CN111945181A - 一种3-烷硒基喹啉酮化合物的电化学合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种电化学合成3‑烷硒基喹啉酮的方法。该方法是以含4‑喹啉酮、二烷基二硒醚和碘盐的二甲基亚砜溶液作为电解液，在所述电解液中放置铝阳极和玻碳阴极，通入直流电流，进行电化学反应，即得3‑烷硒基喹啉酮化合物；该方法具有反应条件温和、操作简便、绿色环保、原料易得、反应收率高等优点。
Description
技术领域
本发明公开了一种3-烷硒基喹啉酮化合物的电化学合成方法，特别涉及一种在无外加氧化剂和无电解质条件下，在直流电作用下，碘化钾催化4-喹啉酮与二烷基二硒醚进行电化学反应合成3-烷硒基喹啉酮衍生物的方法，属于有机中间体合成技术领域。
背景技术
3-烷硒基喹啉酮化合物具有广泛的生物活性，在药物研发领域发挥着重要的作用。而二烷基二硒醚是一种非常易得的原料，利用二烷基二硒醚作为硒基化试剂，通过喹啉酮与二烷基二硒醚的C-H/C-Se氧化脱氢偶联反应是制备3-烷硒基喹啉酮衍生物的理想方法。目前文献报道的4种喹啉酮与二硒醚的硒醚化反应都仅限于3-芳硒基喹啉酮的合成，尚无喹啉酮与二烷基二硒醚氧化脱氢偶联反应制备3-烷硒基喹啉酮的报道
2017年河南工业大学郭涛教授发表了在135℃高温条件下，N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，5倍化学当量的碘化铵作为反应促进剂，促进4-喹啉酮与二苯基二硒醚的反应，生成3-苯硒基喹啉酮化合物(Synth.Commun.,2017,47,2053-2061)，如下反应式(a)。该方法不仅需要使用大量的碘盐，还需要使用1.5当量的二苯基二硒醚作为芳硒醚化试剂，反应成本高，分离提纯难度大，且大量反应时存在安全问题。
2018年，印度Sajal Das报道了100℃高温条件下，二甲基亚砜作为溶剂，3当量的过氧叔丁醇(TBHP)作为氧化剂，3倍当量的碘化钠作为促进剂，促进二芳基二硒醚与喹啉酮在发生氧化脱氢反应，生成3-芳硒基喹啉酮化合物(J.Org.Chem.,2018,83,12411–12419)，如下反应式(b)。该方法不仅需要使用大量的碘盐和氧化剂，还需要使用1.5倍当量的二芳基二硒醚作为芳硒醚化试剂，反应成本高，分离提纯难度大，且大量反应时存在安全问题。
2019年，印度Sirilata Yotphan报道了80℃高温条件下，乙腈为溶剂，2倍当量的过硫酸钾作为氧化剂，1当量的分子碘作为促进剂，促进二苯基二硒醚与1-乙基喹啉酮发生氧化脱氢反应，生成1-乙基-3-苯硒基喹啉酮化合物(Tetrahedron,2019,75,130537)，如下反应式(c)，但是只有氮原子保护的喹啉酮底物可以参与反应。该方法不仅需要使用大量的分子碘和无机氧化剂，还需要使用1.5当量的二芳基二硒醚作为芳硒醚化试剂，反应成本高，分离提纯难度大，且大量反应时也存在安全隐患。
2020年，温州医科大学宋增强和梁广报道了二甲基亚砜作为溶剂，1当量的二(三氟乙酸)碘苯(PIFA)作为氧化剂，氧化1.2当量的二苯基二硒醚与1-甲基喹啉酮发生自由基加成反应，合成1-甲基-3-苯硒基喹啉酮(Chem.Commun.,2020,56,1847-1850)，如下反应式(d)，但是只有氮原子保护的喹啉酮底物可以参与反应。该方法不仅需要使用昂贵的高碘盐氧化剂，还需要使用1.2倍当量的二苯基二硒醚作为苯硒醚化试剂，不仅增加反应成本，还增加了产物的分离提纯难度。
发明内容
针对现有技术合成3-烷硒基喹啉酮的方法存在的缺陷，本发明的目的是在于提供一种3-烷硒基喹啉酮化合物的电化学合成方法，该方法无需外加氧化剂和电解质，在温和条件下高选择性、高收率获得3-烷硒基喹啉酮化合物，且反应原子效率高，成本低，环境友好，分离简单，无需色谱纯化，有利于工业化生产应用。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种3-烷硒基喹啉酮化合物的电化学合成方法，该方法以含4-喹啉酮、二烷基二硒醚和碘盐的二甲基亚砜溶液作为电解液，在所述电解液中放置铝阳极和玻碳阴极，通入直流电流，进行电化学反应，即得；
所述4-喹啉酮具有式1结构：
所述二烷基二硒醚具有式2结构：
R-Se-Se-R
式2
所述3-烷硒基喹啉酮化合物具有式3结构：
其中，
R为C1～C8的烷基或苄基。
本发明的3-烷硒基喹啉酮化合物中R(烷基)由二烷基二硒醚引入，在现有技术中常见的二烷基二硒醚化合物都适应于本发明的3-烷硒基喹啉酮化合物的合成。R为C1～C8的烷基，可以是直链烷基或者是带支链的烷基，甚至可以为环烷基，常见的如甲基、乙基、丙基、丁基、己基、异丁基等等。
作为一个优选的方案，所述铝阳极为泡沫铝电极；所述玻碳阴极为玻碳棒电极。电极对的选择对于二烷基二硒醚与4-喹啉酮之间的氧化脱氢偶联反应的效率是十分重要的。阳极可以选择铂电极、铜电极、铁电极或铝电极，阴极可以选择玻碳电极、铂电极或石墨电极，都能实现二烷基二硒醚与4-喹啉酮之间的氧化脱氢偶联反应，但是通过大量实验表明阳极选择铝电极以及阴极选择玻碳电极时，相对其他电极对的反应效果要好。特别是阳极选择泡沫铝时，反应效果最佳，泡沫铝具有比表面大，提供的活性位点多，相对一般的铝电极，具有更高的反应活性。
作为一个优选的方案，所述碘盐为碘化铵、碘化钠、四烷基碘化铵中至少一种。优选的碘盐基本上都能达到50％以上的收率。进一步优选的碘盐为碘化钠。可以达到97％的收率。四烷基碘化铵中烷基一般为短链烷基，常见的为C1～C4的直链烷基。
作为一个优选的方案，所述碘盐的用量为4-喹啉酮摩尔量的5～15％。进一步优选为8～12％，碘盐的用量为4-喹啉酮摩尔量的10％时，达到最佳的反应效果。
作为一个优选的方案，所述4-喹啉酮与二烷基二硒醚的摩尔比为2:0.8～1.2。4-喹啉酮与二烷基二硒醚能够按固定摩尔比2:1反应获得较高的收率，无需采用过量的的二烷基二硒醚，大大降低了原料的成本，以及简化了后续产物的分离过程。
作为一个优选的方案，所述电化学反应的条件为：在室温条件下，通入直流电流大小为10～20mA，时间为8～16小时。直流电在10～20mA范围内，随着电流增加至15mA时，目标产物收率达到最高，而进一步升高电流，目标产物收率略有下降趋势，当电流小于5mA时，基本得不到目标产物。因此，对于二烷基二硒醚与4-喹啉酮之间的氧化脱氢偶联反应的电流大小应当控制在10～20mA内，最好是13～17mA。
作为一个优选的方案，电化学反应完成后，在电解液中加入过量水，析出3-烷硒基喹啉酮化合物，过滤分离，得到3-烷硒基喹啉酮化合物晶体，滤液经过蒸馏除水后，得到含碘盐的二甲基亚砜溶液，循环使用。本发明的方法具有目标产物分离容易的特点，且有机溶剂和碘盐催化剂可以回收使用。过量水指加入的水体积不小于电解液中溶剂的体积即可。
作为一个优选的方案，电化学反应在空气气氛下进行，无需氮气保护下进行反应。
本发明由喹啉酮化合物与二烷基二硒醚进行偶联反应的路线如下：
本发明还提出了合成3-烷硒基喹啉酮化合物的反应机理，以喹啉酮与二甲基基二硒醚之间的反应为例进行具体说明。碘负离子在阳极表面失去电子被氧化生成碘正离子，碘正离子与二甲基二硒醚(2a)反应生成苯硒基正离子中间体(A)。中间体A与喹啉酮(1a)反应生成活性硒鎓离子中间体(B)，中间体B易转化成亚胺正离子中间体(C)。中间体C易发生脱氢芳构化作用生成目标产物3-甲硒基喹啉酮化合物(3a)。而氢质子在阴极表面得电子被还原生成氢气。
相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益技术效果：
1)本发明采用电子作为无痕的氧化剂，安全，廉价易得；
2)本发明对二烷基二硒醚的选择性广，官能团兼容性好；
3)本发明不使用过渡金属催化剂以及氧化剂，反应选择性高，产物易分离提纯，收率高。
4)本发明的反应条件温和，可以在室温环境下进行，且产物分离纯化容易，操作简单，有利于大规模生产。
5)本发明的催化剂和溶剂可以循环套用，减少了催化剂和溶剂的回收步骤，降低成本。
附图说明
图1为3-甲硒基喹啉酮的1H NMR图；
图2为3-甲硒基喹啉酮的13C NMR图。
具体实施方式
以下具体实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的保护范围。
本发明以喹啉酮与二苯基二硒醚的反应为例进行具体说明，以筛选的最优反应条件作为标准反应条件，具体反应式如下：
具体操作步骤为：在25mL三口圆底烧瓶中，依次加4-喹啉酮(3mmol)、二甲基二硒醚(1.5mmol)，碘试剂(0.3mmol)，溶剂(10mL)，阳极和阴极，所得混合液在室温条件下，15mA直流电流中搅拌反应，薄层层析板跟踪反应进程，反应时间为12小时，反应结束后，减压除去溶剂，核磁粗谱分析产率。
以下对照实验组1～18是以标准反应条件为参照，进行对比说明：
Glass C电极：直径为6mm玻碳棒；
C电极：直径为6mm石墨棒；
金属铂片电极：10mm×10mm×0.3mm；
金属铝片电极：10mm×10mm×1mm；
泡沫铝、泡沫铜、泡沫铁电极：10mm×10mm×3mm。
上表中实验组1～7考察了不同电极材料对喹啉酮与二甲基二硒醚氧化脱氢偶联反应的影响，通过实验表明采用铂片电极、铝片电极、泡沫铝电极、泡沫铜电极或泡沫铁电极作为阳极，玻碳棒、石墨棒电极或铂片电极作为阴极都能进行反应，但是通过实验数据可以明显看出电极的选择对目标产物的收率影响较大，而同时采用泡沫铝电极作为阳极和玻碳棒作为阴极是该反应的最佳电极对。泡沫金属电极由于与反应物接触面积大，反应效果优于金属片电极。
上表中实验组1、8～9考察了碘化物催化剂对喹啉酮与二甲基二硒醚氧化脱氢偶联反应的影响，通过实验表明采用四乙基碘化铵、碘化铵和碘化钠作为催化剂时反应都能顺利进行，但是无论是有机碘化铵，还是无机碘化铵，效果都不如碘化钠，碘化钠是该反应的最佳催化剂，收率能达到97％。
上表中实验组1、10～11考察了碘化钠的使用量对喹啉酮与二甲基二硒醚氧化脱氢偶联反应的影响，通过实验表明采用10mol％的碘化钠是该反应的最佳催化剂用量，碘化钠用量低于10mol％，目标产物收率降低明显，而碘化钠用量高于10mol％，收率基本不再增加。
上表中实验组1、12～13考察了反应介质对喹啉酮与二甲基二硒醚氧化脱氢偶联反应的影响，通过实验表明采用乙醇、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜作为反应溶剂，反应都能顺利进行，而采用乙醇、N,N-二甲基甲酰胺作为有机溶的收率均低于65％，而二甲基亚砜是该反应的最佳反应溶剂。
上表中实验组1、14～16考察了直流电电流强度对喹啉酮与二甲基二硒醚氧化脱氢偶联反应的影响，电流低于15mA，产物的收率明显大幅度降低；电流低于5mA，反应无法进行；电流超过15mA，产物的收率增加不明显；通过实验表明15mA直流电是该反应的最佳电流强度。
上表中实验组17考察了碘盐对喹啉酮与二甲基二硒醚氧化脱氢偶联反应的影响，通过实验表明无碘盐条件下反应不能发生，说明碘盐催化剂对于该反应是必要条件。
上表中实验组18考察了电流对喹啉酮与二甲基二硒醚氧化脱氢偶联反应的影响，通过实验表明无电流条件下反应不能发生。
实施例1～2
以下实施例1～2均按以下反应方程式反应，主要是考察不同底物在最优条件反应的收率情况：
具体操作步骤为：在25mL三口圆底烧瓶中，依次加喹啉酮(3mmol)、二烷基二硒醚(1.5mmol)，碘化钾(0.3mmol)，DMSO(10mL)，10mm×10mm×3mm泡沫铝电极作为阳极和直径为6mm玻碳棒作为阴极。所得混合液在室温条件下，15mA直流电流中搅拌反应，薄层层析板跟踪反应进程，反应时间为12小时。反应结束后，加入10ml水产物沉降析出，过滤干燥即可得到纯品。
实施例1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.65(t,J＝8.4Hz,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),2.18(s,3H)；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ175.0,139.8,137.6,131.9,125.4,123.8,123.2,118.7,112.3,4.8；
化合物B，95％,3-(benzylselanyl)quinolin-4(1H)-one，95％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),8.15(d,J＝7.6Hz,1H),7.97(s,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(d,J＝6.8Hz,1H),7.23(s,4H),7.15(s,1H),4.12(s,2H)；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ175.4,141.8,139.9,139.7,132.1,129.2,128.7,126.9,125.7,124.3,124.1,118.8,109.7,28.2.
实施例3
实验步骤按照实施例1，将实施例1中最终分离产物后的滤液经过简单减压蒸馏脱除水分后，直接将含碘盐的二甲亚砜溶液循环至新的反应，循环反应次数与目标产物收率如下，说明碘盐和二甲亚砜可以实现循环利用。
| 反应次数1 | 反应次数2 | 反应次数3 | 反应次数4 | 反应次数5 |
| 98％ | 96％ | 97％ | 94％ | 92％ |
Claims (9)
1.一种3-烷硒基喹啉酮化合物的电化学合成方法，其特征在于：以含4-喹啉酮、二烷基二硒醚和碘盐的二甲基亚砜溶液作为电解液，在所述电解液中放置铝阳极和玻碳阴极，通入直流电流，进行电化学反应，即得；
所述4-喹啉酮具有式1结构：
所述二烷基二硒醚具有式2结构：
R-Se-Se-R
式2
所述3-烷硒基喹啉酮化合物具有式3结构：
其中，
R为C1～C8的烷基或苄基。
2.根据权利要求1所述的一种3-烷硒基喹啉酮化合物的电化学合成方法，其特征在于：所述烷基为C1～C5的直链烷基。
3.根据权利要求1所述的一种3-烷硒基喹啉酮化合物的电化学合成方法，其特征在于：
所述铝阳极为泡沫铝电极；
所述玻碳阴极为玻碳棒电极。
4.根据权利要求1所述的一种3-烷硒基喹啉酮化合物的电化学合成方法，其特征在于：所述碘盐为碘化铵、碘化钠、四烷基碘化铵中至少一种。
5.根据权利要求4所述的一种3-烷硒基喹啉酮化合物的电化学合成方法，其特征在于：所述碘盐为碘化钠。
6.根据权利要求1、4或5所述的一种3-烷硒基喹啉酮化合物的电化学合成方法，其特征在于：所述碘盐的用量为4-喹啉酮摩尔量的5～15％。
7.根据权利要求1所述的一种3-烷硒基喹啉酮化合物的电化学合成方法，其特征在于：所述4-喹啉酮与二烷基二硒醚的摩尔比为2:0.8～1.2。
8.根据权利要求1所述的一种3-烷硒基喹啉酮化合物的电化学合成方法，其特征在于：所述电化学反应的条件为：在室温条件下，通入直流电流大小为10mA～20mA，时间为8～16小时。
9.根据权利要求1所述的一种3-烷硒基喹啉酮化合物的电化学合成方法，其特征在于：电化学反应完成后，在电解液中加入过量水，析出3-烷硒基喹啉酮化合物，过滤分离，得到3-烷硒基喹啉酮化合物晶体，滤液经过蒸馏除水后，得到含碘盐的二甲基亚砜溶液，循环使用。
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