CN103304478A - 一类合成renieramycins型生物碱的中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类具有通式（I）的新型双四氢异喹啉化合物（结构式如下）及其制备方法。通式（I）化合物是通过含四氢异喹啉单元的醛片段与三取代苯丙氨醇片段间的Pictet-Spengler环化反应制得的，此反应具有产率高，立体和区域选择性好的特点，并且所用的两个偶联片段均由廉价的L-酪氨酸高效合成。通式（I）化合物作为高级合成中间体，可用来方便、高产率地制备大量具有高度抗癌活性的renieramycin类生物碱和类似物。基于通式（I）化合物为中间体的合成路线，总收率上较已有的renieramycins生物碱的合成方法有明显提高，还具有原料便宜，条件温和，操作简便，易于工业化等优点，为合成各种renieramycin类生物碱和类似物提供了一种高效经济的方法。
Description
发明领域
本发明涉及一类合成renieramycins型生物碱的高级中间体及其制备方法。
发明背景
海洋双四氢异喹啉生物碱是一大类结构复杂，种类众多的天然产物，包括renieramycins、saframycins、ecteinascidins等，都具有一个特征的五环刚性骨架（A-E环）。此类生物碱及其类似物具有显著的抗肿瘤、抗菌等活性，在化学、生物学、医学等研究领域受到广泛关注。其中的ecteinascidin 743自2007年开始已率先在欧洲、韩国等成为治疗多种晚期软组织肿瘤的抗癌药物使用（药品名：Trabectedin；Yondelis）[Nat. Rev. Drug
Discovery 2009, 8, 69]。研究表明在抗肿瘤活性上，ecteinascidin 743比目前临床上广泛使用的喜树碱、紫杉醇、阿霉素、博来霉素、丝裂霉素C、顺铂及依托泊甙等著名抗癌药物高出1～3个数量级，且具有独特的多重作用机制。以(–)-jorumycin、 (–)-jorunnamycin A、C为代表的不少renieramycins类生物碱及衍生物同样显示了对多种人体癌细胞具有纳摩尔级的抑制活性[Tetrahedron 2000,
56, 7305；Chem. Pharm. Bull. 2007, 55, 81；Tetrahedron 2012, 68, 2759]，很有希望成为极具潜力的抗癌新药。但由于renieramycins类生物碱在自然界含量很低，很难满足构效关系和活性药理研究等需要[Tetrahedron 2012,
68, 4166]，发展经济实用的不对称合成方法对于其的发展十分重要。
2005年，Williams等首次发展了一条renieramycins类生物碱的不对称合成路线[J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 12684]，如反应式一所示，主要特点是通过酰胺键将两个手性四取代苯丙氨酸衍生物1和2偶联起来，再来关C环和D环形成五环骨架：
反应式一
随后，Liu等也用类似的合成策略完成了(–)-jorumycin及类似物的合成[Tetrahedron 2009,
65, 5709; Tetrahedron 2012, 68, 2759]，但两个四取代苯丙氨酸片段3和4均由较廉价的L-酪氨酸甲酯制备（反应式二），成本上有较大较低。
反应式二
Zhu等则从丝氨酸衍生物出发，经过两个铜盐存在下环氮化合物与芳基格氏试剂反应和两个环化反应，得到双四氢异喹啉中间体6。6再通过关C环，氧化芳环成对醌等几步顺利得到(-)-jorumycin和(-)-renieramycin M（反应式三）[Org. Lett. 2009,
11, 5558]。
反应式三
以上这些不对称合成路线取得了较好的结果，但仍有一些地方存在不足。例如有的合成片段制备路线长，或需要制备多个合成片段；有些步骤产率不够理想；有些涉及一些较贵的试剂和原料；一些反应条件要求苛刻不易操作等。这些会导致合成成本上升，不易进行较大规模制备。发展更简洁廉价的方法来不对称合成双四氢异喹啉类生物碱及衍生物，对其的应用前景至关重要。
发明目的
本发明提供了一类具有通式（I）的双四氢异喹啉化合物及其制备方法。以这类化合物作为高级中间体来不对称合成renieramycins等海洋双四氢异喹啉生物碱，在产率、成本等方面较以往合成路线有明显提高。
发明内容
本发明获得了一类具有通式（I）的双四氢异喹啉化合物及其合成方法，通式（I）化合物是通过醛化合物C与氨基醇化合物D间的一个Pictet-Spengler环化反应来制备的，结构式及合成路线如下：
上面路线每个结构式中R1、R2、R3的定义均相同。
R1可以代表以下基团：C1-C16 直链或支链饱和烷基，C2-C16 含双键、三键或芳环的直链或支链不饱和烷基，C3-C20
硅烷基，C1-C14 酰基；其中所述的每种基团中可以有0-3个氟，氯，溴，碘，氧，硫原子。
R2可以代表以下基团：C1-C16 直链或支链烷氧羰基，C2-C16 直链或支链烯烃氧羰基，C6-C16
直链或支链芳烃氧羰基，C1-C14 酰基，C1-C14 磺酰基；其中所述的每种基团中可以有0-3个氟，氯，溴，碘原子。
R3可以代表以下基团：氢，C1-C16 直链或支链饱和烷基，C2-C16 含双键、三键或芳环的直链或支链不饱和烷基，C3-C20
硅烷基，C1-C14 酰基；其中所述的每种基团中可以有0-3个氟，氯，溴，碘，氧，硫原子。
通式（
I
）化合物的制备：
通式（I）化合物是在有或没有催化剂（质子酸、路易斯酸）和吸水剂（分子筛、硫酸钠等）的情况下，由醛化合物C与氨基醇化合物D发生Pictet-Spengler环化反应得到的。化合物C中R1保护基优选苄基，R2保护基优选Boc，R3保护基优选烯丙基。环化条件优选二氯甲烷和三氟乙醇为混合溶剂，乙酸为催化剂，4Å分子筛为吸水剂，反应温度为-20～120℃，反应时间为2～24h。
已知氨基醇化合物D按照文献[Tetrahedron: Asymmetry 2010, 21, 39]可从L-酪氨酸经8步以46%总收率制备。
化合物
C
的制备：
化合物C是通过将化合物B中的羟基氧化成醛得到的。化合物B中R1保护基优选苄基，R2保护基优选Boc，R3保护基优选烯丙基。氧化条件优选Swern氧化方法（二氯甲烷为溶剂，草酰氯、二甲亚砜为试剂），反应温度为-80～40℃，反应时间为1～18h。
化合物B是通过对化合物A中的氨基和酚羟基依次进行常规的官能团保护来获得。而化合物A则是用已知化合物D与保护的羟基乙醛发生环化反应得到的，当化合物A中R1保护基为苄基时，可按文献[Tetrahedron 2009, 65,
5709；J. Heterocyclic Chem.
2011, 48, 414]用化合物D与苄氧基乙醛来制备；R1保护基为其它基团时，均使用对应的R1基保护的羟基乙醛与化合物D发生类似的环化反应制备。
发明效果
本发明提供了一类具有通式（I）的双四氢异喹啉化合物及其高效制备方法。通过醛化合物C和氨基醇化合物D间的环化反应的制备通式（I）化合物，不仅产率高（R1保护基为苄基，R2保护基为Boc，R3保护基为烯丙基，产率达到89%），而且两个原料化合物C和D均可由已知文献及类似方法从L-酪氨酸高产率获得。通式（I）化合物可按照相关文献[J. Am. Chem. Soc.
1990, 112, 3712 ； Org. Lett. 2009, 11, 5558]，用与双四氢异喹啉中间体6（发明背景，反应式三）等相似的合成策略高产率地转化为(–)-jorunnamycin A。(–)-jorunnamycin A可用来方便转化成包括(–)-jorumycin、 (–)-jorunnamycin C在内的各种renieramycin型生物碱及类似物。以通式（I）化合物为关键中间体来合成renieramycins生物碱，使整个合成具有产率理想（例如以通式（I）中代表性的化合物E为中间体，从L-酪氨酸合成(–)-jorunnamycin A总收率可达到18.1%）、原料试剂便宜、条件温和、操作简便、易于实现工业化等优点。与以前报道的renieramycins生物碱合成相比，有效地降低了成本和提高了效率，具有很好的应用前景。
下面列举实施例对本发明进行更为详细的说明，但本发明并不仅限于这些实施例。
1. 通式（ I ）代表化合物 E 的合成：
实施例
1
：化合物
B1
的制备：
在250mL圆底烧瓶中加入22.3 mmol的已知化合物A1，110mL CH2Cl2，44.6mmol三乙胺和23.5mmol Boc2O。反应4h后，TLC检测反应终点，加入100mL水，乙酸乙酯萃取三次。有机液用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。浓缩后的粗产物溶于120mL乙腈，加入29.0mmol碳酸钾和29.0mmol烯丙基溴。加热至50 °C，反应8h后，加入100mL乙酸乙酯和100mL水。分液后水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机液用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。浓缩后经色谱柱分离得化合物B1，产率为89%；[α]D 27
–24 (c = 1.2, in
CHCl3); IR (neat) νmax: 3464, 3064, 2973, 2932, 1688, 1717, 1454, 1393, 1248, 1169,
1095, 997, 857, 739 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
δ (ppm) 7.22-7.40 (m, 5H),
6.76 (s, 1H), 6.10 (m, 1.4H), 5.88 (m, 0.6H),5.41 (m, 1H), 5.22 (d, J =
8.6 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.54 (m, 3H), 4.16
(br s, 1H), 4.10 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.69 (m, 1H),
3.60 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.46 (br s, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.77 (m, 1H),
2.24 (s, 3H), 1.46 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) 156.2, 155.8,
149.4, 147.6, 137.9, 134.2, 131.5, 128.3, 127.9, 127.7, 127.4, 125.4, 117.3,
116.8, 80.4, 74.0, 73.6, 72.3, 70.9, 65.5, 64.5, 60.1, 54.5, 54.0, 49.6, 48.1,
28.8, 28.4, 15.8; MS (ESI+): m/z [M+H]+ 484.3.
实施例
2
：化合物
C1
的制备：
往 250mL圆底烧瓶中加入100mL CH2Cl2，21.6mmol草酰氯，在-78 °C下加入43.2mmol DMSO，搅拌20分钟，加入10.8mmol化合物B1和10mL CH2Cl2的混合液。-78 °C下反应1h后，加入86.4mmol三乙胺。升温至0 °C，加入100mL水，分液后水相用乙酸乙酯萃取三次。有机液用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到化合物C1粗品，可以不经纯化直接用于下一步反应。
实施例
3
：通式（
I
）代表化合物
E
的制备：
将上步的10.8mmol化合物C粗品溶于90mL CH2Cl2和13mL三氟乙醇混合液，加入12.0mmol化合物D，5.0mmol AcOH，6.0g 4Å分子筛。加热至60 °C，反应10h后，加入5.0mmol NaHCO3，搅拌后过滤。滤液浓缩后经色谱柱分离得化合物E，两步产率为89%；[α]D 27
–29 (c = 1.0, in
CHCl3); IR (neat) νmax: 3347, 2930, 1684, 1647, 1581, 1454, 1400, 1370, 1235, 1167,
1071, 999, 738 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.88 (br, s,
0.6H), 7.43 (br s, 0.4H), 7.27-7.42 (m, 5H), 6.63 (s, 0.7H), 6.60 (s,
0.3H), 6.44 (s, 1H), 6.11 (m, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.44 (m, 1H), 5.25 (m, 1H),
5.16 (br s, 1H), 5.08 (m, 0.3H), 4.88 (m, 0.7H), 4.45-4.70 (m, 4H), 4.05
(m, 1H), 3.80 (s, 2.2H), 3.79 (s, 0.8H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.44 (m,
2H), 3.17 (br s, 0.3H), 3.06 (br s, 0.7H), 2.96 (m, 0.7H), 2.68
(m, 0.3H), 2.33-2.59 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.55 (s, 2.7H), 1.51
(s, 6.3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) 156.8, 149.1,
147.2, 147.1, 144.3, 138.3, 134.2, 132.0, 131.5, 131.1, 129.3, 129.0, 128.4,
128.1, 127.7, 127.4, 126.7, 125.6, 122.2, 121.3, 117.8, 116.8, 81.0, 74.1,
73.6, 72.3, 71.6, 71.5, 67.6, 60.3, 60.1, 57.6, 53.4, 52.7, 49.3, 32.9, 28.6,
28.4, 25.5, 15.7; MS (ESI+): m/z [M+H]+ 675.3631.
2.
通式（
I
）的代表化合物
E
到天然产物（
-
）
-jorunnamycin A
的转化：
实施例
4
：化合物
F
的制备：
往 250mL圆底烧瓶中加入8.34mmol化合物E，42mL CH2Cl2，42mL饱和NaHCO3，8.78mmol AllocCl。反应过夜后，加入200mL CH2Cl2，分液。有机液用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。浓缩后的粗产物溶于60mL乙腈，加入10.12mmol碳酸铯，0.83mmol碘化钠，12.22mmol烯丙基溴。加热至60 °C，反应8h，浓缩后加入80mL水，乙酸乙酯萃取三次。有机液用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。浓缩后经色谱柱分离得化合物F，产率为89%；[α]D 27
+30.5 (c = 2.0, in CHCl3); IR (neat) νmax: 3423, 3088, 2927, 2859,
1688, 1587, 1456, 1395, 1307, 1237, 1164, 1101, 1069, 996, 771 cm-1;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.16-7.25 (m, 5H), 6.81 (s,
1H), 6.72 (s, 1H), 6.09 (m, 2H), 5.81 (m, 1H), 5.62 (br s, 1H), 5.38 (m,
1H), 5.30 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.68
(m, 1H), 4.34-4.60 (m, 8H), 4.30 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.93 (m,
3H), 3.79 (s, 6H), 2.80-3.34 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.14 (br
s, 4.5H), 0.98 (br s, 4.5H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3):
δ (ppm) 157.0, 154.8,
148.5, 147.1, 137.9, 133.7, 133.6, 131.4, 129.9, 129.0, 127.0, 126.2, 124.2,
123.9, 123.3, 118.0, 116.9, 116.1, 114.8, 79.1, 78.4, 73.5, 72.9, 72.2, 71.4,
69.6, 66.1, 59.3, 59.0, 56.5, 56.1, 55.1, 50.8, 50.5, 49.9, 49.2, 29.4, 27.1,
26.4, 14.7, 14.5; MS (ESI+): m/z [M+H]+ 799.4.
实施例
5
：化合物
G
的制备：
往 100mL圆底烧瓶中加入4.86mmol化合物F，50mL MeOH，3.2mL浓盐酸。加热至60 °C，反应4h后，浓缩后加入饱和碳酸氢钠，CH2Cl2萃取三次。有机液用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。浓缩后经色谱柱分离得化合物G，产率为92%；[α]D 27
–61 (c = 1.0, in
CHCl3); IR (neat) νmax: 3447, 3084, 2931, 2859, 1694, 1483, 1453, 1404, 1310, 1234,
1069, 996, 926, 772 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
δ (ppm) 7.03-7.30 (m, 5H),
6.78 (s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.88-6.02 (m, 2H),
5.68-5.87 (m, 1H), 5.41 (d, J = 17.2, 1H), 5.12-5.36 (m, 5H), 4.70 (m,
1H), 4.62 (m, 2H), 4.51 (dd, J = 12.6, 5.5 Hz, 1H), 4.28-4.47 (m, 5H),
4.14 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.80-3.92 (m, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.65 (m, 1H), 3.39
(m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); 13C
NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) 156.8, 149.6, 149.5, 149.0, 148.4,
138.5, 134.33, 134.27, 132.7, 131.7, 130.3, 128.1, 127.4, 127.3, 126.3, 125.4,
117.8, 117.2, 116.8, 73.6, 73.4, 73.1, 72.9, 66.6, 66.1, 60.1, 57.5, 55.1,
54.1, 34.5, 30.1, 23.5, 20.2, 15.8, 15.6; MS (ESI+): m/z [M+H]+
699.4.
实施例
6
：化合物
H
的制备：
往 100mL圆底烧瓶中加入20mL CH2Cl2，4.86mmol草酰氯，在-78 °C下加入9.72mmol DMSO，搅拌20分钟，加入2.43mmol化合物G和5mL CH2Cl2混合液。-78 °C下反应1h后，加入19.44mmol三乙胺。缓慢升温至0 °C，加入40mL水，分液后水相用乙酸乙酯萃取三次。有机液用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。浓缩后的粗产品溶于25mL CH2Cl2，加入7.29mmol TMSCN，15mL 0.5M 氯化锌的THF溶液。反应3h后，加入30mL水，CH2Cl2萃取三次。有机液用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。浓缩后经色谱柱分离得化合物H，产率为87%; [α]D 27
–45 (c = 1.0, in
CHCl3); IR (neat) νmax: 2962, 2931, 2861, 1707, 1486, 1416, 1317, 1263, 1234, 1110,
1018, 929, 738 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.20-7.37 (m, 5H),
6.68 (s, 1H), 6.62 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.05-6.28 (m, 2H), 5.88 (m, 1H),
5.45 (m, 3H), 5.27 (m, 3H), 5.17 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.47-4.70 (m, 6H), 4.40
(m, 2H), 4.32 (dd, J = 4.6, 12.2 Hz, 1H), 4.23 (br d, J =
7.8 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.21
(br d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.10 (td, J = 18.0, 8.4 Hz, 1H),
2.78-2.92 (m, 3H), 2.24(s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.07 (m, 1H); 13C NMR
(100 MHz, CDCl3): δ (ppm) 148.11, 148.06, 147.8, 138.45, 138.42, 134.57, 134.51, 134.20,
134.16, 132.6, 132.5, 131.65, 131.60, 131.49, 131.15, 131.13, 131.11, 130.9,
130.8, 128.4, 127.6, 127.3, 125.5, 125.1, 124.9, 124.8, 124.5, 124.3, 118.1,
117.7, 117.6, 117.44, 117.39, 117.3, 117.2, 77.4, 77.1, 76.8, 74.1, 73.9, 73.7,
66.6, 66.3, 61.1, 60.3, 60.2, 60.0, 58.0, 57.97, 57.04, 57.01, 50.5, 50.0,
49.7, 48.9, 31.9, 31.8, 30.0, 15.91, 15.89, 15.7; MS (ESI+): m/z
[M+H]+ 706.3.
实施例
7
：化合物
I
的制备：
往 100mL圆底烧瓶中加入2.08mmol 化合物H，21mL CH2Cl2，33.28mmol AcOH，0.83mmol Pd(Ph3)4，12.48mmol Bu3SnH。反应1h后，加入50 mL 10% NaHCO3水溶液和60mL CH2Cl2，分液。水相用CH2Cl2萃取两次。合并的有机液用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。浓缩后的粗产品溶于20mL 乙腈，加入1.34mL 37%甲醛水溶液， 2.69mmol NaBH3CN，3.58mmol AcOH。反应1h后，加入100mL CH2Cl2和30mL饱和NaHCO3，分液。水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机液用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。浓缩后经色谱柱分离得化合物I，产率为91%; [α]D 25
–10 (c = 1.5, in
CHCl3); IR (neat) νmax: 3408, 2927, 2855, 1621, 1586, 1499, 1457, 1419, 1317, 1236,
1101, 1071, 997, 737 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
δ (ppm) 7.20-7.33 (m, 5H),
6.42 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.43 (d, J =
12.1 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 12.1 Hz,
1H), 4.27 (dd, J = 8.3, 2.9 Hz,1H), 4.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H),
3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.51 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 3.29 (dt, J
= 11.9, 2.5 Hz, 1H), 3.23 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.99 (t, J
= 8.7 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 17.8, 8.0 Hz, 1H), 2.79 (dd, J =
15.1, 1.7 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.21 (s,
3H), 2.12 (dd, J = 14.5, 12.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3):
δ (ppm) 146.4, 145.1,
143.6, 142.4, 138.3, 132.4, 131.6, 128.8, 128.2, 128.1, 127.4, 127.3, 120.8,
120.6, 118.9, 118.0, 117.1, 73.2, 61.9, 60.7, 60.6, 57.5, 56.9, 56.8, 55.5,
41.6, 32.0, 25.4, 15.7, 15.6; MS (ESI+): m/z [M+H]+
556.3.
实施例
8
：化合物
J
的制备：
往 100mL圆底烧瓶中加入0.79mmol 化合物I，30mL CH2Cl2。在-78 °C下加入4.0 mL 1M 三氯化硼的CH2Cl2溶液。-78 °C下反应1h，加入20mL CH2Cl2和20mL饱和碳酸氢钠，升至室温分液，水相用CH2Cl2萃取三次。有机液用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。浓缩后经色谱柱分离得化合物J，产率为94%; [α]D 25
+15 (c = 0.5, in CHCl3); IR (neat) νmax: 3417, 3220, 2927, 2850,
1717, 1579, 1499, 1454, 1413, 1236, 1145, 1101, 1064, 804 cm-1; 1H
NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 6.49 (s, 1H), 6.43 (s, 1H),
5.91 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.11 (t, J
= 3.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.73 (s, 3H),
3.62 (dt, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 10.3, 3.2 Hz, 1H),
3.39 (m, 1H), 3.35 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.10 (dd, J =
18.1, 7.8 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 15.4, 2.5 Hz, 1H), 2.50 (d, J =
18.1 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (dd, J =
15.1, 12.3 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) 146.8, 145.0,
143.7, 143.2, 132.0, 130.5, 129.2, 128.9, 121.1, 121.0, 118.4, 118.1, 116.9,
64.2, 60.9, 60.8, 60.5, 58.3, 57.1, 56.8, 55.6, 41.9, 32.0, 25.9, 15.9, 15.8;
MS (ESI+): m/z [M+Na]+ 488.2.
实施例
9
：（
-
）
-jorunnamycin A
的制备：
往 25mL圆底烧瓶中加入0.49mmol 化合物J，5.0mL 乙腈，0.24 mmol salcomine。氧气氛围下反应4h后过滤，乙酸乙酯洗涤滤渣。滤液浓缩后经色谱柱分离得到(–)-jorunnamycin A ，产率为94%; [α]D 25
–260 (c = 1.0, in
CHCl3); IR (neat) νmax: 3631, 3447, 3015, 2945, 2853, 1653, 1557, 1449, 1376, 1310,
1189, 1077 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.17 (d, J =
2.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.89
(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.2, 2.7 Hz, 1H), 3.48 (d, J
= 11.2 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.16 (dt, J = 11.2, 2.6
Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 17.4, 2.1 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 21.0, 7.5
Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (d, J = 21.0 Hz, 1H), 1.93 (s, 6H), 1.42
(ddd, J = 17.3, 11.6, 2.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3):
δ (ppm) 186.4, 185.5,
182.3, 181.4, 155.5, 155.4, 141.7, 141.4, 136.1, 135.6, 128.9, 128.6, 117.0,
64.2, 61.1, 61.1, 59.1, 58.0, 54.5, 54.3, 54.3, 41.6, 25.4, 21.5, 8.8, 8.7; MS
(ESI+): m/z [M+H]+ 494.2。
Claims (3)
1.如通式（I）所示的化合物：
通式（I）中R1可以代表以下基团：C1-C16
直链或支链饱和烷基，C2-C16
含双键、三键或芳环的直链或支链不饱和烷基，C3-C20 硅烷基，C1-C14 酰基；其中所述的每种基团中可以有0-3个氟，氯，溴，碘，氧，硫原子；
R2可以代表以下基团：C1-C16 直链或支链烷氧羰基，C2-C16 直链或支链烯烃氧羰基，C6-C16 直链或支链芳烃氧羰基，C1-C14 酰基，C1-C14 磺酰基；其中所述的每种基团中可以有0-3个氟，氯，溴，碘原子；
R3可以代表以下基团：氢，C1-C16 直链或支链饱和烷基，C2-C16 含双键、三键或芳环的直链或支链不饱和烷基，C3-C20 硅烷基，C1-C14 酰基；其中所述的每种基团中可以有0-3个氟，氯，溴，碘，氧，硫原子。
2. 由化合物C和化合物D制备通式（I）化合物：
化合物C通式中R1、R2、R3的定义与权利要求1相同；
其制备方法的特征在于包括以下步骤：
由化合物C与化合物D间发生Pictet-Spengler环化反应进行偶联来制备，环化反应时可以存在或不存在催化剂（质子酸、路易斯酸）和吸水剂（分子筛、硫酸钠等），反应温度为-20～120℃，反应时间为2～24h，得到通式（I）化合物。
3. 化合物C及其制备方法：
化合物B通式中R1、R2、R3的定义与权利要求1相同；
其制备方法的特征在于包括以下步骤：
将化合物B的醇羟基氧化成醛基，氧化可以采用Swern氧化（草酰氯和二甲亚砜）、2-碘酰基苯甲酸（IBX）、重铬酸吡啶盐（PDC）或Dess-Martin氧化剂，反应温度为-80～50℃，反应1～24h，得到化合物C。
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| CN101157929A (zh) * | 2007-02-02 | 2008-04-09 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 番红霉素的生物合成基因簇 |
-
2013
- 2013-06-28 CN CN201310266099.5A patent/CN103304478B/zh active Active
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