DE60211539T2 - Imidazopyridinderivate zur verwendung bei der behandlung von herpes-vireninfektion - Google Patents

Imidazopyridinderivate zur verwendung bei der behandlung von herpes-vireninfektion Download PDF

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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, pharmazeutische Formulierungen, die diese Verbindungen umfassen, und die Verwendung dieser Verbindungen in der Therapie. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen zur Prophylaxe und Behandlung von Herpesvirusinfektionen.
  • Unter den DNA-Viren sind diejenigen der Herpesgruppe die Quelle für die häufigsten viralen Erkrankungen des Menschen. Die Gruppe schließt die Herpes simplex-Virustypen 1 und 2 (HSV-1 und HSV-2), das Varicella zoster-Virus (VZV), das Cytomegalovirus (CMV), das Epstein-Barr-Virus (EBV), das humane Herpesvirus Typ 6 (HHV-6), das humane Herpesvirus Typ 7 (HHV-7) und das humane Herpesvirus Typ 8 (HHV-8) ein. HSV-1 und HSV-2 sind einige der häufigsten Infektionserreger des Menschen. Die meisten dieser Viren können in den Nervenzellen des Wirtes fortbestehen; nach einer Infektion unterliegen die Individuen einem Risiko wiederauftretender klinischer Manifestationen der Infektion, die sowohl physisch als auch psychologisch bedrückend sein können.
  • Herpes simplex-Viren (HSV-1 und -2) sind die Verursacher von Herpes labialis und Herpes genitalis. Eine HSV-Infektion ist häufig durch ausgedehnte und hinderliche Läsionen der Haut, des Mundes und/oder der Genitalien gekennzeichnet. Primärinfektionen können subklinisch sein, obwohl sie dazu neigen, schwerer als Infektionen in Individuen zu sein, die zuvor mit dem Virus in Kontakt gekommen sind. Eine Augeninfektion durch HSV kann zu Keratitis oder Katarakten führen, wodurch die Sehkraft des Wirtes gefährdet wird. Die Infektion des Neugeborenen, von immunbeeinträchtigen Patienten oder das Eindringen der Infektion in das zentrale Nervensystem kann sich als tödlich erweisen. Allein in den USA sind 40 Millionen Individuen mit HSV-2 infiziert, eine Zahl, von der erwartet wird, daß sie bis 2007 auf 60 Millionen ansteigt. Mehr als 80 % der mit HSV-2 infizierten Individuen sind sich nicht bewußt, daß sie das Virus tragen und verbreiten, und von denjenigen, die diagnostiziert sind, erhielten weniger als 20 % orale Therapien. Das Nettoergebnis ist, daß weniger als 5 % der infizierten Bevölkerung behandelt werden. In gleicher Weise bleiben von den 530 Millio nen Individuen weltweit, die das HSV-1-Virus tragen, 81 % der symptomatischen Bevölkerung unbehandelt. Keine Heilung existiert für eine HSV-Infektion, und nach einer Infektion tragen die Individuen das Virus lebenslang in einem ruhenden Zustand. Die Reaktivierung des Virus aus der Latenz erfolgt periodisch und kann durch Streß, Umweltfaktoren und/oder Unterdrückung des Immunsystems des Wirtes ausgelöst werden. Derzeit ist die Verwendung von Nukleosidanaloga wie Valaciclovir (Valtrex®) und Aciclovir (Zovirax®) der Versorgungsstandard für die Behandlung von Ausbrüchen von Herpes genitalis.
  • Das Varicella zoster-Virus (VZV) (auch als Herpes zoster-Virus bekannt) ist ein Herpesvirus, das Windpocken und Gürtelrose verursacht. Windpocken sind die in einem Wirt ohne Immunität erzeugte Primärerkrankung, und bei kleinen Kindern sind sie gewöhnlich eine milde Erkrankung, die durch einen bläschenartigen Ausschlag und Fieber gekennzeichnet sind. Gürtelrose oder Zoster ist die wiederauftretende Form der Krankheit, die bei Erwachsenen auftritt, die zuvor mit VZV infiziert wurden. Die klinischen Manifestationen von Gürtelrose sind durch Neuralgie und einen bläschenartigen Hautausschlag gekennzeichnet, der eine unilaterale und dermatomale Verteilung hat. Die Ausbreitung der Entzündung kann zu Lähmung oder Krämpfen führen. Koma kann auftreten, falls die Meningen betroffen werden. VZV ist eine ernsthafte Besorgnis bei Patienten, die immunsuppressive Arzneimittel für Transplantationszwecke oder zur Behandlung von maligner Neoplasie erhalten, und ist eine ernsthafte Komplikation von AIDS-Patienten aufgrund ihres beeinträchtigten Immunsystems.
  • Gemeinsam mit anderen Herpesviren führt die Infektion mit CMV zu einer lebenslangen Verbindung von Virus und Wirt. Eine angeborene Infektion nach Infektion der Mutter während der Schwangerschaft kann zu klinischen Wirkungen wie Tod oder schlimmer Erkrankung (Mikrozephalie, Hepatosplenomegalie, Gelbsucht, Entwicklungsverzögerung), Retinitis, die zu Blindheit oder in weniger schweren Formen zu Wachstumsstörung führt, und Anfälligkeit für Brust- und Ohreninfektionen führen. Eine CMV-Infektion bei Patienten, die immunbeeinträchtigt sind, z.B. als Folge von Malignität, Behandlung mit immunsuppressiven Arzneimitteln nach Transplantation oder Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus, kann zu Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinalen Störungen und neurologischen Krankheiten führen. Eine CMV-Infektion ist auch mit kardiovaskulären Krankheiten und Zuständen verbunden, die Restenose und Atherosklerose einschließen.
  • Die durch EBV verursachte Haupterkrankung ist akute oder chronische infektiöse Mononukleose (Pfeiffersches Drüsenfieber). Beispiele für andere EBV- oder EBV-assoziierte Krankheiten schließen lymphoproliferative Krankheit, die häufig bei Personen mit angeborener oder erworbener zellulärer Immundefizienz auftritt, an das X-Chromosom gebundene lymphoproliferative Erkrankung, die insbesondere bei kleinen männlichen Kindern auftritt, EBV-assoziierte B-Zelltumoren, Hodgkin-Krankheit, Nasopharyngealkarzinom, Burkitt-Lymphom, Nicht-Hodgkin-Lymphom, Thymome und orale Haarleukoplakie ein. EBV-Infektionen wurden auch in Verbindung mit einer Vielzahl von Epithelzell-abstammenden Tumoren der oberen und unteren Atemwege, einschließlich der Lunge, gefunden. Die EBV-Infektion wurde auch mit anderen Krankheiten und Zuständen in Verbindung gebracht, die chronisches Müdigkeitssyndrom, multiple Sklerose und Alzheimer-Krankheit einschließen.
  • Es wurde gezeigt, daß HHV-6 ein Verursacher von Infantum subitum bei Kindern und von Nierenabstoßung und interstitielle Pneumonie bei Nieren- bzw. Knochenmarkstransplantations-Patienten ist und mit anderen Krankheiten wie multipler Sklerose verbunden sein kann. Es gibt auch Hinweise für eine Unterdrückung der Stammzellzahlen bei Knochenmarkstransplantations-Patienten. HHV-7 ist von unbestimmter Krankheitsätiologie.
  • Das Hepatitis B-Virus (HBV) ist ein virales Pathogen von weltweiter großer Bedeutung. Das Virus ist ätiologisch mit dem primären Leberzellkarzinom verbunden, und es wird angenommen, daß es 80 % der Leberkrebsfälle weitweit verursacht. Klinische Wirkungen der Infektion mit HBV reichen von Kopfschmerz, Fieber, Unwohlsein, Übelkeit, Erbrechen und Anorexie bis hin zu Bauchschmerzen. Die Replikation des Virus wird gewöhnlich durch die Immunreaktion kontrolliert, mit einem Verlauf der Erholung, der Wochen oder Monate beim Menschen andauern kann, aber die Infektion kann schwerer sein, was zu der oben umrissenen andauernden chronischen Lebererkrankung führt.
  • WO 91/00092 (SmithKline Beecham Corp.) betrifft Imidazo[1,2-a]pyridinverbindungen der Formel (I):
    Figure 00030001
    worin:
    W1 -(CR4R5)-(CR6R7)-, -CR5=CR7-, -N=CR7-, -S(O)m- oder -O- ist; eines aus R1 und R0 4-Pyridyl oder C1-4-Alkyl-4-pyridyl ist, mit der Maßgabe, daß dann, wenn R1 C1-4-Alkyl-4-pyridyl ist, sich der Alkylsubstituent in der 2-Stellung des Pyridinrings befindet, und das andere aus R1 und R0:
    • (a) Phenyl oder monosubstituiertes Phenyl ist, worin der Substituent C1-3-Alkylthio, C1-3-Alkylsulfinyl, C2-5-1-Alkenyl-1-thio, C2-5-1-Alkenyl-1-sulfinyl, C3-5-2-Alkenyl-1-thio, C3-5-2-Alkenyl-1-sulfinyl, 1-Acyloxy-1-alkylthio, C1-2-Alkoxy, Halogen, C1-4-Alkyl oder Z ist, worin Z -S-S-Z1 ist und Z1 Phenyl oder C1-9-Alkyl ist; oder
    • (b) disubstituiertes Phenyl ist, worin die Substituenten unabhängig C1-3-Alkylthio, C1-2-Alkoxy, Halogen oder C1-4-Alkyl sind; oder
    • (c) disubstituiertes Phenyl ist, worin einer der Substituenten C1-3-Alkylsulfinyl, C2-5-1-Alkenyl-1-thio, C2-5-1-Alkenyl-1-sulfinyl, C3-5-2-Alkenyl-1-thio, C3-5-2-Alkenyl-1-sulfinyl oder 1-Acyloxy-1-alkylthio ist und der andere C1-2-Alkoxy, Halogen oder C1-4-Alkyl ist; oder
    • (d) disubstituiertes Phenyl ist, worin die Substituenten gleich sind und C1-3-Alkylsulfinyl, C2-5-1-Alkenyl-1-thio, C2-5-1-Alkenyl-1-sulfinyl, C3-5-2-Alkenyl-1-thio, C3-5-2-Alkenyl-1-sulfinyl oder 1-Acyloxy-1-alkylthio sind, oder worin die Substituenten zusammen eine Methylendioxygruppe bilden; oder
    • (e) monosubstituiertes Phenyl ist, worin der Substituent
      Figure 00040001
      ist, t 0 oder 1 ist; W1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 wie hier definiert sind; mit der Maßgabe, daß:
    • 1) wenn W1 -(CR4R5)-(CR6R7)- ist, dann n 0 oder 1 ist; und R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 unabhängig -H oder C1-2-Alkyl sind; und wenn R1 oder R0 4-Pyridyl ist, das andere aus R1 und R0 von Mono-C1-2-alkoxy-substituiertem Phenyl oder Mono-Halogen-substituiertem Phenyl verschieden ist; oder wenn n 0 ist, R4 und R5 zusammen Oxo sind; R4 und R5 beide Fluor sind oder eines aus R4 und R5 H ist und das andere OH ist;
    • 2) wenn W1 -CR5=CR7- oder -N=CR7- ist, dann n 1 ist; R3, R5, R7 und R9 unabhängig -H oder C1-2-Alkyl sind; und R2 und R8 zusammen eine Doppelbindung im B-Ring darstellen, so daß der B-Ring ein aromatischer Pyridin- oder Pyrimidinring ist;
    • 3) wenn W1 -S(O)m- ist, dann m 0, 1 oder 2 ist; n 1 oder 2 ist; R3 und R9 unabhängig -H oder C1-2-Alkyl sind; R2 und R8 unabhängig -H oder C1-2-Alkyl sind oder R2 und R8 zusammen eine Doppelbindung im B-Ring darstellen, so daß der B-Ring ein aromatischer Thiazolring ist; mit der weiteren Maßgabe, daß:
    • (a) wenn R2 und R8 unabhängig -H oder C1-2-Alkyl sind und R1 oder R0 4-Pyridyl ist, dann das andere aus R1 und R0 von Mono-C1-2-alkoxy-substituiertem Phenyl oder Mono-Halogen-substituiertem Phenyl verschieden ist; und
    • (b) wenn R2 und R8 zusammen eine Doppelbindung im B-Ring darstellen, so daß der B-Ring ein aromatischer Thiazolring ist, dann m 0 ist und n 1 ist; und
    • 4) wenn W1 -O- ist, dann n 1 ist; R3 und R9 unabhängig -H oder C1-2-Alkyl sind; und R2 und R8 zusammen eine Doppelbindung im B-Ring darstellen, so daß der B-Ring ein aromatischer Oxazolring ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, zur Verwendung in der Inhibierung der Erzeugung von Interleukin-1 und Tumornekrosefaktor durch Monozyten und/oder Makrophagen.
  • WO 01/14375 (AstraZeneca AB) betrifft Imidazo[1,2-a]pyridin- und Pyrazolo[2,3-a]pyridin-Derivate der Formel (I):
    Figure 00050001
    worin Ring A ein Imidazo[1,2-a]pyridin oder Pyrazolo[2,3-a]pyrid-3-yl ist; R2 wie darin definiert ist, m 0-5 ist; worin die Werte für R2 gleich oder verschieden sein können; R1 wie darin definiert ist; n 0 bis 2 ist, worin die Werte für R1 gleich oder verschieden sein können; Ring B Phenyl oder an einen C5-7-Cycloalkylring kondensiertes Phenyl ist; R3 wie darin definiert ist; p 0-4 ist; worin die Werte für R3 gleich oder verschieden sein können; R4 wie darin definiert ist; q 0-2 ist; worin die Werte für R4 gleich oder verschieden sein können; und worin p + q ≤ 55 ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon. Die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) in der Inhibierung der Zellzykluskinasen CDK2, CDK4 und CDK6 wird auch beschrieben.
  • WO 96/34866 (Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd.) betrifft Imidazo[1,2-a]pyridin- und Imidazo[1,2-a]pyridazin-Derivate der Formel (I):
    Figure 00060001
    worin X Vinylen oder eine Gruppe der Formel (a) ist:
    -NHCO-, -NHSO2-, -OCO-, OCH2-, -NHCOCO-, -NHCOCH=CH-, -NHCOCH2-, -NHCONH oder -N(R5)-CO-,
    Y eine heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, oder Aryl ist, das einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, Q CH oder N ist und 1 eine ganze Zahl aus 0 oder 1 ist, die die Inhibitoren der Knochenresorption und des Knochenmetabolismus sind, Verfahren zu deren Herstellung, eine sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzung und ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankung, die durch abnormalen Knochenmetablismus in einem Menschen oder Tier verursacht wird.
  • US-PS 5,498,774 und EP 0 404 190 (Mitsudera et al.) betrifft kondensierte heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00060002
    worin Q eine kondensierte heterocyclische Gruppe mit einem Stickstoffatom im Brückenkopf ist, das unsubstituiert oder substituiert ist, X ein Wasserstoffatom oder eine durch C, o, S oder N gebundene Gruppe ist und Y eine elektronenziehende Gruppe ist; oder ihr Salz, das als Agrarchemikalie nützlich ist.
  • WO 01/00615 offenbart kondensierte Imidazolderivate als Inhibitoren der Virusreplikation.
  • Kurze Zusammenfassung der Erfindung
  • Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) bereitgestellt:
    Figure 00070001
    worin:
    p 0, 1 oder 2 ist;
    R1 jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR7, -OHet, -C(O)R9, -C(O)Het, -CO2R9, -C(O)NR7R8, -C(NH)NR7R8, -S(O)nR9, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -NR7Ay, -NHHet, -R10Cycloalkyl, -R10Het, -R10OR9, -R10SO2NHCOR9, -R10NR7R8, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R1-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C5-6-Cycloalkyl oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden;
    R7 und R8 jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, -C(O)R9, -CO2R9, -C(O)NR9R11, -C(NH)NR9R11, -SO2R10, -SO2NR9R11 -R10Cycloalkyl, -R10OR9 und -R10NR9R11 besteht;
    R9 und R11 jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R10Cycloalkyl, -R10OH, -R10(OR10)w, worin w 1-10 ist, und -R10NR10R10 besteht;
    R10 jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht;
    Ay Aryl ist;
    Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroarylgruppe ist;
    R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl und Cycloalkyl besteht;
    n 0, 1 oder 2 ist;
    Y N oder CH ist;
    R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -OR7, -C(O)R7, -CO2R7, -SO2NHR9, -NR7R8, -NHHet und -NHR10Het besteht;
    q und q' gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus 0, 1, 2 und 3 besteht; und
    R5 und R5' jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR7, -OAy, -OR10Ay, -OHet, -OR10Het, -C(O)R9, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO2R9, -C(O)NR7R8, -C(O)NR7Ay, -C(O)NHR10Het, -C(S)NR9R11, -C(NH)NR7R8, -C(NH)NR7Ay, -S(O)nR9, -S(O)2NR7R8, -S(O)2NR7Ay, -NR7R8, -NR7Ay, -NHHet, -NHR10Ay, -NHR10Het, -R10Cycloalkyl, -R10Het, -R10OR9, -R10C(O)R9, -R10CO2R9, -R10C(O)NR9R11, -R10C(O)NR7Ay, -R10C(O)NHR10Het, -R10C(S)NR9R11 -R10C(NH)NR9R11 -R10SO2R9, -R10SO2NR9R11 -R10SO2NHCOR9, -R10NR7R8, -R10NR7Ay, -R10NHC(NH)NR9R11 Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R5- oder R5'-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden;
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon.
  • In einem anderen Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon umfaßt. In einer Ausführungsform kann die pharmazeutische Zusammensetzung ferner einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff umfassen. In einer Ausführungsform umfaßt die pharmazeutische Zusammensetzung ferner ein Antivirusmittel, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aciclovir und Valaciclovir besteht.
  • In einem dritten Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung einer Herpesvirusinfektion in einem Tier, insbesondere einem Menschen, bereitgestellt. Das Verfahren umfaßt das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon an das Tier. Die Herpesvirusinfektion kann mit einem beliebigen aus Herpes simplex-Virus 1, Herpes simplex-Virus 2, Cytomegalovirus, Epstein-Barr-Virus, Varicella zoster Virus, humanem Herpesvirus 6, humanem Herpesvirus 7 und humanem Herpesvirus 8 sein.
  • In einem vierten Aspekt wird ein Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung eines Zustands oder einer Krankheit bereitgestellt, der/die mit einer Herpesvirusinfektion in einem Tier, insbesondere einem Menschen, verbunden ist. Das Verfahren umfaßt das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon an das Tier.
  • In einem anderen Aspekt wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereitgestellt, worin Y N ist; und R3 und R4 beide H sind. Das Verfahren umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00090001
    worin p, R1, q und R5 wie oben im Zusammenhang mit Verbindungen der Formel (I) definiert sind;
    mit einer Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00090002
    worin R2, q' und R5' wie oben im Zusammenhang mit Verbindungen der Formel (I) definiert sind.
  • In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, worin Y N ist; R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -C(O)R7, -CO2R7, -SO2NHR9 und -NR7R8 besteht (worin R7 und R8 nicht H sind); und R4 H ist. Das Verfahren umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XI):
    Figure 00100001
    worin p, R1, q und R5 wie oben im Zusammenhang mit Verbindungen der Formel (I) definiert sind;
    mit einer Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00100002
    worin R2, q' und R5' wie oben im Zusammenhang mit Verbindungen der Formel (I) definiert sind.
  • In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein anderes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, worin Y N ist. Das Verfahren umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIV):
    Figure 00100003
    worin p, R1, R3, R4, q und R5 wie oben im Zusammenhang mit Verbindungen der Formel (I) definiert sind;
    mit einer Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00100004
    worin R2, q' und R5' wie oben im Zusammenhang mit Verbindungen der Formel (I) definiert sind;
    gefolgt von Oxidation zur Herstellung der Verbindung der Formel (I).
  • In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein anderes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit. Das Verfahren umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XV):
    Figure 00110001
    worin p, R1, q und R5 wie oben im Zusammenhang mit Verbindungen der Formel (I) definiert sind und X1 Halogen ist;
    mit einer Verbindung der Formel (XVI):
    Figure 00110002
    worin Y, R2, R3, R4, q' und R5' wie oben im Zusammenhang mit Verbindungen der Formel (I) definiert sind und M2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -B(OH)2, -B(ORa)2, -B(Ra)2, -Sn(Ra)3, Zn-Halogenid, ZnRa und Mg-Halogenid besteht, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist und Halogenid Halogen ist.
  • In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine radiomarkierte Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon bereit. In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine tritiierte Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon bereit. In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine biotinylierte Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon zur Verwendung in der Therapie bereit.
  • In noch einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung einer Herpesvirusinfektion in einem Tier, insbesondere einem Menschen, bereit.
  • In noch einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung eines Zustands oder einer Krankheit bereit, die mit einer Herpesvirusinfektion in einem Tier, insbesondere einem Menschen, verbunden ist.
  • In noch einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung einer Herpesvirusinfektion in einem Tier, insbesondere einem Menschen, bereit.
  • In noch einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe eines Zustands oder einer Krankheit bereit, der/die mit einer Herpesvirusinfektion in einem Tier, insbesondere einem Menschen, verbunden ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) umfaßt, zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung einer Herpesvirusinfektion in einem Tier, insbesondere einem Menschen, bereit.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Wie hier verwendet bedeutet "eine Verbindung der Erfindung" oder "eine Verbindung der Formel (I)" eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon. In ähnlicher Weise bedeutet der Begriff "eine Verbindung der Formel (Zahl)" in Bezug auf isolierbare Zwischenstufen wie Verbindungen der Formel (VI), (XI), (XIV) und (XV) eine Verbindung mit dieser Formel und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate oder physiologisch funktionelle Derivate davon.
  • Wie hier verwendet bezeichnen die Begriffe "Alkyl" und "Alkylen" lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für "Alkyl" wie hier verwendet schließen ohne Beschränkung Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, Isobutyl, Isopropyl und tert-Butyl ein. Beispiele für "Alkylen" wie hier verwendet schließen ohne Beschränkung Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen und Isobutylen ein. "Alkyl" und "Alkylen" schließen auch substituiertes Alkyl und substituiertes Alkylen ein. Die Alkylgruppen können gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano und Halogen besteht. Perhalogenalkyl wie Trifluormethyl ist eine besondere Alkylgruppe.
  • Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Cycloalkyl" einen nicht-aromatischen carbocyclischen Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und keinen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen. "Cycloalkyl" schließt exemplarisch Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl ein. "Cycloalkyl" schließt substituiertes Cycloalkyl ein. Das Cycloalkyl kann gegebenenfalls an jedem verfügbaren Kohlenstoffatom mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano, Halogen und Alkyl besteht.
  • Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Alkenyl" lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome und wenigstens eine und bis zu drei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen-enthalten. Beispiele für "Alkenyl" wie hier verwendet schließen ohne Beschränkung Ethenyl und Propenyl ein. "Alkenyl" schließt auch substituiertes Alkenyl ein. Die Alkenylgruppen können gegebenenfalls an jedem verfügbaren Kohlenstoff mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano, Halogen und Alkyl besteht.
  • Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Cycloalkenyl" einen nicht-aromatischen carbocyclischen Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen (wenn nicht anders angegeben) und bis zu drei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen. "Cycloalkenyl" schließt exemplarisch Cyclobutenyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl ein. "Cycloalkenyl" schließt auch substituiertes Cycloalkenyl ein. Das Cycloalkenyl kann gegebenenfalls an jedem verfügbaren Kohlenstoffatom mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano, Halogen und Alkyl besteht.
  • Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Alkinyl" lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome und wenigstens eine und bis zu drei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen enthalten. Beispiele für "Alkinyl" wie verwendet schließen ohne Beschränkung Ethinyl und Propinyl ein. "Alkinyl" schließt auch substituiertes Alkinyl ein. Die Alkinylgruppen können gegebenenfalls an jedem verfügbaren Kohlenstoffatom mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano, Halogen und Alkyl besteht.
  • Der Begriff "Halogen" bezeichnet die Elemente Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Der Begriff "Ay" bezeichnet monocyclische carbocyclische Gruppen und kondensierte bicyclische carbocyclische Gruppen mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen (wenn nicht anders angegeben) und mit wenigstens einem aromatischen Ring. Beispiele für besondere Arylgruppen schließen ohne Beschränkung Phenyl und Naphthyl ein. "Aryl" schließt auch substituiertes Aryl ein. Aryl kann gegebenenfalls an jedem verfügbaren Kohlenstoff mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Alkyl (einschließlich Perhalogenalkyl), Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Amino, Hydroxy, Alkylhydroxy, Alkylamin, Cycloalkylamin, Carboxy, Carboxamid, Sulfonamid, Heterocyclyl, Heteroaryl, Amidin, Cyano, Nitro und Azido besteht. Bevorzugte erfindungsgemäße Arylgruppen schließen ohne Beschränkung substituiertes und unsubstituiertes Phenyl ein.
  • Der Begriff "heterocyclisch" (oder "Heterocyclus") bezeichnet monocyclische gesättigte oder ungesättigte nicht-aromatische Gruppen und kondensierte bicyclische nicht-aromatische Gruppen mit der angegebenen Anzahl von Gliedern, die 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthalten, die aus N, O und S ausgewählt sind. Beispiele für besondere heterocyclische Gruppen schließen ohne Beschränkung Tetrahydrofuran, Dihydropyran, Tetrahydropyran, Pyran, Oxetan, Thietan, 1,4-Dioxan, 1,3-Dioxan, 1,3-Dioxalan, Piperidin, Piperazin, Tetrahydropyrimidin, Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin, Thiazolidin, Oxazolidin, Tetrahydrothiopyran, Tetrahydrothiophen und dergleichen ein. "Heterocyclisch" schließt auch substituiertes Heterocyclyl ein. Die heterocyclischen Gruppen können gegebenenfalls an jedem verfügbaren Kohlenstoffatom oder Heteroatom mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Alkyl (einschließlich Perhalogenalkyl), Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Hydroxy, Alkoxy, Cycloalkoxy, Alkylhydroxy, Mercapto, Amino, Alkylamin, Cycloalkylamin, Het, Amidin, Carboxy, Carboxamid, Sulfonamid, Cyano, Nitro und Azido besteht. Bevorzugte erfindungsgemäße heterocyclische Gruppen schließen ohne Beschränkung substituiertes und unsubstituiertes Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin und Piperazin und substituierte Varianten davon ein.
  • Der Begriff "Heteroaryl" bezeichnet aromatische monocyclische Gruppen und aromatische kondensierte bicyclische Gruppen mit der angegeben Anzahl von Gliedern, die 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthalten, die aus N, O und S ausgewählt sind. Beispiele für besondere Heteroarylgruppen schließen ohne Beschränkung Furan, Thiophen, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Triazol, Tetrazol, Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Oxadiazol, Thiadiazol, Isothiazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrazin, Pyrimidin, Chinolin, Isochinolin, Benzofuran, Benzothiophen, Indol und Indazol ein. "Heteroaryl" schließt auch substituiertes Heteroaryl ein. Die Heteroarylgruppen können gegebenenfalls an jedem verfügbaren Kohlenstoffatom oder Heteroatom mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Alkyl (einschließlich Perhalogenalkyl), Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Hydroxy, Alkoxy, Cycloalkoxy, Alkylhydroxy, Mercapto, Amino, Alkylamin, Cycloalkylamin, Het, Amidin, Carboxy, Carboxamid, Sulfonamid, Cyano, Nitro und Azido besteht. Bevorzugte erfindungsgemäße Heteroarylgruppen schließen ohne Beschränkung substituiertes und unsubstituiertes Pyridin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol und Pyrimidin und substituierte Varianten davon ein.
  • Der Begriff "Glieder" (und Varianten davon, z.B. "gliedrig") im Zusammenhang der heterocyclischen und Heteroarylgruppen bezeichnet die gesamten Atome, Kohlenstoff und Heteroatome N, O und/oder S, die den Ring bilden. So ist ein Beispiel für einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring Piperidin, und ein Beispiel für einen 6-gliedrigen Heteroarylring ist Pyridin.
  • Wie hier verwendet bedeutet der Begriff "gegebenenfalls", daß das nachfolgend beschriebene Ereignis (die Ereignisse) auftreten kann oder nicht, und schließt sowohl (ein) Ereignis(se) ein, das auftritt, als auch Ereignisse, die nicht auftreten.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I) bereit:
    Figure 00160001
    worin:
    p 0, 1 oder 2 ist;
    R1 jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR7, -OHet, -C(O)R9, -C(O)Het, -CO2R9, -C(O)NR7R8, -C(NH)NR7R8, -S(O)nR9, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -NR7Ay, -NHHet, -R10Cycloalkyl, -R10Het, -R10OR9, -R10SO2NHCOR9, -R10NR7R8, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R1-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C5-6-Cycloalkyl oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden;
    R7 und R8 jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, -C(O)R9, -CO2R9, -C(O)NR9R11, -C(NH)NR9R11, -SO2R10, -SO2NR9R11 -R10Cycloalkyl, -R10OR9 und -R10NR9R11 besteht;
    R9 und R11 jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R10Cycloalkyl, -R10OH, -R10(OR10)w, worin w 1-10 ist, und -R10NR10R10 besteht;
    R10 jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht;
    Ay Aryl ist;
    Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroarylgruppe ist;
    R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl und Cycloalkyl besteht;
    n 0, 1 oder 2 ist;
    Y N oder CH ist;
    R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -OR7, -C(O)R7, -CO2R7, -SO2NHR9, -NR7R8, -NHHet und -NHR10Het besteht;
    q und q' gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus 0, 1, 2 und 3 besteht; und
    R5 und R5' jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR7, -OAy, -OR10Ay, -OHet, -OR10Het, -C(O)R9, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO2R9, -C(O)NR7R8, -C(O)NR7Ay, -C(0)NHR10Het, -C(S)NR9R11, -C(NH)NR7R8, -C(NH)NR7Ay, -S(O)nR9, -S(O)2NR7R8, -S(O)2NR7Ay, -NR7R8, -NR7Ay, -NHHet, -NHR10Ay, -NHR10Het, -R10Cycloalkyl, -R10Het, -R10OR9, -R10C(O)R9, -R10CO2R9, -R10C(O)NR9R11, -R10C(O)NR7Ay, -R10C(O)NHR10Het, -R10C(S)NR9R11, -R10C(NH)NR9R11, -R10SO2R9, -R10SO2NR9R11, -R10SO2NHCOR9, -R10NR7R8, -R10NR7Ay, -R10NHC(NH)NR9R11 Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R5- oder R5'-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden;
    und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon.
  • In einer Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist Y CH. In einer anderen Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist Y N.
  • In einer besonderen Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist p 1 oder 2. In einer Ausführungsform ist p 1. In einer Ausführungsform ist p 2. In einer Ausführungsform ist p 2, und gegebenenfalls bilden zwei benachbarte R1-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine C5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe. Der Begriff "zwei benachbarte R1-Gruppen" bezeichnet zwei R1-Gruppen, die jeweils an benachbarte Kohlenstoffatome im Imidazol-Pyridin-Ring gebunden sind. In der Ausführungsform, in der zwei benachbarte R1-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine Cycloalkyl- oder heterocyclische Gruppe bilden, ist p typischerweise 2, 3 oder 4; besonders typisch 2.
  • R1 kann in der 5-, 6-, 7- und/oder 8-Stellung sein. In einer Ausführungsform ist p 1 und R1 ist in der C-8-Stellung. In einer Ausführungsform ist p 1 und R1 ist in der C-6-Stellung. In einer Ausführungsform ist p 2 und ein R1 ist in der C-8-Stellung und ein R1 ist in der C-6-Stellung.
  • Eine Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin wenigstens eine R1-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryleinheit enthält (in einer Ausführungsform enthält wenigstens eine R1-Gruppe eine heterocyclische oder Heteroaryleinheit) und zwei benachbarte R1-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, keine C5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden. Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin keine R1-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryleinheit enthält (in einer Ausführungsform enthält keine R1-Gruppe eine heterocyclische oder Heteroaryleinheit) und zwei benachbarte R1-Gruppen zusammen mit den Atomen, an sie gebunden sind, keine C5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden. Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin p 2 ist, keine R1-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryleinheit enthält (oder in einer Ausführungsform keine R1-Gruppe eine heterocyclische oder Heteroaryleinheit enthält) und zwei benachbarte R1-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine C5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden.
  • In der Ausführungsform, in der R1 eine heterocyclische oder Heteroaryleinheit enthält, ist R1 jeweils gleich oder verschieden und ist typischerweise aus der Gruppe, die aus Het, -OHet, -C(O)Het, -NHHet und -R10Het besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In der Ausführungsform, in der R1 eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryleinheit enthält, ist R1 jeweils gleich oder verschieden und ist typischerweise aus der Gruppe, die aus Ay, Het, -OHet, -C(O)Het, -NR7Ay, -NHHet und -R10Het besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In der Ausführungsform, in der kein R1 eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryleinheit enthält, ist R1 jeweils gleich oder verschieden und ist typischerweise aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, -OR7, -C(O)R9, -CO2R9 (oder -CO2R10), -C(O)NR7R8, -C(NH)NR7R8, -S(O)nR9, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -R10Cycloalkyl, -R10OR9, -R10SO2NHCOR9, -R10NR7R8, Cyano, Nitro und Azido besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In der Ausführungsform, in der kein R1 eine heterocyclische oder Heteroaryleinheit enthält, aber eine Aryleinheit enthalten kann, ist R1 gleich oder verschieden und ist typischerweise aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, -OR7, -C(O)R9, -CO2R9 (oder -CO2R10), -C(O)NR7R8, -C(NH)NR7R8, -S(O)nR9, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -NR7Ay, -R10Cycloalkyl, -R10OR9, -R10SO2NHCOR9, -R10NR7R8, Cyano, Nitro und Azido besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt.
  • Wenn zwei benachbarte R1-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen C5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 oder 2 Heteroatomen bilden, ist p 2. Mit "zwei benachbarte R1-Gruppen" ist gemeint, daß zwei R1-Gruppen an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind. In solchen Ausführungsformen kann jede R1-Gruppe gleich oder verschieden sein und ist typischerweise aus der Gruppe ausgewählt, die aus Alkyl, -OR7, -NR7R8 und -S(O)nR9 besteht. Zum Beispiel sind in einer Ausführungsform zwei benachbarte R1-Gruppen -OR7, und zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, bilden sie eine heterocyclische Gruppe wie:
    Figure 00190001
  • In einer anderen Ausführungsform sind zwei benachbarte R1-Gruppen Alkyl, und zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, bilden sie
    Figure 00190002
  • In einer anderen Ausführungsform sind zwei benachbarte R1-Gruppen als -OR7 bzw. -NR7R8 definiert, und zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, bilden sie eine heterocyclische Gruppe wie:
    Figure 00190003
  • Aus diesen Beispielen können zusätzliche Ausführungsformen leicht durch die Fachleute sichergestellt werden.
  • In einer Ausführungsform bilden zwei R1-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, keine C5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe.
  • In einer Ausführungsform (insbesondere wenn Y CH ist) ist R1 jeweils gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR7, -OHet, -C(O)R9, -C(O)Het, -CO2R10, -C(NH)NR7R8, -S(O)nR9, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -NR7Ay, -NHHet, -R10Cycloalkyl, -R10Het, -R10OR9, -R10SO2NHCOR9, -R10NR7R8, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R1-Gruppen bilden zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine C5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält.
  • In einer Ausführungsform ist R1 jeweils gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -OR7, -C(O)R9, -C(O)Het, -CO2R9, -S(O)nR9, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -NR7Ay, -NHHet, -R10Cycloalkyl, -R10Het, -R10OR9, -R10NR7R8, Cyano, Nitro und Azido besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Insbesondere ist R1 jeweils gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, Het, -OR7, -C(O)Het, -S(O)nR9, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -NR7Ay und -NHHet besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer Ausführungsform ist R1 gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, Het, -OR7, -S(O)nR9, -NR7R8 und -NHHet besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Besondere Verbindungen der Formel (I) werden definiert, worin R1 jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Het, -NR7R8 und NHHet besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer anderen Ausführungsform ist R1 NR7R8; insbesondere wenn R7 und R8 aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl und Cycloalkyl besteht.
  • Besonders spezifisch ist R1 in einer Ausführungsform jeweils gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, -O-Alkyl, -S-Alkyl, -NH2, -NH-Alkyl, -NH-Cycloalkyl, -N-(Alkyl)(alkyl), -N-(Alkyl)(cycloalkyl), Het, -N-Alkyl-O-alkyl und -NHAy besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Spezifische Beispiele für einige besondere R1-Gruppen sind aus der Gruppe, die aus Br, Cl, -O-Butyl, -NH2, -NH-Methyl, -NH-Butyl, -N(CH3)2, -NH-Cyclopentyl, -NH-Cyclopropyl, -NH-Isopropyl, -NH-Phenyl, -N(CH2)2OCH3, Pyrrolidin und Morpholin besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt.
  • In einer Ausführungsform sind R7 und R8 jeweils gleich oder verschieden und sind unabhängig aus der Gruppe, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -C(O)R9, -R10Cycloalkyl, -R10OR9 und -R10NR9R11 besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Ganz besonders sind R7 und R8 jeweils gleich oder verschieden und sind unabhängig aus der Gruppe, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl und -R10Cycloalkyl besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer Ausführungsform sind R7 und R8 jeweils gleich oder verschieden und sind unabhängig aus der Gruppe, die aus H, Alkyl und Cycloalkyl besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt.
  • Die Gruppe -R10(OR10)w in der Definition von R9 und R11 bezeichnet eine PEG-artige Kette. In einer Ausführungsform sind R9 und R11 jeweils gleich oder verschieden und sind unabhängig aus der Gruppe, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl und -R10Cycloalkyl besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Ganz besonders sind R9 und R11 jeweils gleich oder verschieden und sind unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus H und Alkyl besteht.
  • In einer Ausführungsform ist R10 Alkyl oder Cycloalkyl; insbesondere Alkyl.
  • In einer Ausführungsform ist R2 H oder Alkyl oder jede Untergruppe daraus. In einer Ausführungsform ist R2 H.
  • In einer anderen Ausführungsform schließen die Verbindungen der Formel (I) diejenigen definierten Verbindungen ein, worin wenigstens eines aus R3 und R4 eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryleinheit enthält (oder in einer Ausführungsform enthält wenigstens eines aus R3 und R4 eine heterocyclische oder Heteroaryleinheit, aber schließt Aryleinheiten aus). Eine andere Ausführungsform schließt diejenigen Verbindungen der Formel (I) ein, worin weder R3 noch R4 eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryleinheit enthält (oder ganz besonders auch keine heterocyclische oder Heteroaryleinheit enthält, aber eine Aryleinheit enthalten kann). Auf Basis der oben angegebenen Anleitung für R1 kann ein Fachmann leicht die Liste geeigneter Gruppen, die R3 und R4 definieren, bestimmen, die Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryleinheiten enthalten oder ausschließen.
  • In einer Ausführungsform ist R3 aus der Gruppe, die aus H, Halogen, Alkyl, Ay, -OR7, -CO2R7 und -NR7R8 besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Ganz besonders ist R3 aus der Gruppe, die aus H, Halogen, Alkyl, -OR7 und -NR7R8 besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer besonderen Ausführungsform ist R3 H oder Alkyl. In einer Ausführungsform ist R3 H.
  • In einer Ausführungsform ist R4 aus der Gruppe, die aus H, Halogen, Alkyl, Ay, -OR7, -CO2R7 und -NR7R8 besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Ganz besonders ist R4 aus der Gruppe, die aus H, Halogen, Alkyl, -OR7 und -NR7R8 besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer besonderen Ausführungsform ist R4 H oder Alkyl. In einer Ausführungsform ist R4 H.
  • In einer Ausführungsform ist q 0, 1 oder 2. In einer Ausführungsform ist q 0. In einer besonderen Ausführungsform ist q 1.
  • R5 kann in der ortho-, meta- oder para-Stellung sein.
  • Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin wenigstens eine R5-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryleinheit enthält (in einer Ausführungsform eine heterocyclische oder Heteroaryleinheit) und zwei benachbarte R5-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, kein C5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden. Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin q 3 ist, wenigstens eine R5-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryleinheit enthält (in einer Ausführungsform eine heterocyclische oder Heteroaryleinheit) und zwei benachbarte R5-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden. Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin keine R5-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryleinheit enthält (oder in einer Ausführungsform keine R5-Gruppe eine heterocyclische oder Heteroaryleinheit enthält) und zwei benachbarte R5-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, kein C5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden. Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin q 2 oder 3 ist, keine R5-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryleinheit enthält (oder in einer Ausführungsform keine R5-Gruppe eine heterocyclische oder Heteroaryleinheit enthält) und zwei benachbarte R5-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden.
  • Wenn zwei benachbarte R5-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden, ist q typischerweise 2 oder 3; insbesondere 2. Mit "zwei benachbarte R5-Gruppen" ist gemeint, daß zwei R5-Gruppen an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind. In solchen Ausführungsformen kann jede R5-Gruppe gleich oder verschieden sein und ist typischerweise aus der Gruppe ausgewählt, die aus Alkyl und Alkenyl besteht. Ein spezifisches Beispiel für eine Cycloalkylgruppe, die aus zwei benachbarten R5-Gruppen zusammen mit den Atomen gebildet wird, an die sie gebunden sind, wird oben im Zusammenhang mit der Beschreibung von R1-Gruppen beschrieben, die ähnliche Gruppen bilden. Auf Basis dieser Anleitung können Beispiele für Arylgruppen, die aus zwei benachbarten R5-Gruppen zusammen mit den Atomen gebildet werden, an die sie gebunden sind, leicht durch die Fachleute bestimmt werden. In einer Ausführungsform bilden zwei R5-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, kein C5-6-Cycloalkyl oder Aryl.
  • In einer Ausführungsform ist jede R5-Gruppe gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, Ay, Het, -OR7, -OAy, -CO2R9, -C(O)NR7R8, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -NR7Ay, -NHR10Ay, Cyano, Nitro und Azido besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Ganz besonders ist jede R5-Gruppe gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, Het, -OR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, Cyano und Nitro besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer Ausführungsform ist jede R5-Gruppe gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, -OR7, -NR7R8 und Cyano besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt.
  • Besonders spezifische Beispiele für Verbindungen der Formel (I) werden definiert, worin R5 jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom), Alkyl (z.B. Methyl und Trifluormethyl), O-Alkyl (z.B. O-Methyl, O-Isobutyl und
    Figure 00230001
    O-Allyl, Cyano und -NH-(CH2-Cyclopropyl) besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt ist.
  • In einer Ausführungsform ist q' 0, 1 oder 2. In einer Ausführungsform ist q' 0. In einer anderen Ausführungsform ist q' 1.
  • R5' kann in der ortho-, meta- oder para-Stellung sein.
  • Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin wenigstens eine R5'-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryleinheit enthält (in einer Ausführungsform eine heterocyclische oder Heteroaryleinheit) und zwei benachbarte R5'-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, kein C5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden. Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin q 3 ist, wenigstens eine R5'-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryleinheit enthält (in einer Ausführungsform eine heterocyclische oder Heteroaryleinheit) und zwei benachbarte R5'-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden. Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin keine R5'-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryleinheit enthält (oder in einer Ausführungsform keine R5'-Gruppe eine heterocyclische oder Heteroaryleinheit enthält) und zwei benachbarte R5'-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, kein C5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden. Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin q 2 oder 3 ist, keine R5'-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryleinheit enthält (oder in einer Ausführungsform keine R5'-Gruppe eine heterocyclische oder Heteroaryleinheit enthält) und zwei benachbarte R5'-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden.
  • Wenn zwei benachbarte R5'-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden, ist q typischerweise 2 oder 3; besonders typisch 2. Mit "zwei benachbarte R5'-Gruppen" ist gemeint, daß zwei R5'-Gruppen an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind. In solchen Ausführungsformen kann jede R5'-Gruppe gleich oder verschieden sein und ist typischerweise aus der Gruppe ausgewählt, die aus Alkyl und Alkenyl besteht. Ein spezifisches Beispiel für Cycloalkyl, das aus zwei benachbarten R5'-Gruppen zusammen mit den Atomen gebildet ist, an die sie gebunden sind, wird oben im Zusammenhang mit der Beschreibung von R1-Gruppen beschrieben, die ähnliche Ringe bilden. Auf der Basis dieser Anleitung können Arylringe, die aus zwei benachbarten R5'-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, gebildet werden, leicht durch die Fachleute bestimmt werden. In einer Ausführungsform bilden zwei R5'-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, kein C5-6-Cycloalkyl oder Aryl.
  • In einer Ausführungsform ist jede R5'-Gruppe gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, Ay, Het, -OR7, -OAy, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO2R9, -C(O)NR7R8, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, Cyano, Nitro und Azido besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Ganz besonders ist jede R5'-Gruppe gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, Het, -OR7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -C(O)NR7R8, -S(O)2NR7R8, Cyano und Azido besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer Ausführungsform ist jede R5'-Gruppe gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, -OR7, -C(O)Ay, -C(O)Het und -NR7R8 besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt.
  • Besonders spezifische Beispiele für Verbindungen der Formel (I) werden definiert, worin R5' jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom), Alkyl (z.B. Methyl, Trifluormethyl), O-Alkyl (z.B. O-Methyl, O-Isobutyl und
    Figure 00240001
    O-Allyl, -NH-CH3 und -N(CH3)2 besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt ist.
  • Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung alle Kombinationen und Untergruppen der hier oben definierten besonderen und spezifischen Gruppen einschließt.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) schließen ohne Beschränkung ein:
    4-[8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-phenylpyrimidin-2-amin,
    N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin,
    4-[8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-phenylpyrimidin-2-amin,
    3-(2-Anilino-4-pyrimidinyl)-N-cyclopentyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin und
    4-[8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-(4-fluorphenyl)pyrimidin-2-amin,
    und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon.
  • Die Fachleute werden einsehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon verwendet werden können. Die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen herkömm0liche Salze ein, die aus pharmazeutisch akzeptablen anorganischen oder organischen Säuren oder Basen gebildet werden, sowie quaternäre Ammoniumsalze. Besonders spezifische Beispiele für geeignete Säuresalze schließen diejenigen mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Ameisensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Pamoasäure, Malonsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Fumarsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure (Mesylat), Naphthalin-2-sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Hydroxynaphthoesäure, Iodwasserstoffsäure, Äpfelsäure, Stearinsäure, Gerbsäure und dergleichen ein. In einer Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel (I) in Form des Mesylatsalzes. Andere Säuren wie Oxalsäure, obwohl sie selbst nicht pharmazeutisch akzeptabel sind, können nützlich in der Herstellung von Salzen sein, die nützlich als Zwischenstufen zum Erhalt der Verbindungen der Erfindung und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze sind. Besonders spezifische Beispiele für geeignete basische Salze schließen Natrium-, Lithium-, Kalium-, Magnesium-, Aluminium-, Calcium-, Zink-, N,N'-Dibenzylethylendiamin-, Chlorprocain-, Cholin-, Diethanolamin-, Ethylendiamin-, N-Methylglucamin- und Procainsalze ein.
  • Der Begriff "Solvat" wie hier verwendet bezeichnet einen Komplex variabler Stöchiometrie, der durch einen gelösten Stoff (eine Verbindung der Formel (I)) und ein Lösungsmittel gebildet wird. Lösungsmittel schließen exemplarisch Wasser, Methanol, Ethanol oder Essigsäure ein.
  • Der Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" wie hier verwendet bezeichnet jedes pharmazeutisch akzeptable Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung, z.B. einen Ester oder ein Amid einer Verbindung der Formel (I), das bei Verabreichung an ein Tier, insbesondere ein Säugetier wie einen Menschen, eine erfindungsgemäße Verbindung oder einen aktiven Metaboliten davon (direkt oder indirekt) bereitstellen kann. Siehe z.B. Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5. Auflage, Band 1: Principles And Practice.
  • Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch akzeptabler Salze, Solvate und physiologisch funktioneller Derivate der Verbindung der Formel (I) sind auf diesem Gebiet herkömmlich. Siehe z.B. Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5. Auflage, Band 1: Principles And Practice.
  • Wie den Fachleuten ersichtlich sein wird, können in den nachfolgend beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bestimmte Zwischenstufen, die ohne Beschränkung Verbindungen der Formeln (VI), (XI), (XIV) und (XV) einschließen, in Form von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten der Verbindung sein. Die Begriffe, wie sie auf jede Zwischenstufe angewendet werden, die im Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) eingesetzt wird, haben die gleichen Bedeutungen wie oben in Bezug auf Verbindungen der Formel (I) festgestellt. Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch akzeptabler Salze, Solvate und physiologisch funktioneller Derivate solcher Zwischenstufen sind fachbekannt und sind analog zum Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch akzeptabler Salze, Solvate und physiologisch funktioneller Derivate der Verbindungen der Formel (I).
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (I) und Zwischenstufen, die in den Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) verwendet werden, können in stereoisomeren Formen verwendet werden (z.B. können sie ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten oder können cis-trans-Isomerie aufweisen). Die individuellen Stereoisomere (Enantiomere und Diastereomere) und Mischungen daraus sind im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch individuelle Isomere der durch Formel (I) dargestellten Verbindungen als Mischungen mit Isomeren daraus, in denen ein oder mehrere chirale Zentren invertiert sind. In gleicher Weise versteht es sich, daß Verbindungen der Formel (I) in anderen tautomeren Formen als den in der Formel gezeigten existieren können, und diese sind auch im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung in der medizinischen Therapie bereit, z.B. in der Behandlung oder Prophylaxe, einschließlich der Unterdrückung des Wiederauftretens von Symptomen, einer Viruserkrankung in einem Tier, z.B. einem Säugetier wie einem Menschen. Die Verbindungen der Formel (I) sind besonders nützlich zur Behandlung oder Prophylaxe von Viruserkrankungen wie Herpesvirusinfektionen. Herpesvirusinfektionen schließen z.B. diejenigen mit Herpes simplex-Virus 1 (HSV-1), Herpes simplex-Virus 2 (HSV-2), Cytomegalovirus (CMV) (einschließlich CMV bei Organtransplantat-Patienten, die mit Immunsuppressiva behandelt werden), Epstein-Barr-Virus (EBV), Varicella zoster-Virus (VZV), humanem Herpesvirus 6 (HHV-6), humanem Herpesvirus 7 (HHV-7) und humanem Herpesvirus 8 (HHV-8) ein. Somit sind die Verbindungen der Erfindung auch nützlich in der Behandlung oder Prophylaxe der Symptome oder Wirkungen von Herpesvirusinfektionen.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind nützlich in der Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen oder Krankheiten, die mit Herpesvirusinfektionen verbunden sind, insbesondere Zuständen oder Krankheiten, die mit latenten Herpesvirusinfektionen in einem Tier, z.B. einem Säuretier wie einem Menschen, verbunden sind. Mit Zuständen oder Krankheiten, die mit Herpesvirusinfektionen verbunden sind, ist ein Zustand oder eine Krankheit gemeint, ausschließlich der Virusinfektion als solche, der/die aus der Gegenwart der Virusinfektion resultiert, wie chronisches Müdigkeitssyndrom, das mit EBV verbunden ist; und multiple Sklerose, die mit Herpesvirusinfektionen wie EBV und HHV-6 verbunden wurde. Weitere Beispiele für solche Zustände oder Krankheiten werden im obigen Abschnitt zum Hintergrund beschrieben.
  • Zusätzlich zu diesen Zuständen und Erkrankungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung oder Prophylaxe von kardiovaskulären Krankheiten und Zuständen verwendet werden, die mit Herpesvirusinfektionen verbunden sind, insbesondere Atherosklerose, Herzkranzerkrankungen und Restenose und spezifische Restenose nach Angioplastie (RFA). Restenose ist die Verengung der Blutgefäße, die nach Verletzung der Gefäßwand auftreten kann, z.B. Verletzung, die durch Ballonangioplastie oder andere chirurgische und/oder diagnostische Techniken verursacht wird, und ist durch eine übermüßige Proliferation der glatten Muskelzellen in den Wänden des behandelten Blutgefäßes gekennzeichnet. Es wird angenommen, daß bei vielen Patienten, die an Restenose nach Angioplastie leiden, eine Virusinfektion, insbesondere durch CMV und/oder HHV-6, eine Schlüsselrolle in der Proliferation der glatten Muskelzellen im koronaren Gefäß spielt. Restenose kann nach einer Anzahl von chirurgischen und/oder diagnostischen Techniken auftreten, z.B. nach Transplantationschirurgie, Venentransplantation, koronarer By-pass-Transplantation und am häufigsten nach Angioplastie.
  • Es gibt Hinweise aus sowohl in vitro als auch in vivo durchgeführten Arbeiten, die zeigen, daß Restenose ein multifaktorieller Prozeß ist. Mehrere Cytokine und Wachstumsfaktoren, die zusammenwirken, stimulieren die Wanderung und Proliferation von vaskulären glatten Muskelzellen (SMC) und die Produktion von extrazellulärem Matrixmaterial, die sich anreichern, um das Blutgefäß zu verstopfen. Zusätzlich wirken Wachstumssuppressoren zur Inhibierung der Proliferation von SMCs und der Produktion von extrazellulärem Matrixmaterial.
  • Zusätzlich können Verbindungen der Formel (I) nützlich in der Behandlung oder Prophylaxe von Hepatitis B- oder Hepatitis C-Viren, humanem Papilloma-Virus (HPV) und HIV sein.
  • Die vorliegende Erfindung stellt somit ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe einer Virusinfektion in einem Tier wie einem Säugetier (z.B. einem Menschen) bereit, insbesondere einer Herpesvirusinfektion, wobei das Verfahren das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt.
  • Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Prophylaxe" die Prävention der Infektion, die Prävention des Auftretens von Symptomen in einem infizierten Patienten, die Prävention des Wiederauftretens von Symptomen in einem infizierten Patienten oder eine Verringerung der Schwere oder Häufigkeit von Symptomen der Virusinfektion, des Zustands oder der Krankheit im Patienten.
  • Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Behandlung" die partielle oder vollständige Eliminierung von Symptomen oder eine Verringerung der Schwere von Symptomen einer Virusinfektion, eines Zustands oder einer Krankheit im Patienten oder die Eliminierung oder Verringerung der viralen Gegenwart im Patienten. Wie hier verwendet bedeutet der Begriff "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge einer Verbindung der Formel (I), die im Patienten, an den sie verabreicht wird, ausreichend ist, um die angegebene Krankheit, den Zustand oder die Infektion zu behandeln oder ihr/ihm vorzubeugen. Zum Beispiel ist eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) zur Behandlung einer Herpesvirusinfektion eine Menge, die ausreichend zur Behandlung der Herpesvirusinfektion im Patienten ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen oder Krankheiten bereit, die mit einer Herpesvirusinfektion in einem Tier wie einem Säugetier (z.B. einem Menschen) verbunden sind, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt. In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von chronischem Müdigkeitssyndrom und multipler Sklerose in einem Tier wie einem Säugetier (z.B. einem Menschen) bereit, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt. Das vorhergehende Verfahren ist besonders nützlich zur Behandlung oder Prophylaxe von chronischem Müdigkeitssyndrom und multipler Sklerose, die mit latenter Infektion mit einem Herpesvirus verbunden sind.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe eines kardiovaskulären Zustands wie Atherosklerose, Herzkranzerkrankung oder Restenose (insbesondere Restenose nach Chirurgie wie Angioplastie) bereit, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von Hepatitis B- oder Hepatitis C-Viren in einem Tier wie einem Säugetier (z.B. einem Menschen) bereit, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von humanem Papilloma-Virus in einem Tier wie einem Säugetier (z.B. einem Menschen) bereit, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von HIV in einem Tier wie einem Säugetier (z.B. einem Menschen) bereit, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe einer Virusinfektion in einem Tier wie einem Säugetier (z.B. einem Menschen) bereit, insbesondere einer Herpesvirusinfektion; die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands oder einer Krankheit, der/die mit einer Herpesvirusinfektion verbunden ist; und die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Hepatitis B- oder Hepatitis C-Viren, humanem Papilloma-Virus und HIV. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von chronischem Müdigkeitssyndrom oder multipler Sklerose bereit. In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von kardiovaskulärer Krankheit wie Restenose und Atherosklerose bereit.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden zweckmäßig in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht. Solche Zusammensetzungen können zweckmäßig zur Verwendung in herkömmlicher Weise im Gemisch mit einem oder mehreren physiologisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln angeboten werden.
  • Obwohl es möglich ist, erfindungsgemäße Verbindungen therapeutisch als Rohchemikalie zu verabreichen, ist es bevorzugt, den aktiven Bestandteil als pharmazeutische Zusammensetzung anzubieten. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff umfassen. Der (die) Träger oder das (die) Verdünnungsmittel muß "akzeptabel" in dem Sinne sein, daß sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und nicht nachteilig für den Empfänger sind.
  • Entsprechend sieht die vorliegende Erfindung ferner eine pharmazeutische Formulierung oder Zusammensetzung vor, die eine Verbindung der Formel (I) und gegebenenfalls auch einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Träger dafür und gegebenenfalls andere therapeutische und/oder prophylaktive Bestandteile umfaßt.
  • Die Formulierungen schließen diejenigen ein, die zur oralen, parenteralen (einschließlich subkutanen, z.B. durch Injektion oder durch Depottablette, intradermalen, intrathekalen, intramuskulären, z.B. durch Depot, und intravenösen), rektalen und topischen (einschließlich dermalen, bukkalen und sublingualen) Verabreichung geeignet sind, obwohl der am meisten geeignete Weg zum Beispiel vom Zustand, Alter und der Störung des Empfängers sowie der behandelten Virusinfektion oder Krankheit abhängen kann. Die Formulierungen können zweckmäßig in Einheitsarzneiform angeboten werden und können durch jedes der auf dem Gebiet der Pharmazie allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren schließen den Schritt des Inverbindungbringens der Verbindung(en) ("aktiver Bestandteil") mit dem Träger ein, der einen oder mehrere Nebenbestandteile darstellt. Die Formulierungen werden durch gleichförmiges und inniges Inverbindungbringen des aktiven Bestandteils mit flüssigen Trägern oder feinverteilten festen Trägern oder beiden und, falls erforderlich, anschließendes Formen des Produkts zur gewünschten Formulierung hergestellt.
  • Zur oralen Verabreichung geeignete Formulierungen können als diskrete Einheiten wie Kapseln (einschließlich Weichgelkapseln), Kachets oder Tabletten (z.B. kaubaren Tabletten insbesondere zur pädiatrischen Verabreichung) angeboten werden, die jeweils eine vorher festgelegte Menge des aktiven Bestandteils enthalten; als Pulver oder Granalien; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit; oder als flüssige Öl-in-Wasser-Emulsion oder flüssige Wasser-in-Öl-Emulsion. Der aktive Bestandteil kann auch als Bolus, Elektuarium oder Paste angeboten werden.
  • Eine Tablette kann durch Verpressen oder Formen hergestellt werden, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Nebenbestandteilen. Verpreßte Tabletten können durch Verpressen des aktiven Bestandteils in frei fließender Form, wie z.B. als Pulver oder Granalien, gegebenenfalls vermischt mit anderen herkömmlichen Exzipienten wie Bindemitteln (z.B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Traganthharz, Schleim von Stärke oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffen (z.B. Lactose, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Calciumphosphat oder Sorbit), Schmiermitteln (z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Polyethylenglycol oder Kieselerde), Tablettensprengmitteln (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat) oder Benetzungsmitteln wie Natriumlaurylsulfat in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen einer Mischung aus der pulverförmigen Verbindung, angefeuchtet mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls überzogen oder gekerbt werden und können so formuliert werden, um eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des aktiven Bestandteils darin bereitzustellen. Die Tabletten können gemäß allgemein fachbekannten Verfahren überzogen werden.
  • Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen in orale flüssige Zubereitungen wie z.B. wäßrige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Emul sionen, Sirupe oder Elixiere aufgenommen werden. Außerdem können Formulierungen, die diese Verbindungen enthalten, als trockenes Produkt zur Herrichtung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung angeboten werden. Solche flüssigen Zubereitungen können herkömmliche Additive wie Suspendiermittel, wie z.B. Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte eßbare Fette; Emulgatoren wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wäßrige Träger (die eßbare Öle einschließen können) wie Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, ölige Ester, Propylenglycol oder Ethylalkohol; und Konservierungsmittel wie Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure enthalten. Solche Zubereitungen können auch als Suppositorien formuliert werden, die z.B. herkömmliche Suppositorienbasen wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten. Flüssige Zubereitungen können auch als Weichgelkapseln zur oralen Verabreichung formuliert werden, die z.B. herkömmliche Weichgelexzipienten wie Polyethylenglycol enthalten.
  • Formulierungen zur parenteralen Verabreichung schließen wäßrige und nicht-wäßrige sterile Injektionslösungen ein, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe enthalten können, die die Formulierung isotonisch zum Blut des beabsichtigten Empfängers machen; und wäßrige und nicht-wäßrige sterile Suspensionen, die Suspendiermittel und Verdickungsmittel einschließen können.
  • Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern angeboten werden, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, und können in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagert werden, der nur die Zugabe eines sterilen flüssigen Trägers, z.B. Wasser zur Injektion, unmittelbar vor der Verwendung erfordert. Unvorbereitete Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granalien und Tabletten der zuvor beschriebenen Art hergestellt werden.
  • Formulierungen zur rektalen Verabreichung können als Suppositorium mit den gewöhnlichen Trägern wie Kakaobutter, Hartfett oder Polyethylenglycol angeboten werden.
  • Zur topischen (z.B. dermalen) oder intranasalen Anwendung geeignete Formulierungen schließen Salben, Cremes, Lotionen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole und Öle ein. Geeignete Träger für solche Formulierungen schließen Petroleumgel, Lanolin, Polyethylenglycole, Alkohole und Kombinationen daraus ein.
  • Formulierungen zur topischen Verabreichung in den Mund, z.B. bukkal oder sublingual, schließen Lutschtabletten ein, die den aktiven Bestandteil in einer aromatisierten Basis wie Saccharose und Gummi arabicum oder Traganthharz umfassen, und Pastillen, die den aktiven Bestandteil in einer Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
  • Die Verbindungen können auch als Depotzubereitungen formuliert werden. Solch langwirkenden Formulierungen können durch Implantation (z.B. subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können die Verbindungen zum Beispiel mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Stoffen (z.B. als Emulsion in einem akzeptablen Öl) oder Ionenaustauscherharzen oder als schwach lösliche Derivate, z.B. als schwach lösliches Salz, formuliert werden.
  • Zusätzlich zu den oben besonders genannten Bestandteilen können die Formulierungen andere Mittel einschließen, die auf diesem Gebiet in Bezug auf den fraglichen Formulierungstyp herkömmlich sind, z.B. können diejenigen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, Geschmacksmittel einschließen.
  • Man wird einsehen, daß die Menge einer Verbindung der Erfindung, die zur Verwendung in der Behandlung erforderlich ist, mit der Natur des behandelten Zustands und dem Alter und Zustand des Patienten variieren wird und letztlich in der Verantwortung des behandelnden Arztes oder Tierarztes liegen wird. Allgemein werden jedoch die für die Behandlung eines erwachsenen Menschen eingesetzten Dosen typischerweise im Bereich von 0,02-5.000 mg pro Tag sein, typischerweise 100-1.500 mg pro Tag. Die gewünschte Dosis kann zweckmäßig in einer Einzeldosis oder als unterteilte Dosen angeboten werden, die in geeigneten Intervallen verabreicht werden, z.B. als zwei, drei, vier oder mehr Unterdosen pro Tag. Die erfindungsgemäßen Formulierungen können zwischen 0,1-99 % des aktiven Bestandteils enthalten, zweckmäßig 30-95 % für Tabletten und Kapseln und 3-50 % für flüssige Zubereitungen.
  • Die Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung kann in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln verwendet werden, z.B. nicht-nukleotidischen reversen Transkriptaseinhibitoren, nukleosidischen reversen Transkriptaseinhibitoren, Proteaseinhibitoren und/oder anderen Antivirusmitteln. Die Erfindung stellt somit in einem weiteren Aspekt die Verwendung einer Kombination, die eine Verbindung der Formel (I) mit einem weiteren Therapeutikum umfaßt, in der Behandlung von Virusinfektionen bereit. Besondere Antivirusmittel, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert werden können, schließen Aciclovir, Valaciclovir, Famcyclovir, Ganciclovir, Docosanol, Miribavir, Amprenavir, Lamivudin, Zidovudin und Abacavir ein. Bevorzugte Antivirusmittel zur Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Aciclovir und Valaciclovir ein. Somit stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, die eine Verbindung der Formel (I) und ein Antivirusmittel umfaßt, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aciclovir und Valaciclovir besteht; die Verwendung einer solchen Kombination in der Behandlung eines Virusinfektion und die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Virusinfektion und ein Verfahren zur Behandlung einer Virusinfektion, das das Verabreichen einer Verbindung der Formel (I) und eines Antivirusmittels umfaßt, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aciclovir und Valaciclovir besteht.
  • Wenn die Verbindungen der Formel (I) in Kombination mit anderen Therapeutika verwendet werden, können die Verbindungen entweder aufeinanderfolgend oder gleichzeitig auf jedem zweckmäßigen Weg verabreicht werden.
  • Die oben bezeichneten Kombinationen können zweckmäßig zur Verwendung in Form einer pharmazeutischen Formulierung angeboten werden, und somit umfassen pharmazeutische Formulierungen, die eine Kombination wie oben definiert umfassen, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel, einen weiteren Aspekt der Erfindung. Die individuellen Komponenten solcher Kombinationen können entweder aufeinanderfolgend oder gleichzeitig in getrennten oder kombinierten pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden.
  • Bei Kombination in der gleichen Formulierung wird ersichtlich sein, daß die zwei Verbindungen stabil und kompatibel miteinander und mit den anderen Komponenten der Formulierung sein müssen und zur Formulierung zur Verabreichung formuliert werden können. Bei getrennter Formulierung können sie in jeder zweckmäßigen Formulierung bereitgestellt werden, in einer solchen Weise, wie sie für solche Verbindungen auf diesem Gebiet bekannt ist.
  • Wenn eine Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem zweiten Therapeutikum verwendet wird, das wirksam gegen die Virusinfektion ist, kann sich die Dosis jeder Verbindung von derjenigen unterscheiden, wenn die Verbindung allein verwendet wird. Geeignete Dosen werden den Fachleuten leicht ersichtlich sein.
  • Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist; und R3 und R4 beide H sind, können zweckmäßig durch das nachfolgend in Schema 1 umrissene allgemeine Verfahren hergestellt werden. Schema 1
    Figure 00350001
    worin:
    p 0, 1 oder 2 ist;
    R1 jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR7, -OHet, -C(O)R9, -C(O)Het, -CO2R9, -C(O)NR7R8, -C(NH)NR7R8, -S(O)nR9, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -NR7Ay, -NHHet, -R10Cycloalkyl, -R10Het, -R10OR9, -R10SO2NHCOR9, -R10NR7R8, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R1-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C5-6-Cycloalkyl oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden;
    R7 und R8 jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, -C(O)R9, -CO2R9, -C(O)NR9R11, -C(NH)NR9R11, -SO2R10, -SO2NR9R11 -R10Cycloalkyl, -R10OR9 und -R10NR9R11 besteht;
    R9 und R11 jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R10Cycloalkyl, -R10OH, -R10(OR10)w, worin w 1-10 ist, und -R10NR10R10 besteht;
    R10 jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht;
    Ay Aryl ist;
    Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroarylgruppe ist;
    R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl und Cycloalkyl besteht;
    n 0, 1 oder 2 ist;
    Y N ist;
    R3 und R4 beide H sind;
    q und q' gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus 0, 1, 2 und 3 besteht; und
    R5 und R5' jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR7, -OAy, -OR10Ay, -OHet, -OR10Het, -C(O)R9, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO2R9, -C(O)NR7R8, -C(O)NR7Ay, -C(O)NHR10Het, -C(S)NR9R11, -C(NH)NR7R8, -C(NH)NR7Ay, -S(O)nR9, -S(O)2NR7R8, -S(O)2NR7Ay, -NR7R8, -NR7Ay, -NHHet, -NHR10Ay, -NHR10Het, -R10Cycloalkyl, -R10Het, -R10OR9, -R10C(O)R9, -R10CO2R9, -R10C(O)NR9R11, -R10C(O)NR7Ay, -R10C(O)NHR10Het, -R10C(S)NR9R11, -R10C(NH)NR9R11, -R10SO2R9, -R10SO2NR9R11 -R10SO2NHCOR9, -R10NR7R8, -R10NR7Ay, -R10NHC(NH)NR9R11, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R5- oder R5'-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden; und
    Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist.
  • Allgemein umfaßt das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist und R3 und R4 beide H sind (wobei alle Formeln und alle anderen Variablen oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert wurden) die folgenden Schritte:
    • (a) Umsetzen eines Aminopyridins der Formel (III) mit einem 2-Bromacetophenon der Formel (II) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV);
    • (b) Acylieren der Verbindung der Formel (IV) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (V);
    • (c) Umsetzen der Verbindung der Formel (V) mit einem Dimethylformamiddialkylacetal der Formel (CH3)2NCH(ORa)2 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI); und
    • (d) Umsetzen der Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I).
  • Besonders spezifisch können Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist und R3 und R4 beide H sind, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII) hergestellt werden:
    Figure 00370001
    worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
  • Dieses Verfahren kann leicht durchgeführt werden durch Vermischen einer Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII) in einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base (bevorzugt wenn das Guanidin in einer Salzform ist), und Erwärmen der Reaktion auf 20-150°C. Typische Lösungsmittel schließen niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dimethylformamid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon und dergleichen ein. Die Base ist typischerweise ein Natriumalkoxid, Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin. In einer Ausführungsform ist das Lösungsmittel 1-Methyl-2-pyrrolidon und die Base ist Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin.
  • Die Verbindungen der Formel (VII) können gemäß herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (VII) beinhaltet das Erwärmen eines geeignet substituierten Anilins mit Cyanamid in Gegenwart einer protischen Säure in einem Alkohollösungsmittel.
    Figure 00370002
    worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
  • Dieses Verfahren wird angepaßt aus den Verfahren, die beschrieben werden in WO 00/78731, veröffentlicht am 28. Dezember 2000, dessen Gegen stand hier durch Verweis in seiner Gesamtheit eingeführt wird. Bevorzugte Säuren schließen ohne Beschränkung Salzsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure ein. Geeignete Lösungsmittel werden den Fachleuten leicht ersichtlich sein und schließen z.B. Ethanol ein.
  • Die substituierten Aniline sind kommerziell erhältlich oder können unter Anwendung herkömmlicher Techniken hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (VI) können zweckmäßig durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (V) mit einem Dimethylformamiddialkylacetal der Formel (CH3)2NCH(ORa)2 hergestellt werden, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist.
    Figure 00380001
    worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
  • Typische Dimethylformamiddialkylacetal-Verbindungen zur Verwendung in diesem Verfahren schließen ohne Beschränkung Dimethylformamiddialkylacetal und Dimethylformamid-di-tert-butylacetal ein. Die Reaktion wird durch Vermischen einer Verbindung der Formel (V) mit dem Dimethylformamiddialkylacetal durchgeführt, gegebenenfalls unter Erwärmen und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid.
  • Verbindungen der Formel (V) können zweckmäßig aus Verbindungen der Formel (IV) unter Verwendung eines Acylierungsverfahrens hergestellt werden.
  • Figure 00380002
  • worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
  • Typischerweise wird die Acylierung durch Behandeln der Verbindungen der Formel (IV) mit einem Acylierungsmittel durchgeführt, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säure- oder Lewis-Säure-Katalysators, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel unter optionalem Erwärmen. Typische Acylierungsmittel werden leicht durch die Fachleute bestimmt werden. Ein Acylierungsmittel ist Essigsäureanhydrid. Säurekatalysatoren sind auch den Fach leuten bekannt. Ein Säurekatalysator zur Verwendung in dieser Reaktion ist Schwefelsäure.
  • Die Reaktion kann auch unter Verwendung von N,N-Dimethylacetamid und Phosphoroxychlorid durchgeführt werden, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel mit optionalem Erwärmen.
  • Verbindungen der Formel (IV) werden zweckmäßig durch Kondensation von Aminopyridinen der Formel (III) mit 2-Bromacetophenonen der Formel (II) hergestellt, gegebenenfalls in Gegenwart von Base.
    Figure 00390001
    worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
  • Die Kondensation des Aminopyridins der Formel (III) mit dem 2-Bromacetophenon der Formel (II) kann in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von circa 20-200°C erreicht werden, gegebenenfalls in Gegenwart von Base. Geeignete inerte Lösungsmittel schließen ohne Beschränkung Ethanol, Isopropanol, N,N-Dimethylformamid und dergleichen ein. Geeignete Basen schließen Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid und dergleichen ein.
  • Verbindungen der Formel (II) und (III) sind kommerziell erhältlich oder können unter Verwendung von den Fachleuten bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Zusätzlich zum vorhergehenden Verfahren zur Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (I) stellt die vorliegende Erfindung auch bestimmte intermediäre Verbindungen zur Verwendung in der Herstellung solcher Verbindungen der Formel (I) gemäß dem vorhergehenden Verfahren bereit. Solche Zwischenstufen werden in Schema 1 beschrieben.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist; R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -C(O)R7, -CO2R7, -SO2NHR9 und -NR7R8 besteht (worin R7 und R8 nicht H sind); und R4 H ist, zweckmäßig durch das im nachfolgenden Schema 2 umrissene Verfahren hergestellt werden. Schema 2
    Figure 00400001
    worin:
    p 0, 1 oder 2 ist;
    R1 jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR7, -OHet, -C(O)R9, -C(O)Het, -CO2R9, -C(O)NR7R8, -C(NH)NR7R8, -S(O)nR9, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -NR7Ay, -NHHet, -R10Cycloalkyl, -R10Het, -R10OR9, -R10SO2NHCOR9, -R10NR7R8, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R1-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C5-6-Cycloalkyl oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden;
    R7 und R8 jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, -C(O)R9, -CO2R9, -C(O)NR9R11, -C(NH)NR9R11, -SO2R10, -SO2NR9R11 -R10Cycloalkyl, -R10OR9 und -R10NR9R11 besteht;
    R9 und R11 jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R10Cycloalkyl, -R10OH, -R10(OR10)w, worin w 1-10 ist, und -R10NR10R10 besteht;
    R10 jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht;
    Ay Aryl ist;
    Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroarylgruppe ist;
    R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl und Cycloalkyl besteht;
    n 0, 1 oder 2 ist;
    Y N ist;
    R3 aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -C(O)R7, -CO2R7, -SO2NHR9 und -NR7R8 besteht (worin R7 und R8 nicht H sind);
    R4 H ist;
    q und q' gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus 0, 1, 2 und 3 besteht;
    R5 und R5' jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR7, -OAy, -OR10Ay, -OHet, -OR10Het, -C(O)R9, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO2R9, -C(O)NR7R8, -C(O)NR7Ay, -C(O)NHR10Het, -C(S)NR9R11, -C(NH)NR7R8, -C(NH)NR7Ay, -S(O)nR9, -S(O)2NR7R8, -S(O)2NR7Ay, -NR7R8, -NR7Ay, -NHHet, -NHR10Ay, -NHR10Het, -R10Cycloalkyl, -R10Het, -R10OR9, -R10C(O)R9, -R10CO2R9, -R10C(O)NR9R11 -R10C(O)NR7Ay, -R10C(O)NHR10Het, -R10C(S)NR9R11 -R10C(NH)NR9R11 -R10SO2R9, -R10SO2NR9R11 -R10SO2NHCOR9, -R10NR7R8, -R10NR7Ay, -R10NHC(NH)NR9R11 Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R5- oder R5'-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden; und
    M1 Li, Mg-Halogenid oder Cerhalogenid ist, worin Halogenid Halogen ist.
  • Allgemein umfaßt das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist; R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -C(O)R7, -CO2R7, -SO2NHR9 und -NR7R8 besteht (worin R7 und R8 nicht H sind); und R4 H ist (wobei alle anderen Variablen oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert wurden), die folgenden Schritte:
    • (a) Formylieren einer Verbindung der Formel (IV) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VIII);
    • (b) Umsetzen der Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel (IX) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (X);
    • (c) Oxidieren der Verbindung der Formel (X) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XI); und
    • (d) Umsetzen der Verbindung der Formel (XI) mit einer Verbindung der Formel (VII) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I).
  • Besonders spezifisch können Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist; R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -C(O)R7, -CO2R7, -SO2NHR9 und -NR7R8 besteht (worin R7 und R8 nicht H sind); und R4 H ist, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XI) mit einer Verbindung der Formel (VII) hergestellt werden.
    Figure 00420001
    worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert sind.
  • Dieses Verfahren kann leicht durch Vermischen einer Verbindung der Formel (XI) mit einer Verbindung der Formel (VII) in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base. Die Reaktion kann auf 50-150°C erwärmt oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden. Typische Lösungsmittel schließen ohne Beschränkung niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen ein. Typische Basen schließen z.B. Natriumalkoxid, Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin ein. In einer anderen Ausführungsform ist das Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon und dergleichen und die Base ist Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin.
  • Eine Verbindung der Formel (XI) kann zweckmäßig durch Oxidation einer Verbindung der Formel (X) hergestellt werden.
    Figure 00420002
    worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert sind.
  • Bevorzugte Oxidationsmittel schließen ohne Beschränkung Mangandioxid und dergleichen in einem inerten Lösungsmittel ein. Geeignete inerte Lösungsmittel schließen ohne Beschränkung Dichlormethan, Chloroform, N,N-Dimethylformamid, Ether und dergleichen ein. In einer anderen Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (X) unter Verwendung von Oxidationsverfahren oxidiert, die den Fachleuten auf dem Gebiet der organischen Chemie allgemein bekannt sind, wie z.B. mit der Swern-Oxidation (K. Omura, D. Swern, Tetrahedron, 1978, 34, 1651) oder der Dess-Martin-Periodinan-Oxidation (D.B. Dess, J.C. Martin, J. Org. Chem., 1983, 48, 4155).
  • Eine Verbindung der Formel (X) kann zweckmäßig durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel (IX) hergestellt werden.
    Figure 00430001
    worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert sind.
  • Bevorzugte Metalle (M1) in den Verbindungen der Formel (IX) schließen ohne Beschränkung Lithium, Magnesium(II)-Halogenide, Cer(III)-Halogenide und dergleichen ein. Eine Verbindung der Formel (IX) kann aus gewerblichen Quellen erworben oder durch einem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (VII) kann zweckmäßig aus einer Verbindung der Formel (IV) durch ein Formylierungsverfahren hergestellt werden.
    Figure 00430002
    worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert sind.
  • Typischerweise wird die Formylierung durch die Vilsmeier-Haack-Reaktion durchgeführt. Die Vilsmeier-Haack-Reagenzien können aus gewerblichen Quellen erworben oder in situ hergestellt werden. Bevorzugte Bedingungen schließen ohne Beschränkung das Behandeln von Verbindungen der Formel (IV) mit einer vorgemischten Lösung aus Phosphoroxychlorid in N,N-Dimethylformamid ein, gegebenenfalls unter Erwärmen der Reaktion auf 50-150°C. Die Verbindungen der Formel (IV) werden gemäß dem im Zusammenhang mit dem obigen Schema 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Zusätzlich zum vorhergehenden Verfahren zur Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (I) stellt die vorliegende Erfindung bestimmte intermediäre Verbindungen zur Verwendung in der Herstellung solcher Verbindungen der Formel (I) gemäß dem vorhergehenden Verfahren bereit. Solche Zwischenstufen werden im obigen Schema 2 beschrieben.
  • Ferner können Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist, zweckmäßig durch ein im nachfolgenden Schema 3 umrissenes Verfahren hergestellt werden. Schema 3
    Figure 00440001
    worin:
    p 0, 1 oder 2 ist;
    R1 jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR7, -OHet, -C(O)R9, -C(O)Het, -CO2R9, -C(O)NR7R8, -C(NH)NR7R8, -S(O)nR9, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -NR7Ay, -NHHet, -R10Cycloalkyl, -R10Het, -R10OR9, -R10SO2NHCOR9, -R10NR7R8, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R1-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C5-6-Cycloalkyl oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden;
    R7 und R8 jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, -C(O)R9, -CO2R9, -C(O)NR9R11, -C(NH)NR9R11, -SO2R10, -SO2NR9R11 -R10Cycloalkyl, -R10OR9 und -R10NR9R11 besteht;
    R9 und R11 jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R10Cycloalkyl, -R10OH, -R10(OR10)w, worin w 1-10 ist, und -R10NR10R10 besteht;
    R10 jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht;
    Ay Aryl ist;
    Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroarylgruppe ist;
    R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl und Cycloalkyl besteht;
    n 0, 1 oder 2 ist;
    Y N ist;
    R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -OR7, -C(O)R7, -CO2R7, -SO2NHR9, -NR7R8, -NHHet und -NHR10Het besteht;
    q und q' gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus 0, 1, 2 und 3 besteht; und
    R5 und R5' jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR7, -OAy, -OR10Ay, -OHet, -OR10Het, -C(O)R9, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO2R9, -C(O)NR7R8, -C(O)NR7Ay, -C(O)NHR10Het, -C(S)NR9R11, -C(NH)NR7R8, -C(NH)NR7Ay, -S(O)nR9, -S(O)2NR7R8, -S(O)2NR7Ay, -NR7R8, -NR7Ay, -NHHet, -NHR10Ay, -NHR10Het, -R10Cycloalkyl, -R10Het, -R10OR9, -R10C(O)R9, -R10CO2R9, -R10C(O)NR9R11, -R10C(O)NR7Ay, -R10C(O)NHR10Het, -R10C(S)NR9R11 -R10C(NH)NR9R11 -R10SO2R9, -R10SO2NR9R11 -R10SO2NHCOR9, -R10NR7R8, -R10NR7Ay, -R10NHC(NH)NR9R11 Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R5- oder R5'-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden; und
    M1 Li, Mg-Halogenid oder Cer-Halogenid ist, worin Halogenid Halogen ist.
  • Allgemein umfaßt das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist (wobei alle Formeln und alle anderen Variablen oben im Zusammenhang mit Schema 3 definiert wurden), die folgenden Schritte:
    • (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel (XII) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XIII);
    • (b) Oxidieren der Verbindung der Formel (XIII) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XIV); und
    • (c) Umsetzen der Verbindung der Formel (XIV) mit einer Verbindung der Formel (VII), gefolgt von Oxidation zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I).
  • Besonders spezifisch können Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIV) mit einer Verbindung der Formel (VII) hergestellt werden, gefolgt von oxidativer Aromatisierung.
    Figure 00460001
    worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 3 definiert sind.
  • Die Kondensation wird zweckmäßig durch Behandeln der Verbindung der Formel (XIV) mit einer Verbindung der Formel (VII) in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base. Die Reaktion kann auf 50-150°C erwärmt oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden. Geeignete inerte Lösungsmittel schließen niedere Alkohole wie z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen ein. Die Base ist typischerweise Natriumalkoxid, Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin. In einer anderen Ausführungsform ist das Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid und die Base ist Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin. Die Reaktion erzeugt eine Dihydropyrimidin-Zwischenstufe.
  • Bevorzugt kann die Dihydropyrimidine-Zwischenstufe im gleichen Reaktionsgefäß zu einer Verbindung der Formel (I) durch Zugabe eines Oxidationsmittels oxidiert werden. Die Reaktion kann auf 50-150°C erwärmt oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden. Bevorzugt ist das Oxidationsmittel Sauerstoff (O2), Palladium auf Kohlenstoff, 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon oder dergleichen.
  • Eine Verbindung der Formel (XIV) kann zweckmäßig durch Oxidation einer Verbindung der Formel (XIII) hergestellt werden.
    Figure 00470001
    worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 3 definiert sind.
  • Bevorzugte Oxidationsmittel zur Oxidation von Verbindungen der Formel (XIII) schließen ohne Beschränkung Mangandioxid und dergleichen ein. Die Oxidation wird typischerweise in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Dichlormethan, Chloroform, N,N-Dimethylformamid, Ether und dergleichen durchgeführt. In einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel (XIII) unter Verwendung von Oxidationsverfahren oxidiert, die den Fachleuten auf dem Gebiet der organischen Chemie allgemein bekannt sind, wie z.B. mit der Swern-Oxidation (K. Omura, D. Swern, Tetrahedron, 1978, 34, 1651) oder der Dess-Martin-Periodinan-Oxidation (D.B. Dess, J.C. Martin, J. Org. Chem., 1983, 48 4155).
  • Eine Verbindung der Formel (XIII) kann zweckmäßig durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel (XII) hergestellt werden.
    Figure 00470002
    worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 3 definiert sind.
  • Eine Verbindung der Formel (XII) kann aus gewerblichen Quellen erworben oder durch einem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (VIII) können unter Verwendung der im Zusammenhang mit den obigen Schemata 1 und 2 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Zusätzlich zum vorhergehenden Verfahren zur Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (I) stellt die vorliegende Erfindung auch bestimmte intermediäre Verbindungen zur Verwendung in der Herstellung solcher Verbindungen der Formel (I) gemäß dem vorhergehenden Verfahren bereit. Solche Zwischenstufen werden oben in Schema 3 beschrieben.
  • Eine Verbindung der Formel (I) kann zweckmäßig durch das im nachfolgenden Schema 4 umrissene Verfahren hergestellt werden. Schema 4
    Figure 00480001
    worin:
    X1 Halogen ist, insbesondere Brom oder Iod;
    p 0, 1 oder 2 ist;
    R1 jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR7, -OHet, -C(O)R9, -C(O)Het, -CO2R9, -C(O)NR7R8, -C(NH)NR7R8, -S(O)nR9, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -NR7Ay, -NHHet, -R10Cycloalkyl, -R10Het, -R10OR9, -R10SO2NHCOR9, -R10NR7R8, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R1-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C5-6-Cycloalkyl oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden;
    R7 und R8 jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, -C(O)R9, -CO2R9, -C(O)NR9R11, -C(NH)NR9R11, -SO2R10, -SO2NR9R11 -R10Cycloalkyl, -R10OR9 und -R10NR9R11 besteht;
    R9 und R11 jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R10Cycloalkyl, -R10OH, -R10(OR10)w, worin w 1-10 ist, und -R10NR10R10 besteht;
    R10 jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht;
    Ay Aryl ist;
    Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroarylgruppe ist;
    R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl und Cycloalkyl besteht;
    n 0, 1 oder 2 ist;
    Y N oder CH ist;
    R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -OR7, -C(O)R7, -CO2R7, -SO2NHR9, -NR7R8, -NHHet und -NHR10Het besteht;
    q und q' gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus 0, 1, 2 und 3 besteht; und
    R5 und R5' jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR7, -OAy, -OR10Ay, -OHet, -OR10Het, -C(O)R9, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO2R9, -C(O)NR7R8 ; -C(O)NR7Ay, -C(O)NHR10Het, -C(S)NR9R11, -C(NH)NR7R8, -C(NH)NR7Ay, -S(O)nR9, -S(O)2NR7R8, -S(O)2NR7Ay, -NR7R8, -NR7Ay, -NHHet, -NHR10Ay, -NHR10Het, -R10Cycloalkyl, -R10Het, -R10OR9, -R10C(O)R9, -R10CO2R9, -R10C(O)NR9R11, -R10C(O)NR7Ay, -R10C(O)NHR10Het, -R10C(S)NR9R11 -R10C(NH)NR9R11 -R10SO2R9, -R10SO2NR9R11 -R10SO2NHCOR9, -R10NR7R8, -R10NR7Ay, -R10NHC(NH)NR9R11 Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R5- oder R5'-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden; und
    M2 -B(OH)2, -B(ORa)2, -B(Ra)2, -Sn(Ra)3, Zn-Halogenid, ZnRa oder Mg-Halogenid ist, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist und Halogenid Halogen ist.
  • Allgemein umfaßt das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) (wobei alle Formeln und Variablen oben im Zusammenhang mit Schema 4 definiert wurden) die folgenden Schritte:
    • (a) Halogenieren einer Verbindung der Formel (IV) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XV); und
    • (b) Umsetzen der Verbindung der Formel (XV) mit einer Verbindung der Formel (XVI) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I).
  • Besonders spezifisch kann eine Verbindung der Formel (I), worin Y N oder CH ist, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XV) mit einer Verbindung der Formel (XVI) hergestellt werden.
    Figure 00500001
    worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 4 definiert sind.
  • Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Palladium(0)- oder Nickel(0)-Katalysator durchgeführt werden. Die Reaktion kann gegebenenfalls auf circa 50-150°C erwärmt werden. Bevorzugt wird die Reaktion durch Umsetzen äquimolarer Mengen einer Verbindung der Formel (XV) mit einer Het-Metall-Verbindung der Formel (XVI) durchgeführt werden, aber die Reaktion kann auch in Gegenwart eines Überschusses der Verbindung der Formel (XVI) durchgeführt werden. Der Palladium- oder Nickelkatalysator ist typischerweise mit 1-10 mol% im Vergleich zur Verbindung der Formel (XV) vorhanden. Beispiele für geeignete Palladiumkatalysatoren schließen ohne Beschränkung Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) und Bis(diphenylphosphinoferrocen)palladium(II)-dichlorid ein. Geeignete Lösungsmittel schließen ohne Beschränkung N,N-Dimethylformamid, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1-Methyl-2-pyrrolidinon ein. Wenn die Het-Metall-Verbindung der Formel (XVI) eine Arylboronsäure oder ein Ester oder ein Arylborinat ist, wird die Reaktion besonders zweckmäßig durch Zugeben einer Base in einem Anteil, der äquivalent oder größer als derjenige der Verbindung der Formel (XVI) ist, durchgeführt. Het-Metall-Verbindungen der Formel (XVI) können aus gewerblichen Quellen erhalten oder entweder als diskrete isolierte Verbindungen hergestellt oder in situ unter Verwendung von Verfahren erzeugt werden, die einem Fachmann bekannt sind (A.J. Suzuki, Organomet. Chem., 1999, 576, 147; J. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 508; V. Snieckus, J. Org. Chem., 1995, 60, 292).
  • Eine Verbindung der Formel (XV) kann aus einer Verbindung der Formel (IV) durch ein Halogenierungsverfahren hergestellt werden.
    Figure 00510001
    worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 4 definiert sind.
  • Typischerweise wird die Halogenierungsreaktion durch Behandeln einer Verbindung der Formel (IV) mit einem Halogenierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Halogenierungsmittel schließen ohne Beschränkung Iod, N-Bromsuccinimid, Trialkylammoniumtribromide, Brom, N-Chlorsuccinimid, N-Iodsuccinimid, Iodmonochlorid und dergleichen ein. Geeignete Lösungsmittel schließen z.B. N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Kohlenstofftetrachlorid, Toluol, Dichlormethan, Diethylether und dergleichen ein.
  • Die Verbindungen der Formel (IV) können gemäß den oben im Zusammenhang mit Schema 1 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Zusätzlich zum vorhergehenden Verfahren zur Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (I) stellt die vorliegende Erfindung auch bestimmte intermediäre Verbindungen zur Verwendung in der Herstellung solcher Verbindungen der Formel (I) bereit. Solche Zwischenstufen werden im Zusammenhang mit dem obigen Schema 4 beschrieben.
  • Jedes der vorhergehenden Verfahren kann ferner den Schritt der Umwandlung der Verbindung der Formel (I) zu einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat oder physiologisch funktionellen Derivat davon unter Verwendung von Techniken umfassen, die den Fachleuten allgemein bekannt sind.
  • Wie den Fachleuten ersichtlich sein wird, kann eine Verbindung der Formel (I) zu einer anderen Verbindung der Formel (I) unter Verwendung von allgemein fachbekannten Techniken umgewandelt werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel (I-A), worin ein R1 (d.h. als Hal bezeichnet) Halogen ist, zu einer Verbindung der Formel (I-B) unter Verwendung von den Fachleuten bekannten Aminierungstechniken umgewandelt werden.
    Figure 00510002
    worin Hal Halogen ist, insbesondere Chlor, Brom oder Iod; p' p-1 ist;
    Amin eine Gruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR7R8, -NR7Ay, -Het, das durch N gebunden ist, und -NHHet besteht, und alle anderen Variablen wie im Zusammenhang mit jedem obigen Verfahren definiert sind.
  • Die Reaktion kann über eine Anpassung der in der Literatur gefundenen Verfahren durchgeführt werden (J.P. Wolfe, S.J. Buchwald, J. Org. Chem., 2000, 65, 1144), worin eine Verbindung der Formel (I-A) mit einer geeigneten Amingruppe, einer Palladium(0)- oder Nickel(0)-Quelle und einer Base, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, bei einer Temperatur im Bereich von Umgebungstemperatur bis 200°C behandelt wird. Geeignete Quellen für Palladium(0) schließen ohne Beschränkung Palladium(II)-acetat und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) ein. Typische Basen zur Verwendung in der Reaktion schließen z.B. Natrium-tert-butoxid und Cäsiumcarbonat ein. Die Reaktion kann in unverdünntem Amin oder in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Toluol ist ein Beispiel für ein geeignetes Lösungsmittel.
  • Als ein weiteres Beispiel kann eine Verbindung der Formel (I-C) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R5 O-Methyl ist) zu einer Verbindung der Formel (I-D) (d.h. einer Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R5 OH ist) unter Verwendung herkömmlicher Demethylierungstechniken umgewandelt werden. Zusätzlich kann eine Verbindung der Formel (I-D) gegebenenfalls zu einer Verbindung der Formel (I-E) umgewandelt werden (d.h. zu einer Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R5 OR10 ist). Zum Beispiel werden die vorhergehenden Umwandlungen schematisch wie folgt dargestellt.
    Figure 00530001
    worin q'' q-1 ist; Me Methyl ist und alle anderen Variablen wie im Zusammenhang mit jedem obigen Verfahren definiert sind.
  • Die Demethylierungsreaktion kann durch Behandeln einer Verbindung der Formel (I-C) in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Lewis-Säure bei einer Temperatur von –78°C bis Raumtemperatur durchgeführt werden, um eine Verbindung der Formel (I-D) herzustellen. Typischerweise ist das Lösungsmittel ein inertes Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, Toluol oder dergleichen. Die Lewis-Säure kann Bortribromid, Trimethylsilyliodid oder dergleichen sein.
  • Gegebenenfalls kann eine Verbindung der Formel (I-D) weiter zu einer Verbindung der Formel (I-E) durch eine Alkylierungsreaktion umgewandelt werden. Die Alkylierungsreaktion kann durch Behandeln einer Verbindung der Formel (I-D) in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Alkylhalogenid der Formel R10-Halogen durchgeführt werden, worin R10 wie oben definiert ist, zur Bildung einer anderen Verbindung der Formel (I-E). Die Reaktion wird typischerweise in Gegenwart einer Base und unter optionalem Erwärmen auf 50-200°C durchgeführt. Die Reaktion kann in Lösungsmitteln wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen durchgeführt werden. Typischerweise ist die Base Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrid oder dergleichen. Zusätzlich kann die Alkylierungsreaktion, wie es den Fachleuten ersichtlich sein wird, unter Mitsunobu-Bedingungen durchgeführt werden.
  • In noch einem anderen Beispiel kann eine Verbindung der Formel (I-F) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R5 Halogen ist) oder eine Verbindung der Formel (I-H) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R5 Nitro ist) zu einer Verbindung der Formel (I-G) umgewandelt werden (d.h. zu einer Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R5 NH2 ist). Gegebenenfalls kann eine Verbindung der Formel (I-G) dann zu einer Verbindung der Formel (I-I) umgewandelt werden (d.h. zu einer Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R5 -NR7R8 ist, worin R7 und R8 nicht beide H sind). Zum Beispiel werden die vorhergehenden Umwandlungen schematisch wie folgt dargestellt.
    Figure 00540001
    worin q'' q-1 ist und alle anderen Variablen wie im Zusammenhang mit jedem obigen Verfahren definiert sind.
  • Das Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (I-F) zu einer Verbindung der Formel (I-G) wird durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-F) mit einem Imin in Gegenwart eines Palladium(0)-Quelle, einer Base und eines geeigneten Liganden durchgeführt, gefolgt von Hydrolyse zum Erhalt einer Verbindung der Formel (I-G). Siehe J. Wolfe et al., Tetrahydron Letters, 38:6367-6370 (1997). Typischerweise ist das Imin Benzophenonimin, die Palladium(0)-Quelle ist Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0), die Base ist Natrium-tert-butoxid und der Ligand ist rac-2,2'-Bis(diphenylphosphin)-1,1'-binaphthyl. Geeignete Lösungsmittel schließen N,N-Dimethylformamid und dergleichen ein.
  • Eine Verbindung der Formel (I-G) kann auch aus einer Verbindung der Formel (I-H) durch Reduktion erhalten werden. Die Reduktion kann zweckmäßig unter Verwendung von Zink, Zinn oder Eisen und Säure, durch Verwendung von Zinn(II)-chlorid oder unter Verwendung von Palladium- oder Platinkatalysatoren unter einer Wasserstoffatmosphäre in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, wie es für einen Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese offensichtlich ist.
  • Die Reaktion einer Verbindung der Formel (I-G) mit einer Verbindung der Formel R7-Halogen in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart von Base, gegebenenfalls unter Erwärmen, kann zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-I) verwendet werden. Typischerweise ist die Base Triethylamin oder Pyridin und das Lösungsmittel ist N,N-Dimethylformamid und dergleichen.
  • Zusätzlich kann eine Verbindung der Formel (I-I) durch reduktive Aminierung einer Verbindung der Formel (I-G) mit Ketonen oder Aldehyden erhalten werden. Siehe A. Abdel-Magid et al., J. Org. Chem., 61:3849-3862 (1996). Typischerweise wird eine Verbindung der Formel (I-G) mit einem Aldehyd oder einem Keton in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure und eines Reduktionsmittels wie Natriumtriacetoxyborhydrid oder dergleichen in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlorethan oder dergleichen behandelt.
  • Andere den Fachleuten zur Verwendung mit Anilinen allgemein bekannte Umwandlungen können verwendet werden, um eine Verbindung der Formel (I-G) zu einer Verbindung der Formel (I-I) umzuwandeln. Es wird einem Fachmann ebenfalls ersichtlich sein, daß die oben beschriebenen Umwandlungen zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) zu einer anderen Verbindung der Formel (I), wodurch die Substituenten R1 und/oder R5 verändert werden, gleichsam auf die in Formel (I) durch R5' bezeichneten Substitutionen anwendbar sein werden.
  • Wie es den Fachleuten ersichtlich sein wird, können die Schritte jeder der vorhergehenden Synthesen gemäß dem herkömmlichen Fachwissen umgeordnet werden. Daher ist die Reihenfolge der Schritte in den vorhergehenden Synthesen nicht für die Durchführung der vorliegenden Erfindung kritisch. Alle Modifikationen der hier exemplarisch dargestellten Synthese, die den Fachleuten offensichtlich wären, werden durch die vorliegende Erfindung erwogen.
  • Auf der Basis dieser Offenbarung und der folgenden, hier enthaltenen Beispiele kann ein Fachmann leicht eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon zu einer anderen Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat oder physiologisch funktionellen Derivat davon umwandeln.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine radiomarkierte Verbindung der Formel (I) und eine biotinylierte Verbindung der Formel (I) bereit. Radiomarkierte Verbindungen der Formel (I) und biotinylierte Verbindungen der Formel (I) können unter Verwendung herkömmlicher Techniken hergestellt werden. Zum Beispiel kann eine radiomarkierte Verbindung der Formel (I) durch Umsetzen der Verbindung der Formel (I) mit Tritiumgas in Gegenwart eines geeignetes Katalysators hergestellt werden, um radiomarkierte Verbindungen der Formel (I) zu erzeugen.
  • In einer Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel (I) tritiiert.
  • Die radiomarkierten Verbindungen der Formel (I) und die biotinylierten Verbindungen der Formel (I) sind nützlich in Assays zur Identifizierung von Verbindungen zur Behandlung oder Prophylaxe von Virusinfektionen wie Herpesvirusinfektionen. Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein Assayverfahren zur Identifizierung von Verbindungen bereit, die Aktivität für die Behandlung oder Prophylaxe von Virusinfektionen wie Herpesvirusinfektionen aufweisen, wobei das Verfahren den Schritt der spezifischen Bindung der radiomarkierten Verbindung der Formel (I) oder der biotinylierten Verbindung der Formel (I) an das Zielprotein umfaßt. Besonders spezifisch werden geeignete Assayverfahren kompetitive Bindungsassays einschließen. Die radiomarkierten Verbindungen der Formel (I) können in Assays gemäß Verfahren eingesetzt werden, die auf diesem Gebiet herkömmlich sind.
  • Die folgenden Beispiele sind illustrative Ausführungsformen der Erfindung, die den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken, wobei die Erfindung durch die nachfolgenden Ansprüche definiert wird. Reagenzien sind kommerziell erhältlich oder werden gemäß den in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt. Beispielnummern bezeichnen die in den obigen Tabel len aufgeführten Verbindungen. 1H- und 13C-NMR-Spektren wurden an NMR-Spektrophotometern Varian Unity Plus bei 300 oder 400 MHz bzw. 75 oder 100 MHz erhalten. 19F-NMR-Spektren wurden bei 282 MHz aufgezeichnet. Massenspektren wurden an Micromass Platform- oder ZMD-Massenspektrometern von Micromass Ltd., Altrincham, UK, unter Verwendung von entweder atmosphärischer chemischer Ionisierung (APCI) oder Elektrospray-Ionisierung (ESI) erhalten. Analytische Dünnschichtchromatographie wurde zur Verifizierung der Reinheit einiger Zwischenstufen, die nicht isoliert werden konnten oder zu instabil zur vollen Charakterisierung waren, und zum Verfolgen des Fortschreitens von Reaktionen verwendet. Wenn nichts anderes angegeben ist, erfolgte dies unter Verwendung von Kieselgel (Merck Silica Gel 60 F254). Wenn nichts anderes angegeben, verwendete Säulenchromatographie zur Reinigung einiger Verbindungen Merck Kieselgel 60 (230-400 mesh) und das angegebene Lösungsmittelsystem unter Druck. Alle Verbindungen wurden als ihre freie Basenform charakterisiert, wenn nichts anderes angegeben ist. Gelegentlich wurden die entsprechenden Hydrochloridsalze zur Erzeugung von Feststoffen gebildet, wo angegeben.
  • Beispiel 1: 4-[8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-phenylpyrimidin-2-amin
    Figure 00570001
  • a) 2-Amino-3-chlorpyridin
  • 2,3-Dichlorpyridin (20 g, 0,14 mol) wurde in eine Stahlbombe gegeben. Dazu wurde konzentriertes Ammoniumhydroxid (300 ml) gegeben, die Bombe wurde versiegelt und für 48 Stunden auf 190°C erwärmt. Das Gefäß wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und geöffnet. Ethylacetat und Wasser wurden hinzugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die Ethylacetatphase mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und zu einem Feststoff aufkonzentriert. Dieser Feststoff wurde aus einem kleinen Volumen Ethylacetat kristallisiert, um 12,6 g (70 %) 2-Amino-3-chlorpyridin als weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,95 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 6,58 (q, 1H), 5,0 (breit s, 2H). MS m/z 129 (M+H).
  • b) 8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
  • Zu einer Lösung aus 3-Chlor-2-pyridinamin (4,8 g, 37,4 mmol) und 2-Brom-1-(3-methoxyphenyl)ethanon (8,56 g, 37,4 mmol) in Ethanol (30 ml) wurde Kaliumcarbonat gegeben (5,15 g, 37,4 mmol), und die resultierende Lösung wurde für 17 Stunden refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Anteile über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren gefolgt von Umkristallisation des Rückstands aus Ethylacetat-Hexan führte zu 8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin (6,7 g, 70 %) als braunes Pulver.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,03 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,71 (t, 1H), 3,89 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ 159,94, 146,31, 142,96, 134,61, 129,65, 124,30, 123,58, 123,26, 118,81, 114,33, 112,02, 111,44, 109,91, 55,39. MS m/z 259 (M+1). Anal. berechnet für C14H11ClN2O: C 64,93, H 4,29, N 10,83. Gefunden: C 64,58, H 4,51, N 10,52.
  • c) 8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd
  • N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Phosphoroxychlorid (1,08 ml, 11,6 mmol) behandelt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und für 10 Minuten gerührt. Dazu wurde 8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin (2,0 g, 7,75 mmol) gegeben und die resultierend Lösung für 48 Stunden gerührt. Wasser wurde zur Reaktion gegeben. Die Feststoffe wurden dann filtriert und mit Methanol azeotrop destilliert, um 8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd (2,2 g, 99 %) als weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 10,09 (s, 1H), 9,60β (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,45-7,37 (m, 3H), 7,09-7,05 (m, 2H), 3,90 (s, 3H). MS m/z 287 (M+1). Anal. berechnet für C15H11ClN2O2: C 62,84, H 3,87, N 9,77. Gefunden: C 62,79, H 3,92, N 9,64.
  • d) 1-[8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol
  • Zu einer kalten (–78°C) Lösung aus 8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd (1,06 g, 3,70 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde Ethinylmagnesiumbromid (18,53 ml, 0,5 M in Tetrahydrofuran, 9,26 mmol) gegeben. Nach 15 Minuten ließ man die resultierende Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und rührte für weitere 30 Minuten. Wasser wurde hinzugegeben und dann Ether. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether extrahiert, und die vereinigten organischen Anteile wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren, gefolgt von Flash-Chromatographie (1:1 Hexan-Ethylacetat zu 100 % Ethylacetat), lieferte 1-[8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo(1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol (910 mg, 79 %) als weißen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,61 (d, 1H), 7,33-7,26 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,14 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,27 (breit, 1H), 2,64 (d, 1H); 13C-NMR (CDCl3): δ 159,64, 144,46, 134,12, 129,56, 124,99, 124,51, 123,03, 121,37, 119,43, 144,54, 114,13, 111,81, 111,27, 79,96, 75,03, 55,88, 55,38. MS m/z 313 (M+1). Anal. berechnet für C17H13ClN2O2: C 65,29, H 4,19, N 8,96. Gefunden: C 65,23, H 4,34, N 8,81.
  • e) 1-[8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo(1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on
  • Zu einer Lösung aus 1-[8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol (870 mg, 2,78 mmol) in Dichlormethan (150 ml) wurde Mangandioxid (9,6 g, 111 mmol) gegeben und die resultierende Suspension bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum auf konzentriert, um 1-[8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (680 mg, 78 %) als goldfarbenen Schaum zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 9,66 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,28-7,22 (m, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,02 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,86 (s, 1H). MS m/z 311 (M+1).
  • f) N-Phenylguanidiniumnitrat
  • Zu einer Lösung aus Anilin (10,0 g, 107 mmol) in Ethanol (100 ml) bei Raumtemperatur wurde Cyanamid gegeben (9,6 ml, 50 Gew.%ig in Wasser, 123 mmol), gefolgt von Zutropfen von konzentrierter Salpetersäure (7,56 ml). Die Mischung wurde für 3,5 Stunden refluxiert und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand aus Methanol/Ethylacetat/Dichlormethan kristallisiert, um N-Phenylguanidiniumnitrat (6,7 g, 32 %) als weißen kristallinen Feststoff zu liefern.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,63 (s, 1H), 7,44 (t, 2H), 7,37 (breit s, 3H), 7,29 (t, 1H), 7,23 (d, 2H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ 156,36, 135,99, 130,40, 127,19, 125,18. MS m/z 136 (M+1 freie Base).
  • g) 4-[8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-phenylpyrimidin-2-amin
  • Zu einer Lösung aus 1-(8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo(1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (58 mg, 0,19 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (2 ml) wurden N-Phenylguanidiniumnitrat (185 mg, 0,94 mmol) und Kaliumcarbonat (129 mg, 0,94 mmol) gegeben. Die Mischung wurde für 1,25 Stunden auf 140°C erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Wasser wurde hinzugegeben, dann Ether. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Anteile über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren gefolgt von Flash-Chromatographie (2:1 Hexan-Ethylacetat) lieferte 4-[8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-phenylpyrimidin-2-amin (40 mg, 50 %) als gelben Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3 mit 2 Tropfen CD3OD): δ 9,45 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,60-7,58 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,34-7,29 (m, 3H), 7,17-7,15 (m, 2H), 7,07 (t, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,58 (d, 1H), 3,79 (s, 3H). MS m/z 428 (M+1).
  • Beispiel 2: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin
    Figure 00600001
  • Zu einer Lösung auf 4-(8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-phenylpyrimidin-2-amin (162 mg, 0,39 mmol) in Cyclopentylamin (5 ml) wurden nacheinander rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (15,3 mg, 0,02 mmol), Cäsiumcarbonat (376 mg, 1,15 mmol) und Palladium(II)-acetat (3,5 mg, 0,015 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde in einem versiegelten Rohr für 24 Stunden auf 150°C erwärmt, worauf die Reaktion gemäß Dünnschichtchromatographie als vollständig bewertet wurde. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Anteile wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (2:1 Hexan-Ethylacetat) gereinigt, um N-Cyclopentyl-3-[2-(cylopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin (55 mg, 31 %) als weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,90 (m, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,37-7,22 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,79 (t, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,40 (d, 1H), 5,31 (d, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,14-2,07 (m, 4H), 1,82-1,56 (m, 12H). MS m/z 469 (M+1).
  • Beispiel 3: 4-[8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-phenylpyrimidin-2-amin
    Figure 00610001
  • a) 8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
  • In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde 8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a)pyridin (4 g, 99 %) als weißer Feststoff aus 2-Brom-1-(4-methylphenyl)ethanon (3,5 g, 16,4 mmol) und 3-Chlor-2-pyridinamin (2,1 g, 16,4 mmol) gebildet.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,06 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 6,72 (t, 1H), 2,40 (s, 3H). MS m/z 243 (M+1).
  • b) 8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd
  • In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde 8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd (1,7 g, 38 %) als weißer Feststoff aus 8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin (4 g, 16,4 mmol) und Phosphoroxychlorid (2,29 ml, 24,6 mmol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) gebildet.
    1H-NMR (CDCl3): δ 10,09 (s, 1H), 9,61 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,06 (t, 1H), 2,46 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ 180,07, 158,51, 145,16, 140,34, 129,93, 129,62, 129,15, 129,01, 127,26, 123,40, 121,69, 114,81, 21,42. MS m/z 271 (M+1).
  • c) 1-[8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol
  • In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde 1-[8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol (1,1 g, 99 %) als weißer Feststoff aus 8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd (1,04 g, 3,85 mmol) und Ethinylmagnesiumbromid (19,25 ml, 0,5 M in Tetrahydrofuran, 9,62 mmol) gebildet.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,57 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,75 (t, 1H), 6,10 (d, 1H), 3,71 (breit, 1H), 2,62 (d, 1H), 2,33 (s, 3H). MS m/z 297 (M+1).
  • d) 1-[8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on
  • In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde 1-[8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (943 mg, 87 %) als brauner Feststoff aus 1-[8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol (1,10 g, 3,71 mmol) gebildet.
    1H-NMR (CDCl3): δ 9,68 (d, 1H), 7,67-7,61 (m, 3H), 7,27-7,07 (m, 3H), 2,86 (s, 1H), 2,44 (s, 3H). MS m/z 295 (M+1).
  • e) 4-[8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-phenylpyrimidin-2-amin
  • In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde 4-[8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-phenyl-2-pyrimidinamin (117 mg, 42 %) als weißer Feststoff aus 1-[8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (200 mg, 0,68 mmol) und N-Phenylguanidinnitrat (673 mg, 3,40 mmol) gebildet.
    1H-NMR (CDCl3): δ 9,46 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,41-7,34 (m, 3H), 7,25-7,22 (m, 3H), 7,10 (t, 1H), 6,77 (t, 1H), 6,66 (d, 1H), 2,41 (s, 3H). MS m/z 412 (M+1).
  • Beispiel 4: 3-(2-Anilino-4-pyrimidinyl)-N-cyclopentyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin
    Figure 00620001
  • In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde 3-(2-Anilino-4-pyrimidinyl)-N-cyclopentyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin (17 mg, 16 %) als gelber Feststoff aus 4-[8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-phenyl-2-pyrimidinamin (95 mg, 0,23 mmol) und Cyclopentylamin gebildet.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,80 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,06 (t, 1H), 6,70 (t, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 5,28 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,10-2,04 (m, 2H), 1,82-1,62 (m, 6H). MS m/z 461 (M+1).
  • Beispiel 5: 4-[8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-(4-fluorphenyl)pyrimidin-2-amin
    Figure 00630001
  • a) 8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
  • In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde 8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin (2,80 g, 59 %) als weißer Feststoff aus 2-Brom-1-(3-nitrophenyl)ethanon (4,27 g, 17,5 mmol) und 3-Chlor-2-pyridinamin (2,25 g, 17,5 mmol) gebildet.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,76 (m, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,79 (t, 1H); 13C-NMR (CDCl3): δ 148,65, 144,03, 143,35, 135,11, 132,26, 129,72, 124,51, 124,33, 123,66, 122,82, 120,97, 112,64, 110,56. MS m/z 274 (M+1). Anal. berechnet für C13H8ClN302: C 57,05, H 2,95, N 15,35. Gefunden: C 57,13, H 3,01, N 15,20.
  • b) 8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd
  • In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde 8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd (1,7 g, 38 %) als weißer Feststoff aus 8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin (2,40 g, 8,79 mmol) und Phosphoroxychlorid (1,23 ml, 13,18 mmol) in N,N-Dimethylformamid (25 ml) gebildet.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,11 (s, 1H), 9,54 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,43-8,40 (m, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,36 (t, 1H). MS m/z 302 (M+1).
  • c) 1-[8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol
  • In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde 1-[8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol (2,60 g, 89 %) als weißer Feststoff aus 8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd (2,70 g, 8,97 mmol) und Ethinylmagnesiumbromid (54 ml, 0,5 M in Tetrahydrofuran, 26,9 mmol) gebildet.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,73 (d, 1H), 8,57 (m, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,09 (m, 1H), 3,67 (d, 1H). MS m/z 328 (M+1).
  • d) 1-[8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on
  • In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde 1-[8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (2,20 g, 88 %) als brauner Feststoff aus 1-[8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo(1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol (2,5 g, 7,64 mmol) gebildet.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,54 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 4,46 (s, 1H). MS m/z 326 (M+1).
  • e) N-(4-Fluorphenyl)guanidinnitrat
  • In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde N-(4-Fluorphenyl)guanidinnitrat (7,13 g, 37 %) als Pulver aus 4-Fluoranilin (10 g, 90 mmol) erhalten.
    1H-NMR (D2O): δ 7,23-7,08 (m, 4H); 19F-NMR (D2O): δ –114,38; 13C-NMR (D2O): δ 161,99 (d, JCF = 243,5 Hz), 156,83, 130,18 (d, JCF = 3,0 Hz), 128,76 (d, JCF = 9,1 Hz), 116,87 (d, JCF = 22,8 Hz). MS m/z 154 (M+1 der freien Base).
  • f) 4-[8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-(4-fluorphenyl)-2-pyrimidinamin
  • In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde 4-(8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-(4-fluorphenyl)-2-pyrimidinamin (40 mg, 13 %) als weißer Feststoff aus 1-[8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (220 mg, 0,68 mmol) und N-(4-Fluorphenyl)guanidinnitrat (728 mg, 3,38 mmol) gebildet.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,92 (s, 1H), 9,29 (d, 1H), 8,54-8,48 (m, 2H), 8,32 (m, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,80-7,72 (m, 4H), 7,17-7,11 (m, 3H), 6,80 (d, 1H); 19F-NMR (DMSO-d6): δ –121,63. MS m/z 461 (M+1).
  • Beispiel 6: Biologische Aktivität
  • Im folgenden Beispiel bedeutet "MEM" Minimalmedium; "FBS" bedeutet fötales Rinderserum; "NP40" und "Igepal" sind Detergentien; "MOI" bedeutet Multiplizität der Infektion; "NaOH" bedeutet Natriumhydroxid; "MgCl2" bedeutet Magnesiumchlorid; "dATP" bedeutet Desoxyadenosin-5'-triphosphat; "dUTP" bedeutet Desoxyuridin-5'-triphosphat; "dCTP" bedeutet Desoxycytidin-5'-triphosphat; "dGTP" bedeutet Desoxyguanosin-5'-triphosphat; "GuSCN" bedeutet Guanidiniumthiocyanat; "EDTA" bedeutet Ethylendiamintetraessigsäure; "TE" bedeutet Tris-EDTA; "SCC" bedeutet Natriumchlorid/Natriumcitrat; "APE" bedeutet eine Lösung aus Ammoniumacetat, Ammoniumphosphat, EDTA; "BPS" bedeutet phosphatgepufferte Kochsalzlösung; und "HRP" bedeutet Meerrettichperoxidase.
  • (a) Gewebekultur und HSV-Infektion
  • Vero 76-Zellen wurden in MEM mit Earle-Salzen, L-Glutamin, 8 % FBS (Hyclone, A-1111-L) und 100 Einheiten/ml Penicillin – 100 μg/ml Streptomycin gehalten. Für Assaybedingungen wurde FBS auf 2 % reduziert. Zellen werden in Gewebekulturplatten mit 96 Vertiefungen mit einer Dichte von 5 × 104 Zellen/Vertiefung nach Inkubation für 45 min bei 37°C in Gegenwart von HSV-1 oder HSV-2 (MOI = 0,001) übergeimpft. Testverbindungen werden in die Vertiefungen hinzugegeben und die Platten bei 37°C für 40-48 Stunden inkubiert. Zellysate werden wie folgt hergestellt: Medium wurde entfernt und gegen 150 μl/Vertiefung 0,2 N NaOH mit 1 % Igepal CA 630 oder NP-40 ersetzt. Die Platten wurden für bis zu 14 Tage bei Raumtemperatur in einer Klimakammer zur Verhinderung von Verdampfung inkubiert.
  • (b) Herstellung von Detektions-DNA
  • Für die Detektionssonde wurde ein gelgereinigtes Digoxigeninmarkiertes 750 bp PCR-Fragment der HSV UL-15-Sequenz verwendet. PCR-Bedingungen schlossen 0,5 μM Primer, 180 μM dTTP, 20 μM dUTP-Digoxigenin (Boheringer Mannheim 1558706), jeweils 200 μM dATP, dCTP und dGTP, 1 × PCR Buffer II (Perkin Elmer), 2,5 mM MgCl2, 0,025 Einheiten/μl AmpliTaq Gold-Polymerase (Perkin Elmer) und 5 ng gelgereinigte HSV-DNA pro 100 μl. Verlängerungsbedingungen betrugen 10 min bei 95°C, gefolgt von 30 Zyklen mit 95°C für 1 min, 55°C für 30 s und 72°C für 2 min. Die Amplifikation war bei einer 10-minütigen Inkubation bei 72°C vollendet. Primer wurden selektiert, um eine 728 bp-Sonde zu amplifizieren, die einen Abschnitt des HSV1 UL15 offenen Leserasters (Nukleotide 249-977) umspannte. Einsträngige Transkripte wurde mit Promega M13 Wizard-Kits gereinigt. Das Endprodukt wurde 1:1 mit einer Mischung aus 6 M GuSCN, 100 mM EDTA und 200 μg/ml Heringssperma-DNA vermischt und bei 4°C gelagert.
  • (c) Herstellung von Capture-Platten
  • Das Capture-DNA-Plasmid (HSV UL13-Region in pUC) wurde durch Schneiden mit XbaI linearisiert, für 15 min bei 95°C denaturiert und unmittelbar in Reacti-Bind DNA Coating Solution (Pierce, 17250, verdünnt 1:1 mit TE-Puffer, pH 8) mit 1 ng/μl verdünnt. 75 μl/Vertiefung wurden zu weißen Platten mit 96 Vertiefungen von Corning (##3922 oder 9690) gegeben und bei Raumtemperatur für wenigstens 4 h vor zweimaligem Waschen mit 300 μl/Vertiefung von 0,2 × SSC/0,05 % Tween-20 (SSC/T-Puffer) inkubiert. Die Platten wurden dann über Nacht bei Raumtemperatur mit 150 μl/Vertiefung 0,2 N NaOH, 1 % Igepal und 10 μg/ml Heringssperma-DNA inkubiert.
  • (d) Hybridisierung
  • Siebenundzwanzig (27) μl Zellysat wurden mit 45 μl Hybridisierungslösung (Endkonzentration: 3 M GuSCN, 50 mM EDTA, 100 μg/ml Lachssperma-DNA, 5 × Denhard-Lösung, 0,25 × APE und 5 ng der Digoxigenin-markierten Detektionssonde) kombiniert. APE ist 1,5 M NH4-Acetat, 0;15 M einbasiges Ammoniumphosphat und 5 mM EDTA, eingestellt auf pH 6,0. Mineralöl (50 μl) wurde zur Verhinderung von Verdampfung hinzugegeben. Die Hybridisierungsplatten wurden bei 95°C für 10 Minuten inkubiert, um die DNA zu denaturieren, dann über Nacht bei 42°C inkubiert. Die Vertiefungen wurden 6 × mit 300 μl/Vertiefung von SSC/T-Puffer gewaschen und dann mit 75 μl/Vertiefung von Anti-Digoxigenin-HRP-konjugiertem Antikörper (Boehringer Mannheim 1207733, 1:5000 in TE) für 30 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die Vertiefungen wurden 6 × mit 300 μl/Vertiefung von PBS/0,05 % Tween-20 gewaschen, bevor 75 μl/Vertiefung von SuperSignal LBA-Substrat (Pierce) hinzugegeben wurden. Die Platten wurden bei Raumtemperatur für 30 Minuten inkubiert, und die Chemilumineszenz wurde in einem Wallac-Victor-Lesegerät gemessen.
  • (e) Ergebnisse
  • Die folgenden Ergebnisse wurden für HSV-1 erhalten.
  • Figure 00670001
  • Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen der Erfindung nützlich zur Behandlung und Prophylaxe von Herpesvirusinfektionen sind.

Claims (33)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00680001
    worin: p 0, 1 oder 2 ist; R1 jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR7, -OHet, -C(O)R9, -C(O)Het, -CO2R9, -C(O)NR7R8, -C(NH)NR7R8, -S(O)nR9, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -NR7Ay, -NHHet, -R10Cycloalkyl, -R10Het, -R10OR9, -R10SO2NHCOR9, -R10NR7R8, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R1-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C5-6-Cycloalkyl oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden; R7 und R8 jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, -C(O)R9, -CO2R9, -C(O)NR9R11, -C(NH)NR9R11, -SO2R10, -SO2NR9R11 -R10Cycloalkyl, -R10OR9 und -R10NR9R11 besteht; R9 und R11 jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R10Cycloalkyl, -R10OH, -R10(OR10)w, worin w 1-10 ist, und -R10NR10R10 besteht; R10 jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht; Ay Aryl ist; Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroarylgruppe ist; R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl und Cycloalkyl besteht; n 0, 1 oder 2 ist; Y N oder CH ist; R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -OR7, -C(O)R7, -CO2R7, -SO2NHR9, -NR7R8, -NHHet und -NHR10Het besteht; q und q' gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus 0, 1, 2 und 3 besteht; und R5 und R5' jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR7, -OAy, -OR10Ay, -OHet, -OR10Het, -C(O)R9, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO2R9, -C(O)NR7R8, -C(O)NR7Ay, -C(O)NHR10Het, -C(S)NR9R11, -C(NH)NR7R8, -C(NH)NR7Ay, -S(O)nR9, -S(O)2NR7R8, -S(O)2NR7Ay, -NR7R8, -NR7Ay, -NHHet, -NHR10Ay, -NHR10Het, -R10Cycloalkyl, -R10Het, -R10OR9, -R10C(O)R9, -R10CO2R9, -R10C(O)NR9R11, -R10C(O)NR7Ay, -R10C(O)NHR10Het, -R10C(S)NR9R11, -R10C(NH)NR9R11 -R10SO2R9, -R10SO2NR9R11 -R10SO2NHCOR9, -R10NR7R8, -R10NR7Ay, -R10NHC(NH)NR9R11 Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R5- oder R5'-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin p 1 oder 2 ist.
  3. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, worin R1 jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -OR7, -C(O)R9, -C(O)Het, -CO2R9, -S(O)nR9, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -NR7Ay, -NHHet, -R10Cycloalkyl, -R10Het, -R10OR9, -R10NR7R8, Cyano, Nitro und Azido besteht.
  4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, worin R1 jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Het, -OR7, -S(O)nR9, -NR7R8 und -NHHet besteht.
  5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R2 H oder Alkyl ist.
  6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R2 H ist.
  7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Y N ist.
  8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Y CH ist.
  9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Ay, -OR7, -CO2R7 und -NR7R8 besteht.
  10. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R3 und R4 jeweils unabhängig H oder Alkyl sind.
  11. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin q und q' gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus 0, 1 und 2 besteht.
  12. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, worin R5 jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Ay, Het, -OR7, -OAy, -CO2R9, -C(O)NR7R8, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -NR7Ay, -NHR10Ay, Cyano, Nitro und Azido besteht.
  13. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, worin R5 jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, -OR7, -NR7R8 und Cyano besteht.
  14. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, worin R5' jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Ay, Het, -OR7, -OAy, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO2R9, -C(O)NR7R8, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, Cyano, Nitro und Azido besteht.
  15. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, worin R5' jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, -OR7, -C(O)Ay, -C(O)Het und -NR7R8 besteht.
  16. Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus: 4-[8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-phenylpyrimidin-2-amin, N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin, 4-[8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-phenylpyrimidin-2-amin, 3-(2-Anilino-4-pyrimidinyl)-N-cyclopentyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin und 4-[8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-(4-fluorphenyl)pyrimidin-2-amin besteht; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 umfaßt.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 17, die ferner einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff umfaßt.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 17 bis 18, die ferner ein antivirales Mittel umfaßt, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aciclovir und Valaciclovir besteht.
  20. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung einer Herpesvirusinfektion in einem Tier.
  21. Verwendung gemäß Anspruch 20, worin die Herpesvirusinfektion aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Herpes simplex-Virus 1, Herpes simplex-Virus 2, Cytomegalovirus, Epstein-Barr-Virus, Varicella zoster-Virus, humanem Herpesvirus 6, humanem Herpesvirus 7 und humanem Herpesvirus 8 besteht.
  22. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, worin Y N ist und R3 und R4 H sind, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00710001
    mit einer Verbindung der Formel (VII) umfaßt:
    Figure 00710002
  23. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, worin Y N ist; R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -C(O)R7, -CO2R7, -SO2NHR9 und -NR7R8 (worin R7 und R8 nicht H sind) besteht; und R4 H ist, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XI):
    Figure 00720001
    mit einer Verbindung der Formel (VII) umfaßt:
    Figure 00720002
  24. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, worin Y N ist, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIV):
    Figure 00720003
    mit einer Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00720004
    gefolgt von Oxidation zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) umfaßt.
  25. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00730001
    worin X1 Halogen ist; mit einer Verbindung der Formel (XVI) umfaßt:
    Figure 00730002
    worin M2 -B(OH)2, -B(ORa)2, -B(Ra)2, -Sn(Ra)3, Zn-Halogenid, ZnRa oder Mg-Halogenid ist, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist und Halogenid Halogen ist.
  26. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 22 bis 25, das ferner den Schritt des Umwandelns einer Verbindung der Formel (I) zu einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat oder physiologisch funktionellen Derivat davon umfaßt.
  27. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 22 bis 26, das ferner den Schritt des Umwandelns einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon zu einer anderen Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat oder physiologisch funktionellen Derivat davon umfaßt.
  28. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung in der Therapie.
  29. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung einer Herpesvirusinfektion in einem Tier.
  30. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung eines Zustands oder einer Krankheit, der/die mit einer Herpesvirusinfektion in einem Tier assoziiert ist. (XV)
  31. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung einer Herpesvirusinfektion.
  32. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung eines Zustands oder einer Krankheit, der/die mit einer Herpesvirusinfektion in einem Tier assoziiert ist.
  33. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 umfaßt, zur Verwendung in der Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung von Herpesvirusinfektionen.
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