DE60301339T2

DE60301339T2 - Pyrazolopyrimidin- und pyrazolotriazinderivate und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE60301339T2
Application number: DE60301339T
Authority: DE
Inventors: Kristjan Gudmundsson; Brian A Johns
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 2002-03-07
Filing date: 2003-02-24
Publication date: 2006-03-09
Anticipated expiration: 2023-02-25
Also published as: ES2245772T3; US20050124616A1; JP2005525382A; ATE302203T1; US7247626B2; WO2003076441A1; EP1485385A1; EP1485385B1; US20070232623A1; DE60301339D1; AU2003217712A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, diese Verbindungen umfassende pharmazeutische Formulierungen und die Verwendung dieser Verbindungen in der Therapie. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen zur Prophylaxe und Behandlung von viralen Herpes-Infektionen.
Unter den DNA-Viren sind diejenigen der Herpes-Gruppe die Quellen der häufigsten viralen Erkrankungen des Menschen. Die Gruppe schließt die Herpes simplex-Virustypen 1 und 2 (HSV), das Varicella zoster-Virus (VZV), Cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-Virus (EBV), das humane Herpes-Virus Typ 6 (HHV-6), humane Herpes-Virus Typ 7 (HHV-7) und humane Herpes-Virus Typ 8 (HHV-8) ein. HSV-1 und HSV-2 sind einige der häufigsten Infektionserreger des Menschen. Die meisten dieser Viren können in den Nervenzellen des Wirtes überdauern; nach der Infektion unterliegen die Individuen einem Risiko eines wiederkehrenden klinischen Auftretens der Infektion, was sowohl physisch als auch psychologisch beschwerlich sein kann.
Herpes simplex-Viren (HSV-1 und -2) sind die Verursacher von Herpes labialis und Herpes genitalis. Eine HSV-Infektion ist häufig durch ausgedehnte und hinderliche Läsionen der Haut, des Mundes und/oder der Genitalien gekennzeichnet. Primäre Infektionen können subklinisch sein, obwohl sie schwerwiegender als Infektionen in denjenigen Individuen zu sein neigen, die zuvor mit dem Virus in Kontakt gekommen sind. Eine Augeninfektion durch HSV kann zu Keratitis oder Katarakten führen, wodurch die Sehkraft des Patienten gefährdet wird. Eine Infektion des Neugeborenen, bei immunbeeinträchtigten Patienten oder das Eindringen der Infektion in das zentrale Nervensystem kann sich als tödlich erweisen. Allein in den USA sind 40 Millionen Menschen mit HSV-2 infiziert, eine Anzahl, von der erwartet wird, daß sie bis 2007 auf 60 Millionen zunimmt. Mehr als 80% der mit HSV-2 infizierten Individuen sind sich unbewußt darüber, daß sie das Virus in sich tragen und verbreiten, und von den diagnostizierten erhielten weniger als 20% orale Therapien. Das Nettoergebnis besteht darin, daß weniger als 5% der infizierten Bevölkerung behandelt werden. In gleicher Weise bleiben von den 530 Millionen Menschen weltweit, die das HSV-1-Virus tragen, 81% der symptomatischen Bevölkerung unbehandelt. Für die HSV-Infektion gibt es keine Heilung, und nach einer Infektion trägt das Individuum das Virus lebenslang in einem ruhenden Zustand. Die Reaktivierung des Virus aus der Latenzphase tritt periodisch auf und kann durch Streß, Umweltfaktoren und/oder Unterdrückung des Wirt-Immunsystems ausgelöst werden. Derzeit ist die Verwendung von Nukleosidanalog wie Valaciclovir (VALTREX^®) und Aciclovir (ZOVIRAX^®) die Standardbehandlung zur Bewältigung von genitalen Herpesvirusausbrüchen.
Das Varicella zoster-Virus (VZV) (ebenfalls als Herpes zoster-Virus bekannt) ist ein Herpesvirus, das Windpocken und Gürtelrose verursacht. Windpocken sind die primäre Erkrankung, die in einem Wirt ohne Immunität erzeugt wird, und bei kleinen Kindern sind sie gewöhnlich eine milde Erkrankung, die durch einen bläschenartigen Ausschlag und Fieber gekennzeichnet ist. Gürtelrose oder Zoster ist die wiederauftretende Form der Krankheit, die bei Erwachsenen auftritt, die zuvor mit VZV infiziert wurden. Die klinischen Manifestationen von Gürtelrose sind durch Neuralgie und einen bläschenartigen Hautausschlag gekennzeichnet, der eine unilaterale und dermatomale Verteilung hat. Die Ausbreitung der Entzündung kann zu Lähmung oder Krämpfen führen. Koma kann auftreten, falls die Meningen betroffen werden. VZV ist ein ernsthaftes Besorgnis bei Patienten, die immunsuppressive Wirkstoffe für Transplantationszwecke oder zur Behandlung von bösartiger Neoplasie erhalten, und ist eine ernsthafte Komplikation bei AIDS-Patienten aufgrund ihres beeinträchtigten Immunsystems.
Wie bei anderen Herpesviren führt eine Infektion mit CMV zu einer lebenslangen Verbindung von Virus und Wirt. Eine angeborene Infektion als Folge einer Infektion der Mutter während der Schwangerschaft kann zu klinischen Wirkungen wie Tod und schwerwiegender Krankheit (Mikrozephalie, Hepatosplenomegalie, Gelbsucht, mentale Retardierung), Retinitis, die zu Blindheit oder in weniger schweren Formen zu Wachstumsstörung führt, und Anfälligkeit für Brust- und Ohreninfektionen führen. Eine CMV-Infektion bei Patienten, die immunbeeinträchtigt sind, z.B. als Ergebnis von Malignität, Behandlung mit immunsuppressiven Wirkstoffen im Anschluß an eine Transplantation oder Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus, kann zu Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinalen Störungen und neurologischen Krankheiten führen. Eine CMV-Infektion ist ebenfalls mit kardiovaskulären Krankheiten und Zuständen verbunden, einschließlich Restenose und Atherosklerose.
Die Haupterkrankung, die durch EBV verursacht wird, ist akute oder chronische infektiöse Mononukleose (Drüsenfieber). Beispiele für andere EBV- oder mit EBV verbundene Krankheiten schließen ein: lymphoproliferative Krankheit, die häufig bei Personen mit angeborener oder erworbener zellulärer Immundefizienz auftritt, X-chromosomale lymphoproliferative Krankheit, die insbesondere bei kleinen männlichen Kindern auftritt, EBV-assoziierte B-Zell-Tumoren, Hodgkin-Krankheit, Nasopharyngialkarzinom, Burkitt-Lymphom, Nicht-Hodgkin-Lymphom, Thymome und orale Haarleukoplakie. EBV-Infektionen wurden ebenfalls in Verbindung mit einer Vielzahl von aus Epithelzellen abstammenden Tumoren der oberen und unteren Atemwege, einschließlich Lunge, gefunden. EBV-Infektion wurde ebenfalls mit anderen Krankheiten und Zuständen assoziiert, einschließlich chronischem Müdigkeitssyndrom, multipler Sklerose und Alzheimer-Krankheit.
Es wurde gezeigt, daß HHV-6 ein Verursacher von Dreitagefieber bei Kindern und von Nierenabstoßung und interstitieller Pneumonie bei Nieren- bzw. Knochenmarkstransplantationspatienten ist und mit anderen Krankheiten wie multiple Sklerose verbunden sein kann. Es gibt ebenfalls Hinweise auf eine Unterdrückung der Stammzellzahlen bei Knochenmarkstransplantationspatienten. HHV-7 ist von unbestimmter Krankheitsätiologie.
Das Hepatitis B-Virus (HBV) ist ein virales Pathogen von weltweiter großer Bedeutung. Das Virus ist ätiologisch mit dem primären Leberzellkarzinom assoziiert, und man nimmt an, daß es 80% der Leberkrebsfälle weltweit verursacht. Klinische Wirkungen einer Infektion mit HBV reichen von Kopfschmerz, Fieber, Unwohlsein, Übelkeit, Erbrechen und Anorexie bis hin zu Bauchschmerzen. Die Vermehrung des Virus wird gewöhnlich durch die Immunreaktion gesteuert, bei einem Erholungsverlauf, der bei Menschen Wochen oder Monate dauert, aber eine Infektion kann ernsthafter sein, was zu der oben umrissenen andauernden chronischen Lebererkrankung führt.
Kurze Zusammenfassung der Erfindung
Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt:
worin:
R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰C(O)Ay, -R¹⁰C(O)Het, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰OC(O)R⁹, -R¹⁰O(O)Ay, -R¹⁰OC(O)Het, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰OS(O)_nR⁹, Cyano, Nitro und Azido besteht;
R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHCOR⁹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰ und -R¹⁰SO₂NHCOR⁹ besteht;
R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1–10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht;
R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht;
n 0, 1 oder 2 ist;
Ay Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist;
Y¹ N oder CH ist;
p 0, 1 oder 2 ist, wenn Y¹ CH ist;
p 0 oder 1 ist, wenn Y¹ N ist;
R⁶ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰C(O)Ay, -R¹⁰C(O)Het, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰OC(O)R⁹, -R¹⁰OC(O)Ay, -R¹⁰OC(O)Het, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰OS(O)_nR⁹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder, wenn p 2 ist, zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Cycloalkyl- oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden;
Y N oder CH ist;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -OR⁷, -OAy, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -SO₂NHR⁹, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
Ring A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aryl, einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe und einer 5- bis 10-gliedrigen Heteroaryl-Gruppe besteht;
q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist; und
R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Het, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder
pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvate davon.
Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel (I) umfaßt. In einer Ausführungsform umfaßt die pharmazeutische Zusammensetzung ferner einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff. In einer Ausführungsform umfaßt die pharmazeutische Zusammensetzung ferner ein antivirales Mittel, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aciclovir und Valaciclovir besteht.
Die beanspruchten Verbindungen können in einem Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung einer viralen Herpesinfektion in einem Tier verwendet werden. Das Verfahren umfaßt das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon an das Tier. Die virale Herpesinfektion kann jede aus Herpes simplex-Virus 1, Herpes simplex-Virus 2, Cytomegalovirus, Epstein-Barr-Virus, Varicella zoster-Virus, humanem Herpesvirus 6, humanem Herpesvirus 7 und humanem Herpesvirus 8 sein.
Die beanspruchten Verbindungen können in einem Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung eines Zustands oder einer Krankheit verwendet werden, der/die mit einer viralen Herpesinfektion in einem Tier assoziiert ist. Das Verfahren umfaßt das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon an das Tier.
Gemäß einem fünften Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, worin Y¹ CH ist; Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; und R³ und R⁴ H sind. Das Verfahren umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XX):
mit einer Verbindung der Formel (XXI):
Gemäß einem sechsten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -C(O)R⁷, C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -OR⁷, -OAy, -NR⁷R⁸ (worin R⁷ und R⁸ nicht H sind), -NR⁷Ay (worin R⁷ H ist), -SO₂NHR⁹, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; und R⁴ H ist. Das Verfahren umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXV):
mit einer Verbindung der Formel (XXI):
Gemäß einem siebten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, worin Y N ist und R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht. Das Verfahren umfaßt die folgenden Schritte:

a) Reaktion einer Verbindung der Formel (XXVIII)
mit einer Verbindung der Formel (XXI):
zur Herstellung einer intermediären Verbindung; und
b) Oxidieren der intermediären Verbindung.

Gemäß einem achten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit. Das Verfahren umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXX):
worin X¹ Chlor, Brom oder Iod ist;
mit einer Verbindung der Formel (X):
worin M¹ -B(OH)₂, -B(ORa)₂, B(Ra)₂, -Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, ZnRa oder Mg-Halogenid ist, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist und Halogenid Halogen ist.
Als einen weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit, das ferner den Schritt der Umwandlung der Verbindung der Formel (I) zu einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat oder physiologisch funktionellen Derivat davon umfaßt. In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit, das den weiteren Schritt der Umwandlung der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon zu einer anderen Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat oder physiologisch funktionellen Derivat davon umfaßt.
Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine radiomarkierte Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon bereit. In einer Ausführungsform ist die radiomarkierte Verbindung tritiiert. In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine biotinylierte Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon bereit.
Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der Therapie bereit. Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel (I) zur Prophylaxe oder Behandlung einer viralen Herpesinfektion in einem Tier bereit. Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel (I) zur Prophylaxe oder Behandlung eines Zustands oder einer Krankheit bereit, der/die mit einer viralen Herpesinfektion in einem Tier assoziiert ist.
Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung einer viralen Herpesinfektion in einem Tier, bevorzugt Menschen, bereit. Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung eines Zustands oder einer Krankheit bereit, der/die mit einer viralen Herpesinfektion in einem Tier, bevorzugt Menschen, assoziiert ist.
Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) umfaßt, zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung von viralen Herpesinfektionen in einem Tier bereit.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Wie hier verwendet, bedeutet "eine Verbindung der Erfindung" oder "eine Verbindung der Formel (I)" eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon. In ähnlicher Weise bedeutet der Begriff "eine Verbindung der Formel (Zahl)" unter Bezugnahme auf isolierbare Zwischenstufen, wie zum Beispiel Verbindungen der Formel (IX), (XII), (XX), (XXV), (XXIII) und (XXX), eine Verbindung mit dieser Formel und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon.
Wie hier verwendet, bezeichnen die Begriffe "Alkyl" (oder "Alkylen") lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für "Alkyl" wie hier verwendet schließen ein (aber sind nicht beschränkt auf): Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl-n-Pentyl, Isobutyl, Isopropyl und tert-Butyl. Beispiele für "Alkylen" wie hier verwendet schließen ein (aber sind nicht beschränkt auf): Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen und Isobutylen. "Alkyl" schließt ebenfalls substituiertes Alkyl ein. Die Alkyl-Gruppen können gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano, Azido und Halogen besteht. Perhalogenalkyl, wie zum Beispiel Trifluormethyl, ist eine bevorzugte Alkyl-Gruppe.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Cycloalkyl" (oder "Cycloalkylen") einen nicht-aromatischen carbocyclischen Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und keinen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen. "Cycloalkyl" schließt exemplarisch Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl ein. "Cycloalkyl" schließt ebenfalls substituiertes Cycloalkyl ein. Das Cycloalkyl kann gegebenenfalls an einem verfügbaren Kohlenstoff mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano, Halogen und Alkyl besteht.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Alkenyl" (oder "Alkenylen") lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome und wenigstens eine und bis zu 3 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthalten. Beispiele für "Alkenyl" wie hier verwendet schließen Ethenyl und Propenyl ein, aber sind nicht darauf beschränkt. "Alkenyl" schließt ebenfalls substituiertes Alkenyl ein. Die Alkenyl-Gruppen können gegebenenfalls an einem verfügbaren Kohlenstoff mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano, Halogen und Alkyl besteht.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Cycloalkenyl" (oder "Cycloalkenylen") einen nicht-aromatischen carbocyclischen Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen (wenn nicht anders angegeben) und bis zu 3 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen. "Cycloalkenyl" schließt exemplarisch Cyclobutenyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl ein. "Cycloalkenyl" schließt ebenfalls substituiertes Cycloalkenyl ein. Das Cycloalkenyl kann gegebenenfalls an einem verfügbaren Kohlenstoff mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano, Halogen und Alkyl besteht.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Alkinyl" (oder "Alkinylen") lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome und wenigstens eine und bis zu 3 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen enthalten. Beispiele für "Alkinyl" wie hier verwendet schließen Ethinyl und Propinyl ein, aber sind nicht darauf beschränkt. "Alkinyl" schließt ebenfalls substituiertes Alkinyl ein. Die Alkinyl- Gruppen können gegebenenfalls an einem verfügbaren Kohlenstoff mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano, Halogen und Alkyl besteht.
Der Begriff "Halogen" bezeichnet die Elemente Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Der Begriff "Aryl" bezeichnet monocyclische carbocyclische Gruppen und kondensierte bicyclische carbocyclische Gruppen mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen und mit wenigstens einem aromatischen Ring. Beispiele für besondere Aryl-Gruppen schließen Phenyl und Naphthyl ein, aber sind nicht darauf beschränkt. "Aryl" schließt ebenfalls substituiertes Aryl ein. Aryl-Gruppen können gegebenenfalls an einem verfügbaren Kohlenstoff mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Alkyl (einschließlich Perhalogenalkyl), Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Amino, Mercapto, Hydroxy, Alkylhydroxy, Alkylamin, Cycloalkylamin, Carboxy, Carboxamid, Sulfonamid, Het, Amidin, Cyano, Nitro und Azido besteht. Bevorzugte erfindungsgemäße Aryl-Gruppen schließen Phenyl und substituiertes Phenyl ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
Der Begriff "heterocyclisch" (oder "Heterocyclus") bezeichnet monocyclische gesättigte oder ungesättigte nicht-aromatische Gruppen und kondensierte bicyclische nicht-aromatische Gruppen mit der angegebenen Anzahl von Gliedern, die 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthalten, die aus N, O und S ausgewählt sind. Beispiele für besondere heterocyclische Gruppen schließen ein (aber sind nicht beschränkt auf): Tetrahydrofuran, Dihydropyran, Tetrahydropyran, Pyran, Oxetan, Thietan, 1,4-Dioxan, 1,3-Dioxan, 1,3-Dioxalan, Piperidin, Piperazin, Tetrahydropyrimidin, Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin, Thiazolidin, Oxazolidin, Tetrahydrothiopyran, Tetrahydrothiophen und dgl. "Heterocyclisch" schließt ebenfalls einen substituierten Heterocyclus ein. Die heterocyclischen Gruppen können gegebenenfalls an einem verfügbaren Kohlenstoff oder Heteroatom mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Alkyl (einschließlich Perhalogenalkyl), Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Amino, Mercapto, Hydroxy, Alkylhydroxy, Alkylamin, Cycloalkylamin, Carboxy, Carboxamid, Sulfonamid, Het, Amidin, Cyano, Nitro und Azido besteht. Bevorzugte erfindungsgemäße heterocyclische Gruppen schließen ein (aber sind nicht beschränkt auf): Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin und Piperazin und substituierte Varianten davon.
Der Begriff "Heteroaryl" bezeichnet aromatische monocyclische Gruppen und aromatische kondensierte bicyclische Gruppen mit der angegebenen Anzahl von Gliedern, die 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthalten, die aus N, O und S ausgewählt sind. Beispiele für besondere Heteroaryl-Gruppen schließen ein (aber sind nicht beschränkt auf): Furan, Thiophen, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Triazol, Tetrazol, Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Oxadiazol, Thiadiazol, Isothiazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrazin, Pyrimidin, Chinolin, Isochinolin, Benzofuran, Benzothiophen, Indol und Indazol. "Heteroaryl" schließt ebenfalls substituiertes Heteroaryl ein. Die Heteroaryl-Gruppen können gegebenenfalls an einem verfügbaren Kohlenstoff oder Heteroatom mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Alkyl (einschließlich Perhalogenalkyl), Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Amino, Mercapto, Hydroxy, Alkylhydroxy, Alkylamin, Cycloalkylamin, Carboxy, Carboxamid, Sulfonamid, Het, Amidin, Cyano, Nitro und Azido besteht. Bevorzugte erfindungsgemäße Heteroaryl-Gruppen schließen ein (aber sind nicht beschränkt auf): Pyridin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol und Pyrimidin und substituierte Varianten davon.
Der Begriff "Glieder" oder "gliedrig" im Zusammenhang mit heterocyclischen und Heteroaryl-Gruppen bezeichnet die gesamten Atome, Kohlenstoff und Heteroatome N, O und/oder S, die den Ring bilden. So ist ein Beispiel für einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring Piperidin, und ein Beispiel für einen 6-gliedrigen Heteroarylring ist Pyridin.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "gegebenenfalls", daß das (die) anschließend beschriebene(n) Ereignis(e) auftreten kann (können) oder nicht, und schließt sowohl (ein) Ereignis(e) ein, das (die) auftritt (auftreten), als auch Ereignisse, die nicht auftreten.
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I) bereit:
worin:
R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰C(O)AY, -R¹⁰C(O)Het, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰OC(O)R⁹, -R¹⁰OC(O)Ay, -R¹⁰OC(O)Het, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰OS(O)_nR⁹, Cyano, Nitro und Azido besteht;
R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHCOR⁹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰ und -R¹⁰SO₂NHCOR⁹ besteht;
R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1–10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht;
R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht;
n 0, 1 oder 2 ist;
Ay Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist;
Y¹ N oder CH ist;
p 0, 1 oder 2 ist, wenn Y¹ CH ist;
p 0 oder 1 ist, wenn Y¹ N ist;
R⁶ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰C(O)A, -R¹⁰C(O)Het, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰OC(O)R⁹, -R¹⁰OC(O)Ay, -R¹⁰OC(O)Het, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰OS(O)_nR⁹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder, wenn p 2 ist (und Y¹ CH ist), zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Cycloalkyl- oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden;
Y N oder CH ist;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -OR⁷, -OAy, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -SO₂NHR⁹, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
Ring A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aryl, einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe und einer 5- bis 10-gliedrigen Heteroaryl-Gruppe besteht;
q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist; und
R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Het, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, Cyano, Nitro und Azido besteht; und
pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon.
In einer Ausführungsform der Erfindung enthält R¹ eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit (z.B. ist R¹ aus der Gruppe, die aus Ay, Het, -C(O)Ay, -C(O)Het, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -OR⁷, -OAy, OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)_nNR⁷AY, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)Ay, -R¹⁰C(O)Het, -R¹⁰OC(O)Ay, -R¹⁰OC(O)Het, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay und -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het besteht (worin R⁷ oder R⁸ angemessen definiert ist, um eine Gruppe bereitzustellen, die eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält besteht), oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt). In einer anderen Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (I) definiert, worin R¹ eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält (z.B. ist R¹ aus der Gruppe, die aus Het, -C(O)Het, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(NH)NR⁷R⁸, -OR⁷, -OHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -R¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰C(O)Het, -R¹⁰OC(O)Het und -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het besteht (worin R⁷ oder R⁸ angemessen definiert ist, um eine Gruppe bereitzustellen, die eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält), oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt). In noch einer anderen Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (I) definiert, worin R¹ keine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält (z.B. ist R¹ aus der Gruppe, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -OR⁷, -NR⁷R⁸, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰OC(O)R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰OS(O)_nR⁹, Cyano, Nitro und Azido besteht (worin R⁷ und R⁸ angemessen definiert sind, um eine Gruppe bereitzustellen, die keine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält), oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt). In einer anderen Ausführungsform kann R¹ eine Aryl-Einheit enthalten, aber enthält keine Heteroaryl- oder heterocyclische Einheit (z.B. ist R¹ aus der Gruppe, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -OR⁷, -OAy, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰C(O)Ay, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰OC(O)R⁹, -R¹⁰OC(O)Ay, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰OS(O)_nR⁹, Cyano, Nitro und Azido besteht (worin R⁷ und R⁸ angemessen definiert sind, um eine Gruppe bereitzustellen, die keine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält), oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt).
In einer Ausführungsform ist R¹ aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -OR⁷, OAy, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Insbesondere ist R¹ aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, Het, -OR⁷, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet und -S(O)_nR⁹ besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer besonderen Ausführungsform ist R¹ aus der Gruppe, die aus Alkyl, Het, -OR⁷, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay und -S(O)_nR⁹ besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer Ausführungsform ist R¹ -NR⁷R⁸.
Insbesondere werden besondere Verbindungen der Formel (I) definiert, worin R¹ aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, -NH₂, -NH-Alkyl, -NH-Cycloalkyl, -N(Alkyl)(alkyl), Het, -O-Alkyl, -NHAlkyl-O-alkyl, -NHAy und -S-Alkyl besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt ist. Insbesondere ist R¹ aus der Gruppe, die aus -NH-Alkyl, -NH-Cycloalkyl und Pyrrolidin besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Spezifische Beispiele für einige R¹-Gruppen sind aus der Gruppe, die aus Cl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, -NH-Methyl, -N(CH₃)₂, -NH-Cyclopentyl, -NH-Cyclopropyl, -NH-Isopropyl, -NH-Butyl, -NH-Phenyl, -NH(CH₂)₂OCH₃, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Thiomethoxy, Thioethoxy, Thioisopropoxy und Pyrrolidin besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt.
In einer Ausführungsform sind R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden und sind jeweils unabhängig aus der Gruppe, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -C(O)R⁹, -R¹⁰-Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹ und -R¹⁰CO₂R⁹ besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt.
Insbesondere sind R⁷ und R⁸ in einer solchen Ausführungsform jeweils gleich oder verschieden und sind jeweils unabhängig aus der Gruppe, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰-Cycloalkyl, -R¹⁰Ay und -R¹⁰Het besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer besonderen Ausführungsform sind R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden und sind jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus H, Alkyl und Cycloalkyl besteht.
In der Definition von R⁹ und R¹¹ bezeichnet "-R¹⁰(OR¹⁰)_w" eine PEG-artige Kette.
In einer Ausführungsform sind R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden und sind jeweils unabhängig aus der Gruppe, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl und -R¹⁰-Cycloalkyl besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Insbesondere sind R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden und sind jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus H und Alkyl besteht.
In einer Ausführungsform ist R¹⁰ Alkyl oder Cycloalkyl; insbesondere Alkyl.
In einer Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist Y¹ CH. In einer anderen Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel (I) definiert, worin Y¹ N ist.
Wenn Y¹ CH ist, ist p 0, 1 oder 2 und R⁶ kann durch Y¹ gebunden sein. Wenn Y¹ N ist, ist p 0 oder 1 und R⁶ braucht nicht durch Y¹ gebunden zu sein. In einer Ausführungsform ist p 0 oder 1. In einer besonderen Ausführungsform ist p 0.
Verbindungen der Formel (I) schließen diejenigen definierten Verbindungen ein, worin R⁶ eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält. In einer Ausführungsform schließen erfindungsgemäße Verbindungen diejenigen definierten Verbindungen ein, worin R⁶ eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält. Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin R⁶ keine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält. Noch eine andere Klasse von Verbindungen schließt diejenigen definierten ein, worin R⁶ keine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält, aber eine Aryl-Einheit enthalten kann. Auf der Basis der oben angegebenen Richtlinie für R¹ kann ein Fachmann leicht die Liste von angemessenen Gruppen zur Definition von R⁶ bestimmen, die Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheiten enthalten oder ausschließen.
Wenn Y¹ CH ist und p 2 ist, können die zwei benachbarten R⁶-Gruppen (d.h. an C-4 gebundenes R⁶ und an C-5 gebundenes R⁶) zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, gegebenenfalls eine C_5-6-Cycloalkyl- oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden. Mit "zwei benachbarte R⁶-Gruppen" ist gemeint, daß zwei R⁶-Gruppen an benachbarte Kohlenstoffatome (C-4 und C-5) gebunden sind. In den Ausführungsformen, in denen zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine C_5-6-Cycloalkyl- oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden, kann jede R⁶-Gruppe gleich oder verschieden sein und ist bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt, die aus Alkyl, Alkenyl, -OR⁷, -NR⁷R⁸ und -S(O)_nR⁹ besteht. Zum Beispiel sind in einer Ausführungsform zwei benachbarte R⁶-Gruppen -OR⁷ und bilden zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe wie:
In einer anderen Ausführungsform sind zwei benachbarte R⁶-Gruppen Alkyl und bilden zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine Cycloalkyl-Gruppe wie:
In einer anderen Ausführungsform sind zwei benachbarte R⁶-Gruppen als -OR⁷ bzw. -NR⁷R⁸ definiert und bilden zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe wie:
Aus diesen Beispielen können durch die Fachleute leicht zusätzliche Ausführungsformen sichergestellt werden. Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I) definiert, worin dann, wenn p 2 ist, zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, keine C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden.
In einer Ausführungsform ist R⁶ gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus Halogen, Alkyl, Ay, Het, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -OR⁷, -OAy, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -R¹⁰OR⁹ und Cyano besteht. Insbesondere ist R⁶ gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, Het, -OR⁷, -NR⁷R⁸, -NHHet, -S(O)_nR⁹ und Cyano besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer Ausführungsform ist R⁶ jeweils gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus Halogen, Alkyl, Het, -NR⁷R⁸, -NHHet und -S(O)_nR⁹ besteht.
Besonders spezifische Beispiele für besondere R⁶-Gruppen schließen -NH₂, -NHAlkyl, -NHR¹⁰OR⁹, -NH-Cycloalkyl und -S(O)_nAlkyl ein (aber sind nicht darauf beschränkt). In einer Ausführungsform ist R⁶ aus der Gruppe ausgewählt, die aus -O-Butyl, -NH₂, -NHCH(CH₃)₂, -NH-Cyclopropyl, -NH-n-Propyl, -NH-n-Butyl, -NH-Cyclopentyl -NH-Cyclohexyl, -NH(CH₂)₂-O-CH₃, -S-Methyl und -S-Ethyl besteht.
In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel (I) definiert, worin Y CH ist. In einer anderen Ausführungsform sind Verbindungen der Formel (I) definiert, worin Y N ist.
Verbindungen der Formel (I) schließen diejenigen definierten Verbindungen ein, worin R² eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält. In einer Ausführungsform schließen erfindungsgemäße Verbindungen diejenigen definierten Verbindungen ein, worin R² eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält. Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin R² keine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält. Noch eine andere Klasse von Verbindungen schließt diejenigen definierten ein, worin R² keine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält, aber eine Aryl-Einheit enthalten kann. Auf der Basis der oben angegebenen Richtlinie für R¹ kann ein Fachmann leicht die Liste von angemessenen Gruppen zur Definition von R² bestimmen, die Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheiten enthalten oder ausschließen.
In einer Ausführungsform ist R² aus der Gruppe, die aus Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Insbesondere ist R² aus der Gruppe, die aus Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Besondere Verbindungen der Formel (I) werden definiert, worin R² aus der Gruppe, die aus Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay und -NHHet besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt ist. In einer Ausführungsform ist R² aus der Gruppe, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay und -NHHet besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer anderen Ausführungsform ist R² -NR⁷R⁸ oder -NHHet. In einer besonderen Ausführungsform ist R² -NR⁷R⁸. In einer Ausführungsform ist R² nicht -NR⁷Ay, insbesondere ist R² nicht NH-Phenyl.
Insbesondere ist R² in einer Ausführungsform aus der Gruppe, die aus -NH², -NH-Alkyl, -NH-Cycloalkyl, -N(Alkyl)(alkyl), -NH-Phenyl, -N(Alkyl)phenyl, Het (z.B. Pyrrolidin), -NHHet und -NH-Alkyl-Het besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Insbesondere ist R² aus der Gruppe, die aus -NH-Alkyl, -NH-Cycloalkyl und -NH-Phenyl besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer Ausführungsform ist R² -NH-Alkyl oder -NH-Cycloalkyl.
Spezifische Beispiele für einige besondere R²-Gruppen sind aus der Gruppe ausgewählt, die aus -NH₂, -NH-Methyl, -NH-Ethyl, -NH-Propyl, -NH-Isopropyl, -NH-Cyclopropyl, -NH-Butyl, -NH-Isobutyl, -NH-Cyclopentyl, -NH-Cyclohexyl, -NH(CH₂)₂OCH₂, -NH-Phenyl, -N(Methyl)-phenyl und Pyrrolidin (z.B. durch N-gebundenes Pyrrolidin) besteht. In einer Ausführungsform ist R² aus der Gruppe ausgewählt, die aus -NH₂, -NH-Methyl, -NH-Ethyl, -NH-Propyl, -NH-Isopropyl, -NH-Cyclopropyl, -NH-Butyl, -NH-Isobutyl, -NH-Cyclopentyl, -NH-Cyclohexyl, -NH(CH₂)₂OCH₃ und Pyrrolidin (z.B. durch N gebundenes Pyrrolidin) besteht.
In einer anderen Ausführungsform schließen Verbindungen der Formel (I) diejenigen definierten Verbindungen ein, worin wenigstens eines aus R³ und R⁴ eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält. Eine andere Ausführungsform schließt diejenigen Verbindung der Formel (I) ein, worin weder R³ noch R⁴ eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält. Auf der Basis der oben angegebenen Richtlinie für R¹ kann ein Fachmann leicht die Liste angemessener Gruppen zur Definition von R³ und R⁴ bestimmen, die Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheiten enthalten oder ausschließen.
In einer Ausführungsform ist R³ bevorzugt aus der Gruppe, die aus H, Halogen, Alkyl, Ay, -CO₂R⁷, -OR⁷, -NR⁷R⁸, -R¹⁰OR⁷ und -R¹⁰NR⁷R⁸ besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Insbesondere ist R³ aus der Gruppe, die aus H, Halogen, Alkyl, -OR⁷ und -NR⁷R⁸ besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer Ausführungsform ist R³ H oder Alkyl. In einer Ausführungsform ist R³ H.
In einer Ausführungsform ist R⁴ aus der Gruppe, die aus H, Halogen, Alkyl, Ay, -CO₂R⁷, -OR⁷, -NR⁷R⁸, -R¹⁰OR⁷ und -R¹⁰NR⁷R⁸ besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Insbesondere ist R⁴ aus der Gruppe, die aus H, Halogen, Alkyl, OR⁷ und -NR⁷R⁸ besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer Ausführungsform ist R⁴ H oder Alkyl. In einer Ausführungsform ist R⁴ H.
in der obigen Formel (I) wird hier als "Ring A" bezeichnet.
Ring A ist Aryl, eine 5- bis 10-gliedrige heterocyclische Gruppe oder eine 5- bis 10-gliedrige Heteroaryl-Gruppe (die 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome einschließt, die aus N, O und S ausgewählt sind). Ring A kann an den C-2-Kohlenstoff des kondensierten Rings durch jedes verfügbare Atom gebunden sein, schließlich jedes verfügbaren Heteroatoms.
In einer Ausführungsform ist Ring A aus der Gruppe ausgewählt, die aus Aryl, einer 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen oder Heteroaryl-Gruppe und einer 9-gliedrigen heterocyclischen oder Heteroaryl-Gruppe besteht.
In einer Ausführungsform ist Ring A aus der Gruppe, die aus Phenyl, Naphthyl, Furan, Pyridin, Pyrimidin, Thiazol, Pyrazin, Pyrrol, Imidazol, Oxazol, Benzimidazol, Chinolin, Isochinolin und Chinoxolin besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Insbesondere ist Ring A in Formel (I) aus der Gruppe ausgewählt, die aus Phenyl, Furan, Pyridin und Pyrimidin besteht. In einer Ausführungsform enthält Ring wenigstens ein N-Atom und ist durch N gebunden. In einer anderen Ausführungsform ist Ring A Phenyl.
In einer Ausführungsform ist q 0, 1 oder 2. In einer besonderen Ausführungsform ist q 0. In einer Ausführungsform ist q 1.
R⁵ kann an jeden verfügbaren Kohlenstoff oder jedes verfügbare Heteroatom von Ring A gebunden sein. Verbindungen der Formel (I) schließen diejenigen definierten Verbindungen ein, worin R⁵ eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält. In einer Ausführungsform schließen erfindungsgemäße Verbindungen diejenigen definierten Verbindungen ein, worin R⁵ eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält. Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin R⁵ keine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält. Noch eine andere Klasse von Verbindungen schließt diejenigen definierten ein, worin R⁵ keine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält, aber eine Aryl-Einheit enthalten kann. Auf der Basis der oben angegebenen Richtlinie für R¹ kann ein Fachmann leicht die Liste von angemessenen Gruppen zur Definition von R⁵ feststellen, die Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheiten enthalten oder ausschließen.
In einer Ausführungsform ist jede R⁵-Gruppe gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Ay, Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -OR⁷, -OAy, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -S(O)₂NR⁷R⁸, Cyano, Nitro und Azido besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Insbesondere ist jede R⁵-Gruppe gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, -OR⁷, -NR⁷R⁸, Ay, Het, Cyano und Azido besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer Ausführungsform ist jede R⁵-Gruppe gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, -OR⁷, -NR⁷R⁸ und Cyano besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer Ausführungsform ist R⁵ Halogen, Alkyl oder -OR⁷.
Insbesondere sind spezifische Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (I) definiert, worin R⁵ Halogen (z.B. Fluor, Chlor oder Brom), Alkyl (z.B. Methyl), O-Alkyl (z.B. O-Methyl, O-Isobutyl und
Cyano, -NH-CH₃ und -N(CH₃)₂ ist.
Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung alle Kombinationen und Untergruppen der hier oben definierten besonderen und bevorzugten Gruppen einschließt.
Spezifische Verbindungen der Formel (I) schließen die folgenden ein, aber sind nicht darauf beschränkt:
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin,
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopropylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin,
4-[2-(3-Chlorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]-N-cyclopentylpyrimidin-2-amin,
4-[2-(3-Chlorphenyl)-7-(methylthio)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]-N-cyclopentylpyrimidin-2-amin,
2-(3-Chlorphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin,
4-[2-(3-Chlorphenyl)-7-(4-morpholinyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin,
2-(3-Chlorphenyl)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-(2-methoxyethyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin,
2-(3-Chlorphenyl)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-ol,
N-Cyclopentyl-8-(2-fluor-4-pyridinyl)-2-(methylsulfanyl)-7-phenylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amin,
N²,N⁴-Dicyclopentyl-8-[2-(cyclopentylamino-4-pyridinyl]-7-phenylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-2,4-diamin,
N-Cyclopentyl-8-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-7-phenylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amin,
3-[2-(Butylamino)pyrimidin-4-yl]-N-cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin,
3-(2-Anilinopyrimidin-4-yl)-N-cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin,
3-[2-(1,3-Benzothiazol-2-ylamino)pyrimidin-4-yl]-N-cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin,
N-Cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)-3-{2-[(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]pyrimidin-4-yl}pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin,
3-[2-(1H-Benzimidazol-2-ylamino)pyrimidin-4-yl]-N-cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin,
N-Cyclopentyl-3-{2-[(4-fluorbenzyl)amino]pyrimidin-4-yl}-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin,
N-Cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)-3-{2-[(2-phenylethyl)amino]pyrimidin-4-yl}pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin,
3-[2-(tert-Butylamino)pyrimidin-4-yl]-N-cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin,
N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-7-(methylsulfanyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]pyrimidin-2-amin,
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin,
4-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl}phenol,
3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-N-cyclopropyl-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin,
2-(4-Butoxyphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin,
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-isobutoxyphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin,
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin,
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-propoxyphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin,
N-(tert-Butyl)-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin,
N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-7-pyrrolidin-1-ylpyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]pyrimidin-2-amin und
N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-7-piperidin-1-ylpyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]pyrimidin-2-amin besteht, oder
ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon.
Die Fachleute werden würdigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon verwendet werden können. Die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen herkömmliche Salze ein, die aus pharmazeutisch akzeptablen anorganischen oder organischen Säuren oder Basen gebildet werden, sowie quaternäre Ammoniumsalze. Besonders spezifische Beispiele für geeignete Säuresalze schließen diejenigen mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Ameisensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Pamoasäure, Malonsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Fumarsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Hydroxynaphtoesäure, Iodwasserstoffsäure, Äpfelsäure, Stearinsäure, Tanninsäure und dgl. ein. Andere Säuren wie Oxalsäure, obwohl sie selbst nicht pharmazeutisch akzeptabel sind, können nützlich in der Herstellung von Salzen sein, die nützlich als Zwischenstufen zum Erhalt der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze sind. Besonders spezifische Beispiele für geeignete basische Salze schließen Natrium-, Lithium-, Kalium-, Magnesium-, Aluminium-, Calcium-, Zink-, N,N'-Dibenzylethylendiamin-, Chlorprocain-, Cholin-, Diethanolamin-, Ethylendiamin-, N-Methylglucamin- und Procainsalze ein.
Der Begriff "Solvat" wie hier verwendet bezeichnet einen Komplex variabler Stöchiometrie, der durch einen gelösten Stoff (eine Verbindung der Formel (I)) und ein Lösungsmittel gebildet wird. Lösungsmittel schließen exemplarisch Wasser, Methanol, Ethanol oder Essigsäure ein.
Der Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" wie hier verwendet bezeichnet jedes pharmazeutisch akzeptable Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung, zum Beispiel einen Ester oder ein Amid einer Verbindung der Formel (I), das bei Verabreichung an ein Tier, insbesondere an ein Säugetier wie den Menschen, eine erfindungsgemäße Verbindung oder einen aktiven Metaboliten davon (direkt oder indirekt) bereitstellen kann. Siehe zum Beispiel Burgers's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5. Auflage, Bd. 1: Principles And Practice.
Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und physiologischen funktionellen Derivaten der Verbindungen der Formel (I) sind herkömmlich auf diesem Gebiet. Siehe z.B. Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5. Auflage, Bd. 1: Principles And Practice.
Es wird für die Fachleute ersichtlich sein, daß in den nachfolgend beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bestimmte Zwischenstufen in Form von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten der Verbindung sein können. Die Begriffe, wie sie für jede Zwischenstufe eingesetzt werden, die im Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) eingesetzt wird, haben die gleichen Bedeutungen wie oben in bezug auf die Verbindungen der Formel (I) festgestellt wurde. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und physiologisch funktionellen Derivaten solcher Zwischenstufen sind fachbekannt und sind analog zum Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und physiologisch funktionellen Derivaten der Verbindungen der Formel (I).
Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen existieren (z.B. können sie ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten oder können eine cis-trans-Isomerie aufweisen). Die individuellen Stereoisomere (Enantiomere und Diastereomere) und Mischungen davon sind im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenfalls die individuellen Isomere der durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen als Mischungen mit Isomeren davon, worin ein oder mehrere chirale Zentren invertiert sind. Gleichsam versteht es sich, daß Verbindungen der Formel (I) in anderen tautomeren Formen als denjenigen existieren können, die in der Formel gezeigt werden, und diese sind ebenfalls im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung in der medizinischen Therapie bereit, zum Beispiel in der Behandlung oder Prophylaxe, einschließlich Suppression des Wiederauftretens von Symptomen, einer viralen Krankheit in einem Tier, z.B. einem Säugetier wie dem Menschen. Die Verbindungen der Formel (I) sind besonders nützlich zur Behandlung oder Prophylaxe von viralen Krankheiten wie zum Beispiel Herpesvirusinfektionen. Herpesvirusinfektionen schließen zum Beispiel Infektionen mit dem Herpes simplex-Virus 1 (HSV-1), Herpes simplex-Virus 2 (HSV-2), Cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-Virus (EBV), Varicella zoster-Virus (VZV), humanen Herpesvirus 6 (HHV-6), humanen Herpesvirus 7 (HHV-7) und humanen Herpesvirus 8 (HHV-8) ein. Somit sind die Verbindungen der Erfindung ebenfalls nützlich in der Behandlung oder Prophylaxe der Symptome oder Effekte von Herpesvirusinfektionen.
Die Verbindungen der Erfindung sind nützlich in der Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen oder Krankheiten, die mit Herpesvirusinfektionen verbunden sind, insbesondere Zuständen oder Krankheiten, die mit latenten Herpesvirusinfektionen in einem Tier, zum Beispiel in einem Säugetier wie dem Menschen, verbunden sind. Mit Zuständen oder Krankheiten, die mit Herpesvirusinfektionen verbunden sind, ist ein Zustand oder eine Krankheit gemeint (einschließlich der Virusinfektion als solche), der/die aus der Gegenwart der Virusinfektion resultiert, wie zum Beispiel das chronische Müdigkeitssyndrom, das mit der EVB-Infektion verbunden ist; und multiple Sklerose, die mit Herpresvirusinfektionen wie EBV und HHV-6 in Verbindung gebracht wurde. Weitere Beispiele solcher Zustände oder Krankheiten werden oben im Abschnitt zum Hintergrund beschrieben.
Zusätzlich zu diesen Zuständen und Krankheiten können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ebenfalls zur Behandlung oder Prophylaxe von kardiovaskulären Krankheiten und Zuständen verwendet werden, die mit Herpesvirus-Infektionen verbunden sind, insbesondere Atherosklerose, koronare Herzkrankheit und Restenose und spezifisch Restenose nach Angioplastie (RFA). Restenose ist die Verengung der Blutgefäße, die nach einer Verletzung der Gefäßwand auftreten kann, z.B. nach Verletzung, die durch Ballon-Angioplastie oder andere chirurgische und/oder diagnostische Techniken verursacht wird, und ist durch eine exzessive Proliferation von glatten Muskelzellen in den Wänden des behandelten Blutgefäßes gekennzeichnet. Es wird angenommen, daß bei vielen Patienten, die an RFA leiden, eine virale Infektion, insbesondere mit CMV und/oder HHV-6, des Patienten eine zentrale Rolle in der Proliferation der glatten Muskelzellen im behandelten Koronargefäß spielt. Restenose kann im Anschluß an eine Anzahl chirurgischer und/oder diagnostischer Techniken auftreten, z.B. nach Transplantationschirurgie, Venentransplantation, koronarer By-Pass-Transplantation und am häufigsten nach Angioplastie.
Es gibt Hinweise aus Arbeiten sowohl in vitro als auch in vivo, die anzeigen, daß Restenose ein multifaktorieller Prozeß ist. Mehrere Cytokine und Wachstumsfaktoren, die zusammenarbeiten, stimulieren die Migration und Proliferation von vaskulären glatten Muskelzellen (SMC) und die Erzeugung von extrazellulärem Matrixmaterial, die sich unter Verschließung des Blutgefäßes anreichern. Zusätzlich wirken Wachstumssuppressoren zur Hemmung der Proliferation von SMCs und zur Erzeugung von extrazellulärem Matrixmaterial.
Zusätzlich können Verbindungen der Formel (I) nützlich in der Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen oder Krankheiten sein, die mit Hepatitis B- oder Hepatitis C-Viren, humanem Papillomavirus (HPV) und HIV verbunden sind.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe einer viralen Infektion in einem Tier wie einem Säugetier (z.B. einem Menschen) bereit, insbesondere einer viralen Herpes-Infektion, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Prophylaxe" die vollständige Prävention der Infektion, die Prävention des Auftretens von Symptomen in einem infizierten Individuum, die Prävention des Wiederauftretens von Symptomen in einem infizierten Individuum oder eine Abnahme der Schwere oder Häufigkeit von Symptomen einer viralen Infektion, eines viralen Zustandes oder einer viralen Krankheit im Individuum.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Behandlung" die teilweise oder vollständige Eliminierung der Symptome oder eine Abnahme der Schwere der Symptome einer viralen Infektion, eines viralen Zustandes oder einer viralen Krankheit im Individuum oder die Eliminierung oder Abnahme der viralen Gegenwart im Individuum.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge einer Verbindung der Formel (I), die im Individuum, an das sie verabreicht wird, ausreichend ist, um die angegebene Erkrankung, den angegebenen Zustand oder die angegebene Infektion zu behandeln oder ihr/ihm vorzubeugen. Zum Beispiel ist eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) zur Behandlung einer Herpesvirus-Infektion eine Menge, die zur Behandlung der Herpesvirus-Infektion im Individuum ausreichend ist.
Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen oder Krankheiten bereit, die mit viralen Herpes-Infektionen in einem Tier wie einem Säugetier (z.B. einem Menschen) verbunden sind, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt. In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von chronischem Müdigkeitssyndrom und multipler Sklerose in einem Tier wie einem Säugetier (z.B. einem Menschen) bereit, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt. Das genannte Verfahren ist besonders nützlich zur Behandlung oder Prophylaxe von chronischem Müdigkeitssyndrom oder multipler Sklerose, die mit einer latenten Infektion mit einem Herpesvirus verbunden sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe eines kardiovaskulären Zustands bereit, wie Atherosklerose, koronare Herzkrankheit oder Restenose (insbesondere Restenose im Anschluß an Operation, wie Angioplastie), welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen antiviralen Menge der Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von Hepatitis B- oder Hepatitis C-Viren in einem Tier wie einem Säugetier (z.B. einem Menschen) bereit, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von humanem Papillomavirus in einem Tier wie einem Säugetier (z.B. einem Menschen) bereit, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von HIV in einem Tier wie einem Säugetier (z.B. einem Menschen) bereit, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt.
Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe einer viralen Infektion in einem Tier wie einem Säugetier (z.B. einem Menschen) bereit, insbesondere einer viralen Herpes-Infektion; die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Zuständen oder Krankheiten, die mit einer viralen Herpes-Infektion verbunden sind; und die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Hepatitis B- oder Hepatitis C-Viren, humanem Papillomavirus und HIV. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ebenfalls die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von chronischem Müdigkeitssyndrom oder multipler Sklerose bereit. In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von kardiovaskulärer Krankheit wie Restenose und Atherosklerose bereit.
Die Verbindungen der Formel (I) werden zweckmäßig in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen verabreicht. Solche Zusammensetzungen können zweckmäßig zur Verwendung in herkömmlicher Weise im Gemisch mit einem oder mehreren physiologisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln angeboten werden.
Obwohl es möglich ist, daß Verbindungen der vorliegenden Erfindung therapeutisch als Rohchemikalie verabreicht werden, ist es üblich, den aktiven Bestandteil als pharmazeutische Formulierung oder Zusammensetzung anzubieten. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff umfassen. Der Träger (die Träger) oder der Verdünnungsstoff (die Verdünnungsmittel) muß "akzeptabel" in dem Sinne sein, daß er mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und nicht nachteilig für den Empfänger ist.
Entsprechend sieht die vorliegende Erfindung ferner eine pharmazeutische Formulierung oder Zusammensetzung vor, die eine Verbindung der Formel (I) umfaßt. In einer Ausführungsform umfaßt die pharmazeutische Zusammensetzung ferner einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Träger oder Verdünnungsmittel und gegebenenfalls andere therapeutische und/oder prophylaktische Bestandteile.
Die Formulierungen schließen diejenigen ein, die zur oralen, parenteralen (einschließlich subkutanen, z.B. durch Injektion oder durch Depottablette, intradermalen, intrathekalen, intramuskulären, z.B. durch Depot, und intravenösen), rektalen und topischen (einschließlich dermalen, bukkalen und sublingualen) Verabreichung geeignet sind, obwohl der am meisten geeignete Weg z.B. vom Zustand, Alter und der Störung des Empfängers sowie der behandelten viralen Infektion oder Krankheit abhängen kann. Die Formulierungen können zweckmäßig in Einheitsarzneiform angeboten werden und können durch jedes der allgemein auf dem Gebiet der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren schließen den Schritt des Inverbindungbringens der Verbindung(en) ("aktiver Bestandteil") mit dem Träger ein, der einen oder mehrere Nebenbestandteile darstellt. Allgemein werden die Formulierungen durch gleichförmiges und inniges Inverbindungbringen des aktiven Bestandteils mit flüssigen Trägern oder feinverteilten festen Trägern oder beiden und, falls erforderlich, anschließendes Formen des Produkts zur gewünschten Formulierung hergestellt. Zur oralen Verabreichung geeignete Formulierungen können als diskrete Einheiten angeboten werden, wie Kapseln (einschließlich Weichgelkapseln), Kachets oder Tabletten (z.B. kaubare Tabletten, insbesondere zur pädiatrischen Verabreichung), die jeweils eine vorher festgelegte Menge des aktiven Bestandteils enthalten; als Pulver oder Granalien; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit; oder als flüssige Öl-in-Wasser-Emulsion oder flüssige Wasser-in-Öl-Emulsion. Der aktive Bestandteil kann ebenfalls als Bolus, Elektuarium oder Paste angeboten werden.
Eine Tablette kann durch Verpressen oder Formen hergestellt werden, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Nebenbestandteilen. Verpreßte Tabletten können durch Verpressen, in einer geeigneten Maschine, des aktiven Bestandteils in freifließender Form wie als Pulver oder Granalien, gegebenenfalls vermischt mit anderen herkömmlichen Exzipienten wie Bindemitteln (z.B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragantgummi, Schleim von Stärke oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffen (z.B. Lactose, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Calciumphosphat oder Sorbit), Schmiermitteln (z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Polyethylenglykol oder Kieselerde), Sprengmitteln (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat) oder Benetzungsmitteln wie Natriumlaurylsulfat hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen, in einer geeigneten Maschine, einer Mischung der mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchteten gepulverten Verbindung hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls überzogen oder gekerbt werden und können so formuliert werden, um eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des aktiven Bestandteils darin bereitzustellen. Die Tabletten können gemäß allgemein fachbekannten Verfahren überzogen werden.
Alternativ können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in orale flüssige Zubereitungen eingefügt werden, wie z.B. wäßrige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixiere. Außerdem können Formulierungen, die diese Verbindungen enthalten, als trockenes Produkt zur Herrichtung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung angeboten werden. Solche flüssigen Zubereitungen können herkömmliche Additive enthalten, wie Suspendiermittel wie Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte eßbare Fette; Emulgatoren wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wäßrige Träger (die eßbare Öle einschließen können), wie Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Ethylalkohol; und Konservierungsmittel wie Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure. Solche Zubereitungen können ebenfalls als Suppositorien formuliert werden, die z.B. herkömmliche Suppositorienbasen wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten. Flüssige Zubereitungen können auch als Weichgelkapseln zur oralen Verabreichung, die z.B. herkömmliche Weichgelexzipienten wie Polyethylenglykol enthalten, formuliert werden.
Formulierungen zur parenteralen Verabreichung schließen wäßrige und nicht-wäßrige sterile Injektionslösungen ein, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe enthalten können, die die Formulierung isotonisch zum Blut des beabsichtigten Empfängers machen; und wäßrige und nicht-wäßrige sterile Suspensionen, die Suspendiermittel und Verdickungsmittel einschließen können.
Die Formulierungen können in Einheitsdosis- oder Mehrfachdosisbehältern angeboten werden, z.B. in versiegelten Ampullen und Fläschchen, und können in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagert werden, der nur die Zugabe eines sterilen flüssigen Trägers, z.B. Wasser zur Injektion, unmittelbar vor der Verwendung erfordert. Unvorbereitete Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granalien und Tabletten der zuvor beschriebenen Art hergestellt werden. Formulierungen zur rektalen Verabreichung können als Suppositorium mit den gewöhnlichen Trägern wie Kakaobutter, Hartfett oder Polyethylenglykol angeboten werden.
Zur topischen (z.B. dermalen) oder intranasalen Anwendung geeignete Formulierungen schließen Salben, Cremes, Lotionen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole und Öle ein. Geeignete Träger für solche Formulierungen schließen Vaseline, Lanolin, Polyethylenglykole, Alkohole und Kombinationen daraus ein.
Formulierungen zur topischen Verabreichung in den Mund, z.B. bukkal oder sublingual, schließen Lutschtabletten ein, die den aktiven Bestandteil in einer aromatisierten Basis umfassen, wie Saccharose und Gummi arabicum oder Tragantgummi, und Pastillen, die den aktiven Bestandteil in einer Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Die Verbindungen können ebenfalls als Depotzubereitungen formuliert werden. Solche langwirkenden Formulierungen können durch Implantation (z.B. subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können die Verbindungen z.B. mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Stoffen (z.B. als Emulsion in einem akzeptablen Öl) oder Ionenaustauscherharzen oder als schwachlösliche Derivate, z.B. als schwachlösliches Salz, formuliert werden.
Zusätzlich zu den oben besonders genannten Bestandteilen können die Formulierungen andere Mittel einschließen, die auf diesem Gebiet in Bezug auf den fraglichen Formulierungstyp herkömmlich sind, z.B. können diejenigen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, Geschmacksmittel einschließen.
Man wird einsehen, daß die Menge einer Verbindung der Erfindung, die zur Verwendung in der Behandlung erforderlich ist, mit der Natur des behandelten Zustands und dem Alter und Zustand des Patienten variieren wird und letztlich in der Verantwortung des behandelnden Arztes oder Tierarztes liegen wird. Allgemein jedoch werden Dosen, die für die Behandlung eines erwachsenen Menschen eingesetzt werden, typischerweise im Bereich von 0,02–5000 mg pro Tag sein, insbesondere 100–1500 mg pro Tag. Die gewünschte Dosis kann in einer Einzeldosis oder als verteilte Dosen angeboten werden, die in geeigneten Intervallen verabreicht werden, z.B. zwei, drei, vier oder mehr Unterdosen pro Tag. Die erfindungsgemäßen Formulierungen können zwischen 0,1 und 99% des aktiven Bestandteils enthalten, zweckmäßig von 30 bis 95% für Tabletten und Kapseln und 3 bis 50% für flüssige Zubereitungen.
Die Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung kann in Kombination mit anderen Therapeutika verwendet werden, z.B. nicht-nukleotidischen reversen Transkriptaseinhibitoren, nukleosidischen reversen Transkriptaseinhibitoren, Proteaseinhibitoren und/oder anderen antiviralen Mitteln. Die Erfindung stellt somit in einem weiteren Aspekt die Verwendung einer Kombination, die eine Verbindung der Formel (I) mit einem weiteren Therapeutikum umfaßt, in der Behandlung von viralen Infektionen bereit. Besondere antivirale Mittel, die mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung kombiniert werden können, schließen Aciclovir, Valaciclovir, Famcyclovir, Gancyclovir, Docosanol, Miribavir, Amprenavir, Lamivudin, Zidovudin und Abacavir ein. Bevorzugte antivirale Mittel zur Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen Aciclovir und Valaciclovir ein. Somit stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, die eine Verbindung der Formel (I) und ein antivirales Mittel umfaßt, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aciclovier und Valaciclovir besteht; die Verwendung einer solchen Kombination in der Behandlung von viralen Infektionen und die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung viraler Infektionen und ein Verfahren zur Behandlung viraler Infektionen, welches das Verabreichen einer Verbindung der Formel (I) und eines antiviralen Mittels umfaßt, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aciclovir und Valaciclovir besteht.
Wenn eine Verbindung der Formel (I) in Kombination mit anderen Therapeutika verwendet wird, können die Verbindungen entweder sequentiell oder simultan auf jedem zweckmäßigen Weg verabreicht werden.
Die oben bezeichneten Kombinationen können zweckmäßig zur Verwendung in Form einer pharmazeutischen Formulierung angeboten werden, und somit umfassen pharmazeutische Formulierungen, die eine Kombination wie oben definiert umfassen, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff, einen weiteren Aspekt der Erfindung. Die individuellen Komponenten solcher Kombinationen können entweder sequentiell oder simultan in separaten oder kombinierten pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden. Bei Kombination in der gleichen Formulierung wird man einsehen, daß die zwei Verbindungen stabil und kompatibel miteinander und mit den anderen Komponenten der Formulierung sein müssen und zur Verabreichung formuliert werden können. Bei getrennter Formulierung können sie in jeder zweckmäßigen Formulierung bereitgestellt werden, in einer solchen Weise, wie sie für solche Verbindungen fachbekannt ist.
Wenn eine Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem zweiten Therapeutikum verwendet wird, das gegen die virale Infektion aktiv ist, kann sich die Dosis jeder Verbindung von derjenigen unterscheiden, wenn die Verbindung allein verwendet wird. Angemessene Dosen werden für die Fachleute leicht ersichtlich sein.
Verbindungen der Formel (I), worin Y¹ N ist; R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy und -S(O)_nHet besteht; p 1 ist und R⁶ -SR⁹ ist, können durch das im nachfolgenden Schema 1 umrissene Verfahren hergestellt werden. Schema 1
worin:
R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet besteht;
R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHCOR⁹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰ und -R¹⁰SO₂NHCOR⁹ besteht;
R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1–10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht;
R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht;
n 0, 1 oder 2 ist;
Ay Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist;
Y¹ N ist;
p 1 ist;
R⁶ -SR⁹ ist;
Y N oder CH ist;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -OR⁷, -OAy, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -SO₂NHR⁹, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
Ring A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aryl, einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe und einer 5- bis 10-gliedrigen Heteroaryl-Gruppe besteht;
q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist; und
R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Het, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, Cyano, Nitro und Azido besteht;
X Chlor, Brom oder Iod ist;
X¹ Chlor, Brom oder Iod ist; und
M¹ -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂, -Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, ZnRa oder Mg-Halogenid ist, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist und Halogenid Halogen ist.
Allgemein umfaßt das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin Y¹ N ist; R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy und -S(O)_nHet besteht; p 1 ist und R⁶ -SR⁹ ist (wobei alle Formeln und alle anderen Variablen oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert wurden), die folgenden Schritte:

(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) mit einem Isothiocyanat der Formel (III) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV);
(b) Umsetzen der Verbindung der Formel (IV) mit einer Base zur Herstellung einer Verbindung der Formel (V);
(c) Umsetzen der Verbindung der Formel (V) mit einer Base und einem Alkylierungsmittel zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI);
(d) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI) mit Phosphoroxychlorid zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VII);
(e) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII) mit einem Nukleophil mit Heteroatom (N, O, S) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VIII);
(f) Halogenieren einer Verbindung der Formel (VIII) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IX); und
(g) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (X) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I).

Insbesondere können Verbindungen der Formel (I), worin Y¹ N ist; R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy und -S(O)_nHet besteht; p 1 ist und R⁶ -SR⁹ ist, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (x) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Palladium(0)- oder Nickel(0)-Katalysators durchgeführt werden. Die Reaktion kann gegebenenfalls auf ca. 50–150°C erwärmt werden. Typischerweise wird die Reaktion durch Umsetzen äquimolarer Mengen einer Verbindung der Formel (IX) mit einer Heteroarylmetall-Verbindung der Formel (X) durchgeführt, aber die Reaktion kann auch in Gegenwart eines Überschusses von Verbindung der Formel (X) durchgeführt werden. Der Palladium- oder Nickelkatalysator ist typischerweise mit 1–10 mol% im Vergleich zur Verbindung der Formel (IX) vorhanden. Beispiele für geeignete Palladiumkatalysatoren schließen Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Dichlorobis(triphenylphosphin)palladium(II), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) und Bis(diphenylphosphinoferrocen)palladium(II)-dichlorid ein (aber sind nicht darauf beschränkt). Geeignete Lösungsmittel schließen N,N-Dimethylformamid, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1-Methyl-2-pyrrolidinon ein (aber sind nicht darauf beschränkt). Wenn die Heteroarylmetall-Verbindung der Formel (X) eine/ein Arylboronsäure oder -ester oder ein Arylborinat ist, wird die Reaktion besonders zweckmäßig durch Zugeben einer Base in einem Anteil durchgeführt, der äquivalent zu demjenigen oder größer als derjenige der Verbindung der Formel (X) ist. Heteroarylmetall-Verbindungen der Formel (X) können von gewerblichen Quellen erhalten oder entweder als diskrete isolierte Verbindungen hergestellt oder in situ unter Verwendung von einem Fachmann bekannten Verfahren erzeugt werden (A. J. Suzuki, Organomet. Chem. 1999, 576, 147; J. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508; V. Snieckus, J. Org. Chem. 1995, 60, 292).
Eine Verbindung der Formel (IX) kann aus einer Verbindung der Formel (VIII) durch ein Halogenierungsverfahren hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Typischerweise wird die Halogenierungsreaktion durch Unterwerfen der Verbindung der Formel (VIII) einem Halogenierungsreagens in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Halogenierungsreagentien schließen N-Bromsuccinimid, Trialkylammoniumtribromide, Brom, N-Chlor succinimid, N-Iodsuccinimid, Iod, Iodmonochlorid und dgl. ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Geeignete Lösungsmittel schließen zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Kohlenstofftetrachlorid, Toluol, Dichlormethan, Diethylether und dgl. ein.
Eine Verbindung der Formel (VIII) kann aus einer Verbindung der Formel (VII) durch Reaktion mit einem Nukleophil mit Heteroatom (d.h. N, O oder S) hergestellt werden, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy und -S(O)_nHet besteht.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Typischerweise kann die Chlorverbindung der Formel (VII) mit dem Nukleophil in einem inerten Lösungsmittel behandelt werden, oder das Nukleophil kann, wenn geeignet, als Lösungsmittel verwendet werden. Exemplarisch schließen einige geeignete Lösungsmittel 1-Methyl-2-pyrrolidinon, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid und niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dgl. ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Die Reaktion kann bei oder unterhalb Umgebungstemperatur durchgeführt werden, oder falls als notwendig erachtet kann die Reaktion das Erwärmen auf 50–200°C erfordern.
Eine Verbindung der Formel (VII) kann zweckmäßig aus einer Verbindung der Formel (VI) durch Behandlung mit Phosphoroxychlorid hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Zweckmäßig kann dieser Typ der Umwandlung unter Verwendung von Phosphoroxychlorid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Dies wird durch Behandeln einer Verbindung der Formel (VI) mit Phosphoroxychlorid unter optionalem Erwärmen durchgeführt. Typischerweise wird ein Überschuß des Dehydratisierungsreagens verwendet, und die Reaktion kann bis zur Rückflußtemperatur von ca. 105°C erwärmt werden. Exemplarisch ist eine geeignete Base N,N-Diethylanilin und dgl.
Eine Verbindung der Formel (VI) kann zweckmäßig aus einer Verbindung der Formel (V) durch ein Alkylierungsprotokoll synthetisiert werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Diese Sequenz kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (V) mit einer Base und einem Alkylhalogenid-Elektrophil in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder gegebenenfalls unter Erwärmen durchgeführt werden. Eine typische Base ist wäßriges Natriumhydroxid oder dgl. Andere Basen können unter wasserfreien Bedingungen verwendet werden, wie zum Beispiel Kaliumcarbonat, Natriumethoxid, Natriumhydroxid und dgl. Elektrophile schließen Alkylhalogenide wie Methyliodid (R⁹ = Methyl) und Alkylsulfate wie Dimethylsulfat und dgl. ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Ein typisches Lösungsmittelsystem ist Ethanol/Wasser, aber andere Lösungsmittel können ohne oder mit einem wäßrigen Co-Lösungsmittel verwendet werden, einschließlich von 1-Methyl-2-pyrrolidinon, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid und niederen Alkoholen wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dgl. Die Reaktion kann gegebenenfalls auf 50–200°C erwärmt werden.
Eine Verbindung der Formel (V) kann durch eine intramolekulare Kondensationsringschlußreaktion einer Verbindung der Formel (IV) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Diese Kondensation kann typischerweise durch Behandeln einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Base in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Typische Basen schließen Natriumhydroxid, Natriumethoxid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert-butoxid und dgl. ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Lösungsmittel schließen Wasser, die niederen Alkohole wie Ethanol, Isopropanol und dgl. ein. Zusätzlich können Lösungsmittel aus 1-Methyl-2-pyrrolidinon, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid und dgl. ausgewählt werden.
Eine Verbindung der Formel (IV) kann zweckmäßig durch Reaktion einer Verbindung der Formel (II) mit einem Isothiocyanat der Formel (III) gebildet werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Dies kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) mit einem handelsüblichen Isothiocyanat wie Ethoxycarbonylisothiocyanat in einem inerten Lösungsmittel unter optionalem Erwärmen durchgeführt werden. Ein geeignetes Lösungsmittel schließt Toluol ein, aber ist nicht darauf beschränkt. Die Reaktion kann auf eine Temperatur von ca. 30–150°C erwärmt werden.
Verbindungen der Formel (II) können von gewerblichen Quellen erworben oder unter Verwendung von einem Fachmann bekannten herkömmlichen Techniken hergestellt werden.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann eine Verbindung der Formel (I), worin Y¹ N ist; R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay und -NHHet besteht, und p 0 ist, zweckmäßig durch das im nachfolgenden Schema 2 umrissene Verfahren hergestellt werden. Schema 2
worin:
R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay und -NHHet besteht;
R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰O⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHCOR⁹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰ und -R¹⁰SO₂NHCOR⁹ besteht;
R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1–10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht;
R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht;
n 0, 1 oder 2 ist;
Ay Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist;
Y¹ N ist;
p 0 ist;
Y N oder CH ist;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -OR⁷, -OAy, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -SO₂NHR⁹, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
Ring A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aryl, einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe und einer 5- bis 10-gliedrigen Heteroaryl-Gruppe besteht;
q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist; und
R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Het, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, Cyano, Nitro und Azido besteht;
X¹ Chlor, Brom oder Iod ist; und
M¹ -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂, -Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, ZnRa oder Mg-Halogenid ist, worin Ra Alkyl Alkyl oder Cycloalkyl ist und Halogenid Halogen ist.
Allgemein umfaßt das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin Y¹ N ist; R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay und -NHHet besteht, und p 0 ist (wobei alle Formeln und alle anderen Variablen oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert wurden), die folgenden Schritte:

a) Reduzieren einer Verbindung der Formel (VIII) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XI);
b) Halogenieren der Verbindung der Formel (XI) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XII); und
c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XII) mit einer Verbindung der Formel (X) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I).

Insbesondere kann eine Verbindung der Formel (I), worin Y¹ N ist; R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist die aus Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay und -NHHet besteht, und p 0 ist, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XII) mit einer Verbindung der Formel (X) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Diese Reaktion kann unter Verwendung der gleichen Verfahren wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (IX) zu einer Verbindung der Formel (I) beschrieben durchgeführt werden.
Eine Verbindung der Formel (XII) kann aus einer Verbindung der Formel (XI) durch ein Halogenierungsverfahren hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Typischerweise wird die Halogenierungsreaktion durch Unterwerfen der Verbindung der Formel (XI) einem Halogenierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Halogenierungsmittel schließen N-Bromsuccinimid, Trialkylammoniumtribromide, Brom, N-Chlorsuccinimid, N-Iodsuccinimid, Iod, Iodmonochlorid und dgl. ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Geeignete Lösungsmittel schließen zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Kohlenstofftetrachlorid, Toluol, Dichlormethan, Diethylether und dgl. ein.
Eine Verbindung der Formel (XI) kann zweckmäßig durch Reduktion einer Verbindung der Formel (VIII) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Dieses Verfahren kann durch Behandeln einer Verbindung der Formel (VIII) mit Raney-Nickel in einem Alkohollösungsmittel durchgeführt werden. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Ethanol. Die Reaktion kann gegebenenfalls das Erwärmen auf 50–150°C erfordern. Die Herstellung einer Verbindung der Formel (VIII) wird im Zusammenhang mit Schema 1 oben beschrieben.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann eine Verbindung der Formel (I), worin Y¹ CH ist; Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; und R³ und R⁴ H sind, zweckmäßig durch das im nachfolgenden Schema 3 umrissene Verfahren hergestellt werden. Schema 3
worin:
R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰C(O)Ay, -R¹⁰C(O)Het, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰OC(O)R⁹, -R¹⁰OC(O)Ay, -R¹⁰OC(O)Het, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰OS(O)_nR⁹, Cyano, Nitro und Azido besteht;
R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHCOR⁹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰ und -R¹⁰SO₂NHCOR⁹ besteht;
R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1–10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht;
R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht;
n 0, 1 oder 2 ist;
Ay Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist;
p 0, 1 oder 2 ist, wenn Y¹ CH ist;
p 0 oder 1 ist, wenn Y¹ N ist;
R⁶ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰C(O)Ay, -R¹⁰C(O)Het, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰OC(O)R⁹, -R¹⁰OC(O)Ay, -R¹⁰OC(O)Het, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰OS(O)_nR⁹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder, wenn p 2 ist, zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Cycloalkyl- oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden;
Y N ist;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
R³ und R⁴ beide H sind;
Ring A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aryl, einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe und einer 5- bis 10-gliedrigen Heteroaryl-Gruppe besteht;
q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist;
R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Het, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, Cyano, Nitro und Azido besteht; und
Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist.
Allgemein umfaßt das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin Y¹ CH ist; Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; und R³ und R⁴ H sind (wobei alle Formeln und alle anderen Variablen oben im Zusammenhang mit Schema 3 definiert wurden), die folgenden Schritte:

(a) Umsetzen eines 4-Methylpyrimidins der Formel (XIV) mit einem Ester der Formel (XIII) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XV);
(b) Umsetzen der Verbindung der Formel (XV) mit einer Hydroxylaminquelle zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XVI);
(c) Umsetzen der Verbindung der Formel (XVI) mit einem Acylierungs- oder Sulfonylierungsmittel zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XVII);
(d) Umlagern der Verbindung der Formel (XVII) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XVIII);
(e) Acylieren der Verbindung der Formel (XVIII) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XIX);
(f) Umsetzen der Verbindung der Formel (XIX) mit einem Dimethylformamiddialkylacetal der Formel (CH₃)₂NCH(ORa)₂ zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XX); und
(g) Umsetzen der Verbindung der Formel (XX) mit einer Verbindung der Formel (XXI) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I).

Insbesondere kann eine Verbindung der Formel (I), worin Y¹ CH ist; Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; und R³ und R⁴ H sind, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XX) mit einer Verbindung der Formel (XXI) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 3 definiert sind.
Dieses Verfahren kann leicht durch Vermischen einer Verbindung der Formel (XX) mit einer Verbindung der Formel (XXI) in einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base (bevorzugt wenn das Amidin in Salzform ist), und Erwärmen der Reaktion auf 50–150°C durchgeführt werden. Typische Lösungsmittel schließen niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und N,N-Dimethylformamid oder dgl. ein. Die Base ist typischerweise ein Natriumalkoxid, Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin. In einer Ausführungsform ist das Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid und die Base ist Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin.
Eine Verbindung der Formel (XX) kann zweckmäßig durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIX) mit einem Dimethylformamiddialkylacetal hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 3 definiert sind.
Typische Dimethylformamiddialkylacetal-Verbindungen zur Verwendung in diesem Verfahren schließen Dimethylformamiddimethylacetal und Dimethylformamiddi-tert-butylacetal ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Die Reaktion wird durch Vermischen einer Verbindung der Formel (XIX) mit dem Dimethylformamiddialkylacetal unter optionalem Erwärmen durchgeführt.
Das vorhergehende Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (XIX) zu einer Verbindung der Formel (I) kann auch zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (VIII) zu einer Verbindung der Formel (I) nach Wunsch verwendet werden.
Eine Verbindung der Formel (XIX) kann zweckmäßig aus einer Verbindung der Formel (XVIII) unter Verwendung eines Acylierungsverfahrens hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 3 definiert sind.
Typischerweise wird die Acylierung durch Behandeln einer Verbindung der Formel (XVIII) mit einem Acylierungsmittel durchgeführt, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säure- oder Lewis-Säure-Katalysators in einem inerten Lösungsmittel unter optionalem Erwärmen. Typische Acylierungsmittel werden leicht von den Fachleuten bestimmt werden. Ein bevorzugtes Acylierungsmittel ist Essigsäureanhydrid. Lewis-Säure-Katalysatoren werden auch den Fachleuten bekannt sein. Ein bevorzugter Lewis-Säure-Katalysator zur Verwendung in dieser Reaktion ist Bortrifluoriddiethyletherat. Ein geeignetes Lösungsmittel ist Toluol. Eine andere bevorzugte Reaktionsbedingung ist katalytische Schwefelsäure, gegebenenfalls in Acetonitril und gegebenenfalls unter Erwärmen.
Eine Verbindung der Formel (XVIII) kann zweckmäßig durch Umlagerung einer Azirin-Verbindung der Formel (XVII) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 3 definiert sind.
Die Umlagerung des Azirins der Formel (XVII) kann durch Erwärmen einer Lösung des Azirins der Formel (XVII) in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von ca. 160–200°C erreicht werden. Geeignete Lösungsmittel schließen 1-Methyl-2-pyrrolidinon und 1,2,4-Trichlorbenzol ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Ein besonders bevorzugtes Verfahren zur Umlagerung des Azirins der Formel (XVII) zu einer Verbindung der Formel (XVIII) beinhaltet das Umsetzen der Verbindung der Formel (XVII) mit Eisen(II)-chlorid (FeCl₂) oder Eisen(III)-chlorid (FeCl₃). Siehe WO 01/83479, veröffentlicht am 8. November 2001 (GlaxoSmithKline Inc.). Diese Reaktion erfolgt typischerweise in einem inerten Lösungsmittel unter Erwärmen. Ein bevorzugtes Lösungsmittel für diese Reaktion ist 1,2-Dimethoxyethan oder dgl.
Typischerweise kann das Azirin der Formel (XVII) aus einer Oxim-Verbindung der Formel (XVI) durch Behandlung mit einem Acylierungs- oder Sulfonylierungsmittel in Gegenwart einer Base hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 3 definiert sind.
Typische Acylierungs- oder Sulfonylierungsmittel schließen Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid, Methansulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid und dgl. ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Typische Basen schließen Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin und dgl. ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Chloroform, Dichlormethan, Toluol oder dgl. durchgeführt werden.
Die Oxim-Verbindungen der Formel (XVI) werden leicht durch Behandeln von Keton-Verbindungen der Formel (XV) mit einer Hydroxylaminquelle in einem geeigneten Lösungsmittel und gegebenenfalls mit einer Base hergestellt.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 3 definiert sind.
Typischerweise ist das Hydroxylamin Hydroxylaminhydrochlorid und die Base ist eine wäßrige Lösung von Natriumhydroxid. Geeignete Lösungsmittel schließen niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol ein.
Die Ketonverbindungen der Formel (XV) können durch Behandlung eines Methylpyrimidins der Formel (XIV) mit einem Ester der Formel (XIII) in Gegenwart einer Base hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 3 definiert sind.
Ein Beispiel für eine geeignete Base ist Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran. Ketone wie diejenigen der Formel (III) können leicht unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden, die einem Fachmann bekannt sind und/oder in der Literatur beschrieben werden (R. P. Cassity; L. T. Taylor; J. F. Wolfe, J. Org. Chem. 1978, 2286).
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann eine Verbindung der Formel (I), worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -C(O)R⁷, C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -OR⁷, -OAy, -NR⁷R⁸ (worin R⁷ und R⁸ nicht H sind), -NR⁷Ay (worin R⁷ H ist), -SO₂NHR⁹, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; und R⁴ H ist, zweckmäßig durch das im nachfolgenden Schema 4 umrissene Verfahren hergestellt werden. Schema 4
worin:
R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰(O)Ay, -R¹⁰C(O)Het, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰OC(O)R⁹, -R¹⁰OC(O)Ay, -R¹⁰OC(O)Het, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰OS(O)_nR⁹, Cyano, Nitro und Azido besteht;
R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHCOR⁹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰ und -R¹⁰SO₂NHCOR⁹ besteht,
R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1–10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht;
R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht;
n 0, 1 oder 2 ist;
Ay Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist;
Y¹ N oder CH ist;
p 0, 1 oder 2 ist, wenn Y¹ CH ist;
p 0 oder 1 ist, wenn Y¹ N ist;
R⁶ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰C(O)Ay, -R¹⁰C(O)Het, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰OC(O)R⁹, -R¹⁰OC(O)Ay, -R¹⁰OC(O)Het, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰S(O)_nR⁹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder, wenn p 2 ist, zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Cycloalkyl- oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden;
Y N ist;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -OR⁷, -OAy, -NR⁷R⁸ (worin R⁷ und R⁸ nicht H sind), -NR⁷Ay (worin R⁷ nicht H ist), -SO₂NHR⁹, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
R⁴ H ist;
Ring A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aryl, einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe und einer 5- bis 10-gliedrigen Heteroaryl-Gruppe besteht;
q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist;
R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Het, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, Cyano, Nitro und Azido besteht; und
M² Li, Mg-Halogenid oder Cerhalogenid ist.
Allgemein umfaßt das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -OR⁷, -OAy, -NR⁷R⁸ (worin R⁷ und R⁸ nicht H sind), -NR⁷Ay (worin R⁷ H ist), -SO₂NHR⁹, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; und R⁴ H ist, die folgenden Schritte:

(a) Formylieren einer Verbindung der Formel (XVIII-A) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXII);
(b) Umsetzen der Verbindung der Formel (XXII) mit einer Verbindung der Formel (XXIII) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXIV);
(c) Oxidieren der Verbindung der Formel (XXIV) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXV); und
(d) Umsetzen der Verbindung der Formel (XXV) mit einer Verbindung der Formel (XXI) zur Herstellung der Verbindung der Formel (I).

Insbesondere kann eine Verbindung der Formel (I), worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -OR⁷, -OAy, -NR⁷R⁸ (worin R⁷ und R⁸ nicht H sind), -NR⁷Ay (worin R⁷ H ist), -SO₂NHR⁹, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; und R⁴ H ist, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXV) mit einer Verbindung der Formel (XXI) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 4 definiert sind.
Dieses Verfahren kann leicht durch Vermischen einer Verbindung der Formel (XXV) mit einer Verbindung der Formel (XXI) in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base. Die Reaktion kann auf 50–150°C erwärmt oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden. Typische Lösungsmittel schließen niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dgl. ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Typische Baschen schließen zum Beispiel Natriumalkoxid, Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin ein. In einer anderen Ausführungsform ist das Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid und die Base ist Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin.
Eine Verbindung der Formel (XXV) kann zweckmäßig durch Oxidation einer Verbindung der Formel (XXIV) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 4 definiert sind.
Typische Oxidationsmittel schließen Mangandioxid und dgl. in einem inerten Lösungsmittel ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Geeignete inerte Lösungsmittel schließen Dichlormethan, Chloroform, N,N-Dimethylformamid, Ether und dgl. ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
Eine Verbindung der Formel (XXIV) kann zweckmäßig durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXII) mit einer Verbindung der Formel (XXIII) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 4 definiert sind.
Geeignete Metalle (M²) in den Verbindungen der Formel (XXIII) schließen Lithium, Magnesium(II)-halogenide, Cer(III)-halogenide und dgl. ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Eine Verbindung der Formel (XXIII) kann von gewerblichen Quellen erworben oder durch einem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden.
Eine Verbindung der Formel (XXII) kann zweckmäßig aus einer Verbindung der Formel (XVIII-A) durch ein Formylierungsverfahren hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 4 definiert sind.
Typischerweise wird die Formylierung über die Vilsmeier-Haack-Reaktion durchgeführt. Die Vilsmeier-Haack-Reagentien können von gewerblichen Quellen erworben oder in situ hergestellt werden. Typische Bedingungen schließen das Behandeln einer Verbindung der Formel (XVIII) mit einer vorgemischten Lösung aus Phosphoroxychlorid in N,N-Dimethylformamid ein, gegebenenfalls unter Erwärmen der Reaktion auf ca. 50–150°C, aber sind nicht darauf beschränkt. Die Verbindungen der Formel (XVIII-A) können gemäß dem in den vorherigen Schemata beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Eine Verbindung der Formel (I), worin Y N ist; und R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht, kann zweckmäßig durch das im nachfolgenden Schema 5 umrissene Verfahren hergestellt werden. Schema 5
worin:
R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰C(O)Ay, -R¹⁰C(O)Het, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰OC(O)R⁹, -R¹⁰OC(O)Ay, -R¹⁰OC(O)Het, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰OS(O)_nR⁹, Cyano, Nitro und Azido besteht;
R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHCOR⁹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹1, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰ und -R¹⁰SO₂NHCOR⁹ besteht;
R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1–10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht;
R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht;
n 0, 1 oder 2 ist;
Ay Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist;
Y¹ N oder CH ist;
p 0, 1 oder 2 ist, wenn Y¹ CH ist;
p 0 oder 1 ist, wenn Y¹ N ist;
R⁶ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰AY, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰C(O)Ay, -R¹⁰C(O)Het, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰OC(O)R⁹, -R¹⁰OC(O)Ay, -R¹⁰OC(O)Het, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰OS(O)_nR⁹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder, wenn p 2 ist, zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Cycloalkyl- oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden;
Y N ist;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -OR⁷, -OAy, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -SO₂NHR⁹, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
Ring A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aryl, einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe und einer 5- bis 10-gliedrigen Heteroaryl-Gruppe besteht;
q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist; und
R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Het, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, Cyano, Nitro und Azido besteht; und
M² Li, Mg-Halogenid oder Cerhalogenid ist, worin Halogenid Halogen ist.
Allgemein umfaßt das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin Y N ist und R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht, die folgenden Schritte:

(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXII) mit einer Verbindung der Formel (XXVI) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXVII);
(b) Oxidieren der Verbindung der Formel (XXVII) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXVIII); und
(c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXVIII) mit einer Verbindung der Formel (XXI), gefolgt von oxidativer Aromatisierung, zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I).

Insbesondere kann eine Verbindung der Formel (I), worin Y N ist und R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXVIII) mit einer Verbindung der Formel (XXI) gefolgt von oxidativer Aromatisierung hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 5 definiert sind.
Die Kondensation wird zweckmäßig durch Behandeln der Verbindung der Formel (XXVIII) mit einer Verbindung der Formel (XXI) in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base. Die Reaktion kann auf ca. 50–150°C erwärmt oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden. Geeignete inerte Lösungsmittel schließen niedere Alkohole wie z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol und dgl. ein, Die Base ist typischerweise ein Natriumalkoxid, Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin. In einer anderen Ausführungsform ist das Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid und die Base ist Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin. Die Reaktion erzeugt eine Dihydropyrimidin-Zwischenstufe.
Zweckmäßig kann die Dihydropyrimidin-Zwischenstufe im gleichen Reaktionsgefäß zu einer Verbindung der Formel (I) durch Zugabe eines Oxidationsmittels oxidiert werden. Die Reaktion kann auf 50–150°C erwärmt oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden. Typischerweise ist das Oxidationsmittel Sauerstoff (O₂), Palladium auf Kohlenstoff, 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon oder dgl.
Eine Verbindung der Formel (XXVIII) kann zweckmäßig durch Oxidation einer Verbindung der Formel (XXVII) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 5 definiert sind, Typische Oxidationsmittel zur Oxidation einer Verbindung der Formel (XXVII) schließen Mangandioxid und dgl. ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Die Oxidation wird typischerweise in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, N,N-Dimethylformamid, Ether und dgl. durchgeführt.
Eine Verbindung der Formel (XXVII) kann zweckmäßig durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXII) mit einer Verbindung der Formel (XXVI) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 5 definiert sind.
Eine Verbindung der Formel (XXVI) kann aus gewerblichen Quellen erworben oder durch einem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel (XXII) kann unter Verwendung der im Zusammenhang mit den obigen Schemata 3 und 4 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann eine Verbindung der Formel (I) zweckmäßig durch das im nachfolgenden Schema 6 umrissene Verfahren hergestellt werden. Schema 6
worin:
R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰C(O)Ay, -R¹⁰C(O)Het, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰OC(O)R⁹, -R¹⁰OC(O)Ay, -R¹⁰OC(O)Het, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰OS(O)_nR⁹, Cyano, Nitro und Azido besteht;
R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHCOR⁹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰ und -R¹⁰SO₂NHCOR⁹ besteht;
R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1–10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht;
R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht;
n 0, 1 oder 2 ist;
Ay Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist;
Y¹ N oder CH ist;
p 0, 1 oder 2 ist, wenn Y¹ CH ist;
p 0 oder 1 ist, wenn Y¹ N ist;
R⁶ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰C(O)Ay, -R¹⁰C(O)Het, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰OC(O)R⁹, -R¹⁰OC(O)Ay, -R¹⁰OC(O)Het, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰OS(O)_nR⁹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder, wenn p 2 ist, zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Cycloalkyl- oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden;
Y N oder CH ist;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -OR⁷, -OAy, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -SO₂NHR⁹, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
Ring A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aryl, einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe und einer 5- bis 10-gliedrigen Heteroaryl-Gruppe besteht;
q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist;
R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Het, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, Cyano, Nitro und Azido besteht;
X¹ Chlor, Brom oder Iod ist; und
M¹ -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂, -Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, ZnRa oder Mg-Halogenid ist, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist und Halogenid Halogen ist.
Allgemein umfaßt das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) (wobei alle Formeln und Variablen oben im Zusammenhang mit Schema 6 definiert wurden) die folgenden Schritte:

a) Halogenieren einer Verbindung der Formel (XXIX) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXX); und
b) Umsetzen der Verbindung der Formel (XXX) mit einer Verbindung der Formel (X) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I).

Insbesondere kann diese Sequenz von Reaktionen in einer analogen Weise wie oben im Zusammenhang mit Schema 2 beschrieben durchgeführt werden. Es sollte beachtet werden, daß eine Verbindung der Formel (XXX) tatsächlich die gleiche Verbindung der Formel (XII) wie im Schema 2 beschrieben ist, wenn Y¹ N ist und R⁶ H ist. Es sollte ebenfalls beachtet werden, daß eine Verbindung der Formel (XXIX) tatsächlich die gleiche wie eine Verbindung der Formel (XI) ist, wenn Y1 N ist und p 0 ist, und die gleiche wie eine Verbindung der Formel (XVIII), wenn Y¹ als CH definiert ist. Eine Verbindung der Formel (XXIX) kann unter Verwendung der oben im Zusammenhang mit den Schemata 1–4 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von den Fachleuten bekannten Techniken hergestellt werden.
In jedem der vorhergehenden Syntheseverfahren werden die Schritte in einer spezifischen Reihenfolge beschrieben. Jedoch wird ein Fachmann leicht einsehen, daß verschiedene Schritte in jedem der Reaktionsschemata in einer unterschiedlichen Reihenfolge durchgeführt werden können. Daher ist die Reihenfolge, in der die Schritte des Verfahrens durchgeführt werden, nicht kritisch für die Erfindung. Die vorliegende Erfindung erwägt und schließt analogen Verfahren ein, worin sich die Reihenfolge der Schritte von der hier beschriebenen spezifischen Ausführungsform unterscheidet.
wie den Fachleuten ersichtlich sein wird, kann eine Verbindung der Formel (I) zu einer anderen Verbindung der Formel (I) unter Verwendung von allgemein fachbekannten Techniken umgewandelt werden, d.h. eine besondere Verbindung der Formel (I) kann als Zwischenstufe in Verfahren zur Herstellung anderer Verbindungen der Formel (I) verwendet werden. Zum Beispiel umfaßt ein Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) zu einer anderen Verbindung der Formel (I) die folgenden Schritte:

a) Oxidieren einer Verbindung der Formel (I-A) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-B); und
b) gegebenenfalls Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-B) mit einem Sauerstoff- oder Aminnukleophil der Formel R², worin R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -OR⁷, durch N gebundenem Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OHet und -OR¹⁰Het besteht, um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, worin R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus durch N gebundenem Het, -OR⁷, -OHet, -NR⁷R⁸ und -NHHet besteht.
worin n' 1 oder 2 ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus durch N gebundenem Het, -OR⁷, -OHet, -NR⁷R⁸ und -NHHet besteht, wobei alle anderen Variablen wie gemäß jedem oben beschriebenen Verfahren definiert sind.

Insbesondere kann eine Verbindung der Formel (I), worin R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus durch N gebundenem Het, -OR⁷, -OHet, -NR⁷R⁸ und -NHHet besteht; durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-B) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin R² S(O)_n'R⁹ ist, worin n' 1 oder 2 ist) mit einem Sauerstoff- oder Aminnukleophil der Formel R² hergestellt werden, worin R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus durch N gebundenem Het, -OR⁷, -OHet, -NR⁷R⁸ und -NHHet besteht. Die Reaktion kann unverdünnt oder in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt und kann auf ca. 50–150°C erwärmt werden. Typischerweise ist das Lösungsmittel ein niederer Alkohol wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dgl. oder ein Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran und dgl. Gegebenenfalls kann eine Base zur Erleichterung der Reaktion verwendet werden. Typischerweise kann die Base Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin sein.
Eine Verbindung der Formel (I-B) kann zweckmäßig durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-A) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin R² -S(O)_nR⁹ ist, worin n 0 ist) mit einem Oxidationsmittel in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base. Typischerweise ist das Oxidationsmittel einer Persäure wie 3-Chlorperbenzoesäure oder dgl., gegebenenfalls mit einer Base wie Natriumbicarbonat. Eine sorgfältige Überwachung der Stöchiometrie zwischen dem Oxidationsmittel und dem Substrat erlaubt eine Steuerung der Produktverteilung zwischen Sulfoxid (n = 1) und Sulfon (n = 2). Geeignete Lösungsmittel schließen Dichlormethan, Chloroform und dgl. ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Falls die Verbindung der Formel (I-A) oxidierbare Stickstoffatome enthält, kann es bevorzugt sein, die Oxidation unter sauren Bedingungen durchzuführen. Essigsäure oder andere den Fachleuten bekannte geeignete Säuren können hinzugegeben werden, um die Lösung sauer zu machen.
Verbindungen der Formel (I-A) werden durch die oben in den Schemata 1 bis 6 beschriebenen Verfahren hergestellt, worin R² = SR⁹ ist.
In einem analogen Verfahren kann eine Verbindung der Formel (I), worin wenigstens ein R6 -SR⁹ ist, zu einer anderen Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden, worin wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus durch N gebundenem Het, -OR⁷, -OHet, -NR⁷R⁸ und -NHHet besteht. Das Verfahren umfaßt die folgenden Schritte: a) Oxidieren einer Verbindung der Formel (I-AA) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-BB); und b) gegebenenfalls Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-BB) mit einem Sauerstoff- oder Aminnukleophil der Formel R⁶, worin R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus durch N gebundenem Het, -OR⁷, -OHet, -NR⁷R⁸ und -NHHet besteht, um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, worin wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus durch N gebundenem Het, -OR⁷, -OHet, -NR⁷R⁸ und -NHHet besteht.
worin p' 0 ist, wenn Y¹ N ist, oder p' 0 oder 1 ist, wenn Y¹ CH ist;
wenigstens ein R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus durch N gebundenem Het, -OR⁷, -OHet, -NR⁷R⁸ und -NHHet besteht; und
alle anderen Variablen wie gemäß jedem oben beschriebenen Verfahren definiert sind.
Verbindungen der Formel (I-AA) werden durch die oben in den Schemata 1 bis 6 beschriebenen Verfahren hergestellt, worin wenigstens ein R⁶ = SR⁹ ist.
Ein anderes nützliches Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) zu einer anderen Verbindung der Formel (I) umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-C) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin R² Fluor ist) mit einem Amin und gegebenenfalls Erwärmen der Mischung auf ca. 50–150°C, um eine Verbindung der Formel (I-D) herzustellen (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin R² durch N gebundenes Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay und -NHHet ist).
worin alle anderen Variablen wie in jedem oben beschriebenen Verfahren definiert sind.
Dieses Verfahren kann durch Vermischen einer Verbindung der Formel (I-C) in einem unverdünnten Amin (d.h. R²) oder in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Überschuß eines Amins durchgeführt werden, um eine Verbindung der Formel (I-D) herzustellen. Typischerweise ist das Lösungsmittel ein niederer Alkohol wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder dgl. Andere geeignete Lösungsmittel können N,N-Dimethylformamid, 1-Methyl-2-pyrrolidin oder dgl. einschließen.
Als ein weiteres Beispiel kann eine Verbindung der Formel (I-E) zu einer Verbindung der Formel (I-F) unter Verwendung eines von zwei Verfahren umgewandelt werden.
worin M³ B(OH)₂, B(ORa)₂, B(Ra)₂, Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, Zn-Ra oder Mg-Halogenid ist, Rg Ay oder Het ist und alle anderen Variablen wie in jedem oben beschriebenen Verfahren definiert sind.
Somit stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (I-E) zu einer Verbindung der Formel (I-F) bereit, welches entweder: (1) Austauschen eines Halogens der Verbindung der Formel (I-E) gegen ein Amin; oder (2) Kuppeln der Verbindung der Formel (I-E) mit einer Metallverbindung der Formel Rg-M³ umfaßt, worin M³ B(OH)₂, B(ORa)₂, B(Ra)₂, Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, Zn-Ra oder Mg-Halogenid ist.
Als ein weiteres Beispiel kann eine Verbindung der Formel (I-G) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ O-Methyl ist) zu einer Verbindung der Formel (I-H) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ OH ist) unter Verwendung herkömmlicher Desmethylierungstechniken umgewandelt werden. Zusätzlich kann eine Verbindung der Formel (I-H) gegebenenfalls zu einer Verbindung der Formel (I-J) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ OR¹⁰ ist) umgewandelt werden. Zum Beispiel werden die vorhergehenden Umwandlungen schematisch wie folgt dargestellt:
worin q' 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; Me Methyl ist und alle anderen Variablen gemäß jedem oben beschriebenen Verfahren definiert sind.
Die Desmethylierungsreaktion kann durch Behandeln einer Verbindung der Formel (I-G) in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Lewis-Säure bei einer Temperatur von ca. –78°C bis Raumtemperatur durchgeführt werden, um eine Verbindung der Formel (I-H) herzustellen. Typischerweise ist das Lösungsmittel ein inertes Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, Toluol oder dgl. Die Lewis-Säure kann Bortribromid, Trimethylsilyliodid oder dgl. sein.
Gegebenenfalls kann die Verbindung der Formel (I-H) weiter zu einer Verbindung der Formel (I-J) durch eine Alkylierungsreaktion umgewandelt werden. Die Alkylierungsreaktion kann durch Behandeln einer Verbindung der Formel (I-H) in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Alkylhalogenid der Formel R¹⁰-Halogen durchgeführt werden, worin R¹⁰ wie oben definiert ist, um eine andere Verbindung der Formel (I-J) zu bilden. Die Reaktion wird typischerweise in Gegenwart einer Base und unter optionalem Erwärmen auf ca. 50–200°C durchgeführt. Die Reaktion kann in Lösungsmitteln wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dgl. durchgeführt werden. Typischerweise ist die Base Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrid oder dgl. Zusätzlich kann die Alkylierungsreaktion unter Mitsunobu-Bedingungen durchgeführt werden, wie es für die Fachleute ersichtlich sein wird.
Als ein weiteres Beispiel für Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) zu einer anderen Verbindung der Formel (I) kann eine Verbindung der Formel (I-K) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ Halogen ist) zu einer Verbindung der Formel (I-L) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ Ay, Het oder ein Stickstoff-gebundener Substituent ist) umgewandelt werden. Zum Beispiel wird die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I-K) zu einer Verbindung der Formel (I-L) schematisch nachfolgend gezeigt.
worin:
q' 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
R^5' aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ay, Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay und -NHHet besteht;
M⁴ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂ und -Sn(Ra)₂ besteht, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist; und
alle anderen Variablen wie gemäß jedem oben beschriebenen Verfahren definiert sind.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I-K) zu einer Verbindung der Formel (I-L) wird durch Erwärmen einer Verbindung der Formel (I-K) mit einer Verbindung der Formel H-R^5' oder Kuppeln der Verbindung der Formel (I-K) mit einer Verbindung der Formel R^5'-M⁴ durchgeführt, worin M⁴ -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂ oder -Sn(Ra)₂ ist, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Palladium(0)-Quelle durchgeführt werden. Die Reaktion kann gegebenenfalls auf ca. 50–150°C erwärmt werden. Bevorzugt wird die Reaktion durch Umsetzen äquimolarer Mengen einer Verbindung der Formel (I-K) mit einer Verbindung der Formel R^5'-M⁴ durchgeführt. Die Reaktion kann auch in Gegenwart eines Überschusses von R^5'-M⁴ durchgeführt werden. Der Palladium(0)-Katalysator ist typischerweise mit 1–25 mol% im Vergleich zur Verbindung der Formel (I-K) vorhanden. Beispiele für geeignete Palladiumkatalysatoren schließen Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Dichlorobis(triphenylphosphin)palladium(II) und Bis(diphenylphosphinoferrocen)palladium(II)-dichlorid ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Geeignete Lösungsmittel schließen N,N-Dimethylformamid, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1-Methyl-2-pyrrolidinon ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Wenn die Verbindung der Formel R^5'-M⁴ eine Boronsäure oder ein Boronsäureester oder ein Borinat ist, wird die Reaktion zweckmäßig durch Zugeben einer Base in einem Anteil durchgeführt, der äquivalent zu demjenigen oder größer als derjenige der Verbindung der Formel R^5'-M⁴ ist. Verbindungen der Formel R^5'-M⁴ können aus gewerblichen Quellen erhalten oder entweder als diskrete isolierte Verbindungen hergestellt oder in situ unter Verwendung von einem Fachmann bekannten Verfahren erzeugt werden (A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147; J. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508; V. Snieckus, J. Org. Chem. 1995, 60, 292).
In noch einem anderen Beispiel wird eine Verbindung der Formel (I-K) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ Halogen ist) zu einer Verbindung der Formel (I-N) umgewandelt (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ NH₂ ist). Gegebenenfalls kann eine Verbindung der Formel (I-N) dann zu einer Verbindung der Formel (I-O) umgewandelt werden (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ -NR⁷R⁸ ist, worin R⁷ und R⁸ nicht beide H sind). Zum Beispiel werden die vorhergehenden Umwandlungen schematisch wie folgt dargestellt:
worin q' 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und alle anderen Variablen gemäß jedem oben beschriebenen Verfahren definiert sind.
Das Verfahren der Umwandlung einer Verbindung der Formel (I-K) zu einer Verbindung der Formel (I-N) wird durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-K) mit einem Imin in Gegenwart einer Palladium(0)-Quelle, einer Base und eines geeigneten Liganden durchgeführt, gefolgt von Hydrolyse, um eine Verbindung der Formel (I-N) zu ergeben. Siehe J. Wolfe et al., Tetrahedron Letters 38: 6367–6370 (1997). Typischerweise ist das Imin Benzophenonimin, die Palladium(0)-Quelle ist Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), die Base ist Natrium-tert-butoxid und der Ligand ist rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl. Geeignete Lösungsmittel schließen N,N-Dimethylformamid und dgl. ein.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel (I-N) mit einer Verbindung der Formel R⁷-Halogen in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart von Base, gegebenenfalls unter Erwärmen, kann zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-O) verwendet werden. Typischerweise ist die Base Triethylamin oder Pyridin und das Lösungsmittel ist N,N-Dimethylformamid und dgl. Andere Umwandlungen, die den Fachleuten zur Verwendung mit Anilinen allgemein bekannt sind, können zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (I-N) zu einer Verbindung der Formel (I-O) verwendet werden.
Zusätzliche Verbindungen der Formel (I-O) können durch reduktive Aminierung einer Verbindung der Formel (I-N) mit Ketonen oder Aldehyden erhalten werden. Siehe A. Abdel-Magid et al., J. Org. Chem. 61: 3849–3862 (1996). Typischerweise wird eine Verbindung der Formel (I-N) mit einem Aldehyd oder Keton in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure und einem Reduktionsmittel wie Natriumtriacetoxyborhydrid und dgl. in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan und dgl. behandelt.
Wie zuvor beschrieben wurde, beinhaltet ein weiteres Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (I-K) direkt zu einer Verbindung der Formel (I-O) das Erwärmen einer Verbindung der Formel (I-K) mit einem Amin, um das Halogen thermisch zu verdrängen.
In der Ausführungsform, in der eine Verbindung der Formel (I) definiert ist, worin R¹ H ist, kann die Verbindung der Formel (I-P) zu einer Verbindung der Formel (I-Q) umgewandelt werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel (I-P) zu einer Verbindung der Formel (I-Q) durch eine Deprotonierungs-/elektrophiles Abschreck-Protokoll umgewandelt werden. Zum Beispiel ergibt die Reaktion einer Verbindung der Formel (I-P) mit einer Base wie n-Butyllithium, gefolgt von Umsetzen mit einem elektrophilen Mittel eine Verbindung der Formel (I-Q).
worin E aus Halogen, Alkyl, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹ und -R¹⁰Cycloalkyl ausgewählt ist und alle anderen Variablen wie im Zusammenhang mit jedem oben beschriebenen Verfahren definiert sind.
Elektrophile, die in diesem Verfahren verwendet werden können, schließen ein (aber sind nicht beschränkt auf): Halogene (E = Iod, Brom, Chlor), Alkylhalogenide (E = Methyl, Benzyl etc.); Aldehyde (E = CH(OH)R¹⁰); Dimethylformamid (E = CHO); Dialkyldisulfid (E = SMe, SEt, S-Isopropyl etc.); Kohlendioxid (E = CO₂H); Dimethylcarbamoylchlorid (E = C(O)NMe₂) und dgl.
Typischerweise wird eine Verbindung der Formel (I-P) in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei ca. –78°C mit einer nicht-nukleophilen Base behandelt. Diese Reaktion wird anschließend durch Zugabe eines Elektrophils abgeschreckt. Geeignete nicht-nukleophile Basen schließen n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumtetramethylpiperidid und dgl. ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
Außerdem kann eine Verbindung der Formel (I), worin R¹ H ist, zu einer anderen Verbindung der Formel (I) durch ein Deprotonierungs-/elektrophiles Abschreck-/nukleophiles Verdrängungs-Protokoll umgewandelt werden. Zum Beispiel ergibt die Reaktion einer Verbindung der Formel (I-P) mit einer Base wie n-Butyllithium, gefolgt von Abschrecken mit einem elektrophilen Halogenierungsmittel eine Verbindung der Formel (I-Q) (worin E Halogen ist) wie im vorhergehenden Schema umrissen. Die Behandlung einer Verbindung der Formel (I-Q) (worin E Halogen ist) mit einem Nukleophil (Z¹) in einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Erwärmen und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, ergibt eine Verbindung der Formel (I-R).
worin Z¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹ (worin n 0 ist) und Cyano besteht, und alle anderen Variablen wie gemäß jedem oben beschriebenen Verfahren definiert sind.
Lösungsmittel zur Verwendung in dieser Reaktion schließen Tetrahydrofuran, Diethylether und 1-Methyl-2-pyrrolidinon ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Die Base kann Natriumhydrid, Natrium-tert-butoxid, Kaliumcarbonat oder dgl. sein.
Als ein anderes Beispiel umfaßt ein Verfahren zur Umwandlung der Verbindung der Formel (I) zu einer anderen Verbindung der Formel (I):
a) Oxidieren der Verbindung der Formel (I-S), worin R¹ -SR¹⁵ ist und R¹⁵ Alkyl, Cycloalkyl oder Ay ist, um eine Verbindung der Formel (I-T) herzustellen, und dann b) gegebenenfalls Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-T) mit einem Nukleophil Z¹, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹ (worin n 0 ist) und Cyano besteht, um eine Verbindung der Formel (I-U) herzustellen.
worin Z¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹ (worin n 0 ist) und Cyano besteht; R¹⁵ Alkyl, Cycloalkyl oder Ay ist; und alle anderen Variablen wie gemäß jedem oben beschriebenen Verfahren definiert sind.
Ein analoges Verfahren kann zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), worin wenigstens ein R⁵ -SR¹⁵ ist, zu einer Verbindung der Formel (I) verwendet werden, worin wenigstens ein R⁵ Z¹ ist.
Auf der Basis dieser Offenbarung und der hier enthaltenen Beispiele kann ein Fachmann leicht Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon zu anderen Verbindungen der Formel (I) oder Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten davon umwandeln.
Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls radiomarkierte Verbindungen der Formel (I) und biotinylierte Verbindungen der Formel (I) bereit. Radiomarkierte Verbindungen der Formel (I) und biotinylierte Verbindungen der Formel (I) können unter Verwendung herkömmlicher Techniken hergestellt werden. Zum Beispiel können radiomarkierte Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzen der Verbindung der Formel (I) mit Tritiumgas in Gegenwart eines geeigneten Katalysators zur Herstellung radiomarkierter Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel (I) tritiiert.
Die radiomarkierten Verbindungen der Formel (I) und die biotinylierten Verbindungen der Formel (I) sind nützlich in Assays zur Identifizierung von Verbindungen zur Behandlung oder Prophylaxe von viralen Infektionen wie viralen Herpes-Infektionen. Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein Testverfahren zur Identifizierung von Verbindungen bereit, die Aktivität zur Behandlung oder Prophylaxe von viralen Infektionen haben, wie viralen Herpes-Infektionen, wobei das Verfahren den Schritt der spezifischen Bindung der radiomarkierten Verbindung der Formel (I) oder einer biotinylierten Verbindung der Formel (I) an das Zielprotein umfaßt. Insbesondere werden geeignete Testverfahren kompetitive Bindungsassays einschließen. Die radiomarkierten Verbindungen der Formel (I) und biotinylierten Verbindungen der Formel (I) können in Assays gemäß Verfahren eingesetzt werden, die herkömmlich auf diesem Gebiet sind.
Die folgenden Beispiele sind allein zur Erläuterung gedacht und sind nicht zur Beschränkung des Umfangs der Erfindung in irgendeiner Weise beabsichtigt. Reagenzien sind kommerziell erhältlich oder werden gemäß Verfahren in der Literatur hergestellt. Beispielnummern bezeichnen diejenigen Verbindungen, die in den obigen Tabellen aufgeführt sind. ¹H- und ¹³C-NMR-Spektren wurden an Varian Unity Plus-NMR-Spektrophotometern bei 300 oder 400 MHz bzw. 75 oder 100 MHz erhalten. ¹⁹F-NMR-Spektren wurden bei 282 MHz aufgezeichnet. Massenspektren wurden an Micromass Platform- oder ZMD-Massenspektrometern von Micromass Ltd., Altrincham, UK, unter Verwendung von entweder Atmospheric Chemical Ionisation (APCI) oder Electrospray Ionization (ESI) erhalten. Analytische Dünnschichtchromatographie wurde zur Verifizierung der Reinheit einiger Zwischenstufen, die nicht isoliert werden konnten oder zu instabil zur vollständigen Charakterisierung waren, und zur Verfolgung des Fortschreitens von Reaktionen verwendet. Wenn nichts anderes angegeben ist, erfolgte dies unter Verwendung von Kieselgel (Merck Silica Gel 60 F254). Wenn nichts anderes angegeben ist, verwendete die Säulenchromatographie zur Reinigung von einigen Verbindungen Merck Silica Gel 60 (230–400 mesh) und das angegebene Lösungsmittelsystem unter Druck. Alle Verbindungen wurden als ihre freie Basenform charakterisiert, wenn nichts anderes angegeben ist. Gelegentlich wurden die entsprechenden Hydrochloridsalze gebildet, um Feststoffe zu erzeugen, wenn angegeben.
Beispiel 1: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin
a) 4-Methyl-2-(methylsulfanyl)pyrimidin
4-Methylpyrimidin-2-thiol (79,4 g, 488 mmol) wurde zu 1 M wäßrigem Natriumhydroxid (NaOH) (1,02 1, 1,02 mol) gegeben. Zur gerührten Mischung wurde Iodmethan (76,2 g, 540 mmol) gegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (3 × 300 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und auf konzentriert, um 66,8 g (98%) 4-Methyl-2-(methylsulfanyl)pyrimidin zu liefern.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,39 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,48 (s, 3H);
MS m/z 141 (M + 1).
b) 1-(4-Fluorphenyl)-2-[2-(methylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]ethanon
Zu einer Lösung aus 4-Methyl-2-(methylsulfanyl)pyrimidin (66,8 g, 477 mmol) und Ethyl-4-fluorbenzoat (80,2 g, 477 mmol) in Tetrahydrofuran (390 ml) bei 0°C wurde eine Lösung aus 1 M Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (954 ml, 954 mmol) in Tetrahydrofuran (THF) über einen Tropftrichter getropft. Die Reaktion wurde für 10 Minuten gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt und dann vorsichtig mit Wasser abgeschreckt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 300 ml) extrahiert, bevor die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert wurde. Der Rückstand wurde aus Dichlormethan und Hexan umkristallisiert, um 91,4 g (75%) 1-(4-Fluorphenyl)-2-[2-(methylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]ethanon als Mischung der Tautomere zu liefern.
Tautomer A: ¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,50 (d, 1H), 8,12 (dd, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,02 (d, 1H), 4,39 (s, 2H), 2,56 (s, 3H).
MS m/z 263 (M + 1).
Tautomer B: ¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,35 (d, 1H), 7,87 (dd, 2H), 7,16 (m, 3H), 6,68 (d, 1H), 5,96 (s, 1H), 2,65 (s, 3H).
MS m/z 263 (M + 1).
c) 1-(4-Fluorphenyl)-2-[2-(methylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]ethanonoxim
Zu einer Lösung aus 1-(4-Fluorphenyl)-2-[2-(methylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]ethanon (91,4 g, 348 mmol) in Acetonitril (1,8 l) wurden Hydroxylaminhydrochlorid (121 g, 1,7 mol) und Natriumacetat (139 g, 1,7 mol) gegeben. Die Reaktion wurde für 24 Stunden gerührt, bevor 100 ml Wasser hinzugegeben wurden. Die Reaktion wurde für 24 Stunden gerührt. Die Mischung wurde durch eine Glasfritte filtriert und das Filtrat zwischen Dichlormethan und Wasser aufgetrennt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan (2 × 500 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (300 ml) gewaschen, mit Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Dichlormethan und Hexan umkristallisiert, um 66,4 g (69%) 1-(4-Fluorphenyl)-2-[2-(methylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]ethanonoxim zu liefern.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,75 (m, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,75 (dd, 2H), 7,09 (t, 2H), 6,98 (d, 1H), 4,29 (s, 2H), 2,54 (s, 3H).
MS m/z 278 (M + 1).
d) 2-(4-Fluorphenyl)-7-(methylsulfanyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin
Zu einer Lösung aus 1-(4-Fluorphenyl)-2-[2-(methylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]ethanonoxim (4,0 g, 14 mmol) in Ethylenglykoldimethylether (40 ml) bei 0°C wurde Trifluoressigsäureanhydrid (3,0 g, 14 mmol) getropft. Die Reaktion wurde auf 20°C erwärmen gelassen und dann erneut auf 0°C abgekühlt. Triethylamin (2,9 g, 29 mmol) wurde hinzugetropft, so daß die interne Reaktionstemperatur 10°C nicht überschritt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für 2 Stunden gerührt. Eisen(II)-chlorid (18 mg, 0,14 mmol) wurde hinzugegeben und die Mischung für 2 Stunden auf 80°C erwärmt. Eine zusätzliche Portion Eisen(II)-chlorid (18 mg, 0,14 mmol) wurde hinzugegeben und die Mischung für 2 Stunden auf 80°C erwärmt. Eine zusätzliche Portion Eisen(II)-chlorid (18 mg, 0,14 mmol) wurde hinzugegeben und die Mischung für 4 Stunden auf 80°C erwärmt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und über Nacht gerührt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert, und die organischen Schichten wurden vereinigt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde Kieselgelchromatographie unter Elution mit 1% Aceton in Dichlormethan gereinigt, um 2,54 g (68%) 2-(4-Fluorphenyl)-7-(methylsulfanyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin zu liefern.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,04 (dd, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,20 (m, 3H), 6,79 (s, 1H), 2,76 (s, 3H).
MS m/z 260 (M + 1).
e) 1-[2-(4-Fluorphenyl)-7-(methylsulfanyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]ethanon
Zu einer Lösung aus 2-(4-Fluorphenyl)-7-(methylsulfanyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin (150 mg, 0,58 mmol) in Toluol (10 ml) wurde Essigsäureanhydrid (0,065 ml, 0,69 mmol) gegeben, gefolgt von Bortrifluoriddiethyletherat (0,080 ml, 0,64 mmol). Zusätzliche 10 ml Toluol wurden hinzugegeben und die Mischung auf 90°C erwärmt. Acetonitril (10 ml) wurde zur Reaktion hinzugegeben und die Mischung für zusätzliche 16 Stunden auf 70°C erwärmt. Zusätzliches Essigsäureanhydrid (0,11 mol, 1,1 mmol) und Bortrifluoriddiethyletherat (0,15 ml, 1,2 mmol) wurden zur Reaktionsmischung bei 90°C getropft. Die Reaktion wurde für 1 Stunde gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, für 16 Stunden gerührt und zwischen Ethylacetat und gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat aufgetrennt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, aufkonzentriert und der Rückstand durch Kieselgelchromatographie unter Elution mit 10% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um 110 mg (63%) 1-[2-(4-Fluorphenyl)-7-(methylsulfanyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]ethanon zu liefern.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,13 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,65 (dd, 2H), 7,27 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,23 (s, 3H).
MS m/z 302 (M + 1).
ee) 1-[2-(4-Fluorphenyl)-7-(methylsulfanyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]ethanon
Zu einer Aufschlämmung aus 2-(4-Fluorphenyl)-7-(methylsulfanyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin (11,8 g, 45,5 mmol) in Essigsäureanhydrid (250 ml) wurden 10 Tropfen Schwefelsäure (H₂SO₄) gegeben. Die Mischung wurde für 2 Stunden refluxiert. Zusätzliche 20 Tropfen Schwefelsäure wurden hinzugegeben und die Reaktion für zusätzliche 2 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und in Wasser (300 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Toluol co-verdampft und dann in Methylenchlorid (CH₂Cl₂) gelöst. Die Lösung wurde mit Hexan verdünnt und die resultierende Ausfällung durch Filtration aufgefangen. Die Feststoffe wurden in Dichlormethan gelöst und durch ein Kieselgelkissen mit 2% Aceton in Dichlormethan geleitet. Die Auswaschung wurde aufkonzentriert, um 7,5 g Produkt zu liefern. Das Filtrat aus der ursprünglichen Filtration wurde aufkonzentriert und der Rückstand durch Kieselgelchromatographie unter Elution mit 2% Aceton in Dichlormethan gereinigt, um 1,3 g zusätzliches Produkt zu liefern. Die zwei Teile wurden vereinigt, um 8,8 g 64% 1-[2-(4-Fluorphenyl)-7-(methylsulfanyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]ethanon zu liefern.
f) 1-[7-(Cyclopentylamino)-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]ethanon
Zu einer 0°C Lösung aus 1-[2-(4-Fluorphenyl)-7-(methylsulfanyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]ethanon (400 mg, 1,33 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurden Natriumbicarbonat (110 mg, 1,33 mmol) und 3-Chlorperoxybenzoesäure (340 mg, 2,00 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan verdünnt und die organische Phase mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Cyclopentylamin (10 ml) gelöst und für 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde aufkonzentriert und der Rückstand durch Kieselgelchromatographie unter Elution mit 2% Aceton in Dichlormethan gereinigt, um 200 mg (44%) 1-[7-(Cyclopentylamino)-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo(1,5-c]pyrimidin-3-yl]ethanon zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,93 (d, 1H), 7,64 (dd, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,44 (d, 1H), 4,56 (q, 1H), 2,23 (m, 5H), 1,56–1,90 (m, 6H).
MS m/z 339 (M + 1).
g) 1-[7-(Cyclopentylamino)-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]-3-(dimethylamino)prop-2-en-1-on
Zu 1-[7-(Cyclopentylamino)-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]ethanon (200 mg, 0,59 mmol) wurde 1,1-Di-tert-butoxy-N,N-dimethylmethanamin (4 ml) gegeben und die Mischung für 30 Minuten auf 80°C erwärmt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die Ethylacetatlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie unter Elution mit Ethylacetat gereinigt, um 160 mg (69%) 1-[7-(Cyclopentylamino)-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]-3-(dimethylamino)prop-2-en-1-on zu liefern.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,77 (m, 4H), 7,44 (d, 1H), 7,19 (t, 2H), 6,41 (d, 1H), 5,09 (d, 1H), 4,57 (m, 1H), 3,07 (m, 3H), 2,60 (m, 3H), 2,25 (m, 2H), 1,85 (m, 6H).
MS m/z 394 (M + 1).
h) N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin
Zu einer Lösung aus 1-[7-(Cyclopentylamino)-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]-3-(dimethylamino)prop-2-en-1-on (160 mg, 0,41 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde N-Cyclopentylguanidinhydrochlorid (130 mg, 0,82 mmol) gegeben. Frisch gemahlenes wasserfreies Kaliumcarbonat (56 mg, 0,41 mmol) wurde hinzugegeben und die Reaktion für 4 Stunden auf 140°C erwärmt. Zusätzliches frisch gemahlenes wasserfreies Kaliumcarbonat (120 mg, 0,87 mmol) und N-Cyclopentylguanidinhydrochlorid (75 mg, 0,46 mmol) wurden hinzugegeben und die Reaktion für weitere 3 Stunden erwärmt. Die Reaktion wurde abkühlen gelassen und bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser abgeschreckt, mit Ethylacetat (2 ×) extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, aufkonzentriert und der Rückstand durch Kieselgelchromatographie unter Elution mit 5% Aceton in Dichlormethan gereinigt, um 140 mg (75%) N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin zu liefern.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,09 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,66 (dd, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,19 (t, 2H), 6,42 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,52–1,89 (m, 12H).
Beispiel 2: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopropylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin
Die Titelverbindung wurde in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, um einen hellgelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,09 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,68–7,61 (m, 3H), 7,17 (t, 2H), 6,38 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 5,43 (breit, 1H), 4,55 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,19 (m, 2H), 1,83–1,62 (m, 6H), 0,87 (m, 2H), 0,63 (m, 2H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –112,35;
MS m/z 430 (M + 1).
Beispiel 3: 4-[2-(3-Chlorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]-N-cyclopentylpyrimidin-2-amin
a) 1-(3-Chlorphenyl)-2-(4-pyrimidinyl)ethenol
Zu einer kalten (0°C) Lösung aus 4-Methylpyrimidin (4,56 ml, 50,1 mmol) und Ethyl-3-chlorbenzoat (7,90 ml, 50,1 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (100 ml, 1,0 M in Tetrahydrofuran, 100 mmol) während 30 min getropft. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert. Das resultierende Öl wurde mit Methanol verdünnt. Beim Stehen fiel ein Feststoff aus, der an einem Filter aufgefangen wurde, um 1-(3-Chlorphenyl)-2-(4-pyrimidinyl)ethenol (11,2 g, 93%) als gelben Feststoff bereitzustellen.
R_f 0,31 (3:1 Hexan:Ethylacetat);
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,37 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,81–7,76 (m, 2H), 7,38–7,32 (m, 2H), 6,71 (br, 1H), 5,65 (s, 1H);
MS m/z 233 (M + 1).
b) 1-(3-Chlorphenyl)-2-(4-pyrimidinyl)ethanonoxim
Zu einer Suspension aus 1-(3-Chlorphenyl)-2-(4-pyrimidinyl)ethenol (90 g, 38,7 mmol) in Methanol (100 ml) wurden Hydroxylaminhydrochlorid (11,5 g, 165 mmol) und Natriumhydroxid (60 ml, 2,8 M in Wasser, 1,66 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 4 Stunden refluxiert. Nach Abkühlen wurde überschüssiges Methanol im Vakuum entfernt. Eiswasser (–300 ml) wurde zur resultierenden Mischung hinzugegeben, und das Eis wurde schmelzen gelassen. Die wäßrige Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Auf konzentrieren gefolgt von Flash-Chromatographie (3:1 zu 2:1 Hexan:Ethylacetat) lieferte 1-(3-Chlorphenyl)-2-(4-pyrimidinyl)ethanonoxim (6,5 g, 68%) als weißen Feststoff.
R_f 0,14 (3:1 Hexan:Ethylacetat);
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,50 (br, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,38–7,25 (m, 3H), 4,38 (s, 2H);
MS m/z 248 (M + 1).
c) 2-(3-Chlorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin
Zu einer kalten (0°C) Lösung aus 1-(3-Chlorphenyl)-2-(4-pyrimidinyl)ethanonoxim (5,0 g, 20,2 mmol) in Ethylenglykoldimethylether (50 ml) wurde Trifluoressigsäureanhydrid (2,85 ml, 20,2 mmol) getropft. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 10 Minuten gerührt und dann erneut auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung aus Triethylamin (5,63 ml, 40,4 mmol) in Ethylenglykoldimethylether wurde hinzugegeben, und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Eisen(II)-chlorid (25 mg, 0,20 mmol) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 3 Stunden refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der überschüssige Ethylenglykoldimethylether im Vakuum entfernt. Das resultierende Öl wurde chromatographiert (9:1 zu 4:1 Hexan:Ethylacetat), um 2-(3-Chlorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin (3,2 g, 69%) als blaßgelben Feststoff zu liefern.
R_f 0,27 (4:1 Hexan:Ethylacetat);
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,25 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,88–7,81 (m, 2H), 7,46–7,39 (m, 3H), 6,81 (s, 1H);
MS m/z 230 (M + 1).
d) 2-(3-Chlorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-carbaldehyd
Zu einer kalten (0°C) Lösung aus Phosphoroxychlorid (1,22 ml, 13,1 mmol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde eine Lösung aus 2-(3-Chlorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin (2,00 g, 8,71 mmol) in N,N-Dimethylformamid (25 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine kalte (0°C) Lösung aus Phosphoroxychlorid (1,22 ml, 13,1 mmol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) gegeben, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 4 Tage gerührt. Der Reaktionsinhalt wurde auf Eis gegossen. Nachdem das Eis geschmolzen war, wurden die ausgefällten Feststoffe an einem Filter aufgefangen, um 2-(3-Chlorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-carbaldehyd als weißen Feststoff bereitzustellen.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,11 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,70–7,59 (m, 2H);
MS m/z 258 (M + 1).
e) 1-[2-(3-Chlorphenyl)pyrazolo[1,5-c]-pyrimidin-3-yl]-2-propin-1-ol
Zu einer Lösung aus 2-(3-Chlorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-carbaldehyd (1,5 g, 5,82 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde Ethinylmagnesiumbromid (17 ml, 0,5 M in Tetrahydrofuran, 8,73 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser abgeschreckt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren gefolgt von Flash-Chromatographie (2:1 Hexan:Ethylacetat) lieferte 1-[2-(3-Chlorphenyl)pyrazolo[1,5-c]-pyrimidin-3-yl]-2-propin-1-ol (1,41 g, 85%).
R_f 0,14 (2:1 Hexan:Ethylacetat);
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,27 (s, 1H), 7,93–7,90 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,50–7,41 (m, 2H), 5,78 (s, 1H), 2,99 (br, 1H), 2,71 (s, 1H);
MS m/z 284 (M + 1).
f) 1-[2-(3-Chlorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]-2-propin-1-on
Zu einer kalten (0°C) Lösung aus 1-[2-(3-Chlorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]-2-propin-1-ol (1,41 g, 4,97 mmol) in Chloroform (600 ml) wurde Mangandioxid (30,3 g, 0,348 mol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann durch ein Kissen aus Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, um 1-[2-(3-Chlorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]-2-propin-1-on (1,40 g, 100%) als weißen Feststoff zu liefern.
R_f 0,37 (2:1 Hexan:Ethylacetat);
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,39 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,52–7,40 (m, 2H), 3,17 (s, 1H);
MS m/z 282 (M + 1).
g) 4-[2-(3-Chlorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]-N-cyclopentylpyrimidin-2-amin
Zu einer Mischung aus Cyclopentylguanidinhydrochlorid (1,05 g, 6,43 mmol) in Ethanol (60 ml) wurde Natriumethoxid (2,15 ml, 3 M in Ethanol, 6,43 mmol) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt und dann auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung aus 1-[2-(3- Chlorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]-2-propin-1-on (1,4 g, 4,97 mmol) in Ethanol (100 ml) wurde hinzugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt und dann auf zwei Drittel des ursprünglichen Volumens aufkonzentriert. Die ausgefällten Feststoffe wurden an einem Filter aufgefangen, um 4-[2-(3-Chlorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]-N-cyclopentylpyrimidin-2-amin (1,25 g, 64%) als weißen Feststoff zu liefern.
R_r 0,19 (4:1 Hexan:Ethylacetat);
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,32 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,55–7,39 (m, 3H), 6,38 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 4,33 (m, 1H), 2,08 (m, 2H), 1,80–1,52 (m, 6H);
MS m/z 391 (M + 1).
Beispiel 4: 4-[2-(3-Chlorphenyl)-7-(methylthio)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]-N-cyclopentylpyrimidin-2-amin
Zu einer kalten (–78°C) Lösung aus 4-[2-(3-Chlorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (267 mg, 0,683 mmol) in Tetrahydrofuran (8 ml) wurde Lithiumdiisopropylamid (12,8 ml, 0,16 M in Tetrahydrofuran, 2,05 mmol, hergestellt aus 5 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan) und 1,19 ml Diisopropylamin in 43,5 ml Tetrahydrofuran bei 0°C) getropft. Die Reaktionsmischung wurde bei –78°C für 10 Minuten gerührt, gefolgt von der Zugabe von Methyldisulfid (246 μl, 2,73 mmol). Die resultierende Mischung wurde bei –78°C für 10 Minuten gerührt und dann mit Wasser abgeschreckt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren gefolgt von Flash-Chromatographie (4:1 zu 3:1 Hexan:Ethylacetat) lieferte 4-[2-(3-Chlorphenyl)-7-(methylthio)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]-N-cyclopentylpyrimidin-2-amin (171 mg, 57%) als weißen Feststoff.
R_f 0,10 (4:1 Hexan:Ethylacetat);
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,12 (d, 1H), 7,99–7,91 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,51 (d, 1H); 7,48–7,34 (m, 2H), 6,35 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,82–1,50 (m, 6H);
MS m/z 437 (M + 1).
Beispiel 5: 2-(3-Chlorphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin
Zu einer kalten (0°C) Lösung aus 4-[2-(3-Chlorphenyl)-7-(methylthio)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]-N-cyclopentylpyrimidin-2-amin (40 mg, 0,0915 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurde m-Chlorperoxybenzoesäure (24 mg, 0,139 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 1,5 Stunden bei 0°C gerührt, dann mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren lieferte ein rohes Öl, das in Cyclopentylamin (2 ml, 20 mmol) bei 85°C in einem versiegelten Reagenzglas für 16 Stunden erwärmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren gefolgt von Flash-Chromatographie (4:1 zu 3:1 Hexan:Ethylacetat) lieferte 2-(3-Chlorphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin (28 mg, 65%) als beigefarbenen Feststoff.
R_f 0,27 (3:1 Hexan:Ethylacetat);
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,09 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,51–7,35 (m, 4H), 6,41 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,83–1,50 (m, 12H);
MS m/z 474 (M + 1).
Beispiel 6: 4-[2-(3-Chlorphenyl)-7-(4-morpholinyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 5 beschrieben wurde aus 4-[2-(3-chlorphenyl)-7-(methylthio)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]-N-cyclopentylpyrimidin-2-amin (40 mg, 0,091 mmol) 4-[2-(3-Chlorphenyl)-7-(4-morpholinyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (29 mg, 67%) als gelber Feststoff erhalten.
R_f 0,18 (2:1 Hexan:Ethylacetat);
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,10 (d, 1H), 7,78–7,73 (m, 2H), 7,68 (t, 1H), 7,52–7,37 (m, 3H), 6,32 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,04 (m, 4H), 3,93 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 1,79–1,50 (m, 6H);
MS m/z 476 (M + 1).
Beispiel 7: 2-(3-Chlorphenyl)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-(2-methoxyethyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin
Zu einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 5 beschrieben wurde aus 4-[2-(3-Chlorphenyl)-7-(methylthio)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]-N-cyclopentylpyrimidin-2-amin (40 mg, 0,091 mmol) 2-(3-Chlorphenyl)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-(2-methoxyethyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin (22 mg, 52%) als weißer Feststoff erhalten.
R_f 0,05 (3:1 Hexan:Ethylacetat);
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,09 (d, 1H), 7,76–7,69 (m, 2H), 7,52–7,36 (m, 4H), 6,74 (t, 1H), 6,32 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,79–1,48 (m, 6H);
MS m/z 464 (M + 1).
Beispiel 8: 2-(3-Chlorphenyl)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-ol
Zu einer kalten (0°C) Lösung aus 4-[2-(3-Chlorphenyl)-7-(methylthio)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]-N-cyclopentylpyrimidin-2-amin (90 mg, 0,206 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde m-Chlorperoxybenzoesäure (54 mg, 0,313 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 1,5 Stunden bei 0°C gerührt, dann mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren lieferte ein rohes Öl. In einem getrennten Kolben wurden eine Lösung aus Natriumbutoxid durch Umsetzen von Natrium (35 mg, 1,52 mmol) mit n-Butanol (2 ml) hergestellt. Die Natriumbutoxid-Lösung wurde zum rohen Öl hinzugegeben, und die resultierende Lösung wurde in einem versiegelten Reagenzglas für 16 Stunden auf 120°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und im Vakuum aufkonzentriert. Das resultierende Öl wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren lieferte ein rohes Öl, das mit Ethylacetat (~5 ml) verdünnt wurde. Nach Stehen für 7 Stunden hatte sich ein Feststoff gebildet, der an einem Filter aufgefangen wurde, um 2-(3-Chlorphenyl)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-ol (22 mg, 26%) als blaßgelben Feststoff zu liefern.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,00 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 4,19 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,78–1,42 (m, 6H);
MS m/z 407 (M + 1).
Beispiel 9: N-Cyclopentyl-8-(2-fluor-4-pyridinyl)-2-(methylsulfanyl)-7-phenylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amin
a) Ethyl-[(3-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]carbothioylcarbamat
Zu einer kalten (0°C) Lösung aus 3-Amino-5-phenylpyrazol (10,0 g, 62,8 mmol) in Toluol (100 ml) wurde Ethoxycarbonylisothiocyanat (8,3 ml, 70 mmol) über einen Druckausgleichtrichter getropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Kältebad entfernt, und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 15 Stunden gerührt, worauf sich ein schwerer weißer Niederschlag gebildet hatte. Der Niederschlag wurde durch Filtration aufgefangen und getrocknet, um Ethyl-[(3-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]carbothioylcarbamat (11 g, 60%) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 13,25 (s, 1H), 12,06 (s, 1H), 11,40 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,5–7,3 (m, 4H), 4,25 (q, 2H), 1,29 (t, 3H);
MS m/z 291 (M + 1).
b) 7-Phenyl-2-thioxo-2,3-dihydropyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4(1H)-on
Ethyl-[(3-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]carbothioylcarbamat (8,4 g, 29 mmol) wurde in wäßrigem Natriumhydroxid (100 ml, 2 N Lösung) gelöst, und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Diese Lösung wurde mit konzentrierter Schwefelsäure auf pH = 1 angesäuert, was zu einem schweren Niederschlag führte. Dieser Niederschlag wurde durch Filtration aufgefangen und getrocknet, um 7-Phenyl-2-thioxo-2,3-dihydropyrazolo-[1,5-a][1,3,5]triazin-3(1H)-on als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,97 (m, 2H), 7,48 (m, 3H), 6,41 (s, 1H);
MS m/z (M + 1).
c) 2-(Methylsulfanyl)-7-phenylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4(3H)-on
7-Phenyl-2-thioxo-2,3-dihydropyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4(1H)-on (6,4 g, 26,2 mmol) wurde in absolutem Ethanol (150 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde wäßriges Natriumhydroxid (2,1 g, 53 mmol in 50 ml Wasser) gegeben, und schließlich wurde Iodmethan (1,7 ml, 27,3 mmol) hinzugetropft. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt und dann zu einem weißen Feststoff aufkonzentriert. Dieser Feststoff wurde in Wasser suspendiert und die Mischung mit konzentrierter Schwefelsäure angesäuert (auf pH = 1). Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration aufgefangen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 2-(Methylsulfanyl)-7-phenylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4(3H)-on (5,5 g, 81%) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,99 (d, 2H), 7,5 (m, 3H), 6,93 (s, 1H), 2,58 (s, 3H);
MS m/z 259 (M + 1).
d) 4-Chlor-2-(methylsulfanyl)-7-phenylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin
2-(Methylsulfanyl)-7-phenylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4(3H)-on (5,4 g, 21 mmol) wurde zu einer Mischung aus Phosphoroxychlorid (100 ml) und Diethylanilin (2,5 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wurde für 3 Stunden refluxiert. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wurde im Vakuum entfernt, und der dunkle Siruprückstand wurde langsam zu zerstoßenem Eis unter gutem Rühren gegeben. Dichlormethan und Wasser wurden hinzugegeben und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, um einen rohen Feststoff (5 g, 86%) zu ergeben. Ein Teil dieses Feststoffs wurde durch Kieselgelchromatographie (Ethylacetat:Hexan 1:1) gereinigt, um einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,04 (m, 2H), 7,54 (m, 3H), 6,83 (s, 1H), 2,66 (s, 3H);
MS m/z 277 (M + 1)
e) N-Cyclopentyl-2-(methylsulfanyl)-7-phenylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amin
4-Chlor-2-(methylsulfanyl)-7-phenylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin (2,5 g, 9 mmol) wurde in Cyclopentylamin (30 ml) gelöst und die resultierende Lösung auf 80°C für 2 Stunden erwärmt. Überschüssiges Cyclopentylamin wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat aufgelöst. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Erhalt eines Schaums aufkonzentriert. Dieser Schaum wurde durch Kieselgelchromatographie (Ethylacetat:Hexan 1:1) gereinigt, um 2,3 g (78%) N-Cyclopentyl-2-(methylsulfanyl)-7-phenylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amin als Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,96 (m, 2H), 7,47 (m, 3H), 6,63 (d, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,54 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,2–2,0 (m, 2H), 1,9–1,5 (m, 6H);
MS m/z 326 (M + 1).
f) 8-Brom-N-cyclopentyl-2-(methylsulfanyl)-7-phenylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amin
N-Cyclopentyl-2-(methylsulfanyl)-7-phenylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amin (0,49 g, 1,5 mmol) wurde in Dichlormethan gelöst. Zu dieser Lösung wurde N-Bromsuccinimid (330 mg, 1,85 mmol) gegeben, und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Zusätzliches Dichlormethan wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde mit 1 N wäßrigem Natriumhydroxid und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und unter Erhalt eines Feststoffs aufkonzentriert. Dieser Feststoff wurde durch Kieselgelchromatographie (Ethylacetat:Hexan 1:2) gereinigt, um 0,5 g (82%) 8-Brom-N-cyclopentyl-2-(methylsulfanyl)-7-phenylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amin als Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,05 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 6,52 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,3–2,1 (m, 2H), 2,0–1,6 (m, 6H);
MS m/z 405 (M + 1).
g) N-Cyclopentyl-8-(2-fluor-4-pyridinyl)-2-(methylsulfanyl)-7-phenylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amin
8-Brom-N-cyclopentyl-2-(methylsulfanyl)-7-phenylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amin (0,20 g, 0,50 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung wurden Dichlorobis(triphenylphosphin)palladium(II) (70 mg, 0,2 äq.), wasserfreies Natriumcarbonat (105 mg, 2 äq.), 2-Fluor-4-pyridinylboronsäure (91 mg, 1,3 äq.) und einige Tropfen Wasser gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 12 Stunden auf 100°C erwärmt, worauf kein Ausgangsmaterial in der Reaktionsmischung verblieb. Ethylacetat und Wasser wurden zur Reaktionsmischung gegeben. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Ethylacetat:Hexan 1:1) ergab 70 mg (33%) N-Cyclopentyl-8-(2-fluor-4-pyridinyl)-2-(methylsulfanyl)-7-phenylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amin als weißen Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,10 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,63 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,3–2,1 (m, 2H), 2,0–1,6 (m, 6H);
F-NMR (CDCl₃): δ –69,01;
MS m/z 421 (M + 1).
Beispiel 10: N²,N⁴-Dicyclopentyl-8-[2-(cyclopentylamino-4-pyridinyl]-7-phenylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-2,4-diamin
N-Cyclopentyl-8-[2-fluor-4-pyridinyl)-2-(methylsulfanyl)-7-phenylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amin (60 mg, 0,14 mmol) wurde in Cyclopentylamin gelöst und in einem Glasdruckgefäß für 24 Stunden auf 160°C erwärmt. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum aufkonzentriert, um einen Rückstand zu ergeben, der durch Kieselgelchromatographie (Ethylacetat:Hexan 1:1 zu Ethylacetat) gereinigt wurde, um 25 mg (34%) N²,N⁴-Dicyclopentyl-8-[2-(cyclopentylamino-4-pyridinyl]-7-phenylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-2,4-diamin als Schaum zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,94 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 6,81 (d, 1H), 6,36 (m, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 2,1–1,4 (m, 24H);
MS m/z 523 (M + 1).
Beispiel 11: N-Cyclopentyl-8-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-7-phenylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amin
a) N-Cyclopentyl-7-phenylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amin
N-Cyclopentyl-2-(methylsulfanyl)-7-phenylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amin (300 mg, 0,92 mmol, aus Beispiel 9) wurde in absolutem Ethanol (30 ml) gelöst. Zu dieser Mischung wurde Raney-Nickel (ca. 2–3 g) gegeben und die Reaktion für 6 Stunden refluxiert. Das Raney-Nickel wurde durch Filtrieren der Reaktionsmischung durch ein Celite-Kissen entfernt, und das Celite wurde mit Ethanol (150 ml) gewaschen. Die vereinigte organische Phase wurde zur Trockene aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Ethylacetat: Hexan 1:1) gereinigt, um 200 mg (78%) N-Cyclopentyl-7-phenylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amin als gelben Schaum zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,24 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,51 (m, 3H), 6,75 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 2,3–2,1 (m, 2H), 2,0–1,6 (m, 6H;
MS m/z 280 (M + 1).
N-Cyclopentyl-8-iod-7-phenylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amin
N-Cyclopentyl-7-phenylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amin (0,25 g, 0,90 mmol) wurde in Dichlormethan gelöst. Zu dieser Lösung wurde N-Iodsuccinimid (300 mg, 1,33 mmol) gegeben, und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Zusätzliches Dichlormethan wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde mit 1 N wäßrigem Natriumhydroxid und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und unter Erhalt eines Feststoffs aufkonzentriert. Dieser Feststoff wurde durch Kieselgelchromatographie (Ethylacetat:Hexan 1:1) gereinigt, um 310 mg (85%) N-Cyclopentyl-8-iod-7-phenylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amin als gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,35 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 6,64 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 2,3–2,1 (m, 2H), 2,0–1,6 (m, 6H);
MS m/z 406 (M + 1).
c) N-Cyclopentyl-8-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-7-phenylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amin
N-Cyclopentyl-8-iod-7-phenylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amin (80 mg, 0,20 mmol) wurde in wasserfreiem Toluol (5 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurden 2-(Methylsulfanyl)-4-(tributylstannyl)pyrimidin (100 mg, 0,24 mmol) und Dichlorobis(triphenylphosphin)palladium(II) (14 mg, 0,1 äq.) gegeben und die resultierende Mischung für 24 Stunden auf 100°C erwärmt. Ethylacetat und Wasser wurden zur Reaktionsmischung gegeben. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf konzentriert. Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Ethylacetat:Hexan 1:1) ergab eine untrennbare Mischung aus dem gewünschten N-Cyclopentyl-8-[2-(methylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]-7-phenylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amin, das mit N-Cyclopentyl-7-phenylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amin verunreinigt war. Diese Mischung wurde in Dichlormethan (15 ml) gelöst, und 3-Chlorperoxybenzoesäure (113 mg, 57–86%) wurde hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Dichlormethan und gesättigtes wäßriges Kaliumcarbonat wurde hinzugegeben und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit zusätzlichem gesättigten wäßrigem Kaliumcarbonat und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Erhalt eines Schaumes auf konzentriert. Dieser Schaum wurde in Cyclopentylamin gelöst, und die Lösung wurde für 3 Stunden auf 60°C erwärmt. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand durch Kieselgelchromatographie (Ethylacetat:Hexan 1:1) gereinigt, um 20 mg (23% für 3 Schritte) N-Cyclopentyl-8-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-7-phenylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amin als weißen Schaum zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,39 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,46 (3H), 6,71 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 1,2–,3 (m, 16H);
MS m/z 441 (M + 1).
Beispiel 12: 3-[2-(Butylamino)pyrimidin-4-yl]-N-Cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 oben beschrieben wurde 3-[2-(Butylamino)pyrimidin-4-yl]-N-cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin (80 mg, 72%) aus 1-[7-(Cyclopentylamino)-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]-3-(dimethylamino)prop-2-en-1-on und N-Butylguanidin hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,04 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,13 (t, 2H), 6,36 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,05 (t, 1H), 4,51 (m, 1H), 3,42 (qt, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,56–1,70 (m, 6H), 1,43 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).
MS m/z 446 (M + 1).
Beispiel 13: 3-(2-Anilinopyrimidin-4-yl)-N-cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie oben beschrieben wurde 3-(2-Anilinopyrimidin-4-yl)-N-cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin (70 mg, 60%) aus 1-[7-(Cyclopentylamino)-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]-3-(dimethylamino)prop-2-en-1-on und N-Cyclopentylguanidin hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,19 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,62 (dd, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,52 (m, 1H), 2,12–2,24 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,60–1,72 (m, 4H).
MS m/z 466 (M + 1).
Beispiel 14: 3-[2-(1,3-Benzothiazol-2-ylamino)pyrimidin-4-yl]-N-cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie oben beschrieben wurde 3-[2-(1,3-Benzothiazol-2-ylamino)pyrimidin-4-yl]-N-cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin (38 mg, 29%) aus 1-[7-(Cyclopentylamino)-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]-3-(dimethylamino)prop-2-en-1-on und N-(1,3-Benzothiazol-2-yl)guanidin hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 10,58 (bs, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,64 (dd, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,15 (t, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 4,54 (m, 1H), 2,14–2,24 (m, 2H), 1,58–1,85 (m, 6H).
MS m/z 523 (M + 1).
Beispiel 15: N-Cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)-3-{2-[(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]pyrimidin-4-yl}pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin
In einer ähnlichen weise wie oben beschrieben wurde N-Cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)-3-{2-[(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]pyrimidin-4-yl}pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin (65 mg, 53%) aus 1-[7-(Cyclopentylamino)-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]-3-(dimethylamino)prop-2-en-1-on und N-(4-Methyl-1,3-thiazol-2-yl)guanidin hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,16 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,61 (dd, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,14 (t, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,39 (d, 1H), 4,53 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,13–2,24 (m, 2H), 1,60–1,84 (m, 6H).
MS m/z 487 (M + 1).
Beispiel 16: 3-[2-(1H-Benzimidazol-2-ylamino)pyrimidin-4-yl]-N-cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie oben beschrieben wurde 3-[2-(1H-Benzimidazol-2-ylamino)pyrimidin-4-yl]-N-cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin (18 mg, 14%) aus 1-[7-(Cyclopentylamino)-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]-3-(dimethylamino)prop-2-en-1-on und N-(1H-Benzimidazol-2-yl)guanidin hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,40 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,17 (m, 7H), 6,71 (m, 1H), 6,44 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 1,62–1,87 (m, 6H).
MS m/z 506 (M + 1).
Beispiel 17: N-Cyclopentyl-3-{2-[(4-fluorbenzyl)amino]pyrimidin-4-yl}-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie oben beschrieben wurde N-Cyclopentyl-3-{2-[(4-fluorbenzyl)amino]pyrimidin-4-yl}-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin (21 mg, 17%) aus 1-[7-(Cyclopentylamino)-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]-3-(dimethylamino)prop-2-en-1-on und N-(4-Fluorbenzyl)guanidintrifluoracetat hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,07 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,59 (dd, 2H), 7,33 (dd, 2H), 7,21 (bs, 1H), 7,13 (t, 2H), 7,02 (t, 2H), 6,34 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 5,42 (t, 1H), 4,62 (d, 2H), 4,49 (m, 1H), 2,11–2,20 (m, 2H), 1,74–1,83 (m, 2H), 1,59–1,72 (m, 4H).
MS m/z 498 (M + 1).
Beispiel 18: N-Cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)-3-{2-[(2-phenylethyl)amino]pyrimidin-4-yl}pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie oben beschrieben wurde N-Cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)-3-{2-[(2-phenylethyl)amino]pyrimidin-4-yl}pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin (9 mg, 7%) aus 1-[7-(Cyclopentylamino)-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]-3-(dimethylamino)prop-2-en-1-on und N-(2-Phenylethyl)guanidinsulfat hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,05 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,61 (dd, 2H), 7,48 d, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,13 (t, 2H), 6,37 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 5,14 (t, 1H), 4,51 (m, 1H), 3,71 (q, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,75–1,85 (m, 2H), 1,62–1,73 (m, 4H).
MS m/z 494 (M + 1).
Beispiel 19: 3-[2-(tert-Butylamino)pyrimidin-4-yl]-N-cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin
a) Methyl-N-(tert-butyl)imidothiocarbamathydroiodid
Zu einer Lösung aus t-Butylthioharnstoff (1,35 g, 10,2 mmol) in Methanol (150 ml) wurde Iodmethan (2,13 g, 15,0 mmol) gegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um die Titelverbindung (2,8 g, > 99%) als gelben Feststoff zu liefern.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,07 (s, 1H), 8,6 (bs 2H), 2,63 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
MS m/z 147 (M + 1).
b) N-(tert-Butyl)guanidinhydroiodid
N-(tert-Butyl)imidothiocarbamathydroiodid (2,8 g, 10 mmol) wurde in einer 2 M NH₃-Lösung in Methanol (100 ml) gelöst. Die Reaktionsmischung wurde für 3 Stunden refluxiert und dann aus der Wärme entfernt und für 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert, wobei die Titelverbindung (2,4 g, > 99%) als Feststoff zurückblieb.
c) 3-[2-(tert-Butylamino)pyrimidin-4-yl]-N-cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie oben beschrieben wurde 3-[2-(tert-Butylamino)pyrimidin-4-yl]-N-cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin (29 mg, 26%) aus 1-[7-(Cyclopentylamino)-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]-3-(dimethylamino)prop-2-en-1-on und N-(tert-Butyl)guanidinhydroiodid hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,10 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,64 (dd, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,17 (t, 2H), 6,42 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,56 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 1,63–1,90 (m, 1hH).
MS m/z 446 (M + 1).
Beispiel 20: N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-7-(methylsulfanyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]pyrimidin-2-amin
a) 1-[2-(4-Fluorphenyl)-7-(methylsulfanyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]ethanon
Zu einer Aufschlämmung aus 2-(4-Fluorphenyl)-7-(methylsulfanyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin (1,5 g, 5,9 mmol) in Essigsäureanhydrid (10 ml) wurden 4 Tropfen Schwefelsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden auf 80°C, für 2 Stunden auf 110°C und für 2 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und für 4 Tage gerührt. Die Mischung wurde in Wasser (350 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 75 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie unter Elution mit 2:98 Aceton:Dichlormethan gereinigt, um 1-[2-(4-Fluorphenyl)-7-(methylsulfanyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]ethanon (1,24 g, 70%) zu liefern.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,12 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,65 (dd, 2H), 7,24 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
MS m/z 302 (M + 1).
b) (2E)-3-(Dimethylamino)-1-[2-(4-fluorphenyl)-7-(methylsulfanyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]prop-2-en-1-on
Zu 1-[2-(4-Fluorphenyl)-7-(methylsulfanyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]ethanon (1,24 g, 4,12 mmol) wurde 1,1-Di-tert-butoxy-N,N-dimethylmethanamin (15 ml) gegeben und die Mischung für 1 Stunde auf 120°C erwärmt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und für 16 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Hexan verdünnt. Die Ausfällung wurde durch Filtration aufgefangen und luftgetrocknet, um (2E)-3-(Dimethylamino)-1-[2-(4-fluorphenyl)-7-(methylsulfanyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]prop-2-en-1-on (880 mg, 60%) zu liefern.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,03 (d, 1H), 7,72–7,82 (m, 3H), 7,57 (d, 1H), 7,37 (t, 2H), 5,08 (d, 1H), 3,04 (bs, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,52 (bs, 3H).
MS m/z 357 (M + 1).
c) N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-7-(methylsulfanyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]pyrimidin-2-amin
Zu einer Lösung aus (2E)-3-(Dimethylamino)-1-[2-(4-fluorphenyl)-7-(methylsulfanyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]prop-2-en-1-on (660 mg, 1,85 mmol) und N-Cyclopentylguanidinhydrochlorid (600 mg, 3,71 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde Kaliumcarbonat (760 mg, 5,55 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 1 Stunde auf 100°C und dann für 4 Stunden auf 115°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit Wasser verdünnt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Kieselgelchromatographie unter Elution mit 5% Aceton in Dichlormethan gereinigt, um N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-7-(methylsulfanyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]pyrimidin-2-amin (210 mg, 32%) zu liefern.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,05 (d, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,64 (dd, 2H), 7,13 (t, 2H), 6,29 (d, 1H), 5,21 (bs, 1H), 4,31 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,49–1,82 (m, 6H).
MS m/z 421 (M + 1).
Beispiel 21: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie oben beschrieben wurde N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin (610 mg, 66%) als brauner Feststoff hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,02 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,57–7,52 (m, 3H), 6,98 (d, 2H), 6,40 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,18–2,03 (m, 4H), 1,81–1,49 (m, 12H);
MS m/z 470 (M + 1).
Beispiel 22: 4-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl}phenol
In einer ähnlichen Weise wie oben beschrieben wurde 4-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl}phenol (535 mg, 90%) als gelber Feststoff hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,82 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,84–7,77 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,27 (m, 1H), 4,51–4,44 (m, 1H), 1,99–1,93 (m, 3H), 1,73–1,55 (m, 11H), 1,27–1,24 (m, 3H), 0,88–0,83 (m, 2H);
MS m/z 456 (M + 1).
Beispiel 23: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-[4-(cyclopropylmethoxy)phenyl]pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie oben beschrieben wurde N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-[4-(cyclopropylmethoxy)phenyl]pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin (170 mg, 76%) als brauner Feststoff hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,02 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,55–7,52 (m, 3H), 6,99–6,96 (m, 2H), 6,39 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,54–4,49 (m, 1H), 4,35–4,30 (m, 1H), 3,86 (d, 2H), 2,18–2,05 (m, 3H), 1,80–1,60 (m, 7H), 1,56–1,51 (m, 7H), 0,68–0,65 (m, 2H), 0,39–0,37 (m, 2H);
MS m/z 510 (M + 1).
Beispiel 24: 3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-N-cyclopropyl-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie oben beschrieben wurde 3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-N-cyclopropyl-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin (150 mg, 56%) als weißer Feststoff hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,03 (d, 1H), 7,813 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,55–7,52 (m, 2H), 6,99–6,96 (m, 2H), 6,63 (m, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,99 (m, 1H), 2,09–2,04 (m, 3H), 1,77–1,65 (m, 5H), 0,97–0,92 (m, 2H), 0,78–0,74 (m, 2H);
MS m/z 442 (M + 1).
Beispiel 25: 2-(4-Butoxyphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie oben beschrieben wurde 2-(4-Butoxyphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin als weißer Feststoff hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,02 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,55–7,52 (m, 3H), 6,97 (m, 2H), 6,40 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 5,09 (d, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,02 (t, 2H), 2,19–2,04 (m, 5H), 1,85–1,48 (m, 15H), 0,99 (m, 3H);
MS m/z 512 (M + 1).
Beispiel 26: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-isobutoxyphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie oben beschrieben wurde N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-isobutoxyphenyl)pyrazolo[1,5-]pyrimidin-7-amin als brauner Feststoff hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,02 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,55–7,52 (m, 3H), 6,97 (m, 2H), 6,39 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,77 (d, 2H), 2,19–2,04 (m, 5H), 1,79–1,49 (m, 12H), 1,05 (d, 6H);
MS m/z 512 (M + 1).
Beispiel 27: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie oben beschrieben wurde N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin als gelber Feststoff hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,02 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,55–7,52 (m, 3H), 7,00 (m, 2H), 6,39 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,78 (m, 2h), 3,78 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,18–2,03 (m, 4H), 1,78–1,49 (m, 12H);
MS m/z 514 (M + 1).
Beispiel 28: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-propoxyphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie oben beschrieben wurde N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-propoxyphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin als gelber Feststoff hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,02 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,55–7,52 (m, 3H), 6,97 (m, 2H), 6,40 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,98 (t, 2H), 2,19–2,05 (m, 4H), 1,87–1,51 (m, 14H), 1,06 (t, 3H);
MS m/z 498 (M + 1).
Beispiel 29: N-(tert-Butyl)-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin
Zu einer Lösung aus N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-7-(methylsulfanyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]pyrimidin-2-amin (40 mg, 0,095 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde 3-Chlorperoxybenzoesäure (12 mg, 0,14 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. t-Butylamin (3 ml) wurde hinzugegeben und für 3 Stunden refluxiert. Die Reaktion wurde abkühlen gelassen und mit Wasser verdünnt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, bevor sie unter Vakuum aufkonzentriert wurde. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie unter Elution mit 5% Aceton in Dichlormethan gereinigt, um eine 1:1-Mischung aus Ausgangsmaterial und Produkt zu liefern. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst, und 3-Chlorperoxybenzoesäure (18 mg, 0,21 mmol) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde für 2 Stunden gerührt, und dann wurde t-Butylamin (3 ml) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 3 Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, aufkonzentriert und der Rückstand durch Kieselgelchromatographie unter Elution mit 5% Aceton in Dichlormethan gereinigt, um N-(tert-Butyl)-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-]pyrimidin-7-amin (6 mg, 14%) zu liefern.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,02 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,13 (t, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,14 (bs, 1H), 4,28 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,45–1,78 (m, 15H).
MS m/z 446 (M + 1).
Beispiel 30: N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-7-pyrrolidin-1-ylpyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]pyrimidin-2-amin
Zu einer Lösung aus N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-7-(methylsulfanyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]pyrimidin-2-amin (24 mg, 0,057 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurde 3-Chlorperoxybenzoesäure (15 mg, 0,086 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung für 1 Stunde gerührt. Pyrrolidin (3 ml) wurde hinzugegeben und die Reaktionsmischung für 2 Stunden gerührt, bevor sie mit Dichlormethan verdünnt wurde. Die organische Phase wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, mit Kochsalzlösung gewaschen und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie unter Elution mit 5% Aceton in Dichlormethan gereinigt, um N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-7-pyrrolidin-1-ylpyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]pyrimidin-2-amin (15 mg, 59%) zu liefern.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,05 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,10 (t, 2H), 6,27 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,09 (t, 4H), 1,99 (m, 6H), 1,45–1,78 (m, 6H).
MS m/z 444 (M + 1).
Beispiel 31: N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-7-piperidin-1-ylpyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]pyrimidin-2-amin
In einer ähnlichen Weise wie oben beschrieben wurde N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-7-piperidin-1-ylpyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]pyrimidin-2-amin (25 mg, 45%) aus N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-7-(methylsulfanyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]pyrimidin-2-amin und Piperidin hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,06 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,11 (t, 2H), 6,29 (d, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,91 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 1,68–1,80 (m, 9H), 1,63 (m, 1H), 1,51 (m, 2H).
MS m/z 458 (M + 1).
Beispiel 32: Biologische Aktivität
Im folgenden Beispiel bedeutet "MEM" minimales essentielles Medium ("Minimal Essential Media"); "FBS" bedeutet fötales Rinderserum ("Fetal Bovine Serum"); "NP40" und "Igepal" sind Tenside; "MOI" bedeutet Multiplizität der Infektion ("Multiplicity of Infection"); "NaOH" bedeutet Natriumhydroxid; "MgCl₂" bedeutet Magnesiumchlorid; "dATP" bedeutet Desoxyadenosin-5'-triphosphat; "dUTP" bedeutet Desoxyuridin-5'-triphosphat; "dCTP" bedeutet Desoxycytidin-5'-triphosphat; "dGTP" bedeutet Desoxyguanosin-5'-triphosphat; "GuSCN" bedeutet Guanidiniumthiocyanat; "EDTA" bedeutet Ethylendiamintetraessigsäure; "TE" bedeutet Tris-EDTA; "SCC" bedeutet Natriumchlorid/Natriumcitrat; "APE" bedeutet eine Lösung aus Ammoniumacetat, Ammoniumphosphat und EDTA; "PBS" bedeutet phosphatgepufferte Kochsalzlösung; und "HRP" bedeutet Meerrettichperoxidase.
(a) Gewebekultur und HSV-Infektion
Vero 76-Zellen wurden in MEM mit Earle-Salz, L-Glutamin, 8% FBS (Hyclone, A-1111-L) und 100 Einheiten/ml Penicillin – 100 μg/ml Streptomycin gehalten. Für die Testbedingungen wurde FBS auf 2% reduziert. Zellen werden in Gewebekulturplatten mit 96 Vertiefungen mit einer Dichte von 5 × 10⁴ Zellen/Vertiefung nach Inkubation für 45 min bei 37°C in Gegenwart von HSV-1 oder HSV-2 übergeimpft (MOI = 0,001). Testverbindungen werden zu den Vertiefungen gegeben, und die Platten werden bei 37°C für 40–48 Stunden inkubiert. Zelllysate werden wie folgt hergestellt: Das Medium wurde entfernt und gegen 150 μl/Vertiefung 0,2 N NaOH mit 1% Igepal CA 630 oder NP-40 ausgetauscht. Die Platten wurden für bis zu 14 Tage bei Raumtemperatur in einer angefeuchteten Kammer zur Verhinderung von Verdampfung inkubiert.
(b) Vorbereitung der Detektion von DNA
Für die Detektionssonde wurde ein gelgereinigtes, Digoxigenin-markiertes 710-bp PCR-Fragment der HSV UL-15-Sequenz verwendet. PCR-Bedingungen schlossen 0,5 μM Primer, 180 μM dTTP, 20 μM dUTP-Digoxigenin (Boehringer Mannheim 1558706), jeweils 200 μM von dATP, dCTP und dGTP, 1 × PCR-Puffer II (Perkin Elmer), 2,5 mM MgCl₂, 0,025 Einheiten/μl AmpliTaq Gold Polymerase (Perkin Elmer) und 5 ng gelgereinigte HSV-DNA auf 100 μl ein. Die Verlängerungsbedingungen waren 10 min bei 95°C, gefolgt von 30 Zyklen von 95°C für 1 min, 55°C für 30 s und 72°C für 2 min. Die Amplifikation wurde mit einer 10-minütigen Inkubation bei 72°C vervollständigt. Primer wurden ausgewählt, um eine 728 bp-Sonde zu amplifizieren, die einen Abschnitt des HSV1 UL15 offenen Leserasters umfaßt (Nukleotide 249–977). Einsträngige Transkripte wurden mit Promega M13 Wizard Kits gereinigt. Das Endprodukt wurde 1:1 mit einer Mischung aus 6 M GuSCN, 100 mM EDTA und 200 μg/ml Heringssperma-DNA vermischt und bei 4°C gelagert.
(c) Zubereitung von Einfangplatten
Das Einfang-DNA-Plasmid (HSV UL13-Region in pUC) wurde durch Schneiden mit XbaI linearisiert, für 15 min bei 95°C denaturiert und unmittelbar in Reacti-Bind DNA Coating Solution (Pierce, 17250, verdünnt 1:1 mit TE-Puffer, pH 8) auf 1 ng/μl verdünnt. 75 μl/Vertiefung wurden zu weißen Platten mit 96 Vertiefungen von Corning (#3922 oder 9690) gegeben und bei Raumtemperatur für wenigstens 4 h inkubiert, bevor zweimal mit 300 μl/Vertiefung 0,2 × SSC/0,05% Tween-20 (SSC/T-Puffer) gewaschen wurde. Die Platten wurden dann über Nacht bei Raumtemperatur mit 150 μl/Vertiefung 0,2 N NaOH, 1% IGEPAL und 10 μg/ml Heringssperma-DNA inkubiert.
(d) Hybridisierung
Siebenundzwanzig (27) μl Zelllysat wurden mit 45 μl Hybridisierungslösung kombiniert (Endkonzentration: 3 M GuSCN, 50 mM EDTA, 100 μg/ml Lachssperma-DNA, 5 × Denhardt-Lösung, 0,25 × APE und 5 ng der Digoxigenin-markierten Detektionssonde). APE ist 1,5 M NH₄-Acetat, 0,15 M NH₄H₂-Phosphat und 5 mM EDTA, eingestellt auf pH 6,0. Mineralöl (50 μl) wurde zur Verhinderung von Verdampfung hinzugegeben. Die Hybridisierungsplatten wurden bei 95°C für 10 Minuten inkubiert, um die DNA zu denaturieren, und dann bei 42°C über Nacht inkubiert. Die Vertiefungen wurden 6-mal mit 300 μl/Vertiefung SSC/T-Puffer gewaschen und dann mit 75 μl/Vertiefung Anti-Digoxigenin-HRP-konjugiertem Antikörper (Boehringer Mannheim 1207733, 1:5000 in TE) für 30 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die Vertiefungen wurden 6-mal mit 300 μl/Vertiefung mit PBS/0,05% Tween-20 gewaschen, bevor 75 μl/Vertiefung SuperSignal LBA-Substrat (Pierce) hinzugegeben wurden. Die Platten wurden bei Raumtemperatur für 30 Minuten inkubiert, und die Chemilumineszenz wurde in einem Wallac Victor-Lesegerät gemessen.
(e) Ergebnisse
Die folgenden Ergebnisse wurden für HSV-1 erhalten.
Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich zur Behandlung und Prophylaxe von Herpesvirusinfektionen sind.

Claims

Verbindung der Formel (I):
worin: R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰C(O)Ay, -R¹⁰C(O)Het, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰OC(O)R⁹, -R¹⁰OC(O)Ay, -R¹⁰OC(O)Het, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹ -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰OS(O)_nR⁹, Cyano, Nitro und Azido besteht; R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹1, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHCOR⁹, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰ und -R¹⁰SO₂NHCOR⁹ besteht; R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1–10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht; R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht; n 0, 1 oder 2 ist; Ay Aryl ist; Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroarylgruppe ist; Y¹ N oder CH ist; p 0, 1 oder 2 ist, wenn Y¹ CH ist; p 0 oder 1 ist, wenn Y¹ N ist; R⁶ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHSO₂R⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰C(O)Ay, -R¹⁰C(O)Het, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰O(O)R⁹, -R¹⁰OC(O)Ay, -R¹⁰OC(O)Het, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰OS(O)_nR⁹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder, wenn p 2 ist, zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Cycloalkyl- oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden; Y N oder CH ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -OR⁷, -OAy, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -SO₂NHR⁹, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; Ring A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aryl, einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe und einer 5- bis 10-gliedrigen Heteroarylgruppe besteht; q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist; und R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Het, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Het, -ORB, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay und -S(O)_nR⁹ besteht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Y¹ CH ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Y¹ N ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin p 0 oder 1 ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R⁶ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Ay, Het, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -OR⁷, -OAy, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -R¹⁰OR⁹ und Cyano besteht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R⁶ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Het, -NR⁷R⁸, -NHHet und -S(O)_nR⁹ besteht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin Y CH ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin Y N ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay und -NHHet besteht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, worin R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausge wählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Ay, -CO₂R⁷, -OR⁷, -NR⁷R⁸, -R¹⁰OR⁷ und -R¹⁰NR⁷R⁸ besteht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, worin R³ und R⁴ beide H sind.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, worin Ring A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aryl, einer 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen oder Heteroarylgruppe und einer 9-gliedrigen heterocyclischen oder Heteroarylgruppe besteht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, worin Ring A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Phenyl, Naphthyl, Furan, Pyridin, Pyrimidin, Thiazol, Pyrazin, Pyrrol, Imidazol, Oxazol, Benzimidazol, Chinolin, Isochinolin und Chinoxalin besteht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, worin Ring A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Phenyl, Furan, Pyridin und Pyrimidin besteht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, worin Ring A Phenyl ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18, worin q 0, 1 oder 2 ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19, worin R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Ay, Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -OR⁷, -OAy, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -S(O)₂NR⁷R⁸, Cyano, Nitro und Azido besteht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19, worin R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, -OR⁷, -NR⁷R⁸ und Cyano besteht.
Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin, N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopropylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin, 4-[2-(3-Chlorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]-N-cyclopentylpyrimidin-2-amin, 4-[2-(3-Chlorphenyl)-7-(methylthio)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]-N-cyclopentylpyrimidin-2-amin, 2-(3-Chlorphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin, 4-[2-(3-Chlorphenyl)-7-(4-morpholinyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin, 2-(3-Chlorphenyl)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-(2-methoxyethyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin, 2-(3-Chlorphenyl)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-ol, N-Cyclopentyl-8-(2-fluor-4-pyridinyl)-2-(methylsulfanyl)-7-phenylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amin, N²,N⁴-Dicyclopentyl-8-[2-(cyclopentylamino-4-pyridinyl]-7-phenylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-2,4-diamin, N-Cyclopentyl-8-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-7-phenylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amin, 3-[2-(Butylamino)pyrimidin-4-yl]-N-cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin, 3-(2-Anilinopyrimidin-4-yl)-N-cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin, 3-[2-(1,3-Benzothiazol-2-ylamino)pyrimidin-4-yl]-N-cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin, N-Cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)-3-{2-[(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]pyrimidin-4-yl}pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin, 3-[2-(1H-Benzimidazol-2-ylamino)pyrimidin-4-yl]-N-cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin, N-Cyclopentyl-3-{2-[(4-fluorbenzyl)amino]pyrimidin-4-yl}-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin, N-Cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)-3-{2-[(2-phenylethyl)amino]pyrimidin-4-yl}pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin, 3-[2-(tert-Butylamino)pyrimidin-4-yl)-N-cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin, N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-7-(methylsulfanyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]pyrimidin-2-amin, N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin, 4-{7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl}phenol, 3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-N-cyclopropyl-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin, 2-(4-Butoxyphenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin, N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-isobutoxyphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin, N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin, N-Cyclopentyl-3-(2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-propoxyphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin, N-(tert-Butyl)-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amin, N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-7-pyrrolidin-1-ylpyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]pyrimidin-2-amin und N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-7-piperidin-1-ylpyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]pyrimidin-2-amin besteht, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 23, die ferner einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 24, die ferner ein antivirales Mittel umfaßt, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aciclovir und Valaciclovir besteht.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22, worin Y¹ CH ist; Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; und R³ und R⁴ H sind, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XX):
mit einer Verbindung der Formel (XXI) umfaßt:
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22, worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -C(O)R⁷, -(CO)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -OR⁷, -OAy, -NR⁷R⁸ (worin R⁷ und R⁸ nicht H sind), -NR⁷Ay (worin R⁷ H ist), -SO₂NHR⁹, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; und R⁴ H ist, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXV):
mit einer Verbindung der Formel (XXI) umfaßt:
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22, worin Y N ist und R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXVIII):
mit einer Verbindung der Formel (XXI):
zur Herstellung einer intermediären Verbindung; und b) Oxidieren der intermediären Verbindung.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXX):
worin X¹ Chlor, Brom oder Iod ist; mit einer Verbindung der Formel (X):
worin M¹ -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂, -Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, ZnRa oder Mg-Halogenid ist, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist und Halogenid Halogen ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 26 bis 29, das ferner den Schritt der Umwandlung der Verbindung der Formel (I) zu einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat oder physiologisch funktionellen Derivat davon umfaßt.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 26 bis 30, das ferner den Schritt der Umwandlung der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon zu einer anderen Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat oder physiologisch funktionellen Derivat davon umfaßt.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Verwendung in der Therapie.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Prophylaxe oder Behandlung einer Herpesvirusinfektion in einem Tier.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Prophylaxe oder Behandlung eines Zustands oder einer Krankheit, der/die mit einer Herpesvirusinfektion in einem Tier verbunden ist.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung einer Herpesvirusinfektion, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe, die aus Herpes simplex-Virus 1, Herpes simplex-Virus 2, Cytomegalovirus, Epstein-Barr-Virus, Varicella zoster-Virus, humanem Herpesvirus 6, humanem Herpesvirus 7 und humanem Herpesvirus 8 besteht.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung eines Zustands oder einer Krankheit, der/die mit einer Herpesvirusinfektion verbunden ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 umfaßt, zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung einer Herpesvirusinfektion in einem Tier.