CN110156660B - 一种异吲哚啉类衍生物及其制备方法 - Google Patents

一种异吲哚啉类衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种异吲哚啉类衍生物及其制备方法。本发明提供了一种异吲哚啉类衍生物，所述异吲哚啉类衍生物的结构式如式I所示。本发明还提供了一种异吲哚啉类衍生物的制备方法，包括：将式II所示化合物、式III所示化合物和式IV所示化合物溶于惰性溶剂中，在氧化剂和金属催化剂的作用下，加入碱并在碱性条件下进行反应，得到所述异吲哚啉类衍生物。本发明提供了一种异吲哚啉类衍生物及其制备方法，能有效解决现有的异吲哚啉衍生物制备方法兼容性差，副产物较多的技术问题。

Description

一种异吲哚啉类衍生物及其制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种异吲哚啉类衍生物及其制 备方法。
背景技术
异吲哚啉类衍生物广泛应用在人类的生产生活中，异吲哚是一类非常重 要的含氮杂环骨架，普遍存在于天然界中，是天然来源生物碱中比较常见的 杂环骨架，也是许多具有生物活性和药物活性分子的关键母核结构。例如： AKS186可以用来抑制血栓素类似物诱导的血管收缩，(+)-Lenoxamine是天然 植物中分离得到的一中生物碱，EM-12有着特殊的抗癌作用，Indoprofen可以 作为消炎药的有效成分。异吲哚啉化合物不仅在生物活性方面有着重要作用， 也可以作为优良的发光材料。由于这类化合物具有广阔的潜在应用价值，但 是它们在自然界存在的种类不能满足人们的需要，因此探索具有生物活性的 此类化合物的合成新策略，特别是原料易得、操作简便和绿色环保的合成异 吲哚啉的新方案是有机化学领域的重要课题。
由于异吲哚啉类衍生物广阔的应用前景，因此，一直以来开发异吲哚类 化合物合成方法的探索从未停止。除了传统的邻苯二醛/醛酮与胺反应外，近 年来通过金属催化合成异吲哚类化合物的方法也获得了长足的发展。但是， 过渡金属催化异吲哚类化合物主要局限在使用苯甲酰胺作为底物与烯烃、炔 烃、一氧化碳以及卡宾类化合物进行环化反应，反应使用的金属主要包括铑、 钌、钯、金和铜等金属催化剂。而基于金属催化的串联反应来进行程序化的 组装复杂分子，具有以下特点：1)该类转化具有良好的原子经济性、步骤经济性，符合绿色化学的合成理念；2)该类反应可以在合适的金属催化下进行 程序化地组装复杂分子，从而达到由简单易得的原材料，一步实现在材料、 医药等领域中具有良好应用潜力的分子的快速构建。
尽管上述的合成策略很具有应用前景，然而现有技术中，基于金属催化 的多组分的有序组装，且经历直接的芳环碳氢键官能团化的过程仍然极具挑 战性，这主要是因为：1)多组分的有序组装易生成多种副产物，特别是两两 组分之间的副反应得到的非目标分子，因此，合理地设计串联反应的组分和 催化体系对实现选择性的复杂分子的程序化组装至关重要；2)多组分之间在 金属催化体系的兼容性，特别是涉及到芳环碳氢键官能团化反应的串联反应 中，相对惰性的碳氢键的转化和其它易发生的副反应之间的调控，具有极大的挑战。
因此，现有的异吲哚啉衍生物制备方法兼容性差，副产物较多成为了本 领域技术人员亟待解决的技术问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种异吲哚啉类衍生物及其制备方法，能有效 解决现有的异吲哚啉衍生物制备方法兼容性差，副产物较多的技术问题。
本发明提供了一种异吲哚啉类衍生物，其结构式如式I所示：
Figure BDA0002075414020000021
其中，Ar为芳香杂环基、苯基或芳香稠环基；R1为氢、烷基、醚基、卤 素、硝基、氰基、三氟甲基或砜基，R2为氢、烷基、醚基、卤素或硝基取代 的芳基或苄基，R3为氢、烷基、苯基或醚基。
需要说明的是本发明提供的异吲哚啉类衍生物的环外含有易转化的醛基 官能团或羰基官能团，可便于后续转化，同时环外的亚胺容易水解成酮进而 转化为相应的异吲哚啉酮化合物，在生物医药及材料领域具有良好的应用前 景。
鉴于产物中含有的多个活性官能团和活性反应位点，该申请发明的方法 不仅实现了由简单易得的醛、胺、末端烯烃出发，一步法构建多取代的异吲 哚啉类衍生物，目标分子还可以通过简单高效的化学转化如亚胺的水解、烯 烃的共轭加成、羰基的缩合等串联反应快速增加分子的复杂度和构建具有生 物活性的分子库。因此，该申请发明在药物开发中具有良好的应用前景，并 为药物开发提供了新思路。
本发明还提供了一种异吲哚啉类衍生物的制备方法，包括：
将式Ⅱ所示化合物、式III所示化合物和式IV所示化合物溶于惰性溶剂中， 在氧化剂和金属催化剂的作用下，加入碱并在碱性条件下进行反应，得到所 述异吲哚啉类衍生物；
其中，
Figure BDA0002075414020000031
R2-NH2式III，
Figure BDA0002075414020000032
Ar为芳香杂环基、 苯基或芳香稠环基；R1为氢、烷基、醚基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基或 砜基，R2为氢、烷基、醚基、卤素或硝基取代的芳基或苄基，R3为氢、烷基、 苯基或醚基。
需要说明的是，由于异吲哚啉类衍生物中含有的多个活性官能团和活性 反应位点，本发明提供的制备方法不仅实现了由简单易得的醛、胺、末端烯 烃出发，一步法构建多取代的异吲哚啉类衍生物，产物还可以通过简单高效 的化学转化如亚胺的水解、烯烃的共轭加成、羰基的缩合等串联反应快速增 加分子的复杂度和构建具有生物活性的分子库。因此，本发明在药物开发中 具有良好的应用前景，并为药物开发提供了新思路。
优选的，所述金属催化剂为醋酸钯、氯化钯、三氯化钌、二氯(对甲基异 丙基苯基)钌(II)二聚体、五甲基环戊二烯氯化铑二聚体或三乙腈-五甲基环戊 二烯基氯化铑二聚体。
优选的，所述反应的温度为80℃～120℃。
优选的，所述反应的时间为12h～24h。
优选的，所述碱为醋酸钠、醋酸铯、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钠或磷酸钾。
优选的，所述氧化剂为醋酸银、碳酸银、三氟磺酸银、硝酸银、醋酸铜、 卤化亚铜、卤化铜、三卤化铁或硝酸铁。
优选的，所述惰性溶剂为甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N’-二甲基甲 酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈、1,2-二氯乙烷、 乙醇或水。
优选的，式Ⅱ所示化合物和式III所示化合物的摩尔比为1:2～1:4。
优选的，所述金属催化剂与式Ⅱ所示化合物的摩尔比为(1～5)：100。
本发明制备方法中，通过对反应底物的取代基、电性的调控，以及金属 催化剂的合适选择，实现了四组分的程序化组装，选择性得到多取代的异吲 哚啉衍生物。该制备方法的底物简单易得，反应步骤少，操作简单，一锅法 合成，能够实现多种多取代异吲哚啉类衍生物的高效合成；产物含有多个活 泼反应位点，如羰基、碳碳双键、亚胺等，为产物的进一步衍生物提供基础。 同时该申请的化学转化具有良好的区域选择性和化学选择性，如在含活泼的 卤素取代基包括碘等取代的芳香醛参与反应时，该转化选择性地在芳香醛的 邻位碳-氢键上反应。
本发明提供的制备方法对底物的适用范围非常广，得到的异吲哚啉类衍 生物易于后续转化，该制备方法还具有良好的原子经济性。并且，该制备方 法可直接对具有潜在生物活性的胺类衍生物进行后期修饰。
本发明中，采用式Ⅱ所示芳基醛类化合物，式III所示胺类化合物，通过 原位生成多功能性的亚胺，即亚胺既可以作为sp2杂化的含氮导向基，从而在 相对高价的金属催化剂作用下进行碳氢键活化；同时考虑到亚胺的易转化性 即亚胺的碳和胺部分分别具有良好的亲电性和亲核性，且亚胺可以原位水解 为相应的胺和醛，为四组分的有序串联反应提供基础。
本发明通过底物及其相对比例，以及催化剂的良好选择，为实现芳环碳 氢键活化参与的多组分串联反应及其应用提供重要基础。相比于常见的以活 性较高的芳基卤(如芳基溴、芳基碘)出发的多组分串联反应，该反应不仅 在底物设计上省去对底物的预官能团等繁琐步骤，从而提高了反应的整体应 用价值；更重要的是，该申请应用直接利用芳环碳氢键官能团化实现的四组 分参与的复杂分子的有序组装，将改变传统复杂分子合成的设计思路。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实 施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为本发明实施例1提供的1-((1E,3Z)-2-苯基-3-(苯基氨基)异吲哚啉-1- 烯基-2-丙酮(1a)的核磁共振1H谱图；
图2为本发明实施例1提供的1-((1E，3Z)-2-苯基-3-(苯基氨基)异吲哚啉-1- 烯基-2-丙酮(1a)的核磁共振13C谱图；
图3为本发明实施例2提供的1-((1E,3Z)-6-溴-2-苯基-3-(苯基氨基)异吲哚 啉-1-烯基-2-丙酮(1b)的核磁共振1H谱图；
图4为本发明实施例2提供的1-((1E,3Z)-6-溴-2-苯基-3-(苯基氨基)异吲哚 啉-1-烯基-2-丙酮(1b)的核磁共振13C谱图；
图5为本发明实施例3提供的1-((1E,3Z)-6-硝基-2-苯基-3-(苯基氨基)异吲 哚啉-1-烯基-2-丙酮(1c)的核磁共振1H谱图；
图6为本发明实施例3提供的1-((1E,3Z)-6-硝基-2-苯基-3-(苯基氨基)异吲 哚啉-1-烯基-2-丙酮(1c)的核磁共振13C谱图；
图7为本发明实施例4提供的1-((1E,3Z)-5-三氟甲基-2-苯基-3-(苯基氨基) 异吲哚啉-1-烯基-2-丙酮(1d)的核磁共振1H谱图；
图8为本发明实施例4提供的1-((1E,3Z)-5-三氟甲基-2-苯基-3-(苯基氨基) 异吲哚啉-1-烯基-2-丙酮(1d)的核磁共振13C谱图；
图9为本发明实施例5提供的4-(((1E,3Z)-2-(4-甲酸甲酯基苯基)-5-甲基 -3-(2-氧代丙烯基)异吲哚啉-1-烯基)胺基)苯甲酸甲酯(1e)的核磁共振1H谱 图；
图10为本发明实施例5提供的4-(((1E,3Z)-2-(4-甲酸甲酯基苯基)-5-甲基 -3-(2-氧代丙烯基)异吲哚啉-1-烯基)胺基)苯甲酸甲酯(1e)的核磁共振13C谱 图；
图11为本发明实施例6提供的(1E,3Z)-2-(4-溴代苯基)-3-((4-溴代苯基)亚 胺基)-1-(2-氧代丙烯基)异吲哚啉-5-氰基(1f)的核磁共振1H谱图；
图12为本发明实施例6提供的(1E,3Z)-2-(4-溴代苯基)-3-((4-溴代苯基)亚 胺基)-1-(2-氧代丙烯基)异吲哚啉-5-氰基(1f)的核磁共振13C谱图；
图13为本发明实施例7提供的1-((1E，3Z)-2-(4--溴代苯基)-3-((4--溴代苯 基)亚胺基)-6-(甲砜基)异吲哚啉-1-丙烯基-2-酮(1g)的核磁共振1H谱图；
图14为本发明实施例7提供的1-((1E,3Z)-2-(4-溴代苯基)-3-((4--溴代苯基)亚胺基)-6-(甲砜基)异吲哚啉-1-丙烯基-2-酮(1g)的核磁共振13C谱图；
图15为本发明实施例8提供的1-((1E,3Z)-2-苄基-3-(苄胺基)异吲哚啉-1- 丙烯基-2-酮(1h)的核磁共振1H谱图；
图16为本发明实施例8提供的1-((1E,3Z)-2-苄基-3-(苄胺基)异吲哚啉-1- 丙烯基-2-酮(1h)的核磁共振13C谱图；
图17为本发明实施例9提供的(E)-1-((Z)-2-苯基-3-(苯基氨基)-3,9-二氢茚 并[1,2-f]异吲哚啉-1-丙烯基-2-酮(1i)的核磁共振1H谱图；
图18为本发明实施例9提供的(E)-1-((Z)-2-苯基-3-(苯基氨基)-3,9-二氢茚 并[1,2-f]异吲哚啉-1-丙烯基-2-酮(1i)的核磁共振13C谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种异吲哚啉类衍生物及其制备方法，能有效解决现有的 异吲哚啉衍生物制备方法兼容性差，副产物较多的技术问题。
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所 描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发 明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的 所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
其中，以下实施例采用的原料均为市售或自制。
实施例1
本实施例进行1-((1E,3Z)-2-苯基-3-(苯基氨基)异吲哚啉-1-烯基-2-丙酮 (1a)的制备，其反应式如下所示：
Figure BDA0002075414020000061
在空气氛围下，在反应器中依次加入式II所示芳香醛化合物2a(25mg,0.2 mmol)，式III所示胺类化合物3a(46mg,0.5mmol)在1,2-二氯乙烷(0.5mL) 的溶液室温搅拌一小时，随后依次加入2mg五甲基环戊二烯基氯化铑(III)二 聚体、5mg双三氟甲烷磺酰亚胺银盐、10mg醋酸钠和30mg醋酸铜，用注 射器注射末端烯烃4a(20μL,0.20mmol)的1,2-二氯乙烷(0.5mL)的溶液 到反应器中，将反应器放置到反应装置上同时调温度至100℃，进行12h反 应，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅胶 经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶10克，展开 剂为体积比为50:1至5：1的石油醚与乙酸乙酯，得到异吲哚啉类衍生物 (1a)，75.3mg,产率为87％。
对1-((1E,3Z)-2-苯基-3-(苯基氨基)异吲哚啉-1-烯基-2-丙酮(1a)进行核磁 共振检测，请参阅图1至图2，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.59-7.52(m,3H), 7.47(t,J＝7.2Hz,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,2H),7.30(t,J＝8.0Hz,2H),7.24(t,J ＝7.6Hz,1H),7.09(t,J＝7.2Hz,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,2H),6.74(d,J＝8.0 Hz,1H),5.62(s,1H),2.18(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.0,153.1,151.1,149.5,135.8,134.6, 131.7,131.0,129.7(2C),129.6(2C),129.1(2C),128.7,128.0,127.8,125.2,123.3, 120.1(2C),103.3,32.4.
本实施例反应可以通过简单易得的原料经多组分的选择性组装得到多取 代的异吲哚啉衍生物，产物中含有烯烃、羰基、亚胺等官能团为其简捷修饰 提供便利。
实施例2
本实施例进行1-((1E,3Z)-6-溴-2-苯基-3-(苯基氨基)异吲哚啉-1-烯基-2-丙酮(1b)的制备，其反应式如下所示：
Figure BDA0002075414020000071
在空气氛围下，在反应器中依次加入式II所示芳香醛化合物2b(37mg, 0.2mmol)，式III所示胺类化合物3a(46mg,0.5mmol)在1,2-二氯乙烷(0.5 mL)的溶液室温搅拌一小时，随后依次加入2mg五甲基环戊二烯基氯化铑(III) 二聚体、5mg双三氟甲烷磺酰亚胺银盐、20mg醋酸钠和30mg醋酸铜，用 注射器注射末端烯烃4a(20μL,0.30mmol)的1,2-二氯乙烷(0.5mL)的溶 液到反应器中，将反应器放置到反应装置上同时调温度至100℃，进行12h反应，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅 胶经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶10克，展 开剂为体积比为50:1至5：1的石油醚与乙酸乙酯，得到异吲哚啉类衍生物 (1b)，70.7mg,产率为85％。
对1-((1E,3Z)-6-溴-2-苯基-3-(苯基氨基)异吲哚啉-1-烯基-2-丙酮(1b)进 行核磁共振检测，请参阅图3至图4，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),7.59(t,J＝7.2Hz,2H),7.50(t,J ＝6.8Hz,1H),7.38(d,J＝6.0Hz,3H),7.31(t,J＝7.2Hz,2H),7.11(t,J＝7.2Hz, 1H),6.87(d,J＝7.2Hz,2H),6.58(d,J＝8.4Hz,1H),5.63(s,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.1,152.4,150.3,149.2,136.3,135.5, 134.1,131.1,129.8(2C),129.5(2C),129.2(2C),129.0,126.5,126.3,123.6,120.1 (2C),104.0,32.4.
本实施例反应得到产物中含有不仅含有多个易转化的官能团，还可以兼 容金属催化中活性的芳基碳卤键，这些特性都为其简捷修饰提供便利。
实施例3
本实施例进行1-((1E,3Z)-6-硝基-2-苯基-3-(苯基氨基)异吲哚啉-1-烯基-2-丙酮(1c)的制备，其反应式如下所示：
Figure BDA0002075414020000081
在空气氛围下，在反应器中依次加入式II所示芳香醛化合物2c(30mg,0.2 mmol)，式III所示胺类化合物3a(46mg,0.5mmol)在1,2-二氯乙烷(0.5mL) 的溶液室温搅拌一小时，随后依次加入2mg五甲基环戊二烯基氯化铑(III)二 聚体、5mg双三氟甲烷磺酰亚胺银盐、10mg醋酸钠和40mg醋酸铜，用注 射器注射末端烯烃4a(30μL,0.30mmol)的1,2-二氯乙烷(0.5mL)的溶液 到反应器中，将反应器放置到反应装置上同时调温度至100℃，进行12h反 应，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅胶 经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶10克，展开 剂为体积比为50:1至5：1的石油醚与乙酸乙酯，得到异吲哚啉类衍生物(1c)， 61.3mg，产率为80％。
对1-((1E,3Z)-6-硝基-2-苯基-3-(苯基氨基)异吲哚啉-1-烯基-2-丙酮(1c) 进行核磁共振检测，请参阅图5至图6，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.26(s,1H),8.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(t,J＝7.6Hz,2H),7.53(t,J＝7.2Hz, 1H),7.40(d,J＝7.6Hz,2H),7.34(t,J＝7.6Hz,2H),7.17-7.14(m,1H),6.88(d, J＝7.6Hz,3H),5.73(s,1H),2.24(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.2,151.2,149.8,149.4,148.8,135.8, 135.2,132.1,130.0(2C),129.4(2C),129.3(2C),125.9,125.4,124.1,123.7,119.9 (2C),116.5,104.9,32.4.
本实施例反应得到多取代的异吲哚啉衍生物转化中还可以兼容多功能性 的硝基官能团。
实施例4
本实施例进行1-((1E,3Z)-5-三氟甲基-2-苯基-3-(苯基氨基)异吲哚啉-1-烯基-2-丙酮(1d)的制备，其反应式如下所示：
Figure BDA0002075414020000091
在空气氛围下，在反应器中依次加入式II所示芳香醛化合物2d(35mg, 0.2mmol)，式III所示胺类化合物3a(46mg,0.5mmol)在1,2-二氯乙烷(0.5 mL)的溶液室温搅拌一小时，随后依次加入2mg五甲基环戊二烯基氯化铑(III) 二聚体、5mg双三氟甲烷磺酰亚胺银盐、20mg醋酸钠和40mg醋酸铜，用 注射器注射末端烯烃4a(30μL,0.30mmol)的1,2-二氯乙烷(0.5mL)的溶 液到反应器中，将反应器放置到反应装置上同时调温度至100℃，进行12h反应，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅 胶经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶10克，展 开剂为体积比为50:1至5：1的石油醚与乙酸乙酯，得到异吲哚啉类衍生物 (1d)，67.4mg,产率为83％。
对1-((1E,3Z)-5-三氟甲基-2-苯基-3-(苯基氨基)异吲哚啉-1-烯基-2-丙酮(1d)进行核磁共振检测，请参阅图7至图9，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz, 1H),7.61(t,J＝7.6Hz,2H),7.51(t,J＝7.2Hz,1H),7.40(d,J＝7.2Hz,2H), 7.34(t,J＝7.6Hz,2H),7.16(t,J＝7.2Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,3H),5.70(s, 1H),2.22(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.2,152.1,150.0,148.9,137.4,135.4, 132.5(d,J＝32.0Hz,1C),129.9(2C),129.4(2C),129.3(2C),129.1,128.7,128.5 (q,J＝4.0Hz,1C),128.1,125.8(d,J＝2.0Hz,1C),123.2(d,J＝271.0Hz,1C), 122.2(q,J＝4.0Hz,1C),104.7,32.5.19F NMR(300MHz,CDCl3)δ-63.2(3F).
本实施例反应可以兼容在生物医药、材料分子中常见的三氟甲基。
实施例5
本实施例进行4-(((1E,3Z)-2-(4-甲酸甲酯基苯基)-5-甲基-3-(2-氧代丙烯基)异吲哚啉-1-烯基)胺基)苯甲酸甲酯(1e)的制备，其反应式如下所示：
Figure BDA0002075414020000111
在空气氛围下，在反应器中依次加入式II所示芳香醛化合物2e(25mg,0.2 mmol)，式III所示胺类化合物3b(62mg,0.4mmol)在1,2-二氯乙烷(0.5mL) 的溶液室温搅拌一小时，随后依次加入2mg五甲基环戊二烯基氯化铑(III)二 聚体、6mg双三氟甲烷磺酰亚胺银盐、10mg醋酸钠和30mg醋酸铜，用注 射器注射末端烯烃4a(30μL,0.30mmol)的1,2-二氯乙烷(0.5mL)的溶液 到反应器中，将反应器放置到反应装置上同时调温度至100℃，进行12h反 应，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅胶 经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶10克，展开 剂为体积比为50:1至5：1的石油醚与乙酸乙酯，得到异吲哚啉类衍生物(1e)， 76.7mg,产率为82％。
对4-(((1E,3Z)-2-(4-甲酸甲酯基苯基)-5-甲基-3-(2-氧代丙烯基)异吲哚啉-1-烯基)胺基)苯甲酸甲酯(1e)进行核磁共振检测，请参阅图10至图11，结果 为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H),8.24(d,J＝6.8Hz,2H)，8.00(d， J＝7.6Hz,2H)，7.48(d,J＝7.6Hz,2H),7.08(d,J＝7.2Hz,1H),6.93(d,J＝7.2 Hz,2H),6.66(d,J＝6.4Hz,1H),5.62(s,1H),3.95(s,3H),3.91(s,3H),2.45(s, 3H),2.20(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.1,167.0,166.2,153.9,150.9，143.2, 139.9，134.7，132.1,131.0(2C)，131.0(2C),130.5,130.2,129.7(2C),128.5,127.6, 125.1,124.9,120.3(2C),104.1,52.4,51.9,32.4,22.1.
本实施例反应可以兼容易转化的酯基，为更复杂的异吲哚啉的快速合成 提供新平台。
实施例6
本实施例进行(1E,3Z)-2-(4-溴代苯基)-3-((4-溴代苯基)亚胺基)-1-(2-氧代丙烯基)异吲哚啉-5-氰基(1f)的制备，其反应式如下所示：
Figure BDA0002075414020000121
在空气氛围下，在反应器中依次加入式II所示芳香醛化合物2f(28mg, 0.2mmol)，式III所示胺类化合物3c(85mg,0.5mmol)在1,2-二氯乙烷(0.5 mL)的溶液室温搅拌一小时，随后依次加入2mg五甲基环戊二烯基氯化铑(III) 二聚体、10mg双三氟甲烷磺酰亚胺银盐、10mg醋酸钠和40mg醋酸铜，用 注射器注射末端烯烃4a(25μL,0.25mmol)的1,2-二氯乙烷(0.5mL)的溶 液到反应器中，将反应器放置到反应装置上同时调温度至100℃，进行12h反应，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅 胶经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶10克，展 开剂为体积比为50:1至5：1的石油醚与乙酸乙酯，得到异吲哚啉类衍生物 (1f)，82.3mg,产率为79％。
对(1E,3Z)-2-(4-溴代苯基)-3-((4-溴代苯基)亚胺基)-1-(2-氧代丙烯基)异吲哚啉-5-氰基(1f)进行核磁共振检测，请参阅图12至图13，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz, 1H),7.73(d，J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H), 7.16(s,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,2H),5.72(s,1H),2.45(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.1,151.0,148.8,147.1，137.8,135.5, 134.0,133.3,132.7,132.1,131.0(2C)，129.1，128.4,127.9,123.5,121.6,118.0, 117.6,117.3,114.6,105.8,32.6.
本实施例反应可以兼容易转化的氰基、溴等在常见碳氢键活化反应中较 敏感的官能团，为更复杂的异吲哚啉的快速合成提供新平台。
实施例7
本实施例进行1-((1E,3Z)-2-(4-溴代苯基)-3-((4-溴代苯基)亚胺基)-6-(甲砜基)异吲哚啉-1-丙烯基-2-酮(1g)的制备，其反应式如下所示：
Figure BDA0002075414020000131
在空气氛围下，在反应器中依次加入式II所示芳香醛化合物2g(37mg,0.2 mmol)，式III所示胺类化合物3c(85mg,0.5mmol)在1,2-二氯乙烷(0.5mL) 的溶液室温搅拌一小时，随后依次加入2mg五甲基环戊二烯基氯化铑(III)二 聚体、5mg双三氟甲烷磺酰亚胺银盐、20mg醋酸钠和30mg醋酸铜，用注 射器注射末端烯烃4a(30μL,0.30mmol)的1,2-二氯乙烷(0.5mL)的溶液 到反应器中，将反应器放置到反应装置上同时调温度至100℃，进行12h反 应，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅胶 经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶10克，展开 剂为体积比为50:1至5：1的石油醚与乙酸乙酯，得到异吲哚啉类衍生物(1g)， 87.2mg,产率为76％。
对1-((1E,3Z)-2-(4--溴代苯基)-3-((4-溴代苯基)亚胺基)-6-(甲砜基)异吲哚啉-1-丙烯基-2-酮(1g)进行核磁共振检测，请参阅图14至图15，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.93(s,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d, J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.03(d,J＝8.4 Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,2H),5.72(s,1H),3.12(s,3H),2.25(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.1,151.4,149.0,147.5,143.9,135.4, 134.0,133.3,132.5,131.2,131.0(2C),130.3,129.6,128.1,127.5,125.9,123.4, 121.8,117.0,102.3,44.0,32.4.
本实施例反应可以兼容砜基、溴等在常见碳氢键活化反应中较敏感的官 能团，为具有潜在生物活性的异吲哚啉的快速合成提供新平台。
实施例8
本实施例进行1-((1E,3Z)-2-苄基-3-(苄胺基)异吲哚啉-1-丙烯基-2-酮(1h) 的制备，其反应式如下所示：
Figure BDA0002075414020000141
在空气氛围下，在反应器中依次加入式II所示芳香醛化合物2a(25mg, 0.2mmol)，式III所示胺类化合物3e(66mg,0.6mmol)在1,2-二氯乙烷(0.5 mL)的溶液室温搅拌一小时，随后依次加入2mg五甲基环戊二烯基氯化铑(III) 二聚体、5mg双三氟甲烷磺酰亚胺银盐、10mg醋酸钠和50mg醋酸铜，用 注射器注射末端烯烃4a(40μL,0.40mmol)的1,2-二氯乙烷(0.5mL)的溶 液到反应器中，将反应器放置到反应装置上同时调温度至100℃，进行12h反应，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅 胶经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶10克，展 开剂为体积比为50:1至5：1的石油醚与乙酸乙酯，得到异吲哚啉类衍生物 (1h)，62.2mg,产率为85％。
对1-((1E,3Z)-2-苄基-3-(苄胺基)异吲哚啉-1-丙烯基-2-酮(1h)进行核磁 共振检测，请参阅图16至图17，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.40(d,J＝7.2Hz,1H),8.09(d,J＝7.2Hz, 1H),7.63-7.56(m,2H),7.43(d,J＝7.2Hz,2H),7.35-7.29(m,5H),7.24(dd,J＝ 4.4Hz,7.2Hz,4H),5.76(s,1H),5.27(s,2H),5.20(s,2H),2.21(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.6,152.9,150.0,140.9,137.0,135.2, 131.6,131.1,128.9,128.6(2C),128.5,128.4,128.4(2C)，127.1(2C),126.8(2C), 126.6,125.2,101.2,53.2,44.0,32.4.
本实施例反应可以兼容易非芳香胺，如苄胺等，进一步证明了该转化可 以提供的产物的多样性。
实施例9
本实施例进行(E)-1-((Z)-2-苯基-3-(苯基氨基)-3,9-二氢茚并[1,2-f]异吲哚啉-1-丙烯基-2-酮(1i)的制备，其反应式如下所示：
Figure BDA0002075414020000151
在空气氛围下，在反应器中依次加入式II所示芳香醛化合物2h(40mg,0.2 mmol)，式III所示胺类化合物3a(47mg,0.4mmol)在1,2-二氯乙烷(0.5mL) 的溶液室温搅拌一小时，随后依次加入2mg五甲基环戊二烯基氯化铑(III)二 聚体、5mg双三氟甲烷磺酰亚胺银盐、10mg醋酸钠和40mg醋酸铜，用注 射器注射末端烯烃4a(50μL,0.50mmol)的1,2-二氯乙烷(0.5mL)的溶液 到反应器中，将反应器放置到反应装置上同时调温度至100℃，进行12h反 应，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅胶 经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶10克，展开 剂为体积比为50:1至5：1的石油醚与乙酸乙酯，得到异吲哚啉类衍生物(1i)， 69.8mg,产率为82％。
对(E)-1-((Z)-2-苯基-3-(苯基氨基)-3,9-二氢茚并[1,2-f]异吲哚啉-1-丙烯基-2-酮(1i)进行核磁共振检测，请参阅图18，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.82(s,1H),8.03(d,J＝7.2Hz,1H),7.60(t,J ＝7.6Hz,2H),7.51-7.48(m,2H),7.42(t,J＝7.6Hz,3H),7.36-7.32(m,3H),7.14 (t,J＝7.2Hz,1H),6.94(d,J＝7.6Hz，2H),6.87(s,1H),5.65(s,1H),3.75(s,2H), 2.24(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.2,152.2,149.7,146.3,145.5,143.8, 140.7,136.0,134.1,129.7(2C),129.7(2C),129.2(2C),128.7,128.4,127.9,127.1, 126.4,124.9,123.3,121.8,121.2,120.3(2C),119.5,103.0,37.2,32.5.
本实施例反应可以兼容稠环，如芴等，进一步证明了该转化可以提供的 产物的多样性。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技 术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若 干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (1)

1.一种异吲哚啉类衍生物的制备方法，其特征在于，包括：
将式Ⅱ所示化合物、式Ⅲ所示化合物和式IV所示化合物溶于惰性溶剂中，在氧化剂和金属催化剂的作用下，加入碱并在碱性条件下进行反应，得到所述异吲哚啉类衍生物；
其中，
Figure FDA0003579603430000011
式Ⅱ所示化合物选自：
Figure FDA0003579603430000012
式Ⅲ所示化合物选自：
Figure FDA0003579603430000013
式IV所示化合物选自：
Figure FDA0003579603430000014
所述异吲哚啉类衍生物其结构式如式Ⅰ所示：
Figure FDA0003579603430000021
所述金属催化剂为五甲基环戊二烯氯化铑二聚体；
所述反应的温度为100℃；
所述反应的时间为12h；
所述碱为醋酸钠；
所述氧化剂为醋酸铜；
所述惰性溶剂为1,2-二氯乙烷；
式Ⅱ所示化合物和式Ⅲ所示化合物的摩尔比为1:2～1:4；
所述金属催化剂与式Ⅱ所示化合物的摩尔比为(1～5)：100。
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