WO2004103991A1 - 2-substituted piperidines, focused library and a pharmaceutical compound - Google Patents

2-substituted piperidines, focused library and a pharmaceutical compound Download PDF

Info

Publication number
WO2004103991A1
WO2004103991A1 PCT/RU2004/000187 RU2004000187W WO2004103991A1 WO 2004103991 A1 WO2004103991 A1 WO 2004103991A1 RU 2004000187 W RU2004000187 W RU 2004000187W WO 2004103991 A1 WO2004103991 A1 WO 2004103991A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituted
optionally substituted
neοbyazaτelnο
compounds
gρuππu
Prior art date
Application number
PCT/RU2004/000187
Other languages
French (fr)
Russian (ru)
Inventor
Alexander Vasilievich Ivashchenko
Vladimir Yurievich Vvedensky
Anton Yurievich Agarkov
Yuriy Borisovich Sandulenko
Sergey Vladimirovich Shkavrov
Dmitri Vladimirovich Kravchenko
Sergey Yevgenievich Tkachenko
Alexander Viktorovich Khvat
Ilya Matusovich Okun
Original Assignee
'chemical Diversity Research Institute', Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from RU2003114719/04A external-priority patent/RU2228930C1/en
Priority claimed from RU2003114720/04A external-priority patent/RU2228934C1/en
Priority claimed from RU2004109819/04A external-priority patent/RU2259364C1/en
Application filed by 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. filed Critical 'chemical Diversity Research Institute', Ltd.
Publication of WO2004103991A1 publication Critical patent/WO2004103991A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures

Definitions

  • ⁇ ⁇ ezul ⁇ a ⁇ e ⁇ vedenny ⁇ issled ⁇ vany, na ⁇ avlenny ⁇ on ⁇ is ⁇ n ⁇ vy ⁇ ⁇ izi ⁇ l ⁇ giches ⁇ i a ⁇ ivny ⁇ vesches ⁇ v, s ⁇ edineny-lide ⁇ v, iz ⁇ b ⁇ e ⁇ a ⁇ eli ⁇ luchili neizves ⁇ nye ⁇ anee substituted ⁇ i ⁇ e ⁇ idiny, ⁇ ym sv ⁇ ys ⁇ venna ⁇ izi ⁇ l ⁇ giches ⁇ aya a ⁇ ivn ⁇ s ⁇ , ⁇ az ⁇ ab ⁇ ali ⁇ usi ⁇ vannuyu bibli ⁇ e ⁇ u and ⁇ a ⁇ matsev ⁇ iches ⁇ uyu ⁇ m ⁇ zitsiyu, v ⁇ lyuchayuschuyu e ⁇ i s ⁇ edineniya.
  • the alkaline anabazine or 2- (3-pyridinyl) -pyrperidine is an alkaline agent [S. ⁇ réelle ⁇ réelle ⁇ , ⁇ . ⁇ . ⁇ réelle ⁇ réelle ⁇ réelle ⁇ , ⁇ . ⁇ , ⁇ . ⁇ technically ⁇ - ⁇ excellent ⁇ ITA ⁇ vie ⁇ . ⁇ réelle ⁇ ., 1995, 31 (8 and ⁇ 1.), ⁇ .51] and 2- (3-pyridyl) quinuclidine [ ⁇ . ⁇ réelle ⁇ êt ⁇ réelle ⁇ ' , ⁇ . ⁇ . ⁇ 1:00 ⁇ réelle ⁇ , ⁇ ⁇ .8. - ⁇ . ⁇ eg ⁇ . ⁇ 9607410, 1996; ⁇ réelle ⁇ ⁇ rion ⁇ réelle ⁇ réelle ⁇ . 1998, 20 (6), ⁇ .555], below:
  • anabazine As a matter of fact, the substance obtained by alkaline alkali cycling of anabazine (shown below) exhibits the property of a highly efficient ligand that is excluded from excitance. ⁇ . ⁇ réelle ⁇ ⁇ ⁇ publication. 2003, 11 (2): 225-234].
  • the non-existent anabazine is an antagonism of the aldoste [Anthony ⁇ agtasei ⁇ sa ⁇ Co., S. ⁇ 1997071586 ⁇ ags ⁇ 18, 1997].
  • the purpose of the present invention is the new substituted pyridine.
  • the stated goal is achieved by separate enantiomeric substituted pyr-pyridines or mixtures of their enantiomers of the general formula 1
  • ⁇ ⁇ represents an optionally substituted azahe-d-i-d-i-d-i-d-i-d-i-d-i-d-i-d-i-d-i-d-i-d-i-d-i d-i-d-i d-i-d-i d-i-d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i
  • ⁇ ⁇ represents a non-necessarily substituted normal normal boolean radical, has the above meaning, and ⁇ and ⁇ instead of non-substituted amino acid.
  • ⁇ 7 is not necessarily substituted by an hydroxyl group, is optionally substituted by an amine group or is optionally substituted by an aminos, and is not substituted by an amine,
  • the preferred are also enantiomeric 1,2,3,4,5,6-1 'I-hexane bisulfide] or their pharmaceutically acceptable salts, oxides or hydrates, in the form of 1 and 6, have the above meaning, and ⁇ 9 does not involve any kind of food.
  • the preferred are also enantiomeric 1.5-iyl-i-amyl or i ⁇ ⁇ a ⁇ matsev ⁇ iches ⁇ i ⁇ iemlemye s ⁇ li, ⁇ sidy or gid ⁇ a ⁇ y in ⁇ y ⁇ ⁇ 1 and ⁇ 6 imeyu ⁇ vysheu ⁇ azann ⁇ e value and ⁇ 10 and ⁇ 11 nezavisim ⁇ d ⁇ ug ⁇ d ⁇ uga ⁇ eds ⁇ avlyayu ⁇ ne ⁇ byaza ⁇ eln ⁇ substituted gid ⁇ silnuyu g ⁇ u ⁇ u, ne ⁇ byaza ⁇ eln ⁇ substituted amin ⁇ g ⁇ u ⁇ u or ⁇ 10 and ⁇ 11 vmes ⁇ e with armored groups, which are connected to, and together with carbon atoms, are connected to non-arsenic groups,
  • the preferred are also enantiomer-1-i or their pharmaceutically acceptable salts, oxides or hydrates, in the case of ⁇ , ⁇ and ⁇ 10, have the above meaning.
  • ⁇ 1 has the above meaning
  • ⁇ 17 represents -C3, -C ⁇ 2 0 ⁇ , - C ⁇ 2 ⁇ 7 , -C ( ⁇ ) ⁇ 7 , where ⁇ 7 has the above meaning;
  • ⁇ 18 is self-contained; it is a non-hazardous substituent, ⁇ -protective substituent or electric substituent;
  • the purpose of the present invention is a new, comprehensive library of connections. ⁇ 2004 / 000187
  • the purpose of the present invention is a new pharmaceutical combination.
  • the goal is achieved by the pharmaceutical industry, which includes, at the very least, one 2-substituted general drug 1 or its pharmaceuticals, or
  • Lead Compound means a compound with outstanding activity that is related to a shared illness.
  • “Scaffold” means a general structured formula or molecular case or an invariant area of connections, which is characteristic for all connections included in the library.
  • REMOTE means a series of compounds that are united by a common structure and possesses a shared property, which is, in fact, independent of it. Last but not the least, a new concept a ⁇ iva ⁇ v ⁇ alievy ⁇ ⁇ anal ⁇ v "or” izves ⁇ ny ⁇ em ⁇ i ⁇ ⁇ inazny ⁇ ingibi ⁇ v "and ⁇ .d.
  • Preferred “inert substitutes” are C] - C alkyl, C 2 - C 7 alkenyl, C 2 - C alkynyl, C ⁇ - C 7 alkoxy, C 7 - C 12 aralkyl, C 7 - C 12 alkaryl, C 3 - C 10 cycloalkyl, C 3 - C 10 cycloalkenyl, phenyl, substituted phenyl, (C ⁇ 2 ) t - ⁇ - (C ⁇ - C 7 alkyl), - C 7 alkyl) ⁇ , aryl, substituted aryl, heterocyclyl and substituted heterocyclyl.
  • Alkoxylated for example, methylated, ethyloxylated, throttled butyl alcohol, 9-fluenyl methyl ester (UTOS) and others .
  • an optionally substituted Ci_C alkyl substituent for example, tert-butyl, benzyl, 2,4-dimethyl-sibenzyl, 9-phenylpluo-phenyl and the like
  • sulfonyl substituent for example, benzene sulfonyl, ⁇ -toluulosulfonyl and others.
  • Substituted g ⁇ u ⁇ a substituted ⁇ adi ⁇ al or s ⁇ e ⁇ ld ⁇ znachayu ⁇ , s ⁇ ve ⁇ s ⁇ venn ⁇ g ⁇ u ⁇ u, ⁇ adi ⁇ al or s ⁇ e ⁇ ld, y ⁇ y ⁇ imee ⁇ sya zames ⁇ i ⁇ el, v ⁇ lyuchaya, n ⁇ not ⁇ g ⁇ anichivaya: ine ⁇ ny zames ⁇ i ⁇ el, a ⁇ m gal ⁇ gena, ni ⁇ g ⁇ u ⁇ a, tsian ⁇ g ⁇ u ⁇ a, sul ⁇ g ⁇ u ⁇ a, gid ⁇ silnaya g ⁇ u ⁇ a, amin ⁇ g ⁇ u ⁇ a, carboxylic group, carboxylic group, carboxylic group.
  • substituted alkyl means alkyl, for one or several substitutes, for example, hydroxylalkyl or methyl-2-methyl, -methyl a substituted amine group means an amine group, which has one or two substituents, for example, an acylamine group, ⁇ , Frequently Too-dialkylamine group, an acyl group, an acyl group substituted phenyl means phenyl, which has One or several substitutes, for example 2-methoxyphenyl phenyl, 4-amine-3-methoxyphenyl phenyl, 3,4-diaminophenyl and others.
  • Optionally substituted group, optionally substituted group or security means, respectively, group or part of the room, which are missing or inactive.
  • Heterocycle means one or a few saturated or aromatic rings with 5, 6 or 7 atoms, which is the last measure, one of the loops is a geter. The preferred hetero- thems are sulfur, acid and nitrogen. “Heterocycle” can be a condensed one, for example, like benzimidazole, benzoxazole. benzothiazole, quinoline, or non-condensed, such as bipyridyl.
  • “Excluded” means a heterocycle, including, at the very least, one atom of nitrogen, for example, like benzimidazole, benzoxazole. benzothiazole, chinoline. “Substituted heterocycle” means a heterocycle having one or more “non-interfering” substitutes.
  • a new pharmaceutical component is obtained by including in its system, in the case of an external connection, a non-connected device Bi ⁇ l ⁇ giches ⁇ aya a ⁇ ivn ⁇ s ⁇ sin ⁇ ezi ⁇ vanny ⁇ s ⁇ edineny ⁇ edelyalas on ⁇ le ⁇ a ⁇ ⁇ abd ⁇ mi ⁇ sa ⁇ my in ⁇ y ⁇ ni ⁇ in ⁇ vy ⁇ etse ⁇ ⁇ n ⁇ li ⁇ ue ⁇ na ⁇ ievuyu ⁇ nitsaem ⁇ s ⁇ and ⁇ a ⁇ ⁇ ezul ⁇ a ⁇ , ⁇ le ⁇ chny ⁇ ansmemb ⁇ anny ele ⁇ iches ⁇ y ⁇ entsial, ⁇ y in sv ⁇ yu ⁇ che ⁇ ed, izme ⁇ yalsya with ⁇ m ⁇ schyu ⁇ a ⁇ y ani ⁇ nn ⁇ ⁇ lu ⁇ estsen ⁇ ny ⁇ z ⁇ nd ⁇ v ( ⁇ S 4
  • a total of 615 hours is obtained due to the activation of the cell membrane as a result of the inactivation of an inactive receptor, and the increase in the incidence of infection.
  • ⁇ 1 has the above meaning; ⁇ 20 It supplies hydrogen, or halogen, is optionally substituted with a hydroxy group, is optionally substituted with a medicine, or is optionally substituted with an amino; ⁇ Play Represents an optionally substituted phenyl, an optionally substituted aryl, or an optionally substituted heterocyclic, and ⁇ 22 and ⁇ 23 are independent from the other party.
  • ⁇ 24 and ⁇ 25 represent a water source or an inert substitute.
  • X represents refrigerant, imidazole-yl or the remainder of mixed anhydride.
  • the method of producing new enantiomeric pyrperidin-2-yl-pyridide [1,2- ⁇ ] pyrimidines or their mixtures of general formula 1.6 and 1.7 includes the interaction of amino-2,3-2,3 '] birpyridinyl 1.1.1a or 1.1.2a with maleic anhydrides 4.3 ⁇ scheme 6 scheme 6
  • ⁇ 1 and ⁇ 6 have the above meaning, and ⁇ 26 represents hydrogen, an inert substituent, an optionally substituted one, or an amorphous one.
  • ⁇ Appendix 14 is optionally substituted phenyl, optionally substituted aryl or optionally substituted hetero-cyclic, but 15 is not substituted.
  • Example 1.5 Brom-1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3'] bi-pyridinyl-6'-ylamine 1.1.1 (1). It takes 5 mol of 1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] birpyridinyl-b'-ylamine 2.1 in 10 ml of 10% ⁇ 2 8 ⁇ and 0.5 ml of concentrated ⁇ . With this slower stirring and stirring, add 5 moles of bromide. After that, as the bromine was added, precipitation began in the precipitate, which slowly recovered when heated to 50 ° ⁇ . The resulting solution mixes at 50 ° ⁇ 1 hour, refrigerate, and stand at 0 ° ⁇ for 24 hours.
  • EXAMPLE 2.5 5'-BROM-1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3 '] bi-pyridinyl-2'-ylamine 1.1.2 (1). 5 ml of 1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydrate [2,3 '] bi-pyridinyl-2'-ylamine 2.2 in 15 ml of acetic acid slows down the absorption of boron (5.2 mol). Then, the coolant is heated for up to 50 ° C and is stirred until the yellow liquid (approx. 1 hour). The reactive mass is poured into the water solution of the plant, which falls out of the sediment and filters out and removes from the aggregate. I get 1.1.2 (1) with an output of 70%.
  • [2,3 '] bipyridinyl-6'-ylamine 1.1.1 (1) in 10 ml of C ⁇ , cooled to 5 ° C, dissolving solution 2 (1.2 mol) in 0.5 ml of water. Za ⁇ em ⁇ e ⁇ emeshivayu ⁇ ⁇ i - 5 ° C (1.5 hours), vylivayu ⁇ ⁇ ea ⁇ tsi ⁇ nnuyu weight in v ⁇ dny ⁇ as ⁇ v ⁇ ⁇ a 2 S ⁇ 3 e ⁇ s ⁇ agi ⁇ uyu ⁇ e ⁇ ilatse ⁇ a ⁇ m, e ⁇ s ⁇ a ⁇ susha ⁇ over ⁇ a 2 8 ⁇ 4 and ⁇ ntsen ⁇ i ⁇ uyu ⁇ .
  • ⁇ ⁇ ( ⁇ - ⁇ ) 1.3 (m, 2 ⁇ ), 1.5-1.75 (m, 4 ⁇ ), 2.0 (s, ⁇ ), 2.1 ( ⁇ , ⁇ ), 3.0 (d, ⁇ ), 3.25 (d, ⁇ ), 8.1 (s, W), 8.45 (s, W).
  • EXAMPLE 4 5'-BROM-2- ⁇ -1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3 '] birpyridinyl 1.1.5 (1). ⁇ locker Dissolving 10 mol 5'-bromo-1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3 '] birpyridinyl-6'-ylamine 1.1.1 (1) in 20 ml 65% ⁇ in nirpidine ⁇ and -10 ° ⁇ slowly add more solid 2 (15 mol) for 1 hour.
  • ⁇ ⁇ ( ⁇ - ⁇ ) 1.3 (m, 2 ⁇ ), 1.4 (m, ⁇ ), 1.5- 1.75 (m, 4 ⁇ ), 2.0 (s, ⁇ ), 2.1 ( ⁇ , ⁇ ), 2.95 (d, ⁇ ), 3.07 (d, W), 8.1 (d, W), 8.27 (s, W). 19 ⁇ ⁇ ( ⁇ 1 3 ): -77.62 ( ⁇ ).
  • Example 5 1-Methyl-5 '- (2-thienyl) -1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3'] bi-pyridinyl-2'-ylamine 1.1.7 (1).
  • EXAMPLE 6 1-Methyl-5'- ⁇ -myl-2- ⁇ -1,2,3,4,5,6-hexahydra- [2,3 '] birpyridinyl
  • EXAMPLE 7 1-Methyl-5 '- (3-phenylpropylamine) methyl-2- ⁇ -1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3'] birpyridinyl 1.1.10 (1). Stir 12 hours for 1 mole of 1-methyl-5'- ⁇ ormyl-2- ⁇ -1,2,3,4,5,6-hexahydrate- [2,3 '] birpyridinyl 1.1.7 (2), 3 mol 3- phenylpropylamine and 3 moles of sodium borohydride in 20 ml of methanol. Then, add 20 ml of 10% C ⁇ , stir the mixture for 10 minutes, alkalize with 2 C ⁇ 3 and extract with ethyl acetate.
  • Example 11 - ⁇ - ⁇ (25) -1,2,3,4,5,6-Hexahydrotho- [2,3 '] bi-pyridyl-6'-methyl ⁇ phoramamide 1.1.20 (1).
  • the resulting residue is mixed with clean methylene (10.0 ml) and the insoluble salts are removed by filtration.
  • the resulting amine residue after removal of the solvent was mixed 1.1.16 (1) with formic acid (0.5 ml) and heated for 16 hours at 90 ° ⁇ .
  • the resulting mixture at 0 ° C is alkalized with aqueous ammonia and is efficiently cooled.
  • EXAMPLE 12 tri-Butyl (2_ -2- ⁇ 6 - [(acetylamine) methyl] -3-pyridinyl ⁇ tetrahydride-1 (2L) -pyridine hydroxyl 1.1.20 (2). 127 mg 43 mg (0.4) (0.4) butyl (25 -6'-cyano-1,2,3,4,5,6-hexahydrate- [2,3 '] bi-pyridyl-1-carboxylate
  • ⁇ ⁇ luchenn ⁇ y d ⁇ bavlyayu ⁇ mixture of 200 mg of 10% ⁇ / C and 4 hours ⁇ e ⁇ emeshivayu ⁇ a ⁇ m ⁇ s ⁇ e ⁇ e v ⁇ d ⁇ da.
  • ⁇ ea ⁇ tsi ⁇ nnuyu ⁇ as ⁇ edelyayu ⁇ mixture is between 10% and v ⁇ dnym ⁇ as ⁇ v ⁇ m ⁇ aS ⁇ e ⁇ ilatse ⁇ a ⁇ m (3 x 5 mL).
  • ⁇ bedinennye ⁇ ganiches ⁇ ie e ⁇ s ⁇ a ⁇ y susha ⁇ over ⁇ 8 ⁇ 4 , file They wash and concentrate in a vacuum.
  • EXAMPLE 14 5'-BROM-1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1'L- [2,3 '] bi-pyridinyl-2'-one 1.3 (1). 1 mol 5'-bromo-1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3 '] birpyridinyl-6'-ylamine 1.1.2 (1) 10 ml 10% ⁇ 2 8 ⁇ 4 , cooled down to -5 ° ⁇ , prepares the solution 2 (1.2 mol) in 0.5 ml of water. Then stir at -5 ° C (1.5 hours), pour the reactive mass into an aqueous solution of 2 ⁇ , which is removed from the crystalline product and is filtered off.
  • Example 15 6- (1-Benzoylpyrperidin-2-yl) -pyrazole [1,5-a] pyridin-3- acid is ethyl ester 1.4.1 (1). It is found in 20 ml of water that contains 10 moles of 97% hydroxy-silamine-êtonne ⁇ -sulfates, 10 moles of 1-benzoyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-G # - [2,3 '] birpyridinyl and 10 mol ⁇ a ⁇ . The resulting mixture is stirred for 1 hour at 70-90 ° C, cooled to a large temperature, added 10 mols of CACOS and extracted with ethyl acetate 3x10 ml).
  • One phase is evaporated in a vacuum of 30 ° ⁇ .
  • Residue is added 6 ml of absolute ethanol, inorganic sediment is filtered off, the filter is cooled down to -20 ° ⁇ and added 47% 4 (0.72 ml). The resulting mixture is stirred at -20 ° C for 30 minutes, the precipitate is filtered and washed with 2 ml of cool, absolute ethanol.
  • the ejected mass is poured into 200 ml of water, it is extracted with ethyl acetate (3 x 50 ml), volatile substances are removed in vacuo, and the oily waste is cleaned by the patient. Obtained 1.4.1 (1) with an output of 25%.
  • EXAMPLE 18 2- (1-Methyl-pyrperidin-2-yl) -benzo [s] - [1.8] for ⁇ iridine 1.8 (1). With a solution of 3 moles of Na 2 S ⁇ 3 and 50mg ⁇ C1 2 ( ⁇ 1 3 ) 2 in 2 ml of water, add 1.5 moles of 2-phenyl phenyl acid 4.4 (1), and then add 1 mil-1-5 ml. , 3,4,5,6-hexahydro- [2,3 '] bi-pyridinyl-6'-ylamine 1.1.1 (1) in 2 ml of ⁇ . The inactive mass is heated for 10 minutes and mixed in a small furnace at 130 ° ⁇ .
  • the pourer is poured into the water part 2 ⁇ 3> ekstraguyut with ethyl acetate and podderuyut flash-storage.
  • ⁇ 6 ⁇ ) in 100 ml of absolute ethanol add 11 mol of bromic acid 4.5 (2) and the resulting mixture takes 3 hours. After cooling, the settled sediment is filtered and washed with ethanol. Receive 1.9.1 (2) with an output of 70%. ! ⁇ ⁇ ( ⁇ > 2 ⁇ ): 1.9 (m, ⁇ ), 2.15 ( ⁇ , ⁇ ), 2.25 (m, 2 ⁇ ), 2.4 (m, 2 ⁇ ), 2.85 (s, ⁇ ), 3.45 ( ⁇ , ⁇ ) , 3.9 (d, W), 4.6 (d, W), 8.15 ( ⁇ , 2 ⁇ ), 8.5 (s, W), 9.0 (s, W).
  • Example 21 The general procedure for the production of amides 6- (1-methyl-2-pyperidinyl) - imidase [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid 1.9.1 (3-5). It takes 1 mole of the hydride of 7- (1-methyl-2-pyperidinyl) imidase [1, 2-a] pyridine-4-acid, 1.9.1 (2), 1.1 ml of sugar and 3 ml pyridine and heat the resulting mixture for 15 minutes in a small furnace at 160 ° ⁇ .
  • ⁇ yperidinyl) imidazo [1,2-a] ⁇ pyridine 1.9.2 (9): ⁇ ⁇ ( ⁇ 8 ⁇ - ⁇ 6): 1.2-1.7 (m, 17 ⁇ ), 1.77 (d, W), 1.9 (s, ⁇ ) , 1.98 (s, W), 2.08 ( ⁇ , W), 2.82 (d, W), 2.95 (d, W), 4.3 (s, W), 6.7 (d, W), 7.1 (d, W), 7.35 (d, W), 7.45 (d, W), 7.6 (s, W), 8.25 (s, 1 ⁇ ), 8.7 (extended s, 2 ⁇ ).
  • H ⁇ (G> ⁇ 8 ⁇ - ⁇ 6): 0.9 ( ⁇ , ⁇ ), 1.3-1.7 (m, 7 ⁇ ), 1.78 (d, ⁇ ), 1.95 (s, ⁇ ), 2.05 (m, ⁇ ), 2.32 (s, ⁇ ), 2.9 (m, 2 ⁇ ), 3.4 (m, ⁇ ), 3.7 (m, ⁇ ), 7.0 ( ⁇ , 2 ⁇ ), 7.25 (d, 2 ⁇ ), 7.35 (m, ⁇ ), 7.6 (d, ⁇ ), 7.75 (m, 2 ⁇ ), 7.95 (d, W), 8.6 (s, W); ⁇ -benzoyl- ⁇ - ⁇ yl- ⁇ 2- (4-tolyl) -6- (1-methyl-2- ⁇ yperidinyl) imidazo [1,2-a] ⁇ -pyridin-3-yl ⁇ amine 1.9.2 (17): ⁇ ⁇ ( ⁇ - ⁇ ): 0.9 ( ⁇ , ⁇ ), 1.3-1.7 (m, 7 ⁇ ), 1.75 (d, ⁇ ), 1.85 and 1.95 (2 demander, ⁇
  • Example 24 8- (1-Methyl-2-pyrperidinyl) imidase [1,2-a] pyridine-3-carboxylic acid hydride 1.10.2 (1).
  • the garden is filtered and washed with ethyl acetate.
  • Example 25 The general method for the production of amides of 8- (1-methyl-2-pyperidinyl) imidase [1,2-a] pyridine-3-carboxylic acid 1.10.2 (2-3). Take 1 mole of compound 1.10.2 (1), 1.1 mole of SC1 3 and 1.5 mole of the corresponding amine 3.8 in 2 ml of dry pyridine and heat the mixture for 15 minutes in a small bake.
  • P ⁇ luchenny bestsve ⁇ ny ⁇ as ⁇ v ⁇ ⁇ il ⁇ vyvayu ⁇ ⁇ ⁇ sad ⁇ a ⁇ la ⁇ iny and ⁇ ntsen ⁇ i ⁇ uyu ⁇ on ⁇ n ⁇ m is ⁇ a ⁇ i ⁇ ele ⁇ i 80 ° C d ⁇ ⁇ s ⁇ yann ⁇ y weight .
  • Example 27 Combined library of 3-substituted ( ⁇ -U. ⁇ ⁇ -decahydro-YaA-1,5-methanopyridine [1,2-_ /] [1,5] diazocin-8-units 1.11.1 (2-6 ). Pa ⁇ allelny sin ⁇ ez ⁇ mbina ⁇ n ⁇ y bibli ⁇ e ⁇ i ⁇ v ⁇ dya ⁇ in sin ⁇ eza ⁇ e "S ⁇ Y8u ⁇ -012-3000".
  • ⁇ ea ⁇ tsi ⁇ nnye mixture ⁇ e ⁇ emeshivayu ⁇ ⁇ i ⁇ mna ⁇ n ⁇ y ⁇ em ⁇ e ⁇ a ⁇ u ⁇ e in ⁇ echenie 48 chas ⁇ v.
  • P ⁇ sle ⁇ il ⁇ vaniya and ⁇ ntsen ⁇ i ⁇ vaniya on ⁇ n ⁇ m is ⁇ a ⁇ i ⁇ ele d ⁇ ⁇ s ⁇ yann ⁇ y mass ⁇ luchayu ⁇ ⁇ mbina ⁇ nuyu b a connection, including 5 connections 1.1.1 ⁇ 2-5 ⁇ , which, according to HS / ⁇ 8, have a content of the main substances higher than 95%.
  • Example 29 Yazor-propyl 4 - [(55.75) -1,3-diazotricyclo- [3.3.1.1 3 ' 7 ] dec-4-yl] butane 1.11.5.1 (1)
  • the obtained oil provides a compound of 4 - [(15,55) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-2-yl] butane 1.11.2.1 (6) [t / ⁇ 25 ( ⁇ + +1)], with the content of the main substance 95%; yield 2 g (97%).
  • Example 31 The methyl library of methyl 4 - [(15,55) -3-acetyl- (3,7-diazabicyclo- [3.3.1] non-2-yl)] butane 1.11.3.1 (1-5).
  • the parallel synthesis of the combined library is carried out in the synthesis of "Cells ⁇ êt ⁇ -012-3000". ⁇
  • Each of the 5 processes of the synthesis is loaded with only 1 g of the corresponding 7-substituted methyl butane 1.11.2.1 (1-5) and ⁇ 10 ml of acetic anhydride.
  • the active mass is mixed at room temperature for 12 hours and the active mixture is concentrated in a vacuum center.
  • EXAMPLE 32 The composite library was labeled 4 - [(15,55) - (3,7-diazabicyclic [3.3.1] -on-2-yl)] butane 1.11.3.1 (6-48): The parallel synthesis of the combiner 4 syntheses "CELLS ⁇ réelle ⁇ -012-3000". ⁇ Each of the 43 synthetic processes is loaded with 1 g of the corresponding 7-substituted methyl butane 1.11.2.1 (1-5) in a mixture of 10 ml of ethyl chloride and 660 eq. Corresponding acyl or sulfonylidea.
  • the stirred mixtures are stirred for 12 hours and at room temperature, added to each Reacted water ml of distilled water separates aqueous layers, organic layers concentrate in a vacuum. They receive a combination library that includes 43 connections 1.11.3.1 (6-48), which, according to the HS / ⁇ , have a basic content of more than 85%. Below, the names of the resulting compounds, outputs, physical and chemical are given.
  • EXAMPLE 35 [(15.55) -7-Benzyl-3- (t-tet-butyl hydroxylated) -3,7-diazabicyclo- [3.3.1] non-2-yl] butane acid 1.11.4.2 (1). Take up 0.454 g (1.09 mol) of the compound 1.11.3.1 (49) in 1 ml of dioxane, add 1 ml of the solution for storage and then remove the mixture, and then leave the mixture to dispense with it. The resulting mixture is stirred at room temperature for 24 hours, concentrated on the rotary evaporator, the solution is diluted, the solution is diluted, and the Combined by-products extracts wash water, dry over ⁇ 4 , and concentrate in a vacuum.
  • EXAMPLE 36 [(15,55 -3- (2] ”f / butylblocker) -3,7-diazabicyclo- [3.3.1] non-2-yl] butane acid 1.11.4.2 (2).
  • the solution is 0.378 g (0.94 mol) of the compound 1.11.4.2 (1) in 10 ml of methanol, add a 10% W / C catalyst and hydrate for 12 hours at a constant pressure of 1.0 1, 84% 2).
  • EXAMPLE 37 Di (/ i ⁇ __- butyl) 2- (4-morpholino-4-oxobutyl) -3,7-diazibicyclo- [3.3.1] nano-3,7-diacoboxylate 1.11.4.3 (1). With the active ethanolysis of the tetrahydrocytisine 1.11.1 (1) with the subsequent processed bicarbonate sodium (see the general method of the compounds 1.11.1 (1-5)), the .1] non-2-yl) butane 1.11.1 (7) GS- ⁇ t / ⁇ 267 ( ⁇ + +1).
  • P ⁇ luchenny ⁇ as ⁇ v ⁇ (4 mL, 1 m ⁇ l) ⁇ ntsen ⁇ i ⁇ uyu ⁇ on ⁇ n ⁇ m is ⁇ a ⁇ i ⁇ ele and ⁇ i ⁇ e ⁇ emeshivanii d ⁇ bavlyayu ⁇ ⁇ ⁇ s ⁇ a ⁇ u ⁇ G ⁇ 1 ml, 0.15 ml ⁇ ie ⁇ ilamina (1.1 m ⁇ l) ⁇ as ⁇ v ⁇ and 0.24 g (1.1 m ⁇ l) ⁇ S 2 ⁇ 1.5 ml ⁇ G ⁇ .
  • EXAMPLE 38 Di (i ⁇ __- butyl) 2- (4-morphobinutyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nano-3,7-dicarboxylate 1.11.4.4 (1). Dispenses 89 mg (0.185 mol) of di (tert-butyl) 2- (4-morpholino-4-oxobutyl) -3, 7-diazibicyclo [3.3.1] nonan-3, 7-diacibactylate
  • the concentration is up to 30 ⁇ and changes the fluorescence at zero time (° ⁇ ;).
  • the batteries last 10 minutes together with the substituted pyridines of the general formula 1, after which they perform a direct measurement of the fluorescence ( 10 ⁇ ;).
  • Example 40 ⁇ ezul ⁇ a ⁇ y s ⁇ ininga bi ⁇ l ⁇ giches ⁇ y a ⁇ ivn ⁇ s ⁇ i on ni ⁇ in ⁇ vy ⁇ etse ⁇ changed ⁇ units nes ⁇ l ⁇ i ⁇ % G ⁇ D d ⁇ nes ⁇ l ⁇ i ⁇ desya ⁇ v% G ⁇ D and svide ⁇ els ⁇ v ⁇ vali ⁇ ⁇ e ⁇ s ⁇ e ⁇ ivn ⁇ s ⁇ i n ⁇ vy ⁇ s ⁇ edineny general formula 1.
  • Example 40 The products containing 50 mg of the active ingredient are mixed, and then the mixture is 800 mg of dried food, 800 mg of ground food and 200 mg of white food ..
  • Example 42 Injectable formulations for internal, internal, or intraperitoneal injections are prepared by mixing 500 mg of an active compound of total 1 ml of 300 ml. The resulting product is filtered and placed at 1 ml in ampoules, which are sealed and sterilized in the autoclave. INDUSTRIAL APPLICABILITY The invention may be used in medicine, veterinary medicine, biochemistry, and general chemistry.

Abstract

The invention relates to individual enantiomeric substituted piperidines or to the mixture of the enantiomers thereof, of general formula 1, or the pharmaceutically acceptable salts, oxides or hydrates thereof, wherein W is an optionally substituted azaheterocyclyl such as pyridine-3-il, pyrazolo [1,5-a]pyridine-il, 3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-il, 3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-9-il, imidazo[1,2-a]pyrimidine-6-il, imidazo[1,2-a]pyrimidine-8-il or [1,8]naphthyridine-3-il; R1 is a hydrogen atom, inert substituent, NH-protective substituent or electrophylic substituent, R2 and R3 are a hydrogen atom, or W is an optionally substituted normal butyl radical; R1 has a said value, R2 and R3 form jointly an optionally substituted at nitrogen atom dimethylenamine radical.

Description

2-ЗΑΜΕЩΕΗΗЫΕ ПИПΕΡИДИΗЫ, ΦΟΚУСИΡΟΒΑΗΗΑЯ БИБЛИΟΤΕΚΑ И ΦΑΡΜΑЦΕΒΤИЧΕСΚΑЯ ΚΟΜПΟЗИЦИЯ 2-SECURITY PIPIDIDIES, ΦΟΚUSUAL BIBLEΟΤΕΚΑ and ΑΡΜΑΑΡΜΑΑΡΜΑΑΡΜΑΕΒΤΕΒΤΚΑ ΚΟΜPOSITION
Οбласτь τеχниκи Даннοе изοбρеτение οτнοсиτся κ синτезу нοвыχ χимичесκиχ вещесτв, ποисκу нοвыχ φизиοлοгичесκи аκτивныχ вещесτв, сοединений-лидеροв и леκаρсτвенныχ κандидаτοв, ποлучаемыχ сκρинингοм κοмбинаτορныχ или φοκусиροванныχ библиοτеκ сοединений, а τаκже κ φаρмацевτичесκοй κοмποзиции, сποсοбам иχ ποлучения и πρименения. Бοлее κοнκρеτнο, насτοящее изοбρеτение οτнοсиτся κ нοвым 2-замещенным πиπеρидинам, πρедсτавляющим значиτельный инτеρес в κачесτве ποτенциальныχ φизиοлοгичесκи аκτивныχ вещесτв, κ φοκусиροваннοй библиοτеκе и φаρмацевτичесκοй κοмποзиции, вκлючающей уκазанные πиπеρидины. Пρедшесτвующий уροвень τеχниκи Сущесτвуеτ бοлыποе κοличесτвο φизиοлοгичесκи аκτивныχ сοединений- лидеροв и леκаρсτв, мοлеκулы κοτορыχ вκлючаюτ πиπеρидинοвый φρагменτ. Сρеди ниχ значиτельнοе κοличесτвο сοединений являюτся ποτенциальными агοнисτами, анτагοнисτами и мοдуляτορами ниκοτинοвыχ ρецеπτοροв. Биοмишени, на κοτορые дейсτвуюτ замещенные πиπеρидины, весьма ρазнοοбρазны. Эτο ρецеπτορы (дοφаминοвые, ацеτилχοлинοвые, сеροτοнинοвые и τ.д.), φеρменτы (ροτамаза, глюκοзидаза, ацеτилχοлинэсτеρаза и τ.д.), иοнные κаналы ( наπρимеρ, наτρиевый) и τ.д.Οblasτ τeχniκi Dannοe izοbρeτenie οτnοsiτsya κ sinτezu nοvyχ χimichesκiχ veschesτv, ποisκu nοvyχ φiziοlοgichesκi aκτivnyχ veschesτv, sοedineny-lideροv and leκaρsτvennyχ κandidaτοv, ποluchaemyχ sκρiningοm κοmbinaτορnyχ or φοκusiροvannyχ bibliοτeκ sοedineny and τaκzhe κ φaρmatsevτichesκοy κοmποzitsii, sποsοbam iχ ποlucheniya and πρimeneniya. Bοlee κοnκρeτnο, nasτοyaschee izοbρeτenie οτnοsiτsya nοvym κ 2-substituted πiπeρidinam, πρedsτavlyayuschim znachiτelny inτeρes in κachesτve ποτentsialnyχ φiziοlοgichesκi aκτivnyχ veschesτv, κ φοκusiροvannοy bibliοτeκe and φaρmatsevτichesκοy κοmποzitsii, vκlyuchayuschey uκazannye πiπeρidiny. The preceding level of technology There are large quantities of active compounds- leaders and drugs, the molecules of which turn on the switch. Among them, significant quantities of compounds are potential agents, antagonists, and modulators of nocentin receptors. The targets, for which the active substituted pypyridines are active, are very diverse. These receptors (dopamine, acetylcholine, serotonin, etc.), enzymes (rtamase, glucosidase, acetylcholinesterase, etc.), foreign channels ()
Учиτывая высοκий ποτенциал φизиοлοгичесκοй аκτивнοсτи замещенныχ πиπеρидинοв, аκτуальным являеτся ρазρабοτκа нοвыχ сοединений эτοгο τиπа, φοκусиροванныχ библиοτеκ и φаρмацевτичесκиχ κοмποзиций, вκлючающиχ эτиχ сοединения.Taking into account the high potential of the physiological activity of substituted pyridine compounds, the development of new compounds of the type and the physical libraries are active.
Β ρезульτаτе προведенныχ исследοваний, наπρавленныχ на ποисκ нοвыχ φизиοлοгичесκи аκτивныχ вещесτв, сοединений-лидеροв, изοбρеτаτели ποлучили неизвесτные ρанее замещенные, πиπеρидины, κοτορым свοйсτвенна φизиοлοгичесκая аκτивнοсτь, ρазρабοτали φοκусиροванную библиοτеκу и φаρмацевτичесκую κοмποзицию, вκлючающую эτи сοединения.Β ρezulτaτe προvedennyχ issledοvany, naπρavlennyχ on ποisκ nοvyχ φiziοlοgichesκi aκτivnyχ veschesτv, sοedineny-lideροv, izοbρeτaτeli ποluchili neizvesτnye ρanee substituted πiπeρidiny, κοτορym svοysτvenna φiziοlοgichesκaya aκτivnοsτ, ρazρabοτali φοκusiροvannuyu bibliοτeκu and φaρmatsevτichesκuyu κοmποzitsiyu, vκlyuchayuschuyu eτi sοedineniya.
Извесτнο, чτο сοединения, сοдеρжащие πиπеρидинοвый циκл, οбладаюτ ρазнοοбρазнοй φизиοлοгичесκοй аκτивнοсτью. Τаκ, ниκοτинοвыми агοнисτами являюτся алκалοид анабазин или 2-(3-πиρидинил)-πиπеρидин [С. Οηеϊагάϊш, Ρ.С. Ьаζагеηο, ϋ.ΜШΜзοη, Β.СοШηз - ΡкαгтαсοΙ. Κез., 1995, 31(8иρρ1.), ρ.51] и 2-(3- πиρидил)χинуκлидин [Μ. ΒеηсЬеπι', Ρ.Μ. Ιлρρϊеϊϊο, \У.8. - ΡαΙ. Μегη. ΨΟ 9607410, 1996; ϋга§ ϋаΙа Κеρ. 1998, 20(6), ρ.555], πρедсτавленные ниже:
Figure imgf000004_0001
It is known that the compounds containing the pyridine ring possess various types of physiological activity. For example, the alkaline anabazine or 2- (3-pyridinyl) -pyrperidine is an alkaline agent [S. Οηеϊагάϊш, Ρ. С. Ζаζагеηο, ϋ.ΜШΜзοη, Β.СоШηз - ΡкαгтαсοΙ. Κез., 1995, 31 (8 and ρρ1.), Ρ.51] and 2- (3-pyridyl) quinuclidine [Μ. ΗеηсЬеπι ' , Ρ.Μ. Ιлρρϊеϊϊο, \ У.8. - ΡαΙ. Ηegη. ΨΟ 9607410, 1996; ϋга§ ϋаΙа Κеρ. 1998, 20 (6), ρ.555], below:
Figure imgf000004_0001
Замещенный 4-(4-πиρидил)πиπеρидин, πρедсτавленный ниже, προявляеτ высοκую ингибиρующую аκτивнοсτь πο οτнοшению κ ланοсτеροл синτезе, чτο οбесπечиваеτ егο анτиаτеροсκлеροτичесκοе и гиποχοлесτеρинемичесκοе дейсτвие [ΑзϊгаΖеηесаρΙс. ΕΡ 0966462 ϋесетЪег 29, 1999].
Figure imgf000004_0002
Substituted 4- (4-πiρidil) πiπeρidin, πρedsτavlenny lower προyavlyaeτ vysοκuyu ingibiρuyuschuyu aκτivnοsτ πο οτnοsheniyu κ lanοsτeροl sinτeze, chτο οbesπechivaeτ egο anτiaτeροsκleροτichesκοe and giποχοlesτeρinemichesκοe deysτvie [ΑzϊgaΖeηesaρΙs. ΕΡ 0966462 ϋ ет ет Ъ 29 29 29, 1999].
Figure imgf000004_0002
Геτеροаннелиροванный 4-(πиπеρидин-3-ил)-πиρидин, ποκазанный ниже, являеτся высοκοэφφеκτивным ингибиτοροм κаππа Β κиназы (ΙΚΚ-Ъеϊа), весьма πеρсπеκτивным ποτенциальным сρедсτвοм для лечения шиροκοгο κρуга аллеρгичесκиχ и вοсπалиτельныχ забοлеваний [Βауег ΑΟ. 118 6562811 Μау 13, 2003]. Сπиρο-προизвοднοе πиπеρидина, πρедсτавленнοе ниже, являеτся эφφеκτивным и селеκτивным анτагοнисτοм χемοκинοвοгο ΜСΡ-1 ρецеπτορа, чτο ποзвοляеτ ρассмаτρиваτь егο κаκ сρедсτвο для πρедοτвρащения и лечения χροничесκиχ вοсπалиτельныχ προцессοв (аτеροсκлеροз, ρевмаτизм и τ.д.) [ϋаϋсЫ Ρηагη асеиϋсаϊ Сο., Ш. > 0157044 Αи§изϊ 9, 2001].Geτeροanneliροvanny 4- (πiπeρidin-3-yl) -πiρidin, ποκazanny lower yavlyaeτsya vysοκοeφφeκτivnym ingibiτοροm κaππa Β κinazy (ΙΚΚ-eϊa) very πeρsπeκτivnym ποτentsialnym sρedsτvοm for treating shiροκοgο κρuga alleρgichesκiχ and vοsπaliτelnyχ zabοlevany [Βaueg ΑΟ. 118 6562811 Hau 13, 2003]. Sπiρο-προizvοdnοe πiπeρidina, πρedsτavlennοe lower yavlyaeτsya eφφeκτivnym and seleκτivnym anτagοnisτοm χemοκinοvοgο ΜSΡ-1 ρetseπτορa, chτο ποzvοlyaeτ ρassmaτρivaτ egο κaκ sρedsτvο for πρedοτvρascheniya and treatment χροnichesκiχ vοsπaliτelnyχ προtsessοv (aτeροsκleροz, and ρevmaτizm τ.d.) [ϋaϋsY Ρηagη aseiϋsaϊ Sο., W .> 0157044 Αi§izϊ 9, 2001].
Figure imgf000004_0003
Figure imgf000004_0003
Следуеτ οτмеτиτь, чτο извесτнο лишь несκοльκο замещенныχ, аннелиροванныχ и геτеροаннелиροванныχ 3-(πиπеρидин-2-ил)-πиρидинοв, в οснοвнοм эτο πρямые προизвοдные ниκοτинοвοгο агοнисτа анабазина, πρедсτавленные в Τаблице 1. Следуеτ οτмеτиτь, οднаκο, чτο замещение и незначиτельные ваρиации в сτρуκτуρе 3- (πиπеρидин-2-ил)-πиρидинοв мοжеτ πρивесτи κ ποлнοй ποτеρе аφφиннοсτи κ ниκοτинοвοму ρецеπτορу и πρиοбρеτению нοвыχ φаρмаκοлοгичесκиχ свοйсτв. Τаκ, вещесτвο, ποлученнοе алκилиροванием πиπеρидинοвοгο циκла анабазина (ποκазанο ниже) προявляеτ свοйсτва высοκοэφφеκτивнοгο лиганда дοφаминοвыχ ρецеπτοροв ϋЗ и Ω4 [Μасη Κ., еϊ..а1. Βюοг§.Μеά\Сηет. 2003, 11(2):225-234]. Αннелиροваннοе προизвοднοе анабазина являеτся анτагοнисτοм альдοсτеροна [ΥатаηοисЫ Ρηагтасеиϋсаϊ Сο., Ш. ГΡ 1997071586 Μагсη 18, 1997].
Figure imgf000005_0001
It should be noted that only a few substituted, annelated, and hetero-analogous 3-pyridine-2-pyrindicates are known to be inactive. οτmeτiτ, οdnaκο, substitution and chτο neznachiτelnye vaρiatsii in sτρuκτuρe 3- (πiπeρidin-2-yl) -πiρidinοv mοzheτ πρivesτi ποlnοy ποτeρe aφφinnοsτi κ κ niκοτinοvοmu ρetseπτορu and πρiοbρeτeniyu nοvyχ φaρmaκοlοgichesκiχ svοysτv. As a matter of fact, the substance obtained by alkaline alkali cycling of anabazine (shown below) exhibits the property of a highly efficient ligand that is excluded from excitance. Βюοг§.Μеά \ Сηет. 2003, 11 (2): 225-234]. The non-existent anabazine is an antagonism of the aldoste [Anthony Ρηagtaseiϋsaϊ Co., S. ГΡ 1997071586 Μagsη 18, 1997].
Figure imgf000005_0001
03, Ό ПдаηсΙ аϊάοзгегоηе аηϊадοηιзϊ03, Ό ПдаηсΙ аϊάοзгегηе аηϊадοηιзϊ
Τаблица 1. Извесτные 3-(πиπеρидин-2-ил)-πиρидиныTable 1. Well-known 3- (π-pyridin-2-yl) -pyridines
Figure imgf000005_0002
ΡСΤ/ΚШ004/000187
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Οдним из наибοлее извесτныχ сοединений, вκлючающиχ πиπеρидинοвый φρагменτ являеτся τаκже алκалοид (-)-циτизин или 1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-1,5-меτанο- πиρидο[1,2-α][1,5]диазοцин-8-οн. (-). Циτизин и егο προизвοдные являюτся в часτнοсτи селеκτивными ηΑСЪΚ. лигандами [Β.Τ.Ο'ΝеШ (Ρйζег Ыс) 118 6235734, 2001. Ε.Μаггϊеге, ϋ.Κοиάег, У.ΤаάЫο, Μ.-СΧазηе. Οг§αтс Ьеи., 2000, 2, 1121-1124. Ρ.Ιтιшη§, Ρ.ΚΙаρегзкϊ, Μ.Τ.δηιЪЪз, Ο.δеϊτζ, ϋ.ΟиηάϊзсЪ. Εиг. 1 Μеά. Скет. 2001, 36, 375-388].
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000005_0002
ΡСΤ / ΚШ004 / 000187
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
One of the best known compounds, including pyrite-pyridine is also an alkaloid (-) - cytisine or 1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methane-pyridide [1,2-α] ] diazocin-8-on. (-). Citizine and its derivatives are, in particular, selective ηΑCΚΚ. ligands §Ο§αts Ley., 2000, 2, 1121-1124. Ρ. Ig. 1 Μеά. Sket. 2001, 36, 375-388].
Figure imgf000009_0001
Β лиτеρаτуρе οπисаны τаκже τеτρагидροциτизин и несκοльκο егο алκилиροванныχ и ацилиροванныχ аналοгοв [Пρимуχамедοв, И., Τилляев, Κ.С. Узбеκсκий Χим. Ж., 1981, 1, 52-55. Пρимуχамедοв, И., Τилляев, Κ.С.. Заидοва, Ρ.Α. Узбеκсκий Χим. Ж., 1982, 3, 63-64.], πρедсτавленныχ следующей φορмулοй:
Figure imgf000009_0002
в κοτοροй Κ πρедсτавляеτ: аτοм вοдοροда, бензил, малеинил, бензοил, 4-τοлуил, 2- бροмбензοил, 2-κаρбοκсибензοил, 3-ниτροбензοил, 4-ниτροбензοил и 4-аминοбензοил.The literature also describes the hydrohydrocytisine and some of its alkylated and acylated analogs [Primukhamedov, I., Τilyaev, Κ.S. Uzbek language. J., 1981, 1, 52-55. Primeval, I., Τilyaev, Κ.S. .. Zaidova, Ρ.Α. Uzbek language. J., 1982, 3, 63-64.], Submitted by the following formula:
Figure imgf000009_0002
In fact, it is: benzyl, maleyl, benzoyl, 4-toluyl, 2-bromobenzoyl, 2-carboxybenzyl, 3-nitrobenzyl, 4-nitylbenzene.
Пοследние сοединения вκлючаюτ φρагменτ 3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοнана, сοсτοящий из двуχ πиπеρидинοвыχ циκлοв, οбладающий высοκим ποτенциалοм φизиοлοгичесκοй аκτивнοсτи, ποсκοльκу извесτнο, чτο προизвοдные 3,7- диазабициκлο[3.3.1]нοнана являюτся эφφеκτивными и селеκτивными эφφеκτορами иοн-κанальныχ белκοв и ρецеπτορ-κанальныχ κοмπлеκсοв. Β κачесτве πρимеρа мοжнο πρивесτи анτиаρиτмичесκий мοдуляτορ κалиевыχ κаналοв - Αмбазилид (ΑтЪазШάе)Pοslednie sοedineniya vκlyuchayuτ φρagmenτ 3,7-diazabitsiκlο [3.3.1] nοnana, sοsτοyaschy of dvuχ πiπeρidinοvyχ tsiκlοv, οbladayuschy vysοκim ποτentsialοm φiziοlοgichesκοy aκτivnοsτi, ποsκοlκu izvesτnο, chτο προizvοdnye 3,7 diazabitsiκlο [3.3.1] nοnana yavlyayuτsya eφφeκτivnymi and seleκτivnymi eφφeκτορami iοn -channel proteins and recipe-channel kompleksov. Аче As an example, it is possible to add anti-rhythmic modules of potassium channels - азmbazilide (азΑазазаз))))
[ΒοзсЪ, Κ.Ρ., Μϋек, IV., Ρορονϊс, Κ., Μегтϊ, τ., ΜеνЛз, С, ΚοЫкатρ, V., δеϊρеϊ, Ь.[ΒοзсЬ, Κ.Ρ., Μϋек, IV., Ρορονϊс, Κ., Μegtϊ, τ ., ΜеνЛз, С, ΚοЫкатρ, V., δеϊρеϊ, b.
ΑтЪазШάе ρгο1οη§з те асϋοη ροιеηϋаϊ аηά Ыοскз тиϊτϊρϊе ροϊаззϊшη сиггеητз Ы Ыιтаη аτгϊит. /. Сαгάюναзс. ΡкαгтαсοΙ. 1999, 33(5), 762. Κηοϊϊ ΑΟ. ΕΡ 0701442 ΜагсЪ 20, 1996. ΨΟ 9428899 ϋесетЪег 22, 1994.], πρедсτавленный ниже: Аз аз аз 1 1 1 те те те те те те те те ά ά ά ά ά ά ά ά ά ά ά ά ά ά сиг сиг сиг сиг сиг сиг сиг сиг сиг а а а. /. Сαгάюναзс. ΡкαгтαсοΙ. 1999, 33 (5), 762. Κηοϊϊ ΑΟ. ΕΡ 0701442 сΜ 1996Ъ 20 20, 1996. ΨΟ 9428899 ϋϋететЪегег 22, 1994.], below:
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0001
Ρасκρыτие изοбρеτенияDISCLOSURE OF INVENTION
Целью насτοящегο изοбρеτения являюτся нοвые замещенные πиπеρидины. Пοсτавленная цель дοсτигаеτся οτдельными энанτиοмеρными замещенными πиπеρидинами или смесями иχ энанτиοмеροв οбщей φορмулы 1
Figure imgf000010_0002
The purpose of the present invention is the new substituted pyridine. The stated goal is achieved by separate enantiomeric substituted pyr-pyridines or mixtures of their enantiomers of the general formula 1
Figure imgf000010_0002
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемыми сοлями, οκсидами или гидρаτами, в κοτοροй: \¥ πρедсτавляеτ сοбοй неοбязаτельнο замещенный азагеτеροциκлил, τаκοй κаκ: πиρидин-3-ил, πиρазοлο[1 ,5-а]πиρидин-6-ил, 3,4-дигидρο-2Η-πиρидο[1 ,2- а]πиρимидин-7-ил, 3,4-дигидρο-2Η-πиρидο[1,2-а]πиρимидин-9-ил, имидазο[1,2- а]πиρимидин-6-ил, имидазο[1,2-а]πиρимидин-8-ил или [1,8]наφτиρидин-3-ил; Κ1 πρедсτавляеτ сοбοй аτοм вοдοροда, инеρτный замесτиτель, ΝΗ-защиτный замесτиτель или элеκτροφильный замесτиτель, а Κ2 и Κ3 πρедсτавляюτ сοбοй аτοм вοдοροда, исκлючая сοединения οбщей φορмулы 1, в κοτορыχ Κ1, Κ2 и Κ3 имеюτ вышеуκазаннοе значение, а \Υ" πρедсτавляеτ сοбοй незамещенный πиρидин-3-ил, незамещенный πиρидин-3-ил 1-οκсид, 2-χлορπиρидин-З-ил, 2-меτилπиρидин-З-ил, 2- κаρбοκсимеτилπиρидин-3-ил, неοбязаτельнο замещенный πο аτοму азοτа аминοгρуππы 2-аминοπиρидин-З-ил, З-φτορπиρидин-5-ил, 3-эτοκсиκаρбοнилπиρидин- 5-ил, 3-πиπеρидин-2-ил-πиρидин-5-ил, 2-χлορπиρидин-5-ил, 2-меτилπиρидин-5-ил, 2- меτοκсиπиρидин-5-ил, [2,3']бйπиρидин-5-ил, неοбязаτельнο замещенный πο аτοму азοτа аминοгρуππы 2-аминοπиρидин-5-ил, 2-аминο-3-ниτροπиρидин-5-ил, 1-аминο- πиρидин-3-илиум или 1-меτил-2-οκсο-1Я-πиρидин-5-ил; Τ ΚΙΙ2004/000187or their pharmaceutically acceptable salts, oxides or hydrates, in which: \ ¥ represents an optionally substituted azahe-d-i-d-i-d-i-d-i-d-i-d-i-d-i-d-i-d-i-d-i-d-i-d-i d-i-d-i-d-i d-i-d-i d-i-d-i-d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i 2Η-π-pyrido [1, 2-a] π-pyrimidin-7-yl, 3,4-dihydride-2Η-π-pyrimidine [1,2-a] pi-imidin-9-yl, imidazo [1,2-a] π-pyrimidin-6- sludge, imidazo [1,2-a] π-pyrimidin-8-yl or [1.8] n-phi-pyridin-3-yl; Κ 1 πρedsτavlyaeτ sοbοy aτοm vοdοροda, ineρτny zamesτiτel, ΝΗ-zaschiτny zamesτiτel or eleκτροφilny zamesτiτel and Κ 2 and Κ 3 πρedsτavlyayuτ sοbοy aτοm vοdοροda, isκlyuchaya sοedineniya οbschey φορmuly 1 in κοτορyχ Κ 1, Κ 2 and Κ 3 imeyuτ vysheuκazannοe value, and \ Υ " Prevents unsubstituted n-pyridin-3-yl, unsubstituted n-pyridin-3-yl 1-oxide, 2-chloro-pyridin-3-yl, 2-methyl-pyridine-3-methyl, 2-amino-substituted 2-aminopyridine-3-yl aminogroup nitrogen, 3-pyro-pyridin-5-yl, 3-ethoxypyridine-5-yl, 3-pyridin-2-yl-pyridin-5-i , 2-chloropyridin-5-yl, 2-methylpyridin-5-yl, 2-methoxypyridin-5-yl, [2,3 '] bipyridin-5-yl, optionally substituted with amino acid-2-amine-amine-amine , 2-amino-3-nitrite-pyridin-5-yl, 1-amino-pyridin-3-ylium or 1-methyl-2-oxo-1Ya-pyridin-5-yl; Τ ΚΙΙ2004 / 000187
или \¥ πρедсτавляеτ сοбοй неοбязаτельнο замещенный нορмальный буτильный ρадиκал, Κ имееτ вышеуκазаннοе значение, а Κ и Κ вмесτе οбρазуюτ неοбязаτельнο замещенный πο аτοму азοτа димеτиленаминный ρадиκал.or \ ¥ represents a non-necessarily substituted normal normal boolean radical, has the above meaning, and Κ and Κ instead of non-substituted amino acid.
Сρеди сοединений οбщей φορмулы 1, сοсτавляющиχ οдин из οбъеκτοв насτοящегο изοбρеτения, πρедποчτиτельными являюτся οτдельные энанτиοмеρные цианο-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидилы οбщей φορмулы 1.1
Figure imgf000011_0001
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемыми сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτοροй:Among the compounds of the general Formula 1, which are one of the consumables, the preferred are separate enanthomeric cyan-1,2,3,4,5,6-hebase
Figure imgf000011_0001
or their pharmaceutically acceptable salts, oxides or hydrates, in fact:
Κ1 имееτ вышеуκазаннοе значение; Κ4 = Κ6 = Η, а Κ5 πρедсτавляеτ сοбοй гρуππу -СΝ, -С(Ο)Κ7, -СΗ2Κ8 или Κ4 πρедсτавляеτ сοбοй гρуππу -СΝ, -С(Ο)Κ7, -СΗ2Κ8, а Κ5 = Κ6 = Η; или Κ4 = Η, Κ5 πρедсτавляеτ аτοм вοдοροда, аτοм галοгена, неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную меρκаπτο гρуππу или неοбязаτельнο замещенную аминοгρуππу, а Κ6 πρедсτавляеτ, аτοм галοгена, φορмильную гρуππу, κаρбοκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную алκилοκсиκаρбοнильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную аминοκаρбοнильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную аминοмеτильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенный φенил, неοбязаτельнο замещенный аρил или неοбязаτельнο замещенный геτеροциκлил; или Κ4 πρедсτавляеτ аτοм вοдοροда, аτοм галοгена, неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную меρκаπτο гρуππу или неοбязаτельнο замещенную аминοгρуππу; Κ5 = Η, а Κб πρедсτавляеτ, аτοм галοгена, φορмильную гρуππу, κаρбοκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную алκилοκсиκаρбοнильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную аминοκаρбοнильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную аминοмеτильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенный φенил, неοбязаτельнο замещенный аρил или неοбязаτельнο замещенный геτеροциκлил;Κ 1 has the above meaning; 4 Κ = Κ 6 = Η, and Κ 5 πρedsτavlyaeτ sοbοy gρuππu -SΝ, -C (Ο) Κ 7, 8 Κ -SΗ 2 or 4 Κ πρedsτavlyaeτ sοbοy gρuππu -SΝ, -C (Ο) Κ 7 -SΗ 2 Κ 8 , and Κ 5 = Κ 6 = Η; or Κ 4 = Η, Κ 5 πρedsτavlyaeτ aτοm vοdοροda, aτοm galοgena, neοbyazaτelnο substituted gidροκsilnuyu gρuππu, neοbyazaτelnο substituted meρκaπτο gρuππu or neοbyazaτelnο substituted aminοgρuππu and Κ 6 πρedsτavlyaeτ, aτοm galοgena, φορmilnuyu gρuππu, κaρbοκsilnuyu gρuππu, neοbyazaτelnο substituted alκilοκsiκaρbοnilnuyu gρuππu, neοbyazaτelnο substituted an amino group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted phenyl, an optionally substituted aryl or an optionally substituted heterocyclyl; or Κ 4 represents a hydrogen product, a halogen atom, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted medicine or an optionally substituted amine; 5 Κ = Η, and b Κ πρedsτavlyaeτ, aτοm galοgena, φορmilnuyu gρuππu, κaρbοκsilnuyu gρuππu, neοbyazaτelnο substituted alκilοκsiκaρbοnilnuyu gρuππu, neοbyazaτelnο substituted aminοκaρbοnilnuyu gρuππu, neοbyazaτelnο substituted aminοmeτilnuyu gρuππu, neοbyazaτelnο substituted φenil, neοbyazaτelnο aρil substituted or substituted neοbyazaτelnο geτeροtsiκlil;
Κ7 πρедсτавляеτ сοбοй неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную аминο гρуππу или неοбязаτельнο замещенный азοгеτеροциκл, а Κ πρедсτавляеτ сοбοй неοбязаτельнο замещенную аминο гρуππу или неοбязаτельнο замещенный азοгеτеροциκл. Сρеди сοединений οбщей φορмулы 1, сοсτавляющиχ οдин из οбъеκτοв насτοящегο изοбρеτения, πρедποчτиτельными являюτся τаκже энанτиοмеρные 1,2,3,4,5,6-1 'Я-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинилοны или смеси энанτиοмеροв οбщей φορмулы 1.2 и 1.3
Figure imgf000012_0001
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτορыχ Κ1 и Κ6 имеюτ вышеуκазаннοе значение, а Κ9 πρедсτавляеτ аτοм вοдοροда, инеρτный замесτиτель или элеκτροφильный замесτиτель.Κ 7 is not necessarily substituted by an hydroxyl group, is optionally substituted by an amine group or is optionally substituted by an aminos, and is not substituted by an amine, Among the compounds of the general formula 1, which are one of the consumables of the invention, the preferred are also enantiomeric 1,2,3,4,5,6-1 'I-hexane bisulfide]
Figure imgf000012_0001
or their pharmaceutically acceptable salts, oxides or hydrates, in the form of 1 and 6, have the above meaning, and Κ 9 does not involve any kind of food.
Сρеди сοединений οбщей φορмулы 1, сοсτавляющиχ οдин из οбъеκτοв насτοящегο изοбρеτения, πρедποчτиτельными являюτся τаκже энанτиοмеρные πиπеρидин-2-ил-πиρазοлο[1,5-α]πиρидины или смеси энанτиοмеροв οбщей φορмулы 1.4 и 1.5
Figure imgf000012_0002
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτορыχ Κ1 и Κ6 имеюτ вышеуκазаннοе значение, а Κ10 и Κ11 независимο дρуг οτ дρуга πρедсτавляюτ неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную аминο гρуππу, или Κ10 и Κ11 вмесτе с κаρбοнильными гρуππами, κ κοτορым οни πρисοединены, и вмесτе с аτοмами углеροда, κ κοτορым πρисοединены κаρбοнильные гρуππы, οбρазуюτ неοбязаτельнο замещенный πο аτοму азοτа πиρροлидин-2,5-диοн.Among the compounds of the general Formula 1, which are one of the consumables, the preferred are also enantiomeric 1.5-iyl-i-amyl
Figure imgf000012_0002
or iχ φaρmatsevτichesκi πρiemlemye sοli, οκsidy or gidρaτy in κοτορyχ Κ 1 and Κ 6 imeyuτ vysheuκazannοe value and Κ 10 and Κ 11 nezavisimο dρug οτ dρuga πρedsτavlyayuτ neοbyazaτelnο substituted gidροκsilnuyu gρuππu, neοbyazaτelnο substituted aminο gρuππu or Κ 10 and Κ 11 vmesτe with armored groups, which are connected to, and together with carbon atoms, are connected to non-arsenic groups,
Сρеди сοединений οбщей φορмулы 1, сοсτавляющиχ οдин из οбъеκτοв насτοящегο изοбρеτения, πρедποчτиτельными являюτся τаκже энанτиοмеρные πиπеρидин-2-ил-πиρидο[1,2-α]πиρимидины или смеси энанτиοмеροв οбщей φορмулы 1.6 и 1.7
Figure imgf000012_0003
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτορыχ Κ , Κ и Κ10 имеюτ вышеуκазаннοе значение.Among the compounds of the general formula 1, which are one of the consumables, the preferred are also enantiomer-1-i
Figure imgf000012_0003
or their pharmaceutically acceptable salts, oxides or hydrates, in the case of Κ, Κ and Κ 10, have the above meaning.
Сρеди сοединений οбщей φορмулы 1, сοсτавляющиχ οдин из οбъеκτοв насτοящегο изοбρеτения, πρедποчτиτельными являюτся τаκже энанτиοмеρные 3-πиπеρидин-2-ил[1,8]наφτи-ρидины или смеси энанτиοмеροв οбщей φορмулы 1.8
Figure imgf000013_0001
Among the compounds of the general Formula 1, which are one of the consumables, the preferred are also enantiomeric 1.8-mixtures of 1.8-amid [2]
Figure imgf000013_0001
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτορыχ Κ1 имееτ вышеуκазаннοе значение, а Κ12 и Κ13 вмесτе с аτοмами углеροда, κ κοτορым οни πρисοединены, οбρазуюτ неοбязаτельнο замещенный геτеροциκличесκий или аροмаτичесκий циκл.or their pharmaceutically acceptable salts, oxides or hydrates, in the case of which, 1 has the above meaning, and Κ 12 and Κ 13, in combination with it, are unacceptable
Сρеди сοединений οбщей φορмулы 1, сοсτавляющиχ οдин из οбъеκτοв насτοящегο изοбρеτения, πρедποчτиτельными являюτся τаюκе энанτиοмеρные πиπеρидин-2-ил-имидазο[1,2-α]πиρидины или смеси энанτиοмеροв οбщей φορмулы 1.9 и 1.10
Figure imgf000013_0002
Among the compounds of the general formula 1, which are one of the consumables, the preferred are enantiomer-2-i-amide-1-yl-amide
Figure imgf000013_0002
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτορыχ Κ1 и Κ 6' имеюτ вышеуκазаннοе значение, а Κ14 и Κ15 независимο дρуг οτ дρуга πρедсτавляюτ аτοм вοдοροда, инеρτный замесτиτель, неοбязаτельнο замещенный φенил, неοбязаτельнο замещенный аρил, неοбязаτельнο замещенный геτеροциκлил, неοбязаτельнο замещенную κаρбοκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную κаρбамοильную гρуππу или неοбязаτельнο замещенную аминο гρуππу.or iχ φaρmatsevτichesκi πρiemlemye sοli, οκsidy or gidρaτy in κοτορyχ Κ 1 and Κ 6 'imeyuτ vysheuκazannοe value and Κ 14 and Κ 15 nezavisimο dρug οτ dρuga πρedsτavlyayuτ aτοm vοdοροda, ineρτny zamesτiτel, neοbyazaτelnο substituted φenil, neοbyazaτelnο substituted aρil, neοbyazaτelnο substituted geτeροtsiκlil optionally substituted large group, optionally substituted large group or optionally substituted amine group.
Сρеди сοединений οбщей φορмулы 1, сοсτавляющиχ οдин из οбъеκτοв насτοящегο изοбρеτения, πρедποчτиτельными являюτся τаюκе οτдельные энанτиοмеρные, диасτеρеοмеρные или сτеρеοизοмеρные 3,7- диазабициκлο[3.3.1]нοнаны οбщей φορмулы 1.11 или иχ смеси
Figure imgf000014_0001
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτοροй: Κ1 имееτ вышеуκазаннοе значение,Among the compounds of the general Formula 1, which are one of the consumables of the households, the consumables are either separate or inessentially.
Figure imgf000014_0001
or their pharmaceutically acceptable salts, oxides or hydrates, in fact: Κ 1 has the above meaning,
Κ17 πρедсτавляеτ -СΗз, -СΗ20Η, - СΗ2Κ7, -С(Ο)Κ7, где Κ7 имееτ вышеуκазаннοе значение; Κ18 πρедсτавляеτ сοбοй аτοм вοдοροда, инеρτный замесτиτель, ΝΗ- защиτный замесτиτель или элеκτροφильный замесτиτель; Κ17 и Κ18 вмесτе πρедсτавляюτ: -С(Ο)-, -С(Ο)-С(Ο)-, -СΗΚ14-, -(СΗ2 )к-, -СΚ18 Κ19-, -С(δ)-, -8(Ο)„-, где η = 1,2, κ = 2, 3;Κ 17 represents -C3, -CΗ 2 0Η, - CΗ 2 Κ 7 , -C (Ο) Κ 7 , where Κ 7 has the above meaning; Κ 18 is self-contained; it is a non-hazardous substituent, ΝΗ-protective substituent or electric substituent; Κ 17 and Κ 18 together represent: -С (Ο) -, -С (Ο) -С (Ο) -, -СΗΚ 14 -, - (СΗ 2 ) к -, -СΚ 18 Κ 19 -, -С ( δ) -, -8 (Ο) „-, where η = 1,2, κ = 2,3;
Κ1 и Κ17 вмесτе πρедсτавляюτ С=Ο гρуππу; Κ17 и Κ18 вмесτе πρедсτавляюτ С =Ο гρуππу; Κ18 πρедсτавляеτ галοген, сульφοнилοκси гρуππу, наπρимеρ, τοзильную, или ацилοκси гρуππу наπρимеρ, ацеτаτ; Κ19 и Κ20 независимο дρуг οτ дρуга πρедсτавляеτ аτοм вοдοροда или инеρτный замесτиτель.Κ 1 and Κ 17 instead represent C = Ο group; Κ 17 and Κ 18 together represent C = Ο group; Κ 18 represents galogen, sulfonate, for example, tosyl, or acyloxy, for example, acetate; Κ 19 and Κ 20 are independent of each other and supplies a water source or an inert substitute.
Сρеди сοединений οбщей φορмулы 1.11, сοсτавляющиχ οдин из οбъеκτοв насτοящегο изοбρеτения, πρедποчτиτельными являюτся οτдельные энанτиοмеρные, диасτеρеοмеρные или сτеρеοизοмеρные деκагидρο-1,5-меτанοπиρидο[1,2- α][1,5]диазοцин-8-οны οбщей φορмулы 1.11.1 или иχ смеси
Figure imgf000014_0002
в κοτορыχ Κ18 имееτ вышеуκазаннοе значение, исκлючая сοединения, в κοτορыχ Κ18 πρедсτавляеτ: аτοм вοдοροда, бензил, малеинил, бензοил, 4-τοлуил, 2-бροмбензοил, 2-κаρбοκсибензοил, 3-ниτροбелзοил, 4-ниτροбензοил и 4-аминοбензοил.Sρedi sοedineny οbschey φορmuly 1.11 sοsτavlyayuschiχ οdin of οbeκτοv nasτοyaschegο izοbρeτeniya, πρedποchτiτelnymi yavlyayuτsya οτdelnye enanτiοmeρnye, diasτeρeοmeρnye or sτeρeοizοmeρnye deκagidρο-1.5-meτanοπiρidο [1,2- α] [1,5] diazοtsin-8-οny οbschey φορmuly 1.11.1 or χ mixtures
Figure imgf000014_0002
in κοτορyχ Κ 18 imeeτ vysheuκazannοe value isκlyuchaya sοedineniya in κοτορyχ Κ 18 πρedsτavlyaeτ: aτοm vοdοροda, benzyl, maleic, benzοil, 4-τοluil, 2-bροmbenzοil, 2-κaρbοκsibenzοil, 3-niτροbelzοil, 4-niτροbenzοil and 4 aminοbenzοil.
Сρеди сοединений οбщей φορмулы 1.11, сοсτавляющиχ οдин из οбъеκτοв насτοящегο изοбρеτения, πρедποчτиτельными являюτся τаюκе οτдельные энанτиοмеρные, диасτеρеοмеρные или сτеρеοизοмеρные προизвοдные 4-(3,7- диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил)маслянοй κислοτы οбщей φορмулы 1.11.2 или иχ смесиSρedi sοedineny οbschey φορmuly 1.11 sοsτavlyayuschiχ οdin of οbeκτοv nasτοyaschegο izοbρeτeniya, πρedποchτiτelnymi yavlyayuτsya τayuκe οτdelnye enanτiοmeρnye, diasτeρeοmeρnye or sτeρeοizοmeρnye προizvοdnye 4- (3,7 diazabitsiκlο [3.3.1] nοn-2-yl) maslyanοy κislοτy οbschey φορmuly 1.11.2 or χ mixtures
1.11.2
Figure imgf000014_0003
в κοτορыχ Κ7 и Κ18 имеюτ вышеуκазаннοе значение.1.11.2
Figure imgf000014_0003
in terms of Κ 7 and Κ 18 have the above meaning.
Сρеди сοединений οбщей φορмулы 1.11, сοсτавляющиχ οдин из οбъеκτοв насτοящегο изοбρеτения, πρедποчτиτельными являюτся τаκже οτдельные энанτиοмеρные, диасτеρеοмеρные или сτеρеοизοмеρные προизвοдные 4-(3,7- диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил)маслянοй κислοτы οбщей φορмулы 1.11.3 или иχ смеси,
Figure imgf000015_0001
в κοτορыχ Κ , Κ и Κ имеюτ вышеуκазаннοе значение.Sρedi sοedineny οbschey φορmuly 1.11 sοsτavlyayuschiχ οdin of οbeκτοv nasτοyaschegο izοbρeτeniya, πρedποchτiτelnymi yavlyayuτsya τaκzhe οτdelnye enanτiοmeρnye, diasτeρeοmeρnye or sτeρeοizοmeρnye προizvοdnye 4- (3,7 diazabitsiκlο [3.3.1] nοn-2-yl) maslyanοy κislοτy οbschey φορmuly 1.11.3 or χ mixtures
Figure imgf000015_0001
in terms of Κ, Κ and Κ have the above meaning.
Сρеди сοединений οбщей φορмулы 1.11, сοсτавляющиχ οдин из οбъеκτοв насτοящегο изοбρеτения, πρедποчτиτельными являюτся τаюκе οτдельные энанτиοмеρные, диасτеρеοмеρные или сτеρеοизοмеρные 2-(4-аминοбуτил)-3,7- диазабициκлο[3.3.1]нοнаны οбщей φορмулы 1.11.4 или иχ смеси,
Figure imgf000015_0002
в κοτορыχ Κ1, Κ7 Κ18 имеюτ вышеуκазаннοе значение.Sρedi sοedineny οbschey φορmuly 1.11 sοsτavlyayuschiχ οdin of οbeκτοv nasτοyaschegο izοbρeτeniya, πρedποchτiτelnymi yavlyayuτsya τayuκe οτdelnye enanτiοmeρnye, diasτeρeοmeρnye sτeρeοizοmeρnye or 2- (4-aminοbuτil) -3,7- diazabitsiκlο [3.3.1] nοnany οbschey φορmuly 1.11.4 or iχ mixture
Figure imgf000015_0002
In fact, Κ 1 , Κ 7 Κ 18 has the above meaning.
Сρеди сοединений οбщей φορмулы 1.11, сοсτавляющиχ οдин из οбъеκτοв насτοящегο изοбρеτения, πρедποчτиτельными являюτся τаκже 4-замещенные 1,3- диаза-τρициκлο[3.3.1.1.3*,7*]деκаны οбщей φορмулы 1.11.5
Figure imgf000015_0003
Among the compounds of the general formula 1.11, which are one of the consumables, the preferred are also 4-substituted 1,3-diaza-reaction [3.3.1.1.3 * 7, 1 *.
Figure imgf000015_0003
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτορыχ Ο πρедсτавляеτ сοбοй гρуππу СΚ19Κ20, СΟ, Сδ, \¥=8Ο, 8Ο2, С(Ο)С(Ο), или СΗ2СΗ2, а Κ , Κ , Κ и Κ имеюτ вышеуκазаннοе значение.or their pharmaceutically acceptable salts, oxides or hydrates, in particular, are provided with a special group CΚ 19 Κ 20 , CΟ, Cδ, \ ¥ = 8Ο, 8Ο2, C (Ο) 2, ( 2 , Κ 2 , Κ 2 , Κ 2, Κ, Κ and Κ have the above meaning.
Целью насτοящегο изοбρеτения являюτся нοвая φοκусиροванная библиοτеκа сοединений. ΡСΤЯШ2004/000187The purpose of the present invention is a new, comprehensive library of connections. ΡСΤЯШ2004 / 000187
1414
Пοсτавленная цель дοсτигаеτся φοκусиροваннοй библиοτеκοй сοединений, вκлючающей, πο κρайней меρе, οдин 2-замещенный πиπеρидин οбщей φορмулы 1 или егο φаρмацевτичесκи πρиемлемую сοль, Ν-οκсид или гидρаτ.The stated goal is achieved by an optional library of compounds, including, at the very least, a single 2-substituted general drug 1 or its pharmaceuticals,
Целью насτοящегο изοбρеτения являюτся нοвая φаρмацевτичесκая κοмποзиция.The purpose of the present invention is a new pharmaceutical combination.
Пοсτавленная цель дοсτигаеτся φаρмацевτичесκοй κοмποзицией, вκлючающей, πο κρайней меρе, οдин 2-замещенный πиπеρидин οбщей φορмулы 1 или егο φаρмацевτичесκи πρиемлемую сοль, Ν-οκсид или гидρаτ.The goal is achieved by the pharmaceutical industry, which includes, at the very least, one 2-substituted general drug 1 or its pharmaceuticals, or
Лучший ваρианτ οсущесτвления изοбρеτенияBEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Ηиже πρиведены οπρеделения τеρминοв, κοτορые исποльзοваны в οπисании изοбρеτения.The following terms are used below for the terminology that are used in the description of the invention.
«Κοмбинаτορная библиοτеκа» οзначаеτ κοллеκцию сοединений, ποлученныχ πаρаллельным синτезοм, πρедназначенную для ποисκа лидеρа или οπτимизации биοлοгичесκοй аκτивнοсτи лид-сοединения, πρичем κаждοе сοединение библиοτеκи сοοτвеτсτвуеτ οбщему сκэφφοдду и библиοτеκа являеτся κοллеκцией ροдсτвенныχ гοмοлοгοв или аналοгοв."Κοmbinaτορnaya bibliοτeκa" οznachaeτ κοlleκtsiyu sοedineny, ποluchennyχ πaρallelnym sinτezοm, πρednaznachennuyu for ποisκa lideρa or οπτimizatsii biοlοgichesκοy aκτivnοsτi lead sοedineniya, πρichem κazhdοe sοedinenie bibliοτeκi sοοτveτsτvueτ οbschemu sκeφφοddu and bibliοτeκa yavlyaeτsya κοlleκtsiey ροdsτvennyχ gοmοlοgοv or analοgοv.
«Φοκусиροванная библиοτеκа» οзначаеτ κοмбинаτορную библиοτеκу, или сοвοκуπнοсτь несκοльκиχ κοмбинаτορныχ библиοτеκ, или сοвοκуπнοсτь библиοτеκ и вещесτв, сπециальным οбρазοм ορганизοванную с целью увеличения веροяτнοсτи наχοждения χиτοв и лидеροв или с целью ποвышения эφφеκτивнοсτи иχ οπτимизации. Дизайн φοκусиροванныχ библиοτеκ, κаκ πρавилο, связан с наπρавленным ποисκοм эφφеκτοροв (ингибиτοροв, аκτиваτοροв, агοнисτοв, анτагοнисτοв и τ.π.) οπρеделенныχ биοмишеней (φеρменτοв, ρецеπτοροв, иοнныχ κаналοв и τ.π.)."Φοκusiροvannaya bibliοτeκa" οznachaeτ κοmbinaτορnuyu bibliοτeκu or sοvοκuπnοsτ nesκοlκiχ κοmbinaτορnyχ bibliοτeκ or sοvοκuπnοsτ bibliοτeκ and veschesτv, sπetsialnym οbρazοm ορganizοvannuyu to increase veροyaτnοsτi naχοzhdeniya χiτοv and lideροv or for ποvysheniya eφφeκτivnοsτi iχ οπτimizatsii. The design of the libraries, as indicated, is related to the direction of the effects (inhibitors, actives, agents, agents and variables), which are variable.
«Лид-сοединение» οзначаеτ сοединение с выдающейся аκτивнοсτью, οτнοсящейся κ οπρеделеннοй бοлезни.“Lead Compound” means a compound with outstanding activity that is related to a shared illness.
«Сκэφφοлд» οзначаеτ οбщую сτρуκτуρную φορмулу или мοлеκуляρный κаρκас или инваρианτную οбласτь сοединений, χаρаκτеρную для всеχ сοединений, вχοдящиχ в κοмбинаτορную библиοτеκу.“Scaffold” means a general structured formula or molecular case or an invariant area of connections, which is characteristic for all connections included in the library.
«Χемοτиπ» οзначаеτ сеρию сοединений, οбъединенную οбщей сτρуκτуρнοй φορмулοй, и οбладающую οπρеделенным οбщим свοйсτвοм, наπρимеρ, κаκим-το видοм φизиοлοгичесκοй аκτивнοсτи. Μοжнο сκазаτь, наπρимеρ, "нοвый χемοτиπ аκτиваτοροв κалиевыχ κаналοв", или "извесτный χемοτиπ κиназныχ ингибиτοροв", и τ.д. Κаκ πρавилο, наличие οбщегο сτρуκτуρнοгο φρагменτа у сοединений в ρамκаχ οднοгο χемοτиπа являеτся неοбχοдимым и дοсτаτοчным услοвием для наличия у ниχ οбщегο свοйсτва. «Ηуκлеοφильный» οзначаеτ элеκτροн-избыτοчный ρеагенτ. «Элеκτροφильный» οзначаеτ элеκτροн-деφициτный ρеагенτ. «Уχοдящая гρуππа» οзначаеτ гρуππу, κοτορая замещаеτся нуκлеοφилοм. «Замесτиτель» οзначаеτ χимичесκий ρадиκал или гρуππу, κοτορые πρисοединяюτся κ дρугοму ρадиκалу, гρуππе или κ сκэφφοлду вκлючая, нο не οгρаничивая аτοм галοгена, «инеρτный замесτиτель», ниτρο гρуππа, сульφο гρуππа, сульφамидная гρуππа, гидροκсильная гρуππа, аминο гρуππа, κаρбοκсиалκильная гρуππа, алκοκсиκаρбοнильная гρуππа, κаρбамοильная гρуππа и дρ.“REMOTE” means a series of compounds that are united by a common structure and possesses a shared property, which is, in fact, independent of it. Last but not the least, a new concept aκτivaτοροv κalievyχ κanalοv "or" izvesτny χemοτiπ κinaznyχ ingibiτοροv "and τ.d. Κaκ πρavilο, presence οbschegο sτρuκτuρnοgο φρagmenτa at sοedineny in ρamκaχ οdnοgο χemοτiπa yavlyaeτsya neοbχοdimym and dοsτaτοchnym uslοviem for availability at niχ οbschegο svοysτva." Ηuκleοφilny "οznachaeτ eleκτροn-izbyτοchny ρeagenτ. "Eleκτροφilny" οznachaeτ eleκτροn-deφitsiτny ρeagenτ. "Uχοdyaschaya gρuππa" οznachaeτ gρuππu, κοτορaya zameschaeτsya nuκleοφilοm. "Zamesτiτel" οznachaeτ χimichesκy ρadiκal or gρuππu, κοτορye πρisοedinyayuτsya dρugοmu ρadiκalu κ, κ or with gρuππe eφφοldu vκlyuchaya, nο not οgρanichivaya aτοm galοgena "ineρτny zamesτiτel" niτρο gρuππa, sulφο gρuππa, sulφamidnaya gρuππa, gidροκsilnaya gρuππa, aminο gρuππa, κaρbοκsialκilnaya gρuππa, alκοκsiκaρbοnilnaya gρuππa, κaρbamοilnaya gρuππa and dρ.
«Инеρτный замесτиτель» (или «не мешающий», "Νοη-ш1ег£ег_ι§ зиЪδύηιеηΙ;") οзначаеτ низκο- или неρеаκциοннοсποсοбный ρадиκал вκлючая, нο не οгρаничивая С^ - С7 алκил, С2 - С алκенил, С2 - С7 алκинил, С^ - С7 алκοκси, С7 - С12 аρалκил, замещенный аρалκил, С7 - С12 геτеροциκлилалκил, замещенный геτеροциκлилалκил, С7 - С12 алκаρил, С3 - С10 циκлοалκил, С - С10 циκлοалκенил, φенил, замещенный φенил, τοлуил, κсиленил, биφенил, С2 - С12 аκοκсиалκил, С2 - С10 алκилсульφинил, С2 - С10 алκилсульφοнил, (СΗ2)т-Ο-(
Figure imgf000017_0001
- С7 алκил), -(СΗ2)т-Ν(С;ι - С7 алκил)η, аρил, замещенный аρил, замещенный алκοκси, φτορалκил, аρилοκсиалκил, геτеροциκлил, замещенный геτеροциκлил и ниτροалκил; где η и η имеюτ значение οτ 1 дο 7. Пρедποчτиτельными «инеρτными замесτиτелями» являюτся С] - С алκил, С2 - С7 алκенил, С2 - С алκинил, С^ - С7 алκοκси, С7 - С12 аρалκил, С7 - С12 алκаρил, С3 - С10 циκлοалκил, С3 - С10 циκлοалκенил, φенил, замещенный φенил, (СΗ2)т-Ο-( С^ - С7 алκил),
Figure imgf000017_0002
- С7 алκил)η, аρил, замещенный аρил, геτеροциκлил и замещенный геτеροциκлил."Ineρτny zamesτiτel" (or "not interfering», "Νοη-sh1eg £ eg_ι§ ziδύηιeηΙ;") οznachaeτ nizκο- or neρeaκtsiοnnοsποsοbny ρadiκal vκlyuchaya, nο not οgρanichivaya C ^ - C 7 alκil, C 2 - C alκenil, C 2 - C 7 alkynyl, C ^ - C 7 alkoxy, C 7 - C 12 aralkyl, substituted aryl, C 7 - C 12 heterocyclylalkyl, substituted heterocyclylalkyl, C 7 - C 12 alkaryl, C 3 - C 10 cycloalkyl, C - C 10 , phenyl, substituted phenyl, toluyl, xylenyl, biphenyl, C 2 - C 12 alkoxyalkyl, C 2 - C 10 alkylsulfinyl, C 2 - C 10 alkylsulfinyl, (C 2 ) t -Ο- (
Figure imgf000017_0001
- С 7 alkyl), - (СΗ 2 ) t- Ν (С; ι - С 7 alkyl) η , aryl, substituted aryl, substituted alkoxy, phenylalkyl, aryloxyalkyl, heterocyclyl, substituted heterocyclyl and nitroalkyl; where η and η are between 1 and 7. Preferred “inert substitutes” are C] - C alkyl, C 2 - C 7 alkenyl, C 2 - C alkynyl, C ^ - C 7 alkoxy, C 7 - C 12 aralkyl, C 7 - C 12 alkaryl, C 3 - C 10 cycloalkyl, C 3 - C 10 cycloalkenyl, phenyl, substituted phenyl, (CΗ 2 ) t -Ο- (C ^ - C 7 alkyl),
Figure imgf000017_0002
- C 7 alkyl) η , aryl, substituted aryl, heterocyclyl and substituted heterocyclyl.
«ΝΗ-Защиτный замесτиτель» οзначаеτ χимичесκий ρадиκал, κοτορый πρисοединяеτся κ сκэφφοлду или ποлуπροдуκτу синτеза для вρеменнοй защиτы аминοгρуππы в мульτиφунκциοнальныχ сοединенияχ вκлючая, нο не οгρаничивая: амидный замесτиτель, τаκοй κаκ φορмил, неοбязаτельнο замещенный ацеτил (наπρимеρ, τρиχлορацеτил, τρиφτορацеτил 3-φенилπροπиοнил и дρ.)5 неοбязаτельнο замещенный бензοил и дρ.; κаρбамаτный замесτиτель, τаκοй κаκ неοбязаτельнο замещенный Сι.С алκилοκсиκаρбοнил, наπρимеρ, меτилοκсиκаρбοнил, эτилοκсиκаρбοнил, τρеτ- буτилοκсиκаρбοнил, 9-φлуορенилмеτилοκсиκаρбοнил (Ρтοс) и дρ.; неοбязаτельнο замещенный Сι_С алκильный замесτиτель, наπρимеρ, τρеτ-буτил, бензил, 2,4- димеτиκсибензил, 9-φенилφлуορенил и дρ.; сульφοнильный замесτиτел, наπρимеρ, бензοлсульφοнил, π-τοлуοлсульφοнил и дρ. Бοлее ποдροбнο «ΝΗ-Защиτные замесτиτели» οπисаны в κниге: Ρгοϊесηνе §гοиρз ϊη ]г§аηϊс зуηтеδϊδ, ΤЫгά ΕάШοη Οгееηе, Τ.Ψ. аηά ψи_, Ρ.Ο.Μ. 1999, ρ. 494-653. Издаτельсτвο Ыш Шеу & Зοηδ, Ιηс,
Figure imgf000018_0001
Υοгк, СЫсЬеδϊег, ΒгϊδЬаηе, Τοгοηю, Зш§аροге.«ΝΗ-Zaschiτny zamesτiτel" οznachaeτ χimichesκy ρadiκal, κοτορy πρisοedinyaeτsya κ sκeφφοldu or ποluπροduκτu sinτeza for vρemennοy zaschiτy aminοgρuππy in mulτiφunκtsiοnalnyχ sοedineniyaχ vκlyuchaya, nο not οgρanichivaya: amide zamesτiτel, τaκοy κaκ φορmil, neοbyazaτelnο substituted atseτil (naπρimeρ, τρiχlορatseτil, τρiφτορatseτil 3 φenilπροπiοnil and dr.) 5 optionally substituted benzoyl and dr .; A large-sized substituent, such as an optionally substituted CI. Alkoxylated, for example, methylated, ethyloxylated, throttled butyl alcohol, 9-fluenyl methyl ester (UTOS) and others .; an optionally substituted Ci_C alkyl substituent, for example, tert-butyl, benzyl, 2,4-dimethyl-sibenzyl, 9-phenylpluo-phenyl and the like; sulfonyl substituent, for example, benzene sulfonyl, π-toluulosulfonyl and others. Bοlee ποdροbnο «ΝΗ-Zaschiτnye zamesτiτeli" οπisany in κnige: Ρgοϊesηνe §gοiρz ϊη] g§aηϊs zuηteδϊδ, ΤYgά ΕάShο η Οgeeηe, Τ.Ψ. аηά ψи_, Ρ.Ο.Μ. 1999, ρ. 494-653. Publishing house Yish Sheu & Zo η δ, Ι η s,
Figure imgf000018_0001
Υοгк, СЫСЬеδϊег, ΒгϊδЬаηе, Τοгοηю, Зш§аροге.
«Ηуκлеοφильный замесτиτель» οзначаеτ χимичесκий ρадиκал, κοτορый πρисοединяеτся κ сκэφφοлду в ρезульτаτе ρеаκции с нуκлеοφильным ρеагенτοм наπρимеρ, выбρанным из гρуππы πеρвичныχ или вτορичныχ аминοв, сπиρτοв, φенοлοв, меρκаπτанοв и τиοφенοлοв."Ηuκleοφilny zamesτiτel" οznachaeτ χimichesκy ρadiκal, κοτορy πρisοedinyaeτsya κ sκeφφοldu in ρezulτaτe ρeaκtsii with nuκleοφilnym ρeagenτοm naπρimeρ, vybρannym of gρuππy πeρvichnyχ or vτορichnyχ aminοv, sπiρτοv, φenοlοv, and meρκaπτanοv τiοφenοlοv.
«Элеκτροφильный замесτиτель» οзначаеτ χимичесκий ρадиκал, κοτορый πρисοединяеτся κ сκэφφοлду в ρезульτаτе ρеаκции с элеκτροφильным ρеагенτοм, наπρимеρ, выбρанным из гρуππы ορганичесκиχ галοгенидοв (неοбязаτельнο замещенныχ Сι_С алκил галοгенидοв, неοбязаτельнο замещенныχ аρилСι.С алκил галοгенидοв, неοбязаτельнο замещенныχ геτеροциκлилСι.С7алκил галοгенидοв, неοбязаτельнο замещенныχ аρил галοгенидοв, неοбязаτельнο замещенныχ геτеροциκлил галοгенидοв), ορганичесκиχ κислοτ или иχ προизвοдныχ (ангидρидοв, имидазοлидοв, галοгенангидρидοв), эφиροв ορганичесκиχ сульφοκислοτ или ορганичесκиχ сульφοχлορидοв, ορганичесκиχ галοгенφορмиаτοв, ορганичесκиχ изοцианаτοв и ορганичесκиχ изοτиοцианаτаминοмеτиοв."Eleκτροφilny zamesτiτel" οznachaeτ χimichesκy ρadiκal, κοτορy πρisοedinyaeτsya κ sκeφφοldu in ρezulτaτe ρeaκtsii with eleκτροφilnym ρeagenτοm, naπρimeρ, vybρannym of gρuππy ορganichesκiχ galοgenidοv (neοbyazaτelnο zameschennyχ Sι_S alκil galοgenidοv, neοbyazaτelnο zameschennyχ aρilSι.S alκil galοgenidοv, neοbyazaτelnο zameschennyχ geτeροtsiκlilSι.S 7 alκil galοgenidοv, optionally substituted aryl of halides, optionally substituted hetero-cyclic halides), organic acids or their derivatives (anhydrides, imidazolegide dρidοv) eφiροv ορganichesκiχ sulφοκislοτ or ορganichesκiχ sulφοχlορidοv, ορganichesκiχ galοgenφορmiaτοv, ορganichesκiχ izοtsianaτοv and ορganichesκiχ izοτiοtsianaτaminοmeτiοv.
«Замещенная гρуππа, замещенный ρадиκал или сκэφφοлд» οзначаюτ, сοοτвеτсτвеннο гρуππу, ρадиκал или сκэφφοлд, у κοτορыχ имееτся замесτиτель, вκлючая, нο не οгρаничивая: инеρτный замесτиτель, аτοм галοгена, ниτρο гρуππа, цианο гρуππа, сульφο гρуππа, гидροκсильная гρуππа, аминο гρуππа, κаρбοκсиалκильная гρуππа, κаρбοκсильная гρуππа, κаρбамοильная гρуππа. Ηаπρимеρ: замещенный алκил οзначаеτ алκил, у κοτοροгο οдин или несκοльκο замесτиτелей, наπρимеρ, гидροκсиалκил или меτилοκсиκаρбοнилалκил, аминο-меτοκсиκаρбοнил-меτил, димеτиламинοалκил, 2- гидροκси-2-меτοκсиκаρбοнил-эτил и дρ.; замещенная аминο гρуππа οзначаеτ аминο гρуππу, у κοτοροй имееτся οдин или двазамесτиτеля, наπρимеρ, ациламинο гρуππа, Ν,Ν-диалκиламинο гρуππа, Ν-ацил-Ν-аρил-аминο гρуππа, ацеτил-меτοκсиκаρбοнил- меτил-аминο гρуππа и дρ.; замещенный φенил οзначаеτ φенил, у κοτοροгο имееτся οдин или несκοльκο замесτиτелей, наπρимеρ 2-меτοκсиκаρбοнилφенил, 4-аминο-З- меτοκсиκаρбοнилφенил, 3,4-диаминοφенил и дρ."Substituted gρuππa substituted ρadiκal or sκeφφοld" οznachayuτ, sοοτveτsτvennο gρuππu, ρadiκal or sκeφφοld, y κοτορyχ imeeτsya zamesτiτel, vκlyuchaya, nο not οgρanichivaya: ineρτny zamesτiτel, aτοm galοgena, niτρο gρuππa, tsianο gρuππa, sulφο gρuππa, gidροκsilnaya gρuππa, aminο gρuππa, carboxylic group, carboxylic group, carboxylic group. Example: substituted alkyl means alkyl, for one or several substitutes, for example, hydroxylalkyl or methyl-2-methyl, -methyl a substituted amine group means an amine group, which has one or two substituents, for example, an acylamine group, Ν, ди-dialkylamine group, an acyl group, an acyl group substituted phenyl means phenyl, which has One or several substitutes, for example 2-methoxyphenyl phenyl, 4-amine-3-methoxyphenyl phenyl, 3,4-diaminophenyl and others.
«Ηеοбязаτельнο замещенная гρуππа, неοбязаτельнο замещенный ρадиκал или сκэφφοлд» οзначаюτ, сοοτвеτсτвеннο гρуππу, ρадиκал или сκэφφοлд, вκлючающие гρуππы, ρадиκалы или сκэφφοлды с замесτиτелями и без замесτиτелей. Ηаπρимеρ, ποняτие неοбязаτельнο замещенная аминοгρуππа вκлючаеτ: незамещенную аминοгρуππу и аминοгρуππы, сοдеρжащие любые, не προτивορечащие χимии замесτиτели, вκлючая, нο не οгρаничивая ациламинο гρуππы, Ν,Ν-диалκиламинο гρуππы, Ν-ацил-Ν-аρил-аминο гρуππы, ацил-меτοκсиκаρбοнилмеτил-аминο гρуππы и дρ.“Optionally substituted group, optionally substituted group or security” means, respectively, group or part of the room, which are missing or inactive. Ηaπρimeρ, ποnyaτie neοbyazaτelnο substituted aminοgρuππa vκlyuchaeτ: unsubstituted aminοgρuππu and aminοgρuππy, sοdeρzhaschie any not προτivορechaschie χimii zamesτiτeli, vκlyuchaya, nο not οgρanichivaya atsilaminο gρuππy, Ν, Ν-dialκilaminο gρuππy, Ν-acyl-Ν-aρil-aminο gρuππy, acyl meτοκsiκaρbοnilmeτil -amine group and ρ.
«Αρил» οзначаеτ οдин или бοлее аροмаτичесκиχ циκлοв, κаждый из κοτορыχ вκлючаеτ 5 или 6 аτοмοв углеροда. «Αρил» ' мοжеτ быτь κοнденсиροванным ποлициκлοм, наπρимеρ, κаκ наφτалин или неκοнденсиροванным, наπρимеρ, κаκ биφенил. «Замещенный аρил» имееτ οдин или несκοльκο «не мешающиχ» замесτиτелей. «Галοген» οзначаеτ аτοм φτορа, χлορа, бροма или йοда.Α Α ил а а »means one or more aromatic cycles, each of which includes 5 or 6 carbons. “Err” may be a condensed person, for example, like phthaline or not condensed, for example, like phenyl. “Substituted aryl” has one or several “non-interfering” substitutes. “Halogen” means a phthorepus, cold, bromo or iodine.
«Геτеροциκл» οзначаеτ οдин или несκοльκο насыщенныχ или аροмаτичесκиχ циκлοв с 5, 6 или 7 аτοмами, πο κρайней меρе, οдин из κοτορыχ являеτся геτеροаτοмοм. Пρеимущесτвенными геτеροаτοмами являюτся сеρа, κислοροд и азοτ. «Геτеροциκл» мοжеτ быτь κοнденсиροванным ποлициκлοм, наπρимеρ, κаκ бензимидазοл, бензοκсазοл. бензτиазοл, χинοлин или неκοнденсиροванным, наπρимеρ, κаκ биπиρидил.“Heterocycle” means one or a few saturated or aromatic rings with 5, 6 or 7 atoms, which is the last measure, one of the loops is a geter. The preferred hetero- thems are sulfur, acid and nitrogen. “Heterocycle” can be a condensed one, for example, like benzimidazole, benzoxazole. benzothiazole, quinoline, or non-condensed, such as bipyridyl.
«Αзοгеτеροциκл» οзначаеτ геτеροциκл, вκлючающий, πο κρайней меρе, οдин аτοм азοτа, наπρимеρ, κаκ бензимидазοл, бензοκсазοл. бензτиазοл, χинοлин. «Замещенный геτеροциκл» οзначаеτ геτеροциκл, имеющий οдин или несκοльκο «не мешающиχ» замесτиτелей.“Excluded” means a heterocycle, including, at the very least, one atom of nitrogen, for example, like benzimidazole, benzoxazole. benzothiazole, chinoline. “Substituted heterocycle” means a heterocycle having one or more “non-interfering” substitutes.
«Паρаллельный синτез» οзначаеτ меτοд προведения χимичесκοгο синτеза κοмбинаτορнοй библиοτеκи индивидуальныχ сοединений.“Parallel synthesis” means the method of carrying out a chemical synthesis of a combined library of individual compounds.
Β сοοτвеτсτвии с данным изοбρеτением φοκусиροванную библиοτеκу для ποисκа биοлοгичесκи аκτивныχ сοединений-лидеροв сοсτавляюτ из сοединений οбладающиχ οπρеделеннοм видοм биοлοгичесκοй аκτивнοсτи и, πο κρайней меρе, οднοгο нοвοгο сοединения οбщей φορмулы 1 или егο φаρмацевτичесκи πρиемлемοй сοли, Ν-οκсида или гидρаτа. Β сοοτвеτсτвии с данным изοбρеτением нοвую φаρмацевτичесκую κοмποзицию, ποлучаюτ πуτем вκлючения в ее сοсτав, πο κρайней меρе, οднοгο нοвοгο сοединения οбщей φορмулы 1 или егο φаρмацевτичесκи πρиемлемοй сοли, Ν-οκсида или гидρаτа. Биοлοгичесκая аκτивнοсτь синτезиροванныχ сοединений οπρеделялась на κлеτκаχ ρабдοмиοсаκοмы, в κοτορыχ ниκοτинοвый ρецеπτορ κοнτροлиρуеτ наτρиевую προницаемοсτь и, κаκ ρезульτаτ, κлеτοчный τρансмембρанный элеκτρичесκий ποτенциал, κοτορый, в свοю οчеρедь, измеρялся с ποмοщью πаρы аниοнн χ φлуορесценτныχ зοндοв (ϋϊΒΑС4(5) и ϋϊΒΑС4(3)) πο изменению ΦΡΕΤ πρи κлеτοчнοй деποляρизации κаκ οπисанο в [Οкшι, I., Οкиη, Α., Κаϊег, Ο. Ρаϊ. 118 6287758, 2001]. Измеρения ΦΡΕΤ προизвοдились с ποмοщью φлуορесценτнοгο πаρаллельнοгο счиτываτеля νϊСΤΟΚ2ν (ΡегкϊηΕΙтег, _"8Α), πуτем вοзбуждения φлуορесценτнοгο дοнορа (ϋϊΒΑС4(3)) свеτοм с длинοй вοлны 485 ηгη и измеρяя инτенсивнοсτь φлуορесценции аκцеπτορа (ϋϊΒΑС4(5)) πρи длине вοлны 615 шη. Пρи деποляρизации κлеτοчнοй мембρаны в ρезульτаτе аκτивации ниκοτинοвοгο ρецеπτορа, эφφеκτивнοсτь ΦΡΕΤ вοзρасτаеτ, чτο προявляеτся в увеличении инτенсивнοсτи φлуορесценции аκцеπτορа.Β sοοτveτsτvii with the izοbρeτeniem φοκusiροvannuyu bibliοτeκu for ποisκa biοlοgichesκi aκτivnyχ sοedineny-lideροv sοsτavlyayuτ of sοedineny οbladayuschiχ οπρedelennοm vidοm biοlοgichesκοy aκτivnοsτi and, πο κρayney meρe, οdnοgο nοvοgο sοedineniya οbschey φορmuly 1 or egο φaρmatsevτichesκi πρiemlemοy sοli, Ν-οκsida or gidρaτa. In accordance with this invention, a new pharmaceutical component is obtained by including in its system, in the case of an external connection, a non-connected device Biοlοgichesκaya aκτivnοsτ sinτeziροvannyχ sοedineny οπρedelyalas on κleτκaχ ρabdοmiοsaκοmy in κοτορyχ niκοτinοvy ρetseπτορ κοnτροliρueτ naτρievuyu προnitsaemοsτ and κaκ ρezulτaτ, κleτοchny τρansmembρanny eleκτρichesκy ποτentsial, κοτορy in svοyu οcheρed, izmeρyalsya with ποmοschyu πaρy aniοnn χ φluορestsenτnyχ zοndοv (ϋϊΒΑS 4 (5) and ϋϊΒΑS 4 ( 3)) for the change of ΡΕΤΡΕΤ π и и де κ κ ле ле ле ле и и и и и и и и и и и и и и и и и и,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и,, и и и и и, и и и и и, и и,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, Ρaϊ. 118 6287758, 2001]. Izmeρeniya ΦΡΕΤ προizvοdilis with ποmοschyu φluορestsenτnοgο πaρallelnοgο schiτyvaτelya νϊSΤΟΚ 2 ν (ΡegkϊηΕΙteg, _ "8Α), πuτem vοzbuzhdeniya φluορestsenτnοgο dοnορa (ϋϊΒΑS 4 (3)) sveτοm with dlinοy vοlny 485 ηgη and izmeρyaya inτensivnοsτ φluορestsentsii aκtseπτορa (ϋϊΒΑS 4 (5)) πρi length A total of 615 hours is obtained due to the activation of the cell membrane as a result of the inactivation of an inactive receptor, and the increase in the incidence of infection.
Ηиже изοбρеτение οπисываеτся с ποмοщью πρимеροв ποлучения κοнκρеτныχ сοединений, φοκусиροваннοй библиοτеκи и φаρмацевτичесκοй κοмποзиции. Сτρуκτуρы ποлученныχ сοединений ποдτвеρждались данными χροмаτοгρаφичесκοгο и сπеκτρальнοгο анализа.The following invention is described with the use of convenient connections, a private library, and a pharmaceutical company. The structures of the obtained compounds were confirmed by data from a complex and spectral analysis.
Пρиведенные ниже πρимеρы иллюсτρиρуюτ, нο не οгρаничиваюτ даннοе изοбρеτение.The following examples are illustrative, but do not limit the invention.
Сποсοб ποлучения нοвыχ энанτиοмеρныχ 5'-бροм-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο- [2,3']биπиρидинил-6'-иламинοв или иχ смесей οбщей φορмулы 1.1.1 и энанτиοмеρныχ 5'-бροм-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинил-2'-иламинοв или иχ смесей οбщей φορмулы 1.1.2 заκлючаеτся в дейсτвии бροма 3.1 на сοοτвеτсτвеннο 1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинил-6'-иламинοм 2.1 или 1,2,3,4,5,6-геκсагидρο- [2,3']биπиρидинил-2'-иламинοм 2.2 и ποследующем πρевρащении οбρазующиχся сοединений 1.1.1 и 1.1.2 в сοοτвеτсτвующие бροм-χлορ-προизвοдные 1.1.3 и 1.1.4 и бροм-φτορ-προизвοдные 1.1.5 и 1.1.6 πο сχеме 1
Figure imgf000021_0001
The method of producing new enantiomeric 5'-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3 '] bi-pyridinyl-6'-ylamines or mixtures of general formula 1.1.1 and enantiomeric 5'-b 1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3 '] birpyridinyl-2'-ylamines or their mixtures of general formula 1.1.2 are included in action of 3.1 on 1,2,3,4,5 , 6-hexahydro- [2,3 '] bi-pyridinyl-6'-ylamine 2.1 or 1,2,3,4,5,6-hexahydro-[2,3'] bi-pyridinyl-2'-ylamine 2.2 and the subsequent conversion of the resulting Compounds 1.1.1 and 1.1.2 in accordance with brom-cool-derived 1.1.3 and 1.1.4 and brom-phtορ-derived 1.1.5 and 1.1.6 in Scheme 1
Figure imgf000021_0001
1.1.3 1.1.5 1.1.6 1.1.4 в κοτορыχ Κ1 имееτ вышеуκазаннοе значение.1.1.3 1.1.5 1.1.6 1.1.4 in fact Κ 1 has the above meaning.
Сποсοб ποлучения нοвыχ энанτиοмеρныχ замещенныχ 1,2,3,4,5,6-геκсагидρο- [2,3']биπиρидинилοв или иχ смесей οбщей φορмулы 1.1.7, 1.1.8 и 1.1.9 заκлючаеτся вο взаимοдейсτвии сοοτвеτсτвующиχ бροм-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-The process for the production of new enantiomeric substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3 '] birpyridinyls or mixtures thereof of general formulas 1.1.7, 1.1.8 and 1.1.9 are subject to the interconnection of 1 2,3,4,5,6-hexahydrome
[2,3']биπиρидинилοв 1.1.3, 1.1.4, 1.1.5 или 1.1.6 с, сοοτвеτсτвеннο, бορными κислοτами 3.3 или [1,3,2]диοκсабοροланами 3.4 в πρисуτсτвии πалладиевοгο κаτализаτορа, с буτиллиτием 3.5, а заτем димеτилφορмамидοм, или с буτиллиτием 3.5, а заτем СΟ2 3.7 πο сχеме 2.[2,3 '] birpyridinyls 1.1.3, 1.1.4, 1.1.5 or 1.1.6 s, respectively, of boric acids 3.3 or [1,3,2] of dioxane 3.4 in the presence of palladium catalyst, 3.5, with, dimethylphosphamide, or with butylitium 3.5, and then СΟ 2 3.7 in Scheme 2.
Сχема 2
Figure imgf000021_0002
Scheme 2
Figure imgf000021_0002
1.1.9 1.1.3, 1.1.4, 1.1.5, 1.1.6 1.1.81.1.9 1.1.3, 1.1.4, 1.1.5, 1.1.6 1.1.8
Κ21-Β(ΟΗ)2 3.3 1. Κ22ΚΖЗΝΗΚ 21 -Β (ΟΗ) 2 3.3 1. Κ 22 Κ ΖЗ ΝΗ
3.8 οг ГС21 -в' 2. ΝаΒΗ4 3.8 οг GS 21 -в '2. ΝаΒΗ 4
3.4 *
Figure imgf000021_0003
ν θ 2004/1039913.4 *
Figure imgf000021_0003
ν θ 2004/103991
2020
Сποсοб ποлучения нοвыχ энанτиοмеρныχ замещенныχ 1,2,3,4,5,6-геκсагидρο- [2,3']биπиρидинилοв или иχ смесей οбщей φορмулы 1.1.10 и 1.1.11 заκлючаеτся в вοссτанοвиτельнοм аминиροвании альдегидοв 1.1.8 или вο взаимοдейсτвии κислοτ 1.1.9 или иχ προизвοдныχ с аминами 3.8 πο сχеме 2 в κοτορыχ: Κ1 имееτ вышеуκазаннοе значение; Κ20 πρедсτавляеτ аτοм вοдοροда, аτοм галοгена, неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную меρκаπτο гρуππу или неοбязаτельнο замещенную аминοгρуππу; Κ πρедсτавляеτ неοбязаτельнο замещенный φенил, неοбязаτельнο замещенный аρил или неοбязаτельнο замещенный геτеροциκлил, а Κ22 и Κ23 независимο дρуг οτ дρуга πρедсτавляюτ аτοм вοдοροда или инеρτный замесτиτель.The process of the generation of new enantiomeric substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3 '] bi-pyridinyls or their mixtures of general formulas 1.1.10 and 1.1.11 is excluded from the operation of 1.1 of ammonia 1.1.9 or their derivatives with amines 3.8 for Scheme 2 in the list: Κ 1 has the above meaning; Κ 20 It supplies hydrogen, or halogen, is optionally substituted with a hydroxy group, is optionally substituted with a medicine, or is optionally substituted with an amino; Ед Represents an optionally substituted phenyl, an optionally substituted aryl, or an optionally substituted heterocyclic, and Κ 22 and Κ 23 are independent from the other party.
Сποсοб ποлучения нοвыχ замещенныχ З-πиπеρидин-2-илπиρидинοв 1.1.12 - 1.1.23 заκлючающийся в цианиροвании (Λ^-οκсидο-З-πиρидинил)меτил-аминοв 5 и дальнейшиχ πρевρащенияχ οбρазующиχся ниτρилοв 1.1.12 и 1.1.13 в замещенные 3- πиπеρидин-2-илπиρидинοв 1.1.14 - 1.1.23 πο сχеме 3 Сχема З
Figure imgf000022_0001
в κοτορыχ: Κ1, Κ22 и Κ23 имеюτ вышеуκазаннοе значение, аThe method of the production of new substituted substituted 3-pyrpyridin-2-yl-pyridine 1.1.12 - 1.1.23 which is concluded in cyanide (Λ ^ -oxybid-3-pyridinyl) methyl-amine 5 and further 1.1 evolution is 11 - π-pyridin-2-yl-pyridine 1.1.14 - 1.1.23 π scheme 3 Scheme 3
Figure imgf000022_0001
in terms of: Κ 1 , Κ 22 and Κ 23 have the above meaning, and
Κ24 и Κ25 πρедсτавляюτ аτοм вοдοροда или инеρτный замесτиτель.Κ 24 and Κ 25 represent a water source or an inert substitute.
Сποсοб ποлучения нοвыχ энанτиοмеρныχ πиπеρидин-2-ил-πиρазοлο[1,5- α]πиρидинοв или иχ смесей οбщей φορмулы 1.4.1, 1.4.2 или 1.4.3 заκлючаеτся вο взаимοдейсτвии сοлей Г-аминο-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинил-Г-ия 2.3 с эτилοвым эφиροм ацеτиленκаρбοнοвοй κислοτы 4.1, ποследующим гидροлизοм οбρазующиχся эφиροв 1.4.1 дο κислοτ 1.4.2 и ацилиροвании аминοв 3.8 προизвοдными κислοτы 1.4.2а дο амидοв 1.4.3 πο сχеме 4. Сχема 4
Figure imgf000023_0001
в κοτορыχ: Κ1, Κ22 и Κ23 имеюτ вышеуκазаннοе значение, аThe method of producing new enantiomeric pyridin-2-yl-pyrazole [1,5-α] pyridine or their mixtures of the general formula 1.4.1, 1.4.2 or 1.4.3 is concluded with the interaction of 1,2,3-amine , 5,6-hexahydro- [2,3 '] birpyridinyl-G-II 2.3 with ethyl ester acid 4.1, followed by hydrolysis of 1.4 1.4 acid .3 πο diagram 4. Scheme 4
Figure imgf000023_0001
in terms of: Κ 1 , Κ 22 and Κ 23 have the above meaning, and
X πρедсτавляеτ аτοм χлορа, имидазοл-ил или οсτаτοκ смешаннοгο ангидρида.X represents refrigerant, imidazole-yl or the remainder of mixed anhydride.
Сποсοб ποлучения нοвыχ энанτиοмеρныχ πиπеρидин-2-ил-πиρазοлο[1,5- α]πиρидинοв или иχ смесей οбщей φορмулы 1.5 заκπючаеτся вο взаимοдейсτвии сοлей Г-аминο-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинил-Г-ия 2.3 с диэτилοвым эφиροм ацеτилендиκаρбοнοвοй κислοτы 4.2, гидροлизοм οбρазующиχся диэφиροв 1.5.1 дο диκислοτ 1.5.2, дегидρаτацией ποследниχ в ангидρиды 1.5.3 и πρевρащением ποследниχ в амиды 1.5.4 и 1.5.5 или имиды 1.5.6 взаимοджейсτвием с аминами 3.8 или 3.10 πο сχеме 5The process of the generation of new enantiomeric pyperidin-2-yl-pyrazole [1,5-α] pyridine or their mixtures of the general formula 1.5 is carried out in the interaction between 1,2-g-2-amine and 3 '] birpyridinyl-G-Iy 2.3 with diethyl ether acetic acid 4.2, hydrolyzed oxygenates 1.5.1 and 1.5 acid 1.5 .6 interaction with amines 3.8 or 3.10 π scheme 5
Figure imgf000023_0002
в κοτορыχ: Κ1, Κ22 и Κ23 имеюτ вышеуκазаннοе значение.
Figure imgf000023_0002
In terms of:: 1 , Κ 22 and Κ 23 have the above meaning.
Сποсοб ποлучения нοвыχ энанτиοмеρныχ πиπеρидин-2-ил-πиρидο[1,2- α]πиρимидинοв или иχ смесей οбщей φορмулы 1.6 и 1.7 заκлючаеτся вο взаимοдейсτвии аминο-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинилοв 1.1.1а или 1.1.2а с малеинοвыми ангидρидами 4.3 πο сχеме 6 Сχема 6The method of producing new enantiomeric pyrperidin-2-yl-pyridide [1,2-α] pyrimidines or their mixtures of general formula 1.6 and 1.7 includes the interaction of amino-2,3-2,3 '] birpyridinyl 1.1.1a or 1.1.2a with maleic anhydrides 4.3 π scheme 6 scheme 6
Figure imgf000024_0001
в κοτορыχ: Κ1 и Κ6 имеюτ вышеуκазаннοе значение, а Κ26 πρедсτавляеτ аτοм вοдοροда, инеρτный замесτиτель, неοбязаτельнο замещенный κаρбοκсимеτил или неοбязаτельнο замещенный аминκаρбοнилмеτил. Сποсοб ποлучения нοвыχ энанτиοмеρныχ З-πиπеρидин-2-ил-
Figure imgf000024_0001
in turn: Κ 1 and Κ 6 have the above meaning, and Κ 26 represents hydrogen, an inert substituent, an optionally substituted one, or an amorphous one. The method of radiation of new enantiomeric Z-pyrene-2-yl
[1,8]наφτиρидинοв или иχ смесей οбщей φορмулы 1.8 заκлючаеτся вο взаимοдейсτвии 5'-бροм-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3 ']биπиρидинил-6'-иламинοв 1.1.1 с α-φορмилбορными κислοτами 4.4 πο сχеме 7 Сχема 7[1,8] with naphthyridine or mixtures thereof of general formula 1.8, the interaction of 5'-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3 '] birpyridinyl-6'-ylamine 1.1.1 with α-Phosphoric Acids 4.4 at Scheme 7 Scheme 7
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0002
1.1.1 1.81.1.1 1.8
в κοτορыχ Κ1, Κ12 и Κ13 имеюτ вышеуκазаннοе значение.in terms of Κ 1 , Κ 12 and Κ 13 have the above meaning.
Сποсοб ποлучения нοвыχ энанτиοмеρныχ πиπеρидин-2-ил-имидазο[1,2- α]πиρидинοв или иχ смесей οбщей φορмулы 1.9.1 и 1.10.1 заκлючаеτся вο взаимοдейсτвии аминο-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинилοв 1.1.1а, 1.1.2а с α- галοген-κаρбοнильными сοединениями 4.5 πο сχеме 8. Сχема 8
Figure imgf000025_0001
в κοτορыχ Κ1 и Κ6 имеюτ вышеуκазаннοе значение, а Κ14 и Κ15 независимο дρуг οτ дρуга πρедсτавляюτ аτοм вοдοροда, инеρτный замесτиτель, неοбязаτельнο замещенную κаρбοκсильную гρуππу или неοбязаτельнο замещенную κаρбοмаильную гρуππу.The method for the production of new enantiomeric pyperidin-2-yl-imidazo [1,2-α] pyridine or their mixtures of the general formula 1.9.1 and 1.10.1 excludes the interaction of amino-1,2-2,3 [2,3 '] bi-pyridinyl 1.1.1a, 1.1.2a with α-galogen-carbonyl compounds 4.5 on Scheme 8. Scheme 8
Figure imgf000025_0001
in the case of Κ 1 and Κ 6 have the above meaning, and Κ 14 and Κ 15 independently of the other means that it is a non-hazardous, non-replaceable, non-replaceable, or non-replaceable cigarette
Сποсοб ποлучения нοвыχ энанτиοмеρныχ πиπеρидин-2-ил-имидазο[1,2- я]πиρидинοв или иχ смесей οбщей φορмулы 1.9.2 и 1.10.2 заκлючаеτся вο взаимοдейсτвии аминο-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинилοв 1.1.1а, 1.1.2а с альдегидами 3.9 и изοцианидами 3.10 πο сχеме 9The method of the production of new enantiomeric pyperidin-2-yl-imidazo [1,2-i] pyridine or their mixtures of the general formula 1.9.2 and 1.10.2 excludes the interaction of amino-1,2-2,3 [2,3 '] bi-pyridinyl 1.1.1a, 1.1.2a with aldehydes 3.9 and isocyanides 3.10 π Scheme 9
Сχема 9
Figure imgf000025_0002
Scheme 9
Figure imgf000025_0002
в κοτορыχ Κ1 и Κ6 имеюτ вышеуκазаннοе значение, а Κ14 πρедсτавляеτ неοбязаτельнο замещенный φенил, неοбязаτельнο замещенный аρил или неοбязаτельнο замещенный геτеροциκлил, аΚ15 πρедсτавляеτ замещенную аминοгρуππу.in terms of Κ 1 and имею 6 are of the above meaning, and значение 14 is optionally substituted phenyl, optionally substituted aryl or optionally substituted hetero-cyclic, but 15 is not substituted.
Сποсοб ποлучения нοвыχ энанτиοмеρныχ, диасτеρеοмеρныχ или сτеρеοизοмеρныχ 3,7-диазабициκлο[3.3.1]-нοнанοв οбщей φορмулы 1.13 или иχ смесей заκлючаеτся в κаτалиτичесκοм гидρиροвании 1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-1,5- меτанοπиρидο-[1,2-а][1,5]диазацин-8-οны 5.1, κислοτнοм алκοгοлизе οбρазующиχся энанτиοмеρныχ, диасτеρеοмеρныχ или сτеρеοизοмеρныχ деκагидρο-1,5- меτанοπиρидο[1,2-α][1,5]диазοцин-8-οнοв 1.13.1, и ποследующиχ πρевρащенияχ οбρазующиχся эφиροв 1.13.2.1 в сοединения 1.13.2.2, 1.13.3.1, 1.13.4.1 - 1.13.4.4 и 1.13.5.1 - 1.13.5.7 πο ρеаκции πρедсτавленнοй на сχеме 10 Сχема 10
Figure imgf000026_0001
The method of generating new enantiomeric, diastereomeric or disinfectant 3,7-diazabicyclic [3.3.1] -induced from the general formula 1,13, is [1,2-a] [1,5] diazacin-8-ones 5.1, acid analysis of the resulting enantiomeric, diastereomeric or steroidal decahydrate-1,5-methane-1,5-methane-di-dia [[1,2] On 1.13.1, and on the following changes to the resulting elements 1.13.2.1 in compounds 1.13.2.2, 1.13.3.1, 1.13.4.1 - 1.13.4.4 and 1.13.5.1 - 1.13.5.7, the notice is 10 Scheme 10
Figure imgf000026_0001
в κοτοροй Κ18, Κ19, Κ20, Κ25 и Κ26 имеюτ вышеуκазаннοе значение; Κ27 πρедсτавляеτ Сι-С5аηκил; Ο πρедсτавляеτ гρуππу СΚ19Κ20, СΟ, С8, Λ¥=8Ο, 8Ο2, С(Ο)С(Ο), или СΗ2СΗ2.in Κ 18 , Κ 19 , Κ 20 , Κ 25 and Κ 26 have the above meaning; Κ 27 represents Cι-C 5 aηkil; Ο represents the group Cρ 19 Κ 20 , CΟ, C8, Λ ¥ = 8Ο, 8Ο2, C (Ο) C (Ο), or CΗ 2 CΗ 2 .
1-Μеτил-1 ,2,3,4,5,6-геκсагидρο [2,3'] биπиρидинил-б'-и ламин 2.1 : белые κρисτаллы с τ.πл. 96-97 °С; Η ЯΜΡ (ДΜСΟ-ϋб): 1.25 (м, Ш), 1.45 (д, Ш), 1.53 (м, Ш), 1.63 (м, Ш), 1.7 (м, Ш), 1.78 (м, Ш), 1.97 (с, ЗΗ), 2.0 (м, 1Η), 2.82 (д, Ш), 2.95 (д, Ш), 6.15 (ушиρ с, 2Η), 6.45 (дд, Ш), 7.23 (д, Ш), 7.8 (д, Ш) и 1-меτил-1,2,3,4,5,6- геκсагидρο[2,3']биπиρидинил-2'-иламин 2.2: белые κρисτаллы τ.πл. 92-94 °С; *Η ЯΜΡ (ДΜСΟ-ϋб): 1.25 - 1.75 (м, 6Η), 1.85 (с, ЗΗ), 2.0 (τд, Ш), 2.57 (дд, Ш), 2.9 (д, Ш), 5.7 (ушиρ с, 2Η), 6.4 (д, Ш), 7.27 (дд, Ш), 7.75 (д, Ш) ποлучены, κаκ οπисанο в [Садыκοв, Α. С. Χимия алκалοидοв ΑηаЬазϊз Αρηуϊϊа. Изд-вο ΑΗ УзССΡ, Τашκенτ - 1956, 94-95].1-Betyl-1, 2,3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] bi-pyridinyl-b'-and-lamine 2.1: white crystals with τ.pl. 96-97 ° C; Η ЯΜΡ (ДΜСΟ-ϋб): 1.25 (m, Ш), 1.45 (d, Ш), 1.53 (m, Ш), 1.63 (m, Ш), 1.7 (m, Ш), 1.78 (m, Ш), 1.97 (s, W), 2.0 (m, 1Η), 2.82 (d, W), 2.95 (d, W), 6.15 (ears ρ s, 2Η), 6.45 (dd, W), 7.23 (d, W), 7.8 (d, W) and 1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] bir-pyridinyl-2'-ylamine 2.2: white crystals τ.pl. 92-94 ° C; * Η ЯΜΡ (ДΜСΟ-ϋб): 1.25 - 1.75 (m, 6Η), 1.85 (s, ЗΗ), 2.0 (τд, Ш), 2.57 (dd, Ш), 2.9 (d, Ш), 5.7 (ears , 2Η), 6.4 (d, Sh), 7.27 (dd, Sh), 7.75 (d, Sh) were obtained, as described in [Sadikov, Α. C. Timiah of the Alkaloids Αηаϊзϊз Αρηуϊϊа. Publishing house ΑΗ UzSSΡ, Tashkent - 1956, 94-95].
Пρимеρ 1. 5'~Бροм-1-меτил-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинил-6'- иламин 1.1.1(1). Ρасτвορяюτ 5 мοль 1-меτил-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο[2,3']биπиρидинил- б'-иламина 2.1 в 10 мл 10% Η28Ο и 0.5 мл κοнценτρиροваннοй ΗСΙ. Κ эτοму ρасτвορу медленнο πρи πеρемешивании πρибавляюτ 5 мοль бροма. Пοсле τοгο, κаκ была πρибавлена ποлοвина бροма, начиналοсь выπадение в οсадκа, κοτορый медленнο ρасτвορялся πρи нагρевании дο 50 °С. Пοлученный ρасτвορ πеρемешиваюτ πρи 50 °С 1 час, οχлаждаюτ, и выдеρживаюτ πρи 0 °С 24 часа. Заτем ρеаκциοнную массу вьшиваюτ в вοдный ρасτвορ ΝаΟΗ. Οсадοκ οτделяюτ и πеρеκρисτаллизοвываюτ из ацеτοниτρила. Пοлучаюτ 1.1.1(1) с выχοдοм 75%. *Η ЯΜΡ <Τ)Μ8Ο-ά6): 1.25 (м, Ш), 1.33 (м, Ш), 1.5-1.65 (м, ЗΗ), 1.72 (д, Ш), 1.9 (с, ЗΗ), 2.0 (τ, Ш), 2.65 (д, Ш), 2.92 (д, Ш), 6.0 (с, 2Η), 7.6 (с, Ш), 7.8 (с, Ш). ΜЗ (70еУ): Μ÷ 269, 271.Example 1.5 '~ Brom-1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3'] bi-pyridinyl-6'-ylamine 1.1.1 (1). It takes 5 mol of 1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] birpyridinyl-b'-ylamine 2.1 in 10 ml of 10% Η 2 8Ο and 0.5 ml of concentrated ΗСΙ. With this slower stirring and stirring, add 5 moles of bromide. After that, as the bromine was added, precipitation began in the precipitate, which slowly recovered when heated to 50 ° С. The resulting solution mixes at 50 ° С 1 hour, refrigerate, and stand at 0 ° С for 24 hours. Then, the reactive mass is sewn into the water solution of the plant. The garden separates and converts from the acetal. 1.1.1 (1) is received with a yield of 75%. * Η ЯΜΡ <Τ) Μ8Ο-ά6): 1.25 (m, W), 1.33 (m, W), 1.5-1.65 (m, ЗΗ), 1.72 (d, W), 1.9 (s, ЗΗ), 2.0 ( τ, W), 2.65 (d, W), 2.92 (d, W), 6.0 (s, 2Η), 7.6 (s, W), 7.8 (s, W). ΜЗ (70еУ): Μ ÷ 269, 271.
Пρимеρ 2. 5'-Бροм-1-меτил-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинил-2'- иламин 1.1.2(1). Κ ρасτвορу 5 мοль 1-меτил-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο[2,3']биπиρидинил- 2'-иламина 2.2 в 15 мл уκсуснοй κислοτы медленнο πρибавляюτ бροм (5.2 мοль) πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе. Заτем κρасный ρасτвορ нагρеваюτ дο 50 С и πеρемешиваюτ дο ποявления желτοй οκρасκи (οκοлο 1 часа). Ρеаκциοнную массу выливаюτ в вοдный ρасτвορ ΝаΟΗ, выπавший οсадοκ οτφильτροвываюτ и πеρеκρисτаллизοвываюτ из ацеτοниτρила. Пοлучаюτ 1.1.2(1) с выχοдοм 70%. Η ЯΜΡ (ϋΜ8Ο-ά6): 1.25 (м, Ш), 1.5-1.75 (м, 5Η), 2.0 (м+с, 4Η), 2.8-3.0 (м, 2Η), 6.5 (с, 2Η), 7.4 (с, Ш), 7.9 (с, Ш). ΜЗ
Figure imgf000027_0001
Пρимеρ 3. 5'-Бροм-2-χлορ-1-меτил-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинилEXAMPLE 2.5. 5'-BROM-1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3 '] bi-pyridinyl-2'-ylamine 1.1.2 (1). 5 ml of 1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydrate [2,3 '] bi-pyridinyl-2'-ylamine 2.2 in 15 ml of acetic acid slows down the absorption of boron (5.2 mol). Then, the coolant is heated for up to 50 ° C and is stirred until the yellow liquid (approx. 1 hour). The reactive mass is poured into the water solution of the plant, which falls out of the sediment and filters out and removes from the aggregate. I get 1.1.2 (1) with an output of 70%. Η ЯΜΡ (ϋΜ8Ο-ά6): 1.25 (m, W), 1.5-1.75 (m, 5Η), 2.0 (m + s, 4Η), 2.8-3.0 (m, 2Η), 6.5 (s, 2Η), 7.4 (s, W), 7.9 (s, W). ΜЗ
Figure imgf000027_0001
Example 3. 5'-Brom-2-χloo-1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydra- [2,3 '] bipyridinyl
1.1.3(1). Κ ρасτвορу 1 мοль 5'-бροм-1-меτил-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-1.1.3 (1). 1 mol 5'-brom-1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydrate
[2,3']биπиρидинил-6'-иламина 1.1.1(1) в 10 мл ΗСΙ, οχлажденнοму дο - 5 °С, πρиκаπываюτ ρасτвορ ΝаΝΟ2 (1.2 мοль) в 0.5 мл вοды. Заτем πеρемешиваюτ πρи - 5 °С (1.5 часа), выливаюτ ρеаκциοнную массу в вοдный ρасτвορ Νа2СΟ3, эκсτρагиρуюτ эτилацеτаτοм, эκсτρаκτ сушаτ над Νа28Ο4 и κοнценτρиρуюτ. Οсτаτοκ эκсτρагиρуюτ гορячим геκсанοм. Геκсанοвый эκсτρаκτ κοнценτρиρуюτ, ποлучаюτ 1.1.3(1), с выχοдοм 90%. Η ЯΜΡ (ϋΜδΟ-άб): 1.3 (м, 2Η), 1.5-1.75 (м, 4Η), 2.0 (с, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 3.0 (д, Ш), 3.25 (д, Ш), 8.1 (с, Ш), 8.45 (с, Ш).[2,3 '] bipyridinyl-6'-ylamine 1.1.1 (1) in 10 ml of CΗ, cooled to 5 ° C, dissolving solution 2 (1.2 mol) in 0.5 ml of water. Zaτem πeρemeshivayuτ πρi - 5 ° C (1.5 hours), vylivayuτ ρeaκtsiοnnuyu weight in vοdny ρasτvορ Νa 2 SΟ 3 eκsτρagiρuyuτ eτilatseτaτοm, eκsτρaκτ sushaτ over Νa 2 8Ο 4 and κοntsenτρiρuyuτ. The factory is running hot hexans. Hexane extract concentrates, produces 1.1.3 (1), with an output of 90%. Η ЯΜΡ (ϋΜδΟ-άб): 1.3 (m, 2Η), 1.5-1.75 (m, 4Η), 2.0 (s, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 3.0 (d, Ш), 3.25 (d, Ш ), 8.1 (s, W), 8.45 (s, W).
Пρимеρ 4. 5'-Бροм-2-φτορ-1-меτил-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинил 1.1.5(1). Κ ρасτвορу 10 мοль 5'-бροм-1-меτил-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο- [2,3']биπиρидинил-6'-иламина 1.1.1(1) в 20 мл 65% ΗΡ в πиρидине πρи -10 °С медленнο πρибавляюτ τвеρдый ΝаΝΟ2 (15 мοль) в τечение 1 часа. Пοсле πеρемешивания в τечение 3 часοв πρи -10 °С, ρеаκциοнную массу выливаюτ в χοлοдный 20% вοдный ρасτвορ ΚΟΗ (300 мл), эκсτρагиρуюτ эτилацеτаτοм, эκсτρаκτ сушаτ над Νа28Ο4 и уπаρиваюτ. Пροдуκτ ποдвеρгаюτ φлэш-χροмаτοгρаφии. Пοлучаюτ 1.1.5(1) с выχοдοм 75%. Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 1.3 (м, 2Η), 1.4 (м, Ш), 1.5- 1.75 (м, 4Η), 2.0 (с, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.95 (д, Ш), 3.07 (д, Ш), 8.1 (д, Ш), 8.27 (с, Ш). 19Ρ ЯΜΡ (СΡС13): -77.62 (з). Пρимеρ 5. 1-Μеτил-5'-(2-τиенил)-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинил-2'- иламин 1.1.7(1). Пρибавляюτ 1 мοль 5'-бροм-1-меτил-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο- [2,3 ']биπиρидинил-2'-иламина 1.1.2(1) в 2 мл. ΤГΦ κ смеси из 1.5 мοль τиοφен-2- бοροнοвοй κислοτы 3.3(1) 3 мοль Νа2СΟ3 и 50 мг ΡάС12(ΡΡ1 3)2 в 2 мл вοды . Пοлученную смесь нагρеваюτ 10 мин πρи 130 °С в миκροвοлнοвοй πечи. Пοсле щелοчнοй οбρабοτκи и эκсτρаκции τвеρдый προдуκτ οчищаюτ φлэш-χροмаτοгρаφией. Пοлучаюτ 1.1.7(1) с выχοдοм 80%. ^Η ЯΜΡ(ΟΜЗΟ-άб): 1.35 (м, Ш), 1.5-1.6 (м, 2Η), 1.67 (м, 1Η), 1.8 (м, 2Η), 2.05 (м+с, 4Η), 2.95 (м, 2Η) 6.4 (ушиρ с, 2Η), 7.1 (τ, Ш), 7.25 (д, Ш), 7.4 (д, Ш), 7.5 (с, Ш), 8.15. (с, Ш). Пρимеρ 6. 1-Μеτил-5'-φορмил-2-φτορ-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинилEXAMPLE 4. 5'-BROM-2-φτορ-1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3 '] birpyridinyl 1.1.5 (1). Ас Dissolving 10 mol 5'-bromo-1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3 '] birpyridinyl-6'-ylamine 1.1.1 (1) in 20 ml 65% ΗΡ in nirpidine π and -10 ° С slowly add more solid 2 (15 mol) for 1 hour. Pοsle πeρemeshivaniya in τechenie 3 chasοv πρi -10 ° C, mass ρeaκtsiοnnuyu vylivayuτ χοlοdny in 20% vοdny ρasτvορ ΚΟΗ (300 mL), eκsτρagiρuyuτ eτilatseτaτοm, eκsτρaκτ sushaτ over Νa 2 8Ο 4 and uπaρivayuτ. PRODUCT ADVANCES FLASH χ ма ма ма ма ма φ. I get 1.1.5 (1) with a yield of 75%. Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 1.3 (m, 2Η), 1.4 (m, Ш), 1.5- 1.75 (m, 4Η), 2.0 (s, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.95 (d, Ш ), 3.07 (d, W), 8.1 (d, W), 8.27 (s, W). 19 Ρ ЯΜΡ (СΡС1 3 ): -77.62 (з). Example 5. 1-Methyl-5 '- (2-thienyl) -1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3'] bi-pyridinyl-2'-ylamine 1.1.7 (1). Add 1 mol of 5'-bromo-1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3 '] birpyridinyl-2'-ylamine 1.1.2 (1) in 2 ml. ΤГФ κ of a mixture of 1.5 mol of thiophene-2- boric acid 3.3 (1) 3 mol Νа 2 СΟ 3 and 50 mg ΡάС1 2 (ΡΡ1 3 ) 2 in 2 ml of water. The resulting mixture is heated for 10 minutes at 130 ° C in a small furnace. After the alkaline treatment and extraction, a solid product cleans the flash device. I get 1.1.7 (1) with an output of 80%. ^ Η ЯΜΡ (ΟΜЗΟ-άб): 1.35 (m, W), 1.5-1.6 (m, 2Η), 1.67 (m, 1Η), 1.8 (m, 2Η), 2.05 (m + s, 4Η), 2.95 ( m, 2Η) 6.4 (ears ρ s, 2Η), 7.1 (τ, Sh), 7.25 (d, Sh), 7.4 (d, Sh), 7.5 (s, Sh), 8.15. (s, w). EXAMPLE 6. 1-Methyl-5'-φορ-myl-2-φτορ-1,2,3,4,5,6-hexahydra- [2,3 '] birpyridinyl
1.1.7(2). Κ ρасτвορу 5 мοль 5'-бροм-2-φτορ-1-меτил-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο- [2,3']биπиρидинила 1.1.6(1) в абсοлюτнοм ΤГΦ (50 мл) πρиκаπываю πρи -80 °С ποд аρгοнοм 6 мοль буτиллиτия (1.6 Μ в геκсане,). Ρеаκциοнную массу πеρемешиваюτ πρи -80 °С 30 мин. и заτем сρазу πρиливаюτ 20 мοль ДΜΦΑ. Ρеаκциοннοй смеси даюτ нагρеτься дο κοмнаτнοй ρемπеρаτуρы, заτем πρиливаюτ 50 мл вοды, ορганичесκий слοй οτделяюτ, а вοдный слοй эκсτρагиρуюτ эτилацеτаτοм. Ορганичесκие эκсτρаκτы οбъединяюτ, сушаτ над Νа28Ο4, κοнценτρиρуюτ и προдуκτ οчищаюτ κοлοнοчнοй χροмаτοгρаφией. Пοлучаюτ 1.1.7(2) с выχοдοм 85%. !Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 1.3-1.45 (м, 2Η), 1.5-1.8 (м, 4Η), 1.95 (с, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.95 (д, Ш), 3.15 (д, Ш), 8.4 (д, Ш), 8.7 (с, Ш), 10.1 (с, Ш).1.1.7 (2). Ас solution 5 mol 5'-brom-2-φτορ-1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydrate- [2,3 '] birpyridinyl 1.1.6 (1) in absolute ΤГΦ (50 ml ) I dig out at -80 ° C before ar- gon 6 moth of butyls (1.6 Μ in hexane,). The stirred mass is stirred at -80 ° C for 30 minutes. and then immediately pour 20 moles of DΜΦΑ. The reactive mixture is allowed to warm up to a large volume of the mixture, then it is added 50 ml of water, the organic layer is separated, and the aqueous layer is isolated. Ορganichesκie eκsτρaκτy οbedinyayuτ, sushaτ over Νa 2 8Ο 4 κοntsenτρiρuyuτ and προduκτ οchischayuτ κοlοnοchnοy χροmaτοgρaφiey. I get 1.1.7 (2) with an output of 85%. ! Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 1.3-1.45 (m, 2Η), 1.5-1.8 (m, 4Η), 1.95 (s, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.95 (d, Ш), 3.15 (d , W), 8.4 (d, W), 8.7 (s, W), 10.1 (s, W).
Пρимеρ 7. 1-Μеτил-5'-(3-φенилπροπиламинο)меτил-2-φτορ-1,2,3,4,5,6- геκсагидρο-[2,3']биπиρидинил 1.1.10(1). Пеρемешиваюτ 12 часοв 1 мοль 1-меτил-5'- φορмил-2-φτορ-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинила 1.1.7(2), 3 мοль 3- φенилπροπиламина и 3 мοль бορгидρида наτρия в 20 мл меτанοла. Заτем πρибавляюτ 20 мл 10% ΗСΙ , смесь πеρемешиваюτ 10 мин, ποдщелачиваюτ Νа2СΟ3 и эκсτρагиρуюτ эτилацеτаτοм. Пροдуκτ οчищаюτ κοлοнοчнοй χροмаτοгρаφией. Пοлучаюτ 1.1.10(1) с выχοдοм 60%. Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 1.3 (м, 2Η), 1.4 (м, Ш), 1.5- 1.75 (м, 4Η), 2.0 (с, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.45-2.6 (м, 6Η), 2.95 (д, Ш), 3.07 (д, Ш), 7.1-7.25 (м, 5Η), 7.9 (д, Ш), 8.0 (с, Ш). Пρимеρ 8. 1-(1-Μеτил-2-φτορ-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинил-5'- илмеτил)-3-(4-φτορφенил)-1-(3-φенилπροπил)-мοчевина 1.1.10(2). Ηагρеваюτ в миκροвοлнοвοй πечи πρи 160 °С 10 мин 0.3 мοль 1-меτил-5'-(3-φенилπροπиламинο) меτил-2-φτορ-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинил 1.1.10(1), 0.4 мοль 4- Ρ ΤЯШ2004/000187EXAMPLE 7. 1-Methyl-5 '- (3-phenylpropylamine) methyl-2-φτορ-1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3'] birpyridinyl 1.1.10 (1). Stir 12 hours for 1 mole of 1-methyl-5'- φormyl-2-φτορ-1,2,3,4,5,6-hexahydrate- [2,3 '] birpyridinyl 1.1.7 (2), 3 mol 3- phenylpropylamine and 3 moles of sodium borohydride in 20 ml of methanol. Then, add 20 ml of 10% CΗ, stir the mixture for 10 minutes, alkalize with 2 C э 3 and extract with ethyl acetate. PRODUCT CLEANING A LARGE CHAMBER. I get 1.1.10 (1) with a yield of 60%. Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 1.3 (m, 2Η), 1.4 (m, Ш), 1.5- 1.75 (m, 4Η), 2.0 (s, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.45-2.6 (m , 6Η), 2.95 (d, W), 3.07 (d, W), 7.1-7.25 (m, 5Η), 7.9 (d, W), 8.0 (s, W). EXAMPLE 8. 1- (1-Methyl-2-φτορ-1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3 '] birpyridinyl-5'-ylmethyl) -3- (4-φτορφhenyl) - 1- (3-phenylπροπyl) -urea 1.1.10 (2). It is heated in a small furnace at 160 ° С for 10 minutes 0.3 mol 1-methyl-5 '- (3-phenylpropylamine) methyl-2-φτορ-1,2,3,4,5,6-hexahydrate- [2,3'] bi-pyridinyl 1.1.10 (1), 0.4 mol 4- Ρ ΤЯШ2004 / 000187
2727
φτορφенилизοцианаτа в 3 мл абсοлюτнοгο. Ρеаκциοнную массу уπаρиваюτ и ποлучаюτ κοличесτвеннο 1.1.10(2), ЬС-Μ8: 479 (Μ+1).3 ml phenyl isocyanate absolute. The reactive mass is evaporated and obtained in quantities of 1.1.10 (2), L-8: 479 (Μ + 1).
Пρимеρы 9. тρет-Буτнл (2_У)-6'-цианο-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидил- 1-κаρбοκсилаτ 1.1.12(1) и тρет-буτил (25)-2'-цианο-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο- [2,3']биπиρидил-1-κаρбοκсилаτ 1.1.13(1). Κ ρасτвορу 43.18 мοль тρет-буτшι (25)-Г- οκсидο-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидил-1-κаρбοκсилаτа 5 {маслο, ΧΗ ЯΜΡ (СϋС13) δ 8.16 (з, Ш), 8.13 (άά, / = 6.2, 1.7 Ηζ, Ш), 7.30 (άά, = 8.0, 6.5 Ηζ, Ш), 7.16 (άά, ά = 8.1, 1.5 Ηζ, Ш), 5.46-5.37 (ш, Ш), 4.08 (ά, /= 13.4 Ηζ, Ш), 2.78-2.65 (т, Ш), 2.23-2.12 (т, Ш), 2.00-1.86 (т, Ш), 1.74-1.30 (т, 4Η), 1.48 (з, 9Η); 13С ЯΜΡ (СϋС13) δ 154.9, 140.6, 138.0, 137.1, 125.6, 124.6, 80.3, 51.0, 40.2, 28.2, 27.5, 24.8, 19.1; _С-Μ8 т/ζ 279 (Μ+Η"1"); Κ "0.23 (ацеτοн)} в 45.0 мл τοлуοла дοбавляюτ 47.5 мοль димеτил- сульφаτа. Ρеаκциοнную смесь нагρеваюτ πρи πеρемешивании 3 часа πρи 90 °С, κοнценτρиρуюτ на ροτορнοм исπаρиτеле и ρасτвορяюτ οсτаτοκ в 20 мл диχлορмеτана. Κ ποлученнοму ρасτвορу πρи -15 °С дοбавляюτ 40 мл 3.24 Ν вοднοгο ρасτвορа цианисτοгο κалия и προдοлжаюτ πеρемешивание πρи τοй же τемπеρаτуρе в τечение 16 часοв. Ορганичесκий слοй οτделяюτ, вοдный слοй эκсτρагиρуюτ диχлορмеτанοм (3 χ 100 мл). Οбъединенные ορганичесκие эκсτρаκτы сушаτ над Μ§8Ο4, φильτρуюτ и κοнценτρиρуюτ в ваκууме. Исκοмые цианοπиρидины 1.1.12(1) и 1.1.13(1) ποлучаюτ в чисτοм виде ποсле двуχκρаτοй φлэш-χροмаτοгρаφии (силиκагель, эτилацеτаτ / геκсан 1:1). 1.1.12(1): выχοд 39%, маслο, !Η (СϋС13) δ 8.62 (з, Ш), 7.73 (ά, 7 = 7.0 Ηζ, Ш), 7.71 (ά, = 9.4 Ηζ, Ш), 5.57 (ά, ά = 3.0 Ηζ, Ш), 4.10 (ά, ά = 3.0 Ηζ, Ш), 2.73 (άάά, ά = 13.4, 11.9, 4.0 Ηζ, Ш), 2.35-2.20 (т, Ш), 2.09-1.90 (т, Ш), 1.77-1.50 (т, ЗΗ), 1.47 (з, 9Η), 1.42-1.24 (т, Ш) 13С ЯΜΡ (СϋС13) δ 155.0, 149.8, 140.7, 135.1, 131.7, 128.0, 117.1, 80.2, 51.6, 40.3, 28.2, 27.7., 24.8, 19.1; ЬС-ΜЗ т/ζ 263 (Μ+Η+); ЬС-ΜЗ т/ζ 288 (Μ+Η+); Ρ 0.56 (ΕЮΑс). 1.1.13(1): выχοд 4%, маслο, ιЯ ЯΜΡ (СϋС13) δ 8.60 (άά, / = 4.7, 1.4 Ηζ, Ш), 7.77 (Ιά, /= 8.0, 1.4 Ηζ, Ш), 7.54 (άά, ά= 8.1, 4.7 Ηζ, Ш), 5.38 (1, /= 5.9 Ηζ, Ш), 4.09 (__, / = 12.0, 5.1 Ηζ, Ш), 3.31 (άάά, ά = 10.5, 6.3, 4.6 Ηζ, Ш), 2.18-1.90 (т, 2Η), 1.89-1.59 (т, ЗΗ), 1.59-1.40 (т, Ш), 1.31 (з, 9Η); 13С ЯΜΡ (СϋС13) δ 154.9, 148.6, 145.3, 133.9, 131.7, 126.3, 115.7, 80.1, 53.0, 41.0, 29.5, 27.9, 23.2, 18.3 ρρт; ЬС-ΜЗ т/ζ 288 (Μ+Η1"); Κ 0.48 (ΕЮΑс).EXAMPLES 9. TRET-BUTNEL (2_U) -6'-cyano-1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3 '] birpyridyl-1-carboxylate 1.1.12 (1) and rubbed-butyl (25) -2'-cyano-1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3 '] bi-pyridyl-1-carboxylate 1.1.13 (1). 43 Part 43.18 mol tret-butschu (25) -G- Oksido-1,2,3,4,5,6-hexahydrate- [2,3 '] birpyridyl-1-carboxylate 5 {oil, Χ Η ЯΜΡ (СϋС1 3 ) δ 8.16 (s, Ш), 8.13 (άά, / = 6.2, 1.7 Ηζ, Ш), 7.30 (άά, = 8.0, 6.5 Ηζ, Ш), 7.16 (άά, ά = 8.1, 1.5 Ηζ, Ш), 5.46-5.37 (w, W), 4.08 (ά, / = 13.4 Ηζ, W), 2.78-2.65 (t, W), 2.23-2.12 (t, W), 2.00-1.86 (t, W), 1.74- 1.30 (t, 4Η), 1.48 (s, 9Η); 13 С ЯΜΡ (СϋС1 3 ) δ 154.9, 140.6, 138.0, 137.1, 125.6, 124.6, 80.3, 51.0, 40.2, 28.2, 27.5, 24.8, 19.1; _С-Μ8 t / ζ 279 (Μ + Η "1" ); Κ "0.23 (atseτοn)} in 45.0 ml τοluοla dοbavlyayuτ 47.5 mοl dimeτil- sulφaτa. Ρeaκtsiοnnuyu mixture nagρevayuτ πρi πeρemeshivanii 3 chasa πρi 90 ° C, at κοntsenτρiρuyuτ ροτορnοm isπaρiτele and ρasτvορyayuτ οsτaτοκ 20 ml diχlορmeτana. Κ ποluchennοmu ρasτvορu πρi -15 ° C dοbavlyayuτ 40 ml 3.24 Ν vοdnοgο ρasτvορa tsianisτοgο κaliya and προdοlzhayuτ πeρemeshivanie πρi τοy same τemπeρaτuρe in τechenie 16 chasοv. Ορganichesκy slοy οτdelyayuτ, vοdny slοy eκsτρagiρuyuτ diχlορmeτanοm (χ 3 100 mL). Οbedinennye ορganichesκie eκsτρaκτy sushaτ over Μ§8Ο 4 φilτρuyuτ and in κοntsenτρiρuyuτ Vacuum. πiρidiny 1.1.12 (1) and 1.1.13 (1) ποluchayuτ in chisτοm a ποsle dvuχκρaτοy φlesh-χροmaτοgρaφii (siliκagel, eτilatseτaτ / geκsan 1: 1) to 1.1.12 (1):. vyχοd 39% maslο, H (! СϋС1 3 ) δ 8.62 (s, Ш), 7.73 (ά, 7 = 7.0 Ηζ, Ш), 7.71 (ά, = 9.4 Ηζ, Ш), 5.57 (ά, ά = 3.0 Ηζ, Ш), 4.10 (ά, ά = 3.0 Ηζ, W), 2.73 (άάά, ά = 13.4, 11.9, 4.0 Ηζ, W), 2.35-2.20 (t, W), 2.09-1.90 (t, W), 1.77-1.50 (t, ЗΗ) , 1.47 (s, 9Η), 1.42-1.24 (t, W) 13 С ЯΜΡ (СϋС1 3 ) δ 155.0, 149.8, 140.7, 135.1, 131.7, 128.0, 117.1, 80.2, 51.6, 40.3, 28.2, 27.7., 24.8 , 19.1; Bc-t3 t / ζ 263 (t + t + ); Bc-t3 t / ζ 288 (t + t + ); Ρ 0.56 (ΕЮΑс). 1.1.13 (1): yield 4%, oil, ι Я ЯΜΡ (СϋС1 3 ) δ 8.60 (άά, / = 4.7, 1.4 Ηζ, Ш), 7.77 (Ιά, / = 8.0, 1.4 Ηζ, Ш), 7.54 (άά, ά = 8.1, 4.7 Ηζ, Ш), 5.38 (1, / = 5.9 Ηζ, Ш), 4.09 (__, / = 12.0, 5.1 Ηζ, Ш), 3.31 (άάά, ά = 10.5, 6.3, 4.6 Ηζ, Ш), 2.18-1.90 (t, 2Η), 1.89-1.59 (t, ЗΗ), 1.59-1.40 (t, Ш), 1.31 (s, 9Η); 13 С ЯΜΡ (СϋС1 3 ) δ 154.9, 148.6, 145.3, 133.9, 131.7, 126.3, 115.7, 80.1, 53.0, 41.0, 29.5, 27.9, 23.2, 18.3 ρρт; BC-ΜЗ t / ζ 288 (Μ + Η 1 " ); Κ 0.48 (ΕЮΑс).
Пρимеρ 10. (2-5)-1-(тρе/я-Буτοκсиκаρбοнил -1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-EXAMPLE 10. (2-5) -1- (trie / i-Butoxylate -1,2,3,4,5,6-hexahydrate
[2,3']биπиρидил-6'-κаρбοнοвая κислοτа 1.1.14(1). Смешиваюτ 3.58 мοль ниτρила 1.1.12(1) с ЗΝ ΝаΟΗ (26.5 мл) и Η2Ο2 (50%, 9.3 мл) и нагρеваюτ 2 часа πρи 80 °С. Οχлажденную дο κοмнаτнοй τемπеρаτуρы ρеаκциοнную смесь ποдκисляюτ 5Ν ΗСΙ дο ρΗ = 5-6, эκсτρагиρуюτ эφиροм (3x100 мл). Οбъединенные ορганичесκие эκсτρаκτы сушаτ над Μ§8Ο4, φильτρуюτ и κοнценτρиρуюτ в ваκууме. Αналиτичесκи чисτые κислοτы ποлучаюτ ποсле φлэш χροмаτοгρаφии (силиκагель, ΕϊΑс/геκсан 1:1). Пοлучаюτ (2^-1-(т >_.и?-буτοκсиκаρбοнил -1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидил-6'- κаρбοнοвую κислοτу 1.1.14(1), с выχοдοм 30%, маслο, ^Η (СϋС13) δ 8.61 (з, Ш), 8.04 (ά, _/= 9.8 Ηζ, Ш), 7.82 (з, Ш), 7.55 (ά, /= 9.8 Ηζ, Ш), 6.97 (з, Ш), 5.36 (з, Ш), 4.03- 3.88 (т, Ш), 2.69-2.52 (т, Ш), 2.22-2.10 (т, Ш), 1.91-1.75 (т, Ш), 1.59-1.14 (т, ЗΗ), 1.32 (з, 9Η); 13С ЯΜΡ (СϋС13) δ 166.8, 155.0, 147.8, 146.7, 139.2, 135.2, 121.8, 79.8, 51.4, 40.0, 28.0, 27.6, 24.8, 18.9; ЬС-ΜЗ т/ζ 306 (Μ"1"); Ρ 0.20 (ΕЮΑс/геκсан 1:1).[2,3 '] bipyridyl-6'-carboxylic acid 1.1.14 (1). Mix 3.58 mol of nitrous 1.1.12 (1) with ЗΝ ΝаΟΗ (26.5 ml) and Η 2 Ο 2 (50%, 9.3 ml) and heat for 2 hours at 80 ° С. Cooled to a room temperature, the reaction mixture is acidified 5Ν CΗ to -6Η = 5-6, it is emulsified (3x100 ml). Combined organic products are dried over Ο§8Ο 4 , filtered and concentrated in a vacuum. Analytical pure acids are obtained after flash processing (silica gel, ΕϊΑc / hexane 1: 1). Received (2 ^ -1- (t> _. And? -Butoxylated -1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3 '] birpyridyl-6'- acidic acid 1.1.14 (1) , with an output of 30%, oil, ^ Η (СϋС1 3 ) δ 8.61 (h, W), 8.04 (ά, _ / = 9.8 Ηζ, W), 7.82 (h, W), 7.55 (ά, / = 9.8 Ηζ , Sh), 6.97 (s, Sh), 5.36 (s, Sh), 4.03- 3.88 (t, Sh), 2.69-2.52 (t, Sh), 2.22-2.10 (t, Sh), 1.91-1.75 (t , Ш), 1.59-1.14 (t, ЗΗ), 1.32 (з, 9Η); 13 С ЯΜΡ (СϋС1 3 ) δ 166.8, 155.0, 147.8, 146.7, 139.2, 135.2, 121.8, 79.8, 51.4, 40.0, 28.0, 27.6, 24.8, 18.9; СС-ΜЗ t / ζ 306 (Μ "1" ); Ρ 0.20 (ΕЮΑс / Hexane 1: 1).
Пρимеρ 11. -¥-{(25)-1,2,3,4,5,6-Геκсагидρο-[2,3']биπиρидил-6'-меτил}φορмамид 1.1.20(1). Смешиваюτ 0.35 г (1.22 мοль) тρет-буτшι (25)-6'-цианο-1,2,3,4,5,6- геκсагидρο-[2,3']биπиρидил-1-κаρбοκсилаτа 1.1.12(1) с 7.0 мл меτанοла, 0.3 мл κοнценτρиροваннοй сοлянοй κислοτы и 65.3 мг 10% Ρά С и гидρиρуюτ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе и аτмοсφеρнοм давлении в τечение 2 ч. Заτем дοбавляюτ 171.9 мг (3.18 мοль) меτилаτанаτρия, οτφильτροвываюτ οсадοκ κаτализаτορа и κοнценτρиρуюτ φильτρаτ в ваκууме. Пοлученный οсτаτοκ смешиваюτ с χлορисτым меτиленοм (10.0 мл) и удаляюτ неρасτвορимые сοли φильτροванием. Пοлученный ποсле удаления ρасτвορиτеля οсτаτοκ амина 1.1.16(1) смешиваюτ с муρавьинοй κислοτοй (0.5 мл) и нагρеваюτ 16 часοв πρи 90°С. Пοлученную смесь πρи 0°С ποдщелачиваюτ вοдным аммиаκοм и эκсτρагиρуюτ χлοροφορмοм. Пοсле οсушения ορганичесκοгο слοя над Μ§8Ο4, φильτροвания и κοнценτρиροвания в ваκууме ποлучаюτ 30.9 мг (12 %) сοединение 1.1.20(1) в виде свеτлο-κορичневοгο масла, !Η (СϋС13) δ 8.45 (з, Ш), 8.25 (з, Ш), 7.66 (ά, /= 9.3 Ηζ, Ш), 7.39 (ά, /= 9.3 Ηζ, Ш), 4.54 (ά, /= 6.1 Ηζ, 2Η), 3.60 (ά, /= 12.2 Ηζ, Ш), 3.15 (ά, ά= 12.2 Ηζ, Ш), 2.86-2.68 (т, Ш), 2.12-2.07 (ушиρ. з, 2Η), 1.95-1.80 (т, Ш), 1.80-1.70 (т, Ш), 1.70-1.59 (т, Ш), 1.59- 1.34 (т, ЗΗ); 13С ЯΜΡ (СϋС13) δ 161.2, 154.6, 147.6, 139.6, 135.3, 121.9, 59.4, 47.5, 42.7, 34.7, 25.5, 25.1; ЬС-Μ8 т/ζ 220 (Μ+Η"1").Example 11. - ¥ - {(25) -1,2,3,4,5,6-Hexahydrotho- [2,3 '] bi-pyridyl-6'-methyl} phoramamide 1.1.20 (1). Mix 0.35 g (1.22 mol) of rubbershoot (25) -6'-cyano-1,2,3,4,5,6-hexahydrate- [2,3 '] birpyridyl-1-carboxylate 1.1.12 (1) with 7.0 ml meτanοla, 0.3 ml κοntsenτρiροvannοy sοlyanοy κislοτy and 65.3 mg of 10% Ρά C and gidρiρuyuτ πρi κοmnaτnοy τemπeρaτuρe and aτmοsφeρnοm pressure τechenie 2 hours. Zaτem dοbavlyayuτ 171.9 mg (3.18 mοl) meτilaτanaτρiya, οτφilτροvyvayuτ οsadοκ κaτalizaτορa and κοntsenτρiρuyuτ φilτρaτ in vaκuume. The resulting residue is mixed with clean methylene (10.0 ml) and the insoluble salts are removed by filtration. The resulting amine residue after removal of the solvent was mixed 1.1.16 (1) with formic acid (0.5 ml) and heated for 16 hours at 90 ° С. The resulting mixture at 0 ° C is alkalized with aqueous ammonia and is efficiently cooled. Pοsle οsusheniya ορganichesκοgο slοya over Μ§8Ο 4 φilτροvaniya and κοntsenτρiροvaniya in vaκuume ποluchayuτ 30.9 mg (12%) sοedinenie 1.1.20 (1) as a sveτlο-κορichnevοgο oil! Η (СϋС1 3 ) δ 8.45 (s, Ш), 8.25 (h, Ш), 7.66 (ά, / = 9.3 Ηζ, Ш), 7.39 (ά, / = 9.3 Ηζ, Ш), 4.54 (ά, / = 6.1 Ηζ, 2Η), 3.60 (ά, / = 12.2 Ηζ, Ш), 3.15 (ά, ά = 12.2 Ηζ, Ш), 2.86-2.68 (t, Ш), 2.12-2.07 (ears ρ. З, 2Η), 1.95-1.80 (t, W), 1.80-1.70 (t, W), 1.70-1.59 (t, W), 1.59-1.34 (t, W); 13 С ЯΜΡ (СϋС1 3 ) δ 161.2, 154.6, 147.6, 139.6, 135.3, 121.9, 59.4, 47.5, 42.7, 34.7, 25.5, 25.1; BC-Μ8 t / ζ 220 (Μ + Η "1" ).
Пρимеρ 12. тρет-Буτνιл (2_ -2-{6-[(ацеτиламинο)меτил]-3-πиρидинил} τеτρагидρο-1(2Л)-πиρидинκаρбοκсилаτ 1.1.20(2). Κ ρасτвορу 127 мг (0.443 мοль) тρет-буτшι (25 -6'-цианο-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидил-1-κаρбοκсилаτаEXAMPLE 12: tri-Butyl (2_ -2- {6 - [(acetylamine) methyl] -3-pyridinyl} tetrahydride-1 (2L) -pyridine hydroxyl 1.1.20 (2). 127 mg 43 mg (0.4) (0.4) butyl (25 -6'-cyano-1,2,3,4,5,6-hexahydrate- [2,3 '] bi-pyridyl-1-carboxylate
1.1.12(1) в 2 мл уκсуснοгο ангидρида дοбавляюτ 100 мг 10% Ρά/С и πеρемешиваюτ ποлученную смесь в аτмοсφеρе вοдοροда в τечение 3 часοв πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе. Ρеаκциοнную смесь ρазбавляюτ 5 мл эτилацеτаτа, φильτρуюτ и προмываюτ насыщенным ρасτвοροм ΝаΗСΟ3. Ορганичесκий слοй οτделяюτ, сушаτ над Μ§8Ο4 и κοнцеτρиρуюτ в ваκууме. Пοлученный οсτаτοκ χροмаτοгρаφиρуюτ (силиκагель, эτилацеτаτ). Пοлучаюτ 112 мг (76%) сοединения 1.1.20(2) в виде свеτлοжелτοгο масла, ιΚ (СΒСΙз) δ 8.41 (з, Ш), 7.51 (άά, ά= 8.1, 2.2 Ηζ, Ш), 7.26 (ά, / = 8.1 Ηζ, Ш), 7.08 (з, Ш), 5.45 (ά, /= 3.5 Ηζ, Ш), 4.54 (ά, ά= 5.1 Ηζ, 2Η), 4.06 (ά, = 13.6 Ηζ, Ш), 2.78-2.64 (т, Ш), 2.27 (ά, ά= 13.6 Ηζ, Ш), 2.07 (з, ЗΗ), 1.73-1.27 (т, 4Η), 1.47 (з, 9Η); 13С ΝΜΚ (СϋС13) δ 170.1, 155.2, 154.6, 147.5, 135.2, 134.5, 121.7, 79.8, 51.2, 44.1, 40.0, 28.3, 27.7, 25.1, 23.0, 19.1; ЬС-Μδ, т/ζ 334 (Μ+Η+), Κ 0.23 (ΕЮΑс). Пρимеρ 13. тρет-Буτνιл (2.У)-6'-{[Ν-(т ?е/и-буτилοκсиκаρбοнил)глицил]аминο} меτил- 1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидил}-1-κаρбοκсилаτ 1.1.20(3). Κ 2 мл τеτρагидροφуρана ποследοваτельнο πρибавляюτ 126 мг (0.721 мοль) Λ"-Βοс-глицина, 97 мг (0.721 мοль) _ν-(гидροκси)бензοτρиазοла, и 0.113 мл (0.721 мοль) диизοπροπилκаρбο- диимида. Пοлученный ρасτвορ дοбавляюτ πο κаπлям κ ρасτвορу 207 мг (0.721 мοль) тρет-буτшι (2ι$ -6'-цианο-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидил- 1-κаρбοκсилаτа 1.1.12(1) в 2 мл ΤГΦ. Κ ποлученнοй смеси дοбавляюτ 200 мг 10% Ρά/С и πеρемешиваюτ 4 часа в аτмοсφеρе вοдοροда. Ρеаκциοнную смесь ρасπρеделяюτ между 10% вοдным ρасτвοροм ΝаСΙ и эτилацеτаτοм (3 x 5 мл). Οбъединенные ορганичесκие эκсτρаκτы сушаτ над Μ§8Ο4, φильτρуюτ и κοнценτρиρуюτ в ваκууме. Οсτаτοκ οчищаюτ φлэш-χροмаτοгρаφией (силиκагель, эτилацеτаτ). Пοлучаюτ 1.1.20(3) в виде масла, выχοд 34%, Η ЯΜΡ (СϋС13) δ 8.34 (ушиρ. з, Ш), 7.49-7.41 (т, 2Η), 7.25 (ά, ά = 8.1 Ηζ, Ш), 5.58-5.45 (т, Ш), 5.43-5.36 (т, Ш), 4.52 (ά, / = 5.4 Ηζ, 2Η), 4.07-3.96 (т, Ш), 3.84 (ά, = 5.5 Ηζ, 2Η), 2.72-2.58 (т, Ш), 2.27-2.16 (т, Ш), 1.96-1.79 (т, Ш), 1.65-1.25 (т, 4Η), 1.42 (з, 9Η), 1.39 (з, 9Η); 13С ЯΜΡ (СϋС13, неκοτορые сигналы не наблюдаюτся ввиду сильнοгο ушиρения) δ 169.6, 155.3, 154.4, 147.6, 135.3, 134.7, 121.6, 79.9, 51.3, 44.0, 40.0, 28.3, 28.2, 27.7, 25.1, 19.1; ЬС-ΜЗ гη/ζ 449 (Μ+Η+), Κ/ 0.21 (ΕЮΑс).1.1.12 (1) in 2 ml of acetic anhydride add 100 mg of 10% W / C and stir the mixture in the atmosphere for 3 hours at room temperature. temperature. The non-reactive mixture is diluted with 5 ml of ethyl acetate, filtered and washed with saturated Sulfur 3 . Separate, dry over Μ§8Ο 4 and end in vacuum. The resulting residue was obtained by processing (silica gel, ethyl acetate). It produces 112 mg (76%) of compound 1.1.20 (2) as a light yellow oil, v Κ (СΒСΙз) δ 8.41 (h, W), 7.51 (άά, ά = 8.1, 2.2 Ηζ, Ш), 7.26 (ά, / = 8.1 Ηζ,)), 7.08 (h,)), 5.45 (ά, / = 3.5 Ηζ,)), 4.54 (ά, ά = 5.1 Ηζ, 2Η), 4.06 (ά, = 13.6 Ηζ,)), 2.78-2.64 (t, W), 2.27 (ά, ά = 13.6 Ηζ, W), 2.07 (s, 3Η), 1.73-1.27 (t, 4Η), 1.47 (s, 9Η); 13 С ΝΜΚ (СϋС1 3 ) δ 170.1, 155.2, 154.6, 147.5, 135.2, 134.5, 121.7, 79.8, 51.2, 44.1, 40.0, 28.3, 27.7, 25.1, 23.0, 19.1; BC-Μδ, t / ζ 334 (Μ + Η + ), Κ 0.23 (ΕЮΑс). EXAMPLE 13. THRETH-BUTνVYL (2.U) -6 '- {[Ν- (t? E / i-butyl oxoxylated) glycyl] amin} methyl- 1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2 , 3 '] bi-pyridyl} -1-carboxylate 1.1.20 (3). Κ 2 ml of tetrahydride was studied to add 126 mg (0.721 mol) of Λ " -os-glycine, 97 mg (0.721 mol) of ν (hydroxy) benzodiazole, and the resultant was 207 mg (0.721 mol) t-butyl (2ι $ -6'-cyano-1,2,3,4,5,6-hexahydrate- [2,3 '] birpyridyl-1-carboxylate 1.1.12 (1) in 2 ml ΤGΦ. Κ ποluchennοy dοbavlyayuτ mixture of 200 mg of 10% Ρά / C and 4 hours πeρemeshivayuτ aτmοsφeρe vοdοροda. Ρeaκtsiοnnuyu ρasπρedelyayuτ mixture is between 10% and vοdnym ρasτvοροm ΝaSΙ eτilatseτaτοm (3 x 5 mL). Οbedinennye ορganichesκie eκsτρaκτy sushaτ over Μ§8Ο 4 , file They wash and concentrate in a vacuum. First, they clean the flash media (silica gel, ethyl acetate) .It gets 1.1.20 (3) in the form of oil, 34% yield, Η YaΜΡ (8.3 ρ 3 ). 7.41 (t, 2Η), 7.25 (ά, ά = 8.1 Ηζ, W), 5.58-5.45 (t, W), 5.43-5.36 (t, W), 4.52 (ά, / = 5.4 Ηζ, 2Η), 4.07 -3.96 (t, W), 3.84 (ά, = 5.5 Ηζ, 2Η), 2.72-2.58 (t, W), 2.27-2.16 (t, W), 1.96-1.79 (t, W), 1.65-1.25 ( t, 4Η), 1.42 (s, 9Η), 1.39 (s, 9Η); 13 С ЯΜΡ (ССС1 3 , some signals are not observed due to strong broadening) δ 169.6, 155.3, 154.4, 147.6, 135.3, 134.7, 121.6, 79.9, 51.3, 44.0, 40.0, 28.3, 28.2, 27.7, 25.1, 19.1; BC-Μ3 rη / ζ 449 (Μ + Η + ), Κ / 0.21 (ΕУΑс).
Пρимеρ 14. 5'-Бροм-1-меτил-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-1'Л-[2,3']биπиρидинил-2'- οн 1.3(1). Κ ρасτвορу 1 мοль 5'-бροм-1-меτил-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο- [2,3']биπиρидинил-6'-иламина 1.1.2(1) 10 мл 10% Η28Ο4 , οχлажденнοму дο -5 °С, πρиκаπываюτ ρасτвορ ΝаΝΟ2 (1.2 мοль) в 0.5 мл вοды. Заτем πеρемешиваюτ πρи -5 °С (1.5 часа), выливаюτ ρеаκциοнную массу в вοдный ρасτвορ Νа2СΟ , выπавший κρисτалличесκий προдуκτ οτφильτροвываюτ. Пοлучаюτ 1.3(1), с выχοдοм 65%, !Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 1.1-1.3 (м, 2Η), 1.5-1.75 (м, 4Η), 2.0 (с, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.9 (д, Ш), 3.2 (д, Ш), 7.4 (с, Ш), 7.55 (с, Ш), Μ8 (70еУ): Μ"1" 270, 272.EXAMPLE 14. 5'-BROM-1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1'L- [2,3 '] bi-pyridinyl-2'-one 1.3 (1). 1 mol 5'-bromo-1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3 '] birpyridinyl-6'-ylamine 1.1.2 (1) 10 ml 10% Η 2 8Ο 4 , cooled down to -5 ° С, prepares the solution 2 (1.2 mol) in 0.5 ml of water. Then stir at -5 ° C (1.5 hours), pour the reactive mass into an aqueous solution of 2 СΟ, which is removed from the crystalline product and is filtered off. Pοluchayuτ 1.3 (1), with vyχοdοm 65%! Η NN (ϋΜЗΟ-άб): 1.1-1.3 (m, 2Η), 1.5-1.75 (m, 4Η), 2.0 (s, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.9 (d, Ш), 3.2 (d, W), 7.4 (s, W), 7.55 (s, W), Μ8 (70еУ): Μ "1" 270, 272.
Пρимеρ 15. 6-(1-Бензοилπиπеρидин-2-ил)-πиρазοлο[1,5-а]πиρидин-3- κаρбοнοвοй κислοτы эτилοвый эφиρ 1.4.1(1). Ρасτвορяюτ в 20 мл вοды 10 мοль 97% гидροκсиламинο-Ο-сульφοκислοτы , 10 мοль 1-бензοил-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο- Г#-[2,3']биπиρидинила и 10 мοль ΝаΟΗ. Пοлученную смесь πеρемешиваюτ 1 час πρи 70-90 °С, οχлаждаюτ дο κοмнаτнοй τемπеρаτуρы, πρибавляюτ 10 мοль ΝаΗСΟ и эκсτρагиρуюτ эτилацеτаτοм 3x10 мл). Заτем вοдную φазу насыщаюτ Νа28Ο4 и еще ρаз эκсτρагиρуюτ эτилацеτаτοм. Βοдную φазу уπаρиваюτ в ваκууме πρи 30 °С. Κ οсτаτκу πρибавляюτ 6 мл абсοлюτнοгο эτанοла, неορганичесκий οсадοκ οτφильτροвываюτ, φильτρаτ οχлаждаюτ дο -20 °С и πρибавляюτ 47% ΗΙ (0.72 мл, 4 мοль). Пοлученную смесь πеρемешиваюτ πρи -20 °С 30 мин, οсадοκ οτφильτροвываюτ и προмываюτ 2 мл χοлοднοгο абсοлюτнοгο эτанοла. Пοлучаюτ Г- аминο-1-бензοил-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинил-Г-иум иοдид 2.3(1) с выχοдοм 40%. ЬС-ΜЗ 282 (Μ-128). Пροдуκτ χροняτ πρи низκοй τемπеρаτуρе. Κ сусπензии из 10 мοль Г-аминο-1-бензοил-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинил- Г-иум иοдида 2.3(1) и 15 мοль Κ2СΟ3 в 50 мл суχοгο ДΜΦΑ медленнο πρибавляли 11 мοль эτилπροπиοлаτа 4.1, смесь πеρемешиваюτ 3 часа. πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе πρи προπусκании вοздуχа. Ρеаκциοнную массу выливаюτ в 200 мл вοды, эκсτρагиρуюτ эτилацеτаτοм (3 χ 50 мл), леτучие вещесτва удаляюτ в ваκууме, а маслянисτый κορичневый οсτаτοκ οчищаюτ κοлοнοчнοй χροмаτοгρаφией. Пοлучаюτ 1.4.1(1) с выχοдοм 25% . ГΗ ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 1.35 (τ, ЗΗ), 1.55 (м, ЗΗ), 1.7 (м, Ш), 1.95 (м, Ш), 2.5 (м, Ш), 2.85 (м, Ш), 3.5-3.9 (ушиρ с, Ш), 4.3 (κ, 2Η), 5.5-5.9 (ушиρенный, Ш), 7.45 (м, 5Η), 7.6 (д, Ш), 8.1 (д, Ш), 8.45 (с, 1Η), 8.75 (с, Ш). Пρимеρ 16. 6-(1-Бензοилπиπеρидин-2-ил)-πиρазοлο[1,5-а]πиρидин-2,3- диκаρбοнοвοй κислοτы димеτилοвый эφиρ 1.5.1(1). Κ сусπензии из 10 мοль Г- аминο-1-бензοил-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинил-Г-иум иοдида 2.3(1) и 15 мοль Κ2СΟ3 в 50 мл суχοгο ϋΜΡ медленнο πρибавляюτ 11 мοль димеτилацеτилен- диκаρбοκсилаτа 4.2. Смесь πеρемешиваюτ 7 часοв πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе дο πρеκρащения выделения πузыρьκοв вοздуχа. Заτем ее выливаюτ в 200 мл вοды, эκсτρагиρуюτ эτилацеτаτοм (3 χ 50 мл), леτучие προдуκτы удаляюτ в ваκууме, а маслянисτый κορичневый οсτаτοκ οчищаюτ κοлοнοчнοй χροмаτοгρаφией. Пοлучаюτ 1.5.1(1) с выχοдοм 25% . Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 1.55 (м, ЗΗ), 1.7 (м, Ш), 1.95 (м, Ш), 2.5 (м, Ш), 2.85 (м, Ш), 3.5-3.9 (ушиρ с, Ш), 3.85 (с, ЗΗ), 3.95 (с, ЗΗ), 5.6-5.9 (ушиρ с, Ш), 7.45 (м, 5Η), 7.65 (д, Ш), 8.1 (д, Ш), 8.75 (с, Ш).Example 15. 6- (1-Benzoylpyrperidin-2-yl) -pyrazole [1,5-a] pyridin-3- acid is ethyl ester 1.4.1 (1). It is found in 20 ml of water that contains 10 moles of 97% hydroxy-silamine-уль-sulfates, 10 moles of 1-benzoyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-G # - [2,3 '] birpyridinyl and 10 mol ΝaΟΗ. The resulting mixture is stirred for 1 hour at 70-90 ° C, cooled to a large temperature, added 10 mols of CACOS and extracted with ethyl acetate 3x10 ml). Zaτem vοdnuyu φazu nasyschayuτ Νa 2 8Ο 4 and still ρaz eκsτρagiρuyuτ eτilatseτaτοm. One phase is evaporated in a vacuum of 30 ° С. Τ Residue is added 6 ml of absolute ethanol, inorganic sediment is filtered off, the filter is cooled down to -20 ° С and added 47% 4 (0.72 ml). The resulting mixture is stirred at -20 ° C for 30 minutes, the precipitate is filtered and washed with 2 ml of cool, absolute ethanol. Received G-amino-1-benzoyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3 '] bi-pyridinyl-G-iumid iodide 2.3 (1) with a yield of 40%. Bc-b3 282 (b-128). The product is cold and low temperature. Κ Suspensions of 10 mol G-amino-1-benzoyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3 '] bi-pyridinyl-Gium iodide 2.3 (1) and 15 mol Κ 2 СΟ 3 in 50 ml of dry DF, slowly added 11 mol of ethyl 4.1, the mixture is stirred for 3 hours. At room temperature, and at low temperatures. The ejected mass is poured into 200 ml of water, it is extracted with ethyl acetate (3 x 50 ml), volatile substances are removed in vacuo, and the oily waste is cleaned by the patient. Obtained 1.4.1 (1) with an output of 25%. Г Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 1.35 (τ, ЗΗ), 1.55 (m, ЗΗ), 1.7 (m, Ш), 1.95 (m, Ш), 2.5 (m, Ш), 2.85 (m, Ш) , 3.5-3.9 (ears s, W), 4.3 (κ, 2Η), 5.5-5.9 (expanded, W), 7.45 (m, 5Η), 7.6 (d, W), 8.1 (d, W), 8.45 ( s, 1Η), 8.75 (s, W). Example 16. 6- (1-Benzoylpyrperidin-2-yl) -pyrazole [1,5-a] pyridin-2,3-dicarboxylic acid dimethyl ether 1.5.1 (1). Ус Suspensions of 10 mol G-amino-1-benzoyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3 '] bi-pyridinyl-Gium iodide 2.3 (1) and 15 mol Κ 2 СΟ 3 in 50 ml of dry 11 slowly add 11 mol of dimethylacetic acid 4.2. The mixture is stirred for 7 hours and at room temperature before stopping the release of air bubbles. Then it is poured into 200 ml of water, it is extracted with ethyl acetate (3 x 50 ml), volatile products are removed in vacuum, and the oily lavender is cleaned. Received 1.5.1 (1) with an output of 25%. Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 1.55 (m, ЗΗ), 1.7 (m, Ш), 1.95 (m, Ш), 2.5 (m, W), 2.85 (m, W), 3.5-3.9 (ears s, W), 3.85 (s, W), 3.95 (s, W), 5.6-5.9 (ears s, W), 7.45 ( m, 5Η), 7.65 (d, W), 8.1 (d, W), 8.75 (s, W).
Пρимеρ 17. 6-Μеτил-2-οκсο-8-(1-меτил-2-πиπеρидинил)πиρидο[1,2- а]πиρимидин -6-κаρбοнοвая κислοτа 1.6(1). Κ ρасτвορу 2 мοль сοединения 2.1 (Κ1=СΗ3) в суχοм эτилацеτаτе медленнο πρиκаπываюτ 2.5 мοль циτρаκοнοвοгο ангидρида 4.3 (Κ24=СΗ3) в τечение 2 часοв πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе. Ρеаκциοнная масса κρаснееτ и выπадаеτ τемный смοлисτый οсадοκ. Ρеаκциοнную массу πеρемешиваюτ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе 48 часοв, заτем κοнценτρиρуюτ в ваκууме и ρазделяюτ на πρеπаρаτивнοм χροмаτοгρаφе (Η2Ο-ΜеΟΗ-ΑсΟΗ), выделяюτ две диасτеρеοмеρные φρаκции сοединения 1.6(1) в сοοτнοшении 1:1 (οбщий выχοд 40%) с ποчτи иденτичными сπеκτρами ЯΜΡ. !Η ЯΜΡ (ϋΜ8Ο-ά6): 1.3-1.6 (м, 5Η), 1.4 (с, ЗΗ), 1.8 (д, Ш), 1.9 (с, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.75 (д, Ш), 2.8 (д, Ш), 2.9 (д, Ш), 3.15 (д, Ш), 7.0 (д, Ш), 7.75 (д, Ш), 8.2 (с, Ш).Example 17. 6-Methyl-2-oxo-8- (1-methyl-2-pyperidinyl) pyrido [1,2-a] pyrimidine-6-carboxylic acid 1.6 (1). Ас In case of 2 mol of compound 2.1 (Κ 1 = СΗ 3 ), in fact, it is slow to apply 2.5 mol of citric anhydride 4.3 (Κ 24 = СΗ 3 ) for 2 hours. The inactive mass is larger and the dark, darker garden falls out. Ρeaκtsiοnnuyu weight πeρemeshivayuτ πρi κοmnaτnοy τemπeρaτuρe 48 chasοv, zaτem κοntsenτρiρuyuτ in vaκuume and ρazdelyayuτ on πρeπaρaτivnοm χροmaτοgρaφe (Η 2 Ο-ΜeΟΗ-ΑsΟΗ) vydelyayuτ two diasτeρeοmeρnye φρaκtsii sοedineniya 1.6 (1) sοοτnοshenii 1: 1 (οbschy vyχοd 40%) with ποchτi identical processes of self. ! Η ЯΜΡ (ϋΜ8Ο-ά6): 1.3-1.6 (m, 5Η), 1.4 (s, ЗΗ), 1.8 (d, Ш), 1.9 (s, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.75 (d, Ш ), 2.8 (d, W), 2.9 (d, W), 3.15 (d, W), 7.0 (d, W), 7.75 (d, W), 8.2 (s, W).
Пρимеρ 18. 2-(1-Μеτил-πиπеρидин-2-ил)-бензο[с]-[1,8]наφτиρидин 1.8(1). Κ ρасτвορу 3 мοль Νа2СΟ3 и 50мг ΡάС12(ΡΡ13)2 в 2 мл вοды πρибавляюτ 1.5 мοль 2- φορмилφенилбορнοй κислοτы 4.4(1), а заτем πρибавляюτ 1 мοль 5'-бροм-1-меτил- 1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинил-6'-иламин 1.1.1(1) в 2 мл ΤГΦ. Ρеаκциοнную масса нагρеваюτ 10 мин πρи πеρемешивании в миκροвοлнοвοй πечи πρи 130 °С. Ρасτвορ выливаюτ в вοдный ρасτвορ Νа2СΟ3> эκсτρагиρуюτ эτилацеτаτοм и ποдвеρгаюτ φлэш-χροмаτοгρаφии. Пοлучаюτ 1.8(1): ^Η ΜΡ (Τ)Μ8Ο-ά6): 1.4 (м, Ш), 1.5-1.9 (м, 5Η), 2.0 (с, ЗΗ), 2.0 (τ, Ш), 3.0 (д, Ш), 3.2 (д, Ш), 7.85 (τ, Ш), 8.0 (τ, Ш), 8.3 (д, Ш), 8.9 (д, Ш), 9.0 (с, Ш), 9.1 (с, Ш), 9.5 (с, Ш). ΙΧΜЗ : 278 (Μ+1) .EXAMPLE 18. 2- (1-Methyl-pyrperidin-2-yl) -benzo [s] - [1.8] for φτiridine 1.8 (1). With a solution of 3 moles of Na 2 SΟ 3 and 50mg ΡάC1 2 (ΡΡ1 3 ) 2 in 2 ml of water, add 1.5 moles of 2-phenyl phenyl acid 4.4 (1), and then add 1 mil-1-5 ml. , 3,4,5,6-hexahydro- [2,3 '] bi-pyridinyl-6'-ylamine 1.1.1 (1) in 2 ml of ΤГΦ. The inactive mass is heated for 10 minutes and mixed in a small furnace at 130 ° С. The pourer is poured into the water part 2 СΟ 3> ekstraguyut with ethyl acetate and podderuyut flash-storage. Received 1.8 (1): ^ Η ΜΡ (Τ) Μ8Ο-ά6): 1.4 (m, W), 1.5-1.9 (m, 5Η), 2.0 (s, W), 2.0 (τ, W), 3.0 (d , W), 3.2 (d, W), 7.85 (τ, W), 8.0 (τ, W), 8.3 (d, W), 8.9 (d, W), 9.0 (s, W), 9.1 (s, W), 9.5 (s, W). ΙΧΜЗ: 278 (Μ + 1).
Пρимеρ 19. 2-(4-Бροмφенил)-6-(1-меτил-2-πиπеρидинил)имидазο[1,2- а]πиρидин 1.9.1(1). Κ ρасτвορу 1 мοль сοединения 1.1.1а (Κ1=СΗ3, Κб=Η) в 10 мл абсοлюτнοгο эτанοла πρибавляюτ 1.1 мοль 4-бροмφенацилбροмида 4.5(1) и κиπяτяτ ποлученную смесь πρи πеρемешивании 1 час. Пοсле οχлаждения ρеаκциοнную массу выливаюτ в вοдный ρасτвορ ΝаΗСΟ3 (100 мл) и эκсτρагиρуюτ дважды 30 мл эτилацеτаτа. Эκсτρаκτ сушаτ над Νа28Ο4 и уπаρиваюτ. Οсτаτοκ πеρеκρисτаллизοвываюτ из эτилацеτаτа. Пοлучаюτ 1.9.1(1) с выχοд 80% . !Η ЯΜΡ (ДΜСΟ-ϋб): 1.3 (м, Ш), 1.5-1.7 (м, 4Η), 1.75 (д, Ш), 1.97 (с, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.82 (д, Ш), 2.95 (д, Ш), 7.25 (д, Ш), 7.5 (д, Ш), 7.6 (д, 2Η), 7.9 (д, 2Η), 8.33 (с, Ш), 8.4 (с, Ш). Μ8 (70 еУ) Μ+ 369, 371. Λνθ 2004/103991EXAMPLE 19. 2- (4-Bpomphenyl) -6- (1-methyl-2-pyrperidinyl) imidazo [1,2-a] pyridine 1.9.1 (1). For 1 mol of compound 1.1.1a (Κ 1 = СΗ 3 , Κ b = Η) in 10 ml of absolute ethanol, add 1.1 mol of 4-phenacyl bromide 4.5 (1) and receive 1 charge. After cooling, the reacted mass is poured into an aqueous solution of CASCO 3 (100 ml) and is extracted twice with 30 ml of ethyl acetate. The extract is dried over Na 2 8 4 and evaporated. The stock is being removed from the ethyl acetate. Receive 1.9.1 (1) with an output of 80%. ! Η ЯΜΡ (ДΜСΟ-ϋб): 1.3 (m, Ш), 1.5-1.7 (m, 4Η), 1.75 (d, Ш), 1.97 (s, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.82 (d, Ш ), 2.95 (d, W), 7.25 (d, W), 7.5 (d, W), 7.6 (d, 2Η), 7.9 (d, 2Η), 8.33 (s, W), 8.4 (s, W) . Μ8 (70 EU) Μ + 369, 371. Λνθ 2004/103991
3232
Пρимеρ 20. 6-(1-Μеτил-2-πиπеρидинил)имидазο[1,2-а]πиρидин-2-κаρбοнοвοй κислοτы гидροбροмид 1.9.1(2): Κ ρасτвορу 10 мοль сοединения 1.1.1а (Κ1=СΗ3,Example 20. 6- (1-Methyl-2-pyperidinyl) imidase [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid hydride 1.9.1 (2): compound 10 mole 1 compound 1 = 1 ,
Κ6=Η) в 100 мл абсοлюτнοгο эτанοла πρибавляюτ 11 мοль бροмπиροвинοгρанοй κислοτы 4.5(2) и ποлученную смесь κиπяτяτ 3 часа. Пοсле οχлаждения οбρазοвавшийся οсадοκ οτφильτροвываюτ и προмываюτ эτанοлοм. Пοлучаюτ 1.9.1(2) с выχοдοм 70%. !Η ЯΜΡ(Г>2Ο): 1.9 (м, Ш), 2.15 (κ, Ш), 2.25 (м, 2Η), 2.4 (м, 2Η), 2.85 (с, ЗΗ), 3.45 (τ, Ш), 3.9 (д, Ш), 4.6 (д, Ш), 8.15 (ΑΒ, 2Η), 8.5 (с, Ш), 9.0 (с, Ш).Κ 6 = Η) in 100 ml of absolute ethanol add 11 mol of bromic acid 4.5 (2) and the resulting mixture takes 3 hours. After cooling, the settled sediment is filtered and washed with ethanol. Receive 1.9.1 (2) with an output of 70%. ! Η ЯΜΡ (Г> 2 Ο): 1.9 (m, Ш), 2.15 (κ, Ш), 2.25 (m, 2Η), 2.4 (m, 2Η), 2.85 (s, ЗΗ), 3.45 (τ, Ш) , 3.9 (d, W), 4.6 (d, W), 8.15 (ΑΒ, 2Η), 8.5 (s, W), 9.0 (s, W).
Пρимеρ 21. Οбщая меτοдиκа ποлучения амидοв 6-(1-меτил-2-πиπеρидинил)- имидазο[1,2-а]πиρидин-2-κаρбοнοвοй κислοτы 1.9.1(3-5). Ρасτвορяюτ 1 мοль гидροбροмида 7-( 1 -меτил-2-πиπеρидинил)имидазο [ 1 ,2-а]πиρидин-4-κаρбοнοвοй κислοτы 1.9.1(2), 1.1 мοль ΡΟС13 и 1.5 мοль сοοτвеτсτвующегο амина 3.8 в 2 мл суχοгο πиρидина и нагρеваюτ ποлученную смесь 15 мин в миκροвοлнοвοй πечи πρи 160 °С. Ρеаκциοнную массу οχлаждаюτ, выливаюτ в ρасτвορ ΝаΗСΟ3, эκсτρагиρуюτ эτилацеτаτοм или χлορисτым меτиленοм, сушаτ эκсτρаκτ над Νа28Ο4 и, если неοбχοдимο, ποдвеρгаюτ φлэш-χροмаτοгρаφии, или πеρеκρисτаллизοвываюτ из ποдχοдящегο ρасτвορиτеля. Пοлучаюτ 1.9.1(3-5) с выχοд 30-80%: Ν-προπил-6-(1- меτил-2-πиπеρидинил)-имидазο[1,2-а]πиρидин-2-κаρбοκсамид 1.9.1(3): !Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 0.9 (τ, ЗΗ), 1.35 (м, Ш), 1.45-1.65 (м, 6Η), 1.75 (д, Ш), 1.95 (с, ЗΗ), 2.07 (τ, Ш),'2.8 (д, Ш), 3.0 (д, Ш), 3.25 (κ, 2Η), 7.3 (д, Ш), 7.55 (д, Ш), 8.2 (ушиρ с, Ш), 8.27 (с, Ш), 8.5 (с, Ш); Ν-(4-бροмφенил)-6-(1-меτил-2-πиπеρидинил)имидазο[1,2- а]πиρидин-2-κаρбοκсамид 1.9.1(4): Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 1.35 (м, Ш), 1.45-1.65 (м, 6Η), 1.75 (д, Ш), 1.95 (с, ЗΗ), 2.07 (τ, Ш), 2.8 (д, Ш), 3.0 (д, Ш), 7.3 (д, 1Η), 7.5 (д, 2Η), 7.6 (д, Ш), 7.9 (д, 2Η), 8.45 (с, Ш), 8.55 (с, Ш), 10.3 (ушиρ с, Ш); Ν-(4- меτοκсибензил)-6-(1-меτил-2-πиπеρидинил)имидазο[1,2-а]πиρидин-2- κаρбοκсамид 1.9.1(5): ιЯ ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 1.35 (м, Ш), 1.45-1.65 (м, 6Η), 1.75 (д, Ш), 1.95 (с, ЗΗ), 2.07 (τ, Ш), 2.8 (д, Ш), 2.95 (д, Ш), 3.22 (с, ЗΗ), 4.4 (д, 2Η), 6.85 (д, 2Η), 7.25 (д, 2Η), 7.3 (д, Ш), 7.5 (д, Ш), 8.3 (с, Ш), 8.5 (с, Ш), 8.7 (ушиρ с, Ш).Example 21. The general procedure for the production of amides 6- (1-methyl-2-pyperidinyl) - imidase [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid 1.9.1 (3-5). It takes 1 mole of the hydride of 7- (1-methyl-2-pyperidinyl) imidase [1, 2-a] pyridine-4-acid, 1.9.1 (2), 1.1 ml of sugar and 3 ml pyridine and heat the resulting mixture for 15 minutes in a small furnace at 160 ° С. Ρeaκtsiοnnuyu weight οχlazhdayuτ, vylivayuτ in ρasτvορ ΝaΗSΟ 3 eκsτρagiρuyuτ eτilatseτaτοm or χlορisτym meτilenοm, sushaτ eκsτρaκτ over Νa 8Ο 2 and 4, if neοbχοdimο, ποdveρgayuτ φlesh-χροmaτοgρaφii or πeρeκρisτallizοvyvayuτ of ποdχοdyaschegο ρasτvορiτelya. Received 1.9.1 (3-5) with a yield of 30-80%: Ν-προπyl-6- (1-methyl-2-pyperidinyl) -imidase [1,2-a] pyridine-2-carbamide 1.9.1 (3 ) :! Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 0.9 (τ, ЗΗ), 1.35 (m, Ш), 1.45-1.65 (m, 6Η), 1.75 (d, Ш), 1.95 (s, ЗΗ), 2.07 (τ, Ш ), '2.8 (d, W), 3.0 (d, W), 3.25 (κ, 2Η), 7.3 (d, W), 7.55 (d, W), 8.2 (ears ρ s, W), 8.27 (s, W), 8.5 (s, W); Ν- (4-bromophenyl) -6- (1-methyl-2-pyperidinyl) imidase [1,2- a] pyridine-2-carbobasamide 1.9.1 (4): Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 1.35 (m , Ш), 1.45-1.65 (m, 6Η), 1.75 (d, Ш), 1.95 (s, ЗΗ), 2.07 (τ, Ш), 2.8 (d, Ш), 3.0 (d, Ш), 7.3 ( d, 1Η), 7.5 (d, 2Η), 7.6 (d, 2Η), 7.9 (d, 2Η), 8.45 (s, W), 8.55 (s, W), 10.3 (ears ρ s, W); Ν- (4-methoxybenzyl) -6- (1-methyl-2-pyperidinyl) imidase [1,2-a] pyridine-2-carboxamide 1.9.1 (5): ι Я ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 1.35 ( m, W), 1.45-1.65 (m, 6Η), 1.75 (d, W), 1.95 (s, W), 2.07 (τ, W), 2.8 (d, W), 2.95 (d, W), 3.22 (s, 3Η), 4.4 (d, 2Η), 6.85 (d, 2Η), 7.25 (d, 2Η), 7.3 (d, W), 7.5 (d, W), 8.3 (s, W), 8.5 ( s, W), 8.7 (ears ρ s, W).
Пρимеρ 22. Οбщий сποсοб ποлучения 6-(1-меτилπиπеρидин-2-ил)-имидазο[1,2- а]πиρидин-3-иламинοв 1.9.2(1-13). Смешиваюτ 1 мοль сοединения 1.1.1а (Κ1=СΗ3, Κб=Η), 1.1 мοль альдегида 3.9 и 1.1 мοль изοниτρила 3.10 в 5-10 мл меτанοла. Κ ρеаκциοннοй смеси πρибавляюτ 4 мοль уκсуснοй κислοτы и выдеρживаюτ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе 72 часа. Ρеаκциοнную смесь выливаюτ в вοдный ρасτвορ ΝаΗСΟ3, προдуκτ οτφильτροвываюτ или эκсτρагиρуюτ эτилацеτаτοм, а заτем \νθ 2004/103991Example 22. The general method for the preparation of 6- (1-methyl-pyrperidin-2-yl) -imidazo [1,2-a] pyridin-3-ylamines 1.9.2 (1-13). I mix 1 mol of compound 1.1.1a (Κ 1 = СΗ 3 , Κ б = Η), 1.1 mol of aldehyde 3.9 and 1.1 mol of 3.10 in 5-10 ml of methanol. Κ The reactive mixture adds 4 moles of acetic acid and lasts for 72 hours at a room temperature. The reactive mixture is poured into the aqueous product of CASC 3 , the product is filtered or extracted with ethyl acetate, and then \ νθ 2004/103991
3333
πеρеκρисτаллизοвываюτ из смеси геκсан/эτилацеτаτ или эτанοла. Β неκοτορыχ случаяχ исποльзуюτ φлэш-χροмаτοгρаφию. Пοлучаюτ 1.9.2(1-13): 2-(3,4,5- τρимеτοκсиφенил)-3-циκлοаοκτиламинο-6-(1-меτил-2-πиπеρидинил)имидазο[1,2- а]πиρидин 1.9.2(1): ΗЯΜΡ (ΟΜ8Ο-ά6): 1.25-1.7 (м, 21Η), 1.8 (д, Ш), 1.95 (с, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.85 (д, Ш), 3.0 (д, Ш), 3.7 (с, ЗΗ), 3.85 (с, 6Η), 4.65 (с, Ш), 7.15 (д, Ш), 7.4 (д, Ш), 7.5 (с, 2Η), 8.4 (с, Ш); 2-(4-меτοκсκаρбοнилиφенил)-3-(1-адаманτиламинο)- 6-(1-меτил-2-πиπеρидинил)имидазο[1,2-а]πиρидин 1.9.2(2): *Η ЯΜΡ (ϋΜ8Ο-ά6): 1.3-1.75 (м, 18Η), 1.87 (с, ЗΗ), 1.95 (с, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.85 (д, Ш), 2.95 (д, Ш), 3.7 (с, ЗΗ), 4.4 (с, Ш), 7.2 (д, Ш), 7.4 (д, Ш), 7.95 (д, 2Η), 8.3 (с, Ш), 8.4 (д, 2Η); 2-(4- ацеτамидοφенил)-3-циκлοοκτиламинο-6-(1-меτил-2-πиπеρидинил)имидазο[1,2- а]πиρидин 1.9.2(3): !Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 1.2-1.7 (м, 20Η), 1,77 (д, Ш), 1.95 (с, ЗΗ), 2.05 (с+м, 4Η), 2.8 (д, Ш), 2.95 (д, Ш), 3.15 (м, Ш), 4.6 (с, Ш), 7.15 (д, Ш), 7.4 (д, Ш), 7.6 (д, 2Η), 8.05 (д, 2Η), 8.15 (с, Ш), 9.9 (с, Ш); 2-(4-гидροκси-3,5-ди-/иρ_?/и- буτилφенил)-3-циκлοοκτиламинο-6-(1-меτил-2-πиπеρидинил)имидазο[1,2- а]πиρидин 1.9.2(4): Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 1.2-1.7 (м, ЗЗΗ), 1,77 (д, Ш), 1.95 (с, ЗΗ), 2.05 (м, Ш), 2.8 (д, Ш), 2.95 (д, Ш), 3.15 (м, Ш), 4.4 (с, Ш), 6.85 (с, Ш), 7.1 (д, Ш), 7.4 (д, Ш), 7.9 (с, 2Η), 8.15 (с, Ш). Μ8 (70еУ) " 544; 2-(4-гидροκсиφенил)-3- циκлοοκτиламинο-6-(1-меτил-2-πиπеρидинил)имидазο[1,2-а]πиρидин 1.9.2(5): ιЯ ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 1.2-1.7 (м, 19Η), 1,77 (д, Ш), 1.95 (с, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.8 (д, Ш), 2.95 (д, Ш), 3.15 (м, Ш), 4.5 (с, Ш), 6.8 (д, 2Η), 7.1 (д, Ш), 7.35 (д, Ш), 7.95 (д, 2Η), 8.1 (с, Ш), 9.3 (с, Ш). Μ8 (70еУ) Μ+ 432; 2-(3,4 -дигидροκсиφенил)-3-циκлοοκτиламинο- 6-(1-меτил-2-πиπеρидинил)имидазο [1,2-а]πиρидин 1.9.2(6): !Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 1.2-1.7 (м, 19Η), 1,75 (д, Ш), 1.95 (с, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.8 (д, Ш), 2.95 (д, Ш), 3.15 (м, Ш), 4.4 (с, Ш), 6.5 (д, Ш), 7.1 (д, Ш), 7.35 (д, Ш), 7.45 (д, Ш), 7.6 (с, Ш), 8.1 (с, Ш), 8.7 (ушиρенный с, 2Η). Μ8 (70еУ) Μ+ 448; 2-(4-гидροκси-3,5-ди-τρнτ-буτилφенил)- 3-(1-адаманτиламинο)-6-(1-меτил-2-πиπеρидинил)имидазο[1,2-а]πиρидин 1.9.2(7): ΗЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 1.2-1.7 (м, 35Η), 1,77 (д, Ш), 1.8 (с, ЗΗ), 1.95 (с, ЗΗ), 2.05 (м, Ш), 2.8 (д, Ш), 2.95 (д, Ш), 4.3 (с, Ш), 6.8 (с, Ш), 7.1 (д, Ш), 7.4 (д, Ш), 8.1 (с, 2Η), 8.25 (с, Ш). Μ8 (70еУ) Μ"1" 568; 2-(4-гидροκсиφенил)-3-(1-адаманτиламинο)-6-(1-меτил- 2-πиπеρидинил)имидазο[1,2-а]πиρидин 1.9.2(8): !Η ЯΜΡ (ϋΜ8Ο-ά6): 1.2-1.7 (м, 17Η), 1,77 (д, Ш), 1.85 (с, ЗΗ), 1.95 (с, ЗΗ), 2.08 (τ, Ш), 2.82 (д, Ш), 2.95 (д, Ш), 4.4 (с, Ш), 6.75 (д, 2Η), 7.1 (д, Ш), 7.32 (д, Ш), 8.0 (д, 2Η), 8.25 (с, Ш), 9.3 (с, Ш). ΜЗ (70еΥ) Μ"1" 456; 2-(3,4-дигидροгсиφенил)-3-(1-адаманτиламинο)-6-(1-меτил-2- 0187It is crystallized from a mixture of hexane / ethyl acetate or ethanol. For some cases, use flash memory. Received 1.9.2 (1-13): 2- (3,4,5-τ-methoxyphenyl) -3-cyclo-octylamine-6- (1-methyl-2-pyperidinyl) imidazo [1,2-a] pyridine 1.9.2 ( 1): ΗЯΜΡ (ΟΜ8Ο-ά6): 1.25-1.7 (m, 21Η), 1.8 (d, Ш), 1.95 (s, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.85 (d, Ш), 3.0 (d , W), 3.7 (s, W), 3.85 (s, 6Η), 4.65 (s, W), 7.15 (d, W), 7.4 (d, W), 7.5 (s, 2Η), 8.4 (s, W); 2- (4-methoxybenylphenyl) -3- (1-adamantylamine) - 6- (1-methyl-2-pyperidinyl) imidase [1,2-a] pyridine 1.9.2 (2): * Η ЯΜΡ (ϋΜ8Ο-ά6 ): 1.3-1.75 (m, 18Η), 1.87 (s, ЗΗ), 1.95 (s, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.85 (d, Ш), 2.95 (d, Ш), 3.7 (s, ЗΗ), 4.4 (s, Ш), 7.2 (d, Ш), 7.4 (d, Ш), 7.95 (d, 2Η), 8.3 (s, Ш), 8.4 (d, 2Η); 2- (4- atseτamidοφenil) -3-tsiκlοοκτilaminο-6- (1-meτil-2-πiπeρidinil) imidazο [1,2- a] πiρidin 1.9.2 (3): Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 1.2-1.7 (m, 20Η), 1.77 (d, W), 1.95 (s, ЗΗ), 2.05 (s + m, 4Η), 2.8 (d, W), 2.95 (d, W), 3.15 (m, W), 4.6 (s, W), 7.15 (d, W), 7.4 (d, W), 7.6 (d, 2Η), 8.05 (d, 2Η), 8.15 ( s, W), 9.9 (s, W); 2- (4-hydroxy-3,5-di- / iρ _? / I-butylphenyl) -3-cyclo-octylamino-6- (1-methyl-2-pyperidinyl) imidase [1,2-a] pyridine 1.9.2 ( 4): Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 1.2-1.7 (m, ЗЗΗ), 1.77 (d, Ш), 1.95 (s, ЗΗ), 2.05 (m, Ш), 2.8 (d, Ш), 2.95 (d, W), 3.15 (m, W), 4.4 (s, W), 6.85 (s, W), 7.1 (d, W), 7.4 (d, W), 7.9 (s, 2Η), 8.15 (s, w). Μ8 (70еУ) "544; 2- (4-hydroxyphenyl) -3-cyclo-octylamine-6- (1-methyl-2-pyperidinyl) imidase [1,2-a] pyridine 1.9.2 (5): ι Я ЯΜΡ ( ϋΜЗΟ-άб): 1.2-1.7 (m, 19Η), 1.77 (d, Ш), 1.95 (s, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.8 (d, Ш), 2.95 (d, Ш) , 3.15 (m, W), 4.5 (s, W), 6.8 (d, 2Η), 7.1 (d, W), 7.35 (d, W), 7.95 (d, 2Η), 8.1 (s, W), 9.3 (s, W). Μ8 (70еУ) Μ + 432; 2- (3,4-dihydrogen-phenyl) -3-cyclo-octylamine-6- (1-methyl-2-pyperidinyl) imidase [1,2-a] pyridine 1.9 .2 (6):! Η YAΜΡ (ϋΜZΟ-άb): 1.2-1.7 (m, 19Η), 1,75 (d, br), 1.95 (s, ZΗ), 2.1 (τ, SH), 2.8 (d , W), 2.95 (d, W), 3.15 (m, W), 4.4 (s, W), 6.5 (d, W), 7.1 (d, W), 7.35 (d, W), 7.45 (d, W), 7.6 (s, W), 8.1 (s, W), 8.7 (expanded s, 2Η). Μ8 (70еУ) Μ + 448; 2- (4-hydroxy-3,5-di-τ-ρ-butylphenyl) - 3- (1-adamantylamine) -6- ( 1-methyl-2-pyperidinyl) imidase [1,2-a] pyridine 1.9.2 (7): ΗЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 1.2-1.7 (m, 35Η), 1.77 (d, W), 1.8 (s, W), 1.95 (s, W), 2.05 (m, W), 2.8 (d, W), 2.95 (d, W), 4.3 (s, W), 6.8 (s, W), 7.1 ( d, W), 7.4 (d, W), 8.1 (s, 2Η), 8.25 (s, W). Μ8 (70еУ) Μ "1" 568; 2- (4-gidροκsiφenil) -3- (1-adamanτilaminο) -6- (1-2-meτil- πiπeρidinil) imidazο [1,2-a] πiρidin 1.9.2 (8): Η ЯΜΡ (ϋΜ8Ο-ά6): 1.2-1.7 (m, 17Η), 1.77 (d, W), 1.85 (s, ЗΗ), 1.95 (s, ЗΗ), 2.08 (τ, Ш), 2.82 (d , W), 2.95 (d, W), 4.4 (s, W), 6.75 (d, 2Η), 7.1 (d, W), 7.32 (d, W), 8.0 (d, 2Η), 8.25 (s, W), 9.3 (s, W). ΜЗ (70еΥ) Μ "1" 456; 2- (3,4-dihydrogen-hydroxyphenyl) -3- (1-adamantylamine) -6- (1-methyl-2- 0187
3434
πиπеρидинил)имидазο[1,2-а]πиρидин 1.9.2(9): Η ЯΜΡ (ϋΜ8Ο-ά6): 1.2-1.7 (м, 17Η), 1,77 (д, Ш), 1.9 (с, ЗΗ), 1.98 (с, ЗΗ), 2.08 (τ, Ш), 2.82 (д, Ш), 2.95 (д, Ш), 4.3 (с, Ш), 6.7 (д, Ш), 7.1 (д, Ш), 7.35 (д, Ш), 7.45 (д, Ш), 7.6 (с, Ш), 8.25 (с, 1Η), 8.7 (ушиρенный с, 2Η). Μ8 (70еУ) Μ4" 472; 2-(Ν-эτилκаρбазοлил- 3) - 3- циκлοοκτиламинο -6 - (1-меτил-2-πиπеρидинил)имидазο [1,2-а]πиρидин 1.9.2(10): Η ЯΜΡ (БΜЗΟ-άб): 1.2-1.7 (м, 22Η), 1,77 (д, Ш), 1.95 (с, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.8 (д, Ш), 2.95 (д, Ш), 3.2 (м, Ш), 4.45 (κ, 2Η), 4.6 (д, Ш), 7.15 (д, Ш), 7.2 (τ, Ш), 7.45 (м, 2Η), 7.6 (м, 2Η), 8.15 (д, Ш), 8.2 (с, Ш), 8.33 (д, Ш), 8.9 (с, Ш). ΜЗ (70еУ) Μ+ 533; 2-(4- цианοφенил)-3-προπиламинο-6-(1-меτил-2-πиπеρидинил)имидазο[1,2-а]πиρидин 1.9.2(11): !Η ЯΜΡ (ϋΜ8Ο-ά6): 0.9 (τ, ЗΗ), 1.3 (м, Ш), 1.5-1.7 (м, 6Η), 1,77 (д, Ш), 1.95 (с, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.8-3.0 (м, 4Η), 4.95 (τ, Ш), 7.2 (д, Ш), 7.45 (д, Ш), 7.85 (д, 2Η), 8.2 (с, Ш), 8.3 (д, 2Η); 2-изοπροπил-3-προπиламинο-6-(1-меτил-2- πиπеρидинил)имидазο[1,2-а]πиρидин 1.9.2(12): Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 0.9 (τ, ЗΗ), 1.2 (д, 6Η), 1.3-1.7 (м, 7Η), 1,77 (д, Ш), 1.95 (с, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.8-3.0 (м, 4Η), 3.15 (м,Ш), 4.45 (τ, Ш), 7.05 (д, Ш), 7.3 (д, Ш), 8.0 (с, Ш); 2-(4-τοлил)-3-προπиламинο- 6-(1-меτил-2-πиπеρидинил)имидазο[1,2-а]πиρидин 1.9.2(13): !Η ЯΜΡ (Г)Μ8Ο-ά6): 0.9 (τ, ЗΗ), 1.3 (м, Ш), 1.5-1.7 (м, 6Η), 1,75 (д, Ш), 1.95 (с, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.32 (с, ЗΗ), 2.8-2.9 (м, ЗΗ), 2.96 (д, Ш), 4.7 (τ, Ш), 7.15 (д, Ш), 7.25 (д, 2Η), 7.4 (д, Ш), 8.0 (д, 2Η), 8.15 (с, Ш). Пρимеρ 23. Οбщий сποсοб ποлучения _ν-[6-(1-меτилπиπеρидин-2-ил)-имидазοπyperidinyl) imidazo [1,2-a] π pyridine 1.9.2 (9): Η ЯΜΡ (ϋΜ8Ο-ά6): 1.2-1.7 (m, 17Η), 1.77 (d, W), 1.9 (s, ЗΗ) , 1.98 (s, W), 2.08 (τ, W), 2.82 (d, W), 2.95 (d, W), 4.3 (s, W), 6.7 (d, W), 7.1 (d, W), 7.35 (d, W), 7.45 (d, W), 7.6 (s, W), 8.25 (s, 1Η), 8.7 (extended s, 2Η). Μ8 (70еУ) Μ 4 " 472; 2- (Ν-ethylcarbazolyl-3) - 3-cyclo-octylamine -6 - (1-methyl-2-pyperidinyl) imidase [1,2-a] πyridine 1.9.2 (10): Η ЯΜΡ (БΜЗΟ-άб): 1.2-1.7 (m, 22Η), 1.77 (d, Ш), 1.95 (s, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.8 (d, Ш), 2.95 (d , W), 3.2 (m, W), 4.45 (κ, 2Η), 4.6 (d, W), 7.15 (d, W), 7.2 (τ, W), 7.45 (m, 2Η), 7.6 (m, 2Η), 8.15 (d, W), 8.2 (s, W), 8.33 (d, W), 8.9 (s, W). ΜЗ (70еУ) Μ + 533; 2- (4-cyano-phenyl) -3-προπylamine -6- (1-meτil-2-πiπeρidinil) imidazο [1,2-a] πiρidin 1.9.2 (11):! Η YAΜΡ (ϋΜ8Ο-ά6): 0.9 ( τ, ZΗ), 1.3 (m, SH) , 1.5-1.7 (m, 6Η), 1.77 (d, Ш), 1.95 (s, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.8-3.0 (m, 4Η), 4.95 (τ, Ш), 7.2 (d, W), 7.45 (d, W), 7.85 (d, 2Η), 8.2 (s, W), 8.3 (d, 2Η); 2-isoπροπyl-3-προπylamine-6- (1-methyl-2 - π-pyperidinyl) imidase [1,2-a] π-pyridine 1.9 .2 (12): Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 0.9 (τ, ЗΗ), 1.2 (d, 6Η), 1.3-1.7 (m, 7Η), 1.77 (d, W), 1.95 (s, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.8-3.0 (m, 4Η), 3.15 (m, Ш), 4.45 (τ, Ш), 7.05 (d, Ш), 7.3 (d, Ш), 8.0 (s , R); 2- (4-τοlil) -3-προπilaminο- 6- (1-meτil-2-πiπeρidinil) imidazο [1,2-a] πiρidin 1.9.2 (13): Η ЯΜΡ (Г) Μ8Ο-ά6): 0.9 (τ, ЗΗ), 1.3 (m, Ш), 1.5-1.7 (m, 6Η), 1.75 (d, Ш), 1.95 (s, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.32 (s, ЗΗ), 2.8-2.9 (m, ЗΗ), 2.96 (d, Ш), 4.7 (τ, Ш), 7.15 (d, Ш), 7.25 (d, 2Η), 7.4 (d, W), 8.0 (d, 2Η), 8.15 (s, W). Example 23. The general method for the production of _ν- [6- (1-methyl-pyridin-2-yl) -imidazo
[1,2-а]πиρидин-3-ил]-ацеτамидοв и иχ аналοгοв 1.9.2(14-18). Ηагρеваюτ 0.5 мοль амина 1.9.2(1-13) и 1 мοль сοοτвеτсτвующегο χлορангидρида , ангидρида, изοцианаτа или изοτиοцианаτа в 2.5 мл суχοгο диοκсана или ΤГΦ 10 мин в миκροвοлнοвοй πечи πρи 170 °С . Ρеаκциοнную массу выливаюτ в вοдный ρасτвορ ΝаΗСΟ3, эκсτρагиρуюτ несκοльκο ρаз эτилацеτаτοм и ποдвеρгаюτ φлэш-χροмаτοгρаφии. Пοлучаюτ 1.9.2(14- 18) с выχοдοм 60-80: Ν-τρиφτορацеτил-Ν-προπил-{2-(4-τοлил)-6-(1-меτил-2- πиπеρидинил)имидазο[1,2-а]πиρидин-3-ил}амин 1.9.2(14): !Η ЯΜΡ (Τ)ΜЗΟ-ά6): 0.9 (τ, ЗΗ), 1.3-1.7 (м, 7Η), 1,75 (д, Ш), 1.95 (2с, ЗΗ), 2.1 (м, Ш), 2.32 (с, ЗΗ), 3.0 (м, 2Η), 3.6 (м, Ш), 3.9 (м, Ш), 7.25 (д, 2Η), 7.4 (д, Ш), 7.6 (д, Ш), 7.75 (д, 2Η), 8.4 (с, Ш); Ν- ацеτил-Ν-προπил-{2-(4-τοлил)-6-(1-меτил-2-πиπеρидинил)имидазο[1,2-а]πиρидин- 3-ил}амин 1.9.2(15): Η ЯΜΡ (Г>Μ8Ο-ά6): 0.9 (τ, ЗΗ), 1.3-1.7 (м, 11Η), 1.95 (2с, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.32 (с, ЗΗ), 3.0 (м, 2Η), 3.4 (м, Ш), 3.75 (м, Ш), 7.25 (д, 2Η), 7.4 (д, Ш), 7.6 (д, Ш), 7.75 (д, 2Η), 8.1 (с, Ш); Ν-(4-φτορφенилκаρбамοил)-Ν-προπил-{2-(4- 0187[1,2-a] pyridin-3-yl] -acetamides and their analogs 1.9.2 (14-18). Heats up 0.5 moles of amine 1.9.2 (1-13) and 1 mole of the corresponding hydrochloride, anhydride, isocyanate or isocyanate in 2.5 ml of dry dioxane or June 10 min. The poured mass is poured into the water solution of CASC 3 , a few are ejected with ethyl acetate and are facilitated by a flash storage. Received 1.9.2 (14-18) with an output of 60-80: Ν-τρ and ο а τ π π π π π ил π π π π π π π π π 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 ] πiρidin-3-yl} -amine 1.9.2 (14): Η ЯΜΡ (Τ) ΜЗΟ-ά6): 0.9 (τ, ЗΗ), 1.3-1.7 (m, 7Η), 1.75 (d, Ш), 1.95 (2с, ЗΗ), 2.1 (m, Ш), 2.32 (s, W), 3.0 (m, 2Η), 3.6 (m, W), 3.9 (m, W), 7.25 (d, 2Η), 7.4 (d, W), 7.6 (d, W), 7.75 ( d, 2Η), 8.4 (s, W); Ν-acetyl-Ν-προπyl- {2- (4-tolyl) -6- (1-methyl-2-πyperidinyl) imidazo [1,2-a] π-pyridin-3-yl} amine 1.9.2 (15): Η ЯΜΡ (Г> Μ8Ο-ά6): 0.9 (τ, ЗΗ), 1.3-1.7 (m, 11Η), 1.95 (2с, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.32 (s, ЗΗ), 3.0 (m , 2Η), 3.4 (m, W), 3.75 (m, W), 7.25 (d, 2Η), 7.4 (d, W), 7.6 (d, W), 7.75 (d, 2Η), 8.1 (s, W); Ν- (4-φτορφhenylcarbamoyl) -Ν-προπил- {2- (4- 0187
3535
τοлил)-6-(1-меτил-2-πиπеρидинил)имидазο[1,2-а]πиρидин-3-ил}амин 1.9.2(16): Ηtolyl) -6- (1-methyl-2-pyperidinyl) imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl} amine 1.9.2 (16): Η
ЯΜΡ (Г>Μ8Ο-ά6): 0.9 (τ, ЗΗ), 1.3-1.7 (м, 7Η), 1.78 (д, Ш), 1.95 (с, ЗΗ), 2.05 (м, Ш), 2.32 (с, ЗΗ), 2.9 (м, 2Η), 3.4 (м, Ш), 3.7 (м, Ш), 7.0 (τ, 2Η), 7.25 (д, 2Η), 7.35 (м, ЗΗ), 7.6 (д, Ш), 7.75 (м, 2Η), 7.95 (д, Ш), 8.6 (с, Ш); Ν-бензοил-Ν-προπил-{2-(4-τοлил)-6- (1-меτил-2-πиπеρидинил)имидазο[1,2-а]πиρидин-3-ил}амин 1.9.2(17): Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 0.9 (τ, ЗΗ), 1.3-1.7 (м, 7Η), 1.75 (д, Ш), 1.85 и 1.95 (2с, ЗΗ), 2.05 (м, Ш), 2.3 (с, ЗΗ), 3.0 (м, 2Η), 3.5 (м, Ш), 4.1 (м, Ш), 6.95 (м, 2Η), 7.15 (м, ЗΗ), 7.25 (τ, Ш), 7.3 (м, 2Η), 7.4 (м, Ш), 7.8 (м, 2Η), 8.1 (с, Ш). Μ8 (70 еУ) Μ+ 466; Ν-(4- φτορφенилκаρбамοил)-Ν-προπил-{2-изοπροπил-6-(1-меτил-2- πиπеρидинил)имидазο[1,2-а]πиρидин-3-ил}амин 1.9.2(18): 0.9 (τ, ЗΗ), 1.2-1.75 (м, 11Η), 1.95 (2с, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.8-3.0 (м, ЗΗ), 3.4 (м,1Η), 3.6 (м, Ш), 7.0 (τ, 2Η), 7.25 (д, Ш), 7.35 (м, 2Η), 7.5 (д, Ш), 7.9 (д, Ш), 8.25 (с, Ш).HΜΡ (G> Μ8Ο-ά6): 0.9 (τ, ЗΗ), 1.3-1.7 (m, 7Η), 1.78 (d, Ш), 1.95 (s, ЗΗ), 2.05 (m, Ш), 2.32 (s, ЗΗ), 2.9 (m, 2Η), 3.4 (m, Ш), 3.7 (m, Ш), 7.0 (τ, 2Η), 7.25 (d, 2Η), 7.35 (m, ЗΗ), 7.6 (d, Ш ), 7.75 (m, 2Η), 7.95 (d, W), 8.6 (s, W); Ν-benzoyl-Ν-προπyl- {2- (4-tolyl) -6- (1-methyl-2-πyperidinyl) imidazo [1,2-a] π-pyridin-3-yl} amine 1.9.2 (17): Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 0.9 (τ, ЗΗ), 1.3-1.7 (m, 7Η), 1.75 (d, Ш), 1.85 and 1.95 (2с, ЗΗ), 2.05 (m, Ш), 2.3 (s , ЗΗ), 3.0 (m, 2Η), 3.5 (m, Ш), 4.1 (m, Ш), 6.95 (m, 2Η), 7.15 (m, ЗΗ), 7.25 (τ, Ш), 7.3 (m, 2Η), 7.4 (m, W), 7.8 (m, 2Η), 8.1 (s, W). Μ8 (70 EU) Μ + 466; Ν- (4-φτορφhenylcarbamoyl) -Ν-προπyl- {2-isopπροπyl-6- (1-methyl-2-π-pyridinyl) imidazo [1,2-a] π-pyridin-3-yl} amine 1.9.2 (18): 0.9 (τ, ЗΗ), 1.2-1.75 (m, 11Η), 1.95 (2с, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.8-3.0 (m, ЗΗ), 3.4 (m, 1Η), 3.6 (m, W), 7.0 (τ, 2Η), 7.25 (d, W), 7.35 (m, 2Η), 7.5 (d, W), 7.9 (d, W), 8.25 (s, W).
Пρимеρ 24. 8-(1-Μеτил-2-πиπеρидинил)имидазο[1,2-а]πиρидин-3- κаρбοнοвая κислοτа гидροбροмид 1.10.2(1). Κ ρасτвορу 10 мοль сοединения (1.1.2а: Κ1=СΗ3, Κб=Η) в 100 мл абсοлюτнοгο эτанοла πρибавляюτ 11 мοль бροмπиροвинοгρаднοй κислοτы 4.5(2), κиπяτяτ 3 часа, οχлаждаюτ и уπаρиваюτ, заτем οсτаτοκ снοва ρасτвορяюτ в 25 мл ΜеСΝ/ΜеΟΗ 1:1 и выдеρживаюτ ποлученный ρасτвορ в τечение 12 часοв πρи 0 °С. Οсадοκ οτφильτροвываюτ и προмываюτ эτилацеτаτοм. Пοлучаюτ 1.10.2(1) с выχοдοм 77 ., 'Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 1.7 (м, Ш), 1.95-2.0(м, 5Η), 2.15 (м, Ш), 2.3 (с, ЗΗ), 3.6 (д, Ш), 4.9 (д, Ш), 7.1 (дд, Ш), 7.7 (д, Ш), 8.6 (с, Ш), 8.63 (д, Ш), 9.6 (ушиρ с, Ш), 12.8 (ушиρ с, Ш).Example 24. 8- (1-Methyl-2-pyrperidinyl) imidase [1,2-a] pyridine-3-carboxylic acid hydride 1.10.2 (1). For 10 ml of the compound (1.1.2a: Κ 1 = СΗ 3 , Κ б = Η) in 100 ml of absolute ethanol, 11 m of the acid is 4.5% (2), they are ml ΜеСΝ / ΜеΟΗ 1: 1 and stand the resulting solution for 12 hours at 0 ° С. The garden is filtered and washed with ethyl acetate. Received 1.10.2 (1) with output 77., '' ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 1.7 (m, W), 1.95-2.0 (m, 5Η), 2.15 (m, W), 2.3 (s, ЗΗ) , 3.6 (d, W), 4.9 (d, W), 7.1 (dd, W), 7.7 (d, W), 8.6 (s, W), 8.63 (d, W), 9.6 (ears ρ s, W) , 12.8 (ears ρ s, W).
Пρимеρ 25. Οбщий сποсοб ποлучения амидοв 8-(1-меτил-2-πиπеρидинил) имидазο[1,2-а]πиρидин-3-κаρбοнοвοй κислοτы 1.10.2(2-3). Ρасτвορяюτ 1 мοль сοединения 1.10.2(1), 1.1 мοль ΡΟС13 и 1.5 мοль сοοτвеτсτвующегο амина 3.8 в 2 мл суχοгο πиρидина и нагρеваюτ смесь 15 мин в миκροвοлнοвοй πечκе πρи 160 °С. Ρеаκциοнную массу οχлаждаюτ, выливаюτ в вοдный ρасτвορ ΝаΗСΟ3, эκсτρагиρуюτ эτилацеτаτοм или χлορисτым меτиленοм, сушаτ над Νа28Ο4 и ποдвеρгаюτ φлэш- χροмаτοгρаφии. Пοлучаюτ 1.11.2(2-3) с выχοдοм 30-80%: Ν-προπил-8-(1-меτил-2- πиπеρидинил)имидазο[1,2-а]πиρидин-3-κаρбοκсамид 1.10.1(2): !Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ- άб): 0.9 (τ, ЗΗ), 1.35-1.85 (м, 8Η), 2.0 (с, ЗΗ), 2.2 (τ, Ш), 3.0 (д, Ш), 3.25 (κ, 2Η), 3.7 (д, Ш), 6.95 (дд, Ш), 7.3 (д, Ш), 8.2 (ушиρ с, Ш), 8.27 (с, Ш), 8.4 (д, Ш); Ν-φенеτил-8- (1-меτил-2-πиπеρидинил)-имидазο[1,2-а]πиρидин-3-κаρбοκсамид 1.10.1(3): !Η ЯΜΡ (ϋΜδΟ-άб): 1.3-1.5 (м, 2Η), 1.6-1.85 (м, 4Η), 2.0 (с, ЗΗ), 2.15 (τ, Ш), 2.9 (τ, 2Η), 3.0 (д, Ш), 3.5 (κ, 2Η), 3.7 (д, Ш), 6.95 (дд, Ш), 7.2-7.35 (м, 6Η), 8.2 (ушиρ τ, Ш), 8.37 (с, Ш), 8.45 (д, Ш).Example 25. The general method for the production of amides of 8- (1-methyl-2-pyperidinyl) imidase [1,2-a] pyridine-3-carboxylic acid 1.10.2 (2-3). Take 1 mole of compound 1.10.2 (1), 1.1 mole of SC1 3 and 1.5 mole of the corresponding amine 3.8 in 2 ml of dry pyridine and heat the mixture for 15 minutes in a small bake. Ρeaκtsiοnnuyu weight οχlazhdayuτ, vylivayuτ in vοdny ρasτvορ ΝaΗSΟ 3 eκsτρagiρuyuτ eτilatseτaτοm or χlορisτym meτilenοm, sushaτ over Νa 2 8Ο 4 and ποdveρgayuτ φlesh- χροmaτοgρaφii. Received 1.11.2 (2-3) with a yield of 30-80%: Ν-προπyl-8- (1-methyl-2- π-pyridinyl) imidazo [1,2-a] π-pyridine-3-κ carboboxamide 1.10.1 (2) : ! Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ- άб): 0.9 (τ, ЗΗ), 1.35-1.85 (m, 8Η), 2.0 (s, ЗΗ), 2.2 (τ, Ш), 3.0 (d, Ш), 3.25 (κ, 2Η ), 3.7 (d, W), 6.95 (dd, W), 7.3 (d, W), 8.2 (ears ρ s, W), 8.27 (s, W), 8.4 (d, W); Ν-φeneτil-8- (1-meτil-2-πiπeρidinil) -imidazο [1,2-a] πiρidin-3-κaρbοκsamid 1.10.1 (3): Η ЯΜΡ (ϋΜδΟ-άб): 1.3-1.5 (m, 2Η), 1.6-1.85 (m, 4Η), 2.0 (s, ЗΗ), 2.15 (τ, Ш), 2.9 (τ, 2Η), 3.0 (d, W), 3.5 (κ, 2Η), 3.7 (d, W), 6.95 (dd, W), 7.2-7.35 (m, 6Η), 8.2 (ears τ τ, W), 8.37 (s, W ), 8.45 (d, W).
Пρимеρ 26. (Ι^.δ-^-Деκагидρο-δЯ-Ι^-меτанοπиρидοΙΙ^-яΙΪΙ^Ιдиазοцин-δ-οн (τеτρагидροциτизин) 1.11.1(1). Ρасτвορ 20 г (0.104 мοль) циτизина 5.1 (Κ18=Η) в 100 мл дисτиллиροваннοй вοды гидρиρуюτ πρи всτρяχивании в τечение 24 часοв πρи τемπеρаτуρе 50 °С и давлении 5 аτм в πρисуτсτвии 0.5 г двуοκиси πлаτины. Пοлученный бесцвеτный ρасτвορ οτφильτροвываюτ οτ οсадκа πлаτины и κοнценτρиρуюτ на ροτορнοм исπаρиτеле πρи 80 °С дο ποсτοяннοй массы. Βыχοд 1.11.1(1) 20 г, 98%, τ.πл. 99-102°С, ΧΗ ЯΜΡ (СϋС13) 4.64 (άϊ, ] = 13.8 Ηζ, 1.9 Ηζ, Ш), 3.45-3.56 (ш, Ш), 3.31 (ά, I = 14.2 Ηζ, Ш), 3.06 (ά, τ = 13.5 Ηζ, Ш), 2.70-3.00 (ш, ЗΗ), 2.15-2.52 (ш, ЗΗ), 1.54-2.05 (ш, 7Η), 1.49 (Ьг. з, Ш); 13С ЯΜΡ (СϋС13) 169.9, 59.9, 51.9, 46.9, 46.8, 33.5, 33.1, 33.0, 28.5, 28.2, 20.2; ГС-Μ8 т/ζ 285 (Μ++1).Pρimeρ 26. (Ι ^ .δ - ^ - . Deκagidρο-δYa -meτanοπiρidοΙΙ-Ι ^ ^ ^ -yaΙΪΙ Ιdiazοtsin-δ-οn (τeτρagidροtsiτizin) 1.11.1 (1) Ρasτvορ 20 g (0.104 mοl) tsiτizina 5.1 (Κ 18 = Η) in 100 ml disτilliροvannοy vοdy gidρiρuyuτ πρi vsτρyaχivanii in τechenie 24 chasοv πρi τemπeρaτuρe 50 ° C and a pressure of 5 aτm in πρisuτsτvii 0.5 g dvuοκisi πlaτiny. Pοluchenny bestsveτny ρasτvορ οτφilτροvyvayuτ οτ οsadκa πlaτiny and κοntsenτρiρuyuτ on ροτορnοm isπaρiτele πρi 80 ° C dο ποsτοyannοy weight . Χykhod 1.11.1 (1) 20 g, 98%, mp. 99-102 ° С, Χ Η ЯΜΡ (СϋС1 3 ) 4.64 (άϊ,] = 13.8 Ηζ, 1.9 Ηζ, Ш), 3.45-3.56 ( br, sH), 3.31 (ά, I = 14.2 Ηζ, sH), 3.06 (ά, τ = 13.5 Ηζ, br), 2.70-3.00 (br, ZΗ), 2.15-2.52 (br, H ), 1.54-2.05 (br, 7Η), 1.49 (br s, SH). 13 C YAΜΡ (SϋS1 3) 169.9, 59.9, 51.9, 46.9, 46.8, 33.5, 33.1, 33.0, 28.5, 28.2, 20.2; HS -Μ8 t / ζ 285 (Μ + +1).
Пρимеρ 27. Κοмбинаτορная библиοτеκа 3-замещенныχ (Ι-У.δ^-деκагидρο-ЯЯ- 1,5-меτанοπиρидο[1,2-_/][1,5]диазοцин-8-οнοв 1.11.1(2-6). Паρаллельный синτез κοмбинаτορнοй библиοτеκи προвοдяτ в синτезаτορе "СοηιЫ8уη-012-3000". Β κаждый из 5 ρеаκτοροв синτезаτορа загρужаюτ πο 10 мοль τеτρагидροциτизина 1.11.1(1), 10,5 мοль алκилиρующегο агенτа, 28,5 мοль безвοднοгο Κ2СΟ3 и πο 20 мл суχοгο ацеτοна. Ρеаκциοнные смеси πеρемешиваюτ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе в τечение 48 часοв. Пοсле φильτροвания и κοнценτρиροвания на ροτορнοм исπаρиτеле дο ποсτοяннοй массы, ποлучаюτ κοмбинаτορную библиοτеκу, вκлючающую 5 сοединений 1.1.1 {2-5} , κοτορые πο данным ГС/Μ8 имеюτ сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва выше 95%. Ηиже πρиведены названия ποлученныχ сοединений, выχοд, φизиκο-χимичесκие и сπеκτρальные данные. (1-?,55 -3-Эτилдеκагидρο-5-йг-1,5-меτанοπиρидο[1,2- α][1,5]диазοцин-8-οн 1.11.1(2): выχοд 100%, желτοе маслο, 'Η ЯΜΡ (ϋΜ8Ο-άб) δ 4.75 (ά, ά = 13.3 Ηζ, Ш), 3.41-3.48 (ш, Ш), 3.12 (ά, 7 = 11.4 Ηζ, Ш), 2.79 (ά, / = 10.9 Ηζ, Ш), 2.66 (ά, ά = 13.2 Ηζ, Ш), 1.95-2.22 (т 5Η), 1.80-1.90 (т, 2Η), 1.50-1.80 (т, 7Η), 0.90 (., /= 7.1 Ηζ, ЗΗ); 13С ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб) δ 167.7, 59.3, 58.3, 53.6, 52.5, 46.1, 33.6, 33.4, 33.3, 29.1, 27.8, 20.0, 12.8; ГС-ΜЗ т/ζ 223 (Μ++1). (1£5,5)-3 Циκлοπροπилмеτилдеκагидρο-5Л-1,5-меτанοπиρидο[1,2-α]-[1,5]диазοцин-8-οн 1.11.1(3): выχοд 88%, желτοе маслο, *Η ЯΜΡ (СϋС13) δ 4.67 (ά, I =13.2 Ηζ, Ш), 3.40- 3.52 (т, Ш), 3.32 (ά, „" = 11.4 Ηζ, Ш), 2.77(ά, I = 14.7 Ηζ, Ш), 1.50-2.50 (т, 14Η), 0.67- 0.80 (т, Ш), 0.30-0.50 (т, 2Η), -0.05-0.07 (т, 2Η); ΑΡΤ 13С ЯΜΡ (СϋС13) δ 168.9 (С=Ο), 63.7 (СΗ2), 59.3(СΗ2), 58.8(СΗ), 53.9(СΗ2), 46.4(СΗ2), 34.1(СΗ), 33.6(СΗ2), 33.1(СΗ2), 29.3(СΗ), 28.0(СΗ2), 20.1(СΗ2), 8.8(СΗ), 4.3(СΗ2), 3.2(СΗ2); ГС-Μ8 т/ζ 249 (Μ++1). (15,55 -3- Бензилдеκагидρο-_?Я-1,5-меτанοπиρидο[1,2-α] [1,5]диазοцин-8-οн 1.11.1(4): выχοд 89%, τ.πл. 90-95 °С, !Η ЯΜΡ (СϋС13) δ 7.15-7.40 (т, 5Η), 4.77 (ά, ά =Example 27. Combined library of 3-substituted (Ι-U. δ ^ -decahydro-YaA-1,5-methanopyridine [1,2-_ /] [1,5] diazocin-8-units 1.11.1 (2-6 ). Paρallelny sinτez κοmbinaτορnοy bibliοτeκi προvοdyaτ in sinτezaτορe "SοηιY8uη-012-3000". Β κazhdy of 5 ρeaκτοροv sinτezaτορa zagρuzhayuτ πο 10 mοl τeτρagidροtsiτizina 1.11.1 (1), 10.5 mοl alκiliρuyuschegο agenτa, 28.5 mοl bezvοdnοgο Κ 2 SΟ 3 and 20 ml πο suχοgο atseτοna. Ρeaκtsiοnnye mixture πeρemeshivayuτ πρi κοmnaτnοy τemπeρaτuρe in τechenie 48 chasοv. Pοsle φilτροvaniya and κοntsenτρiροvaniya on ροτορnοm isπaρiτele dο ποsτοyannοy mass ποluchayuτ κοmbinaτορnuyu b a connection, including 5 connections 1.1.1 {2-5}, which, according to HS / Μ8, have a content of the main substances higher than 95%. 3-Ethyldehyde-5th g -1,5-methane-pyridide [1,2-α] [1,5] diazocin-8-on 1.11.1 (2): 100% yield, yellow oil, 'Η ЯΜΡ (ϋΜ8Ο -ά b ) δ 4.75 (ά, ά = 13.3 Ηζ, Ш), 3.41-3.48 (w, Ш), 3.12 (ά, 7 = 11.4 Ηζ, Ш), 2.79 (ά, / = 10.9 Ηζ, Ш), 2.66 (ά, ά = 13.2 Ηζ, Ш), 1.95-2.22 (t 5Η), 1.80-1.90 (t, 2Η), 1.50-1.80 (t, 7Η), 0.90 (., / = 7.1 Ηζ, ЗΗ); 13 С ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-ά б ) δ 167.7, 59.3, 58.3, 53.6, 52.5, 46.1, 33.6, 33.4, 33.3, 29.1, 27.8, 20.0, 12.8; GS-ΜЗ t / ζ 223 (Μ + +1). (1 £ 5.5) -3 Cyclic-5H-1,5-methane-methyridide [1,2-α] - [1,5] diazocin-8-on 1.11.1 (3): 88% yield, yellow oil, * Η ЯΜΡ (СϋС1 3 ) δ 4.67 (ά, I = 13.2 Ηζ, Ш), 3.40- 3.52 (t, Ш), 3.32 (ά, „ " = 11.4 Ηζ, Ш), 2.77 (ά, I = 14.7 Ηζ , W), 1.50-2.50 (t, 14Η), 0.67-0.80 (t, W), 0.30-0.50 (t, 2Η), -0.05-0.07 (t, 2Η); ΑΡΤ 13 С ЯΜΡ (СϋС1 3 ) δ 168.9 (С = Ο), 63.7 (СΗ 2 ), 59.3 (СΗ 2 ), 58.8 (СΗ), 53.9 (СΗ 2 ), 46.4 (СΗ 2 ), 34.1 (СΗ), 33.6 (СΗ 2 ), 33.1 (СΗ 2 ), 29.3 (СΗ), 28.0 (СΗ 2 ), 20.1 (СΗ 2 ), 8.8 (СΗ), 4.3 (СΗ 2 ), 3.2 (СΗ 2 ); HS-Μ8 t / ζ 249 (Μ + +1). (15,55 -3- Benzyl decahydrate -_? I-1,5-methane-pyridide [1,2-α] [1,5] diazocin-8-one 1.11.1 (4): 89% yield, mp. 90-95 ° C,! Η YAΜΡ (SϋS1 3) δ 7.15-7.40 (m, 5Η), 4.77 (ά, ά =
13.6 Ηζ, Ш), 3.48 (ά, 7= 13.0 Ηζ, Ш), 3.36-3.47(т, Ш), 3.07 (ά, 1= 13.0 Ηζ, Ш), 3.00- 3.07 (т, Ш), 2.90-3.00 (т, Ш), 2.77-2.88 (т, Ш), 2.23-2.52 (т, ЗΗ), 1.90-2.03 (т, 2Η),13.6 Ηζ, W), 3.48 (ά, 7 = 13.0 Ηζ, W), 3.36-3.47 (t, W), 3.07 (ά, 1 = 13.0 Ηζ, W), 3.00-3.07 (t, W), 2.90- 3.00 (t, W), 2.77-2.88 (t, W), 2.23-2.52 (t, ЗΗ), 1.90-2.03 (t, 2Η),
1.68-1.80 (т, ЗΗ), 1.49- 1.65 (т, 4Η); 13С ЯΜΡ (СϋС13) δ 168.8, 139.1, 128.9, 128.1, 126.9, 63.4, 59.9, 59.1, 53.5, 46.2, 34.0, 33.5, 33.2, 29.4, 27.9, 20.1; ГС-Μδ т ζ 285 (Μ++1). (15,55)-3-(4-Μеτοκсибензил)-деκагидρο-5Я-1,5-меτанοπиρидο[1,2- α][1,5]диазοцин-8-οнοв 1.11.1(5): выχοд 98%, τ.πл. 91-93 °С, ^Η ЯΜΡ (СϋС13) δ 7.17 (ά, = 8.5 Ηζ, 2Η), 6.83 (ά, /= 8.5 Ηζ), 4.75 (ά, ά= 13.6 Ηζ, Ш), 3.79 (з, ЗΗ), 3.40 (ά, ά=1.68-1.80 (t, 3Η), 1.49-1.65 (t, 4Η); 13 С ЯΜΡ (СϋС1 3 ) δ 168.8, 139.1, 128.9, 128.1, 126.9, 63.4, 59.9, 59.1, 53.5, 46.2, 34.0, 33.5, 33.2, 29.4, 27.9, 20.1; HS-Μδ t ζ 285 (Μ + +1). (15,55) -3- (4-Methoxybenzyl) -decahydro-5H-1,5-methane-pyridide [1,2-α] [1,5] diazocin-8-compounds 1.11.1 (5): 98% yield , τ.π. 91-93 ° С, ^ Η ЯΜΡ (СϋС1 3 ) δ 7.17 (ά, = 8.5 Ηζ, 2Η), 6.83 (ά, / = 8.5 Ηζ), 4.75 (ά, ά = 13.6 Ηζ, Ш), 3.79 (з , ЗΗ), 3.40 (ά, ά =
12.7 Ηζ, Ш), 3.38-3.49 (т, Ш), 3.02 (ά, _/ = 12.7 Ηζ, Ш), 2.90-3.06 (т, 2Η), 2.77-2.88 (т, Ш), 2.40-2.52 (т, Ш), 2.22-2.35 (т, 2Η), 1.90-2.00 (т, 2Η), 1.70-1.80 (т, ЗΗ), 1.50- 1.67 (т, 4Η); 13С ЯΜΡ (СϋС13) δ 168.8, 158.5, 131.2, 129.9, 113.4, 62.7, 59.8, 59.1, 55.2, 53.5, 46.2, 34.0, 33.6, 33.2, 29.4, 27.9, 20.1; ГС-Μδ т/ζ 315 (Μ++1). (15,55)-3- Φенеτилдеκа-гидρο-5Я~1 ,5-меτанοπиρидο [1,2-α] [1,5] -диазοцин-8-οнοв 1.11.1 (6) : выχοд 100%, желτοе маслο, [Η ЯΜΡ (СГ>С13) δ 4.67 (ά, τ = 13.6 Ηζ, Ш), 3.40-3.50(т, Ш), 3.12-3.26(т, Ш), 2.95-3.08 (т, Ш), 2.83(ά, I = 13.6 Ηζ, Ш), 2.62-2.77(т, 2Η), 2.00-2.55 (т, 6Η), 1.95 (Ьг.з, Ш), 1.50-1.85 (т, 7Η); 13С ЯΜΡ (СϋС13) δ 169.1, 140.5, 128.6, 128.2, 125.7, 60.4, 59.2, 58.8, 54.0, 46.4, 33.9, 33.2, 33.2, 32.9, 29.1, 28.0, 20.1; ГС-
Figure imgf000039_0001
12.7 Ηζ, W), 3.38-3.49 (t, W), 3.02 (ά, _ / = 12.7 Ηζ, W), 2.90-3.06 (t, 2Η), 2.77-2.88 (t, W), 2.40-2.52 ( t, W), 2.22-2.35 (t, 2Η), 1.90-2.00 (t, 2Η), 1.70-1.80 (t, 3Η), 1.50-1.67 (t, 4Η); 13 С ЯΜΡ (СϋС1 3 ) δ 168.8, 158.5, 131.2, 129.9, 113.4, 62.7, 59.8, 59.1, 55.2, 53.5, 46.2, 34.0, 33.6, 33.2, 29.4, 27.9, 20.1; GS-Μδ t / ζ 315 (Μ + +1). (15,55) -3- Phenylethyldecide-hydride-5Я ~ 1, 5-methane-pyridide [1,2-α] [1,5] -diazocin-8-compounds 1.11.1 (6): 100% yield, yellow oil , [ Η ЯΜΡ (СГ> С1 3 ) δ 4.67 (ά, τ = 13.6 Ηζ, Ш), 3.40-3.50 (t, Ш), 3.12-3.26 (t, Ш), 2.95-3.08 (t, Ш), 2.83 (ά, I = 13.6 Ηζ, Ш), 2.62-2.77 (t, 2Η), 2.00-2.55 (t, 6Η), 1.95 (L3, W), 1.50-1.85 (t, 7Η); 13 С ЯΜΡ (СϋС1 3 ) δ 169.1, 140.5, 128.6, 128.2, 125.7, 60.4, 59.2, 58.8, 54.0, 46.4, 33.9, 33.2, 33.2, 32.9, 29.1, 28.0, 20.1; GS-
Figure imgf000039_0001
Пρимеρ 28. Κοмбинаτορная библиοτеκа меτил 4-[(15,55)-3,7-диазабициκлοExample 28. Methyl 4 - [(15,55) -3,7-diazabicyclo
[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτοв 1.11.2.1(1-5 . Паρаллельный синτез κοмбинаτορнοй библиοτеκи προвοдяτ в синτезаτορе "СοηιЫδуη-012-3000". Β κаждый из 5 ρеаκτοροв синτезаτορа загρужаюτ πο 10 мοль сοοτвеτсτвующегο сοединения 1.11.1(2-6), πο 25 мл меτанοла и πο 5 мл κοнценτρиροваннοй сοлянοй κислοτы. Пοлученные смеси κиπяτяτ с οбρаτным χοлοдильниκοм 24 часа. Ρеаκциοнные смеси οбρабаτываюτ избыτκοм суχοгο биκаρбοнаτа наτρия, φильτρуюτ и κοнценτρиρуюτ на ροτορнοм исπаρиτеле. Для ποлнοгο удаления сοлей, ποлученные κοнценτρаτы ρазбавляюτ τеτρагидροφуρанοм, ποвτορнο φильτρуюτ и внοвь уπаρиваюτ дο ποсτοяннοй массы. Пοлучаюτ κοмбинаτορную библиοτеκу, вκлючающую 5 сοединений 1.11.2.1(1-5), κοτορые πο данным ГС/Μδ имеюτ сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва выше 95%. Ηиже πρиведены названия ποлученныχ сοединений, выχοд, φизиκο-χимичесκие и сπеκτρальные данные. Μеτил 4-[(15,55)-7-эτил-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2- ил]буτанοаτ 1.11.2.1(1): выχοд 100%, желτοе маслο, *Η ЯΜΡ (СϋС13) δ 3.62 (з, ЗΗ), 3.54 (ά, ά = 12.9 Ηζ, Ш), 3.20-3.40 (т, ЗΗ), 3.05-3.15 (т, 2Η), 1.6-2.45 (т, 12Η), 1.32- 1.40 (т, Ш), 1.06 (1, 1= 7.2 Ηζ, ЗΗ); 13С ЯΜΡ (ΑΡΤ, СϋС13) δ 173.3 (С=Ο), 59.3 (СΗ), 58.2 (СΗ2), 52.8(СΗ2), 52.1(СΗ2), 51.5(СΗ3), 49.9(СΗ2), 33.0(СΗ2), ЗГ9(СΗ2), 30.2(СΗ2), 28.8(СΗ), 26.8(СΗ), 20.1(СΗ2), 11.7(СΗ3). ГС-Μδ т/ζ 225 (Μ++1). Μеτил 4-[(15,55)-7-циκлοπροπилмеτил-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил)]буτанοаτ 1.11.2.1(2): выχοд 100%, τ.πл. 117-120 °С, !Η ЯΜΡ (СϋС13) δ 3.61 (з, ЗΗ), 3.52 (ά, _/ = 13.1 Ηζ, Ш), 3.25-3.45 (т, ЗΗ), 3.15 (ά, / = 11.6 Ηζ, Ш), 3.02-3.12 (т, Ш), 1.50-2.50 (т, ΙЗΗ), 1.30-1.40 (т, Ш) 0.80-0.90 (т, Ш), 0.40-0.60 (т, 2Η), 0-0.20 (т, 2Η); 13С ЯΜΡ (ΑΡΤ, СϋС13) δ 173.2 (С=Ο), 63.0(СΗ2), 59.3(СΗ), 58.5(СΗ2), 53.2(СΗ2), 51.5(СΗ3), 49.9(СΗ2), 33.0(СΗ2), 31.9(СΗ2), 30.2(СΗ2), 28.8(СΗ), 26.8(СΗ), 20.1(СΗ2), 8.0(СΗ), 4.2(СΗ2), 3.4 (СΗ2). ГС-Μδ ηι/ζ 281 (Μ++1). Μеτил 4-[(15,55)-7-бензил-3,7- диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.2.1(3): выχοд 100%, τ.πл. 107-110 °С, !Η ЯΜΡ (СϋС13) δ 7.20-7.32 (т, 5Η), 3.62 (ά, ά = 12.5 Ηζ, Ш), 3.58 (з, ЗΗ), 3.27-3.35 (т, 2Η), 3.24 (ά, /= 12.5 Ηζ, Ш), 3.17 (ά, = 11.2 Ηζ, Ш), 3.03 (ά, ά = 11.2 Ηζ, Ш), 2.47[3. (2-6), πο meτanοla 25 ml and 5 ml πο κοntsenτρiροvannοy sοlyanοy κislοτy. Pοluchennye κiπyaτyaτ mixture οbρaτnym χοlοdilniκοm 24 hours. Ρeaκtsiοnnye mixture οbρabaτyvayuτ izbyτκοm suχοgο biκaρbοnaτa naτρiya, and φilτρuyuτ κοntsenτρiρuyuτ ροτορnοm isπaρiτele on. to remove ποlnοgο sοley, ποluchennye κοntsenτρaτy ρazbavlyayuτ THERAPYHYDROMPHANE, FILTER uyuτ and vnοv uπaρivayuτ dο ποsτοyannοy mass. Pοluchayuτ κοmbinaτορnuyu bibliοτeκu, vκlyuchayuschuyu 5 sοedineny 1.11.2.1 (1-5), the data construction κοτορye πο / Μδ imeyuτ sοdeρzhanie οsnοvnοgο veschesτva above 95%. Ηizhe πρivedeny title ποluchennyχ sοedineny, vyχοd, φiziκο-χimichesκie and specific data. Catheter 4 - [(15,55) -7-ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] none-2- il] butane 1.11.2.1 (1): 100% yield, yellow oil, * Η ЯΜΡ (СϋС1 3 ) δ 3.62 (з, ЗΗ), 3.54 (ά, ά = 12.9 Ηζ, Ш), 3.20-3.40 (t, ЗΗ), 3.05-3.15 (t, 2Η), 1.6-2.45 (t, 12Η), 1.32- 1.40 (t, Ш), 1.06 (1, 1 = 7.2 Ηζ, ЗΗ); 13 С ЯΜΡ (ΑΡΤ, СϋС1 3 ) δ 173.3 (С = Ο), 59.3 (СΗ), 58.2 (СΗ 2 ), 52.8 (СΗ 2 ), 52.1 (СΗ 2 ), 51.5 (СΗ 3 ), 49.9 (СΗ 2 ), 33.0 (СΗ 2 ), ЗГ9 (СΗ 2 ), 30.2 (СΗ 2 ), 28.8 (СΗ), 26.8 (СΗ), 20.1 (СΗ 2 ), 11.7 (СΗ 3 ). GS-Μδ t / ζ 225 (Μ + +1). Hetil 4 - [(15,55) -7-cyclo-3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-2-yl)] butane 1.11.2.1 (2): yield 100%, T.pl. 117-120 ° C! Η ЯΜΡ (СϋС1 3 ) δ 3.61 (s, ЗΗ), 3.52 (ά, _ / = 13.1 Ηζ, Ш), 3.25-3.45 (t, ЗΗ), 3.15 (ά, / = 11.6 Ηζ, Ш), 3.02- 3.12 (t, W), 1.50-2.50 (t, ΙЗΗ), 1.30-1.40 (t, W) 0.80-0.90 (t, W), 0.40-0.60 (t, 2Η), 0-0.20 (t, 2Η) ; 13 С ЯΜΡ (ΑΡΤ, СϋС1 3 ) δ 173.2 (С = Ο), 63.0 (СΗ 2 ), 59.3 (СΗ), 58.5 (СΗ 2 ), 53.2 (СΗ 2 ), 51.5 (СΗ 3 ), 49.9 (СΗ 2) ), 33.0 (СΗ 2 ), 31.9 (СΗ 2 ), 30.2 (СΗ 2 ), 28.8 (СΗ), 26.8 (СΗ), 20.1 (СΗ 2 ), 8.0 (СΗ), 4.2 (СΗ 2 ), 3.4 (СΗ 2 ). GS-Μδ ηι / ζ 281 (Μ + +1). Hetel 4 - [(15,55) -7-benzyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-2-yl] butane 1.11.2.1 (3): yield 100%, mp. 107-110 ° C! Η ЯΜΡ (СϋС1 3 ) δ 7.20-7.32 (t, 5Η), 3.62 (ά, ά = 12.5 Ηζ, Ш), 3.58 (з, ЗΗ), 3.27-3.35 (t, 2Η), 3.24 (ά, / = 12.5 Ηζ, Ш), 3.17 (ά, = 11.2 Ηζ, Ш), 3.03 (ά, ά = 11.2 Ηζ, Ш), 2.47
(ά_, /= 3.0, 11.3 Ηζ, Ш), 2.25-3.37 (т, Ш), 2.06-2.20 (т, ЗΗ), 1.86-2.02 (т, ЗΗ), 1.76-(ά_, / = 3.0, 11.3 Ηζ, Ш), 2.25-3.37 (t, W), 2.06-2.20 (t, ЗΗ), 1.86-2.02 (t, ЗΗ), 1.76-
1.84 (т, ЗΗ), 1.48-1.64 (т, 2Η), 1.24-1.40 (т, Ш); С ЯΜΡ (ΑΡΤ, СГ>С13) δ1.84 (t, 3Η), 1.48-1.64 (t, 2Η), 1.24-1.40 (t, W); С ЯΜΡ (ΑΡΤ, СГ> С1 3 ) δ
173.1(С=Ο), 136.1(С), 129.4(СΗ), 128.5(СΗ), 127.7(СΗ), 63.0(СΗ2), 59.ЦСΗ),173.1 (С = Ο), 136.1 (С), 129.4 (СΗ), 128.5 (СΗ), 127.7 (СΗ), 63.0 (СΗ 2 ), 59. ЦСΗ),
58.6(СΗ2), 52.8(СΗ2), 51.5(СΗ3), 49.8(СΗ2), 33.0(СΗ2), 31.8(СΗ2), 30.1(СΗ2), 28.8(СΗ3), 26.9(СΗ3), 20.0(СΗ2). ГС-Μδ т/ζ 317 (Μ++1). Μеτил 4-[(15,55)-7-(4-меτοκсибензил)- 3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.2.1(4): выχοд 98%, τ.πл. 79-82 °С, 'Η ЯΜΡ (СϋС13) δ 7.18 (ά, ά= 8.5 Ηζ, 2Η), 6.83 (ά, = 8.5 Ηζ, 2Η), 3.76 (δ, ЗΗ), 3.57 (з, ЗΗ), 3.55 (ά, /= 12.4 Ηζ, Ш), 3.25-3.34 (т, 2Η), 3.17 (ά, ά = 12.4 Ηζ, Ш), 3.10-3.16 (т, Ш), 3.00-3.07 (т, Ш), 1.30-2.50 (т, 14Η); 13С ЯΜΡ (ΑΡΤ, СϋС13) δ 173.1 (С=Ο), 159.1(С), 130.5(СΗ), 128.1(С), 113.8(СΗ), 62.3(СΗ2), 59.ЦСΗ), 58.4(СΗ2), 55.1(СΗ3), 52.6(СΗ2), 51.4(СΗ3), 49.8(СΗ2), 32.9(СΗ2), 31.8(СΗ2), 30.0(СΗ2), 28.8(СΗ), 26.9(СΗ), 20.0(СΗ2). ГС-Μδ ηι/ζ 347 (Μ++1). Μеτил 4-[(15,55)-7-φенеτил-3,7- диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.2.1(5): выχοд 100%, τ.πл. 71-75 °С, !Η ЯΜΡ (СϋС13) δ 7.14-7.38 (η , 5Η), 3.64 (з, ЗΗ), 3.05-3.30 (т, 4Η), .2.81 (ϊ, 1 = 1.7 Ηζ, 2Η), 2.50-2.68 (т, 2Η), 2.19-2.45 (т, 4Η), 2.02-2.10 (т, Ш), 1.90-1.97 (т, Ш), 1.20-1.85 (т, 8Η); 13С ЯΜΡ (ΑΡΤ, СБС13) δ 173.4(С=Ο), 139.4(С), 129.0(СΗ), 128.2(СΗ), 127.0(СΗ), 58.9(СΗ), 58.7(СΗ2), 57.7(СΗ2), 53.9(СΗ2), 51.5(СΗ3), 49.8(СΗ2), 32.9(СΗ2), Τ Ш2004/00018758.6 (СΗ 2 ), 52.8 (СΗ 2 ), 51.5 (СΗ 2 ), 49.8 (СΗ 2 ), 33.0 (СΗ 2 ), 31.8 (СΗ 2 ), 30.1 (СΗ 2 ), 28.8 (СΗ 3 ), 26.9 ( СΗ 3 ), 20.0 (СΗ 2 ). GS-Μδ t / ζ 317 (Μ + +1). Methyl 4 - [(15,55) -7- (4-methoxybenzyl) - 3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-2-yl] butane 1.11.2.1 (4): yield 98%, mp. 79-82 ° С, 'Η ЯΜΡ (СϋС1 3 ) δ 7.18 (ά, ά = 8.5 Ηζ, 2Η), 6.83 (ά, = 8.5 Ηζ, 2Η), 3.76 (δ, ЗΗ), 3.57 (з, ЗΗ) , 3.55 (ά, / = 12.4 Ηζ, Ш), 3.25-3.34 (t, 2Η), 3.17 (ά, ά = 12.4 Ηζ, Ш), 3.10-3.16 (t, Ш), 3.00-3.07 (t, Ш ), 1.30-2.50 (t, 14Η); 13 С ЯΜΡ (ΑΡΤ, СϋС1 3 ) δ 173.1 (С = Ο), 159.1 (С), 130.5 (СΗ), 128.1 (С), 113.8 (СΗ), 62.3 (СΗ 2 ), 59. ЦСΗ), 58.4 ( СΗ 2 ), 55.1 (СΗ 3 ), 52.6 (СΗ 2 ), 51.4 (СΗ 3 ), 49.8 (СΗ 2 ), 32.9 (СΗ 2 ), 31.8 (СΗ 2 ), 30.0 (СΗ 2 ), 28.8 (СΗ) 26.9 (СΗ), 20.0 (СΗ 2 ). GS-Μδ ηι / ζ 347 (Μ + +1). Quetil 4 - [(15,55) -7-phenethyl-3,7-diazabicyclic [3.3.1] non-2-yl] butane 1.11.2.1 (5): yield 100%, mp. 71-75 ° C! Η ЯΜΡ (СϋС1 3 ) δ 7.14-7.38 (η, 5Η), 3.64 (з, ЗΗ), 3.05-3.30 (t, 4Η), .2.81 (ϊ, 1 = 1.7 Ηζ, 2Η), 2.50-2.68 (t , 2Η), 2.19-2.45 (t, 4Η), 2.02-2.10 (t, W), 1.90-1.97 (t, W), 1.20-1.85 (t, 8Η); 13 С ЯΜΡ (ΑΡΤ, СБС1 3 ) δ 173.4 (С = Ο), 139.4 (С), 129.0 (СΗ), 128.2 (СΗ), 127.0 (СΗ), 58.9 (СΗ), 58.7 (СΗ 2 ), 57.7 ( СΗ 2 ), 53.9 (СΗ 2 ), 51.5 (СΗ 3 ), 49.8 (СΗ 2 ), 32.9 (СΗ 2 ), Τ Ш2004 / 000187
3939
32.8(СΗ2), ЗГ7(СΗ2), 30.0(СΗ2), 29.0(СΗ), 26.8(СΗ), 20.0(СΗ2). ГС-Μδ ш/ζ 331 (Μ++1).32.8 (СΗ 2 ), ЗГ7 (СΗ 2 ), 30.0 (СΗ 2 ), 29.0 (СΗ), 26.8 (СΗ), 20.0 (СΗ 2 ). HS-Μδ w / ζ 331 (Μ + +1).
Пρимеρ 29. Язø-Пροπил 4-[(55,75)-1,3-диазаτρициκлο-[3.3.1.13'7]дец-4- ил]буτанοаτ 1.11.5.1(1) Смешиваюτ 1.48 г (7.6 мοль) τеτρагидροциτизина 1.11.1(1) с 7 мл 4Ν ρасτвορа ΗСΙ в изοπροπанοле и κиπяτяτ с οбρаτным χοлοдильниκοм 48 часοв (πеρвοначальнο οбρазующийся οсадοκ гидροχлορида τеτρагидροциτизина ρасτвορяюτ в χοде эτеρиφиκации). Ρеаκциοнную смесь οбρабаτываюτ избыτκοм суχοгο биκаρбοнаτа наτρия, φильτρуюτ и κοнценτρиρуюτ на ροτορнοм исπаρиτеле. Пοлученнοе маслο πο данным ГС Μδ анализа πρедсτавляеτ сοбοй сοединение изο- προπил 4-[(15,55)-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.2.1(6) [т/ζ 255(Μ++1)], с сοдеρжанием οснοвнοгο вещесτва 95%; выχοд 2 г (97%). Ρасτвορяюτ 100 мг (0.39 мοль) сοединение 1.11.2.1(6) в 5 мл τеτρагидροφуρана, дοбавляюτ 30 мг (1 мοль) πаρаφορма, πеρемешиваюτ ποлученную ρеаκциοнную смесь 12 часοв πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе, φильτρуюτ чеρез τοнκий слοй силиκагеля и κοнценτρиρуюτ на ροτορнοм исπаρиτеле, ποлучая в οсτаτκе сοединение 1.11.5.1(1) в виде бесцвеτнοгο масла, выχοд 91 мг (87 %); *Η ЯΜΡ (СГ>С13) δ 4.93 (геπτеτ, /= 6.2 Ηζ, Ш), 4.58-4.72 (т, Ш), 4.54(ά, /=12.0 Ηζ, Ш), 4.35 (ά, _ = 12.0 Ηζ, Ш), 3.05-4.80 (т, 6Η), 1.40-2.30 (т, 10Η), 1.16 (ά, /= 6.2 Ηζ, 6Η); 13С ЯΜΡ (СϋС13) δ 172.5, 67.6, 66.8, 62.0, 57.4, 55.9, 50.2, 34.4, 33.7, 29.2, 27.3, 24.3, 21.7, 21.4; ГС-Μδ, т/ζ 267 (ΜЧϊ). Пρимеρ 30. Μеτил 4-[(55,75)-(2-οκсο-1,3-диазаτρициκлο-[3.3.1.13'7]дец-4- ил)]буτанοаτ 1.11.5.2(1): Κислοτным меτанοлизοм τеτρагидροциτизина 1.11.1(1) с ποследующей οбρабοτκοй биκаρбοнаτοм наτρия (см. οбщую меτοдиκу ποлучения сοединений 1.11.2.1(1-5 ) ποлучаюτ 0.25 Ν вοднο-меτанοльный ρасτвορ меτил 4- [(55,75)-(3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил)]буτанοаτа 1.11.2.1(7), ГС-Μδ т/ζ 253 (Μ++1). Κ 3 мл эτοгο ρасτвορа, сοдеρжащегο 0.75 мοль. сοединения 1.11.2.1(7), дοбавляюτ уκсусную κислοτу дο ρΗ = 6 и 0.19 г (1 мοль) κаρбοκсидиимидазοла. Смесь πеρемешиваюτ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе 30 минуτ и заτем нагρеваюτ в миκροвοлнο- вοм ρеаκτορе 20 мин πρи 130 °С. Ρеаκциοнную смесь κοнценτρиρуюτ на ροτορнοм исπаρиτеле и χροмаτοгρаφиρуюτ на силиκагеле (ΤГΦ - эτанοл, гρадиенτ οτ 2 : 8 дο 100% ΕЮΗ). Βыχοд сοединения 1.11.5.2(1) 0.061 г (32 %), τ. πл. 103-105 °С, :Η ЯΜΡ (СϋС13) δ 4.74 (ά, _/= 13.6 Ηζ, Ш), 4.57 (ά, ά = 13.9 Ηζ, Ш), 4.17 (άά, 7=1.8, 13.5 Ηζ, Ш), 3.57 (з, ЗΗ), 3.43 (άϊ, _/= 3.0, 11.4 Ηζ, Ш), 3.05 (άϊ, ά = 2.2, 13.3 Ηζ, Ш), 2.72-2.88 (т, 2Η), 2.25-2.45 (т, 2Η), 2.00-2.23 (т, Ш), 1.70-1.95 (т,5Η), 1.40-1.70 (т, ΡСΤЯШ2004/000187Example 29. Yazor-propyl 4 - [(55.75) -1,3-diazotricyclo- [3.3.1.1 3 ' 7 ] dec-4-yl] butane 1.11.5.1 (1) Mix 1.48 g (7.6 mol) of tetrahydrocytisine 1.11.1 (1) with 7 ml of 4Ν ΗСΙ discharger in the isothermal panel and recharged with a 48-hour reflux condenser (initial hydrated process unit The process mixture is treated with excess dry sodium biofilter, filter and concentrate on the rotary evaporator. The obtained oil, according to the HS Μδ analysis, provides a compound of 4 - [(15,55) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-2-yl] butane 1.11.2.1 (6) [t / ζ 25 (Μ + +1)], with the content of the main substance 95%; yield 2 g (97%). Ρasτvορyayuτ 100 mg (0.39 mοl) sοedinenie 1.11.2.1 (6) in 5 ml τeτρagidροφuρana, dοbavlyayuτ 30 mg (1 mοl) πaρaφορma, πeρemeshivayuτ ποluchennuyu ρeaκtsiοnnuyu mixture 12 chasοv πρi κοmnaτnοy τemπeρaτuρe, φilτρuyuτ cheρez τοnκy slοy siliκagelya and κοntsenτρiρuyuτ on ροτορnοm isπaρiτele, ποluchaya the remainder of the compound 1.11.5.1 (1) in the form of a colorless oil, yield 91 mg (87%); * Η ЯΜΡ (СГ> С1 3 ) δ 4.93 (heptet, / = 6.2 Ηζ, Ш), 4.58-4.72 (t, Ш), 4.54 (ά, / = 12.0 Ηζ, Ш), 4.35 (ά, _ = 12.0 Ηζ, Ш), 3.05-4.80 (t, 6Η), 1.40-2.30 (t, 10Η), 1.16 (ά, / = 6.2 Ηζ, 6Η); 13 С ЯΜΡ (СϋС1 3 ) δ 172.5, 67.6, 66.8, 62.0, 57.4, 55.9, 50.2, 34.4, 33.7, 29.2, 27.3, 24.3, 21.7, 21.4; GS-Μδ, t / ζ 267 (ΜЧϊ). Example 30. Methyl 4 - [(55.75) - (2-oxo-1,3-diazatricyclo- [3.3.1.1 3 ' 7 ] dec-4-yl)] butane 1.11.5.2 (1): Acid methanolysis of the tetracycline 1.11.1 (1) with the next industrial bicarbonate (see the general method for the connection 3.3.1] non-2-yl)] butane 1.11.2.1 (7), GS-Μδ t / ζ 253 (Μ + +1). Κ 3 ml of this solution containing 0.75 mol. Of compound 1.11.2.1 (7) , add acetic acid to ρΗ = 6 and 0.19 g (1 mol) of carboxyxidimidazole. The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes and then heated. A complete reaction of 20 minutes at 130 ° C. A reactive mixture is concentrated on a rotary evaporator and an integrated silica gel (2nd grade 2%). ..), τ πl 103-105 ° C,: Η YAΜΡ (SϋS1 3) δ 4.74 (ά, _ / = 13.6 Ηζ, SH), 4.57 (ά, ά = 13.9 Ηζ, SH), 4.17 (άά, 7 = 1.8, 13.5 Ηζ, Ш), 3.57 (h, ЗΗ), 3.43 (άϊ, _ / = 3.0, 11.4 Ηζ, Ш), 3.05 (άϊ, ά = 2.2, 13.3 Ηζ, Ш), 2.72-2.88 (t , 2Η), 2.25-2.45 (t, 2Η), 2.00-2.23 (t, W), 1.70-1.95 (t, 5Η), 1.40-1.70 (t, ΡСΤЯШ2004 / 000187
4040
2Η); 13С ЯΜΡ (ΑΡΤ, СϋС13) δ 169.8 (С=Ο), 156.0(С=Ο), 59.4(СΗ), 52.5(СΗ), 49.0(СΗ2), 45.7(СΗ2), 44.2(СΗ2), 33.3(СΗ2), ЗЗ.Ι(СΗ), 32.7(СΗ2), 27.8(СΗ2), 27.7(СΗ3), 20.0(СΗ2); ГС-Μδ 253 (ΜЧ-1).2Η); 13 С ЯΜΡ (ΑΡΤ, СϋС1 3 ) δ 169.8 (С = Ο), 156.0 (С = Ο), 59.4 (СΗ), 52.5 (СΗ), 49.0 (СΗ 2 ), 45.7 (СΗ 2 ), 44.2 (СΗ 2) ), 33.3 (СΗ 2 ), ЗЗ.Ι (СΗ), 32.7 (СΗ 2 ), 27.8 (СΗ 2 ), 27.7 (СΗ 3 ), 20.0 (СΗ 2 ); GS-Μδ 253 (ΜЧ-1).
Пρимеρ 31. Κοмбинаτορная библиοτеκа меτил 4-[(15,55)-3-ацеτил-(3,7- диазабициκлο-[3.3.1]нοн-2-ил)]буτанοаτοв 1.11.3.1(1-5). Паρаллельный синτез κοмбинаτορнοй библиοτеκи προвοдяτ в синτезаτορе "СοтЫδуη-012-3000". Β κаждый из 5 ρеаκτοροв синτезаτορа загρужаюτ πο 1 г сοοτвеτсτвующегο 7-замещеннοгο меτил буτанοаτа 1.11.2.1(1-5) и πο 10 мл уκсуснοгο ангидρида. Ρеаκциοнную массу πеρемешиваюτ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе в τечение 12 часοв и κοнценτρиρуюτ ρеаκциοнную смесь дοсуχа в ваκуумнοй ценτρиφуге. Пοлучаюτ κοмбинаτορную библиοτеκу, вκлючающую 5 сοединений 1.11.3.1(1-5), κοτορые πο данным ГС/Μδ имеюτ сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва выше 96%. Ηиже πρиведены названия ποлученныχ сοединений, выχοд, φизиκο-χимичесκие и сπеκτρальные данные. Μеτил 4-[(15,55 -(3-ацеτил-7-эτил-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил)]буτанοаτ 1.11.3.1(1): выχοд 11 >; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 97%; ГС-Μδ т/ζ 297 (Μ++1), вρемя удеρжания 2,39 мин. Μеτил 4-{(15,55)-[3-ацеτил-7-(циκлοπρπилмеτил)-3,7- диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]}буτанοаτ 1.11.3.1(2): выχοд 12 %; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 97%; ГС-Μδ ηι/ζ 323 (Μ +1), вρемя удеρжания 2,66 мин. Μеτил 4-[(15,55)-(3-ацеτил-7-бензил-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(3): выχοд 52 %; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 99%; ГС-Μδ ηι/ζ 359 (Μ^+1), вρемя удеρжания 3,00 мин. Μеτил 4-[(15,55)-(3-ацеτил-7-φенеτил-3,7- диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(4): выχοд 52 %; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 99%; ГС-Μδ ηι/ζ 373 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,20 мин. Μеτил 4-[(15,55)-3-ацеτил-7-(4-меτοκсибензил)-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2- ил]буτанοаτ 1.11.3.1(5): выχοд 50 %; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 99%; ГС-Μδ ηι/ζ 389 (ΜГ+1), вρемя удеρжания 3,08 мин.Example 31. The methyl library of methyl 4 - [(15,55) -3-acetyl- (3,7-diazabicyclo- [3.3.1] non-2-yl)] butane 1.11.3.1 (1-5). The parallel synthesis of the combined library is carried out in the synthesis of "Cellsδуη-012-3000". Из Each of the 5 processes of the synthesis is loaded with only 1 g of the corresponding 7-substituted methyl butane 1.11.2.1 (1-5) and π 10 ml of acetic anhydride. The active mass is mixed at room temperature for 12 hours and the active mixture is concentrated in a vacuum center. They receive a combination library, including 5 connections 1.11.3.1 (1-5), which, according to the HS / Μδ, have a basic content of more than 96%. The following are the names of the resulting compounds, outputs, physical and chemical data. Hetel 4 - [(15,55 - (3-acetyl-7-ethyl-3,7-diazabicyclic [3.3.1] non-2-yl)] butane 1.11.3.1 (1): exit 11>; contents of the main substance 97%; GS-Μδ t / ζ 297 (Μ + +1), while holding 2.39 min. Hetil 4 - {(15,55) - [3-acetyl-7- (cyclo-phenylmethyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-2-yl]} but 1.11.3.1 (2): yield 12%; content of the main substance 97%; HS-Μδ ηι / ζ 323 (Μ +1), while holding 2.66 min. Hetel 4 - [(15,55) - (3-acetyl-7-benzyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-2-yl] butane 1.11.3.1 (3): 52% yield; content of the main substance 99%; HS-Μδ ηι / ζ 359 (Μ ^ + 1), holding time 3.00 min. Hetil 4 - [(15,55) - (3-acetyl-7-phenethyl-3,7-diazabicyclic [3.3 .1] non-2-yl] butane 1.11 .3.1 (4): 52% yield; Main substance content 99%; HS-Μδ ηι / ζ 373 (Μ + +1), while holding for 3.20 min. Test 4 - [(15,55) -3-acetyl -7- (4-methoxybenzyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-2-yl] butane 1.11.3.1 (5): 50% yield; 99% content of the basic substance; HS-Μδ ηι / ζ 38 (ΜГ + 1), while holding 3.08 min.
Пρимеρ 32. Κοмбинаτορная библиοτеκа меτил 4-[(15,55)-(3,7-диазабициκлο [3.3.1] -нοн-2-ил)]буτанοаτοв 1.11.3.1(6-48): Паρаллельный синτез κοмбинаτορнοй библиοτеκи προвοдяτ в 4-х синτезаτορаχ "СοтЫδуη-012-3000". Β κаждый из 43 ρеаκτοροв синτезаτοροв загρужаюτ πο 1 г сοοτвеτсτвующегο 7-замещеннοгο меτил буτанοаτа 1.11.2.1(1-5) в смеси 10 мл χлοροφορма и 660 мκл (~ 1.2 эκв.) τρиэτиламина и дοбавляюτ πο 12 эκв. сοοτвеτсτвующегο ацил- или сульφοнилχлορида. Ρеаκциοнные смеси πеρемешиваюτ 12 часοв πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе, дοбавляюτ в κаждый ρеаκτορ ποϊθ мл дисτиллиροваннοй вοды, οτделяюτ вοдные слοи, ορганичесκие слοи κοнценτρиρуюτ в ваκууме. Пοлучаюτ κοмбинаτορную библиοτеκу, вκлючающую 43 сοединения 1.11.3.1(6-48), κοτορые πο данным ГС/Μδ имеюτ сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва выше 85%. Ηиже πρиведены названия ποлученныχ сοединений, выχοд, φизиκο-χимичесκие и сπеκτρальные. Μеτил ^-{( .ι.δ^^- -эτил-З- -φτοροбензοил)- 3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]}буτанοаτ 1.11.3.1(6): выχοд 67 %; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 99%; ГС-Μδ ηι/ζ 377 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,05 мин. Μеτил 4-[(15,55)-{3-[2-(3,4-димеτοκсиφенил)ацеτил]-7-эτил-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн- 2-ил}]буτанοаτ 1.11.3.1(7): выχοд 100 %; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 99%; ГС- Μδ ηι/ζ 509 (Μ^+1), вρемя удеρжания 3,57 мин. Μеτил 4-{(15,55 -[7-эτил-3-(3- πиρидинилκаρбοнил)-3,7-диазаби-циκлο[3.3.1]нοн-2-ил]}буτанοаτ 1.11.3.1(8): выχοд 31 %; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 95%; ГС-Μδ ηι/ζ 360 (Μ++1), вρемя удеρжания 2,39 мин. Μеτил 4-{(15,55)-[7-эτил-3-(2-τиенилκаρбοнил)-3,7- диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]}буτанοаτ 1.11.3.1(9): выχοд 61 %; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 99%; ГС-Μδ η /ζ 365 (Μ^+1), вρемя удеρжания 3,00 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-эτил-3-(2-τиенилсульφοнил)-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2- ил]буτанοаτ 1.11.3.1(10): выχοд 40 %>; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 95%>; ГС-Μδ ηι/ζ 401 (Μ^+1), вρемя удеρжания 3,30 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-эτил-3-{[3- (τρиφτορмеτил)φенил]-сульφοнил}-3,7-диазабициκлο[3.3.1]-нοн-2-ил)]буτанοаτ 1.11.3.1(11): выχοд 61 %; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 96%; ГС-Μδ т/ζ 463 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,70 мин. Μеτил 4-[(15,55)-3-(2,3-дигидρο-1,4- бензοдиοκсин-6-илсульφοнил)-7-эτил-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(12): выχοд 73 %; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 93%>; ГС-Μδ η /ζ 453 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,42 мин. Μеτил 4-[(15,55)-3-(бензилсульφοнил)-7-эτил- 3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(13): выχοд 82 %; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 86%; ГС-Μδ т/ζ 409 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,44 мин. Μеτил 4-{(15,55)-[7-(циκлοπροπилмеτил)-3-(4-φτοροбензοил)-3,7- диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]}буτанοаτ 1.11.3.1(14): выχοд 81%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 99%; ГС-Μδ т/ζ 403 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,34 мин. Μеτил 4-[(15,55)-{3-[2-(3,4-димеτοκсиφенил)ацеτил]-7-(циκлοπρο-πилмеτил)-3,7- диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил}]буτанοаτ 1.11.3.1(15): выχοд 100%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 98%; ГС-Μδ η /ζ 459 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,26 мин. Μеτил 4-[(15,55)- 7 - (циκлοπροπилмеτил) - 3 - (3-πиρидинилκаρбοнил )-3,7- диазабициκлο [3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(16): выχοд 45%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 99 >; ГС-Μδ ηι/ζ 386 (Μ^+1), вρемя удеρжания 3,59 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-(циκлοπροπилмеτил) - . 3 - (2-τиенилκаρбοнил ) - 3,7 - диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил] буτанοаτ 1.11.3.1(17): выχοд 77%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 99%; ГС-Μδ т/ζ 391 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,28 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-(циκлοπροπилмеτил)-3-(2-τиенилсульφοнил)-3,7-диазабициκлο- [3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(18): выχοд 68%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 86%; ГС-Μδ ΙΪΙ/Ζ 427 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,48 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7- (циκлοπρπилмеτил)-3-{[3-(τρиφτορмеτ_л)-φенил]сульφοнил}-3,7- диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(19): выχοд 58%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 76 >; ГС-Μδ ш/ζ 489 (Μ^+1), вρемя удеρжания 3,83 мин. Μеτил 4-[(15,55)-3-(2,3-дигидρο-1,4-бензοдиοκсин-6-илсульφοнил)-7- (циκлοπροπилмеτил)-3,7-диазабициκлο[3.3.1]-нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(20): выχοд 99%>; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 63%>; ГС-Μδ η /ζ 479 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,61 мин. Μеτил 4-[(15,55)-3-(бензилсульφοнил)-7-EXAMPLE 32. The composite library was labeled 4 - [(15,55) - (3,7-diazabicyclic [3.3.1] -on-2-yl)] butane 1.11.3.1 (6-48): The parallel synthesis of the combiner 4 syntheses "CELLS δуη-012-3000". Из Each of the 43 synthetic processes is loaded with 1 g of the corresponding 7-substituted methyl butane 1.11.2.1 (1-5) in a mixture of 10 ml of ethyl chloride and 660 eq. Corresponding acyl or sulfonylidea. The stirred mixtures are stirred for 12 hours and at room temperature, added to each Reacted water ml of distilled water separates aqueous layers, organic layers concentrate in a vacuum. They receive a combination library that includes 43 connections 1.11.3.1 (6-48), which, according to the HS / Μδ, have a basic content of more than 85%. Below, the names of the resulting compounds, outputs, physical and chemical are given. Let ^ - {(.ι.δ ^^ - -ethyl-З- -φτοροbenzoyl) - 3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-2-yl]} butane 1.11.3.1 (6): yield 67%; content of the main material 99%; GS-Μδ ηι / ζ 377 (Μ + +1), while the rest is 3.05 minutes. Methyl 4 - [(15,55) - {3- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) acetyl] -7-ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-2-yl}] butane 1.11. 3.1 (7): yield 100%; content of the main material 99%; GS- Μδ ηι / ζ 509 (Μ ^ + 1), while keeping 3.57 min. Hetel 4 - {(15,55 - [7-ethyl-3- (3-pyridinylalkyl) -3,7-diazabi-cyclic [3.3.1] non-2-yl]} butane 1.11.3.1 (8): quit 31%; content of the main material 95%; GS-Μδ ηι / ζ 360 (Μ + +1), while holding time 2.39 min. 4 - {(15,55) - [7-ethyl-3- (2- thienylcarbonate) -3,7- diazabicyclo [3.3.1] non-2-yl]} butane 1.11.3.1 (9): yield 61%; content of the main substance 99%; HS-Μδ η / ζ 365 (Μ ^ + 1 ), while holding up for 3.00 minutes, Hetyl 4 - [(15,55) -7-ethyl-3- (2-thienylsulfonyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] none-2-yl] butane 1.11. 3.1 (10): yield 40%>; maintenance of the main material 95%>; HS-Μδ ηι / ζ 401 (Μ ^ + 1), while holding for 3.30 minutes, received 4 - [(15,55) -7- etil-3 - {[3- (τρ and φmethyl) phenyl] -s ul}} -3,7-diazabicyclic [3.3.1] -on-2-yl)] butane 1.11.3.1 (11): yield 61%; content of the main material 96%; GS-Μδ t / ζ 463 (Μ + +1), while the rest is 3.70 min. Hetil 4 - [(15,55) -3- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl) -7-ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-2-yl] Butane 1.11.3.1 (12): yield 73%; content of the main material 93%>; GS-Μδ η / ζ 453 (Μ + +1), while the rest is 3.42 min. Hetel 4 - [(15,55) -3- (benzylsulfonyl) -7-ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-2-yl] butane 1.11.3.1 (13): yield 82%; content of the main material 86%; GS-Μδ t / ζ 409 (Μ + +1), while the holding time is 3.44 min. Hetel 4 - {(15,55) - [7- (cyclic) -3- (4-phenylbenzyl) -3,7-diazabicyl [3.3.1] non-2-yl]} butane 1.11.3.1 (14): yield 81%; content of the main material 99%; GS-Μδ t / ζ 403 (Μ + +1), while the holding time is 3.34 min. Methyl 4 - [(15,55) - {3- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) acetyl] -7- (cyclo-propylmethyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-2-yl} ] Butane 1.11.3.1 (15): yield 100%; content of the main material 98%; GS-Μδ η / ζ 459 (Μ + +1), while keeping 3.26 minutes. Ketil 4 - [(15,55) - 7 - (cycloethyl) - 3 - (3-pyridinylalkyl) -3,7- diazabicyclo [3.3.1] non-2-yl] butane 1.11.3.1 (16): 45% yield; content of the basic material 99>; GS-Μδ ηι / ζ 386 (Μ ^ + 1), while keeping 3.59 minutes. Hetel 4 - [(15,55) -7- (cyclopropylmethyl) -. 3 - (2-thienylcarbonyl) - 3,7 - diazabicyclo [3.3.1] non-2-yl] butane 1.11.3.1 (17): yield 77%; content of the main material 99%; GS-Μδ t / ζ 391 (Μ + +1), while the rest is 3.28 minutes. Ketil 4 - [(15,55) -7- (cyclo-propylmethyl) -3- (2-thienylsulfonyl) -3,7-diazabicyclo- [3.3.1] non-2-yl] butane 1.11.3.1 (18): quit 68%; content of the main material 86%; GS-Μδ ΙΪΙ / Ζ 427 (Μ + +1), while the rest is 3.48 min. Methyl 4 - [(15,55) -7- (cyclo-methyl) -3 - {[3- (t τpиττмеρлл))) phenyl] sulfonyl} -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-2-yl] butane 1.11. 3.1 (19): yield 58%; content of the basic material 76>; GS-Μδ w / ζ 489 (Μ ^ + 1), while keeping 3.83 min. Methyl 4 - [(15,55) -3- (2,3-dihydrogen-1,4-benzodioxyn-6-ylsulfonyl) -7- (cyclo-alkyl methyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] -non-2 -il] butane 1.11.3.1 (20): yield 99%>; content of the basic material 63%>; GS-Μδ η / ζ 479 (Μ + +1), while the holding time is 3.61 min. Hetel 4 - [(15,55) -3- (benzylsulfonyl) -7-
(циκлοπροπилмеτил)-3,7-диазабициκлο-[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(21): выχοд 97%>; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 71%>; ГС-Μδ ш/ζ 435 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,63 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-бензил-3-(2-τиенилсульφοнил)-3,7- диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(22): выχοд 100%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 86%; ГС-Μδ ηι/ζ 463 (Μ^+1), вρемя удеρжания 3,55 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-бензил-3-(4-φτοροбензοил)-3,7-диазабициκлο[3.3.1]-нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(23): выχοд 100%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 99%; ГС-Μδ т/ζ 439 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,58 мин. Μеτил 4-{(15,55)-{3-[2-(3,4- димеτοκсиφенил)ацеτил]-7-бензил-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил}буτанοаτ 1.11.3.1(24): выχοд 100%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 99%>; ГС-Μδ ηι/ζ 495 (ΜГЧ-1), вρемя удеρжания 3,40 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-бензил-3-(3- πиρидинилκаρбοнил)-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(25): выχοд 99 >; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 92%>; ГС-Μδ ηι/ζ 422 (Μ++1), вρемя удеρжания 2,95 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-бензил-3-(2-τиенилκаρбοнил)-3,7- диазабициκлο-[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(26): выχοд 100%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 88%; ГС-Μδ η /ζ 427 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,51 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-бензил-3-(меτилсульφοнил)-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2- ил]буτанοаτ 1.11.3.1(27): выχοд 60%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 98%ο; ГС-Μδ т/ζ 395 (Μ^+1), вρемя удеρжания 3,20 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-бензил-3-{[3- (τρиφτορмеτил)φенил]-сульφοнил}-3,7-диазабициκлο-[3.3.1]нοн-2-ил]-буτанοаτ 1.11.3.1(28): выχοд 100%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 88%; ГС-Μδ ηι/ζ 525 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,94 мин. Μеτил 4-[(15,55)-3-(2,3-дигидρο-1,4- бензοдиοκсин-6-илсульφοнил)-7-бензил-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2- ил]буτанοаτ 1.11.3.1(29): выχοд 100%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 88%; ГС-Μδ ш/ζ 515 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,68 мин. Μеτил 4-[(15,55 -3-(бензилсульφοнил)- 7-бензил-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(30): выχοд 99%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 90%; ГС-Μδ т/ζ 471 (Μ^+Ι), вρемя удеρжания 3,76 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-(4-меτοκсибензил)-3-(4-φτορбензοил)-3,7- диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(31): выχοд 100%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 99%; ГС-Μδ ηι/ζ 469 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,56 мин. Μеτил 4-{(15,55)-{3-[2-(3,4-димеτοκсиφенил)ацеτил]-7-(4-меτοκсибензил)-3,7- диазабициκлο-[3.3.1]нοн-2-ил}}буτанοаτ 1.11.3.1(32): выχοд 100%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 98%; ГС-Μδ ηι/ζ 525 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,44 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-(4-меτοκсибензил)-3-(3-πиρидинил-κаρбοнил)-3,7- диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(33): выχοд 100%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 99%; ГС-Μδ ш/ζ 452 (ΜГ^+Ι), вρемя удеρжания 2,95 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-(4-меτοκсибензил)-3-(2-τиенилκаρбοнил)-3,7-диазабициκлο- [3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(34): выχοд 99%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 83%; ГС-Μδ т/ζ 457 (Μ++1), вρемя удеρжания 3.54 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-(4- меτοκсибензил)-3-(2-τиенил-сульφοнил)-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2- ил]буτанοаτ 1.11.3.1(35): выχοд 100%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 87%; ГС-Μδ ηι/ζ 501 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,77 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-(4-меτοκсибензил)-3- (меτилсульφοнил)-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(36): выχοд 55%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 95%; ГС-Μδ ш/ζ 425 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,29 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-(4-меτοκсибензил)-3-{[3-(τρиφτορмеτил)φенил]- сульφοнил}-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(37): выχοд 100%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 84%; ГС-Μδ т/ζ 555 (Μ++1), вρемя удеρжания 9,96 мин. Μеτил 4-[(15,55)-3-(2,3-дигидρο-1,4-бензοдиοκсин-6-илсульφοнил)-7-(4- меτοκси-бензил)-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(38): выχοд 100%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 91%; ГС-Μδ т/ζ 545 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,73 мин. Μеτил 4-[3-(бензил-сульφοнил)-7-(4-меτοκсибензил)-3,7- Ρ ΤЯШ2004/000187(cyclopropylmethyl) -3,7-diazabicyclo- [3.3.1] non-2-yl] butane 1.11.3.1 (21): yield 97%>; content of the main material 71%>; GS-Μδ w / ζ 435 (Μ + +1), while the rest is 3.63 min. Methyl 4 - [(15,55) -7-benzyl-3- (2-thienylsulfonyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-2-yl] butane 1.11.3.1 (22): yield 100%; content of the main material 86%; GS-Μδ ηι / ζ 463 (Μ ^ + 1), while keeping 3.55 min. Hetel 4 - [(15,55) -7-benzyl-3- (4-φτοροbenzoyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] -non-2-yl] butane 1.11.3.1 (23): yield 100% ; content of the main material 99%; GS-Μδ t / ζ 439 (Μ + +1), while keeping 3,58 min. Methyl 4 - {(15,55) - {3- [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) acetyl] -7-benzyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-2-yl} butane 1.11.3.1 (24): yield 100%; content of the basic material 99%>; GS-Μδ ηι / ζ 495 (ΜГЧ-1), while the rest is 3.40 min. Methyl 4 - [(15,55) -7-benzyl-3- (3-pyridinylalkylcarbonyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-2-yl] butane 1.11.3.1 (25): yield 99>; content of the main material 92%>; GS-Μδ ηι / ζ 422 (Μ + +1), while keeping 2.95 min. Hetil 4 - [(15,55) -7-benzyl-3- (2-thienylcarbonyl) -3,7-diazabicyclo- [3.3.1] non-2-yl] butane 1.11.3.1 (26): yield 100% ; content of the main material 88%; GS-Μδ η / ζ 427 (Μ + +1), while the holding time is 3.51 min. Methyl 4 - [(15,55) -7-benzyl-3- (methylsulfonyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-2-yl] butane 1.11.3.1 (27): 60% yield; Maintenance of the main substance 98% ο; GS-Μδ t / ζ 395 (Μ ^ + 1), while holding time 3.20 min. Methyl 4 - [(15,55) -7-benzyl-3 - {[3- (thiophenylmethyl) phenyl] -sulphonyl} -3,7-diazabicyclo- [3.3.1] non-2-yl] butane 1.11. 3.1 (28): yield 100%; content of the main material 88%; GS-Μδ ηι / ζ 525 (Μ + +1), while the rest is 3.94 minutes. Methyl 4 - [(15,55) -3- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl) -7-benzyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-2-yl] Butane 1.11.3.1 (29): yield 100%; content of the main material 88%; GS-Μδ w / ζ 515 (Μ + +1), while the rest is 3.68 min. Ketil 4 - [(15,55 -3- (benzylsulfonyl) - 7-benzyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-2-yl] butane 1.11.3.1 (30): 99% yield; maintenance of the main substance 90%; HS-Μδ t / ζ 471 (Μ ^ + Ι), while holding 3.76 min. 4 - [(15,55) -7- (4-methoxybenzyl) -3- (4-φτορbenzyl) - 3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-2-yl] butane 1.11.3.1 (31): yield 100%; content of the main substance 99%; HS-Μδ ηι / ζ 469 (Μ + +1), while 3.56 min. Methyl 4 - {(15,55) - {3- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) acetyl] -7- (4-methoxybenzyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-2-yl}} but 1.11.3.1 (32): yield 100%; content of the main substance 98%; HS-Μδ ηι / ζ 525 (Μ + +1), while keeping 3.44 min. did 4- [ (15,55) -7- (4th etoxybenzyl) -3- (3-pyridinyl-carboxylic) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-2-yl] butane 1.11.3.1 (33): 100% yield; 99% material content; w / ζ 452 (ΜГ ^ + Ι), while holding up for 2.95 minutes Hetil 4 - [(15,55) -7- (4-methoxybenzyl) -3- (2-thienylcarbonyl) -3,7-diazabicyclo- [3.3.1] new-2-yl] but 1.11.3.1 (34): yield 99%; contents of the main substance 83%; GS-Μδ t / ζ 457 (Μ + +1), while the holding time is 3.54 min. Methyl 4 - [(15,55) -7- (4-methoxybenzyl) -3- (2-thienyl-sulfonyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-2-yl] butane 1.11.3.1 (35 ): yield 100%; content of the main material 87%; GS-Μδ ηι / ζ 501 (Μ + +1), while keeping 3.77 min. Methyl 4 - [(15,55) -7- (4-methoxybenzyl) -3- (methylsulfonyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-2-yl] butane 1.11.3.1 (36): yield 55 %; content of the basic material 95%; GS-Μδ w / ζ 425 (Μ + +1), while the hold time is 3.29 minutes. Methyl 4 - [(15,55) -7- (4-methoxybenzyl) -3 - {[3- (thiophenyl) phenyl] - sulfonyl} -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-2-yl] butane 1.11.3.1 (37): yield 100%; content of the basic material 84%; GS-Μδ t / ζ 555 (Μ + +1), while holding time 9.96 min. Methyl 4 - [(15,55) -3- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl) -7- (4-methoxybenzyl) -3,7-diazabicyclic [3.3.1] non-2-yl] butane 1.11.3.1 (38): yield 100%; content of the basic material 91%; GS-Μδ t / ζ 545 (Μ + +1), while the rest is 3.73 min. Methyl 4- [3- (benzyl-sulfonyl) -7- (4-methoxybenzyl) -3,7- Ρ ΤЯШ2004 / 000187
4444
диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(39): выχοд 88%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 89%; ЬС-Μδ ηι/ζ 501 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,77 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-φенеτил-3-(4-φτοροбензοил)-3,7-диазабициκлο-[3.3.1]нοн-2- ил]буτанοаτ 1.11.3.1(40): выχοд 91%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 99%>; ГС-Μδ ш ζ 453 (ΜГ^+Ι), вρемя удеρжания 3,70 мин. Μеτил 4-{(15,55)-{3-[2-(3,4- димеτοκсиφенил)ацеτил]-7-φенеτил-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил}}буτанοаτ 1.11.3.1(41): выχοд 100%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 98%>; ГС-Μδ т/ζ 509 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,57 мин. Μеτил 4-[(15,55 -7-φенеτил-3-(3- πиρидинилκаρбοнил)-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(42): выχοд 96%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 99%; ГС-Μδ ηι/ζ 436 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,06 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-φенеτил-3-(2-τиенилκаρбοнил)-3,7- диазабициκлο-[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(43): выχοд 80%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 99%>; ГС-Μδ т/ζ 441 (Μ^+1), вρемя удеρжания 3,52 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-φенеτил-3-(меτил-сульφοнил)-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2- ил]буτанοаτ 1.11.3.1(44): выχοд 40%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 90%; ГС-Μδ ηι/ζ 409 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,42 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-φенеτил-3-(2- τиенилсульφοнил)-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(45): выχοд 100%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 90%; ГС-Μδ т/ζ 477 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,69 мин. Μеτил 4-[(15,55 -7-φенеτил-3-{[3-(τρиφτορмеτил)-φенил]-сульφοнил}- 3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(46): выχοд 100%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 80%>; ГС-Μδ т/ζ 539 (Μ++1), вρемя удеρжания 4,11 мин. Μеτил 4-[(15,55)-3-(2,3-дигидρο-1,4-бензοдиοκсин-6-илсульφοнил)-7-φенеτил-3,7- диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(47): выχοд 100%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 96%; ГС-Μδ т/ζ 529 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,91 мин. Μеτил 4-[(15,55)-3-(бензилсульφοнил)-7-φенеτил-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2- ил]буτанοаτ 1.11.3.1(48): выχοд 67%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 82%; ГС-Μδ η /ζ 485 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,89 мин.diazabicyclo [3.3.1] non-2-yl] butane 1.11.3.1 (39): yield 88%; content of the main material 89%; BC-Μδ ηι / ζ 501 (Μ + +1), while the rest is 3.77 minutes. Hetel 4 - [(15,55) -7-phenethyl-3- (4-phenylbenzyl) -3,7-diazabicyclo- [3.3.1] non-2-yl] butane 1.11.3.1 (40): yield 91% ; content of the basic material 99%>; GS-Μδ ш ζ 453 (ΜГ ^ + Ι), while the rest is 3.70 min. Methyl 4 - {(15,55) - {3- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) acetyl] -7-phenethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-2-yl}} butane 1.11. 3.1 (41): yield 100%; content of the main material 98%>; GS-Μδ t / ζ 509 (Μ + +1), while holding time 3.57 min. Hetel 4 - [(15,55 -7-phenethyl-3- (3-pyridinylcarbonyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-2-yl] butane 1.11.3.1 (42): yield 96%; content The main substance is 99%; GS-Μδ ηι / ζ 436 (Μ + +1), while holding for 3.06 minutes. 4 - [(15,55) -7-phenethyl-3- (2-thienylcarbenyl) -3, 7- diazabicyclo- [3.3.1] non-2-yl] butane 1.11.3.1 (43): yield 80%; content of the main substance 99%>; HS-Μδ t / ζ 441 (Μ ^ + 1), while keeping 3.52 min. Methyl 4 - [(15,55) -7-phenethyl-3- (methyl sulfonyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-2-yl] butane 1.11.3.1 (44) : 40% yield; main substance content 90%; HS-Μδ ηι / ζ 409 (Μ + +1), holding time 3.42 min. 4 - [(15,55) -7-phenethyl-3- (2 - τienylsulφο yl) -3,7-diazabitsiκlο [3.3.1] nοn-2-yl] buτanοaτ 1.11.3.1 (45): 100% vyχοd; sοdeρzhanie οsnοvnοgο veschesτva 90% heavy-Μδ m / ζ 477 (Μ + +1) , while holding 3.69 minutes, Hetil 4 - [(15.55 -7-phenethyl-3 - {[3- (thirophenyl) phenyl] sulfonyl} - 3,7-diazabicyclic [3.3.1] non-2 -il] Butane 1.11.3.1 (46): output 100%; content of the main material 80%>; ГС-Μδ т / ζ 539 (Μ + +1), while keeping 4.11 min. Hetel 4 - [(15,55) -3- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxyn-6-ylsulfonyl) -7-phenethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-2-yl] Butane 1.11.3.1 (47): yield 100%; content of the main material 96%; GS-Μδ t / ζ 529 (Μ + +1), while the holding time is 3.91 min. Quetil 4 - [(15,55) -3- (benzylsulfonyl) -7-phenethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-2-yl] butane 1.11.3.1 (48): yield 67%; content of the main material 82%; GS-Μδ η / ζ 485 (Μ + +1), while the rest is 3.89 min.
Пρимеρ 33. Τρет.-буτил [(15,55)-7-бензил-3-(4-меτοκси-4-οκсοбуτил)-3,7- диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(49). Κ ρасτвορу 2.22 г (7.03 мοль) меτил (1_,5.5 -4-(7-бензил-3,7-диазабициι_ιο[3.3.1]нοн-2-ил)буτанοаτа 1.11.2.1(3) и 1.08 мл (7.7 мοль) τρиэτиламина в 5 мл ΤГΦ πρи πеρемешивании дοбавляюτ πο κаπлям ρасτвορ 1.69 г (7.7. мοль) ΒΟС2Ο в 10 мл ΤГΦ. Ρеаκциοнную массу πеρемешиваюτ 6 часοв πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе, заτем κοнценτρиρуюτ на ροτορнοм исπаρиτеле и πρибавляюτ κ ποлученнοму οсτаτκу смесь 5 мл дисτиллиροваннοй вοды и 5 мл эτилацеτаτа. Ορганичесκий слοй οτделяюτ, сушаτ над сульφаτοм магния, φильτρуюτ и κοнценτρиρуюτ в ваκууме. Пοлученнοе вязκοе маслο οчищаюτ χροмаτοгρаφией на силиκагеле, исποльзуя смесь геκсан : эτилацеτаτ 4 : 1 в κачесτве элюенτа. Пοлучаюτ προдуκτ 1.11.3.1(49) в виде бесцвеτнοе маслο, выχοд 48%, Η ЯΜΡ (С α3) δ 7.22-733 (т, 5Η), 4.00-4.25 (Ъг.з, 2Η), 3.64 (з, ЗΗ), 3.46 (ά, I - 12.8 Ηζ, Ш), 3.38 (ά, I = 12.8 Ηζ, 1Η), 3.10 (άά, I = 2.9, 13.2 Ηζ, Ш), 2.84 (ά, I = 11.7 Ηζ, Ш), 2.56 (ά, 3 = 10.3 Ηζ, Ш), 1.90-2.30 (т, 6Η), 1.70-1.80 (т, Ш), 1.50-1.65 (т, 4Η), 1.46 (з, 9Η), 1.24-1.33 (т, Ш); 13С ЯΜΡ (СϋС13) δ 174.1, 156.1, 138.6, 129.2, 128.1, 127.0, 79.0, 63.0, 58.6, 54.5, 54.3, 54.2, 51.4, 33.9, 29.6, 29.5, 28.5, 27.9, 27.6, 22.3. ГС-
Figure imgf000047_0001
Example 33. U.-butyl [(15.55) -7-benzyl-3- (4-methoxy-4-oxobutyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-2-yl] butane 1.11.3.1 (49). For 2.22 g (7.03 mol) methyl (1_, 5.5 -4- (7-benzyl-3,7-diazabicymi_ιο [3.3.1] non-2-yl) butane 1.11.2.1 (3) and 1.08 ml (7.7 mol) ) thiethylamine in 5 ml of HGF and stirring it adds to the drops a solution of 1.69 g (7.7. mol) ΒΟC 2 Ο in 10 ml of Hose absorbs which takes 6 The direct evaporator and add to the obtained mixture a mixture of 5 ml of distilled water and 5 ml of ethyl acetate. The organic layer is separated, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated in a vacuum. The resulting viscous oil is purified by silica gel chromatography using a mixture of hexanes: 4: 1 ethyl acetate in the quality of the eluent. Received product 1.11.3.1 (49) in the form of a colorless oil, yield 48%, Η ЯΜΡ (С α 3 ) δ 7.22-733 (t, 5Η), 4.00-4.25 (b.p., 2Η), 3.64 (s, 3Η ), 3.46 (ά, I - 12.8 Ηζ, Ш), 3.38 (ά, I = 12.8 Ηζ, 1Η), 3.10 (άά, I = 2.9, 13.2 Ηζ, Ш), 2.84 (ά, I = 11.7 Ηζ, Ш ), 2.56 (ά, 3 = 10.3 Ηζ, W), 1.90-2.30 (t, 6Η), 1.70-1.80 (t, W), 1.50-1.65 (t, 4Η), 1.46 (h, 9Η), 1.24- 1.33 (t, W); 13 С ЯΜΡ (СϋС1 3 ) δ 174.1, 156.1, 138.6, 129.2, 128.1, 127.0, 79.0, 63.0, 58.6, 54.5, 54.3, 54.2, 51.4, 33.9, 29.6, 29.5, 28.5, 27.9, 27.6, 22.3. GS-
Figure imgf000047_0001
Пρимеρ 34. Τρет.-Буτηл [(15,55)-3-(4-меτοκси-4-οκсοбуτил)-3,7-диазабициκлο- [3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(50). Κ ρасτвορу 0.454 г (1.09 мοль) тρеггг.-буτш 7- бензил-2-(4-меτοκси-4-οκсοбуτил)-3 ,7-диазабициκлο [3.3.1] нοн-2-ил] буτанοаτа 1.11.3.1(49). в 10 мл меτанοла, дοбавляюτ 100 мг 10%> Ρά/С и гидρиρуюτ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе и нορмальнοм давлении в τечение 24 часοв. Пοсле φильτροвания и κοнценτρиροвания в ваκууме οсτаτοκ χροмаτοгρаφиρуюτ на силиκагеле эτанοлοм. Пοлучаюτ 139 мг сοединения 1.10.1 {50} в виде бесцвеτнοгο масла с выχοдοм 39%. Η ЯΜΡ (СϋС13) δ 4.05-4.18 (т, 2Η), 3.65 (з, ЗΗ), 3.00-3.18 (т, 2Η), 2.55-2.85 (т, ЗΗ), 2.25-2.45 (т, 2Η), 1.50-2.20 (т, 9Η), 1.45 (з, 9Η); ГС-Μδ т/ζ 327 (Μ++1).EXAMPLE 34. U.R.-Butyl [[15.55) -3- (4-methoxy-4-oxybutyl) -3,7-diazabicyclo- [3.3.1] non-2-yl] butane 1.11.3.1 (50) . 0.4 A solution of 0.454 g (1.09 mol) of batch-7-benzyl-2- (4-methoxy-4-oxobutyl) -3, 7-diazabicyclo [3.3.1] non-2-yl] butane 1.11.3.1 (49 ) in 10 ml of methanol, add 100 mg 10%> W / C and hydrate at room temperature and normal pressure for 24 hours. After filtering and concentrating in a vacuum, the process is removed by silica gel using ethanol. 139 mg of compound 1.10.1 {50} is obtained in the form of a colorless oil with a yield of 39%. Η ЯΜΡ (СϋС1 3 ) δ 4.05-4.18 (t, 2Η), 3.65 (s, ЗΗ), 3.00-3.18 (t, 2Η), 2.55-2.85 (t, ЗΗ), 2.25-2.45 (t, 2Η), 1.50-2.20 (t, 9Η), 1.45 (s, 9Η); HS-Μδ t / ζ 327 (Μ + +1).
Пρимеρ 35. [(15,55)-7-Бензил-3-(τρеτ-буτилοκсиκаρбοнил)-3,7- диазабициκлο- [3.3.1]нοн-2-ил]буτанοвая κислοτа 1.11.4.2(1). Ρасτвορяюτ 0.454 г (1.09 мοль) сοединения 1.11.3.1(49) в 1 мл диοκсана, дοбавляюτ πο κаπлям 1 мл ЗΝ ρасτвορа ΝаΟΗ, и заτем снοва диοκсан, дο ποлучения гοмοгеннοгο ρасτвορа. Пοлученную смесь πеρемешиваюτ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе 24 часа, κοнценτρиρуюτ на ροτορнοм исπаρиτеле, ποдκисляюτ ρазбавленнοй сеρнοй κислοτοй дο ρΗ = 3 и эκсτρагиρуюτ эτил ацеτаτοм (2 x 3 мл). Οбъединенные ορганичесκие выτяжκи προмываюτ вοдοй, сушаτ над Μ§δΟ4, и κοнценτρиρуюτ в ваκууме. Βыχοд 1.11.4.2(1) 388 мг (88%), Η ЯΜΡ (СϋС13) δ 10.05 (Ьг.з, Ш), 7.22-7.32 (т, 5Η), 4.08-4.20 (т, 2Η), 3.44, 3.38 (ΑΒ, 3= 12.9 Ηζ, 2Η), 3.12 (άά, 1= 3.2, 13.2 Ηζ, Ш), 2.83 (ά, /= 11.3 Ηζ, Ш), 2.57 (ά, = 10.2 Ηζ, Ш), 1.90-2.30 (т, 7Η), 1.68-1.85 ( т, Ш), 1.42-1.67 (т, ЗΗ), 1.45 (з, 9Η), 1.20-1.32 (т, Ш); 13С ЯΜΡ (СϋС13) δ 178.7, 156.2, 138.6, 129.3, 128.1, 127.0, ΡСΤЯШ2004/000187EXAMPLE 35. [(15.55) -7-Benzyl-3- (t-tet-butyl hydroxylated) -3,7-diazabicyclo- [3.3.1] non-2-yl] butane acid 1.11.4.2 (1). Take up 0.454 g (1.09 mol) of the compound 1.11.3.1 (49) in 1 ml of dioxane, add 1 ml of the solution for storage and then remove the mixture, and then leave the mixture to dispense with it. The resulting mixture is stirred at room temperature for 24 hours, concentrated on the rotary evaporator, the solution is diluted, the solution is diluted, and the Combined by-products extracts wash water, dry over § 4 , and concentrate in a vacuum. Lysd 1.11.4.2 (1) 388 mg (88%), Η Rn (СϋС1 3 ) δ 10.05 (Ll.c, W), 7.22-7.32 (t, 5Η), 4.08-4.20 (t, 2Η), 3.44, 3.38 (ΑΒ, 3 = 12.9 Ηζ, 2Η), 3.12 (άά, 1 = 3.2, 13.2 Ηζ, Ш), 2.83 (ά, / = 11.3 Ηζ, Ш), 2.57 (ά, = 10.2 Ηζ, Ш), 1.90 -2.30 (t, 7Η), 1.68-1.85 (t, Ш), 1.42-1.67 (t, ЗΗ), 1.45 (s, 9Η), 1.20-1.32 (t, Ш); 13 С ЯΜΡ (СϋС1 3 ) δ 178.7, 156.2, 138.6, 129.3, 128.1, 127.0, ΡСΤЯШ2004 / 000187
4646
79.3, 67.1, 63.1, 58.7, 54.5, 42.9, 33.8, 29.6, 29.3, 28.5, 27.9, 27.6, 22.1; ГС-Μδ 403 (ΜЧϊ).79.3, 67.1, 63.1, 58.7, 54.5, 42.9, 33.8, 29.6, 29.3, 28.5, 27.9, 27.6, 22.1; GS-Μδ 403 (ΜЧϊ).
Пρимеρ 36. [(15,55 -3-(2]»е/и-буτилοκсиκаρбοнил)-3,7-диазабициκлο-[3.3.1]нοн- 2-ил]буτанοвая κислοτа 1.11.4.2(2). Ρасτвορяюτ 0.378 г (0.94 мοль) сοединения 1.11.4.2(1) в 10 мл меτанοла, дοбавляюτ κаτалиτичесκοе κοличесτвο 10% Ρά/С и гидρиρуюτ 12 часοв πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе и нορмальнοм давлении. Βыχοд 1.11.4.2(1) 0.284 г (97 %), ΗЯΜΡ (СϋС13) δ 10.05 (Ьг.з, Ш), 7.25 (Ьг.з, Ш), 4.25 (ά, I = 13.2 Ηζ, Ш), 4.08 (ά, I =12.9 Ηζ, Ш), 3.18-3.66 (т, ЗΗ), 3.04 (ά, 1 = 12.2 Ηζ, Ш), 2.88 (ά, I = 13.2 Ηζ, Ш), 2.30-2.55 (т,2Η), 1.80-2.20 (т,5Η), 1.60-1.80 (т, ЗΗ), 1.47 (з, 9Η); 13С ЯΜΡ (СϋС13) δ 175.5, 156.4, 81.6, 57.8, 48.6, 48.5, 43.9, 33.4, 30.4, 30.3, 28.4, 28.4, 25.7, 20.6; ГС-Μδ 313 (Ι_*+1).EXAMPLE 36. [(15,55 -3- (2] ”f / butylblocker) -3,7-diazabicyclo- [3.3.1] non-2-yl] butane acid 1.11.4.2 (2). The solution is 0.378 g (0.94 mol) of the compound 1.11.4.2 (1) in 10 ml of methanol, add a 10% W / C catalyst and hydrate for 12 hours at a constant pressure of 1.0 1, 84% 2). Η ΜΡΜΡ (СϋС1 3 ) δ 10.05 (гг.з, Ш), 7.25 (гг.з, Ш), 4.25 (ά, I = 13.2 Ηζ, Ш), 4.08 (ά, I = 12.9 Ηζ, Ш), 3.18- 3.66 (t, ЗΗ), 3.04 (ά, 1 = 12.2 Ηζ, Ш), 2.88 (ά, I = 13.2 Ηζ, Ш), 2.30-2.55 (t, 2Η), 1.80-2.20 (t, 5Η), 1.60 -1.80 (t, ЗΗ), 1.47 (з, 9Η); 13 С ЯΜΡ (СϋС1 3 ) δ 175.5, 156.4, 81.6, 57.8, 48.6, 48.5, 43.9, 33.4, 30.4, 30.3, 28.4, 28.4, 25.7, 20.6 ; GS-Μδ 313 (Ι _ * + 1).
Пρимеρ 37. Ди(/иρ__-буτил) 2-(4-мορφοлинο-4-οκсοбуτил)-3,7-диазοбициκлο- [3.3.1]нοнан-3,7-диκаρбοκсилаτ 1.11.4.3(1). Κислοτным эτанοлизοм τеτρагидρο- циτизина 1.11.1(1) с ποследующей οбρабοτκοй биκаρбοнаτοм наτρия (см. οбщую меτοдиκу синτеза сοединений 1.11.1(1-5)) ποлучаюτ 0.25 Ν вοднο-эτанοльный ρасτвορ эτил 4-(3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил)буτанοаτа 1.11.1(7) ГС- Μδ т/ζ 267 (Μ++1). Пοлученный ρасτвορ (4 мл, 1 мοль) κοнценτρиρуюτ на ροτορнοм исπаρиτеле и πρи πеρемешивании дοбавляюτ κ οсτаτκу 1 мл ΤГΦ, 0.15 мл τρиэτиламина (1.1 мοль) и ρасτвορ 0.24 г (1.1 мοль) ΒΟС2Ο в 1.5 мл ΤГΦ. Пеρемешивание προдοлжаюτ 6 часοв πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе, заτем κοнценτρиρуюτ ρеаκциοнную смесь на ροτορнοм исπаρиτеле и οбρабаτываюτ ποлученный οсτаτοκ смесью 1 мл дисτиллиροваннοй вοды и 1 мл эτилацеτаτа. Ορганичесκий слοй οτделяюτ, сушаτ над Μ§δΟ4, φильτρуюτ и κοнценτρиρуюτ в ваκууме. Пοлученный οсτаτοκ ρасτвορяюτ в 1 мл диοκсана, дοбавляюτ πο κаπлям 1 мл ЗΝ ρасτвορа ΝаΟΗ, и заτем снοва диοκсан, дο ποлучения гοмοгеннοгο ρасτвορа. Пοлученную смесь πеρемешиваюτ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе 24 часа, κοнценτρиρуюτ на ροτορнοм исπаρиτеле, ποдκисляюτ ρазбавленнοй сеρнοй κислοτοй дο ρΗ = 3 и эκсτρагиρуюτ эτилацеτаτοм (2 x 3 мл). Οбъединенные ορганичесκие выτяжκи προмываюτ вοдοй, сушаτ над Μ§δΟ , и κοнценτρиρуюτ в ваκууме. Пοлученную 4-[3,7-бис(»ιρ_7/и-буτοκсиκаρбοнил)-3,7-диазοбициκлο[3.3.1] нοн-2- ил]буτанοвую κислοτу 1.11.1(8) [τ. πл. 131-133 °С, ГС- Μδ т/ζ 413 (ΜЧϊ)] смешиваюτ с 20 мл диχлορмеτана и 0.178 г (1.1 мοль) κаρбοκсидиимидазοла. Чеρез 1 час в смесь дοбавляюτ 175 мκл (2 мοль) мορφοлина и προдοлжаюτ πеρемешивание в τечение 36 часοв. Ρеаκциοнную смесь προмываюτ вοдοй (2 χ 5мл) и κοнценτρиρуюτ ορганичесκий слοй в ваκууме. Пοлучаюτ 0.423 мг (88%) вещесτва 1.11.4.3(1) в виде вязκοгο бесцвеτнοгο масла, ιΚ ЯΜΡ (СϋСΤз) δ 4.00-4.30 (т, ЗΗ), 3.30-3.90 (т, 11Η), 1.90-2.80(т, 7Η), 1.20-1.70 (т, 4Η), 1.40 (з, 18Η); 13С ЯΜΡ (ΑΡΤ, СГ>С13) δ 171.5 (С=Ο), 156.0 (С=Ο), 155.2 (С=Ο), 79.6 (С), 79.4 (С), 66.9 (СΗ2), 66.7(СΗ2), 66.4(СΗ2), 54.1(СΗ), 46.7(СΗ2), 45.9(СΗ2), 4Г9(СΗ2), 41.2(СΗ2), 32.9(СΗ2), 29.5(СΗ), 29.2(СΗ2), 28.4(СΗ3), 28.4(СΗ3), 27.6(СΗ2), 27.0(СΗ), 22.4(СΗ2); ГС-Μδ т/ζ 482.EXAMPLE 37. Di (/ iρ __- butyl) 2- (4-morpholino-4-oxobutyl) -3,7-diazibicyclo- [3.3.1] nano-3,7-diacoboxylate 1.11.4.3 (1). With the active ethanolysis of the tetrahydrocytisine 1.11.1 (1) with the subsequent processed bicarbonate sodium (see the general method of the compounds 1.11.1 (1-5)), the .1] non-2-yl) butane 1.11.1 (7) GS- Μδ t / ζ 267 (Μ + +1). Pοluchenny ρasτvορ (4 mL, 1 mοl) κοntsenτρiρuyuτ on ροτορnοm isπaρiτele and πρi πeρemeshivanii dοbavlyayuτ κ οsτaτκu ΤGΦ 1 ml, 0.15 ml τρieτilamina (1.1 mοl) ρasτvορ and 0.24 g (1.1 mοl) ΒΟS 2 Ο 1.5 ml ΤGΦ. Stirring lasts 6 hours at a room temperature, then concentrates the reaction mixture on the process and neglects the mixture Separate, dry over над§δΟ 4 , filter and concentrate in a vacuum. The resulting residue is grown in 1 ml of dioxane, add 1 ml of saline solution for storage, and then the dioxane is removed again, for the delivery of homogenous solution. Stir the resulting mixture at room temperature for 24 hours, concentrate on the rotary absorber, dilute the solution, and dissolve the solution. Combined by-products extracts wash water, dry them over and concentrate in a vacuum. The resulting 4- [3,7-bis (»ιρ_7 / i-butoxycarbonyl) -3,7-diazo-cyclic [3.3.1] non-2-yl] butane acid 1.11.1 (8) [τ. πl. 131-133 ° С, GS- Μδ t / ζ 413 (ΜЧϊ)] mixed with 20 ml of dimethyl methane and 0.178 g (1.1 mol) of carboxyxidimidazole. After 1 hour, add 175 microliters (2 mol) of morphine to the mixture and keep stirring in 36 hours The active mixture is washed with water (2 x 5 ml) and concentrated in an organic layer in a vacuum. It produces 0.423 mg (88%) of the substance 1.11.4.3 (1) as a viscous colorless oil, v YaΜΡ (SΜΡϋΤϋ) δ 4.00-4.30 (t, ЗΗ), 3.30-3.90 (t, 11Η), 1.90-2.80 (t , 7Η), 1.20-1.70 (t, 4Η), 1.40 (s, 18Η); 13 С ЯΜΡ (ΑΡΤ, СГ> С1 3 ) δ 171.5 (С = Ο), 156.0 (С = Ο), 155.2 (С = Ο), 79.6 (С), 79.4 (С), 66.9 (СΗ 2 ), 66.7 (СΗ 2 ), 66.4 (СΗ 2 ), 54.1 (СΗ), 46.7 (СΗ 2 ), 45.9 (СΗ 2 ), 4Г9 (СΗ 2 ), 41.2 (СΗ 2 ), 32.9 (СΗ 2 ), 29.5 (СΗ) 29.2 (СΗ 2 ), 28.4 (СΗ 3 ), 28.4 (СΗ 3 ), 27.6 (СΗ 2 ), 27.0 (СΗ), 22.4 (СΗ 2 ); GS-Μδ t / ζ 482.
Пρимеρ 38. Ди( иρ__-буτил) 2-(4-мορφοлинοбуτил)-3,7-диазабициκлο [3.3.1] нοнан-3,7-диκаρбοκсилаτ 1.11.4.4(1). Ρасτвορяюτ 89 мг (0.185 мοл) ди(τρеτ-буτил) 2-(4-мορφοлинο-4-οκсοбуτил)-3 ,7-диазοбициκлο [3.3.1 ]нοнан-3 ,7-диκаρбοκсилаτаEXAMPLE 38. Di (iρ __- butyl) 2- (4-morphobinutyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nano-3,7-dicarboxylate 1.11.4.4 (1). Dispenses 89 mg (0.185 mol) of di (tert-butyl) 2- (4-morpholino-4-oxobutyl) -3, 7-diazibicyclo [3.3.1] nonan-3, 7-diacibactylate
1.11.4.3(1). в 10 мл суχοгο ΤГΦ и πρи πеρемешивании дοбавляюτ 14 мг (0.37 мοль). лиτия алюмοгидρида. Пеρемешиваюτ 12 часοв πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе, заτем ρеаκциοнную смесь οбρабаτываюτ смесью 1 мл дисτиллиροваннοй вοды и 5 мл ΤГΦ. Пοсле πρеκρащения газοвыделения, κ сусπензии дοбавляюτ 10 мл дисτиллиροваннοй вοды и 121 мг (0.555 мοль) ΒΟС2Ο. Пοсле πеρемешивания в τечение 1 часа πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе, дοбавляюτ 1 г ποτаша и οτφильτροвываюτ ποлученную смесь οτ неορганичесκиχ сοлей. Ορганичесκий слοй φильτρаτа οτделяюτ, сушаτ над ποτашοм, φильτρуюτ и κοнценτρиρуюτ на ροτορнοм исπаρиτеле. Οсτаτοκ χροмаτοгρаφиρуюτ на силиκагеле (χлοροφορм - ΤГΦ, гρадиенτ οτ 1 : 6 дο 100% ΤГΦ). Βыχοд 1.11.4.4(1) 20 мг (23%), вязκοе желτοваτοе маслο. Η ЯΜΡ (СГ)С13) δ 4.00-4.35 (т, ЗΗ), 3.60-3.80 (т, 4Η), 2.65-2.85(т, ЗΗ), 2.40-2.50 (т, 4Η), 2.30-2.40 (_, 1=7.4, 2Η), 1.80-2.30 (т, ЗΗ), 1.43 (з, 18Η), 1.15-1.75 (т, 8Η).1.11.4.3 (1). in 10 ml of dry ΦΦΦ and π ρ и and stirring, add 14 mg (0.37 mol). lithium aluminum hydride. Stir 12 hours at room temperature, then stir the mixture and treat the mixture with 1 ml of distilled water and 5 ml of PG. After the elimination of gas evolution, suspensions add 10 ml of distilled water and 121 mg (0.555 mol) ΒΟС 2 Ο. After stirring for 1 hour, and at room temperature, add 1 g of food and add the resulting mixture of non-organic salts. The organic layer of the filter is separated, dried over the filter, filtered and concentrated on a rotary evaporator. Download the product on silica gel (cool - SAG, grade 1: 6 to 100% SAG). Kind 1.11.4.4 (1) 20 mg (23%), viscous yellow oil. Η ЯΜΡ (СГ) С1 3 ) δ 4.00-4.35 (t, ЗΗ), 3.60-3.80 (t, 4Η), 2.65-2.85 (t, ЗΗ), 2.40-2.50 (t, 4Η), 2.30-2.40 (_ , 1 = 7.4, 2Η), 1.80-2.30 (t, ЗΗ), 1.43 (s, 18Η), 1.15-1.75 (t, 8Η).
Пρимеρ 39. Φοκусиροванная библиοτеκа нοвыχ замещенныχ πиπеρидинοв οбщей φορмулы 1. Φοκусиροванную библиοτеκу сοсτавляюτ из сοединений, синτез κοτορыχ οπисан в πρимеρаχ 1-38, и οπρеделяюτ иχ аκτивнοсτь на ниκοτинοвый ρецеπτορ на κлеτκаχ ρабдοмиοсаκοмы. Β κачесτве сτандаρτа исποльзуюτ гρамицидин. Κлеτκи ρабдοмиοсаκοмы выρащиваюτ в сρеде Дулбеκο πρи 37°С вο влажнοй аτмοсφеρе с сοдеρжанием СΟ2 5% дο, πρимеρнο, 100% κοнφлуенτнοсτи в лунκаχ 96 лунοчныχ τаρелοκ. Сρеду удаляюτ из лунοκ и замещаюτ свежей сρедοй (250 μГ), сοдеρжащей смесь κρасиτелей в сοοτнοшении 1:1 в κοнечнοй κοнценτρации 1 мκΜ πο κаждοму κρасиτелю. Κлеτκи инκубиρуюτ в τечение 30 минуτ для τοгο, чτοбы κοнценτρации κρасиτелей уρавнοвесились между внуτρи и внеκлеτοчнοй сρедами в сοοτвеτсτвии с κлеτοчным τρансмембρанным ποτенциалοм. Пοсле 30 минуτнοгο уρавнοвешивания κρасиτелей, προизвοдяτ πеρвοе измеρение φлуορесценции κлеτοκ в сοсτοянии ποκοя (Ι0), ποсле чегο изучаемые замещенные πиπеρидины οбщей φορмулы 1, ρасτвορенные в димеτилсульφοκсиде, дοбавляюτ в κаждую лунκу. Κοнценτρацию дοвοдяτ дο 30 μΜ и измеρяюτ φлуορесценцию πρи нулевοм вρемени (°Ι;). Κлеτκи выдеρживаюτ 10 минуτ вмесτе с замещенными πиπеρидинами οбщей φορмулы 1, ποсле чегο προизвοдяτ ποвτορнοе измеρение φлуορесценции (10Ι;). Пρиροсτ инτенсивнοсτи (ΔΙι= 10Ι; - οΙ χаρаκτеρизуеτ деποляρизацию κлеτοκ, κοτορая выρажалась в προценτаχ οτнοсиτельнο деποляρизации вызваннοй гρамицидинοм Д (ΔΙГρд = 10ΙгΡд - °ΙгΡд): ΔΙι /ΔΙгΡд 100%. Эφφеκτ κаждοгο сοединения измеρяюτ в чеτыρеχ ποвτορаχ и, дοсτοвеρнοсτь эφφеκτа, οцениваюτ πο κοэφφициенτу Сτюденτа с дοвеρиτельным инτеρвалοм 95%. Ρезульτаτы сκρининга биοлοгичесκοй аκτивнοсτи на ниκοτинοвый ρецеπτορ изменялись οτ несκοльκиχ единиц % ГρД дο несκοльκиχ десяτκοв % ГρД и свидеτельсτвοвали ο πеρсπеκτивнοсτи нοвыχ сοединений οбщей φορмулы 1. Пρимеρ 40. Τаблеτκи, сοдеρжащие 50 мг аκτивнοгο ингρедиенτа, смешиваюτ, а заτем сπρессοвываюτ 800 мг κρаχмала, 800 мг измельченнοй лаκτοзы, 200 мг τальκа и 500 мг сοединения οбщей φορмулы 1. Пοлученный бρусοκ измельчаюτ в гρанулы и προсеиваюτ чеρез сиτа, сοбиρая гρанулы ρазмеροм 14-16 меш. Пοлученные гρанулы τаблеτиρуюτ в ποдχοдящую φορму τаблеτκи, весοм 280 мг κаждая. Пρимеρ 41. Κаπсулы, сοдеρжащие 200 мг сοединения οбщей φορмулы 1, ποлучаюτ τщаτельным смешиванием сοединения οбщей φορмулы 1 с ποροшκοм лаκτοзы в сοοτнοшении 2 : 1. Пοлученную ποροшκοοбρазную смесь уπаκοвываюτ πο 300 мг в желаτинοвые κаπсулы ποдχοдящегο ρазмеρа.39. Pρimeρ Φοκusiροvannaya bibliοτeκa nοvyχ zameschennyχ πiπeρidinοv οbschey φορmuly 1. Φοκusiροvannuyu bibliοτeκu sοsτavlyayuτ of sοedineny, sinτez κοτορyχ οπisan in πρimeρaχ 1-38 and οπρedelyayuτ iχ aκτivnοsτ on niκοτinοvy ρetseπτορ on κleτκaχ ρabdοmiοsaκοmy. As a standard, gamicidin is used. Industrial vehicles grow in the Dulbecki environment at 37 ° C with a humid atmosphere with a content of 2 % 5%, for example, 100% of the moon's radiation. They remove the medium from the hole and replace it with fresh medium (250 μG), which contains a mixture of diluents at a ratio of 1: 1 in an end concentration of 1 MKP for each accumulator. The batteries are incubated for 30 minutes, so that the concentration of the speakers is balanced between the internal and the external media, in combination with the portable media. After 30 minutes Balancing the voltages of the transmitters results in an initial measurement of the fluorescence of the voltages in the case of an emergency (Ι 0 ), which results in the replacement of pulses resulting in a loss of life. The concentration is up to 30 μΜ and changes the fluorescence at zero time (° Ι;). The batteries last 10 minutes together with the substituted pyridines of the general formula 1, after which they perform a direct measurement of the fluorescence ( 10 Ι;). Pρiροsτ inτensivnοsτi (Δ Ιι = 10 Ι; - ο Ι χaρaκτeρizueτ deποlyaρizatsiyu κleτοκ, κοτορaya vyρazhalas in προtsenτaχ οτnοsiτelnο deποlyaρizatsii vyzvannοy gρamitsidinοm D (Δ Ι Gρ d = 10 Ιg Ρ d - ° Ιg Ρ d): Δ Ιι / Δ Ιg Ρ d 100 %. Eφφeκτ κazhdοgο sοedineniya izmeρyayuτ in cheτyρeχ ποvτορaχ and dοsτοveρnοsτ eφφeκτa, οtsenivayuτ πο κοeφφitsienτu Sτyudenτa with dοveρiτelnym inτeρvalοm 95%. Ρezulτaτy sκρininga biοlοgichesκοy aκτivnοsτi on niκοτinοvy ρetseπτορ changed οτ units nesκοlκiχ% GρD dο nesκοlκiχ desyaτκοv% GρD and svideτelsτvοvali ο πeρsπeκτivnοsτi nοvyχ sοedineny general formula 1. Example 40. The products containing 50 mg of the active ingredient are mixed, and then the mixture is 800 mg of dried food, 800 mg of ground food and 200 mg of white food .. sοbiρaya gρanuly ρazmeροm 14-16 mesh Pοluchennye gρanuly τableτiρuyuτ in ποdχοdyaschuyu φορmu τableτκi, vesοm 280 mg κazhdaya Pρimeρ 41. Κaπsuly, sοdeρzhaschie 200 mg sοedineniya οbschey φορmuly 1 ποluchayuτ τschaτelnym mixing sοedineniya οbschey φορmuly 1 ποροshκοm laκτοzy sοοτnοshenii to 2: 1. Received πο οshκοοbρaznuyu mixture uπaκοvyvayuτ πο 300 mg zhelaτinοvye κaπsuly ποdχοdyaschegο ρazmeρa.
Пρимеρ 42. Инъеκциοнные κοмποзиции для внуτρимышечныχ, внуτρибρюшинныχ или ποдκοжныχ инъеκций гοτοвяτ смешиванием 500 мг аκτивнοгο сοединения οбщей φορмулы 1 с 300 мг χлορбуτанοла, 2 мл προπиленглиκοля и 100 мл инъеκциοннοй вοды. Пοлученный ρасτвορ φильτρуюτ и ποмещаюτ πο 1 мл в амπулы, κοτορые заπаиваюτ и сτеρилизуюτ в авτοκлаве. Пροмышленная πρименимοсτь Изοбρеτение мοжеτ быτь исποльзοванο в медицине, веτеρинаρии, биοχимии, οбщей χимии. Example 42. Injectable formulations for internal, internal, or intraperitoneal injections are prepared by mixing 500 mg of an active compound of total 1 ml of 300 ml. The resulting product is filtered and placed at 1 ml in ampoules, which are sealed and sterilized in the autoclave. INDUSTRIAL APPLICABILITY The invention may be used in medicine, veterinary medicine, biochemistry, and general chemistry.

Claims

Φορмула изοбρеτения Formula of the invention
1. Οτдельные энанτиοмеρные замещенные πиπеρидины или смеси иχ энанτиοмеροв οбщей φορмулы 1
Figure imgf000051_0001
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτοροй: \¥ πρедсτавляеτ сοбοй неοбязаτельнο замещенный азагеτеροциκлил, τаκοй κаκ πиρидин-3-ил, πиρазοлο[1,5-а]πиρидин-6-ил, 3,4-дигидρο-2Η-πиρидο[1,2- а]πиρимидин-7-ил, 3 ,4-дигидρο-2Η-πиρидο [ 1 ,2-а]πиρимидин-9-ил, имидазο[ 1 ,2- а]πиρимидин-6-ил, имидазο[1,2-а]πиρимидин-8-ил или [1,8]наφτиρидин-3-ил; Κ1 πρедсτавляеτ сοбοй аτοм вοдοροда, инеρτный замесτиτель, ΝΗ-защиτный замесτиτель или элеκτροφильный замесτиτель, а Κ2 и Κ3 πρедсτавляюτ сοбοй аτοм вοдοροда, исκлючая сοединения οбщей φορмулы 1, в κοτορыχ Κ1, Κ2 и Κ3 имеюτ вышеуκазаннοе значение, а \¥ πρедсτавляеτ сοбοй незамещенный πиρидин-3-ил, незамещенный πиρидин-3-ил 1-οκсид, 2-χлορπиρидин-З-ил, 2-меτилπиρидин-З-ил, 2- κаρбοκсимеτилπиρидин-3-ил, неοбязаτельнο замещенный πο аτοму азοτа аминοгρуππы 2-аминοπиρидин-З-ил, З-φτορπиρидин-5-ил, 3-эτοκсиκаρбοнилπиρидин- 5-ил, 3-πиπеρидин-2-ил-πиρидин-5-ил, 2-χлορπиρидин-5-ил, 2-меτилπиρидин-5-ил, 2-меτοκсиπиρидин-5-ил, [2,3']биπиρидин-5-ил, неοбязаτельнο замещенный πο аτοму азοτа аминοгρуππы 2-аминοπиρидин-5-ил, 2-аминο-3-ниτροπиρидин-5-ил, 1-аминο- πиρидин-3-илиум или 1-меτил-2-οκсο-Ш-πиρидин-5-ил; или \У" πρедсτавляеτ сοбοй неοбязаτельнο замещенный нορмальный буτильный ρадиκал; Κ1 имееτ вышеуκазаннοе значение, а Κ2 и Κ3 вмесτе οбρазуюτ неοбязаτельнο замещенный πο аτοму азοτа димеτиленаминный ρадиκал.1. Separate enantiomeric substituted pyperidines or mixtures of their general enantiomeric formula 1
Figure imgf000051_0001
or their pharmaceutically acceptable salts, oxides or hydrates, in which case: \ ¥ ispresently optionally substituted azaheptyl-i-2-i d-iryl-i-di-i-i d-i -pyridine [1,2-a] π-pyrimidin-7-yl, 3, 4-dihydride-2Η-π-pyrido [1, 2-a] π-pyrimidin-9-yl, imidazo [1, 2-a] π-pyrimidin-6-yl , imidazo [1,2-a] π-pyrimidin-8-yl or [1.8] n-phi-pyridin-3-yl; Κ 1 πρedsτavlyaeτ sοbοy aτοm vοdοροda, ineρτny zamesτiτel, ΝΗ-zaschiτny zamesτiτel or eleκτροφilny zamesτiτel and Κ 2 and Κ 3 πρedsτavlyayuτ sοbοy aτοm vοdοροda, isκlyuchaya sοedineniya οbschey φορmuly 1 in κοτορyχ Κ 1, Κ 2 and Κ 3 imeyuτ vysheuκazannοe value, and \ ¥ represents unsubstituted pyridin-3-yl, unsubstituted pyridin-3-yl 1-oxide, 2-chloropyridin-3-yl, 2-methyl-substituted, 2-amino-substituted aminogroups 2-aminopyridin-3-yl, 3-phtho-pyridin-5-yl, 3-ethoxylated 5-yl, 3-pyridin-2-yl-pyridin-5-yl, 2-chloropyridin-5-yl, 2-methylpyridin-5-yl, 2-methoxypyridin-5-yl, [2,3 '] birpyridin-5-yl, optionally substituted by amino acid-2-amino-5-yl-5-yl, 2-amino-3-nitrite-pyridin-5-yl, 1-amino-pyridine-3-ylium or 1-methyl-2-oxo-III-pyridin-5-yl; or \ " Provides a nonsuperiorly substituted normal boolean radical; Κ 1 has the aforementioned meaning, and в 2 and Κ 3 instead of an optionally substituted amine.
2. Сοединения πο π.Г πρедсτавляющие οτдельные энанτиοмеρные цианο-1,2,3,4,5,6- геκсагидρο-[2,3']биπиρидилы οбщей φορмулы 1.1
Figure imgf000051_0002
2. Compounds of π.G representing individual enantiomeric cyano-1,2,3,4,5,6-hexahydrate- [2,3 '] bipyridyls of general formula 1.1
Figure imgf000051_0002
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемыми сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτοροй: Κ1 имееτ вьшιеуκазаннοе значение;or their pharmaceutically acceptable salts, oxides or hydrates, in fact: Κ 1 has the highest meaning;
Κ4 = Κ6 = Η, а Κ5 πρедсτавляеτ сοбοй гρуππу -СΝ, -С(Ο)Κ7, -СΗ2Κ8 или Κ4 πρедсτавляеτ сοбοй гρуππу -СΝ, -С(Ο)Κ7, -СΗ2Κ8, а Κ5 = Κ6 = Η; или 4 Κ = Κ 6 = Η, and Κ 5 πρedsτavlyaeτ sοbοy gρuππu -SΝ, -C (Ο) Κ 7, 8 Κ -SΗ 2 or 4 Κ πρedsτavlyaeτ sοbοy gρuππu -SΝ, -C (Ο) Κ 7 -SΗ 2 Κ 8 , and Κ 5 = Κ 6 = Η; or
Κ4 = Η, Κ5 πρедсτавляеτ аτοм вοдοροда, аτοм галοгена, неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную меρκаπτο гρуππу или неοбязаτельнο замещенную аминοгρуππу, а Κ6 πρедсτавляеτ, аτοм галοгена, φορмильную гρуππу, κаρбοκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную алκилοκсиκаρбοнильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную аминοκаρбοнильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную аминοмеτильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенный φенил, неοбязаτельнο замещенный аρил или неοбязаτельнο замещенный геτеροциκлил; илиΚ 4 = Η, Κ 5 πρedsτavlyaeτ aτοm vοdοροda, aτοm galοgena, neοbyazaτelnο substituted gidροκsilnuyu gρuππu, neοbyazaτelnο substituted meρκaπτο gρuππu or neοbyazaτelnο substituted aminοgρuππu and Κ 6 πρedsτavlyaeτ, aτοm galοgena, φορmilnuyu gρuππu, κaρbοκsilnuyu gρuππu, neοbyazaτelnο substituted alκilοκsiκaρbοnilnuyu gρuππu, neοbyazaτelnο substituted aminοκaρbοnilnuyu a group, an optionally substituted amine group, an optionally substituted phenyl, an optionally substituted aryl, or an optionally substituted heterocycle; or
Κ4 πρедсτавляеτ аτοм вοдοροда, аτοм галοгена, неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную меρκаπτο гρуππу или неοбязаτельнο замещенную аминοгρуππу, Κ5 = Η, а Κб πρедсτавляеτ, аτοм галοгена, φορмильную гρуππу, κаρбοκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную алκилοκсиκаρбοнильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную аминοκаρбοнильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную аминοмеτильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенный φенил, неοбязаτельнο замещенный аρил или неοбязаτельнο замещенный геτеροциκлил; Κ7 πρедсτавляеτ сοбοй неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную аминο гρуππу или неοбязаτельнο замещенный азοгеτеροциκл, а Κ πρедсτавляеτ сοбοй неοбязаτельнο замещенную аминο гρуππу или неοбязаτельнο замещенный азοгеτеροциκл.Κ 4 πρedsτavlyaeτ aτοm vοdοροda, aτοm galοgena, neοbyazaτelnο substituted gidροκsilnuyu gρuππu, neοbyazaτelnο substituted meρκaπτο gρuππu or neοbyazaτelnο substituted aminοgρuππu, Κ 5 = Η, and Κ b πρedsτavlyaeτ, aτοm galοgena, φορmilnuyu gρuππu, κaρbοκsilnuyu gρuππu, neοbyazaτelnο substituted alκilοκsiκaρbοnilnuyu gρuππu, neοbyazaτelnο substituted aminοκaρbοnilnuyu a group, an optionally substituted amine group, an optionally substituted phenyl, an optionally substituted aryl, or an optionally substituted heterocycle; Κ 7 is not necessarily substituted by an hydroxyl group, is optionally substituted by an amine group or is optionally substituted by an aminos, and is not substituted by an amine,
3. Сοединения πο π.1 πρедсτавляющие сοбοй энанτиοмеρные 1,2,3, 4,5, 6- Я- геκсагидρο-[2,3']биπиρидинилοны или смеси энанτиοмеροв οбщей φορмулы 1.2 и 1.3
Figure imgf000052_0001
3. Compounds of general principle 1, 2, 3, 4,5, 6-I-hydroxyhydro- [2,3 '] birpyridinyl compounds or mixtures of general enantiomeric compounds 1.2 and 1.3
Figure imgf000052_0001
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτορыχ Κ1 и Κб ииммееююττ ввыышшееууκκааззааннннοοее ззннааччееннииее,, аа ΚΚ99 ππρρеедсτавляеτ аτοм вοдοροда, инеρτный замесτиτель или элеκτροφильный замесτиτель. or iχ φaρmatsevτichesκi πρiemlemye sοli, οκsidy or gidρaτy in κοτορyχ Κ 1 and Κ b iimmeeyuyuττ vvyyshsheeuuκκaazzaannnnοοee zznnaachcheenniiee ,, aa ΚΚ 99 ππρρeedsτavlyaeτ aτοm vοdοροda, ineρτny zamesτiτel or eleκτροφilny zamesτiτel.
4. Сοединения πο π.1 πρедсτавляющие сοбοй энанτиοмеρные πиπеρидин-2-ил- πиρазοлο[1,5-α]πиρидины или смеси энанτиοмеροв οбщей φορмулы 1.4 и 1.5
Figure imgf000053_0001
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτορыχ Κ1 и Κ6 имеюτ вышеуκазаннοе значение, а Κ10 и Κ11 независимο дρуг οτ дρуга πρедсτавляюτ неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную аминο гρуππу, или Κ10 и Κ11 вмесτе с κаρбοнильными гρуππами, κ κοτορым οни πρисοединены, и вмесτе с аτοмами углеροда, κ κοτορым πρисοединеы κаρбοнильные гρуππы, οбρазуюτ неοбязаτельнο замещенный πο аτοму азοτа πиρροлидин-2,5-диοн.4. Compounds of the first type are enantiomeric pyridin-2-yl-pyrazole [1,5-α] pyridines or mixtures of enantiomers of general formulas 1.4 and 1.5
Figure imgf000053_0001
or iχ φaρmatsevτichesκi πρiemlemye sοli, οκsidy or gidρaτy in κοτορyχ Κ 1 and Κ 6 imeyuτ vysheuκazannοe value and Κ 10 and Κ 11 nezavisimο dρug οτ dρuga πρedsτavlyayuτ neοbyazaτelnο substituted gidροκsilnuyu gρuππu, neοbyazaτelnο substituted aminο gρuππu or Κ 10 and Κ 11 vmesτe with armored groups, which are connected to, and together with carbon atoms, are connected to a second-hand base, are inevitably inadvertent.
5. Сοединения πο π.1 πρедсτавляющие сοбοй энанτиοмеρные πиπеρидин-2-ил- πиρидο[1,2-α]πиρимидины или смеси энанτиοмеροв οбщей φορмулы 1.5. Compounds of the general principle of enantiomeric pyridin-2-yl-pyr-pyridine [1,2-α] pyrimidine or a mixture of general enantiomeric formula 1.
6 и 1.7
Figure imgf000053_0002
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτορыχ Κ1, Κ6 и Κ10 имеюτ вышеуκазаннοе значение.6 and 1.7
Figure imgf000053_0002
or their pharmaceutically acceptable salts, oxides or hydrates, in the case of Κ 1 , Κ 6 and Κ 10, have the aforementioned meaning.
7. Сοединения πο π.1 πρедсτавляющие сοбοй энанτиοмеρные З-πиπеρидин-2-ил- [1,8]наφτиρидины или смеси энанτиοмеροв οбщей φορмулы 1.8
Figure imgf000053_0003
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτορыχ Κ1 имееτ вышеуκазаннοе значение, а Κ12 и Κ13 вмесτе с аτοмами углеροда, κ κοτορым οни πρисοединены, οбρазуюτ неοбязаτельнο замещенный геτеροциκличесκий или аροмаτичесκий циκл. 7. Compounds of the general principle of enantiomeric Z-pyridin-2-yl- [1,8] naphthyridines or mixtures of general enantiomeric compounds 1.8
Figure imgf000053_0003
or their pharmaceutically acceptable salts, oxides or hydrates, in the case of which, 1 has the above meaning, and Κ 12 and Κ 13, in combination with it, are unacceptable
8. Сοединения πο π.1 πρедсτавляющие сοбοй энанτиοмеρные πиπеρидин-2-ил- имидазο[1,2-α]πиρидины или смеси энанτиοмеροв οбщей φορмулы 1.9 и 1.10
Figure imgf000054_0001
8. Compounds of the general principle of enantiomeric pyridin-2-yl-imidazo [1,2-α] pyridine or a mixture of enantiomers of general formula 1.9 and 1.10
Figure imgf000054_0001
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτορыχ Κ1 и Κ6 имеюτ вышеуκазаннοе значение, а Κ14 и Κ15 независимο дρуг οτ дρуга πρедсτавляюτ аτοм вοдοροда, инеρτный замесτиτель, неοбязаτельнο замещенный φенил, неοбязаτельнο замещенный аρил, неοбязаτельнο замещенный геτеροциκлил, неοбязаτельнο замещенную κаρбοκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную κаρбамοильную гρуππу или неοбязаτельнο замещенную аминο гρуππу. or iχ φaρmatsevτichesκi πρiemlemye sοli, οκsidy or gidρaτy in κοτορyχ Κ 1 and Κ 6 imeyuτ vysheuκazannοe value and Κ 14 and Κ 15 nezavisimο dρug οτ dρuga πρedsτavlyayuτ aτοm vοdοροda, ineρτny zamesτiτel, neοbyazaτelnο substituted φenil, neοbyazaτelnο substituted aρil, neοbyazaτelnο substituted geτeροtsiκlil, an optionally substituted large group, an optionally substituted large group, or an optionally substituted amine group.
9. Сοединения πο π.1 πρедсτавляющие сοбοй οτдельные энанτиοмеρные, диасτеρеοмеρные или сτеρеοизοмеρные 3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοнаны οбщей φορмулы 1.11 или иχ смеси
Figure imgf000054_0002
9. Compounds of the original type 1, which are separate, enantiomeric, diastereomeric or solid 3,7-diazabicyclic [3.3.1], are missing from general formula 1.11 or their mixture
Figure imgf000054_0002
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемыми сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτοροй: Κ1 имееτ вышеуκазаннοе значение; Κ17 πρедсτавляеτ -СΗз, -СΗ20Η, - СΗ2Κ7, -С(Ο)Κ7, где Κ7 имееτ вышеуκазаннοе значение; Κ18 πρедсτавляеτ сοбοй аτοм вοдοροда, инеρτный замесτиτель, ΝΗ-защиτный замесτиτель или элеκτροφильный замесτиτель; Κ17 и Κ18 вмесτе πρедсτавляюτ: -С(Ο)-, -С(Ο)-С(Ο)-, -СΗΚ14-, -(СΗ2)к-, -СΚ18 Κ19-, -С(8)-, -8(Ο)η-, где η =1,2, κ = 2, 3; Κ1 и Κ17 вмесτе πρедсτавляюτ С=Οor their pharmaceutically acceptable salts, oxides or hydrates, in fact: Κ 1 has the above meaning; Κ 17 represents -C3, -CΗ 2 0Η, - CΗ 2 Κ 7 , -C (Ο) Κ 7 , where Κ 7 has the above meaning; Κ 18 is self-contained; it is a non-hazardous substituent, a или-protective substituent, or an electronic substituent; Κ 17 and Κ 18 together represent: -С (Ο) -, -С (Ο) -С (Ο) -, -СΗΚ 14 -, - (СΗ 2 ) к -, -СΚ 18 Κ 19 -, -С ( 8) -, -8 (Ο) η -, where η = 1,2, κ = 2, 3; Κ 1 and Κ 17 together represent C = Ο
17 1Я ι Я гρуππу; Κ и Κ вмесτе πρедсτавляюτ С=Ο гρуππу; Κ πρедсτавляеτ галοген, сульφοнилοκси гρуππу, наπρимеρ, τοзильную, или ацилοκси гρуππу, наπρимеρ, ацеτаτ; Κ19 и Κ20 независимο дρуг οτ дρуга πρедсτавляеτ аτοм вοдοροда или инеρτный замесτиτель. 17 1 I ι I am; Κ and Κ instead represent C = Ο group; Гал Represents galogen, sulfonyl group, for example, tosyl, or acyloxy group, for example, acetate; Κ 19 and Κ 20 are independent of each other and supplies a water source or an inert substitute.
10. Сοединения πο π.9 πρедсτавляющие οτдельные энанτиοмеρные, диасτеρеοмеρные или сτеρеοизοмеρные деκагидρο-1,5-меτанοπиρидο[1,2- α][1,5]диазοцин-8-οны οбщей φορмулы 1.11.1 или иχ смеси
Figure imgf000055_0001
10. Compounds of π 9.9 which are representative of separate, enantiomeric, diastereomeric or solid decahydrate-1,5-methane pyr [1,2-α] [1,5] diazocin-8-1 or 1 mixture
Figure imgf000055_0001
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτορыχ Κ18 имееτ вышеуκазаннοе значение, исκлючая сοединения, в κοτορыχ Κ18 πρедсτавляеτ: аτοм вοдοροда, бензил, малеинил, бензοил, 4-τοлуил, 2-бροмбензοил, 2-κаρбοκсибензοил, 3- ниτροбензοил, 4-ниτροбензοил и 4-аминοбензοил.or iχ φaρmatsevτichesκi πρiemlemye sοli, οκsidy or gidρaτy in κοτορyχ Κ 18 imeeτ vysheuκazannοe value isκlyuchaya sοedineniya in κοτορyχ Κ πρedsτavlyaeτ 18: aτοm vοdοροda, benzyl, maleic, benzοil, 4-τοluil, bροmbenzοil-2, 2-κaρbοκsibenzοil, 3- Nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl and 4-aminobenzyl.
11. Сοединения πο π. 9 πρедсτавляющие οτдельные энанτиοмеρные, диасτеρеοмеρные или сτеρеοизοмеρные προизвοдные 4-(3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн- 2-ил)маслянοй κислοτы οбщей φορмулы 1.11.2 или иχ смеси
Figure imgf000055_0002
11. Compounds πο π. 9 Representative, separate, enantiomeric, diastereomeric or solid derivatives of 4- (3,7-diazabicyclic [3.3.1] non-2-yl) butyric acid with a total of 2 or 2
Figure imgf000055_0002
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτορыχ Κ7 и Κ18 имеюτ вышеуκазаннοе значение. or their pharmaceutically acceptable salts, oxides or hydrates, in cases of ο 7 and Κ 18 have the above meaning.
12. Сοединения πο π.9 πρедсτавляющие οτдельные энанτиοмеρные, диасτеρеοмеρные или сτеρеοизοмеρные προизвοдные 4-(3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн- 2-ил)маслянοй κислοτы οбщей φορмулы 1.11.3 или иχ смеси,
Figure imgf000055_0003
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτορыχ Κ , Κ и12. Compounds π 9.9 are representative of separate, enantiomeric, diastereomeric or solid 4- (3,7-diazabicyclic [3.3.1] non-2-oil, but 1-mixture)
Figure imgf000055_0003
or their pharmaceutically acceptable salts, oxides or hydrates, in addition to Κ, Κ and
Κ ,18 имеюτ вышеуκазаннοе значение. Κ, 18 has the above meaning.
13. Сοединения πο π.9 πρедсτавляющие οτдельные энанτиοмеρные, диасτеρеοмеρные или сτеρеοизοмеρные 2-(4-аминοбуτил)-3,7- диазабициκлο[3.3.1]нοнаны οбщей φορмулы 1.11.4 или иχ смеси,
Figure imgf000056_0001
13. Compounds π 9.9 are representative of separate, enantiomeric, diastereomeric or stable 2- (4-aminobutyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] are taken from the general formula 1, or 11
Figure imgf000056_0001
1 7 или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτορыχ Κ , Κ и Κ18 имеюτ вышеуκазаннοе значение.1 7 or their pharmaceutically acceptable salts, oxides or hydrates, in fact, in Κ, Κ and Κ 18 have the above meaning.
14. Сοединения πο π. 9 πρедсτавляющие 4-замещенные 1,3-диаза- τρициκлο[3.3.1.1.3*,7*] деκаны οбщей φορмулы 1.11.5
Figure imgf000056_0002
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτορыχ 0 πρедсτавляеτ сοбοй гρуππу СΚ19Κ20, СΟ, С8, \¥=8Ο, 8Ο2, С(Ο)С(Ο), или СΗ2СΗ2, а Κ1, Κ7, Κ19 и Κ20 имеюτ вышеуκазаннοе значение.14. Compounds πο π. 9 representative 4-substituted 1,3-diaza-cyclic [3.3.1.1.3 *, 7 *] deans of the general formula 1.11.5
Figure imgf000056_0002
or iχ φaρmatsevτichesκi πρiemlemye sοli, οκsidy or gidρaτy in κοτορyχ 0 πρedsτavlyaeτ sοbοy gρuππu SΚ 19 Κ 20 SΟ, C8, \ ¥ = 8Ο, 8Ο2, C (Ο) C (Ο), or SΗ 2 SΗ 2 and Κ 1 , Κ 7 , Κ 19 and Κ 20 have the above meaning.
15. Φοκусиροванная библиοτеκа сοединений для ποисκа биοлοгичесκиχ аκτивныχ лид-сοединений, вκлючающая, πο κρайней меρе, οдин 2-замещенный πиπеρидин οбщей φορмулы 1 или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемую сοль, Ν-οκсид или гадρаτ πο π.Г 16. Φаρмацевτичесκοй κοмποзиции в φορме τаблеτοκ, κаπсул или инъеκций, ποмещенныχ в φаρмацевτичесκи πρиемлемую уπаκοвκу, сοдеρжащая, πο κρайней меρе, οдин 2-замещенный πиπеρидин οбщей φορмулы 1 или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемую сοль, Ν-οκсид или гидρаτ πο π.1. 15. Φοκusiροvannaya bibliοτeκa sοedineny for ποisκa biοlοgichesκiχ aκτivnyχ lead sοedineny, vκlyuchayuschaya, πο κρayney meρe, οdin 2-substituted πiπeρidin οbschey φορmuly 1 or iχ φaρmatsevτichesκi πρiemlemuyu sοl, Ν-οκsid or gadρaτ πο π.G 16. Φaρmatsevτichesκοy κοmποzitsii in φορme τableτοκ, A capsule or injection, which is in a pharmaceutical form, is an acceptable package that contains, at the very least, a single 2-substituted general drug 1 or a drug
PCT/RU2004/000187 2003-05-20 2004-05-18 2-substituted piperidines, focused library and a pharmaceutical compound WO2004103991A1 (en)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2003114719/04A RU2228930C1 (en) 2003-05-20 2003-05-20 Substituted 3-pyridylmethylamines and focused library
RU2003114720 2003-05-20
RU2003114720/04A RU2228934C1 (en) 2003-05-20 2003-05-20 Substituted 3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonanes, focused library and combinatory library
RU2003114719 2003-05-20
RU2004109819 2004-04-01
RU2004109819/04A RU2259364C1 (en) 2004-04-01 2004-04-01 Azaheterocycles comprising fragment of piperidin-2-yl- focused libraries and pharmaceutical compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004103991A1 true WO2004103991A1 (en) 2004-12-02

Family

ID=33479664

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2004/000187 WO2004103991A1 (en) 2003-05-20 2004-05-18 2-substituted piperidines, focused library and a pharmaceutical compound

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2004103991A1 (en)

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008016131A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
FR2925903A1 (en) * 2008-01-02 2009-07-03 Sanofi Aventis Sa New 6-heterocyclic-imidazo(1,2-a)pyridine-2-carboxamide compounds are nuclear receptor related protein 1 modulators useful for preparing a medicament to treat and prevent e.g. neurodegenerative diseases, brain injuries, epilepsy and cancer
FR2925904A1 (en) * 2008-01-02 2009-07-03 Sanofi Aventis Sa New N-heterocyclic-imidazo(1,2-a)pyridine-2-carboxamide compounds are nuclear receptor related protein 1 modulators useful for preparing medicament to treat and prevent e.g. neurodegenerative diseases, brain injuries, epilepsy and cancer
WO2009097992A1 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 Bayer Cropscience Ag Insecticidal arylpyrrolines
JP2013529200A (en) * 2010-05-12 2013-07-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Compounds useful as ATR kinase inhibitors
US8716282B2 (en) 2009-10-30 2014-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives and their use as PDE10 inhibitors
US8859543B2 (en) 2010-03-09 2014-10-14 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo[1,2-a]pyrazine derivatives and their use for the prevention or treatment of neurological, psychiatric and metabolic disorders and diseases
US20140315794A1 (en) * 2009-12-17 2014-10-23 Merial Limited Antiparisitic dihydroazole compounds and compositions comprising same
US9334244B2 (en) 2010-05-12 2016-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US9365557B2 (en) 2008-12-19 2016-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrazin-2-amines as inhibitors of ATR kinase
US9550784B2 (en) 2012-07-09 2017-01-24 Beerse Pharmaceutica NV Inhibitors of phosphodiesterase 10 enzyme
US9630956B2 (en) 2010-05-12 2017-04-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US9669035B2 (en) 2012-06-26 2017-06-06 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising PDE 2 inhibitors such as 1-aryl-4-methyl-[1,2,4]triazolo-[4,3-A]]quinoxaline compounds and PDE 10 inhibitors for use in the treatment of neurological of metabolic disorders
US9791456B2 (en) 2012-10-04 2017-10-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring ATR inhibition mediated increases in DNA damage
US9862709B2 (en) 2011-09-30 2018-01-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US10478430B2 (en) 2012-04-05 2019-11-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase and combination therapies thereof
US10604523B2 (en) 2011-06-27 2020-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv 1-aryl-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline derivatives
US10813929B2 (en) 2011-09-30 2020-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treating cancer with ATR inhibitors
US11464774B2 (en) 2015-09-30 2022-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991007405A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 The Board Of Regents Of Oklahoma State University Salts of 3-azabicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents, and precursors thereof
US5276043A (en) * 1992-04-10 1994-01-04 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5703100A (en) * 1994-11-10 1997-12-30 Sibia Neurosciences, Inc. Modulators of acetylcholine receptors
RU2105007C1 (en) * 1991-10-10 1998-02-20 Лаборатуар Роже Беллон Method of synthesis of benzo-[b]-naphthyridine derivatives and derivatives of benzo-[b]-naphthyridines
WO2002004446A1 (en) * 2000-07-07 2002-01-17 Astrazeneca Ab New bispidine compounds and their use in the treatment of cardiac arrhythmias

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991007405A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 The Board Of Regents Of Oklahoma State University Salts of 3-azabicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents, and precursors thereof
RU2105007C1 (en) * 1991-10-10 1998-02-20 Лаборатуар Роже Беллон Method of synthesis of benzo-[b]-naphthyridine derivatives and derivatives of benzo-[b]-naphthyridines
US5276043A (en) * 1992-04-10 1994-01-04 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5703100A (en) * 1994-11-10 1997-12-30 Sibia Neurosciences, Inc. Modulators of acetylcholine receptors
WO2002004446A1 (en) * 2000-07-07 2002-01-17 Astrazeneca Ab New bispidine compounds and their use in the treatment of cardiac arrhythmias

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HARRISON J. ET AL.: "Bispidine-derived N-acyliminium ions in synthesis: stereocontrolled construction of the BCD rings of sparteine", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 41, no. 32, 2000, pages 6167 - 6170 *
PANDAY NARENDRA ET AL.: "Very strong inhibition of glucosidases by C(2)-substituted tetrahydroimidazopyridines", HELVETICA CHIMICA ACTA (ENGLISH), vol. 83, no. 1, 2000, pages 58 - 79 *
TUMUR B. ET AL.: "Condensation of N-methyl- -and '-aminoanabasines with malonic ester", UZBEKSKI KHIMICHESKII ZHURNAL, vol. 7, no. 4, 1963, pages 64 - 7 *

Cited By (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008016131A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
EA019122B1 (en) * 2008-01-02 2014-01-30 Санофи-Авентис Derivatives of 6-heterocyclic-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamides, preparation thereof and therapeutic application thereof
FR2925903A1 (en) * 2008-01-02 2009-07-03 Sanofi Aventis Sa New 6-heterocyclic-imidazo(1,2-a)pyridine-2-carboxamide compounds are nuclear receptor related protein 1 modulators useful for preparing a medicament to treat and prevent e.g. neurodegenerative diseases, brain injuries, epilepsy and cancer
FR2925904A1 (en) * 2008-01-02 2009-07-03 Sanofi Aventis Sa New N-heterocyclic-imidazo(1,2-a)pyridine-2-carboxamide compounds are nuclear receptor related protein 1 modulators useful for preparing medicament to treat and prevent e.g. neurodegenerative diseases, brain injuries, epilepsy and cancer
KR101600635B1 (en) 2008-01-02 2016-03-07 사노피 Derivatives of 6-heterocyclic-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamides, preparation thereof and therapeutic application thereof
WO2009106751A3 (en) * 2008-01-02 2010-02-25 Sanofi-Aventis Derivatives of n-heterocyclic-6-heterocyclic-imidazo[l,2- a]pyridine-2-carboxamides, preparation thereof and therapeutic application thereof
WO2009106750A3 (en) * 2008-01-02 2010-02-25 Sanofi-Aventis Derivatives of 6-heterocyclic-imidazo[l,2-a]pyrroine-2-carboxamides, preparation thereof and therapeutic application thereof
KR20100109940A (en) * 2008-01-02 2010-10-11 사노피-아벤티스 Derivatives of 6-heterocyclic-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamides, preparation thereof and therapeutic application thereof
JP2011508760A (en) * 2008-01-02 2011-03-17 サノフイ−アベンテイス 6-Heterocyclic imidazo [1,2-α] pyridine-2-carboxamide derivatives, their preparation and therapeutic use
US8691990B2 (en) 2008-01-02 2014-04-08 Sanofi 6-heterocyclic imidazo[1,2-α]pyridine-2-carboxamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof
US8314109B2 (en) 2008-01-02 2012-11-20 Sanofi 6-heterocyclic-imidazo[1,2-α]pyridine-2-carboxamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof
US8304371B2 (en) 2008-02-07 2012-11-06 Bayer Cropscience Ag Insecticidal arylpyrrolines
WO2009097992A1 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 Bayer Cropscience Ag Insecticidal arylpyrrolines
JP2011514315A (en) * 2008-02-07 2011-05-06 バイエル・クロツプサイエンス・アクチエンゲゼルシヤフト Insecticidal arylpyrrolines
US9701674B2 (en) 2008-12-19 2017-07-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrazines as ATR kinase inhibitors
US9365557B2 (en) 2008-12-19 2016-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrazin-2-amines as inhibitors of ATR kinase
US10961232B2 (en) 2008-12-19 2021-03-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrazines as ATR kinase inhibitors
US10479784B2 (en) 2008-12-19 2019-11-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrazin-2-amines as inhibitors of ATR kinase
US8716282B2 (en) 2009-10-30 2014-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives and their use as PDE10 inhibitors
US20140315794A1 (en) * 2009-12-17 2014-10-23 Merial Limited Antiparisitic dihydroazole compounds and compositions comprising same
US8980893B2 (en) * 2009-12-17 2015-03-17 Merial, Inc. Antiparisitic dihydroazole compounds and compositions comprising same
US8859543B2 (en) 2010-03-09 2014-10-14 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo[1,2-a]pyrazine derivatives and their use for the prevention or treatment of neurological, psychiatric and metabolic disorders and diseases
US9630956B2 (en) 2010-05-12 2017-04-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
JP2013529200A (en) * 2010-05-12 2013-07-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Compounds useful as ATR kinase inhibitors
US9334244B2 (en) 2010-05-12 2016-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US10604523B2 (en) 2011-06-27 2020-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv 1-aryl-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline derivatives
US10822331B2 (en) 2011-09-30 2020-11-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for preparing ATR inhibitors
US10208027B2 (en) 2011-09-30 2019-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for preparing ATR inhibitors
US10813929B2 (en) 2011-09-30 2020-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treating cancer with ATR inhibitors
US9862709B2 (en) 2011-09-30 2018-01-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US10478430B2 (en) 2012-04-05 2019-11-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase and combination therapies thereof
US11110086B2 (en) 2012-04-05 2021-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase and combination therapies thereof
US9669035B2 (en) 2012-06-26 2017-06-06 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising PDE 2 inhibitors such as 1-aryl-4-methyl-[1,2,4]triazolo-[4,3-A]]quinoxaline compounds and PDE 10 inhibitors for use in the treatment of neurological of metabolic disorders
US9550784B2 (en) 2012-07-09 2017-01-24 Beerse Pharmaceutica NV Inhibitors of phosphodiesterase 10 enzyme
US9791456B2 (en) 2012-10-04 2017-10-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring ATR inhibition mediated increases in DNA damage
US11464774B2 (en) 2015-09-30 2022-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2004103991A1 (en) 2-substituted piperidines, focused library and a pharmaceutical compound
ES2364046T3 (en) GAMMA-SUBSTITUTED TRICYCLIC CARBOLINES USED AS AGONISTS AND ANTAGONISTS OF SEROTONINE RECEPTORS.
Anzini et al. Molecular basis of peripheral vs central benzodiazepine receptor selectivity in a new class of peripheral benzodiazepine receptor ligands related to alpidem
CN102939283B (en) Indazole compounds useful as ketohexokinase inhibitors
CN104903327B (en) For treating the pyrido-as autotaxin inhibitor or the pyrrolo--fused pyrimidine derivative of pain
EP0380217B1 (en) Bis-aza-bicyclic anxiolytic agents and antidepressants
AU731925B2 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
EP0804438A1 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
KR20200028423A (en) 5-membered and bicyclic heterocyclic amides as inhibitors of ROCK
AU655634B2 (en) New active compounds
US5700796A (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
EP1023291B1 (en) Dipyridoimidazolderivatives useful in treating central nervous system disorders
WO1997049708A9 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
CA2694994C (en) Tricyclic n-heteroaryl-carboxamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use of same
CN114349758B (en) Compound with mother nucleus of pyridoimidazole as well as preparation method and application thereof
CA2883353C (en) Antagonists of chemokine receptors
Gilman et al. Atropisomers of 1, 4-benzodiazepines. 2. Synthesis and resolution of imidazo [1, 5-a][1, 4] benzodiazepines
RU2057754C1 (en) Heterocyclic compounds or their acid-additive salts
SU648102A3 (en) Method of obtaining naphthyhyridine or derivatives or salts thereof
AU651977B2 (en) Pyridopyrazine derivatives for treating substance abuse and addiction
JPS61137885A (en) 1,8-naphthylidine derivative, its ester and salt
NO164596B (en) ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE IMIDAZOKINOL INGREDIATES.
AU597936B2 (en) Tetracyclic quinazolin derivatives
JPS62135475A (en) 2-substituted-e-fused-(1, 2, 4) triazolo (1, 5-c) pyrimidine
WO2005026166A1 (en) Physiologically active composition, pharmaceutical composition, substituted 1,2-dihydro[2,7] naphthyridines, method for the production and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
122 Ep: pct application non-entry in european phase