CN112359375B - 一种电化学合成3-烷硒基-4-氨基香豆素化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种电化学合成3‑烷硒基‑4‑氨基香豆素化合物的方法。该方法是以含4‑苯胺基香豆素化合物、二烷基二硒醚和溴盐的溶液作为电解液，在所述电解液中放置镍阳极和石墨棒阴极，通入直流电流，进行电化学反应，即得3‑烷硒基‑4‑苯胺基香豆素化合物；该方法具有反应条件温和、操作简便、绿色环保、原料易得、底物官能团兼容性优异、反应收率高等优点。
Description
技术领域
本发明公开了一种电化学合成3-烷硒基-4-氨基香豆素化合物的方法。特别涉及一种在无外加氧化剂和无电解质条件下，在直流电作用下，溴盐催化4-苯胺基香豆素化合物与二烷基二硒醚进行电化学反应合成3-烷硒基-4-苯胺基香豆素化合物的方法，属于有机中间体合成技术领域。
背景技术
3-烷硒基-4-苯胺基香豆素化合物具有广泛的生物活性，在药物研发领域发挥着重要的作用。而二烷基二硒醚是一种非常易得的原料，利用二烷基二硒醚作为硒基化试剂，通过4-苯胺基香豆素的C-H键芳硒基化反应是制备3-烷硒基-4-苯胺基香豆素衍生物的理想方法之一。
2018年，青岛科技大学杨道山等人研发了可将光促进的3-芳硒基-4-苯胺基香豆素化合物合成方法(申请公布号CN201810990493.6)。该方法使用3倍化学当量的过二硫酸盐作为氧化剂，氧化4-苯胺基香豆素与二芳基二硒醚发生C-H/C-Se键自由基偶联反应。该方法不仅成本高，环境污染严重，而且不能用于3-烷硒基-4-苯胺基香豆素化合物的合成。
发明内容
针对现有技术3-烷硒基-4-苯胺基香豆素化合物合成方法的空白，本发明的目的旨在于提供一种3-烷硒基-4-氨基香豆素的电化学合成方法，该方法无需外加氧化剂和电解质，在温和条件下高选择性、高收率获得3-烷硒基-4-苯胺基香豆素化合物，且反应原子效率高，成本低，环境友好，分离简单，无需色谱纯化，有利于工业化生产应用。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种3-烷硒基-4-氨基香豆素的电化学合成方法，该方法以含4-苯胺基香豆素、二烷基二硒醚和溴盐的溶液作为电解液，在所述电解液中放置镍阳极和石墨阴极，通入直流电流，进行电化学反应，即得；
所述4-苯胺基香豆素具有式1结构：
所述二烷基二硒醚具有式2结构：
R-Se-Se-R
式2
所述3-烷硒基-4-苯胺基香豆素化合物具有式3结构：
其中，
R为C1～C5的烷基或者含有苯基取代基C1～C5的烷基。
本发明的3-烷硫基-4-苯胺基香豆素化合物中R是由二烷基二硒醚引入，在现有技术中常见的二烷基二硒醚都适应于本发明的3-烷硒基-4-苯胺基香豆素化合物的合成。R可以为C1～C5的烷基，具体如甲基、乙基、丙基等等，在碳原子数为3以上的烷基还包括同分异构体，如带支链的烷基，具体如异丙基等。R可以为含有苯基取代基的C1～C5的烷基，常见的如苄基、苯乙基、3-苯基丙基等等。
作为一个优选的技术方案，所述电解液采用N,N-二甲基甲酰胺和/或二甲基亚砜作为溶剂。最优选采用N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂。采用N,N-二甲基甲酰胺及二甲基亚砜作为反应介质时，4-苯胺基香豆素化与二烷基二硒醚之间的反应可以顺利进行，但是采用N,N-二甲基甲酰胺作为反应介质时反应收率最高，DMF是最优的反应溶剂。而乙腈、四氢呋喃等作为反应介质时，反应收率较低。
作为一个优选的方案，所述镍阳极为泡沫镍电极。所述石墨阴极为片状石墨电极。通过大量实验表明采用铁、镍、铜、石墨、玻碳和铂等材料作为电极时都能进行反应，但是电极材料的选择以及电极对的选择对目标产物的收率影响较大，如采用镍电极作为阳极时，阴极采用石墨电极的效果优于镍电极、铜电极和玻碳电极，如采用石墨电极作为阴极时，阳极采用镍电极的效果优于铜电极、铂电极和石墨电极，因此优选为镍阳极和石墨阴极为最佳的电极对。更进一步优选，泡沫电极比表面积高，具有较高的电流效率和催化效果。
作为一个优选的技术方案，所述溴盐的用量为4-苯胺基香豆素摩尔量的5～15％，进一步优选为8～12％，溴盐的用量为4-苯胺基香豆素摩尔量的10％时，达到最佳的反应效果，目标产物的收率最高，溴盐的相对用量超过10％，反应效果增加不明显，而溴盐的相对用量低于10％时，目标产物的收率明显下降。
作为一个优选的技术方案，所述溴盐为溴化铵、四乙基溴化铵、溴化钾、溴化钠中至少一种。最优选为的溴盐为溴化钠，能够使目标产物收率提高至99％以上，而溴化钾及四乙基溴化铵溴盐能够保证目标产物收率在70％左右，如果替换成碘化钠，目标产物收率在20％以下。
作为一个优选的技术方案，所述4-苯胺基香豆素化合物的用量与二烷基二硒醚的摩尔比为2:0.8～1.2。在本发明技术方案中二烷基二硒醚相对4-苯胺基香豆素的用量比例较低，仍然可以获得较高收率，大大提高了二烷基二硒醚的利用率。
作为一个优选的技术方案，所述电化学反应的条件为：在室温条件下，通入直流电流大小为10～20mA，时间为2～6小时。在优选的反应条件下能保证3-烷硒基-4-苯胺基香豆素化合物的收率达到70％以上。进一步优选的直流电流为12～18mA，能保证3-烷硒基-4-苯胺基香豆素化合物的收率达到90％以上。
作为一个优选的方案，电化学反应完成后，在电解液中加入过量水，析出3-烷硒基-4-苯胺基香豆素化合物，过滤分离，得到3-烷硒基-4-苯胺基香豆素化合物晶体，滤液经过减压蒸馏脱除水，得到含溴盐的溶液，直接循环使用。本发明方法具有目标产物分离容易的特点。过量水指加入的水体积大于等于电解液的体积即可。
作为一个优选的方案，电化学反应在空气气氛下进行，无需氮气保护下进行反应。
本发明由4-苯胺基香豆素化合物与二烷基二硒醚进行偶联反应的路线如下：
本发明还提出了合成3-烷硒基-4-苯胺基香豆素化合物的反应机理，以4-苯胺基香豆素与二甲基二硒醚之间的反应为例进行具体说明。溴负离子在阳极表面失去电子被氧化生成溴正离子，溴正离子与二甲基二硒醚酚(1)反应生成甲基硒溴中间体(2)，其进一步转化成溴负离子和甲基硒正离子中间体。甲基硒正离子与4-苯胺基香豆素(3)发生亲电加成反应生成正离子中间体(4)，中间体4易发生脱氢芳构化生成更稳定的目标产物3-甲硒基-4-苯胺基香豆素化合物(5)。而质子在阴极表面得电子被还原生成氢气。
相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益技术效果：
1)本发明采用电子作为无痕的氧化剂，安全，廉价易得；
2)本发明不使用过渡金属催化剂以及氧化剂，反应选择性高，产物易分离提纯，收率高。
3)本发明的反应条件温和，可以在室温环境下进行，且产物分离纯化容易，操作简单，有利于大规模生产。
4)本发明的催化剂和溶剂可以循环套用，减少了催化剂和溶剂的回收步骤，降低成本。
附图说明
图1为3-甲硒基-4-苯胺基香豆素化合物的1H NMR。
图2为3-甲硒基-4-苯胺基香豆素化合物的13C NMR。
图3为3-甲硒基-4-苯胺基香豆素化合物反应体系溴盐和溶剂循环使用效果图。
具体实施方式
以下具体实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的保护范围。
本发明以4-苯胺基香豆素与二甲基二硒醚的反应为例进行具体说明，以筛选的最优反应条件作为标准反应条件，具体反应式如下：
具体操作步骤为：在25mL三口圆底烧瓶中，依次加4-苯胺基香豆素(0.5mmol)、二甲基二硒醚(0.25mmol)，溴盐(0.05mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(6mL)，阳极和阴极，所得混合液在室温条件下，14mA直流电流中搅拌反应4小时，薄层层析板跟踪反应进程，反应结束后，减压除去溶剂，核磁粗谱分析产率。
以下对照实验组1～18是以标准反应条件为参照，进行对比说明：
泡沫镍、泡沫铜、RVC(网状玻碳)、石墨片电极：10mm×10mm×3mm；金属铂片：10mm×10mm×0.3mm；
上表中实验组1～7考察了不同电极材料对4-苯胺基香豆素与二甲基二硒醚偶联反应的影响，通过实验表明采用泡沫镍、泡沫铜、铂片和石墨片电极作为阳极，泡沫镍、泡沫铜、RVC电极和石墨棒电极电极作为阴极都能进行反应，但是通过实验数据可以明显看出电极的选择对目标产物的收率影响较大，而同时采用泡沫镍电极作为阳极和石墨片电极作为阴极是该反应的最佳电极对。
上表中实验组1、8～10考察了溴化物催化剂对4-苯胺基香豆素与二甲基二硒醚偶联反应的影响，通过实验表明采用溴化钠、碘化钠、溴化钾和溴化四乙基铵作为催化剂时反应都能顺利进行；采用碘化钠作为催化剂，收率不足20％；采用溴化钾和溴化四乙基铵作为催化剂，收率不足75％；溴化钠是该反应的最佳催化剂，收率能达到99％。
上表中实验组1、11～12考察了溴化钠的使用量对4-苯胺基香豆素与二甲基二硒醚偶联反应的影响，通过实验表明采用0.1当量的溴化钠是该反应的催化剂用量。而溴化钠的相对用量低于0.1当量时，目标产物的收率明显下降，而溴化钠的相对用量高于0.1当量时，目标产物的收率增加不明显。
上表中实验组1、13～15考察了反应介质对4-苯胺基香豆素与二甲基二硒醚偶联反应的影响，通过实验表明采用N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜作为反应溶剂，反应都能顺利进行；乙腈和四氢呋喃作为反应介质时，反应不能发生；而N,N-二甲基甲酰胺是该反应的最佳反应溶剂。
上表中实验组1、16～17考察了直流电电流强度对4-苯胺基香豆素与二甲基二硒醚偶联反应的影响，电流低于10mA，产物的收率明显大幅度降低；电流低于7mA，反应不发生；电流高于20mA，易产生副反应，收率降低，通过实验表明14mA直流电是该反应的最佳电流强度。
上表中实验组19考察了溴化物对4-苯胺基香豆素与二甲基二硒醚偶联反应的影响，通过实验表明无溴化物条件下反应不能发生，说明溴盐催化剂对于该反应是必要条件。
上表中实验组20考察了电流对4-苯胺基香豆素与二甲基二硒醚偶联反应的影响，通过实验表明无电流条件下反应不能发生。
实施例1～3
以下实施例1～3均按以下反应方程式反应，主要是考察不同底物在最优条件反应的收率情况：
具体操作步骤为：在25mL三口圆底烧瓶中，依次加4-苯胺基香豆素(0.6mmol)、二烷基二硒醚(0.3mmol)，溴化钠(0.06mmol)，DMF(6mL)，10mm×10mm×3mm泡沫电极作为阳极，10mm×10mm×3mm石墨片电极作为阴极。所得混合液在室温条件下，14mA直流电流中搅拌反应。薄层层析板跟踪反应进程，反应时间为4小时。反应结束后，加入6ml水产物沉降析出，过滤干燥即可得到纯品。
实施例1
化合物1,收率96％,3-(methylselanyl)-4-(phenylamino)-2H-chromen-2-one
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.44-7.40(m,1H),7.34-7.32(m,3H),7.22-7.17(m,2H),7.05(d,J＝8.0Hz,2H),6.90(t,J＝8.4Hz,1H),2.25(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.9,155.2,153.9,141.6,132.1,129.7,126.5,125.5,123.2,123.0,117.5,113.8,99.1,8.4；
实施例2
化合物2,收率94％,3-(benzylselanyl)-4-(phenylamino)-2H-chromen-2-one
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H),7.34-7.31(m,1H),7.27-7.23(m,1H),7.16(s,2H),7.12-7.08(m,3H),7.04-7.01(m,3H),6.97-6.91(m,1H),6.84-6.77(m,1H),6.62(m,2H),4.04(s,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.4,156.5,154.1,141.1,139.0,132.2,129.4,128.9,128.7,127.1,126.7,125.7,124.0,123.0,117.7,113.6,96.5,31.1；
实施例3
实验步骤按照实施例1，将实施例的最终分离产物的滤液经过简单减压蒸馏脱除水分后，直接将含溴盐的DMF溶液循环至新的反应，循环反应次数与目标产物收率如下图3，说明溴盐和DMF溶剂可以实现循环利用。
Claims (4)
1.一种3-烷硒基-4-氨基香豆素的电化学合成方法，其特征在于：以含4-苯胺基香豆素、二烷基二硒醚和溴盐的溶液作为电解液，在所述电解液中放置镍阳极和石墨阴极，通入直流电流，进行电化学反应，即得；
所述4-苯胺基香豆素具有式1结构：
所述二烷基二硒醚具有式2结构：
R-Se-Se-R
式2
所述3-烷硒基-4-苯胺基香豆素化合物具有式3结构：
其中，
R为C1～C5的烷基或者含有苯基取代基C1～C5的烷基；
所述电解液采用DMF作为溶剂；
所述电化学反应的条件为：在室温条件下，通入直流电流大小为10～20mA，时间为2～6小时；
所述溴盐的用量为4-苯胺基香豆素摩尔量的5～15％；
所述溴盐为溴化铵、四乙基溴化铵、溴化钾、溴化钠中至少一种。
2.根据权利要求1所述的一种3-烷硒基-4-氨基香豆素的电化学合成方法，其特征在于：所述镍阳极为泡沫镍电极。
3.根据权利要求1所述的一种3-烷硒基-4-氨基香豆素的电化学合成方法，其特征在于：所述4-苯胺基香豆素与二烷基二硒醚的摩尔比为2:0.8～1.2。
4.根据权利要求1所述的一种3-烷硒基-4-氨基香豆素的电化学合成方法，其特征在于：电化学反应完成后，在电解液中加入过量水，析出3-烷硒基-4-苯胺基香豆素化合物，过滤分离，得到3-烷硒基-4-苯胺基香豆素化合物晶体，滤液经过减压蒸馏脱除水，得到含溴盐的溶液，直接循环使用。
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