CN104557799B - 一种药物中间体含杂环的酮类化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种式(I)所示含杂环的酮类化合物的合成方法，所述方法包括：在催化剂、有机配体和碱存在下，式(II)化合物、式(III)化合物和式(IV)化合物在反应溶剂中发生反应，生成式(I)的含杂环的酮类化合物，其中：X选自卤素；X1选自O、S或NH；Ar为C6‑C10芳基。该方法通过特定催化剂、有机配体、碱和溶剂的选择，可以高产率和高纯度得到目的产物，是一种全新的合成方法。

Description

一种药物中间体含杂环的酮类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种羰基类化合物的合成方法，尤其是涉及一种用作药物中间体的含杂环的酮类化合物的合成方法，属于有机化学合成领域。
背景技术
在有机化学合成合药物化学领域，羰基具有非常活泼的化学性质，由羰基出发，经过多种化学反应，例如还原、断裂等从而可以得到多种后续产物，尤其是在医药、农药等领域可作为多种药物的必需构建片段和基团。
此外，杂环在医药领域具有更为显著的用途，大部分药物都含有杂环，例如头孢类药物、他汀类化合物等都含有稠合杂环。在医药领域的中间体研究领域，以及前体药物的筛选和基团修饰过程中，杂环都是一个需要考虑的重要因素。
因此，同时含有杂环和羰基的化合物在医药领域具有相当重要的作用和研发前景。科研工作者针对该类化合物进行了大量的研究，开发了多种具体的合成和制备方法。
CN102153434A公开了在惰性气氛中，以醛和芳基硼酸作为反应底物，以钌化合物为催化剂和以有机膦为配体，磷酸钾为碱，以频那酮或丙酮作为添加剂，以甲苯和/或水作为溶剂，在95-100℃下反应，得到芳基酮。其中，所述醛、芳基硼酸的结构式分别如下：
其中R1可为呋喃基、噻吩基等，从而可得到一种同时含有杂环和苯环的酮类化合物。
樊娟(清华大学硕士论文，“双环吡啶酮类杂环化合物的简捷合成”，2013年)中公开了多种双环吡啶酮类杂环化合物的合成，通过多步反应而得到了多种杂环酮类化合物，为该类化合物的合成提供了新的合成方法和路径。
如上所述，现有技术中公开了多种杂环酮类化合物的制备方法，但由于医药领域中药物中间体的需求量巨大，因此对于其简便合成仍存在改进的需求，这也是目前医药中间体领域的一个新的研究重点和方向，正是为了满足该需求，本发明人从而完成了本发明。
发明内容
为了寻求作为药物中间体的含杂环的酮类化合物的合成方法，本发明人进行了深入研究，在付出大量创造性劳动后，从而完成了本发明。
本发明涉及一种含有杂环的酮类化合物的合成方法，所述方法包括在溶剂中，于催化剂、有机配体和碱存在下，使N-芳基丁二酰亚胺、乙酰卤和杂环化合物发生反应而制得一类同时含有杂环和芳基的酮类化合物。
具体而言，本发明提供了一种式(I)所示含杂环的酮类化合物的合成方法，
所述方法包括：
在催化剂、有机配体和碱存在下，式(II)化合物、式(III)化合物和式(IV)化合物在反应溶剂中发生反应，生成式(I)的含杂环的酮类化合物，
其中：X选自卤素；
X1选自O、S或NH；
Ar为C6-C10芳基。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤素表示卤族元素，例如可为氟、氯、溴或碘。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C6-C10芳基的含义是指具有6-10个碳原子的芳基，例如可为苯基、萘基等。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为双金属化合物复合催化剂，其中，所述双金属化合物为钯化合物与铜化合物的混合物。
其中，所述钯化合物为三氟乙酸钯、乙酸钯、氢氧化钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯、乙酰丙酮钯中的任何一种，最优选为三氟乙酸钯。
其中，所述铜化合物为六氟乙酰丙酮-环辛二烯铜、乙酰丙酮铜、三氟甲磺酸铜、乙基乙酰乙酸铜、六氟乙酰丙酮铜、苯乙酸铜、CuCl、CuSO4、Cu2S中的任意一种或多种，最优选为六氟乙酰丙酮-环辛二烯铜。
在该双金属复合催化剂中，钯化合物与铜化合物的摩尔比为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的所述合成方法中，所述有机配体为同时含有P和N的双齿配体，最优选为下面的配体L：
其中，“Me”为甲基。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为DABCO(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)、吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙基胺、二乙醇胺、乙醇钠、叔丁醇钾中的任何一种或多种的混合物，最优选为DABCO。
在本发明的所述合成方法中，所述反应溶剂为N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、四氢呋喃(THF)、二甲基亚砜(DMSO)、苯、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、乙醇、正丙醇等中的任意一种，优选为最优选为N,N-二甲基乙酰胺(DMA)。
所述反应溶剂的用量并没有特别的限定，可根据有机合成领域的公知常识进行选择，例如选择使得反应可平稳进行、易于控制的量，或便于后处理的量等。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与(III)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与(IV)化合物的摩尔比为1:1-2，例如可为1:1、1:1.5或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与双金属化合物复合催化剂的摩尔比为1:0.05-0.1，即式(II)化合物的摩尔用量与钯化合物和铜化合物两者的摩尔用量之和的比为1:0.05-0.1，例如可为1:0.05、1:0.07、1:0.09或1:0.1。
在本发明的所述合成方法中，所述双金属化合物复合催化剂与有机配体的摩尔比为1:0.5-1.5，即钯化合物和铜化合物两者的摩尔用量之和与有机配体的摩尔用量的比为1:0.5-1.5，例如可为1:0.5、1:1或1:1.5。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与碱的摩尔比为1:1-2，例如可为1:1、1:1.5或1:2。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-100℃，例如可为60℃、70℃、80℃、90℃或100℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间可根据液相色谱跟踪进行合适的确定，通常可为10-20小时，非限定性地例如为10小时、15小时或20小时。
在本发明的所述合成方法中，当反应结束后，可根据如下步骤进行后处理：将反应结束后所得的反应体系冷却至室温，饱和碳酸钠水溶液水洗，分离得上层有机相，将有机相再次用饱和食盐水洗涤，取上层有机相，旋转蒸发，得到残留物；将残留物过硅胶柱色谱进行洗脱分离，洗脱液为丙酮与二氯甲烷的混合溶剂，两者体积比为10:2-3，收集洗脱组分，再次蒸发除去溶剂，得到目的产物。
如上所述，本发明通过选择合适的双组分催化剂、有机配体和碱，以及使用合适的溶剂，从而可以由式(II)-(IV)化合物制得含杂环的酮类化合物，且具有收率高和纯度高的诸多优点。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
在下面的所有实施例中，所涉及的反应式如下：
实施例1
在室温下，向有机溶剂N,N-二甲基乙酰胺(DMA)中加入100mmol乙酰溴、150mmol N-苯基丁二酰亚胺、100mmol 2-氯四氢呋喃、由1.6mmol三氟乙酸钯和3.4mmol六氟乙酰丙酮-环辛二烯铜组成的催化剂、2.5mmol上述配体L和100mmol有机碱DABCO(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)；搅拌下升温至60℃，并保温反应20小时。
将反应结束后所得的反应体系冷却至室温，饱和碳酸钠水溶液水洗，分离得上层有机相，将有机相再次用饱和食盐水洗涤，取上层有机相，旋转蒸发，得到残留物；将残留物过硅胶柱色谱进行洗脱分离，洗脱液为丙酮与二氯甲烷的混合溶剂，两者体积比为10:2，收集洗脱组分，再次蒸发除去溶剂，得到为黄色油状的目的产物1-苯基-2-(四氢呋喃-2-基)乙-1-酮，产率为98.2％，纯度为98.7％(HPLC)。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.94(t,J＝8.2Hz,2H),7.57(t,J＝7.5Hz,1H),7.53-7.44(m,2H),4.45-4.39(m,1H),3.85(q,J1＝J2＝7.4Hz,1H),3.74(q,J1＝J2＝7.3Hz,1H),3.37(dd,J1＝6.3Hz,J2＝8.2Hz,1H),3.07(dd,J1＝6.6Hz,J2＝8.2Hz,1H),2.23-2.15(m,1H),1.94-1.85(m,2H),1.62-1.55(m,1H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ198.4,136.2,134.1,129.6,128.5,1281,127.4,75.5,65.8,44.4,31.5,25.7。
实施例2
在室温下，向有机溶剂N,N-二甲基乙酰胺(DMA)中加入100mmol乙酰溴、200mmol N-苯基丁二酰亚胺、150mmol 2-氯四氢呋喃、由2mmol三氟乙酸钯和6mmol六氟乙酰丙酮-环辛二烯铜组成的催化剂、8mmol上述配体L和150mmol有机碱DABCO(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)；搅拌下升温至80℃，并保温反应15小时。
将反应结束后所得的反应体系冷却至室温，饱和碳酸钠水溶液水洗，分离得上层有机相，将有机相再次用饱和食盐水洗涤，取上层有机相，旋转蒸发，得到残留物；将残留物过硅胶柱色谱进行洗脱分离，洗脱液为丙酮与二氯甲烷的混合溶剂，两者体积比为10:2.5，收集洗脱组分，再次蒸发除去溶剂，得到为黄色油状的目的产物1-苯基-2-(四氢呋喃-2-基)乙-1-酮，产率为98.6％，纯度为98.5％(HPLC)。
核磁数据同实施例1，在此不再赘述。
实施例3
在室温下，向有机溶剂N,N-二甲基乙酰胺(DMA)中加入100mmol乙酰溴、250mmol N-苯基丁二酰亚胺、200mmol 2-氯四氢呋喃、由3mmol三氟乙酸钯和7mmol六氟乙酰丙酮-环辛二烯铜组成的催化剂、15mmol上述配体L和200mmol有机碱DABCO(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)；搅拌下升温至100℃，并保温反应10小时。
将反应结束后所得的反应体系冷却至室温，饱和碳酸钠水溶液水洗，分离得上层有机相，将有机相再次用饱和食盐水洗涤，取上层有机相，旋转蒸发，得到残留物；将残留物过硅胶柱色谱进行洗脱分离，洗脱液为丙酮与二氯甲烷的混合溶剂，两者体积比为10:3，收集洗脱组分，再次蒸发除去溶剂，得到为黄色油状的目的产物1-苯基-2-(四氢呋喃-2-基)乙-1-酮，产率为98.5％，纯度为98.9％(HPLC)。
核磁数据同实施例1，在此不再赘述。
实施例4
在室温下，向有机溶剂N,N-二甲基乙酰胺(DMA)中加入100mmol乙酰溴、200mmol N-苯基丁二酰亚胺、100mmol 2-氯四氢呋喃、由2mmol三氟乙酸钯和5mmol六氟乙酰丙酮-环辛二烯铜组成的催化剂、7mmol上述配体L和100mmol有机碱DABCO(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)；搅拌下升温至80℃，并保温反应14小时。
将反应结束后所得的反应体系冷却至室温，饱和碳酸钠水溶液水洗，分离得上层有机相，将有机相再次用饱和食盐水洗涤，取上层有机相，旋转蒸发，得到残留物；将残留物过硅胶柱色谱进行洗脱分离，洗脱液为丙酮与二氯甲烷的混合溶剂，两者体积比为10:2.5，收集洗脱组分，再次蒸发除去溶剂，得到为黄色油状的目的产物1-苯基-2-(四氢呋喃-2-基)乙-1-酮，产率为99.1％，纯度为98.3％(HPLC)。
核磁数据同实施例1，在此不再赘述。
实施例5-9：双组分催化剂中钯化合物的影响
除将双组分催化剂中的三氟乙酸钯分别替换为如下的钯化合物外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例5-9，所使用钯化合物、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示：
由上表可看出，当使用其它钯化合物时，产物产率大幅度降低，即便是使用与三氟乙酸钯非常类似的乙酸钯，其产率也大幅度降低为85.6％，由此证明了本发明所使用的双组分催化剂中的三氟乙酸钯具有良好的催化性能。
实施例10-17：双组分催化剂中铜化合物的影响
除将双组分催化剂中的六氟乙酰丙酮-环辛二烯铜分别替换为如下的铜化合物外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例10-17，所使用铜化合物、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示：
由上表可见，当使用其他铜化合物时，产物产率均有大幅度降低，这证明了双组分催化剂中的六氟乙酰丙酮-环辛二烯铜具有良好的催化效果。
实施例18-25：为单组分催化剂时的影响
当仅仅使用相同摩尔用量的三氟乙酸钯代替所述双组分催化剂时(即只使用三氟乙酸钯)，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例18-21。
当仅仅使用相同摩尔用量的六氟乙酰丙酮-环辛二烯铜代替所述双组分催化剂时(即只使用六氟乙酰丙酮-环辛二烯铜)，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例22-25。
实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示：
由此可见，当使用单组分时，其催化效果均有大幅度降低，证明这两种组分之间发挥了独特的协同催化作用，取得了最好的技术效果。
实施例26-32：碱的影响
除将其中的碱由DABCO(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)替换为如下的碱外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例26-32，所使用碱、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示：
由此可见，当使用其他碱时，产物产率有着显著的降低，这证明反应体系中维持碱性环境的重要性，同时只有DABCO具有最好的效果，可能该反应与体系的pKa值具有密切相关的关系，本发明人意欲进行更进一步的深入研究。
实施例33-43：溶剂的影响
除将其中的溶剂由N,N-二甲基乙酰胺(DMA)替换为如下的溶剂外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例33-43，所使用溶剂、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示：
由此可见，溶剂同样对反应效果有着显著的影响，即便是与N,N-二甲基乙酰胺(DMA)非常类似的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，其产率也有显著的降低。
实施例44-47：配体的影响
除将其中的配体由L替换为如下的配体时，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例44-47，所使用配体、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示：
“--”表示不含有
由此可见，当使用其他配体时，产率均有大幅度降低，而当不使用配体时，产物急剧降低为14.7％，已经无任何研究的实际必要，更不会在工业上使用。
综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法即使用由钯化合物(尤其是三氟乙酸钯)和铜化合物(尤其是六氟乙酰丙酮-环辛二烯铜)组成的双组分催化剂、碱(尤其是DABCO)、溶剂(尤其是N,N-二甲基乙酰胺)以及特定的膦配体(尤其是L)所组成的复合反应体系时，能够以高产率和高纯度获得含有杂环的酮类化合物。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种式(I)所示含杂环的酮类化合物的合成方法，
所述方法包括：
在催化剂、有机配体和碱存在下，式(II)化合物、式(III)化合物和式(IV)化合物在反应溶剂中发生反应，生成式(I)的含杂环的酮类化合物，
其中：X选自卤素；
X1选自O、S或NH；
Ar为C6-C10芳基；
所述催化剂为双金属化合物复合催化剂，其中，所述双金属化合物为钯化合物与铜化合物的混合物，钯化合物与铜化合物的摩尔比为1:2-3；
所述钯化合物为三氟乙酸钯；
所述铜化合物为六氟乙酰丙酮-环辛二烯铜；
所述有机配体为下式配体L：
其中，“Me”为甲基；
所述碱为1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述反应溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二甲基亚砜、苯、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、乙醇、正丙醇中的任意一种。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述反应溶剂为N,N-二甲基乙酰胺。
4.如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与(III)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5。
5.如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与(IV)化合物的摩尔比为1:1-2。
6.如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与双金属化合物复合催化剂的摩尔比为1:0.05-0.1。
7.如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述双金属化合物复合催化剂与有机配体的摩尔比为1:0.5-1.5。
8.如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与碱的摩尔比为1:1-2。
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Inventor before: Zhuang Weiping

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Address after: 101399 Beijing city Shunyi District Nancai town CAIDA Street No. 1

Applicant after: BEIJING LIUHE NINGYUAN TECHNOLOGY CO., LTD.

Address before: The village office in Shandong province Weifang City Liyuan 261000 Kuiwei District No. 415

Applicant before: Zhuang Weiping

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Effective date of registration: 20180821

Address after: 201112 Room 101, 2 building, 999 Jiangyue Road, Minhang District, Shanghai.

Patentee after: Shanghai Han Dao Medicine Technology Co., Ltd.

Address before: 101399 1 Cai Da San street, Nan Cai Town, Shunyi District, Beijing.

Patentee before: BEIJING LIUHE NINGYUAN TECHNOLOGY CO., LTD.

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