CN114702504B - 三氟甲基取代吲哚并吡喃酮化合物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

三氟甲基取代吲哚并吡喃酮化合物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及生物医药技术领域，公开了三氟甲基取代吲哚并吡喃酮化合物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用。采用N‑甲基吲哚甲酸和三氟甲基取代芳基内炔作为反应底物，制备得到三氟甲基取代吲哚并吡喃酮化合物；其反应收率可达到中等到优秀，反应的化学选择性和区域选择性优秀，反应条件温和，底物的适用范围广；其操作简便、成本较低、副反应少、产品纯度高、便于分离提纯和可适用于较大规模的制备；所得的产物具有非常好的生物医药领域的应用前景，尤其在抗肿瘤领域有较好的活性。

Description

三氟甲基取代吲哚并吡喃酮化合物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，更具体地，涉及三氟甲基取代吲哚并吡喃酮化合物及其 制备方法和在抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
肿瘤是由人体各部位正常细胞在各种外界或内在致癌因素作用下无止境生长，严重影响 人体正常能量代谢和各脏器功能，破坏人体组织结构，严重危害人类生命健康。据世卫组织 最近公布的统计资料，目前全球癌症患者约达1400万，每年新发癌症病人数约700万，每年 死于癌症人数约500万，并预测未来将呈高发趋势，到2030年全球死于肿瘤的人数预计将达 1350万。因此，寻找有效的抗癌药物对人类生命健康具有十分重要的意义。
药效团融合技术是新药发现的一个重要策略，吸引了广大的有机合成化学家和药物化学 家的广泛兴趣和极大关注(X.Li,X.Li,F.Liu,S.Li,D.Shi,J.Med.Chem.2021,64,10581-10605)。该技术发展新的有机合成方法，将两种或多种有效的药效团，合理组合在一个分子 中，往往具有较好的生理和药理活性。吲哚化合物具有苯并吡咯的特殊结构，是一类重要的 天然含氮生物碱。吲哚衍生物往往大多具有广谱的生理和药物活性(A.Kumari,R.K.Singh,Bioorg.Chem.2019,89,103021；Y.Wan,Y.Li,C.Yan,M.Yan,Z.Tang,Eur.J.Med.Chem.2019, 183,111691；P.V.Thanikachalam,R.K.Maurya,V.Garg,V.Monga,Eur.J.Med.Chem.2019,180,111691；562-612；Y.Han,W.Dong,Q.Guo,X.Li,L.Huang,Eur.J.Med.Chem.2020,203, 112506；Z.K.Poulíková,S.Mani,Eur.J.Med.Chem.2021,215,113231)。2-吡喃酮是众 多药物分子核心骨架和合成砌块(D.Dobler,M.Leitner,N.Moor,O.Reiser,Eur.J.Org.Chem. 2021,6180–6205；T.Ahmad,T.Rasheed,M.Hussain,K.Rizwan,Top.Curr.Chem.2021,37938； B.I.Usachev,J.FluorineChem.2015,175,36–46)。吲哚并吡喃酮化合物已经被开发成为许多 有效的药物分子(P.Hughes,J.DeVirgilio,L.G.Humber,T.Chau,B.Weichman,G.Neuman,J.Med.Chem.1989,32,2134-2137；S.Dakshanamurthy,M.Kim,M.L.Browna,S.W.Byers,Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17,4551–4556；M.R.P.Queiroz,R.C.Calhelha,L.A.Vale-Silva,E.Pinto,Eur.J.Med.Chem.2009,44,1893–1899；C.Neagoie,E.Vedrenne,F.Buron,J.Mérour, S.Rosca,S.Bourg,O.Lozach,L.Meijer,B.Baldeyrou,A.Lansiaux,S.Routier,Eur.J.Med. Chem.2012,49,379-396)。但传统的合成方法具有较大的局限性，往往采用多步合成策略， 由于其路线较长，并且会产生化学计量的废弃物，不符合绿色环保的新药研发理念，极大的限制了其在现代药物研发中的应用(S.I.Ngi,V.Guilloteau,M.Abarbri,J.Thibonnet,J.Org. Chem.2011,76,8347–8354；C.Praveen,A.Ayyanar,P.T.Perumal,Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21,4170–4173；C.Praveen,D.B.Ananth,Bioorg.Med.Chem.Lett.2016,26,2507– 2512)。最近研究发现过渡金属可以有效催化惰性碳氢键直接官能化，由于其具有底物不需要 预活化，选择性好，效率高等优点，成为有机化学领域的一个新研究热点((a)J.Q.Yu,Z.J.Shi (Eds.),C–H Activation,Topics inCurrent Chemistry,Springer,Heidelberg,Germany,2010；(b)P. H.Dixneuf,H.Doucet(Eds.),C–H Bond Activation and Catalytic Functionalization,Topics in CurrentChemistry,Springer,Heidelberg,Germany,2016)。碳氢活化策略大大提高了反应的原子经济性和步骤经济性，极大地增强了在有机合成和药物化学中实际应用。吲哚甲酸分子由于 含有一个具有邻位导向能力的羧基，被用作碳氢活化反应的原料，和1-苯基丙炔、烯酸酯、 炔醇以及末端联烯等化合物在钌、钯、铜等催化剂作用下发生环化反应，合成吲哚并环化合 物(K.S.Singh,S.G.Sawant,P.H.Dixneuf,ChemCatChem 2016,8,1046-1050；K.Selvaraj,S. Debnath,K.C.K.Swamy,Org.Lett.2019,21,5447-5451；H.Wang,Z.Zhou,M.Kurmoo,Y.Liu, M.Zeng,Org.Lett.2019,21,2847-2850；R.R.Suresh,K.C.K.Swamy,J.Org.Chem.2012,77, 6959-6969)。
另一方面，三氟甲基作为一种特殊的强吸电子含氟基团，具有许多优异性能，普遍存在 于各种新药分子中。由于氟原子的高电负性和小原子半径，在药物分子中引入三氟甲基往往 可以改善药物的亲脂性和药物代谢过程(W.Zhu,J.Wang,S.Wang,Z.Gu,J.L.K.Izawa, H.Liu,V.A.Soloshonok,J.Fluorine Chem.,2014,167,37–54；M.Bassetto,S.Ferla,F.Pertusati,Future Med.Chem.,2015,7,527–546；F.Meyer,Chem.Commun.,2016,52,3077–3094；M. Inoue,Y.Sumii,N.Shibata,ACS Omega 2020,5,10633-10640)。
在先研究发现，铜催化邻溴苯甲醛和甘氨酸酯盐酸盐一锅法可以合成得到2-羧酸酯取代 的吲哚化合物，在温和的反应条件下获得了中等到优良的产率(Z.Zhu,J.Yuan,Y.Zhou,Q. Yang,J.Xu,Y.Peng,Eur.J.Org.Chem.2014,511-514)。从乙酰苯胺和三氟甲基取代苯乙炔出 发，通过铑催化一步碳氢活化氧化环化，可以高效制备三氟甲基取代吲哚化合物(Y.Zhou,C.Zhang,J.Yuan,Q.Yang,Q.Xiao,Y.Peng,Tetrahedron Lett.2016,57,3222-3225)。以苯甲酸和 三氟甲基取代苯乙炔为底物，通过铱催化一步碳氢活化氧化环化，可以高效制备三氟甲基取 代异香豆素(G.Liu,G.Kuang,X.Zhang,N.Lu,Y.Fu,Y.Peng,Y.Zhou,Org.Lett.2019,21,3043-3047)；通过钌催化，可以获得三氟甲基烯醇酯化合物(G.Liu,X.Zhang,G.Kuang,N.Lu, Y.Fu,Y.Peng,Q.Xiao,Y.Zhou,ACSOmega 2020,5,4158-4166)。此外，发展临时导向基团基 团策略，通过钯催化，实现吲哚4位卤代反应，可以将氯、溴、碘三种卤素原子在统一的标 准条件下成功引入吲哚苯环骨架(G.Kuang,D.Liu,X.Chen,G.Liu,Y.Fu,Y.Peng,H.Li,Y.Zhou,Org.Lett.2021,23,8402-8406)。
发明内容
本发明的目的在于提供三氟甲基取代吲哚并吡喃酮化合物，并提供一种全新的三氟甲基 取代吲哚并吡喃酮化合物的制备方法，以及通过活性筛选、构效关系分析、深入的作用和机 制研究对三氟甲基取代吲哚并吡喃酮化合物进行抗肿瘤活性评价。
本发明的一个方面提供了式I或II所示的三氟甲基取代吲哚并吡喃酮化合物：
其中，R1选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素；R2选自氢、C1～C8烷基、氰基、硝基、酯基、三氟甲基、卤素。
优选地，R1选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴；R2选自氢、甲基、叔丁基、氰基、硝 基、酯基、三氟甲基、氟、氯、溴、碘。
优选地，式I和II所示的三氟甲基取代吲哚并吡喃酮化合物具体为下列化合物之一：
zyr-1(5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮)；
zyr-2(8-甲氧基-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮)；
zyr-3(8-氟-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮)；
zyr-4(8-溴-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮)；
zyr-5(7-氟-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮)；
zyr-6(7-氯-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮)；
zyr-7(7-溴-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮)；
zyr-8(6-氯-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮)；
zyr-9(6-甲基-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮)；
zyr-10(4-(4-氟苯基)-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮)；
zyr-11(4-(4-氯苯基)-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮)；
zyr-12(4-(4-溴苯基)-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮)；
zyr-13(4-(4-碘苯基)-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮)；
zyr-14(4-(4-氰基苯基)-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮)；
zyr-15(4-(4-硝基苯基)-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮)；
zyr-16(4-(4-甲酸甲酯基苯基)-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮)；
zyr-17(4-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮)；
zyr-18(4-(4-甲基苯基)-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮)；
zyr-19(4-(4-叔丁基苯基)-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮)；
zyr-20(9-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮)；
zyr-21(6，9-二甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮)；
zyr-22(6-甲氧基-9-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮)；
zyr-23(6-氯-9-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮)；
zyr-24(6-溴-9-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮)；
zyr-25(7-氟-9-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮)；
zyr-26(4-(4-氟苯基)-9-甲基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮)；
zyr-27(4-(4-氯苯基)-9-甲基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮)；
zyr-28(4-(4-硝基苯基)-9-甲基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮)；
zyr-29(4-(4-三氟甲基苯基)-9-甲基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮)。
本发明的另一个方面提供了所述的三氟甲基取代吲哚并吡喃酮化合物的制备方法，该方 法包括以下步骤：
在有机溶剂中，在催化剂和氧化剂参与的条件下，使N-甲基吲哚-3-甲酸或者N-甲基吲 哚-2-甲酸和三氟甲基取代芳基内炔反应，得到所述的三氟甲基取代吲哚并吡喃酮化合物；其 反应式如下：
其中，R1选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素；R2选自氢、C1～C8烷基、氰基、硝基、酯基、三氟甲基、卤素。
优选地，R1选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴；R2选自氢、甲基、叔丁基、氰基、硝 基、酯基、三氟甲基、氟、氯、溴、碘。
上述方法中，N-甲基吲哚-3-甲酸或者N-甲基吲哚-2-甲酸和三氟甲基取代芳基内炔的摩 尔比例可以为1:1.5。
上述方法中，有机溶剂可以为三氟乙醇。
上述方法中，催化剂可以为二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体。
上述方法中，氧化剂可以为醋酸银。
上述方法中，反应温度可以为70～100℃，反应时间可以为24小时。
本发明的第三方面提供了所述的三氟甲基取代吲哚并吡喃酮化合物在抗肿瘤药物中的应 用。三氟甲基取代吲哚并吡喃酮化合物具有抗肿瘤作用，可用于制备抗肿瘤药物，具体可用 于制备抗白血病、淋巴癌、胶质瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌或结肠癌药物。
与现有技术相比，本发明的优点包括：
其一，本发明首次制备了三氟甲基取代吲哚并吡喃酮化合物，成功将吲哚、2-吡喃酮、三 氟甲基这三种有效的药效团融合进一个分子中；
其二，本发明的制备方法不需要对底物进行预活化，而是直接发生碳氢活化环化反应；反 应收率可达到优秀，反应的化学选择性和区域选择性非常高，条件温和，底物适用范围广， 操作简便，成本较低，副反应少，产品纯度高，便于分离提纯和可适用于较大规模的制备；
其三，本发明的三氟甲基取代吲哚并吡喃酮化合物具有潜在的生物和药物活性，尤其在 抗肿瘤领域有较好的活性，因此可应用于生物医药领域，具有非常好的应用前景。
附图说明
图1为8-氟-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮zyr-3的X-单晶衍射结构图。
图2为8-氟-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮zyr-3单晶结构对应的化合物分子结 构图。
图3为4-(4-氟苯基)-9-甲基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮zyr-26的X-单晶衍射结构图。
图4为4-(4-氟苯基)-9-甲基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮zyr-26单晶结构对应的化合物分 子结构图。
具体实施方式
下面将结合附图实施例详细说明本发明所具有的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解 本发明的实质，但不能对本发明的实施和保护范围构成任何限定。
本发明的部分实施例提供了三氟甲基取代吲哚并吡喃酮化合物的制备方法，采用各种N- 甲基吲哚甲酸作为反应底物，使其和三氟甲基取代芳基内炔在二氯(五甲基环戊二烯基)合铑 (III)二聚体催化下，发生直接碳氢活化环化反应，制备三氟甲基取代吲哚并吡喃酮化合物； 并且，进行了结构鉴定，确认为所需目标产物。
所述三氟甲基取代吲哚并吡喃酮化合物的制备方法的具体操作可以为：向反应试管中分 别依次加入N-甲基吲哚甲酸、三氟甲基取代芳基内炔、催化剂二氯(五甲基环戊二烯基)合铑 (III)二聚体、氧化剂醋酸银，最后加入溶剂三氟乙醇，用橡胶塞密封反应试管；把试管置于 70～100℃油浴中搅拌加热24小时左右，反应过程中用TLC检测至完全反应；后处理时先将 溶剂旋干，直接上硅胶柱层析分离得纯净的产物三氟甲基取代吲哚并吡喃酮(式I和II所示 的化合物)。
本发明的部分实施例提供了三氟甲基取代吲哚并吡喃酮化合物对人白血病细胞系HL60、 人淋巴瘤细胞系SU-DHL-4、人胶质母细胞瘤细胞系U87、人肺癌细胞系A549、人肝癌细胞 系HepG2、人乳腺癌细胞系MDA-MB-231和人结肠癌细胞系SW480增殖抑制活性的实验资 料。
实施例1
向反应试管中分别依次加入N-甲基吲哚-3-甲酸(0.2mmol)、三氟甲基苯乙炔(0.3mmol)、 催化剂二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体(3.5mol％)、氧化剂醋酸银(0.4mmol)，最 后加入溶剂三氟乙醇(1mL)，用橡胶塞密封反应试管。把试管置于70℃油浴中搅拌加热24 小时左右，反应过程中用TLC检测至完全反应。后处理时先将溶剂旋干，直接上硅胶柱层析分离得纯净的产物5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮zyr-1。
5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮zyr-1，产率:86％；白色固体；熔点176-177℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.55–7.52(m,3H),7.45–7.40(m,3H), 7.37(t,J＝7.2Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),3.12(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.5,142.4(q,JC-F＝35.5Hz),141.8,140.1,130.3(q,JC-F＝1.3Hz),129.8,129.6,129.0,125.9, 123.4,123.3,121.7,119.5(q,JC-F＝273.5Hz),114.4(q,JC-F＝2.2Hz),109.9,102.6,31.7；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.56；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC19H13F3NO2:344.0893, found:344.0890。
仅改变相应的反应物，用与实施例1基本相同的方法得到实施例2～29。
实施例2
反应物为5-甲氧基-N-甲基吲哚-3-甲酸，产物为8-甲氧基-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚 并吡喃酮zyr-2。
8-甲氧基-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮zyr-2，产率:77％；白色固体；熔点238-239℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.54–7.52(m,3H),7.44–7.42 (m,2H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),7.13(d,J＝7.2Hz,1H),3.40(s,3H),2.70(s,3H)；13CNMR (100MHz,CDCl3)δ156.5,142.4(q,JC-F＝35.0Hz),142.1,139.1,130.3(q,JC-F＝1.4Hz),130.0, 129.6,129.4,129.0,124.4,123.4,121.8,119.9,119.5(q,JC-F＝273.5Hz),114.4(q,JC-F＝2.3Hz), 102.9,35.1,20.7；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.55.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C20H15F3NO3:374.0999,found:374.1012。
实施例3
反应物为5-氟-N-甲基吲哚-3-甲酸，产物为8-氟-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮 zyr-3。
8-氟-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮zyr-3，产率:93％；白色固体；熔点230-231℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.57–7.53(m,3H),7.45–7.43(m, 2H),7.27(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),7.16(td,J＝8.8,2.8Hz,1H),3.13(s,3H)；13CNMR(100MHz, CDCl3)δ159.7(d,JC-F＝239.8Hz),156.3,142.9(q,JC-F＝35.2Hz),142.7,136.5,130.3(q,JC-F＝ 1.3Hz),129.9,129.4,129.1,124.1(d,JC-F＝11.3Hz),119.4(q,JC-F＝273.6Hz),114.4(d,JC-F＝ 26.2Hz),114.3(q,JC-F＝2.1Hz),111.0(d,JC-F＝9.4Hz),107.1(d,JC-F＝24.9Hz),102.5(d,JC-F＝4.6Hz),32.0；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.71,-118.56；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C19H12F4NO2:362.0799,found:362.0803。
实施例4
反应物为5-溴-N-甲基吲哚-3-甲酸，产物为8-溴-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮 zyr-4。
8-溴-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮zyr-4，产率:78％；白色固体；熔点272-273℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝1.6Hz,1H),7.57–7.55(m,3H),7.48–7.46(m,3H), 7.18(d,J＝8.8Hz,1H),3.12(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.1,143.1(q,JC-F＝35.4 Hz),142.4,138.7,130.3(q,JC-F＝1.0Hz),129.9,129.2,129.1,128.8,124.8,124.1,119.3(q,JC-F＝ 273.6Hz),116.9,114.3(q,JC-F＝2.2Hz),111.3,101.9,31.9；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-61.69； HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C19H12BrF3NO2:421.9998,found:422.0011。
实施例5
反应物为6-氟-N-甲基吲哚-3-甲酸，产物为7-氟-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮 zyr-5。
7-氟-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮zyr-5，产率:90％；白色固体；熔点253-254℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(dd,J＝8.4,5.6Hz,1H),7.56–7.54(m,3H),7.44–7.43(m, 2H),7.16(t,J＝8.4Hz,1H),7.03(d,J＝9.2Hz,1H),3.09(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 161.9(d,JC-F＝243.1Hz),156.4,142.5(d,JC-F＝2.6Hz),142.4(q,JC-F＝35.4Hz),140.7(d,JC-F＝ 11.9Hz),130.3(q,JC-F＝1.3Hz),129.9,129.4,129.1,123.2(d,JC-F＝10.1Hz),119.7,119.4(q, JC-F＝273.4Hz),114.4,112.3(d,JC-F＝23.4Hz),102.9,96.8(d,JC-F＝27.0Hz),32.0；19F NMR (376MHz,CDCl3)δ-61.61,-113.38；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C19H12F4NO2:362.0799, found:362.0811。
实施例6
反应物为6-氯-N-甲基吲哚-3-甲酸，产物为7-氯-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮 zyr-6。
7-氯-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮zyr-6，产率:74％；白色固体；熔点255-257℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.57–7.53(m,3H),7.44–7.42(m,2H), 7.38(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.35(d,J＝1.6Hz,1H),3.10(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3) δ156.3,142.6(q,JC-F＝35.7Hz),142.5,140.7,132.2,130.3(q,JC-F＝1.3Hz),129.9,129.4,129.1, 124.3,122.8,121.9,119.4(q,JC-F＝271.3Hz),114.3(q,JC-F＝2.3Hz),110.1,102.8,31.9；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.67；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C19H12ClF3NO2:378.0503, found:378.0512。
实施例7
反应物为6-溴-N-甲基吲哚-3-甲酸，产物为7-溴-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮 zyr-7。
7-溴-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮zyr-7，产率:87％；白色固体；熔点276-277℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝9.2Hz,1H),7.56–7.52(m,5H),7.43(dd,J＝7.6,1.6 Hz,1H),3.10(s,3H)；13C NMR(100MHz,CD2Cl2)δ156.0,142.5,142.2(q,JC-F＝34.7Hz), 141.0,130.3(q,JC-F＝1.4Hz),129.8,129.2,129.0,126.7,122.7,122.2,119.5(q,JC-F＝273.3Hz), 119.4,114.5(q,JC-F＝2.4Hz),113.4,102.5,31.9；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.67； HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C19H12BrF3NO2:421.9998,found:422.0008。
实施例8
反应物为7-氯-N-甲基吲哚-3-甲酸，产物为6-氯-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮 zyr-8。
6-氯-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮zyr-8，产率:64％；白色固体；熔点184-185℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.55–7.53(m,3H),7.46–7.44(m,2H), 7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H),3.54(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.0,143.2(q,JC-F＝35.2Hz),143.1,135.3,130.3(q,JC-F＝1.3Hz),129.8,129.5,129.1,128.2, 126.4,124.0,120.5,119.4(q,JC-F＝273.7Hz),117.4,114.4(q,JC-F＝2.1Hz),103.0,35.2；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.35；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC19H12ClF3NO2:378.0503, found:378.0513。
实施例9
反应物为7-甲基-N-甲基吲哚-3-甲酸，产物为6-甲基-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡 喃酮zyr-9。
6-甲基-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮zyr-9，产率:67％；白色固体；熔点 203-205℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝2.4Hz,1H),7.55–7.52(m,3H),7.44–7.42 (m,2H),7.22(d,J＝9.2Hz,1H),7.06(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.10(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.8,156.7,142.1(q,JC-F＝35.5Hz),141.5,135.0,130.3(q,JC-F＝ 1.3Hz),129.7,129.6,129.0,124.2,119.5(q,JC-F＝273.4Hz),116.7,114.5(q,JC-F＝2.2Hz), 110.8,102.5,102.3,55.9,31.8:19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.23；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C20H15F3NO2:358.1049,found:358.1065。
实施例10
反应物为三氟甲基-(4-氟)苯乙炔，产物为4-(4-氟苯基)-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲 哚并吡喃酮zyr-10。
4-(4-氟苯基)-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮zyr-10，产率:93％；白色固体； 熔点205-207℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.70–7.66(m,3H), 7.50(t,J＝8.0Hz,1H),7.47–7.41(m,3H),3.16(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.3 (d,JC-F＝245.6Hz),156.2,142.2,141.3(q,JC-F＝34.2Hz),140.4,133.2(d,JC-F＝8.3Hz),126.2, 125.8(d,JC-F＝3.3Hz),123.8,123.0,120.8,119.9(q,JC-F＝272.9Hz),116.3(d,JC-F＝21.7Hz), 114.8(q,JC-F＝2.1Hz),111.7,101.7,32.4；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-60.80,-111.58； HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C19H12F4NO2:362.0799,found:362.0800。
实施例11
反应物为三氟甲基-(4-氯)苯乙炔，产物为4-(4-氯苯基)-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲 哚并吡喃酮zyr-11。
4-(4-氯苯基)-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮zyr-11，产率:86％；白色固体； 熔点278-279℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H), 7.48–7.35(m,5H),3.20(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.3,142.8(q,JC-F＝35.3Hz), 141.4,140.1,136.2,131.7(q,JC-F＝1.3Hz),129.4,128.2,126.1,123.6,123.3,121.9,119.4(q,JC-F＝273.7Hz),113.2(q,JC-F＝2.2Hz),109.8,102.8,32.0；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.49； HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C19H12ClF3NO2:378.0503,found:378.0506。
实施例12
反应物为三氟甲基-(4-溴)苯乙炔，产物为4-(4-溴苯基)-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲 哚并吡喃酮zyr-12。
4-(4-溴苯基)-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮zyr-12，产率:89％；白色固体； 熔点281-282℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(d,J＝9.4Hz,2H), 7.49–7.40(m,2H),7.37–7.32(m,3H),3.20(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.3,142.7(q, JC-F＝35.2Hz),141.3,140.1,132.4,131.9(q,JC-F＝1.2Hz),128.7,126.1,124.3,123.6,123.3, 121.9,119.3(q,JC-F＝273.6Hz),113.2(q,JC-F＝2.2Hz),109.8,102.8,32.0；19F NMR(376MHz, CDCl3)δ-61.47；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC19H12BrF3NO2:421.9998,found:422.0009。
实施例13
反应物为三氟甲基-(4-碘)苯乙炔，产物为4-(4-碘苯基)-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲 哚并吡喃酮zyr-13。
4-(4-碘苯基)-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮zyr-13，产率:33％；白色固体； 熔点293-294℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,2H), 7.49–7.40(m,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),3.20(s,3H)；13CNMR(100 MHz,CDCl3)δ156.3,142.7(q,JC-F＝35.3Hz),141.3,140.1,138.3,132.1(q,JC-F＝1.4Hz),129.3, 126.1,123.6,123.3,121.9,119.4(q,JC-F＝273.8Hz),113.3(q,JC-F＝2.2Hz),109.9,102.8,95.9, 32.0；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.45；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C19H12F3INO2: 469.9859,found:496.9868。
实施例14
反应物为三氟甲基-(4-氰基)苯乙炔，产物为4-(4-氰基苯基)-5-甲基-4苯基-3三氟甲 基吲哚并吡喃酮zyr-14。
4-(4-氰基苯基)-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮zyr-14，产率:63％；白色固体； 熔点294-295℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.4Hz, 2H),7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz, 1H),3.15(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ156.1,141.8,141.1(q,JC-F＝34.7Hz),140.4, 134.9,133.1,132.2(q,JC-F＝1.0Hz),126.4,124.0,122.9,120.9,119.8(q,JC-F＝273.0Hz),118.8, 114.4(q,JC-F＝2.3Hz),113.2,111.8,101.8,32.6；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-60.90； HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C20H12F3N2O2:369.0845,found:369.0849。
实施例15
反应物为三氟甲基-(4-硝基)苯乙炔，产物为4-(4-硝基苯基)-5-甲基-4苯基-3三氟甲 基吲哚并吡喃酮zyr-15。
4-(4-硝基苯基)-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮zyr-15，产率:54％；白色固体； 熔点250-251℃；1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.52(dt,J＝8.8,2.0Hz,2H),8.20(d,J＝8.0 Hz,1H),8.06(dt,J＝8.8,2.0Hz,2H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(td,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.46 (td,J＝8.0,0.8Hz,1H),3.31(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.9,148.8,142.7(q,JC-F＝ 36.6Hz),140.6,140.1,136.8,131.7(q,JC-F＝1.4Hz),126.4,124.1,123.9,123.3,122.0,119.2(q, JC-F＝273.8Hz),112.3(q,JC-F＝2.6Hz),109.9,103.0,32.2；19F NMR(376MHz,Acetone-d6)δ -62.40；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC19H12F3N2O4:389.0744,found:389.0742。
实施例16
反应物为三氟甲基-(4-甲酸甲酯基)苯乙炔，产物为4-(4-甲酸甲酯基苯基)-5-甲基-4 苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮zyr-16。
4-(4-甲酸甲酯基苯基)-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮zyr-16，产率:46％；白 色固体；熔点287-288℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝7.6Hz,1H),8.23(d,J＝8.0 Hz,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.50–7.42(m,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),4.00(s,3H),3.15(s, 3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.2,156.3,142.6(q,JC-F＝35.1Hz),141.2,140.1,134.6, 131.7,130.6(q,JC-F＝1.3Hz),130.1,126.1,123.7,123.4,122.0,119.3(q,JC-F＝273.6Hz),113.4 (q,JC-F＝2.0Hz),109.8,102.9,52.5,31.9；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.54；HRMS(ESI): m/z[M+H]+calcd for C21H15F3NO4:402.0948,found:402.0947。
实施例17
反应物为三氟甲基-(4-三氟甲基)苯乙炔，产物为4-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基-4苯基 -3三氟甲基吲哚并吡喃酮zyr-17。
4-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮zyr-17，产率:70％；白色 固体；熔点260-262℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz, 2H),7.62(d,J＝7.6Hz,2H),7.50–7.41(m,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),3.16(s,3H)；13C NMR (100MHz,CDCl3)δ156.2,142.8(q,JC-F＝35.6Hz),141.1,140.1,133.8,132.2(q,JC-F＝33.0Hz), 131.0(q,JC-F＝1.3Hz),126.2,126.0(q,JC-F＝3.6Hz),123.7,123.6(q,JC-F＝270.6Hz),123.3, 121.9,119.3(q,JC-F＝273.6Hz),113.0(q,JC-F＝1.4Hz),109.8,102.9,32.0；19F NMR(376MHz, CDCl3)δ-61.52,-62.81；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC20H12F6NO2:412.0767,found: 412.0780。
实施例18
反应物为三氟甲基-(4-甲基)苯乙炔，产物为4-(4-甲基苯基)-5-甲基-4苯基-3三氟甲 基吲哚并吡喃酮zyr-18。
4-(4-甲基苯基)-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮zyr-18，产率:95％；白色固体； 熔点271-272℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(tdd,J＝14.8,7.2, 1.2Hz,2H),7.32(dd,J＝16.4,8.2Hz,5H),3.16(s,3H),2.47(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3) δ156.6,142.6(q,JC-F＝35.1Hz),142.1,140.1,139.9,130.2(q,JC-F＝1.3Hz),129.7,126.5,125.8, 123.4,121.9,119.5(q,JC-F＝273.4Hz),114.4(q,JC-F＝2.2Hz),109.8,102.6,31.8,21.4；19F NMR (376MHz,CDCl3)δ-61.54；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C20H15F3NO2:358.1049,found: 358.1065。
实施例19
反应物为三氟甲基-(4-叔丁基)苯乙炔，产物为4-(4-叔丁苯基)-5-甲基-4苯基-3三氟 甲基吲哚并吡喃酮zyr-19。
4-(4-叔丁苯基)-5-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮zyr-19，产率:69％；白色固体； 熔点205-206℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H), 7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.47–7.40(m,3H),7.36(t,J＝8.4Hz,2H),3.19(s,3H)；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ156.2,142.7(q,JC-F＝35.3Hz),141.2,140.0,135.1,131.5,130.4,130.3,130.1, 128.6(q,JC-F＝1.3Hz),126.1,123.6,123.2,121.8,119.3(q,JC-F＝273.6Hz),113.0(q,JC-F＝2.3 Hz),109.9,102.7,32.0；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.56；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C19H12BrF3NO2:421.9998,found:422.0007。
实施例20
反应物为N-甲基吲哚-2-甲酸，产物为9-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮zyr-20。
9-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮zyr-20，产率:92％；白色固体；熔点183-184℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59–7.52(m,3H),7.47(d,J＝3.6Hz,2H),7.40(d,J＝7.2Hz, 1H),6.99(dt,J＝12.0,4.0Hz,1H),6.48(d,J＝8.0Hz,1H),4.25(s,3H).13C NMR(100MHz, CDCl3)δ154.44,141.52,136.4(q,2JC-F＝36Hz),131.7,130.3,129.5,129.2(q,4JC-F＝1Hz), 129.1,128.8,128.1,128.0,123.9122.6,121.9,121.7,120.5(q,3JC-F＝2Hz),119.7(q,1JC-F＝272 Hz),110.7,31.5.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.69.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C19H13F3NO2:344.0893,found:344.0890。
实施例21
反应物为5-甲基-N-甲基吲哚-2-甲酸，产物为6，9-二甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃 酮zyr-21。
6，9-二甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮zyr-21，产率:90％；白色固体；熔点182-183℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57–7.51(m,3H),7.38(d,J＝6.4Hz,2H),7.34(d,J ＝8.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),6.20(s,1H),4.22(s,3H),2.20(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.5,140.0,136.1(q,2JC-F＝37Hz),131.8,131.4,130.2,130.1,129.9,129.4(q,3JC-F＝2Hz),129.3(q,4JC-F＝1Hz),129.0,128.7,128.1,123.3,121.8,120.6(q,3JC-F＝2Hz), 119.7(q,1JC-F＝271Hz),110.4,31.5,21.5.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.62. HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C20H15F3NO2:358.1049,found:358.1054。
实施例22
反应物为5-甲氧基-N-甲基吲哚-2-甲酸，产物为6-甲氧基-9-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚 并吡喃酮zyr-22。
6-甲氧基-9-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮zyr-22，产率:87％；白色固体；熔点 192-193℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56–7.54(m,3H),7.43–7.41(m,2H),7.35(d,J＝9.2Hz,1H),7.11(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.74(d,J＝2.0Hz,1H),4.24(s,3H),3.41(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.0,154.5,136.9,131.9,129.4(q,4JC-F＝1Hz),128.9,128.7,128.1, 122.9,122.0,121.8,120.5(q,3JC-F＝3Hz),119.9,119.8,119.7(q,1JC-F＝271Hz),111.6,102.0, 55.0,31.6.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.73.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcdfor C20H15F3NO3: 374.0999,found:374.0992。
实施例23
反应物为5-氯-N-甲基吲哚-2-甲酸，产物为6-氯-9-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮 zyr-23。
6-氯-9-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮zyr-23，产率:83％；白色固体；熔点194-195℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60–7.54(m,3H),7.41(s,2H),7.38(d,J＝6.8Hz,2H),6.38(s,3H),4.27(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.2,139.8,136.6(q,2JC-F＝36Hz),131.1,129.4,129.0(q,4JC-F＝1Hz),128.9,128.5,127.6,123.6,123.2,122.7,122.4,121.9, 120.2(q,3JC-F＝2Hz),119.6(q,1JC-F＝272Hz),111.9,31.8.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.81. HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C19H12ClF3NO2:378.0503,found:378.0511。
实施例24
反应物为5-溴-N-甲基吲哚-2-甲酸，产物为6-溴-9-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮 zyr-24。
6-溴-9-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮zyr-24，产率:81％；白色固体；熔点205-206℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60–7.52(m,4H),7.39–7.34(m,3H),6.54(d,J＝1.6Hz,1H),4.25(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.1,140.0,136.7(q,2JC-F＝36Hz),131.1,131.0,129.4,129.1,128.9,128.2,125.1,123.1,123.0,122.5,120.2(q,3JC-F＝2Hz),119.6(q,1JC-F＝272Hz),115.1,112.2,31.7.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.81.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C19H12BrF3NO2:421.9998,found:421.9993。
实施例25
反应物为6-氟-N-甲基吲哚-2-甲酸，产物为7-氟-9-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮 zyr-25。
7-氟-9-甲基-4苯基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮zyr-25，产率:88％；白色固体；熔点208-209℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58–7.52(m,3H),7.40(d,J＝1.2,1H),7.39(d,J＝1.2,1H),7.12(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.75(td,J＝9.1,2.1Hz,1H),6.41(dd,J＝8.8,2.0Hz, 1H),4.23(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.8,154.1,142.2(q,JC-F＝13Hz),131.4,129.2, 129.1(q,JC-F＝1Hz),128.9,124.3,124.2(d,JC-F＝10Hz),122.4,120.1,119.6(q,JC-F＝272Hz), 118.9,118.3,111.5(d,JC-F＝249Hz),96.9(d,JC-F＝264Hz),31.74.19F NMR(376MHz,CDCl3) δ-61.81,-110.04.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC19H12F4NO2:362.0799,found:362.0806。
实施例26
反应物为三氟甲基-(4-氟)苯乙炔，产物为4-(4-氟苯基)-9-甲基-3三氟甲基吲哚并吡 喃酮zyr-26。
4-(4-氟苯基)-9-甲基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮zyr-26，产率:88％；白色固体；熔点 223-225℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝3.2Hz,2H),7.43(dd,J＝8.4,4.8Hz,2H), 7.30–7.28(m,2H),7.07(ddd,J＝8.0,4.4,1.2Hz,1H),6.58(d,J＝8.0Hz,1H),4.29(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.4,162.0,154.3,141.5,136.7(q,JC-F＝36Hz),131.2(d,JC-F＝1 Hz),131.1(d,JC-F＝1Hz),128.1,127.5(d,JC-F＝4Hz),123.7,122.2(d,JC-F＝35Hz),121.8,121.6, 119.6(q,JC-F＝272Hz),119.5(q,JC-F＝2Hz),116.0(d,JC-F＝12Hz),115.4(d,JC-F＝21Hz),110.9, 31.5.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.58,-111.90.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C19H12F4NO2:362.0799,found:362.0792。
实施例27
反应物为三氟甲基-(4-氯)苯乙炔，产物为4-(4-氯苯基)-9-甲基-3三氟甲基吲哚并吡 喃酮zyr-27。
4-(4-氯苯基)-9-甲基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮zyr-27，产率:86％；白色固体；熔点 176-177℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(d,J＝3.2Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(ddd,J＝8.0,3.6,0.8Hz,1H),6.57(d,J＝8.1Hz,1H),4.28(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.3,141.5,135.4,130.7(d,4JC-F＝1Hz),130.1,129.2,128.5,128.2, 123.4,122.4,122.1,121.8,121.5,119.6(q,1JC-F＝271Hz),119.4(q,3JC-F＝2Hz),110.9,31.6.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.59.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC19H12ClF3NO2:378.0503, found:378.0510。
实施例28
反应物为三氟甲基-(4-硝基)苯乙炔，产物为4-(4-硝基苯基)-9-甲基-3三氟甲基吲哚 并吡喃酮zyr-28。
4-(4-硝基苯基)-9-甲基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮zyr-28，产率:78％；白色固体；熔点 260-261℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.53– 7.50(m,2H),7.05(ddd,J＝8.0,5.6,2.8Hz,1H),6.45(d,J＝8.4Hz,1H),4.31(s,3H).13C NMR (100MHz,CDCl3)δ153.9,148.5,141.6,138.7,136.6(q,2JC-F＝36Hz),130.6(q,4JC-F＝1Hz), 128.4,124.1,122.4,122.3,121.9,121.8,121.2,119.4(q,1JC-F＝272Hz),118.5(q,3JC-F＝2Hz), 111.1,31.7.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.61.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C19H12F3N2O4:389.0744,found:389.0750。
实施例29
反应物为三氟甲基-(4-三氟甲基)苯乙炔，产物为4-(4-三氟甲基苯基)-9-甲基-3三氟 甲基吲哚并吡喃酮zyr-29。
4-(4-三氟甲基苯基)-9-甲基-3三氟甲基吲哚并吡喃酮zyr-29；产率:85％；白色固体； 熔点207-208℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.0Hz,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H), 7.51(d,J＝3.6Hz,2H),7.08–7.01(m,1H),6.45(d,J＝8.4Hz,1H),4.29(s,3H).13CNMR(100 MHz,CDCl3)δ154.1,141.5,136.6(q,JC-F＝36Hz),135.6,131.5(q,JC-F＝32Hz),129.9(q,JC-F＝1Hz),128.2,125.8(q,JC-F＝36Hz),123.9(q,JC-F＝272Hz),122.9,122.2,122.1,121.9,121.4, 119.5(q,JC-F＝272Hz),119.2(q,JC-F＝2Hz),111.0,31.60.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.63, -62.60.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C20H12F6NO2:412.0767,found:412.0772。
实施例30
化合物zyr-1～zyr-29的抗肿瘤活性评价。分别用不同浓度的化合物zyr-1～zyr-29处理人 白血病细胞系HL60、人淋巴瘤细胞系SU-DHL-4、人胶质母细胞瘤细胞系U87、人肺癌细胞 系A549、人肝癌细胞系HepG2、人乳腺癌细胞系MDA-MB-231或人结肠癌细胞系SW480， 72小时后采用CCK8试剂盒测定细胞的生存率。结果显示，本发明的多种化合物(如zyr-10 和zyr-26)相对于对照药物顺铂(DDP)对多种肿瘤细胞具有较好的抑制活性，揭示了三氟甲 基炔苯环对位氟原子是药物起效的关键药效团。各实验数据均为平均值±标准误差，以空白 溶剂对照组为参照组(生存率100％)。
表1是化合物zyr-1～zyr-29对七种肿瘤细胞的72小时半数抑制浓度(IC50，μM)。“IC50” 是指“细胞活性”被抑制一半时抑制剂的浓度，此定量指标衡量了特定的药物或其他物质(抑 制剂)来抑制特定的生物或生化过程的能力。
表1化合物zyr-1～zyr-29对七种肿瘤细胞的72小时半数抑制浓度
可以看出，化合物zyr-26显示出了最强的抑制作用，特别是对人胶质母细胞瘤细胞系U87。
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行 限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的 各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (7)

1.式I或II所示的三氟甲基取代吲哚并吡喃酮化合物：
， 其中，式I中的R1选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯，式I中的R2选自氢、甲基、叔丁基、氰基、硝基、酯基、三氟甲基、氟、氯、溴；式II中的R1选自氢、氟、氯、溴，式II中的R2选自氢、氟、氯、硝基、三氟甲基。
2.一种三氟甲基取代吲哚并吡喃酮化合物，其特征在于，所述化合物具体为下列化合物之一：
5-甲基-4-苯基-3-三氟甲基吲哚并吡喃酮；
8-甲氧基-5-甲基-4-苯基-3-三氟甲基吲哚并吡喃酮；
8-氟-5-甲基-4-苯基-3-三氟甲基吲哚并吡喃酮；
7-氟-5-甲基-4-苯基-3-三氟甲基吲哚并吡喃酮；
7-氯-5-甲基-4-苯基-3-三氟甲基吲哚并吡喃酮；
7-溴-5-甲基-4-苯基-3-三氟甲基吲哚并吡喃酮；
6-氯-5-甲基-4-苯基-3-三氟甲基吲哚并吡喃酮；
6-甲基-5-甲基-4-苯基-3-三氟甲基吲哚并吡喃酮；
4-（4-氟苯基）-5-甲基-4-苯基-3-三氟甲基吲哚并吡喃酮；
4-（4-氯苯基）-5-甲基-4-苯基-3-三氟甲基吲哚并吡喃酮；
4-（4-溴苯基）-5-甲基-4-苯基-3-三氟甲基吲哚并吡喃酮；
4-（4-氰基苯基）-5-甲基-4-苯基-3-三氟甲基吲哚并吡喃酮；
4-（4-硝基苯基）-5-甲基-4-苯基-3-三氟甲基吲哚并吡喃酮；
4-（4-甲酸甲酯基苯基）-5-甲基-4-苯基-3-三氟甲基吲哚并吡喃酮；
4-（4-三氟甲基苯基）-5-甲基-4-苯基-3-三氟甲基吲哚并吡喃酮；
4-（4-甲基苯基）-5-甲基-4-苯基-3-三氟甲基吲哚并吡喃酮；
4-（4-叔丁基苯基）-5-甲基-4-苯基-3-三氟甲基吲哚并吡喃酮；
9-甲基-4-苯基-3-三氟甲基吲哚并吡喃酮；
6-氯-9-甲基-4-苯基-3-三氟甲基吲哚并吡喃酮；
6-溴-9-甲基-4-苯基-3-三氟甲基吲哚并吡喃酮；
7-氟-9-甲基-4-苯基-3-三氟甲基吲哚并吡喃酮；
4-（4-氟苯基）-9-甲基-3-三氟甲基吲哚并吡喃酮；
4-（4-氯苯基）-9-甲基-3-三氟甲基吲哚并吡喃酮；
4-（4-硝基苯基）-9-甲基-3-三氟甲基吲哚并吡喃酮；
4-（4-三氟甲基苯基）-9-甲基-3-三氟甲基吲哚并吡喃酮。
3.式I或II所示的三氟甲基取代吲哚并吡喃酮化合物的制备方法，包括以下步骤：
在有机溶剂中，在催化剂和氧化剂参与的条件下，使N-甲基吲哚-3-甲酸或者N-甲基吲哚-2-甲酸和三氟甲基取代芳基内炔反应，得到所述的三氟甲基取代吲哚并吡喃酮化合物；其反应式如下：
其中，式I中的R1选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯，式I中的R2选自氢、甲基、叔丁基、氰基、硝基、酯基、三氟甲基、氟、氯、溴；式II中的R1选自氢、氟、氯、溴，式II中的R2选自氢、氟、氯、硝基、三氟甲基；
所述有机溶剂为三氟乙醇，所述催化剂为二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体，所述氧化剂为醋酸银。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，N-甲基吲哚-3-甲酸或者N-甲基吲哚-2-甲酸和三氟甲基取代芳基内炔的摩尔比例为1:1.5。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，反应温度为70~100℃，反应时间为24小时。
6.根据权利要求1或2所述的三氟甲基取代吲哚并吡喃酮化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为抗白血病、淋巴癌、胶质瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌或结肠癌药物。
7.一种抗肿瘤药物，其特征在于，包括权利要求1或2所述的三氟甲基取代吲哚并吡喃酮化合物。
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