CN108640944B - 一种共轭烯炔酰胺类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种共轭烯炔酰胺类化合物及其制备方法和应用。本发明公开了一种共轭烯炔酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：在惰性溶剂的存在下，催化剂的作用下，将式(II)化合物与式(III)化合物进行反应，得到式(I)化合物，式(I)化合物为全新的共轭烯炔酰胺类化合物，可以应用在药物或材料领域中，该类化合物的底物简单易得，制备方法步骤少，操作简便，具有良好立体选择性和工业应用价值，解决了现有的共轭烯炔酰胺类化合物合成步骤多，区域、立体选择性差，不利于工业应用的技术问题。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种共轭烯炔酰胺类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
炔烃是一类非常普遍的官能团，在常见的简单的合成砌块，到合成中间体，生物分子以及天然产物都无所不在。碳碳三键的普遍性也激发该类官能团的长久的研究兴趣，包括实验室和工业合成。自上世纪70年代，使用钯、铜协同催化的Sonogashira反应的出现，炔烃的合成方法得到了长足的进步，并且往原子和步骤经济性的方向发展。
作为一类重要的炔烃，共轭烯炔作为重要骨架存在于很多天然产物中，如Vitatamin A和天然产物Laurenci。共轭烯炔酰胺可以作为关键中间体通过环加成反应，如Diels-Alder反应来快速合成复杂分子，最近发现的一些含共轭烯炔骨架的抗癌类抗生素使得这类化合物的简便合成受到人们的广泛研究兴趣，也使得这类化合物的有效合成具有重要意义。目前，对于该类化合物的合成方法较少，通常使用基于烯基卤或者烯基金属试剂的Sonogashira反应，该反应有很多不足，如具有立体专一性的烯基卤化物的合成很困难，而其它烯基金属试剂底物需多步合成，区域、立体选择性差，底物适用范围较窄等，这使得它们在工业应用方面受到了很大限制。
因此发展一种简单、高效、具有良好区域、立体选择性和工业应用价值的共轭烯炔酰胺衍生物的制备方法是目前亟需解决的技术问题。
发明内容
本发明提供了一种共轭烯炔酰胺类化合物及其制备方法和应用，解决了现有的共轭烯炔酰胺类化合物合成步骤多，区域、立体选择性差，底物适用范围窄，不利于工业应用的技术问题。
本发明提供了一种共轭烯炔酰胺类化合物，具有式(Ⅰ)所示结构；
其中，R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、C1～C4饱和脂肪族烃基、C1～C4不饱和脂肪族烃基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙酰氧基、苄基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、-CR6C(O)2R7、-CR8R9OH、-CO2R10、C6～C14芳基、C6～C14芳氧基、C1～C10烷氧基、C2～C9杂芳基或C2～C9杂环基；
R5选自硅基、C1～C40饱和脂肪族烃基、C1～C40不饱和脂肪族烃基、C1～C40烷氧基、C1～C40烷硫基、亚甲二氧基、卤代的C1～C40饱和脂肪族烃基、卤代的C1～C40不饱和脂肪族烃基、卤代的C1～C40烷氧基、卤素、硝基、氰基、C6～C10芳基、C4～C8含S、O的杂环或C4～C8含S、O的杂芳基；
R6、R7各自独立地选自氢、芳基、C1～C40饱和脂肪族烃基或C1～C40不饱和脂肪族烃基；
R8、R9各自独立地选自芳基、C1～C40饱和脂肪族烃基或C1～C40不饱和脂肪族烃基；
R10选自氢、C1～C40饱和脂肪族烃基、C1～C40不饱和脂肪族烃基、C6～C14芳基、C2～C9杂芳基或C2～C9杂环基。
优选地，R5选自硅基、C1～C40饱和脂肪族烃基、C1～C40不饱和脂肪族烃基、苯基、萘基或C2～C9杂环基。
更优选地，R5选自叔丁基或硅基，其中，硅基包括三甲基硅基、三异丙基硅基或叔丁基二甲基硅基。
所述C6～C14芳基包括至少一个第一取代基；
所述第一取代基选自氢、卤素、C1～C40烷基、C1～C10酰基、C1～C40烷氧基、卤代的C1～C40烷基、氰基、取代胺基、酯基或膦酰基。
更优选地，所述第一取代基选自甲基、甲氧基、三氟甲基、C6～C14芳基、C2～C9杂芳基、-NR15R16、-CO2R7、氰基、卤素、-P(O)(R11)(R12)或-P(O)(OR11)(OR12)。
更优选地，所述第一取代基选自卤素、C1～C40烷基、C1～C10酰基或C1～C40烷氧基。
优选地，C6～C14芳基不含第一取代基时，C6～C14芳基选自苯基或萘基。
更优选地，C6～C14芳基含第一取代基时，C6～C14芳基选自苯基、邻甲氧苯基、邻三氟甲基苯基、邻芳基苯基、邻杂芳基苯基、邻取代胺基苯基、邻酯基苯基、邻氰基苯基、邻卤苯基、间甲苯基、间甲氧基苯基、间取代胺基苯基、间三氟甲基苯基、间卤苯基、间芳基苯基、间杂芳基苯基、间酯基苯基、间氰基苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、对取代胺基苯基、对三氟甲基苯基、对卤苯基、对酯基苯基、对氰基苯基和对杂芳基苯基、2,3-双甲氧基苯基、1-萘基、2-萘基或膦酰基苯基。
优选地，所述芳基、所述C2～C9杂芳基和所述C2～C9杂环基均包括至少一个第二取代基；
所述第二取代基选自卤素、C1～C40烷基、C1～C10酰基或C1～C40烷氧基。
更优选地，所述C2～C9杂芳基选自呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、烟酸基、异烟酸基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡喃基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基或咔唑基。
更优选地，C2～C9杂芳基选自2-呋喃基、3-呋喃基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-吡咯基、3-吡咯基、5-噻唑基、4-吡唑基、3-吡啶基、4-吡啶基、6-喹啉基、5-异喹啉基、2-吡啶基、2-喹啉基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、1-吡唑基或2-噻唑基。
优选地，所述C2～C9杂环基选自四氢喹啉基、四氢吲哚基、N-酰基四氢吲哚基、噁唑啉基、取代噁唑啉基、二氢吡咯基、四氢吡啶基、四氢呋喃基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啉基或咪唑啉基。
更优选地，C2～C9杂环基选自6-四氢喹啉基、5-四氢吲哚基、N-酰基四氢吲哚基、取代噁唑啉基、四氢喹啉基或四氢吲哚基。
本发明还提供了上述共轭烯炔酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
在惰性溶剂的存在下，催化剂的作用下，将式(II)化合物与式(III)化合物进行反应，得到式(I)化合物；
其中，X选自氢、溴或碘，当X为氢时，所述反应需加入氧化剂；
R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢C1～C4饱和或不饱和的脂肪族烃基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙酰氧基、苄基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、-CR6C(O)2R7、-CR8R9OH、-CO2R10、C6～C14芳基、C6～C14芳氧基、C1～C10烷氧基、C2～C9杂芳基或C2～C9杂环基；
R5选自硅基、C1～C40饱和脂肪族烃基、C1～C40不饱和脂肪族烃基、C1～C40烷氧基、C1～C40烷硫基、亚甲二氧基、卤代的C1～C40饱和脂肪族烃基、卤代的C1～C40不饱和脂肪族烃基、卤代的C1～C40烷氧基、卤素、硝基、氰基、C6～C10芳基、C4～C8含S、O的杂环或C4～C8含S、O的杂芳基；
R6、R7各自独立地选自氢、芳基、C1～C40饱和脂肪族烃基或C1～C40不饱和脂肪族烃基；
R8、R9各自独立地选自芳基、C1～C40饱和脂肪族烃基或C1～C40不饱和脂肪族烃基；
R10选自氢、C1～C40饱和脂肪族烃基、C1～C40不饱和脂肪族烃基、C6～C14芳基、C2～C9杂芳基或C2～C9杂环基。
优选地，X为氢或溴。
优选地，R5选自硅基、C1～C40饱和脂肪族烃基、C1～C40不饱和脂肪族烃基、苯基、萘基或C2～C9杂环基。
更优选地，R5选自叔丁基或硅基，其中，硅基包括三甲基硅基、三异丙基硅基或叔丁基二甲基硅基。
所述C6～C14芳基包括至少一个第一取代基；
所述第一取代基选自氢、卤素、C1～C40烷基、C1～C10酰基、C1～C40烷氧基、卤代的C1～C40烷基、氰基、取代胺基、酯基或膦酰基。
更优选地，所述第一取代基选自甲基、甲氧基、三氟甲基、C6～C14芳基、C2～C9杂芳基、-NR15R16、-CO2R7、氰基、卤素、-P(O)(R11)(R12)或-P(O)(OR11)(OR12)。
更优选地，所述第一取代基选自卤素、C1～C40烷基、C1～C10酰基或C1～C40烷氧基。
优选地，C6～C14芳基不含第一取代基时，C6～C14芳基选自苯基或萘基。
更优选地，C6～C14芳基含第一取代基时，C6～C14芳基选自苯基、邻甲氧苯基、邻三氟甲基苯基、邻芳基苯基、邻杂芳基苯基、邻取代胺基苯基、邻酯基苯基、邻氰基苯基、邻卤苯基、间甲苯基、间甲氧基苯基、间取代胺基苯基、间三氟甲基苯基、间卤苯基、间芳基苯基、间杂芳基苯基、间酯基苯基、间氰基苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、对取代胺基苯基、对三氟甲基苯基、对卤苯基、对酯基苯基、对氰基苯基和对杂芳基苯基、2,3-双甲氧基苯基、1-萘基、2-萘基或膦酰基苯基。
优选地，所述芳基、所述C2～C9杂芳基和所述C2～C9杂环基均包括至少一个第二取代基；
所述第二取代基选自卤素、C1～C40烷基、C1～C10酰基或C1～C40烷氧基。
更优选地，所述C2～C9杂芳基选自呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、烟酸基、异烟酸基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡喃基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基或咔唑基。
更优选地，C2～C9杂芳基选自2-呋喃基、3-呋喃基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-吡咯基、3-吡咯基、5-噻唑基、4-吡唑基、3-吡啶基、4-吡啶基、6-喹啉基、5-异喹啉基、2-吡啶基、2-喹啉基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、1-吡唑基或2-噻唑基。
优选地，所述C2～C9杂环基选自四氢喹啉基、四氢吲哚基、N-酰基四氢吲哚基、噁唑啉基、取代噁唑啉基、二氢吡咯基、四氢吡啶基、四氢呋喃基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啉基或咪唑啉基。
更优选地，C2～C9杂环基选自6-四氢喹啉基、5-四氢吲哚基、N-酰基四氢吲哚基、取代噁唑啉基、四氢喹啉基或四氢吲哚基。
优选地，所述式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:10～10:1。
更优选地，式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:3～1:1，进一步优选地为2：3～1：1，最优选为2：3和1：1。
优选地，所述惰性溶剂选自甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N’-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、1,2-二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、乙腈、二氯甲烷或丙酮。
更优选地，惰性溶剂为1,2-二氯乙烷。
优选地，所述催化剂选自二氯(对甲基异丙苯)钌二聚体、二氯(五甲基环戊二烯基)合铱二聚体、双(三氟甲烷磺酰基)酰亚胺银或六氟锑酸银；
所述氧化剂选自醋酸银、氧化银、碳酸银、硝酸银、醋酸铜、硫酸铜、氯化铜或溴化铜。
更优选地，催化剂为二氯(对甲基异丙苯)钌二聚体或二氯(五甲基环戊二烯基)合铱二聚体，氧化剂为醋酸银或醋酸铜。
优选地，所述催化剂的用量为式(II)化合物的用量的0.1～20mol％。
更优选地，催化剂的用量为式(II)化合物的用量的2.5～15mol％。
优选地，所述反应温度为20～140℃；
所述反应时间为0.1～40h。
更优选地，反应温度为80～120℃，反应时间12～24h，最优选地为120℃，12h、100℃，10h、110℃，10h、100℃，8h和100℃，16h。
本发明还提供了一种上述共轭烯炔酰胺类化合物或共轭烯炔酰胺类化合物制备方法得到的共轭烯炔酰胺类化合物在药物中的应用。
随着近十几年来金属催化的碳氢键官能团化领域的发展，该领域取得了重要成就，因此我们设想直接以烯酰胺C-H键作为原料来实现区域、立体选择性的碳氢键炔基化反应，然而，目前为了实现区域选择性地碳氢键炔基化反应，一种方式是需要特定的底物，如富电子的芳环或者多氟取代的苯环等通过底物本身电性控制的直接碳氢炔基化；另一种方式是往分子中预先安装导向基团，向分子中引入含氮官能团是常见的策略，如外加喹啉、吡啶或者噁唑啉取代的酰胺导向的碳氢键炔基化反应，结合高价碘的炔基化试剂。
由此可见，目前向分子中通过直接碳氢键官能团化的方式来实现区域、立体选择性地炔烃以及共轭烯炔衍生物的策略很有限，并且这类方法常常需要特定有限的富电子或贫电子的芳杂环，或者需要预先安装并且要在反应后移除的官能化的底物。
普通的一级、二级酰胺是一类相对易得的原料，但一级、二级酰胺由于氮原子上有活泼氢，将于酰胺的氧原子对金属有一定的竞争配位作用，使得后续的C-H键与N-H键的直接官能团化变得更难控制，而基于多取代的共轭烯炔酰胺的直接转化，是一类快速构建相应杂环分子的迷人的途径，但是具有高立体选择性的共轭烯炔酰胺的合成，特别是普通的一级、二级酰胺的合成目前鲜有报道。
本发明实施例通过选择合适的金属催化剂和氧化剂的催化体系，实现了简单的一级、二级酰胺作为底物，末端炔或炔溴作为炔基化试剂，实现了烯烃双键的直接氧化炔基化反应，得到共轭烯炔酰胺化合物。
综上，本发明实施例具有以下优点：
1、本发明实施例制备方法化学选择性好，即反应只发生在碳氢键上，而对于酰胺的氮氢键则保持不变；
2、本发明实施例制备方法区域、立体选择性好，该制备方法由于可能经历五元环金属化中间体，因此反应只得到丙烯酰胺的β位的碳氢键炔基化，且只生成与酰胺同侧的炔基化产物，具有极好的立体选择性，而传统的方法常常得到Z/E混合物；
3、本发明实施例制备方法反应底物简单，仅需将一级或二级芳香酰胺与炔基化合物进行反应，得到含炔基的一级和二级酰胺类化合物；
4、本发明实施例制备方法步骤少、操作简单、步骤经济性好，具有工业应用价值，酰胺氮原子上无需预先安装吡啶或喹啉之类的额外导向基团，避免了繁琐的合成步骤，且反应无需多步的先引入金属试剂，再进行偶联，而直接以常见易得的丙烯酰胺作为底物；
5、本发明实施例制备方法底物范围广泛，传统的基于Heck反应使用的烯烃常常是单取代的烯烃，而多取代烯烃效率很低或者不反应，而在该制备方法中，双取代、三取代的丙烯酰胺均可以高效地得到选择性的目标产物，基于手性的氨基醇和氨基酸酯也可以选择性得到目标的烯炔酰胺产物，同时手性保持不变。
6、本发明实施例酰胺化合物为全新的酰胺类化合物，是合成复杂分子的简单有机原料，应用广泛。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
图1为本发明实施例一中提供的(Z)-N-异丙基-1-((三异丙基硅基)乙炔)丙烯酰胺(3a)核磁共振1H谱图；
图2为本发明实施例一中提供的(Z)-N-异丙基-1-((三异丙基硅基)乙炔)丙烯酰胺(3a)核磁共振13C谱图；
图3为本发明实施例二中提供的(Z)-N-(1-异丙基-1-乙酸甲酯基)-1-((三异丙基硅基)乙炔)-1-苯丙烯酰胺(3b)核磁共振1H谱图；
图4为本发明实施例二中提供的(Z)-N-(1-异丙基-1-乙酸甲酯基)-1-((三异丙基硅基)乙炔)-1-苯丙烯酰胺(3b)核磁共振13C谱图；
图5为本发明实施例三中提供的(R,Z)-N-(1-甲基-2-羟基乙基)-1-((三异丙基硅基)乙炔)-1-苯丙烯酰胺(3c)核磁共振1H谱图；
图6为本发明实施例三中提供的(R,Z)-N-(1-甲基-2-羟基乙基)-1-((三异丙基硅基)乙炔)-1-苯丙烯酰胺(3c)核磁共振13C谱图；
图7为本发明实施例四中提供的(Z)-N,N-四氢吡咯-2-甲基-1-((三异丙基硅基)乙炔)-1-苯丙烯酰胺(3d)核磁共振1H谱图；
图8为本发明实施例四中提供的(Z)-N,N-四氢吡咯-2-甲基-1-((三异丙基硅基)乙炔)-1-苯丙烯酰胺(3d)核磁共振13C谱图；
图9为本发明实施例五中提供的(Z)-N,N-四氢吡咯-1-((三异丙基硅基)乙炔)丙烯酰胺(3e)核磁共振1H谱图；
图10为本发明实施例五中提供的(Z)-N,N-四氢吡咯-1-((三异丙基硅基)乙炔)丙烯酰胺(3e)核磁共振13C谱图；
图11为本发明实施例六中提供的(Z)-N,N-二异丙基-1-((三异丙基硅基)乙炔)-1-(4-溴苯基)丙烯酰胺(3f)核磁共振1H谱图；
图12为本发明实施例六中提供的(Z)-N,N-二异丙基-1-((三异丙基硅基)乙炔)-1-(4-溴苯基)丙烯酰胺(3f)核磁共振13C谱图；
图13为本发明实施例七中提供的(Z)-1-((三异丙基硅基)乙炔)-1-(2-氯苯基)丙烯酰胺(3g)核磁共振1H谱图；
图14为本发明实施例七中提供的(Z)-1-((三异丙基硅基)乙炔)-1-(2-氯苯基)丙烯酰胺(3g)核磁共振13C谱图；
图15为本发明实施例八中提供的2-甲基-1-((三异丙基硅基)乙炔)丙烯酰胺(3h)核磁共振1H谱图；
图16为本发明实施例八中提供的2-甲基-1-((三异丙基硅基)乙炔)丙烯酰胺(3h)核磁共振13C谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供的共轭烯炔酰胺类化合物及其制备方法和应用中所用的原料及试剂均可由市场购得。
以下就本发明所提供的一种共轭烯炔酰胺类化合物及其制备方法和应用做进一步说明。
实施例一 (Z)-N-异丙基-1-((三异丙基硅基)乙炔)丙烯酰胺(3a)
氮气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入丙烯酰胺化合物1a(11.3mg,0.10mmol)，炔基溴、碘或末端炔2(20μL,0.15mmol，当使用末端炔时，需要额外加氧化剂醋酸银33.4mg,0.2mmol；当使用炔基溴或炔基碘时，则无需加氧化剂)，二氯(对甲基异丙苯)钌二聚体(1.5mg,0.0025mmol)或二氯(五甲基环戊二烯基)合铱二聚体(2.3mg,0.0025mmol)，双(三氟甲烷磺酰基)酰亚胺银(4.2mg,0.015mmol)，醋酸铯(30mg,0.36mmol)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，120℃中反应12小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比为20：1，得到产物(Z)-N-异丙基-1-((三异丙基硅基)乙炔)丙烯酰胺(3a)：黄色液体，收率83％(24.3mg)。
(Z)-N-异丙基-1-((三异丙基硅基)乙炔)丙烯酰胺(3a)核磁共振氢谱测定结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(brs,1H),6.08(d,J＝12.4Hz,1H),6.01(d,J＝12.4Hz,1H),4.23-4.14(m,1H),1.19(d,J＝6.8Hz,6H),1.11-1.10(m,21H)。
(Z)-N-异丙基-1-((三异丙基硅基)乙炔)丙烯酰胺(3a)核磁共振碳谱测定结果为：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.8,134.9,114.4,104.7,102.2,41.5,22.7,18.6,11.2。
实施例二 (Z)-N-(1-异丙基-1-乙酸甲酯基)-1-((三异丙基硅基)乙炔)-1-苯丙烯酰胺(3b)
氮气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入丙烯酰胺化合物1b(26.1mg,0.10mmol)，炔基溴、碘或末端炔2(20μL,0.15mmol，当使用末端炔时，需要额外加氧化剂醋酸银33.4mg,0.2mmol；当使用炔基溴或炔基碘时，则无需加氧化剂)，二氯(对甲基异丙苯)钌二聚体(1.5mg,0.0025mmol)或二氯(五甲基环戊二烯基)合铱二聚体(2.3mg,0.0025mmol)，双(三氟甲烷磺酰基)酰亚胺银(4.2mg,0.015mmol)，醋酸铯(30mg,0.36mmol)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，100℃中反应16小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比为5：1，得到产物(Z)-N-(1-异丙基-1-乙酸甲酯基)-1-((三异丙基硅基)乙炔)-1-苯丙烯酰胺(3b)：黄色液体，收率93％(41.0mg)。
(Z)-N-(1-异丙基-1-乙酸甲酯基)-1-((三异丙基硅基)乙炔)-1-苯丙烯酰胺(3b)核磁共振氢谱测定结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68–7.66(m,2H),7.63(brs,1H),7.38–7.36(m,3H),6.56(s,1H),4.71-4.67(m,1H),3.73(s,3H),2.23-2.15(m,1H),1.18-1.13(m,21H),1.01(dd,J＝6.4,3.2Hz,6H)。
(Z)-N-(1-异丙基-1-乙酸甲酯基)-1-((三异丙基硅基)乙炔)-1-苯丙烯酰胺(3b)核磁共振碳谱测定结果为：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.2,164.7,137.7,129.8,129.4,128.53,128.48,127.1,106.8,103.0,57.8,52.0,31.4,19.1,18.9,18.69,18.67,11.4。
本实施例制备得到的共轭烯炔酰胺类化合物可以很好地兼容手性氨基酸酯衍生的丙烯酰胺，得到手性保持的氨基酸酯衍生的烯炔酰胺，该类产物有潜力在具有良好的生物活性分子的快速构建中得到应用。
实施例三 (R,Z)-N-(1-甲基-2-羟基乙基)-1-((三异丙基硅基)乙炔)-1-苯丙烯酰胺(3c)
氮气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入丙烯酰胺化合物1c(20.5mg,0.10mmol)，炔基溴、碘或末端炔2(20μL,0.15mmol，当使用末端炔时，需要额外加氧化剂醋酸银33.4mg,0.2mmol；当使用炔基溴或炔基碘时，则无需加氧化剂)，二氯(五甲基环戊二烯基)合铱二聚体(1.2mg,0.001mmol)，双(三氟甲烷磺酰基)酰亚胺银(2.6mg,0.010mmol)，醋酸铯(30mg,0.36mmol)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，100℃中反应10小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比为10：1，得到产物(R,Z)-N-(1-甲基-2-羟基乙基)-1-((三异丙基硅基)乙炔)-1-苯丙烯酰胺(3c)：无色液体，收率87％(33.5mg)。
(R,Z)-N-(1-甲基-2-羟基乙基)-1-((三异丙基硅基)乙炔)-1-苯丙烯酰胺(3c)核磁共振氢谱测定结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(brs,1H),7.66(d,J＝5.6Hz,2H),7.38-7.37(m,3H),6.62(s,1H),3.99(s,1H),3.49(d,J＝10.8Hz,1H),3.33(dt,J＝13.6Hz,6.5Hz,2H),1.21(d,J＝6.0Hz,3H),1.14(d,J＝5.5Hz,21H)。
(R,Z)-N-(1-甲基-2-羟基乙基)-1-((三异丙基硅基)乙炔)-1-苯丙烯酰胺(3c)核磁共振碳谱测定结果为：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.7,136.9,129.6,129.4,128.9,128.7,126.9,106.5,103.1,67.9,47.9,20.9,18.6,11.2。
本实施例制备得到的共轭烯炔酰胺类化合物可以很好地兼容手性氨基醇衍生的丙烯酰胺，得到手性保持的氨基醇衍生的烯炔酰胺，该类产物有潜力在具有良好的生物活性分子的快速构建中得到应用。
实施例四 (Z)-N,N-四氢吡咯-2-甲基-1-((三异丙基硅基)乙炔)-1-苯丙烯酰胺(3d)
氮气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入丙烯酰胺化合物1d(21.5mg,0.10mmol)，炔基溴、碘或末端炔2(16μL,0.10mmol，当使用末端炔时，需要额外加氧化剂醋酸银(33.4mg,0.2mmol)；当使用炔基溴或炔基碘时，则无需加氧化剂)，二氯(对甲基异丙苯)钌二聚体(1.0mg,0.001mmol)，双(三氟甲烷磺酰基)酰亚胺银(1.4mg,0.005mmol)，醋酸铯(25mg,0.30mmol)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，100℃中反应8小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比为10：1，得到产物(Z)-N,N-四氢吡咯-2-甲基-1-((三异丙基硅基)乙炔)-1-苯丙烯酰胺(3d)：黄色液体，收率85％(33.6mg)。
(Z)-N,N-四氢吡咯-2-甲基-1-((三异丙基硅基)乙炔)-1-苯丙烯酰胺(3d)核磁共振氢谱测定结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,2H),6.77(s,1H),3.62-3.55(m,4H),1.95-1.90(m,4H),1.25(s,3H),1.14–1.08(m,21H)。
(Z)-N,N-四氢吡咯-2-甲基-1-((三异丙基硅基)乙炔)-1-苯丙烯酰胺(3d)核磁共振碳谱测定结果为：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.0,141.6,137.2,129.0,128.1,127.7,121.4,105.6,94.1,46.7,45.4,26.0,24.4,18.6,17.3,11.3。
本实施例制备得到的共轭烯炔酰胺类化合物可以很好地兼容三取代的丙烯酰胺，这类底物在以往的烯烃参与的偶联反应中常常是不反应的，而在本发明实施例的转化中可以得到四取代的烯烃，该类产物具有非常强大的多样性，即取代基包括烷基、芳基、炔基和酰胺基团。因此，该转化有潜力在具有良好的生物活性分子的快速构建中得到应用。
实施例五 (Z)-N,N-四氢吡咯-1-((三异丙基硅基)乙炔)丙烯酰胺(3e)
氮气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入丙烯酰胺化合物1e(12.5mg,0.10mmol)，炔基溴、碘或末端炔2(20μL,0.15mmol，当使用末端炔时，需要额外加氧化剂醋酸银(16.7mg,0.1mmol)；当使用炔基溴或炔基碘时，则无需加氧化剂)，二氯(对甲基异丙苯)钌二聚体(0.8mg,0.001mmol)，双(三氟甲烷磺酰基)酰亚胺银(1.4mg,0.005mmol)，醋酸铯(30mg,0.36mmol)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，120℃中反应12小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比为20：1，得到产物(Z)-N,N-四氢吡咯-1-((三异丙基硅基)乙炔)丙烯酰胺(3e)：黄色固体，收率65％(19.8mg)。
(Z)-N,N-四氢吡咯-1-((三异丙基硅基)乙炔)丙烯酰胺(3e)核磁共振氢谱测定结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.74(d,J＝15.2Hz,1H),6.60(d,J＝15.6Hz,1H),3.56-3.52(m,4H),1.99-1.94(m,2H),1.91-1.86(m,2H),1.11-1.06(m,21H)。
(Z)-N,N-四氢吡咯-1-((三异丙基硅基)乙炔)丙烯酰胺(3e)核磁共振碳谱测定结果为：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.6,131.4,122.3,104.4,99.5,46.5,46.0,26.1,24.3,18.6,11.2。
本实施例制备得到的共轭烯炔酰胺类化合物可以很好地生成Z构型的烯炔酰胺，且与以往的反应得到的产物的构型是相反的，而在烯烃参与的以往的报道中是很难得到类似的构型的。因此，该转化有潜力在具有良好的生物活性分子的快速构建中得到应用。
实施例六 (Z)-N,N-二异丙基-1-((三异丙基硅基)乙炔)-1-(4-溴苯基)丙烯酰胺(3f)
在氮气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入丙烯酰胺化合物1f(30.9mg,0.10mmol)，炔基溴、碘或末端炔2(20μL,0.15mmol，当使用末端炔时，需要额外加氧化剂醋酸银33.4mg,0.2mmol；当使用炔基溴或炔基碘时，则无需加氧化剂)，二氯(对甲基异丙苯)钌二聚体(1.5mg,0.0025mmol)，双(三氟甲烷磺酰基)酰亚胺银(5.2mg,0.015mmol)，醋酸铯(30mg,0.36mmol)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，110℃中反应10小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比为10：1，得到产物(Z)-N,N-二异丙基-1-((三异丙基硅基)乙炔)-1-(4-溴苯基)丙烯酰胺(3f)：黄色液体，收率75％(36.7mg)。
(Z)-N,N-二异丙基-1-((三异丙基硅基)乙炔)-1-(4-溴苯基)丙烯酰胺(3f)核磁共振氢谱测定结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(t,J＝8.0Hz,1H),6.70(s,1H),4.04-4.09(m,1H),3.59-3.54(m,1H),1.47(d,J＝6.8Hz,6H),1.22(d,J＝6.4Hz,6H),1.07-1.12(m,21H)。
(Z)-N,N-二异丙基-1-((三异丙基硅基)乙炔)-1-(4-溴苯基)丙烯酰胺(3f)核磁共振碳谱测定结果为：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.0,139.2,131.4,131.0,129.8,124.7,122.6,102.1,99.9,50.3,45.7,29.7,21.2,20.5,18.7,11.4。
本实施例制备得到的共轭烯炔酰胺类化合物可以很好地兼容溴代苯环，表现出了与以往交叉偶联反应相正交的反应活性；也使得该转化可以再通过Sonogashira反应进一步得到多炔烃取代的烯炔酰胺类产物。
实施例七 (Z)-1-((三异丙基硅基)乙炔)-1-(2-氯苯基)丙烯酰胺(3g)
氮气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入丙烯酰胺化合物1g(18.1mg,0.10mmol)，炔基溴、碘或末端炔2(20μL,0.15mmol，当使用末端炔时，需要额外加氧化剂醋酸银33.4mg,0.2mmol；当使用炔基溴或炔基碘时，则无需加氧化剂)，二氯(对甲基异丙苯)钌二聚体(0.8mg,0.001mmol)，双(三氟甲烷磺酰基)酰亚胺银(1.8mg,0.005mmol)，醋酸铯(30mg,0.36mmol)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，100℃中反应8小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或为石油醚与乙酸乙酯的体积比为10：1，得到产物(Z)-1-((三异丙基硅基)乙炔)-1-(2-氯苯基)丙烯酰胺(3g)：黄色液体，收率82％(29.6mg)。
(Z)-1-((三异丙基硅基)乙炔)-1-(2-氯苯基)丙烯酰胺(3g)核磁共振氢谱测定结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(brs,1H),7.41(d,J＝6.8Hz,1H),7.36-7.34(m,1H),7.30(t,J＝4.0Hz,2H),6.28(s,1H),5.79(brs,1H),1.10-1.07(m,21H)。
(Z)-1-((三异丙基硅基)乙炔)-1-(2-氯苯基)丙烯酰胺(3g)核磁共振碳谱测定结果为：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.5,137.2,133.7,132.2,130.3,130.2 129.9,129.1,127.0,107.5,102.6,18.6,11.2。
实施例八 2-甲基-1-((三异丙基硅基)乙炔)丙烯酰胺(3h)
氮气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入丙烯酰胺化合物1h(8.5mg,0.10mmol)，炔基溴、碘或末端炔2(20μL,0.15mmol，当使用末端炔时，需要额外加氧化剂醋酸银(33.4mg,0.2mmol)；当使用炔基溴或炔基碘时，则无需加氧化剂)，二氯(对甲基异丙苯)钌二聚体(1.8mg,0.0025mmol)，双(三氟甲烷磺酰基)酰亚胺银(3.8mg,0.010mmol)，醋酸铯(30mg,0.36mmol)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，120℃中反应12小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比为30：1，得到产物2-甲基-1-((三异丙基硅基)乙炔)丙烯酰胺(3h)：黄色液体，收率94％(24.6mg)。
2-甲基-1-((三异丙基硅基)乙炔)丙烯酰胺(3h)核磁共振氢谱测定结果为：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(brs,1H),6.04(s,1H),5.70(brs,1H),2.03(s,3H),1.08-1.06(m,21H)。
2-甲基-1-((三异丙基硅基)乙炔)丙烯酰胺(3h)核磁共振碳谱测定结果为：13CNMR(100MHz,CDCl3)δ167.9,143.1,112.4,103.4,102.1,20.3,18.5,11.2。
以上实施例可以看出，本发明实施例的底物简单易得，合成步骤少，且能简单高效的制备出共轭烯炔酰胺化合物，具有工业应用价值。
以上所述，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (4)
1.一种如式(I)所示结构的共轭烯炔酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
在惰性溶剂的存在下，催化剂、氧化剂和醋酸铯的作用下，将式(II)化合物与式(III)化合物进行反应，得到式(I)化合物；
其中，X为氢，R1和R2均为氢、R3、R4各自独立地选自氢、C1～C4饱和脂肪族烃基、C1～C4不饱和脂肪族烃基、异丙基、叔丁基、苄基、-CR8R9OH、C6～C14芳基、取代C6～C14芳基、C6～C14芳氧基、C1～C10烷氧基、C2～C9杂芳基、取代C2～C9杂芳基、C2～C9杂环基或取代C2～C9杂环基；
R5为硅基；
R8、R9各自独立地选自芳基、C1～C40饱和脂肪族烃基或C1～C40不饱和脂肪族烃基；
所述取代C6～C14芳基是指被至少一个第一取代基取代；
所述第一取代基选自卤素、C1～C40烷基、C1～C10酰基、C1～C40烷氧基、氰基、三氟甲基或-CO2R7；
所述取代芳基、所述取代C2～C9杂芳基和所述取代C2～C9杂环基是指被至少一个第二取代基；
所述第二取代基选自卤素、C1～C40烷基、C1～C10酰基或C1～C40烷氧基；
R7选自氢、芳基、取代芳基、C1～C40饱和脂肪族烃基或C1～C40不饱和脂肪族烃基；
所述催化剂选自二氯(对甲基异丙苯)钌二聚体和二氯(五甲基环戊二烯基)合铱二聚体中的一种，以及双(三氟甲烷磺酰基)酰亚胺银和六氟锑酸银中的一种；
所述氧化剂选自醋酸银、氧化银、碳酸银或硝酸银；
所述惰性溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N’-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、1,2-二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、乙腈、二氯甲烷或丙酮。
2.根据权利要求1所述的共轭烯炔酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:10～10:1。
3.根据权利要求1所述的共轭烯炔酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述催化剂的用量为式(II)化合物的用量的0.1～20mol％。
4.根据权利要求1所述的共轭烯炔酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述反应温度为20～140℃；
所述反应时间为0.1～40h。
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| Karl D. Collins等.Preparation of conjugated 1,3-enynes by Rh(III )-catalysed alkynylation of alkenes via C-H activation.《Chem. Commun.》.2014,4459-4461页. * |
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| Regioselective C-H Bond Alkynylation of Carbonyl Compounds through Ir(III) Catalysis;Xianwei Li等;《J. Org. Chem.》;20171127;13003-13011页 * |
| Rh(III)- and Ir(III)-Catalyzed C-H Alkynylation of Arenes under Chelation Assistance;Fang Xie等;《J. Am. Chem. Soc.》;20140304;4780-4787页 * |
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