CN115197138A - 一种异喹啉衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本专利申请公开了一种异喹啉衍生物的制备方法。该方法通过金属催化剂催化的亚胺酯与苯乙烯的氧化Heck反应后C‑N的还原消除得到异喹啉衍生物。这种方法具有高效、良好的化学选择性，同时该方法仅使用简单易得的亚胺酯与大众化学品苯乙烯作为反应底物，步骤少、操作简便。该制备方法具有良好的原子经济性，且副产物为水，可以直接对底物进行修饰如引入药物分子片段，进而合成多种药物分子衍生物，具有一定的应用前景，更重要的是该制备方法能兼容强配位杂环，克服传统强配位杂环导向优先性的问题，精准合成含强配位杂环的异喹啉衍生物，同时能直接在吡啶底物上进行反应得到吡啶并吡啶这种具有合成意义的分子。

Description

一种异喹啉衍生物的制备方法
技术领域
本专利申请涉及有机化合物合成技术领域，更具体地，涉及一种异喹啉衍生物的制备方法。
背景技术
异喹啉又称苯并吡啶，异喹啉及其衍生物不仅是有机合成的重要骨架，而且还是一类重要的生物碱，广泛的分布在毛莨科、防己科等各种植物类群中，总数有数千余种。如血根碱(Sanguinarine)、白屈菜红碱(Chelerythrine)、小檗碱(Berberine)、黄连碱(Coptisine)等都具有异喹啉及其衍生物的骨架，而且其通常在体内外均具有抗肿瘤、抗病菌、抗病毒、酶抑制剂等药理活性。由于异喹啉环的五号位或八号位易发生亲电取代反应，一号位易发生亲核取代反应，且也容易发生氧化还原反应，因此它不仅是许多化合物或生物活性分子的源泉，也是许多生物碱全合成的重要中间体。在自然资源不断消耗而需求与日剧增的今天，虽然分离提取异喹啉类碱方法有很多种，但是分离提取的方法存在一定局限性，且它们在自然界存在的数量不能满足人们的需要，因此高效、模块化合成该类异喹啉衍生物具有良好的应用价值。
传统合成异喹啉衍生物的方法主要体现在几个人名反应：Pictet-Spengler环化反应、Bischler-Napieralski反应和Pomeranz-Fritsch反应，现它们仍是合成异喹啉衍生物的有效方法。但传统的合成方法具有一定的局限性如反应条件苛刻，需要用到强酸试剂；合成步骤繁琐，操作复杂，只有特定底物才能合成特定的异喹啉衍生物等。
专利申请内容
为克服上述现有技术存在的至少一个问题，本专利申请提供了一种异喹啉衍生物的制备方法：使用含氮底物的亚胺酯与苯乙烯在金属催化剂的催化下实现碳氢键活化、氧化Heck反应，碳-氮键的还原消除反应，实现异喹啉分子骨架的快速构建。
为解决上述技术问题，本专利申请采用的技术方案是：
一种异喹啉衍生物的制备方法：在惰性溶剂中，且在金属催化剂的作用下，将苯基亚胺酯化合物(式II)与苯乙烯化合物(式III)进行反应，得到异喹啉衍生物(式I)，反应方程式如下：
Figure BDA0003779697000000021
其中Ar为官能团取代的苯环或稠杂环类化合物，R1为氢、三氟甲基、卤素、羰基、酯基官能团或含吡啶、吡唑、吡嗪等强配位杂环。R2为氢、烷基、卤素、乙酰氧基。
优选的，所述惰性溶剂为甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N’-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈、1,2-二氯乙烷、乙醇、三氟乙醇中的一种或几种。
优选的，所述金属催化剂为：五甲基环戊二烯氯化铑二聚体、二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌中的任一种或其组合。
优选的，所述卤离子攫取剂为六氟锑酸银、双三氟甲磺酰亚胺银中的任一种或其组合。
优选的，所述氧化剂为醋酸银、碳酸银、醋酸铜中的任一种或几种。
优选的，所述金属催化剂用量是所述苯基亚胺酯化合物(式II)用量的2mol％。
优选的，所述反应在40～100℃下进行。
优选的，所述反应时间为12～24小时。
优选的，所述卤离子攫取剂是所述苯基亚胺酯化合物(式II)用量的5mol％。
本专利申请的一些优选实施例中的异喹啉衍生物的制备方法包括以下具体步骤：
S1：在反应器，空气中，依次加入2.5mg二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌，3.9mg三氟甲磺酰亚胺银，39.8mg醋酸铜，1.0mL的溶剂三氟乙醇，29.8mg的苯基亚胺酯，47.2mg对甲基苯乙烯；
S2：将反应液在60℃下反应12小时；
S3：反应结束后用柱层析分离技术分离上述混合物，得到目标化合物。
本专利申请在在惰性溶剂条件下，金属催化剂和氧化剂的作用下，实现两次交叉脱氢偶联构建异喹啉类化合物。另外，本专利申请人发现该异喹啉衍生物的制备方法还能直接对吡啶底物进行反应，得到了非常有合成意义的吡啶并吡啶的这种具有合成意义的化合物分子，为其在生物医药领域的应用提供价值。
与现有技术相比，本专利申请的有益效果是：
本专利申请提供的异喹啉化合物的制备方法具有高效、良好的化学选择性，同时该方法仅使用简单易得的亚胺酯与大众化学品苯乙烯作为反应底物，步骤少、操作简便，而且对底物的适用范围非常广，也易于后续的进一步转化。该申请发明具有良好的原子经济性，且副产物为水，可以直接对底物进行修饰如引入药物分子片段，进而合成多种药物分子衍生物，具有一定的应用前景。更重要的是该申请发明能兼容强配位杂环，克服传统强配位杂环导向优先性的问题，精准合成含强配位杂环的异喹啉衍生物，具有原料易得、多次脱氢、高效的原子经济性和步骤经济性的特点，同时克服传统强配位杂环导向优先性的影响，实现合成具有选择性的目标产物。
附图说明
图1为本专利申请实施例1制备的化合物1a的核磁共振氢谱图；
图2为本专利申请实施例1制备的化合物1a的核磁共振碳谱图；
图3为本专利申请实施例2制备的化合物1b的核磁共振氢谱图；
图4为本专利申请实施例2制备的化合物1b的核磁共振碳谱图；
图5为本专利申请实施例2制备的化合物1b的核磁共振氟谱图；
图6为本专利申请实施例3制备的化合物1c的核磁共振氢谱图；
图7为本专利申请实施例3制备的化合物1c的核磁共振碳谱图；
图8为本专利申请实施例3制备的化合物1c的核磁共振氟谱图
图9为本专利申请实施例4制备的化合物1d的核磁共振氢谱图；
图10为本专利申请实施例4制备的化合物1d的核磁共振碳谱图；
图11为本专利申请实施例5制备的化合物1e的核磁共振氢谱图；
图12为本专利申请实施例5制备的化合物1e的核磁共振碳谱图；
图13为本专利申请实施例6制备的化合物1f的核磁共振氢谱图；
图14为本专利申请实施例6制备的化合物1f的核磁共振碳谱图；
图15为本专利申请实施例7制备的化合物1g的核磁共振氢谱图；
图16为本专利申请实施例7制备的化合物1g的核磁共振碳谱图；
图17为本专利申请实施例8制备的化合物1h的核磁共振氢谱图；
图18为本专利申请实施例8制备的化合物1h的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本专利申请的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本专利申请，而不应视为限制本专利申请的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
需要说明的是：
本专利申请中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方法可以相互组合形成新的技术方案。
本专利申请中，除非另有说明，各个反应或操作步骤可以顺序进行，也可以按照顺序进行。优选地，本文中的反应方法是顺序进行的。
除非另有说明，本文中所用的专业与科学术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法或材料也可应用于本专利申请中。
近些年来过渡金属催化反应在合成异喹啉上也得到快速发展，可通过过渡金属催化单官能团芳香烃化合物C-H键活化与另一组分形成异喹啉衍生物或通过过渡金属催化双官能团化的芳香化合物环化形成异喹啉衍生物等。
通过过渡金属催化的C-H活化构建异喹啉衍生物通常需要底物存在含氮导向基且还需引入碳碳双键的底物，而炔烃是一类高活性分子，在过渡金属催化时能与金属配位，随后迁移插入到碳金属键，最后发生还原消除生成环化结构。基于这种导向策略合成异喹啉不仅极大的降低了成本同时也提高反应效率，并受到研究学者广泛关注和研究。但导向策略往往不能兼容强配位杂环，在定向的C-H活化中强配位原子如氮原子通常会与导向基竞争金属催化剂，从而使金属催化剂中毒或抑制靠近导向基的C-H活化，大大降低反应活性，难以实现合成具有选择性的目标产物。且基于含氮底物与苯乙烯类的过渡金属催化C-H活化的反应合成异喹啉鲜有报道。
另一方面，钯催化的芳基卤衍生物与末端烯烃的碳-碳键偶联(Heck反应)已成为合成具有应用价值的烯烃衍生物的重要手段。随着过渡金属催化的C-H活化的发展，人们发展了直接使用烃类的碳氢键与末端烯烃的氧化Heck反应构建烯烃衍生物。这类烯烃衍生物往往是许多药物分子、活性分子等重要中间体。
本专利申请提供了一种异喹啉衍生物的制备方法：在惰性溶剂中，且在金属催化剂的作用下，将苯基亚胺酯化合物(式II)与苯乙烯化合物(式III)进行反应，得到异喹啉衍生物(式I)，反应方程式如下：
Figure BDA0003779697000000051
其中Ar为官能团取代的苯环或稠杂环类化合物，R1为氢、三氟甲基、卤素、羰基、酯基、等官能团或含吡啶、吡唑、吡嗪强配位杂环。R2为氢、烷基、卤素、乙酰氧基。
本专利申请中的制备方法经使用含氮底物的亚胺酯与苯乙烯在金属催化剂，例如含金属钌化合物的催化下实现碳氢键活化、氧化Heck反应，碳-氮键的还原消除反应，实现异喹啉分子骨架的快速构建；进一步地，本专利申请的异喹啉衍生物的制备方法还克服传统强配位杂环导向优先性的影响，实现合成具有选择性的目标产物，同时还能直接对吡啶底物进行反应，得到了非常有合成意义的吡啶并吡啶的化合物分子，为其在生物医药领域的应用提供价值。
本专利申请的异喹啉衍生物的制备方法所使用反应底物简单易得(大宗化学品的苯乙烯)，底物适用广(多种易转化导向基、强配位杂环、吡啶底物均可兼容)，区域选择性好(反应只在芳基亚胺酯的邻位发生)，原子经济性好(副产物是水)，符合可持续化学的发展要求。
接下来，以具体实施例对本专利申请异喹啉衍生物的制备方法进行详细说明。
实施例1 1-乙氧基-3-(对甲苯基)异喹啉(1a)的制备和表征
在一个大气压空气氛围下，向20mL的反应管中依次加入苯甲亚胺酸乙酯化合物2a(29.8mg,0.20mmol)，对甲基苯乙烯3a(47.2mg,0.40mmol)，二价钌催化剂[Ru(p-cymene)Cl2]2(2.5mg,0.004mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，醋酸铜(39.8mg,0.04mmol)，三氟乙醇(TFE,1.0mL)，在温度为60℃中反应12小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行薄层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比50:1，以77％的产率得到产物1-乙氧基-3-(对甲苯基)异喹啉(1a)。该实施例对应的化学反应方程式如下：
Figure BDA0003779697000000061
实施例1制备化合物的核磁氢谱、碳谱如图1和图2所示。从图1可看出：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.64-7.61(m,2H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),4.72(q,J＝7.2Hz,2H),2.43(s,3H),1.56(t,J＝7.2Hz,3H).分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图2可看出：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.0,147.9,138.8,138.1,136.7,130.3,129.3,126.4,126.0,124.2,118.8,109.5,61.9,21.3,14.6。分子碳谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例1制得的产物为1-乙氧基-3-(对甲苯基)异喹啉。
本实施例中，其可能的机理是苯基亚胺酯化合物(苯甲亚胺酸乙酯化合物2a)在含二价金属钌的催化剂的作用下，发生邻位的碳氢活化形成钌金属中间体，随后与苯乙烯化合物(对甲基苯乙烯3a)络合后进一步发生迁移插入，最后经碳-氮键的还原消除得到异喹啉衍生物产物1-乙氧基-3-(对甲苯基)异喹啉(1a)。
该实施例中的异喹啉衍生物制备方法仅使用简单易得的苯甲亚胺酸乙酯化合物2a与大众化学品对甲基苯乙烯3a作为反应底物，步骤少、操作简便，而且对底物的适用范围非常广，也易于后续的进一步转化。另外该实施例中的化学转化提供了一种快速构建异喹啉衍生物，该类分子含有乙氧基这种易转化易离去的基团，便于后期的修饰。
实施例2 1-乙氧基-8-氟-3-(萘-2-基)异喹啉(1b)的制备和表征
在一个大气压空气氛围下，向20mL的反应管中依次加入邻氟苯甲亚胺酸乙酯化合物2b(33.4mg,0.20mmol)，对2-萘乙烯3b(61.6mg,0.40mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(2.5mg,0.004mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，醋酸铜(39.8mg,0.20mmol)，三氟乙醇(TFE,1.0mL)，在温度为60℃中反应12小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行薄层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比50:1，以57％的产率得到产物1-乙氧基-8-氟-3-(萘-2-基)异喹啉(1b)。该实施例对应的化学反应方程式如下：
Figure BDA0003779697000000071
实施例2制备化合物的核磁氢谱、碳谱、氟谱如图3、图4和图5所示。从图3可看出：1H NMR 400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),8.25(dd,J＝1.6Hz,8.8Hz,1H),7.99-7.97(m,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.89-7.87(m,1H),7.78(d,J＝2.8Hz,1H),7.58-7.50(m,4H),7.17-7.12(m,1H),4.80(q,J＝6.8Hz,2H),1.61(t,J＝6.8Hz,3H)。分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图4可看出：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.6(d,J＝259.0Hz),159.1(d,J＝6.0Hz),148.5(d,J＝1.0Hz),141.7(d,J＝2.0Hz),136.2,133.6,130.8(d,J＝9.0Hz),128.7,128.2,127.7,126.3,126.2,126.0,124.4,122.5(d,J＝5.0Hz),112.2(d,J＝22.0Hz),109.9(d,J＝3.0Hz),109.2(d,J＝12.0Hz),62.4,14.6。分子碳谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图5可看出：19F NMR(60MHz,CDCl3)δ-108.8。结合以上核磁氢谱、碳谱、氟谱图的结果可知，实施例2制得的产物为1-乙氧基-8-氟-3-(萘-2-基)异喹啉。
在本实施例中，异喹啉衍生物1-乙氧基-8-氟-3-(萘-2-基)异喹啉(1b)的制备方法步骤少、操作简便，而且对底物的适用范围非常广，也易于后续的进一步转化。该申请发明具有良好的原子经济性，且副产物为水，具有高效的步骤经济性和原子经济性。
该实施例中的化学转化可以兼容广泛应用于材料、医药领域的氟元素，同时可以兼容萘这种稠环化合物，为异喹啉衍生物应用于光电材料提供新合成思路。
实施例3 3-(4-(叔丁基)苯基)-1-乙氧基-7-(三氟甲基)异喹啉(1c)的制备和表征
在一个大气压空气氛围下，向20mL的反应管中依次加入间三氟甲基苯甲亚胺酸乙酯化合物2c(43.4mg,0.20mmol)，对叔丁基苯乙烯3c(64.1mg,0.40mmol)，二价钌催化剂[Ru(p-cymene)Cl2]2(2.5mg,0.004mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，醋酸银(34.4mg,0.20mmol)，三氟乙醇(TFE,1.0mL)，在温度为40℃中反应12小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行薄层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比50:1，以86％的产率得到产物3-(4-(叔丁基)苯基)-1-乙氧基-7-(三氟甲基)异喹啉(1c)。该实施例对应的化学反应方程式如下：
Figure BDA0003779697000000081
实施例3制备化合物的核磁氢谱、碳谱、氟谱如图6、图7和图8所示。从图6可看出：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.10(dd,J＝4.4Hz,6.4Hz,2H),7.82(dd,J＝4.4Hz,18.0Hz,2H),7.66(d,J＝4.4Hz,1H),7.53(dd,J＝4.4Hz,6.4Hz,2H),4.76-4.70(m,2H),1.56(t,J＝2.8Hz,3H),1.39(s,9H)。分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图7可看出：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.4,152.1,150.3,140.4,136.1,127.6(q,J＝31.0Hz),127.4,126.5,126.1(q,J＝2.0Hz),125.7,124.2(q,J＝270.0Hz),122.3(q,J＝5.0Hz),117.8,109.1,62.4,34.7,31.3,14.6。分子碳谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图8可看出：19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-63.2。结合以上核磁氢谱、碳谱、氟谱图的结果可知，实施例3制得的产物为3-(4-(叔丁基)苯基)-1-乙氧基-7-(三氟甲基)异喹啉2c。
本实施例中的2c中虽然含有高化学反应活性的易转化的三氟甲基，但整个制备方法中经过碳氢键活化、氧化Heck反应、分子内碳氮键还原消除反应后，但反应只在三氟甲基苯甲亚胺酸乙酯化合物2c的邻位发生环化反应形成3-(4-(叔丁基)苯基)-1-乙氧基-7-(三氟甲基)异喹啉1c。因此，该实施例中的化学转化具有高效的原子经济性和步骤经济性以及良好的位点选择性。
实施例4 3-(4-(叔丁基)苯基)-6-氯-1-乙氧基异喹啉(1d)的制备和表征
在一个大气压空气氛围下，向20mL的反应管中依次加入对氯苯甲亚胺酸乙酯化合物2d(38.6mg,0.20mmol)，对叔丁基苯乙烯3c(97.2mg,0.60mmol)，二价钌催化剂[Ru(p-cymene)Cl2]2(2.5mg,0.004mmol)，六氟锑酸银(3.5mg,0.01mmol)，醋酸铜(39.8mg,0.20mmol)，三氟乙醇(TFE,1.0mL)，在温度为60℃中反应12小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行薄层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比50:1，以65％的产率得到产物3-(4-(叔丁基)苯基)-6-氯-1-乙氧基异喹啉(1d)。该实施例对应的化学反应方程式如下：
Figure BDA0003779697000000091
实施例4制备化合物的核磁氢谱、碳谱如图9和图10所示。从图9可看出：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝8.8Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(s,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),4.70(q,J＝7.2Hz,2H),1.54(t,J＝7.2Hz,3H),1.38(s,9H)。分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图10可看出：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.0,151.8,149.3,139.8,136.6,136.4,126.7,126.4,126.0,125.6,125.3,117.0,108.7,62.1,34.7,31.3,14.6。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例4制得的产物为3-(4-(叔丁基)苯基)-6-氯-1-乙氧基异喹啉。
本实施例中的化学合成法有高效、良好的化学选择性，同时该方法仅使用简单易得的对氯苯甲亚胺酸乙酯化合物2d与大众化学品对叔丁基苯乙烯3c作为反应底物，步骤少、操作简便，而且对底物的适用范围非常广，也易于后续的进一步转化。该申请发明具有良好的原子经济性，且副产物为水。
该申请的化学转化含有易转化官能团氯，为更复杂的分子的构建提供平台。
实施例5 1-(3-(4-(叔丁基)苯基)-1-乙氧基异喹啉-6-基)乙烷-1-酮(1e)的制备和表征
在一个大气压空气氛围下，向20mL的反应管中依次加入对乙酰基苯甲亚胺酸乙酯化合物2e(39.2mg,0.20mmol)，对叔丁基苯乙烯3c(64.1mg,0.40mmol)，二价钌催化剂[Ru(p-cymene)Cl2]2(2.5mg,0.004mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，醋酸铜(39.8mg,0.20mmol)，1，4-二氧六环(1,4-dioxane,1.0mL)，在温度为100℃中反应12小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行薄层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比50:1，以57％的产率得到产物1-(3-(4-(叔丁基)苯基)-1-乙氧基异喹啉-6-基)乙烷-1-酮(1e)。该实施例对应的化学反应方程式如下：
Figure BDA0003779697000000101
实施例5制备化合物的核磁氢谱、碳谱如图11和图12所示。从图11可看出：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),8.31(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,2H),8.00(dd,J＝1.6Hz,8.4Hz,2H),7.73(s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),4.72(q,J＝6.8Hz,2H),2.74(s,3H),1.56(t,J＝7.2Hz,3H),1.39(s,9H)。分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图12可看出：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ198.1,159.9,151.8,149.0,138.4,138.1,136.2,129.0,128.2,128.0,126.4,125.6,124.9,124.2,120.7,110.3,62.2,34.7,31.3,26.9,14.6。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例5制得的产物为1-(3-(4-(叔丁基)苯基)-1-乙氧基异喹啉-6-基)乙烷-1-酮(1e)。
该实施例的化学转化中的反应底物对乙酰基苯甲亚胺酸乙酯化合物2e含有高化学反应活性的易转化官能团乙酰基，但整个制备方法中经过碳氢键活化、氧化Heck反应、分子内碳氮键还原消除反应后，但反应只在三氟甲基苯甲亚胺酸乙酯化合物2e的邻位发生环化反应形成1-(3-(4-(叔丁基)苯基)-1-乙氧基异喹啉-6-基)乙烷-1-酮(1e)。因此，该实施例中的化学转化具有高效的原子经济性和步骤经济性以及良好的位点选择性，为更复杂的分子的构建提供平台。
本实施例中的异喹啉衍生物的制备方法具有高效、良好的化学选择性，同时该方法仅使用简单易得的亚胺酯与大众化学品苯乙烯作为反应底物，步骤少、操作简便，而且对底物的适用范围非常广，也易于后续的进一步转化。该申请发明具有良好的原子经济性，且副产物为水。
实施例6 3-(4-(叔丁基)苯基)-1-乙氧基异喹啉-6-甲酸巴豆醇酯(1f)的制备和表征
在一个大气压空气氛围下，向20mL的反应管中依次加入对甲酸巴豆醇酯苯甲亚胺酸乙酯化合物2f(49.4mg,0.20mmol)，对叔丁基苯乙烯3c(97.1mg,0.60mmol)，二价钌催化剂[Ru(p-cymene)Cl2]2(2.5mg,0.004mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，醋酸铜(39.8mg,0.20mmol)，三氟乙醇(TFE,1.0mL)，在温度为60℃中反应12小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行薄层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比50:1，以40％的产率得到产物3-(4-(叔丁基)苯基)-1-乙氧基异喹啉-6-甲酸巴豆醇酯(1f)。该实施例对应的化学反应方程式如下：
Figure BDA0003779697000000111
实施例6制备化合物的核磁氢谱、碳谱如图13和图14所示。从图13可看出：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝1.2Hz,1H),8.29(d,J＝8.4Hz,1H),8.09-8.05(m,3H),7.72(s,1H),7.52(dd,J＝2.0Hz,6.8Hz,2H),5.89-5.90(m,1H),5.81-5.73(m,1H),4.83(d,J＝6.4Hz,2H),4.72(q,J＝7.2Hz,2H),1.79(dd,J＝1.2Hz,6.8Hz,3H),1.56(t,J＝7.2Hz,3H),1.38(s,9H)。分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图14可看出：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.2,159.9,151.8,148.9,138.3,136.3,131.9,129.1,126.4,125.6,125.0,124.6,120.7,110.2,66.1,62.2,34.7,31.3,17.9,14.6。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例6制得的产物为3-(4-(叔丁基)苯基)-1-乙氧基异喹啉-6-甲酸巴豆醇酯(1f)。
本实施例异喹啉衍生物的制备方法具有高效、良好的化学选择性，同时该方法仅使用简单易得的亚胺酯与大众化学品苯乙烯作为反应底物，步骤少、操作简便，而且对底物的适用范围非常广，也易于后续的进一步转化。
该申请发明具有良好的原子经济性，且副产物为水，可以直接对底物：对甲酸巴豆醇酯苯甲亚胺酸乙酯化合物2f进行修饰如引入药物分子片段巴豆醇，进而合成含巴豆醇药物分子的异喹啉衍生物3-(4-(叔丁基)苯基)-1-乙氧基异喹啉-6-甲酸巴豆醇酯(1f)，该骨架分子在医药领域具有一定的应用价值和应用前景。
实施例7 3-(4-氯苯基)-1-乙氧基-6-(1H-吡唑-1-基)异喹啉(1g)的制备和表征
在一个大气压空气氛围下，向20mL的反应管中依次加入4-(1H-吡唑-1-基)苯甲亚胺酸乙酯化合物2g(43.0mg,0.20mmol)，对氯苯乙烯3d(55.2mg,0.40mmol)，二价钌催化剂[Ru(p-cymene)Cl2]2(2.5mg,0.004mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，醋酸铜(39.8mg,0.20mmol)，三氟乙醇(TFE,1.0mL)，在温度为50℃中反应12小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行薄层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比30:1，以39％的产率得到产物3-(4-氯苯基)-1-乙氧基-6-(1H-吡唑-1-基)异喹啉(1g)。该实施例对应的化学反应方程式如下：
Figure BDA0003779697000000121
实施例7制备化合物的核磁氢谱、碳谱如图15和图16所示。从图15可看出：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d.J＝8.8Hz,1H),8.10-8.06(m,4H),7.90(dd,J＝2.0Hz,8.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.66(s,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),6.55(s,1H),4.71(q,J＝6.8Hz,2H),1.57(t,J＝6.8Hz,3H)。分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图16可看出：13CNMR(100MHz,CDCl3)δ160.1,148.0,141.8,141.3,139.5,137.7,134.5,128.8,127.9,127.0,126.3,118.3,117.2,114.6,110.0,108.2,62.2,14.6。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例7得的产物为3-(4-氯苯基)-1-乙氧基-6-(1H-吡唑-1-基)异喹啉(1g)。
该申请的化学转化以含强配位杂环(吡唑环)的芳基亚胺酯4-(1H-吡唑-1-基)苯甲亚胺酸乙酯化合物2g为底物反应，克服传统强配位导向基导向优先性的问题，精准合成含强配位杂环的异喹啉衍生物3-(4-氯苯基)-1-乙氧基-6-(1H-吡唑-1-基)异喹啉(1g)。因许多药物分子都含有强配位杂环，为其在生物医药领域提供合成方法。因此该方法底物简单易得，底物适用广(含有强配位杂环等)，区域选择性好(反应只在芳基亚胺酯的邻位发生)，原子经济性好(副产物是水)，符合可持续化学的发展要求。
本实施例是在惰性溶剂三氟乙醇条件下，通过二价钌催化剂[Ru(p-cymene)Cl2]2与醋酸铜氧化银的共同促进下，实现两次交叉脱氢偶联构建异喹啉类化合物。具体的：该制备方法实现碳氢键活化、氧化Heck反应，碳-氮键的还原消除反应，实现异喹啉分子骨架的快速构建；进一步地我们还克服传统强配位杂环导向优先性的影响，实现合成具有选择性的目标产物。
实施例8 4-(5-氯-1-乙氧基-2,6-萘啶-3-基)乙酸苯酯(1h)的制备和表征
在一个大气压空气氛围下，向20mL的反应管中依次加入2-氯异烟酰胺乙酯化合物2h(36.8mg,0.20mmol)，对乙酰氧基苯乙烯3e(97.2mg,0.60mmol)，二价钌催化剂[Ru(p-cymene)Cl2]2(2.5mg,0.004mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，醋酸铜(39.8mg,0.20mmol)，三氟乙醇(TFE,1.0mL)，在温度为60℃中反应12小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行薄层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比50:1，以37％的产率得到产物4-(5-氯-1-乙氧基-2,6-萘啶-3-基)乙酸苯酯(1h)。该实施例对应的化学反应方程式如下：
Figure BDA0003779697000000131
实施例8制备化合物的核磁氢谱、碳谱如图17和图18所示。从图17可看出：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝6.4Hz,1H),8.18(dd,J＝2.0Hz,6.8Hz,2H),7.98(s,1H),7.97(d,J＝6.4Hz,1H),7.23(dd,J＝2.0Hz,6.8Hz,2H),4.71(q,J＝7.2Hz,2H),2.35(s,3H),1.56(t,J＝6.8Hz,3H)分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图18可看出：13CNMR(100MHz,CDCl3)δ169.4,159.7,151.6,150.3,142.71,136.2,132.6,128.1,123.7,121.9,116.6,106.4,63.0,21.2,14.4。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例8制得的产物为4-(5-氯-1-乙氧基-2,6-萘啶-3-基)乙酸苯酯(1h)。
该申请的化学转化直接使用缺电子的吡啶为底物，合成吡啶并吡啶类化合物，为其在生物医药领域的应用提供价值。
本实施例利用多次脱氢策略，在二价钌催化剂[Ru(p-cymene)Cl2]2的促进下，2-氯异烟酰胺乙酯化合物2h与乙酰氧基苯乙烯3e的两次交叉脱氢偶联，该发明的化学反应是碳氢键活化、氧化Heck反应、分子内碳氮键还原消除反应，实现了高效高选择性制备各种异喹啉衍生物1h。
因此本实施例提供的异喹啉衍生物的制备方法具有高效的原子经济性和步骤经济性，且原料丰富、简单易得，底物适用范围广，符合可持续化学的发展要求。
综上所述，本专利申请中异喹啉衍生物的制备方法是在惰性溶剂条件下，二价金属催化剂和氧化剂的作用下，实现两次交叉脱氢偶联构建异喹啉类化合物。这种方法具有高效、良好的化学选择性，同时该方法仅使用简单易得的亚胺酯与大众化学品苯乙烯作为反应底物，步骤少、操作简便，而且对底物的适用范围非常广，也易于后续的进一步转化。
该申请发明具有良好的原子经济性，且副产物为水，可以直接对底物进行修饰如引入药物分子片段，进而合成多种药物分子衍生物，具有一定的应用前景，更重要的是该申请发明能兼容强配位杂环，克服传统强配位杂环导向优先性的问题，精准合成含强配位杂环的异喹啉衍生物，同时能直接在吡啶底物上进行反应得到吡啶并吡啶这种具有合成意义的分子。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施方式”、“一些实施方式”、“示意性实施方式”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合实施方式或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本专利申请的至少一个实施方式或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施方式或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施方式或示例中以合适的方式结合。
尽管已经示出和描述了若干个本专利申请的实施方式，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本专利申请的原理和宗旨的情况下可以对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，本专利申请的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims (10)

1.一种异喹啉衍生物的制备方法，其特征在于：在惰性溶剂中，且在金属催化剂的作用下，将苯基亚胺酯化合物(式II)与苯乙烯化合物(式III)进行反应，得到异喹啉衍生物(式I)，反应方程式如下：
Figure FDA0003779696990000011
其中Ar为官能团取代的苯环或稠杂环类化合物，R1为氢、三氟甲基、卤素、羰基、酯基官能团或含吡啶、吡唑、吡嗪强配位杂环。R2为氢、烷基、卤素、乙酰氧基。
2.根据权利要求1所述的异喹啉衍生物的制备方法，其特征在于：所述惰性溶剂为甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N’-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈、1,2-二氯乙烷、乙醇、三氟乙醇中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的异喹啉衍生物的制备方法，其特征在于：所述金属催化剂为：五甲基环戊二烯氯化铑二聚体、二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌中的任一种或其组合。
4.根据权利要求1所述的异喹啉衍生物的制备方法，其特征在于：所述卤离子攫取剂为六氟锑酸银、双三氟甲磺酰亚胺银中的任一种或其组合。
5.根据权利要求1所述的异喹啉衍生物的制备方法，其特征在于：所述氧化剂为醋酸银、碳酸银、醋酸铜中的任一种或几种。
6.根据权利要求1所述的异喹啉衍生物的制备方法，其特征在于：所述金属催化剂用量是所述苯基亚胺酯化合物(式II)用量的2mol％。
7.根据权利要求1所述的异喹啉衍生物的制备方法，其特征在于：所述反应在40℃～100℃进行。
8.根据权利要求1所述的异喹啉衍生物的制备方法，其特征在于：所述反应时间为12-24小时。
9.根据权利要求1所述的异喹啉衍生物的制备方法，其特征在于：所述卤离子攫取剂是所述苯基亚胺酯化合物(式II)用量的5mol％。
10.根据权利要求1所述的异喹啉衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下具体步骤：
S1：在反应器，空气中，依次加入2.5mg二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌，3.9mg三氟甲磺酰亚胺银，39.8mg醋酸铜，1.0mL的溶剂三氟乙醇，29.8mg的苯基亚胺酯，47.2mg对甲基苯乙烯；
S2：将反应液在60℃下反应12小时；
S3：反应结束后用柱层析分离技术分离上述混合物，得到目标化合物。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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GR01 Patent grant
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