CN111705329B - 一种5-芳硫基尿嘧啶化合物的电化学合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5‑芳硫基尿嘧啶化合物的电化学合成方法。该方法是以含尿嘧啶化合物、芳香族硫酚和碘盐的六氟异丙醇溶液作为电解液，在所述电解液中放置阳极和阴极，通入直流电流，进行电化学反应，即得5‑芳硫基尿嘧啶化合物；该方法具有条件温和、操作简便、绿色环保、原料易得、底物官能团兼容性优异、反应收率高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种5-芳硫基尿嘧啶化合物的电化学合成方法，特别涉及一种在无外加氧化剂条件下，在直流电作用下，碘盐催化芳香族硫酚与尿嘧啶发生氧化脱氢偶联反应合成5-芳硫基尿嘧啶衍生物的方法，属于有机中间体合成技术领域。
背景技术
5-芳硫基尿嘧啶化合物具有广泛的生物活性，在药物研发领域发挥着重要的作用。芳香族硫酚是一种非常易得的原料，利用芳香族硫酚作为硫醚化试剂，通过尿嘧啶与芳香族硫酚的C-H/C-S氧化脱氢偶联反应是制备5-芳硫基尿嘧啶衍生物的理想方法之一。
2019年，中科院北京化学所程靓研究员发展了一种双氧水作为氧化剂，0.5 当量碘化钠作为催化剂，催化氧化芳香族硫酚与尿嘧啶发生氧化脱氢偶联反应，合成5-芳硫基尿嘧啶化合物，中国专利(申请号CN 201910084307)公开了如下反应式(a)。该方法需使用9当量的双氧水氧化剂和1.5当量的芳香族硫酚，产品的分离提纯难度大，成本高，环境污染大，高温条件下使用大量氧化剂存在易燃易爆的风险，进一步限制了该类方法的工业化应用。
2019年，印度的Sirilata Yotphan教授报道了一种过硫酸钾作为氧化剂，分子碘作为催化剂，催化氧化芳香族硫酚与尿嘧啶发生氧化脱氢偶联反应，合成 5-芳硫基尿嘧啶化合物，(Tetrahedron,2019,75,130537)报道了如下反应式(b)。该方法需使用2当量的过硫酸钾氧化剂和1.5当量的芳香族硫酚，不仅产品的分离提纯难度大，成本高，还产生大量的化学污染物，限制了该类方法的工业化应用。
发明内容
针对现有技术合成5-芳硫基尿嘧啶的方法存在的缺陷，本发明的目的是在于提供一种5-芳硫基尿嘧啶化合物的电化学合成方法，该方法无需外加氧化剂和电解质，在温和条件下高选择性、高收率获得5-芳硫基尿嘧啶化合物，且反应原子效率高，成本低，环境友好，分离简单，无需色谱纯化，有利于工业化生产应用。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种5-芳硫基尿嘧啶化合物的电化学合成方法，该方法以含尿嘧啶化合物、芳香族硫酚和碘盐的六氟异丙醇溶液作为电解液，在所述电解液中放置阳极和阴极，通入直流电流，进行电化学反应，即得；
所述尿嘧啶化合物具有式1结构：
所述芳香族硫酚具有式2结构：
ArSH
式2
所述5-芳硫基尿嘧啶化合物具有式3结构：
其中，
Ar为苯基、萘基或取代苯基，所述取代苯基至少含有C1～C5的烷基、卤素取代基、三氟甲基中至少一种取代基。
本发明的5-芳硫基尿嘧啶化合物中Ar(芳基)由芳香族硫酚引入，在现有技术中常见的芳香族硫酚化合物都适应于本发明的5-芳硫基尿嘧啶化合物的合成。Ar可以为苯基或萘基，或由苯基衍生出来的基团，如含常见取代基的苯基，取代苯基含有1个或多个取代基，一般含有一个取代基，取代基的位置不限，可以为邻、间、对位，取代基可以选择C1～C5的烷基、卤素取代基、三氟甲基； C1～C5的烷基，具体如甲基、乙基、丙基等等，在碳原子数在3以上的烷基还包括同分异构体，如带支链的烷基，具体如异丁基等；卤素取代基，如氟、氯、溴或碘。
作为一个优选的技术方案，所述阳极为玻碳电极(最优选为网状玻璃态碳 RVC)、石墨电极(最优选为石墨棒)或铂电极(优选为铂片)；所述阴极为石墨电极(最优选为石墨棒)、铂电极(优选为铂片)、镍电极(泡沫镍片或镍片，最优选为泡沫镍片)或铜电极(最优选为泡沫铜片)。作为一个进一步优选的方案，最佳的阳极和阴极组合为：阳极为网状玻璃态碳RVC，同时采用阴极为泡沫镍片，在相同的反应条件下，采用RVC和泡沫镍片组合电极可以获得最佳的收率。
作为一个优选的技术方案，所述碘盐为四丁基碘化铵、碘化铵、碘化钠、四甲基碘化铵中至少一种。最优选为四甲基碘化铵。
作为一个优选的技术方案，所述碘盐的用量为尿嘧啶化合物摩尔量的 10～20％。
作为一个优选的技术方案，所述尿嘧啶化合物的用量与芳香族硫酚的摩尔比为1:0.8～1.2；最优选的摩尔比为1:1，本发明的尿嘧啶化合物与芳香族硫酚几乎可以定量1:1进行反应，无需采用过量的芳香族硫酚，不但节约原料成本而且可以降低后续的产物分离难度。
作为一个优选的技术方案，所述电化学反应的条件为：在室温条件下，通入直流电流大小为14～22mA，时间为10～20小时。直流电在14～22mA范围内，随着电流增加至18mA时，目标产物收率达到最高，而进一步升高电流，目标产物收率略有下降趋势。
作为一个优选的方案，电化学反应完成后，在反应液中加入过量水，即可析出5-芳硫基尿嘧啶化合物晶体，过滤，分离得到纯品5-芳硫基尿嘧啶化合物。本发明方法具有目标产物分离容易的特点。过量水指加入的水体积大于电解液的体积。
本发明由尿嘧啶化合物与芳香族硫酚进行氧化脱氢偶联反应的路线如下(以尿嘧啶与苯硫酚反应为例)：
本发明还提出了合成5-芳硫基尿嘧啶化合物的反应机理，以尿嘧啶与苯硫酚的反应为例进行具体说明。碘负离子在阳极表面失去电子被氧化生成碘正离子，碘正离子与苯硫酚(2)反应生成苯硫基正离子中间体(A)和质子。中间体A 与尿嘧啶(1)反应生成活性硫鎓离子中间体(B)，中间体(B)易转化成亚胺正离子中间体(C)。中间体C易发生脱氢芳构化作用生成目标产物5-苯硫基尿嘧啶化合物(3)。质子在阴极表面得电子被还原生成氢气。
相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益技术效果：
1)本发明采用电子作为无痕的氧化剂，安全，廉价易得；
2)本发明对尿嘧啶化合物和芳香族硫酚的选择性广，官能团兼容性好；
3)本发明不使用过渡金属催化剂以及氧化剂，反应选择性高，产物易分离提纯，收率高。
4)本发明的反应条件温和，可以在室温环境下进行，且产物分离纯化容易，操作简单，有利于大规模生产。
5)本发明的尿嘧啶化合物与芳香族硫酚几乎可以定量1:1进行反应，无需采用过量的芳香族硫酚，通过可以获得较高的收率，不但节约原料成本，而且可以降低后续的产物分离难度。
具体实施方式
以下具体实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的保护范围。
本发明以尿嘧啶与苯硫酚的反应为例进行具体说明，以筛选的最优反应条件作为标准反应条件，具体反应式如下：
具体操作步骤为：在25mL三口圆底烧瓶中，依次加尿嘧啶(0.5mmol)、苯硫酚(0.5mmol)，碘试剂(0.075mmol)，溶剂(8mL)，放置阳极和阴极，所得混合液在室温条件下，18mA直流电流中搅拌反应。薄层层析板跟踪反应进程，反应时间为12小时，核磁粗谱分析产率。
以下对照实验组1～21是以标准反应条件为参照，进行对比说明：
铂片电极：15mm×15mm×0.3mm；石墨棒电极直径为6mm。
镍片电极：15mm×15mm×3mm；
泡沫镍电极、泡沫铜电极：15mm×15mm×3mm；
上表中实验组1～5考察了反应介质对尿嘧啶与苯硫酚氧化脱氢偶联反应的影响，通过实验表明采用乙腈、乙醇二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，反应几乎都不能进行，而强极性的六氟异丙醇是该反应的最佳反应溶剂。
上表中实验组1、6～11考察了不同电极材料对尿嘧啶与苯硫酚氧化脱氢偶联反应的影响，通过实验表明采用RVC、石墨棒和铂片作为阳极，泡沫铜片、泡沫镍片、镍片、铂片和石墨棒作为阴极都能顺利进行，而RVC作为阳极，泡沫镍片作为阴极是该反应的最佳电极对。
上表中实验组1、12～14考察了碘化物催化剂对尿嘧啶与苯硫酚氧化脱氢偶联反应的影响，通过实验表明采用四甲基碘化铵、四丁基碘化铵、碘化铵和碘化钠作为催化剂时反应都能顺利进行，而四甲基碘化铵是该反应的最佳催化剂。
上表中实验组1、15～16考察了四甲基碘化铵的使用量对尿嘧啶与苯硫酚氧化脱氢偶联反应的影响，通过实验表明15mol％的使用量是该反应的四甲基碘化铵最佳使用量。
上表中实验组1、17～19考察了直流电电流强度对尿嘧啶与苯硫酚氧化脱氢偶联反应的影响，通过实验表明18mA直流电是该反应的最佳电流强度。
上表中实验组20考察了碘化物对对尿嘧啶与苯硫酚氧化脱氢偶联反应的影响，通过实验表明无碘化物条件下反应不能发生，说明碘盐催化剂对于该反应是必要条件。
上表中实验组21考察了电流对尿嘧啶与苯硫酚氧化脱氢偶联反应的影响，通过实验表明无电流条件下反应不能发生。
实施例1～3
以下实施例1～3均按以下反应方程式反应，主要是考察不同底物在最优条件反应的收率情况：
具体操作步骤为：在25mL三口圆底烧瓶中，依次加尿嘧啶(0.5mmol)、芳香族硫酚(0.5mmol)，四甲基碘化胺(0.075mmol)，HFIP(8mL)，15mm×15mm ×3mm RVC电极作为阴极，15mm×15mm×3mm泡沫镍电极作为阴极。所得混合液在室温条件下，18mA直流电流中搅拌反应。薄层层析板跟踪反应进程，反应时间为12小时。反应结束后，加入10ml水产物沉降析出，过滤干燥即可得到纯品。
实施例1
化合物A，5-(phenylthio)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione,96％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,2H),7.92(s,1H),7.26(t,J＝7.8Hz,2H),7.15(dd,J＝14.2,7.8Hz,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.9,151.7,149.5,137.3,129.4,126.7,126.0,102.4.
实施例2
化合物B,5-(p-tolylthio)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione,93％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,1H),11.31(d,J＝6.0Hz,1H),7.85(d,J＝6.0Hz,1H),7.14-7.06(m,4H),2.25(s,3H)；
13C NMR(DMSO-d6,100MHz):δ162.2,151.3,148.1,135.2,132.9,129.6,127.2,103.0,20.6.
实施例3
化合物C，5-((4-fluorophenyl)thio)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione,94％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,2H),7.92(s,1H),7.30-7.22(m,2H),7.14(t,J＝7.8Hz,2H).
13C NMR(DMSO-d6,100MHz):δ162.8,151.7,149.0,132.4,129.7,129.4,116.5,116.3,103.2。
Claims (5)
1.一种5-芳硫基尿嘧啶化合物的电化学合成方法，其特征在于：以含尿嘧啶化合物、芳香族硫酚和碘盐的六氟异丙醇溶液作为电解液，在所述电解液中放置阳极和阴极，通入直流电流，进行电化学反应，即得；
所述尿嘧啶化合物具有式1结构：
所述芳香族硫酚具有式2结构：
ArSH
式2
所述5-芳硫基尿嘧啶化合物具有式3结构：
其中，
Ar为苯基、萘基或取代苯基，所述取代苯基至少含有C1～C5的烷基、卤素取代基、三氟甲基中至少一种取代基；
所述碘盐的用量为尿嘧啶化合物摩尔量的10～20％；
所述尿嘧啶化合物的用量与芳香族硫酚的摩尔比为1:0.8～1.2；
所述电化学反应的条件为：在室温条件下，通入直流电流大小为14～22mA，时间为10～20小时。
2.根据权利要求1所述的一种5-芳硫基尿嘧啶化合物的电化学合成方法，其特征在于：
所述阳极为玻碳电极、石墨电极或铂电极；
所述阴极为石墨电极、铂电极、镍电极或铜电极。
3.根据权利要求2所述的一种5-芳硫基尿嘧啶化合物的电化学合成方法，其特征在于：所述阳极为玻碳电极；所述阴极为镍电极。
4.根据权利要求1所述的一种5-芳硫基尿嘧啶化合物的电化学合成方法，其特征在于：所述碘盐为四丁基碘化铵、碘化铵、碘化钠和四甲基碘化铵中至少一种。
5.根据权利要求1所述的一种5-芳硫基尿嘧啶化合物的电化学合成方法，其特征在于：所述电化学反应完成后，在电解液中加入过量水，析出5-芳硫基尿嘧啶化合物晶体，过滤，即得5-芳硫基尿嘧啶化合物。
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