KR20100081294A - 간염과 같은 바이러스성 감염 치료용 이미다조[1,2-ａ] 피라진 화합물 - Google Patents

간염과 같은 바이러스성 감염 치료용 이미다조[1,2-ａ] 피라진 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20100081294A
KR20100081294A KR1020107005549A KR20107005549A KR20100081294A KR 20100081294 A KR20100081294 A KR 20100081294A KR 1020107005549 A KR1020107005549 A KR 1020107005549A KR 20107005549 A KR20107005549 A KR 20107005549A KR 20100081294 A KR20100081294 A KR 20100081294A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
substituted
alkoxy
halo
nhso
Prior art date
Application number
KR1020107005549A
Other languages
English (en)
Inventor
앵구스 마클레오드
데일 로버트 미첼
니콜라스 존 팔머
크리스토퍼 클라우드 파시
미쉘 다니엘 골드스미스
클리포드 존 해리스
Original Assignee
바이오포커스 디피아이 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이오포커스 디피아이 리미티드 filed Critical 바이오포커스 디피아이 리미티드
Publication of KR20100081294A publication Critical patent/KR20100081294A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

하기 화학식 I을 갖는 신규의 이미다조피라진 화합물을 개시한다:
Figure pct00095

상기 화합물을 약학 조성물로서 제조할 수 있으며, 바이러스 감염의 예방 및 치료가 필요한 환자에게서 상기 바이러스 감염, 특히 HCV, HRV, Sb 및/또는 CVB를 예방 및 치료하기 위해 사용할 수 있다.

Description

이미다조피라진 화합물{IMIDAZOPYRAZINE COMPOUNDS}
본 발명은 C형 간염 바이러스 및 다른 바이러스에 의한 감염의 치료에 유용한 이미다조피라진 화합물 및 상기와 같은 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스(HCV)는 전 세계적으로 1억7천만 명이 감염된 것으로 추산되며 많은 국가들에서 만성 간 질환의 주된 원인이다. 감염은 흔히 장기간 만성적으로 감염된 환자에게서 간경변 및 간세포 암종의 원인이 된다. 대부분의 경우에, 임상적인 감염-후 증상은 순하거나 심지어 아급성이다. 따라서, 많은 환자들은 초기 감염 후 10 내지 30년간 만성적인 간 손상이 있을 때까지 그들이 감염된 것을 깨닫지 못한다. 현재 HCV의 치료에 이용할 수 있는 백신이나 선택적인 약물은 없으며, HCV 치료에 대한 현행 표준 요법은 다수의 환자들에게 유효하지 않고 또한 불량한 허용성을 보이는 항바이러스 요법을 기본으로 한다. 현재 최선의 치료 표준은 peg화된 알파-인터페론 및 리바비린을 사용한다. 상기 요법은 가장 통상적인 유전자형에서, 사례의 50% 미만에서만 유효하며 부작용 및 치료 중지 후 재발과 관련이 있다. 따라서, HCV 감염의 치료에 유효한 요법에 대해 충족되지 않은 분명한 요구가 존재한다.
HCV는 플라비비리다에 과에 속하는 외막이 있는 양성-센스 단일 가닥 RNA 바이러스이다. 9.6 kb 게놈은 단일 개방 판독 프레임을 암호화하여, 대략 3,010 아미노산의 단일 폴리단백질을 번역한다. 감염된 세포에서, 상기 폴리단백질은 여러 부위가 세포 및 바이러스 프로테아제에 의해 절단되어 구조 및 비-구조(NS) 단백질을 생성한다. 상기 바이러스 RNA 게놈의 측면 5' 및 3' 비-번역 부위는 바이러스 RNA 복제 및 단백질 번역의 개시에 중요한 시스-작용 신호를 함유한다. 상기 HCV 생활사는 하기의 단계들로 분리될 수 있다: 1) 세포막에의 부착 및 세포질 내로의 침입; 2) 상기 바이러스 게놈의 세포질 방출 및 탈피; 3) IRES-매개된 번역; 4) 세포 및 바이러스 프로테아제에 의한 폴리단백질 프로세싱; 5) RNA 복제; 6) 패키징 및 조립; 7) 숙주 세포로부터의 방출. 상기 HCV 생활사는 다수의 바이러스 효소들의 활성에 의존하므로, 다수의 실험실들에서 HCV 복제를 차단하는 특정 효소 억제제의 공학기술이 추구되고 있다. 현행 연구는 주로 비-구조 단백질 NS3(프로테아제 및 헬리카제) 및 NS5B(폴리머라제)를 표적화함으로써 HCV를 억제하는 것을 지향하고 있다. 임의의 특정 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물은 숙주 세포 기전을 표적화하는 것으로 여겨진다.
피코르나바이러스는 다수의 인간 바이러스 질병에 원인이 된다. 엔테로바이러스, 카디오바이러스, 리노바이러스, 아프토바이러스 및 헤파토바이러스 속, 특히 폴리오바이러스(Sb), 콕사키바이러스(CV), 인간 에코바이러스, 인간 엔테로바이러스, 인간 리노바이러스(HRV) 및 행크스(hanks) 바이러스가 모두 상기 피코르나바이러스 과에 속한다. 상기 질병 증후군은 순한 상기도 질병에서부터 치명적인 신경 또는 심장계 질병의 범위에 걸쳐있다. 리노바이러스는 모든 상기도 바이러스 감염의 대략 1/3을 일으키는 것으로 추정된다. 피코르나비리다에 바이러스 감염에 의해 유발되는 질병의 예로는 비 제한적으로 인간 무균성 수막염, 급성 회백수염, 헤르팡지나, 가슴막통증(보른홀름 병), 근염, 횡문근용해증, 1형 당뇨병, 하계열, 뇌염, 열병 및 심근염이 있다. 동물에서 리노바이러스 및 구제역 바이러스가 상기와 같은 감염에 의해 유발될 수 있다.
피코르나바이러스는 외막이 없는 단일 가닥 양성-센스 RNA 바이러스이다. 상기 바이러스 RNA 게놈은 60 개의 반복되는 프로토머 단위들로 이루어진 캡시드에 패키징되며, 상기 단위들은 각각 4 개의 바이러스 단백질 VP1, VP2, VP3 및 VP4의 사본을 함유한다. 여러 피코르나바이러스, 예를 들어 인간 리노바이러스 14(HRV-14), 폴리오바이러스 및 콕사키바이러스 B3의 바이러스 캡시드의 구조적인 구성이 3차원 구조의 결정화 및 분석에 의해 밝혀졌다.
이미다조피라진은 문헌에 공지되어 있으며 각종 질환들에 유효한 치료제인 것으로 보고되었다(예를 들어 WO 2008/059373(산 펌프 길항물질), WO 2008/057512(키나제 억제제), WO 2004/074289(위액 분비 억제제)). 특히, 사이클린-의존성 키나제를 억제함으로써 종양학에 사용되는 이미다조피라진에 관한 여러 보고서들이 존재한다(예를 들어 WO 2007/058942, WO 2007/056468 및 WO 2004/026877).
놀랍게도, 본 발명에 개시된 이미다조피라진은 사이클린-의존성 키나제에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않으며, 더욱 놀랍게도, 비 제한적으로 HCV, HRV, Sb 및 CVB를 포함한 다수의 다양한 바이러스들에 대한 항바이러스제로서 유효하다.
발명의 요약
본 발명은 바이러스 감염, 특히 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게서 상기 감염을 치료 또는 예방하는데 유용한 신규의 이미다조피라진 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 전구약물, 약학적으로 활성인 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 용매화물을 개시한다.
특정 실시태양에서 본 발명은 바이러스 감염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 치료학적 또는 예방학적 유효량의 본 발명의 이미다조피라진 화합물을 투여함을 포함한다.
일반적인 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물; 및 그의 입체 이성체, 동위원소 변이체 및 토오토머에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 사이클로헤테로알킬 및 치환된 사이클로헤테로알킬 중에서 선택되고;
R2 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 H, 알킬 및 할로 중에서 선택되고;
R3은 할로, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고;
R5는 H, 할로, 알킬, 아릴 및 치환된 아릴 중에서 선택되고;
각각의 Rx 및 Ry는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 H 및 알킬 중에서 선택되고;
a는 0, 1 및 2 중에서 선택된다.
추가의 태양에서, 본 발명은 본 발명의 이미다조피라진 화합물, 및 약학 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 상기 태양에서, 상기 약학 조성물은 본 발명에 개시된 화합물들 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 더욱이, 본 발명에 개시된 약학 조성물 및 치료 방법에 유용한 본 발명의 화합물들은 모두 제조 및 사용 시 약학적으로 허용 가능하다.
본 발명의 추가의 태양에서, 본 발명은 본 발명에 나타낸 질병들 중의 어느 한 질병, 및 특히 바이러스 감염, 특히 HCV 및/또는 피코르나바이러스와 관련될 수 있는 질병에 민감하거나 이를 앓고 있는 포유동물의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 방금 개시한 약학 조성물들 중 하나 이상을 투여함을 포함한다.
더욱 또 다른 치료 방법의 태양에서, 본 발명은 바이러스 감염에 민감하거나 이를 앓고 있는 포유동물의 치료 방법을 제공하며 유효한 질병 치료 또는 질병 예방량의 방금 개시한 약학 조성물들 중 하나 이상을 투여함을 포함한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 나중에 본 발명에서 개시하는 전형적인 합성 프로토콜 및 경로들에 의해 본 발명의 화합물들을 합성하는 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명의 주목적은 바이러스 감염을 치료 또는 예방할 수 있는, 신규 시리즈의 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 더욱 추가의 목적은 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 유효한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
다른 목적 및 이점들은 이후의 상세한 설명을 고려하여 당해 분야의 숙련가들에게 자명해질 것이다.
정의
하기의 용어들은 하기에 함께 제공되는 의미들을 갖도록 되어 있으며 본 발명의 설명 및 의도하는 범위를 이해하는데 유용하다.
화합물, 상기와 같은 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 상기와 같은 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 포함하여, 본 발명을 개시할 때, 하기의 용어들은, 존재하는 경우, 달리 나타내지 않는 한 하기의 의미들을 갖는다. 본 발명에 개시될 때 하기에 정의된 부분들 중 어느 하나가 다양한 치환체들에 의해 치환될 수도 있으며, 각각의 정의가 하기에 나타낸 바와 같은 그의 범위 내에서 상기와 같은 치환된 부분을 포함하고자 함은 물론이다. 달리 나타내지 않는 한, "치환된"이란 용어는 하기에 나타낸 바와 같이 정의되어야 한다. "그룹" 및 "라디칼"이란 용어를 본 발명에 사용할 때 호환적인 것으로 고려할 수 있음도 또한 물론이다.
관사 "하나" 및 "어떤"은 본 발명에서 상기 관사의 문법적인 대상의 하나 또는 하나보다 많은(즉 하나 이상) 것을 언급하는데 사용될 수 있다. 예로서 "동족체"는 하나의 동족체 또는 하나보다 많은 동족체를 의미한다.
'아실' 또는 '알카노일'은 라디칼 -C(O)R20을 지칭하며, 여기에서 R20은 본 발명에 정의된 바와 같은 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 사이클로알킬메틸, 4 내지 10원 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다. 전형적인 예로서 비 제한적으로 폼일, 아세틸, 사이클로헥실카보닐, 사이클로헥실메틸카보닐, 벤조일 및 벤질카보닐이 있다. 전형적인 '아실' 그룹은 -C(O)H, -C(O)-C1-C8 알킬, -C(O)-(CH2)t(C6-C10 아릴), -C(O)-(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -C(O)-(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬), 및 -C(O)-(CH2)t(4 내지 10원 사이클로헤테로알킬)이며, 여기에서 t는 0 내지 4의 정수이다.
'치환된 아실' 또는 '치환된 알카노일'은 라디칼 -C(O)R21을 지칭하며, 여기에서 R21은 독립적으로
·할로 또는 하이드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 또는
·C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 사이클로헤테로알킬, C6-C10 아릴, 아릴알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬(이들은 각각 비 치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비 치환된 C1-C4 알콕시, 비 치환된 C1-C4 할로알킬, 비 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 비 치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시로 치환된다)
이다.
'아실아미노'는 라디칼 -NR22C(O)R23을 지칭하며, 여기에서 R22는 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 사이클로헤테로알킬, C6-C10 아릴, 아릴알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, R23은 본 발명에 정의된 바와 같은 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 사이클로헤테로알킬, C6-C10 아릴, 아릴알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다. 전형적인 '아실아미노'는 비 제한적으로 폼일아미노, 아세틸아미노, 사이클로헥실카보닐아미노, 사이클로헥실메틸-카보닐아미노, 벤조일아미노 및 벤질카보닐아미노를 포함한다. 전형적인 '아실아미노' 그룹은 -NR21'C(O)-C1-C8 알킬, -NR21'C(O)-(CH2)t(C6-C10 아릴), -NR21'C(O)-(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -NR21'C(O)-(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬), 및 -NR21'C(O)-(CH2)t(4 내지 10원 사이클로헤테로알킬)이고, 여기에서 t는 0 내지 4의 정수이고, 각각의 R21'은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬을 나타낸다.
'치환된 아실아미노'는 라디칼 -NR24C(O)R25을 지칭하고, 여기에서
R24는 독립적으로
·H, 할로 또는 하이드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 또는
·C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 사이클로헤테로알킬, C6-C10 아릴, 아릴알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬(이들은 각각 비 치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비 치환된 C1-C4 알콕시, 비 치환된 C1-C4 할로알킬, 비 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 비 치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시로 치환된다)이고;
R25는 독립적으로
·H, 할로 또는 하이드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 또는
·C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 사이클로헤테로알킬, C6-C10 아릴, 아릴알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬(이들은 각각 비 치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비 치환된 C1-C4 알콕시, 비 치환된 C1-C4 할로알킬, 비 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 비 치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록실로 치환된다)이나; 단
R24 및 R25 중 하나 이상은 H 이외의 것이다.
'알콕시'는 그룹 -OR26을 지칭하며, 여기에서 R26은 C1-C8 알킬이다. 특정한 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, 2급-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 및 1,2-다이메틸부톡시이다. 특정한 알콕시 그룹은 저급 알콕시, 즉 탄소수 1 내지 6을 갖는 알콕시이다. 추가의 특정한 알콕시 그룹은 탄소수 1 내지 4를 갖는다.
'치환된 알콕시'는 본 발명에서 "치환된"의 정의에 인용된 그룹들 중 하나 이상으로 치환된 알콕시 그룹, 및 특히 아미노, 치환된 아미노, C6-C10 아릴, -O-아릴, 카복실, 시아노, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 사이클로헤테로알킬, 할로겐, 5 내지 10원 헤테로아릴, 하이드록실, 나이트로, 티오알콕시, 티오-O-아릴, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)2- 및 아릴-S(O)2- 로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 하나 이상의 치환체, 예를 들어 1 내지 5 개의 치환체, 및 특히 1 내지 3 개의 치환체, 특히 하나의 치환체를 갖는 알콕시 그룹을 지칭한다. 전형적인 '치환된 알콕시' 그룹은 -O-(CH2)t(C6-C10 아릴), -O-(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -O-(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬), 및 -O-(CH2)t(4 내지 10원 사이클로헤테로알킬)이고, 여기에서 t는 0 내지 4의 정수이고, 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬 그룹은 자체가, 비 치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비 치환된 C1-C4 알콕시, 비 치환된 C1-C4 할로알킬, 비 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 비 치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있다. 특정한 전형적인 '치환된 알콕시' 그룹은 OCF3, OCH2CF3, OCH2Ph, OCH2-사이클로프로필, OCH2CH2OH, OCH2CH2NMe2이다.
'알콕시카보닐'은 라디칼 -C(O)-OR27을 지칭하며, 여기에서 R27은 본 발명에서 정의된 바와 같은 C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 사이클로알킬알킬, 4 내지 10원 사이클로헤테로알킬, 아르알킬, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴알킬을 나타낸다. 전형적인 "알콕시카보닐" 그룹은 C(O)O-C1-C8 알킬, -C(O)O-(CH2)t(C6-C10 아릴), -C(O)O-(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -C(O)O-(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬), 및 -C(O)O-(CH2)t(4 내지 10원 사이클로헤테로알킬)이고, 여기에서 t는 1 내지 4의 정수이다.
'치환된 알콕시카보닐'은 라디칼 -C(O)-OR28을 지칭하며, 여기에서 R28은
·C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 사이클로알킬알킬, 또는 4 내지 10원 사이클로헤테로알킬알킬(이들은 각각 할로, 치환되거나 비 치환된 아미노, 또는 하이드록시로 치환된다); 또는
·C6-C10 아르알킬, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴알킬(이들은 각각 비 치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비 치환된 C1-C4 알콕시, 비 치환된 C1-C4 할로알킬, 비 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 비 치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록실로 치환된다)
을 나타낸다.
'-O-아릴카보닐'은 라디칼 -C(O)-OR29을 지칭하고, 여기에서 R29는 본 발명에서 정의된 바와 같은 C6-C10 아릴을 나타낸다. 전형적인 "-O-아릴카보닐" 그룹은 -C(O)O-(C6-C10 아릴)이다.
'치환된 -O-아릴카보닐'은 라디칼 -C(O)-OR30을 지칭하고, 여기에서 R30은 비 치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비 치환된 C1-C4 알콕시, 비 치환된 C1-C4 할로알킬, 비 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 비 치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록실로 치환된 C6-C10 아릴을 나타낸다.
'헤테로-O-아릴카보닐'은 라디칼 -C(O)-OR31을 지칭하고, 여기에서 R31은 본 발명에서 정의된 바와 같은 5 내지 10원 헤테로아릴을 나타낸다.
'치환된 헤테로-O-아릴카보닐'은 라디칼 -C(O)-OR32를 지칭하고, 여기에서 R32는 비 치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비 치환된 C1-C4 알콕시, 비 치환된 C1-C4 할로알킬, 비 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 비 치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록실로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴을 나타낸다.
'알킬'은 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 분지된 지방족 탄화수소를 의미한다. 특정한 알킬은 탄소수 1 내지 12를 갖는다. 추가의 특정한 그룹은 탄소수 1 내지 8을 갖는다. 보다 특정한 그룹은 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬이다. 추가의 특정한 그룹은 탄소수 1 내지 4를 갖는다. 전형적인 직쇄 그룹은 메틸, 에틸 n-프로필, 및 n-부틸을 포함한다. 분지된은 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이 선형의 알킬 쇄에 부착된 것을 의미하며, 전형적인 분지쇄 그룹은 아이소프로필, 아이소부틸, t-부틸 및 아이소아밀을 포함한다.
'치환된 알킬'은 본 발명에서 "치환된"의 정의에 인용된 그룹들 중 하나 이상으로 치환된 상기 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 지칭하며, 특히 아실, 아실아미노, 아실옥시(-O-아실 또는 -OC(O)R20), 알콕시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐아미노(-NR"-알콕시카보닐 또는 -NH-C(O)-OR27), 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐(카바모일 또는 아미도 또는 -C(O)-NR"2), 아미노카보닐아미노(-NR"-C(O)-NR"2), 아미노카보닐옥시(-O-C(O)-NR"2), 아미노설포닐, 설포닐아미노, 아릴, -O-아릴, 아지도, 카복실, 시아노, 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, 헤테로아릴, 나이트로, 티올, -S-알킬, -S-아릴, -S(O)-알킬, -S(O)-아릴, -S(O)2-알킬, 및 -S(O)2-아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 하나 이상의 치환체, 예를 들어 1 내지 5 개의 치환체, 및 특히 1 내지 3 개의 치환체, 특히 하나의 치환체를 갖는 알킬 그룹을 지칭한다. 특정한 실시태양에서 '치환된 알킬'은 할로, 시아노, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아지도, -NR"'SO2R", -SO2NR"R"', -C(O)R", -C(O)OR", -OC(O)R", -NR"'C(O)R", -C(O)NR"R"', -NR"R"', 또는 -(CR"'R"")mOR"'로 치환된 C1-C8 알킬 그룹을 지칭하며; 여기에서 각각의 R"는 H, C1-C8 알킬, -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬), 및 -(CH2)t(4 내지 10원 사이클로헤테로알킬) 중에서 선택되고, 여기에서 t는 0 내지 4의 정수이고, 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬 그룹은 자체가, 비 치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비 치환된 C1-C4 알콕시, 비 치환된 C1-C4 할로알킬, 비 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 비 치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있다. 각각의 R"' 및 R""는 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬을 나타낸다.
'아미노'는 라디칼 -NH2를 지칭한다.
'치환된 아미노'는 본 발명에서 '치환된'의 정의에 인용된 그룹들 중 하나 이상으로 치환된 아미노 그룹을 지칭하며, 특히 그룹 -N(R33)2을 지칭하고, 여기에서 각각의 R33은
·수소, C1-C8 알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 사이클로헤테로알킬, 또는 C3-C10 사이클로알킬; 및
·할로 또는 하이드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 및
·-(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬), 및 -(CH2)t(4 내지 10원 사이클로헤테로알킬)(여기에서 t는 0 내지 8의 정수이고, 이들은 각각 비 치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비 치환된 C1-C4 알콕시, 비 치환된 C1-C4 할로알킬, 비 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 비 치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시로 치환된다)
중에서 독립적으로 선택되고;
·2 개의 R33 그룹이 모두 결합하여 알킬렌 그룹을 형성한다.
상기 두 R33 그룹이 모두 수소인 경우, -N(R33)2은 아미노 그룹이다. 전형적인 '치환된 아미노' 그룹은 -NR33'-C1-C8 알킬, -NR33'-(CH2)t(C6-C10 아릴), -NR33'-(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -NR33'-(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬), 및 -NR33'-(CH2)t(4 내지 10원 사이클로헤테로알킬)이고, 여기에서 t는 0 내지 4의 정수이며, 각각의 R33'은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬을 나타내고; 존재하는 임의의 알킬 그룹은 할로, 치환되거나 비 치환된 아미노 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있고; 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬 그룹은 자체가, 비 치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비 치환된 C1-C4 알콕시, 비 치환된 C1-C4 할로알킬, 비 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 비 치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있다. 의심을 피하기 위해서, "치환된 아미노"란 용어는 하기 정의하는 바와 같은 알킬아미노, 치환된 알킬아미노, 알킬아릴아미노, 치환된 알킬아릴아미노, 아릴아미노, 치환된 아릴아미노, 다이알킬아미노 및 치환된 다이알킬아미노 그룹들을 포함한다.
'알킬아미노'는 그룹 -NHR34을 지칭하며, 여기에서 R34는 C1-C8 알킬이다.
'치환된 알킬아미노'는 그룹 -NHR35을 지칭하며, 여기에서 R35는 C1-C8 알킬이고; 상기 알킬 그룹은 할로, 치환되거나 비 치환된 아미노, 하이드록시, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 사이클로헤테로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬로 치환되며; 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬 그룹은 자체가, 비 치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비 치환된 C1-C4 알콕시, 비 치환된 C1-C4 할로알킬, 비 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 비 치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있다.
'알킬아릴아미노'는 그룹 -NR36R37을 지칭하며, 여기에서 R36은 C6-C10 아릴이고 R37은 C1-C8 알킬이다.
'치환된 알킬아릴아미노'는 그룹 -NR38R39를 지칭하며, 여기에서 R38은 C6-C10 아릴이고 R39는 C1-C8 알킬이고; 상기 알킬 그룹은 할로, 치환되거나 비 치환된 아미노, 하이드록시, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 사이클로헤테로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬로 치환되며; 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬 그룹은 자체가, 비 치환된 C1-C4 알킬, 할로, 시아노, 비 치환된 C1-C4 알콕시, 비 치환된 C1-C4 할로알킬, 비 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 비 치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있다.
'아릴아미노'는 그룹 -NHR40을 지칭하며, 여기에서 R40은 본 발명에서 정의된 바와 같은 C6-C10 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴 중에서 선택된다.
'치환된 아릴아미노'는 그룹 -NHR41을 지칭하며, 여기에서 R41은 C6-C10 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택되고; 존재하는 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 자체가, 비 치환된 C1-C4 알킬, 할로, 시아노, 비 치환된 C1-C4 알콕시, 비 치환된 C1-C4 할로알킬, 비 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 비 치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있다.
'다이알킬아미노'는 그룹 -NR42R43을 지칭하며, 여기에서 각각의 R42 및 R43은 C1-C8 알킬 중에서 독립적으로 선택된다.
'치환된 다이알킬아미노'는 그룹 -NR44R45를 지칭하며, 여기에서 각각의 R44 및 R45는 C1-C8 알킬 중에서 독립적으로 선택되고; 상기 알킬 그룹은 할로, 하이드록시, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 사이클로헤테로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬로 독립적으로 치환되며; 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬 그룹은 자체가, 비 치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비 치환된 C1-C4 알콕시, 비 치환된 C1-C4 할로알킬, 비 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 비 치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있다.
'다이아릴아미노'는 그룹 -NR46R47을 지칭하며, 여기에서 각각의 R46 및 R47은 C6-C10 아릴 중에서 독립적으로 선택된다.
"아미노설포닐" 또는 "설폰아미드"는 라디칼 -S(O2)NH2를 지칭한다.
"치환된 아미노설포닐" 또는 "치환된 설폰아미드"는 -S(O2)N(R48)2과 같은 라디칼을 지칭하며, 여기에서 각각의 R48은
·H, C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 사이클로헤테로알킬, C6-C10 아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬; 및
·할로 또는 하이드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 및
·비 치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비 치환된 C1-C4 알콕시, 비 치환된 C1-C4 할로알킬, 비 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 비 치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시로 치환된 C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 사이클로헤테로알킬, C6-C10 아릴, 아르알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬
중에서 독립적으로 선택되나; 단
하나 이상의 R48은 H 이외의 것이다.
전형적인 '치환된 아미노설포닐' 또는 '치환된 설폰아미드' 그룹은 -S(O2)N(R48')-C1-C8 알킬, -S(O2)N(R48')-(CH2)t(C6-C10 아릴), -S(O2)N(R48')-(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -S(O2)N(R48')-(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬), 및 -S(O2)N(R48')-(CH2)t(4 내지 10원 사이클로헤테로알킬)이고, 여기에서 t는 0 내지 4의 정수이며; 각각의 R48'는 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬을 나타내고; 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬 그룹은 자체가, 비 치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비 치환된 C1-C4 알콕시, 비 치환된 C1-C4 할로알킬, 비 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 비 치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있다.
'아르알킬' 또는 '아릴알킬'은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 아릴 그룹으로 치환된, 상기 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 지칭한다. 특정한 아르알킬 또는 아릴알킬 그룹은 하나의 아릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹이다.
'치환된 아르알킬' 또는 '치환된 아릴알킬'은 하나 이상의 아릴 그룹으로 치환된, 상기 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 지칭하며; 존재하는 임의의 아릴 그룹 중 하나 이상은 자체가, 비 치환된 C1-C4 알킬, 할로, 시아노, 비 치환된 C1-C4 알콕시, 비 치환된 C1-C4 할로알킬, 비 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 비 치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있다.
'아릴'은 모 방향족 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 1가 방향족 탄화수소 그룹을 지칭한다. 특히 아릴은 5 내지 12 개의 고리 구성원, 보다 대개는 6 내지 10 개의 고리 구성원을 포함하는 모노-사이클릭 또는 폴리-사이클릭 방향족 고리 구조를 지칭한다. 상기 아릴 그룹이 모노사이클릭 고리 시스템인 경우, 상기 그룹은 우선적으로 6 개의 탄소 원자를 함유한다. 전형적인 아릴 그룹으로는 비 제한적으로 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세펜안트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오르안텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥사렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-다이엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 펜알렌, 펜안트렌, 피센, 플라이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트라이페닐렌 및 트라이나프탈렌으로부터 유도된 그룹들이 있다. 특히 아릴 그룹은 페닐, 나프틸, 인데닐 및 테트라하이드로나프틸을 포함한다.
'치환된 아릴'은 본 발명에서 '치환된'의 정의에 인용된 그룹들 중 하나 이상으로 치환된 아릴 그룹을 지칭하며, 특히 하나 이상의 치환체, 예를 들어 1 내지 5 개의 치환체, 특히 1 내지 3 개의 치환체, 특히 하나의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 아릴 그룹을 지칭한다. 특히, '치환된 아릴'은 할로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 할로알콕시, 시아노, 하이드록시, C1-C8 알콕시 및 아미노 중에서 선택된 그룹들 중 하나 이상으로 치환된 아릴 그룹을 지칭한다.
전형적인 치환된 아릴의 예는 하기의 것들을 포함한다:
Figure pct00002
상기 식들에서, R49 및 R50 중 하나는 수소일 수 있으며 R49 및 R50 중 하나 이상은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬, 4 내지 10원 사이클로헤테로알킬, 알카노일, C1-C8 알콕시, 헤테로-O-아릴, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, NR51COR52, NR51SOR52 NR51SO2R52, COO알킬, COO아릴, CONR51R52, CONR51OR52, NR51R52, SO2NR51R52, S-알킬, SO알킬, SO2알킬, S아릴, SO아릴, SO2아릴 중에서 선택되거나; 또는 R49 및 R50은 함께 결합하여 그룹 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 5 내지 8 개 원자의 사이클릭 고리(포화되거나 불포화된)를 형성할 수 있다. R51 및 R52는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 사이클로헤테로알킬, C6-C10 아릴, 치환된 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴이다.
'아릴알킬옥시'는 -O-알킬아릴 라디칼을 지칭하며, 이때 알킬아릴은 본 발명에서 정의한 바와 같다.
'치환된 아릴알킬옥시'는 -O-알킬아릴 라디칼을 지칭하며, 이때 알킬아릴은 본 발명에서 정의한 바와 같고; 존재하는 임의의 아릴 그룹은 자체가, 비 치환된 C1-C4 알킬, 할로, 시아노, 비 치환된 C1-C4 알콕시, 비 치환된 C1-C4 할로알킬, 비 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 비 치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있다.
'아지도'는 라디칼 -N3을 지칭한다.
'카바모일 또는 아미도'는 라디칼 -C(O)NH2를 지칭한다.
'치환된 카바모일 또는 치환된 아미도'는 라디칼 -C(O)N(R53)2을 지칭하며, 여기에서 각각의 R53은 독립적으로
·H, C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 사이클로헤테로알킬, C6-C10 아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬; 또는
·할로 또는 하이드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 또는
·C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 사이클로헤테로알킬, C6-C10 아릴, 아르알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬(이들은 각각 비 치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비 치환된 C1-C4 알콕시, 비 치환된 C1-C4 할로알킬, 비 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 비 치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록실에 의해 치환된다)이나; 단
하나 이상의 R53은 H 이외의 것이다.
전형적인 '치환된 아미도/카바모일' 그룹은 -C(O)NR53'-C1-C8 알킬, -C(O)NR53'-(CH2)t(C6-C10 아릴), -C(O)NR53'-(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -C(O)NR53'-(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬), 및 -C(O)NR53'-(CH2)t(4 내지 10원 사이클로헤테로알킬)이고, 여기에서 t는 0 내지 4의 정수이며; 각각의 R53'는 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬을 나타내고; 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬 그룹은 자체가, 비 치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비 치환된 C1-C4 알콕시, 비 치환된 C1-C4 할로알킬, 비 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 비 치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있다.
'카복시'는 라디칼 -C(O)OH를 지칭한다.
'사이클로알킬'은 탄소수 3 내지 10의 사이클릭 비-방향족 하이드로카빌 그룹을 지칭한다. 상기와 같은 사이클로알킬 그룹으로는 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸과 같은 단일 고리 구조가 있다.
'치환된 사이클로알킬'은 본 발명에서 '치환된'의 정의에 인용된 그룹들 중 하나 이상으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹을 지칭하며, 특히 하나 이상의 치환체, 예를 들어 1 내지 5 개의 치환체, 및 특히 1 내지 3 개의 치환체, 특히 하나의 치환체를 갖는 사이클로알킬 그룹을 지칭한다.
'시아노'는 라디칼 -CN을 지칭한다.
'할로' 또는 '할로겐'은 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br), 및 요오도(I)를 지칭한다. 특정한 할로 그룹은 플루오로 또는 클로로이다.
'헤테로'는 화합물 또는 화합물 상에 존재하는 그룹을 개시하기 위해 사용될 때 상기 화합물 또는 그룹 중의 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 헤테로원자에 의해 치환된 것을 의미한다. 헤테로를 1 내지 5 개, 특히 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 상술한 하이드로카빌 그룹 중 어느 하나에 적용할 수 있다, 예를 들어 알킬, 예를 들어 헤테로알킬, 사이클로알킬, 예를 들어 사이클로헤테로알킬, 아릴, 예를 들어 헤테로아릴, 사이클로알케닐, 예를 들어 사이클로헤테로알케닐 등에 적용할 수 있다.
'헤테로아릴'은 하나 이상의 헤테로원자 및 5 내지 12 개의 고리 구성원, 보다 대개는 5 내지 10 개의 고리 구성원을 포함하는 모노-사이클릭 또는 폴리-사이클릭 방향족 고리 구조를 의미한다. 상기 헤테로아릴 그룹은 예를 들어 축합된 5 및 6 원 고리 또는 2 개의 축합된 6원 고리 또는 추가의 예로서 2 개의 축합된 5원 고리로부터 형성된 5원 또는 6원 모노사이클릭 고리 또는 바이사이클릭 구조일 수 있다. 각각의 고리는 전형적으로 질소, 황 및 산소 중에서 선택된 4 개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 전형적으로 상기 헤테로아릴 고리는 4 개 이하의 헤테로원자, 보다 전형적으로는 3 개 이하의 헤테로원자, 보다 대개는 2 개 이하, 예를 들어 단일의 헤테로원자를 함유할 것이다. 하나의 실시태양에서, 상기 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 고리 질소 원자를 함유한다. 상기 헤테로아릴 고리 중의 질소 원자는 이미다졸 또는 피리딘의 경우에서와 같이 염기성이거나, 또는 인돌 또는 피롤 질소의 경우에서와 같이 필수적으로 비-염기성일 수 있다. 일반적으로 상기 고리의 임의의 아미노 그룹 치환체들을 포함하여, 상기 헤테로아릴 그룹 중에 존재하는 염기성 질소 원자의 수는 5 미만일 것이다. 5원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예로는 비 제한적으로 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 퓨라잔, 옥사졸, 옥사다이아졸, 옥사트라이아졸, 아이속사졸, 티아졸, 아이소티아졸, 피라졸, 트라이아졸 및 테트라졸 그룹이 있다. 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예로는 비 제한적으로 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 트라이아진이 있다. 또 다른 5원 고리에 축합된 5원 고리를 함유하는 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 특정한 예로는 비 제한적으로 이미다조티아졸 및 이미다조이미다졸이 있다. 5원 고리에 축합된 6원 고리를 함유하는 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 특정한 예로는 비 제한적으로 벤즈퓨란, 벤즈티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 아이소벤즈옥사졸, 벤즈아이속사졸, 벤즈티아졸, 벤즈아이소티아졸, 아이소벤조퓨란, 인돌, 아이소인돌, 아이소인돌론, 인돌리진, 인돌린, 아이소인돌린, 퓨린(예를 들어 아데닌, 구아닌), 인다졸, 피라졸로피리미딘, 트라이아졸로피리미딘, 벤조다이옥솔 및 피라졸로피리딘 그룹이 있다. 2 개의 축합된 6원 고리를 함유하는 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 특정한 예로는 비 제한적으로 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 크로만, 티오크로만, 크로멘, 아이소크로멘, 크로만, 아이소크로만, 벤조다이옥산, 퀴놀리진, 벤즈옥사진, 벤조다이아진, 피리도피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프탈라진, 나프티리딘 및 프테리딘 그룹이 있다. 특정한 헤테로아릴 그룹은 티오펜, 피롤, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 인돌, 피리딘, 퀴놀린, 이미다졸, 옥사졸 및 피라진으로부터 유도된 것들이다.
헤테로원자 함유 치환체를 갖는 대표적인 아릴의 예로는 하기의 것들이 있다:
Figure pct00003
상기에서,
각각의 W는 C(R54)2, NR54, O 및 S 중에서 선택되고;
각각의 Y는 카보닐, NR54, O 및 S 중에서 선택되고;
R54는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 사이클로헤테로알킬, C6-C10 아릴, 및 5 내지 10원 헤테로아릴이다.
전형적인 헤테로아릴의 예로는 하기의 것들이 있다:
Figure pct00004
상기에서,
각각의 Y는 카보닐, N, NR55, O 및 S 중에서 선택되고;
R55는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 사이클로헤테로알킬, C6-C10 아릴, 및 5 내지 10원 헤테로아릴이다.
본 발명에 사용된 바와 같이, '사이클로헤테로알킬'이란 용어는 고리에 축합된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 10원의 안정한 헤테로사이클릭 비-방향족 고리 및/또는 고리들을 지칭한다. 축합된 헤테로사이클릭 고리 시스템은 카보사이클릭 고리를 포함할 수 있으며 단지 하나의 헤테로사이클릭 고리를 포함하는 것만이 필요할 수도 있다. 헤테로사이클릭 고리의 예로는 비 제한적으로 모폴린, 피페리딘(예를 들어 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐 및 4-피페리디닐), 피롤리딘(예를 들어 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐 및 3-피롤리디닐), 피롤리돈, 피란(2H-피란 또는 4H-피란), 다이하이드로티오펜, 다이하이드로피란, 다이하이드로퓨란, 다이하이드로티아졸, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 다이옥산, 테트라하이드로피란(예를 들어 4-테트라하이드로 피라닐), 이미다졸린, 이미다졸리디논, 옥사졸린, 티아졸린, 2-피라졸린, 피라졸리딘, 피페라진, 및 N-알킬 피페라진, 예를 들어 N-메틸 피페라진이 있다. 추가의 예로는 티오모폴린 및 그의 S-옥사이드 및 S,S-다이옥사이드(특히 티오모폴린)가 있다. 더욱 추가의 예로는 아제티딘, 피페리돈, 피페라존, 및 N-알킬 피페리딘, 예를 들어 N-메틸 피페리딘이 있다. 사이클로헤테로알킬 그룹의 특정한 예들을 하기의 예시적인 예들로 나타낸다:
Figure pct00005
상기에서
각각의 W는 CR56, C(R56)2, NR56, O 및 S 중에서 선택되고;
각각의 Y는 NR56, O 및 S 중에서 선택되고;
R56은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 사이클로헤테로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 상기 사이클로헤테로알킬 고리를 아실, 아실아미노, 아실옥시(-O-아실 또는 -OC(O)R20), 알콕시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐아미노(-NR"-알콕시카보닐 또는 -NH-C(O)-OR27), 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐(아미도 또는 -C(O)-NR"2), 아미노카보닐아미노(-NR"-C(O)-NR"2), 아미노카보닐옥시(-O-C(O)-NR"2), 아미노설포닐, 설포닐아미노, 아릴, -O-아릴, 아지도, 카복실, 시아노, 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 티올, -S-알킬, -S-아릴, -S(O)-알킬, -S(O)-아릴, -S(O)2-알킬, 및 -S(O)2-아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환시킬 수 있다. 치환 그룹은 예를 들어 락탐 및 유레아 유도체를 제공하는 카보닐 또는 티오카보닐을 포함한다.
'하이드록시'는 라디칼 -OH를 지칭한다.
'나이트로'는 라디칼 -NO2를 지칭한다.
'치환된'은 하나 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 치환체(들)로 치환된 그룹을 지칭한다. 전형적인 치환체들은 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있다:
할로겐, -R57, -O-, =O, -OR57, -SR57, -S-, =S, -NR57R58, =NR57, -CCl3, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2O-, -S(O)2OH, -S(O)2R57, -OS(O2)O-, -OS(O)2R57, -P(O)(O-)2, -P(O)(OR57)(O-), -OP(O)(OR57)(OR58), -C(O)R57, -C(S)R57, -C(O)OR57, -C(O)NR57R58, -C(O)O-, -C(S)OR57, -NR59C(O)NR57R58, -NR59C(S)NR57R58, -NR60C(NR59)NR57R58 및 -C(NR59)NR57R58;
여기에서 각각의 R57, R58, R59 및 R60 은 독립적으로:
·수소, C1-C8 알킬, C6-C10 아릴, 아릴알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 사이클로헤테로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬; 또는
·할로 또는 하이드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 또는
·비 치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비 치환된 C1-C4 알콕시, 비 치환된 C1-C4 할로알킬, 비 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 비 치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환된 C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C6-C10 사이클로알킬 또는 4 내지 10원 사이클로헤테로알킬
이다.
특정 실시태양에서, 치환된 그룹들은 하나 이상의 치환체, 특히 1 내지 3 개의 치환체, 특히 하나의 치환체 그룹으로 치환된다.
추가의 특정 실시태양에서, 상기 치환체 그룹 또는 그룹들은 할로, 시아노, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아지도, -NR"'SO2R" -SO2NR"R"', -C(O)R" -C(O)OR" -OC(O)R" -NR"'C(O)R" -C(O)NR"R"', -NR"R"', -(CR"'R"')mOR"' 중에서 선택되며, 여기에서 각각의 R"는 H, C1-C8 알킬, -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬), 및 -(CH2)t(4 내지 10원 사이클로헤테로알킬) 중에서 선택되고, 여기에서 t는 0 내지 4의 정수이며;
·존재하는 임의의 알킬 그룹은 자체가, 할로 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있고;
·존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬 그룹은 자체가, 비 치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비 치환된 C1-C4 알콕시, 비 치환된 C1-C4 할로알킬, 비 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 비 치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있다. 각각의 R"는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬을 나타낸다.
'치환된 설파닐'은 그룹 -SR61을 지칭하며, 여기에서 R61은
·C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 사이클로헤테로알킬, C6-C10 아릴, 아르알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬; 및
·할로, 치환되거나 비 치환된 아미노, 또는 하이드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 및
·C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 사이클로헤테로알킬, C6-C10 아릴, 아르알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬(이들은 각각 비 치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비 치환된 C1-C4 알콕시, 비 치환된 C1-C4 할로알킬, 비 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 비 치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시로 치환된다)
중에서 선택된다.
전형적인 '치환된 설파닐' 그룹은 -S-(C1-C8 알킬) 및 -S-(C3-C10 사이클로알킬), -S-(CH2)t(C6-C10 아릴), -S-(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -S-(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬), 및 -S-(CH2)t(4 내지 10원 사이클로헤테로알킬)이고, 여기에서 t는 0 내지 4의 정수이며, 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬 그룹은 자체가, 비 치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비 치환된 C1-C4 알콕시, 비 치환된 C1-C4 할로알킬, 비 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 비 치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있다. '치환된 설파닐'이란 용어는 하기 정의하는 바와 같은 그룹 '알킬설파닐' 또는 '알킬티오', '치환된 알킬티오' 또는 '치환된 알킬설파닐', '사이클로알킬설파닐' 또는 '사이클로알킬티오', '치환된 사이클로알킬설파닐' 또는 '치환된 사이클로알킬티오', '아릴설파닐' 또는 '아릴티오' 및 '헤테로아릴설파닐' 또는 '헤테로아릴티오'를 포함한다.
'아릴티오' 또는 '알킬설파닐'은 라디칼 -SR62를 지칭하며, 여기에서 R62는 C1-C8 알킬 또는 본 발명에서 정의하는 바와 같은 그룹이다. 전형적인 예로는 비 제한적으로 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 및 부틸티오가 있다.
'치환된 알킬티오' 또는 '치환된 알킬설파닐'은 그룹 -SR63을 지칭하며, 여기에서 R63은 할로, 치환되거나 비 치환된 아미노 또는 하이드록시로 치환된 C1-C8 알킬이다.
'사이클로알킬티오' 또는 '사이클로알킬설파닐'은 라디칼 -SR64를 지칭하며, 여기에서 R64는 C3-C10 사이클로알킬 또는 본 발명에서 정의한 바와 같은 그룹이다. 전형적인 예로는 비 제한적으로 사이클로프로필티오, 사이클로헥실티오, 및 사이클로펜틸티오가 있다.
'치환된 사이클로알킬티오' 또는 '치환된 사이클로알킬설파닐'은 그룹 -SR65를 지칭하며, 여기에서 R65는 할로, 치환되거나 비 치환된 아미노, 또는 하이드록시로 치환된 C3-C10 사이클로알킬이다.
'아릴티오' 또는 '아릴설파닐'은 라디칼 -SR66을 지칭하며, 여기에서 R66은 본 발명에서 정의한 바와 같은 C6-C10 아릴 그룹이다.
'헤테로아릴티오' 또는 '헤테로아릴설파닐'은 라디칼 -SR67을 지칭하며, 여기에서 R67은 본 발명에서 정의한 바와 같은 5 내지 10원 헤테로아릴이다.
'치환된 설피닐'은 그룹 -S(O)R68을 지칭하며, 여기에서 R68은
·C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 사이클로헤테로알킬, C6-C10 아릴, 아르알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬; 및
·할로, 치환되거나 비 치환된 아미노, 또는 하이드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 및
·비 치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비 치환된 C1-C4 알콕시, 비 치환된 C1-C4 할로알킬, 비 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 비 치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시로 치환된 C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 사이클로헤테로알킬, C6-C10 아릴, 아르알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬
중에서 선택된다.
전형적인 '치환된 설피닐' 그룹은 -S(O)-(C1-C8 알킬) 및 -S(O)-(C3-C10 사이클로알킬), -S(O)-(CH2)t(C6-C10 아릴), -S(O)-(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -S(O)-(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬), 및 -S(O)-(CH2)t(4 내지 10원 사이클로헤테로알킬)이고, 여기에서 t는 0 내지 4의 정수이며, 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬 그룹은 자체가, 비 치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비 치환된 C1-C4 알콕시, 비 치환된 C1-C4 할로알킬, 비 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 비 치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있다. 치환된 설피닐이란 용어는 하기 정의하는 바와 같은 그룹 '알킬설피닐', '치환된 알킬설피닐', '사이클로알킬설피닐', '치환된 사이클로알킬설피닐', '아릴설피닐' 및 '헤테로아릴설피닐'을 포함한다.
'알킬설피닐'은 라디칼 -S(O)R69를 지칭하며, 여기에서 R69는 본 발명에서 정의하는 바와 같은 C1-C8 알킬 그룹이다. 전형적인 예로는 비 제한적으로 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐 및 부틸설피닐이 있다.
'치환된 알킬설피닐'은 라디칼 -S(O)R70을 지칭하며, 여기에서 R70은 할로, 치환되거나 비 치환된 아미노 또는 하이드록시로 치환된, 본 발명에서 정의하는 바와 같은 C1-C8 알킬 그룹이다.
'사이클로알킬설피닐'은 라디칼 -S(O)R71을 지칭하며, 여기에서 R71은 C3-C10 사이클로알킬 또는 본 발명에서 정의한 바와 같은 그룹이다. 전형적인 예로는 비 제한적으로 사이클로프로필설피닐, 사이클로헥실설피닐, 및 사이클로펜틸설피닐이 있다.
'치환된 사이클로알킬설피닐'은 그룹 -S(O)R72를 지칭하며, 여기에서 R72는 할로, 치환되거나 비 치환된 아미노, 또는 하이드록시로 치환된 C3-C10 사이클로알킬이다.
'아릴설피닐'은 라디칼 -S(O)R73을 지칭하며, 여기에서 R73은 본 발명에서 정의한 바와 같은 C6-C10 아릴 그룹이다.
'헤테로아릴설피닐'은 라디칼 -S(O)R74를 지칭하며, 여기에서 R74는 본 발명에서 정의한 바와 같은 5 내지 10원 헤테로아릴 그룹이다.
'치환된 설포닐'은 그룹 -S(O)2R75를 지칭하며, 여기에서 R75는
·C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 사이클로헤테로알킬, C6-C10 아릴, 아르알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬; 및
·할로, 치환되거나 비 치환된 아미노, 또는 하이드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 및
·비 치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비 치환된 C1-C4 알콕시, 비 치환된 C1-C4 할로알킬, 비 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 비 치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시로 치환된 C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 사이클로헤테로알킬, C6-C10 아릴, 아르알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬
중에서 선택된다.
전형적인 '치환된 설포닐' 그룹은 -S(O)2-(C1-C8 알킬) 및 -S(O)2-(C3-C10 사이클로알킬), -S(O)2-(CH2)t(C6-C10 아릴), -S(O)2-(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -S(O)2-(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬), 및 -S(O)2-(CH2)t(4 내지 10원 사이클로헤테로알킬)이고, 여기에서 t는 0 내지 4의 정수이며, 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬 그룹은 자체가, 비 치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비 치환된 C1-C4 알콕시, 비 치환된 C1-C4 할로알킬, 비 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 비 치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있다. 치환된 설포닐이란 용어는 그룹 알킬설포닐, 치환된 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 치환된 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로아릴설포닐을 포함한다.
'알킬설포닐'은 라디칼 -S(O)2R76을 지칭하며, 여기에서 R76은 본 발명에서 정의하는 바와 같은 C1-C8 알킬 그룹이다. 전형적인 예로는 비 제한적으로 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐 및 부틸설포닐이 있다.
'치환된 알킬설포닐'은 라디칼 -S(O)2R77을 지칭하며, 여기에서 R77은 할로, 치환되거나 비 치환된 아미노 또는 하이드록시로 치환된, 본 발명에서 정의하는 바와 같은 C1-C8 알킬 그룹이다.
'사이클로알킬설포닐'은 라디칼 -S(O)2R78을 지칭하며, 여기에서 R78은 C3-C10 사이클로알킬 또는 본 발명에서 정의한 바와 같은 그룹이다. 전형적인 예로는 비 제한적으로 사이클로프로필설포닐, 사이클로헥실설포닐, 및 사이클로펜틸설포닐이 있다.
'치환된 사이클로알킬설포닐'은 그룹 -S(O)2R79를 지칭하며, 여기에서 R79는 할로, 치환되거나 비 치환된 아미노, 또는 하이드록시로 치환된 C3-C10 사이클로알킬이다.
'아릴설포닐'은 라디칼 -S(O)2R80을 지칭하며, 여기에서 R80은 본 발명에서 정의한 바와 같은 C6-C10 아릴 그룹이다.
'헤테로아릴설포닐'은 라디칼 -S(O)2R81을 지칭하며, 여기에서 R81은 본 발명에서 정의한 바와 같은 5 내지 10원 헤테로아릴 그룹이다.
'설포' 또는 '설폰산'은 -SO3H와 같은 라디칼을 지칭한다.
'치환된 설포' 또는 '설폰산 에스터'는 그룹 -S(O)2OR82를 지칭하며, 여기에서 R82는
·C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 사이클로헤테로알킬, C6-C10 아릴, 아르알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬; 및
·할로, 치환되거나 비 치환된 아미노, 또는 하이드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 및
·비 치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비 치환된 C1-C4 알콕시, 비 치환된 C1-C4 할로알킬, 비 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 비 치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시로 각각 치환된 C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 사이클로헤테로알킬, C6-C10 아릴, 아르알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬
중에서 선택된다.
전형적인 '치환된 설포' 또는 '설폰산 에스터' 그룹은 -S(O)2-O-(C1-C8 알킬) 및 -S(O)2-O-(C3-C10 사이클로알킬), -S(O)2-O-(CH2)t(C6-C10 아릴), -S(O)2-O-(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -S(O)2-O-(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬), 및 -S(O)2-O-(CH2)t(4 내지 10원 사이클로헤테로알킬)이고, 여기에서 t는 0 내지 4의 정수이며, 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬 그룹은 자체가, 비 치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비 치환된 C1-C4 알콕시, 비 치환된 C1-C4 할로알킬, 비 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 비 치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있다.
'티올'은 그룹 -SH를 지칭한다.
유기 합성 분야의 통상적인 숙련가는 방향족이든 방향족이 아니든 간에, 안정하고 화학적으로 가능한 헤테로사이클릭 고리 중의 헤테로원자의 최대 수는 상기 고리의 크기, 불포화도 및 상기 헤테로원자의 원자가에 의해 결정됨을 알 것이다. 일반적으로, 헤테로사이클릭 고리는 상기 헤테로방향족 고리가 화학적으로 가능하고 안정한 한 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가질 수 있다.
'약학적으로 허용 가능한'은 연방 또는 주 정부의 규제 기관 또는 미국 이외 국가의 해당 기관에 의해 승인되거나 승인 가능함을 의미하거나, 또는 동물 및 보다 특히 인간의 용도에 대해 미국 약전 또는 다른 일반적으로 승인된 약전에 나열된 것을 의미한다.
'약학적으로 허용 가능한 염'은 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물의 목적하는 약물 활성을 갖는 본 발명 화합물의 염을 지칭한다. 특히, 상기와 같은 염은 무독성이며 무기 또는 유기산 부가염 및 염기 부가염일 수 있다. 구체적으로, 상기와 같은 염은 (1) 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 형성되거나; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 형성된 산부가 염; 또는 (2) 모 화합물 중에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온, 또는 알루미늄 이온으로 치환되거나 또는 유기 염기, 예를 들어 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 배위하는 경우 형성되는 염을 포함한다. 염은 단지 예로서 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등; 및 상기 화합물이 염기성 작용기를 함유하는 경우, 무독성 유기 또는 무기산의 염, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말리에이트, 옥살레이트 등을 추가로 포함한다. "약학적으로 허용 가능한 양이온"이란 용어는 산성 작용기의 허용 가능한 양이온성 대이온을 지칭한다. 상기와 같은 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 양이온 등에 의해 예시된다.
'약학적으로 허용 가능한 비히클'은 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체를 지칭한다.
'전구약물'은 본 발명 화합물의 유도체를 포함하여, 절단 가능한 그룹을 갖고 가용매분해에 의해 또는 생리적 조건 하에서 생체 내에서 약학적으로 활성인 본 발명의 화합물로 되는 화합물을 지칭한다. 상기와 같은 예로는 비 제한적으로 콜린 에스터 유돛에 등, N-알킬모폴린 에스터 등이 있다.
'용매화물'은 대개 가용매분해 반응에 의해, 용매와 회합되는 화합물의 형태를 지칭한다. 상기 물리적인 회합은 수소 결합을 포함한다. 통상적인 용매는 물, 에탄올, 아세트산 등을 포함한다. 본 발명의 화합물을 예를 들어 결정 형태로 제조할 수 있으며 용매화하거나 수화할 수 있다. 적합한 용매화물은 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 예를 들어 수화물을 포함하며, 화학량론적 용매화물과 비-화학량론적 용매화물 모두를 추가로 포함한다. 몇몇 경우에 상기 용매화물은, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 상기 결정성 고체의 결정 격자 중에 통합되어 있는 경우 단리가 가능할 것이다. '용매화물'은 용액-상과 단리 가능한 용매화물 모두를 포함한다. 대표적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트 및 메탄올레이트를 포함한다.
'환자'는 인간을 포함한다. '인간', '환자' 및 '실험 대상자'란 용어를 본 발명에서는 호환적으로 사용한다.
'치료 유효량'은 질병의 치료를 위해서 환자에게 투여 시 상기와 같은 질병 치료를 수행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 유효량"은 화합물, 질병 및 그의 중증도, 및 치료하려는 환자의 연령, 체중 등에 따라 변할 수 있다.
'예방' 또는 '예방하는'은 질병 또는 질환의 획득 또는 발생 위험성의 감소, 즉 상기 질병의 임상 증상들 중 하나 이상이, 질병 유발 인자에 노출되거나 또는 질병의 발병에 앞서 상기 질병에 걸릴 소지가 있을 수 있는 환자에게서 발생하지 않게 함을 지칭한다.
'예방조처'란 용어는 '예방'과 관련이 있으며 질병의 치료 또는 치유보다는, 방지를 목적으로 하는 수단 또는 과정을 지칭한다. 예방조처 수단의 비 제한적인 예는 백신의 투여; 예를 들어 고정화로 인한 혈전증의 위험이 있는 입원 환자에게 저 분자량 헤파린의 투여; 및 말라리아가 풍토병이거나 또는 말라리아 접촉 위험성이 높은 지리학적 지역에 방문하기 전에 클로로퀸과 같은 항말라리아약의 투여를 포함할 수 있다.
임의의 질병 또는 질환을 '치료' 또는 '치료하는'은 하나의 실시태양에서 상기 질병 또는 질환을 개선시킴(즉 상기 질병의 정지 또는 상기 질병의 임상 증상들 중 하나 이상의 발현, 정도 또는 중증도의 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시태양에서, '치료하는' 또는 '치료'는 환자가 인식할 수 없을 수도 있는 하나 이상의 신체적 매개변수의 개선을 지칭한다. 더욱 또 다른 실시태양에서, '치료하는' 또는 '치료'는 상기 질병 또는 질환을 신체적으로(예를 들어 인식할 수 있는 증상의 안정화), 생리학으로(예를 들어 신체적 매개변수의 안정화), 또는 이들 모두의 면에서 완화시킴을 지칭한다. 추가의 실시태양에서, "치료하는" 또는 "치료"는 상기 질병의 진행을 늦추는 것에 관한 것이다.
'본 발명의 화합물' 및 같은 뜻의 표현들은 이전에 개시한 바와 같은 화학식(들)의 화합물을 포함함을 의미하며, 상기 표현은 문맥상 허용되는 경우 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염, 및 용매화물, 예를 들어 수화물을 포함한다. 유사하게, 중간체에 대한 언급은 상기 중간체가 청구되든지 청구되지 않든지 간에, 문맥 상 허용되는 경우 그의 염, 및 용매화물을 포함함을 의미한다.
본 발명에서 범위를 언급하는 경우, 예를 들어 비 제한적으로 C1-C8 알킬의 경우 범위의 인용은 상기 범위의 각 구성원을 나타내는 것으로 간주해야 한다.
본 발명 화합물의 다른 유도체들은 그의 산 및 산 유도체 형태 모두에서 활성을 갖지만, 산 민감성 형태에서는 종종 용해도, 조직 적합성, 또는 포유동물 유기체에서 지연된 방출의 이점들을 제공한다(문헌[Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985]을 참조하시오). 전구약물은 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 산 유도체, 예를 들어 모 산과 적합한 알콜과의 반응에 의해 제조된 에스터, 또는 모 산 화합물과 치환되거나 비 치환된 아민, 또는 산 무수물, 또는 혼합된 무수물과의 반응에 의해 제조된 아미드를 포함한다. 본 발명의 화합물 상의 펜던트 산성 그룹으로부터 유도된 간단한 지방족 또는 방향족 에스터, 아미드 및 무수물이 특히 유용한 전구약물이다. 일부의 경우 (아실옥시)알킬 에스터 또는 ((알콕시카보닐)옥시)알킬에스터와 같은 이중 에스터 유형의 전구약물을 제조하는 것이 바람직하다. 특히 상기와 같은 전구약물은 본 발명 화합물의 C1 내지 C8 알킬, C2-C8 알케닐, 아릴, C7-C12 치환된 아릴, 및 C7-C12 아릴알킬 에스터이다.
본 발명에 사용된 바와 같은 '동위원소 변이체'란 용어는 상기와 같은 화합물을 구성하는 원자들 중 하나 이상에서 동위원소들의 부자연한 비율을 함유하는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 화합물의 '동위원소 변이체'는 하나 이상의 비-방사성 동위원소, 예를 들어 중수소(2H 또는 D), 탄소-13(13C), 질소-15(15N) 등을 함유할 수 있다. 상기와 같은 동위원소 치환이 이루어진 화합물에서, 하기의 원자들(존재하는 경우), 예를 들어 임의의 수소가 2H/D이거나, 임의의 탄소가 13C이거나, 또는 임의의 질소가 15N일 수 있도록 변할 수 있으며, 상기와 같은 원자의 존재 및 배치는 당해 분야의 기술 내에서 측정될 수 있음을 알 것이다. 마찬가지로, 본 발명은 예를 들어 생성 화합물을 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 사용할 수 있는 경우 방사성 동위원소를 갖는 동위원소 변이체의 제조를 포함할 수 있다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C가 결합의 용이성 및 준비된 검출 수단의 관점에서 상기 목적에 특히 유용하다. 더욱이, 양전자 방출 동위원소, 예를 들어 11C, 18F, 15O 및 13N으로 치환된 화합물을 제조할 수 있으며 상기 화합물은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용할 것이다.
본 발명에 제공된 화합물들의 모든 동위원소 변이체들을, 방사성이든 방사성이 아니든, 본 발명의 범위 내에 포함하고자 한다.
또한 동일한 분자식을 갖지만 원자들의 결합 성질 또는 순서 또는 공간 내 원자들의 배열이 상이한 화합물을 '이성체'라 칭함은 물론이다. 공간 내 원자들의 배열이 상이한 이성체들을 '입체이성체'라 칭한다.
서로 거울상이 아닌 입체이성체를 '부분입체이성체'라 칭하며 서로 포갤 수 없는 거울상인 경우를 '거울상 이성체'라 칭한다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 상기 화합물이 4 개의 상이한 그룹에 결합하는 경우, 한 쌍의 거울상 이성체가 가능하다. 거울상 이성체는 그의 비대칭 중심의 절대 배치를 특징으로 하며 칸과 프레로그의 R- 및 S-배열 규칙에 의해 또는 분자가 편광 면을 회전하는 방식에 의해 개시되며 좌선성 또는 우선성으로서(즉 각각 (+) 또는 (-)-이성체로서) 표시된다. 키랄 화합물이 개별적인 거울상 이성체로서 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동등한 비율의 거울상 이성체를 함유하는 혼합물을 '라세미 혼합물'이라 칭한다.
'토오토머'는 호환 가능한 형태의 특정 화합물 구조이고 수소 원자 및 전자의 변위가 변하는 화합물을 지칭한다. 따라서, 2 개의 구조는 n 전자 및 원자(대개 H)의 이동을 통해 평형으로 존재할 수 있다. 예를 들어 엔올 및 케톤은 산이나 염기 처리에 의해 빠르게 상호전환될 수 있으므로 토오토머이다. 토오토머화의 또 다른 예는 마찬가지로 산이나 염기 처리에 의해 형성되는 산- 및 나이트로-형태의 페닐나이트로메탄이다.
토오토머 형태는 관심 화합물의 최적 화학 반응성 및 생물학적 활성의 획득에 적합할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 따라서 상기와 같은 화합물은 개별적인 (R)- 또는 (S)-입체이성체로서 또는 그의 혼합물로서 생성될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 청구의 범위에서 특정 화합물의 설명 및 명명은 그의 개별적인 거울상 이성체 및 혼합물 모두, 라세미 또는 다른 것들을 포함하고자 한다. 입체화학의 측정 및 입체이성체들의 분리 방법들은 당해 분야에 널리 공지되어 있다.
화합물
본 발명은 본 발명의 이미다조피라진 화합물이 바이러스 감염, 특히 HCV, HRV, Sb 및/또는 CVB의 치료에 유용하다는 발견을 근거로 한다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 제조 방법, 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 본 발명의 화합물을 투여함으로써 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
일반적인 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물; 및 그의 입체 이성체, 동위원소 변이체 및 토오토머에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00006
상기 식에서,
R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 사이클로헤테로알킬 및 치환된 사이클로헤테로알킬 중에서 선택되고;
R2 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 H, 알킬 및 할로 중에서 선택되고;
R3은 할로, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고;
R5는 H, 할로, 알킬, 아릴 및 치환된 아릴 중에서 선택되고;
각각의 Rx 및 Ry는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 H 및 알킬 중에서 선택되고;
a는 0, 1 및 2 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 관하여:
R1은 C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 치환된 C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 사이클로헤테로알킬 및 치환된 4 내지 10원 사이클로헤테로알킬 중에서 선택되고;
R2 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 할로 중에서 선택되고;
R3은 할로, C6-C10 아릴, 치환된 C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 중에서 선택되고;
R5는 H, 할로, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴 및 치환된 C6-C10 아릴 중에서 선택되고;
각각의 Rx 및 Ry는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬 중에서 선택되고;
a는 0, 1 및 2 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 IIA 내지 IIC에 따른 화합물에 관한 것이다:
[화학식 IIA]
Figure pct00007
[화학식 IIB]
Figure pct00008
[화학식 IIC]
Figure pct00009
상기 식들에서,
Rx, Ry, R2, R4, R5 및 a 는 상기 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고;
각각의 R6 은 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, OH, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, CN, C1-C6 알킬-OH, SO2R8, CO2R8, COR8, 및 NHSO2R8 중에서 선택되고;
각각의 R7 은 동일하거나 상이할 수 있으며 OH, 할로, CN, NO2, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, CF3, OCF3, C1-C6 알킬-OH, NHSO2R9, COR8, NHCOR8, 및 NR9R10 중에서 선택되고;
R8 은 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 및 NR9R10 중에서 선택되고;
R9 및 R10 은 동일하거나 상이할 수 있으며 H, C1-C6 알킬, 및 치환된 C1-C6 알킬 중에서 선택되고;
b 및 c는 0, 1, 2 및 3 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 IIA 내지 IIC 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여:
Rx, Ry, R2, R4, R5 및 a 는 상기 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고;
각각의 R6 은 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, OH, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, CN, C1-C6 알킬-OH, SO2R8, CO2R8, COR8, 및 NHSO2R8 중에서 선택되고;
각각의 R7 은 동일하거나 상이할 수 있으며 OH, 할로, CN, NO2, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, CF3, OCF3, C1-C6 알킬-OH, NHSO2R9, NHCOR8, 및 NR9R10 중에서 선택되고;
R8 은 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 및 NR9R10 중에서 선택되고;
R9 및 R10 은 동일하거나 상이할 수 있으며 H, C1-C6 알킬, 및 치환된 C1-C6 알킬 중에서 선택되고;
b 및 c는 0, 1, 2 및 3 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 IIA 내지 IIC 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여, R2, R4 및 R5는 H, Me 및 Et 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 IIA 내지 IIC 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여, R2, R4 및 R5는 H 및 Me 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 IIA 내지 IIC 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여, Rx 및 Ry는 모두 H이다.
특정 실시태양에서, 화학식 IIA 내지 IIC 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여, R6은 할로겐, CF3, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-OH, SO2R8 및 COR8 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 IIA 내지 IIC 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여, R6은 할로겐, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-OH, 및 SO2R8 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 IIA 내지 IIC 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여, R6은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-OH COR8, 및 SO2R8 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 IIA 내지 IIC 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여, R6은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-OH, 및 SO2R8 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 IIA 내지 IIC 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여, R6은 SO2R8 이고, 이때 R8은 C1-C6 알킬 또는 NR9R10이다.
특정 실시태양에서, 화학식 IIA 내지 IIC 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여, R7은 OH, NO2, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, NR9R10, NHSO2R8 및 NHCOR8 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 IIA 내지 IIC 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여, R7은 OH, NO2, NH2, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 알킬, NHSO2R8 및 NHCOR8 중에서 선택되고; 이때 R8은 C1-C6 알킬이다.
특정 실시태양에서, 화학식 IIA 내지 IIC 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여, R7은 OH, NO2, NH2, 및 COR8 중에서 선택되고; 이때 R8은 C1-C6 알킬이다.
특정 실시태양에서, 화학식 IIA 내지 IIC 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여, R7은 OH, NO2, NH2, OMe, 할로겐, NHSO2R8 및 NHCOR8 중에서 선택되고; 이때 R8은 C1-C6 알킬이다.
특정 실시태양에서, 상기 화합물들은 화학식 IIB 또는 IIC에 따른다.
특정 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 IIIA 내지 IIIC에 따른 화합물에 관한 것이다:
[화학식 IIIA]
Figure pct00010
[화학식 IIIB]
Figure pct00011
[화학식 IIIC]
Figure pct00012
상기 식들에서,
R2, R4 및 R5 는 상기 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고;
각각의 R6 은 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, OH, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, CN, C1-C6 알킬-OH, SO2R8, CO2R8, COR8, 및 NHSO2R8 중에서 선택되고;
각각의 R7 은 동일하거나 상이할 수 있으며 OH, 할로, CN, NO2, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, OCF3, 알킬-OH, NHSO2R9, COR8, NHCOR8, 및 NR9R10 중에서 선택되고;
R8 은 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 및 NR9R10 중에서 선택되고;
R9 및 R10 은 동일하거나 상이할 수 있으며 H, C1-C6 알킬, 및 치환된 C1-C6 알킬 중에서 선택되고;
b 및 c는 0, 1, 2 및 3 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 IIIA 내지 IIIC 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여:
R2, R4, 및 R5 는 상기 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고;
각각의 R6 은 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, OH, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, CF3, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, CN, C1-C6 알킬-OH, SO2R8, CO2R8, COR8, 및 NHSO2R8 중에서 선택되고;
각각의 R7 은 동일하거나 상이할 수 있으며 OH, 할로, CN, NO2, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, CF3, OCF3, 알킬-OH, NHSO2R9, COR8, NHCOR8, 및 NR9R10 중에서 선택되고;
R8 은 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 및 NR9R10 중에서 선택되고;
R9 및 R10 은 동일하거나 상이할 수 있으며 H, C1-C6 알킬, 및 치환된 C1-C6 알킬 중에서 선택되고;
b 및 c는 0, 1, 2 및 3 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 IIIA 내지 IIIC 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여:
R2, R4 및 R5 는 상기 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고;
각각의 R6 은 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, CN, C1-C6 알킬-OH, SO2R8, CO2R8, COR8, 및 NHSO2R8 중에서 선택되고;
각각의 R7 은 동일하거나 상이할 수 있으며 OH, 할로, CN, NO2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, OCF3, 알킬-OH, NHSO2R9, COR8, NHCOR8, 및 NR9R10 중에서 선택되고;
R8 은 H, C1-C6 알킬, 및 NR9R10 중에서 선택되고;
R9 및 R10 은 동일하거나 상이할 수 있으며 H 및 C1-C6 알킬 중에서 선택되고;
b 및 c는 0, 1, 2 및 3 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 IIIA 내지 IIIC 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여:
R2, R4 및 R5 는 상기 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고;
각각의 R6 은 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, OH, C1-C6 알킬, CF3, C1-C6 알콕시, CN, C1-C6 알킬-OH, SO2R8, CO2R8, COR8, 및 NHSO2R8 중에서 선택되고;
각각의 R7 은 동일하거나 상이할 수 있으며 OH, 할로, CN, NO2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, CF3, OCF3, 알킬-OH, NHSO2R9, COR8, NHCOR8, 및 NR9R10 중에서 선택되고;
R8 은 H, C1-C6 알킬, NR9R10 중에서 선택되고;
R9 및 R10 은 동일하거나 상이할 수 있으며 H 및 C1-C6 알킬 중에서 선택되고;
b 및 c는 0, 1, 2 및 3 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 IIIA 내지 IIIC 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여:
R2, R4 및 R5 는 상기 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고;
각각의 R6 은 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, OH, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, CN, C1-C6 알킬-OH, SO2R8, CO2R8, COR8, 및 NHSO2R8 중에서 선택되고;
각각의 R7 은 동일하거나 상이할 수 있으며 OH, 할로, CN, NO2, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, OCF3, 알킬-OH, NHSO2R9, NHCOR8, 및 NR9R10 중에서 선택되고;
R8 은 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 및 NR9R10 중에서 선택되고;
R9 및 R10 은 동일하거나 상이할 수 있으며 H, C1-C6 알킬, 및 치환된 C1-C6 알킬 중에서 선택되고;
b 및 c는 0, 1, 2 및 3 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 IIIA 내지 IIIC 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여:
R2, R4 및 R5 는 상기 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고;
각각의 R6 은 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, CN, C1-C6 알킬-OH, SO2R8, CO2R8, COR8, 및 NHSO2R8 중에서 선택되고;
각각의 R7 은 동일하거나 상이할 수 있으며 OH, 할로, CN, NO2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, OCF3, 알킬-OH, NHSO2R9, NHCOR8, 및 NR9R10 중에서 선택되고;
R8 은 H, C1-C6 알킬, 및 NR9R10 중에서 선택되고;
R9 및 R10 은 동일하거나 상이할 수 있으며 H, 및 C1-C6 알킬 중에서 선택되고;
b 및 c는 0, 1, 2 및 3 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 IIIA 내지 IIIC 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여:
R2, R4 및 R5 는 상기 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고;
각각의 R6 은 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, OH, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, CF3, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, CN, C1-C6 알킬-OH, SO2R8, CO2R8, COR8, 및 NHSO2R8 중에서 선택되고;
각각의 R7 은 동일하거나 상이할 수 있으며 OH, 할로, CN, NO2, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, CF3, OCF3, 알킬-OH, NHSO2R9, NHCOR8, 및 NR9R10 중에서 선택되고;
R8 은 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 및 NR9R10 중에서 선택되고;
R9 및 R10 은 동일하거나 상이할 수 있으며 H, C1-C6 알킬, 및 치환된 C1-C6 알킬 중에서 선택되고;
b 및 c는 0, 1, 2 및 3 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 IIIA 내지 IIIC 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여:
R2, R4 및 R5 는 상기 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고;
각각의 R6 은 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, OH, C1-C6 알킬, CF3, C1-C6 알콕시, CN, C1-C6 알킬-OH, SO2R8, CO2R8, COR8, 및 NHSO2R8 중에서 선택되고;
각각의 R7 은 동일하거나 상이할 수 있으며 OH, 할로, CN, NO2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, CF3, OCF3, 알킬-OH, NHSO2R9, NHCOR8, 및 NR9R10 중에서 선택되고;
R8 은 H, C1-C6 알킬, NR9R10 중에서 선택되고;
R9 및 R10 은 동일하거나 상이할 수 있으며 H, 및 C1-C6 알킬 중에서 선택되고;
b 및 c는 0, 1, 2 및 3 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 IIIA 내지 IIIC 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여, R2, R4 및 R5는 H, Me 및 Et 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 IIIA 내지 IIIC 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여, R2, R4 및 R5는 H 및 Me 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 IIIA 내지 IIIC 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여, R6은 할로겐, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-OH, SO2R8 및 COR8 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 IIIA 내지 IIIC 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여, R6은 할로겐, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-OH, 및 SO2R8 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 IIIA 내지 IIIC 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여, R6은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-OH, 및 SO2R8 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 IIIA 내지 IIIC 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여, R6은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-OH, COR8, 및 SO2R8 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 IIIA 내지 IIIC 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여, R6은 SO2R8 이고, 이때 R8은 C1-C6 알킬 또는 NR9R10이다.
특정 실시태양에서, 화학식 IIIA 내지 IIIC 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여, R7은 OH, NO2, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, NR9R10, NHSO2R8 및 NHCOR8 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 IIIA 내지 IIIC 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여, R7은 OH, NO2, NH2, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 알킬, NHSO2R8 및 NHCOR8 중에서 선택되고; 이때 R8은 C1-C6 알킬이다.
특정 실시태양에서, 화학식 IIIA 내지 IIIC 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여, R7은 OH, NO2, NH2, 및 COR8 중에서 선택되고; 이때 R8은 C1-C6 알킬이다.
특정 실시태양에서, 화학식 IIIA 내지 IIIC 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여, R7은 OH, NO2, NH2, OMe, 할로겐, NHSO2R8 및 NHCOR8 중에서 선택되고; 이때 R8은 C1-C6 알킬이다.
특정 실시태양에서, 상기 화합물들은 화학식 IIIB 또는 IIIC에 따른다.
특정 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 IVA 또는 IVB에 따른 화합물에 관한 것이다:
[화학식 IVA]
Figure pct00013
[화학식 IVB]
Figure pct00014
상기 식들에서,
R2, R4, R5 및 R7은 상기 화학식 I 및 IIA 내지 IIC에 대해 정의한 바와 같고;
R6a 는 할로, OH, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, CF3, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, CN, C1-C6 알킬-OH, SO2R8, CO2R8, COR8, 및 NHSO2R8 중에서 선택되고;
각각의 R6b는 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, OH, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, CF3, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, CN, C1-C6 알킬-OH, SO2R8, CO2R8, COR8, 및 NHSO2R8 중에서 선택되고;
b1은 0, 1 또는 2이고;
c는 0, 1, 2 또는 3이다.
특정 실시태양에서, 화학식 IVA 또는 IVB에 따른 화합물에 관하여, R2, R4 및 R5는 H, Me 및 Et 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 IVA 또는 IVB에 따른 화합물에 관하여, R2, R4 및 R5는 H 및 Me 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 IVA 또는 IVB에 따른 화합물에 관하여, R6a 는 할로, OH, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, CF3, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-OH 및 SO2R8 중에서 선택되고, 이때 R8은 C1-C6 알킬 및 NR9R10이다.
특정 실시태양에서, 화학식 IVA 또는 IVB에 따른 화합물에 관하여, R6a 는 SO2R8 이고, 이때 R8은 C1-C6 알킬 및 NR9R10이다.
특정 실시태양에서, 화학식 IVA 또는 IVB에 따른 화합물에 관하여, R6a 는 SO2R8 이고, 이때 R8은 NR9R10이며 R9 및 R10은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 IVA 또는 IVB에 따른 화합물에 관하여, R6a 는 SO2R8 이고, 이때 R8은 C1-C6 알킬이다.
특정 실시태양에서, 화학식 IVA 또는 IVB에 따른 화합물에 관하여, R6b 는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 OH 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 IVA 내지 IVC 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여, R7 은 OH, NO2, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, NR9R10, NHSO2R8 및 NHCOR8 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 IVA 내지 IVC 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여, R7 은 OH, NO2, NH2, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 알킬, NHSO2R8 및 NHCOR8 중에서 선택되고; 이때 R8은 C1-C6 알킬이다.
특정 실시태양에서, 화학식 IVA 내지 IVC 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여, R7 은 OH, NO2, NH2 및 COR8 중에서 선택되고; 이때 R8은 C1-C6 알킬이다.
특정 실시태양에서, 화학식 IVA 내지 IVC 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여, R7 은 OH, NO2, NH2, OMe, 할로겐, NHSO2R8 및 NHCOR8 중에서 선택되고; 이때 R8은 C1-C6 알킬이다.
특정 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 VA 또는 VB에 따른 화합물에 관한 것이다:
[화학식 VA]
Figure pct00015
[화학식 VB]
Figure pct00016
상기 식들에서,
R2, R4, R5 및 R6a는 상기 화학식 I 및 IIA 내지 IIC에 대해 정의한 바와 같고;
R7a 는 H, OH, OCH3, 할로겐, NH2, CH2-OH 및 NHCOR8 중에서 선택되고;
각각의 R7b는 OH, 할로, CN, NO2, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, CF3, OCF3, 알킬-OH, NHSO2R9, NHCOR8, 및 NR9R10 중에서 선택되고;
R8은 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 및 NR9R10 중에서 선택되고;
R9 및 R10은 동일하거나 상이할 수 있으며 H, C1-C6 알킬 및 치환된 C1-C6 알킬 중에서 선택되고;
c1은 0 또는 1이다.
특정 실시태양에서, 화학식 VA 또는 VB에 따른 화합물에 관하여, R2, R4 및 R5는 H, Me 및 Et 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 VA 또는 VB에 따른 화합물에 관하여, R2, R4 및 R5는 H 및 Me 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 VA 또는 VB에 따른 화합물에 관하여, R6a 는 할로, OH, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, CF3, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-OH, 및 SO2R8 중에서 선택되고, 이때 R8은 C1-C6 알킬 또는 NR9R10이다.
특정 실시태양에서, 화학식 VA 또는 VB에 따른 화합물에 관하여, R6a 는 SO2R8 이고, 이때 R8은 C1-C6 알킬 및 NR9R10이다.
특정 실시태양에서, 화학식 VA 또는 VB에 따른 화합물에 관하여, R6a 는 SO2R8 이고, 이때 R8은 NR9R10이며 R9 및 R10은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 VA 또는 VB에 따른 화합물에 관하여, R6a 는 SO2R8 이고, 이때 R8은 C1-C6 알킬이다.
특정 실시태양에서, 화학식 VA 또는 VB에 따른 화합물에 관하여, R6b 는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 OH 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 VA 또는 VB에 따른 화합물에 관하여, R7a 는 H, OH, NH2, 및 OMe 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 VA 또는 VB에 따른 화합물에 관하여, R7b 는 OH, 할로, NO2, NH2, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-OH, NHSO2R9 및 NHCOR8 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 VA 또는 VB에 따른 화합물에 관하여, R7b 는 OH, 할로, NO2, NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-OH, NHSO2R9 및 NHCOR8 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 VA 또는 VB에 따른 화합물에 관하여, c1은 0이다.
특정 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 VIA 또는 VIB에 따른 화합물에 관한 것이다:
[화학식 VIA]
Figure pct00017
[화학식 VIB]
Figure pct00018
상기 식들에서,
R2, R4, R5는 상기 화학식 I에 대해서 정의한 바와 같고;
R6a는 H, SO2R8, NHSO2R8, CO2H 및 CH2OH 중에서 선택되고;
R8은 H, 알킬 및 NR9R10 중에서 선택되고;
R9 및 R10은 동일하거나 상이할 수 있으며 H 및 알킬 중에서 선택되고;
R7b는 H, OH, 할로겐, OCH3, CF3, OCF3, NO2, CH3, CH2-OH, CH3, -NHSO2R8 및 -COR8 중에서 선택되고;
R7a는 H, OH, OCH3, 할로겐, NH2, -CH2-OH 및 -NHCOR8 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 VIA 또는 VIB에 따른 화합물에 관하여, R2, R4 및 R5는 H, Me 및 Et 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 VIA 또는 VIB에 따른 화합물에 관하여, R2, R4 및 R5는 H 및 Me 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 VIA 또는 VIB에 따른 화합물에 관하여, R6a 는 SO2R8 이고, 이때 R8은 C1-C6 알킬이다.
특정 실시태양에서, 화학식 VIA 또는 VIB에 따른 화합물에 관하여, R6a 는 SO2R8 이고, 이때 R8은 NR9R10이다.
특정 실시태양에서, 화학식 VIA 또는 VIB에 따른 화합물에 관하여, R6a 는 SO2R8 이고, 이때 R8은 NR9R10이며 R9 및 R10은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 VIA 또는 VIB에 따른 화합물에 관하여, R7a 는 H, OH, NH2, 및 OMe 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 VIIA 또는 VIIB에 따른 화합물에 관한 것이다:
[화학식 VIIA]
Figure pct00019
[화학식 VIIB]
Figure pct00020
상기 식들에서,
R2, R4, 및 R5는 상기 화학식 I에 대해서 정의한 바와 같고;
R9 및 R10은 동일하거나 상이할 수 있으며 H 및 알킬 중에서 선택되고;
R7b는 H, OH, 할로겐, OCH3, CF3, OCF3, NO2, 및 CH3 중에서 선택되고;
R7a는 H, OH, OCH3, 할로겐, 및 NH2 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 VIIA 또는 VIIB에 따른 화합물에 관하여,
R2, R4, 및 R5는 상기 화학식 I에 대해서 정의한 바와 같고;
R9 및 R10은 동일하거나 상이할 수 있으며 H 및 C1-C6 알킬 중에서 선택되고;
R7b는 H, OH, 할로겐, OCH3, NO2, 및 CH3 중에서 선택되고;
R7a는 H, OH, OCH3, 할로겐, 및 NH2 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 VIIA 또는 VIIB에 따른 화합물에 관하여,
R2, R4, 및 R5는 상기 화학식 I에 대해서 정의한 바와 같고;
R9 및 R10은 동일하거나 상이할 수 있으며 H 및 C1-C6 알킬 중에서 선택되고;
R7b는 H, OH, 할로겐, OCH3, CF3, OCF3, NO2, 및 CH3 중에서 선택되고;
R7a는 H, OH, OCH3, 할로겐, 및 NH2 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 상술한 화학식 VIA, VIB, VIIA 및 VIIB 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여, R2, R4 및 R5는 H, Me 및 Et 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 상술한 화학식 VIA, VIB, VIIA 및 VIIB 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여, R2, R4 및 R5는 H 및 Me 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 상기 화학식 VIA, VIB, VIIA 및 VIIB 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여, R2, R4 및 R5는 H이다.
특정 실시태양에서, 상기 화학식 VIA, VIB, VIIA 및 VIIB 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여, R2 및 R4 는 모두 H이고 R5는 Me이다.
특정 실시태양에서, 상기 화학식 VIA, VIB, VIIA 및 VIIB 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여, R2는 H이고, R4는 Me이고, R5는 H이다.
특정 실시태양에서, 상기 화학식 VIA, VIB, VIIA 및 VIIB 중 어느 하나에 따른 화합물에 관하여, R2는 Me이고, R4는 H이고 R5는 H이다.
특정 실시태양에서, 화학식 VIA 또는 VIB에 따른 화합물에 관하여, R7a는 H, OH 및 OMe 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서 본 발명은 하기 중에서 선택된 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00021

Figure pct00022

Figure pct00023

Figure pct00024

몇몇 태양에서, 본 발명은 상기 화학식들에 따른 화합물들의 전구약물 및 유도체를 제공한다. 전구약물은 대사에 의해 절단 가능한 그룹을 가지며 가용매 분해에 의해 또는 생리 조건 하에서, 본 발명의 화합물(생체 내에서 약학적으로 활성이다)로 되는 본 발명의 화합물의 유도체이다. 상기와 같은 화합물로는 비 제한적으로 콜린 에스터 유도체 등, N-알킬모폴린 에스터 등이 있다.
본 발명의 화합물의 다른 유도체들은 그의 산 및 산 유도체 형태 모두에서 활성을 갖지만, 산 민감성 형태는 종종 용해도, 조직 적합성, 또는 포유동물 유기체에서 지연된 방출의 이점들을 제공한다(문헌[Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985]을 참조하시오). 전구약물은 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 산 유도체, 예를 들어 모 산과 적합한 알콜과의 반응에 의해 제조된 에스터, 또는 모 산 화합물과 치환되거나 비 치환된 아민, 또는 산 무수물, 또는 혼합된 무수물과의 반응에 의해 제조된 아미드를 포함한다. 본 발명의 화합물 상의 펜던트 산성 그룹으로부터 유도된 간단한 지방족 또는 방향족 에스터, 아미드 및 무수물이 바람직한 전구약물이다. 일부의 경우 (아실옥시)알킬 에스터 또는 ((알콕시카보닐)옥시)알킬에스터와 같은 이중 에스터 유형의 전구약물을 제조하는 것이 바람직하다. 본 발명 화합물의 C1 내지 C8 알킬, C2-C8 알케닐, 아릴, C7-C12 치환된 아릴, 및 C7-C12 아릴알킬 에스터가 특히 유용하다.
약학 조성물
본 발명의 화합물을, 약제로서 사용 시, 전형적으로는 약학 조성물의 형태로 투여한다. 상기와 같은 조성물은 제약 분야에 널리 공지된 방식으로 제조할 수 있으며 하나 이상의 활성 화합물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물을 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 실제로 투여되는 화합물의 양은 전형적으로는 의사에 의해, 치료하려는 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별적인 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 비롯한 관련 상황에 비추어 결정될 것이다.
본 발명의 약학 조성물을 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥 내, 근육 내 및 비 내를 포함한 다양한 경로들에 의해 투여할 수 있다. 목적하는 전달 경로에 따라, 본 발명의 화합물을 바람직하게는 주사 가능한 또는 경구 조성물로서, 또는 연고로서, 로션으로서, 또는 경피 투여를 위한 패치로서 제형화한다.
경구 투여용 조성물은 벌크 액체 용액 또는 현탁액, 또는 벌크 분말의 형태를 취할 수 있다. 그러나, 보다 통상적으로, 상기 조성물은 정확한 투여를 용이하게 하기 위해서 단위 투여형으로 제공된다. "단위 투여형"이란 용어는 인간 환자 및 다른 포유동물에게 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 구별되는 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적합한 약학 부형제와 함께, 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정 량의 활성 물질을 함유한다. 전형적인 단위 투여형은 액체 조성물의 미리 충전되거나, 미리 측정된 앰풀 또는 주사기 또는 고체 조성물의 경우 알약, 정제, 캡슐 등을 포함한다. 상기와 같은 조성물에서, 퓨란설폰산 화합물은 대개 소량 성분(약 0.1 내지 약 50 중량% 또는 바람직하게는 약 1 내지 약 40 중량%)이며 나머지는 목적하는 투여형을 형성하는데 도움이 되는 다양한 비히클 또는 담체 및 가공 보조제이다.
경구 투여에 적합한 액체 형태는 완충제, 현탁 및 분배제, 착색제, 풍미제 등과 함께 적합한 수성 또는 비 수성 비히클을 포함할 수 있다. 고체 형태는 예를 들어 하기의 성분들 중 어느 하나 또는 유사한 성질의 화합물을 포함할 수 있다: 결합제, 예를 들어 미정질 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어 전분 또는 락토오스, 붕해제, 예를 들어 알긴산, 프리모젤, 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트; 유동화제, 예를 들어 콜로이드성 이산화 규소; 감미제, 예를 들어 슈크로스 또는 사카린; 또는 풍미제, 예를 들어 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향.
주사 가능한 조성물은 전형적으로는 주사 가능한 멸균 염수 또는 포스페이트-완충된 염수 또는 당해 분야에 공지된 다른 주사 가능한 담체들을 기본으로 한다. 이전과 같이, 상기와 같은 조성물 중의 활성 화합물은 전형적으로는 소량 성분이며, 종종 약 0.05 내지 10 중량%이고 나머지는 상기 주사 가능한 담체 등이다.
경피 조성물을 전형적으로는, 일반적으로 약 0.01 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 중량%, 및 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15 중량% 범위의 양으로 활성 성분(들)을 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 제형화한다. 연고로서 제형화 시, 상기 활성 성분을 전형적으로는 파라핀 또는 수 혼화성 연고 베이스와 배합할 것이다. 한편으로, 상기 활성 성분을 예를 들어 수중 유적형 크림 베이스와 함께 크림으로 제형화할 수 있다. 상기와 같은 경피 제형은 당해 분야에 널리 공지되어 있으며 일반적으로 상기 활성 성분 또는 상기 제형의 안정성 또는 피부 침투를 향상시키는 추가적인 성분들을 포함한다. 모든 상기와 같은 공지된 경피 제형 및 성분들은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물을 또한 경피 장치에 의해 투여할 수 있다. 따라서, 경피 투여를 수용조 또는 다공성 멤브레인 유형 또는 고체 기질 종류의 패치를 사용하여 수행할 수 있다.
상술한 경구 투여 가능하거나, 주사 가능하거나 또는 국소 투여 가능한 조성물의 성분들은 단지 예시적인 것이다. 다른 물질들뿐만 아니라 가공 기법 등은 문헌[Part 8 of Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania](본 발명에 참고로 인용된다)에 나타나 있다.
본 발명의 화합물을 또한 서방성 형태로 또는 서방성 약물 전달 시스템으로부터 투여할 수 있다. 전형적인 서방성 물질에 대한 설명을 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]에서 찾을 수 있다.
더욱 또 다른 실시태양에서, 본 출원은 a) 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제 1 약학 조성물; 및 b) 인터페론, 리바비린 동족체, HCV NS3 프로테아제 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 간 보호제, HCV의 비-뉴클레오사이드 억제제, 및 HCV의 치료를 위한 다른 약물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제 2 약학 조성물을 포함하는 복합 약학 조성물을 제공한다.
특정 실시태양에서, 본 발명은 인터페론, 예를 들어 peg화된 rlFN-알파 2b, peg화된 rlFN-알파 2a, rlFN-알파 2b, rlFN-알파 2a, 콘센서스 IFN 알파(인퍼젠), 페론, 레아페론, 인터맥스 알파, r-IFN-베타, 인퍼젠 + 액티뮨, DUROS를 갖는 IFN-오메가, 알부페론, 록테론, 알부페론, 레비프, 경구 인터페론 알파, IFN알파-2b XL, AVI-005, PEG-인퍼젠, 및 Peg화된 IFN-베타; 리바비린 동족체, 예를 들어 레베톨, 코페구스, 및 비라미딘(타리바비린); NS5b 폴리머라제 억제제, 예를 들어 NM-283, 발로피시타빈, R1626, PSI-6130(R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128(R4048), VCH-759, PF-868554, 및 GSK625433; HCV NS3 프로테아제 억제제, 예를 들어 SCH-503034(SCH-7), VX-950(텔라프레비어), BILN-2065, BMS-605339, 및 ITMN-191; 알파-글루코시다제 1 억제제, 예를 들어 MX-3253(셀고시비어) 및 UT-231 B; 간 보호제, 예를 들어 IDN-6556, ME 3738, LB-84451, 및 MitoQ; HCV의 비-뉴클레오사이드 억제제, 예를 들어 벤즈이미다졸 유도체, 벤조-1,2,4-티아다이아진 유도체, 페닐알라닌 유도체, GS-9190, A-831, 및 A-689; 및 HCV의 치료를 위한 다른 약물들, 예를 들어 자닥신, 니타족사나이드(알리네아), BIVN-401(비로스타트), PYN-17(알티렉스), KPE02003002, 액틸론(CPG-10101), KRN-7000, 시바시어, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, 타바신, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, 바비툭시맵, 오글루파나이드, 및 VX-497(메리메포딥)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물과 배합할 수 있는 본 발명의 하나 이상의 화합물을 제공한다. 본 발명의 임의의 화합물을 하나 이상의 다른 활성제와, 환자에게 동시 또는 순차 투여를 위한 단위 투여형으로 배합하는 것도 또한 가능하다. 상기 복합 요법을 동시 또는 순차 섭생으로서 투여할 수 있다. 순차적으로 투여 시, 상기 조합을 2 회 이상의 투여로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 활성제와의 공-투여는 일반적으로, 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 활성제가 모두 환자의 몸안에 존재하도록 하기 위한, 상기 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 활성제의 동시 또는 순차 투여를 지칭한다.
공-투여는 하나 이상의 다른 활성제의 단위 투여량의 투여 전 또는 후의 본 발명 화합물의 단위 투여량의 투여, 예를 들어 본 발명의 화합물의 상기 하나 이상의 다른 활성제 투여의 수초, 수분 또는 수 시간 이내의 투여를 포함한다. 예를 들어 본 발명 화합물의 단위 용량을 먼저 투여한 다음 수초 또는 수분 이내에 하나 이상의 다른 활성제의 단위 용량을 투여할 수 있다. 한편으로, 하나 이상의 다른 활성제의 단위 용량을 먼저 투여한 다음, 수초 또는 수분 이내에 본 발명 화합물의 단위 용량을 투여할 수 있다. 일부의 경우, 본 발명 화합물의 단위 용량을 먼저 투여한 다음, 수 시간(예를 들어 1 내지 12 시간) 후에, 하나 이상의 다른 활성제의 단위 용량을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 다른 경우에, 하나 이상의 다른 활성제의 단위 용량을 먼저 투여한 다음 수 시간(예를 들어 1 내지 12 시간) 후에 본 발명 화합물의 단위 용량을 투여하는 것이 바람직할 수도 있다.
상기 복합 요법은 "상승작용" 또는 "상승효과", 즉 함께 사용되는 활성 성분들이 상기 화합물들을 별도로 사용하는 것으로부터 생성되는 효과들의 합보다 큰 경우 성취되는 효과를 제공할 수 있다. 상승 효과는 상기 활성 성분들을 (1) 함께 제형화하고 배합된 제형 중에서 동시에 투여 또는 전달할 때; (2) 별도의 제형으로서 번갈아 전달하거나 또는 병행 전달할 때; 또는 (3) 일부 다른 섭생에 의해서 획득될 수 있다. 번갈아 전달되는 경우, 상승효과는 상기 화합물들을 예를 들어 별도의 정제, 알약 또는 캡슐에 의해, 또는 별도의 주사기에서 상이한 주사에 의해 연속적으로 투여하거나 전달할 때 획득될 수 있다. 일반적으로, 번갈아 전달되는 동안, 각각의 활성 성분의 유효 투여량은 연속적으로, 즉 계속해서 투여되는 반면, 복합 요법에서는 2 개 이상의 활성 성분들의 유효 투여량이 함께 투여된다.
하기의 제형 실시예들은 본 발명에 따라 제조될 수 있는 전형적인 약학 조성물을 예시한다. 그러나, 본 발명은 하기의 약학 조성물들로 제한되지 않는다.
제형 1 - 정제
본 발명의 화합물을 대략 1:2의 중량비로 건조 젤라틴 결합제를 갖는 건조 분말로서 혼합한다. 소량의 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로서 첨가한다. 상기 혼합물을 정제 프레스에서 240 내지 270 ㎎ 정제(정제당 활성 아미드 화합물 80 내지 90 ㎎)로 형성시킨다.
제형 2 - 캡슐
본 발명의 화합물을 대략 1:1의 중량비로 전분 희석제를 갖는 건조 분말로서 혼합한다. 상기 혼합물을 250 ㎎ 캡슐에 충전한다(캡슐당 활성 아미드 화합물 125 ㎎).
제형 3 - 액체
본 발명의 화합물(125 ㎎), 슈크로스(1.75 g) 및 잔탄 검(4 ㎎)을 블렌딩하고, 10 번 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 이어서 앞서 제조된 수중 미정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스의 용액(11:89, 50 ㎎)과 혼합한다. 나트륨 벤조에이트(10 ㎎), 풍미제 및 착색제를 물로 희석하고, 교반하면서 첨가한다. 이어서 충분한 물을 가하여 5 ㎖의 총 부피를 생성시킨다.
제형 4 - 정제
본 발명의 화합물을 대략 1:2의 중량비로 건조 젤라틴 결합제를 갖는 건조 분말로서 혼합한다. 소량의 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로서 첨가한다. 상기 혼합물을 정제 프레스에서 450 내지 900 ㎎ 정제(활성 아미드 화합물 150 내지 300 ㎎)로 형성시킨다.
제형 5 - 주사
본 발명의 화합물을 완충된 멸균 염수 주사 가능한 수성 매질에 대략 5 ㎎/㎖의 농도로 용해 또는 현탁한다.
제형 6 -국소
스테아릴 알콜(250 g) 및 백색 바셀린(250 g)을 약 75 ℃에서 용융시키고 이어서 물(약 370 g)에 용해된 본 발명의 화합물(50 g), 메틸파라벤(0.25 g), 프로필파라벤(0.15 g), 나트륨 라우릴 설페이트(10 g), 및 프로필렌 글리콜(120 g)의 혼합물을 가하고 생성 혼합물을 상기 혼합물이 응고될 때까지 교반한다.
치료 방법
본 발명의 화합물을 포유동물의 바이러스 감염의 치료, 특히 플라비바이러스 및 다른 양성 가닥 RNA 바이러스, 예를 들어 피코르나바이러스의 치료를 위한 치료제로서 사용한다. 보다 특히 본 발명은 플라비바이러스 및 피코르나바이러스, 특히 HCV, HRV, Sb 및/또는 CVB의 치료, 보다 특히 HCV의 치료를 위한 치료제로서 사용할 수 있는 화합물을 제공한다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 약학 조성물은 인간을 포함한 포유동물의 바이러스 감염을 예방 및/또는 치료하기 위한 치료제로서의 용도를 제공한다.
치료 방법의 태양에서, 본 발명은 바이러스 감염, 예를 들어 플라비바이러스, 예를 들어 HCV 및 다른 양성 가닥 RNA 바이러스, 예를 들어 피코르나바이러스 폴리오바이러스(Sb-1) 및 콕사키 B 바이러스(CVB-2)에 민감하거나 이에 감염된 포유동물의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 유효량의 방금 개시한 본 발명에 따른 화합물 또는 약학 조성물들 중 하나 이상을 투여함을 포함한다.
본 발명의 추가의 태양으로서 특히 상기 언급한 병 및 질병의 치료 또는 예방에 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 또한 본 발명에서는 상기 언급한 병 및 질병들 중 하나의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명 화합물의 용도를 제공한다.
추가의 실시태양에서, 본 발명은 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 특히, 본 발명은 플라비바이러스 또는 피코르나바이러스의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 보다 특히, 본 발명은 HCV, HRV, Sb 및/또는 CVB의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 보다 특히 본 발명은 HCV의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
더욱 또 다른 실시태양에서, 본 출원은 a) 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제 1 약학 조성물; 및 b) 인터페론, 리바비린 동족체, HCV NS3 프로테아제 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 간 보호제, HCV의 비-뉴클레오사이드 억제제, 및 HCV의 치료를 위한 다른 약물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제 2 약학 조성물을 포함하는 조합을 투여함으로써 바이러스 감염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
더욱 또 다른 실시태양에서, 본 발명은 a) 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제 1 약학 조성물; 및 b) 인터페론, 예를 들어 peg화된 rlFN-알파 2b, peg화된 rlFN-알파 2a, rlFN-알파 2b, rlFN-알파 2a, 콘센서스 IFN 알파(인퍼젠), 페론, 레아페론, 인터맥스 알파, r-IFN-베타, 인퍼젠 + 액티뮨, DUROS를 갖는 IFN-오메가, 알부페론, 록테론, 알부페론, 레비프, 경구 인터페론 알파, IFN알파-2b XL, AVI-005, PEG-인퍼젠, 및 Peg화된 IFN-베타; 리바비린 동족체, 예를 들어 레베톨, 코페구스, 및 비라미딘(타리바비린); NS5b 폴리머라제 억제제, 예를 들어 NM-283, 발로피시타빈, R1626, PSI-6130(R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128(R4048), VCH-759, PF-868554, 및 GSK625433; HCV NS3 프로테아제 억제제, 예를 들어 SCH-503034(SCH-7), VX-950(텔라프레비어), BILN-2065, BMS-605339, 및 ITMN-191; 알파-글루코시다제 1 억제제, 예를 들어 MX-3253(셀고시비어) 및 UT-231 B; 간 보호제, 예를 들어 IDN-6556, ME 3738, LB-84451, 및 MitoQ; HCV의 비-뉴클레오사이드 억제제, 예를 들어 벤즈이미다졸 유도체, 벤조-1,2,4-티아다이아진 유도체, 페닐알라닌 유도체, GS-9190, A-831, 및 A-689; 및 HCV의 치료를 위한 다른 약물들, 예를 들어 자닥신, 니타족사나이드(알리네아), BIVN-401(비로스타트), PYN-17(알티렉스), KPE02003002, 액틸론(CPG-10101), KRN-7000, 시바시어, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, 타바신, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, 바비툭시맵, 오글루파나이드, 및 VX-497(메리메포딥)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합을 투여함으로써 바이러스 감염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
주사 용량 수준은 모두 약 1 내지 약 120 시간 및 특히 24 내지 96 시간 동안 약 0.1 내지 10 ㎎/㎏/시간 이상의 범위이다. 약 0.1 내지 약 10 ㎎/㎏ 이상의 사전 로딩 일시주사를 또한 투여하여 적합한 정상 상태 수준을 성취할 수 있다. 최대 총 용량은 40 내지 80 ㎏의 인간 환자에 대해 약 2 g/일을 초과하지 않을 것으로 예상된다.
장기적인 질병의 예방 및/또는 치료를 위해서, 상기 치료 섭생을 대개 수 개월 또는 수년 이상으로 연장하며 따라서 환자의 편이성 및 허용성을 위해서 경구 투여가 바람직하다. 경구 투여의 경우, 하루에 1 내지 5 회 및 특히 2 내지 4 회 및 전형적으로 3 회의 경구 용량이 전형적인 섭생이다. 이러한 투여 패턴을 사용하는 경우, 각각의 용량은 약 0.01 내지 약 20 ㎎/㎏의 본 발명의 화합물을 제공하며, 바람직한 용량은 각각이 약 0.1 내지 약 10 ㎎/㎏ 및 특히 약 1 내지 약 5 ㎎/㎏을 제공한다.
경피 용량은 일반적으로 주사 용량을 사용하여 성취되는 경우와 유사하거나 이보다 낮은 혈액 수준을 제공하도록 선택된다.
바이러스 감염의 발병을 예방하기 위해 사용되는 경우, 본 발명의 화합물을 상기 질병이 나타날 위험이 있는 환자에게, 전형적으로는 의사의 충고 및 관리 하에 상술한 투여량 수준으로 투여할 것이다. 특정 바이러스 감염이 나타날 위험이 있는 환자는 일반적으로 문제의 바이러스에 노출되었던 환자 또는 상기 바이러스 감염의 발병에 특히 민감한 것으로 유전자 검사 또는 선별에 의해 확인된 환자를 포함한다.
본 발명의 화합물을 유일한 활성제로서 투여하거나 또는 다른 작용제, 예를 들어 동일하거나 유사한 치료 활성을 나타내고 상기 화합물과 함께 투여하기에 안전하고 유효한 것으로 결정된 다른 화합물과 함께 투여할 수 있다.
일반적인 합성 과정
본 발명의 이미다조피라진 화합물을 하기의 일반적인 방법 및 과정을 사용하여 쉽게 입수할 수 있는 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건들(즉 반응 온도, 시간, 반응물들의 몰 비, 용매, 압력 등)이 제공되지만, 달리 나타내지 않는 한 다른 공정 조건들도 또한 사용할 수 있음을 알 것이다. 최적의 반응 조건들은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 변할 수 있으나, 상기와 같은 조건들은 통상적인 최적화 과정에 의해 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
또한, 당해 분야의 숙련가들에게 자명한 바와 같이, 몇몇 작용기들이 원치않는 반응들을 겪는 것을 방지하기 위해 통상적인 보호 그룹들이 필요할 수도 있다. 특정 작용기에 적합한 보호 그룹뿐만 아니라 보호 및 탈보호에 적합한 조건들의 선택은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 다수의 보호 그룹들, 및 이들의 도입 및 제거는 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991] 및 상기 문헌 중에 인용된 참고문헌들에 개시되어 있다.
하기의 방법들을 상기에 나타낸 전형적인 이미다조피라진 화합물의 제조에 대한 상세한 설명과 함께 제공한다. 본 발명의 화합물을 공지되거나 상업적으로 입수할 수 있는 출발 물질 및 시약으로부터 유기 합성 분야의 숙련가에 의해 제조할 수 있다.
실시예
전형적인 화학식 I의 화합물을 하기 개략된 합성 경로에 따라 제조할 수 있다.
일반적인 방법 1
Figure pct00025
8- 클로로 - 이미다조[1,2-a]피라진
브로모아세트알데하이드 다이에틸 아세탈(200 ㎖, 1.3 몰) 및 48% HBr(48 ㎖)의 용액을 1.5 시간 동안 가열 환류시키고, 이어서 프로판-2-올(1.6 L) 중의 NaHCO3(100 g)의 현탁액에 붓는다. 생성 고체를 여과하고 2-아미노-3-클로로피라진(51.8 g, 0.4 몰)을 상기 용액에 가하고 이어서 가열 환류시키며, 이러는 동안 등명한 용액이 형성되고 이를 2 시간에 걸쳐 침전시킨다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 밤새 정치시키고 고체를 여과에 의해 수거할 수 있으며 이를 프로판-2-올 및 Et2O로 세척한다. 상기 고체를 NaHCO3(500 ㎖) 및 DCM(1 L)의 포화된 용액에 가한다. 수성 층을 상기 유기 용매로부터 분리하고 DCM(2 x 250 ㎖)으로 재추출한다. 유기 층들을 합하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건고시켜 밝은 갈색 고체를 제공한다. 상기 필터 케이크로부터 세척한 Et2O 및 프로판-2-올 액체를 증발시켜 담갈색 고체를 제공하고 이를 NaHCO3(500 ㎖)의 포화된 용액으로 세척하고 DCM(x3)으로 추출한다. 상기 2 개의 고체를 합하여 화합물 8-클로로-이미다조[1,2-a]피라진(59.1 g, 96%)을 제공한다.
3- 브로모 -8- 클로로 - 이미다조[1,2-a]피라진
DCM(30 ㎖) 중의 8-클로로-이미다조[1,2-a]피라진(1.53 g, 0.01 몰)의 용액에 N-브로모숙신이미드(1.78 g, 0.01 몰)를 가하고 상기 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 이 후에 상기 용액을 Na2CO3의 포화된 수용액(2 x 20 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공 하에서 농축시켜 3-브로모-8-클로로-이미다조[1,2-a]피라진(2.11 g, 96%)을 제공한다.
4-[(3- 브로모 - 이미다조[1,2-a]피라진 -8- 일아미노 )- 메틸 ]- 벤젠설폰아미드
iBuOH(5 ㎖) 중의 3-브로모-8-클로로-이미다조[1,2-a]피라진(2 g, 8.6 밀리몰)의 용액에 4-아미노메틸-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드(2.1 g, 9.5 밀리몰) 및 DIPEA(3.7 ㎖, 21.5 밀리몰)를 가한다. 반응물을 108 ℃로 가열하고 16 시간 동안 교반한다. 이 후에 상기 용액을 냉각시키고, 농후한 백색 침전물이 생성된다. 상기 침전물을 여과하고 다이에틸 에테르로 세척하여 4-[(3-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-메틸]-벤젠설폰아미드를 백색 고체(1.24 g, 38%)로서 제공한다.
화합물 1: 4-{[3-(4- 하이드록시 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피라진 -8- 일아미노 ]-메틸}- 벤젠설폰아미드
5 ㎖ 마이크로웨이브 튜브에 4-[(3-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-메틸]-벤젠설폰아미드(0.14 g, 0.379 밀리몰), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페놀(0.084 g, 0.417 밀리몰), Na2CO3(0.1 g, 0.95 밀리몰), Pd(OAc)2(대략 7 ㎎, 0.028 밀리몰), 및 (옥시다이-2,1-페닐렌)비스(다이페닐포스핀)(20 ㎎, 0.038 밀리몰)을 가한다. 상기 혼합물을 DMF(3 ㎖) 및 물(1 ㎖)에 현탁하고 상기 용기를 질소 분위기 하에서 밀봉한다. 상기 반응 용기를 CEM 마이크로웨이브에서 20 분간 130 ℃로 가열하고 이어서 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc로 세척한다. 여액을 증발시키고 잔사를 DMSO에 용해시키고 예비 HPLC에 의해 정제한다. 생성물 4-{[3-(4-하이드록시-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-메틸}-벤젠설폰아미드를 백색 고체(32 ㎎, 19%)로서 수득한다(LC-MS m/z 396[M+H]+).
실시예 2 내지 63
일반적인 방법 1에 대해 개시된 바와 동일한 과정 및 화합물 1을 필수적으로 사용하여 표 1의 화합물들을 제조할 수 있다:
Figure pct00026
Figure pct00027

Figure pct00028

Figure pct00029

Figure pct00030

Figure pct00031

Figure pct00032

Figure pct00033

Figure pct00034

Figure pct00035

Figure pct00036

Figure pct00037

화합물 88
Figure pct00038
화합물 88: 4-{[3-(4- 하이드록시 -3- 메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피라진 -8- 일아미노 ]- 메틸 }- 벤젠설폰아미드
-78 ℃에서 다이클로로메탄(5 ㎖) 중의 4-{[3-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-메틸}-벤젠설폰아미드(0.167 g, 0.39 밀리몰)의 용액에 삼브롬화 붕소(3.9 ㎖, 3.9 밀리몰, 다이클로로메탄 중의 1M 용액)를 가하였다. 상기 반응물을 주변 온도로 점차적으로 가온하고 이어서 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액(30 ㎖)으로 급냉시켰다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 ㎖)로 추출하고, 유기층들을 합하고 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 DMSO에 용해시키고 예비 HPLC에 의해 정제시켰다. 생성물 4-{[3-(4-하이드록시-3-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-메틸}-벤젠설폰아미드를 백색 고체(25 ㎎, 16%)로서 수득한다(LC-MS m/z 410[M+H]+).
화합물 89 및 90을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00039
화합물 91
Figure pct00040
화합물 91: 4-{[3-(2- 플루오로 -4- 하이드록시 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피라진 -8-일 아미 노]- 메틸 }- 벤젠설폰아미드
에탄올(3 ㎖) 중의 4-{[3-(2-플루오로-4-하이드록시-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-메틸}-벤젠설폰아미드(0.110 g, 0.218 밀리몰) 및 사이클로헥사다이엔(0.41 ㎖, 4.36 밀리몰)의 용액에 탄소상 수산화 팔라듐(0.03 g, 0.043 밀리몰, 20 몰%)을 가하였다. 상기 반응물을 2 시간 동안 가열 환류시키고 이어서 주변 온도로 냉각시켰다. 상기 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 조 물질을 DMSO에 용해시키고 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물, 4-{[3-(2-플루오로-4-하이드록시-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-메틸}-벤젠설폰아미드를 백색 고체(20 ㎎, 22%)로서 수득한다(LC-MS m/z 414[M+H]+).
Figure pct00041
화합물 92
Figure pct00042
화합물 92: 4-{[3-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피라진 -8- 일아미노 ]- 메틸 }-벤조산
테트라하이드로퓨란(4 ㎖) 중의 4-{[3-(3,4-다이메톡시-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터(0.20 g, 0.48 밀리몰)의 용액에 수산화 리튬(0.72 ㎖, 0.72 밀리몰, 1M 수용액)을 가하였다. 반응물을 주변 온도에서 24 시간 동안 교반하고 이어서 물(30 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 세척하였다. 수성 상을 1M 수성 HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트(3 x 30 ㎖)로 추출하고, 유기층들을 합하고 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 생성물, 4-{[3-(3,4-다이메톡시-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-메틸}-벤조산을 회색 고체(50 ㎎, 26%)로서 수득한다(LC-MS m/z 405[M+H]+).
Figure pct00043
화합물 93
Figure pct00044
화합물 93: (4-{[3-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피라진 -8- 일아미노 ]- 메틸 }- 페닐 )-메탄올
다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(1 ㎖, 1.0 밀리몰, 다이클로로메탄 중 1M 용액)를 주변 온도에서 다이클로로메탄(1 ㎖) 중의 4-{[3-(3,4-다이메톡시-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터(0.10 g, 0.24 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 이어서 다이클로로메탄(50 ㎖)으로 희석하고 1M 칼륨 나트륨 타타레이트 수용액(30 ㎖) 및 물(30 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 조 물질을 용출제로서 1:1 다이클로로메탄:에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물, (4-{[3-(3,4-다이메톡시-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄올을 백색 고체(35 ㎎, 37%)로서 수득한다(LC-MS m/z 391[M+H]+).
Figure pct00045
화합물 94
Figure pct00046
화합물 94: 2- 하이드록시 -5-[8-(4- 설파모일 - 벤질아미노 )- 이미다조[1,2-a]피라진 -3-일]- 벤즈아미드
트라이플루오로아세트산(1.5 ㎖) 및 농 황산(1.5 ㎖)을 4-{[3-(3-시아노-4-하이드록시-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-메틸}-벤젠설폰아미드(0.093 g, 0.2 밀리몰) 및 생성 용액을 주변 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농 탄산 나트륨 수용액으로 중화하고 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기층들을 합하고 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 조 물질을 DMSO에 용해시키고 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물, 2-하이드록시-5-[8-(4-설파모일-벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-벤즈아미드를 백색 고체(4.2 ㎎, 5%)로서 수득한다(LC-MS m/z 439[M+H]+).
Figure pct00047
일반적인 방법 2
Figure pct00048
3- 브로모 -8- 메틸설파닐 - 이미다조[1,2-a]피라진
DMF(16 ㎖) 중의 3-브로모-8-클로로-이미다조[1,2-a]피라진(4.0 g, 18.2 밀리몰)의 용액에 MeSNa(1.52 g, 21.8 밀리몰)를 가하고 70 ℃에서 2 시간 동안 교반한다. 이 후에 상기 용액을 냉각시키고 물 16 ㎖에 붓고, 30 분간 교반하고 수득된 고체를 여과하고 물(3 x 50 ㎖)로 세척한다. 생성물, 3-브로모-8-메틸설파닐-이미다조[1,2-a]피라진을 베이지색 고체(3.21 g, 72.3%)로서 수득하였다.
3-(4- 메톡시 - 페닐 )-8- 메틸설파닐 - 이미다조[1,2-a]피라진
수(5.8 ㎖, 8.66 밀리몰) 및 DMF(12.8 ㎖) 중의 3-브로모-8-메틸설파닐-이미다조[1,2-a]피라진(1.06 g, 4.33 밀리몰), 4-메톡시벤젠보론산(0.79 g, 5.2 밀리몰), Pd(OAc)2(0.05 g, 0.22 밀리몰), (옥시다이-2,1-페닐렌)비스(다이페닐포스핀)(233 ㎎, 0.43 밀리몰), 1.5M K2CO3의 혼합물을 88 ℃에서 16 시간 동안 교반한다. 이어서 냉각시키고, 면을 통해 여과하고, EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척한다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발시킨다. 조 물질을 (석유 에테르 40-60/AcOEt: 7/3에서 1/1)의 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(4-메톡시-페닐)-8-메틸설파닐-이미다조[1,2-a]피라진을 담황색 고체(1.0 g, 85%)로서 제공한다.
8- 메탄설포닐 -3-(4- 메톡시 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피라진
DCM(30 ㎖) 중의 3-(4-메톡시-페닐)-8-메틸설파닐-이미다조[1,2-a]피라진(1.00 g, 3.69 밀리몰)의 용액 위에 mCPBA(1.60 g, 9.22 밀리몰)를 가하고 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 오렌지색 점성 오일을 수득하고 이를 AcOEt로 연마한다. 형성된 고체를 여과하고 AcOEt로 세척하여 황색 고체(765 ㎎, 68%)로서 8-메탄설포닐-3-(4-메톡시-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진을 제공한다.
3-{[3-(4- 메톡시 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피라진 -8- 일아미노 ]- 메틸 }- 벤젠설폰아미드
NMP(0.66 ㎖) 중의 8-메탄설포닐-3-(4-메톡시-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진(0.150 g, 0.495 밀리몰), 3-아미노메틸-벤젠설폰아미드 TFA 염(0.223 g, 0.742 밀리몰), DIPEA(0.260 ㎖, 1.50 밀리몰)의 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발시킨다. 조 물질을 (석유 에테르 40-60/AcOEt: 1/1에서 0/1)의 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 담황색 고체로서 3-{[3-(4-메톡시-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-메틸}-벤젠설폰아미드(0.135 g, 67%)를 제공한다. LC-MS m/z 410[M+H]+.
화합물 95: 3-{[3-(4- 하이드록시 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피라진 -8- 일아미노 ]-메틸}- 벤젠설폰아미드
BBr3(2.81 ㎖, DMC 중의 1.0M, 2.81 밀리몰)를 질소 분위기 하에 -78 ℃에서 DCM(3 ㎖) 중의 3-{[3-(4-메톡시-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-메틸}-벤젠설폰아미드(0.115 g, 0.281 밀리몰)의 현탁액에 가한다. 반응물을 실온으로 가온하고 분석 HPLC에 의해 모니터한다. 2 시간 후에 반응을 완료시키고 -78 ℃로 냉각시키고, 포화된 수성 K2CO3 용액으로 급냉시킨다. 반응물을 AcOEt로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 갈색 오일(52%)로서 3-{[3-(4-하이드록시-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-메틸}-벤젠설폰아미드 0.058 g을 제공한다. 추가의 정제는 필요하지 않았다. LC-MS m/z 396[M+H]+.
화합물 96 내지 103
일반적인 방법 2에 대해 개시된 바와 동일한 과정 및 상기 화합물 95를 필수적으로 사용하여 표 7의 화합물들을 제조할 수 있다:
Figure pct00049
Figure pct00050
일반적인 방법 3
Figure pct00051
8- 클로로 -2- 메틸 - 이미다조[1,2-a]피라진
MeOH(25 ㎖) 중의 2-아미노-3-클로로피라진(10 g, 77.5 밀리몰), 클로로아세톤(30 ㎖, 387 밀리몰)의 용액을 88 ℃에서 밤새 환류시킨다. 이어서 상기를 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 형성되는 임의의 고체를 여과하고 MeOH(5 ㎖)로 2 회 세척한다. 모액을 증발시키고, EtOAc로 희석하고, 2N HCl, 물 및 염수로 세척한다. 상기 물 및 HCl 모액을 증발시켜 황색 고체를 제공하고 이를 수중 K2CO3의 포화 용액으로 중화시키고, DCM으로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조 물질을 DCM/MeOH: 1/0에서 99/1의 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 오렌지색 고체(1.02 g, 7.7%)로서 8-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진을 제공한다.
3- 브로모 -8- 클로로 -2- 메틸 - 이미다조[1,2-a]피라진
DCM(20 ㎖) 중의 8-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진(0.7 g, 4.18 밀리몰)의 용액에 N-브로모숙신이미드(0.74 g, 4.18 밀리몰)를 가하고 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 이 후에 상기 용액을 Na2CO3(2 x 20 ㎖)의 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공 하에서 농축시켜 3-브로모-8-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진(0.771 g, 75%)을 제공한다.
4-[(3- 브로모 -2- 메틸 - 이미다조[1,2-a]피라진 -8- 일아미노 )- 메틸 ]- 벤젠설폰아미드
iBuOH(10 ㎖) 중의 3-브로모-8-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진(0.77 g, 3.12 밀리몰)의 용액에 4-아미노메틸-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드(1.04 g, 4.69 밀리몰) 및 DIPEA(1.63 ㎖, 9.36 밀리몰)를 가한다. 반응물을 108 ℃로 가열하고 16 시간 동안 교반한다. 이 후에 상기 용액을 냉각시키고, 농후한 백색 침전물이 생성된다. 상기 침전물을 여과하고 다이에틸 에테르로 세척하여 4-[(3-브로모-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-메틸]-벤젠설폰아미드를 백색 고체(0.37 g, 30%)로서 제공한다.
화합물 104: 4-{[3-(4- 하이드록시 - 페닐 )-2- 메틸 - 이미다조[1,2-a]피라진 -8- 일아미노 ]- 메틸 }- 벤젠설폰아미드
5 ㎖ 마이크로웨이브 튜브에 4-[(3-브로모-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-메틸]-벤젠설폰아미드(0.15 g, 0.379 밀리몰), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페놀(0.084 g, 0.417 밀리몰), Na2CO3(0.1 g, 0.95 밀리몰), Pd(OAc)2(대략 7 ㎎, 0.028 밀리몰), 및 (옥시다이-2,1-페닐렌)비스(다이페닐포스핀)(20 ㎎, 0.038 밀리몰)을 가한다. 상기 혼합물을 DMF(3 ㎖) 및 물(1 ㎖)에 현탁하고 상기 용기를 질소 분위기 하에서 밀봉한다. 상기 반응 용기를 CEM 마이크로웨이브에서 20 분간 130 ℃로 가열하고 이어서 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc로 세척한다. 여액을 증발시키고 잔사를 DMSO에 용해시키고 예비 HPLC에 의해 정제한다. 생성물 4-{[3-(4-하이드록시-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-메틸}-벤젠설폰아미드를 백색 고체(15 ㎎, 10%)로서 수득한다(LC-MS m/z 410[M+H]+).
실시예 105 내지 107
일반적인 방법 3에 대해 개시된 바와 동일한 과정 및 화합물 104를 필수적으로 사용하여 표 8의 화합물들을 제조할 수 있다:
Figure pct00052
일반적인 방법 4
Figure pct00053
2-아미노- 말론아미드
메탄올 암모니아(750 ㎖, 7N, 5.25 몰) 중의 다이에틸 아미노말로네이트 하이드로클로라이드(50.0 g, 0.237 몰)의 용액을 실온에서 7일간 밀봉된 플라스크에서 교반한다. 여과 및 상기 고체의 MeOH에 의한 세척은 담황색 생성물(25 g, 69%)로서 2-아미노-말론아미드를 제공할 것이다.
3-하이드록시-6-메틸-피라진-2-카복실산 아미드
NaOH의 수용액(10.6 ㎖, 12.5N, 0.133 몰)을 -20 ℃에서 피루브산 알데하이드(24 g, 9.6 g, 0.133 몰) 및 2-아미노-말론아미드(16 g, 0.136 몰)의 40% 수용액에 적가하고, 상기 온도를 0 ℃ 이하에서 유지시킨다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 기계적으로 밤새 교반하고 이어서 상기 반응 혼합물을 -20 ℃로 냉각시키고 상기 온도를 0 ℃ 이하에서 유지시키면서 농 HCl(16 ㎖, 0.16 몰)을 서서히 가하고 실온에서 48 시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 형성된 결정을 여과하고, 약간의 물로 세척하고 공기로 건조시켜 갈색 고체(5.7 g, 28%)로서 3-하이드록시-6-메틸-피라진-2-카복실산 아미드를 제공한다.
3-아미노-5- 메틸 -피라진-2-올
5 ℃에서 수(46 ㎖) 중 KOH(6 g, 154 밀리몰)의 용액에 브롬을 서서히 가한 다음 빠르게 교반하면서 3-하이드록시-6-메틸-피라진-2-카복실산 아미드(2.6 g, 17.0 밀리몰)를 가한다. 상기 반응 혼합물을 85 ℃로 가온하고 1 시간 30 분동안 교반한다. 상기 반응물을 20 ℃로 냉각시키고 농 HCl로 산성화하고, 농 수산화 암모늄으로 염기성으로 만들고, 밤새 실온에서 정치시킨다. 수득된 고체를 여과하고 냉수로 세척하고, 공기로 건조시키고 이어서 진공 오븐에서 60 ℃에서 추가로 건조시켜 베이지색 고체(1.63 g, 76%)로서 3-아미노-5-메틸-피라진-2-올을 제공한다.
5- 메틸 - 이미다조[1,2-a]피라진 -8-올
브로모아세트알데하이드 다이에틸 아세탈(12.2 ㎖, 81.4 밀리몰) 및 48% HBr의 용액(0.94 ㎖)을 1.5 시간 동안 가열 환류하고, 이어서 프로판-2-올(31.3 ㎖) 중의 NaHCO3(1.92 g)의 현탁액에 붓는다. 생성 고체를 여과하고 3-아미노-5-메틸-피라진-2-올(3.13 g, 25.0 밀리몰)을 가한다. 상기 용액을 2 시간 동안 환류시키고 이어서 밤새 정치시키고 형성된 고체를 IPA 및 에테르로 세척한다. 상기 고체를 DCM(60 ㎖) 및 포화된 NaHCO3(30 ㎖)의 용액에 가하고, 상기 두 층을 분리시키고 수성 상을 DCM으로 추출한다. 합한 유기층들을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 갈색 고체 생성물을 제공한다. 수성 상을 다시 CHCl3/IPA 9/1로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 갈색 고체 생성물을 제공한다. 앞서 고체의 세척에 사용된 IPA 및 에테르를 합하고, 증발시키고, 앞서 개시한 동일한 공정을 수행하여 상기 DCM 추출로부터의 상당히 불순한 갈색 고체, 및 사전에 수득된 것과 유사한 순도를 갖는 CHCl3/IPA에 의한 갈색 고체를 제공한다. 상기 첫 번째 DCM 추출 및 2 개의 CHCl3/IPA 추출로부터 생성된 생성물들을 합하고 냉 MeOH로 세척하여 담황색 고체(1.32 g)로서 5-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-8-올을 제공하고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 제공한다.
8- 클로로 -5- 메틸 - 이미다조[1,2-a]피라진
POCl3(25 ㎖) 중의 5-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-8-올(1.32 g, 8.86 밀리몰)의 용액에 피리딘(0.53 ㎖, 6.6 밀리몰)을 가하고 반응물을 N2 분위기 하에 120 ℃에서 4 시간 30 분 동안 교반한다. 상기 반응물을 60 ℃로 냉각시키고 얼음 80 g에 붓고 1 시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 NaOH(20%)로 중화시키고, CHCl3/IPA 9/1로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 (DCM/MeOH: 98/2에서 95/5)의 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 담황색 고체(0.39 g, 26%)로서 8-클로로-5-메틸-이미다조[1,2-a]피라진을 제공한다.
3-브로모-8-클로로-5-메틸-이미다조[1,2-a]피라진
N-브로모숙신이미드(348 ㎎, 1.96 밀리몰)를 DCM(6 ㎖) 중의 8-클로로-5-메틸-이미다조[1,2-a]피라진(327 ㎎, 1.98 밀리몰)의 용액에 가하고 상기 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 일단 상기 반응이 완료되면 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화된 Na2CO3 4 ㎖로 2 회 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공 하에서 농축시켜 조 혼합물을 제공하고 이를 (석유 에테르 40-60/AcOEt: 9/1에서 7/3)의 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 갈색 고체(335 ㎎, 69%)로서 3-브로모-8-클로로-5-메틸-이미다조[1,2-a]피라진을 제공한다.
4-[(3- 브로모 -5- 메틸 - 이미다조[1,2-a]피라진 -8- 일아미노 )- 메틸 ]- 벤젠설폰아미드
iBuOH(5 ㎖) 중의 3-브로모-8-클로로-5-메틸-이미다조[1,2-a]피라진(308 ㎎, 1.25 밀리몰)의 용액에 4-아미노메틸-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드(298 ㎎, 1.38 밀리몰) 및 DIPEA(0.43 ㎖, 3.12 밀리몰)를 가한다. 상기 반응물을 108 ℃에서 16 시간 동안 교반한다. 이 후에 상기 용액을 냉각시켜, 농후한 침전물을 생성시키고, 이를 여과하고 다이에틸 에테르로 세척하여 베이지색 고체(67%)로서 순수한 생성물 330 ㎎을 제공한다.
화합물 108: 4-{[3-(4- 하이드록시 - 페닐 )-5- 메틸 - 이미다조[1,2-a]피라진 -8- 일아미노 ]- 메틸 }- 벤젠설폰아미드
4-[(3-브로모-5-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-메틸]-벤젠설폰아미드(0.1 g, 0.252 밀리몰), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페놀(0.061 g, 0.277 밀리몰), 수 중 1.5M K2CO3(0.34 ㎖, 0.504 밀리몰), Pd(OAc)2(3.0 ㎎, 0.013 밀리몰), 및 DMF 1 ㎖ 중의 (옥시다이-2,1-페닐렌)비스(다이페닐포스핀)(14 ㎎, 0.026 밀리몰)의 혼합물을 88 ℃에서 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 면을 통해 여과하고, AcOEt로 희석하고, 물로 세척하고, 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 조 혼합물을 산 조건 하에서 H2O 중 0.1% 폼산/아세토나이트릴 중 0.1% 폼산의 구배(95/5:5 분, 9/1:13 분, 0/1:4 분)를 사용하여 예비 HPLC에 의해 정제시켜 갈색 오일(36.5 ㎎)로서 4-{[3-(4-하이드록시-페닐)-5-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-메틸}-벤젠설폰아미드를 제공한다(LC-MS m/z 410[M+H]+).
화합물 109
일반적인 방법 4에 대해 개시된 바와 동일한 과정 및 화합물 108을 필수적으로 사용하여 표 9의 화합물들을 제조할 수 있다:
Figure pct00054
일반적인 방법 5
Figure pct00055
1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 에틸 에스터
트라이에틸 아민(50 ㎖)을 아세토나이트릴(100 ㎖) 중의 메틸 이미다졸(16.3 g, 199 밀리몰)의 용액에 가하고 이어서 이를 -30 ℃로 냉각시킨다. 아세토나이트릴(50 ㎖) 중의 에틸 클로로포메이트(31 ㎖, 328 밀리몰)의 용액을, 온도를 10 ℃ 이하에서 유지시키면서 서서히 가한다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고 물로 희석하고 클로로폼으로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발시킨다. 에테르로부터 재결정화하여 오렌지색 오일(15.5 g, 51%)로서 1-메틸-1H-이미다졸-2-카복실산 에틸 에스터를 제공한다.
1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 아미드
NH4Cl(0.150 g, 2.8 밀리몰)을 35% 수산화 암모늄(112 ㎖) 중의 1-메틸-1H-이미다졸-2-카복실산 에틸 에스터(15.5 g, 101 밀리몰)의 용액에 가하고 반응물을 100 ℃에서 밀봉된 반응 플라스크 중에서 6 시간 동안 교반한다. 상기 반응물을 0 ℃로 냉각시키고 형성된 고체를 여과하고 빙수 및 에테르로 세척하여 갈색 결정(6.9 g, 55%)으로서 1-메틸-1H-이미다졸-2-카복실산 아미드를 제공한다.
1,6- 다이메틸 -8-옥소-7,8- 다이하이드로 - 이미다조[1,2-a]피라진 -1-윰 브로마이드 염
1-메틸-1H-이미다졸-2-카복실산 아미드(3.0 g, 14.3 밀리몰), 브로모아세톤(2.36 g, 17.2 밀리몰) 및 아세토나이트릴(40 ㎖)의 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반한다. 형성된 고체를 여과하고 아세토나이트릴로 세척하여 1,6-다이메틸-8-옥소-7,8-다이하이드로-이미다조[1,2-a]피라진-1-윰 브로마이드 염(4.3 g, 86%)을 제공한다.
6- 메틸 -7H- 이미다조[1,2-a]피라진 -8-온
1,6-다이메틸-8-옥소-7,8-다이하이드로-이미다조[1,2-a]피라진-1-윰 브로마이드 염(4.3 g, 16.4 밀리몰) 및 이미다졸(20.4 g, 310 밀리몰)의 혼합물을 175 ℃에서 20 시간 동안 교반한다. 이 후에 상기 반응 혼합물을 100 ℃로 냉각시키고 격렬히 교반하면서 빙 수에 붓는다. 침전이 관찰되지 않으며 따라서 상기 용매를 제거하고 이미다졸을 진공 하에서 대략 130 ℃에서 증류시킨다. 남아있는 고체를 DCM으로 연마하여 갈색 고체(970 ㎎)로서 6-메틸-7H-이미다조[1,2-a]피라진-8-온을 제공한다. 모액을 (DCM/MeOH: 99/1에서 95/5)의 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 담황색 고체(1.66 g, 68%)로서 6-메틸-7H-이미다조[1,2-a]피라진-8-온 667 ㎎을 추가로 제공한다.
8- 클로로 -6- 메틸 - 이미다조[1,2-a]피라진
피리딘(0.4 ㎖, 4.9 밀리몰)을 POCl3(19 ㎖) 중의 6-메틸-7H-이미다조[1,2-a]피라진-8-온(0.97 g, 6.5 밀리몰)의 용액에 가하고 반응물을 N2 분위기 하에 120 ℃에서 4 시간 30 분 동안 교반한다. 상기 반응물을 60 ℃로 냉각시키고 얼음 60 g에 붓고 1 시간 동안 교반한다. 상기 용액을 NaOH(10%)로 중화시키고, CHCl3/IPA 9/1로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조 생성물을 (DCM/MeOH: 99/1에서 95/5)의 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 담황색 고체(0.383 g, 35%)로서 8-클로로-6-메틸-이미다조[1,2-a]피라진을 제공한다.
3- 브로모 -8- 클로로 -6- 메틸 - 이미다조[1,2-a]피라진
N-브로모숙신이미드(348 ㎎, 1.96 밀리몰)를 DCM(6.1 ㎖) 중의 8-클로로-6-메틸-이미다조[1,2-a]피라진(337 ㎎, 2.02 밀리몰)의 용액에 가하고 반응물을 40 ℃에서 10 분간 교반하고 이어서 실온에서 1 시간 30 분 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화된 Na2CO3 4 ㎖로 2 회 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜 황색 고체(470 ㎎, 95%)로서 3-브로모-8-클로로-6-메틸-이미다조[1,2-a]피라진을 제공한다.
4-[(3- 브로모 -6- 메틸 - 이미다조[1,2-a]피라진 -8- 일아미노 )- 메틸 ]- 벤젠설폰아미드
iBuOH(3 ㎖) 중의 3-브로모-8-클로로-6-메틸-이미다조[1,2-a]피라진(350 ㎎, 1.42 밀리몰)의 용액에 4-아미노메틸-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드(334 ㎎, 1.42 밀리몰) 및 DIPEA(0.49 ㎖, 2.82 밀리몰)를 가한다. 상기 반응물을 108 ℃에서 16 시간 동안 교반한다. 이 후에 상기 용액을 냉각시켜, 농후한 침전물을 생성시키고, 이를 여과하고 다이에틸 에테르로 세척하여 베이지색 고체(420 ㎎, 75%)로서 4-[(3-브로모-6-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-메틸]-벤젠설폰아미드를 제공한다.
화합물 110: 4-{[3-(4- 하이드록시 - 페닐 )-6- 메틸 - 이미다조[1,2-a]피라진 -8- 일아미노 ]- 메틸 }- 벤젠설폰아미드
4-[(3-브로모-6-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-메틸]-벤젠설폰아미드(0.1 g, 0.252 밀리몰), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페놀(0.061 g, 0.277 밀리몰), 수 중 1.5M K2CO3(0.34 ㎖, 0.504 밀리몰), Pd(OAc)2(3.0 ㎎, 0.013 밀리몰), 및 DMF 1 ㎖ 중의 (옥시다이-2,1-페닐렌)비스(다이페닐포스핀)(14 ㎎, 0.026 밀리몰)의 혼합물을 88 ℃에서 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 면을 통해 여과하고, AcOEt로 희석하고, 물로 세척하고, 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 조 혼합물을 산 조건 하에서 H2O 중 0.1% 폼산/아세토나이트릴 중 0.1% 폼산의 구배(95/5:5 분, 9/1:13 분, 0/1:4 분)를 사용하여 예비 HPLC에 의해 정제시켜 갈색 오일(30.2 ㎎)로서 4-{[3-(4-하이드록시-페닐)-6-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-메틸}-벤젠설폰아미드를 제공한다(LC-MS m/z 410[M+H]+).
화합물 111 내지 112
일반적인 방법 5에 대해 개시된 바와 동일한 과정 및 화합물 110을 필수적으로 사용하여 하기 화합물들을 제조할 수 있다:
Figure pct00056
화합물 113 및 114
Figure pct00057
3,6,8- 트라이브로모 - 이미다조[1,2-a]피라진
N-브로모숙신이미드(1.81 g, 10.15 밀리몰)를 다이클로로메탄(40 ㎖) 중의 6,8-다이브로모-이미다조[1,2-a]피라진(2.0 g, 10.15 밀리몰)의 용액에 가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 다이클로로메탄(100 ㎖)으로 희석하고 포화된 수성 탄산 수소 나트륨(2 x 50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4) 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 생성물 3,6,8-트라이브로모-이미다조[1,2-a]피라진을 후속 반응에 사용하기에 충분히 순수한 분홍색 고체(2.77 g)로서 수득하였다.
화합물 113: 4-[(3,6- 다이브로모 - 이미다조[1,2-a]피라진 -8- 일아미노 )- 메틸 ]-벤젠설폰아미드
4-아미노메틸-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드(2.22 g, 10 밀리몰)를 iBuOH(20 ㎖) 중의 3,6,8-트라이브로모-이미다조[1,2-a]피라진(2.77 g, 10 밀리몰) 및 DIPEA(3.65 ㎖, 21 밀리몰)의 용액에 가하였다. 상기 반응물을 108 ℃에서 3 시간 동안 교반하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 형성된 침전물을 여과하고 다이에틸 에테르로 세척하여 담갈색 고체(3.5 g, 76% 수율)로서 4-[(3,6-다이브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-메틸]벤젠설폰아미드를 제공하였다. LC-MS m/z 462[M+H]+.
화합물 114: 4-{[3,6- 비스 -(4- 하이드록시 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피라진 -8- 일아미노 ]- 메틸 }- 벤젠설폰아미드
마이크로웨이브 튜브를 DMF(3 ㎖) 및 물(1 ㎖)의 혼합물 중에 현탁된 4-[(3,6-다이브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-메틸]-벤젠설폰아미드(0.17 g, 0.379 밀리몰), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페놀(0.175 g, 0.79 밀리몰), Na2CO3(0.10 g, 0.95 밀리몰), Pd(OAc)2(7 ㎎, 0.028 밀리몰), 및 (옥시다이-2,1-페닐렌)비스(다이페닐포스핀)(20 ㎎, 0.0379 밀리몰)으로 충전한다. 상기 튜브를 질소 분위기 하에서 밀봉하고 이어서 2 분간 130 ℃로 가열한다. 상기 반응물을 여과하고, AcOEt로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 조 혼합물을 산 조건 하에서 H2O 중 0.1% 폼산/아세토나이트릴 중 0.1% 폼산의 구배(95/5:5 분, 9/1:13 분, 0/1:4 분)를 사용하여 예비 HPLC에 의해 정제시켜 갈색 고체(21 ㎎)로서 4-{[3,6-비스-(4-하이드록시-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-메틸}-벤젠설폰아미드를 제공한다. LC-MS m/z 488[M+H]+.
Figure pct00058
본 발명의 추가의 실시예들을 하기에 개략된 과정을 사용하여 제조할 수 있다:
필요한 골격을 상술한 일반적인 방법 1 내지 5를 사용하여 제조하거나 당해 분야의 숙련가에게 명백한 다른 방법들을 사용하여 제조할 수 있다.
이들 일반적인 방법에 사용하기에 적합한 아민을 상업적인 출처로부터 입수하거나 하기 개시되는 일반적인 방법 또는 당해 분야의 숙련가들에게 명백한 다른 방법들을 사용하여 제조할 수 있다.
일반적인 방법 6
Figure pct00059
3-시아노-벤젠설폰아미드
NH4OH(22 ㎖, 과잉)를 아세토나이트릴(22 ㎖) 중의 3-시아노벤젠-1-설포닐 클로라이드(1.0 g, 4.97 밀리몰)의 용액에 가할 수 있으며 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반할 수 있다. 상기 반응물을 농축시키고 수득된 고체를 물로 세척하여 생성물 500 ㎎을 제공할 수 있다. 수성 상을 AcOEt로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 생성물 400 ㎎을 제공하고 이를 앞서 수득한 고체와 합할 수 있다(0.90 g, 99%).
3-아미노메틸-벤젠설폰아미드 TFA 염
TFA(5 ㎖)를 EtOH(50 ㎖) 중의 3-시아노-벤젠설폰아미드(0.90 g, 4.94 밀리몰)의 용액에 가한 다음 Pd/C(100 ㎎)를 가하고 상기 혼합물을 40 psi 및 실온에서 20 시간 동안 수소화할 수 있다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 농축시켜 백색 고체로서 3-아미노메틸-벤젠설폰아미드 TFA를 정량적인 수율로 제공할 수 있다.
상기 방법을 사용하여 제조할 수 있는 적합한 아민의 전형적인 세트를 하기에 나타낸다.
Figure pct00060

하기 표 12에 나타낸 바와 같은 화합물들을 본 발명에 개시한 방법을 사용하여 또는 당해 분야의 숙련가들에게 명백한 방법들을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure pct00061
Figure pct00062

Figure pct00063

Figure pct00064

Figure pct00065

생물학적 데이터
본 발명 화합물의 생물학적 활성을 당해 분야에 숙련가에게 공지된 임의의 적합한 분석을 사용하여 평가할 수 있다.
또한 예를 들어 조지타운 주립대에 의해 제공된 서비스를 포함한 미생물의 NAID 분열 및 감염성 질병(DMID) 항바이러스 평가 수단(http://niaid-aacf.org/index.html)을 통해 선별 서비스를 제공하는 회사 및 연구소로부터의 상기 화합물들에 대한 선별 데이터를 획득하는 것도 가능하다.
HCV 복제를 억제하는 화합물의 능력을 시험관 내에서 또는 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지된 모델 및 분석을 사용하는 동물 모델을 사용하여 측정할 수 있다(예를 들어 Pietschmann et al., Clin Liver Dis. 7(1)c23-43, 2003). HCV 복제를 억제하는 화합물의 능력을 측정하기 위한 시험관 내 기법은 HCV 또는 HCV 레플리콘을 사용함을 포함한다. HCV는 배양물 중에서 생육시키기 어렵기 때문에, 특정 시험관 내 기법들은 HCV 레플리콘을 사용한다.
HCV 레플리콘은 배양된 세포, 예를 들어 Huh7에서 자율적으로 복제할 수 있는 RNA 분자이다. 상기 HCV 레플리콘은 상기 복제 기관의 HCV 유도된 성분들을 발현하고 배양된 세포에서 복제에 필요한 시스-요소들을 함유한다.
HCV 레플리콘의 생산 및 사용은 다양한 참고문헌들에 개시되어 있다(예를 들어 Lohmann et al., Science, 285:110-113, 1999; Blight et al., Science, 290:1972-1974, 2000; Lohmann et al ., Journal of Virology, 75:1437-1449, 2001; Pietschmann et al ., Journal of Virology, 75:1252-1264, 2001; Grobler et al ., J. Biol . Chem., 278:16741-16746, 2003; Murray et al ., J. Viol., 77(5):2928-2935, 2003; Zuck et al ., Anal . Briochem 334(2):344-355, 2004; Ludmerer et al., Antimicrob . Agents Chemother. 49(5):2059-69, 2005; Rice et al ., WO 01/89364; Bichko, WO 02/238793; Kukolj et al., WO 02/052015; De Francesco et al., WO 02/059321; Glober et al ., WO 04/074507 및 Bartenschlager 미국 특허 제 6,630,343 호를 참조하시오).
HCV 복제를 억제하는 화합물의 능력을 HCV 감염에 민감한 천연 또는 인공 동물 모델에서 측정할 수 있다. 단지 몇 개의 동물, 예를 들어 인간 및 침팬지가 HCV 감염에 민감하다. 침팬지를 HCV 감염에 대한 화합물의 효과를 측정하기 위한 동물 모델로서 사용하여 왔다.
HCV 감염에 민감한 인공 동물 모델을, 인간 간 세포를 마우스에 이식하여 생성시켰다(Pietschmann et al., Clin Liver Dis., 7(1):23-43, 2003). 키메릭 마우스-인간 간을 갖는 트랜스제닉 마우스의 사용은 작은 동물 모델을 제공한다.
HCV 레플리콘 모델에서 세포독성 또는 세포증식 억제 효과를 발휘하고, 그 결과 HCV RNA 또는 결합된 정보제공 효소 농도의 감소를 유발하는 것들로부터 HCV 작용을 특이적으로 간섭하는 화합물들을 구별하는 것이 중요함을 알 것이다. 분석은 세포 독성의 평가 분야에 공지되어 있다.
하기의 화합물들을 본 발명에 개시된 합성 방법에 따라 제조하였거나 제조할 수 있다. 하기 표 13은 세포독성 측정(CC50)과 함께 항바이러스 분석(EC50)에서 활성을 나타내는 다수의 화합물들을 열거한다.
반-정량적인 점수:
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068

Figure pct00069
특정 화합물들을 일정 범위의 다른 바이러스들에 대해 프로파일하였으며 이들은 다른 양성-가닥 RNA 바이러스, 즉 피코르나바이러스; 리노바이러스(HRV), 폴리오바이러스(Sb) 및 콕사키 B 바이러스(CVB)에 대해 활성을 보인다.
본 발명 화합물의 생물 활성을 당해 분야의 숙련가에게 공지된 임의의 적합한 분석을 사용하여 평가할 수 있다.
본 발명에 개시된 화합물을 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 방법을 사용하여 피코르나바이러스에 대한 상기 화합물의 활성(IC50/다른 점수)에 대해 검사할 수 있다. 사용될 수 있는 전형적인 방법으로는 리노바이러스, 폴리오바이러스 및 콕사키 바이러스(예를 들어 Sidwell and Huffman Appl. Microbiol. 22: 797-801, 1971), 리노바이러스 및 콕사키 바이러스(Makarov et al Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 55:483-488, 2005) 등에 대한 것들이 있다. 그러나, 임의의 적합한 분석들을 사용할 수 있다.
또한 예를 들어 유타 주립대에 의해 제공된 서비스를 포함한 미생물의 NAID 분열 및 감염성 질병(DMID) 항바이러스 평가 수단(http://niaid-aacf.org/index.html)을 통해 선별 서비스를 제공하는 회사 및 연구소들이 상기 화합물들의 선별을 수행하는 것도 가능하다.
상이한 분석 조건들을 사용한 결과 본 발명에 보고된 것들과 상이한 무명수들이 생성될 수도 있음을 알 것이다.
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
비 제한적으로 특허 및 특허 출원들을 포함하여, 본 명세서에 인용된 모든 공보들은 마치 각각의 개별적인 공보들이 본 발명에 참고로 인용되어 충분히 설명하는 듯이 구체적이고 개별적으로 지시하는 것처럼 본 발명에 참고로 인용된다.
상기 설명으로부터 본 발명의 조성물 및 방법의 다양한 변경 및 변화들이 당해 분야의 숙련가들에게 떠오를 것이다. 첨부된 청구의 범위 내에 있는 모든 상기와 같은 변경들을 본 발명에 포함시키고자 한다.
다양한 화합물들의 차별적인 세포 침투 능력이 시험관 내 생화학 및 세포 분석에서 상기 화합물들의 활성 간의 불일치에 기여할 수 있음은 물론이다.
본 출원에 제공되고 설명된 바와 같은 본 발명 화합물들의 화학명 중 적어도 일부는 상업적으로 입수할 수 있는 화학 명명 소프트웨어 프로그램의 사용에 의해 자동적으로 생성되었을 수도 있으며, 독립적으로 입증되지 않았다. 상기 기능을 수행하는 전형적인 프로그램들은 오픈 아이 소프트웨어 인코포레이티드(Open Eye Software, Inc.)에 의해 판매되는 렉시켐(Lexichem) 명명 도구, 및 MDL 인코포레이티드에 의해 판매되는 오토놈 소프트웨어 도구를 포함한다. 상기 지시된 화학명 및 도시된 구조들이 상이한 경우에, 도시된 구조는 조절될 것이다.
본 발명에 나타낸 화학 구조들을 ChemDraw(등록상표) 또는 ISIS(등록상표)/DRAW를 사용하여 제조하였다. 본 발명의 구조에서 탄소, 산소 또는 질소 원자 상에 나타나는 임의의 개방 원자가는 수소 원자의 존재를 가리킨다. 키랄 중심이 구조에 존재하지만 상기 키랄 중심에 대해 특정한 입체화학을 나타내지 않은 경우, 상기 키랄 구조와 회합된 2 개의 거울상 이성체는 모두 상기 구조에 의해 포함된다.

Claims (57)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물; 및 그의 입체 이성체, 동위원소 변이체 및 토오토머:
    화학식 I
    Figure pct00074

    상기 식에서,
    R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 사이클로헤테로알킬, 치환된 사이클로헤테로알킬 중에서 선택되고;
    R2 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 H, 알킬 및 할로 중에서 선택되고;
    R3은 할로, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고;
    R5는 H, 할로, 알킬, 아릴 및 치환된 아릴 중에서 선택되고;
    각각의 Rx 및 Ry는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 H 및 알킬 중에서 선택되고;
    a는 0, 1 및 2 중에서 선택된다.
  2. 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 I
    Figure pct00075

    R1은 C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 치환된 C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 사이클로헤테로알킬 및 치환된 4 내지 10원 사이클로헤테로알킬 중에서 선택되고;
    R2 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 할로 중에서 선택되고;
    R3은 할로, C6-C10 아릴, 치환된 C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 중에서 선택되고;
    R5는 H, 할로, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴 및 치환된 C6-C10 아릴 중에서 선택되고;
    각각의 Rx 및 Ry는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬 중에서 선택되고;
    a는 0, 1 및 2 중에서 선택된다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 IIA 내지 IIC 중 어느 하나에 따른 화합물:
    화학식 IIA
    Figure pct00076

    화학식 IIB
    Figure pct00077

    화학식 IIC
    Figure pct00078

    상기 식들에서,
    Rx, Ry, R2, R4, R5 및 a 는 상기 제 1 항 또는 제 2 항에 대해 정의한 바와 같고;
    각각의 R6 은 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, OH, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, CN, C1-C6 알킬-OH, SO2R8, CO2R8, COR8, 및 NHSO2R8 중에서 선택되고;
    각각의 R7 은 동일하거나 상이할 수 있으며 OH, 할로, CN, NO2, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, CF3, OCF3, C1-C6 알킬-OH, NHSO2R9, COR8, NHCOR8, 및 NR9R10 중에서 선택되고;
    R8 은 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 및 NR9R10 중에서 선택되고;
    R9 및 R10 은 동일하거나 상이할 수 있으며 H, C1-C6 알킬, 및 치환된 C1-C6 알킬 중에서 선택되고;
    b 및 c는 0, 1, 2 및 3 중에서 선택된다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    Rx, Ry, R2, R4, R5, R6, R8, R9, R10, a, b 및 c가 제 3 항에 대해 정의한 바와 같고;
    각각의 R7 이 동일하거나 상이할 수 있으며 OH, 할로, CN, NO2, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, CF3, OCF3, C1-C6 알킬-OH, NHSO2R9, NHCOR8, 및 NR9R10 중에서 선택되는 화합물.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    화학식 IIA 또는 IIB에 따른 화합물.
  6. 제 1 항 또는 2 항에 있어서,
    하기 화학식 IIIA 내지 IIIC 중 어느 하나에 따른 화합물:
    화학식 IIIA
    Figure pct00079

    화학식 IIIB
    Figure pct00080

    화학식 IIIC
    Figure pct00081

    상기 식들에서,
    R2, R4 및 R5 는 상기 제 1 항 또는 제 2 항에 대해 정의한 바와 같고;
    각각의 R6 은 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, OH, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, CN, C1-C6 알킬-OH, SO2R8, CO2R8, COR8, 및 NHSO2R8 중에서 선택되고;
    각각의 R7 은 동일하거나 상이할 수 있으며 OH, 할로, CN, NO2, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, OCF3, 알킬-OH, NHSO2R9, COR8, NHCOR8, 및 NR9R10 중에서 선택되고;
    R8 은 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 및 NR9R10 중에서 선택되고;
    R9 및 R10 은 동일하거나 상이할 수 있으며 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬 중에서 선택되고;
    b 및 c는 0, 1, 2 및 3 중에서 선택된다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    각각의 R6 이 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, OH, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, CF3, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, CN, C1-C6 알킬-OH, SO2R8, CO2R8, COR8, 및 NHSO2R8 중에서 선택되는 화합물.
  8. 제 6 항에 있어서,
    각각의 R6 이 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, CN, C1-C6 알킬-OH, SO2R8, CO2R8, COR8, 및 NHSO2R8 중에서 선택되고;
    각각의 R7 이 동일하거나 상이할 수 있으며 OH, 할로, CN, NO2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, OCF3, 알킬-OH, NHSO2R9, COR8, NHCOR8, 및 NR9R10 중에서 선택되는 화합물.
  9. 제 6 항에 있어서,
    각각의 R6 이 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, OH, C1-C6 알킬, CF3, C1-C6 알콕시, CN, C1-C6 알킬-OH, SO2R8, CO2R8, COR8, 및 NHSO2R8 중에서 선택되고;
    각각의 R7 이 동일하거나 상이할 수 있으며 OH, 할로, CN, NO2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, CF3, OCF3, 알킬-OH, NHSO2R9, COR8, NHCOR8, 및 NR9R10 중에서 선택되는 화합물.
  10. 제 6 항에 있어서,
    각각의 R7 이 동일하거나 상이할 수 있으며 OH, 할로, CN, NO2, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, OCF3, 알킬-OH, NHSO2R9, NHCOR8, 및 NR9R10 중에서 선택되는 화합물.
  11. 제 6 항에 있어서,
    각각의 R6 이 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, CN, C1-C6 알킬-OH, SO2R8, CO2R8, COR8, 및 NHSO2R8 중에서 선택되고;
    각각의 R7 이 동일하거나 상이할 수 있으며 OH, 할로, CN, NO2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, OCF3, 알킬-OH, NHSO2R9, NHCOR8, 및 NR9R10 중에서 선택되는 화합물.
  12. 제 6 항에 있어서,
    각각의 R6 이 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, OH, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, CF3, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, CN, C1-C6 알킬-OH, SO2R8, CO2R8, COR8, 및 NHSO2R8 중에서 선택되고;
    각각의 R7 이 동일하거나 상이할 수 있으며 OH, 할로, CN, NO2, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, CF3, OCF3, 알킬-OH, NHSO2R9, NHCOR8, 및 NR9R10 중에서 선택되는 화합물.
  13. 제 6 항에 있어서,
    각각의 R6 이 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, OH, C1-C6 알킬, CF3, C1-C6 알콕시, CN, C1-C6 알킬-OH, SO2R8, CO2R8, COR8, 및 NHSO2R8 중에서 선택되고;
    각각의 R7 이 동일하거나 상이할 수 있으며 OH, 할로, CN, NO2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, CF3, OCF3, 알킬-OH, NHSO2R9, NHCOR8, 및 NR9R10 중에서 선택되는 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 할로겐, CF3, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-OH, SO2R8 및 COR8 중에서 선택되는 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    R6이 할로겐, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-OH, 및 SO2R8 중에서 선택되는 화합물.
  16. 제 14 항에 있어서,
    R6이 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-OH, COR8, 및 SO2R8 중에서 선택되는 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    R6이 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-OH, 및 SO2R8 중에서 선택되는 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    R6이 SO2R8 이고, 이때 R8이 C1-C6 알킬 또는 NR9R10인 화합물.
  19. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 IVA 및 IVB 중 어느 하나에 따른 화합물:
    화학식 IVA
    Figure pct00082

    화학식 IVB
    Figure pct00083

    상기 식들에서,
    R2, R4, R5 는 제 1 항 또는 제 2 항에 대해 정의한 바와 같고;
    R7 은 제 3 항에 대해 정의한 바와 같고;
    R6a 는 할로, OH, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, CF3, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, CN, C1-C6 알킬-OH, SO2R8, CO2R8, COR8, 및 NHSO2R8 중에서 선택되고;
    각각의 R6b는 동일하거나 상이할 수 있으며 할로, OH, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, CF3, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, CN, C1-C6 알킬-OH, SO2R8, CO2R8, COR8, 및 NHSO2R8 중에서 선택되고;
    b1은 0, 1 또는 2이고;
    c는 0, 1, 2 또는 3이다.
  20. 제 1 항 내지 제 6 항 및 제 13 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7 이 OH, NO2, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, NR9R10, NHSO2R8 및 NHCOR8 중에서 선택되는 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    R7 이 OH, NO2, NH2, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 알킬, NHSO2R8 및 NHCOR8 중에서 선택되고; 이때 R8이 C1-C6 알킬인 화합물.
  22. 제 20 항에 있어서,
    R7 이 OH, NO2, NH2, COR8 중에서 선택되고; 이때 R8이 C1-C6 알킬인 화합물.
  23. 제 21 항에 있어서,
    R7 이 OH, NO2, NH2, OMe, 할로겐, NHSO2R8 및 NHCOR8 중에서 선택되고; 이때 R8이 C1-C6 알킬인 화합물.
  24. 제 19 항에 있어서,
    하기 화학식 VA 및 VB 중 어느 하나에 따른 화합물:
    화학식 VA
    Figure pct00084

    화학식 VB
    Figure pct00085

    상기 식들에서,
    R2, R4, R5 및 R6a는 제 19 항에 대해 정의한 바와 같고;
    R7a 는 H, OH, OCH3, 할로겐, NH2, CH2-OH 및 NHCOR8 중에서 선택되고;
    각각의 R7b는 OH, 할로, CN, NO2, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, CF3, OCF3, 알킬-OH, NHSO2R9, NHCOR8, 및 NR9R10 중에서 선택되고;
    R8은 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 및 NR9R10 중에서 선택되고;
    R9 및 R10은 동일하거나 상이할 수 있으며 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬 중에서 선택되고;
    c1은 0 또는 1이다.
  25. 제 19 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6a 가 할로, OH, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, CF3, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-OH, 및 SO2R8 중에서 선택되고, 이때 R8이 C1-C6 알킬 및 NR9R10인 화합물.
  26. 제 25 항에 있어서,
    R6a 가 SO2R8 이고, 이때 R8이 C1-C6 알킬 또는 NR9R10인 화합물.
  27. 제 26 항에 있어서,
    R6a 가 SO2R8 이고, 이때 R8이 NR9R10이며 R9 및 R10이 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬 중에서 선택되는 화합물.
  28. 제 26 항에 있어서,
    R6a 가 SO2R8 이고, 이때 R8이 C1-C6 알킬인 화합물.
  29. 제 19 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6b 가 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 OH 중에서 선택되는 화합물.
  30. 제 24 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7a 가 H, OH, NH2, 및 OMe 중에서 선택되는 화합물.
  31. 제 24 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7b 가 OH, 할로, NO2, NH2, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-OH, NHSO2R9 및 NHCOR8 중에서 선택되는 화합물.
  32. 제 31 항에 있어서,
    R7b 가 OH, 할로, NO2, NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-OH, NHSO2R9 및 NHCOR8 중에서 선택되는 화합물.
  33. 제 24 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    c가 0인 화합물.
  34. 제 24 항에 있어서,
    하기 화학식 VIA 또는 VIB에 따른 화합물:
    화학식 VIA
    Figure pct00086

    화학식 VIB
    Figure pct00087

    상기 식들에서,
    R2, R4, R5는 제 19 항에 대해서 정의한 바와 같고;
    R6a는 H, SO2R8, NHSO2R8, CO2H 및 CH2OH 중에서 선택되고;
    R8은 H, 알킬 및 NR9R10 중에서 선택되고;
    R9 및 R10은 동일하거나 상이할 수 있으며 H 및 알킬 중에서 선택되고;
    R7b는 H, OH, 할로겐, OCH3, CF3, OCF3, NO2, CH3, CH2-OH, CH3, -NHSO2R8 및 -COR8 중에서 선택되고;
    R7a는 H, OH, OCH3, 할로겐, NH2, -CH2-OH 및 -NHCOR8 중에서 선택된다.
  35. 제 34 항에 있어서,
    R6a 가 SO2R8 이고, 이때 R8이 C1-C6 알킬인 화합물.
  36. 제 34 항에 있어서,
    R6a 가 SO2R8 이고, 이때 R8이 NR9R10 인 화합물.
  37. 제 36 항에 있어서,
    R6a 가 SO2R8 이고, 이때 R8이 NR9R10이며 R9 및 R10이 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬 중에서 선택되는 화합물.
  38. 제 34 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7a 가 H, OH, NH2, 및 OMe 중에서 선택되는 화합물.
  39. 제 34 항에 있어서,
    하기 화학식 VIIA 또는 VIIB에 따른 화합물:
    화학식 VIIA
    Figure pct00088

    화학식 VIIB
    Figure pct00089

    상기 식들에서,
    R2, R4, 및 R5는 상기 제 1 항에 대해서 정의한 바와 같고;
    R9 및 R10은 동일하거나 상이할 수 있으며 H 및 알킬 중에서 선택되고;
    R7b는 H, OH, 할로겐, OCH3, CF3, OCF3, NO2, 및 CH3 중에서 선택되고;
    R7a는 H, OH, OCH3, 할로겐, 및 NH2 중에서 선택된다.
  40. 제 34 항에 있어서,
    하기 화학식 VIIA 또는 VIIB에 따른 화합물:
    화학식 VIIA
    Figure pct00090

    화학식 VIIB
    Figure pct00091

    상기 식들에서,
    R2, R4, 및 R5는 상기 제 1 항에 대해서 정의한 바와 같고;
    R9 및 R10은 동일하거나 상이할 수 있으며 H 및 C1-C6 알킬 중에서 선택되고;
    R7b는 H, OH, 할로겐, OCH3, CF3, OCF3, NO2, 및 CH3 중에서 선택되고;
    R7a는 H, OH, OCH3, 할로겐, 및 NH2 중에서 선택된다.
  41. 제 39 항 또는 제 40 항에 있어서,
    R7b가 H, OH, 할로겐, OCH3, NO2 및 CH3 중에서 선택되고;
    R7a가 H, OH, OCH3, 할로겐 및 NH2 중에서 선택되는 화합물.
  42. 제 41 항에 있어서,
    R7a가 H, OH 및 OMe 중에서 선택되는 화합물.
  43. 제 1 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2, R4 및 R5 가 H, Me 및 Et 중에서 선택되는 화합물.
  44. 제 43 항에 있어서,
    R2, R4 및 R5 가 H 및 Me 중에서 선택되는 화합물.
  45. 제 43 항에 있어서,
    R2, R4 및 R5 가 모두 H인 화합물.
  46. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 중에서 선택되는 화합물:

    Figure pct00092


    Figure pct00093


    Figure pct00094

  47. 약학적으로 허용 가능한 담체 및 약학적으로 유효량의 제 1 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  48. 제 47 항에 있어서,
    상기 담체가 비 경구용 담체인 약학 조성물.
  49. 제 47 항에 있어서,
    상기 담체가 경구용 담체인 약학 조성물.
  50. 제 47 항에 있어서,
    상기 담체가 국소용 담체인 약학 조성물.
  51. 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 제 1 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  52. 제 1 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약물에 사용하기 위한 화합물.
  53. 제 1 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서,
    바이러스 감염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화합물.
  54. 제 53 항에 있어서,
    상기 바이러스 감염이 플라비바이러스 또는 피코르나바이러스로부터의 감염인 화합물.
  55. 제 53 항에 있어서,
    상기 바이러스 감염이 HCV, HRV, Sb 및/또는 CVB인 화합물.
  56. 제 53 항에 있어서,
    상기 바이러스 감염이 C형 간염 바이러스 감염인 화합물.
  57. 환자에게 치료 유효량의 제 1 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 47 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법.
KR1020107005549A 2007-08-21 2008-08-20 간염과 같은 바이러스성 감염 치료용 이미다조[1,2-ａ] 피라진 화합물 KR20100081294A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0716292.8A GB0716292D0 (en) 2007-08-21 2007-08-21 Imidazopyrazine compounds
GB0716292.8 2007-08-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100081294A true KR20100081294A (ko) 2010-07-14

Family

ID=38566736

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107005549A KR20100081294A (ko) 2007-08-21 2008-08-20 간염과 같은 바이러스성 감염 치료용 이미다조[1,2-ａ] 피라진 화합물

Country Status (21)

Country Link
US (1) US8362018B2 (ko)
EP (2) EP2567960A3 (ko)
JP (1) JP2010536825A (ko)
KR (1) KR20100081294A (ko)
CN (1) CN101835780B (ko)
AU (1) AU2008290531A1 (ko)
BR (1) BRPI0815717A2 (ko)
CA (1) CA2707521A1 (ko)
CY (1) CY1113872T1 (ko)
DK (1) DK2193131T3 (ko)
ES (1) ES2404415T3 (ko)
GB (1) GB0716292D0 (ko)
HK (1) HK1143810A1 (ko)
HR (1) HRP20130202T1 (ko)
MX (1) MX2010001733A (ko)
NZ (1) NZ584108A (ko)
PL (1) PL2193131T3 (ko)
PT (1) PT2193131E (ko)
SI (1) SI2193131T1 (ko)
WO (1) WO2009024585A2 (ko)
ZA (1) ZA201002009B (ko)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0716292D0 (en) * 2007-08-21 2007-09-26 Biofocus Dpi Ltd Imidazopyrazine compounds
JP5216912B2 (ja) 2008-04-29 2013-06-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ１受容体拮抗薬としてのインダゾール化合物
CA2722811C (en) 2008-05-06 2016-07-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazole compounds as ccr1 antagonists
NZ591115A (en) 2008-09-26 2012-10-26 Boehringer Ingelheim Int Azaindazole compounds as ccr1 receptor antagonists
TW201107329A (en) 2009-07-30 2011-03-01 Oncotherapy Science Inc Fused imidazole derivative having ttk inhibitory action
US9056858B2 (en) 2009-10-21 2015-06-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indazole and pyrazolopyridine compounds as CCR1 receptor antagonists
WO2011056440A1 (en) 2009-10-27 2011-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds as ccr1 receptor antagonists
NZ599597A (en) 2009-10-30 2013-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PDE10 INHIBITORS
CN102596908A (zh) * 2009-12-08 2012-07-18 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 用于制备取代的吲唑和氮杂吲唑化合物的中间体的合成方法
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
EP2547680B1 (en) * 2010-03-18 2015-08-05 Bayer Intellectual Property GmbH Imidazopyrazines
WO2011137109A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaindazole amide compounds as ccr1 receptor antagonists
JP5824040B2 (ja) 2010-06-01 2015-11-25 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 置換イミダゾピラジン
CA2821827A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Bayer Intellectual Property Gmbh 6-thio-substituted imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment of hyperproliferative disorders
WO2012080232A1 (en) * 2010-12-17 2012-06-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-substituted imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment of hyperproliferative disorders
JP2013545779A (ja) * 2010-12-17 2013-12-26 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 過剰増殖性障害の治療におけるｍｐｓ−１およびｔｋｋ阻害剤として使用するための６置換イミダゾピラジン
JP2013545776A (ja) 2010-12-17 2013-12-26 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 過剰増殖性障害の治療におけるｍｐｓ−１およびｔｋｋ阻害剤として使用するための６置換イミダゾピラジン
JP5824065B2 (ja) * 2010-12-17 2015-11-25 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 過剰増殖性障害の治療におけるｍｐｓ−１およびｔｋｋ阻害剤として使用するための６置換イミダゾピラジン
US20130303532A1 (en) * 2010-12-17 2013-11-14 Bayer Intellectual Property Gmbh Imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment hyperproliferative disorders
EP2655371B1 (en) 2010-12-23 2015-02-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyrazolopiperidine compounds as ccr1 receptor antagonists
GB201109763D0 (en) * 2011-06-10 2011-07-27 Ucl Business Plc Compounds
EA027418B1 (ru) 2011-06-27 2017-07-31 Янссен Фармацевтика Нв ПРОИЗВОДНЫЕ 1-АРИЛ-4-МЕТИЛ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-a]ХИНОКСАЛИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ ИХ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
JPWO2013061962A1 (ja) * 2011-10-24 2015-04-02 武田薬品工業株式会社 二環性化合物
RU2657540C2 (ru) 2012-06-26 2018-06-14 Янссен Фармацевтика Нв Комбинации, содержащие ингибиторы pde 2, такие как 1-арил-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалиновые соединения, и ингибиторы pde 10, для применения в лечении неврологических или метаболических расстройств
AU2013289284B2 (en) 2012-07-09 2017-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of phosphodiesterase 10 enzyme
US9586949B2 (en) 2015-02-09 2017-03-07 Incyte Corporation Aza-heteroaryl compounds as PI3K-gamma inhibitors
WO2016176460A1 (en) 2015-04-29 2016-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv Azabenzimidazoles and their use as ampa receptor modulators
BR112017023038A2 (pt) * 2015-04-29 2018-07-03 Janssen Pharmaceutica Nv imidazopirazinas e pirazolopirimidinas e seu uso como moduladores do receptor ampa
RU2712196C2 (ru) * 2015-06-24 2020-01-24 Куровир Аб Производные пиразоло[1,5-a]триазин-4-амина, применимые в терапии
JP6507976B2 (ja) * 2015-09-30 2019-05-08 東レ株式会社 イミダゾール−２−カルボン酸エステル誘導体又はその塩の製造方法
AR106595A1 (es) 2015-11-06 2018-01-31 Incyte Corp COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS COMO INHIBIDORES DE PI3K-g
ES2833955T3 (es) 2016-01-05 2021-06-16 Incyte Corp Piridinas sustituidas con pirazol/imidazol como inhibidores de PI3K-Gamma
US11135202B2 (en) * 2016-03-31 2021-10-05 Romark Laboratories L.C. Thiazolide compounds for treating viral infections
WO2017223414A1 (en) * 2016-06-24 2017-12-28 Incyte Corporation HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PI3K-γ INHIBITORS
TW201817714A (zh) 2016-08-30 2018-05-16 英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產權有限公司 抑制3c及3cl蛋白酶之化合物及其使用方法
EP4006034A1 (en) 2017-10-18 2022-06-01 Incyte Corporation Condensed imidazole derivatives substituted by tertiary hydroxy groups as pi3k-gamma inhibitors
AR114082A1 (es) 2018-01-17 2020-07-22 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd INHIBIDORES DE LA PI4KIIIb
SG11202012616RA (en) 2018-08-21 2021-02-25 Kyorin Pharmaceutical Co Ltd Bicyclic heteroaromatic ring derivative
MA53561A (fr) 2018-09-05 2022-05-11 Incyte Corp Formes cristallines d'un inhibiteur de phosphoinositide 3-kinase (pi3k)
CN109369545B (zh) * 2018-12-14 2020-04-10 东营曜康医药科技有限公司 2-甲基-5-甲酸吡嗪的合成工艺
US20230014730A1 (en) 2019-09-23 2023-01-19 Nanjing Zhengxiang Pharmaceuticals Co., Ltd. Phosphodiesterase inhibitors and use
WO2021249893A1 (en) * 2020-06-08 2021-12-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel imidazo-pyrazine derivatives
CN113929633A (zh) * 2021-10-27 2022-01-14 山东大学 一种法匹拉韦的合成方法及其应用
CN113831255B (zh) * 2021-11-25 2022-03-11 山东诚创蓝海医药科技有限公司 一种2-氨基丙二酰胺的制备方法
CN115489188B (zh) * 2022-10-09 2023-08-29 安徽国风新材料股份有限公司 一种家居保护用聚酯薄膜及其制备方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2607813B1 (fr) * 1986-12-05 1989-03-31 Montpellier I Universite Alkylamino-8 imidazo (1,2-a) pyrazines et derives, leur preparation et leur application en therapeutique
DE19915178A1 (de) 1999-04-03 2000-10-05 Univ Mainz Johannes Gutenberg Hepatitis C Virus Zellkultursystem
IL152671A0 (en) 2000-05-23 2003-06-24 Univ Washington Hcv variants
WO2002038793A2 (en) 2000-11-07 2002-05-16 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus constructs characterized by high efficiency replication
AU2002218906B2 (en) 2000-12-22 2006-08-03 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Self-replicating RNA molecule from hepatitis C virus
CA2434845C (en) 2001-01-23 2013-11-19 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Hepatitis c virus replicons and replicon enhanced cells
CA2436487A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Cytopia Pty Ltd. Methods of inhibiting kinases
AU2007200401A1 (en) * 2002-09-23 2007-02-22 Schering Corporation Imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors
JP4799864B2 (ja) 2002-09-23 2011-10-26 シェーリング コーポレイション サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしてのイミダゾピラジン
US7576085B2 (en) * 2002-09-23 2009-08-18 Schering Corporation Imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors
EP1604020B1 (en) 2003-02-13 2009-12-16 Merck & Co., Inc. Method to confer cell culture replication activity to different hepatitis c virus isolates
AR043002A1 (es) 2003-02-18 2005-07-13 Altana Pharma Ag Imidazopirazinas 6-substituidos
US7157460B2 (en) * 2003-02-20 2007-01-02 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7186832B2 (en) 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
CN101370811A (zh) 2005-11-10 2009-02-18 先灵公司 作为蛋白激酶抑制剂的咪唑并吡嗪化合物
JP2009515882A (ja) 2005-11-10 2009-04-16 シェーリング コーポレイション プロテインキナーゼを阻害するための方法
US20100144743A1 (en) * 2006-09-05 2010-06-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for inhibition of tyrosine kinases
AU2007338601C1 (en) * 2006-09-05 2014-07-24 Emory University Tyrosine kinase inhibitors for prevention or treatment of infection
WO2008057512A2 (en) 2006-11-08 2008-05-15 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
WO2008059373A1 (en) 2006-11-17 2008-05-22 Raqualia Pharma Inc. Imidazo [1, 2-a] pyrazine derivatives and their use as acid pump antagonists
US8243049B2 (en) 2006-12-20 2012-08-14 3M Innovative Properties Company Untethered stylus employing low current power converter
GB0716292D0 (en) * 2007-08-21 2007-09-26 Biofocus Dpi Ltd Imidazopyrazine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009024585A2 (en) 2009-02-26
WO2009024585A3 (en) 2009-08-06
AU2008290531A1 (en) 2009-02-26
US8362018B2 (en) 2013-01-29
CA2707521A1 (en) 2009-02-26
EP2567960A2 (en) 2013-03-13
HK1143810A1 (en) 2011-01-14
BRPI0815717A2 (pt) 2015-02-10
MX2010001733A (es) 2010-07-06
PT2193131E (pt) 2013-04-04
EP2193131A2 (en) 2010-06-09
NZ584108A (en) 2012-06-29
DK2193131T3 (da) 2013-04-22
CN101835780B (zh) 2013-09-18
JP2010536825A (ja) 2010-12-02
SI2193131T1 (sl) 2013-06-28
US20110166147A1 (en) 2011-07-07
EP2193131B1 (en) 2013-01-30
GB0716292D0 (en) 2007-09-26
CN101835780A (zh) 2010-09-15
CY1113872T1 (el) 2016-07-27
ZA201002009B (en) 2010-12-29
HRP20130202T1 (hr) 2013-04-30
PL2193131T3 (pl) 2013-07-31
EP2567960A3 (en) 2013-06-05
ES2404415T3 (es) 2013-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2193131B1 (en) Imidazo[1,2-a]pyrazine compounds for treatment of viral infections such as hepatitis
JP7303108B2 (ja) 免疫調節剤としての二環式複素芳香環化合物
TWI399380B (zh) 抗病毒化合物
JP2022130701A (ja) 免疫調節剤としての複素環式化合物
EP2686320B1 (en) Tricyclic gyrase inhibitors
KR20150033645A (ko) 호흡기 합포체 바이러스의 항바이러스제로서의 벤즈이미다졸로 치환된 1,3-디하이드로-2h-벤즈이미다졸-2-온 유도체
AU2014400628A1 (en) Aminopyridazinone compounds as protein kinase inhibitors
SK4322003A3 (en) Aza- and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as HIV integrase inhibitors
TW201136919A (en) Inhibitors of hepatitis C virus NS5B polymerase
KR20110005888A (ko) 항바이러스 치료를 위한 카바-뉴클레오사이드 유사체
KR20110105792A (ko) 페닐피리미돈을 함유하는 화합물, 그 약물 조성물 및 그 제조방법과 용도
AU2016366546A1 (en) Inhibitors of bruton's tyrosine kinase and methods of their use
WO2021238817A1 (zh) 大环jak抑制剂及其应用
EP3189052B1 (en) Camkii inhibitors and uses thereof
EP2321319B1 (en) Antiviral compounds
CN104804001B (zh) 4‑取代吡咯并[2,3‑d]嘧啶化合物及其用途
EP2953461B1 (en) Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
CN111925313A (zh) 具有pde4抑制活性的化合物、制备方法、组合物及用途
TWI392677B (zh) 抗病毒化合物、其製備方法及用途
EP4320100A1 (en) Deuterated dhodh inhibitors
CN117321035A (zh) 氘化的dhodh抑制剂
NZ614983B2 (en) Tricyclic gyrase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application