CN115637454A - 一种四氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种四氢咪唑并[1,5‑a]喹喔啉‑4(5H)‑酮衍生物的合成方法，该方法以含喹喔啉‑2(1H)‑酮化合物、N‑芳基甘氨酸化合物与有机季铵盐和/或无机碘盐的有机‑无机混合溶液作为电解液，在电解液中放置阳极和阴极，通入直流电流，进行电化学反应，即得四氢咪唑并[1,5‑a]喹喔啉‑4(5H)‑酮衍生物；该方法具有反应条件温和、操作简便、绿色环保、原料易得、底物官能团兼容性优异、反应收率高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种四氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮类化合物的合成方法，特别涉及一种在无外加氧化剂条件下，在直流电作用下，季铵盐或碘盐与水协同催化N-芳基甘氨酸与喹喔啉-2(1H)-酮发生氧化脱羧偶联-环化反应合成四氢咪唑并 [1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮化合物的方法，属于有机中间体合成技术领域。
背景技术
喹喔啉-2(1H)-酮化合物是药物研究领域的常用药效团，该母体结构的衍生物具有多种生理、药理活性，被广泛用作抗癌药物、抗肿瘤药物、抗菌药物等，是一类潜在的多用途先导化合物，具有广泛的开发应用前景。实际上，喹喔啉酮及喹喔啉酮母体结构上修饰的官能团一起影响分子的药物和生物活性，而不仅仅是喹喔啉酮母体结构本身。因此，在喹喔啉酮母体结构上修饰不同取代基以及对结构-活性关系的研究逐渐成为研究的热点。经过科研工作者的不懈努力，一系列喹喔啉-2(1H)-酮的C3官能化反应，包括C-H键烷基化、芳基化、酰化、胺化、叠氮化、羟基、喹啉化、三氟甲基化和膦酸化反应等被成功发展。
四氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮是一类重要的喹喔啉-2(1H)-酮衍生物，具有多种的生物及药理活性，因此，其合成方法备受关注。
氨基酸极其衍生物是一种廉价易得的大宗化学品，在合成化学中发挥着重要的作用。近年来，N-芳基甘氨酸被广泛用作氨甲基自由基前体试剂，用于构建各种中含氮化合物。
利用N-芳基甘氨酸和喹喔啉-2(1H)-酮作为原料，制备四氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮具有原料易得的优势。2020年，郑州大学的於兵和陈小岚教授先后发展了以CsPbBr3(Org.Lett.,2020,22,6960-6965)和g-C3N4(ACS Sustainable Chem.Eng.,2020,8,10740-10746)作为光催化剂，空气作为氧化剂，可见光照射下催化氧化N-芳基甘氨酸与喹喔啉-2(1H)-酮发生串联脱羧偶联-环化反应合成四氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮。但是这些方法需要使用不稳定的昂贵光催化剂，且反应的官能团耐受性不理想。
发明内容
针对现有技术存在的缺陷，本发明的目的是在于提供一种利用利用廉价的氨基酸和喹喔啉-2(1H)-酮作为原料，通过电化学合成四氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉 -4(5H)-酮衍生物的方法，该方法无需外加氧化剂，采用廉价原料，在温和条件下高收率获得四氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮衍生物，且反应原子效率高、官能团耐受性、环境友好、操作简便、有利于工业化生产应用。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种四氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮衍生物的合成方法，该方法以含喹喔啉-2(1H)-酮化合物、N-芳基甘氨酸化合物和有机季铵盐和/或无机碘盐的有机-无机混合溶液作为电解液，在电解液中放置阳极和阴极，通入直流电流，进行电化学反应，即得四氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉 -4(5H)-酮衍生物；
所述喹喔啉-2(1H)-酮化合物具有式I所示结构：
所述N-芳基甘氨酸化合物具有式II所示结构：
所述四氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮衍生物具有式III所示结构：
其中，
R1为氢、C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基、卤素取代基、三氟甲基或氰基；
R2为C1～C5的烷基、苄氧羰基、对甲氧苄基、C2～C5的烯基、C2～C5的炔基、 C2～C5的酯基或C2～C5的含氰基取代基的烷基；
Ar为苯基或含有卤素取代基、C1～C5的烷硫基取代基、C1～C5的烷氧取代基或C1～C5的烷基取代基的苯基。
本发明的四氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮衍生物中R1和R2取代基主要是由喹喔啉-2(1H)-酮化合物引入的基团，其为常见的取代基团，R1取代基在苯环上的取代位置不受限制，为苯环上可取代的任意位置，常见的取代基如烷基、卤素、烷氧基、三氟甲基、氰基等等。烷基的链长短对反应影响不大，常见的烷基为C1～C5的烷基，具体如甲基、乙基、丙基、丁基等等，在碳原子数为3以上的烷基还包括同分异构体，如带支链的烷基，具体如异丁基等。卤素取代基，具体如氟取代基、氯取代基、溴取代基或碘取代基。常见的烷氧基为C1～C5的烷氧基，具体如甲氧基、乙氧基、丙氧基等等。R2取代基常见为烷基、苄氧羰基、对甲氧苄基、烯基、炔基、酯基或含氰基取代基的烷基等等。烷基可以为C1～C5的烷基，具体如甲基、乙基、丙基等等，在碳原子数为3以上的烷基还包括同分异构体，如带支链的烷基，具体如异丁基等；烯基可以为C2～C5的烯基，烯基的数量不受限制，可以为1个或多个，且位置不受限制，具体如丙烯基；炔基可以为C2～C5的炔基，炔基的数量不受限制，可以为1个或多个，且位置不受限制；酯基可以为C2～C5的酯基，具体如甲氧酰基、乙氧酰基、丙氧酰基等等；含氰基取代基的烷基为C2～C5的含氰基取代基的烷基，氰基取代位置不受限制，具体如乙腈基。
本发明的四氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮衍生物中Ar取代基是由N-芳基甘氨酸引入的取代基，Ar可以为苯基或由苯基衍生出来的取代苯基，取代苯基为含有卤素取代基、C1～C5的烷硫基取代基、C1～C5的烷氧取代基或C1～C5的烷基取代基的苯基。卤素取代基具体如氟取代基、氯取代基、溴取代基或碘取代基；C1～C5的烷硫基取代基具体如甲硫基、乙硫基等等，C1～C5的烷氧取代基具体如甲氧基、乙氧基、丙氧基等等，C1～C5的烷基取代基甲基、乙基、丙基、异丁基等等。
作为一个优选的方案，所述有机季铵盐为四丁基碘化铵、四甲基碘化铵、四丁基溴化铵、四丁基四氟硼酸铵、四丁基六氟硼酸铵、四丁基高氯酸铵中至少一种。作为一个优选的方案，所述无机碘盐为碘化钾和/或碘化铵。有机季铵盐和无机碘盐是作为电化学反应催化剂使用，如果不添加这些催化剂，电化学反应难以进行，优选的催化剂都能够使得电化学反应顺利进行，但相对其他催化剂，四丁基碘化铵催化效果最明显，是最优选的催化剂。
作为一个优选的方案，所述有机季铵盐和无机碘盐的摩尔总量为喹喔啉 -2(1H)-酮化合物摩尔量的10～30％。有机季铵盐和无机碘盐催化剂的使用量最优选为喹喔啉-2(1H)-酮化合物摩尔量的20％；在催化剂使用量过低时，则会明显降低催化效果，降低目标产物收率，而催化剂使用量过高，而催化效果增加不明显，目标产物收率不再明显增加。
作为一个优选的方案，所述有机-无机混合溶液中溶剂采用有机溶剂与水按照体积比2～4:1组成的混合溶剂。相对于单一的有机溶剂，水的存在对于促进电化学反应是很重要的，适量的水存在可以促进有机季铵盐和无机碘盐的离解，大幅度提高催化剂的催化效率，获得更高的目标产物收率，如果水的添加量过低，则难以发挥催化剂的催化效果，如果水添加量过高，则有机物底物的溶解性降低，也会降低反应效率，相应降低目标产物收率。作为一个较优选的方案，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙腈、DMF、DMSO中至少一种。优选的有机溶剂都能使得电化学反应顺利进行，但最优选的有机溶剂为甲醇。
作为一个优选的方案，所述阳极为铂电极或石墨电极；所述阴极为玻碳电极、铂电极、铜电极、石墨电极或镍电极。最优选的阳极为铂电极；最优选的阴极为石墨电极。优选的阴极和阳极都能够使得反应顺利进行，而当阴极为石墨电极，且阳极为铂电极时，目标产物收率最高。铂电极采用薄片，而铜电极或镍电极等金属电极最好是采用泡沫金属电极，能够提高比表面，更好地发挥电化学反应催化活性。
作为一个优选的方案，所述电化学反应的温度为室温，电流为5～10mA，反应时间为3～8小时。电流最优选为7mA，在电流过低时，则会明显降低电化学反应效率，获得较低目标产物收率，而电流过高时，而电化学反应效率也会降低，可能是副反应增加，从而降低目标产物收率。
本发明由喹喔啉-2(1H)-酮和N-芳基甘氨酸进行电化学氧化脱羧环化反应的路线如下：
本发明还提出了上述反应合理的反应机理，以四丁基碘化铵催化N-甲基喹喔啉-2(1H)-酮和N-苯基甘氨酸的脱羧偶联环化反应为例进行具体说明。在甲醇水溶液中，N-苯基甘氨酸(2a)与水分子通过分子间氢键生成六元环络合物中间体A，其在石墨片电极阴极表面得到1个电子生成N-苯基甘氨酸阴离子(B)并释放出氢气。同时，碘负离子在铂片电极阳极表面失去1个电子被氧化为分子碘，其氧化中间体B为N-苯基甘氨酸次碘酸盐中间体C。中间体C不稳定，快速均裂为氧中心甘氨酸自由基D和碘自由基。碘自由基二聚为碘分子，继续参与下一反应循环。甘氨酸自由基中间体D脱羧生成碳中心氨甲基自由基中间体E，其选择性进攻N-甲基喹喔啉-2(1H)-酮(1a)的C3原子生成氮中心自由基中间体 F。另一分子的中间体E进攻中间体F的氮原子生成中间体G，其发生分子内环化-芳构化得到目标产物四氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮(3aa)并释放一分子的苯胺副产物。
相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益技术效果：
1)本发明采用电子作为无痕的氧化剂，安全，廉价易得；
2)本发明对N-芳基甘氨酸的选择性广，官能团兼容性好；
3)本发明不使用化学氧化剂，反应选择性高，产物易分离提纯，收率高。
附图说明
图1为化合物(S)-5-甲基-2-苯基-1,2,3,3a-四氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮的核磁氢谱；
图2为化合物(S)-5-甲基-2-苯基-1,2,3,3a-四氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮的核磁碳谱。
图3为反应机理。
具体实施方式
以下具体实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的保护范围。
以下反应作为标准反应：
具体操作步骤为：在10mL电化学反应池中，依次加入喹喔啉-2(1H)-酮(0.2mmol)、N-苯基甘氨酸(0.2mmol)，四丁基碘化铵(0.04mmol)，甲醇(6mL)，水(2 mL)，铂片电极作为阳极，石墨片电极作为阴极。所得混合液在室温条件下，7mA 直流电流中室温搅拌反应，薄层层析板跟踪反应进程，反应时间为5小时，反应结束后，核磁粗谱分析产率。
对照实施例：
以下表格中对照实验组1～31均按以上反应方程式反应，不同反应条件下的产物收率如下表：
铂片电极：15mm×10mm×0.1mm；
石墨片，网状玻璃碳、铂片、泡沫铜片和泡沫镍片电极：15mm×10mm×2mm；
上表中实验组1～9考察了不同电极材料对喹喔啉-2(1H)-酮和N-芳基甘氨酸的电化学氧化脱羧环化反应的影响，通过实验表明采用泡沫铂片或石墨片作为阳极，而采用铂片、泡沫镍、泡沫铜片或网状玻碳作为阴极，反应都能顺利进行，目标产物收率都可以达到30％以上，但是不同的电极对对电化学反应的影响是比较大的，如采用铂片作为阳极，石墨片作为阴极是该反应的最佳电极对，目标产物收率可以达到94％以上。
上表中实验组1、10～16考察了不同催化剂对喹喔啉-2(1H)-酮和N-芳基甘氨酸的电化学氧化脱羧环化反应的影响，通过实验表明采用大部分有机季铵盐和无机碘盐都能使得反应顺利进行，如有机季铵盐可以为四丁基碘化铵、四甲基碘化铵、四丁基溴化铵、四丁基四氟硼酸铵、四丁基六氟硼酸铵、四丁基高氯酸铵，无机碘盐为碘化钾或碘化铵，目标产物收率都可以达到45％以上，但是不同的催化剂对电化学反应的影响是比较大的，如采用四丁基碘化铵时，目标产物收率可以达到94％以上。
上表中实验组1、17～18考察了不同催化剂用量对喹喔啉-2(1H)-酮和N-芳基甘氨酸的电化学氧化脱羧环化反应的影响，随着催化剂的使用量增加，在催化剂添加量为底物摩尔量的20％，目标产物收率达到峰值；在催化剂使用量过低时，则会明显降低催化效果，降低目标产物收率，而催化剂使用量过高，而催化效果增加不明显，目标产物收率不再增加。
上表中实验组1、19～27考察了不同溶剂对喹喔啉-2(1H)-酮和N-芳基甘氨酸的电化学氧化脱羧环化反应的影响，通过实验表明溶剂最好是采用有机溶剂和水作为混合溶剂使用，两者的最佳比例为3:1左右，主要是基于有机溶剂主要促进底物溶解，而水主要促进催化剂溶解，提高催化效率，两者的比例搭配协调，有利于电化学反应达到最佳状态，而有机溶剂的选择对电化学反应的影响较为明显，虽然甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙腈、DMF、DMSO等有机溶剂都能使得反应顺利进行，但是甲醇作为有机溶剂效果要远远好于其他有机溶剂。
上表中实验组1、28～29考察了直流电电流强度对喹喔啉-2(1H)-酮和N-芳基甘氨酸的电化学氧化脱羧环化反应的影响，通过实验表明，降低电流，目标产物收率明显降低，电流过高，易发生副反应；7mA直流电是该反应的最佳电流强度。
上表中实验组1和30考察了催化剂对喹喔啉-2(1H)-酮和N-芳基甘氨酸的电化学氧化脱羧环化反应的影响，通过实验表明无催化剂条件下反应不能发生，说明催化剂对于该反应是必要条件。
上表中实验组1和31考察了电流对喹喔啉-2(1H)-酮和N-芳基甘氨酸的电化学氧化脱羧环化反应的影响，通过实验表明无电流条件下反应不能发生。
实施例1～22
以下实施例1～22均按以下反应方程式反应，主要是考察不同底物在最优条件反应的收率情况：
具体操作步骤为：在10mL电化学反应池中，依次加入喹喔啉-2(1H)-酮化合物(0.2mmol)、N-芳基基甘氨酸(0.2mmol)，四丁基碘化铵(0.04mmol)，甲醇(6 mL)，水(2mL)，铂片电极作为阳极，石墨片电极作为阴极。所得混合液在室温条件下，7mA直流电流中室温搅拌反应。反应时间通常为5小时，薄层层析板跟踪反应进程，反应结束后，旋转蒸发器浓缩萃取液，用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，采用硅胶进行柱色谱纯化。
实施例1
(S)-5-methyl-2-phenyl-1,2,3,3a-tetrahydroimidazo[1,5-a]quinoxalin-4(5H)-one；产率88％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34-7.28(m,2H),7.10-7.07(m,1H),7.04(d,J＝8.4 Hz,1H),7.00-6.93(m,1H),6.81(t,J＝7.3Hz,1H),6.67-6.63(m,3H),4.78(d,J＝ 3.4Hz,1H),4.67(d,J＝3.4Hz,1H),4.06(dd,J＝9.2,6.7Hz,1H),3.93(dd,J＝8.5, 6.8Hz,1H),3.76(t,J＝8.6Hz,1H),3.43(s,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.51,144.65,133.16,129.31,128.43,123.00,119.12,116.42,114.08,111.00,110.66,63.57,57.69,47.43,28.00.
实施例2
(S)-8-(tert-butyl)-5-methyl-2-phenyl-1,2,3,3a-tetrahydroimidazo[1,5-a]quinoxalin-4( 5H)-one；
产率81％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35-7.24(m,2H),7.01-6.93(m,2H),6.84-6.77(m, 1H),6.70-6.62(m,3H),4.79(d,J＝3.3Hz,1H),4.68(d,J＝3.3Hz,1H),4.06(dd,J ＝9.1,6.7Hz,1H),3.93(dd,J＝8.6,6.9Hz,1H),3.79-3.71(m,1H),3.41(s,3H), 1.35(s,9H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.41,146.40,144.71,132.80,128.41,127.00,116.35,115.91,113.66,110.71,108.31,63.58,57.82,47.44,33.51,30.39,27.92. HRMS:calcd for C21H26N3O+[M+H]+,336.2072,found 336.2074.
实施例3
(S)-8-methoxy-5-methyl-2-phenyl-1,2,3,3a-tetrahydroimidazo[1,5-a]quinoxalin-4(5 H)-one；
产率75％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30(t,J＝7.8Hz,2H),6.92(d,J＝8.7Hz,1H),6.80 (t,J＝7.3Hz,1H),6.64(d,J＝8.1Hz,2H),6.46-6.44(m,1H),6.22(d,J＝2.7Hz, 1H),4.75(d,J＝3.4Hz,1H),4.64(d,J＝3.4Hz,1H),4.05(dd,J＝9.2,6.7Hz,1H), 3.96-3.90(m,1H),3.83(s,3H),3.77-3.70(m,1H),3.39(s,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ163.80,155.60,144.63,134.26,128.43,123.20,116.46,114.68,110.68,102.51,98.29,63.53,57.67,54.58,47.51,28.05.
实施例4
(S)-8-fluoro-5-methyl-2-phenyl-1,2,3,3a-tetrahydroimidazo[1,5-a]quinoxalin-4(5H) -one；
产率83％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30(t,J＝7.7Hz,2H),6.94-6.91(m,1H),6.82(t,J＝7.4Hz,1H),6.64(d,J＝8.2Hz,3H),6.40-6.38(m,1H),4.73(d,J＝3.4Hz,1H), 4.67(d,J＝3.4Hz,1H),4.10(dd,J＝9.2,6.8Hz,1H),3.95(dd,J＝8.6,6.8Hz,1H), 3.74(t,J＝8.9Hz,1H),3.41(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ163.73,158.65 (d,J＝243.18Hz),144.57,134.27(d,J＝11.34Hz),128.48,125.44(d,J＝2.52Hz), 116.77,114.77(d,J＝10.08Hz),110.85,104.62(d,J＝22.68Hz),98.76(d,J＝ 20.16),63.62,57.42,47.65,28.17.19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-118.24.
实施例5
(S)-8-chloro-5-methyl-2-phenyl-2,3,3a,5-tetrahydro-4H-10l4-imidazo[1,5-a]quinoxa lin-4-one；
产率82％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.28-7.26(m,2H),7.06-7.03(m,1H),6.93(d,J＝2.2 Hz,1H),6.74(t,J＝7.4Hz,1H),6.56(d,J＝8.0Hz,2H),6.50(d,J＝8.3Hz,1H), 4.74(d,J＝3.4Hz,1H),4.66(d,J＝3.4Hz,1H),4.05(dd,J＝9.1,6.8Hz,1H),3.93 (dd,J＝8.5,6.8Hz,1H),3.74(t,J＝8.8Hz,1H),3.33(s,3H).13C NMR(126MHz, CDCl3)δ164.23,144.55,131.70,130.27,128.47,124.16,122.48,116.67,114.40, 111.69,110.77,63.70,57.55,47.47,28.08.
实施例6
(S)-8-bromo-5-methyl-2-phenyl-1,2,3,3a-tetrahydroimidazo[1,5-a]quinoxalin-4(5H) -one；
产率80％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.23(t,J＝7.7Hz,2H),7.05-7.03(m,1H),6.75(t,J＝7.3Hz,1H),6.68(d,J＝2.1Hz,1H),6.57(d,J＝8.1Hz,2H),6.40(d,J＝8.4Hz, 1H),4.73(d,J＝3.4Hz,1H),4.68(d,J＝3.5Hz,1H),4.09(dd,J＝9.2,6.8Hz,1H), 3.95(dd,J＝8.6,6.8Hz,1H),3.73(t,J＝8.9Hz,1H),3.32(s,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ163.89,144.48,136.88,134.13,128.47,121.51,116.74,116.25,115.23,113.76,110.82,63.49,57.35,47.50,28.05.
HRMS:calcd for C17H17BrN3O+[M+H]+,358.0550,found 358.0548.
实施例7
(S)-5-methyl-2-phenyl-8-(trifluoromethyl)-1,2,3,3a-tetrahydroimidazo[1,5-a]quinox alin-4(5H)-one；
产率75％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.24(t,J＝7.7Hz,2H),7.16-7.11(m,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.78-6.72(m,2H),6.58(d,J＝8.1Hz,2H),4.78(d,J＝3.4Hz,1H), 4.74(d,J＝3.4Hz,1H),4.13(dd,J＝9.1,6.8Hz,1H),4.00-3.94(m,1H),3.75(t,J＝ 8.9Hz,1H),3.37(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.17,144.44,133.04, 131.78,128.48,125.07(q,J＝41.58Hz),123.05(q,J＝341.46Hz),116.84,115.95 (d,J＝5.04Hz),113.78,110.89,107.46(d,J＝3.78Hz),63.55,57.26,47.54,28.12. 19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-62.00.HRMS:calcd for C18H17F3N3O+[M+H]+, 348.1318,found 348.1315.
实施例8
(S)-5-methyl-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,3a,4,5-hexahydroimidazo[1,5-a]quinoxaline-8-ca rbonitrile；
产率74％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32(t,J＝7.7Hz,2H),7.23-7.21(m,1H),7.08(d,J ＝8.3Hz,1H),6.86-6.81(m,2H),6.66(d,J＝8.1Hz,2H),4.79(d,J＝3.4Hz,1H), 4.75(d,J＝3.4Hz,1H),4.14(dd,J＝9.2,6.7Hz,1H),3.98(dd,J＝8.5,6.7Hz,1H), 3.75(t,J＝8.9Hz,1H),3.45(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.19,144.40, 136.85,133.03,131.75,128.48,116.81,116.24,115.93,113.79,110.86,107.43, 63.51,57.24,47.50,28.13.
HRMS:calcd for C18H17N4O+[M+H]+,305.1398,found 305.1399.
实施例9
(S)-5-ethyl-2-phenyl-1,2,3,3a-tetrahydroimidazo[1,5-a]quinoxalin-4(5H)-one；
产率86％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31(t,J＝7.8Hz,2H),7.11-7.04(m,2H),6.97(t,J＝7.8Hz,1H),6.81(t,J＝7.3Hz,1H),6.68-6.64(m,3H),4.77(d,J＝3.4Hz,1H), 4.65(d,J＝3.4Hz,1H),4.16-4.09(m,1H),4.02(dd,J＝8.1,5.6Hz,1H),3.99(dd,J ＝13.2,6.1Hz,1H),3.92(dd,J＝8.5,6.7Hz,1H),3.78(t,J＝8.8Hz,1H),1.31(t,J ＝7.1Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ163.89,144.65,133.48,128.41,128.08, 122.85,119.15,116.35,113.92,111.29,110.63,63.57,57.67,47.36,36.05,11.68.
实施例10
(S)-5-cyclopropyl-2-phenyl-1,2,3,3a-tetrahydroimidazo[1,5-a]quinoxalin-4(5H)-one；产率83％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30(t,J＝7.3Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.08 (t,J＝7.6Hz,1H),7.00-6.94(m,1H),6.80(t,J＝7.3Hz,1H),6.68-6.63(m,3H), 4.79(d,J＝3.3Hz,1H),4.66(d,J＝3.3Hz,1H),4.08-4.02(m,1H),3.98(dd,J＝ 14.6,6.7Hz,1H),3.91(dd,J＝8.4,7.0Hz,1H),3.86(dd,J＝14.6,7.0Hz,1H),3.78 (t,J＝8.8Hz,1H),1.22-1.16(m,1H),0.58-0.47(m,3H),0.41-0.39(m,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.30,144.68,133.46,128.57,128.42,122.86,119.08, 116.36,114.42,111.27,110.63,63.64,57.64,47.42,44.89,8.71,3.33,2.80.HRMS: calcd for C20H22N3O+[M+H]+,320.1757,found320.1760.
实施例11
Benzyl
(S)-2-(4-oxo-2-phenyl-2,3,3a,4-tetrahydroimidazo[1,5-a]quinoxalin-5(1H)-yl)acetat e；
产率85％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34-7.30(m,5H),7.24(d,J＝7.7Hz,2H),7.04(t,J ＝7.6Hz,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),6.84-6.80(m,2H),6.68-6.66(m,3H),5.45(d, J＝16.2Hz,1H),5.01(d,J＝16.2Hz,1H),4.82(d,J＝3.4Hz,1H),4.69(d,J＝3.4 Hz,1H),4.22-4.15(m,1H),3.97(t,J＝7.7Hz,1H),3.86(t,J＝8.8Hz,1H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.66,144.76,135.40,133.48,128.62,128.47,128.45,127.81,126.30,125.48,123.11,119.24,116.54,114.97,111.24,110.77,63.79,57.88,47.53,44.78.
HRMS:calcd for C25H24N3O3 +[M+H]+,400.1656,found 400.1655.
实施例12
(S)-5-(4-methoxyphenethyl)-2-phenyl-1,2,3,3a-tetrahydroimidazo[1,5-a]quinoxalin- 4(5H)-one；
产率81％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31(t,J＝7.7Hz,2H),7.19(d,J＝8.2Hz,2H),7.03 (t,J＝7.6Hz,1H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),6.85-6.80(m,4H),6.66(d,J＝7.9Hz, 3H),5.35(d,J＝15.9Hz,1H),4.97(d,J＝15.9Hz,1H),4.81(d,J＝3.4Hz,1H), 4.68(d,J＝3.4Hz,1H),4.16(dd,J＝9.1,6.8Hz,1H),3.97(t,J＝7.7Hz,1H),3.86 (t,J＝8.9Hz,1H),3.77(s,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.62,157.87,144.76,136.92,133.51,128.46,127.45,126.88,123.06,119.20,116.52,114.97,113.25,111.23,110.75,63.78,57.89,54.26,47.53,44.21.
HRMS:calcd for C25H26N3O2 +[M+H]+,386.1862,found 386.1866.
实施例13
(S)-5-allyl-2-phenyl-1,2,3,3a-tetrahydroimidazo[1,5-a]quinoxalin-4(5H)-on；
产率82％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31(t,J＝7.7Hz,2H),7.08(t,J＝7.6Hz,1H),7.05 (d,J＝8.0Hz,1H),6.94(t,J＝7.6Hz,1H),6.81(t,J＝7.3Hz,1H),6.68-6.64(m, 3H),5.96-5.88(m,1H),5.27-5.19(m,2H),4.89-4.84(m,1H),4.79(d,J＝3.3Hz, 1H),4.67(d,J＝3.5Hz,1H),4.43-4.35(m,1H),4.08(dd,J＝9.2,6.8Hz,1H),3.93 (dd,J＝8.5,6.8Hz,1H),3.80(t,J＝8.9Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ 164.17,144.64,133.35,130.92,128.54,128.43,123.05,119.16,116.41,115.86, 114.69,111.15,110.65,63.58,57.70,47.32,43.60.
实施例14
(S)-2-phenyl-5-(prop-2-yn-1-yl)-1,2,3,3a-tetrahydroimidazo[1,5-a]quinoxalin-4(5H) -one；
产率84％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.28-7.25(m,2H),7.23-7.21(d,J＝2.8Hz,1H), 7.09-7.06(m,1H),6.97-6.94(m,1H),6.79(t,J＝7.3Hz,1H),6.66-6.63(m,1H), 6.62(d,J＝8.1Hz,2H),4.99(dd,J＝17.6,2.5Hz,1H),4.72(d,J＝3.3Hz,1H), 4.62(d,J＝3.4Hz,1H),4.42(dd,J＝17.6,2.5Hz,1H),4.03(dd,J＝9.1,6.8Hz, 1H),3.88(dd,J＝8.5,6.8Hz,1H),3.73(t,J＝8.8Hz,1H),2.23(t,J＝2.5Hz,1H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ163.93,144.56,133.22,128.44,127.74,123.42,119.26,116.50,114.50,111.26,110.68,77.00,71.27,63.52,57.74,47.23,30.56.
实施例15
Ethyl
(S)-2-(4-oxo-2-phenyl-2,3,3a,4-tetrahydroimidazo[1,5-a]quinoxalin-5(1H)-yl)acetat e；
产率81％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31(t,J＝7.8Hz,2H),7.09(t,J＝7.6Hz,1H),6.94 (t,J＝7.7Hz,1H),6.81(t,J＝8.0Hz,2H),6.70(d,J＝7.9Hz,1H),6.65(d,J＝8.0 Hz,2H),4.97(d,J＝17.6Hz,1H),4.73(d,J＝3.3Hz,1H),4.61(d,J＝3.2Hz,1H), 4.32(d,J＝17.5Hz,1H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),4.07(dd,J＝9.1,6.8Hz,1H), 3.87(dd,J＝8.5,6.8Hz,1H),3.73(t,J＝8.8Hz,1H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.16,164.81,144.62,133.24,128.44,123.36,119.34,116.49,113.64,113.63,111.47,110.70,63.60,60.75,57.60,47.21,42.90,13.13.
实施例16
(S)-2-(4-oxo-2-phenyl-2,3,3a,4-tetrahydroimidazo[1,5-a]quinoxalin-5(1H)-yl)aceton itrile；
产率83％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34-7.24(m,2H),7.17(t,J＝7.7Hz,1H),7.17-7.08 (m,1H),7.04(t,J＝7.8Hz,1H),6.82(t,J＝7.3Hz,1H),6.73(d,J＝7.8Hz,1H), 6.64(d,J＝8.1Hz,2H),5.13(d,J＝17.5Hz,1H),4.77(d,J＝3.3Hz,1H),4.69(d,J ＝3.3Hz,1H),4.65(d,J＝17.6Hz,1H),4.11(dd,J＝8.9,6.8Hz,1H),3.94(dd,J＝ 8.4,7.0Hz,1H),3.78(t,J＝8.8Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.10, 144.41,133.21,128.49,126.81,124.30,119.63,116.78,113.72,111.82,110.77,63.47, 57.57,47.08,39.94,28.75.HRMS:calcdfor C18H17N4O+[M+H]+,305.1398,found 305.1395.
实施例17
(S)-5-methyl-2-(p-tolyl)-1,2,3,3a-tetrahydroimidazo[1,5-a]quinoxalin-4(5H)-one；产率82％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.13-7.09(m,2H),7.08-7.06(m,1H),7.04-7.02(m, 1H),6.97-6.94(m,1H),6.67-6.65(m,1H),6.57(d,J＝8.1Hz,2H),4.73(d,J＝3.3 Hz,1H),4.66(d,J＝3.3Hz,1H),4.05(dd,J＝9.1,6.7Hz,1H),3.91(dd,J＝8.4,6.7 Hz,1H),3.73(t,J＝8.8Hz,1H),3.42(s,3H),2.29(s,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.53,142.68,133.21,129.28,128.91,125.66,122.97,118.98,114.03,110.99,110.79,63.89,57.69,47.71,27.97,19.31.
实施例18
(S)-2-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-1,2,3,3a-tetrahydroimidazo[1,5-a]quinoxalin-4(5 H)-one；
产率84％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.08(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(d,J＝7.9Hz,1H),6.95 (t,J＝7.7Hz,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),6.75(d,J＝8.7Hz,1H),6.62-6.59(m, 2H),4.68(q,J＝15.5Hz,2H),4.08(dd,J＝9.1,6.7Hz,1H),3.88(t,J＝7.5Hz,1H), 3.78(s,3H),3.71(t,J＝8.7Hz,1H),3.42(s,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.50,151.13,139.60,133.21,129.28,122.97,118.96,115.42,114.15,111.83,111.08,64.46,57.77,54.85,48.22,27.97.
实施例19
(S)-5-methyl-2-(4-(methylthio)phenyl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrrolo[1,2-a]quinoxalin- 4(5H)-one；
产率76％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.29-7.23(m,2H),7.10-7.08(m,1H),7.07-7.03(m, 1H),6.99-6.95(m,J＝7.7,1.4Hz,1H),6.66-6.65(m,1H),6.52(d,J＝8.7Hz,2H), 4.75(d,J＝3.4Hz,1H),4.65(d,J＝3.4Hz,1H),4.05(dd,J＝9.1,6.7Hz,1H),3.91 (dd,J＝8.5,6.7Hz,1H),3.79-3.71(m,1H),3.35(s,3H),2.36(s,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.42,144.50,134.10,131.51,130.39,124.77,124.05,120.28,115.14,112.39,112.09,64.67,58.74,48.59,29.04,19.04.
HRMS:calcd for C19H21N2OS+[M+H]+,325.1368,found 325.1366.
实施例20
(S)-2-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2,3,3a-tetrahydroimidazo[1,5-a]quinoxalin-4(5H )-one；
产率77％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.08(t,J＝7.6Hz,1H),7.05-6.97(m,4H),6.64(d,J ＝7.8Hz,1H),6.55(m,J＝9.1,4.2Hz,2H),4.70(d,J＝3.3Hz,1H),4.64(d,J＝3.2 Hz,1H),4.05(dd,J＝9.1,6.8Hz,1H),3.87(dd,J＝8.4,6.7Hz,1H),3.42(s,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.36,154.83(d,J＝236.88Hz),141.41(d,J＝1.26Hz),133.05,129.30,122.99,119.17,114.94(d,J＝,31.5Hz),114.08,111.38(d,J＝7.56Hz),111.06,64.12,57.75,47.98,27.97.
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-128.03.
实施例21
(S)-2-(4-chlorophenyl)-5-methyl-1,2,3,3a-tetrahydroimidazo[1,5-a]quinoxalin-4(5H )-one；
产率81％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.27-7.21(m,2H),7.09(d,J＝2.0Hz,2H),6.63-6.57 (m,2H),6.57-6.52(m,2H),4.76(d,J＝2.6Hz,1H),4.66(d,J＝2.6Hz,1H),4.08(t, J＝8.1Hz,1H),3.95-3.88(m,1H),3.79-3.75(m,1H),3.42(s,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.32,143.31,133.01,129.39,128.11,123.03,121.44,119.33,114.14,111.79,111.12,63.75,57.76,47.68,28.01.
实施例22
(S)-2-(4-bromophenyl)-5-methyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrrolo[1,2-a]quinoxalin-4(5H) -on；
产率83％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝8.7Hz,2H),7.08(t,J＝7.6Hz,1H),7.04 (d,J＝7.9Hz,1H),6.98(t,J＝7.7Hz,1H),6.65(d,J＝7.7Hz,1H),6.50(d,J＝8.7 Hz,2H),4.73(d,J＝3.4Hz,1H),4.63(d,J＝3.4Hz,1H),4.05(t,J＝9.1,6.8Hz, 1H),3.97-3.84(m,1H),3.74(t,J＝8.8Hz,1H),3.43(s,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.31,143.63,132.98,131.11,129.37,123.04,119.34,115.68,114.14,112.26,111.08,63.61,57.72,47.56,28.02.
HRMS:calcd for C18H18BrN2O+[M+H]+,357.0596,found 357.0599。
Claims (8)
1.一种四氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮衍生物的合成方法，其特征在于：以含喹喔啉-2(1H)-酮化合物、N-芳基甘氨酸化合物与有机季铵盐和/或无机碘盐的有机-无机混合溶液作为电解液，在电解液中放置阳极和阴极，通入直流电流，进行电化学反应，即得四氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮衍生物；
所述喹喔啉-2(1H)-酮化合物具有式I所示结构：
所述N-芳基甘氨酸化合物具有式II所示结构：
所述四氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮衍生物具有式III所示结构：
其中，
R1为氢、C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基、卤素取代基、三氟甲基或氰基；
R2为C1～C5的烷基、苄氧羰基、对甲氧苄基、C2～C5的烯基、C2～C5的炔基、C2～C5的酯基或C2～C5的含氰基取代基的烷基；
Ar为苯基或含有卤素取代基、C1～C5的烷硫基取代基、C1～C5的烷氧取代基或C1～C5的烷基取代基的苯基。
2.根据权利要求1所述的一种四氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮衍生物的合成方法，其特征在于：
所述有机季铵盐为四丁基碘化铵、四甲基碘化铵、四丁基溴化铵、四丁基四氟硼酸铵、四丁基六氟硼酸铵、四丁基高氯酸铵中至少一种；
所述无机碘盐为碘化钾和/或碘化铵。
3.根据权利要求1或2所述的一种四氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮衍生物的合成方法，其特征在于：所述有机季铵盐和无机碘盐的摩尔总量为喹喔啉-2(1H)-酮化合物摩尔量的10～30％。
4.根据权利要求1所述的一种四氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮衍生物的合成方法，其特征在于：所述有机-无机混合溶液采用有机溶剂与水按照体积比2～4:1组成的混合溶剂。
5.根据权利要求4所述的一种四氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮衍生物的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙腈、DMF、DMSO中至少一种。
6.根据权利要求1所述的一种四氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮衍生物的合成方法，其特征在于：
所述阳极为铂电极或石墨电极；
所述阴极为玻碳电极、铂电极、铜电极、石墨电极或镍电极。
7.根据权利要求6所述的一种四氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮衍生物的合成方法，其特征在于：
所述阳极为铂电极；
所述阴极为石墨电极。
8.根据权利要求1、2、4、5、6或7所述的一种四氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮衍生物的合成方法，其特征在于：
所述电化学反应的温度为室温，电流为5～10mA，反应时间为3～8小时。
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