CN104926811B - 3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶化合物的合成方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3-氰基咪唑并[1,2-<i>a</i>]吡啶类化合物的合成方法及其应用。本发明使用2-氨基吡啶化合物、甲基酮化合物和苯乙腈为原料,通过廉价高效的碘化亚铜催化氧化环合和氰基化反应,构筑了一系列3-氰基咪唑并[1,2-<i>a</i>]吡啶类化合物。本发明具有原料简单易得、操作简便、条件温和、底物普适性好、经济高效等优点,而且该方法可以应用于药物分子沙立吡旦和奈可吡旦的高效简便合成。
Description
技术领域
本发明涉及一种3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的合成方法及其应用。
背景技术
咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物广泛存在于许多重要的药物分子中。这些药物分子具有抗病毒、抗菌、抗炎等药效。目前针对这一系列骨架分子的合成方法虽然有许多报道,但是关于3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶化合物的合成方法却很少见(Synthesis2011,15,2445–2453)。而且现有文献方法存在底物普适性差、原料合成复杂、反应产率低等缺点。由于氰基作为一种重要的官能团可以转化成其他多种多样的官能团,因此对于开发合成3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶化合物的新路径方法有着十分重要的意义。
沙立吡旦和奈可吡旦都是具有氨甲基取代的咪唑并[1,2-a]吡啶骨架的药物分子,它们是具有镇静和抗焦虑作用的药物。
现有的制备沙立吡旦和奈可吡旦的方法主要是由2-氨基吡啶与α-溴代苯乙酮经过多步反应制得(US5064836,1991);或者是由一些经过特殊修饰的原料经过多步反应制得(Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,5678–5681;CN102358739B;Eur.J.Org.Chem.2013,35–39)。这些合成方法大都具有反应步骤冗长、反应产率低等缺点。
发明内容
本发明的目的是克服现有技的不足,提供一种3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的合成方法及其应用。
一种3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶化合物合成方法的反应式为:
以碘化亚铜为催化剂,空气气氛下,N-甲基吡咯烷酮为溶剂,加热至100-130℃反应15-20小时;上述结构式中的R1为氢、烷基或卤素;R2为芳基、杂环或烯基。
3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶化合物用于合成沙立吡旦或奈可吡旦。
所述沙立吡旦的合成方法包括以下步骤:
第一步,2-(4-氯苯基)-3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成:空气气氛下,将2-氨基吡啶,4-氯苯乙酮,苯乙腈,碘化亚铜的N-甲基吡咯烷酮混合液置于120℃条件下反应17小时;反应结束后,待反应混合液冷却至常温;加入乙酸乙酯,并用硅藻土过滤,滤液倒入水中,再用乙酸乙酯萃取;合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤;用旋转蒸发仪除去溶剂乙酸乙酯,剩余物用柱层析分离纯化得到2-(4-氯苯基)-3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶;
第二步,沙立吡旦的合成:在0℃和氮气气氛下,向氢化铝锂的四氢呋喃悬浊液中,慢慢用一次性针筒滴加2-(4-氯苯基)-3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶的四氢呋喃溶液;待滴加完成后,将反应液至于常温下反应3小时;反应完后,在冰水浴中冷却;再向反应混合液中次序缓慢地滴加水,15%的氢氧化钠溶液和水;反应液在常温下搅拌30分钟;再用硅藻土过滤,滤液用乙酸乙酯萃取;合并有机相后用无水硫酸钠干燥;除去溶剂,剩余物溶于二氯甲烷中,0℃条件下加入三乙胺,4-二甲氨基吡啶,丁酸酐;混合液在0℃下搅拌反应10分钟,再在常温下反应30分钟;反应结束后的溶液依次用饱和碳酸氢钠,1M的盐酸溶液,水以及饱和氯化钠溶液洗涤;收集有机相,干燥,蒸干溶剂;剩余物中加入N,N-二甲基甲酰胺,在冰水浴条件下分批加入氢化钠;混合液在常温下搅拌反应30分钟;再加入碘甲烷,在常温下搅拌反应1小时;反应结束后将反应液倒入水中,用二氯甲烷萃取;有机相用无水硫酸钠干燥后蒸去溶剂;剩余物用柱层析分离纯化得到沙立吡旦。
所述奈可吡旦的合成方法,包括以下步骤:
第一步,2-(4-乙基苯基)-3-氰基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成:空气气氛下,将2-氨基-5-甲基吡啶,4-乙基苯乙酮,苯乙腈,碘化亚铜的N-甲基吡咯烷酮混合液置于120℃条件下反应17小时;反应结束后,待反应混合液冷却至常温;加入乙酸乙酯,并用硅藻土过滤,滤液倒入水中,再用乙酸乙酯萃取;合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤;用旋转蒸发仪除去溶剂乙酸乙酯,剩余物用柱层析分离纯化得到2-(4-乙基苯基)-3-氰基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶;
第二步,奈可吡旦的合成:在0℃和氮气气氛下,向氢化铝锂的四氢呋喃悬浊液中,慢慢用一次性针筒滴加2-(4-乙基苯基)-3-氰基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的四氢呋喃溶液;待滴加完成后,将反应液至于常温下反应3小时;反应完后,在冰水浴中冷却;再向反应混合液中次序缓慢地滴加水,15%的氢氧化钠溶液和水;反应液在常温下搅拌30分钟;再用硅藻土过滤,滤液用乙酸乙酯萃取;合并有机相后用无水硫酸钠干燥;除去溶剂,剩余物溶于二氯甲烷中,0℃条件下加入三乙胺,异戊酰氯;反应混合液在常温下反应2小时;反应结束后的溶液依次用饱和碳酸氢钠,1M的盐酸溶液,水以及饱和氯化钠溶液洗涤;收集有机相,干燥,蒸干溶剂;剩余物中加入N,N-二甲基甲酰胺,在冰水浴条件下分批加入氢化钠;混合液在常温下搅拌反应30分钟;再加入碘甲烷,在常温下搅拌反应1小时;反应结束后将反应液倒入水中,用二氯甲烷萃取;有机相用无水硫酸钠干燥后蒸去溶剂;剩余物用柱层析分离纯化得到奈可吡旦。
本发明克服了现有文献方法存在的底物普适性差、原料合成复杂、反应产率低等缺点,具有原料简单易得、操作简便、条件温和、底物普适性好、经济高效等优点;而且该方法可以有效地应用于药物分子沙立吡旦和奈可吡旦的合成,克服了现有合成方法存在的反应步骤冗长、原料不易制备、反应产率低等缺点。
具体实施方式
实施例1
采用如下步骤:向25mL反应管中加入2-氨基吡啶(56mg,0.6mmol),苯乙酮(60mg,0.5mmol),CuI(95mg,0.5mmol),加入溶剂NMP(1mL),最后加入苯乙腈(70mg,0.6mmol)。将反应液置于120℃的油浴锅中,空气条件下反应17小时。反应结束后,待反应混合液冷却至室温,向其中加入10mL乙酸乙酯,并用硅藻土过滤,滤液倒入15mL水中,再用乙酸乙酯萃取三次(3×5mL)。合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,用旋转蒸发仪除去溶剂乙酸乙酯,再用柱层析分离得到产物80毫克,产率73%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(dt,J=6.8,1.2Hz,1H),8.24–8.15(m,2H),7.79(d,J=9.2Hz,1H),7.58–7.43(m,4H),7.11(td,J=6.8,0.8Hz,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ153.3,146.7,131.0,130.2,129.0,128.9,127.3,125.6,118.1,114.8,112.7,93.9.
实施例2
采用如下步骤:向25mL反应管中加入2-氨基吡啶(56mg,0.6mmol),4-甲基苯乙酮(67mg,0.5mmol),CuI(95mg,0.5mmol),加入溶剂NMP(1mL),最后加入苯乙腈(70mg,0.6mmol)。将反应液置于120℃的油浴锅中,空气条件下反应17小时。反应结束后,待反应混合液冷却至室温,向其中加入10mL乙酸乙酯,并用硅藻土过滤,滤液倒入15mL水中,再用乙酸乙酯萃取三次(3×5mL)。合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,用旋转蒸发仪除去溶剂乙酸乙酯,再用柱层析分离得到产物93毫克,产率80%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(d,J=6.8Hz,1H),8.10(d,J=8.0Hz,2H),7.77(d,J=9.2Hz,1H),7.51–7.43(m,1H),7.33(d,J=8.0Hz,2H),7.10(td,J=6.8,0.8Hz,1H),2.43(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ153.4,146.7,140.5,129.7,128.8,128.2,127.2,125.6,118.0,114.7,112.9,93.5,21.5.HRMS:calcd.forC15H11N3[M+],233.0953;found,233.0955.
实施例3
采用如下步骤:向25mL反应管中加入2-氨基吡啶(56mg,0.6mmol),2-甲基苯乙酮(67mg,0.5mmol),CuI(95mg,0.5mmol),加入溶剂NMP(1mL),最后加入苯乙腈(70mg,0.6mmol)。将反应液置于100℃的油浴锅中,空气条件下反应15小时。反应结束后,待反应混合液冷却至室温,向其中加入10mL乙酸乙酯,并用硅藻土过滤,滤液倒入15mL水中,再用乙酸乙酯萃取三次(3×5mL)。合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,用旋转蒸发仪除去溶剂乙酸乙酯,再用柱层析分离得到产物65毫克,产率56%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(d,J=6.8Hz,1H),7.83(d,J=8.8Hz,1H),7.59(d,J=7.6Hz,1H),7.55–7.48(m,1H),7.42–7.29(m,3H),7.15(t,J=6.8Hz,1H),2.53(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ155.0,146.2,137.3,131.1,130.4,130.3,129.8,128.7,126.0,125.6,118.2,114.9,112.0,96.4,20.4.HRMS:calcd.forC15H11N3[M+],233.0953;found:233.0952.
实施例4
采用如下步骤:向25mL反应管中加入2-氨基吡啶(56mg,0.6mmol),4-叔丁基苯乙酮(88mg,0.5mmol),CuI(95mg,0.5mmol),加入溶剂NMP(1mL),最后加入苯乙腈(70mg,0.6mmol)。将反应液置于120℃的油浴锅中,空气条件下反应17小时。反应结束后,待反应混合液冷却至室温,向其中加入10mL乙酸乙酯,并用硅藻土过滤,滤液倒入15mL水中,再用乙酸乙酯萃取三次(3×5mL)。合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,用旋转蒸发仪除去溶剂乙酸乙酯,再用柱层析分离得到产物88毫克,产率64%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(d,J=6.8Hz,1H),8.13(d,J=8.4Hz,2H),7.76(d,J=9.2Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.50–7.43(m,1H),7.09(t,J=6.8Hz,1H),1.37(s,9H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ153.6,153.4,146.8,128.7,128.3,127.1,126.0,125.6,118.0,114.6,112.9,93.5,34.9,31.2.HRMS:calcd.forC18H17N3[M+],275.1422;found:275.1421.
实施例5
采用如下步骤:向25mL反应管中加入2-氨基吡啶(56mg,0.6mmol),4-乙基苯乙酮(74mg,0.5mmol),CuI(95mg,0.5mmol),加入溶剂NMP(1mL),最后加入苯乙腈(70mg,0.6mmol)。将反应液置于120℃的油浴锅中,空气条件下反应17小时。反应结束后,待反应混合液冷却至室温,向其中加入10mL乙酸乙酯,并用硅藻土过滤,滤液倒入15mL水中,再用乙酸乙酯萃取三次(3×5mL)。合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,用旋转蒸发仪除去溶剂乙酸乙酯,再用柱层析分离得到产物88毫克,产率71%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(d,J=6.8Hz,1H),8.12(d,J=8.4Hz,2H),7.76(d,J=8.8Hz,1H),7.50–7.42(m,1H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.09(t,J=6.8Hz,1H),2.73(q,J=7.6Hz,2H),1.29(t,J=7.6Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ153.5,146.8,128.7,128.5,127.3,125.6,118.0,114.6,112.9,93.5,28.8,15.3.HRMS:calcd.forC16H13N3[M+],247.1109;found:247.1108.
实施例6
采用如下步骤:向25mL反应管中加入2-氨基吡啶(56mg,0.6mmol),3,4-二甲基苯乙酮(74mg,0.5mmol),CuI(95mg,0.5mmol),加入溶剂NMP(1mL),最后加入苯乙腈(70mg,0.6mmol)。将反应液置于120℃的油浴锅中,空气条件下反应17小时。反应结束后,待反应混合液冷却至室温,向其中加入10mL乙酸乙酯,并用硅藻土过滤,滤液倒入15mL水中,再用乙酸乙酯萃取三次(3×5mL)。合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,用旋转蒸发仪除去溶剂乙酸乙酯,再用柱层析分离得到产物74毫克,产率60%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.39(d,J=6.8Hz,1H),7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.52–7.44(m,2H),7.16(s,1H),7.15–7.08(m,2H),2.50(s,3H),2.39(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ155.5,146.4,139.6,137.0,131.9,130.2,128.4,127.8,126.8,125.5,118.2,114.6,112.2,96.2,21.3,20.3.HRMS:calcd.forC16H13N3[M+],247.1109;found:247.1111.
实施例7
采用如下步骤:向25mL反应管中加入2-氨基吡啶(56mg,0.6mmol),4-甲氧基苯乙酮(75mg,0.5mmol),CuI(95mg,0.5mmol),加入溶剂NMP(1mL),最后加入苯乙腈(70mg,0.6mmol)。将反应液置于120℃的油浴锅中,空气条件下反应17小时。反应结束后,待反应混合液冷却至室温,向其中加入10mL乙酸乙酯,并用硅藻土过滤,滤液倒入15mL水中,再用乙酸乙酯萃取三次(3×5mL)。合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,用旋转蒸发仪除去溶剂乙酸乙酯,再用柱层析分离得到产物103毫克,产率83%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.34(d,J=6.8Hz,1H),8.16(d,J=8.8Hz,2H),7.74(d,J=9.2Hz,1H),7.49–7.42(m,1H),7.10–7.01(m,3H),3.89(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ161.1,153.3,146.7,128.8,128.7,125.5,123.7,117.8,114.5,114.4,113.1,92.9,55.4.HRMS:calcd.forC15H11N3O[M+],249.0902;found:249.0902.
实施例8
采用如下步骤:向25mL反应管中加入2-氨基吡啶(56mg,0.6mmol),2-甲氧基苯乙酮(75mg,0.5mmol),CuI(95mg,0.5mmol),加入溶剂NMP(1mL),最后加入苯乙腈(70mg,0.6mmol)。将反应液置于120℃的油浴锅中,空气条件下反应17小时。反应结束后,待反应混合液冷却至室温,向其中加入10mL乙酸乙酯,并用硅藻土过滤,滤液倒入15mL水中,再用乙酸乙酯萃取三次(3×5mL)。合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,用旋转蒸发仪除去溶剂乙酸乙酯,再用柱层析分离得到产物71毫克,产率57%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(d,J=6.8Hz,1H),7.81–7.71(m,3H),7.51–7.39(m,2H),7.10(t,J=6.8Hz,1H),7.03(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),3.91(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ160.1,153.2,146.7,132.3,130.1,128.8,125.6,119.7,118.1,116.8,114.8,112.7,111.8,94.0,55.4.HRMS:calcd.forC15H11N3O[M+],249.0902;found:249.0900.
实施例9
采用如下步骤:向25mL反应管中加入2-氨基吡啶(56mg,0.6mmol),3,4-二甲氧基苯乙酮(90mg,0.5mmol),CuI(95mg,0.5mmol),加入溶剂NMP(1mL),最后加入苯乙腈(70mg,0.6mmol)。将反应液置于120℃的油浴锅中,空气条件下反应17小时。反应结束后,待反应混合液冷却至室温,向其中加入10mL乙酸乙酯,并用硅藻土过滤,滤液倒入15mL水中,再用乙酸乙酯萃取三次(3×5mL)。合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,用旋转蒸发仪除去溶剂乙酸乙酯,再用柱层析分离得到产物109毫克,产率78%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.35(dt,J=6.8,1.2Hz,1H),7.82(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.77–7.72(m,2H),7.49–7.43(m,1H),7.08(td,J=6.8,1.2Hz,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),4.02(s,3H),3.96(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ153.4,150.6,149.2,146.8,128.7,125.5,124.0,120.3,117.8,114.5,113.2,111.2,109.9,93.1,56.0,55.9.HRMS:calcd.forC16H13N3O2[M+],279.1008;found:279.1011.
实施例10
采用如下步骤:向25mL反应管中加入2-氨基吡啶(56mg,0.6mmol),4-氯苯乙酮(77mg,0.5mmol),CuI(95mg,0.5mmol),加入溶剂NMP(1mL),最后加入苯乙腈(70mg,0.6mmol)。将反应液置于120℃的油浴锅中,空气条件下反应17小时。反应结束后,待反应混合液冷却至室温,向其中加入10mL乙酸乙酯,并用硅藻土过滤,滤液倒入15mL水中,再用乙酸乙酯萃取三次(3×5mL)。合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,用旋转蒸发仪除去溶剂乙酸乙酯,再用柱层析分离得到产物102毫克,产率81%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(d,J=6.8Hz,1H),8.14(d,J=8.4Hz,2H),7.78(d,J=9.2Hz,1H),7.54–7.46(m,3H),7.13(td,J=6.8,0.8Hz,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ152.1,146.7,136.2,129.6,129.3,129.0,128.5,125.6,118.2,115.0,112.5,93.8.HRMS:calcd.forC14H8ClN3[M+],253.0407;found:253.0408.
实施例11
采用如下步骤:向25mL反应管中加入2-氨基吡啶(56mg,0.6mmol),4-氰基苯乙酮(73mg,0.5mmol),CuI(95mg,0.5mmol),加入溶剂NMP(1mL),最后加入苯乙腈(70mg,0.6mmol)。将反应液置于130℃的油浴锅中,空气条件下反应20小时。反应结束后,待反应混合液冷却至室温,向其中加入10mL乙酸乙酯,并用硅藻土过滤,滤液倒入15mL水中,再用乙酸乙酯萃取三次(3×5mL)。合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,用旋转蒸发仪除去溶剂乙酸乙酯,再用柱层析分离得到产物63毫克,产率52%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(dt,J=6.8,1.2Hz,1H),8.35–8.30(m,2H),7.85–7.78(m,3H),7.54(ddd,J=9.2,7.2,1.2Hz,1H),7.17(td,J=6.8,1.2Hz,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ150.9,146.9,135.4,132.8,129.7,127.7,125.7,118.5,118.4,115.4,113.4,112.2,94.8.HRMS:calcd.forC15H8N4[M+],244.0749;found:244.0750.
实施例12
采用如下步骤:向25mL反应管中加入2-氨基吡啶(56mg,0.6mmol),4-氟苯乙酮(69mg,0.5mmol),CuI(95mg,0.5mmol),加入溶剂NMP(1mL),最后加入苯乙腈(70mg,0.6mmol)。将反应液置于120℃的油浴锅中,空气条件下反应17小时。反应结束后,待反应混合液冷却至室温,向其中加入10mL乙酸乙酯,并用硅藻土过滤,滤液倒入15mL水中,再用乙酸乙酯萃取三次(3×5mL)。合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,用旋转蒸发仪除去溶剂乙酸乙酯,再用柱层析分离得到产物70毫克,产率59%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(d,J=6.8Hz,1H),8.25–8.16(m,2H),7.78(d,J=9.2Hz,1H),7.53–7.45(m,1H),7.22(t,J=8.8Hz,2H),7.12(t,J=6.8Hz,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ163.9(d,1JCF=249.3Hz),152.4,146.8,129.4(d,3JCF=8.5Hz),129.0,127.4(d,4JCF=3.3Hz),125.7,118.2,116.2(d,2JCF=21.7Hz),114.9,112.7,93.6.HRMS:calcd.forC14H8FN3[M+],237.0702;found:237.0699.
实施例13
采用如下步骤:向25mL反应管中加入2-氨基吡啶(56mg,0.6mmol),2-萘乙酮(85mg,0.5mmol),CuI(95mg,0.5mmol),加入溶剂NMP(1mL),最后加入苯乙腈(70mg,0.6mmol)。将反应液置于120℃的油浴锅中,空气条件下反应17小时。反应结束后,待反应混合液冷却至室温,向其中加入10mL乙酸乙酯,并用硅藻土过滤,滤液倒入15mL水中,再用乙酸乙酯萃取三次(3×5mL)。合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,用旋转蒸发仪除去溶剂乙酸乙酯,再用柱层析分离得到产物90毫克,产率67%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.72(s,1H),8.40(d,J=6.8Hz,1H),8.30(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),8.02–7.96(m,2H),7.92–7.86(m,1H),7.80(d,J=8.8Hz,1H),7.58–7.52(m,2H),7.52–7.46(m,1H),7.11(td,J=6.8,0.8Hz,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ153.3,146.9,134.1,133.3,128.84,128.83,128.79,128.5,127.8,127.21,127.18,126.7,125.6,124.2,118.2,114.8,112.9,94.1.HRMS:calcd.forC18H11N3[M+],269.0953;found:269.0958.
实施例14
采用如下步骤:向25mL反应管中加入2-氨基吡啶(56mg,0.6mmol),2-吡啶乙酮(61mg,0.5mmol),CuI(95mg,0.5mmol),加入溶剂NMP(1mL),最后加入苯乙腈(70mg,0.6mmol)。将反应液置于120℃的油浴锅中,空气条件下反应17小时。反应结束后,待反应混合液冷却至室温,向其中加入10mL乙酸乙酯,并用硅藻土过滤,滤液倒入15mL水中,再用乙酸乙酯萃取三次(3×5mL)。合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,用旋转蒸发仪除去溶剂乙酸乙酯,再用柱层析分离得到产物44毫克,产率40%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.79(d,J=4.8Hz,1H),8.45(d,J=6.8Hz,1H),8.25(d,J=7.6Hz,1H),7.86(td,J=7.6,1.6Hz,1H),7.81(d,J=8.8Hz,1H),7.55–7.47(m,1H),7.41–7.34(m,1H),7.14(td,J=6.8,0.8Hz,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ152.3,150.2,149.9,146.8,136.9,128.9,125.7,124.5,121.5,118.4,115.1,112.3,96.0.HRMS:calcd.forC13H8N4[M+],220.0749;found:220.0751.
实施例15
采用如下步骤:向25mL反应管中加入2-氨基吡啶(56mg,0.6mmol),4-苯基-3-丁烯-2-酮(73mg,0.5mmol),CuI(95mg,0.5mmol),加入溶剂NMP(1mL),最后加入苯乙腈(70mg,0.6mmol)。将反应液置于120℃的油浴锅中,空气条件下反应17小时。反应结束后,待反应混合液冷却至室温,向其中加入10mL乙酸乙酯,并用硅藻土过滤,滤液倒入15mL水中,再用乙酸乙酯萃取三次(3×5mL)。合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,用旋转蒸发仪除去溶剂乙酸乙酯,再用柱层析分离得到产物55毫克,产率45%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.29(d,J=6.8Hz,1H),7.80(d,J=16.0Hz,1H),7.70(d,J=9.2Hz,1H),7.62(d,J=7.2Hz,2H),7.49–7.38(m,3H),7.34(t,J=7.2Hz,1H),7.23(d,J=16.0Hz,1H),7.05(t,J=6.8Hz,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ152.4,147.0,135.8,129.0,128.9,128.8,127.3,125.6,117.7,116.7,114.4,111.7,95.4.HRMS:calcd.forC16H11N3[M+],245.0953;found:245.0954.
实施例16
采用如下步骤:向25mL反应管中加入2-氨基-5-甲基吡啶(65mg,0.6mmol),苯乙酮(60mg,0.5mmol),CuI(95mg,0.5mmol),加入溶剂NMP(1mL),最后加入苯乙腈(70mg,0.6mmol)。将反应液置于120℃的油浴锅中,空气条件下反应17小时。反应结束后,待反应混合液冷却至室温,向其中加入10mL乙酸乙酯,并用硅藻土过滤,滤液倒入15mL水中,再用乙酸乙酯萃取三次(3×5mL)。合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,用旋转蒸发仪除去溶剂乙酸乙酯,再用柱层析分离得到产物80毫克,产率69%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.21–8.13(m,3H),7.66(d,J=9.2Hz,1H),7.55–7.44(m,3H),7.32(dd,J=9.2,1.6Hz,1H),2.43(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ153.0,145.8,131.8,131.3,130.0,129.0,127.2,124.98,123.4,117.4,113.0,93.4,18.2.HRMS:calcd.forC15H11N3[M+],233.0953;found:233.0956.
实施例17
采用如下步骤:向25mL反应管中加入2-氨基-5-氯吡啶(77mg,0.6mmol),苯乙酮(60mg,0.5mmol),CuI(95mg,0.5mmol),加入溶剂NMP(1mL),最后加入苯乙腈(70mg,0.6mmol)。将反应液置于120℃的油浴锅中,空气条件下反应17小时。反应结束后,待反应混合液冷却至室温,向其中加入10mL乙酸乙酯,并用硅藻土过滤,滤液倒入15mL水中,再用乙酸乙酯萃取三次(3×5mL)。合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,用旋转蒸发仪除去溶剂乙酸乙酯,再用柱层析分离得到产物97毫克,产率77%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(dd,J=2.0,0.8Hz,1H),8.20–8.14(m,2H),7.71(dd,J=9.6,0.8Hz,1H),7.57–7.48(m,3H),7.44(dd,J=9.6,2.0Hz,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ153.8,145.1,130.7,130.4,130.3,129.1,127.3,123.6,123.3,118.4,112.2,94.3.HRMS:calcd.forC14H8ClN3[M+],253.0407;found:253.0410.
实施例18
采用如下步骤:向25mL反应管中加入2-氨基-4-甲基吡啶(65mg,0.6mmol),苯乙酮(60mg,0.5mmol),CuI(95mg,0.5mmol),加入溶剂NMP(1mL),最后加入苯乙腈(70mg,0.6mmol)。将反应液置于120℃的油浴锅中,空气条件下反应17小时。反应结束后,待反应混合液冷却至室温,向其中加入10mL乙酸乙酯,并用硅藻土过滤,滤液倒入15mL水中,再用乙酸乙酯萃取三次(3×5mL)。合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,用旋转蒸发仪除去溶剂乙酸乙酯,再用柱层析分离得到产物83毫克,产率71%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.26(d,J=6.8Hz,1H),8.22–8.16(m,2H),7.59(s,1H),7.56–7.45(m,3H),6.97(d,J=6.8Hz,1H),2.51(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ153.3,147.2,140.5,131.2,130.0,129.0,127.2,124.7,117.3,116.7,113.0,93.2,21.6.HRMS:calcd.forC15H11N3[M+],233.0953;found:233.0953.
实施例19
采用如下步骤:向25mL反应管中加入2-氨基-5-甲基吡啶(65mg,0.6mmol),4-甲基苯乙酮(67mg,0.5mmol),CuI(95mg,0.5mmol),加入溶剂NMP(1mL),最后加入苯乙腈(70mg,0.6mmol)。将反应液置于120℃的油浴锅中,空气条件下反应17小时。反应结束后,待反应混合液冷却至室温,向其中加入10mL乙酸乙酯,并用硅藻土过滤,滤液倒入15mL水中,再用乙酸乙酯萃取三次(3×5mL)。合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,用旋转蒸发仪除去溶剂乙酸乙酯,再用柱层析分离得到产物91毫克,产率74%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.14(s,1H),8.07(d,J=8.0Hz,2H),7.64(d,J=8.8Hz,1H),7.34–7.27(m,3H),2.42(s,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ153.2,145.8,140.2,131.7,129.7,128.5,127.1,124.8,123.4,117.2,113.2,93.1,21.4,18.2.HRMS:calcd.forC16H13N3[M+],247.1109;found:247.1111.
实施例20
采用如下步骤:向25mL反应管中加入2-氨基-5-甲基吡啶(65mg,0.6mmol),4-乙基苯乙酮(74mg,0.5mmol),CuI(95mg,0.5mmol),加入溶剂NMP(1mL),最后加入苯乙腈(70mg,0.6mmol)。将反应液置于120℃的油浴锅中,空气条件下反应17小时。反应结束后,待反应混合液冷却至室温,向其中加入10mL乙酸乙酯,并用硅藻土过滤,滤液倒入15mL水中,再用乙酸乙酯萃取三次(3×5mL)。合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,用旋转蒸发仪除去溶剂乙酸乙酯,再用柱层析分离得到产物98毫克,产率75%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.14(s,1H),8.10(d,J=8.4Hz,2H),7.64(d,J=9.2Hz,1H),7.34(d,J=8.0Hz,2H),7.29(d,J=9.2Hz,1H),2.72(q,J=7.6Hz,2H),2.42(s,3H),1.28(t,J=7.6Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ153.1,146.5,145.7,131.7,128.7,128.5,127.1,124.8,123.4,117.2,113.2,93.1,28.8,18.2,15.4.HRMS:calcd.forC17H15N3[M+],261.1266;found:261.1268.
实施例21
采用如下步骤:向25mL反应管中加入2-氨基-5-氯吡啶(77mg,0.6mmol),4-氯苯乙酮(77mg,0.5mmol),CuI(95mg,0.5mmol),加入溶剂NMP(1mL),最后加入苯乙腈(70mg,0.6mmol)。将反应液置于120℃的油浴锅中,空气条件下反应17小时。反应结束后,待反应混合液冷却至室温,向其中加入10mL乙酸乙酯,并用硅藻土过滤,滤液倒入15mL水中,再用乙酸乙酯萃取三次(3×5mL)。合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,用旋转蒸发仪除去溶剂乙酸乙酯,再用柱层析分离得到产物118毫克,产率82%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(dd,J=2.0,0.8Hz,1H),8.12(d,J=8.4Hz,2H),7.70(dd,J=9.6,0.8Hz,1H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.45(dd,J=9.6,2.0Hz,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ152.6,145.1,136.5,130.5,129.4,129.3,128.5,123.6,123.4,118.4,112.0,94.3.HRMS:calcd.forC14H7Cl2N3[M+],287.0017;found:287.0018.
实施例22
采用如下步骤:向25mL反应管中加入2-氨基-4-甲基吡啶(65mg,0.6mmol),4-氟苯乙酮(69mg,0.5mmol),CuI(95mg,0.5mmol),加入溶剂NMP(1mL),最后加入苯乙腈(70mg,0.6mmol)。将反应液置于120℃的油浴锅中,空气条件下反应17小时。反应结束后,待反应混合液冷却至室温,向其中加入10mL乙酸乙酯,并用硅藻土过滤,滤液倒入15mL水中,再用乙酸乙酯萃取三次(3×5mL)。合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,用旋转蒸发仪除去溶剂乙酸乙酯,再用柱层析分离得到产物64毫克,产率51%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.22(d,J=6.8Hz,1H),8.20–8.13(m,2H),7.51(s,1H),7.23–7.16(m,2H),6.93(dd,J=6.8,1.2Hz,1H),2.49(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ163.8(1JCF=249.0Hz),152.4,147.2,140.6,129.2(3JCF=8.5Hz),127.5(4JCF=3.1Hz),124.7,117.3,116.7,116.1(2JCF=21.7Hz),112.9,93.0,21.6.HRMS:calcd.forC15H10FN3[M+],251.0859;found:251.0859.
实施例23
采用如下步骤:向25mL反应管中加入2-氨基-5-氯吡啶(77mg,0.6mmol),4-甲氧基苯乙酮(75mg,0.5mmol),CuI(95mg,0.5mmol),加入溶剂NMP(1mL),最后加入苯乙腈(70mg,0.6mmol)。将反应液置于120℃的油浴锅中,空气条件下反应17小时。反应结束后,待反应混合液冷却至室温,向其中加入10mL乙酸乙酯,并用硅藻土过滤,滤液倒入15mL水中,再用乙酸乙酯萃取三次(3×5mL)。合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,用旋转蒸发仪除去溶剂乙酸乙酯,再用柱层析分离得到产物113毫克,产率80%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(dd,J=1.6,0.8Hz,1H),8.13(d,J=8.8Hz,2H),7.66(dd,J=9.6,0.8Hz,1H),7.41(dd,J=9.6,2.0Hz,1H),7.03(d,J=8.8Hz,2H),3.89(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ161.3,153.7,145.1,130.1,128.8,123.5,123.3,122.9,118.1,114.4,112.5,93.4,55.4.HRMS:calcd.forC15H10ClN3O[M+],283.0512;found:283.0510.
实施例24
沙立吡旦的合成方法,包括以下步骤:
第一步,2-(4-氯苯基)-3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成:空气气氛下,将2-氨基吡啶(79mg,0.84mmol),4-氯苯乙酮(108mg,0.7mmol),苯乙腈(98mg,0.84mmol),碘化亚铜(133mg,0.7mmol)的N-甲基吡咯烷酮(1mL)混合液置于120℃条件下反应17小时;反应结束后,待反应混合液冷却至室温;向其中加入10mL乙酸乙酯,并用硅藻土过滤,滤液倒入15mL水中,再用乙酸乙酯萃取(3×5mL);合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤;用旋转蒸发仪除去溶剂乙酸乙酯,剩余物用柱层析分离纯化得到2-(4-氯苯基)-3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶(140mg,产率79%);
第二步,沙立吡旦的合成:在0℃和氮气气氛下,向氢化铝锂(76mg,2mmol)的四氢呋喃(2mL)悬浊液中,慢慢用一次性针筒滴加2-(4-氯苯基)-3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶(126mg,0.5mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液;待滴加完成后,将反应液至于室温下反应3小时;反应完后,在冰水浴中冷却;再向反应混合液中次序缓慢地滴加水(0.2mL),15%的氢氧化钠溶液(0.2mL)和水(0.2mL);反应液在室温下搅拌30分钟;再用硅藻土过滤,滤液用乙酸乙酯萃取(3×5mL);合并有机相后用无水硫酸钠干燥;除去溶剂,剩余物溶于二氯甲烷(2mL)中,0℃条件下加入三乙胺(101mg,1mmol),4-二甲氨基吡啶(6mg,0.05mmol),丁酸酐(95mg,0.6mmol);混合液在0℃下搅拌反应10分钟,再在室温下反应30分钟;反应结束后的溶液依次用饱和碳酸氢钠,1M的盐酸溶液,水以及饱和氯化钠溶液洗涤;收集有机相,干燥,蒸干溶剂;剩余物中加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL),在冰水浴条件下分批加入氢化钠(60%,45mg,1mmol);混合液在室温下搅拌反应30分钟;再向其中加入碘甲烷(107mg,0.75mmol),在室温下搅拌反应1小时;反应结束后将反应液倒入10mL水中,用二氯甲烷萃取;有机相用无水硫酸钠干燥后蒸去溶剂;剩余物用柱层析分离纯化得到沙立吡旦(106mg,三步产率62%)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.40(d,J=6.8Hz,1H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.65(d,J=9.2Hz,1H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.30–7.23(m,1H),6.85(td,J=6.8,0.8Hz,1H),5.19(s,2H),2.60(s,3H),2.29(t,J=7.2Hz,2H),1.74–1.62(m,2H),0.96(t,J=7.2Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ173.5,145.1,144.6,134.1,132.6,130.0,128.9,125.5,125.5,117.3,116.0,112.8,38.5,35.3,33.6,18.4,13.9.
实施例25
奈可吡旦的合成方法,包括以下步骤:
第一步,2-(4-乙基苯基)-3-氰基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成:空气气氛下,将2-氨基-5-甲基吡啶(91mg,0.84mmol),4-乙基苯乙酮(104mg,0.7mmol),苯乙腈(98mg,0.84mmol),碘化亚铜(133mg,0.7mmol)的N-甲基吡咯烷酮(1mL)混合液置于120℃条件下反应17小时;反应结束后,待反应混合液冷却至室温;向其中加入10mL乙酸乙酯,并用硅藻土过滤,滤液倒入15mL水中,再用乙酸乙酯萃取(3×5mL);合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤;用旋转蒸发仪除去溶剂乙酸乙酯,剩余物用柱层析分离纯化得到2-(4-乙基苯基)-3-氰基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(135mg,产率74%);
第二步,奈可吡旦的合成:在0℃和氮气气氛下,向氢化铝锂(76mg,2mmol)的四氢呋喃(2mL)悬浊液中,慢慢用一次性针筒滴加2-(4-乙基苯基)-3-氰基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(131mg,0.5mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液;待滴加完成后,将反应液至于室温下反应3小时;反应完后,在冰水浴中冷却;再向反应混合液中次序缓慢地滴加水(0.2mL),15%的氢氧化钠溶液(0.2mL)和水(0.2mL);反应液在室温下搅拌30分钟;再用硅藻土过滤,滤液用乙酸乙酯萃取(3×5mL);合并有机相后用无水硫酸钠干燥;除去溶剂,剩余物溶于二氯甲烷(2mL)中,0℃条件下加入三乙胺(101mg,1mmol),异戊酰氯(72mg,0.6mmol);反应混合液在室温下反应2小时;反应结束后的溶液依次用饱和碳酸氢钠,1M的盐酸溶液,水以及饱和氯化钠溶液洗涤;收集有机相,干燥,蒸干溶剂;剩余物中加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL),在冰水浴条件下分批加入氢化钠(60%,45mg,1mmol);混合液在室温下搅拌反应30分钟;再向其中加入碘甲烷(107mg,0.75mmol),在室温下搅拌反应1小时;反应结束后将反应液倒入10mL水中,用二氯甲烷萃取;有机相用无水硫酸钠干燥后蒸去溶剂;剩余物用柱层析分离纯化得到奈可吡旦(107mg,三步产率59%)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.11(s,1H),7.64(d,J=8.0Hz,2H),7.55(d,J=9.2Hz,1H),7.30(d,J=8.0Hz,2H),7.08(dd,J=9.2,1.6Hz,1H),5.19(s,2H),2.71(q,J=7.6Hz,2H),2.60(s,3H),2.32(s,3H),2.19(s,2H),2.22–2.16(m,3H),1.28(t,J=7.6Hz,3H),0.96(d,J=6.4Hz,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ172.9,145.8,144.1,144.0,131.5,128.7,128.2,128.1,123.1,122.1,116.5,115.2,42.3,38.6,33.6,28.6,25.5,22.6,18.3,15.4。
Claims (4)
1.一种3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶化合物合成方法,其特征在于,反应式为:
以碘化亚铜为催化剂,空气气氛下,N-甲基吡咯烷酮为溶剂,加热至100-130℃反应15-20小时;上述结构式中的R1为氢、烷基或卤素;R2为苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-乙基苯基、3,4-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、4-氟苯基、2-萘基、2-吡啶基或苯乙烯基。
2.一种如权利要求1所述方法制备的3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶化合物的应用,其特征在于用于合成沙立吡旦或奈可吡旦。
3.如权利要求2所述3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶化合物的应用,其特征在于,所述沙立吡旦的合成方法包括以下步骤:
第一步,2-(4-氯苯基)-3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成:空气气氛下,将2-氨基吡啶,4-氯苯乙酮,苯乙腈,碘化亚铜的N-甲基吡咯烷酮混合液置于120℃条件下反应17小时;反应结束后,待反应混合液冷却至常温;加入乙酸乙酯,并用硅藻土过滤,滤液倒入水中,再用乙酸乙酯萃取;合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤;用旋转蒸发仪除去溶剂乙酸乙酯,剩余物用柱层析分离纯化得到2-(4-氯苯基)-3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶;
第二步,沙立吡旦的合成:在0℃和氮气气氛下,向氢化铝锂的四氢呋喃悬浊液中,慢慢用一次性针筒滴加2-(4-氯苯基)-3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶的四氢呋喃溶液;待滴加完成后,将反应液至于常温下反应3小时;反应完后,在冰水浴中冷却;再向反应混合液中次序缓慢地滴加水,15%的氢氧化钠溶液和水;反应液在常温下搅拌30分钟;再用硅藻土过滤,滤液用乙酸乙酯萃取;合并有机相后用无水硫酸钠干燥;除去溶剂,剩余物溶于二氯甲烷中,0℃条件下加入三乙胺,4-二甲氨基吡啶,丁酸酐;混合液在0℃下搅拌反应10分钟,再在常温下反应30分钟;反应结束后的溶液依次用饱和碳酸氢钠,1M的盐酸溶液,水以及饱和氯化钠溶液洗涤;收集有机相,干燥,蒸干溶剂;剩余物中加入N,N-二甲基甲酰胺,在冰水浴条件下分批加入氢化钠;混合液在常温下搅拌反应30分钟;再加入碘甲烷,在常温下搅拌反应1小时;反应结束后将反应液倒入水中,用二氯甲烷萃取;有机相用无水硫酸钠干燥后蒸去溶剂;剩余物用柱层析分离纯化得到沙立吡旦。
4.如权利要求2所述3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶化合物的应用,其特征在于,所述奈可吡旦的合成方法,包括以下步骤:
第一步,2-(4-乙基苯基)-3-氰基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成:空气气氛下,将2-氨基-5-甲基吡啶,4-乙基苯乙酮,苯乙腈,碘化亚铜的N-甲基吡咯烷酮混合液置于120℃条件下反应17小时;反应结束后,待反应混合液冷却至常温;加入乙酸乙酯,并用硅藻土过滤,滤液倒入水中,再用乙酸乙酯萃取;合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤;用旋转蒸发仪除去溶剂乙酸乙酯,剩余物用柱层析分离纯化得到2-(4-乙基苯基)-3-氰基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶;第二步,奈可吡旦的合成:在0℃和氮气气氛下,向氢化铝锂的四氢呋喃悬浊液中,慢慢用一次性针筒滴加2-(4-乙基苯基)-3-氰基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的四氢呋喃溶液;待滴加完成后,将反应液至于常温下反应3小时;反应完后,在冰水浴中冷却;再向反应混合液中次序缓慢地滴加水,15%的氢氧化钠溶液和水;反应液在常温下搅拌30分钟;再用硅藻土过滤,滤液用乙酸乙酯萃取;合并有机相后用无水硫酸钠干燥;除去溶剂,剩余物溶于二氯甲烷中,0℃条件下加入三乙胺,异戊酰氯;反应混合液在常温下反应2小时;反应结束后的溶液依次用饱和碳酸氢钠,1M的盐酸溶液,水以及饱和氯化钠溶液洗涤;收集有机相,干燥,蒸干溶剂;剩余物中加入N,N-二甲基甲酰胺,在冰水浴条件下分批加入氢化钠;混合液在常温下搅拌反应30分钟;再加入碘甲烷,在常温下搅拌反应1小时;反应结束后将反应液倒入水中,用二氯甲烷萃取;有机相用无水硫酸钠干燥后蒸去溶剂;剩余物用柱层析分离纯化得到奈可吡旦。
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