CN110483549B - 一种硝基咪唑吡喃类抗结核药物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种硝基咪唑吡喃类抗结核候选药物PA‑824的制备方法。该方法涉及五步反应，其首先经亲核取代、水解、硅醚化反应得到一个关键中间体6，再经O‑烷基化、环合反应得到终产物PA‑824。整个反应所需原料廉价易得，避免使用易爆炸原料2,4‑二硝基咪唑，反应条件温和，操作简单，易于规模化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种硝基咪唑吡喃类抗结核药物(PA-824)的制备方法，更具体地说涉及通过引入(S)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)丙-2-醇(6)作为关键中间体的PA-824的制备方法。
背景技术
Pretomanid(1)，淡黄色结晶性粉末，分子式为：C13H12N3O5F3，分子量为：359.26。PA-824是一种硝基咪唑吡喃类化合物，该药主要通过抑制细菌蛋白质合成和细胞壁霉菌酸合成的双重作用机制达到抑制结核杆菌的效果。抗菌活性优于异烟肼，对敏感结核杆菌和耐利福平结核杆菌活性较好，对于隔离的多耐药结核(MDR-TB)有潜在的疗效，并且有可能缩短治疗周期，与临床使用的抗结核药物无交叉耐药性，目前处于预注册阶段。结构式为：
目前，有关PA-824制备方法的参考文献包括：专利US6087358、CN104177372、CN107915747。这些文献中提供的PA-824的制备方法，是以2,4-二硝基咪唑和(S)-叔丁基二甲基甲硅烷基缩水甘油醚为起始原料制得PA-824，爆炸性的2,4-二硝基咪唑以及价格昂贵的(S)-叔丁基二甲基甲硅烷基缩水甘油醚的使用，不利于工业化生产。鉴于此，本发明设计了新的合成路线。
发明内容
本发明的目的是针对以上存在的问题与不足，提供一种制备PA-824的有效方法，通过引入关键中间体6，提供一种反应条件更温和、后处理更简单、成本更低和方法更合理的PA-824的制备方法。
由于化合物(S)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)丙-2-醇(6)利用未见文献报道的新方法合成，并用于PA-824的制备，因此，本发明包括6的合成及其在制备PA-824中的应用。
本发明的合成路线是：
本发明的制备方法，包括如下步骤：
1)亲核取代反应：2-氯-4-硝基咪唑(2)与(S)-环氧氯丙烷(3)在碱的作用下，制得化合物(S)-1-氯-3-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)丙-2-醇(4)；
2)水解反应：(S)-1-氯-3-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)丙-2-醇(4)与NaOH水溶液反应，得到(S)-3-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-1,2-丙二醇(5)；
3)硅醚化反应：(S)-3-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-1,2-丙二醇(5)与叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)在碱性条件下，制得(S)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)丙-2-醇(6)；
4)O-烷基化反应：(S)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)丙-2-醇(6)与4-三氟甲氧基溴苄在碱的作用下，制得(S)-1-(3-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)丙基)-2-氯-4-硝基-1H-咪唑(7)；
5)环合反应：(S)-1-(3-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)丙基)-2-氯-4-硝基-1H-咪唑(7)在四丁基氟化铵(TBAF)作用下脱保护，进而在碱性条件下环合得到目标化合物(S)-6-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]恶嗪PA-824(1)。
上述步骤1)中，在有机溶剂中，2-氯-4-硝基咪唑(2)与(S)-环氧氯丙烷(3)在碱性条件下进行亲核取代反应得到化合物(S)-1-氯-3-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)丙-2-醇(4)，反应温度为60～80℃，反应时间为0.5～1.0h。其中，所述有机溶剂选自丙酮、乙腈、乙醇、DMF、甲醇、四氢呋喃中的一种或几种，所述碱选自三乙胺、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、哌啶中的一种。
上述步骤2)中，在NaOH溶液中加入(S)-1-氯-3-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)丙-2-醇(4)进行水解反应得到(S)-3-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-1,2-丙二醇(5)，反应温度为60～90℃，反应时间为2～5h，NaOH溶液的浓度为1～10％。
上述步骤3)中，在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中加入(S)-3-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-1,2-丙二醇(5)和咪唑，然后滴加叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)的DMF溶液，滴毕后室温反应，反应时间为6～10h，(S)-3-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-1,2-丙二醇(5)与咪唑、TBDMSCl的摩尔比为1：(1.8～2.5)：(1.2～1.5)。
上述步骤4)中，氮气保护下，在四氢呋喃中，(S)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)丙-2-醇(6)与4-三氟甲氧基溴苄在氢化钠NaH作用下进行O-烷基化反应得到(S)-1-(3-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)丙基)-2-氯-4-硝基-1H-咪唑(7)，反应温度为室温，反应时间为3～6h，(S)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)丙-2-醇(6)与4-三氟甲氧基溴苄、NaH的摩尔比为1：(1.2-1.5)：(1.5～2.0)。
上述步骤5)中，在四氢呋喃中，(S)-1-(3-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)丙基)-2-氯-4-硝基-1H-咪唑(7)在等摩尔量的四丁基氟化铵(TBAF)作用下脱保护，然后在-10～0℃条件下加入氢化钠NaH，氮气保护下进行环合反应得到最终产物(S)-6-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]恶嗪(PA-824)(1)，反应温度为室温，反应时间为1～2h，(S)-1-(3-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)丙基)-2-氯-4-硝基-1H-咪唑(7)与TBAF、NaH的摩尔比为1：(1.0～1.2)：(1.5～2.5)。
本发明的优点：以2-氯-4-硝基咪唑(2)与(S)-环氧氯丙烷(3)为原料制备硝基咪唑吡喃类抗结核候选药物PA-824，不仅避免了易爆炸原料2,4-二硝基咪唑的使用，易于规模化制备；同时(S)-环氧氯丙烷的使用极大地降低生产成本，反应条件较为温和，操作简单便捷。
具体实施方式
通过以下具体实施方式的描述，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。对于本领域的技术人员而言，不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的方法描述；凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
1、(S)-1-氯-3-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)丙-2-醇(4)的合成
将2-氯-4-硝基咪唑(30.0g，203.36mmol)和210mL(S)-环氧氯丙烷加入到500mL三颈瓶中，加入8.4g(61.01mmol)碳酸钾，混合均匀后升温至70℃反应30min，TLC检测原料点消失。冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩至100mL，过滤得白色晶体，将滤液减压蒸干，乙酸乙酯/石油醚(1:2)打浆，抽滤，石油醚洗涤，合并两次产品，得到35.7g白色晶体4，产率73.13％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.49(s,1H),5.83(s,1H),4.24(q,J＝7.9Hz,1H),4.12–4.00(m,2H),3.67(tdd,J＝11.4,8.1,3.5Hz,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ144.51,132.19,124.32,68.52,50.71,46.63.
2、(S)-3-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-1,2-丙二醇(5)的合成
将化合物4(35.0g，145.81mmol)和600mL2％的NaOH溶液加入到1000mL三颈瓶中，加完之后升温至90℃反应3h，反应完毕，浓缩，加入200mL甲醇于室温下搅拌1h，过滤，滤液减压除去溶剂，得到29.73g黄色固体5，产率92.01％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),5.24(d,J＝5.4Hz,1H),4.91(t,J＝5.5Hz,1H),4.19(dd,J＝14.0,3.0Hz,1H),3.96(dd,J＝14.0,8.7Hz,1H),3.79(d,J＝2.4Hz,1H),3.44(dt,J＝10.3,5.0Hz,1H),3.32(dt,J＝11.3,5.9Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ144.39,132.15,124.46,69.57,63.16,50.88.
3、(S)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)丙-2-醇(6)的合成
将化合物5(22.5g,101.53mmol)溶于150mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入15.2g(223.36mmol)咪唑，搅拌40min后，滴加叔丁基二甲基氯硅烷(19.9g,131.99mmol)的DMF溶液(50mL)，滴毕后室温反应7h，反应结束后，加入150mL水淬灭反应，水层用乙酸乙酯萃取(3×150mL)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂得粗品，将粗品溶于60mL乙酸乙酯中，冰浴下滴加90mL正己烷，滴毕后，在此温度下搅拌30min，过滤，滤液蒸干得24.3g白色固体6，产率71.26％。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.45(s,1H),5.40(d,J＝4.1Hz,1H),4.19(dd,J＝14.0,3.2Hz,1H),3.99(dd,J＝14.0,8.5Hz,1H),3.83(s,1H),3.63(dd,J＝10.4,4.6Hz,1H),3.48(dd,J＝10.4,6.8Hz,1H),0.87(s,9H),0.05(s,6H)；13CNMR(101MHz,DMSO)δ144.36,131.93,124.45,69.09,64.85,50.70,25.73(3C),17.90,-5.47,-5.49；ESI-MS:[M+H]+336.25.
4、(S)-1-(3-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)丙基)-2-氯-4-硝基-1H-咪唑(7)的合成
氮气保护下，将化合物6(20.0g,59.55mmol)和四丁基碘化铵(2.22g,5.96mmol)溶于140mL干燥的四氢呋喃(THF)中，冷却至0℃后分批加入3.57g(89.32mmol)氢化钠，加完之后搅拌30min，滴加4-三氟甲氧基溴苄(19.74g,77.41mmol)的THF溶液(30mL)，滴毕，搅拌1h后升温至室温反应3h，TLC检测原料点消失。加入120mL水淬灭反应，水层用乙酸乙酯萃取(3×120mL)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，用硅胶(200目-300目)柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1，体积比)得到20.08g浅黄色油状化合物7，产率66.12％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.40(s,1H),7.27(d,J＝8.7Hz,2H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),4.61(d,J＝12.3Hz,1H),4.45(d,J＝12.3Hz,1H),4.24(dd,J＝14.4,3.4Hz,1H),4.15(dd,J＝14.4,8.1Hz,1H),3.82–3.76(m,1H),3.74–3.68(m,2H),0.86(s,9H),0.05(s,6H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ147.66,144.47,137.39,132.04,129.33(2C),124.03,121.29,120.62,118.74,77.00,70.16,62.12,48.53,25.65(3C),17.84,-5.58,-5.61.
5、(S)-6-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]恶嗪PA-824(1)的合成
将化合物7(17.1g,33.53mmol)溶于120mL干燥的四氢呋喃(THF)中，滴加1.0MTBAF的THF溶液(41.0mL,41.0mmol)，滴毕后室温反应30min。将反应液冷却至0℃后分批加入2.68g(67.06mmol)氢化钠NaH，加完之后升温至室温、氮气保护下反应1h，反应结束后，加入100mL水淬灭反应，水层用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，异丙醇/正己烷重结晶得10.26g浅黄色固体，产率85.17％。HPLC测定纯度大于99％，mp:149～150℃；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.05(s,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,2H),7.33(d,J＝8.2Hz,2H),4.74–4.63(m,3H),4.48(d,J＝12.0Hz,1H),4.34–4.19(m,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ147.73,147.11,142.10,137.30,129.40(2C),121.34,120.94,118.79,118.01,68.74,67.86,66.59,46.75；ESI-MS:[M+H]+360.24,[M+Na]+382.23。
Claims (1)
1.一种硝基咪唑吡喃类抗结核药物（1）的制备方法，包括亲核取代、水解、硅醚化、O-烷基化、环合反应，其特征在于，
1）亲核取代反应：2-氯-4-硝基咪唑（2）与（S）-环氧氯丙烷（3）在碱的作用下，制得化合物（S）-1-氯-3-（2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基）丙-2-醇（4）；
2）水解反应：（S）-1-氯-3-（2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基）丙-2-醇（4）与NaOH水溶液反应，得到（S）-3-（2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基）-1,2-丙二醇（5）；
3）硅醚化反应：（S）-3-（2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基）-1,2-丙二醇（5）与叔丁基二甲基氯硅烷在碱性条件下，制得（S）-1-（叔丁基二甲基硅氧基）-3-（2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基）丙-2-醇（6）；
4）O-烷基化反应：（S）-1-（叔丁基二甲基硅氧基）-3-（2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基）丙-2-醇（6）与4-三氟甲氧基溴苄在碱的作用下，制得（S）-1-（3-（叔丁基二甲基硅氧基）-2-（4-（三氟甲氧基）苄氧基）丙基）-2-氯-4-硝基-1H-咪唑（7）；
5）环合反应：（S）-1-（3-（叔丁基二甲基硅氧基）-2-(4-（三氟甲氧基）苄氧基）丙基)-2-氯-4-硝基-1H-咪唑（7）在四丁基氟化铵（TBAF）作用下脱保护，进而在碱性条件下环合得到硝基咪唑吡喃类抗结核药物（1）；
步骤1）中，2-氯-4-硝基咪唑（2）与（S）-环氧氯丙烷（3）在碱性条件下进行亲核取代反应得到化合物（S）-1-氯-3-（2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基）丙-2-醇（4），反应温度为60~80°C，反应时间为0.5~1.0 h，所述碱选自碳酸钾；
步骤2）中，在NaOH水溶液中加入（S）-1-氯-3-（2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基）丙-2-醇（4）进行水解反应得到（S）-3-（2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基）-1,2-丙二醇（5），反应温度为90°C，反应时间为2~5 h，NaOH水溶液的浓度为1~10%；
步骤3）中，在N,N-二甲基甲酰胺中加入（S）-3-（2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基）-1,2-丙二醇（5）和咪唑，然后滴加叔丁基二甲基氯硅烷的DMF溶液，滴毕后室温反应，反应时间为6~10 h，（S）-3-（2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基）-1,2-丙二醇（5）与咪唑、叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1：（1.8~2.5）：1.2；
步骤4）中，氮气保护下，在四氢呋喃中，（S）-1-（叔丁基二甲基硅氧基）-3-（2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基）丙-2-醇（6）与4-三氟甲氧基溴苄在氢化钠NaH作用下进行O-烷基化反应得到（S）-1-（3-（叔丁基二甲基硅氧基）-2-(4-（三氟甲氧基）苄氧基）丙基)-2-氯-4-硝基-1H-咪唑（7），反应温度为室温，反应时间为3~6 h，（S）-1-（叔丁基二甲基硅氧基）-3-（2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基）丙-2-醇（6）与4-三氟甲氧基溴苄、NaH的摩尔比为1：（1.2-1.5）：（1.5~2.0）；
步骤5）中，在四氢呋喃中，（S）-1-（3-（叔丁基二甲基硅氧基）-2-(4-（三氟甲氧基）苄氧基）丙基)-2-氯-4-硝基-1H-咪唑（7）在四丁基氟化铵（TBAF）作用下脱保护，然后在-10~0°C条件下加入氢化钠NaH，氮气保护下进行环合反应，异丙醇/正己烷重结晶，得到最终产物（S）-6-（4-（三氟甲氧基）苄氧基）-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑并[2,1-b] [1,3]恶嗪PA-824（1），反应温度为室温，反应时间为1~2 h，（S）-1-（3-（叔丁基二甲基硅氧基）-2-(4-（三氟甲氧基）苄氧基）丙基)-2-氯-4-硝基-1H-咪唑（7）与TBAF、NaH的摩尔比为1：1：（1.5~2.5）。
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