CN110452267A - 一种3-取代的磷酰化喹啉酮衍生物及制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑取代的磷酰化喹啉酮衍生物，结构如下所示：
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体地说，涉及一种3-取代的磷酰化喹啉酮衍生物及制备方法与应用。
背景技术
喹啉酮化合物是一类具有多种生物特性的有机小分子，在医药工业和材料科学中发挥着重要作用。喹诺沙林酮类化合物是制药工业中常用的组成成分，广泛存在于抗菌、抗病毒、抗癌、抗糖尿病、抗炎等生物活性化合物中，为此修饰喹啉酮化合物引起了化学家们极大的兴趣。喹啉酮化合物具有一定的可修饰性，其3号位可以通过引入不同的取代基实现喹啉酮的官能团化，进一步实现喹啉酮化合物在医药中间体上的应用。
近年来，化学家们实现了活化喹啉酮3-C的一些活化方法，但均需要传统的化学氧化剂或过渡金属的参与，一定程度上增加了对环境的负担，并且对实现喹啉酮化合物的工业化生产提高了经济成本，阻碍了喹啉酮化合物的大规模生产。
2017年，Yuan小组等人报道了亚硝酸叔丁酯作为氧化剂，以三氟甲磺酸作为溶剂的条件下，喹啉酮类化合物与苯胺发生的自由基反应在喹啉酮的3号位引入芳基类取代基，生成一系列的3-取代的芳基类喹啉酮衍生物(Adv.Synth.Catal.,2017,359,4197–4207)。
同年，Wang课题组报道了一种以硝酸银作为催化剂，过硫酸钾作为氧化剂，乙腈作为溶剂，在100℃的条件下反应3个小时，对喹啉酮化合物的三号位进行活化的方法，引入一系列的酰基官能团(Org.Biomol.Chem.,2017,15,8929–8935)。
2019年，Zhang课题组报道了以双(三氟乙酸)碘苯作为氧化剂，利用三氟乙醇，对喹啉酮类化合物的3号位引入三氟乙基，合成了一系列的3-取代的三氟乙基类喹啉酮衍生物(Org.Lett.2019,21,4698-4702)。
综上所述，在目前报道的活化3-取代喹啉酮衍生物的文献中，或是使用过渡金属催化剂，或是使用传统的氧化剂参与反应，不仅降低了反应成本，而且对环境造成了负担。因此，发明一种无氧化剂、无金属活化喹啉酮三号位的绿色化学手段显得尤为重要。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种3-取代的磷酰化喹啉酮衍生物。
本发明的第二个目的是提供一种所述3-取代的磷酰化喹啉酮衍生物的新型制备方法。
本发明的第三个目的是提供一种所述3-取代的磷酰化喹啉酮衍生物的应用。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明的第一个方面提供了一种3-取代的磷酰化喹啉酮衍生物，结构如下所示：
其中，
R1为氢、烷基、卤素、烷氧基；
R2为氢、烷基、烷氧基、取代或未取代的芳基、稠环或杂芳基；
R3为烷氧基、取代或未取代的芳基、稠环或杂芳基；
R4为烷氧基、取代或未取代的芳基、稠环或杂芳基。
较优选的，所述3-取代的磷酰化喹啉酮衍生物中，
R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、碘；
R2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、正戊基、异戊基、辛基、十二烷基、甲氧基、乙氧基、取代或未取代的苄基(苄基、甲基取代苄基、乙基取代苄基、甲氧基取代苄基、卤素取代苄基)、取代或未取代苯基(苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、卤素取代苯基)、噻吩基、呋喃基、吡啶基；
R3为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、取代或未取代的苄基(苄基、甲基取代苄基、乙基取代苄基、甲氧基取代苄基、卤素取代苄基)、取代或未取代苯基(苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、卤素取代苯基、三氟甲基苯基、二甲基苯基、三氟甲氧基苯基)、取代或未取代萘基(萘基、卤素取代萘基)、噻吩基、呋喃基、吡啶基；
R4为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、取代或未取代的苄基(苄基、甲基取代苄基、乙基取代苄基、甲氧基取代苄基、卤素取代苄基)、取代或未取代苯基(苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、卤素取代苯基、三氟甲基苯基、二甲基苯基、三氟甲氧基苯基)、取代或未取代萘基(萘基、卤素取代萘基)、噻吩基、呋喃基、吡啶基。
最优选的，所述3-取代的磷酰化喹啉酮衍生物为以下结构中的一种：
本发明的第二个方面提供了一种所述3-取代的磷酰化喹啉酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将摩尔比为1:1.5:1的化合物II、化合物III、电解质四丁基六氟磷酸铵溶于溶剂中，以铂片电极作为阳极、石墨电极作为阴极，在通入直流电10毫安及温度为45～55℃的条件下反应1～24h，冷却至室温，除去溶剂，柱层析提纯得到所述3-取代的磷酰化喹啉酮衍生物。
所述化合物II为以下结构中的一种：
所述化合物III为以下结构中的一种：
所述溶剂为乙腈。
由于采用上述技术方案，本发明具有以下优点和有益效果：
本发明提供的3-取代的磷酰化喹啉酮衍生物，在3-取代的磷酰化喹啉酮衍生物的制备过程中，相对于传统制备方法，不仅原料简单易得，而且反应条件更温和，避免了过渡金属和氧化剂的参与，进一步响应了对“绿色化学”的号召，降低了喹啉酮衍生物商业化的成本，为喹啉酮衍生物的工业化生产奠定了基础。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
本发明所用试剂的规格型号、纯度、购买厂家如表1所示：
表1
| 试剂名称 | 厂家 | 纯度 | 规格 |
| 甲醇 | 上海泰坦科技股份有限公司 | AR | 5L |
| 二氯甲烷 | 上海泰坦科技股份有限公司 | ≥99.5％ | 25L |
| 二苯基氧磷 | 上海毕得医药科技有限公司 | 98％ | 5g |
| 膦酸二乙酯 | 上海笛柏化学品技术有限公司 | 98％ | 100mL |
| 无水乙腈 | 艾览(上海)化工科技有限公司 | 99.9％ | 500mL |
本发明实施例所用的化合物II-1的制备方法包括以下步骤：
将邻苯二胺(10mmol，1当量)溶于40毫升的乙醇中，加入乙醛酸乙酯(11mmol，1.1当量)至反应瓶后，温度为45℃的条件下反应8小时。反应结束后，将反应原液进行过滤，将固体用50毫升水冲洗3次，真空干燥后得到白色固体即化合物II-1。
本发明实施例所用的化合物II-2的制备方法同化合物II-1的制备方法，不同之处在于将邻苯二胺替换为4,5-二甲基-1,2-苯二胺。
本发明实施例所用的化合物II-3～II-11的制备方法包括以下步骤：
将化合物II-1(10mmol，1.0当量)、碳酸钾(20mmol，2.0当量)溶于30毫升DMF中，加入取代基为R2相应的溴代物(16mmol，1.6当量)至反应瓶中，常温下搅拌12小时。反应结束后，用饱和氯化铵溶液滴加至反应瓶中，调节pH至中性。随后，分别用30毫升的二氯甲烷萃取三次，保留有机相；将有机相分别用30毫升的水萃取两次后，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，以石油醚：乙酸乙酯＝100：30为淋洗剂，柱层析分离即可得到化合物II-3～II-11。
取代基为R2相应的溴代物选自以下化合物中的一种：
本发明实施例所用的化合物III-1～III-10的制备方法包括以下步骤：
在无水无氧的体系中，将取代基为R1的溴苯(30mmol，3当量)的四氢呋喃溶液缓慢滴加于含有碘单质的镁屑(30mmol，3当量)中，以单质碘作为引发剂，并保证整个体系处于微沸状态以制备格式试剂，滴加结束后，将格式试剂至于50℃的油浴中保温回流四个小时，将体系置于冰水浴中，获得格式试剂IV-1；
在无水无氧的体系中，将取代基为R2的溴苯(30mmol，3当量)的四氢呋喃溶液缓慢滴加于含有碘单质的镁屑(30mmol，3当量)中，以单质碘作为引发剂，并保证整个体系处于微沸状态以制备格式试剂，滴加结束后，将格式试剂至于50℃的油浴中保温回流四个小时，将体系置于冰水浴中，获得格式试剂IV-2；
待上述体系冷却至0℃时混合两种格式试剂，将磷酸二乙酯(10mmol，1当量)的四氢呋喃溶液缓慢滴加至上述格式试剂中，缓慢将体系升至室温反应12小时。反应结束后，用饱和氯化铵溶液淬灭格式反应，用二氯甲烷(3*30mL)萃取反应液，并用饱和食盐水洗有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，以二氯甲烷：乙酸乙酯＝100：10为淋洗剂，柱层析分离得到白色固体即化合物III-1～III-10。
取代基为R1的溴苯、取代基为R2的溴苯选自以下化合物中的一种：
实施例1
将喹啉酮即化合物II-1(0.5mmol，1当量)和二苯基氧磷即化合物III-1(0.75mmol，1.5当量)置于50mL三口瓶中，同时加入四丁基六氟磷酸铵([n-Bu4NPF6]，0.5mmol，1当量)作为电解质，再加入15mL无水乙腈(CH3CN)作为溶剂，以铂片电极作为阳极、石墨电极作为阴极，在通入直流电10毫安及温度为50℃的条件下反应7小时，冷却至室温，旋干溶剂，干法上样柱分离提纯(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇＝100/5)得到黄色固体目标产物化合物I-1，产率为97％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),7.87–7.79(m,4H),7.73(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.68–7.50(m,7H),7.41–7.30(m,2H).HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+Calcd for C20H16N2O2P 347.0949,found 347.09451.
实施例2
以化合物III-2替代实施例1中的III-1，其他反应步骤、用量与实施例1相同，温度为50℃的条件下反应7小时，冷却至室温，旋干溶剂，干法上样柱分离提纯(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇＝100/5)得到黄色固体目标产物化合物I-2，熔程：289-291℃，产率为53％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.70(s,1H),7.73(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.69–7.62(m,5H),7.39–7.30(m,6H),2.36(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ156.7(d,JC-P＝57.6Hz),153.9,141.7(d,JC-P＝2.9Hz),132.8,132.0(d,JC-P＝19.6Hz),131.4(d,JC-P＝10.1Hz),129.9,129.1,129.0(d,JC-P＝12.5Hz),128.0,123.7,115.7,21.1.31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ22.49.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+Calcd for C22H20N2O2P 375.1262,found 375.1261.
实施例3
以化合物III-3替代实施例1中的III-1，其他反应步骤、用量与实施例1相同，温度为50℃的条件下反应7小时，冷却至室温，旋干溶剂，干法上样柱分离提纯(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇＝100/5)得到黄色固体目标产物化合物I-3，熔程：174-179℃，产率为57％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.55(s,1H),7.68–7.46(m,6H),7.39–7.24(m,2H),7.15–6.99(m,4H),3.51(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.0,159.0(d,JC-P＝136.6Hz),154.0(d,J C-P＝20.1Hz),133.6,133.0(d,JC-P＝7.7Hz),131.7(d,JC-P＝21.6Hz),129.4,123.4,120.9(d,JC-P＝20.6Hz),120.5(d,JC-P＝11.9Hz),115.5,111.7(d,JC-P＝6.4Hz),55.6.31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ22.04.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+Calcd for C22H20N2O4P 407.1161,found 407.1161.
实施例4
以化合物III-4替代实施例1中的III-1，其他反应步骤、用量与实施例1相同，温度为50℃的条件下反应7小时，冷却至室温，旋干溶剂，干法上样柱分离提纯(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇＝100/5)得到黄色固体目标产物化合物I-4，熔程：237-239℃，产率为99％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),7.96–7.84(m,4H),7.75(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.71–7.64(m,1H),7.45–7.31(m,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.54(d,JC-F＝248.0Hz),157.12(d,JC-P＝128.5Hz),154.24,153.99,134.27(q,JC-F＝9.1Hz),133.02,132.12(d,JC-P＝20.1Hz),129.93,128.43,127.34,123.76,115.82(d,JC-F＝13.3Hz).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-107.59,-107.60.31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ20.72.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+Na]+Calcd for C20H13F2N2NaO2P 405.0580,found 405.0578.
实施例5
以化合物III-5替代实施例1中的III-1，其他反应步骤、用量与实施例1相同，温度为50℃的条件下反应7小时，冷却至室温，旋干溶剂，干法上样柱分离提纯(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇＝100/5)得到黄色固体目标产物化合物I-5，熔程：253-255℃，产率为53％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.71(s,1H),7.91–7.79(m,5H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.69–7.56(m,5H),7.44–7.25(m,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ156.7(d,JC-P＝122.5Hz),154.3(d,JC-P＝23.3Hz),137.1(d,JC-P＝3.4Hz),133.2(d,JC-P＝11.0Hz),132.2,132.0,130.9,130.0,129.9,128.6(d,JC-P＝12.8Hz),123.8,115.9.31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ20.79.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+Calcd for C20H14Cl2N2O2P 415.0170,found 415.0168.
实施例6
以化合物III-6替代实施例1中的III-1，其他反应步骤、用量与实施例1相同，温度为50℃的条件下反应7小时，冷却至室温，旋干溶剂，干法上样柱分离提纯(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇＝100/5)得到黄色固体目标产物化合物I-6，熔程：271-273℃，产率为62％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),7.89(dd,J＝12.3,2.0Hz,2H),7.85–7.65(m,6H),7.61–7.53(m,2H),7.41–7.29(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.5(d,JC-P＝87.1Hz),159.6(d,JC-P＝25.8Hz),139.9,138.8,138.6,138.5,138.4,137.6(d,JC-P＝13.3Hz),137.2,135.9,135.2,135.1,129.1,121.1.31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ19.59.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+Calcd for C20H14Cl2N2O2P 415.0170,found 415.0171.
实施例7
以化合物III-7替代实施例1中的III-1，其他反应步骤、用量与实施例1相同，温度为50℃的条件下反应7小时，冷却至室温，旋干溶剂，干法上样柱分离提纯(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇＝100/5)得到黄色固体目标产物化合物I-7，熔程：201-203℃，产率为72％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.88(s,1H),8.34–8.13(m,4H),8.01(d,J＝7.8Hz,2H),7.81(td,J＝7.8,2.7Hz,2H),7.76–7.65(m,2H),7.49–7.29(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.3(d,JC-P＝132.2Hz),159.7(d,JC-P＝26.0Hz),140.5,138.8,138.5(d,JC-P＝7.3Hz),137.8,137.6(d,JC-P＝21.0Hz),135.2(q,JC-F＝17.6Hz),134.6,134.3,134.0,133.0,130.4(q,JC-P＝271.3Hz),129.1,121.2.31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ19.35.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-61.29.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+Calcd for C22H14F6N2O2P 483.0697,found 483.0698.
实施例8
以化合物III-8替代实施例1中的III-1，其他反应步骤、用量与实施例1相同，温度为50℃的条件下反应7小时，冷却至室温，旋干溶剂，干法上样柱分离提纯(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇＝100/5)得到黄色固体目标产物化合物I-8，熔程：143-145℃，产率为49％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.70(s,1H),7.92–7.06(m,10H),2.26(d,J＝8.1Hz,12H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ153.50(d,JC-P＝63.6Hz),152.69,140.73,140.45,139.92,137.79,136.28(d,JC-P＝12.6Hz),133.14,132.69,131.97(d,JC-P＝9.3Hz),129.82,129.39(d,JC-P＝12.5Hz),128.85,123.65,115.80,19.46.31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ22.17.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+Calcd for C24H24N2O2P 403.1575,found 403.1576.
实施例9
以化合物III-9替代实施例1中的III-1，其他反应步骤、用量与实施例1相同，温度为50℃的条件下反应7小时，冷却至室温，旋干溶剂，干法上样柱分离提纯(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇＝100/5)得到黄色固体目标产物化合物I-9，熔程：303-305℃，产率为44％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),8.59(d,J＝8.5Hz,2H),8.20(d,J＝8.3Hz,2H),8.06(d,J＝8.2Hz,2H),7.75–7.61(m,3H),7.60–7.52(m,4H),7.48(ddd,J＝8.4,6.8,1.4Hz,2H),7.42(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.29–7.21(m,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.6(d,JC-P＝102.1Hz),158.8(d,JC-P＝12.5Hz),133.4,133.3(d,JC-P＝5.4Hz),133.2,133.1,132.8,129.8,129.3,129.0,128.1,127.0,126.9,126.3,125.7,124.9(d,JC-P＝14.6Hz),123.7,99.5.31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ31.11.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+Calcd for C28H20N2O2P 447.1262,found 447.1263.
实施例10
以化合物III-10替代实施例1中的III-1，其他反应步骤、用量与实施例1相同，温度为50℃的条件下反应7小时，冷却至室温，旋干溶剂，干法上样柱分离提纯(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇＝100/5)得到黄色固体目标产物化合物I-10，熔程：241-243℃，产率为30％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),8.13(t,J＝4.6Hz,2H),7.92–7.85(m,1H),7.79(dd,J＝7.6,3.5Hz,2H),7.74–7.63(m,1H),7.44–7.36(m,2H),7.34–7.27(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ156.71(d,JC-P＝140.5Hz),153.91(d,JC-P＝27.6Hz),137.05(d,JC-P＝10.9Hz),135.38(d,JC-P＝4.8Hz),133.19,132.75,132.00(d,JC-P＝21.2Hz),131.54,129.88,128.41(d,JC-P＝14.7Hz),123.98,115.91.31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ7.91.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+Calcd for C16H12N2O2PS2 359.0078,found 359.0079.
实施例11
以化合物II-2替代实施例1中的II-1，其他反应步骤、用量与实施例1相同，温度为50℃的条件下反应7小时，冷却至室温，旋干溶剂，干法上样柱分离提纯(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇＝100/5)得到黄色固体目标产物化合物I-11，熔程：288-290℃，产率为86％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82–7.72(m,4H),7.64–7.45(m,8H),7.13(s,1H),2.33(s,3H),2.27(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ147.4,143.3,132.8,132.2,132.0,131.7,131.2,131.1,129.3,128.3,128.2,54.6,19.8,18.5.31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ22.93.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+Calcd for C22H20N2O2P 375.1262,found 375.1261.
实施例12
以化合物II-3替代实施例1中的II-1，其他反应步骤、用量与实施例1相同，温度为50℃的条件下反应7小时，冷却至室温，旋干溶剂，干法上样柱分离提纯(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇＝100/5)得到黄色固体目标产物化合物I-12，产率为67％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96–7.83(m,2H),7.70–7.47(m,5H),7.41(td,J＝7.6,2.7Hz,2H),7.15–7.01(m,4H),6.77–6.63(m,2H),6.58–6.42(m,2H),6.34(d,J＝2.4Hz,1H),4.91(s,2H),2.23(s,3H).HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+Calcd for C28H24N2O2P 451.1575,found 451.1567.
实施例13
以化合物II-4替代实施例1中的II-1，其他反应步骤、用量与实施例1相同，温度为50℃的条件下反应7小时，冷却至室温，旋干溶剂，干法上样柱分离提纯(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇＝100/3)得到黄色固体目标产物化合物I-13，产率为56％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92–7.82(m,4H),7.79(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.71–7.65(m,1H),7.65–7.59(m,2H),7.58–7.51(m,5H),7.43–7.36(m,1H),7.34–7.28(m,2H),7.28–7.20(m,3H),5.46(s,2H).HRMS(ESI-TOF)m/z[M+Na]+Calcd for C27H21N2NaO2P 459.1238,found 459.1243.
实施例14
以化合物II-5替代实施例1中的II-1，其他反应步骤、用量与实施例1相同，温度为50℃的条件下反应7小时，冷却至室温，旋干溶剂，干法上样柱分离提纯(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇＝100/5)得到黄色固体目标产物化合物I-14，收率：47％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.13–7.14(m,14H),3.28(t,J＝1.7Hz,3H).HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+Calcd forC21H18N2O2P 361.1106,found 361.1099.
实施例15
以化合物II-6替代实施例1中的II-1，其他反应步骤、用量与实施例1相同，温度为50℃的条件下反应7小时，冷却至室温，旋干溶剂，干法上样柱分离提纯(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇＝100/5)得到黄色油状目标产物化合物I-15，产率为63％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89–7.65(m,7H),7.62–7.47(m,6H),7.40(td,J＝7.5,6.9,1.3Hz,1H),4.28–3.96(m,2H),1.84–1.50(m,2H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ156.1(d,JC-P＝126.4Hz),153.5(d,JC-P＝24.8Hz),133.3,133.1,132.8(d,JC-P＝20.4Hz),132.3,131.7,131.3(d,JC-P＝9.4Hz),131.0,128.4,123.8,115.0,42.9,20.2,10.9.31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ22.33.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+Calcd for C23H22N2O2P 389.1419,found389.1420.
实施例16
以化合物II-7替代实施例1中的II-1，其他反应步骤、用量与实施例1相同，温度为50℃的条件下反应7小时，冷却至室温，旋干溶剂，干法上样柱分离提纯(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇＝100/5)得到黄色油状目标产物化合物I-16，产率为62％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86–7.74(m,6H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.63–7.56(m,2H),7.56–7.48(m,4H),7.45–7.36(m,1H),4.28–4.10(m,2H),1.68–1.49(m,2H),1.37–1.16(m,4H),0.94–0.67(m,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ156.0(d,JC-P＝126.2Hz),153.4(d,JC-P＝24.7Hz),133.3,132.8(d,JC-P＝20.4Hz),132.2,131.8(d,JC-P＝2.4Hz),131.3,131.2(d,JC-P＝3.1Hz),131.1,128.4(d,JC-P＝12.2Hz),123.8,115.0,41.4,28.2,26.5,21.8,13.8.31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ22.36.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+Calcd for C25H26N2O2P 417.1732,found 417.1733.
实施例17
以化合物II-8替代实施例1中的II-1，其他反应步骤、用量与实施例1相同，温度为50℃的条件下反应7小时，冷却至室温，旋干溶剂，干法上样柱分离提纯(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇＝100/5)得到黄色固体目标产物化合物I-17，熔程：77-79℃，产率为50％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86–7.74(m,6H),7.67–7.56(m,3H),7.56–7.49(m,4H),7.45–7.39(m,1H),4.33–4.10(m,2H),1.72–1.58(m,1H),1.52–1.42(m,2H),0.91(d,J＝6.6Hz,6H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ156.0(d,JC-P＝126.4Hz),153.3(d,JC-P＝24.7Hz),133.3,133.0(d,JC-P＝2.1Hz),132.8(d,JC-P＝22.6Hz),132.3,131.7(d,JC-P＝2.7Hz),131.3(d,JC-P＝11.7Hz),128.4,128.3,123.8,114.8,48.6,35.4,25.6,22.3.31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ22.38.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+Na]+Calcd for C25H25N2NaO2P 439.1551,found 439.1552.
实施例18
以化合物II-9替代实施例1中的II-1，其他反应步骤、用量与实施例1相同，温度为50℃的条件下反应7小时，冷却至室温，旋干溶剂，干法上样柱分离提纯(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇＝100/5)得到黄色固体目标产物化合物I-18，熔程：63-65℃，产率为87％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86–7.73(m,6H),7.71–7.66(m,1H),7.62–7.56(m,2H),7.55–7.48(m,4H),7.45–7.38(m,1H),4.16(t,J＝7.5Hz,2H),1.79–1.47(m,2H),1.36–1.08(m,10H),0.82(t,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ156.0(d,JC-P＝126.4Hz),153.4(d,JC-P＝24.9Hz),133.3,133.1(d,JC-P＝2.0Hz),132.8(d,JC-P＝20.3Hz),132.2,131.7(d,JC-P＝2.7Hz),131.3(d,JC-P＝9.6Hz),131.1,128.3(d,JC-P＝12.2Hz),123.8,115.0,41.4,31.1,28.6,28.5,26.8,26.1,22.0,13.9.31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ22.37.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+Calcd for C28H32N2O2P 459.2201,found 459.2203.
实施例19
以化合物II-10替代实施例1中的II-1，其他反应步骤、用量与实施例1相同，温度为50℃的条件下反应7小时，冷却至室温，旋干溶剂，干法上样柱分离提纯(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇＝100/5)得到黄色油状目标产物化合物I-19，产率为73％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86–7.73(m,6H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.60–7.55(m,2H),7.54–7.47(m,4H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),4.15(t,J＝7.5Hz,2H),1.65–1.50(m,2H),1.34–1.11(m,18H),0.81(t,J＝6.7Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ156.0(d,JC-P＝126.2Hz),153.4(d,JC-P＝24.9Hz),133.2,133.1(d,JC-P＝2.1Hz),132.8,132.6,132.3,131.7(d,JC-P＝2.8Hz),131.3,131.2,131.1,128.3(d,JC-P＝12.1Hz),123.8,114.9,41.4,31.3,29.0,29.0,28.9,28.7,26.8,26.1,22.1,13.9.31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ22.21.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+Na]+Calcd for C32H39N2NaO2P 537.2647,found 537.2648.
实施例20
以化合物II-3替代实施例1中的II-1，化合物III-11替代实施例1中的III-1，其他反应步骤、用量与实施例1相同，温度为50℃的条件下反应7小时，冷却至室温，旋干溶剂，干法上样柱分离提纯(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇＝100/5)得到黄色固体目标产物化合物I-20，熔程：113-115℃，产率为35％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(q,J＝8.3,7.8Hz,1H),7.80–7.35(m,2H),7.30–7.03(m,4H),6.96–6.40(m,1H),5.70–5.38(m,2H),4.53–4.18(m,4H),1.52–0.87(m,9H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ153.6(d,JC-P＝27.2Hz),153.3(d,JC-P＝213.5Hz),136.7,133.2,132.9,132.4(d,JC-P＝14.5Hz),129.3,129.0,126.8,126.3,124.1,115.4,63.5,44.5,20.6,16.3(d,JC-P＝6.1Hz).31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ6.81.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+Calcd for C20H24N2O4P 387.1474,found 387.1475.
实施例21
以化合物II-4替代实施例1中的II-1，化合物III-11替代实施例1中的III-1，其他反应步骤、用量与实施例1相同，温度为50℃的条件下反应7小时，冷却至室温，旋干溶剂，干法上样柱分离提纯(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇＝100/5)得到黄色固体目标产物化合物I-21，熔程：93-95℃，产率为37％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99–7.90(m,1H),7.70–7.63(m,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),7.46–7.38(m,1H),7.36–7.21(m,5H),5.51(s,2H),4.45–4.13(m,4H),1.34(t,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ153.6(d,JC-P＝32.1Hz),153.4(d,JC-P＝225.2Hz),135.4,133.2,133.0(d,JC-P＝2.9Hz),132.3(d,JC-P＝25.8Hz),131.0,128.7,127.4,126.8,124.1,115.4,63.5,23.0,19.2,16.3(d,JC-P＝5.9Hz),13.4.31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ6.78.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+Na]+Calcd for C19H21N2NaO4P 395.1137,found 395.1136.
实施例22
以化合物II-9替代实施例1中的II-1，化合物III-11替代实施例1中的III-1，其他反应步骤、用量与实施例1相同，温度为50℃的条件下反应7小时，冷却至室温，旋干溶剂，干法上样柱分离提纯(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇＝100/5)得到黄色油状目标产物化合物I-22，产率为48％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.82–7.76(m,1H),7.70(dd,J＝8.7,1.2Hz,1H),7.51–7.43(m,1H),4.38–4.16(m,6H),1.72–1.57(m,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,9H),1.30–1.19(m,7H),0.90–0.79(m,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.5(d,JC-P＝32.0Hz),158.3(d,JC-P＝224.8Hz),138.5,138.1(d,JC-P＝2.8Hz),137.5(d,JC-P＝25.8Hz),136.2,129.1,120.2,68.6(d,JC-P＝6.2Hz),46.8,36.4,33.9(d,JC-P＝7.3Hz),32.0,31.4,27.3,21.5(d,JC-P＝5.9Hz),19.1.31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ6.92.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+Na]+Calcd for C20H31N2NaO4P 417.1919,found 417.1920.
实施例23
以化合物II-10替代实施例1中的II-1，化合物III-11替代实施例1中的III-1，其他反应步骤、用量与实施例1相同，温度为50℃的条件下反应7小时，冷却至室温，旋干溶剂，干法上样柱分离提纯(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇＝100/5)得到黄色油状目标产物化合物I-23，产率为31％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93–7.86(m,1H),7.77–7.70(m,1H),7.69–7.62(m,1H),7.46–7.37(m,1H),4.36–4.10(m,6H),1.67–1.54(m,2H),1.31(t,J＝7.0Hz,9H),1.16(s,15H),0.80(td,J＝6.9,1.7Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ153.2(d,JC-P＝32.0Hz),153.1(d,JC-P＝225.0Hz),133.1,132.8(d,JC-P＝2.6Hz),132.2(d,JC-P＝25.9Hz),130.9,123.8,114.8,63.4,41.5,31.2,29.0,28.9(d,JC-P＝3.5Hz),28.7,26.7,26.1,22.0,16.2,13.8.31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ6.95.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+Na]+Calcd forC24H39N2NaO4P 473.2545,found 473.2544.
实施例24
以化合物II-11替代实施例1中的II-1，化合物III-11替代实施例1中的III-1，其他反应步骤、用量与实施例1相同，温度为50℃的条件下反应7小时，冷却至室温，旋干溶剂，干法上样柱分离提纯(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇＝100/5)得到黄色固体目标产物化合物I-24，熔程：151-159℃，产率为42％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.71–7.64(m,1H),7.51(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),7.45–7.40(m,1H),7.40–7.35(m,2H),7.34–7.28(m,2H),5.50(s,2H),4.41–4.16(m,4H),1.34(t,J＝7.0Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ153.6(d,JC-P＝32.2Hz),153.4(d,JC-P＝225.3Hz),134.4,133.2,132.9(d,JC-P＝2.8Hz),132.4,132.1,132.0,131.0,128.8(d,JC-P＝14.3Hz),124.2,115.2,63.5,44.2,16.3.31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ6.73.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+Calcd for C19H21ClN2O4P407.0927,found 407.0925.
以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专利的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。
Claims (7)
1.一种3-取代的磷酰化喹啉酮衍生物，其特征在于，结构如下所示：
其中，
R1为氢、烷基、卤素、烷氧基；
R2为氢、烷基、烷氧基、取代或未取代的芳基、稠环或杂芳基；
R3为烷氧基、取代或未取代的芳基、稠环或杂芳基；
R4为烷氧基、取代或未取代的芳基、稠环或杂芳基。
2.根据权利要求1所述的3-取代的磷酰化喹啉酮衍生物，其特征在于，所述3-取代的磷酰化喹啉酮衍生物中，
R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、碘；
R2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、正戊基、异戊基、辛基、十二烷基、甲氧基、乙氧基、取代或未取代的苄基、取代或未取代苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基；
R3为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、取代或未取代的苄基、取代或未取代苯基、取代或未取代萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基；
R4为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、取代或未取代的苄基、取代或未取代苯基、取代或未取代萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基。
3.根据权利要求2所述的3-取代的磷酰化喹啉酮衍生物，其特征在于，所述3-取代的磷酰化喹啉酮衍生物为以下结构中的一种：
4.一种权利要求1至3任一项所述的3-取代的磷酰化喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将摩尔比为1:1.5:1的化合物III、、化合物III、电解质四丁基六氟磷酸铵溶于溶剂中，以铂片电极作为阳极、石墨电极作为阴极，在通入直流电10毫安及温度为45～55℃的条件下反应1～24h，冷却至室温，除去溶剂，柱层析提纯得到所述3-取代的磷酰化喹啉酮衍生物。
5.根据权利要求4所述的3-取代的磷酰化喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物II为以下结构中的一种：
6.根据权利要求4所述的3-取代的磷酰化喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物III为以下结构中的一种：
7.根据权利要求4所述的3-取代的磷酰化喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙腈。
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111910208A (zh) * | 2020-08-14 | 2020-11-10 | 怀化学院 | 一种3-苯硫基喹啉酮的电化学合成方法 |
| CN111910209A (zh) * | 2020-08-14 | 2020-11-10 | 湖南科技学院 | 一种3-芳硒基喹啉酮化合物的电化学合成方法 |
| CN111910209B (zh) * | 2020-08-14 | 2021-07-23 | 湖南科技学院 | 一种3-芳硒基喹啉酮化合物的电化学合成方法 |
| CN111945181A (zh) * | 2020-08-17 | 2020-11-17 | 湖南科技学院 | 一种3-烷硒基喹啉酮化合物的电化学合成方法 |
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