RU2657540C2 - Комбинации, содержащие ингибиторы pde 2, такие как 1-арил-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалиновые соединения, и ингибиторы pde 10, для применения в лечении неврологических или метаболических расстройств - Google Patents
Комбинации, содержащие ингибиторы pde 2, такие как 1-арил-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалиновые соединения, и ингибиторы pde 10, для применения в лечении неврологических или метаболических расстройств Download PDFInfo
- Publication number
- RU2657540C2 RU2657540C2 RU2015101964A RU2015101964A RU2657540C2 RU 2657540 C2 RU2657540 C2 RU 2657540C2 RU 2015101964 A RU2015101964 A RU 2015101964A RU 2015101964 A RU2015101964 A RU 2015101964A RU 2657540 C2 RU2657540 C2 RU 2657540C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- formula
- disorders
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 127
- 229940121828 Phosphodiesterase 2 inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 84
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 title claims abstract description 24
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 title description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 329
- AZEXWHKOMMASPA-UHFFFAOYSA-N 2-{[4-(1-methyl-4-pyridin-4-yl-1h-pyrazol-3-yl)phenoxy]methyl}quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(C)C=C1C1=CC=NC=C1 AZEXWHKOMMASPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 124
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 61
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 33
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims abstract description 30
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 25
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 24
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 207
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 107
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 15
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 71
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 18
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 163
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 96
- 238000000034 method Methods 0.000 description 86
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- -1 ethoxy, isopropoxy Chemical group 0.000 description 56
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 52
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- UBIIFKJMNRPNMT-CQSZACIVSA-N 6,7-dimethoxy-4-[(3r)-3-(quinoxalin-2-yloxy)pyrrolidin-1-yl]quinazoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(O[C@@H]3CCN(C3)C=3N=CN=C4C=C(C(=CC4=3)OC)OC)=CN=C21 UBIIFKJMNRPNMT-CQSZACIVSA-N 0.000 description 48
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 48
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 48
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(CC(F)(F)F)C=C1C1=CC=NC=C1 NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 101001098814 Dictyostelium discoideum 3',5'-cyclic-nucleotide phosphodiesterase regA Proteins 0.000 description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 24
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 23
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 22
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 22
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 22
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 21
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 20
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 19
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 19
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 19
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 18
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 18
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-M 3',5'-cyclic AMP(1-) Chemical compound C([C@H]1O2)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-M 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 15
- 230000035863 hyperlocomotion Effects 0.000 description 15
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 13
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 12
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 11
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 10
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 108010037527 Type 2 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 102100038953 cGMP-dependent 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 9
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 9
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 9
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 9
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 9
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 9
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 7
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 7
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 7
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 7
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 7
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 7
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 6
- 101001072037 Homo sapiens cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A Proteins 0.000 description 6
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 102100036377 cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A Human genes 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 6
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- ADCUCKZPYWAEBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-6-fluorophenyl)-8-ethenyl-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline Chemical compound N=1N=C2C(C)=NC3=CC=C(C=C)C=C3N2C=1C1=C(F)C=CC=C1Cl ADCUCKZPYWAEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMIGIQZRGONALR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-8-ethenyl-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline Chemical compound N=1N=C2C(C)=NC3=CC=C(C=C)C=C3N2C=1C1=CC=CC=C1Cl WMIGIQZRGONALR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BXKLAYQKTVKJCY-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-(2-chloro-6-fluorophenyl)-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-yl]methyl]morpholine Chemical compound C1=C2N3C(C=4C(=CC=CC=4F)Cl)=NN=C3C(C)=NC2=CC=C1CN1CCOCC1 BXKLAYQKTVKJCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LZRGPVBUCASWQB-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-(2-chlorophenyl)-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-yl]methyl]morpholine Chemical compound C1=C2N3C(C=4C(=CC=CC=4)Cl)=NN=C3C(C)=NC2=CC=C1CN1CCOCC1 LZRGPVBUCASWQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AUJUNLOZUFGEGD-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1-(5-butoxypyridin-3-yl)-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline Chemical compound CCCCOC1=CN=CC(C=2N3C4=CC(Br)=CC=C4N=C(C)C3=NN=2)=C1 AUJUNLOZUFGEGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 description 4
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 4
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 230000003935 attention Effects 0.000 description 4
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 4
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 4
- PMOYHZUHMRBKJN-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(2-chlorophenyl)-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-yl]methyl]ethanamine Chemical compound N12C3=CC(CNCC)=CC=C3N=C(C)C2=NN=C1C1=CC=CC=C1Cl PMOYHZUHMRBKJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 4
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 4
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- SULXBCRYOCJQQR-UHFFFAOYSA-N 1-(5-butoxypyridin-3-yl)-8-ethenyl-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline Chemical compound CCCCOC1=CN=CC(C=2N3C4=CC(C=C)=CC=C4N=C(C)C3=NN=2)=C1 SULXBCRYOCJQQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TYVFHGWTZZTDIP-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-(5-butoxy-2-chlorophenyl)-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-yl]methyl]morpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCOC1=CC=C(Cl)C(C=2N3C4=CC(CN5CCOCC5)=CC=C4N=C(C)C3=NN=2)=C1 TYVFHGWTZZTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 3
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 3
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000012074 GAF domains Human genes 0.000 description 3
- 108050002598 GAF domains Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 3
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-M fluorine-18(1-) Chemical compound [18F-] KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-M 0.000 description 3
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 3
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 3
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- NOKKKHXZCYWLNU-UHFFFAOYSA-N triazolo[1,5-a]quinoxaline Chemical class C1=CC=C2N3N=NC=C3C=NC2=C1 NOKKKHXZCYWLNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UOTMYNBWXDUBNX-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6,7-dimethoxyisoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 UOTMYNBWXDUBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMGBREZRTHHNMB-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chloro-5-propan-2-yloxyphenyl)-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(Cl)C(C=2N3C4=CC(CN(C)C)=CC=C4N=C(C)C3=NN=2)=C1 VMGBREZRTHHNMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFPMUKYZLLOJCK-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(5-butoxy-2-chlorophenyl)-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCCCOC1=CC=C(Cl)C(C=2N3C4=CC(CN(C)C)=CC=C4N=C(C)C3=NN=2)=C1 LFPMUKYZLLOJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRNXYBWTUXBFQS-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(5-butoxy-2-chlorophenyl)-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CCCCOC1=CC=C(Cl)C(C=2N3C4=CC(CNC)=CC=C4N=C(C)C3=NN=2)=C1 SRNXYBWTUXBFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXZOMMFMRNCLGL-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(5-butoxypyridin-3-yl)-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCCCOC1=CN=CC(C=2N3C4=CC(CN(C)C)=CC=C4N=C(C)C3=NN=2)=C1 BXZOMMFMRNCLGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPPNLSKVTKSSTG-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1Cl KPPNLSKVTKSSTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUFVJZSDSXXFOI-UHFFFAOYSA-N 2.2.2-cryptand Chemical compound C1COCCOCCN2CCOCCOCCN1CCOCCOCC2 AUFVJZSDSXXFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBSVWNORKAJZAE-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-(2-chloro-5-propan-2-yloxyphenyl)-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-yl]methyl]morpholine Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(Cl)C(C=2N3C4=CC(CN5CCOCC5)=CC=C4N=C(C)C3=NN=2)=C1 JBSVWNORKAJZAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXKLAYQKTVKJCY-VNRZBHCFSA-N 4-[[1-(2-chloro-6-fluoranylphenyl)-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-yl]methyl]morpholine Chemical compound C1=C2N3C(C=4C(=CC=CC=4[18F])Cl)=NN=C3C(C)=NC2=CC=C1CN1CCOCC1 BXKLAYQKTVKJCY-VNRZBHCFSA-N 0.000 description 2
- JJQZDOKXARNTKH-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-(5-butoxypyridin-3-yl)-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-yl]methyl]morpholine Chemical compound CCCCOC1=CN=CC(C=2N3C4=CC(CN5CCOCC5)=CC=C4N=C(C)C3=NN=2)=C1 JJQZDOKXARNTKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWGBOJPEZFHUMM-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-[5-(cyclopropylmethoxy)pyridin-3-yl]-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-yl]methyl]morpholine Chemical compound C1=C2N3C(C=4C=C(OCC5CC5)C=NC=4)=NN=C3C(C)=NC2=CC=C1CN1CCOCC1 OWGBOJPEZFHUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- HCIYBDDFKIFQGZ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1-(2-chloro-6-fluorophenyl)-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline Chemical compound N=1N=C2C(C)=NC3=CC=C(Br)C=C3N2C=1C1=C(F)C=CC=C1Cl HCIYBDDFKIFQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053164 Alcohol withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 2
- WUHNSJCZLPDFTB-UHFFFAOYSA-N B(F)(F)F.BrC[K] Chemical compound B(F)(F)F.BrC[K] WUHNSJCZLPDFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 2
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000004654 Cyclic GMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010003591 Cyclic GMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033962 Fontaine progeroid syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 208000020186 Schizophreniform disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 2
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000001921 latent autoimmune diabetes in adults Diseases 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- UCNCJYKKAJVLQK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-5-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(O)=CC=C1Cl UCNCJYKKAJVLQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- BNCPRKFNMWSBJU-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(2-chloro-5-ethoxyphenyl)-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-yl]methyl]ethanamine Chemical compound N12C3=CC(CNCC)=CC=C3N=C(C)C2=NN=C1C1=CC(OCC)=CC=C1Cl BNCPRKFNMWSBJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006513 pyridinyl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- IAVPOTOUQLKMJA-RUJICJSRSA-N (6r,7r)-6-(benzimidazol-1-yl)-2-hydroxy-2-oxo-4a,6,7,7a-tetrahydro-4h-furo[3,2-d][1,3,2]dioxaphosphinin-7-ol Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2N1[C@@H]1OC2COP(O)(=O)OC2[C@H]1O IAVPOTOUQLKMJA-RUJICJSRSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DCGOVUKJSYGQDX-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;4-[3-[6-(2-methoxyethyl)pyridin-3-yl]-2-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl]morpholine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=NC(CCOC)=CC=C1C1=C(C)N=C2N1N=CC=C2N1CCOCC1 DCGOVUKJSYGQDX-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-QDNHWIQGSA-N 1,2-dideuterioethane Chemical compound [2H]CC[2H] OTMSDBZUPAUEDD-QDNHWIQGSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDAIEAHJBPRDFW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chloro-5-ethoxyphenyl)-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCOC1=CC=C(Cl)C(C=2N3C4=CC(CN(C)C)=CC=C4N=C(C)C3=NN=2)=C1 NDAIEAHJBPRDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLJXRMKAAJLGJY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chloro-5-propoxyphenyl)-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCCOC1=CC=C(Cl)C(C=2N3C4=CC(CN(C)C)=CC=C4N=C(C)C3=NN=2)=C1 BLJXRMKAAJLGJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEABXHPHIWCPSN-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound N12C3=CC(CN(C)C)=CC=C3N=C(C)C2=NN=C1C1=CC=CC=C1Cl XEABXHPHIWCPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGIXIOXEHQAKBB-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(5-butoxypyridin-3-yl)-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CCCCOC1=CN=CC(C=2N3C4=CC(CNC)=CC=C4N=C(C)C3=NN=2)=C1 YGIXIOXEHQAKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLJETKCCNQONU-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[5-(cyclopropylmethoxy)pyridin-3-yl]-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound N12C3=CC(CN(C)C)=CC=C3N=C(C)C2=NN=C1C(C=1)=CN=CC=1OCC1CC1 KDLJETKCCNQONU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyridin-3-ylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(=O)C1=CC=CN=C1 PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNTIGDVFBDJLTQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C=CC=C1Cl XNTIGDVFBDJLTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYHOMEFOTKWQPN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1[N+]([O-])=O JYHOMEFOTKWQPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUDZELDYFMKKFK-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-3-[1-(2-methoxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-8-pyridin-4-ylimidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound C1=NN(CC(C)(C)OC)C=C1C1=C(C2CC2)N=C2N1N=CC=C2C1=CC=NC=C1 QUDZELDYFMKKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWEIHONLOAIBFQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-3-[1-(2-methoxyethyl)pyrazol-4-yl]-8-pyridin-4-ylimidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound C1=NN(CCOC)C=C1C1=C(C2CC2)N=C2N1N=CC=C2C1=CC=NC=C1 AWEIHONLOAIBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUIKFJUPOZFAAI-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-3-[1-(2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-8-pyridin-4-ylimidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound C1=NN(CC(C)C)C=C1C1=C(C2CC2)N=C2N1N=CC=C2C1=CC=NC=C1 RUIKFJUPOZFAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTNNFSOXLGAIM-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-3-[6-(2-methoxy-2-methylpropyl)pyridin-3-yl]-8-pyridin-4-ylimidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound C1=NC(CC(C)(C)OC)=CC=C1C1=C(C2CC2)N=C2N1N=CC=C2C1=CC=NC=C1 DRTNNFSOXLGAIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNLGWKXKWOPJIK-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-3-[6-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-6-methyl-8-pyridin-4-ylimidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound C1=NC(OCCOC)=CC=C1C1=C(C2CC2)N=C2N1N=C(C)C=C2C1=CC=NC=C1 CNLGWKXKWOPJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MCIUNZPSMZDCEA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-[1-(2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-8-pyridin-4-ylimidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound C1=NN(CC(C)C)C=C1C1=C(C)N=C2N1N=CC=C2C1=CC=NC=C1 MCIUNZPSMZDCEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZTKASIPCIAITE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-pyridin-4-yl-3-[1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-4-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound CC=1N=C2C(C=3C=CN=CC=3)=CC=NN2C=1C=1C=NN(CC(F)(F)F)C=1 SZTKASIPCIAITE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJLUMQAZHSARSZ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(2-methoxyethyl)pyrazol-4-yl]-2,6-dimethyl-8-pyridin-4-ylimidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound C1=NN(CCOC)C=C1C1=C(C)N=C2N1N=C(C)C=C2C1=CC=NC=C1 RJLUMQAZHSARSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBSFLZHUTKCJTN-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2-methoxy-2-methylpropyl)pyridin-3-yl]-2,6-dimethyl-8-pyridin-4-ylimidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound C1=NC(CC(C)(C)OC)=CC=C1C1=C(C)N=C2N1N=C(C)C=C2C1=CC=NC=C1 WBSFLZHUTKCJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBXRUDVQFOBPAP-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2-methyl-8-pyridin-4-ylimidazo[1,2-b]pyridazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC(OCCOC)=CC=C1C1=C(C)N=C2N1N=CC=C2C1=CC=NC=C1 QBXRUDVQFOBPAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHAFKXJKZXIAJZ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2-methoxyethyl)pyridin-3-yl]-2-methyl-8-pyridin-4-ylimidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=NC(CCOC)=CC=C1C1=C(C)N=C2N1C=CN=C2C1=CC=NC=C1 CHAFKXJKZXIAJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTGKLOVDDLZSRV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-cyclopropyl-3-[6-(2-methoxy-2-methylpropyl)pyridin-3-yl]imidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl]morpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC(CC(C)(C)OC)=CC=C1C1=C(C2CC2)N=C2N1N=CC=C2N1CCOCC1 VTGKLOVDDLZSRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKADXSALHDWHCZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-ethyl-3-[1-(2-methoxyethyl)pyrazol-4-yl]imidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl]morpholine Chemical compound CCC=1N=C2C(N3CCOCC3)=CC=NN2C=1C=1C=NN(CCOC)C=1 JKADXSALHDWHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJHBAZCUAHUAOY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-methyl-3-(6-piperazin-1-ylpyridin-3-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]morpholine Chemical compound CC=1N=C2C(N3CCOCC3)=NC=CN2C=1C(C=N1)=CC=C1N1CCNCC1 ZJHBAZCUAHUAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJUJOBGELBNKFS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-methyl-3-[2-(2-methylpropyl)-1,3-thiazol-5-yl]imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]morpholine Chemical compound S1C(CC(C)C)=NC=C1C1=C(C)N=C2N1C=CN=C2N1CCOCC1 ZJUJOBGELBNKFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRVVISKTRMHANS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-methyl-3-[6-(oxan-4-yl)pyridin-3-yl]imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]morpholine Chemical compound CC=1N=C2C(N3CCOCC3)=NC=CN2C=1C(C=N1)=CC=C1C1CCOCC1 CRVVISKTRMHANS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKQFMPNMEODGNB-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(6-cyclopropylpyridin-3-yl)-2-methylimidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]morpholine Chemical compound CC=1N=C2C(N3CCOCC3)=NC=CN2C=1C(C=N1)=CC=C1C1CC1 QKQFMPNMEODGNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAVWWAMERZQECE-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-(2-methoxyethyl)pyrazol-4-yl]-2,6-dimethylimidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl]morpholine Chemical compound C1=NN(CCOC)C=C1C1=C(C)N=C2N1N=C(C)C=C2N1CCOCC1 LAVWWAMERZQECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYDUTYVLGUMPSM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-(2-methoxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-methylimidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]morpholine Chemical compound C1=NN(CCOC)C=C1C1=C(C)N=C2N1C=CN=C2N1CCOCC1 AYDUTYVLGUMPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWJKHBJVAYGKOM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-(2-methoxyethyl)pyrrol-3-yl]-2-methylimidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]morpholine Chemical compound COCCN1C=CC(C=2N3C=CN=C(C3=NC=2C)N2CCOCC2)=C1 SWJKHBJVAYGKOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGCFPYKJQICIW-ZDUSSCGKSA-N 4-[3-[1-[(2s)-2-methoxypropyl]pyrazol-4-yl]-2-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl]morpholine Chemical compound C1=NN(C[C@H](C)OC)C=C1C1=C(C)N=C2N1N=CC=C2N1CCOCC1 LJGCFPYKJQICIW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- SLJXWNATGAYFHM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[2-(2-methoxyethyl)pyrimidin-5-yl]-2-methylimidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]morpholine Chemical compound C1=NC(CCOC)=NC=C1C1=C(C)N=C2N1C=CN=C2N1CCOCC1 SLJXWNATGAYFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGKMVBOHZTWKZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[6-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2-methylimidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]morpholine Chemical compound C1=NC(OCCOC)=CC=C1C1=C(C)N=C2N1C=CN=C2N1CCOCC1 LYGKMVBOHZTWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVWPXHVWMMHZOG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[6-(2-methoxyethyl)pyridin-3-yl]-2-methylimidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]morpholine Chemical compound C1=NC(CCOC)=CC=C1C1=C(C)N=C2N1C=CN=C2N1CCOCC1 XVWPXHVWMMHZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWOHPPUCJMRJQS-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[6-(2-methoxyethyl)pyridin-3-yl]-2-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl]morpholine;hydrate Chemical compound O.C1=NC(CCOC)=CC=C1C1=C(C)N=C2N1N=CC=C2N1CCOCC1 KWOHPPUCJMRJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKCNIGTUVYPUOP-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[6-(2-methoxyethyl)pyridin-3-yl]-2-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl]morpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC(CCOC)=CC=C1C1=C(C)N=C2N1N=CC=C2N1CCOCC1 ZKCNIGTUVYPUOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAHPLNSTQZYFOM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[6-(2-methoxypropan-2-yl)pyridin-3-yl]-2-methylimidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]morpholine Chemical compound C1=NC(C(C)(C)OC)=CC=C1C1=C(C)N=C2N1C=CN=C2N1CCOCC1 UAHPLNSTQZYFOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPOIPMIEAROZKK-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[6-(ethoxymethyl)pyridin-3-yl]-2-methylimidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]morpholine Chemical compound C1=NC(COCC)=CC=C1C1=C(C)N=C2N1C=CN=C2N1CCOCC1 WPOIPMIEAROZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUIFVBFZIXNHAZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-methyl-8-morpholin-4-ylimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)pyridin-2-yl]morpholine Chemical compound CC=1N=C2C(N3CCOCC3)=CC=NN2C=1C(C=1)=CC=NC=1N1CCOCC1 UUIFVBFZIXNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOZDUAADADICJJ-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(2,6-dimethyl-8-morpholin-4-ylimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)pyridin-2-yl]morpholine Chemical compound CC=1N=C2C(N3CCOCC3)=CC(C)=NN2C=1C(C=N1)=CC=C1N1CCOCC1 IOZDUAADADICJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHLPUFKZGWDAPI-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(2-cyclopropyl-6-methyl-8-pyridin-4-ylimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)pyridin-2-yl]morpholine Chemical compound C12=NC(C3CC3)=C(C=3C=NC(=CC=3)N3CCOCC3)N2N=C(C)C=C1C1=CC=NC=C1 QHLPUFKZGWDAPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJXWWWDSSMDREM-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(8-pyridin-4-ylimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)pyridin-2-yl]morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=C(C=2N3N=CC=C(C3=NC=2)C=2C=CN=CC=2)C=N1 BJXWWWDSSMDREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNUMMXIHZVAQRD-UHFFFAOYSA-N 4-[6-cyclopropyl-3-[1-(2-methoxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl]morpholine Chemical compound C1=NN(CCOC)C=C1C1=C(C)N=C2N1N=C(C1CC1)C=C2N1CCOCC1 CNUMMXIHZVAQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXJBJRPOPQUACF-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-(2-chloro-4-fluorophenyl)-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-yl]methyl]morpholine Chemical compound C1=C2N3C(C=4C(=CC(F)=CC=4)Cl)=NN=C3C(C)=NC2=CC=C1CN1CCOCC1 VXJBJRPOPQUACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQYOTCFMIISAPG-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-(2-chloro-5-ethoxyphenyl)-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-yl]methyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=C(Cl)C(C=2N3C4=CC(CN5CCOCC5)=CC=C4N=C(C)C3=NN=2)=C1 PQYOTCFMIISAPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDIAEIJDVYOMLE-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-(2-chloro-5-methoxyphenyl)-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-yl]methyl]morpholine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(C=2N3C4=CC(CN5CCOCC5)=CC=C4N=C(C)C3=NN=2)=C1 VDIAEIJDVYOMLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFHVGEIXWXGUNT-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-(2-chloro-5-propoxyphenyl)-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-yl]methyl]morpholine Chemical compound CCCOC1=CC=C(Cl)C(C=2N3C4=CC(CN5CCOCC5)=CC=C4N=C(C)C3=NN=2)=C1 AFHVGEIXWXGUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSHAVWDELPHUJH-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-(5-butoxy-2-chlorophenyl)-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-yl]methyl]morpholine Chemical compound CCCCOC1=CC=C(Cl)C(C=2N3C4=CC(CN5CCOCC5)=CC=C4N=C(C)C3=NN=2)=C1 GSHAVWDELPHUJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKPRTWSDEQLHCM-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-(5-butoxy-6-chloropyridin-3-yl)-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-yl]methyl]morpholine Chemical compound N1=C(Cl)C(OCCCC)=CC(C=2N3C4=CC(CN5CCOCC5)=CC=C4N=C(C)C3=NN=2)=C1 PKPRTWSDEQLHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJQZDOKXARNTKH-TZLORFPWSA-N 4-[[1-(5-butoxypyridin-3-yl)-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-yl]-tritiomethyl]morpholine Chemical compound C=1C=C2N=C(C)C3=NN=C(C=4C=C(OCCCC)C=NC=4)N3C2=CC=1C([3H])N1CCOCC1 JJQZDOKXARNTKH-TZLORFPWSA-N 0.000 description 1
- WOGDMDSOPGDGLC-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-(5-butoxypyridin-3-yl)-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-yl]methyl]morpholine hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCOC1=CN=CC(C=2N3C4=CC(CN5CCOCC5)=CC=C4N=C(C)C3=NN=2)=C1 WOGDMDSOPGDGLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUTVZBOSDNBOEV-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-(5-methoxypyridin-3-yl)-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-yl]methyl]morpholine Chemical compound COC1=CN=CC(C=2N3C4=CC(CN5CCOCC5)=CC=C4N=C(C)C3=NN=2)=C1 MUTVZBOSDNBOEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXQBGBZOHKWYBQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-methyl-1-(5-propoxypyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-yl]methyl]morpholine Chemical compound CCCOC1=CN=CC(C=2N3C4=CC(CN5CCOCC5)=CC=C4N=C(C)C3=NN=2)=C1 RXQBGBZOHKWYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIHHVKUARKTSBU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1N WIHHVKUARKTSBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- NPVOJIUIIYMCKF-UHFFFAOYSA-N 5h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4-one Chemical class O=C1NC2=CC=CC=C2N2C1=NN=C2 NPVOJIUIIYMCKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEACBPHJNVVONN-UHFFFAOYSA-N 6,6-dichlorohexyl-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1PCCCCCC(Cl)Cl NEACBPHJNVVONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQBWCKHEVLRRLB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[1-(2-methoxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-8-pyridin-4-ylimidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound C1=NN(CCOC)C=C1C1=C(C)N=C2N1N=C(Cl)C=C2C1=CC=NC=C1 OQBWCKHEVLRRLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRDZSRWEULKVNW-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2-oxo-1h-quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C(=O)O)=CC(=O)NC2=C1 QRDZSRWEULKVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNRNBEGUVDNLBV-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1-(2-chlorophenyl)-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline Chemical compound N=1N=C2C(C)=NC3=CC(Br)=CC=C3N2C=1C1=CC=CC=C1Cl KNRNBEGUVDNLBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPDIRNSYQOPJKU-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1-(5-butoxy-2-chlorophenyl)-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline Chemical compound CCCCOC1=CC=C(Cl)C(C=2N3C4=CC=C(Br)C=C4N=C(C)C3=NN=2)=C1 UPDIRNSYQOPJKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQPTWPRWYXHDGO-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1-(2-chlorophenyl)-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline Chemical compound N=1N=C2C(C)=NC3=CC=C(Br)C=C3N2C=1C1=CC=CC=C1Cl DQPTWPRWYXHDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFIXGLDTGNYPBL-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1-(5-butoxy-2-chlorophenyl)-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline Chemical compound CCCCOC1=CC=C(Cl)C(C=2N3C4=CC(Br)=CC=C4N=C(C)C3=NN=2)=C1 SFIXGLDTGNYPBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029197 Amphetamine-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 241001233887 Ania Species 0.000 description 1
- 206010002869 Anxiety symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000036640 Asperger disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006062 Asperger syndrome Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100189582 Dictyostelium discoideum pdeD gene Proteins 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001117089 Drosophila melanogaster Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000035859 Drug effect increased Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-Lactic acid Natural products C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 108010022337 Leucine Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 101150098694 PDE5A gene Proteins 0.000 description 1
- 229940076380 PDE9 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 229940123773 Phosphodiesterase 10A inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 description 1
- 206010065016 Post-traumatic pain Diseases 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 208000036992 Psychogenic pain disease Diseases 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 208000030988 Schizoid Personality disease Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 208000031674 Traumatic Acute Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPUXORBZRBIOMQ-RUZDIDTESA-N [(2R)-1-[[4-[[3-(benzenesulfonylmethyl)-5-methylphenoxy]methyl]phenyl]methyl]-2-pyrrolidinyl]methanol Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC(CN3[C@H](CCC3)CO)=CC=2)=CC(C)=CC=1CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NPUXORBZRBIOMQ-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- QNSRYVDGWDXBHV-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline Chemical compound C1=CC=C2N3C=NN=C3C=NC2=C1 QNSRYVDGWDXBHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 description 1
- XAUTYMZTJWXZHZ-IGUOPLJTSA-K bismuth;(e)-1-n'-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1-n-methyl-2-nitroethene-1,1-diamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [Bi+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 XAUTYMZTJWXZHZ-IGUOPLJTSA-K 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 102100029175 cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012822 chemical development Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 201000006145 cocaine dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 125000002592 cumenyl group Chemical class C1(=C(C=CC=C1)*)C(C)C 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 239000012972 dimethylethanolamine Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000647 epithalamus Anatomy 0.000 description 1
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006517 essential tremor Diseases 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XWRLQRLQUKZEEU-UHFFFAOYSA-N ethyl(hydroxy)silicon Chemical compound CC[Si]O XWRLQRLQUKZEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 1
- 230000007728 intracellular signaling mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010884 ion-beam technique Methods 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N isopropyl-benzene Natural products CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N leu-enkephalin Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1CC(N)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003715 limbic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 230000027928 long-term synaptic potentiation Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000005056 memory consolidation Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KJJSHOHQQHACLE-UHFFFAOYSA-N methyl 5-hydroxypyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=CC(O)=C1 KJJSHOHQQHACLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWKLZLBVOJRSOM-UHFFFAOYSA-N methyl pyruvate Chemical compound COC(=O)C(C)=O CWKLZLBVOJRSOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000015930 mixed anxiety and depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKCYMHQCHPYQET-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(2-chloro-5-propan-2-yloxyphenyl)-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-yl]methyl]ethanamine Chemical compound N12C3=CC(CNCC)=CC=C3N=C(C)C2=NN=C1C1=CC(OC(C)C)=CC=C1Cl PKCYMHQCHPYQET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSHIPDFLJNFAJC-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(2-chloro-5-propoxyphenyl)-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-yl]methyl]ethanamine Chemical compound CCCOC1=CC=C(Cl)C(C=2N3C4=CC(CNCC)=CC=C4N=C(C)C3=NN=2)=C1 MSHIPDFLJNFAJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIDZVINUIPDLCQ-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(5-butoxy-2-chlorophenyl)-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-yl]methyl]propan-2-amine Chemical compound CCCCOC1=CC=C(Cl)C(C=2N3C4=CC(CNC(C)C)=CC=C4N=C(C)C3=NN=2)=C1 RIDZVINUIPDLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKVJQGZBJHTMTI-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(5-butoxypyridin-3-yl)-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-yl]methyl]ethanamine Chemical compound CCCCOC1=CN=CC(C=2N3C4=CC(CNCC)=CC=C4N=C(C)C3=NN=2)=C1 XKVJQGZBJHTMTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHMXFSJSWADVLS-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(5-butoxypyridin-3-yl)-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-yl]methyl]propan-2-amine Chemical compound CCCCOC1=CN=CC(C=2N3C4=CC(CNC(C)C)=CC=C4N=C(C)C3=NN=2)=C1 BHMXFSJSWADVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHOGIIGEXYVVFK-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[5-(cyclopropylmethoxy)pyridin-3-yl]-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-yl]methyl]ethanamine Chemical compound N12C3=CC(CNCC)=CC=C3N=C(C)C2=NN=C1C(C=1)=CN=CC=1OCC1CC1 ZHOGIIGEXYVVFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGKODRYPFIOLDM-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[5-(cyclopropylmethoxy)pyridin-3-yl]-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-yl]methyl]propan-2-amine Chemical compound N12C3=CC(CNC(C)C)=CC=C3N=C(C)C2=NN=C1C(C=1)=CN=CC=1OCC1CC1 WGKODRYPFIOLDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGNSXEDMBFIFRU-UHFFFAOYSA-N n-[[4-methyl-1-(5-propoxypyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-yl]methyl]ethanamine Chemical compound CCCOC1=CN=CC(C=2N3C4=CC(CNCC)=CC=C4N=C(C)C3=NN=2)=C1 YGNSXEDMBFIFRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000478 neocortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000004766 neurogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052758 niobium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010955 niobium Substances 0.000 description 1
- GUCVJGMIXFAOAE-UHFFFAOYSA-N niobium atom Chemical compound [Nb] GUCVJGMIXFAOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 1
- 208000030459 obsessive-compulsive personality disease Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000956 olfactory bulb Anatomy 0.000 description 1
- 210000001010 olfactory tubercle Anatomy 0.000 description 1
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003207 papaverine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 208000024817 paranoid personality disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 101150082630 pdf-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000014786 regulation of synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229940116353 sebacic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083608 sodium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006223 tetrahydrofuranylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006173 tetrahydropyranylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Addiction (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и включает в себя продукт, фармацевтическую композицию, которые содержат в качестве первого активного ингредиента ингибитор PDE2 соединение формулы (I); и в качестве второго активного ингредиента один или несколько ингибиторов PDE10, выбранных из группы, состоящей из MP-10, соединения А и соединения B, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении пациентов, страдающих неврологическими или психическими расстройствами, выбранными из группы, состоящей из психотических расстройств, тревожных расстройств и двигательных расстройств. Также группа изобретений представлена ингибитором PDE2 формулы(I) и ингибитором PDE10, выбранным из группы, состоящей из MP-10, соединения А и соединения B, для их совместного применения в фармацевтической композиции. Группа изобретений обеспечивает усиление терапевтических эффектов ингибиторов PDE2 и ингибиторов PDE10, описанных выше, при совместном их применении у пациентов, страдающих от психотических расстройств, тревожных расстройств или двигательных расстройств. 5 н. и 7 з.п. ф-лы, 11 ил., 9 табл., 2 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к комбинациям ингибиторов фосфодиэстеразы 2 (PDE2) с ингибиторами фосфодиэстеразы 10 (PDE10). В частности, настоящее изобретение относится к комбинациям производных 1-арил-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]-хиноксалина, которые, как было обнаружено, ингибируют фосфодиэстеразу 2 (PDE2), с ингибиторами фосфодиэстеразы 10 (PDE10). Конкретные ингибиторы PDE10 выбирают из группы MP-10, PQ-10, TP-10, папаверина и соединений, раскрытых в WO 2011/051324 и в WO 2011/110545. Настоящее изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие такие комбинации, на способы получения таких композиций, на применение ингибиторов PDE2, в частности, производных 1-арил-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]-хиноксалина, для усиления действия указанных ингибиторов PDE10, и на применение указанных ингибиторов PDE10 для усиления эффекта указанных ингибиторов PDE2, в частности, производных 1-арил-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]-хиноксалина, и на применение таких комбинаций и композиций для предупреждения и лечения расстройств, в которые вовлечены PDE2 и PDE10, таких как неврологические и психические расстройства и эндокринные или метаболические заболевания.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В Journal of Fluorine Chemistry (2009), 130 (10), 886-893, раскрываются 1-арил-4-метил-[1,2,4]триазоло[3,4-a]хиноксалины, где арил представляет собой фенил, 4-метоксифенил, 4-хлорфенил или 4-нитрофенил, неожиданно образующиеся при реакции 2-гидразин-3-метилхиноксалина с трифторметил-бета-дикетонами.
В Green Chemistry (2004), 6, 156-157, раскрываются способы синтеза 1-арил-4-метил-[1,2,4]триазоло[3,4-a]хиноксалинов без применения растворителя, где арил представляет собой фенил, 4-метилфенил, 4-хлорфенил, 4-метоксифенил и 3-метоксифенил.
В Synthetic Communications (2006), 36, 1873-1878, раскрываются способы синтеза 1-арил-4-метил-[1,2,4]триазоло[3,4-a]хиноксалинов, где арил представляет собой фенил, 4-метилфенил, 4-хлорфенил, 2-метоксифенил и 4-метоксифенил.
В WO-2010/101230 раскрываются [1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-4(5H)-оны в качестве ингибиторов PDE9, применимых в лечении расстройств мочеиспускания. В WO 2012/104293, WO 2010/054253 и Expert Opinion on Therapeutic Patents, Informa Healthcare, GB, (2009), 19 (12), 1715-1725, раскрываются соединения в качестве ингибиторов фосфодиэстераз.
Фосфодиэстеразы (PDE) представляют собой семейство ферментов, кодируемых 21 геном и подразделенных на 11 отдельных семейств согласно структурным и функциональным свойствам. Эти ферменты осуществляют метаболическую инактивацию широко распространенных внутриклеточных вторичных мессенджеров, цикличный 3′,5′-аденозинмонофосфат (cAMP) и цикличный 3′,5′-гуанозинмонофосфат (cGMP). Эти два мессенджера регулируют большое разнообразие биологических процессов, в том числе выработку и действие провоспалительных медиаторов, функционирование ионных каналов, сокращение мышц, коммитирование, дифференциацию, апоптоз, липогенез, гликогенолиз и глюконеогенез. Они осуществляют это посредством активации протеинкиназы A (PKA) и протеинкиназы G (PKG), которые, в свою очередь, фосфорилируют большое разнообразие субстратов, в том числе факторы транскрипции и ионные каналы, которые регулируют многочисленные физиологические реакции. В случае нейронов предусматриваются активация cAMP- и cGMP-зависимых киназ и последующее фосфорилирование белков, вовлеченных в быструю регуляцию синаптической передачи, а также в дифференцировку и выживаемость нейронов. Внутриклеточные концентрации cAMP и cGMP точно регулируются скоростью биосинтеза с помощью циклаз и скоростью расщепления с помощью PDE. PDE представляют собой гидролазы, которые инактивируют cAMP и cGMP посредством каталитического гидролиза 3′-сложноэфирной связи с образованием неактивного 5′-монофосфата (схема A).
На основании субстратной специфичности семейства PDE можно разделить на три группы: i) cAMP-специфические PDE, которые включают PDE4, 7 и 8; ii) cGMP-селективные ферменты PDE5, 6 и 9 и iii) PDE, действующие на два субстрата, PDE1, 2 и 3, а также PDE10 и 11.
Кроме того, для PDE характерна дифференциальная экспрессия во всем организме, в том числе в центральной нервной системе. Вследствие этого разные изоферменты PDE могут иметь разные физиологические функции. Соединения, которые селективно ингибируют семейства или изоферменты PDE, могут проявлять особую терапевтическую активность, меньшее количество побочных эффектов или и то, и другое.
Фосфодиэстераза 2A (PDE2A) инактивирует внутриклеточные механизмы передачи сигналов, которые зависят от передачи сигналов с помощью циклических нуклеотидов, опосредованной cAMP и cGMP, путем их расщепления. Такие сигнальные пути, как известно, играют роль в регуляции генов, вовлеченных в индукцию синаптической пластичности.
Фармакологическое ингибирование PDE2, таким образом, обуславливает повышение уровней синаптической пластичности (коррелята, лежащего в основе обучения и памяти), что указывает на то, что модуляция PDE2A может представлять собой цель для облегчения нарушений познавательных способностей, наблюдаемых у людей, страдающих от таких расстройств, как, например, шизофрения, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и другие расстройства ЦНС, ассоциированные с когнитивной дисфункцией (Neuropharmacology 47, (2004), 1081-92).
Фосфодиэстераза 2A (PDE2A) экспрессируется в головном мозге в большем количестве по сравнению с периферическими тканями. Высокий уровень экспрессии PDE2 в лимбической системе (изокортексе, гиппокампе, миндалевидном теле, поводке эпиталамуса, базальных ганглиях) указывает на то, что PDE2 может модулировать передачу сигналов между нейронами, связанную с эмоциями, восприятием, вниманием, обучением и памятью. Кроме того, PDE2 экспрессируется в прилежащем ядре, обонятельной луковице, обонятельном бугорке и миндалевидном теле, что подтверждает предположение, что PDE2 может также вовлекаться в тревожность и депрессию.
Дополнительно, было показано, что ингибиторы PDE2 полезны в ослаблении индуцированной окислительным стрессом тревожности, что подтверждает их применение в лечении тревожности при нейропсихиатрических и нейродегенеративных расстройствах, в которые вовлечен окислительный стресс, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рассеянный склероз (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008, 326(2), 369-379).
Было показано, что ингибиторы PDE2 усиливают долговременную потенциацию синаптической передачи и улучшают запоминание и консолидацию памяти при распознавании объекта и в тестах социальной ориентации у крыс. Кроме того, было показано, что ингибиторы PDE2 устраняют ослабление кратковременной памяти, индуцированное MK-801, в T-образном лабиринте у мышей. Также было показано, что ингибиторы PDE2 проявляют активность в тесте принудительного плавания и моделях со светлой/темной камерой; а также демонстрируют эффекты, подобные анксиолитическим, в тестах с приподнятым крестообразным лабиринтом, платформой с отверстиями и установкой "открытое поле" и предупреждают индуцированные стрессом изменения апоптоза и поведения (Neuropharmacology 47, (2004), 1081-92).
Таким образом, ингибиторы PDE2 могут применяться в лечении ослабления памяти, нарушений познавательных способностей, тревожности, биполярного расстройства и депрессии.
Из всех 11 известных семейств PDE PDE10 характеризуется наиболее ограниченным распределением с высоким уровнем экспрессии только в головном мозге и яичках. В головном мозге мРНК и белок PDE10A экспрессируются на высоком уровне в большинстве стриарных средних шипиковых нейронов (MSN). Такое своеобразное распределение PDE10A в головном мозге вместе с увеличением числа ее фармакологических исследований указывает на потенциальное применение ингибиторов PDE10A в лечении неврологических и психических расстройств, таких как шизофрения.
Таким образом, ингибиторы PDE10 могут обладать фармакологическим профилем, аналогичным таковому современных антипсихотических средств, которые лечат главным образом позитивные симптомы шизофрении, но также обладают потенциалом для устранения негативных и когнитивных симптомов шизофрении, при этом не имеют нецелевых связанных побочных эффектов, таких как EPS или высвобождение пролактина, которые часто наблюдаются при применении существующих антипсихотических средств.
Поскольку ингибиторы PDE10 можно применять для повышения уровней cAMP и/или cGMP в клетках, которые экспрессируют фермент PDE10, например, в нейронах, которые входят в состав базальных ганглиев, ингибиторы PDE10 могут применяться в лечении шизофрении и, кроме того, ряда состояний, описываемых в данном документе, например, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, аддикции и депрессии. Ингибиторы PDE10 также могут применяться при других состояниях, таких как ожирение, инсулинонезависимый диабет, биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство и боль.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящее время было неожиданно обнаружено, что эффект ингибиторов PDE10 можно усилить с помощью ингибиторов PDE2. В частности, ингибиторы PDE10 можно выбрать из группы MP-10, PQ-10, TP-10, папаверина и соединений, раскрытых в WO 2011/051324 и в WO 2011/110545, документах, настоящим включенных посредством ссылки во всей своей полноте. Эффект ингибиторов PDE10 можно усилить, в частности, с помощью производных 1-арил-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]-хиноксалина формулы (I) согласно настоящему изобретению, являющихся ингибиторами PDE2. Например, наблюдали, что ингибиторы PDE2 по настоящему изобретению в комбинации с ингибиторами PDE10, в частности, с ингибитором PDE10 MP-10 или с ингибиторами PDE10 соединением A (соединение номер 1 в WO 2011/051324) и соединением B (соединение номер 25 в WO 2011/110545), приведенными ниже, могут ингибировать эффекты апоморфина или амфетамина у крыс.
Также наблюдали, что ингибитор PDE10 MP-10 может дозозависимым образом усиливать in vivo связывание радиолиганда, осуществляющего селективное связывание с каталитическим доменом фермента PDE2.
Таким образом, целью настоящего изобретения является обеспечение новых комбинаций, включающих:
a) ингибитор PDE2 или его фармацевтически приемлемые соль или сольват и
b) один или несколько ингибиторов PDE10 или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
Настоящее изобретение также относится к продуктам, содержащим в качестве первого активного ингредиента a) ингибитор PDE2 или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, определенные в данном документе, и в качестве второго активного ингредиента b) один или несколько ингибиторов PDE10 или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов, в виде комбинированных препаратов для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении пациентов, страдающих от неврологических или психических расстройств или эндокринных или метаболических заболеваний.
Иллюстрацией настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и любую из комбинаций, описанных выше. Иллюстрацией настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, полученная путем смешивания любой из комбинаций, описанных выше, и фармацевтически приемлемого носителя. Иллюстрацией настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание любой из комбинаций, описанных выше, и фармацевтически приемлемого носителя.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к применению ингибитора PDE2 или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата для усиления эффекта одного или нескольких ингибиторов PDE10 или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
Настоящее изобретение также относится к ингибитору PDE2 или его фармацевтически приемлемым соли или сольвату, определенным в данном документе, для применения в усилении терапевтического эффекта одного или нескольких ингибиторов PDE10 или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов у пациентов, страдающих неврологическими или психическими расстройствами или эндокринными или метаболическими заболеваниями.
Дополнительно, настоящее изобретение также относится к применению ингибитора PDE2 или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, для получения лекарственного препарата для усиления терапевтического эффекта одного или нескольких ингибиторов PDE10 или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов у пациентов, страдающих неврологическими или психическими расстройствами или эндокринными или метаболическими заболеваниями.
Настоящее изобретение дополнительно относится к применению одного или нескольких ингибиторов PDE10 или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов для усиления эффекта ингибитора PDE2 или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата. Настоящее изобретение также относится к одному или нескольким ингибиторам PDE10 для применения в усилении терапевтического эффекта соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе. В дополнительном аспекте настоящее изобретение также относится к применению одного или нескольких ингибиторов PDE10 или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов для получения лекарственного препарата для усиления терапевтического эффекта ингибитора PDE2 или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, у пациентов, страдающих неврологическими или психическими расстройствами или эндокринными или метаболическими заболеваниями.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения неврологического или психического расстройства или эндокринного или метаболического заболевания, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества комбинации, включающей: a) ингибитор PDE2 или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, и b) один или несколько ингибиторов PDE10 или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов, или терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной выше.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу усиления терапевтического эффекта ингибитора PDE2 или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества комбинации, включающей: a) ингибитор PDE2 или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, определенные в данном документе, и b) один или несколько ингибиторов PDE10 или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов, или терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной выше.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу усиления терапевтического эффекта одного или нескольких ингибиторов PDE10 или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества комбинации, включающей: a) ингибитор PDE2 или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, и b) один или несколько ингибиторов PDE10 или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов, или терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной выше.
ОПИСАНИЕ ФИГУР
На фигурах 1a-c показан эффект (a) растворителя + различных доз MP-10 (0, 0,63, 1,25 и 2,5 мг/кг), вводимых подкожно (s.c.); (b) соединения B-1a (40 мг/кг, s.c.), вводимого подкожно + различных доз MP-10 (0, 0,63, 1,25 и 2,5 мг/кг, s.c.); и (c) MP-10 (2,5 мг/кг, s.c.) + различных доз соединения B-1a (0, 0,63, 2,5, 10 и 40 мг/кг, s.c.) в отношении тревожного возбуждения, индуцированного апоморфином.
На фигуре 2 показан дозозависимый эффект MP-10 (-1 ч, s.c.) в отношении тревожного возбуждения, индуцированного апоморфином (медианный балл), в зависимости от дозы совместно вводимого ингибитора PDE2 (PDE2-i) Β-1a (0,63-10 мг/кг, s.c.; -1 ч) или растворителя (10 мл/кг, s.c.; -1 ч). Пунктирные горизонтальные линии представляют критические уровни для небольшого подавления тревожного возбуждения (балл <21; верхняя линия) и явно выраженного подавления тревожного возбуждения (балл <10; нижняя линия). На фигуре 2 следующие символы соответствуют указанным ниже дозам:
На фигуре 3 показана ED50 (при доверительных интервалах с надежностью 95%) MP-10 (-1 ч, s.c.) для снижения тревожного возбуждения, индуцированного апоморфином, до балла <21 (фиг.3a) или <10 (фиг.3b) в зависимости от дозы совместно вводимого PDE2-i Β-1a (0,63-10 мг/кг, s.c.; -1 ч; закрашенные символы) или растворителя (10 мл/кг, s.c.; -1 ч; незакрашенные символы). Серая горизонтальная полоса представляет ED50 (при доверительных интервалах с надежностью 95%) MP-10 (-1 ч, s.c.) в группе растворителя (фиг.3a) или MP-10 (-1 ч, s.c.) в отдельности (фиг.3b; ретроспективные данные).
На фигуре 4 показан эффект Β-1a (0 в сравнении с 10 мг/кг, s.c.; -1 ч) в отношении дозозависимого эффекта соединения A (-1 ч, s.c.; фигура 4a) и соединения B (-1 ч, s.c.; фигура 4b) для подавления тревожного возбуждения, индуцированного апоморфином. Показаны отдельные баллы (незакрашенные и закрашенные круги для PDE2-i при 0 и 10 мг/кг, соответственно) и медианные баллы (горизонтальные линии) тревожного возбуждения в каждой дозовой группе. На фигуре 4: *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 (апостериорный критерий Бонферрони, 0 в сравнении с 10 мг/кг). ED50 (при доверительных интервалах с надежностью 95%) ингибиторов PDE10 (PDE10-i) для снижения баллов тревожного возбуждения до <21, <10 и <5 были приведены для совместной обработки с помощью PDE2-i при 0 и 10 мг/кг.
(Фиг.4a) ED50 (доверительные интервалы с надежностью 95%): | |
<21: | |
- 0 мг/кг: | 2,71 (2,00-3,7) мг/кг |
- 10 мг/кг: | 3,1 (2,30-4,2) мг/кг |
<10: | |
- 0 мг/кг: | 16,3 (10,1-26,3) мг/кг |
- 10 мг/кг: | 6,2 (4,6-8,4) мг/кг |
<5: | |
- 0 мг/кг: | ≥40 мг/кг |
- 10 мг/кг: | 12,4 (9,1-16,7) мг/кг |
(Фиг.4b) ED50 (доверительные интервалы с надежностью 95%): | |
<21: | |
- 0 мг/кг: | 2,71 (1,68-4,4) мг/кг |
- 10 мг/кг: | 2,36 (1,74-3,2) мг/кг |
<10: | |
- 0 мг/кг: | 32 (2736 - 50) мг/кг |
- 10 мг/кг: | 6,2 (4,6-8,4) мг/кг |
<5: | |
- 0 мг/кг: | ≥40 мг/кг |
- 10 мг/кг: | 10,8 (7,2-16,1) мг/кг |
На фигурах 5a-d показан дозозависимый эффект PDE2-i Β-1a (0, 0,63, 1,25, 2,5 и 5,0 мг/кг, s.c.; -1 ч) в отношении тревожного возбуждения, индуцированного апоморфином, в присутствии стандартных доз соединения A (0 или 2,5 мг/кг, s.c., -1 ч; фиг. 5a и 5c, соответственно) или соединения B (0 или 2,5 мг/кг, s.c., -1 ч; фиг. 5b и 5d, соответственно). Пунктирная горизонтальная линия представляет критерий небольшого подавления тревожного возбуждения (балл <21). На фигуре 5: *p<0,05 (критерий множественных сравнений Даннетта, в сравнении с 0 мг/кг)
На фигуре 6a показано дозозависимое подавление гиперлокомоции, индуцированной d-амфетамином, определенное через 1 ч после s.c. инъекции MP-10; на фигуре 6b показано отсутствие эффекта против гиперлокомоции, индуцированной d-амфетамином, определенное через 1 ч после s.c. инъекции Β-1a (40 мг/кг); на фигуре 6c показано дозозависимое усиление эффекта MP-10 (2,5 мг/кг, s.c.) в отношении гиперлокомоции, индуцированной d-амфетамином, определенное через 1 ч после s.c. инъекции Β-1a.
На фигуре 7 показан дозозависимый эффект MP-10 (-1 ч, s.c.) в отношении гиперлокомоции, индуцированной d-амфетамином, в зависимости от дозы совместно вводимого PDE2-i Β-1a (0,63-10 мг/кг, s.c.; -1 ч) или растворителя (10 мл/кг, s.c.; -1 ч). Пунктирные горизонтальные линии отражают критические уровни для эффектов, индуцированных лекарственными средствами (<5500 см, <2500 см и <1000 см). На фигуре 7 следующие символы соответствуют указанным ниже дозам:
На фигурах 8a-c показана ED50 (при доверительных интервалах с надежностью 95%) MP-10 (-1 ч, s.c.) для снижения гиперлокомоции, индуцированной d-амфетамином, до расстояния <5500 см (фиг.8a), <2500 см (фиг.8b) и <1000 см (фиг.8c) в зависимости от дозы совместно вводимого PDE2-i Β-1a (0,63-10 мг/кг, s.c.; -1 ч; закрашенные символы) или растворителя (10 мл/кг, s.c.; -1 ч; незакрашенные символы). Серая горизонтальная полоса представляет ED50 (при доверительных интервалах с надежностью 95%) MP-10 (-1 ч, s.c.) в комбинации с растворителем для Β-1a (фиг.8a и 8b) или MP-10 (-1 ч, s.c.) в отдельности (фиг.8c; >40 мг/кг, ретроспективные данные).
На фигуре 9 показан эффект стандартной дозы Β-1a (0 в сравнении с 10 мг/кг, s.c.; -1 ч) в отношении дозозависимого эффекта соединения A (-1 ч, s.c.; фиг. 9a) и соединения B (-1 ч, s.c.; фиг. 9b) для подавления гиперлокомоции, индуцированной d-амфетамином. Показаны отдельные значения (незакрашенные и закрашенные круги для PDE2-i при 0 и 10 мг/кг, соответственно) и медианные значения (горизонтальные линии) пройденного расстояния в каждой дозовой группе. Пунктирные горизонтальные линии представляют критерии, принятые для эффектов, индуцированных лекарственными средствами (<5500 и <1100 см). На фигуре 9: *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 (апостериорный критерий Бонферрони, 0 в сравнении с 10 мг/кг). ED50 (при доверительных интервалах с надежностью 95%) PDE10-i для уменьшения пройденного расстояния до <5500 см и до <1100 см были приведены для совместной обработки с помощью Β-1a при 0 и 10 мг/кг.
(Фиг.9a) ED50 (доверительные интервалы с надежностью 95%): | |
<5500 см: | |
- 0 мг/кг: | 0,89 (0,55-1,43) мг/кг |
- 10 мг/кг: | 0,67 (0,45-1,01) мг/кг |
<1100 см: | |
- 0 мг/кг: | >40 мг/кг |
- 10 мг/кг: | 6,2 (3,6-10,6) мг/кг |
(Фиг.9b) ED50 (доверительные интервалы с надежностью 95%): | |
<5500 см: | |
- 0 мг/кг: | 3,1 (1,70-5,6) мг/кг |
- 10 мг/кг: | 2,04 (1,51-2,76) мг/кг |
<1100 см: | |
- 0 мг/кг: | >40 мг/кг |
- 10 мг/кг: | 16,3 (12,0-22,1) мг/кг |
На фигуре 10 показан эффект Β-1a (0, 0,63, 1,25, 2,5 и 5,0 мг/кг, s.c.; -1 ч; фиг. 10a) в отношении гиперлокомоции, индуцированной d-амфетамином, в присутствии стандартных доз соединения A (0 или 2,5 мг/кг, s.c., -1 ч; фиг. 10b) или соединения B (0 или 2,5 мг/кг, s.c., -1 ч; фиг. 10c) (незакрашенные и закрашенные круги для PDE10-i при 0 и 10 мг/кг, соответственно). Пунктирные горизонтальные линии представляют критические уровни для эффектов, индуцированных лекарственными средствами (<5500 см и <1100 см). Β-1a был неэффективным против гиперлокомоции, индуцированной d-амфетамином, в комбинации с растворителем для PDE10-i, но усиливал эффекты обоих PDE10-i (2,5 мг/кг в сравнении с 0 мг/кг).
На фигуре 11 показано усиление связывания [3H]B1-a (вводимого внутривенно, i.v.) с PDE2 с помощью MP-10, выявляемое посредством ex vivo радиоавтографии. Контр. означает контроль.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте, как уже отмечалось, настоящее изобретение направлено на комбинации, включающие:
a) ингибитор PDE2 или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, и
b) один или несколько ингибиторов PDE10 или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
В конкретном варианте осуществления a) представляет собой соединение формулы (I):
или его стереохимически изомерную форму,
где
R1 представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, (C3-6циклоалкил)C1-3алкилокси и C1-6алкилокси; и
R2 представляет собой -CH2-NR3R4;
где
R3 представляет собой водород или метил;
R4 представляет собой C1-3алкил; или
NR3R4 представляет собой морфолинил;
или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.
В дополнительном варианте осуществления a) представляет собой соединение формулы (I), описанное в данном документе, где
R1 представляет собой фенил, замещенный галогеном и C1-6алкилокси, или пиридинил, замещенный C1-6алкилокси или (C3-6циклоалкил)C1-3алкилокси; и R2 является таким, как определено ранее;
или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.
В дополнительном варианте осуществления a) представляет собой соединение формулы (I), описанное в данном документе, где
R1 представляет собой фенил, замещенный хлором и C1-6алкилокси, в частности, этокси, изопропокси или бутокси; или пиридинил, замещенный C1-6алкилокси или (C3-6циклоалкил)C1-3алкилокси, в частности, бутокси или циклопропилметокси; и
R2 представляет собой -CH2-NHCH3, -CH2-N(CH3)2 или -CH2-(4-морфолинил);
или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.
В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) выбрано из:
1-[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил]-N,N-диметилметанамина;
1-(2-хлорфенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалина;
N-{[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил]метил}этанамина;
1-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалина;
1-(2-хлор-6-фторфенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалина;
1-(5-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалина;
1-(2-хлор-5-метоксифенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалина;
1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалина, или его соли-гидрохлорида, или его соли-оксалата;
1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалина или его соли-гидрохлорида;
1-[2-хлор-5-(1-метилэтокси)фенил]-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалина или его соли-гидрохлорида;
N-({1-[2-хлор-5-(1-метилэтокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил}метил)этанамина или его соли-гидрохлорида;
1-[1-(2-хлор-5-пропоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил]-N,N-диметилметанамина или его соли-гидрохлорида;
1-{1-[2-хлор-5-(1-метилэтокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил}-N,N-диметилметанамина;
1-[1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил]-N,N-диметилметанамина;
1-[1-(2-хлор-5-этоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил]-N,N-диметилметанамина;
N-{[1-(2-хлор-5-этоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил]метил}этанамина;
N-{[1-(2-хлор-5-этоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил]метил}этанамина или его соли-гидрохлорида;
1-(2-хлор-5-этоксифенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалина или его соли-гидрохлорида;
N-{[1-(2-хлор-5-пропоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил]метил}этанамина;
1-(2-хлор-5-пропоксифенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалина или его соли-гидрохлорида;
N-{[1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил]метил}пропан-2-амина;
N-{[1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил]метил}этанамина или его соли-гидрохлорида;
N-{[1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил]метил}пропан-2-амина или его соли-гидрохлорида;
4-метил-8-(морфолин-4-илметил)-1-(5-пропоксипиридин-3-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалина или его соли-гидрохлорида;
N-{[4-метил-1-(5-пропоксипиридин-3-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил]метил}этанамина или его соли-гидрохлорида;
1-[5-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалина или его соли-гидрохлорида;
N-({1-[5-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил}метил)этанамина или его соли-гидрохлорида;
1-[1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил]-N,N-диметилметанамина или его соли-гидрохлорида;
1-[1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил]-N-метилметанамина или его соли-гидрохлорида;
1-{1-[5-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил}-N,N-диметилметанамина или его соли-гидрохлорида;
N-({1-[5-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил}метил)пропан-2-амина или его соли-гидрохлорида;
1-[1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил]-N-метилметанамина или его соли-гидрохлорида и
1-(5-бутокси-6-хлорпиридин-3-ил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалина
или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
В дополнительном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы:
1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалина, или его соли-гидрохлорида, или его соли-оксалата;
1-[2-хлор-5-(1-метилэтокси)фенил]-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалина или его соли-гидрохлорида;
1-{1-[2-хлор-5-(1-метилэтокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил}-N,N-диметилметанамина;
1-[1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил]-N,N-диметилметанамина;
1-[5-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалина или его соли-гидрохлорида;
1-[1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил]-N,N-диметилметанамина или его соли-гидрохлорида и
1-[1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил]-N-метилметанамина или его соли-гидрохлорида.
В дополнительном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой
или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, определенные в данном документе, в частности, его соль-гидрохлорид (соединение B-1a).
Меченные радиоактивными изотопами соединения формулы (I), например,
1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-4-метил-8-[морфолин-4-ил(3H1)метил][1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин и
1-[2-хлор-6-(18F)фторфенил]-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты,
можно применять сами по себе или в композициях, содержащих указанные конкретные соединения, для визуализации ткани, клеток или хозяина in vitro или in vivo.
Таким образом, настоящее изобретение также относится, в частности, к соединению формулы [3H]-B1a:
или его фармацевтически приемлемым соли или сольвату,
или стерильному раствору, содержащему указанное соединение формулы [3H]-B1a для применения в визуализации ткани, клеток или хозяина in vitro или in vivo, в частности, in vivo.
Таким образом, настоящее изобретение также относится, в частности, к соединению формулы [3H]-B1a:
или его фармацевтически приемлемым соли или сольвату,
или стерильному раствору, содержащему указанное соединение формулы [3H]-B1a, предназначенное для применения в визуализации ткани или клеток in vitro.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы [3H]-B1a:
или его фармацевтически приемлемым соли или сольвату,
или стерильному раствору, содержащему указанное соединение формулы [3H]-B1a, для визуализации ткани или клеток in vitro.
В конкретном варианте осуществления компонент b) комбинации представляет собой ингибитор PDE10, выбранный из MP-10, PQ-10, TP-10, папаверина и соединений, раскрытых в WO 2011/051324 и в WO 2011/110545. Указанные соединения, раскрытые в WO 2011/051324 и в WO 2011/110545, называются в данном документе соединениями формулы (II) и соединениями формулы (III).
В другом варианте осуществления компонент b) комбинации представляет собой ингибитор PDE10, выбранный из группы MP-10, PQ-10, TP-10 и папаверина.
Такие компоненты b) соответствуют соединениям, известным в данной области техники, так что MP-10 представляет собой 2-{[4-(1-метил-4-пиридин-4-ил-1H-пиразол-3-ил)фенокси]метил}хинолин [CAS 898562-94-2]; PQ-10 представляет собой 6,7-диметокси-4-[(3R)-3-(хиноксалин-2-илокси)пирролидин-1-ил]хиназолин [CAS 927691-21-2]; TP-10 представляет собой 2-({4-[4-пиридин-4-ил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-3-ил]фенокси}метил)хинолин [CAS 898563-00-3]; а папаверин или гидрохлорид папаверина представляет собой 1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-6,7-диметоксиизохинолин или его гидрохлорид (1:1) [CAS 61-25-6]. В конкретном варианте осуществления ингибитор PDE10 выбран из MP-10 и TP-10. В дополнительном варианте осуществления ингибитор PDE10 представляет собой MP-10.
Соединения, раскрытые в WO 2011/051324, называются в данном документе соединениями формулы (II):
и их стереоизомерными формами,
где
R1’ представляет собой пиридинил; пиридинил, необязательно замещенный галогеном, C1-4алкилом, трифторметилом или C1-4алкилокси; тетрагидропиранил или NR6’R7’;
R2’ представляет собой водород, C1-4алкил, трифторметил, C3-8циклоалкил или C1-4алкилокси;
R3’ представляет собой водород, хлор, C1-4алкил, трифторметил или C3-8циклоалкил;
Het’ представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изотиазолила, изоксазолила, оксадиазолила и триазолила;
R4’ представляет собой водород, C1-4алкил, трифторметил-C0-4алкил, гидрокси-C1-4алкил, дифторциклопропилметил, циклопропилдифторэтил, C3-8циклоалкил, C1-4алкилоксиC1-5алкил, C1-4алкилокси, трифторметил-C0-4алкилокси, C3-8циклоалкилC1-4алкилокси, C3-8циклоалкилC1-4алкил, C1-6алкилоксиC1-4алкилокси, тетрагидропиранил, пиридинилметил, NR6aR7a-C1-4алкил или NR6aR7a;
R5’ представляет собой водород или C1-4алкил;
каждый из R6’, R6a’, R7’ и R7a’ независимо представляет собой водород или C1-4алкил или, взятый вместе с N, может представлять собой радикал формулы (a’), (b’) или (c’):
где
каждый R8’, если имеется, независимо от других таковых представляет собой C1-4алкил;
R9’ представляет собой водород или C1-4алкилокси;
R10’ представляет собой водород или C1-4алкил;
m’ равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
n’ равно 2, 3, 4, 5 или 6;
o’ равно 1 или 2;
а также их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами.
Конкретные соединения формулы (II) выбраны из:
гидрохлорида 3-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-b]пиридазина,
малеата 3-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-b]пиридазина,
моногидрата 3-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-b]пиридазина,
гидрохлорида 3-[6-(2-метоксиэтокси)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-b]пиридазина,
гидрохлорида 2-циклопропил-3-[6-(2-метокси-2-метилпропил)-3-пиридинил]-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-b]пиридазина,
3-[6-(2-метокси-2-метилпропил)-3-пиридинил]-2,6-диметил-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-b]пиридазина,
2-циклопропил-3-[6-(2-метокси-2-метилпропил)-3-пиридинил]-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-b]пиридазина,
5-[2-циклопропил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-α,α-диметил-2-пиридинэтанола,
3-[6-(4-морфолинил)-3-пиридинил]-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-b]пиридазина,
2,6-диметил-8-(4-морфолинил)-3-[6-(4-морфолинил)-3-пиридинил]имидазо[1,2-b]пиридазина,
2-циклопропил-6-метил-3-[6-(4-морфолинил)-3-пиридинил]-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-b]пиридазина,
2-циклопропил-3-[6-(2-метоксиэтокси)-3-пиридинил]-6-метил-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-b]пиридазина,
2-метил-8-(4-морфолинил)-3-[2-(4-морфолинил)-4-пиридинил]имидазо[1,2-b]пиридазина,
3-{1-[(2,2-дифторциклопропил)метил]-1H-пиразол-4-ил}-2-метил-8-морфолин-4-илимидазо[1,2-b]пиридазина,
2-метил-3-[1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил]-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-b]пиридазина,
6-циклопропил-3-[1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-b]пиридазина,
2-этил-3-[1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-b]пиридазина,
3-[1-[(2S)-2-метоксипропил]-1H-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-b]пиридазина,
3-[1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]-2,6-диметил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-b]пиридазина,
3-[1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]-2,6-диметил-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-b]пиридазина,
2-метил-8-(4-пиридинил)-3-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил]имидазо[1,2-b]пиридазина,
2-циклопропил-3-[1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-b]пиридазина,
2-циклопропил-3-[1-(2-метокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил]-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-b]пиридазина,
6-хлор-3-[1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-b]пиридазина и
2-циклопропил-3-[1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил]-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-b]пиридазина.
Конкретным примером соединения формулы (II) является соединение A:
или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.
Соединения, раскрытые в WO 2011/110545, называются в данном документе соединениями формулы (III):
и их стереоизомерными формами, где
R1’’ выбран из группы, состоящей из радикалов формул (a-1’’), (a-2’’) и (a-3’’):
где
каждый из R6”, R7” и R8” независимо выбран из группы, состоящей из фтора; C1-4алкила; C1-4алкилокси и C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 атомами фтора;
R9” представляет собой водород или C1-4алкил;
каждое из m1”, m2” и m3” независимо выбрано из 0, 1, 2, 3 и 4;
p2” выбрано из 1, 2, 3 и 4;
каждое из p1” и p3” независимо выбрано из 1 и 2;
или R1” выбран из группы, состоящей из незамещенного пиридинила; пиридинила, замещенного 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-4алкила, трифторметила и C1-4алкилокси; и незамещенного тетрагидропиранила;
R2” выбран из группы, состоящей из водорода; C1-4алкила; трифторметила; C3-8циклоалкила; C1-4алкилокси и циано;
R3” выбран из группы, состоящей из водорода; C1-4алкила; C3-8циклоалкила и C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 атомами фтора;
Het” представляет собой 5- или 6-членное гетероцикличное кольцо, выбранное из группы, состоящей из пиридинила; пиримидинила; пиридазинила; пиразинила; пирролила; оксазолила; тиазолила; имидазолила; пиразолила; изотиазолила; изоксазолила; оксадиазолила и триазолила;
R4” выбран из группы, состоящей из водорода; C1-4алкила; C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 атомами фтора; (дифторциклопропил)метила; (циклопропил)дифторметила; гидроксиC1-4алкила; C3-8циклоалкила; (C3-8циклоалкил)-C1-4алкила; C1-4алкилокси-C1-6алкила; C1-4алкилокси; C1-4алкилокси, замещенного 1, 2 или 3 атомами фтора; (C3-8циклоалкил)-C1-4алкилокси; (C1-4алкилокси-C1-4алкил)окси; (C1-4алкил)карбонила; (C1-4алкил)карбонилC1-4алкила; (C3-8циклоалкил)карбонила; (C3-8циклоалкил)карбонилC1-4алкила; незамещенного фенила; фенила, замещенного 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-4алкила, трифторметила, трифторметокси, циано и C1-4алкилокси; незамещенного бензила; бензила, замещенного 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-4алкила, трифторметила, трифторметокси, циано и C1-4алкилокси; незамещенного тетрагидрофуранила; тетрагидрофуранилметила; незамещенного тетрагидропиранила; тетрагидропиранилметила; пиридинилметила; хинолинилметила; (NR10”R11”)-C1-4алкила и NR10”R11”;
R5” представляет собой водород или фтор;
R10” и R11” независимо выбраны из водорода и C1-4алкила или, взятые вместе с атомом азота кольца, могут образовывать радикал формулы (b-1”), (b-2”) или (b-3”):
где
каждый из R12”, R13” и R14” независимо представляет собой C1-4алкил или C1-4алкилокси;
R15” представляет собой водород или C1-4алкил;
каждое из q1”, q2” и q3” независимо выбрано из 0, 1, 2, 3 и 4;
s1” выбрано из 1, 2, 3 и 4;
каждое из s2” и s3” независимо выбрано из 1 и 2;
а также их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами.
Конкретные соединения формулы (III) выбраны из:
3-[1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-a]пиразина;
3-[1-(2-метоксиэтил)-1H-пиррол-3-ил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-a]пиразина;
3-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-a]пиразина;
2-метил-3-[2-(2-метилпропил)-5-тиазолил]-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-a]пиразина;
3-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-a]пиразина;
3-[6-(2-метоксиэтокси)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-a]пиразина;
3-(6циклопропил-3-пиридинил)-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-a]пиразина;
2-метил-8-(4-морфолинил)-3-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]имидазо[1,2-a]пиразина;
2-метил-8-(4-морфолинил)-3-[6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-пиридинил]имидазо[1,2-a]пиразина;
3-[6-(1-метокси-1-метилэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-a]пиразина;
3-[6-(этоксиметил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-a]пиразина и
3-[2-(2-метоксиэтил)-5-пиримидинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-a]пиразина.
Конкретным примером соединения формулы (III) является соединение B:
или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, включающей:
a) соединение формулы
или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, определенные в данном документе, в частности, его соль-гидрохлорид (соединение B-1a); и
b) один или несколько ингибиторов PDE10, выбранных из группы MP-10, соединения формулы
(соединения A), определенного выше, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, и соединения формулы
(соединения B), определенного выше, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинациям, включающим:
a) соединение формулы (I):
или его стереохимически изомерную форму,
где
R1 представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, (C3-6циклоалкил)C1-3алкилокси и C1-6алкилокси; и
R2 представляет собой -CH2-NR3R4;
где
R3 представляет собой водород или метил;
R4 представляет собой C1-3алкил; или
NR3R4 представляет собой морфолинил;
или его фармацевтически приемлемые соль или сольват и
b) один или несколько ингибиторов PDE10, выбранных из группы MP-10, PQ-10, TP-10 и папаверина.
Настоящее изобретение также относится к продуктам, содержащим в качестве первого активного ингредиента a) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, определенные в данном документе, и в качестве второго активного ингредиента b) один или несколько ингибиторов PDE10, выбранных из группы MP-10, PQ-10, TP-10 и папаверина, в виде комбинированных препаратов для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении пациентов, страдающих неврологическими или психическими расстройствами или эндокринными или метаболическими заболеваниями.
Иллюстрацией настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и любую из комбинаций, описанных выше. Иллюстрацией настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, полученная путем смешивания любой из комбинаций, описанных выше, и фармацевтически приемлемого носителя. Иллюстрацией настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание любой из комбинаций, описанных выше, и фармацевтически приемлемого носителя.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата для усиления эффекта одного или нескольких ингибиторов PDE10, выбранных из группы MP-10, PQ-10, TP-10 и папаверина.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым соли или сольвату, определенным в данном документе, для применения в усилении терапевтического эффекта одного или нескольких ингибиторов PDE10, выбранных из группы MP-10, PQ-10, TP-10 и папаверина, у пациентов, страдающих неврологическими или психическими расстройствами или эндокринными или метаболическими заболеваниями.
Дополнительно, настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, для получения лекарственного препарата для усиления терапевтического эффекта одного или нескольких ингибиторов PDE10, выбранных из группы MP-10, PQ-10, TP-10 и папаверина, у пациентов, страдающих неврологическими или психическими расстройствами или эндокринными или метаболическими заболеваниями.
Настоящее изобретение дополнительно относится к применению одного или нескольких ингибиторов PDE10, выбранных из группы MP-10, PQ-10, TP-10 и папаверина, для усиления эффекта соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата. Настоящее изобретение также относится к одному или нескольким ингибиторам PDE10, выбранным из группы MP-10, PQ-10, TP-10 и папаверина, для применения в усилении терапевтического эффекта соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе. В дополнительном аспекте настоящее изобретение также относится к применению одного или нескольких ингибиторов PDE10, выбранных из группы MP-10, PQ-10, TP-10 и папаверина, для получения лекарственного препарата для усиления терапевтического эффекта соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, у пациентов, страдающих неврологическими или психическими расстройствами или эндокринными или метаболическими заболеваниями.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения неврологического или психического расстройства или эндокринного или метаболического заболевания, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества комбинации, включающей: a) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, определенные в данном документе, и b) один или несколько ингибиторов PDE10, выбранных из группы MP-10, PQ-10, TP-10 и папаверина, или терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной выше.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу усиления терапевтического эффекта соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества комбинации, включающей a) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, определенные в данном документе, и b) один или несколько ингибиторов PDE10, выбранных из группы MP-10, PQ-10, TP-10 и папаверина, или терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной выше.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу усиления терапевтического эффекта одного или нескольких ингибиторов PDE10, выбранных из группы MP-10, PQ-10, TP-10 и папаверина, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества комбинации, включающей: a) соединение формулы (I), определенное в данном документе, и b) один или несколько ингибиторов PDE10, выбранных из группы MP-10, PQ-10, TP-10 и папаверина, или терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной выше.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
"Галоген" будет означать фтор, хлор и бром; "C1-6алкил", "C1-4алкил" и "C1-3алкил", применяемые в данном документе в качестве группы или части группы, будут означать насыщенную алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, или 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или 1, 2 или 3 атома углерода, соответственно, например, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метилпропил, трет-бутил, 1-пентил, 2-метилбутил, пентан-2-ил, 2-метилбутан-2-ил или гексил и т.п.; "C0-4алкил", используемый в данном документе в отдельности или в качестве части другой группы, если не указано иное, относится к насыщенному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющему от 0 до 4 атомов углерода; "C1-6алкилокси", "C1-4алкилокси" и "C1-3алкилокси" будут означать эфирный радикал, где C1-6алкил, C1-4алкил и C1-3алкил определены выше; "C3-8циклоалкил" и "C3-6циклоалкил" будут означать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, и циклогептил, и циклооктил; "(C3-6циклоалкил)C1-3алкил" будет означать C3-6циклоалкил, определенный выше, связанный с остальной частью молекулы посредством C1-3алкильного радикала, определенного выше.
Термин "субъект", применяемый в данном документе, относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, которое является или являлось объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Применяемый в данном документе термин "терапевтически эффективное количество" означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский ответ в системе тканей животного или человека, желаемый исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, включающий облегчение симптомов заболевания или расстройства, лечение которого осуществляют. Более конкретно, в настоящем изобретении, направленном на комбинированную терапию, включающую введение ингибитора PDE2, в частности, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, и одного или нескольких ингибиторов PDE10, выбранных из группы MP-10, PQ-10, TP-10, папаверина, соединения формулы (II), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, и соединения формулы (III), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, "терапевтически эффективное количество" будет означать такое количество комбинации средств, принимаемых совместно, что комбинированный эффект вызывает желаемый биологический или медицинский ответ. Например, терапевтически эффективное количество ингибитора PDE2, в частности, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, и ингибитора(-ов) PDE10 должно быть таким количеством ингибитора PDE2, в частности, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, и количеством ингибитора(-ов) PDE10, которое при совместном или последовательном приеме будет оказывать комбинированный эффект, иными словами, являться терапевтически эффективным.
Дополнительно, специалист в данной области признает, что в случае комбинированной терапии терапевтически эффективным количеством, как в вышеописанном примере, количество ингибитора PDE2, в частности, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, и/или количество ингибитора(-ов) PDE10 в отдельности может быть или может не быть терапевтически эффективным.
Подразумевается, что применяемый в данном документе термин "композиция" охватывает продукт, содержащий определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который получают прямо или непрямо в результате комбинаций определенных ингредиентов в определенных количествах.
В соответствии со способами по настоящему изобретению отдельные компоненты комбинации можно вводить посредством любых подходящих способов одновременно, последовательно, раздельно или в одном фармацевтическом составе. Если ингибитор PDE2, в частности, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, и ингибитор(-ы) PDE10 вводят в отдельных лекарственных формах, количество доз каждого соединения, вводимых за день, может быть одинаковым или различным. Ингибитор PDE2, в частности, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, и ингибитор(-ы) PDE10 можно вводить посредством одних и тех же или различных путей введения. Примеры подходящих способов введения включают, без ограничения, пероральный, внутривенный (iv), внутримышечный (im), подкожный (sc), трансдермальный, интраназальный и ректальный. Соединения можно также вводить непосредственно в нервную систему, в том числе, без ограничений, посредством интрацеребрального, интравентрикулярного, интрацеребровентрикулярного, интратекального, интрацистернального, интраспинального и/или периспинального путей введения путем доставки через иглы и/или катетеры для внутричерепного или внутрипозвоночного введения с помощью насосных устройств или без них.
Ингибитор PDE2, в частности, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, и ингибитор(-ы) PDE10 можно вводить согласно режимам одновременного или чередующегося введения в одно и то же или в разное время в течение терапии одновременно в разделенных формах или в цельной форме. Настоящее изобретение, следовательно, следует понимать как охватывающее все такие режимы одновременной или чередующейся обработки, и термин "введение" следует толковать соответственно.
Оптимальные дозировки и режимы дозирования, которые следует применять, могут быть без труда определены специалистами в данной области и будут изменяться в зависимости от способа введения, активности препарата и прогрессирования болезненного состояния. В дополнение, факторы, связанные с конкретным пациентом, подвергаемым лечению, в том числе пол, возраст, вес, режим питания, физическая активность, время введения и сопутствующие заболевания пациента, будут обуславливать необходимость в корректировке дозировок и/или режимов.
Термин "один или несколько ингибиторов PDE10", применяемый в данном документе, относится к одному, двум или трем ингибиторам PDE10, в частности, к одному ингибитору PDE10, упоминаемому в данном документе.
Термин "хозяин" относится к млекопитающему, в частности, к людям, мышам, собакам и крысам.
Термин "клетка" относится к клетке, экспрессирующей или содержащей фермент PDE2.
Следует понимать, что некоторые из соединений формул (I)-(III), а также их фармацевтически приемлемых солей присоединения и их сольватов могут иметь один или несколько центров хиральности и существуют в виде стереоизомерных форм.
Подразумевается, что термин "соединения по настоящему изобретению", применяемый в данном документе, включает соединения формулы (I), а также их соли и сольваты. Как применяется в данном документе, любая химическая формула со связями, показанными только в виде сплошных линий, а не в виде сплошных клиновидных или пунктирных клиновидных связей или иным образом показанная как имеющая конкретную конфигурацию (например, R, S) вокруг одного или нескольких атомов, подразумевает каждый возможный стереоизомер или смесь двух или более стереоизомеров.
Выше и ниже в данном документе подразумевается, что термин "соединение формулы (I)" включает его стереоизомеры и его таутомерные формы.
Термины "стереоизомеры", "стереоизомерные формы" или "стереохимически изомерные формы" выше или ниже в данном документе применяются взаимозаменяемо.
Настоящее изобретение включает все стереоизомеры соединений по настоящему изобретению либо в виде чистых стереоизомеров, либо в виде смеси двух или более стереоизомеров.
Энантиомеры являются стереоизомерами, которые представляют собой несовместимые зеркальные изображения друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой рацемат или рацемическую смесь.
Диастереомеры (или диастереоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые не являются энантиомерами, т.е. они не соотносятся как зеркальные изображения. Если соединение содержит двойную связь, заместители могут находиться в E- или Z-конфигурации. Заместители в бивалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут находиться либо в цис-, либо в транс-конфигурации; например, если соединение содержит двузамещенную циклоалкильную группу, то заместители могут быть в цис- или транс-конфигурации.
Таким образом, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры, рацематы, E-изомеры, Z-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси во всех случаях, когда это возможно с химической точки зрения.
Значения всех этих терминов, т.е. энантиомеры, диастереомеры, рацематы, E-изомеры, Z-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси, известны специалисту в данной области.
Абсолютная конфигурация определяется согласно системе Кана-Ингольда-Прелога. Конфигурация при асимметричном атоме определяется как R или как S. Выделенные стереоизомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут быть обозначены как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света. Например, выделенные энантиомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут обозначаться как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света. Если определяют конкретный стереоизомер, это означает, что указанный стереоизомер практически свободен от других стереоизомеров, т.е. связан с менее 50%, предпочтительно с менее 20%, более предпочтительно с менее 10%, еще более предпочтительно с менее 5%, в частности, с менее 2% и наиболее предпочтительно с менее 1% таковых. Таким образом, если соединение формул (I)-(III), например, указано как (R), то это означает, что соединение практически свободно от (S)-изомера; если соединение формул (I)-(III), например, указано как E, то это означает, что соединение практически свободно от Z-изомера; если соединение формул (I)-(III), например, указано как цис, это означает, что соединение практически свободно от транс-изомера.
Некоторые из соединений согласно формулам (I)-(III) могут также существовать в своей таутомерной форме. Предполагается, что такие формы, ввиду того, что они могут существовать, хотя явно и не показаны вышеприведенными формулами (I)-(III), включены в объем настоящего изобретения.
Из этого следует, что одно соединение может существовать как в стереоизомерной, так и в таутомерной форме.
В дополнение, некоторые из соединений по настоящему изобретению могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями, при этом также предполагается, что такие сольваты охватываются объемом настоящего изобретения.
В рамках данной заявки элемент, в частности, при упоминании в отношении соединения согласно формуле (I), включает все изотопы и смеси изотопов этого элемента, либо встречающиеся в природе, либо полученные синтетическим путем, либо с природным изотопным составом, либо в изотопно-обогащенной форме. Меченные радиоактивным изотопом соединения формулы (I) могут содержать радиоактивный изотоп, выбранный из группы 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br и 82Br. Предпочтительно, радиоактивный изотоп выбран из группы 3H, 11C и 18F.
Что касается применения в медицине, соли соединений формул (I)-(III) относятся к нетоксичным "фармацевтически приемлемым солям". Однако при получении соединений согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей могут применяться другие соли. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений включают соли присоединения кислоты, которые можно образовывать, например, путем смешивания раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, если соединения по настоящему изобретению имеют кислотный фрагмент, их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например, соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция или магния; и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например, соли четвертичного аммония.
Иллюстративные кислоты, которые можно применять в получении фармацевтически приемлемых солей, включают, без ограничения, следующие: уксусную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, ацилированные аминокислоты, адипиновую кислоту, альгиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, L-аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, (+)-камфорную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, каприновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламовую кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, D-глюконовую кислоту, D-глюкуроновую кислоту, L-глутаминовую кислоту, бета-оксоглутаровую кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, соляную кислоту, (+)-L-молочную кислоту, (±)-DL-молочную кислоту, лактобионовую кислоту, малеиновую кислоту, (-)-L-яблочную кислоту, малоновую кислоту, (±)-DL-миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, оротовую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памовую кислоту, фосфорную кислоту, L-пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, дубильную кислоту, (+)-L-винную кислоту, тиоциановую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, трифторметилсульфоновую кислоту и ундециленовую кислоту. Иллюстративные основания, которые можно применять в получении фармацевтически приемлемых солей, включают, без ограничения, следующие: аммиак, L-аргинин, бенетамин, бензатин, гидроксид кальция, холин, диметилэтаноламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламино)этанол, этаноламин, этилендиамин, N-метилглюкамин, гидрабамин, 1H-имидазол, L-лизин, гидроксид магния, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, пиперазин, гидроксид калия, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, вторичный амин, гидроксид натрия, триэтаноламин, трометамин и гидроксид цинка.
Названия соединений формулы (I)-(III) были составлены согласно правилам номенклатуры, принятым Международным союзом теоретической и прикладной химии (IUPAC), с применением программного обеспечения Advanced Chemical Development, Inc. (продукт ACD/Name версии 10.01.0.14105, октябрь 2006 г.)
ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ
Соединения формулы (I) в большинстве случаев можно получать при помощи последовательности этапов, каждый из которых известен специалисту в данной области. Превращения различных функциональных групп, присутствующих в конечных соединениях, в другие функциональные группы согласно формуле (I) можно осуществлять также с помощью способов синтеза, хорошо известных специалисту в данной области. В частности, соединения можно получать согласно следующим способам синтеза.
Получение конечных соединений
Соединения формулы (I) можно получать с помощью способов синтеза, хорошо известных специалисту в данной области. Соединения по настоящему изобретению можно получать, например, с помощью двух различных общих схем.
Схема 1. Синтез соединений формулы (I)
Способ A
Соединение формулы (II) можно вводить в реакцию с соединением формулы (III) в инертном растворителе или смеси растворителей, такой как, например, смесь тетрагидрофурана и воды, в присутствии комплексообразующего средства, такого как 2-дихлоргексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (XPhos), палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия (II), и основания, такого как, например карбонат цезия, перемешивая реакционную смесь при подходящей температуре, такой как 110-120°C, с применением традиционного нагревания или под действием микроволнового излучения в течение времени, необходимого для достижения завершения реакции, как правило, в течение 45 минут в случае традиционного нагревания. Соединения формулы (III) могут быть коммерчески доступными либо могут быть получены посредством способов, описанных в химической литературе, хорошо известной специалисту в данной области.
Способ B
Этап 1. Соединение формулы (II) можно вводить в реакцию с трибутилвинилоловом в инертном растворителе, таком как, например, толуол, в присутствии палладиевого катализатора, такого как (трифенилфосфин)тетракиспалладий (0), и соли, такой как, например, хлорид лития, перемешивая реакционную смесь при подходящей температуре, такой как 120-130°C, с применением традиционного нагревания или под действием микроволнового излучения в течение времени, необходимого для достижения завершения реакции, как правило, в течение 1 часа в случае традиционного нагревания. На этом этапе реакции получают соединение формулы (IV).
Этап 2. Соединение формулы (IV) можно подвергнуть окислению с помощью стандартных методик, хорошо известных специалисту в данной области, как, например, путем озонолиза или путем реакции со смесью тетраоксида осмия и периодата натрия с получением соединения формулы (V).
Этап 3. Соединение формулы (V) можно вводить в реакцию с амином формулы NHR3R4, где R3 и R4 определены ранее, в традиционной реакции восстановительного аминирования, хорошо известной специалисту в данной области. Таким образом, соединение формулы (V) можно вводить в реакцию с амином формулы NHR3R4, определенным ранее, в инертном растворителе, таком как, например, 1,2-дихлорэтан, перемешивая реакционную смесь при подходящей температуре, как правило, при 80-120°C, в течение 10-20 минут под действием микроволнового излучения в присутствии восстанавливающего средства, такого как трибутоксицианоборгидрид или боргидрид натрия. После добавления восстанавливающего средства реакционную смесь можно перемешивать либо при комнатной температуре, либо при микроволновом нагревании в течение времени, необходимого для достижения завершения реакции, как правило, в течение 20 мин при 80°C в случае микроволнового нагревания. На этом этапе реакции получают конечное соединение формулы (I).
Схема 2 Синтез соединений формулы (II)
Способ A.
Этап 1. Промежуточное соединение формулы (VI) можно вводить в реакцию с коммерчески доступным соединением формулы (VII), где R5 представляет собой C1-3алкил, такой как, например, метил или этил, в инертном растворителе, таком как, например, толуол, перемешивая реакционную смесь при подходящей температуре, как правило, при 100-130°C, с применением традиционного нагревания или под действием микроволнового излучения в течение времени, необходимого для достижения завершения реакции, как правило, в течение 3 часов в случае традиционного нагревания. Если R5 представляет собой водород, реакцию проводят в смеси уксусной кислоты и воды, при этом перемешивание проводят при комнатной температуре в течение ночи. В результате данной реакции обычно получают смесь двух возможных региоизомеров, которые можно разделить на этом этапе (с получением региоизомера формулы (VIII)) или на одном из следующих этапов с помощью способов хроматографии, с помощью колоночной хроматографии или HPLC. Соединения формулы (VI) являются либо коммерчески доступными, либо описанными в химической литературе, и могут быть получены с помощью простых стандартных методик синтеза, хорошо известных специалисту в данной области.
Этап 2. Промежуточные соединения формулы (VIII) можно вводить в реакцию в присутствии или в отсутствие растворителя, такого как, например, 1,2-дихлорэтан, с оксихлоридом фосфора, перемешивая реакционную смесь при подходящей температуре, как правило, при 100-120°C, с применением традиционного нагревания или под действием микроволнового излучения в течение времени, необходимого для достижения завершения реакции, как правило, в течение 2-4 часов в случае традиционного нагревания. На этом этапе реакции получают промежуточные соединения формулы (IX).
Этап 3. Промежуточное соединение формулы (IX) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (X) в растворителе, таком как, например, этанол, н-бутанол или тетрагидрофуран, перемешивая реакционную смесь при подходящей температуре, как правило, при 100-160°C, с применением традиционного нагревания или под действием микроволнового излучения в течение времени, необходимого для достижения завершения реакции, как правило, в течение 15-20 минут при 160°C в случае микроволнового нагревания, получая соединения формулы (II). Промежуточные соединения формулы (X) могут быть коммерчески доступными либо описаны в химической литературе и могут быть получены с помощью простых стандартных методик синтеза, хорошо известных специалисту в данной области.
Способ B
Этап 1. Промежуточные соединения формулы (IX) можно обработать гидратом гидразина в инертном растворителе, таком как метанол или этанол, следуя простым стандартным методикам синтеза, хорошо известным специалисту в данной области, с получением промежуточных соединений формулы (XI).
Этап 2. Промежуточные соединения формулы (XI) можно вводить в реакцию с промежуточными соединениями формулы (XII), следуя простым стандартным методикам синтеза, хорошо известным специалисту в данной области, с получением промежуточных соединений формулы (XIII). Промежуточные соединения формулы (XII) могут быть коммерчески доступными либо синтезированными в соответствии с практикой из литературных источников.
Этап 3. Промежуточные соединения формулы (XIII) можно вводить в реакцию в присутствии или в отсутствие растворителя, такого как, например, 1,2-дихлорэтан, с оксихлоридом фосфора, перемешивая реакционную смесь при подходящей температуре, как правило, при 80-100°C, с применением традиционного нагревания или под действием микроволнового излучения в течение времени, необходимого для достижения завершения реакции, как правило, в течение 16 часов в случае традиционного нагревания. На этом этапе реакции получают соединения формулы (II).
Получение меченных радиоактивным изотопом конечных соединений
Схема 3. Синтез соединений формулы (I), где R2 = меченный радиоактивным изотопом 3H -CH2-NR3R4
Меченные тритием соединения формулы (I), называемые в данном документе [3H]-(I), можно получать из соединений формулы (V) с помощью реакции с амином формулы NHR3R4, где R3 и R4 определены ранее, в реакции восстановительного аминирования с применением трития в присутствии катализатора в условиях, известных специалисту в данной области, в два этапа. Таким образом, соединение формулы (V) можно вводить в реакцию на первом этапе с амином формулы NHR3R4, определенным ранее, в инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, необязательно в присутствии дегидрирующего средства, такого как тетра(изопропоксид) титана, перемешивая реакционную смесь при подходящей температуре, как правило, при комнатной температуре, в инертной атмосфере. После удаления растворителя второй этап включает добавление другого инертного апротонного растворителя, такого как, например тетрагидрофуран, и реакцию с промежуточным имином в присутствии восстанавливающего средства, такого как тритий, и в присутствии катализатора, такого как Pt на угле. После добавления восстанавливающего средства реакционную смесь можно перемешивать при комнатной температуре в течение времени, необходимого для достижения завершения реакции, как правило, в течение 60 мин при комнатной температуре. На этом этапе реакции получают конечное соединение формулы [3H]-(I).
Схема 4. Синтез соединений формулы (I), где R1 = меченный радиоактивным изотопом 18F фенил или пиридинил
Соединения формулы (I), где R1 представляет собой фенильную или пиридинильную группу, меченные радиоактивным изотопом 18F, где кольцо A представляет собой фенил или пиридинил, R7 представляет собой галоген или трифторметил, n равно 0 или 1, а R2 определен ранее, настоящим называемые соединениями формулы (I-u) могут быть получены с помощью способов синтеза, хорошо известных специалисту в данной области. Например, согласно общей схеме 10.
Этап 1. (a) Соединение формулы (IX) можно вводить в реакцию с соединением формулы (Xa), где кольцо A представляет собой фенил или пиридинил, R7 представляет собой галоген или трифторметил, n равно 0 или 1, а R2 определен ранее для соединений формулы (I), в соответствии с условиями, описанными в рамках схемы 1, способа A, этапа 3.
Этап 1. (b) Соединение формулы (XI) можно вводить в реакцию с соединением формулы (XIIa), где кольцо A представляет собой фенил или пиридинил, R7 представляет собой галоген или трифторметил, n равно 0 или 1, а R2 определен ранее для соединений формулы (I), в соответствии с условиями, описанными в рамках схемы 1, способа B, этапа 2.
Этап 2. Промежуточное соединение формулы (IXa) можно вводить в реакцию в присутствии или в отсутствие растворителя, такого как, например 1,2-дихлорэтан, с оксихлоридом фосфора, перемешивая реакционную смесь при подходящей температуре, как правило, при 80-100°C, с применением традиционного нагревания или под действием микроволнового излучения в течение времени, необходимого для достижения завершения реакции, как правило, в течение 16 часов в случае традиционного нагревания.
Этап 3. Промежуточное соединение формулы (XVI) можно подвергать реакции нуклеофильного ароматического замещения с источником [18F]фторида ([18F]F-), таким как, например, комплекс [18F]F-/K2CO3/Kryptofix® 222 или [18F]KF·K222 (где Kryptofix® 222 и K222 означают 4,7,13,16,21,24-гексаокса-1,10-диазабицикло[8.8.8]гексакозан; также известный как K 2.2.2), в инертном растворителе, таком как, например, безводный DMF, в соответствующих условиях реакции, таких как нагревание в микроволновой печи, например, при 140°, или в условиях, известных специалисту в данной области (в отношении обзора см., например, P. W. Miller et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 8998-9033).
Некоторые соединения согласно настоящему изобретению были выделены в качестве форм солей присоединения кислоты или были выделены в виде свободных оснований, а затем превращены в формы солей присоединения кислоты. Чтобы получить соединения согласно настоящему изобретению в форме солей присоединения кислоты, например, в форме HCl-солей, если не указано иное, можно применять несколько методик, известных специалистам в данной области. В типичной методике, например, свободное основание можно растворить в изопропаноле, диизопропиловом эфире, диэтиловом эфире и/или дихлорметане, а затем можно по каплям добавлять 1-2 эквивалента соответствующей кислоты, например, 6 н. раствор HCl в 2-пропаноле или 2 н. раствор HCl в диэтиловом эфире. Смесь, как правило, перемешивают в течение 10 мин или дольше, после чего можно отфильтровать продукт. HCl-соль обычно высушивают in vacuo. Показатели стехиометрического состава соли, приводимые выше и ниже в данном документе, являются такими, которые получены экспериментальным путем, и могут меняться при использовании различных аналитических способов. Если стехиометрический состав соли неизвестен, применяют выражение ".x"; например, соль-гидрохлорид, стехиометрический состав которой неизвестен, называют ".x HCl".
ФАРМАКОЛОГИЯ
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты согласно настоящему изобретению ингибируют активность ферментов PDE2, в частности, PDE2A, и в меньшей степени они ингибируют активность ферментов PDE10, в частности, PDE10A, и, следовательно, повышают уровни cAMP или cGMP в клетках, экспрессирующих PDE2. Ингибиторы PDE10 можно применять для повышения уровней cAMP и/или cGMP в клетках, экспрессирующих фермент PDE10. В данной работе было обнаружено, что ингибиторы PDE2, в частности, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, могут усиливать эффект ингибиторов PDE10, в частности, таковых, выбранных из группы MP-10, PQ-10, TP-10, папаверина, соединения формулы (II), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, и соединения формулы (III), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, и один или несколько ингибиторов PDE10, в частности, таковых, выбранных из группы MP-10, PQ-10, TP-10, папаверина, соединения формулы (II), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, и соединения формулы (III), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, могут дозозависимым образом усиливать in vivo связывание радиолиганда, осуществляющего селективное связывание с каталитическим доменом фермента PDE2. Ввиду вышеупомянутой активности и наблюдаемых эффектов предполагается, что комбинации, включающие ингибитор PDE2, в частности, соединение формулы (I), описанное в данном документе, и один или несколько ингибиторов PDE10, в частности, таковых, выбранных из группы MP-10, TP-10, папаверина, соединения формулы (II), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенным в данном документе, и соединения формулы (III), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, описанных в данном документе, или фармацевтические композиции, содержащие указанные комбинации, можно применять в лечении неврологических или психических расстройств или нарушений эндокринной системы или метаболизма.
Следовательно, настоящее изобретение относится к комбинации ингибитора PDE2, в частности, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, и одного или нескольких ингибиторов PDE10, в частности, таковых, выбранных из группы MP-10, PQ-10, TP-10, папаверина, соединения формулы (II), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, и соединения формулы (III), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, согласно настоящему изобретению для применения в качестве лекарства, а также к применению ингибитора PDE2, в частности, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, и одного или нескольких ингибиторов PDE10, в частности, выбранных из группы MP-10, PQ-10, TP-10, папаверина, соединения формулы (II), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, и соединения формулы (III), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для производства лекарственного препарата. Настоящее изобретение также относится к ингибитору PDE2, в частности, к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым соли или сольвату, и к одному или нескольким ингибиторам PDE10, в частности, выбранным из группы MP-10, PQ-10, TP-10, папаверина, соединения формулы (II), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, и соединения формулы (III), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, согласно настоящему изобретению или к фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для применения в лечении или предупреждении, в частности, в лечении, состояния у млекопитающего, в том числе у человека, где состояние выбрано из неврологических или психических расстройств или эндокринных или метаболических расстройств. Настоящее изобретение также относится к применению ингибитора PDE2, в частности, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, и одного или нескольких ингибиторов PDE10, в частности, выбранных из группы MP-10, PQ-10, TP-10, папаверина, соединения формулы (II), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, и соединения формулы (III), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для производства лекарственного препарата для лечения или предупреждения, в частности, для лечения, состояния у млекопитающего, в том числе у человека, где состояние выбрано из неврологических или психических расстройств или эндокринных или метаболических расстройств.
Настоящее изобретение также относится к ингибитору PDE2, в частности, к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым соли или сольвату, и к одному или нескольким ингибиторам PDE10, в частности, выбранным из группы MP-10, PQ-10, TP-10, папаверина, соединения формулы (II), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, и соединения формулы (III), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для применения в лечении, предупреждении, уменьшении интенсивности симптомов, контроле или снижении риска возникновения неврологических или психических расстройств или эндокринных или метаболических расстройств.
Настоящее изобретение также относится к применению ингибитора PDE2, в частности, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, и одного или нескольких ингибиторов PDE10, в частности, выбранных из группы MP-10, PQ-10, TP-10, папаверина, соединения формулы (II), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, и соединения формулы (III), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для производства лекарственного препарата для лечения, предупреждения, уменьшения интенсивности симптомов, контроля или снижения риска возникновения различных неврологических или психических расстройств или эндокринных или метаболических расстройств.
Когда говорят, что настоящее изобретение относится к применению ингибитора PDE2, в частности, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, и одного или нескольких ингибиторов PDE10, в частности, выбранных из группы MP-10, PQ-10, TP-10, папаверина, соединения формулы (II), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, и соединения формулы (III), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, или композиции согласно настоящему изобретению для производства лекарственного препарата для, например, лечения субъекта, например, млекопитающего, понимают, что такое применение следует толковать в определенных сферах действия как способ, например, лечения субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся, например, в таком лечении, терапевтически эффективного количества ингибитора PDE2, в частности, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, и одного или нескольких ингибиторов PDE10, в частности, выбранных из группы MP-10, PQ-10, TP-10, папаверина, соединения формулы (II), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, и соединения формулы (III), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, или композиции согласно настоящему изобретению.
В частности, показания для возможного лечения комбинациями ингибитора PDE2, в частности, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, и одного или нескольких ингибиторов PDE10, в частности, выбранных из группы MP-10, PQ-10, TP-10, папаверина, соединения формулы (II), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, и соединения формулы (III), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, в отдельности или в комбинации с другими лекарственными средствами включают, без ограничения, те заболевания, которые, как полагают, частично опосредованы базальными ганглиями, префронтальной корой и гиппокампом.
Эти показания включают неврологические и психические расстройства, выбранные из психотических расстройств и состояний; тревожных расстройств; двигательных расстройств; наркомании; аффективных расстройств; нейродегенеративных расстройств; расстройств или состояний, включающих в качестве симптома дефицит внимания и/или когнитивный дефицит; боли; аутического расстройства или аутизма и метаболических расстройств.
В частности, психотические расстройства и состояния, ассоциированные с дисфункцией PDE2 или PDE2 и PDE10, включают одно или несколько из следующих состояний или заболеваний: шизофрения, например, параноидального, дезорганизованного, кататонического, недифференцированного или резидуального типа; шизофреноформное расстройство; шизоаффективное расстройство, как, например, бредового или депрессивного типа; бредовое расстройство; психотическое расстройство, вызванное употреблением химических веществ, такое как психоз, вызванный употреблением алкоголя, амфетамина, марихуаны, кокаина, галлюциногенных веществ, летучих веществ наркотического действия, опиоидов или фенциклидина; расстройства личности параноидального типа и расстройство личности шизоидного типа.
В частности, тревожные расстройства включают паническое расстройство; агорафобию; специфическую фобию, социофобию; обсессивно-компульсивное расстройство; посттравматическое стрессовое расстройство, острое стрессовое расстройство и генерализованное тревожное расстройство.
В частности, двигательные расстройства включают болезнь Хантингтона и дискинезию; болезнь Паркинсона; синдром усталых ног и эссенциальный тремор. Кроме того, могут быть включены синдром Туретта и другие тиковые расстройства.
В частности, расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство, связанное с химическими веществами, выбранное из группы злоупотребления алкоголем; алкогольной зависимости; алкогольного абстинентного синдрома; алкогольного абстинентного синдрома с делирием; психотического расстройства, вызванного употреблением алкоголя; амфетаминовой зависимости; амфетаминового абстинентного синдрома; кокаиновой зависимости; кокаинового абстинентного синдрома; никотиновой зависимости; никотинового абстинентного синдрома; опиоидной зависимости и опиоидного абстинентного синдрома.
В частности, аффективные расстройства и аффективные эпизоды включают депрессию, манию и биполярные расстройства. Преимущественно, аффективное расстройство выбрано из группы биполярных расстройств (I и II типа); циклотимического расстройства; депрессии, дистимического расстройства; большого депрессивного расстройства; терапевтически резистентной депрессии и аффективного расстройства, вызванного употреблением химических веществ.
В частности, нейродегенеративные расстройства включают болезнь Паркинсона; болезнь Хантингтона; деменцию, такую как, например, болезнь Альцгеймера; мультиинфарктную деменцию; СПИД-ассоциированную деменцию или лобно-височную деменцию. Нейродегенеративное расстройство или состояние включает дисфункцию реакций стриарных средних шипиковых нейронов.
В частности, расстройства или состояния, включающие в качестве симптома дефицит внимания и/или когнитивный дефицит, или когнитивные расстройства включают деменцию, такую как болезнь Альцгеймера; мультиинфарктную деменцию; деменцию вследствие болезни телец Леви; алкогольную деменцию или персистирующую деменцию, вызванную употреблением химических веществ; деменцию, ассоциированную с внутричерепными опухолями или черепно-мозговой травмой; деменцию, ассоциированную с болезнью Хантингтона; деменцию, ассоциированную с болезнью Паркинсона; СПИД-ассоциированную деменцию; деменцию вследствие болезни Пика; деменцию вследствие болезни Крейтцфельда-Якоба; другие заболевания, включающие делирий; амнестическое расстройство; посттравматическое стрессовое расстройство; инсульт; прогрессирующий надъядерный паралич; олигофрению; нарушение способности к обучению; синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD); умеренное когнитивное нарушение; синдром Аспергера и возрастное когнитивное нарушение.
В частности, боль включает острые и хронические состояния, сильную боль, неустранимую боль, нейропатическую боль и посттравматическую боль, раковую боль, нераковую боль, болевое расстройство, ассоциированное с психологическими факторами, болевое расстройство, ассоциированное с общим состоянием здоровья, или болевое расстройство, ассоциированное как с психологическими факторами, так и с общим состоянием здоровья.
В частности, метаболические расстройства включают диабет, в частности, диабет 1-го типа или 2-го типа, и связанные нарушения, такие как ожирение. Дополнительные связанные нарушения включают синдром X, нарушение толерантности к глюкозе, нарушение содержания глюкозы в крови натощак, гестационный диабет, диабет взрослого типа у молодых (MODY), латентный аутоиммунный диабет у взрослых (LADA), дислипидемию, ассоциированную с диабетом, гипергликемию, гиперинсулинемию, дислипидемию, гипертриглицеридемию и инсулинорезистентность.
Преимущественно, психотическое расстройство выбрано из группы шизофрении, бредового расстройства, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства и психотического расстройства, вызванного употреблением химических веществ.
Преимущественно, расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство личности, выбранное из группы обсессивно-компульсивного расстройства личности и шизоидного, шизотипического расстройства.
Преимущественно, расстройство центральной нервной системы представляет собой аффективное расстройство, выбранное из группы биполярных расстройств (I и II типа), циклотимического расстройства, депрессии, дистимического расстройства, большого депрессивного расстройства, терапевтически резистентной депрессии и аффективного расстройства, вызванного употреблением химических веществ.
Преимущественно, расстройство центральной нервной системы представляет собой синдром дефицита внимания и гиперактивности.
Преимущественно, расстройство центральной нервной системы представляет собой когнитивное расстройство, выбранное из группы делирия, персистирующего делирия, вызванного употреблением химических веществ, деменции, деменции вследствие заболевания, вызываемого HIV, деменции вследствие болезни Хантингтона, деменции вследствие болезни Паркинсона, деменции альцгеймеровского типа, персистирующей деменции, вызванной употреблением химических веществ, и умеренного когнитивного нарушения.
Преимущественно, расстройства, которые лечат с помощью ингибиторов PDE2, в частности, соединений формулы (I) или их солей или сольватов по настоящему изобретению, выбраны из шизофрении; обсессивно-компульсивного расстройства; генерализованного тревожного расстройства; болезни Хантингтона; дискинезии; болезни Паркинсона; депрессии; биполярных расстройств; деменции, такой как болезнь Альцгеймера; синдрома дефицита внимания и гиперактивности; наркомании; боли; аутизма; диабета и ожирения.
Преимущественно, расстройства, которые лечат с помощью ингибиторов PDE2, в частности, соединений формулы (I) или их солей или сольватов по настоящему изобретению, представляют собой шизофрению, в том числе ее позитивные и негативные симптомы, а также нарушения познавательных способностей, такие как ухудшение внимания или памяти.
Среди упомянутых выше расстройств особое значение имеет лечение тревожности, обсессивно-компульсивного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, генерализованного тревожного расстройства, шизофрении, депрессии, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, болезни Альцгеймера, деменции вследствие болезни Хантингтона, деменции вследствие болезни Паркинсона, деменции альцгеймеровского типа, персистирующей деменции, вызванной употреблением химических веществ, и умеренного когнитивного нарушения.
Среди упомянутых выше расстройств особое значение имеет лечение тревожности, обсессивно-компульсивного расстройства, шизофрении, депрессии, синдрома дефицита внимания и гиперактивности и болезни Альцгеймера.
Другие расстройства центральной нервной системы включают тревожное расстройство, ассоциированное с шизофренией, и коморбидные депрессию и тревожность, в частности, большое депрессивное расстройство с коморбидным генерализованным тревожным расстройством, социальным тревожным расстройством или паническим расстройством; при этом следует понимать, что коморбидные депрессия и тревожность также могут упоминаться под терминами депрессия, сопровождающаяся тревожностью, смешанные тревожность и депрессия, смешанное тревожное и депрессивное расстройство или большое депрессивное расстройство с симптомами тревожности, которые применяются в данном документе без разграничения.
На сегодняшний день четвертое издание Руководства по диагностике и статистике психических расстройств (д SM-IV) Американской психиатрической ассоциации обеспечивает средства диагностики для идентификации расстройств, описанных в данном документе. Специалист в данной области будет осознавать, что для неврологических и психических расстройств, описанных в данном документе, существуют альтернативные номенклатуры, нозологические подходы и системы классификации, и что они видоизменяются вместе с прогрессом в области медицины и научным прогрессом.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к ингибитору PDE2, в частности, к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым соли или сольвату, и одному или нескольким ингибиторам PDE10, в частности, выбранным из группы MP-10, PQ-10, TP-10, папаверина, соединения формулы (II), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, и соединения формулы (III), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, согласно настоящему изобретению для применения в лечении любого из заболеваний, упомянутых выше в данном документе.
Настоящее изобретение также относится к ингибитору PDE2, в частности, к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым соли или сольвату, и одному или нескольким ингибиторам PDE10, в частности, выбранным из группы MP-10, PQ-10, TP-10, папаверина, соединения формулы (II), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, и соединения формулы (III), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, согласно настоящему изобретению для применения в лечении любого из заболеваний, упомянутых выше в данном документе.
Настоящее изобретение также относится к ингибитору PDE2, в частности, к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым соли или сольвату, и одному или нескольким ингибиторам PDE10, в частности, выбранным из группы MP-10, PQ-10, TP-10, папаверина, соединения формулы (II), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, и соединения формулы (III), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, согласно настоящему изобретению для лечения или предупреждения, в частности, лечения, любого из заболеваний, упомянутых выше в данном документе.
Настоящее изобретение также относится к применению ингибитора PDE2, в частности, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, и одного или нескольких ингибиторов PDE10, в частности, выбранных из группы MP-10, PQ-10, TP-10, папаверина, соединения формулы (II), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, и соединения формулы (III), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, согласно настоящему изобретению для производства лекарственного препарата для лечения или предупреждения любого из болезненных состояний, упомянутых выше в данном документе.
Настоящее изобретение также относится к применению ингибитора PDE2, в частности, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, и одного или нескольких ингибиторов PDE10, в частности, выбранных из группы MP-10, PQ-10, TP-10, папаверина, соединения формулы (II), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, и соединения формулы (III), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, согласно настоящему изобретению для производства лекарственного препарата для лечения любого из болезненных состояний, упомянутых выше в данном документе.
Ингибиторы PDE2, в частности, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, и один или несколько ингибиторов PDE10, в частности, выбранных из группы MP-10, PQ-10, TP-10, папаверина, соединения формулы (II), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, и соединения формулы (III), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, по настоящему изобретению можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения или предупреждения любого из заболеваний, упомянутых выше в данном документе.
Ввиду полезности ингибиторов PDE2, в частности, соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов, и одного или нескольких ингибиторов PDE10, в частности, выбранных из группы MP-10, PQ-10, TP-10, папаверина, соединения формулы (II), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, и соединения формулы (III), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, согласно настоящему изобретению обеспечивается способ лечения расстройства или заболевания, упомянутого выше в данном документе, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества ингибитора PDE2, в частности, любого из соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, и одного или нескольких ингибиторов PDE10, в частности, выбранных из группы MP-10, PQ-10, TP-10, папаверина, соединения формулы (II), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, и соединения формулы (III), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, или терапевтически эффективного количества фармацевтических композиций, описанных в данном документе.
Указанные способы включают введение, т.е. системное или местное введение, предпочтительно пероральное введение, терапевтически эффективного количества ингибитора PDE2, в частности, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, и одного или нескольких ингибиторов PDE10, в частности, выбранных из группы MP-10, PQ-10, TP-10, папаверина, соединения формулы (II), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, и соединения формулы (III), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, согласно настоящему изобретению теплокровным животным, в том числе людям.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу предупреждения и/или лечения любого из заболеваний, упомянутых выше в данном документе, включающему введение терапевтически эффективного количества ингибитора PDE2, в частности, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, и одного или нескольких ингибиторов PDE10, в частности, выбранных из группы MP-10, PQ-10, TP-10, папаверина, соединения формулы (II), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, и соединения формулы (III), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, согласно настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в этом.
Ингибиторы PDE2, в частности, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, и ингибиторы PDE10, описываемые в данном документе, могут быть в комбинации или в комбинации с другими фармацевтическими средствами, такими как другие средства, применяемые в лечении психозов, таких как шизофрения и биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, болезнь Паркинсона, когнитивное нарушение и/или потеря памяти, например, агонисты никотиновых ацетилхолиновых рецепторов α-7, ингибиторы PDE4, другие ингибиторы PDE2, другие ингибиторы PDE10, другие ингибиторы PDE2 и PDE10, блокаторы кальциевых каналов, модуляторы мускариновых ацетилхолиновых рецепторов m1 и m2, модуляторы аденозиновых рецепторов, ампакины, модуляторы NMDA-R, модуляторы mGluR, модуляторы дофаминовых рецепторов, модуляторы серотониновых рецепторов, модуляторы каннабиноидных рецепторов и ингибиторы холинэстеразы (например, донепезил, ривастигмин и галантамин). В таких комбинациях ингибиторы PDE2, в частности, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, и один или несколько ингибиторов PDE10, в частности, выбранных из группы MP-10, PQ-10, TP-10, папаверина, соединения формулы (II), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, и соединения формулы (III), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами в лечении, предупреждении, контроле, уменьшении интенсивности симптомов или снижении риска возникновения заболеваний или состояний, для которых ингибиторы PDE2, в частности, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, и один или несколько ингибиторов PDE10, в частности, выбранных из группы MP-10, PQ-10, TP-10, папаверина, соединения формулы (II), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, и соединения формулы (III), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, или другие лекарственные средства могут быть полезными, где комбинация лекарственных средств, принимаемых совместно, является более безопасной или более эффективной, чем любое лекарственное средство в отдельности.
Специалист в данной области признает, что терапевтически эффективное количество ингибиторов PDE2, в частности, соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов, и одного или нескольких ингибиторов PDE10 по настоящему изобретению является количеством, достаточным для ингибирования фермента PDE2 или как фермента PDE2, так и фермента PDE10, и что данное количество изменяется inter alia в зависимости от типа заболевания, концентрации соединения в терапевтическом составе и состояния пациента. Как правило, количество ингибитора PDE2, в частности, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, и одного или нескольких ингибиторов PDE10 согласно настоящему изобретению, подлежащих введению в качестве терапевтического средства для лечения состояний, таких как расстройства, описанные в данном документе, будет определяться в каждом конкретном случае лечащим врачом.
Как правило, подходящей дозой является та, которая обуславливает концентрацию ингибитора PDE2, в частности, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, и одного или нескольких ингибиторов PDE10 согласно настоящему изобретению в участке лечения в диапазоне от 0,5 нМ до 200 мкМ, и в более обычных случаях от 5 нМ до 50 мкМ. Для получения этих терапевтических концентраций пациенту, нуждающемуся в таком лечении, будет введено от 0,001 мг/кг до 15 мг/кг веса тела, в частности, от 0,01 мг/кг до 2,50 мг/кг веса тела, в частности, от 0,01 до 1,5 мг/кг веса тела, в частности, от 0,1 мг/кг до 0,50 мг/кг веса тела. Количество ингибитора PDE2, в частности, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, и одного или нескольких ингибиторов PDE10 согласно настоящему изобретению, также называемых здесь активными ингредиентами, необходимое для достижения терапевтического эффекта, будет, разумеется, изменяться индивидуально, изменяться в зависимости от конкретного соединения, пути введения, возраста и состояния пациента, получающего лечение, и конкретного расстройства или заболевания, лечение которого осуществляется. Способ лечения может также включать введение активных ингредиентов в режиме от одного до четырех приемов в день. В этих способах лечения ингибиторы PDE2, в частности, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты и один или несколько ингибиторов PDE10 согласно настоящему изобретению предпочтительно составляют перед введением. Как описано в данном документе ниже, подходящие фармацевтические составы получают с помощью известных методик с применением известных и общедоступных ингредиентов.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
Настоящее изобретение также обеспечивает композиции для предупреждения или лечения заболеваний, таких как неврологические и психические расстройства и эндокринные или метаболические заболевания. Указанные композиции содержат терапевтически эффективное количество ингибитора PDE2, в частности, соединения согласно формуле (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, и одного или нескольких ингибиторов PDE10, в частности, выбранных из группы MP-10, PQ-10, TP-10, папаверина, соединения формулы (II), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, и соединения формулы (III), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, и фармацевтически приемлемые носитель или разбавитель.
Хотя активные ингредиенты можно вводить отдельно, предпочтительно представлять их в виде фармацевтической композиции. Соответственно, настоящее изобретение дополнительно обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PDE2, в частности, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, и один или несколько ингибиторов PDE10, в частности, выбранных из группы MP-10, PQ-10, TP-10, папаверина, соединения формулы (II), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, и соединения формулы (III), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, согласно настоящему изобретению вместе с фармацевтически приемлемыми носителем или разбавителем. Носитель или разбавитель должны быть "приемлемыми" в том смысле, что они должны быть совместимы с другими ингредиентами композиции и не быть вредными для пациентов, их получающих.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики. Терапевтически эффективное количество конкретных соединений, в форме основания или в форме соли присоединения, в качестве активных ингредиентов объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь разнообразные формы в зависимости от формы препарата, желаемой для введения. Желательно, чтобы эти фармацевтические композиции находились в стандартной лекарственной форме, предпочтительно подходящей для системного введения, такого как пероральное, чрескожное или парентеральное введение; или для местного введения, как, например, с помощью ингаляции, спрея для носа, глазных капель или с помощью крема, геля, шампуня и т.п. Например, при получении композиций в виде лекарственной формы для перорального введения можно использовать любые обычные фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря своей простоте введения таблетки и капсулы представляют наиболее предпочтительные стандартные лекарственные формы для перорального введения, в случае которых, несомненно, используются твердые фармацевтические носители. В случае композиций для парентерального введения носитель будет, как правило, по меньшей мере в значительной степени содержать стерильную воду, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Например, могут быть получены растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также могут быть получены суспензии для инъекций, в случае которых могут использоваться подходящие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно содержит средство усиления проникновения и/или подходящее смачиваемое средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают никаких существенных вредных воздействий на кожу. Указанные добавки могут облегчать нанесение на кожу и/или могут быть полезными при получении желаемых композиций. Данные композиции могут наноситься различными путями, например, в виде трансдермального пластыря, путем точечного нанесения на кожу или в виде мази.
Особенно предпочтительно для простоты введения и однородности дозирования составлять вышеупомянутые фармацевтические композиции в стандартные лекарственные формы. Стандартные лекарственные формы, как применяется в описании и формуле изобретения в данном документе, относятся к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единиц дозирования, при этом каждая единица содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, совместно с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (в том числе делимые таблетки или таблетки, покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пакеты с порошкообразным продуктом, облатки, растворы или суспензии для инъекций, чайные ложки с верхом, столовые ложки с верхом и т.п., а также их отдельные кратные количества.
В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет содержать от 0,05 до 99% по весу, предпочтительно от 0,1 до 70% по весу, более предпочтительно от 0,1 до 50% по весу активных ингредиентов и от 1 до 99,95% по весу, предпочтительно от 30 до 99,9% по весу, более предпочтительно от 50 до 99,9% по весу фармацевтически приемлемого носителя, при этом все процентные содержания приводятся на основе общего веса композиции.
Комбинации соединений по настоящему изобретению можно применять для системного введения, такого как пероральное, чрескожное или парентеральное введение; или для местного введения, как, например, с помощью ингаляции, спрея для носа, глазных капель или с помощью крема, геля, шампуня или т.п. Соединения предпочтительно являются перорально вводимыми.
Точная дозировка и частота введения зависит от конкретных применяемых ингибитора PDE2, такого как соединение согласно формуле (I) или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, и одного или нескольких ингибиторов PDE10, выбранных из группы MP-10, PQ-10, TP-10, папаверина, соединения формулы (II), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, и соединения формулы (III), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, конкретного состояния, лечение которого осуществляют, тяжести состояния, лечение которого осуществляют, возраста, веса, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого лекарственного средства, которое может принимать индивидуум, как хорошо известно специалисту в данной области. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное ежедневное количество можно уменьшать или увеличивать в зависимости от ответа субъекта, подвергаемого лечению, и/или в зависимости от оценки, проводимой врачом, назначающим ингибиторы PDE2, в частности, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, и один или несколько ингибиторов PDE10, в частности, выбранных из группы MP-10, PQ-10, TP-10, папаверина, соединения формулы (II), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, и соединения формулы (III), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, по настоящему изобретению.
Количество ингибитора PDE2, в частности, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, и одного или нескольких ингибиторов PDE10, в частности, выбранных из группы MP-10, PQ-10, TP-10, папаверина, соединения формулы (II), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, и соединения формулы (III), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, которое можно объединить с материалом носителя с получением единичной лекарственной формы, будет изменяться в зависимости от заболевания, лечение которого осуществляют, вида млекопитающего и конкретного способа введения. Однако, в качестве общего указания, подходящие стандартные дозы ингибиторов PDE2, в частности, соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов, и одного или нескольких ингибиторов PDE10, в частности, выбранных из группы MP-10, PQ-10, TP-10, папаверина, соединения формулы (II), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, и соединения формулы (III), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, по настоящему изобретению могут, например, предпочтительно содержать от 0,1 мг до приблизительно 1000 мг активных соединений. Предпочтительная стандартная доза составляет от 1 мг до приблизительно 500 мг. Более предпочтительная стандартная доза составляет от 1 мг до приблизительно 300 мг. Еще более предпочтительная стандартная доза составляет от 1 мг до приблизительно 100 мг. Такие стандартные дозы можно вводить более одного раза в день, например, 2, 3, 4, 5 или 6 раз в день, но предпочтительно 1 или 2 раза в день, с тем, чтобы общая дозировка для взрослого человека весом 70 кг находилась в диапазоне от 0,001 до приблизительно 15 мг на кг веса субъекта за одно введение. Предпочтительная дозировка составляет от 0,01 до приблизительно 1,5 мг на кг веса субъекта за одно введение, и такая терапия может продолжаться в течение нескольких недель или месяцев, а в некоторых случаях в течение нескольких лет. Однако следует понимать, что определенный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включающих активность определенных используемых соединений; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания индивидуума, подвергаемого лечению; время и путь введения; скорость экскреции; другие лекарственные средства, которые были введены ранее; и тяжесть конкретного заболевания, подвергаемого терапии, что хорошо понятно специалистам в данной области.
Типичная дозировка может представлять собой одну таблетку на от 1 мг до приблизительно 100 мг или от 1 мг до приблизительно 300 мг, принимаемую один раз в день или несколько раз в день, или одну капсулу или таблетку пролонгированного действия, принимаемую один раз в день и содержащую активные ингредиенты в пропорционально более высоком содержании. Эффекта пролонгированного действия можно добиться с помощью материалов капсулы, которые растворяются при различных значениях pH, с помощью капсул, которые медленно высвобождают лекарственное средство при осмотическом давлении, или с помощью любых иных известных средств, обеспечивающих контролируемое высвобождение.
В некоторых случаях может понадобиться применение дозировок вне этих диапазонов, что будет очевидно специалистам в данной области. Кроме того, следует отметить, что клиницист или лечащий врач будут знать, как и когда начинать, прерывать, корректировать или завершать терапию в соответствии с реакцией отдельного пациента.
В отношении композиций, способов и наборов, приведенных выше, специалисту в данной области будет понятно, что предпочтительными соединениями для применения в каждом из них являются такие соединения, отмеченные как предпочтительные выше. Еще более предпочтительными соединениями для композиций, способов и наборов являются соединения, приведенные в неограничивающих примерах ниже.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
I. Химия
Как применяется в данном документе, термин "LCMS" означает жидкостную хроматографию/масс-спектрометрию, "GCMS" означает газовую хроматографию/масс-спектрометрию, "HPLC" означает высокоэффективную жидкостную хроматографию, "RP HPLC" означает обращенно-фазовую высокоэффективную жидкостную хроматографию, "водн." означает водный, "Boc" означает трет-бутоксикарбонил, "nBuLi" означает н-бутиллитий, "BuOH" означает 1-бутанол, "DCE" означает 1,2-дихлорэтан, "DCM" означает дихлорметан, "DIPE" означает диизопропиловый эфир, "DIPEA" означает диизопропилэтиламин, "DMF" означает N,N-диметилформамид, "EtOH" означает этанол, "EtOAc" означает этилацетат, "Et3N" означает триэтиламин, "Pd(AcO)2" означает ацетат палладия (II), "XantPhos" означает 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен, "Pd-C" означает палладий на угле, "THF" означает тетрагидрофуран, "мин" означает минуты, "ч" означает часы, "MeOH" означает метанол, "iPrOH" означает 2-пропанол, "р.с." означает реакционную смесь, "к.т." означает комнатную температуру, "Rt" означает время удержания (в минутах), "Tf" означает трифторметансульфонат, "TFA" означает трифторуксусную кислоту, "колич." означает количественный, "насыщ." означает насыщенный, "раств." означает раствор, "[M+H]+" означает массу протонированного соединения в виде свободного основания, "[M-H]-" означает массу депротонированного соединения в виде свободного основания, "т.п." означает точку плавления, "q.s." означает сколько нужно.
Реакции с помощью микроволнового излучения проводили в однорежимном реакторе, микроволновом реакторе Biotage InitiatorTM Sixty (Biotage), или в многорежимном реакторе, MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.).
Реакции гидрогенизации проводили в проточном гидрогенизаторе H-CUBE® от ThalesNano Nanotechnology Inc.
Тонкослойную хроматографию (TLC) проводили на пластинках со слоем силикагеля 60 F254 (Merck) с применением растворителей, чистых для анализа. Хроматографию на открытых колонках проводили на силикагеле с размером частиц 230-400 меш и размером пор 60 ангстрем (Merck) в соответствии со стандартными методиками. Автоматизированную колоночную флэш-хроматографию проводили с применением готовых к подключению картриджей от Merck на силикагеле с частицами неправильной формы с размером частиц 15-40 мкм (одноразовые колонки для нормально-фазовой флэш-хроматографии) в системе SPOT или LAFLASH от Armen Instrument.
Некоторые способы получения соединений по настоящему изобретению иллюстрируются в следующих примерах, которые предназначены для иллюстрации, а не ограничения объема настоящего изобретения. Если не указано иное, все исходные материалы получали от частных поставщиков и применяли без дополнительной очистки.
A. Синтез промежуточных продуктов и предшественников
Промежуточные продукты 1-a и 1-b ((I-1a) и (I-1b))
Метилпируват (8,69 мл, 96,24 ммоль) добавляли к раствору 4-бром-1,2-диаминобензола (15 г, 80 ммоль), растворенного в толуоле (120 мл), в круглодонной колбе, оснащенной аппаратом Дина-Старка. Затем р.с. нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Когда реакция завершалась, растворитель удаляли in vacuo, и неочищенный продукт промывали диэтиловым эфиром с получением смеси промежуточных продуктов (I-1a) и (I-1b) в виде бледно-серого твердого вещества, которое применяли без дополнительной очистки на следующем этапе (16 г, 83%). C9H7BrN2O, LCMS: Rt 1,07 (первый изомер), 1,15 (второй изомер), масса/заряд 239 [M+H]+ (способ 2).
Порцию смеси региоизомеров разделяли путем суспендирования смеси в метаноле и гидроксиде аммония (q.s.), нагревая до появления конденсата и охлаждая до комнатной температуры. Образовавшийся осадок фильтровали, к фильтрату добавляли воду, и образовавшийся осадок также извлекали с помощью фильтрации. Для получения осадка, содержащего смесь с соотношением I-1a:I-1b 94:6, повторяли два дополнительных цикла.
Промежуточные продукты 2-a и 2-b ((I-2a) и (I-2b))
Смесь промежуточных продуктов (I-1a) и (I-1b) (16 г, 66,95 ммоль) растворяли в POCl3 (78 мл), и р.с. перемешивали в течение 2 ч при 120°C. Растворитель затем выпаривали, а смесь охлаждали на ледяной бане, и осторожно по каплям добавляли NH4OH до тех пор, пока она не достигла основного pH. Как только добавление завершали, образованный осадок отфильтровывали, промывали с помощью H2O и затем промывали несколько раз с помощью DCM. Органический растворитель высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на открытых колонках (диоксид кремния, DCM в гептане от 20/80 до 80/20), желаемые фракции собирали и концентрировали in vacuo с получением смеси промежуточных продуктов (I-2a) и (I-2b) в виде белого твердого вещества (12 г, 69%). C9H6BrClN2, LCMS: Rt 2,95 (совместное элюирование двух пиков), масса/заряд 257 [M+H]+ (способ 8).
Промежуточный продукт 3 (I-3)
К перемешанному раствору метилового сложного эфира 5-гидроксиникотиновой кислоты (0,8 г, 5,22 ммоль) и ди-трет-бутилазадикарбоксилата (1,8 г, 7,83 ммоль) в THF (6 мл) добавляли порциями трифенилфосфин (2,05 г, 7,83 ммоль) при к.т. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 5 мин, а затем добавляли BuOH (2 мл), и перемешивание продолжали при к.т. в течение 30 мин. Затем растворитель выпаривали, и неочищенное соединение очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, EtOAc в гептане от 0/100 до 20/80), желаемые фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением промежуточного продукта I-3 в виде бесцветного масла (0,55 г, 50,3%). C11H15NO3, LCMS: Rt 2,71, масса/заряд 210 [M+H]+ (способ 5).
Промежуточный продукт 4 (I-4)
Гидрат гидразина (60% в H2O, 0,216 мл, 2,86 ммоль) по каплям добавляли к перемешанному раствору промежуточного продукта I-3 (0,5 г, 2,39 ммоль) в MeOH (4 мл) при к.т., и смесь перемешивали при этой температуре в течение 72 ч. Затем растворитель выпаривали in vacuo с получением промежуточного продукта I-4 в виде белого твердого вещества (0,48 г, 96%), которое применяли без дополнительной очистки на следующем этапе реакции. C10H15N3O2, LCMS: Rt 1,86, масса/заряд 210 [M+H]+ (способ 8).
Промежуточный продукт 5 (I-5)
8-бром-1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин (I-5)
К раствору промежуточного продукта I-2a (5 г, 19,4 ммоль) в BuOH (40 мл) добавляли промежуточный продукт I-4 (4,06 г, 19,4 ммоль). Р.с. нагревали в герметичном реакторе при 160°C в течение 30 мин. Затем смесь выпаривали досуха, и остаток пропитывали с помощью EtOAc. Органический слой промывали с помощью NaHCO3 (насыщ. раств.), затем отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали, и растворитель выпаривали in vacuo. Неочищенную смесь очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, EtOAc в DCM от 5/95 до 25/75), желаемые фракции собирали и выпаривали, а полученное твердое соединение дополнительно растирали в порошок с гептаном с получением промежуточного продукта I-5 (3,3 г, 41%). 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,93 (т, J=7,4 Гц, 3 H), 1,45 (секстет, J=7,5 Гц, 2 H), 1,75 (квинтет, J=6,3 Гц, 2 H), 2,92 (с, 3 H), 4,13 (т, J=6,3 Гц, 2 H), 7,48 (д, J=1,6 Гц, 1 H), 7,82 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1 H), 7,91 (уш.с, 1 H), 7,99 (д, J=8,7 Гц, 1 H), 8,55 (уш.с, 1 H), 8,65 (д, J=2,6 Гц, 1 H).
Промежуточный продукт 6 (I-6)
8-бром-1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин (I-6a) и 7-бром-1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин (I-6b)
Смесь промежуточных продуктов I-2a и I-2b (0,3 г, 1,16 ммоль) и гидразида 2-хлорбензойной кислоты ([CAS 5814-05-1], 238,97 мг, 1,40 ммоль) растворяли в EtOH (5 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 160°C в течение 15 мин, затем вновь нагревали при 170°C в течение 10 мин. Затем растворитель выпаривали досуха, и остаток пропитывали с помощью DCM. Органический слой промывали с помощью K2CO3 (насыщ. раств.), затем высушивали над Na2SO4 и выпаривали под вакуумом. Неочищенное соединение очищали с помощью хроматографии (SiO2, 30 г, CH2Cl2:EtOAc от 100:0 до 85:15) с получением промежуточного соединения I-6a (0,13 г, 29,8%) и промежуточного соединения I-6b (0,11 г, 25,2%), которые получали в виде чистых изомеров (оба в виде твердых соединений). 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 3,07 (с, 3 H), 7,32 (д, J=2,0 Гц, 1 H), 7,56-7,62 (м, 1 H), 7,65-7,72 (м, 4 H), 7,92 (д, J=8,7 Гц, 1 H) (для I-6a). 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 3,09 (с, 3 H), 7,10 (д, J=9,0 Гц, 1 H), 7,46 (дд, J=9,0, 2,3 Гц, 1 H), 7,54-7,58 (м, 1 H), 7,63-7,71 (м, 3 H), 8,22 (д, J=2,0 Гц, 1 H) (для I-6b).
Промежуточный продукт 7 (I-7)
1-(2-хлорфенил)-8-этенил-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин (I-7)
Смесь промежуточного соединения I-6a (0,65 г, 1,74), (тетракис)трифенилфосфинпалладия (0) (0,080 г, 0,07 ммоль) и LiCl (0,221 г, 5,21 ммоль) в толуоле (30 мл) обрабатывали трибутивинилоловом (0,661 г, 2,088 ммоль) и нагревали в герметизированной трубке при 120ºC в течение 1 ч (реакционную смесь разделяли на две порции). После охлаждения до к.т. смесь разделяли между EtOAc и H2O. Органическую фазу промывали солевым раствором, отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали, и растворитель концентрировали in vacuo. Неочищенное соединение очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, EtOAc в DCM от 10/90 до 50/50) с получением светло-желтого твердого вещества, которое дополнительно промывали с помощью DIPE/диэтилового эфира с получением промежуточного соединения I-7 в виде белого продукта (0,52 г, 93,1%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 3,08 (с, 3 H), 5,25 (д, J=10,9 Гц, 1 H), 5,43 (д, J=17,6 Гц, 1 H), 6,53 (дд, J=17,5, 11,0 Гц, 1 H), 7,24 (д, J=1,6 Гц, 1 H), 7,54-7,62 (м, 2 H), 7,64-7,74 (м, 3 H), 7,99 (д, J=8,3 Гц, 1 H).
Промежуточный продукт 8 (I-8)
К смеси промежуточного соединения I-7 (3,3 г, 10,29 ммоль) в 1,4-диоксане (110 мл) добавляли тетраоксид осмия (2,5% в трет-BuOH, 5,33 мл, 0,411 ммоль), а затем периодат натрия (6,6 г, 30,86 ммоль) в H2O (30 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Органический растворитель выпаривали, неочищенную смесь разбавляли с помощью дополнительного количества H2O и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали, и растворитель концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, EtOAc в DCM от 30/70 до 70/30), желаемые фракции собирали и концентрировали in vacuo. Полученное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром с получением промежуточного продукта I-8 (2,5 г, 75%) в виде бледно-желтого твердого вещества. C17H11ClN4O, LCMS: 1,78, масса/заряд 323 [M+H]+ (способ 3).
Промежуточный продукт 9 (I-9)
Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,16 г, 4,02 ммоль) добавляли при к.т. к перемешанному раствору метил-2-хлор-5-гидроксибензоата [(C.A.S. 247092-10-0), 0,5 г, 2,68 ммоль], растворенного в THF (4 мл). Смесь перемешивали при данной температуре в течение 15 мин, и затем добавляли бромбутан (0,575 мл, 5,36 ммоль). Продолжали перемешивание при той же температуре в течение ночи, и затем р.с. нагревали при 120°C в течение 40 мин под действием микроволнового излучения. Затем смесь гасили с помощью H2O и экстрагировали с помощью EtOAc, органический слой отделяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали in vacuo с получением промежуточного продукта I-9 (0,25 г, 38,4%) в виде оранжевого масла, которое применяли без дополнительной очистки на следующем этапе реакции. C12H15ClO3, GCMS: 5,78, масса/заряд 242 [M+] (способ 1).
Промежуточный продукт 10 (I-10)
Гидрат гидразина (65% в H2O, 0,118 г, 1,54 ммоль) по каплям добавляли к перемешанному раствору промежуточного продукта I-9 (0,25 г, 1,03 ммоль) в EtOH (2 мл) при к.т., и смесь перемешивали при 120ºC в течение 20 мин под действием микроволнового излучения. Затем растворитель выпаривали под вакуумом с получением промежуточного продукта I-10 с приблизительно 70% чистотой (0,32 г, 89,5%) в виде белого твердого вещества, которое применяли без дополнительной очистки на следующем этапе реакции. C11H15ClN2O2, LCMS: Rt 2,34, масса/заряд 243 [M+H]+ (способ 8).
Промежуточные продукты 11-a и 11-b ((I-11a) и (I-11b))
8-бром-1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин (I-11a) и 7-бром-1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин (I-11b)
Промежуточные соединения I-11a и I-11b синтезировали согласно той же методике, что описана для синтеза промежуточных продуктов I-6a и I-6b. Начиная со смеси промежуточных продуктов I-2a и I-2b (0,2 г, 0,77 ммоль) и промежуточного продукта I-10, получали промежуточное соединение I-11a (0,05 г, 14,4%) и промежуточное соединение I-11b (0,075 г, 21,6%) в виде чистых изомеров (оба в виде грязно-белых твердых веществ). 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3 H), 1,50 (секстет, J=7,5 Гц, 2 H), 1,76-1,84 (м, 2 H), 3,06 (с, 3 H), 3,93-4,10 (м, 2 H), 7,16-7,21 (м, 2 H), 7,44 (д, J=1,7 Гц, 1 H), 7,50-7,58 (м, 1 H), 7,68 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1 H), 7,91 (д, J=8,7 Гц, 1 H) (для I-11a). 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3 H), 1,49 (секстет, J=7,5 Гц, 2 H), 1,74-1,84 (м, 2 H), 3,08 (с, 3 H), 3,93-4,08 (м, 2 H), 7,14-7,21 (м, 3 H), 7,45-7,54 (м, 2 H), 8,22 (д, J=2,0 Гц, 1 H) (для I-11b).
Промежуточный продукт 12 (I-12)
К раствору морфолина (0,876 мл, 9,96 ммоль) в CH3CN (12 мл) добавляли (бромметил)трифторборат калия (1 г, 4,97 ммоль), и затем р.с. нагревали при 80°C в течение 30 мин. Затем растворитель выпаривали под вакуумом, и неочищенный материал повторно растворяли в растворе KHCO3 (0,5 г, 4,97 ммоль) в сухом ацетоне (16 мл). Смесь дополнительно перемешивали при к.т. в течение 20 мин. Затем нерастворимые соли отфильтровывали, а растворитель концентрировали вновь. Неочищенный материал напоследок очищали посредством его растворения в минимальном количестве сухого ацетона и его осаждения с помощью диэтилового эфира с получением промежуточного продукта I-12 в виде чистого продукта (0,66 г, 64%).
Промежуточные продукты 13-a и 13-b ((I-13a) и (I-13b))
Гидрат гидразина (60% в H2O, 0,52 мл, 9,7 ммоль) добавляли к смеси промежуточного продукта (I-2a) и промежуточного продукта (I-2b) (1 г, 3,88 ммоль) в MeOH (15 мл) при к.т. Затем р.с. нагревали при 50°C в течение 30 мин, после чего ее разбавляли с помощью H2O (5 мл) и экстрагировали с помощью DCM (20 мл). Органические слои разделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали in vacuo с получением смеси промежуточных продуктов (I-13a) и (I-13b) (0,92 г, 96%), которую применяли без дополнительной очистки на следующем этапе реакции. C9H9BrN4, LCMS: 4,29 (совместное элюирование двух пиков), масса/заряд 253 [M+H]+ (способ 7).
Промежуточные продукты 14-a и 14-b ((I-14a) и (I-14b))
2-Хлор-6-фторбензойную кислоту (0,698 г, 4 ммоль) в DMF (20 мл) и DIPEA (1,072 мл, 6,22 ммоль) обрабатывали с помощью HBTU (1,52 г, 4 ммоль), и р.с. перемешивали в течение 15 мин при к.т. Затем добавляли смесь промежуточных продуктов (I-13a) и (I-13b) (0,9 г, 3,56 ммоль) в DMF (20 мл), и перемешивание продолжали в течение дополнительных 16 ч при той же температуре. Затем р.с. выливали на лед/H2O (0,5 л), и полученное таким образом твердое вещество собирали путем фильтрации. Затем твердое вещество разбавляли с помощью DCM (0,1 л) и обрабатывали с помощью 1 M водн. раствора NaOH (20 мл). Органические слои разделяли, промывали с помощью 1 M HCl (20 мл), затем 1 M NaOH (20 мл), высушивали (MgSO4), фильтровали, и растворитель концентрировали in vacuo. Неочищенную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния; MeOH в DCM от 0:100 до 5:95) с получением грязно-белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из гептана/EtOAc (~15 мл/~5 мл) с получением в конечном счете смеси промежуточных продуктов (I-14a) и (I-14b) в виде грязно-белого твердого вещества (0,75 г, 51%). C16H11BrClFN4O, LCMS: 5,18 (совместное элюирование двух пиков), масса/заряд 409 [M+H]+ (способ 7).
Промежуточные продукты 15-a и 15-b ((I-15a) и (I-15b))
8-бром-1-(2-хлор-6-фторфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин (I-15)
Смесь промежуточных продуктов (I-14a) и (I-14b) (1 г, 2,44 ммоль) в DCE (20 мл) обрабатывали с помощью POCl3 (0,6 мл, 6,5 ммоль), и р.с. нагревали при 70°C в течение 16 ч. Затем добавляли дополнительный POCl3 (0,6 мл, 6,5 ммоль), и смесь нагревали при такой же температуре, что и ранее, в течение дополнительных 5 ч. По истечении этого времени вновь добавляли дополнительное количество POCl3 (1,2 мл, 13 ммоль), и смесь нагревали как раньше в течение дополнительных 16 ч. Р.с. охлаждали и выливали на лед/водн. NH4OH (150 мл/150 мл), а слои разделяли. Органическую фазу высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенное соединение очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния; MeOH в DCM от 0/100 до 2/98) с получением смеси промежуточного продукта (I-15a) вместе с его региоизомером (I-15b) (0,7 г, 75%).
Порцию смеси региоизомеров разделяли с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, EtOAc в CH2Cl2, от 0/100 до 25/75) с получением промежуточного продукта (I-15a) в виде чистого изомера. C16H9BrClFN4, LCMS: 2,58, масса/заряд 391 [M+H]+ (способ 3).
Промежуточный продукт 16 (I-16)
1-(2-хлор-6-фторфенил)-8-этенил-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин (I-16)
Трибутилвинилолово (0,18 мл, 0,61 ммоль) добавляли к перемешанному раствору промежуточного продукта (I-15a) (0,2 г, 0,511 ммоль), LiCl (0,065 г, 1,53 ммоль) и (тетракис)трифенилфосфинпалладия (0) (0,023 г, 0,02 ммоль) в толуоле (7 мл). Смесь нагревали при 120°C в течение 1,5 ч. После охлаждения до к.т. р.с. разделяли между EtOAc и H2O. Органический слой промывали солевым раствором, отделяли, высушивали (Na2SO4) и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, EtOAc в DCM от 10/90 до 50/50), желаемые фракции собирали и концентрировали in vacuo с получением промежуточного продукта (I-16) в виде бледно-желтого твердого вещества (0,14 г, 81%). C18H12ClFN4, LCMS: 2,46, масса/заряд 339 [M+H]+ (способ 3).
Промежуточный продукт 17 (I-17)
К раствору промежуточного продукта (I-16) (0,14 г, 0,413 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли тетраоксид осмия (2,5% в трет-BuOH, 0,214 мл, 0,016 ммоль), а затем периодат натрия (0,265 г, 1,24 ммоль) в H2O (3 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2,5 ч. Органический растворитель выпаривали, неочищенную смесь разбавляли с помощью дополнительного количества H2O и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4) и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, EtOAc в DCM от 30/70 до 70/30), желаемые фракции собирали и концентрировали in vacuo с получением промежуточного продукта (I-17) в виде бледно-желтого твердого вещества (0,1 г, 71%). C17H10ClFN4O, LCMS: 1,82, масса/заряд 341 [M+H]+ (способ 3).
Промежуточный продукт 18 (I-18)
1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-8-этенил-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин (I-18)
К перемешанному раствору I-5 (2,35 г, 5,7 ммоль) в толуоле (17 мл) добавляли LiCl (0,719 г, 17,1 ммоль), (тетракис)трифенилфосфинпалладий (0) (0,263 г, 0,23 ммоль) и трибутилвинилолово (1,84 мл, 6,27 ммоль), и смесь нагревали при 120°C в течение 2 ч. После охлаждения до к.т. р.с. разделяли между EtOAc и H2O. Органический слой промывали солевым раствором, отделяли, высушивали (Na2SO4) и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, EtOAc в гептане от 0/100 до 100/0), желаемые фракции собирали и концентрировали in vacuo с получением промежуточного продукта 18 (I-18) (1,9 г, 92%).
Промежуточный продукт 19 (I-19)
К раствору промежуточного продукта (I-18) (0,159 г, 0,44 ммоль) в 1,4-диоксане (4,4 мл) добавляли тетраоксид осмия (2,5% в трет-BuOH, 0,23 мл, 0,018 ммоль), а затем периодат натрия (0,282 г, 1,32 ммоль) в H2O (1,32 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Органический растворитель выпаривали, неочищенную смесь разбавляли с помощью дополнительного количества H2O и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4) и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, EtOAc в DCM от 0/1 до 1/1), желаемые фракции собирали и концентрировали in vacuo с получением промежуточного продукта (I-19) (0,108 г, 68%).
Промежуточный продукт 20 (I-20)
К раствору морфолина (0,876 мл, 9,96 ммоль) в CH3CN (12 мл) добавляли (бромметил)трифторборат калия (1 г, 4,97 ммоль), и затем р.с. нагревали при 80°C в течение 30 мин. Затем растворитель выпаривали под вакуумом, и неочищенный материал повторно растворяли в растворе KHCO3 (0,5 г, 4,97 ммоль) в сухом ацетоне (16 мл). Смесь дополнительно перемешивали при к.т. в течение 20 мин. Затем нерастворимые соли отфильтровывали, а растворитель концентрировали вновь. Неочищенный материал напоследок очищали посредством его растворения в минимальном количестве сухого ацетона и его осаждения с помощью диэтилового эфира с получением промежуточного продукта I-20 в виде чистого продукта (0,66 г, 64%).
Промежуточные продукты 21a и 21b ((I-21a) и (I-21b))
К смеси 2-хлор-6-нитробензойной кислоты (0,473 г, 2,34 ммоль) и оксалилхлорида (0,201 мл, 2,34 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли DMF (0,182 мл, 2,34 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин при к.т., затем этот раствор по каплям добавляли к перемешанной смеси триэтиламина (0,544 мл, 1,95 ммоль) и промежуточных соединений I-13a и I-13b (0,495 г, 1,95 ммоль), растворенных в дихлорметане (5 мл), при 0°C. Затем смеси давали нагреться до к.т., и ее перемешивали в течение дополнительных 15 мин. Затем ее гасили с помощью NaHCO3 (насыщ. раств. в воде), органический слой быстро отделяли, и растворитель выпаривали. Остаток обрабатывали этиловым эфиром с получением смеси (I-21a) и (I-21b) в виде коричневого твердого вещества (0,814 г, 95%), которое применяли без дополнительной очистки на следующем этапе реакции.
Промежуточные продукты 22a и 22b ((I-22a) и (I-22b))
Смесь промежуточных соединений I-21a и I-21b (0,402 г, 0,92 ммоль) в DCE (5 мл) обрабатывали с помощью POCl3 (0,343 мл, 3,68 ммоль), и р.с. нагревали при 160°C в течение 10 мин под действием микроволнового излучения. Затем растворитель выпаривали, и неочищенное соединение очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, EtOAc в гептанах от 20/80 до 60/40). Желаемые фракции собирали, растворитель выпаривали под вакуумом с получением I-22a (0,053 г, 13,7%) и I-22b (0,112 г, 29%) в виде чистых изомеров.
Промежуточный продукт 23 (I-23)
Промежуточный продукт I-23 синтезировали согласно подходу, аналогичному описанному для соединения I-7. Начиная с I-22a (0,053 г, 0,127 ммоль), получали промежуточный продукт I-23 в виде бледно-желтого твердого вещества (0,046 г, колич.).
Промежуточный продукт 24 (I-24)
Промежуточный продукт I-24 синтезировали согласно подходу, аналогичному описанному для промежуточного продукта I-8. Начиная с I-23 (0,046 г, 0,127 ммоль), получали промежуточный продукт I-24 в виде бледно-желтого твердого вещества (0,031 г, 66,5%).
Промежуточный продукт 25 (I-25)
Промежуточный продукт I-25 синтезировали согласно подходу, аналогичному описанному для соединения B-3. Начиная с I-24 (0,035 г, 0,095 ммоль), получали промежуточное соединение I-25 (0,011 г, 27%).
B. Синтез конечных соединений
Примеры 1a и 1b
1-(5-Бутоксипиридин-3-ил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалина гидрохлорид (B-1a) и оксалат (B-1b)
.2 HCl (B-1a) или.x C2H2O4 (B-1b)
Образование B-1a
К раствору промежуточного соединения I-5 (7,5 г, 18,19 ммоль) в THF/H2O (10:1, 180 мл) добавляли Pd(AcO)2 (0,12 г, 0,54 ммоль), XantPhos (0,52 г, 1,09 ммоль), Cs2CO3 (23,88 г, 72,76 ммоль) и промежуточное соединение I-20 (4,51 г, 21,82 ммоль). Р.с. заключали в герметизированную трубку и перемешивали при к.т. в течение 10 мин и затем при 114°C в течение 45 мин. Затем неочищенную смесь разбавляли с помощью EtOAc и H2O, органический слой отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали, и растворитель концентрировали in vacuo. Неочищенную смесь очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, MeOH в DCM от 0/100 до 2/98), желаемые фракции собирали, и растворитель концентрировали in vacuo с получением бледно-розового масла. Затем этот материал растворяли в EtOAc (50 мл) и обрабатывали путем добавления по каплям HCl (4 M в диоксане, 1,2 экв. и 3,55 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем выпаривали под вакуумом. Взвесь обрабатывали с помощью 120 мл DIPE и вновь перемешивали в течение дополнительных 40 мин. Образованный осадок отфильтровывали, промывали с помощью DIPE, высушивали над вакуумом с получением конечного соединения B-1a в виде соли-гидрохлорида (5,2 г, 61%). 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,94 (т, J=7,5 Гц, 3 H), 1,46 (секстет, J=7,4 Гц, 2 H), 1,69-1,82 (м, 2 H), 2,88-3,04 (м, 2 H), 2,96 (с, 3 H), 3,19 (ушир.д, J=12,5 Гц, 2 H), 3,75-3,98 (м, 4 H), 4,18 (т, J=6,5 Гц, 2 H), 4,34 (уш.с, 2 H), 7,68 (д, J=1,2 Гц, 1 H), 8,00 (дд, J=8,5, 1,6 Гц, 1 H), 8,09 (дд, J=2,4, 1,6 Гц, 1 H), 8,13 (д, J=8,1 Гц, 1 H), 8,70 (д, J=1,6 Гц, 1 H), 8,75 (д, J=2,8 Гц, 1 H), 12,03 (уш.с, 1 H).
Образование B-1b
К перемешанному раствору промежуточного продукта I-19 (0,108 г, 0,3 ммоль), морфолина (0,03 мл, 0,33 ммоль) и уксусной кислоты (0,017 мл, 0,3 ммоль) в DCE (5 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,076 г, 0,3 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и этилацетат, а органическую фазу отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенную смесь очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, MeOH в DCM от 0/100 до 10/90), желаемые фракции собирали и концентрировали in vacuo. Продукт растворяли в диоксане (2 мл), добавляли щавелевую кислоту (0,024 г, 0,27 ммоль), смесь перемешивали в течение 45 мин, концентрировали in vacuo и перекристаллизовывали из диэтилового эфира с получением конечного соединения B-1b в виде соли-оксалата (0,084 г, 54%).
(Спектр свободного основания) 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,93 (т, J=7,4 Гц, 3 H), 1,45 (секстет, J=7,4 Гц, 2 H), 1,67-1,82 (м, 2 H), 2,37 (уш.с, 4 H), 2,93 (с, 3 H), 3,50 (уш.с, 4 H), 3,60 (с, 2 H), 4,11 (т, J=6,5 Гц, 2 H), 7,54 (с, 1 H), 7,55 (д, J=8,8 Гц, 1 H), 7,88 (уш.с, 1 H), 8,01 (д, J=8,1 Гц, 1 H), 8,54 (с, 1 H), 8,66 (д, J=2,5 Гц, 1 H).
Пример 2
1-(5-Бутокси-2-хлорфенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалина гидрохлорид (B-2)
B-2 синтезировали так, как было ранее описано для синтеза конечного соединения B-1a. Начиная с I-11a (0,2 г, 0,45 ммоль) и промежуточного соединения I-20, получали конечное соединение B-2 (0,03 г, 14%). 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,93 (т, J=7,4 Гц, 3 H), 1,44 (секстет, J=7,3 Гц, 2 H), 1,73 (квинтет, J=6,9 Гц, 2 H), 2,93 (уш.с, 1 H), 2,97 (с, 3 H), 3,19 (уш.с, 1 H), 3,77 (уш.с, 2 H), 3,92 (уш.с, 2 H), 3,98-4,14 (м, 2 H), 4,31 (уш.с, 2 H), 5,76 (с, 2 H), 7,25 (уш.с, 1 H), 7,33-7,50 (м, 2 H), 7,73 (д, J=8,8 Гц, 1 H), 7,96 (уш.с, 1 H), 8,16 (д, J=8,1 Гц, 1 H), 11,31 (уш.с, 1 H).
Пример 3
1-(2-Хлорфенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин (B-3)
Морфолин (1,37 мл, 15,67 ммоль) добавляли к перемешанному раствору промежуточного продукта I-8 (2,3 г, 7,12 ммоль), растворенного в DCE (50 мл), и смесь нагревали при 80°C в течение 15 мин под действием микроволнового излучения (реакционную смесь разделяли на три порции). Затем порциями добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,81 г, 8,55 ммоль), и смесь вновь нагревали при тех же условиях, как раньше, в течение 20 мин. Затем смесь гасили с помощью H2O и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали, и растворитель выпаривали in vacuo. Неочищенное соединение очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, MeOH в EtOAc от 2/98 до 10/90), желаемые фракции собирали, и растворитель выпаривали с получением конечного соединения B-3 в виде бледно-желтого твердого вещества, которое дополнительно промывали с помощью диэтилового эфира/DIPE (1,6 г, 57%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 2,24-2,41 (м, 4 H), 3,08 (с, 3 H), 3,42 (с, 2 H), 3,53-3,69 (м, 4 H), 7,37 (д, J=1,2 Гц, 1 H), 7,49 (дд, J=8,3, 1,6 Гц, 1 H), 7,54-7,62 (м, 1 H), 7,64-7,75 (м, 3 H), 7,99 (д, J=8,3 Гц, 1 H).
Пример 4
N-{[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил]метил}этанамин (B-4)
Промежуточный продукт I-8 (0,300 г, 0,93 ммоль), гидрохлорид этиламина (0,227 мл, 2,78 ммоль) и Et3N (0,388 мл, 2,78 ммоль) растворяли в DCE (11 мл). К этой смеси добавляли 300 мг MgSO4, и все перемешивали при к.т. в течение 1,3 ч. Твердое вещество отфильтровывали, а затем к фильтрату добавляли MeOH (3 мл) и после него NaBH4 (0,07 г, 1,85 ммоль), и раствор перемешивали при к.т. в течение дополнительных 15 мин. Р.с. гасили с помощью H2O и экстрагировали с помощью DCM. Органические слои разделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали, и растворитель концентрировали in vacuo. Неочищенную смесь очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния; MeOH в DCM от 0/100 до 10/90) с получением конечного соединения B-4 в виде твердого материала (0,186 г, 57%). 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,03 (т, J=7,1 Гц, 3 H), 2,45-2,57 (м, 2 H), 3,08 (с, 3 H), 3,69-3,79 (м, 2 H), 7,27 (уш.с, 1 H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 1 H), 7,53-7,59 (м, 1 H), 7,61-7,68 (м, 2 H), 7,70 (д, J=6,9 Гц, 1 H), 7,99 (д, J=8,1 Гц, 1 H).
Пример 5
1-(2-Хлор-6-фторфенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин (B-5)
Морфолин (0,056 мл, 0,64 ммоль) добавляли к перемешанному раствору промежуточного продукта I-17 (0,1 г, 0,29 ммоль), растворенного в DCE (5 мл), и смесь нагревали при 120°C в течение 15 мин под действием микроволнового излучения. Затем порциями добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,075 г, 0,35 ммоль), и смесь вновь нагревали при 80°C в течение 20 мин под действием микроволнового излучения. Затем р.с. гасили с помощью H2O и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали, и растворитель выпаривали in vacuo. Неочищенное соединение очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, MeOH в EtOAc от 2/98 до 10/90), желаемые фракции собирали, и растворитель выпаривали с получением конечного соединения B-5 в виде бледно-желтого твердого вещества, которое дополнительно промывали с помощью диэтилового эфира/DIPE (0,045 г, 37%). 1H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,25-2,41 (м, 4 H), 3,09 (с, 3 H), 3,39-3,52 (м, 2 H), 3,54-3,68 (м, 4 H), 7,32 (т, J=8,3 Гц, 1 H), 7,41 (уш.с, 1 H), 7,47-7,51 (м, 1 H), 7,52 (д, J=8,3 Гц, 1 H), 7,68 (тд, J=8,3, 5,8 Гц, 1 H), 8,01 (д, J=8,3 Гц, 1 H).
Пример 6
1-(5-Бутоксипиридин-3-ил)-4-метил-8-(морфолин-4-ил-[3H]метил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин ([3H]B-1a)
Промежуточное соединение I-19 (0,002 г, 5,53 мкмоль) растворяли в дихлорметане (0,1 мл) в сухом сосуде Wheaton. Морфолин (0,271 мл, 27,67 мкмоль) и тетра(изопропоксид) титана (0,82 мл, 27,67 мкмоль) добавляли под атмосферой аргона и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь переносили в ампулу для мечения тритием и присоединяли к трубопроводу с тритием (RC Tritec). Дихлорметан лиофилизировали и замещали сухим THF (0,2 мл). Смесь вновь лиофилизировали, и добавляли платину на угле (4 мг, 5%) вместе с сухим THF (0,2 мл). Реакционную смесь дегазировали (3×) и помещали в атмосферу трития (750 мбар при комнатной температуре) на 60 минут при комнатной температуре. Атмосферу трития удаляли, и летучие компоненты лиофилизировали в ампуле для отходов. Неочищенную смесь прополаскивали и лиофилизировали с помощью MeOH (3×0,15 мл), фильтровали через Acrodisk® и растворяли в этаноле (10 мл). Этот базовый раствор очищали с помощью препаративной HPLC, в результате чего получали 230 МБк с радиохимической чистотой >98% и удельной активностью 726 ГБк/ммоль.
Пример 7
Получение [18F]фторида и 1-(2-хлор-6-[18F]фторфенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалина ([18F]B-5) путем радиохимического синтеза
[18F]фторид ([18F]F-) получали с помощью реакции [18O(p,n)18F] посредством облучения 2 мл 97% обогащенной [18O]H2O (Rotem HYOX18, Rotem Industries, Беэр-Шева, Израиль) в ниобиевой мишени с применением протонов с энергией 18 МэВ из циклотрона Cyclone 18/9 (Ion Beam Applications, Лувен-ля-Нев, Бельгия). После облучения полученный [18F]F- отделяли от [18O]H2O с применением анионообменного картриджа SepPak™ Light Accell Plus QMA (Waters, форма CO3 2-). [18F]F- элюировали из картриджа с применением смеси 0,38 мл раствора, содержащего K2CO3 (0,00247 г) и Kryptofix 222 (0,00279 г), растворенных в H2O/MeCN (0,75 мл; 5:95 объем/объем), и 0,38 мл MeCN. Раствор выпаривали под потоком гелия при 80°C и 35 Ватт посредством применения микроволнового нагревания и дополнительно высушивали с помощью азеотропной перегонки с применением MeCN (1 мл) при температуре 80°C и мощности 35 Ватт в микроволновом резонаторе. Предшественник для мечения радиоактивным изотопом, I-25 (0,0013 г, 0,0029 ммоль), растворяли в безводном DMF (0,35 мл), этот раствор добавляли к высушенному комплексу [18F]F-/K2CO3/Kryptofix® 222, и проводили реакцию нуклеофильного замещения с применением микроволнового нагревания при 140°C и 50 Ватт в течение 6 мин. Затем неочищенную смесь разбавляли 0,05 M буфером NaOAc, pH 5,5 (0,6 мл), и вводили в систему для HPLC, состоящую из колонки XBridgeTM для полупрепаративной хроматографии (C18, 5 мкм, 4,6 мм × 150 мм; Waters), в которой производили элюирование смесью 0,05 M буфера NaOAc, pH 5,5, и EtOH (73:27 объем/объем) при скорости потока 1 мл/мин. УФ-детекцию элюата после HPLC осуществляли при 254 нм. Меченный радиоактивным изотопом продукт [18F]B-5 собирали через приблизительно 25 мин. Собранный пик, соответствующий [18F]B-5, затем разбавляли физиологическим раствором (Mini Plasco®, Braun, Мельзунген, Германия) с получением конечной концентрации EtOH <10%, и проводили стерильную фильтрацию раствора через мембранный фильтр на 0,22 мкм (Millex®-GV, Millipore). Чистоту радиоактивной метки анализировали с применением системы для HPLC, состоящей из колонки XBridgeTM (C18, 5 мкм, 4,6 мм × 150 мм; Waters), в которой производили элюирование смесью 0,05 M буфера NaOAc, pH 5,5, и EtOH (65:35 объем/объем) при скорости потока 1 мл/мин (Rt=7,5 мин). УФ-детекцию элюата после HPLC осуществляли при 254 нм. [18F]B-5 синтезировали с радиохимическим выходом 45% (относительно исходной радиоактивности [18F]F-, с поправкой на распад, n=6). Радиохимическая чистота, проанализированная с применением вышеописанной системы для аналитической HPLC, составляла >99%, и было обнаружено, что средняя удельная радиоактивность составляла 215 ГБк/мкмоль в EOS (n=6).
Таблица 1 Следующие соединения получали согласно способам, приведенным в качестве примера в экспериментальной части (Прим., №). Соединения, приведенные в качестве примера и описанные в экспериментальной части, обозначены звездочкой *. Bu означает 1-бутил. Соединение 22 выделяли в качестве свободного основания, а также превращали в соль-гидрохлорид (соединение 22a). |
АНАЛИТИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ
LCMS
Для исследования соединений по настоящему изобретению с помощью LC-MS применяли следующие способы.
Общая методика A
Измерения в ходе HPLC осуществляли с применением системы HP 1100 (Agilent Technologies), включающей насос (для четырехкомпонентных или двухкомпонентных смесей) с дегазатором, автодозатор, термостат колонок, детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, указанные в соответствующих способах ниже. Поток из колонки разделяли для MS-спектрометра. MS-детектор был оснащен либо источником электрораспылительной ионизации, либо двухрежимным источником ионизации ESCI (электрораспылительная ионизация в сочетании с химической ионизацией при атмосферном давлении). В качестве газа-распылителя применяли азот. Температуру источника поддерживали при 140°C. Сбор и обработку данных проводили с помощью программного обеспечения MassLynx-Openlynx.
Общая методика B
Измерения в ходе UPLC (сверхэффективной жидкостной хроматографии) осуществляли с применением системы Acquity UPLC (Waters), включающей поддон для образцов, насос для двухкомпонентных смесей с дегазатором, термостат для четырех колонок, детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, указанные в соответствующих способах ниже. Поток из колонки применяли без разделения для MS-детектора. MS-детектор был оснащен двухрежимным источником ионизации ESCI (электрораспылительная ионизация в сочетании с химической ионизацией при атмосферном давлении). В качестве газа-распылителя применяли азот. Температуру источника поддерживали при 140°C. Сбор и обработку данных проводили с помощью программного обеспечения MassLynx-Openlynx.
Общая методика C
Измерения в ходе LC осуществляли с применением системы Acquity UPLC (Waters), включающей бинарный насос, поддон для образцов, нагреватель колонки (установленный на 55°C), детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, указанные в соответствующих способах ниже. Поток из колонки разделяли для MS-спектрометра. MS-детектор был оснащен источником электрораспылительной ионизации. Масс-спектры получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,18 секунды с применением времени выдержки 0,02 секунды. Напряжение на капиллярной игле составляло 3,5 кВ, и температуру источника поддерживали при 140°C. В качестве газа-распылителя применяли азот. Сбор и обработку данных проводили с помощью системы обработки данных MassLynx-Openlynx от Waters-Micromass.
Общая методика D
Измерения в ходе HPLC осуществляли с применением модуля Agilent 1100, включающего насос, детектор на диодной матрице (DAD) (Agilent 1200) (применяемая длина волны 254 нм), нагреватель колонки и колонку, указанные в соответствующих способах ниже. Поток из колонки разделяли для Agilent MSD серии G1956A. MS-детектор был оснащен API-ES (источником электрораспылительной ионизации при атмосферном давлении). Масс-спектры получали путем сканирования от 105 до 1400. Напряжение на капиллярной игле составляло 3000 В для режима положительной ионизации. Напряжение фрагментации составляло 70 В. Температуру сушильного газа поддерживали при 350°C при потоке 12 л/мин.
Способ 1
В дополнение к общей методике A: обращенно-фазовую HPLC проводили на колонке Sunfire-C18 (2,5 мкм, 2,1×30 мм) от Waters со скоростью потока 1,0 мл/мин. при 60°C. Применяемые условия градиента представляли собой: от 95% A (0,5 г/л раствор ацетата аммония + 5% ацетонитрил), 2,5% B (ацетонитрил), 2,5% C (метанол) до 50% B, 50% C за 6,5 минуты, удерживание до 7,0 минуты и уравновешивание до начальных условий от 7,3 минуты до 9,0 минуты. Объем вводимой пробы составлял 2 мкл. Масс-спектры высокого разрешения (на времяпролетном TOF-детекторе) получали путем сканирования от 100 до 750 за 0,5 секунды с применением времени выдержки 0,3 секунды. Напряжение на капиллярной игле составляло 2,5 кВ для режима положительной ионизации и 2,9 кВ для режима отрицательной ионизации. Напряжение на конусе составляло 20 В как для режима положительной, так и для режима отрицательной ионизации. Стандартным веществом, применяемым для калибровки с фиксированной массой, являлся лейцин-энкефалин.
Способ 2
В дополнение к общей методике B: обращенно-фазовую UPLC проводили на колонке BEH-C18 (1,7 мкм, 2,1×50 мм) от Waters со скоростью потока 1,0 мл/мин при 50ºC без разделения для MS-детектора. Применяемые условия градиента представляли собой: от 95% A (0,5 г/л раствор ацетата аммония + 5% ацетонитрил), 5% B (ацетонитрил) до 40% A, 60% B за 2,8 минуты, до 5% A, 95% B за 3,6 минуты, удерживание до 3,8 минуты и уравновешивание до начальных условий от 4,0 минуты до 5,0 минуты. Объем вводимой пробы составлял 0,5 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (на одноквадрупольном SQD-детекторе) получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,1 секунды с применением межканальной задержки 0,08 секунды. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 25 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 3
В дополнение к общей методике B: обращенно-фазовую UPLC проводили на колонке BEH-C18 (1,7 мкм, 2,1×50 мм) от Waters со скоростью потока 1,0 мл/мин при 50°C без разделения для MS-детектора. Применяемые условия градиента представляли собой: от 95% A (0,5 г/л раствор ацетата аммония + 5% ацетонитрил), 5% B (ацетонитрил) до 40% A, 60% B за 3,8 минуты, до 5% A, 95% B за 4,6 минуты, удерживание до 5,0 минуты. Объем вводимой пробы составлял 2,0 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (на одноквадрупольном SQD-детекторе) получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,1 секунды с применением межканальной задержки 0,08 секунды. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 25 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 4
В дополнение к общей методике D: обращенно-фазовую HPLC проводили на колонке YMC-Pack ODS-AQ C18 (3 мкм, 50 мм × 4,6 мм) со скоростью потока 2,6 мл/мин при 35°C. Градиентное элюирование проводили от 95% (H2O+0,1% HCOOH)/5% CH3CN до 5% (H2O+0,1% HCOOH)/95% CH3CN за 4,8 мин при удерживании в течение 1,0 мин; затем до 95% (H2O+0,1% HCOOH)/5% CH3CN за 0,2 мин. Объем вводимой пробы составлял 2 мкл. Диапазоны обнаружения устанавливали на 190-400 нм для UV-PDA-детектора и 100-1400 масса/заряд для MS-детектора.
Способ 5
В дополнение к общей методике A: обращенно-фазовую HPLC проводили на колонке Eclipse Plus-C18 (3,5 мкм, 2,1×30 мм) от Agilent со скоростью потока 1,0 мл/мин при 60°C без разделения для MS-детектора. Применяемые условия градиента представляли собой: от 95% A (0,5 г/л раствор ацетата аммония + 5% ацетонитрил), 5% B (смесь ацетонитрил/метанол, 1/1) до 100% B за 5,0 минуты, удерживание до 5,15 минуты и уравновешивание до начальных условий от 5,30 минуты до 7,0 минуты. Объем вводимой пробы составлял 2 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (на одноквадрупольном SQD-детекторе) получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,1 секунды с применением межканальной задержки 0,08 секунды. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 6
Такой же градиент, как для способа 4; применяемая колонка: RRHD Eclipse Plus-C18 (1,8 мкм, 2,1×50 мм) от Agilent.
Способ 7
В дополнение к общей методике C: обращенно-фазовую HPLC проводили на колонке Xterra MS C18 (3,5 мкм, 4,6×100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Три подвижные фазы (подвижная фаза A: 95% 25 мМ ацетат аммония + 5% ацетонитрил; подвижная фаза B: ацетонитрил; подвижная фаза C: метанол) использовали для выполнения условия градиента от 100% A до 50% B и 50% C за 6,5 минуты, до 100% B за 0,5 минуты, 100% B за 1 минуту с повторным уравновешиванием 100% A за 1,5 минуты. Применяли объем вводимой пробы 10 мкл.
Напряжение на конусе составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 8
В дополнение к общей методике A: обращенно-фазовую HPLC проводили на колонке Eclipse Plus-C18 (3,5 мкм, 2,1×30 мм) от Agilent со скоростью потока 1,0 мл/мин при 60°C без разделения для MS-детектора. Применяемые условия градиента представляли собой: от 95% A (0,5 г/л раствор ацетата аммония + 5% ацетонитрил), 5% B (смесь ацетонитрил/метанол, 1/1) при удерживании в течение 0,2 минуты до 100% B за 3,0 минуты при удерживании до 3,15 минуты и уравновешивании до начальных условий от 3,30 минуты до 5,0 минуты. Объем вводимой пробы составлял 2 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (на одноквадрупольном SQD-детекторе) получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,1 секунды с применением межканальной задержки 0,08 секунды. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 20 В и 50 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 9
В дополнение к общей процедуре B: обращенно-фазовую UPLC проводили на RRHD Eclipse Plus-C18 (1,8 мкм, 2,1×50 мм) от Agilent со скоростью потока 1,0 мл/мин при 50°C без разделения для MS-детектора. Применяемые условия градиента представляли собой: от 95% A (0,5 г/л раствор ацетата аммония + 5% ацетонитрил), 5% B (ацетонитрил) до 40% A, 60% B за 1,2 минуты, до 5% A, 95% B за 1,8 минуты, удерживание до 2,0 минуты. Объем вводимой пробы составлял 2,0 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (на одноквадрупольном SQD-детекторе) получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,1 секунды с применением межканальной задержки 0,08 секунды. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 25 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 10
В дополнение к общей методике C: обращенно-фазовую UPLC (сверхэффективную жидкостную хроматографию) проводили на колонке C18 (1,7 мкм, 2,1×50 мм; Waters Acquity) с мостиковым гибридом этилсилоксан/диоксид кремния (BEH) при скорости потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (10 мМ NH4AcO в H2O/CH3CN 95/5; подвижная фаза B: CH3CN) применяли для выполнения условия градиента от 95% A и 5% B до 5% A и 95% B за 1,3 минуты при удерживании в течение 0,7 минуты. Применяли объем вводимой пробы 0,75 мл. Напряжение на конусе составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
GCMS
Общая методика для аппарата Agilent GC/MSD
Измерения в ходе GC осуществляли с применением системы для газовой хроматографии серии 6890 (Agilent Technologies), включающей инжектор и автодозатор серии 7683, термостат колонок и колонку, указанные в соответствующих способах ниже, соединенной с масс-селективным детектором 5973N MSD (одноквадрупольным, Agilent Technologies). MS-детектор был оснащен источником ионизации электронным ударом/источником химической ионизации (EI/CI). Масс-спектры EI низкого разрешения получали путем сканирования от 50 до 550 при скорости 14,29 сканирований/с. Температуру источника поддерживали при 230°C. В качестве газа-распылителя применяли гелий. Сбор и обработку данных проводили с помощью программного обеспечения Chemstation-Open Action.
Способ 1
В дополнение к общей методике: GC проводили на колонке J&W HP-5MS (20 м × 0,18 мм, 0,18 мкм) от Agilent Technologies со скоростью потока 0,7 мл/мин. Применяемый градиент температуры составлял: начальная температура 50ºC, удерживание в течение 2,0 мин, затем линейное повышение 50ºC/мин, применяемое в течение 5,0 мин, до 300°C и удерживание в течение 3,0 мин за 10-минутный пробег. Температура переднего впускного клапана составляла 250ºC. Применяли режим ввода пробы с разделением потока, объем вводимой пробы 0,2 мкл с соотношением 50/1 в системе для GC/MS.
Точки плавления
Значения представляют собой максимальные значения или диапазоны точек плавления, и их получают с экспериментальными погрешностями, которые обычно связаны с данным аналитическим способом.
Прибор Mettler FP62
Для ряда соединений точки плавления определяли в открытых капиллярных трубках на приборе Mettler FP62. Точки плавления измеряли при градиенте температуры 1, 3, 5 или 10°C/минута. Максимальная температура составляла 300°C. Точку плавления считывали с цифрового дисплея.
Прибор Mettler-Toledo DSC823e
Для ряда соединений точки плавления определяли с помощью Mettler-Toledo DSC823e (обозначенного как DSC в таблице 2). Точки плавления измеряли при градиенте температуры 30°C/минута. Максимальная температура составляла 400°C.
Ядерный магнитный резонанс (ЯМР)
1H-ЯМР-спектры регистрировали на спектрометрах Bruker Avance III, или Bruker DPX-400, или Bruker AV-500 со стандартными последовательностями импульсов, работающих при 300 МГц, 400 МГц и 500 МГц, соответственно. Химические сдвиги (δ) представлены в частях на миллион (м.д.) со слабопольным сдвигом от тетраметилсилана (TMS), который применяли в качестве внутреннего стандарта.
Таблица 2 Аналитические данные - Rt означает время удержания (в минутах), [M+H]+ означает массу протонированного соединения, способ относится к способу, применяемому для (LC)MS, расп. означает распад. |
||||
Соед., № | т.пл., (°C) | [MH+] | Rt | LCMS, способ |
B-1a | 249,9 (DSC) | 433 | 0,92 | 10 |
B-1b | 211,3 | 433 | 1,8 | 4 |
B-2 | 221,7 (DSC) | 466 | 2,18 | 4 |
B-3 | 160,4 | 394 | 1,89 | 3 |
B-4 | 106,9 | 352 | 0,93 | 2 |
B-5 | 159 | 412 | 1,98 | 3 |
B-6 | 247,6 | 452 | 1,88 | 4 |
B-7 | 225,8 | 438 | 1,74 | 4 |
B-8 | 250,5 | 452 | 1,96 | 4 |
B-9 | 176,7 | 412 | 2,02 | 3 |
B-10 | 159,5 | 424 | 1,57 | 4 |
B-11 | 83,4 | 424 | 1,97 | 4 |
B-12 | 136,3 | 391 | 1,29 | 3 |
B-13 | >300 (расп.) | 352 | 1,35 | 2 |
B-14 | 115 | 410 | 1,85 | 4 |
B-15 | 256 (DSC) | 410 | 1,81 | 4 |
B-16 | 213,8 | 419 | 2,06 | 6 |
B-17 | 144,2 (DSC) | 410 | 1,73 | 4 |
B-18 | 127,8 | 396 | 1,62 | 4 |
B-19 | 235,3 | 410 | 1,79 | 4 |
B-20 | 118 | 438 | 2,1 | 4 |
B-21 | 228,8 | 391 | 1,71 | 6 |
B-22 | 117,4 | 396 | 1,67 | 4 |
B-22a | н.о. | 396 | 1,66 | 4 |
B-23 | 249,3 | 405 | 2,01 | 6 |
B-24 | 258 | 377 | 1,35 | 6 |
B-25 | 203,5 | 410 | 1,97 | 4 |
B-26 | 227,2 | 431 | 1,54 | 4 |
B-27 | н.о. | 391 | 1,7 | 4 |
B-28 | 197,7 | 377 | 1,66 | 4 |
B-29 | н.о. | 467 | 1,28 | 9 |
B-30 | 213,8 | 389 | 1,53 | 4 |
B-31 | 279,9 | 403 | 1,59 | 4 |
B-32 | 244,9 | 389 | 1,49 | 4 |
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, обеспечиваемые в настоящем изобретении, представляют собой ингибиторы PDE2, в частности, PDE2A, и в меньшей степени PDE10, в частности, PDE10A. Поведение соединений согласно формуле (I) и комбинаций согласно настоящему изобретению показано в таблицах 3-9 ниже.
In vitro анализ PDE2A
Человеческую рекомбинантную PDE2A (hPDE2A) экспрессировали в клетках Sf9 с применением рекомбинантного конструкта rPDE10A на основе бакуловируса. Клетки собирали через 48 ч после инфицирования, и белок hPDE2A очищали с помощью металл-хелатной хроматографии на Ni-сефарозе 6FF. Тестируемые соединения растворяли и разводили в 100% DMSO до 100-кратной концентрации относительно конечной концентрации в анализе. Разведения соединения (0,4 мкл) добавляли в 384-луночные планшеты к 20 мкл буфера для инкубации (50 мМ Tris, pH 7,8, 8,3 мМ MgCl2, 1,7 мМ EGTA). В буфер для инкубации добавляли 10 мкл фермента hPDE2A, и реакцию начинали путем добавления 10 мкл субстрата до конечной концентрации 10 мкМ cGMP и 0,01 мкКи 3H-cGMP. Реакционную смесь инкубировали в течение 45 минут при комнатной температуре. После инкубации реакцию останавливали с помощью 20 мкл стоп-реагента, состоящего из гранул с PDE для SPA (сцинтилляционного анализа сближения) при концентрации 17,8 мг/мл, дополненных 200 мМ ZnCl2. После осаждения гранул в течение 30 минут измеряли радиоактивность с помощью сцинтилляционного счетчика Perkin Elmer Topcount, и результаты выражали в имп/мин. Для получения значений для холостой пробы фермент не включали в реакционную смесь и замещали буфером для инкубации. Контрольные значения получали путем добавления DMSO в конечной концентрации 1% вместо соединения. Кривая наилучшего приближения вычерчивается по точкам с помощью способа наименьшей суммы квадратов на графике зависимости % контрольного значения с вычтенным значением для холостой пробы от концентрации соединения, и на основании этой кривой получают значение концентрации полумаксимального ингибирования (IC50).
In vitro анализ PDE10A
Крысиную рекомбинантную PDE10A (rPDE10A2) экспрессировали в клетках Sf9 с применением рекомбинантного конструкта rPDE10A на основе бакуловируса. Клетки собирали через 48 ч после инфицирования, и белок rPDE10A очищали с помощью металл-хелатной хроматографии на Ni-сефарозе 6FF. Тестируемые соединения растворяли и разводили в 100% DMSO до 100-кратной концентрации относительно конечной концентрации в анализе. Разведения соединения (0,4 мкл) добавляли в 384-луночные планшеты к 20 мкл буфера для инкубации (50 мМ Tris, pH 7,8, 8,3 мМ MgCl2, 1,7 мМ EGTA). В буфер для инкубации добавляли 10 мкл фермента rPDE10A, и реакцию начинали путем добавления 10 мкл субстрата до конечной концентрации 60 нМ cAMP и 0,008 мкКи 3H-cAMP. Реакционную смесь инкубировали в течение 60 минут при комнатной температуре. После инкубации реакцию останавливали с помощью 20 мкл стоп-реагента, состоящего из гранул с PDE для SPA (сцинтилляционного анализа сближения) при концентрации 17,8 мг/мл. После осаждения гранул в течение 30 минут измеряли радиоактивность с помощью сцинтилляционного счетчика Perkin Elmer Topcount, и результаты выражали в имп/мин. Для получения значений для холостой пробы фермент не включали в реакционную смесь и замещали буфером для инкубации. Контрольные значения получали путем добавления DMSO в конечной концентрации 1% вместо соединения. Кривая наилучшего приближения вычерчивается по точкам с помощью способа наименьшей суммы квадратов на графике зависимости % контрольного значения с вычтенным значением для холостой пробы от концентрации соединения, и на основании этой кривой получают значение концентрации полумаксимального ингибирования (IC50). Результаты этого теста показаны в таблице 3 ниже.
Таблица 3 Фармакологические данные для соединений согласно настоящему изобретению pIC50 соответствует -log IC50, выраженному в моль/л. н.т. означает не тестировали. |
Эффект ингибиторов PDE
Ex vivo исследования на крысах
После доставки животных (вес тела 210-240 г) размещали в группы по 5 и кормили обычной пищей ad libitum.
Соединения и/или растворитель вводили перорально, подкожно либо IV.
В зависимости от экспериментальной модели животных умерщвляли с помощью микроволнового излучения (Muromachi, MMW-05) в течение 1,5 секунды при 5 кВт через 30 либо 60 мин после введения лекарственного средства/растворителя. После обработки микроволновым излучением крыс декапитировали, и головы сразу же охлаждали с помощью ледяного физиологического раствора. Покровные ткани черепа разрезали, и головной мозг удаляли, а различные участки головного мозга (полосатое тело, гиппокамп, кору головного мозга и/или мозжечок) иссекали и переносили в предварительно взвешенные пробирки для гомогенизации (Collection Microtubes, Qiagen), содержащие стальной шарик (гранулы из нержавеющей стали на 5 мм, № по кат. 69989, Qiagen), и выдерживали на сухом льду. Добавляли 10 объемов (вес/объем) 0,1 н. HCl. Ткань гомогенизировали в течение 3 мин при 30 Гц с применением Tissuelyser (Qiagen).
Гомогенат переносили в пробирку Eppendorf (1,5 мл), и после центрифугирования в течение 15 мин при 1600 g в предварительно охлажденной (4°C) центрифуге Eppendorf надосадочную жидкость собирали и хранили при -80°C до анализа.
Уровни циклического GMP определяли в образцах, разведенных 1/4 (полосатое тело, гиппокамп, кора головного мозга) или 1/10 (мозжечок), с применением полного набора для EIA cGMP от Enzo Life Sciences.
Уровни циклического AMP определяли в образцах, разведенных 1/10 и 1/25, с применением набора LANCE Ultra для cAMP от Perkin Elmer (код TRF0263).
Результаты рассчитывали на основании сигмоидальной калибровочной кривой путем нелинейной регрессии с применением программного обеспечения GraphPadPrism. Результаты этого теста показаны в таблице 4 ниже.
Уровни cAMP и cGMP измеряли в головном мозге крысы (гиппокамп и полосатое тело) для установления in vivo захвата мишени и фармакологического эффекта центрального действия в виде ингибирования PDE2, а также для установления комбинированного эффекта ингибирования PDE2 и PDE10. Ингибирование PDE2 приводит к заметному повышению уровней cGMP в головном мозге. После комбинированного введения ингибитора PDE2 B-1a и MP-10 полученное в результате повышение уровня cGMP превышало рассчитанный совокупный эффект в отношении уровней cGMP после ингибирования PDE2 и PDE10 по отдельности, что позволило предположить синергизм между ингибированием PDE2 и PDE10 (таблица 5). Не желая ограничиваться теорией, предполагают, что это может быть связано с повышенным сродством B1-a к PDE2 в условиях высоких внутриклеточных концентраций cGMP. Сигнальный путь NO/cGMP, как было показано, играет важную роль в процессе, лежащем в основе обучения и памяти, синаптической пластичности и нейрогенеза, а также в регуляции кортико-стриарной синаптической передачи и двигательного поведения. Измеренное повышение уровня cGMP в ткани головного мозга способствует дополнительному исследованию применения ингибиторов PDE2 в условиях нарушенной передачи сигналов с помощью NO/cGMP, таких как когнитивная дисфункция при психических расстройствах, болезнь Альцгеймера (Mennitti, F. S. et al. Nature Rev. Drug Discovery 2006, 5, 660-669; Baratti, C.M., Boccia, M.M. Behav. Pharmacol. 1999;10: 731-737; Prickaerts, J. et al. Neuroscience 2002; 113:349-359; Domek-Łopacińska KU, Strosznajder JB Mol Neurobiol. 2010; 41(2-3):129-37), большая депрессия (Reierson, G.W. et al. Current Neuropharmacology 2011; 9:715-727) и двигательные расстройства, такие как болезни Паркинсона и Хантингтона (West, A.R. and Tseng K.Y. Neuroscience, 2011; 5:55-64; Kumar P, et al. Behav Pharmacol. 2010 May; 21(3):217-30).
Таблица 4 Уровни cAMP и cGMP, измеренные в головном мозге крысы в присутствии соединений согласно настоящему изобретению |
||||
Дозируемое соединение (10 мг/кг s.c., -1 ч) | Гиппокамп | Полосатое тело | ||
cAMP (% от контроля) |
cGMP (% от контроля) |
cAMP (% от контроля) |
cGMP (% от контроля) |
|
B-1a | 91±9 | 298±52** | 101±21 | 240±70** |
B-11 | 117±20 | 150±42 | 88±12 | 121±20 |
B-27 | 122±10 | 104±32 | 89±6 | 128±26 |
** p<0,005, t-критерий Стьюдента |
Таблица 5 Усиление эффекта повышения уровня cGMP посредством комбинированного введения B-1a и MP-10 мг/кг означает мг на кг; sd означает стандартное отклонение; повыш. в сравн. с контр. означает повышение по сравнению с контролем; суммарное повышение означает сумму значений повышения, индуцированного обработкой ингибиторами по отдельности. |
|||||
Среднее значение, нмоль cGMP/мл | sd | Кратность повышения | Повышение в сравнении с контролем (пмоль cGMP/мл) (измеренное) | Суммарное повышение (пмоль/мл) (рассчитанное) | |
Инертное вещество | 6,2 | 1,1 | 1 | ||
MP-10, 2,5 мг/кг |
8,7 | 2,9 | 1,4 | 2,4 | |
B-1a, 2,5 мг/кг |
11,6 | 1,9 | 1,9 | 5,4 | |
B-1a, 10 мг/кг |
16,0 | 5,7 | 2,6 | 9,7 | |
MP-10, 2,5 мг/кг + B-1a, 2,5 мг/кг |
21,7 | 3,3 | 3,5 | 15,5 | 7,8 |
MP-10, 2,5 мг/кг + B-1a, 10 мг/кг |
31,7 | 12,7 | 5,1 | 25,5 | 12,2 |
In vivo исследования на крысах
Подавление тревожного возбуждения, индуцированного апоморфином, у крыс (APO)
Применяли самцов крыс линии Wiga Wistar, выдерживаемых на голодном рационе в течение ночи (Charles River, Германия; 200-260 г). Тревожное возбуждение, индуцированное апоморфином (1,0 мг/кг, i.v.), оценивали в баллах каждые 5 мин в течение первого часа после инъекции апоморфина. Система подсчета баллов была следующей: (3) явно выраженное, (2) умеренное, (1) слабое и (0) отсутствующее. Критерии индуцированного лекарственным средством ингибирования тревожного возбуждения: менее 6 оценок в 3 балла (0,16% ложноположительных результатов; n=2966), менее 6 оценок в ≥2 балла (0,0% ложноположительных результатов) или менее 7 оценок в ≥1 балл (0,0% ложноположительных результатов). Для целей настоящего изобретения суммарный балл тревожного возбуждения в течение всего 60-минутного периода наблюдения применяли в качестве меры для описания максимального эффекта (макс. эффекта), т.е. наименьшего медианного суммарного балла, наблюдаемого в каждой дозовой группе. Результаты этого теста показаны в таблице 6 ниже. Селективные ингибиторы PDE2 не влияют на поведение, индуцированное апоморфином, тогда как ингибиторы PDE10 влияют на поведение, индуцированное апоморфином; в тех случаях, когда значения макс. эффекта равны <10 (низкий уровень тревожного возбуждения), вероятно, имеет место комбинированный ингибирующий эффект в отношении PDE10 и PDE2.
Таблица 6 Подавление тревожного возбуждения, индуцированного апоморфином, у крыс: данные для соединений согласно настоящему изобретению LAD означает наименьшую активную дозу, определяемую как наименьшая доза, при которой ≥67% тестируемых животных (когда тестируют ≥3 животных) отвечают критериям индуцированного лекарственным средством ингибирования тревожного возбуждения; PO означает пероральный путь; SC означает подкожный путь. |
||||||
№ соед. | PO | SC | ||||
LAD | Макс. эффект | Доза при макс. эффекте | LAD | Макс. эффект | Доза при макс. эффекте | |
B-13 | >10 | 20,5 | 10 | |||
B-3 | 5 | 14 | 5 | |||
B-4 | >10 | 21 | 10 | |||
B-9 | 2,5 | 9 | 10 | |||
B-5 | 0,63 | 1 | 40 | |||
B-12 | >10 | 21 | 10 | |||
B-10 | >10 | 21 | 10 | |||
B-18 | >10 | 22 | 10 | |||
B-7 | >10 | 24 | 10 | |||
B-8 | >10 | 23 | 10 | |||
B-1a | >40 | 23 | 40 |
Подавление тревожного возбуждения, индуцированного апоморфином, у крыс в комбинации с MP-10
А теперь животных одновременно стимулировали с помощью MP-10 (0,63 мг/кг) в дополнение к апоморфину (1,0 мг/кг) посредством одной инъекции (2 мл/кг, i.v.) в фиксированном промежутке времени (обычно 1 ч) после s.c. или p.o. дозирования тестового соединения или растворителя. Двенадцать раз, каждые 5 мин, интенсивность тревожного возбуждения оценивали в баллах от 0 до 3. Для целей настоящего изобретения суммарный балл тревожного возбуждения в течение всего 60-минутного периода наблюдения применяли для оценивания. Исходя из частотного распределения суммарного балла тревожного возбуждения в группе контрольных крыс, предварительно обработанных растворителем, суммарный балл <10 принимали в качестве критерия "все или ничего" в отношении индуцированного лекарственным средством ингибирования тревожного возбуждения (0,0% ложноположительных результатов в контроле; n=93). Результаты этого теста показаны в таблице 7 ниже.
Таблица 7 Подавление аномального поведения, индуцированного апоморфином, в комбинации с MP-10 для соединений согласно настоящему изобретению |
||||
№ соед. | Путь | Время | Доза | Подавление тревожного возбуждения <10 |
Эффект | ||||
B-1a | SC | 60 | 0,63 | 18 |
1,25 | 10 | |||
2,5 | 11 | |||
5 | 6 | |||
10 | 7 | |||
40 | 1 | |||
B-6 | SC | 60 | 2,5 | 13 |
10 | 1 | |||
B-17 | SC | 60 | 10 | 12 |
B-11 | SC | 60 | 2,5 | 17 |
10 | 7 | |||
B-18 | SC | 60 | 10 | 17 |
B-26 | SC | 60 | 10 | 17 |
B-27 | SC | 60 | 10 | 14 |
Представление эффекта в отношении тревожного возбуждения со стороны MP-10 (0,63-2,5 мг/кг, s.c.) и растворителя (раств.); а также эффекта в случае дозирования MP-10 (при 2,5 мг/кг, s.c.) вместе с соединением B-1a, приведено на фигурах 1a-c. В случае, когда B-1a (40 мг/кг, s.c.) дозировали вместе с постепенно увеличивающимися дозами MP-10, наблюдалось усиление эффекта MP-10 по величине без сдвига влево кривой зависимости "доза-эффект" (при сравнении фигур 1a и 1b). В случае, когда MP-10 (2,5 мг/кг, s.c.) дозировали вместе с постепенно увеличивающимися дозами B-1a, Β-1a обуславливал дополнительное дозозависимое уменьшение тревожного возбуждения, хотя он был неэффективным против апоморфина при введении в отдельности в тестируемых дозах (без MP-10; таблица 6).
На фигуре 2 показан эффект MP-10 (-1 ч., s.c.) в отношении тревожного возбуждения, индуцированного апоморфином (медианный балл в каждой дозовой группе), в зависимости от дозы PDE2-i Β-1a (0,63-10 мг/кг, s.c.; -1 ч.) или растворителя (10 мл/кг, s.c.; -1 ч.). Пунктирные горизонтальные линии представляют критические уровни для небольшого подавления тревожного возбуждения (балл <21; верхняя линия) и явно выраженного подавления тревожного возбуждения (балл <10; нижняя линия). MP-10 дозозависимым образом подавлял тревожное возбуждение; величина максимального эффекта увеличивалась с увеличением дозы Β-1a. При низких дозах совместно вводимого Β-1a (≤0,63 мг/кг) медианные баллы тревожного возбуждения <10 при дозе MP-10 до 10 мг/кг получены не были. При более высоких дозах Β-1a, однако, MP-10 снижал тревожное возбуждение до балла <10 при все более низких дозах.
Это дополнительно проиллюстрировано на фигуре 3, на которой построен график зависимости ED50 MP-10 для подавления тревожного возбуждения до балла <21 (фигура 3a) и до балла <10 (фигура 3b) от дозы Β-1a. На ED50 MP-10 для подавления тревожного возбуждения до балла <21 крайне незначительно влияет доза совместно вводимого Β-1a (фигура 3a). Однако, ED50 MP-10 для подавления тревожного возбуждения до балла <10 уменьшалась дозозависимым образом с увеличением дозы совместно вводимого Β-1a (фигура 3b).
Подавление тревожного возбуждения, индуцированного апоморфином, у крыс в комбинации с двумя другими PDE10-i, а именно соединением A и соединением B
Чтобы показать, что PDE2-i усиливают эффект не только MP-10, но также и других PDE10-i, тестировали взаимодействие Β-1a с двумя дополнительными PDE10-i, а именно соединением A и соединением B. На фигуре 4 показан эффект Β-1a (0 в сравнении с 10 мг/кг s.c.; -1 ч) в отношении зависимости "доза-эффект" для соединения A (-1 ч, s.c.; фиг. 4a) и соединения B (-1 ч, s.c.; фиг. 4b) применительно к подавлению тревожного возбуждения, индуцированного апоморфином. Показаны отдельные баллы (незакрашенные и закрашенные круги для PDE2-i при 0 и 10 мг/кг, соответственно) и медианные баллы (горизонтальные линии) тревожного возбуждения в каждой дозовой группе. ED50 (при доверительных интервалах с надежностью 95%) PDE10-i для снижения баллов тревожного возбуждения до <21, <10 и <5 были приведены для совместной обработки с помощью PDE2-i при 0 и 10 мг/кг. Β-1a усиливал эффект PDE10-i по величине без индукции сдвига влево кривых зависимости "доза-эффект". Это также отражено в приведенных значениях ED50. Β-1a не влиял на ED50 PDE10-i для небольшого подавления (балл <21), но уменьшал ED50 PDE10-i для более высоких уровней подавления (балл <10 и балл <5).
На фигуре 5 показан дозозависимый эффект PDE2-i Β-1a (0, 0,63, 1,25, 2,5 и 5,0 мг/кг, s.c.; -1 ч.) в отношении тревожного возбуждения, индуцированного апоморфином, в присутствии стандартных доз соединения A (0 или 2,5 мг/кг, s.c., -1 ч.; фиг. 5a и 5c, соответственно) или соединения B (0 или 2,5 мг/кг, s.c., -1 ч.; фиг. 5b и 5d, соответственно). Пунктирная горизонтальная линия представляет критерий небольшого подавления тревожного возбуждения (балл <21). Β-1a не влиял на тревожное возбуждение, индуцированное апоморфином, в комбинации с растворителем для PDE10-i (фигуры 5a и b), но значительно усиливал эффект обоих PDE10-i по сравнению с растворителем при 5,0 мг/кг (фигуры 5c и d, соответственно).
Гиперлокомоция, индуцированная d-амфетамином, у крыс: усиление эффекта MP-10
Применяли самцов крыс линии Wiga Wistar, выдерживаемых на голодном рационе в течение ночи (Charles River, Германия; 200-260 г). В предварительно определенном промежутке времени перед измерением двигательной активности крыс предварительно обрабатывали тестовым соединением или растворителем (10 мл/кг, p.o. или s.c.) и помещали в отдельные клетки. За тридцать минут до начала тестирования локомоторной активности крыс стимулировали d-амфетамином (1,25 мг/кг, s.c.) в комбинации с MP-10 (2,5 мг/кг, s.c.), оба из которых давали в виде однократной инъекции (10 мл/кг, s.c.). Двигательную активность измеряли в течение периода 30 мин в микропроцессорных аренах для изучения двигательной активности (закрытых серых цилиндрах из PVC высотой 39 см и диаметром 31 см) и анализировали при помощи системы видеонаблюдения Noldus Ethovision XT (версия 7.0.418; Noldus, Вагенинген, Нидерланды). Подсчитывали общее пройденное расстояние (см). Общее пройденное расстояние <2500 см принимали в качестве критерия "все или ничего" в отношении усиления эффекта MP-10 (6,3% ложноположительных результатов в контрольной популяции из 412 крыс, предварительно обработанных растворителем). Результаты этого теста показаны в таблице 8 ниже.
Таблица 8 Подавление гиперлокомоции, индуцированной d-амфетамином, у крыс: усиление эффекта MP-10 |
||||
№ соед. | Путь | Время | Доза соединения | Общее расстояние <2500 см |
Эффект | ||||
B-1a | SC | -60 | 0,31 | 3066 |
0,63 | 2525 | |||
1,25 | 1664 | |||
2,5 | 1659 | |||
5 | 1281 | |||
10 | 727,6 | |||
B-6 | PO | -60 | 10 | 5033 |
SC | -60 | 0,63 | 3096 | |
2,5 | 1206 | |||
10 | 743,7 | |||
B-17 | SC | -60 | 2,5 | 4133 |
10 | 1721 | |||
B-11 | SC | -60 | 2,5 | 3494 |
10 | 1960 | |||
B-18 | SC | -60 | 10 | 3369 |
B-26 | SC | -60 | 2,5 | 3061 |
10 | 1653 | |||
B-27 | SC | -60 | 2,5 | 4145 |
10 | 2500 | |||
B-25 | SC | -60 | 10 | 3921 |
Представление эффектов, наблюдаемых для MP-10, B-1a и B1-a в комбинации с MP-10, приведено на фигурах 6a-c. На фигуре 6a показано дозозависимое подавление гиперлокомоции, индуцированной d-амфетамином, определенное через 1 ч после s.c. инъекции MP-10. Следует отметить, что эффект является лишь частичным, почти не достигая уровней <2500 см. На фигуре 6b показано отсутствие эффекта против гиперлокомоции, индуцированной d-амфетамином, определенное через 1 ч после s.c. инъекции Β-1a в тестируемой дозе 40 мг/кг. На фигуре 6c показано дозозависимое усиление эффекта MP-10 (2,5 мг/кг, s.c.) в отношении гиперлокомоции, индуцированной d-амфетамином, определенное через 1 ч после s.c. инъекции Β-1a. Хотя Β-1a является неэффективным per se в тестируемой дозе 40 мг/кг (фигура 6b), а при применении MP10 в отдельности (до 40 мг/кг) почти никогда не достигаются значения <2500 см (фигура 6a), B-1a усиливает эффект низкой дозы MP-10 (2,5 мг/кг) и неизменно обуславливает уровни активности <2500 см при ED50 0,51 мг/кг.
На фигуре 7 показан дозозависимый эффект MP-10 (-1 ч, s.c.) в отношении гиперлокомоции, индуцированной d-амфетамином, в зависимости от дозы совместно вводимого PDE2-i Β-1a (0,63-10 мг/кг, s.c.; -1 ч) или растворителя (10 мл/кг, s.c.; -1 ч). Пунктирные горизонтальные линии отражают критические уровни для эффектов, индуцированных лекарственными средствами (<5500 см, <2500 см и <1000 см). Β-1a дозозависимым образом усиливал эффект, получаемый с MP-10, по величине.
Это также проиллюстрировано на фигуре 8. На фигуре 8 построен график зависимости ED50 (при доверительных интервалах с надежностью 95%) MP-10 (-1 ч, s.c.) для снижения гиперлокомоции, индуцированной d-амфетамином, до расстояния <5500 см (фиг.8a), <2500 см (фиг.8b) и <1000 см (фиг.8c) от дозы совместно вводимого PDE2-i Β-1a (0,63-10 мг/кг, s.c.; -1 ч; закрашенные символы) или растворителя (10 мл/кг, s.c.; -1 ч; незакрашенные символы). Серая горизонтальная полоса представляет ED50 (при доверительных интервалах с надежностью 95%) MP-10 (-1 ч, s.c.) в комбинации с растворителем для Β-1a (фиг.8a и b) или MP-10 (-1 ч, s.c.) в отдельности (фиг.8c; >40 мг/кг, ретроспективные данные). Β-1a крайне незначительно влиял на ED50 MP-10 для снижения локомоции до расстояния <5500 см (фиг.8a), но дозозависимым образом уменьшал ED50 MP-10 для снижения локомоции до расстояния <2500 см и <1000 см (фиг.8b и 8c, соответственно).
Подавление гиперлокомоции, индуцированной d-амфетамином, у крыс в комбинации с двумя другими PDE10-i, а именно соединением A и соединением B
Чтобы показать, что PDE2-i усиливают эффект не только MP-10, но также и других PDE10-i, тестировали взаимодействие Β-1a с двумя дополнительными PDE10-i, а именно соединением A и соединением B.
На фигуре 9 показан эффект стандартной дозы Β-1a (0 в сравнении с 10 мг/кг s.c.; -1 ч) в отношении дозозависимого эффекта соединения A (-1 ч, s.c.; фиг. 9a) и соединения B (-1 ч, s.c.; фиг. 9b) для подавления гиперлокомоции, индуцированной d-амфетамином. Показаны отдельные значения (незакрашенные и закрашенные круги для PDE2-i при 0 и 10 мг/кг, соответственно) и медианные значения (горизонтальные линии) пройденного расстояния в каждой дозовой группе. Пунктирные горизонтальные линии представляют критерии, принятые для эффектов, индуцированных лекарственными средствами (<5500 и <1100 см). ED50 (при доверительных интервалах с надежностью 95%) PDE10-i для уменьшения пройденного расстояния до <5500 см и до <1100 см были приведены для совместной обработки с помощью Β-1a при 0 и 10 мг/кг. Β-1a усиливал эффект PDE10-i по величине без индукции сдвига влево кривой зависимости "доза-эффект". Это также отражено в приведенных значениях ED50. Β-1a не влиял на ED50 PDE10-i для небольшого подавления (расстояние <5500 см), но существенно уменьшал ED50 PDE10-i для явно выраженного подавления (<1100 см).
На фигуре 10 показан эффект Β-1a (0, 0,63, 1,25, 2,5 и 5,0 мг/кг s.c.; -1 ч; фиг. 10a) в отношении гиперлокомоции, индуцированной d-амфетамином, в присутствии стандартных доз соединения A (0 или 2,5 мг/кг, s.c., -1 ч; фиг. 10b) или соединения B (0 или 2,5 мг/кг, s.c., -1 ч; фиг. 10c). Пунктирные горизонтальные линии представляют критические уровни для эффектов, индуцированных лекарственными средствами (<5500 см и <1100 см). Β-1a усиливал эффект обоих PDE10-i.
Усиление связывания [3H]B-1a с PDE2 с помощью MP-10
[3H]B-1a представляет собой радиолиганд, осуществляющий селективное связывание с каталитическим доменом фермента PDE2. При помощи in vitro радиоавтографии было показано, что распределение участков связывания [3H]B-1a полностью соответствует паттерну экспрессии белка PDE2 в головном мозге крыс с высокими значениями плотности в коре головного мозга, гиппокампе, полосатом теле и черной субстанции. При проведении in vivo анализа занятости фермента PDE2 с применением [3H]B-1a наблюдали, что ингибитор PDE10 MP-10 может дозозависимым образом усиливать in vivo связывание с радиолигандом. Наиболее правдоподобным объяснением этого явления является чувствительность GAF-домена PDE2 к cGMP. Более того, в литературе было описано, что cGMP посредством связывания с GAF-доменом PDE2 изменяет конформацию фермента, и повышает доступность субстрата для каталитического домена (Pandit J et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2009 Oct 27;106(43):18225-30), и, вероятнее всего, повышает также и сродство к [3H]B-1a. Таким образом, MP-10 посредством повышения внутриклеточной концентрации cGMP будет стимулировать GAF-домен PDE2, изменять его конформацию и повышать сродство к [3H]B-1a. Для демонстрации этой гипотезы было показано, что cBIMP (негидролизуемый аналог cGMP) может усиливать специфическое связывание с [3H]B-1a на срезах мозга крыс. В дополнение, было показано, что предварительная обработка с помощью L-NAME (ингибитора синтеза оксида азота, снижающего внутриклеточную концентрацию cGMP) предотвращала усиление связывания с [3H]B-1a с помощью ингибитора PDE10 MP-10, что демонстрировало, что это явление опосредовано cGMP.
Таблица 9 Влияние MP-10 на in vivo связывание с [3H]B-1a, выраженное как % связывание у крыс, обработанных инертным веществом |
||||
Доза MP-10 | Среднее | SEM | n | |
0,63 мг/кг | 80 | ± | 28 | 3 |
2,5 мг/кг | 302 | ± | 57 | 3 |
10 мг/кг | 501 | ± | 29 | 3 |
40 мг/кг | 739 | ± | 68 | 3 |
Данные, обобщенные в таблице 9, также показаны на фигуре 11, в том числе изображения, полученные в ходе ex vivo радиоавтографии.
ПРИМЕРЫ ВОЗМОЖНЫХ КОМПОЗИЦИЙ
“Активный ингредиент”, как применяется во всех данных примерах, относится к конечному соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемым солям, его сольватам и стереохимически изомерным формам.
Типичные примеры рецептов для состава по настоящему изобретению являются следующими:
1. Таблетки
Активный ингредиент | 5-50 мг |
Фосфат дикальция | 20 мг |
Лактоза | 30 мг |
Тальк | 10 мг |
Стеарат магния | 5 мг |
Картофельный крахмал | до 200 мг |
В данном примере активный ингредиент можно заменять таким же количеством любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности, таким же количеством любого из соединений, приведенных в качестве примера.
2. Суспензия
Водную суспензию для перорального введения получают таким образом, что каждый 1 миллилитр содержит от 1 до 5 мг одного из активных соединений, 50 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и до 1 мл воды.
3. Композиции для инъекций
Композицию для парентерального введения получают путем перемешивания 1,5% по весу активного ингредиента по настоящему изобретению в 10% по объему пропиленгликоле в воде.
4. Мазь
Активный ингредиент | 5-1000 мг |
Стеариловый спирт | 3 г |
Ланолин | 5 г |
Белый вазелин | 15 г |
Вода | до 100 г |
В данном примере активный ингредиент можно заменять таким же количеством любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности, таким же количеством любого из соединений, приведенных в качестве примера.
Допустимые варианты не следует рассматривать как отклонение от объема настоящего изобретения. Будет очевидно, что специалисты в данной области могут изменять описанное таким образом изобретение различными способами.
Claims (93)
1. Продукт, содержащий в качестве первого активного ингредиента ингибитор PDE2 соединение формулы (I):
где
R1 представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, (C3-6циклоалкил)C1-3алкилокси и C1-6алкилокси; и
R2 представляет собой -CH2-NR3R4;
где
R3 представляет собой водород или метил;
R4 представляет собой C1-3алкил; или
NR3R4 представляет собой морфолинил;
или его фармацевтически приемлемая соль; и
в качестве второго активного ингредиента один или несколько ингибиторов PDE10, выбранных из группы, состоящей из MP-10, соединения А
Соединение A
или его фармацевтически приемлемой соли и соединения B
Соединение B
или его фармацевтически приемлемой соли в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении пациентов, страдающих неврологическими или психическими расстройствами, выбранными из группы, состоящей из психотических расстройств, тревожных расстройств и двигательных расстройств.
2. Продукт по п.1, отличающийся тем, что ингибитор PDE2 представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль,
а один или несколько ингибиторов PDE10 выбраны из MP-10, соединения A или его фармацевтически приемлемой соли и соединения B:
3. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве первого активного ингредиента ингибитор PDE2, соединение формулы (I):
где
R1 представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, (C3-6циклоалкил)C1-3алкилокси и C1-6алкилокси; и
R2 представляет собой -CH2-NR3R4;
где
R3 представляет собой водород или метил;
R4 представляет собой C1-3алкил; или
NR3R4 представляет собой морфолинил;
или его фармацевтически приемлемая соль; и
в качестве второго активного ингредиента один или несколько ингибиторов PDE10, выбранных из группы, состоящей из MP-10, соединения А
Соединение A
или его фармацевтически приемлемой соли и соединения B
Соединение B
или его фармацевтически приемлемой соли в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении пациентов, страдающих неврологическими или психическими расстройствами, выбранными из группы, состоящей из психотических расстройств, тревожных расстройств и двигательных расстройств.
4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что
ингибитор PDE2 представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль,
а один или несколько ингибиторов PDE10 выбраны из MP-10, соединения A или его фармацевтически приемлемой соли и соединения B:
5. Композиция по п.3 или 4, содержащая фармацевтически приемлемый носитель, и в качестве первого активного ингредиента ингибитор PDE2 или его фармацевтически приемлемую соль, и в качестве второго активного ингредиента один или несколько ингибиторов PDE10, каждый из которых находится в количестве, вызывающем терапевтический эффект у пациентов, страдающих от психотических расстройств, тревожных расстройств или двигательных расстройств.
6. Ингибитор PDE2, представляющий собой соединение формулы (I):
где
R1 представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, (C3-6циклоалкил)C1-3алкилокси и C1-6алкилокси; и
R2 представляет собой -CH2-NR3R4;
где
R3 представляет собой водород или метил;
R4 представляет собой C1-3алкил; или
NR3R4 представляет собой морфолинил;
или его фармацевтически приемлемая соль;
для применения в усилении терапевтического эффекта одного или нескольких ингибиторов PDE10, выбранных из группы, состоящей из MP-10, соединения А
Соединение A
или его фармацевтически приемлемой соли и соединения B
Соединение B
или его фармацевтически приемлемой соли у пациентов, страдающих от психотических расстройств, тревожных расстройств или двигательных расстройств.
7. Ингибитор PDE2 для применения в усилении терапевтического эффекта одного или нескольких ингибиторов PDE10 по п.6, где ингибитор PDE2 представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль,
а один или несколько ингибиторов PDE10 выбраны из MP-10, соединения A или его фармацевтически приемлемой соли и соединения B:
8. Ингибитор PDE2 по п.6 или 7, где психотическое расстройство представляет собой шизофрению, а двигательное расстройство представляет собой болезнь Хантингтона.
9. Один или несколько ингибиторов PDE10, выбранных из группы, состоящей из MP-10, соединения А
Соединение A
или его фармацевтически приемлемой соли и соединения B
Соединение B
или его фармацевтически приемлемой соли для применения в усилении терапевтического эффекта ингибитора PDE2, соединения формулы (I):
где
R1 представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, (C3-6циклоалкил)C1-3алкилокси и C1-6алкилокси; и
R2 представляет собой -CH2-NR3R4;
где
R3 представляет собой водород или метил;
R4 представляет собой C1-3алкил; или
NR3R4 представляет собой морфолинил;
или его фармацевтически приемлемой соли,
у пациентов, страдающих от психотических расстройств, тревожных расстройств или двигательных расстройств.
10. Один или несколько ингибиторов PDE10 для применения в усилении терапевтического эффекта ингибитора PD2 по п.9, где ингибитор PDE2 представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль,
а один или несколько ингибиторов PDE10 выбраны из MP-10, соединения A или его фармацевтически приемлемой соли и соединения B:
11. Один или несколько ингибиторов PDE10 по п.9 или 10, где психотическое расстройство представляет собой шизофрению, а двигательное расстройство представляет собой болезнь Хантингтона.
12. Способ получения фармацевтической композиции по п.3, включающий равномерное перемешивание указанного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, указанных одного или нескольких ингибиторов PDE10 и указанного фармацевтически приемлемого носителя.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP12173681.3 | 2012-06-26 | ||
EP12173681 | 2012-06-26 | ||
PCT/EP2013/063244 WO2014001314A1 (en) | 2012-06-26 | 2013-06-25 | Combinations comprising pde 2 inhibitors such as 1-aryl-4-methyl- [1,2,4] triazolo [4,3-a] quinoxaline compounds and pde 10 inhibitors for use in the treatment of neurological or metabolic disorders |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015101964A RU2015101964A (ru) | 2016-08-20 |
RU2657540C2 true RU2657540C2 (ru) | 2018-06-14 |
Family
ID=48699775
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015101964A RU2657540C2 (ru) | 2012-06-26 | 2013-06-25 | Комбинации, содержащие ингибиторы pde 2, такие как 1-арил-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалиновые соединения, и ингибиторы pde 10, для применения в лечении неврологических или метаболических расстройств |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9669035B2 (ru) |
EP (1) | EP2863909B1 (ru) |
JP (1) | JP6426603B2 (ru) |
CN (1) | CN104411312B (ru) |
AU (1) | AU2013283426B2 (ru) |
CA (1) | CA2872216C (ru) |
ES (1) | ES2855575T3 (ru) |
HK (1) | HK1206250A1 (ru) |
RU (1) | RU2657540C2 (ru) |
WO (1) | WO2014001314A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9540379B2 (en) | 2011-01-31 | 2017-01-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | (1,2,4)triazolo[4,3-A]quinoxaline derivatives as inhibitors of phosphodiesterases |
US20140045856A1 (en) | 2012-07-31 | 2014-02-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 4-Methyl-2,3,5,9,9b-pentaaza-cyclopenta[a]naphthalenes |
CN114524806A (zh) * | 2022-02-22 | 2022-05-24 | 深圳市儿童医院 | 一种三氮唑衍生物及其作为pde10抑制剂的用途 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2004132198A (ru) * | 2002-05-03 | 2005-04-20 | Пфайзер Продактс Инк. (Us) | Терапевтическое применение селективных ингибиторов pde10 |
WO2009005675A1 (en) * | 2007-06-28 | 2009-01-08 | Abbott Laboratories | Novel triazolopyridazines |
US20090143367A1 (en) * | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Elbion Gmbh | ARYL AND HETEROARYL FUSED IMIDAZO[1,5-a]PYRAZINES AS INHIBITORS OF PHOSPHODIESTERASE 10 |
WO2010054253A1 (en) * | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Biotie Therapies Gmbh | Triazine derivatives as inhibitors of phosphodiesterases |
US20100160280A1 (en) * | 2008-12-17 | 2010-06-24 | Amgen Inc. | Aminopyridine and carboxypyridine compounds as phosphodiesterase 10 inhibitors |
WO2010138833A1 (en) * | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Wyeth | SUBSTITUTED IMIDAZO[1,5-a]QUINOXALINES AS INHIBITORS OF PHOSPHODIESTERASE 10 |
WO2011051342A1 (en) * | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PDE10 INHIBITORS |
US20120115885A1 (en) * | 2009-07-22 | 2012-05-10 | Pablo De Leon | Quinolinone PDE2 Inhibitors |
Family Cites Families (208)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4242513A (en) | 1979-03-05 | 1980-12-30 | Appleton Papers Inc. | Lactone compounds containing a heterocyclic radical |
DE3666434D1 (de) | 1985-05-25 | 1989-11-23 | Yoshitomi Pharmaceutical | Oxodiazine compounds |
JPH04506215A (ja) | 1989-06-13 | 1992-10-29 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | モノカイン活性干渉 |
KR920702621A (ko) | 1989-06-13 | 1992-10-06 | 스튜어트 알. 슈터 | 단핵세포 및/또는 마크로파지에 의한 인터루킨-1 또는 종양회사인자 생성의 억제 |
AU622330B2 (en) | 1989-06-23 | 1992-04-02 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides |
KR910011852A (ko) | 1989-12-04 | 1991-08-07 | 폴 디. 매튜카이티스 | 신경독 장해 치료용 이미다조[1,2-a]피리디닐알킬 화합물 |
KR930700104A (ko) | 1990-06-12 | 1993-03-13 | 원본미기재 | 5-리프옥시게나제 및 사이클로옥시게나제 경로 개재된 질병의 억제 |
US5137876A (en) | 1990-10-12 | 1992-08-11 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside antiviral and anti-inflammatory compounds and compositions and methods for using same |
WO1992010498A1 (en) | 1990-12-13 | 1992-06-25 | Smithkline Beecham Corporation | Novel csaids |
WO1992010190A1 (en) | 1990-12-13 | 1992-06-25 | Smithkline Beecham Corporation | Novel csaids |
US5683998A (en) | 1991-04-23 | 1997-11-04 | Toray Industries, Inc. | Tricyclic triazolo derivatives, processes for producing the same and the uses of the same |
CN1033327C (zh) | 1991-04-23 | 1996-11-20 | 东丽株式会社 | 三环三唑并衍生物的制造方法 |
JPH06247969A (ja) | 1992-12-28 | 1994-09-06 | Takeda Chem Ind Ltd | 縮合複素環化合物及びそれを含む農園芸用殺虫剤 |
DK31093D0 (ru) | 1993-03-19 | 1993-03-19 | Novo Nordisk As | |
US5486525A (en) | 1993-12-16 | 1996-01-23 | Abbott Laboratories | Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles |
US5869486A (en) | 1995-02-24 | 1999-02-09 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds |
JPH11505524A (ja) | 1995-05-01 | 1999-05-21 | 藤沢薬品工業株式会社 | イミダゾ1,2−aピリジンおよびイミダゾ1,2−aピリデジン誘導体、および骨吸収阻害剤としてのその用途 |
US6992188B1 (en) | 1995-12-08 | 2006-01-31 | Pfizer, Inc. | Substituted heterocyclic derivatives |
US20010007867A1 (en) | 1999-12-13 | 2001-07-12 | Yuhpyng L. Chen | Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives |
AU6279598A (en) | 1997-02-18 | 1998-09-08 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Biazacyclic CRF antagonists |
US6054587A (en) | 1997-03-07 | 2000-04-25 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase |
EP1012151B1 (en) | 1997-09-02 | 2002-08-07 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Heterocyclyl-substituted ring-fused pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing hormone (crh) antagonists, useful for treating cns and stress-related disorders |
US6248755B1 (en) | 1999-04-06 | 2001-06-19 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity |
JP4032566B2 (ja) | 1999-06-21 | 2008-01-16 | 東レ株式会社 | 発光素子 |
JP2001057292A (ja) | 1999-08-20 | 2001-02-27 | Toray Ind Inc | 発光素子 |
GB9919778D0 (en) | 1999-08-21 | 1999-10-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
CO5271670A1 (es) | 1999-10-29 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas |
WO2001058489A1 (fr) | 2000-02-14 | 2001-08-16 | Japan Tobacco Inc. | Agents prophylactiques/therapeutiques contre le stress postoperatoire |
EP1149583A3 (en) | 2000-04-13 | 2001-11-14 | Pfizer Products Inc. | Combinations of corticotropin releasing factor antagonists and growth hormone secretagogues |
US6403588B1 (en) | 2000-04-27 | 2002-06-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives |
AU2001276903A1 (en) | 2000-07-14 | 2002-01-30 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazo(1,2-a)pyrazines for the treatment of neurological disorders |
AU2001295992A1 (en) | 2000-10-24 | 2002-05-06 | Sankyo Company Limited | Imidazopyridine derivatives |
EP1343785A2 (de) | 2000-12-13 | 2003-09-17 | Basf Aktiengesellschaft | Verwendung von substituierten imidazoazinen, neue imidazoazine, verfahren zu deren herstellung, sowie sie enthaltende mittel |
MXPA03006514A (es) | 2001-01-22 | 2004-12-02 | Merck & Co Inc | Derivados de nucleosidos como inhibidores de polimerasa de acido ribonucleico viral dependiente de acido ribonucleico. |
TWI312347B (en) | 2001-02-08 | 2009-07-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds |
GB0103926D0 (en) | 2001-02-17 | 2001-04-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
SE0100568D0 (sv) | 2001-02-20 | 2001-02-20 | Astrazeneca Ab | Compounds |
WO2002066480A2 (en) | 2001-02-20 | 2002-08-29 | Astrazeneca Ab | 2-arylamino-pyrimidines for the treatment of gsk3-related disorders |
WO2002071827A2 (en) | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Eli Lilly And Company | Retinoid x receptor modulators |
US7074801B1 (en) | 2001-04-26 | 2006-07-11 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogen-containing condensed cyclic compound having a pyrazolyl group as a substituent group and pharmaceutical composition thereof |
CA2448317A1 (en) | 2001-05-30 | 2002-12-05 | Alteon Inc. | Method for treating glaucoma v |
CA2448306A1 (en) | 2001-05-30 | 2002-12-05 | Alteon Inc. | Method for treating fibrotic diseases or other indications |
IL158667A0 (en) | 2001-06-21 | 2004-05-12 | Smithkline Beecham Corp | Imidazo [1,2-a] pyridine derivatives for the prophylaxis and treatment of herpes viral infections |
CA2450555A1 (en) | 2001-06-25 | 2003-01-03 | Merck & Co., Inc. | (pyrimidyl)(phenyl)substituted fused heteroaryl p38 inhibiting and pkg kinase inhibiting compounds |
IL159811A0 (en) | 2001-07-13 | 2004-06-20 | Neurogen Corp | Heteroaryl substituted fused bicyclic heteroaryl compounds as gabaa receptor ligands |
DE60211539T2 (de) | 2001-10-05 | 2006-09-21 | Smithkline Beecham Corp. | Imidazopyridinderivate zur verwendung bei der behandlung von herpes-vireninfektion |
CA2472682A1 (en) | 2002-01-22 | 2003-07-31 | Merck & Co., Inc. | Treating stress response with chemokine receptor ccr5 modulators |
ES2276048T3 (es) | 2002-03-05 | 2007-06-16 | Eli Lilly And Company | Derivados de purina como inhibidores de cinasa. |
JP2003313126A (ja) | 2002-04-23 | 2003-11-06 | Sankyo Co Ltd | イミダゾピリジン誘導体を有効成分とする医薬 |
JP2004002826A (ja) | 2002-04-24 | 2004-01-08 | Sankyo Co Ltd | 高分子イミダゾピリジン誘導体 |
CA2484631A1 (en) | 2002-05-13 | 2003-11-27 | Merck & Co., Inc. | Phenyl substituted imidazopyridines and phenyl substituted benzimidazoles |
WO2003099840A1 (en) | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides having modified nucleoside units |
GB0217783D0 (en) | 2002-07-31 | 2002-09-11 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
JP2005539000A (ja) | 2002-07-31 | 2005-12-22 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Alk5阻害剤としての2−フェニルピリジン−4−イル誘導体 |
US7320995B2 (en) | 2002-08-09 | 2008-01-22 | Eli Lilly And Company | Benzimidazoles and benzothiazoles as inhibitors of map kinase |
AU2003255845A1 (en) | 2002-08-22 | 2004-03-11 | Piramed Limited | Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents |
UA80296C2 (en) | 2002-09-06 | 2007-09-10 | Biogen Inc | Imidazolopyridines and methods of making and using the same |
AU2003270489A1 (en) | 2002-09-09 | 2004-03-29 | Cellular Genomics, Inc. | 6-ARYL-IMIDAZO(1,2-a)PYRAZIN-8-YLAMINES, METHOD OF MAKING, AND METHOD OF USE THEREOF |
EP1539749A4 (en) | 2002-09-13 | 2007-06-13 | Merck & Co Inc | BY CONDENSED HETEROBICYCLOGRUPPEN SUBSTITUTED PHENYL COMPOUNDS AS METOBOTROPE GLUTAMATE-5 MODULATORS |
ATE378336T1 (de) | 2002-09-19 | 2007-11-15 | Schering Corp | Imidazopyridine als hemmstoffe cyclin abhängiger kinasen |
CA2499874A1 (en) | 2002-09-23 | 2004-04-01 | Schering Corporation | Novel imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US7576085B2 (en) | 2002-09-23 | 2009-08-18 | Schering Corporation | Imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors |
WO2004026877A1 (en) | 2002-09-23 | 2004-04-01 | Schering Corporation | Imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors |
WO2004035579A1 (ja) | 2002-10-15 | 2004-04-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | イミダゾピリジン誘導体、その製造法および用途 |
US20060128695A1 (en) * | 2002-10-30 | 2006-06-15 | Neuro3D | Cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors, preparation and uses |
KR20050088079A (ko) | 2002-11-15 | 2005-09-01 | 이데닉스 (케이만) 리미티드 | 2'-분지형 뉴클레오시드 및 플라비비리다에 돌연변이 |
WO2004048363A1 (ja) | 2002-11-22 | 2004-06-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | イミダゾール誘導体、その製造法および用途 |
EP1582516B1 (en) | 2003-01-10 | 2013-07-17 | Idemitsu Kosan Co., Ltd. | Nitrogenous heterocyclic derivative and organic electroluminescent element employing the same |
WO2004072081A1 (en) | 2003-02-10 | 2004-08-26 | Cellular Genomics, Inc. | Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity |
US7186832B2 (en) | 2003-02-20 | 2007-03-06 | Sugen Inc. | Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors |
US7329668B2 (en) | 2003-02-25 | 2008-02-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrazolopurine-based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same |
PA8595001A1 (es) | 2003-03-04 | 2004-09-28 | Pfizer Prod Inc | Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf) |
US7041671B2 (en) | 2003-04-02 | 2006-05-09 | Pfizer Inc | Pyrrolo[1,2-b]pyridazine compounds and their uses |
US20060100235A1 (en) | 2003-04-11 | 2006-05-11 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical use of substituted 1,2,4-triazoles |
US20060094699A1 (en) | 2003-04-11 | 2006-05-04 | Kampen Gita Camilla T | Combination therapy using an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist to minimize the side effects associated with glucocorticoid receptor agonist therapy |
WO2004089416A2 (en) | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Novo Nordisk A/S | Combination of an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and an antihypertensive agent |
WO2004103991A1 (fr) | 2003-05-20 | 2004-12-02 | 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. | Piperidines 2-substituees, bibliotheque focalisee et composition pharmaceutique |
WO2005020885A2 (en) | 2003-05-21 | 2005-03-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars) |
EP1630152A4 (en) | 2003-05-30 | 2009-09-23 | Takeda Pharmaceutical | CONNECTION WITH CONDENSED RING |
WO2005014599A1 (en) | 2003-06-04 | 2005-02-17 | Cellular Genomics, Inc. | Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds |
US7393848B2 (en) | 2003-06-30 | 2008-07-01 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-A]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds |
EA010023B1 (ru) | 2003-07-14 | 2008-06-30 | Арена Фармасьютикалз, Инк. | Конденсированные арильные и гетероарильные производные в качестве модуляторов метаболизма и для профилактики и лечения расстройств, связанных с нарушением метаболизма |
US7259164B2 (en) | 2003-08-11 | 2007-08-21 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain substituted imidazo[1,2-a]pyrazines, as modulators of kinase activity |
KR100553752B1 (ko) | 2003-10-13 | 2006-02-20 | 삼성에스디아이 주식회사 | 이미다졸 고리 함유 화합물 및 이를 이용한 유기 전계발광 소자 |
JP2007509960A (ja) | 2003-10-28 | 2007-04-19 | セプラコア インコーポレーテッド | イミダゾ[1,2−a]ピリジン抗不安薬 |
WO2005047290A2 (en) | 2003-11-11 | 2005-05-26 | Cellular Genomics Inc. | Imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines as kinase inhibitors |
CA2555263A1 (en) | 2004-02-12 | 2005-09-01 | Neurogen Corporation | Imidazo-pyridazines, triazolo-pyridazines and related benzodiazepine receptor ligands |
US7306631B2 (en) | 2004-03-30 | 2007-12-11 | The Procter & Gamble Company | Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof |
JP2005343889A (ja) | 2004-05-06 | 2005-12-15 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | イミダゾピリジン誘導体 |
ES2321315T3 (es) | 2004-06-09 | 2009-06-04 | Oncalis Ag | Inhibidores de proteina kinasa. |
GB0413605D0 (en) | 2004-06-17 | 2004-07-21 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds |
US7718801B2 (en) | 2004-08-31 | 2010-05-18 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted imidazole derivative |
AU2005295734A1 (en) | 2004-10-15 | 2006-04-27 | Biogen Idec Ma Inc. | Methods of treating vascular injuries |
AU2005302279A1 (en) | 2004-10-28 | 2006-05-11 | Irm Llc | Compounds and compositions as hedgehog pathway modulators |
JP4935357B2 (ja) | 2004-11-08 | 2012-05-23 | Msd株式会社 | 新規縮環イミダゾール誘導体 |
KR20070119606A (ko) | 2004-11-10 | 2007-12-20 | 씨지아이 파마슈티칼스, 인크. | 특정 이미다조[1,2-a]피라진-8-일아민, 그의 제조 방법및 용도 |
WO2006076131A2 (en) | 2004-12-17 | 2006-07-20 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
EP1832588A4 (en) | 2004-12-28 | 2009-09-02 | Takeda Pharmaceutical | IMIDAZOLE CONDENSE DERIVATIVE AND APPLICATIONS THEREOF |
AU2006218403A1 (en) | 2005-03-03 | 2006-09-08 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Fused heterocyclic compounds and their use as sirtuin modulators |
SI1869049T1 (sl) | 2005-03-21 | 2009-08-31 | Lilly Co Eli | Spojine imidazopiridazina |
US7666880B2 (en) | 2005-03-21 | 2010-02-23 | S*Bio Pte Ltd. | Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives: preparation and pharmaceutical applications |
PE20061110A1 (es) | 2005-03-24 | 2006-10-20 | Glaxo Group Ltd | Derivados de imidazopiridina como antagonistas de la bomba de acido (apa) |
WO2006107784A1 (en) | 2005-04-05 | 2006-10-12 | Eli Lilly And Company | Imidazopyridazine compounds |
US7572807B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
GB0513423D0 (en) | 2005-06-30 | 2005-08-03 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
EP1904482B1 (en) | 2005-07-11 | 2011-01-19 | Novartis AG | Indolylmaleimide derivatives |
WO2007013673A1 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-01 | Astellas Pharma Inc. | Fused heterocycles as lck inhibitors |
WO2007025043A2 (en) | 2005-08-23 | 2007-03-01 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Seven-membered ring nucleosides |
US20070049591A1 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of MAPK/Erk Kinase |
TW200800213A (en) | 2005-09-02 | 2008-01-01 | Abbott Lab | Novel imidazo based heterocycles |
US7723336B2 (en) | 2005-09-22 | 2010-05-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators |
US20070078136A1 (en) | 2005-09-22 | 2007-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators |
BRPI0616571A2 (pt) | 2005-09-27 | 2011-06-21 | Hoffmann La Roche | oxadiazolil pirazol-piridiminas como antagonistas de mglur2, processo para sua preparação, composição farmacêutica que os contém e uso dos mesmo |
AU2006296386A1 (en) | 2005-09-30 | 2007-04-05 | Astrazeneca Ab | Imidazo [1,2-a] pyridine having anti-cell-proliferation activity |
JO2769B1 (en) | 2005-10-26 | 2014-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor |
EP1945644A2 (en) | 2005-11-10 | 2008-07-23 | Schering Corporation | Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors |
US20070105864A1 (en) | 2005-11-10 | 2007-05-10 | Schering Corporation | Methods for inhibiting protein kinases |
WO2007078815A2 (en) | 2005-12-16 | 2007-07-12 | Cytokinetics, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
CA2637335A1 (en) | 2006-01-23 | 2007-08-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiophene-carboxamides useful as inhibitors of protein kinases |
US20100227880A1 (en) | 2006-01-25 | 2010-09-09 | Kristjan Gudmundsson | Chemical compounds |
US20090203732A1 (en) | 2006-03-02 | 2009-08-13 | Dashyant Dhanak | Thiazolones for Use as P13 Kinase Inhibitors |
US20090175852A1 (en) | 2006-06-06 | 2009-07-09 | Schering Corporation | Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors |
WO2007145921A1 (en) | 2006-06-06 | 2007-12-21 | Schering Corporation | Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors |
ITVA20060041A1 (it) | 2006-07-05 | 2008-01-06 | Dialectica Srl | Uso di composti derivati amminotiazolici, di loro composizioni farmaceutiche, nel trattamento di malattie caratterizzate dalla anormale repressione della trascrizione genica, particolarmente il morbo di huntington |
JP2009544625A (ja) | 2006-07-20 | 2009-12-17 | メーメット・カーラマン | Rhoキナーゼのベンゾチオフェン阻害剤 |
EP2046333A4 (en) | 2006-07-24 | 2010-09-15 | Glaxosmithkline Llc | THIOZOLIDINEDIONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF P13-KINASE |
US7563797B2 (en) | 2006-08-28 | 2009-07-21 | Forest Laboratories Holding Limited | Substituted imidazo(1,2-A)pyrimidines and imidazo(1,2-A) pyridines as cannabinoid receptor ligands |
WO2008030795A2 (en) | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Boards Of Regents, The University Of Texas System | Compositions and methods for inhibition of tyrosine kinases |
CA2662677C (en) | 2006-09-05 | 2016-05-31 | Emory University | Kinase inhibitors for preventing or treating pathogen infection and method of use thereof |
WO2008030579A2 (en) | 2006-09-07 | 2008-03-13 | Biogen Idec Ma Inc. | Irak modulators for treating an inflammatory condition, cell proliferative disorder, immune disorder |
MX2009003650A (es) | 2006-10-06 | 2009-04-22 | Abbott Lab | Nuevos imidazotiazoles e imidazoxazoles. |
WO2008053285A1 (en) | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Draximage Limited | Methods for preparing 2-methoxyisobutylisonitrile and tetrakis(2-methoxyisobutylisonitrile)copper(i) tetrafluoroborate |
WO2008057402A2 (en) | 2006-11-02 | 2008-05-15 | Cytovia, Inc. | N-aryl-isoxazolopyrimidin-4-amines and related compounds as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
PE20080931A1 (es) | 2006-11-08 | 2008-07-19 | Schering Corp | Imidazopirazinas como inhibidores de proteina quinasa |
WO2008063669A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-05-29 | Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. | Heterobicyclic matrix metalloprotease inhibitors |
US7622584B2 (en) | 2006-11-24 | 2009-11-24 | Samsung Mobile Display Co., Ltd. | Imidazopyridine-based compound and organic light emitting diode including organic layer comprising the imidazopyridine-based compound |
BRPI0720057A2 (pt) | 2006-12-04 | 2013-12-17 | Astrazeneca Ab | Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, métodos de inibição de girase bacteriana de dna e/ou topoisomerase iv bacteriana em um animal de sangue quente, de produção de um efeito antibacteriano em um animal de sangue quente e de tratamento de uma infecção bacteriana em um animal de sangue quente, e, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo |
US7977336B2 (en) | 2006-12-28 | 2011-07-12 | Banyu Pharmaceutical Co. Ltd | Aminopyrimidine derivatives as PLK1 inhibitors |
AU2008205642B2 (en) | 2007-01-12 | 2013-06-06 | Msd K.K. | Spirochromanon derivatives |
US20080242862A1 (en) | 2007-03-27 | 2008-10-02 | Calderwood David J | Novel imidazo based heterocycles |
EP2139888A2 (en) | 2007-03-28 | 2010-01-06 | Array Biopharma, Inc. | Imidazoý1,2-a¨pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors |
WO2008124323A1 (en) | 2007-04-03 | 2008-10-16 | Array Biopharma Inc. | Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors |
JP2010523668A (ja) | 2007-04-10 | 2010-07-15 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | P2x7拮抗薬としてのヘテロアリールアミド類似体 |
WO2008133192A1 (ja) | 2007-04-19 | 2008-11-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 縮合イミダゾール化合物およびその用途 |
WO2008134553A1 (en) | 2007-04-26 | 2008-11-06 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases |
WO2008138834A1 (en) | 2007-05-09 | 2008-11-20 | Novartis Ag | Substituted imidazopyridazines as pi3k lipid kinase inhibitors |
ES2393038T3 (es) | 2007-05-10 | 2012-12-18 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos de tretrahidrofuro[3,4-D]dioxolano para su utlilización en el tratamiento de las infecciones víricas y del cáncer |
WO2008150799A1 (en) | 2007-06-01 | 2008-12-11 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazopyridine kinase inhibitors |
EP2170892A2 (en) | 2007-06-14 | 2010-04-07 | Schering Corporation | Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors |
KR101030007B1 (ko) | 2007-06-15 | 2011-04-20 | 삼성모바일디스플레이주식회사 | 헤테로방향환 함유 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 이용한유기 발광 소자 |
US20090005374A1 (en) | 2007-06-26 | 2009-01-01 | Melvin Jr Lawrence S | Imidazopyridinyl thiazolyl histone deacetylase inhibitors |
FR2918061B1 (fr) | 2007-06-28 | 2010-10-22 | Sanofi Aventis | Derives de 6-cycloamino-3-(pyridin-4-yl)imidazo°1,2-b!- pyridazine,leur preparation et leur application en therapeutique. |
FR2918986B1 (fr) | 2007-07-19 | 2009-09-04 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 6-cycloamino-3-(pyridazin-4-yl)imidazo[1,2-b]- pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique |
TW200904799A (en) | 2007-07-27 | 2009-02-01 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Trans-3-aza-bicyclo[3.1.0]hexane derivatives |
MX2010001340A (es) | 2007-07-31 | 2010-06-02 | Schering Corp | Combianacion de agente antimitotico e inhibidor de aurora quinasa como tratamiento anticancerigeno. |
AU2008287421A1 (en) | 2007-08-10 | 2009-02-19 | Glaxosmithkline Llc | Nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections |
PA8793301A1 (es) | 2007-08-14 | 2009-04-23 | Bayer Schering Pharma Ag | Imidazoles bicíclicos fusionados |
JP5393677B2 (ja) | 2007-08-15 | 2014-01-22 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 5−HT2Aセロトニン受容体に関連した障害の治療のための5−HT2Aセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体 |
GB0716292D0 (en) | 2007-08-21 | 2007-09-26 | Biofocus Dpi Ltd | Imidazopyrazine compounds |
WO2009060197A1 (en) | 2007-11-08 | 2009-05-14 | Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) | Imidazopyridazines for use as protein kinase inhibitors |
CA2704645A1 (en) | 2007-11-09 | 2009-05-14 | The Salk Institute For Biological Studies | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
ES2462642T3 (es) | 2007-12-14 | 2014-05-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nuevos derivados de imidazo[1,2-a]piridina e imidazo[1,2-b]piridazina |
TW200936545A (en) | 2007-12-21 | 2009-09-01 | Idemitsu Kosan Co | Organic electroluminescent device |
JP2011507902A (ja) | 2007-12-21 | 2011-03-10 | ワイス・エルエルシー | 肝臓X受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ[1,2−b]ピリダジン化合物 |
CA2710452A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Wyeth Llc | Imidazo [1,2-a] pyridine compounds |
FR2926556B1 (fr) | 2008-01-22 | 2010-02-19 | Sanofi Aventis | Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique |
CA2710929A1 (en) | 2008-01-28 | 2009-08-06 | Schering Corporation | Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors |
US8329697B2 (en) | 2008-02-26 | 2012-12-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidizo[1,2-A]pyrazines useful as AHCY hydrolase inhibitors |
US8404694B2 (en) | 2008-03-20 | 2013-03-26 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and method of use |
PE20091838A1 (es) | 2008-04-09 | 2009-12-18 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de amida hidrolasa de acido graso |
DE102008017853A1 (de) | 2008-04-09 | 2009-10-15 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
PT2280973E (pt) | 2008-04-23 | 2013-02-04 | Gilead Sciences Inc | Análogos de carba-nucleósido para tratamento antiviral |
WO2010036407A2 (en) | 2008-05-15 | 2010-04-01 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral nucleoside analogs |
JP5774982B2 (ja) | 2008-05-19 | 2015-09-09 | サノビオン ファーマシューティカルズ インクSunovion Pharmaceuticals Inc. | イミダゾ[1,2−a]ピリジン化合物 |
KR20110019385A (ko) | 2008-05-29 | 2011-02-25 | 서트리스 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 | 시르투인 조절제로서의 이미다조피리딘 및 관련 유사체 |
AR072008A1 (es) | 2008-06-13 | 2010-07-28 | Merck & Co Inc | Compuestos heterobiciclicos como agentes de inhibicion de quinasa p38 |
US8680113B2 (en) | 2008-07-01 | 2014-03-25 | Ptc Therapeutics, Inc. | BMI-1 protein expression modulators |
AU2009271019A1 (en) | 2008-07-14 | 2010-01-21 | Gilead Sciences, Inc. | Fused heterocyclyc inhibitors of histone deacetylase and/or cyclin-dependent kinases |
CN102164604A (zh) | 2008-07-24 | 2011-08-24 | 百时美施贵宝公司 | 用作激酶调节剂的稠合杂环化合物 |
EP2328890B1 (en) | 2008-08-06 | 2012-01-25 | Pfizer Inc. | 6 substituted 2-heterocyclylamino pyrazine compounds as chk-1 inhibitors |
FR2934994B1 (fr) | 2008-08-12 | 2010-09-17 | Sanofi Aventis | Derives de 2-alkyl-6cycloamino-3-(pyridin-4-yl)imidaz°1,2-b! pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique |
US8198449B2 (en) | 2008-09-11 | 2012-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds for the treatment of hepatitis C |
US20120021519A1 (en) | 2008-09-19 | 2012-01-26 | Presidents And Fellows Of Harvard College | Efficient induction of pluripotent stem cells using small molecule compounds |
WO2010048149A2 (en) | 2008-10-20 | 2010-04-29 | Kalypsys, Inc. | Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease |
JP5416944B2 (ja) | 2008-10-23 | 2014-02-12 | ユー・ディー・シー アイルランド リミテッド | 有機電界発光素子 |
WO2010059838A2 (en) | 2008-11-20 | 2010-05-27 | Decode Genetics Ehf | Pde4 inhibitors selective for the long form of pde4 for treating inflammation and avoiding side effects |
WO2010059836A1 (en) | 2008-11-20 | 2010-05-27 | Decode Genetics Ehf | Substituted aza-bridged bicyclics for cardiovascular and cns disease |
GB0822981D0 (en) | 2008-12-17 | 2009-01-21 | Summit Corp Plc | Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy |
JP5210187B2 (ja) | 2009-01-22 | 2013-06-12 | ユー・ディー・シー アイルランド リミテッド | 有機電界発光素子 |
EP2210891A1 (en) | 2009-01-26 | 2010-07-28 | Domain Therapeutics | New adenosine receptor ligands and uses thereof |
WO2010088518A2 (en) | 2009-01-31 | 2010-08-05 | Kalypsys, Inc. | Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease |
WO2010097367A1 (en) | 2009-02-24 | 2010-09-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Radiolabelled pde10 ligands |
US8367222B2 (en) | 2009-02-27 | 2013-02-05 | Idemitsu Kosan Co., Ltd. | Organic electroluminescent device |
ES2612954T3 (es) | 2009-03-05 | 2017-05-19 | Astellas Pharma Inc. | Compuestos de quinoxalina |
AU2010226490A1 (en) | 2009-03-20 | 2011-10-06 | Amgen Inc. | Inhibitors of PI3 kinase |
JP5528427B2 (ja) | 2009-03-24 | 2014-06-25 | 出光興産株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子 |
CA2756759C (en) | 2009-04-16 | 2017-11-07 | Joaquin Pastor Fernandez | Imidazopyrazines for use as kinase inhibitors |
TW201107329A (en) | 2009-07-30 | 2011-03-01 | Oncotherapy Science Inc | Fused imidazole derivative having ttk inhibitory action |
KR101732289B1 (ko) | 2009-08-19 | 2017-05-02 | 이데미쓰 고산 가부시키가이샤 | 방향족 아민 유도체 및 그것을 이용한 유기 전기발광 소자 |
WO2011051324A1 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Radiolabelled pde10 ligands |
KR101580074B1 (ko) | 2009-11-16 | 2015-12-23 | 이데미쓰 고산 가부시키가이샤 | 방향족 아민 유도체 및 그것을 이용한 유기 전기발광 소자 |
EP2526102B1 (en) | 2010-01-22 | 2017-03-08 | Fundación Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III | Inhibitors of PI3 kinase |
AR080754A1 (es) | 2010-03-09 | 2012-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10 |
US9540379B2 (en) | 2011-01-31 | 2017-01-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | (1,2,4)triazolo[4,3-A]quinoxaline derivatives as inhibitors of phosphodiesterases |
MX344600B (es) * | 2011-06-27 | 2016-12-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 1-aril-4-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina. |
WO2013034761A1 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | H. Lundbeck A/S | Pyridine compounds and uses thereof |
WO2013034755A1 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | H. Lundbeck A/S | Triazolopyrazine derivatives and their use for treating neurological and psychiatric disorders |
RU2667058C2 (ru) | 2012-07-09 | 2018-09-14 | Янссен Фармацевтика Нв | Ингибиторы фермента фосфодиэстеразы 10 |
-
2013
- 2013-06-25 RU RU2015101964A patent/RU2657540C2/ru active
- 2013-06-25 US US14/410,497 patent/US9669035B2/en active Active
- 2013-06-25 WO PCT/EP2013/063244 patent/WO2014001314A1/en active Application Filing
- 2013-06-25 JP JP2015519052A patent/JP6426603B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-06-25 CN CN201380033555.XA patent/CN104411312B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-06-25 CA CA2872216A patent/CA2872216C/en active Active
- 2013-06-25 ES ES13731752T patent/ES2855575T3/es active Active
- 2013-06-25 AU AU2013283426A patent/AU2013283426B2/en not_active Ceased
- 2013-06-25 EP EP13731752.5A patent/EP2863909B1/en active Active
-
2015
- 2015-07-17 HK HK15106810.8A patent/HK1206250A1/xx unknown
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2004132198A (ru) * | 2002-05-03 | 2005-04-20 | Пфайзер Продактс Инк. (Us) | Терапевтическое применение селективных ингибиторов pde10 |
WO2009005675A1 (en) * | 2007-06-28 | 2009-01-08 | Abbott Laboratories | Novel triazolopyridazines |
US20090143367A1 (en) * | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Elbion Gmbh | ARYL AND HETEROARYL FUSED IMIDAZO[1,5-a]PYRAZINES AS INHIBITORS OF PHOSPHODIESTERASE 10 |
WO2010054253A1 (en) * | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Biotie Therapies Gmbh | Triazine derivatives as inhibitors of phosphodiesterases |
US20100160280A1 (en) * | 2008-12-17 | 2010-06-24 | Amgen Inc. | Aminopyridine and carboxypyridine compounds as phosphodiesterase 10 inhibitors |
WO2010138833A1 (en) * | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Wyeth | SUBSTITUTED IMIDAZO[1,5-a]QUINOXALINES AS INHIBITORS OF PHOSPHODIESTERASE 10 |
US20120115885A1 (en) * | 2009-07-22 | 2012-05-10 | Pablo De Leon | Quinolinone PDE2 Inhibitors |
WO2011051342A1 (en) * | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PDE10 INHIBITORS |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
Dalip Kumar, et al. An expeditious synthesis of 1-aryl-4-methyl-1,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxalines under solvent-free conditions using iodobenzene diacetate // Green chemistry. - 2004.- No 3. - P. 156-157. * |
Ranjana A. et al. Hypervalent lodine-mediated synthesis of 1-aryl-4-methyl-1,2,4-trizolo[4,3-a]quinoxaline by oxidative cyclization of arene carbaldehyde-3-methylquinoxalin-2-yl Hydrazones // Synthetic communications.- 2006.- v.36, No 13.- P. 1873-1878. * |
Rumi Ghosh, et al. PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS: THEIR ROLE AND IMPLICATIONS // International Journal of PharmTech Research - 2009. - Vol.1, No.4. * |
Rumi Ghosh, et al. PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS: THEIR ROLE AND IMPLICATIONS // International Journal of PharmTech Research - 2009. - Vol.1, No.4. Dalip Kumar, et al. An expeditious synthesis of 1-aryl-4-methyl-1,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxalines under solvent-free conditions using iodobenzene diacetate // Green chemistry. - 2004.- No 3. - P. 156-157. Ranjana A. et al. Hypervalent lodine-mediated synthesis of 1-aryl-4-methyl-1,2,4-trizolo[4,3-a]quinoxaline by oxidative cyclization of arene carbaldehyde-3-methylquinoxalin-2-yl Hydrazones // Synthetic communications.- 2006.- v.36, No 13.- P. 1873-1878. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2013283426A1 (en) | 2014-11-20 |
CN104411312B (zh) | 2018-03-06 |
CA2872216C (en) | 2021-07-20 |
RU2015101964A (ru) | 2016-08-20 |
HK1206250A1 (en) | 2016-01-08 |
CN104411312A (zh) | 2015-03-11 |
JP6426603B2 (ja) | 2018-11-21 |
EP2863909B1 (en) | 2020-11-04 |
EP2863909A1 (en) | 2015-04-29 |
ES2855575T3 (es) | 2021-09-23 |
CA2872216A1 (en) | 2014-01-03 |
AU2013283426B2 (en) | 2018-02-22 |
JP2015522575A (ja) | 2015-08-06 |
US9669035B2 (en) | 2017-06-06 |
US20150366873A1 (en) | 2015-12-24 |
WO2014001314A1 (en) | 2014-01-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6115962B2 (ja) | 1−アリール−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン誘導体 | |
JP5855109B2 (ja) | イミダゾトリアジノン化合物 | |
JP5641664B2 (ja) | イミダゾ[1,2−b]ピリダジン誘導体およびPDE10阻害剤としてのそれらの使用 | |
CN109923116A (zh) | 作为pde2抑制剂的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶衍生物 | |
US9550784B2 (en) | Inhibitors of phosphodiesterase 10 enzyme | |
RU2657540C2 (ru) | Комбинации, содержащие ингибиторы pde 2, такие как 1-арил-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалиновые соединения, и ингибиторы pde 10, для применения в лечении неврологических или метаболических расстройств | |
CA3103047A1 (en) | Oga inhibitor compounds | |
JP2017075116A (ja) | 新規縮合複素環化合物 |