CN107382856A - 新型多取代异喹啉衍生物及其合成方法 - Google Patents

新型多取代异喹啉衍生物及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种如式(I)所示多取代异喹啉衍生物及其合成方法，

Description

新型多取代异喹啉衍生物及其合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种新型多取代异喹啉衍生物及其合成方法。
背景技术
异喹啉衍生物是一类重要的杂环化合物，主要存在于各种生物活性分子和天然产物中。异喹啉类化合物也是一种具有重要医药活性的生物碱类化合物。到目前为止，已发现了大约1000多种的异喹啉类生物碱，其中大部分天然异喹啉类生物碱都表现出很好的生物学活性，它们已经被广泛应用于医药和农业领域方面的研究，例如抗肿瘤、抗组胺剂、止痛剂和抗生素等，此外，一些异喹啉衍生物是合成有机发光二极管(OLEDs)的磷光发射体的有用配体。
目前，合成异喹啉衍生物的方法已有众多报道。2009年，Cheng等人在(Parthasarathy,K.；Cheng,C.-H.Easy access to isoquinolines andtetrahydroquinolines from ketoximes and alkynes via rhodium-catalyzed C-Hbond activation.J.Org.Chem.2009,74,9359-9364.)中报道了一种方法，用三(三苯基磷)氯化铑作催化剂研究了不同类型酮肟化合物和炔的反应，合成了异喹啉和四氢喹啉衍生物，反应过程涉及C-H活化，6π-电循环和芳构化。2010年，Chiba等人在(Too,P.C.；Wang,Y.-F.；Chiba,S.Rhodium(III)-catalyzed synthesis of isoquinolines from aryl ketoneo-acyloxime derivatives and internal alkynes.Org.Lett.2010,12,5688-5691.)中公开了五甲基环戊二烯二氯化铱催化的o-乙酰基芳基酮肟衍生物与内炔烃的环化反应合成异喹啉。2011年，Zhao，Jia和Li等人在(Zhang,X.；Chen,D.；Zhao,M.；Zhao,J.；Jia,A.；Li,X.Synthesis of isoquinolines via rhodium(III)-catalyzed dehydrative C-C andC-N coupling between oximines and alkynes.Adv.Synth.Catal.2011,353,719-723.)中公开了在甲醇溶剂中，采用五甲基环戊二烯二氯化铱作催化剂，在60℃条件下通过肟与炔烃的交叉偶联反应制得了异喹啉化合物。2015年，Kanai和Matsunaga在(Muralirajan,K.；Kuppusamy,R.；Prakash,S.；Cheng,C.-H.C-8-selective allylation of quinoline:Acase study ofβ-hydride vsβ-hydroxy elimination.Adv.Synth.Catal.2016,358,774-783.)中公开了由钴催化的非对称o-酰基肟与末端/内部炔烃通过选择性C-H活化合成异喹啉的偶联反应。以上报道的合成方法利用酮肟(醚)和炔烃为底物，分别在不同的催化体系中实现了C-H活化/环化反应，合成了一系列的异喹啉衍生物。以上方法各有其优缺点，普遍存在催化剂用量多，反应条件苛刻，反应步骤多，反应时间长等缺点，如何使用易得的原料和较少的催化剂，通过简单的方法合成结构新颖的异喹啉衍生物，具有十分重要的意义。
发明内容
为解决现有技术存在的原料价格昂贵、催化剂用量多、反应条件苛刻、反应步骤多、反应时间长等缺点，本发明提供一种新的异喹啉衍生物及其制备方法，其制备方法原料易得、反应条件温和，本发明所合成的异喹啉衍生物可应用于医药和农业领域。
本发明所采用的的技术方案是：一种新型多取代异喹啉衍生物，其具有如式(I)所示结构，
其中，R1为-H、卤素、iPr-、I-、-NO2、-Ph或者-OMe。所述卤素为氟、氯、溴、碘。
优选的，所述化合物为1-甲基-3,4-二苯基异喹啉(Ia)、6-碘-1-甲基-3,4-二苯基异喹啉(Ib)、1-甲基-6-硝基-3,4-二苯基异喹啉(Ic)、6-异丙基-1-甲基-3,4-二苯基异喹啉(Id)、8-甲氧基-1-甲基-3,4-二苯基异喹啉(Ie)或1-甲基-3,4,6-三苯基异喹啉(If)，其结构如下所示：
本发明的另一方面，提供上述异喹啉衍生物的合成方法，以式(II)化合物和式(III)化合物为原料，在五甲基环戊二烯二氯化铱存在下，在溶剂中通过C-H活化/环化，合成异喹啉衍生物(I)。其合成路线如下：
其中，所述化合物(II)、化合物(III)及五甲基环戊二烯二氯化铱的摩尔比优选为1:1.2:0.025。
所述溶剂为二氯乙烷、甲醇、乙醇、四氟乙烯、六氟异丙醇、叔戊醇、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯或1,4-二氧六环中的一种或多种，优选甲醇。
优选的，上述反应在添加剂存在下进行，所述添加剂可以为碱，所述碱为水合醋酸铜、醋酸钠、醋酸钾、醋酸银、醋酸铯或醋酸锂中的一种或多种；添加剂也可以是酸，所述酸为特戊酸、金刚烷甲酸、六氟锑酸银、双(三氟甲烷磺酰基)酰亚胺银、均三甲基苯甲酸、醋酸中的一种或多种；优选特戊酸。所述催化剂的用量为化合物(II)的0.1-0.5当量，优选0.3当量。
所述反应温度为40～80℃，反应时间为12～24h；优选反应温度为60℃，反应时间为24h。
C-H键广泛存在于自然界的各种化合物中，C-H键具有较高的解离能，通常具有较低的化学反应活性和较高的热力学稳定性，C-H键活化官能团化反应可以有效地得到本发明所需要的目标分子。立体和区域选择性是C-H键活化反应存在的主要问题之一，为了克服这个问题，往往在被活化的分子中引入导向基团，其中含N、O的结构单元被广泛作为C-H键活化反应中的导向基团。C-C、C-N、C-O等键完成了构筑分子骨架、碳链增长以及官能团引入的反应，其中部分已投入实际使用的新反应中，为药物和天然产物的制备提供了新的合成方法，减少了反应步骤，减少了副产物的产生，提高了合成效率。另外，过渡金属催化的辅助基团导向的C-H键官能化由于其区域选择性，反应活性高而成为目前有机合成的热点研究领域，为高效和立体选择性地合成提供了新途径。本发明中也采用过渡金属催化的C-H键的功能来合成了新颖的异喹啉衍生物。
本发明的有益效果在于：本发明的合成方法利用C-H活化/环化的方法，以酮肟与二苯乙炔为原料，以五甲基环戊二烯二氯化铱为催化剂合成异喹啉衍生物。制备方法简单，原料易得，催化剂用量少、反应步骤少、反应条件温和，且副反应少，收率高。本发明所提供的异喹啉衍生物是一类具有重要医药活性的生物碱类化合物，可被广泛应用于医药和农业领域方面的研究，例如抗肿瘤，抗组胺剂，止痛剂和抗生素活性。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的化合物及其制备方法做更进一步的详细说明。下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
(实施例1)
将苯乙酮肟(0.1mmol)、二苯乙炔(0.12mmol)加入反应管中，再加入特戊酸(0.3当量)和五甲基环戊二烯二氯化铱催化剂(0.025当量)，再加入甲醇1mL，混合物于60℃搅拌反应24小时，反应结束后，将反应体系冷却到室温，待析出固体后进行抽滤、滤液旋蒸干燥得粗产物，粗产物通过柱层析分离提纯得到目标产物1-甲基-3,4-二苯基异喹啉(Ia)：收率88％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.28-8.25(m,1H,ArH),7.74-7.72(m,1H,ArH),7.66-7.64(m,2H,ArH),7.45-7.39(m,5H,ArH),7.31-7.24(m,5H,ArH),3.14(s,3H,CH3)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):157.9,149.6,147.6,141.1,137.7,136.1,131.5,130.4,130.0,129.3,128.3,127.7,127.2,127.1,126.7,126.3,125.7,122.9；
HRMS:m/z，[M+Na]+:318.13。
(实施例2)
按照实施例1的方法，将4-碘-苯乙酮肟，以特戊酸(0.3当量)和五甲基环戊二烯二氯化铱(0.025当量)为催化剂，加入甲醇1mL，于60℃搅拌反应24小时，反应结束后，将反应体系冷却到室温，待析出固体后进行抽滤，滤液旋蒸干燥得粗产物，粗产物通过柱层析分离提纯得到目标产物6-碘-1-甲基-3,4-二苯基异喹啉(Ib)：收率78％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.04-8.03(m,1H,ArH),7.92-7.84(m,2H,ArH),7.40-7.32(m,5H,ArH),7.21-7.18(m,5H,ArH),3.04(s,1H,CH3)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):158.0,150.6,140.8,137.7,136.9,135.5,135.2,131.5,130.3,128.6,128.1,127.8,127.6,127.3,127.1,125.0,197.8,122.8；
HRMS:m/z，[M+H]+:422.04。
(实施例3)
按照实施例1的方法，将4-亚硝基-苯乙酮肟，以特戊酸(0.3当量)和五甲基环戊二烯二氯化铱(0.025当量)为催化剂，加入甲醇1mL，于60℃搅拌反应24小时，反应结束后，将反应体系冷却到室温，待析出固体后进行抽滤，滤液旋蒸干燥得粗产物，粗产物通过柱层析分离提纯得到目标产物1-甲基-6-硝基-3,4-二苯基异喹啉(Ic)：收率92％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.60-8.59(m,1H,ArH),8.37-8.33(m,2H,ArH),7.42-7.37(m,5H,ArH),7.24-7.21(m,5H,ArH),3.14(s,3H,CH3)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):158.2,152.1,151.8,148.4,140.1,136.1,136.0,131.3,130.6,130.3,128.9,128.2,128.0,127.9,127.7,122.9,120.0,123.1；
HRMS:m/z，[M+H]+:341.13。
(实施例4)
按照实施例1的方法，将4-异丙基-苯乙酮肟，以特戊酸(0.3当量)和五甲基环戊二烯二氯化铱(0.025当量)为催化剂，加入甲醇1mL，于60℃搅拌反应24小时，反应结束后，将反应体系冷却到室温，待析出固体后进行抽滤，滤液旋蒸干燥得粗产物，粗产物通过柱层析分离提纯得到目标产物6-异丙基-1-甲基-3,4-二苯基异喹啉(Id)：收率90％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.14(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.35-7.33(m,5H),7.24-7.16(m,5H),3.04(s,3H,CH3),2.97(t,J＝6.8Hz,1H,CH),1.23(d,J＝6.8Hz,6H,CH3×2)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):157.4,151.0,149.7,125.1,122.8,134.7,123.8,122.8；
HRMS:m/z，[M+H]+:338.19。
(实施例5)
按照实施例1的方法，将2-甲氧基-苯乙酮肟，以特戊酸(0.3当量)和五甲基环戊二烯二氯化铱(0.025当量)为催化剂，加入甲醇1mL，于60℃搅拌反应24小时，反应结束后，将反应体系冷却到室温，待析出固体后进行抽滤，滤液旋蒸干燥得粗产物，粗产物通过柱层析分离提纯得到目标产物8-甲氧基-1-甲基-3,4-二苯基异喹啉(Ie)：收率83％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.44(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.37-7.32(m,5H,ArH),7.22-7.16(m,6H,ArH),6.90(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),4.02(s,3H,CH3O),3.22(s,3H,CH3)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):158.3,157.6,149.6,141.1,139.0,138.3,131.6,131.4,130.4,130.2,128.5,128.3,127.3,127.1,127.0,119.2,118.5,106.1,155.7,129.5；
HRMS:m/z，[M+H]+:326.15。
(实施例6)
按照实施例1的方法，将4-苯基-苯乙酮肟，以特戊酸(0.3当量)和五甲基环戊二烯二氯化铱(0.025当量)为催化剂，加入甲醇1mL，于60℃搅拌反应24小时，反应结束后，将反应体系冷却到室温，待析出固体后进行抽滤滤液旋蒸干燥得粗产物，粗产物通过柱层析分离提纯得到目标产物1-甲基-3,4,6-三苯基异喹啉(If)：收率94％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.92-7.90(m,2H),7.64-7.62(m,2H),7.49(d,J＝6.8Hz,3H),7.45-7.40(m,6H),7.32(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.6Hz,2H),7.27-7.23(m,2H),3.16(s,3H,CH3)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)：157.7,150.1,142.6,141.2,140.6,137.6,136.5,131.6,130.4,129.5,129.1,128.4,128.1,127.8,127.7,127.3,127.1,126.4,126.3,125.4,124.2,122.9；HRMS:m/z，[M+H]+:372.17。
以上描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，以上所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入本发明要求保护的范围内。

Claims (10)

1.一种新型多取代异喹啉衍生物，其具有如式(I)所示结构：
其中，R1为-H、卤素、iPr-、I-、-NO2、-Ph或者-OMe。
2.如权利要求1所述的异喹啉衍生物，其选自下列化合物：
1-甲基-3,4-二苯基异喹啉(Ia)；
6-碘-1-甲基-3,4-二苯基异喹啉(Ib)；
1-甲基-6-硝基-3,4-二苯基异喹啉(Ic)；
6-异丙基-1-甲基-3,4-二苯基异喹啉(Id)；
8-甲氧基-1-甲基-3,4-二苯基异喹啉(Ie)；
或1-甲基-3,4,6-三苯基异喹啉(If)；
3.如权利要求1所述的异喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：以式(II)化合物和式(III)化合物为原料，在五甲基环戊二烯二氯化铱存在下，在溶剂中通过C-H活化/环化，合成异喹啉衍生物(I)；其合成路线如下，
4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述化合物(II)、化合物(III)及五甲基环戊二烯二氯化铱的摩尔比为1:1.2:0.025。
5.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述溶剂为二氯乙烷、甲醇、乙醇、四氟乙烯、六氟异丙醇、叔戊醇、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯或1,4-二氧六环中的一种或多种。
6.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述反应温度为40～80℃，反应时间为12～24h。
7.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述反应温度为60℃，反应时间为24h。
8.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于：上述反应在添加剂存在下进行，所述添加剂为碱或酸，所述碱为水合醋酸铜、醋酸钠、醋酸钾、醋酸银、醋酸铯或醋酸锂中的一种或多种；所述酸为特戊酸、金刚烷甲酸、六氟锑酸银、双(三氟甲烷磺酰基)酰亚胺银、均三甲基苯甲酸、醋酸中的一种或多种。
9.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于：所述添加剂的用量为化合物(II)的0.1-0.5当量。
10.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于：所述添加剂为特戊酸；所述添加剂的用量为化合物(II)的0.3当量。
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Application publication date: 20171124

Assignee: NANTONG WANNIANCHANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Assignor: JIANGSU University OF TECHNOLOGY

Contract record no.: X2023980054244

Denomination of invention: New multi substituted isoquinoline derivatives and their synthesis methods

Granted publication date: 20200728

License type: Common License

Record date: 20231227