CN105418600B - 一种合成多取代4‑羰基奎宁类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化工中间体合成技术领域，尤其涉及一种合成多取代4‑羰基奎宁类化合物的方法，该方法包括以下步骤：(1)取重氮化合物:铜催化剂＝1:0.01～1:0.5摩尔比，将铜催化剂加入反应瓶中，用氮气保护，室温条件下加入有机溶剂，然后，将溶解在有机溶剂中的重氮化合物0.5小时内滴加到反应体系中，滴加完毕后，向反应体系滴加饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，除去溶剂，得到粗产物；(2)将粗产物用乙酸乙酯和石油醚混合溶液进行柱层析，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:5～1:2，得到纯产品。该反应是铜催化剂催化下的重氮化合物的串联反应，该反应具有效率高、反应快、原子经济性和易操作等特点，该串联反应过程中只释放出两分子氮气，在药物合成领域具有很广阔的应用实际前景。
Description
技术领域
本发明属于化工中间体合成技术领域，尤其涉及一种合成多取代4-羰基奎宁类化合物的方法。
背景技术
奎宁类化合物是一类构建天然产物的重要中间体骨架结构，在农药及药物中均有此类骨架结构。在最近的这些年，关于合成结构多样的奎宁类化合物的方法已不断有人报道过，传统上通过构建芳环形成，以及环修饰来构建新的奎宁环。然而在这些方法中，用于直接合成4-羰基奎宁类化合物的相关文献报道很少。因此，寻找一种高效的、温和条件下合成4-羰基奎宁类化合物的方法是成为科研工作者的重要任务。
鉴于上述缺陷，本设计人，积极加以研究创新，开发了一种合成多取代4-羰基奎宁类化合物的方法，使其更具有产业上的利用价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成多取代4-羰基奎宁类化合物的方法，该方法成本低、产率高、底物适用性广、操作简单。
本发明提出的一种合成多取代4-羰基奎宁类化合物的方法，包括以下步骤：
(1)量取重氮化合物:铜催化剂＝1:0.01～1:0.5摩尔比，将铜催化剂加入反应瓶中，用氮气保护，室温条件下加入有机溶剂，然后，将溶解在有机溶剂中的重氮化合物0.5小时内滴加到反应体系中，滴加完毕后，向反应体系滴加饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，除去溶剂，得到粗产物；
(2)将粗产物用乙酸乙酯和石油醚混合溶液进行柱层析，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:5～1:2，得到纯产品。
所述重氮化合物具有如下结构通式，其中，R1是氢、卤素、烷基、芳香基团、杂环基团中的任意一种，R2是氢、卤素、烷基、芳香基团、杂环基团中的任意一种，X是CH2、NR、O、或者其它杂原子中的任意一种。
进一步的，所述用于溶解铜催化剂的有机溶剂的用量为5～20mL/mmol重氮化合物，所述用于溶解重氮化合物的有机溶剂的用量为10～40mL/mmol重氮化合物。
进一步的，所述铜催化剂为六氟乙酰丙酮铜、乙酰丙酮铜、三氟醋酸铜、三氟甲磺酸铜、氯化铜、溴化铜、六氟磷铜、氯化亚铜、溴化亚铜、三氟甲磺酸亚铜、三氟醋酸亚铜中的任意一种。
进一步的，所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷，甲苯，卤代苯，乙腈中的任意一种。
进一步的，所述饱和NaHCO3水溶液的用量为0.5mL/mmol重氮化合物。
本发明涉及的化学反应机理如下面的反应方程式所示：
其中的R1，R2，X与上述结构通式中的R1，R2，X相同。
金属催化下，重氮化合物分解形成金属卡宾，金属卡宾与炔发生复分解反应，最后与叠氮基发生缩合一步形成多取代4-羰基奎宁类化合物。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：该反应是铜催化剂催化下的重氮化合物的串联反应，该串联反应过程中只释放出两分子氮气，该反应具有效率高、反应快、原子经济性和易操作等特点，在药物合成领域具有很广阔的应用实际前景。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
将催化剂Cu(hfacac)2(0.01mmol)加入反应瓶中，用氮气保护，室温条件下加入有机溶剂二氯甲烷(2.0mL)，搅拌条件下将2.0mL二氯甲烷的3-苯丙基-2-炔-2-(2-叠氮苯基)重氮乙酸酯(0.2mmol)用自动进样泵在0.5小时内滴加到反应体系中。进样结束，然后向反应体系滴加饱和NaHCO3水溶液(0.1mL)用以淬灭反应。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)得到4-羰基奎宁类化合物。产率为97％。
实施例2
将催化剂Cu(hfacac)2(0.05mmol)加入反应瓶中，用氮气保护，室温条件下加入有机溶剂1,2-二氯乙烷(1.0mL)，搅拌条件下将8.0mL 1,2-二氯乙烷的3-对氟苯丙基-2-炔-2-(2-叠氮苯基)重氮乙酸酯(0.2mmol)用自动进样泵在0.5小时内滴加到反应体系中。进样结束，然后向反应体系滴加饱和NaHCO3水溶液(0.1mL)用以淬灭反应。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)得到4-羰基奎宁类化合物。产率为92％。
实施例3
将催化剂乙酰丙酮铜(0.01mmol)加入反应瓶中，用氮气保护，室温条件下加入有机溶剂二氯甲烷(1.0mL)，搅拌条件下将4.0mL二氯甲烷的3-对氯苯丙基-2-炔-2-(2-叠氮苯基)重氮乙酸酯(0.2mmol)用自动进样泵在0.5小时内滴加到反应体系中。进样结束，然后向反应体系滴加饱和NaHCO3水溶液(0.1mL)用以淬灭反应。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)得到4-羰基奎宁类化合物。产率为94％。
实施例4
将催化剂Cu(hfacac)2(0.1mmol)加入反应瓶中，用氮气保护，室温条件下加入有机溶剂二氯甲烷(4.0mL)，搅拌条件下将2.0mL二氯甲烷的3-对溴苯丙基-2-炔-2-(2-叠氮苯基)重氮乙酸酯(0.2mmol)用自动进样泵在0.5小时内滴加到反应体系中。进样结束，然后向反应体系滴加饱和NaHCO3水溶液(0.1mL)用以淬灭反应。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)得到4-羰基奎宁类化合物。产率为95％。
实施例5
将催化剂氯化亚铜(0.01mmol)加入反应瓶中，用氮气保护，室温条件下加入有机溶剂甲苯(1.0mL)，搅拌条件下将2.0mL甲苯的3-对三氟甲基苯丙基-2-炔-2-(2-叠氮苯基)重氮乙酸酯(0.2mmol)用自动进样泵在0.5小时内滴加到反应体系中。进样结束，然后向反应体系滴加饱和NaHCO3水溶液(0.1mL)用以淬灭反应。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)得到4-羰基奎宁类化合物。产率为92％。
实施例6
将催化剂Cu(hfacac)2(0.002mmol)加入反应瓶中，用氮气保护，室温条件下加入有机溶剂二氯甲烷(1.0mL)，搅拌条件下将2.0mL二氯甲烷的3-对甲酸甲酯苯丙基-2-炔-2-(2-叠氮苯基)重氮乙酸酯(0.2mmol)用自动进样泵在0.5小时内滴加到反应体系中。进样结束，然后向反应体系滴加饱和NaHCO3水溶液(0.1mL)用以淬灭反应。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)得到4-羰基奎宁类化合物。产率为95％。
实施例7
将催化剂Cu(hfacac)2(0.01mmol)加入反应瓶中，用氮气保护，室温条件下加入有机溶剂二氯甲烷(1.0mL)，搅拌条件下将2.0mL二氯甲烷的3-对甲氧基苯丙基-2-炔-2-(2-叠氮苯基)重氮乙酸酯(0.2mmol)用自动进样泵在0.5小时内滴加到反应体系中。进样结束，然后向反应体系滴加饱和NaHCO3水溶液(0.1mL)用以淬灭反应。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)得到4-羰基奎宁类化合物。产率为96％。
实施例8
将催化剂Cu(hfacac)2(0.01mmol)加入反应瓶中，用氮气保护，室温条件下加入有机溶剂二氯甲烷(1.0mL)，搅拌条件下将2.0mL二氯甲烷的3-对甲氧基苯丙基-2-炔-2-(2-叠氮苯基)重氮乙酸酯(0.2mmol)用自动进样泵在0.5小时内滴加到反应体系中。进样结束，然后向反应体系滴加饱和NaHCO3水溶液(0.1mL)用以淬灭反应。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:4)得到4-羰基奎宁类化合物。产率为96％。
实施例9
将催化剂Cu(hfacac)2(0.01mmol)加入反应瓶中，用氮气保护，室温条件下加入有机溶剂二氯甲烷(1.0mL)，搅拌条件下将2.0mL二氯甲烷的3-间甲基苯丙基-2-炔-2-(2-叠氮苯基)重氮乙酸酯(0.2mmol)用自动进样泵在0.5小时内滴加到反应体系中。进样结束，然后向反应体系滴加饱和NaHCO3水溶液(0.1mL)用以淬灭反应。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)得到4-羰基奎宁类化合物。产率为87％。
实施例10
将催化剂Cu(hfacac)2(0.01mmol)加入反应瓶中，用氮气保护，室温条件下加入有机溶剂二氯甲烷(1.0mL)，搅拌条件下将2.0mL二氯甲烷的3-邻甲基苯丙基-2-炔-2-(2-叠氮苯基)重氮乙酸酯(0.2mmol)用自动进样泵在0.5小时内滴加到反应体系中。进样结束，然后向反应体系滴加饱和NaHCO3水溶液(0.1mL)用以淬灭反应。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:4)得到4-羰基奎宁类化合物。产率为90％。
实施例11
将催化剂Cu(hfacac)2(0.01mmol)加入反应瓶中，用氮气保护，室温条件下加入有机溶剂二氯甲烷(1.0mL)，搅拌条件下将2.0mL二氯甲烷的3-邻溴苯丙基-2-炔-2-(2-叠氮苯基)重氮乙酸酯(0.2mmol)用自动进样泵在0.5小时内滴加到反应体系中。进样结束，然后向反应体系滴加饱和NaHCO3水溶液(0.1mL)用以淬灭反应。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)得到4-羰基奎宁类化合物。产率为86％。
实施例12
将催化剂Cu(hfacac)2(0.01mmol)加入反应瓶中，用氮气保护，室温条件下加入有机溶剂二氯甲烷(1.0mL)，搅拌条件下将2.0mL二氯甲烷的3-邻氯苯丙基-2-炔-2-(2-叠氮苯基)重氮乙酸酯(0.2mmol)用自动进样泵在0.5小时内滴加到反应体系中。进样结束，然后向反应体系滴加饱和NaHCO3水溶液(0.1mL)用以淬灭反应。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)得到4-羰基奎宁类化合物。产率为90％。
实施例13
将催化剂Cu(hfacac)2(0.01mmol)加入反应瓶中，用氮气保护，室温条件下加入有机溶剂二氯甲烷(1.0mL)，搅拌条件下将2.0mL二氯甲烷的3-1-萘丙基-2-炔-2-(2-叠氮苯基)重氮乙酸酯(0.2mmol)用自动进样泵在0.5小时内滴加到反应体系中。进样结束，然后向反应体系滴加饱和NaHCO3水溶液(0.1mL)用以淬灭反应。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)得到4-羰基奎宁类化合物。产率为92％。
实施例14
将催化剂Cu(hfacac)2(0.01mmol)加入反应瓶中，用氮气保护，室温条件下加入有机溶剂二氯甲烷(1.0mL)，搅拌条件下将2.0mL二氯甲烷的3-苯丙基-2-炔-2-(5-甲基-2-叠氮苯基)重氮乙酸酯(0.2mmol)用自动进样泵在0.5小时内滴加到反应体系中。进样结束，然后向反应体系滴加饱和NaHCO3水溶液(0.1mL)用以淬灭反应。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)得到4-羰基奎宁类化合物。产率为96％。
实施例15
将催化剂Cu(hfacac)2(0.01mmol)加入反应瓶中，用氮气保护，室温条件下加入有机溶剂二氯甲烷(1.0mL)，搅拌条件下将2.0mL二氯甲烷的3-苯丙基-2-炔-2-(5-氟-2-叠氮苯基)重氮乙酸酯(0.2mmol)用自动进样泵在0.5小时内滴加到反应体系中。进样结束，然后向反应体系滴加饱和NaHCO3水溶液(0.1mL)用以淬灭反应。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)得到4-羰基奎宁类化合物。产率为86％。
实施例16
将催化剂Cu(hfacac)2(0.01mmol)加入反应瓶中，用氮气保护，室温条件下加入有机溶剂二氯甲烷(1.0mL)，搅拌条件下将2.0mL二氯甲烷的3-苯丙基-2-炔-2-(4-氯-2-叠氮苯基)重氮乙酸酯(0.2mmol)用自动进样泵在0.5小时内滴加到反应体系中。进样结束，然后向反应体系滴加饱和NaHCO3水溶液(0.1mL)用以淬灭反应。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)得到4-羰基奎宁类化合物。产率为77％。
综上所述，本发明引入高效的铜催化金属卡宾的串联反应，从简单的原料一步反应构建4-羰基奎宁衍生物，具有高原子经济(反应除放出二分子氮气，其余原子全部进入产物)，高收率，反应快，并且操作简单安全等优势。相对于现有的文献和专利报道形成4-羰基奎宁类化合物反应具有更广泛的反应活性和底物适用性，这一铜催化金属卡宾的串联反应设计使得反应产物结构更加丰富多样，有利于满足不同中间体需求和新药研发的药物构效筛选，是重要的医药化工中间体，具有重要的市场经济价值。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种合成多取代4-羰基奎宁类化合物的方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)量取重氮化合物:铜催化剂＝1:0.01～1:0.5摩尔比，将铜催化剂加入反应瓶中，用氮气保护，室温条件下加入有机溶剂，然后，将溶解在有机溶剂中的重氮化合物0.5小时内滴加到反应体系中，滴加完毕后，向反应体系滴加饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，除去溶剂，得到粗产物；
(2)将粗产物用乙酸乙酯和石油醚混合溶液进行柱层析，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:5～1:2，得到纯产品；
所述重氮化合物具有如下结构通式，其中，R1是氢、卤素、烷基、芳香基团、杂环基团中的任意一种，R2是氢、卤素、烷基、芳香基团、杂环基团中的任意一种，X是O；
所述多取代4-羰基奎宁类化合物具有如下结构通式，其中，R1，R2，X与所述重氮化合物的结构通式中的R1，R2，X相同；
2.根据权利要求1所述的合成多取代4-羰基奎宁类化合物的方法，其特征在于：所述用于溶解铜催化剂的有机溶剂的用量为5～20mL/mmol重氮化合物，所述用于溶解重氮化合物的有机溶剂的用量为10～40mL/mmol重氮化合物。
3.根据权利要求2所述的合成多取代4-羰基奎宁类化合物的方法，其特征在于：所述铜催化剂为六氟乙酰丙酮铜、乙酰丙酮铜、三氟醋酸铜、三氟甲磺酸铜、氯化铜、溴化铜、六氟磷铜、氯化亚铜、溴化亚铜、三氟甲磺酸亚铜、三氟醋酸亚铜中的任意一种。
4.根据权利要求3所述的合成多取代4-羰基奎宁类化合物的方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷，甲苯，卤代苯，乙腈中的任意一种。
5.根据权利要求4所述的合成多取代4-羰基奎宁类化合物的方法，其特征在于：所述饱和NaHCO3水溶液的用量为0.5mL/mmol重氮化合物。
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