三个技术任务是提供上述苯并吡喃酮类化合物的应用。

本发明的技术任务是按以下方式实现的：具有式化学结构的苯并吡喃酮类化合物，命名为：3-[(4-叔丁基环己基)二亚甲基]-1,4-苯并吡喃二酮，

式。

1,4-苯并吡喃二酮与对叔丁基环己乙醛在胺类试剂作用下发生缩合反应，即可得到式所示化学结构的苯并吡喃酮类化合物，合成路线方程如下：

上述制备方法包括以下步骤：

(1) 缩合反应

在惰性气体保护下，将1,4-苯并吡喃二酮、对叔丁基环己乙醛溶于溶剂中，滴加胺类试剂，反应得苯并吡喃酮类化合物粗品；

(2) 精制

用有机溶剂重结晶步骤(1)所得粗品，真空干燥，得到权利要求1所述苯并吡喃酮类化合物。

步骤(1)中所述溶剂优选为甲酸、乙酸或丙酸；所述胺类试剂优选为吗啡啉、异丁胺、三乙胺、二乙胺及其盐、甲酸铵或乙酸铵；缩合反应的温度优选为30～80℃、时间为3～12h。

步骤(2)中有机溶剂优选为甲基叔丁基醚、乙醚、乙酸乙酯、异丙醚或石油醚；真空干燥温度优选为40～80℃。

上述式化学结构的苯并吡喃酮类化合物可用于制备布帕伐醌，制备方法包括：将式化学结构的苯并吡喃酮类化合物溶于溶剂中，在强碱性条件下反应完毕后加入酸性物质中和，真空浓缩得布帕伐醌粗品。合成路线如下：

用溶剂重结晶布帕伐醌粗品，在40℃～80℃下真空干燥，制得布帕伐醌精品；所述溶剂为甲醇、水或者甲醇和水的混合液。

所述溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇或者正丁醇。

所述强碱性优选为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或氢化钠。

加入酸性试剂中和至pH值为7～8，所述酸性试剂优选为盐酸、硫酸或者硝酸。

本发明的苯并吡喃酮类化合物、其制备方法及其应用与现有技术相比具有以下突出的有益效果：

(一) 苯并吡喃酮类化合物制备过程中无副产物，无环境污染；

(二) 以该化合物制备布帕伐醌时，可避免使用昂贵的催化试剂AgNO₃，成本低廉且不会污染环境；总收率高达65%，远高于现有技术。

附图说明

附图1是实施例四所得布帕伐醌的核磁图谱。

具体实施方式

以具体实例对本发明的苯并吡喃酮类化合物、其制备方法及其应用作以下详细说明。

合成路线如下所示：

(1)

(2)

实施例一 制备3-[(4-叔丁基环己基)二亚甲基]-1,4-苯并吡喃二酮

在氩气保护下，向50ml三口瓶中加入1,4-苯并吡喃二酮1.62g(0.01mol)，缓慢滴加对叔丁基环己乙醛 1.82g（0.01mol）的乙酸溶液20ml，加入异丁胺0.87ml（0.01mol），升温至60℃反应4h。滴加20ml水，有固体析出，抽滤，用50ml甲基叔丁基醚重结晶，最终得到黄色固体2.14g,收率65.6%。

实施例二制备3-[(4-叔丁基环己基)二亚甲基]-1,4-苯并吡喃二酮

在氮气保护下，向100ml三口瓶中加入1,4-苯并吡喃二酮3.24g(0.02mol),缓慢滴加对叔丁基环己乙醛 7.48g（0.04mol）的乙酸溶液20ml，加入异丁胺1.74ml（0.02mol），升温至30℃反应10h。滴加40ml水，逐渐有固体析出，抽滤得粗品。

用100ml乙醚重结晶，50℃真空干燥得到黄色固体4.22g，收率64.8%。

实施例三 制备3-[(4-叔丁基环己基)二亚甲基]-1,4-苯并吡喃二酮

在氩气保护下，向50ml三口瓶中加入1,4-苯并吡喃二酮1.62g(0.01mol),缓慢滴加对叔丁基环己乙醛 1.82g（0.01mol）的乙酸溶液20ml，加入吗啡啉2.61ml（0.03mol），升温至40℃反应4h。滴加20ml水，逐渐有固体析出，抽滤得粗品。

用50ml异丙醚重结晶，70℃真空干燥得到黄色固体2.07g，收率63.5%。

实施例四 制备布帕伐醌

向100ml单口瓶中加入实施例一所得3-[(4-叔丁基环己基)二亚甲基]-1,4-苯并吡喃二酮2.14g，甲醇10ml，30%甲醇钠的甲醇溶液10ml，溶液变为深红色，固体迅速溶解，20℃反应至结束。过滤，滤液加入40ml乙酸调pH至7～8，真空浓缩至析出固体,抽滤得布帕伐醌粗品。

用甲醇和水的混合溶液100ml（体积比1:1）重结晶所得粗品，40℃真空干燥得亮黄色固体2.05g，熔点178～182℃，收率95.8%。

对上述亮黄色固体（布帕伐醌）进行核磁数据分析。

分析数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 – 7.98 (m, 2H), 7.72 (d, J = 29.1 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 15.0 Hz, 4H), 1.05 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.88 (s, 1H), 0.81 (s, 9H).

核磁图谱如附图1所示。

实施例五制备布帕伐醌

向100ml单口瓶中加入实施例二所得3-[(4-叔丁基环己基)二亚甲基]-1,4-苯并吡喃二酮4.22g，乙醇20ml， 0%乙醇钠的乙醇溶液30ml，溶液变为深红色，固体迅速溶解，20℃反应完毕。过滤，滤液加入100ml乙酸调pH至7～8，真空浓缩至析出固体,抽滤得布帕伐醌粗品。

用甲醇和水的混合溶液200ml（体积比2:1）重结晶，60℃真空干燥得亮黄色固体4.05g，熔点178～182℃，收率96.0%。

实施例六制备布帕伐醌

向100ml单口瓶中加入实施例三所得3-[(4-叔丁基环己基)二亚甲基]-1,4-苯并吡喃二酮2.07g，甲醇10ml，30%叔丁醇钾的甲醇溶液10ml，溶液变为深红色，固体迅速溶解，20℃反应完毕。过滤，滤液加入40ml乙酸调pH至7～8，真空浓缩至析出固体,抽滤得布帕伐醌粗品。

用甲醇和水的混合溶液100ml（体积比4:1）重结晶，80℃真空干燥得亮黄色固体2.00g，熔点178～182℃，收率93.5%。

Claims

1.具有式I化学结构的苯并吡喃酮类化合物，

2.权利要求1所述苯并吡喃酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)缩合反应

在惰性气体保护下，将1,4-苯并吡喃二酮、对叔丁基环己乙醛溶于溶剂中，然后滴加胺类试剂，反应得苯并吡喃酮类化合物粗品，

所述溶剂为甲酸、乙酸或丙酸；

所述胺类试剂为吗啡啉、异丁胺、三乙胺、二乙胺及其盐、甲酸铵或乙酸铵；

缩合反应的温度为30～80℃；

(2)精制

用有机溶剂对步骤(1)所得粗品进行重结晶，真空干燥，得到式I化学结构的苯并吡喃酮类化合物。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中缩合反应的时间为3～12h。

4.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤(2)中有机溶剂为甲基叔丁基醚、乙醚、乙酸乙酯、异丙醚或石油醚。

5.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤(2)中真空干燥温度为40～80℃。

6.权利要求1所述的式I化学结构的苯并吡喃酮类化合物在合成布帕伐醌中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：将式I所示的苯并吡喃酮类化合物溶于溶剂中，在强碱性条件下反应完全后加入酸性试剂中和，真空浓缩得布帕伐醌粗品。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：用溶剂对布帕伐醌粗品进行重结晶，在40℃～80℃下真空干燥，即得布帕伐醌精品；所述溶剂为甲醇、水或者甲醇和水的混合液。

9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或者正丁醇。

10.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述强碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或氢化钠。

11.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：加入酸性试剂中和至pH值为7～8，所述酸性试剂为盐酸、硫酸或者硝酸。