CN115894526A - 一种苯并咪唑并[1,5-c][1,2,3]氧杂噻嗪衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯并咪唑并[1,5‑c][1,2,3]氧杂噻嗪衍生物的合成方法,该方法以含苯并[e][1,2,3]噁噻嗪‑2,2‑二氧化物、N‑芳基甘氨酸化合物与电解质盐的混合溶液作为电解液,在电解液中放置阳极和阴极,通入直流电流,进行电化学反应,即得苯并咪唑并[1,5‑c][1,2,3]氧杂噻嗪衍生物;该方法具有反应条件温和、操作简便、绿色环保、原料易得、底物官能团兼容性优异、反应收率高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种苯并咪唑并[1,5-c][1,2,3]氧杂噻嗪衍生物的合成方法,特别涉及一种在无外加氧化剂条件下,在直流电作用下,绿色溶剂催化N-芳基甘氨酸与苯并[e][1,2,3]噁噻嗪-2,2-二氧化物发生氧化脱羧偶联-环化反应合成苯并咪唑并[1,5-c][1,2,3]氧杂噻嗪化合物的方法,属于有机中间体合成技术领域。
背景技术
苯并咪唑并[1,5-c][1,2,3]氧杂噻嗪是一类重要的多环杂环化合物,具有多种生理、药理活性,是一种具备开发前景的先导化合物。
2017年,印度学者Joydev K.Laha等人利用N,N-双(三甲基硅基甲基)烷基胺和苯并[e][1,2,3]噁噻嗪-2,2,-二氧化物作为原料,2倍化学当量的氟化银作为氧化剂氧化N,N-双(三甲基硅基甲基)烷基胺生成亚胺叶立德与苯并[e][1,2,3]噁噻嗪 -2,2,-二氧化物反应制备苯并苯并咪唑并[1,5-c][1,2,3]氧杂噻嗪(反应式a)。该方法使用的N,N-双(三甲基硅基甲基)烷基胺来源有限且价格昂贵,反应的实用价值低。
氨基酸及其衍生物是一种廉价易得的大宗化学品,在合成化学中发挥着重要的作用。近期,N-芳基甘氨酸被广泛用作氨甲基自由基前体试剂,用于构建各种含氮化合物。2022年,郑州大学的於兵和陈小岚教授先后发展了以钙钛矿 CsPbBr3(Org.Lett.,2022,24,299-303)、曙红Y(eosin Y(Org.Biomol.Chem.,2022, 20,3798-3802)和钾离子修饰的氮化碳potassium-modified carbon nitrides(K-CNs) (J.Catal.,2022,415,87-94)作为光催化剂,空气作为氧化剂,可见光照射下催化氧化N-芳基甘氨酸与苯并[e][1,2,3]噁噻嗪-2,2,-二氧化物发生串联脱羧偶联-环化反应合成苯并咪唑并[1,5-c][1,2,3]氧杂噻嗪的方法(反应式b)。但是这些方法需要使用价格昂贵、有毒的含铅催化剂,不易制备的半导体光催化剂和染料催化剂,且反应的官能团耐受性及反应效率不理想。
发明内容
针对现有技术存在的缺陷,本发明的目的是在于提供一种利用廉价的氨基酸和苯并[e][1,2,3]噁噻嗪-2,2-二氧化物作为原料,通过电化学合成苯并咪唑并[1,5-c] [1,2,3]氧杂噻嗪衍生物的方法,该方法无需外加化学氧化剂,采用廉价原料,在温和条件下高收率获得苯并咪唑并[1,5-c][1,2,3]氧杂噻嗪衍生物,且反应原子效率高、官能团耐受性、环境友好、操作简便,有利于工业化生产应用。
为了实现上述技术目的,本发明提供了一种苯并咪唑并[1,5-c][1,2,3]氧杂噻嗪衍生物的合成方法,其以含苯并[e][1,2,3]噁噻嗪-2,2-二氧化物、N-芳基甘氨酸化合物与电解质盐的混合溶液作为电解液,在电解液中放置阳极和阴极,通入直流电流,进行电化学反应,即得苯并咪唑并[1,5-c][1,2,3]氧杂噻嗪衍生物;
所述苯并[e][1,2,3]噁噻嗪-2,2-二氧化物具有式1结构:
所述N-芳基甘氨酸化合物具有式2结构:
所述苯并咪唑并[1,5-c][1,2,3]氧杂噻嗪衍生物具有式3结构:
其中,
R为氢、C1~C5的烷基、C1~C5的烷氧基、卤素取代基、三氟甲基、胺基、苄氧基或酯基;
Ar为苯基,或者含有卤素取代基、C1~C5的烷硫基取代基、C1~C5的烷氧取代基或C1~C5的烷基取代基的苯基。
本发明的苯并咪唑并[1,5-c][1,2,3]氧杂噻嗪衍生物中R取代基主要是由苯并[e][1,2,3]噁噻嗪-2,2-二氧化物引入的基团,其为常见的取代基团,R取代基在苯环上的取代位置不受限制,为苯环上可取代的任意位置,常见的取代基如烷基、卤素、烷氧基、三氟甲基、胺基、苄氧基、酯基等等。烷基的链长短对反应影响不大,常见的烷基为C1~C5的烷基,具体如甲基、乙基、丙基、丁基等等,在碳原子数为3以上的烷基还包括同分异构体,如带支链的烷基,具体如异丁基等。卤素取代基,具体如氟取代基、氯取代基、溴取代基或碘取代基。常见的烷氧基为C1~C5的烷氧基,具体如甲氧基、乙氧基、丙氧基等等。胺基为N,N-二烷基取代胺基,其中,烷基可以为C1~C5的烷基。酯基可以为C2~C5的酯基,具体如甲氧酰基、乙氧酰基、丙氧酰基等等。
本发明的苯并咪唑并[1,5-c][1,2,3]氧杂噻嗪衍生物中Ar取代基是由N-芳基甘氨酸引入的取代基,Ar可以为苯基或由苯基衍生出来的取代苯基,取代苯基为含有卤素取代基、C1~C5的烷硫基取代基、C1~C5的烷氧取代基或C1~C5的烷基取代基的苯基,取代基的个数为一个或多个,一般为一个。卤素取代基具体如氟取代基、氯取代基、溴取代基或碘取代基;C1~C5的烷硫基取代基具体如甲硫基、乙硫基等等;C1~C5的烷氧取代基具体如甲氧酰基、乙氧酰基、丙氧酰基等等;C1~C5的烷基取代基甲基、乙基、丙基、异丁基等等。
作为一个优选的方案,所述电解质盐包括有机季铵盐和/或无机碘盐。优选的有机季铵盐为四乙基碘化铵、四丁基碘化铵、四甲基碘化铵、四乙基四氟硼酸铵、四乙基六氟硼酸铵、四乙基高氯酸铵中至少一种。优选的无机碘盐为碘化钾和/或碘化铵。电解质盐通过传导电子作用来影响反应,如果不添加电解质盐,电化学反应难以进行,优选的有机季铵盐和无机碘盐都能够使得电化学反应顺利进行,但四乙基碘化铵最有利于反应进行可以获得更高目标产物收率。
作为一个优选的方案,所述电解质盐的摩尔量为苯并[e][1,2,3]噁噻嗪-2,2-二氧化物摩尔量的20~40%。电解质盐适量添加对反应是有促进作用的,电解质盐的使用量最优选为苯并[e][1,2,3]噁噻嗪-2,2-二氧化物摩尔量的30%;在催化剂使用量过低时,则会明显降低目标产物收率,而电解质盐使用量过高,目标产物收率不再增加。
作为一个优选的方案,所述电解液采用甲醇、乙醇、乙腈、DMF、DMSO 作为溶剂。优选的有机溶剂都能使得电化学反应顺利进行,但最优选为乙醇作为有机溶剂,其不但可以促进有机季铵盐和无机碘盐的离解,同时乙醇也能够充分溶解机物底物,能够提高对反应的促进作用,获得更高的目标产物收率。通过机理研究表明乙醇对反应还具有催化作用,因此乙醇是最优的有机溶剂。
作为一个优选的方案,所述阳极为铂电极或石墨电极;所述阴极为玻碳电极、铂电极、铜电极、石墨电极或镍电极。作为一个较优选的方案,所述阳极为铂电极;所述阴极为铂电极。优选的阴极和阳极都能够使得反应顺利进行,而当阴极为铂电极,且阳极为铂电极时,目标产物收率最高。
作为一个优选的方案,所述电化学反应的温度为室温,电流为3~8mA,反应时间为0.5~1.5小时。电流最优选为5mA,在电流过低时,则会明显降低电化学反应效率,获得较低目标产物收率,而电流过高时,而电化学反应效率也会降低,副反应增加,从而降低目标产物收率。
本发明由苯并[e][1,2,3]噁噻嗪-2,2-二氧化物和N-芳基甘氨酸进行电化学氧化脱羧偶联-环化反应合成苯并咪唑并[1,5-c][1,2,3]氧杂噻嗪的路线如下:
本发明还提出了上述反应合理的反应机理,以苯并[e][1,2,3]噁噻嗪-2,2-二氧化物和N-苯基甘氨酸的氧化脱羧偶联-环化反应为例进行具体说明。乙醇分子在铂阴极表面得到电子被还原为乙醇负离子和氢气。然后,N-苯基甘氨酸(2a)的末端氢被乙醇负离子抓取生成N-苯基甘氨酸负离子(IM1),其在铂阳极表面失去电子被氧化为氧中心甘氨酸自由基(IM2),进一步脱羧生成碳中心甲氨基自由基(IM3)。中间体IM3选择性进攻苯并[e][1,2,3]噁噻嗪-2,2-二氧化物的C4 原子生成氮中心自由基中间体IM4。另一分子的中间体IM3进攻中间体IM4的氮原子生成中间体IM5,其发生分子内环化-芳构化得到目标产物苯并咪唑并 [1,5-c][1,2,3]氧杂噻嗪(3aa)并释放一分子的苯胺副产物。
相对现有技术,本发明的技术方案带来的有益技术效果:
1)本发明采用电子作为无痕的氧化剂,安全,廉价易得;
2)本发明对N-芳基甘氨酸的选择性广,官能团兼容性好;
3)本发明不使用化学氧化剂,反应选择性高,产物易分离提纯,目标产物收率高。
4)本发明以绿色的有机溶剂作为催化剂,相对现有金属催化剂或光催化等具有成本低,绿色环保等优势。
附图说明
图1为化合物(R)-2-苯基-1,2,3,10b-四氢苯并咪唑并[1,5-c][1,2,3]氧杂噻嗪的核磁氢谱;
图2为化合物(R)-2-苯基-1,2,3,10b-四氢苯并咪唑并[1,5-c][1,2,3]氧杂噻嗪的核磁碳谱。
具体实施方式
以下具体实施例旨在进一步说明本发明内容,而不是限制本发明权利要求的保护范围。
以下反应作为标准反应条件:
具体操作步骤为:在5mL电化学反应池中,依次加入苯并[e][1,2,3]噁噻嗪 -2,2-二氧化物(0.2mmol),N-苯基甘氨酸(0.2mmol),四乙基碘化铵(0.06mmol),乙醇(3mL),铂片电极分别作为阳极和阴极。所得混合液在室温条件下,5mA 直流电流中室温搅拌反应,薄层层析板跟踪反应进程,反应时间为1小时,反应结束后,核磁粗谱分析产率。
对照实施例:
以下表格中对照实验组1~16均按以上反应方程式反应,不同反应条件下的产物收率如下表:
铂片电极:15mm×10mm×0.1mm;
石墨片、网状玻璃碳、铜片和镍片电极:15mm×10mm×2mm;
上表中实验组1~7考察了不同电极材料对苯并[e][1,2,3]噁噻嗪-2,2-二氧化物与N-芳基甘氨酸的电化学氧化脱羧偶联环化反应的影响,通过实验表明采用铂片或石墨片作为阳极,而采用铂片、石墨、镍片、铜片或网状玻碳作为阴极,反应都能顺利进行,目标产物收率都可以达到32%以上,但是不同的电极对对电化学反应的影响是比较大的,如采用铂片作为阳极,同时铂片作为阴极是该反应的最佳电极对,目标产物收率可以达到94%以上。
上表中实验组1、8~9考察了不同电解质盐对苯并[e][1,2,3]噁噻嗪-2,2-二氧化物、N-芳基甘氨酸的电化学氧化脱羧偶联环化反应的影响,通过实验表明采用大部分电解质盐都能使得反应顺利进行,如使用四丁基碘化铵、四乙基碘化铵、四乙基四氟硼酸铵、四乙基六氟硼酸铵、四乙基高氯酸铵等有机季铵盐以及碘化钾或碘化铵无机碘盐等无机碘盐,目标产物收率都可以达到79%以上,但是采用四乙基碘化铵时,目标产物收率可以达到94%以上。
上表中实验组1、10~11考察了不同电解质盐用量对N-甲基喹喔啉-2(1H)- 酮和N-芳基甘氨酸的电化学氧化脱羧偶联环化反应的影响,随着电解质盐的使用量增加,在电解质盐添加量为底物摩尔量的20%,对反应具有明显促进作用,目标产物收率达到峰值;在电解质盐使用量过低时,则会明显降低目标产物收率,而电解质盐使用量过高,目标产物收率不再明显增加。
上表中实验组1和12考察了不同溶剂对苯并[e][1,2,3]噁噻嗪-2,2-二氧化物、N-芳基甘氨酸的电化学氧化脱羧偶联环化反应的影响,通过实验表明溶剂最好是采用乙醇作为溶剂使用,主要是基于乙醇溶剂不但能够促进底物溶解,而且可以作为催化剂促进电化学反应,有利于电化学反应达到最佳状态,虽然甲醇、乙醇、乙腈、DMSO等有机溶剂都能使得反应顺利进行,但是乙醇作为有机溶剂效果要远远好于其他有机溶剂。
上表中实验组1、13~14考察了直流电电流强度对苯并[e][1,2,3]噁噻嗪-2,2-二氧化物、N-芳基甘氨酸的电化学氧化脱羧偶联环化反应的影响,通过实验表明,降低电流,目标产物收率明显降低,电流过高,易发生副反应;5mA直流电是该反应的最佳电流强度。
上表中实验组1和15考察了电解质对苯并[e][1,2,3]噁噻嗪-2,2-二氧化物、 N-芳基甘氨酸的电化学氧化脱羧偶联环化反应的影响,通过实验表明无电解质盐条件下电化学反应不能发生,说明电解质盐对于该反应是必要条件。
上表中实验组1和16考察了电流对苯并[e][1,2,3]噁噻嗪-2,2-二氧化物、N- 芳基甘氨酸的电化学氧化脱羧偶联环化反应的影响,通过实验表明无电流条件下反应不能发生。
实施例1~23
以下实施例1~23均按以下反应方程式反应,主要是考察不同底物在最优条件反应的收率情况:
具体操作步骤为:在5mL电化学反应池中,依次加入苯并[e][1,2,3]噁噻嗪 -2,2-二氧化物(0.2mmol),N-苯基甘氨酸(0.2mmol),四乙基碘化铵(0.06mmol),乙醇(3mL),铂片电极分别作为阳极和阴极。所得混合液在室温条件下,5mA 直流电流中室温搅拌反应,薄层层析板跟踪反应进程,反应时间通常为1小时,反应结束后,旋转蒸发器浓缩萃取液,用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂,采用硅胶进行柱色谱纯化。
实施例1
(R)-2-phenyl-1,2,3,10b-tetrahydrobenzo[e]imidazo[1,5-c][1,2,3]oxathiazine 5,5-dioxide:
产率91%;
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.25(dt,J=8.5,4.4Hz,1H),7.20-7.16(m,4H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),6.78(t,J=7.4Hz,1H),6.54-6.48(m,2H),5.38(dd,J =4.6,2.7Hz,1H),4.88(d,J=4.7Hz,1H),4.59(d,J=4.7Hz,1H),3.95-3.72(m, 2H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ150.02,143.99,128.74,128.47,125.49,125.01,119.81,118.28,117.96,112.16,64.99,60.87,53.47.
实施例2
产率83%;
(R)-7-methyl-2-phenyl-1,2,3,10b-tetrahydrobenzo[e]imidazo[1,5-c][1,2,3]oxathiazin e 5,5-dioxide:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.18(t,J=7.8Hz,2H),7.09(d, J=7.4Hz,1H),7.04(t,J=7.6Hz,1H),6.98(d,J=7.7Hz,1H),6.77(t,J=7.3Hz,1H),6.50(d,J=8.0Hz,2H),5.35(dd,J=5.5,2.0Hz,1H),4.88(d,J=4.7Hz,1H), 4.58(d,J=4.7Hz,1H),3.89-3.82(m,2H),2.22(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3) δ148.50,144.05,130.12,128.44,127.35,124.28,122.93,119.58,118.23,112.18, 65.08,60.92,53.71,14.40.
实施例3
产率86%;
(R)-8-methyl-2-phenyl-1,2,3,10b-tetrahydrobenzo[e]imidazo[1,5-c][1,2,3]oxathiazin e 5,5-dioxide:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.21-7.15(m,2H),7.04(d,J= 7.9Hz,1H),6.97(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),6.80-6.73(m,2H),6.50(d,J=8.1Hz,2H),5.34(t,J=3.5Hz,1H),4.86(d,J=4.7Hz,1H),4.58(d,J=4.6Hz,1H), 3.88-3.83(m,2H),2.26(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ149.81,144.05, 139.37,128.44,125.89,125.19,118.16,118.15,116.60,112.10,64.93,60.73,53.43, 19.95.
实施例4
产率90%;
(R)-9-methyl-2-phenyl-1,2,3,10b-tetrahydrobenzo[e]imidazo[1,5-c][1,2,3]oxathiazin e 5,5-dioxide:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.22-7.15(m,2H),7.04(dd,J= 8.4,2.1Hz,1H),6.95(d,J=2.0Hz,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.77(t,J=7.4Hz, 1H),6.51(d,J=8.1Hz,2H),5.33(t,J=3.7Hz,1H),4.86(d,J=4.6Hz,1H),4.58(d,J=4.6Hz,1H),3.87(d,J=3.7Hz,2H),2.26(s,3H).13C NMR(126MHz, CDCl3)δ147.91,144.04,134.87,129.37,128.46,125.70,119.27,118.20,117.65, 112.13,64.95,60.86,53.40,19.84.
实施例5
产率87%;
(R)-10-methyl-2-phenyl-1,2,3,10b-tetrahydrobenzo[e]imidazo[1,5-c][1,2,3]oxathiazi ne 5,5-dioxide:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.29-7.23(m,2H),7.21(t,J= 7.9Hz,1H),7.06(d,J=7.6Hz,1H),6.92-6.84(m,2H),6.64(d,J=8.1Hz,2H),5.42(dd,J=7.2,3.5Hz,1H),4.93(d,J=5.3Hz,1H),4.76(d,J=5.3Hz,1H),4.09 (dd,J=9.2,7.1Hz,1H),3.64(dd,J=9.3,3.5Hz,1H),2.34(s,3H).13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ149.98,144.19,134.97,128.47,128.18,127.42,119.78,118.85, 116.05,112.99,66.01,59.91,53.82,18.40.
实施例6
产率84%;
(R)-9-(tert-butyl)-2-phenyl-1,2,3,10b-tetrahydrobenzo[e]imidazo[1,5-c][1,2,3]oxathi azine 5,5-dioxide:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.25(dd,J=8.8,2.3Hz, 1H),7.18(t,J=7.8Hz,2H),7.11(d,J=2.3Hz,1H),6.88(d,J=8.7Hz,1H),6.77(t,J=7.4Hz,1H),6.51(d,J=8.1Hz,2H),5.36(d,J=6.0Hz,1H),4.86(d,J=4.7 Hz,1H),4.58(d,J=4.7Hz,1H),3.91(dd,J=9.0,6.0Hz,1H),3.84(d,J=9.0Hz, 1H),1.24-1.20(m,9H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ148.23,147.67,144.05, 128.46,125.99,122.01,118.86,118.16,117.36,112.13,65.01,61.04,53.60,33.59, 30.27.
实施例7
产率85%;
(R)-9-methoxy-2-phenyl-1,2,3,10b-tetrahydrobenzo[e]imidazo[1,5-c][1,2,3]oxathiazi ne 5,5-dioxide:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.19(d,J=2.3Hz,2H),6.91(d, J=9.0Hz,1H),6.81-6.75(m,2H),6.65(d,J=2.8Hz,1H),6.52(d,J=8.1Hz,2H),5.35-5.30(m,1H),4.86(d,J=4.7Hz,1H),4.58(d,J=4.7Hz,1H),3.90-3.85(m, 2H),3.73(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ156.21,144.02,143.71,128.47, 120.62,118.84,118.30,113.86,112.20,110.53,65.03,60.96,54.78,53.47.
实施例8
产率81%;
(R)-9-(benzyloxy)-2-phenyl-1,2,3,10b-tetrahydrobenzo[e]imidazo[1,5-c][1,2,3]oxathi azine 5,5-dioxide:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.32(d,J=4.3Hz,4H), 7.20-7.16(m,3H),7.05(d,J=8.7Hz,1H),6.81-6.74(m,2H),6.56(d,J=2.5Hz,1H),6.50(d,J=8.1Hz,2H),5.32(dd,J=4.9,2.1Hz,1H),4.96(d,J=1.5Hz,2H), 4.86(d,J=4.6Hz,1H),4.58(d,J=4.6Hz,1H),3.87-3.82(m,2H).13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ158.55,150.65,144.02,134.93,128.46,127.72,127.28,126.42, 126.14,118.16,112.66,112.06,111.62,103.68,69.43,64.90,60.51,53.40.HRMS: calcd for C22H21N2O4S+[M+H]+,409.1217,found 409.1220.
实施例9
产率76%;
(R)-7-(diethylamino)-2-phenyl-1,2,3,10b-tetrahydrobenzo[e]imidazo[1,5-c][1,2,3]ox athiazine 5,5-dioxide:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.24(d,J=8.0Hz,2H), 6.98(d,J=8.7Hz,1H),6.82(t,J=7.4Hz,1H),6.56(d,J=8.1Hz,2H),6.49(dd,J =8.8,2.6Hz,1H),6.22(d,J=2.6Hz,1H),5.36(t,J=3.3Hz,1H),4.91(d,J=4.5Hz,1H),4.65(d,J=4.5Hz,1H),3.91-3.87(m,2H),3.31(q,J=7.1Hz,4H),1.14(t, J=7.0Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ151.07,147.73,144.20,128.39, 125.93,117.75,111.84,108.49,104.73,99.32,64.74,60.45,53.27,43.44,11.37.
实施例10
产率80%;
(R)-9-fluoro-2-phenyl-1,2,3,10b-tetrahydrobenzo[e]imidazo[1,5-c][1,2,3]oxathiazine 5,5-dioxide:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.28-7.21(m,2H),7.04-6.98(m, 2H),6.96-6.91(m,1H),6.84(t,J=7.4Hz,1H),6.57(d,J=8.1Hz,2H),5.38(d,J= 5.2Hz,1H),4.93(d,J=4.8Hz,1H),4.62(d,J=4.8Hz,1H),3.95-3.86(m,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.69(d,J=246.9Hz),144.89(d,J=263.3Hz),128.53, 121.51(d,J=6.3Hz),119.61(d,J=8.8Hz),118.59,115.86(d,J=25.2Hz),112.32, 112.09(d,J=25.2Hz),65.10,60.80,60.79(d,J=12.6Hz),53.45.19F NMR(471 MHz,CDCl3)δ-114.71.
实施例11
产率86%;
(R)-9-chloro-2-phenyl-1,2,3,10b-tetrahydrobenzo[e]imidazo[1,5-c][1,2,3]oxathiazin e 5,5-dioxide:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.33-7.25(m,4H),7.00(d,J= 8.7Hz,1H),6.88(t,J=7.4Hz,1H),6.60(d,J=8.0Hz,2H),5.41(t,J=3.6Hz,1H),4.96(d,J=4.8Hz,1H),4.65(d,J=4.7Hz,1H),3.94(d,J=3.6Hz,2H).13C NMR (126MHz,CDCl3)δ148.59,143.83,130.26,128.87,128.53,125.42,121.50,119.41, 118.64,112.35,65.09,60.67,53.46.
实施例12
产率84%;
(R)-9-bromo-2-phenyl-1,2,3,10b-tetrahydrobenzo[e]imidazo[1,5-c][1,2,3]oxathiazin e 5,5-dioxide:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.41(dd,J=8.7,2.3Hz,1H), 7.36(d,J=2.3Hz,1H),7.24(d,J=9.0Hz,2H),6.91(d,J=8.7Hz,1H),6.84(t,J=7.3Hz,1H),6.57(d,J=8.0Hz,2H),5.38(t,J=3.6Hz,1H),4.92(d,J=4.8Hz, 1H),4.61(d,J=4.7Hz,1H),3.90(t,J=3.8Hz,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ 149.16,143.82,131.80,128.53,128.37,121.90,119.70,118.65,117.66,112.37, 65.10,60.57,53.47.
实施例13
产率81%;
(R)-9-iodo-2-phenyl-1,2,3,10b-tetrahydrobenzo[e]imidazo[1,5-c][1,2,3]oxathiazine 5,5-dioxide:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.60(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.55 (d,J=2.0Hz,1H),7.26(t,J=7.7Hz,2H),6.86(t,J=7.4Hz,1H),6.79(d,J=8.7Hz,1H),6.59(d,J=8.0Hz,2H),5.38(t,J=3.6Hz,1H),4.93(d,J=4.8Hz,1H), 4.62(d,J=4.8Hz,1H),3.91(d,J=3.6Hz,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ 150.02,143.83,137.66,134.27,128.52,122.21,119.89,118.63,112.36,88.17,65.09, 60.34,53.47.
实施例14
产率76%;
(R)-2-phenyl-9-(trifluoromethyl)-1,2,3,10b-tetrahydrobenzo[e]imidazo[1,5-c][1,2,3] oxathiazine 5,5-dioxide:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.64-7.58(m,1H), 7.54(s,1H),7.28(t,J=7.8Hz,2H),7.18(d,J=8.6Hz,1H),6.89(t,J=7.4Hz,1H), 6.62(d,J=8.0Hz,2H),5.49(d,J=4.9Hz,1H),5.00(d,J=4.8Hz,1H),4.67(d,J =4.8Hz,1H),3.99(d,J=5.4Hz,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ160.43, 152.38,143.75,128.56,127.44(q,J=32.76Hz),125.98(q,J=3.78Hz),122.98(q, J=3.78Hz),120.83,120.18,118.82,112.46,65.21,60.78,53.63.19F NMR(471 MHz,CDCl3)δ-62.31.
实施例15
产率80%;
Methyl(R)-2-phenyl-1,2,3,10b-tetrahydrobenzo[e]imidazo[1,5-c][1,2,3]oxathiazine-9 -carboxylate 5,5-dioxide:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.99(d,J=7.1Hz, 2H),7.27-7.23(m,2H),7.10(d,J=8.9Hz,1H),6.86(t,J=7.4Hz,1H),6.59(d,J=8.2Hz,2H),5.47(d,J=5.6Hz,1H),4.97(d,J=4.7Hz,1H),4.65(d,J=4.8Hz, 1H),4.01(d,J=9.2Hz,1H),3.96(dd,J=9.3,5.7Hz,1H),3.92(s,3H).13C NMR (126MHz,CDCl3)δ164.43,153.29,143.83,130.07,128.51,127.44,126.94,120.04, 118.61,118.19,112.36,65.10,60.79,53.58,51.49.
实施例16
产率81%;
(R)-2-(o-tolyl)-1,2,3,10b-tetrahydrobenzo[e]imidazo[1,5-c][1,2,3]oxathiazine 5,5-dioxide: 1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.33(dd,J=8.4,4.1Hz,1H),7.27-7.21(m, 2H),7.16(td,J=7.3,2.1Hz,1H),7.05(d,J=8.2Hz,1H),6.69(d,J=7.5Hz,1H), 6.41(d,J=6.7Hz,2H),5.46(t,J=3.6Hz,1H),4.96(d,J=4.6Hz,1H),4.67(d,J= 4.7Hz,1H),3.96(d,J=3.6Hz,2H),2.32(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ 150.03,144.03,138.39,128.70,128.32,125.49,124.98,119.86,119.18,117.93, 112.96,109.32,65.01,60.87,53.49,20.64.HRMS:calcd for C16H17N2O3S+[M+H]+, 317.0955,found317.0953.
实施例17
产率83%;
(R)-2-(m-tolyl)-1,2,3,10b-tetrahydrobenzo[e]imidazo[1,5-c][1,2,3]oxathiazine 5,5-dioxide: 1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.36-7.30(m,1H),7.26(d,J=4.5Hz,2H), 7.16(t,J=8.2Hz,1H),7.06(d,J=8.2Hz,1H),6.69(d,J=7.5Hz,1H),6.41(d,J= 6.7Hz,2H),5.46(t,J=3.6Hz,1H),4.96(d,J=4.8Hz,1H),4.67(d,J=4.7Hz,1H),3.96(d,J=3.7Hz,2H),2.32(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ150.03, 144.04,138.39,128.70,128.32,125.49,124.98,119.86,119.18,117.93,112.96, 109.32,65.02,60.87,53.50,20.64.HRMS:calcd for C16H17N2O3S+[M+H]+, 317.0955,found 317.0956.
实施例18
产率87%;
(R)-2-(p-tolyl)-1,2,3,10b-tetrahydrobenzo[e]imidazo[1,5-c][1,2,3]oxathiazine 5,5-dioxide:
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.33(dt,J=8.6,4.5Hz,1H),7.24(d,J=4.6Hz,2H),7.06(dd,J=14.9,8.2Hz,3H),6.52(d,J=8.2Hz,2H),5.43(t,J=3.7Hz, 1H),4.95(d,J=4.8Hz,1H),4.62(d,J=4.7Hz,1H),3.92(d,J=3.7Hz,2H),2.26 (s,3H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ151.09,143.02,129.99,129.69,128.85, 126.51,126.01,121.09,118.99,113.50,66.49,61.92,55.03,20.38.HRMS:calcd for C16H17N2O3S+[M+H]+,317.0955,found 317.0963.
实施例19
产率84%;
(R)-2-(4-methoxyphenyl)-1,2,3,10b-tetrahydrobenzo[e]imidazo[1,5-c][1,2,3]oxathiaz ine 5,5-dioxide:
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.38-7.33(m,1H),7.29-7.24(m,2H),7.08(d,J=8.2Hz,1H),6.87(dd,J=9.0,1.1Hz,2H),6.64-6.58(m,2H),5.43(dd,J=5.2,2.5 Hz,1H),4.99(dd,J=4.9,1.1Hz,1H),4.60(dd,J=4.9,1.0Hz,1H),3.92-3.87(m, 2H),3.78(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ152.48,150.06,138.58,128.59, 125.39,124.96,120.25,117.98,113.97,113.95,66.14,60.86,54.85,54.67.HRMS: calcd for C16H17N2O4S+[M+H]+,333.0904,found 333.0912.
实施例20
产率86%;
(R)-2-(4-(methylthio)phenyl)-1,2,3,10b-tetrahydrobenzo[e]imidazo[1,5-c][1,2,3]oxat hiazine 5,5-dioxide:
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.33(ddd,J=8.6,5.7,3.2Hz,1H),7.24(t,J=5.6Hz,4H),7.05(d,J=8.3Hz,1H),6.53(d,J=8.5Hz,2H),5.45(dd,J=5.8,1.6 Hz,1H),4.92(d,J=4.7Hz,1H),4.64(d,J=4.7Hz,1H),3.99-3.89(m,2H),2.41(s, 3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ149.99,142.49,129.56,128.80,126.35,125.47, 125.06,119.70,117.99,112.85,65.00,60.84,53.60,17.24.HRMS:calcd for C16H17N2O3S2 +[M+H]+,349.0676,found 349.0678.
实施例21
产率73%;
(R)-2-(4-fluorophenyl)-1,2,3,10b-tetrahydrobenzo[e]imidazo[1,5-c][1,2,3]oxathiazin e 5,5-dioxide:
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.36-7.30(m,1H),7.26(d,J=3.8Hz,2H), 7.06(d,J=8.2Hz,1H),6.97(t,J=8.6Hz,2H),6.54(dd,J=9.1,4.2Hz,2H),5.44 (d,J=5.6Hz,1H),4.94(d,J=4.8Hz,1H),4.61(d,J=4.7Hz,1H),3.96-3.86(m, 2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ155.85(d,J=239.4),150.03,140.69(d,J=1.2 Hz),128.76,125.24(d,J=44.1Hz),119.89,118.04,115.05(d,J=21.4Hz),113.43 (d,J=7.5Hz),65.63,60.89,54.32.19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-125.08.HRMS: calcd for C15H14FN2O3S+[M+H]+,321.0704,found 321.0709.
实施例22
产率77%;
(R)-2-(4-chlorophenyl)-1,2,3,10b-tetrahydrobenzo[e]imidazo[1,5-c][1,2,3]oxathiazin e 5,5-dioxide:
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.29-7.22(m,3H),7.19-7.13(m,2H), 6.99-6.94(m,1H),6.35(d,J=8.9Hz,2H),5.37(d,J=5.8Hz,1H),4.81(d,J=4.7 Hz,1H),4.54(d,J=4.7Hz,1H),3.89-3.79(m,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ 149.94,142.97,131.19,128.88,125.49,125.13,119.54,118.02,113.70,110.49, 64.84,60.82,53.47.HRMS:calcd for C15H14BrN2O3S+[M+H]+,380.9904,found 380.9907.
实施例23
产率75%;
(R)-2-(4-bromophenyl)-1,2,3,10b-tetrahydrobenzo[e]imidazo[1,5-c][1,2,3]oxathiazin e 5,5-dioxide:
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.33(td,J=8.3,7.5,2.3Hz,1H),7.24(dd,J=7.6,1.9Hz,2H),7.22-7.17(m,2H),7.04(d,J=8.2Hz,1H),6.51-6.46(m,2H),5.44 (d,J=5.7Hz,1H),4.90(d,J=4.7Hz,1H),4.62(d,J=4.7Hz,1H),3.97-3.87(m, 2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ149.96,142.59,128.86,128.32,125.47,125.11, 123.37,119.59,118.03,113.28,64.97,60.84,53.60.HRMS:calcd for C15H14ClN2O3S+[M+H]+,337.0408,found 337。0409.
Claims (9)
1.一种苯并咪唑并[1,5-c][1,2,3]氧杂噻嗪衍生物的合成方法,其特征在于:以含苯并[e][1,2,3]噁噻嗪-2,2-二氧化物、N-芳基甘氨酸化合物与电解质盐的混合溶液作为电解液,在电解液中放置阳极和阴极,通入直流电流,进行电化学反应,即得苯并咪唑并[1,5-c][1,2,3]氧杂噻嗪衍生物;
所述苯并[e][1,2,3]噁噻嗪-2,2-二氧化物具有式1结构:
所述N-芳基甘氨酸化合物具有式2结构:
所述苯并咪唑并[1,5-c][1,2,3]氧杂噻嗪衍生物具有式3结构:
其中,
R为氢、C1~C5的烷基、C1~C5的烷氧基、卤素取代基、三氟甲基、胺基、苄氧基或酯基;
Ar为苯基,或者为含有卤素取代基、C1~C5的烷硫基取代基、C1~C5的烷氧取代基或C1~C5的烷基取代基的苯基。
2.根据权利要求1所述的一种苯并咪唑并[1,5-c][1,2,3]氧杂噻嗪衍生物的合成方法,其特征在于:所述电解质盐包括有机季铵盐和/或无机碘盐。
3.根据权利要求2所述的一种苯并咪唑并[1,5-c][1,2,3]氧杂噻嗪衍生物的合成方法,其特征在于:所述有机季铵盐为四乙基碘化铵、四丁基碘化铵、四甲基碘化铵、四乙基四氟硼酸铵、四乙基六氟硼酸铵、四乙基高氯酸铵中至少一种;所述无机碘盐为碘化钾和/或碘化铵。
4.根据权利要求1、2或3所述的一种苯并咪唑并[1,5-c][1,2,3]氧杂噻嗪衍生物的合成方法,其特征在于:所述电解质盐的摩尔量为苯并[e][1,2,3]噁噻嗪-2,2-二氧化物摩尔量的20~40%。
5.根据权利要求1所述的一种苯并咪唑并[1,5-c][1,2,3]氧杂噻嗪衍生物的合成方法,其特征在于:所述电解液采用甲醇、乙醇、乙腈、DMF、DMSO作为溶剂。
6.根据权利要求1或5所述的一种苯并咪唑并[1,5-c][1,2,3]氧杂噻嗪衍生物的合成方法,其特征在于:所述电解液采用乙醇作为溶剂。
7.根据权利要求1所述的一种苯并咪唑并[1,5-c][1,2,3]氧杂噻嗪衍生物的合成方法,其特征在于:
所述阳极为铂电极或石墨电极;
所述阴极为玻碳电极、铂电极、铜电极、石墨电极或镍电极。
8.根据权利要求1或7所述的一种苯并咪唑并[1,5-c][1,2,3]氧杂噻嗪衍生物的合成方法,其特征在于:所述阳极为铂电极;所述阴极为铂电极。
9.根据权利要求1、2、3、5或7所述的一种苯并咪唑并[1,5-c][1,2,3]氧杂噻嗪衍生物的合成方法,其特征在于:所述电化学反应的温度为室温,电流为3~8mA,反应时间为0.5~1.5小时。
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