CN110317172B - 一种氮杂芴酮类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成的技术领域，尤其涉及一种多官能团取代的氮杂芴酮类衍生物及其制备方法和应用。本申请提供的氮杂芴酮类衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示；其中，Ar为芳基，芳基包括芳香杂环基、苯基或芳香稠环基；R1选自氢、醚基、卤素、乙酰基、酯基、三氟甲基或砜基，R2选自选自氢、烷基、芳基、卤素、醚基、三氟甲基、乙酰基、酯基或砜基。通过芳基亚胺酯类化合物以及烯烃为底物，经金属催化作用，本发明实现了基于芳基亚胺酯导向的多次芳环碳氢键活化、及烷基碳碳的氧气氧化的串联反应，从而快速、模块化构建多取代氮杂芴酮类衍生物；本发明提供的氮杂芴酮类药物，在有机光电材料开发中具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于有机合成的技术领域，尤其涉及一种氮杂芴酮类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
现代的有机合成领域不仅仅追求目标化合物分子的合成，人们已经将更多的注意力放在如何简捷高效的优雅获得目标分子。在此背景下，利用更为惰性的化学键如碳-氢键和碳-碳作为底物，避免了中间体的分子的合成、分离或预先引入活性官能团等繁琐步骤，成为新的吸引人的合成策略。
尽管碳-氢键和碳-碳键具有较高的活化能，以及在面对选择性活化这类惰性键时需要考虑的碳氢键数量大、种类多(如一级碳氢键、二级以及三级碳氢键)等问题，人们在近几十年还是实现了很多催化惰性化学键的选择性转化反应，为人们为复杂分子或功能分子的简捷合成，开发新的合成思路。如果能开发出有效的、选择性的基于惰性化学键如碳氢键、碳碳键活化的串联反应，将极大的缩短合成路线、节约合成成本；而结合串联反应的优势，包括一锅法无需分离中间体，即可实现多种化学键的断裂与重组，进而快速合成复杂分子，能快捷构建分子复杂度而备受化学家们的关注。
基于金属催化的串联反应来进行程序化的组装复杂分子，具有以下特点：1)该类转化具有良好的原子经济性、步骤经济性，符合绿色化学的合成理念；2)该类反应可以在合适的金属催化下进行程序化地组装复杂分子，从而达到由简单易得的原材料，一步实现在材料、医药等领域中具有良好应用潜力的分子的快速构建。在过去的几十年里，该领域取得了重要的发展，并在高效合成具有生物、药理活性的分子中得到了广泛的应用。然而，现有技术中，基于金属催化的多组分的有序组装，且经历直接的芳环碳氢键官能团化的过程仍然极具挑战性，主要因为：1)多组分的有序组装易生成多种副产物，特别是两两组分之间的副反应得到的非目标分子，因此，合理地设计串联反应的组分和催化体系对实现选择性的复杂分子的程序化组装至关重要；2)多组分之间在金属催化体系的兼容性，特别是涉及到芳环碳氢键官能团化反应的串联反应中，相对惰性的碳氢键的转化和其它易发生的副反应之间的调控，具有极大的挑战。因此，经典的方法仍然集中在基于活性官能团的转化启动的串联反应，如以卤代烃为常见的底物；现有技术由于各组分在催化体系中容易发生副反应导致其难以获得反应活性的匹配，且当涉及到以惰性C-H键，甚至是更不易活化的饱和Csp3-Csp3键的转化的串联反应的发展十分缓慢。
另一方面，氮杂芴酮类衍生物广泛应用在人类的生产生活中，氮杂芴酮是一类非常重要的含氮杂环骨架，普遍存在于天然产物或药物中，是许多具有生物活性和药物活性分子的关键母核结构，同时单芴分子荧光有机发射材料可以作为电子输运主体材料，从而被制备成高效的有机发光器件。例如：NSC 314622可以作为一种潜在的抗癌药物，具有细胞毒性和拓扑异构酶抑制特性，其核心片段就是四环氮杂芴酮稠环；Onychine是一种氮杂芴酮生物碱，对多种菌株都具有良好的抗菌活性；Isoursuline和Cyathocaline都是具有良好的抗凝血酶药物活性的分子。
氮杂芴酮类化合物不仅在生物活性方面有着重要作用，也可以作为优良的发光材料。由于这类化合物具有广阔的潜在应用价值，但是它们在自然界存在的种类过少不能满足人们的需要，因此探索具有生物活性的此类化合物的合成新策略，特别是原料易得、操作简便和绿色环保的合成氮杂芴酮的新方案是有机化学领域的重要课题。
由于氮杂芴酮类衍生物广阔的应用前景，因此，一直以来开发氮杂芴酮类化合物合成方法的探索从未停止。在已有报道合成氮杂芴酮的合成方法中，分子内酰化是主要的合成方法，例如经典的Friedel-Crafts酰基化反应，近年来也有科学家报道了以醛基为酰化剂的芳烃分子内酰化的反应，使得氮杂芴酮的合成收率变的更高。尽管氮杂芴酮在使用经典合成方法中实现了显著的进步，但仍存在反应条件苛刻、必须预先合成相应的相对复杂的前体、且步骤繁琐等问题。综上，使用简单易得的原料，绿色的合成方法去模块化的合成多取代的氮杂芴酮的策略尚有待开发，而开发新的简单易得底物，拓展底物适用性来进行氮杂芴酮类化合物的绿色高效合成一直都是有机化学工作者的目标所在。
发明内容
有鉴于此，本申请提供了一种氮杂芴酮类衍生物，拓宽氮杂芴酮类衍生物的种类。
本申请第一方面提供了一种氮杂芴酮类衍生物，
所述氮杂芴酮类衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示；
其中，Ar为芳基，所述芳基包括芳香杂环基、苯基或芳香稠环基；R1选自氢、醚基、卤素、乙酰基、酯基、三氟甲基或砜基，R2选自选自氢、烷基、芳基、卤素、醚基、三氟甲基、乙酰基、酯基或砜基，且所述R1与所述R2不能同时为氢。
需要说明的是，本发明的Ar优选为苯环取代基，芳香杂环基的杂环为含N、O和/或S的杂环；烃基为饱和或不饱和的直链烃基、支链烃基或环烃基，环烃基包括稠环基；烷基包括甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
优选的，R1为卤素、乙酰基、甲酸甲酯基、甲基苯磺酸酯基、嘧啶-2-基氧基或甲基4-(N,N-二丙基氨磺酰基)苯甲酸酯。
优选的，R2为氢、苯基或甲基。
本发明提供了式(I)所示的氮杂芴酮类衍生物，该氮杂芴酮类衍生物环外含有易转化的羰基官能团，可便于后续转化。同时环外的卤素、酯基等官能团也可以用于进一步发生其他的偶联反应，使得其在生物医药及材料领域具有良好的应用前景。
鉴于产物中含有的多个活性官能团和活性反应位点，本申请发明的方法不仅实现了由简单易得的芳基亚胺酸酯、烯烃出发，一步法构建多取代的氮杂芴酮类衍生物，目标分子还可以通过简单高效的化学转化如羰基的缩合、还原、加成以及碳-卤键的偶联反应等，快速增加分子的复杂度和构建具有生物活性的分子库。因此，本申请发明在药物开发中具有良好的应用前景，并为药物开发提供了新思路。
本申请第二方面提供了所述氮杂芴酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将式(Ⅱ)所示化合物、式(Ⅲ)所示化合物和式(IV)所示化合物溶于溶剂中，在氧化剂和金属催化剂的作用下，在碱性条件下进行反应，得到所述氮杂芴酮类衍生物；
其中，
作为优选，所述金属催化剂选自醋酸钯、氯化钯、三氯化钌、二氯(对甲基异丙基苯基)钌(Ⅱ)二聚体、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体，同时结合卤离子攫取剂一价银盐如六氟锑酸银(AgSbF6)或双三氟甲烷磺酰亚胺银盐(AgNTf2)；或直接使用预先制备的二氯(五甲基环戊二烯基)二(六氟锑酸)合铑(III)中的一种或多种。
次优选，所述金属催化剂为二价钌或三价铑的金属催化剂。
更优选，所述金属催化剂为二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体或五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体。
作为优选，调节所述碱性条件的碱选自醋酸钠、醋酸铯、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钠和磷酸钾中的一种或多种。
更优选，调节所述碱性条件的碱为醋酸钠。
作为优选，所述氧化剂选自醋酸银、碳酸银、三氟磺酸银、硝酸银、醋酸铜、卤化亚铜、卤化铜、三卤化铁和硝酸铁中的一种或多种。
更优选，所述氧化剂为醋酸铜。
作为优选，所述溶剂选自甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N’-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈、1,2-二氯乙烷、醋酸、乙醇和水中的一种或多种。
更优选，所述溶剂为醋酸。
作为优选，所述反应的温度为100℃～140℃；所述反应的时间为12h～48h。
更优选，所述反应的温度为120℃。
作为优选，所述式(Ⅱ)所示化合物和式(Ⅲ)、式(IV)所示化合物的摩尔比为1:(1-4):(1-4)。
更优选，所述式(Ⅱ)所示化合物和式(Ⅲ)、式(IV)所示化合物的摩尔比为1:2:2。
作为优选，所述金属催化剂的用量为所述式(Ⅱ)所示化合物用量的1mol％～5mol％；
所述碱的用量为式(Ⅱ)所示化合物用量的(5～50)mol％；
所述氧化剂的用量为式(Ⅱ)所示化合物用量的(10～300)mol％；
所述式(Ⅱ)所示化合物在所述溶剂的浓度为0.1mol/L～3.0mol/L。
更优选，所述金属催化剂的用量为所述式(Ⅱ)所示化合物用量的2mol％；所述碱的用量为所述式(Ⅱ)所示化合物用量的15mol％；所述氧化剂的用量为所述式(Ⅱ)所示化合物用量的30mol％；所述式(Ⅱ)所示化合物在所述溶剂的浓度为0.2mol/L。
在本申请发明实现了芳环碳氢键与两种不同的烯烃的选择性组装，有序地构建多种碳-碳键和碳-杂原子键。需要指出的是，本申请发明实现了惰性碳氢键和饱和碳-碳键的选择性氧化官能团化反应；特别要说明的是，在酸性介质中，氧气结合过渡金属实现了Csp3-Csp3键的氧化反应，实现了氧化羟基化、消除反应得到烯烃以及后续的烯烃氧化碳碳键断裂反应，最终得到羰基化合物，即氮杂芴酮结构。
本申请实现了芳环碳-氢键活化来启动的多次串联反应，且反应中涉及质子酸促进的氧气氧化断裂饱和碳碳键的重要反应历程。本申请实现了一分子芳环底物与两种不同烯烃的多次氧化串联反应，反应具有良好的化学、区域选择性，并且实现了氮杂芴酮的简捷合成。
常见的金属催化的碳氢键官能团化反应对实用性很强的芳基碳-碘键、具有强配位能力的含氮杂环导向基的兼容性都有限制，本申请的转化对此都具有良好的反应效率，进一步说明了本发明的实用性。
本发明制备方法中，采用式(Ⅱ)所示芳基亚胺酯类化合物，式(III)所示烯烃类化合物，通过原位生成多官能团的中间体茚，即芳基亚胺酯先发生一次氧化Heck反应，再环化成茚，生成的中间体茚含有羰基和氨基，之后中间体茚又可以与另一分子的末端烯烃(IV)在酸性条件下发生氧化反应得到最终的氮杂芴酮产物。
本发明通过底物及其相对比例，以及催化剂的良好选择，为实现芳环碳氢键活化参与的多组分串联反应及其应用提供重要基础。
相比于常见的以活性较高的芳基卤(如芳基溴、芳基碘)出发的多组分串联反应，本发明不仅在底物设计上省去对底物的预官能团等繁琐步骤，从而提高了反应的整体应用价值；更重要的是，本申请直接利用芳环碳氢键官能团化实现的三组分参与的复杂分子的有序组装，将改变传统复杂分子合成的设计思路。
本申请第三方面提供了氮杂芴酮类衍生物或所述的制备方法制得的氮杂芴酮类衍生物在制备药物中的应用。
本发明制备方法中，通过对反应底物的取代基、电性的调控，以及金属催化剂的合适选择，利用串联反应实现了三组分的程序化组装，选择性得到多取代的氮杂芴酮类衍生物。具体的，本发明通过廉价易得的芳基亚胺酯类化合物以及末端烯烃为底物，通过金属催化剂的催化作用，实现了基于芳基亚胺酯导向的芳环碳-氢键的氧化串联反应，从而获得快速构建多取代氮杂芴酮类衍生物的模块化合成方法；本发明的制备方法的底物简单易得，反应步骤少，操作简单，一锅法合成，能够实现多种多取代氮杂芴酮类衍生物的高效合成。同时该申请的化学转化具有良好的区域选择性和化学选择性，如在含活泼的卤素取代基包括碘等取代的芳基亚胺酯参与反应时，该转化选择性地在芳基亚胺酯的邻位碳-氢键上反应。本发明制备方法对底物的适用范围非常广，得到的氮杂芴酮类衍生物易于后续转化，该制备方法还具有良好的原子经济性。并且，本制备方法可直接对具有潜在生物活性的氮杂芴酮类衍生物进行后期修饰；鉴于氮杂芴酮类衍生物在药物中的广泛应用，以及目前氮杂芴酮类衍生物的合成方法还较少，本发明氮杂芴酮类衍生物在药物、新型有机光电材料的开发中具有良好的应用前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为本发明提供的氮杂芴酮类衍生物的结构式；
图2为本发明实施例1提供的5H-茚并[1,2-b]吡啶-5-酮(1a)的核磁共振1H谱图；
图3为本发明实施例1提供的5H-茚并[1,2-b]吡啶-5-酮(1a)的核磁共振13C谱图；
图4为本发明实施例2提供的2-甲基-5H-茚并[1,2-b]吡啶-5-酮(1b)的核磁共振1H谱图；
图5为本发明实施例2提供的2-甲基-5H-茚并[1,2-b]吡啶-5-酮(1b)的核磁共振13C谱图；
图6为本发明实施例3提供的7-碘-5H-茚并[1,2-b]吡啶-5-酮(1c)的核磁共振1H谱图；
图7为本发明实施例3提供的7-碘-5H-茚并[1,2-b]吡啶-5-酮(1c)的核磁共振13C谱图；
图8为本发明实施例4提供的7-乙酰基-5H-茚并[1,2-b]吡啶-5-酮(1d)的核磁共振1H谱图；
图9为本发明实施例4提供的7-乙酰基-5H-茚并[1,2-b]吡啶-5-酮(1d)的核磁共振13C谱图；
图10为本发明实施例5提供的7-甲酸甲酯基-5H-茚并[1,2-b]吡啶-5-酮(1e)的核磁共振1H谱图；
图11为本发明实施例5提供的7-甲酸甲酯基-5H-茚并[1,2-b]吡啶-5-酮(1e)的核磁共振13C谱图；
图12为本发明实施例6提供的2-甲基-7-(4-甲基苯磺酸酯基)-5H-茚并[1,2-b]吡啶-5-酮(1f)的核磁共振1H谱图；
图13为本发明实施例6提供的2-甲基-7-(4-甲基苯磺酸酯基)-5H-茚并[1,2-b]吡啶-5-酮(1f)的核磁共振13C谱图；
图14为本发明实施例7提供的7-(嘧啶-2-基氧基)-5H-茚并[1,2-b]吡啶-5-酮(1g)的核磁共振1H谱图；
图15为本发明实施例7提供的7-(嘧啶-2-基氧基)-5H-茚并[1,2-b]吡啶-5-酮(1g)的核磁共振13C谱图；
图16为本发明实施例8提供的((5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-7-基)氧基)甲基4-(N,N二丙基氨磺酰基)苯甲酸酯(1h)的核磁共振1H谱图；
图17为本发明实施例8提供的((5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-7-基)氧基)甲基4-(N,N-二丙基氨磺酰基)苯甲酸酯(1h)的核磁共振13C谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种氮杂芴酮类衍生物及其制备方法，用于提供一种新的氮杂芴酮类衍生物，拓宽氮杂芴酮类衍生物的种类。
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
其中，以下实施例所用原料均为市售或自制，
下述的3a、4a、4b、4c化合物为商业可得；亚胺酯2a、2c、2d、2e、2f和2g由相应的腈与乙醇的加成一步获得，具体参考文献(Yadav,V.K.；Babu,K.G.A Remarkably Efficient Markovnikov Hydrochlorination of Olefins andTransformation of Nitriles into Imidates by Use of AcCl and anAlcohol.Eur.J.Org.Chem.2005,452.)。
具体的，本申请实施例提供了氮杂稠环类衍生物的具体制备方法，包括以下步骤：在空气氛围下，在反应器中依次加入式(Ⅱ)所示芳基亚胺酯类化合物2(0.2mmol)，式(III)所示对取代烯烃类化合物3(0.4mmol)，随后依次加入2.5mg二氯(五甲基环戊二烯基)合铑二聚体、7.8mg双三氟甲烷磺酰亚胺银盐、4.9mg醋酸钠和12.0mg醋酸铜，100℃条件下反应30分钟，随后用注射器注射末端烯烃(0.40mmol)的醋酸(1.5mL)的溶液到反应器中，将反应温度升至120℃继续进行24h反应，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅胶经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶10克，展开剂为体积比为50:1至5：1的石油醚与乙酸乙酯，得到氮杂芴酮类衍生物。
实施例1
本实施例提供了化合物1a，其制备方法如下：
5H-茚并[1,2-b]吡啶-5-酮(1a)，其反应式如下所示：
在空气氛围下，在反应器中依次加入式(Ⅱ)所示芳基亚胺酯化合物2a(30.0mg,0.2mmol)，式(Ⅱ)的R1为氢，式(III)所示烯烃类化合物3a(28.0mg,0.4mmol)在1,2-二氯乙烷(0.5mL)的溶液，式(III)的R为Me，R’为氢，随后依次加入2.5mg二氯(五甲基环戊二烯基)合铑二聚体、7.8mg双三氟甲烷磺酰亚胺银盐、4.9mg醋酸钠和12.0mg醋酸铜，100℃条件下反应30分钟，随后用注射器注射末端烯烃4a(40μL,0.40mmol)的醋酸(1.5mL)的溶液到反应器中，式(IV)的R2为氢，将反应温度升至120℃继续进行24h反应，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅胶经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶10克，展开剂为体积比为50:1至5：1的石油醚与乙酸乙酯，得到氮杂芴酮类衍生物(1a)，30.1mg,产率为83％。
对5H-茚并[1,2-b]吡啶-5-酮(1a)进行核磁共振检测，请参阅图1至图2，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),7.90(d,J＝7.2Hz,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(t,J＝7.2Hz,1H),7.44(t,J＝7.2Hz,1H),7.23-7.20(m,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ191.8,165.1,154.0,143.5,135.4,134.7,131.4,131.0,128.7,124.2,123.3,121.0。
本实施例可以通过简单易得的原料经多组分的选择性组装得到氮杂芴酮类衍生物。
实施例2
本实施例提供了化合物1b，其制备方法如下：
1b全称为2-甲基-5H-茚并[1,2-b]吡啶-5-酮(1b)，其反应式如下所示：
在空气氛围下，在反应器中依次加入式(Ⅱ)所示芳基亚胺酯化合物2a(30.0mg,0.2mmol)，式(Ⅱ)的R1为氢，式(III)所示烯烃类化合物3a(35.0mg,0.5mmol)在1,2-二氯乙烷(0.5mL)的溶液，式(III)的R为Me，R’为氢，随后依次加入2.5mg二氯(五甲基环戊二烯基)合铑二聚体、7.8mg双三氟甲烷磺酰亚胺银盐、4.9mg醋酸钠和12.0mg醋酸铜，120℃条件下反应30分钟，随后用注射器注射末端烯烃4b(40μL,0.40mmol)的醋酸(1.5mL)的溶液到反应器中，式(IV)的R2为Me，将反应温度升至120℃继续进行25h反应，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅胶经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶10克，展开剂为体积比为50:1至5：1的石油醚与乙酸乙酯，得到氮杂芴酮类衍生物(1b)，31.6mg,产率为81％。
对2-甲基-5H-茚并[1,2-b]吡啶-5-酮(1b)进行核磁共振检测，请参阅图3至图4，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝7.2Hz,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(d,J＝7.2Hz,1H),7.57(m,1H),7.41(m,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),2.64(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.8,165.2,164.5,143.6,135.2,135.0,131.6,130.8,125.9,124.0,122.6,120.8,25.0。
本实施例得到产物中含有烷基，进一步丰富了产物类型。
实施例3
本实施例提供了化合物1c，其制备方法如下：
1c全称为7-碘-5H-茚并[1,2-b]吡啶-5-酮(1c)，其反应式如下所示：
在空气氛围下，在反应器中依次加入式(Ⅱ)所示芳基亚胺酯化合物2b(55.0mg,0.2mmol)，式(Ⅱ)的R1为卤素I，式(III)所示烯烃类化合物3a(28.0mg,0.4mmol)在1,2-二氯乙烷(0.5mL)的溶液，式(III)的R为Me，R’为氢，随后依次加入2.5mg二氯(五甲基环戊二烯基)合铑二聚体、7.8mg双三氟甲烷磺酰亚胺银盐、4.9mg醋酸钠和12.0mg醋酸铜，100℃条件下反应30分钟，随后用注射器注射末端烯烃4a(40μL,0.40mmol)的醋酸(1.5mL)的溶液到反应器中，式(IV)的R2为氢，将反应温度升至120℃继续进行24h反应，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅胶经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶10克，展开剂为体积比为50:1至5：1的石油醚与乙酸乙酯，得到氮杂芴酮类衍生物(1c)，52mg,产率为85％。
对7-碘-5H-茚并[1,2-b]吡啶-5-酮(1c)进行核磁共振检测，请参阅图5至图6，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝4.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.91(d,J＝7.2Hz,1H),7.62(d,J＝6.8Hz,1H),7.26-7.24(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.4,164.5,154.4,143.9,142.7,136.1,133.2,131.7,127.6,123.7,122.6,96.5。
此外，R1还可以为其他卤素官能团，本实施例得到的氮杂芴酮类衍生物转化中还可以兼容卤素官能团，可以用于进一步的产物后期修饰。
实施例4
本实施例提供了化合物1d，其制备方法如下：
1d全称为7-乙酰基-5H-茚并[1,2-b]吡啶-5-酮(1d)，其反应式如下所示：
在空气氛围下，在反应器中依次加入式(Ⅱ)所示芳基亚胺酯化合物2c(40.0mg,0.2mmol)，式(Ⅱ)的R1为乙酰基，式(III)所示烯烃类化合物3a(35.0mg,0.5mmol)在1,2-二氯乙烷(0.5mL)的溶液，式(III)的R为Me，R’为氢，随后依次加入2.5mg二氯(五甲基环戊二烯基)合铑二聚体、7.8mg双三氟甲烷磺酰亚胺银盐、4.9mg醋酸钠和12.0mg醋酸铜，100℃条件下反应30分钟，随后用注射器注射末端烯烃4a(40μL,0.40mmol)的醋酸(2.0mL)的溶液到反应器中，式(IV)的R2为氢，将反应温度升至120℃继续进行22h反应，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅胶经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶10克，展开剂为体积比为50:1至5：1的石油醚与乙酸乙酯，得到氮杂芴酮类衍生物(1d)，35.2mg,产率为79％。
对7-乙酰基-5H-茚并[1,2-b]吡啶-5-酮(1d)进行核磁共振检测，请参阅图7至图8，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,J＝4.8Hz,1H),8.28(s,1H),8.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(d,J＝3.2Hz,1H),7.97(d,J＝2.8Hz,1H),7.31(dd,J＝5.2Hz,7.2Hz,1H),2.66(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.4,190.7,163.9,154.6,147.2,139.4,135.5,135.0,131.7,129.3,124.1,123.9,121.2,26.8。
本实施例可以兼容易于发生后续转化的乙酰基，为产物的后期修饰提供了可能。
实施例5
本实施例提供了化合物1e，其制备方法如下：
1e全称为7-甲酸甲酯基-5H-茚并[1,2-b]吡啶-5-酮(1e)，其反应式如下所示：
在空气氛围下，在反应器中依次加入式(Ⅱ)所示芳基亚胺酯化合物2d(42.0mg,0.2mmol)，式(Ⅱ)的R1为甲酸甲酯基，式(III)所示烯烃类化合物3a(35.0mg,0.5mmol)在1,2-二氯乙烷(0.5mL)的溶液，式(III)的R为Me，R’为氢，随后依次加入2.5mg二氯(五甲基环戊二烯基)合铑二聚体、7.8mg双三氟甲烷磺酰亚胺银盐、4.9mg醋酸钠和12.0mg醋酸铜，100℃条件下反应30分钟，随后用注射器注射末端烯烃4a(30μL,0.30mmol)的醋酸(1.5mL)的溶液到反应器中，式(IV)的R2为氢，将反应温度升至120℃继续进行42h反应，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅胶经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶10克，展开剂为体积比为50:1至5：1的石油醚与乙酸乙酯，得到氮杂芴酮类衍生物(1e)，38.7mg,产率为81％。
对7-甲酸甲酯基-5H-茚并[1,2-b]吡啶-5-酮(1e)进行核磁共振检测，请参阅图9至图10，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,J＝4.4Hz,1H),8.37(s,1H),8.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.97-7.93(m,2H),7.29(dd,J＝5.2Hz,7.6Hz,1H),3.96(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.6,165.7,164.0,154.5,147.2,136.8,134.8,132.8,131.7,129.1,125.2,124.1,120.9,52.5。
本实施例反应可以兼容易转化的酯基，为更复杂的氮杂芴酮的快速合成提供新平台。
实施例6
本实施例提供了化合物1f，其制备方法如下：
1f全称为2-甲基-7-(4-甲基苯磺酸酯基)-5H-茚并[1,2-b]吡啶-5-酮(1f)，其反应式如下所示：
在空气氛围下，在反应器中依次加入式(Ⅱ)所示芳基亚胺酯化合物2e(64.0mg,0.2mmol)，式(Ⅱ)的R1为甲基苯磺酸酯基，式(III)所示烯烃类化合物3a(28.0mg,0.4mmol)在1,2-二氯乙烷(0.5mL)的溶液，式(III)的R为Me，R’为氢，随后依次加入2.5mg二氯(五甲基环戊二烯基)合铑二聚体、7.8mg双三氟甲烷磺酰亚胺银盐、4.9mg醋酸钠和12.0mg醋酸铜，100℃条件下反应30分钟，随后用注射器注射末端烯烃4c(40μL,0.40mmol)的醋酸(1.5mL)的溶液到反应器中，式(IV)的R2为苯基ph，将反应温度升至120℃继续进行48h反应，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅胶经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶10克，展开剂为体积比为50:1至5：1的石油醚与乙酸乙酯，得到氮杂芴酮类衍生物(1f)，70.8mg,产率为83％。
对2-甲基-7-(4-甲基苯磺酸酯基)-5H-茚并[1,2-b]吡啶-5-酮(1f)进行核磁共振检测，请参阅图11至图12，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝6.8Hz,1H),7.91(dd,J＝7.6Hz,19.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,2H),7.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),2.46(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.9,164.4,162.3,152.5,146.1,133.9(2C),132.3,131.8,130.0(2C),130.0,128.9,128.5,128.4(2C),127.4,123.4(2C),122.1,119.8,118.3,117.7,111.2,21.7。
本实施例反应可以兼容易转化的砜基和芳基等在常见碳氢键活化反应中较敏感的官能团，进一步丰富了产物类型，同时为更复杂的氮杂芴酮的快速合成提供新平台。
实施例7
本实施例提供了化合物1g，其制备方法如下：
1g全称为对7-(嘧啶-2-基氧基)-5H-茚并[1,2-b]吡啶-5-酮(1g)，其反应式如下所示：
在空气氛围下，在反应器中依次加入式(Ⅱ)所示芳基亚胺酯化合物2f(48.0mg,0.2mmol)，式(Ⅱ)的R1为嘧啶-2-基氧基，式(III)所示烯烃类化合物3a(35.0mg,0.5mmol)在1,2-二氯乙烷(0.5mL)的溶液，式(III)的R为Me，R’为氢，随后依次加入2.5mg二氯(五甲基环戊二烯基)合铑二聚体、7.8mg双三氟甲烷磺酰亚胺银盐、4.9mg醋酸钠和12.0mg醋酸铜，100℃条件下反应30分钟，随后用注射器注射末端烯烃4a(40μL,0.40mmol)的醋酸(2.0mL)的溶液到反应器中，式(IV)的R2为氢，将反应温度升至120℃继续进行48h反应，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅胶经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶10克，展开剂为体积比为50:1至5：1的石油醚与乙酸乙酯，得到氮杂芴酮类衍生物(1g)，30.1mg,产率为83％。
对7-(嘧啶-2-基氧基)-5H-茚并[1,2-b]吡啶-5-酮(1g)进行核磁共振检测，请参阅图13至图14，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,J＝4.8Hz,1H),8.59(d,J＝4.8Hz,2H),7.92-7.89(m,2H),7.57(d,J＝1.6Hz,1H),7.43(dd,J＝1.6Hz,8.0Hz,1H),7.20(dd,J＝5.2Hz,7.2Hz,1H),7.10(t,J＝4.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.7,164.8,164.7,159.9(2C),155.3,154.2,140.3,136.5,131.5,128.6,128.1,123.0,122.3,118.0,116.8。
本实施例可以兼容嘧啶等具有潜在生物活性的氮杂环导向基，在常见碳氢键活化反应中具有强导向能力的官能团，说明了该反应的导向基的兼容性，为进一步合成更为复杂结构的氮杂芴酮提供了可能。
实施例8
本实施例提供了化合物1h，其制备方法如下：
1h全称为((5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-7-基)氧基)甲基4-(N,N-二丙基氨磺酰基)苯甲酸酯(1h)，其反应式如下所示：
在空气氛围下，在反应器中依次加入式(Ⅱ)所示芳基亚胺酯化合物2g(92.0mg,0.2mmol)，式(Ⅱ)的iPr为异丙基，式(III)所示烯烃类化合物3a(28.0mg,0.4mmol)在1,2-二氯乙烷(0.5mL)的溶液，式(III)的R为Me，R’为氢，随后依次加入2.5mg二氯(五甲基环戊二烯基)合铑二聚体、7.8mg双三氟甲烷磺酰亚胺银盐、4.9mg醋酸钠和12.0mg醋酸铜，100℃条件下反应30分钟，随后用注射器注射末端烯烃4a(40μL,0.40mmol)的醋酸(0.5mL)的溶液到反应器中，式(IV)的R2为氢，将反应温度升至120℃继续进行22h反应，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅胶经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶10克，展开剂为体积比为50:1至5：1的石油醚与乙酸乙酯，得到氮杂芴酮类衍生物(1h)，82.9mg,产率为84％。
对((5-氧代-5H-茚并[1,2-b]吡啶-7-基)氧基)甲基4-(N,N-二丙基氨磺酰基)苯甲酸酯(1h)进行核磁共振检测，请参阅图16至图17，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝4.0Hz,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.82(d,J＝7.2Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝2.4Hz,1H),7.13-7.07(m,2H),4.57(t,J＝6.0Hz,2H),4.21(t,J＝6.4Hz,2H),3.09(t,J＝7.6Hz,4H),2.34-2.28(m,2H),1.59-1.49(m,4H),0.86(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.6,165.4,165.2,161.4,154.0,144.4,136.8,136.2,133.3,131.3,130.2(2C),128.4,127.0(2C),122.3,122.3,121.4,109.6,65.0,62.2,49.9(2C),28.6,21.9(2C),11.3(2C)。
本实施例可以兼容具有药物活性的分子，如丙磺舒等，进一步证明了该转化可以提供的产物的多样性。
本申请的说明书及上述附图中的术语“第一”、“第二”、“第三”、“第四”等(如果存在)是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的数据在适当情况下可以互换，以便这里描述的本申请的实施例例如能够以除了在这里图示或描述的那些以外的顺序实施。此外，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (1)
1.一种氮杂芴酮类衍生物的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
在空气氛围下，在反应器中依次加入0.2 mmol的式2a所示芳基亚胺酯化合物，0.4mmol式3a所示烯烃类化合物在0.5 mL的1,2-二氯乙烷的溶液，随后依次加入2.5 mg二氯(五甲基环戊二烯基)合铑二聚体、7.8 mg 双三氟甲烷磺酰亚胺银盐、4.9 mg醋酸钠和12.0mg醋酸铜，100 ℃条件下反应30分钟，随后用注射器注射0.40 mmol的式4a所示末端烯烃的1.5 mL醋酸的溶液到反应器中，将反应温度升至120 ℃继续进行24 h反应，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅胶经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶10克，展开剂为体积比为50:1至5：1的石油醚与乙酸乙酯，得到式1a所示的氮杂芴酮类衍生物；
其中，
式2a；
式3a，
式4a；
所述氮杂芴酮类衍生物的结构式如式1a所示；
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