CN110606850A - 一种3-苯并[4,5]咪唑[1,2-a]吡嗪-1-胺类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种3-苯并[4,5]咪唑[1,2-a]吡嗪-1-胺类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3‑苯并[4,5]咪唑[1,2‑a]吡嗪‑1‑胺类化合物及其制备方法和应用。所述化合物的结构如式(Ⅰ)所示；本发明所述化合物对于腺苷A2A受体有很好的抑制活性，尤其是化合物1～3、化合物7～11、化合物13～15、化合物18、23、25、26、29、30和31，其对腺苷A2A受体的抑制IC50值在50nM水平以下，特别是化合物14、23、25、30和31，IC50值在10.1nM水平以下，对腺苷A2A受体表现出优异的抑制作用，可制备成为腺苷A2A受体抑制剂作为潜在的免疫抗肿瘤药物，通过抑制腺苷A2A受体的活性，释放免疫系统对肿瘤细胞的清除功能，从而达到治疗肿瘤的作用。同时，所述化合物合成方法简单、条件温和，产物产率和纯度较高，可在大规模工业化进行生产制备，便于推广应用。

Description

一种3-苯并[4,5]咪唑[1,2-a]吡嗪-1-胺类化合物及其制备 方法和应用
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物技术领域，更具体地，涉及一种3-苯并[4,5]咪唑[1,2-a]吡嗪-1-胺类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
多环稠合的氮杂类结构普遍存于许多药物分子中，其功能除了有效占据药物靶点结合部位的活性位点，提高药物分子对靶点口袋的结合，还能改善整个药物分子的理化性质，有助于增加药物分子水溶性，渗透性从而改善药物的代谢参数。设计简单合成路线，快速构建这类结构的化合物库来发现药物先导分子具有十分重要的意义。
免疫哨卡(如PD-1，PD-L1)在肿瘤免疫抑制中扮演重要角色。正常情况下，免疫哨卡对于维持自身免疫耐受、避免免疫系统在对抗病原性感染时对自身器官的攻击起到重要作用，而癌症细胞正是通过免疫哨卡蛋白表达失调来实现免疫逃避的，通过阻断免疫哨卡，可有效的释放免疫系统对肿瘤细胞的清除功能，借助机体免疫功能来清楚机体内的癌细胞，从而达到对癌症的治疗。随着生物大分子阻断免疫哨卡功能药物(Keytruda，Opdivo)的问世，在许多难治/复发性癌症治疗中起到了极好的疗效，开创了肿瘤免疫治疗时代。
小分子药物对免疫抗癌靶点(mTOR，IDO，TDO，CD73等)的干预正在引起制药行业的关注。腺苷受体(A2A receptor)在癌症、免疫细胞和肿瘤微环境中高度表达，在肿瘤细胞中腺苷受体的激活导致癌症进展，在免疫细胞中腺苷受体的激活导致免疫抑制环境，阻断了免疫系统对癌细胞的清除。腺苷受体作为潜在的抗癌靶点，已有部分腺苷受体拮抗剂的研究和报道，但仍存在较大的研究空间，有待于进一步的研究和开发。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3-苯并[4,5]咪唑[1,2-a]吡嗪-1-胺类化合物。本发明所述化合物对于腺苷A2A受体有很好的抑制活性，可作为腺苷A2A受体抑制剂进行应用，制备成为腺苷A2A受体抑制剂作为潜在的免疫抗肿瘤药物，通过抑制腺苷A2A受体的活性，释放免疫系统对肿瘤细胞的清除功能，从而达到治疗肿瘤的作用。
本发明的另一目的在于提供所述3-苯并[4,5]咪唑[1,2-a]吡嗪-1-胺类化合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供所述3-苯并[4,5]咪唑[1,2-a]吡嗪-1-胺类化合物的应用。
本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：
一种3-苯并[4,5]咪唑[1,2-a]吡嗪-1-胺类化合物，所述化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
其中R1为氢、C1～4烷基、C1～4烷醇基、2-呋喃、2-取代呋喃、酰胺、取代酰胺、取代甲胺、取代甲醚基、或-NHCOR6；其中R4为氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1～4烷基、C1～4卤代烷基、C1～4烷氧基、C1～4卤代烷氧基、C1～4烷醇基或取代酰胺；R5为氢、C1～2烷基、C1～4烷醚基、R6为氢、C1～4烷基、C1～4卤代烷基、C1～4烷氧基、C3～6环烷基、苯环、取代苯环、C6～12稠环或N杂C6～12稠环；
所述2-取代呋喃、取代酰胺、取代甲胺、取代苯环和取代甲醚基中的取代基为C1～4烷基、C1～4卤代烷基或乙基喹啉；
R2为氢、C1～2烷基、C1～2卤代烷基或C1～2烷氧基；
R3为氢、卤素、C1～2烷基、C1～2卤代烷基或C1～2烷氧基中的一种或多种。
优选地，所述R1为氢、甲基、乙基、甲醇基-乙醇基、2-呋喃、2-(5-甲基)呋喃、酰胺、或-NHCOR6；其中R4为氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、甲醇基、乙醇基或R5为氢、甲基、乙基、R6为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或卤代苯基。
优选地，所述R3为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基或乙氧基中的一种或多种。
更优选地，所述化合物的结构如以下结构之一：
更优选地，所述化合物的结构如以下结构之一：
本发明同时还保护所述3-苯并[4,5]咪唑[1,2-a]吡嗪-1-胺类化合物的制备方法，过程包括如下步骤：
Step 1.式2所示化合物溶于酸性溶剂中，冷却至0～5℃，滴加式1所示化合物，混匀后室温反应，即可得式3所示化合物；
Step 2.室温下，式3所示化合物与1,4-二氧六环的氨溶液在密封条件下反应，即可得式4所示化合物；
Step 3.在碱性物质存在的有机溶剂中，式4所示化合物与式5所示化合物混匀，加热至70℃～90℃反应，即可得式6所示化合物；
Step 4.式6所示化合物与1,4-二氧六环的氨溶液在密封条件下混匀，加热至80℃～100℃反应，即可得目标化合物。
当上述制备过程得到的式Ⅰ所示化合物中R1基团还需进行修饰时，可参照常规的基团的修饰方法进行修饰。例如当R1为时，其中当R4为4-羟基时，可将R4为4-甲氧基的化合物进行常规的反应，即可制备得到R4为4-羟基的化合物。
再例如，当R1为时，其中当R4为N-乙酰胺基时，可将R4为4-硝基的化合物进行常规硝基转换为酰胺基的反应，即可制备得到R4为N-乙酰胺基的化合物。
再例如，当R1为时，其中R5为氢时，可将R5为-Boc的化合物进行常规的去除-Boc基团的反应，去除-Boc基团即可制备得到R5为氢的化合物。
再例如，当R1为时，其中R5为C1～4烷基或C1～4烷氧基等取代基时，可将R5为氢的化合物，与不用的取代基的酰氯进行反应，即可制备得到R5为C1～4烷基或C1～4烷氧基等不同取代基的化合物。
优选地，步骤S1中，所述酸性溶剂为乙酸、丙酸或DMF。
更优选地，步骤S1中，所述酸性溶剂为乙酸；式1所示化合物和式2所示化合物的摩尔质量比为1:1。
优选地，步骤S2中，式3所示化合物与1,4-二氧六环氨溶液的摩尔质量比为1：4。
更优选地，步骤S2中，式3所示化合物与1,4-二氧六环氨溶液的摩尔质量比为1：4
优选地，步骤S3中，所述碱性物质为碳酸钾、、碳酸钠或碳酸铯；所述有机溶剂为DMF、DMSO或NMP。
更优选地，步骤S3中，所述碱性物质为碳酸钾；所述有机溶剂为DMF；式4所示化合物与式5所示化合物的摩尔质量比为1：1；反应温度为80℃。
优选地，步骤S4中，式6所示化合物与1,4-二氧六环氨溶液的摩尔质量比为1：4；反应温度为90℃。
所述3-苯并[4,5]咪唑[1,2-a]吡嗪-1-胺类化合物作为腺苷受体抑制剂的应用也在本发明的保护范围之类。
本发明同时还保护所述3-苯并[4,5]咪唑[1,2-a]吡嗪-1-胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明所述3-苯并[4,5]咪唑[1,2-a]吡嗪-1-胺类化合物对于腺苷A2A受体有很好的抑制作用，尤其是化合物1～3、化合物7～11、化合物13～15、化合物18、23、25、26、29、30和31，其对腺苷A2A受体的抑制IC50值在50nM水平以下，特别是化合物14、23、25、30和31，IC50值在10.1nM水平以下，对腺苷A2A受体表现出优异的抑制作用，可制备成为腺苷A2A受体抑制剂进行应用，用于治疗由于腺苷A2A受体过度表达引发的相关疾病，如各种癌症；
另外，本发明所述化合物结构新颖，而且化学合成方法简单、条件温和，产物产率和纯度较高，可在大规模工业化进行生产制备，便于推广应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1化合物5(3-(4-甲氧苯基)苯并(4,5)嘧啶(1,2-a)吡嗪-1-胺)(即化合物5)的制备
化合物7(3-(4-甲氧苯基)苯并(4,5)嘧啶(1,2-a)吡嗪-1-胺)的制备，具体过程如下：
S1.式3所示化合物的制备：
室温下将式3所示化合物(1,2-苯二胺)(2g，10mmol)，乙酸(20mL)加入到反应瓶中，冰浴冷却，缓缓加入起始原料式1所示化合物(2,2,2-三氯亚氨逐乙酸甲酯)(1.3mL，10mmol)，加完后，室温搅拌1小时，TLC显示反应完成。饱和碳酸氢钠溶液中和过量的酸，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥,过滤，浓缩得到式3所示化合物(2-三氯甲基-苯并嘧啶)(2.6g,60％)。
1H NMR(MeOH-d4,500MHz)δ7.7(m,2H),7.4(m,2H),LCMS(M+1)+,calculated:236.49；found:236.89.
S2.式4所示化合物的制备：
将式3所示化合物(2-三氯甲基苯并嘧啶)(0.5g，2.1mmol)，1,4-二氧六环的氨溶液(0.40M，10.6mL)加入密封管，室温下搅拌4小时，TLC显示反应完成，减压浓缩，过柱，得到式4所示化合物(2-氰基苯并嘧啶)(0.25g,82％)。
1H NMR(MeOH-d4,400MHz)δ7.6(m,2H),7.4(m,2H),LCMS(M+1)+，calculated:144.15；found 144.11.
S3.式6所示化合物的制备：
将DMF(4mL)，K2CO3(0.39g，2.8mmol)，原料4(2-氰基苯并嘧啶)(0.20g，1.4mmol)和式5所示化合物(4'-甲氧基-2-氯苯乙酮)(0.28g，1.5mmol)加入到反应瓶中，80度搅拌3小时，TLC显示反应完成，加水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过柱，得到式6所示化合物(1-(2-(4-甲氧苯基)-2-氧杂乙基)-1氢-苯并嘧啶-2-氰)(0.27g,67％)。
1H NMR(Acetone-d6,400MHz)δ8.0(d,J＝8.8Hz,2H),7.7(d,J＝8.8Hz,1H),7.5(d,J＝8.8Hz,1H),7.3(m,2H),7.0(d,J＝8.8Hz,2H),6.0(s,2H),3.8(s,2H),LCMS(M+1)+，calculated:292.31,found:292.45.
S4.目标化合物的制备：
将式6所述化合物(1-(2-(4-甲氧苯基)-2-氧杂乙基)-1氢-苯并嘧啶-2-氰))(0.10g,0.34mmol)，1,4-二氧六环的氨溶液(0.4M,3.3mL)加入密封管，90度搅拌28小时，TLC显示反应完成，减压浓缩,过柱，得到目标化合物7(3-(4-甲氧苯基)苯并(4,5)嘧啶(1，2-a)吡嗪-1-胺)(0.06g,60％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.0(s,1H),7.98(d,J＝8.3Hz,1H),7.91(m,3H),7.5(t,J＝7.2Hz,1H),7.4(d,J＝7.2Hz,1H),7.0(d,J＝8.8Hz,2H),5.9(s,2H),3.8(s,3H),LCMS(M+1)+，calculated:291.33,found:291.21.
实施例2化合物1的制备
化合物1的制备过程同实施例1中化合物5的制备过程，不同之处在于步骤S3中，采用2',4'-二氯-2-氯苯乙酮替代4'-甲氧基-2-氯苯乙酮制备式6所示化合物，其余步骤相同，即可制备得到化合物1。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.30(s,1H),8.08(dd,J＝8.7,15.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.28Hz,1H),7.84(d,J＝8.24Hz,1H),7.50(t,J＝7.36Hz,1H),7.40(t,J＝7.28Hz,1H),6.85-6.97(m,2H).5.76(s,br.2H),LCMS(M+1)+，calculated:297.28,found:297.16.
实施例3化合物2的制备
化合物2的制备过程同实施例1中化合物5的制备过程，不同之处在于步骤S3中，采用4'-氯-2-氯苯乙酮替代4'-甲氧基-2-氯苯乙酮制备式6所示化合物，其余步骤相同，即可制备得到化合物2。
1H NMR(DMSO,500MHz)δ9.0(s,1H),8.35(d,J＝8.2Hz,1H),8.11(d,J＝8.6Hz,2H),7.90(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.6Hz,2H),7.46-7.49(m 2H),7.43(s,br.2H),LCMS(M+1)+，calculated:295.74,found:295.18.
实施例4化合物3的制备
化合物3的制备过程同实施例1中化合物5的制备过程，不同之处在于步骤S3中，采用2-氯苯乙酮替代4'-甲氧基-2-氯苯乙酮制备式6所示化合物，其余步骤相同，即可制备得到化合物3。
1H NMR(DMSO,400MHz)δ8.93(s,1H),8.39(d,J＝8.16Hz,1H),8.09(d,J＝7.68Hz,2H),7.90(d,J＝8.08Hz,1H),7.49-7.56(m,4H),7.38(m,3H),LCMS(M+1)+，calculated:261.30,found:261.52.
实施例5化合物4的制备
化合物4的制备过程同实施例1中化合物5的制备过程，不同之处在于步骤S3中，采用2-氯-2-甲基苯乙酮替代4'-甲氧基-2-氯苯乙酮制备式6所示化合物，其余步骤相同，即可制备得到化合物4。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.48(t,J＝7.45Hz,3H),7.41(t,J＝7.55Hz,2H),7.33(t,J＝7.5Hz,2H),5.72(s,2H),2.86(s,3H),LCMS(M+1)+，calculated:275.33,found:275.31.
实施例6化合物6的制备
将原料化合物5[3-(4-甲氧苯基)苯并(4,5)嘧啶(1,2-a)吡嗪-1-胺(0.20g,0.67mmol)]，DCM(2mL)加入反应瓶中，冰浴冷却，慢慢加入BBr3(0.13mL,，38mmol)到反应瓶中，室温搅拌，薄层显示反应完成。用水稀释反应液，乙酸乙酯提取，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，柱层析得到目标化合物3-(4-基)苯并(4,5)嘧啶(1,2-a)吡嗪-1-胺(0.096g,40％).
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.85(d,J＝5.8Hz,1H),8.42-8.48(m,1H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.58-7.69(m,2H),6.96(dd,J＝8.6Hz,2.8Hz,2H).LCMS(M+1)，Calculated:276.30,found:277.47.
实施例7化合物7的制备
化合物1的制备过程同实施例1中化合物5的制备过程，不同之处在于步骤S3中，采用4'-溴-2-氯苯乙酮替代4'-甲氧基-2-氯苯乙酮制备式6所示化合物，其余步骤相同，即可制备得到化合物7。
1H NMR(DMSO,400MHz)δ9.0(s,1H),8.35(d,J＝8.08Hz,1H),8.05(d,J＝8.56Hz,2H),7.90(d,J＝8.08Hz,1H),7.67(d,J＝8.6Hz,2H),7.54(t,J＝7.28Hz,1H),7.48(t,J＝7.56Hz,1H),7.43(s,br.2H),LCMS(M+1)+，calculated:339.02,341.01,found:339.02,341.00.
实施例8化合物8的制备
化合物1的制备过程同实施例1中化合物5的制备过程，不同之处在于步骤S3中，采用4'-三氟甲基-2-氯苯乙酮替代4'-甲氧基-2-氯苯乙酮制备式6所示化合物，其余步骤相同，即可制备得到化合物8。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.17(s,1H),8.00(d,J＝8.24Hz,1H),7.92(d,J＝8.20Hz,1H),7.87(d,J＝8.16Hz,2H),7.58(t,J＝7.36Hz,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.46(t,J＝7.44Hz,1H),5.91(s,br.2H),1.40(s,9H),LCMS(M+1)+，calculated:317.41,found:317.72.
实施例9化合物9的制备
化合物9的制备过程同实施例5中化合物4的制备过程，不同之处在于步骤S1中，采用4-氟-1,2-苯二胺替代1,2-苯二胺制备式3所示化合物，其余步骤相同，即可制备得到化合物9。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.85(dd,J＝6.8,1.7Hz,3H),7.51(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),7.41(t,J＝7.5Hz,2H),7.33(t,J＝7.3Hz,1H),7.26(td,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.79(s,2H)LCMS(M+1)+，calculated:279.29,found:279.63.
实施例10化合物10的制备
化合物10的制备过程同实施例1中化合物5的制备过程，不同之处在于步骤S3中，采用2-氯-1-(呋喃-2-基)乙酮替代4'-甲氧基-2-氯苯乙酮制备式6所示化合物，其余步骤相同，即可制备得到化合物10。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.63(s,1H),8.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,1H),7.78(d,J＝0.9Hz,1H),7.65–7.28(m,4H),6.83(d,J＝3.0Hz,1H),6.63(dd,J＝3.3,1.8Hz,1H).
实施例11化合物11的制备
化合物11的制备过程同实施例9中化合物9的制备过程，即可制备得到化合物11。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.88–7.82(m,2H),7.78(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H),7.54(dd,J＝9.3,2.3Hz,1H),7.41(t,J＝7.5Hz,2H),7.33(t,J＝7.3Hz,1H),7.16(td,J＝9.1,2.4Hz,1H),5.84(s,2H)LCMS(M+1)+，calculated:279.29,found:279.71.
实施例12化合物12的制备
化合物12的制备过程同实施例9中化合物9的制备过程，不同之处在于步骤S3中，采用的式5所述化合物为4'-甲氧基-2-氯苯乙酮，式2所述化合物为4-氟-1,2-苯二胺，制备式6所示化合物，其余步骤相同，即可制备得到化合物12。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.88–7.82(m,3H),7.60(dd,J＝9.3,2.3Hz,1H),7.22(td,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),5.86(s,2H),3.88(s,3H)LCMS(M+1)+，calculated:309.31,found:309.77.
实施例13化合物13的制备
化合物13的制备过程，同化合物12的制备过程相同。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.91(dd,J＝9.0,4.7Hz,1H),7.89–7.79(m,2H),7.57(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),7.32(td,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),5.82(s,2H),3.88(s,3H)LCMS(M+1)+，calculated:309.31,found:309.57.
实施例14化合物14的制备
化合物14的制备过程同实施例1中化合物5的制备过程，不同之处在于步骤S3中，采用3'-甲氧基-2-氯苯乙酮替代4'-甲氧基-2-氯苯乙酮制备式6所示化合物，其余步骤相同，即可制备得到化合物14。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.93(s,1H),8.38(d,J＝8.1Hz,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,1H),7.67(dd,J＝8.9,5.0Hz,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.39(dd,J＝9.5,6.2Hz,3H),6.94(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),3.85(s,3H)LCMS(M+1)+，calculated:291.32,found:291.71.
实施例15化合物15的制备
化合物15的制备过程同实施例1中化合物5的制备过程，不同之处在于步骤S3中，采用4'-三氟甲基-2-氯苯乙酮替代4'-甲氧基-2-氯苯乙酮制备式6所示化合物，其余步骤相同，即可制备得到化合物15。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),8.09(d,J＝8.1Hz,2H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.61(t,J＝7.7Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),5.89(s,2H)LCMS(M+1)+:calculated:329.29,found:329.74.
实施例16化合物16的制备
化合物16的制备过程同实施例1中化合物5的制备过程，不同之处在于步骤S3中，采用1-乙酰氧基-3-氯丙酮替代4'-甲氧基-2-氯苯乙酮制备式6所示化合物，其余步骤相同，即可制备得到化合物16。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.24(d,J＝8.2Hz,1H),8.14(s,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.54–7.47(m,1H),7.45–7.39(m,1H),7.23(s,2H),5.32(s,1H),4.45(s,2H)LCMS(M+1)+，calculated:215.22,found.
实施例17化合物19的制备
化合物19的制备过程同实施例1中化合物5的制备过程，不同之处在于步骤S3中，采用4'-硝基-2-氯苯乙酮替代4'-甲氧基-2-氯苯乙酮制备式6所示化合物，其余步骤相同，即可制备得到化合物19。LCMS(M+1)+，calculated:306.10,found:306.24.
实施例18化合物17的制备
化合物17前部分制备过程同化合物19，然后以化合物19为中间体按照以下四步反应，Boc保护化合物19的胺基，得到中间体A，在钯碳条件下催化氢化，将硝基还原成胺基，得打中间体B；然后再将氨基乙酰化，得到中间体C，最后用三氟乙酸去掉保护基团Boc，即可得到所示的化合物17。
1H NMR(400MHz,DMSO)10.05(s,1H),8.85(s,1H,),8.35(d,J＝8.1Hz,1H),8.01(d,J＝8.7Hz,2H),7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,2H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H,),7.36(s,2H),2.08(s,3H).
实施例19化合物18的制备
化合物18的制备过程同化合物17，不同之处在于步骤S3中，采用3'-硝基-2-氯苯乙酮替代4'-甲氧基-2-氯苯乙酮制备式6所示化合物，其余步骤相同。
1H NMR(500MHz,DMSO)10.07(s,1H),8.82(s,1H),8.37(d,J＝8.2Hz,1H),8.18(s,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.42–7.33(m,3H),2.08(s,3H).LCMS(M+Na)+，calculated:340.34,found:340.50.
实施例20化合物20的制备
化合物20的制备过程同实施例1中化合物5的制备过程类似，不同之处在于步骤S3中，采用2-氯-Boc-哌啶-4-乙酮替代4'-甲氧基-2-氯苯乙酮制备式6所示化合物，其余步骤相同，即可制备得到中间体化合物D(上面反应式)，中间体化合物D用三氟乙酸处理，去掉Boc得到化合物20。
1H NMR(500MHz,MeOD)8.07(d,J＝8.3Hz,1H),7.95(s,1H),7.86(d,J＝8.3,Hz,1H),7.54(t,J＝7.7Hz,1H),7.45(t,J＝7.7Hz,1H),3.26(d,J＝12.5Hz,2H),2.84(t,J＝12.4Hz,2H),2.78–2.70(m,1H),2.04(d,J＝13.0Hz,2H),1.89–1.78(m,2H).LCMS(M+1)+，calculated:268.33,found:268.60.
实施例21化合物21的制备
以化合物20为原料，用碳酸钾做为碱，DMF溶剂中，同1-溴-2-甲氧乙烷，室温反应，得到化合物21。
1H NMR(400MHz,MeOD)8.05(d,J＝8.3Hz,1H),7.92(s,1H),7.84(d,J＝8.3Hz,1H),7.54–7.49(m,1H),7.45–7.40(m,1H),3.60(t,J＝5.6Hz,2H),3.37(s,3H),3.21(,d,J＝12.0Hz,2H),2.75(t,J＝5.6Hz,2H),2.65–2.54(m,1H),2.35(td,J＝12.0,2.2Hz,2H),2.06–1.99(m,2H),1.98–1.86(m,2H)LCMS(M+1)+，calculated:326.41,found:326.75.
实施例22化合物22的制备
以化合物20为原料，用碳酸钾做为碱，DMF溶剂中，同2-氯-1-吗啉乙酮，室温反应，得到化合物22。
1H NMR(500MHz,CDCl3)7.95(d,J＝8.1Hz,1H),7.83(d,J＝8.2Hz,1H),7.60(s,1H),7.53(t,J＝7.5Hz,1H),7.43(t,J＝7.4Hz,1H),5.73(s,2H),3.76–3.60(m,7H),3.26(s,2H),3.05(d,J＝10.3Hz,2H),2.56(t,J＝11.6Hz,1H),2.34–2.19(m,2H),2.04(d,J＝12.3Hz,2H),1.91–1.79(m,2H).LCMS(M+1)+，calculated:395.42,found:395.74.
实施例23化合物23的制备
化合物23的制备过程同实施例1中化合物5的制备过程，不同之处在于步骤S3中，采用3'-溴-2-氯苯乙酮替代4'-甲氧基-2-氯苯乙酮制备式6所示化合物，其余步骤相同，即可制备得到化合物23。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),8.13(t,J＝1.8Hz,1H),8.02–7.83(m,3H),7.62–7.44(m,3H),7.35(t,J＝7.9Hz,1H),5.85(s,2H).LCMS(M+1)+，calculated:339.19,found:339.19.
实施例24化合物24的制备
化合物24的制备过程同实施例1中化合物5的制备过程，不同之处在于步骤S3中，采用2'-甲氧基-2-氯苯乙酮替代4'-甲氧基-2-氯苯乙酮制备式6所示化合物，其余步骤相同，即可制备得到化合物24。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),8.08–7.93(m,2H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(t,J＝7.5Hz,1H),7.37(ddd,J＝15.6,11.8,4.6Hz,2H),7.15–6.99(m,2H),6.05(s,2H),3.95(s,3H).LCMS(M+1)+，calculated:291.32,found:291.64.
实施例25化合物25的制备
化合物25的制备过程同实施例14中化合物14的制备过程，不同之处在于步骤S1中，采用3-氟-1,2-苯二胺替代1,2-苯二胺制备式3所示化合物，其余步骤相同，即可制备得到化合物25。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.70(d,J＝8.3Hz,1H),7.54–7.46(m,2H),7.39(td,J＝8.0,4.1Hz,2H),7.27(d,J＝6.9Hz,2H),6.95(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),5.98(s,2H),3.91(s,3H).LCMS(M+1)+，calculated:309.31,found:309.27.
实施例26化合物26的制备
化合物26的制备过程同实施例14中化合物14的制备过程，不同之处在于步骤S1中，采用4,5-二氟-1,2-苯二胺替代1,2-苯二胺制备式3所示化合物，其余步骤相同，即可制备得到化合物26。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.71(ddd,J＝10.5,9.8,7.1Hz,2H),7.48(dd,J＝9.7,5.0Hz,2H),7.39(t,J＝7.9Hz,1H),6.95(dd,J＝8.1,2.5Hz,1H),5.84(s,2H),3.91(s,3H).LCMS(M+1)+，calculated:327.30,found:327.26.
实施例27化合物27的制备
化合物27的制备过程同实施例1中化合物5的制备过程，不同之处在于步骤S3中，采用4'-三氟甲氧基-2-氯苯乙酮替代4'-甲氧基-2-氯苯乙酮制备式6所示化合物，其余步骤相同，即可制备得到化合物27。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),8.10–7.79(m,4H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),7.48(t,J＝7.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),6.04(s,2H).LCMS(M+1)+，calculated:345.29,found:345.25.
实施例28化合物28的制备
化合物28的制备过程同实施例1中化合物5的制备过程，不同之处在于步骤S3中，采用4'-氰基-2-氯苯乙酮替代4'-甲氧基-2-氯苯乙酮制备式6所示化合物，其余步骤相同，即可制备得到化合物28。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),8.18–7.90(m,4H),7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.61(t,J＝7.7Hz,1H),7.55–7.50(m,1H),5.89(s,2H).LCMS(M+1)+，calculated:286.31,found:286.22.
实施例29化合物29的制备
化合物29的制备过程同实施例1中化合物5的制备过程，不同之处在于步骤S3中，采用4'-甲基-2-氯苯乙酮替代4'-甲氧基-2-氯苯乙酮制备式6所示化合物，其余步骤相同，即可制备得到化合物29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),8.03–7.78(m,4H),7.59–7.52(m,1H),7.45(t,J＝7.3Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),5.90(s,2H),2.42(s,3H).LCMS(M+1)+，calculated:275.32,found:275.23.
实施例30化合物30的制备
化合物30的制备过程同实施例4中化合物3的制备过程，不同之处在于步骤S3中，采用2-氯苯丙酮替代2-氯苯乙酮制备式6所示化合物，其余步骤相同，即可制备得到化合物30。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.52(dd,J＝11.7,4.5Hz,2H),7.44–7.25(m,6H),5.83(s,2H),4.01(s,2H).LCMS(M+1)+，calculated:275.32,found:275.66.
实施例31化合物31的制备
原料E的制备过程同实施例1中化合物5的制备过程类似，不同之处在于步骤S3中，采用1-乙酰氧基-3-氯丙酮替代4'-甲氧基-2-氯苯乙酮制备式6所示化合物，其余步骤相同，即可制备得到中间体原料E。
然后Boc保护化合物E上的胺基得到双Boc的化合物F，在碱性条件下去掉化合物F上的乙酰基得到羟基化合物G，Dess-Martin氧化试剂将化合物G氧化成醛H，再用亚氯酸钠将醛氧化成羧酸I，用HATU做缩合试剂将化合物I同8-喹啉甲基胺进行缩合反应得酰胺化合物J，最后TFA脱保护得到终点产物比合物31。
1H(400MHz,DMSO)9.08–9.03(1H,m),8.94(1H,s),8.83(1H,t,J＝6.0Hz),8.47–8.41(2H,m),7.93(2H,t,J＝8.6Hz),7.73(1H,d,J＝6.9Hz),7.66–7.53(3H,m),7.52–7.44(3H,m),5.15(2H,d,J＝6.1Hz).LCMS(M+1)+，calculated:369.40,found:369.78
实施例32化合物32的制备
制备过程同化合物22，室温下，在DIPEA，HATU和DMF溶液中，化合物20与4-氢吡喃-4-甲酸缩合得到化合物32。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.95(,d,J＝8.0Hz,1H),7.82(,d,J＝8.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.54(t,J＝7.4Hz,1H),7.44(t,J＝7.4Hz,1H),5.81(s,2H),4.85(d,J＝11.7Hz,1H,),4.13–4.00(m,3H),3.48(t,J＝11.4Hz,2H),3.20(t,J＝12.4Hz,1H),2.80(t,J＝11.2Hz,2H,),2.69(t,J＝11.3Hz,1H),2.18–1.81(m,4H),1.82–1.60(m,4H).LCMS(M+1)+，calculated:380.46,found:380.73.
实施例33
测试上述化合物与腺苷A2A受体结合的情况，具体过程为：反应体系每孔含500μL缓冲液(Tris-HCl 50mM，EDTA 1mM，MgCl2 10mM，2U/mL腺苷脱氨酶，pH＝7.4)，其中含有1U人腺苷A2A受体膜(PerkinElmer，货号：RBHA2AM400UA,1U/μL)，0.5nM[3H]-ZM241385(ART，货号：0884-50μCi)和梯度稀释的待测化合物，DMSO终浓度为0.5％，混合体系于25℃下孵育1.5h。UNIFILTER-96GF/B滤板浸泡于0.5％PEI中，4℃预孵育1h。在Universal Harvester中用1mL/孔洗涤缓冲液(Tris-HCl 50mM，NaCl 154mM,pH＝7.5)润洗UNIFILTER-96GF/B滤板，共2次。再将膜受体混合物转移到UNIFILTER-96GF/B滤板上，用1mL/孔洗涤缓冲液洗板，共4次。将滤板置于55℃温箱中干燥10分钟。每个孔中加入40μL ULTIMAGOLD闪烁液，TopCount读取CPM值。
数据分析：IC50使用Xlfit 5.3.1中非线性回归公式拟合并计算：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))。
以化合物ZM241385为阳性对照药物，其结构如下所示：
测得的结果如表1所示。
表1化合物对于腺苷受体活性的测试结果
注：表1数据中，“/”前面的数据为化合物测得的IC50值，“/”后面的数据为阳性对照测得的IC50值。
从表1中可知，化合物1至32对于腺苷A2A受体有很好的抑制作用，尤其是化合物1～3、化合物7～11、化合物13～15、化合物18、23、25、26、29、30和31，其对腺苷A2A受体的抑制IC50值在50nM水平以下，特别是化合物14、23、25、30和31，IC50值在10.1nM水平以下，对腺苷A2A受体表现出优异的抑制作用，可制备成为腺苷A2A受体抑制剂进行应用，通过抑制腺苷A2A受体的活性，释放免疫系统对肿瘤细胞的清除功能，从而达到治疗肿瘤的作用。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在上述说明及思路的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种3-苯并[4,5]咪唑[1,2-a]吡嗪-1-胺类化合物，其特征在于，所述化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
其中R1为氢、C1～4烷基、C1～4烷醇基、2-呋喃、2-取代呋喃、酰胺、取代酰胺、取代甲胺、取代甲醚基、或-NHCOR6；其中R4为氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1～4烷基、C1～4卤代烷基、C1～4烷氧基、C1～4卤代烷氧基、C1～4烷醇基或取代酰胺；R5为氢、C1～2烷基或C1～4烷醚基、R6为氢、C1～4烷基、C1～4卤代烷基、C1～4烷氧基、C3～6环烷基、苯环、取代苯环、C6～12稠环或N杂C6～12稠环；
所述2-取代呋喃、取代酰胺、取代甲胺、取代苯环和取代甲醚基中的取代基为C1～4烷基、C1～4卤代烷基或乙基喹啉；
R2为氢、C1～2烷基、C1～2卤代烷基或C1～2烷氧基；
R3为氢、卤素、C1～2烷基、C1～2卤代烷基或C1～2烷氧基中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述3-苯并[4,5]咪唑[1,2-a]吡嗪-1-胺类化合物，其特征在于，所述R1为氢、甲基、乙基、甲醇基-乙醇基、2-呋喃、2-(5-甲基)呋喃、酰胺、 或-NHCOR6；其中R4为氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、甲醇基、乙醇基或R5为氢、甲基、乙基、R6为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或卤代苯基。
3.根据权利要求2所述3-苯并[4,5]咪唑[1,2-a]吡嗪-1-胺类化合物，其特征在于，所述R3为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基或乙氧基中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述3-苯并[4,5]咪唑[1,2-a]吡嗪-1-胺类化合物，其特征在于，所述化合物的结构如以下结构之一：
5.权利要求1至4任一所述3-苯并[4,5]咪唑[1,2-a]吡嗪-1-胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
Step 1.式2所示化合物溶于酸性溶剂中，冷却至0～5℃，滴加式1所示化合物，混匀后室温反应，即可得式3所示化合物；
Step 2.室温下，式3所示化合物与1,4-二氧六环的氨溶液在密封条件下，即可得式4所示化合物；
Step 3.在碱性物质存在的有机溶剂中，式4所示化合物与式5所示化合物混匀，加热至70℃～90℃反应，即可得式6所示化合物；
Step 4.式6所示化合物与1,4-二氧六环的氨溶液在密封条件下混匀，加热至80℃～100℃反应，即可得目标化合物。
6.根据权利要求5所述3-苯并[4,5]咪唑[1,2-a]吡嗪-1-胺类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述酸性溶剂为乙酸、丙酸或DMF；
步骤S3中，所述碱性物质为碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯；所述有机溶剂为DMF、DMSO或NMP。
7.根据权利要求6所述3-苯并[4,5]咪唑[1,2-a]吡嗪-1-胺类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，式1所示化合物和式2所示化合物的摩尔质量比为1:1；
步骤S2中，式3所示化合物与1,4-二氧六环氨溶液的摩尔质量比为1:4；
步骤S3中，式4所示化合物与式5所示化合物的摩尔质量比为1:1；反应温度为80℃；
步骤S4中，式6所示化合物与1,4-二氧六环氨溶液的摩尔质量比为1:4；反应温度为90℃。
8.权利要求1至4任一所述3-苯并[4,5]咪唑[1,2-a]吡嗪-1-胺类化合物作为腺苷受体抑制剂的应用。
9.权利要求1至4任一所述3-苯并[4,5]咪唑[1,2-a]吡嗪-1-胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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