CN112301370B

CN112301370B - 一种1,3-二甲基-3-二氟乙基-2-氧化吲哚化合物的电化学合成方法

Info

Publication number: CN112301370B
Application number: CN202011081542.8A
Authority: CN
Inventors: 王峥; 谭英姿; 王宗成
Original assignee: Hunan University of Science and Engineering
Current assignee: Hunan University of Science and Engineering
Priority date: 2020-10-12
Filing date: 2020-10-12
Publication date: 2022-04-22
Anticipated expiration: 2040-10-12
Also published as: CN112301370A

Abstract

本发明公开了一种1,3‑二甲基‑3‑二氟乙基‑2‑氧化吲哚化合物的电化学合成方法。该方法是以含二氟乙酸、N‑甲基‑N‑芳基丙烯酰胺和碘盐的六氟异丙醇/水混合溶液作为电解液，在所述电解液中放置阳极和阴极，通入直流电流，进行电化学反应，即得1,3‑二甲基‑3‑二氟乙基‑2‑氧化吲哚化合物；该方法具有反应条件温和、操作简便、绿色环保、原料易得、底物官能团兼容性优异、反应收率高等优点。

Description

一种1,3-二甲基-3-二氟乙基-2-氧化吲哚化合物的电化学合成方法

技术领域

本发明涉及一种1,3-二甲基-3-二氟乙基-2-氧化吲哚化合物的电化学合成方法，特别涉及一种在无外加氧化剂条件下，在直流电作用下，碘盐催化二氟乙酸与N-甲基-N-芳基丙烯酰胺发生氧化脱羧环化反应合成1,3-二甲基-3-二氟乙基-2- 氧化吲哚化合物衍生物的方法，属于有机中间体合成技术领域。

背景技术

2-氧化吲哚是多种天然产物的核心结构骨架，广泛存在于具有生物活性的天然产物和合成药物分子之中，具有重要的生物及药理活性。1,1-二氟乙基可以有效提高生物活性分子代谢稳定性和生物利用度，发展含二氟乙基化合物的新合成方法对于药物的研发具有重要意义。合成含1,1-二氟乙基基团的2-氧化吲哚对于开发利用含2-氧化吲哚骨架的药物分子具有积极的研究意义。N-甲基-N-芳基丙烯酰胺是一种廉价易得的化学原料，在合成化学等领域发挥着重要的作用，但是目前为止，善未见文献报道以N-甲基-N-芳基丙烯酰胺为初始原料的合成含1,1- 二氟乙基基团的2-氧化吲哚的方法。

发明内容

针对现有技术并未见报道1,3-二甲基-3-二氟乙基-2-氧化吲哚的合成方法，本发明的目的是在于提供一种利用廉价的二氟乙酸作为二氟甲基源，通过电化学合成1,3-二甲基-3-二氟乙基-2-氧化吲哚化合物的方法，该方法无需外加氧化剂和电解质，在温和条件下高收率获得1,3-二甲基-3-二氟乙基-2-氧化吲哚化合物，且反应原子效率高、成本低、环境友好、操作简便、有利于工业化生产应用。

为了实现上述技术目的，本发明提供了一种1,3-二甲基-3-二氟乙基-2-氧化吲哚化合物的电化学合成方法，该方法以含N-甲基-N-芳基丙烯酰胺、二氟乙酸和碘盐的六氟异丙醇/水混合溶液作为电解液，在所述电解液中放置阳极和阴极，通入直流电流，进行电化学反应，即得；

所述N-甲基-N-芳基丙烯酰胺具有式1结构：

所述1,3-二甲基-3-二氟乙基-2-氧化吲哚化合物具有式2结构：

其中，

R为氢、C₁～C₅的烷基、卤素取代基、三氟甲基或C₂～C₅的酯基。

本发明的R取代基主要是由N-甲基-N-芳基丙烯酰胺引入的基团，其为常见的取代基团，取代基在苯环上的取代位置不限，常见的取代基如烷基取代基、卤素取代基、三氟甲基、氰基、酯基等等。烷基取代基的烷基链长短对反应影响不大，常见的烷基取代基为C₁～C₅的烷基，具体如甲基、乙基、丙基等等，在碳原子数为3以上的烷基还包括同分异构体，如带支链的烷基，具体如异丁基等；卤素取代基，如氟、氯、溴或碘。酯基即烷氧酰基，具体如甲氧酰基、乙氧酰基、丙氧酰基等等。

作为一个优选的方案，所述碘盐为碘化钾、碘化钠、碘化铵、四烷基碘化铵中至少一种。最优选为碘化钾。一般的碘盐无机碘盐和有机碘盐都能保持目标产物在80％以上的收率，而采用碘化钾收率能提高到90％以上。四烷基碘化铵具体如四乙基碘化铵、四丁基碘化铵等

作为一个优选的方案，所述碘盐为N-甲基-N-芳基丙烯酰胺摩尔量的2～10％。进一步优选为4～6％，低于5％目标产物收率明显降低，而碘盐的用量高于5％，收率提高并不明显。

作为一个优选的方案，所述六氟异丙醇/水混合溶液由六氟异丙醇和水按体积比20～80:1组成，在该范围内，能保证目标产物在80％以上收率。最优选为由六氟异丙醇和水按体积比30～50:1组成，在优选范围内，能保证目标产物在90％以上收率。

作为一个优选的方案，所述阴极和阳极独立选自铂电极、铜电极、锌电极或镍电极。阴极和阳极在优选范围内，目标产物收率都保持在70％以上，而当阴极为锌电极，且阳极为铜电极，时目标产物收率最高。最优选的电极最好是采用泡沫金属电极，能够提高比表面，更好地发挥电化学反应催化活性。

作为一个优选的方案，N-甲基-N-芳基丙烯酰胺与二氟乙酸的摩尔比为 1:1.8～2.2。

作为一个优选的方案，所述电化学反应的温度为室温，电流为12～20mA，反应时间为8～16小时。该反应对电流大小的影响比较敏感，在电流高于12mA 下，目标产物的收率保持在70％以上，都能顺利进行，但是低于8mA，反应不能进行，而电流在15mA时，能保证目标产物收率最高，而在电流高于15mA 时，可能副反应增加，反应收率反而有所降低。

本发明由N-甲基-N-芳基丙烯酰胺和二氟乙酸进行氧化脱羧环化反应的路线如下：

相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益技术效果：

1)本发明采用电子作为无痕的氧化剂，安全，廉价易得；

2)本发明对N-甲基-N-芳基丙烯酰胺的选择性广，官能团兼容性好；

3)本发明不使用过渡金属催化剂以及化学氧化剂，反应选择性高，产物易分离提纯，收率高。

4)本发明的反应条件温和，可以在室温环境下进行。

附图说明

图1为化合物5-氯-3-(2,2-二氟乙基)-1,3-二甲基吲哚-2-酮的核磁氢谱；

图2为化合物5-氯-3-(2,2-二氟乙基)-1,3-二甲基吲哚-2-酮的核磁碳谱。

具体实施方式

以下具体实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的保护范围。

以下反应作为标准反应条件：

具体操作步骤为：在25mL三口圆底烧瓶中，依次加N-(4-氯苯基)-N-甲基丙烯酰胺(0.5mmol)、二氟乙酸(1mmol)，碘化钾(0.025mmol)，HFIP(8mL)，水 (0.2mL)，15mm×15mm×3mm泡沫铜电极作为阳极，15mm×15mm×3mm 泡沫锌电极作为阴极。所得混合液在室温条件下，15mA直流电流中搅拌反应。薄层层析板跟踪反应进程，反应时间为12小时。反应结束后，核磁粗谱分析产率。

对照实施例：

以下表格中对照实验组1～26均按以上反应方程式反应，不同反应条件下的产物收率如下表：

泡沫铜电极、泡沫锌电极、泡沫镍电极：15mm×15mm×3mm；

铂片电极：15mm×15mm×0.3mm；

铜片电极、锌片电极：15mm×15mm×0.5mm；

上表中实验组1～8考察了反应介质对N-(4-氯苯基)-N-甲基丙烯酰胺和二氟乙酸的电化学氧化脱羧环化反应的影响，通过实验表明采用乙腈/水混合溶液和甲醇/水混合溶液作为反应溶剂，反应可以进行但是反应效果很差；采用四氢呋喃/水混合溶液和N,N-二甲基甲酰胺/水混合溶液作为反应溶剂，反应几乎都不能进行；纯六氟异丙醇作为反应溶剂，反应效果一般；六氟异丙醇水溶液的比例筛选实验显示六氟异丙醇/水混合溶液的比例为40:1是该反应的最佳溶剂比。

上表中实验组1、9～16考察了不同电极材料对N-(4-氯苯基)-N-甲基丙烯酰胺和二氟乙酸的电化学氧化脱羧环化反应的影响，通过实验表明采用泡沫铜片、泡沫锌片、泡沫镍、铂片、铜片、锌片作为阳极或阴极，反应都能顺利进行，收率几乎都可以达到70％以上，而泡沫铜片作为阳极，泡沫锌片作为阴极是该反应的最佳电极对，收率可以达到90％以上。

上表中实验组1、17～19考察了碘化物催化剂对N-(4-氯苯基)-N-甲基丙烯酰胺和二氟乙酸的电化学氧化脱羧环化反应的影响，通过实验表明采用碘化钠、碘化钾、碘化铵和四乙基碘化铵作为催化剂时反应都能顺利进行，一般的碘盐无机碘盐和有机碘盐都能保持目标产物在80％以上的收率，而碘化钾是该反应的最佳催化剂，收率能提高到90％以上。

上表中实验组1、20～21考察了碘化钾的使用量对N-(4-氯苯基)-N-甲基丙烯酰胺和二氟乙酸的电化学氧化脱羧环化反应的影响，通过实验表明5mol％的使用量是该反应的碘化钾最佳使用量。碘化钾用量低于5mol％目标产物收率明显降低，而碘盐的用量高于5mol％，收率提高并不明显。

上表中实验组1、22～24考察了直流电电流强度对N-(4-氯苯基)-N-甲基丙烯酰胺和二氟乙酸的电化学氧化脱羧环化反应的影响，通过实验表明，降低电流，产物产率降低；电流低于8mA，反应不能进行；电流过高，易发生副反应；15mA 直流电是该反应的最佳电流强度。如在电流高于12mA下，目标产物的收率保持在70％以上，都能顺利进行，但是低于8mA，反应几乎不能进行，而电流在 15mA时，能保证目标产物收率最高，而在电流高于15mA时，可能副反应增加，反应收率反而有所降低。

上表中实验组25考察了碘化物对N-(4-氯苯基)-N-甲基丙烯酰胺和二氟乙酸的电化学氧化脱羧环化反应的影响，通过实验表明无碘化物条件下反应不能发生，说明碘盐催化剂对于该反应是必要条件。

上表中实验组26考察了电流对N-(4-氯苯基)-N-甲基丙烯酰胺和二氟乙酸的电化学氧化脱羧环化反应的影响，通过实验表明无电流条件下反应不能发生。

实施例1～5

以下实施例1～5均按以下反应方程式反应，主要是考察不同底物在最优条件反应的收率情况：

具体操作步骤为：在25mL三口圆底烧瓶中，依次加N-甲基-N-芳基丙烯酰(0.5mmol)、二氟乙酸(1mmol)，碘化钾(0.025mmol)，HFIP(8mL)，水(0.2mL), 15mm×15mm×3mm泡沫铜电极作为阳极，15mm×15mm×3mm泡沫锌电极作为阴极。所得混合液在室温条件下，15mA直流电流中搅拌反应12小时。薄层层析板跟踪反应进程，反应结束后，旋转蒸发器浓缩萃取液，用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，采用硅胶进行柱色谱纯化。

实施例1

产率95％，

5-chloro-3-(2,2-difluoroethyl)-1,3-dimethylindolin-2-one；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.23-7.19(m,1H),7.14(d,J＝2.0Hz,1H),6.72(d, J＝8.0Hz,1H),5.57(tdd,J＝56.0,6.4,3.6Hz,1H),3.13(s,3H),2.49-2.35(m,1 H),2.27-2.13(m,1H),1.33(s,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ178.7,141.5,133.8,128.5,128.2,123.5,114.9(t,J＝238.5Hz),109.6,44.8(t,J＝5.2Hz),41.2(t,J＝21.8Hz),26.5,24.4.

实施例2

产率88％

3-(2,2-difluoroethyl)-1,3,6-trimethylindolin-2-one；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.19(t,J＝7.6Hz,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H), 6.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(s,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),5.55(tdd,J＝56.0, 6.4,3.2Hz,1H),5.47(t,J＝56.0,1H),3.20(s,3H),2.69–2.57(m,1H),2.54– 2.47(m,1H),2.37(s,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ179.2,143.2,134.3,128.9,125.3,122.5,115.3(t,J＝238.2Hz),106.3,44.4(dd,J＝4.2Hz,6.4Hz),39.9,26.3,21.8,18.3.

实施例3

产率92％，

3-(2,2-difluoroethyl)-1,3-dimethyl-5-(trifluoromethyl)indolin-2-one；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.58(dd,J＝0.8Hz,8.0Hz,1H),7.46(s,1H),6.95 (d,J＝8.4Hz,1H),5.60(tdd,J＝56.0,6.4,3.6Hz,1H),3.25(s,3H),2.60-2.47(m, 1H),2.39-2.26(m,1H),1.43(s,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ179.2,146.0,132.8,126.5(q,J＝4.0Hz),125.1(d,J＝32.5Hz),123.1,120.0(d,J＝3.6Hz),114.9(t,J＝238.7Hz),108.4,44.6(t,J＝5.0Hz),41.2(t,J＝21.7Hz),26.6,24.4.

实施例4

产率90％，

methyl 3-(2,2-difluoroethyl)-1,3-dimethyl-2-oxoindoline-5-carboxylate；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(s,1H),6.87(d,J＝8.0 Hz,1H),5.46(t,J＝56.0,1H),3.83(s,3H),3.19(s,3H),2.53-2.40(m,1H), 2.34-2.22(m,1H),1.35(s,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ179.8,166.9,147.0,132.0,131.3,124.8,124.2,114.8(t,J＝238.5Hz),108.3,52.2,44.5(t,J＝5.4Hz),41.1(t,J＝21.9Hz),26.7,24.4.

实施例5

产率96％，

3-(2,2-difluoroethyl)-1,3-dimethylindolin-2-one；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.23-7.17(m,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),6.98(t,J ＝7.6Hz,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),5.48(tdd,J＝56.0,6.4,3.2Hz,1H),3.12(s, 3H),2.47-2.33(m,1H),2.25-2.13(m,1H),1.30(s,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ179.1,142.8,131.8,128.5,122.8,122.7,115.1(t,J＝238.2Hz),108.5,44.5(dd,J＝4.2Hz,6.4Hz),41.2(t,J＝21.7Hz),26.3,24.4。

Claims

1.一种1,3-二甲基-3-二氟乙基-2-氧化吲哚化合物的电化学合成方法，其特征在于：以含N-甲基-N-芳基丙烯酰胺、二氟乙酸和碘盐的六氟异丙醇/水混合溶液作为电解液，在所述电解液中放置阳极和阴极，通入直流电流，进行电化学反应，即得；

所述N-甲基-N-芳基丙烯酰胺具有式1结构：

式1

所述1,3-二甲基-3-二氟乙基-2-氧化吲哚化合物具有式2结构：

式2

其中，

R为氢、C₁~C₅的烷基、卤素取代基、三氟甲基或C₂~C₅的酯基；

所述六氟异丙醇/水混合溶液由六氟异丙醇和水按体积比20~80:1组成；

所述阴极为泡沫锌电极；所述阳极为泡沫铜电极；

所述电化学反应的温度为室温，电流为12~20mA，反应时间为8~16小时。

2.根据权利要求1所述的一种1,3-二甲基-3-二氟乙基-2-氧化吲哚化合物的电化学合成方法，其特征在于：所述碘盐为碘化钾、碘化钠、碘化铵、四烷基碘化铵中至少一种。

3.根据权利要求1或2所述的一种1,3-二甲基-3-二氟乙基-2-氧化吲哚化合物的电化学合成方法，其特征在于：所述碘盐的用量为N-甲基-N-芳基丙烯酰胺摩尔量的2~10%。

4.根据权利要求1所述的一种1,3-二甲基-3-二氟乙基-2-氧化吲哚化合物的电化学合成方法，其特征在于：所述六氟异丙醇/水混合溶液由六氟异丙醇和水按体积比30~50:1组成。

5.根据权利要求1所述的一种1,3-二甲基-3-二氟乙基-2-氧化吲哚化合物的电化学合成方法，其特征在于：所述阴极和阳极独立选自铂电极、铜电极、锌电极或镍电极。

6.根据权利要求1所述的一种1,3-二甲基-3-二氟乙基-2-氧化吲哚化合物的电化学合成方法，其特征在于：N-甲基-N-芳基丙烯酰胺与二氟乙酸的摩尔比为1:1.8~2.2。