ES2242028T3

ES2242028T3 - Derivados de pirazolo(1,5-a)piridina.

Info

Publication number: ES2242028T3
Application number: ES02733945T
Authority: ES
Inventors: Kristjan Gudmundsson; Brian A. Johns
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 2001-04-27
Filing date: 2002-04-05
Publication date: 2005-11-01
Anticipated expiration: 2022-04-05
Also published as: WO2002088124A2; ATE296826T1; US7030134B2; US20040142941A1; US20050192303A1; AU2002305143A1; WO2002088124A3; DE60204452T2; EP1385847A2; US20050192295A1; DE60204452D1; US6962914B2; JP2004527560A; EP1385847B1

Abstract

Un compuesto de la **fórmula** en la que: R1 se selecciona entre el grupo constituido por halo, Ay, het, -NR7R8, -NR7Ay, -NHhet, -NHR10Ay y ¿NHR10het; cada uno de R7 y R8 es el mismo o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, - OR9, -C(O)R9, -CO2R9, -C(O)NR9R11- C(S)NR9R11, - C(NH)NR9R11, -SO2R10, -SO2NR9R11, -R10 cicloalquilo, - R10OR9, -CH(R10OR9)2, -R10C(O)R9, -R10CO2R9, - R10C(O)NR9R11, -R10C(S)NR9R11, -R10C(NH)NR9R11, -R10SO2R10, -R10SO2NR9R11, -R10SO2NHOCOR9, -R10NR9R11, - R10NHCOR9, -R10NHSO2R9 y ¿R10NHC(NH)NR9R11; y cada uno de R9 y R11 es el mismo o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R10cicloalquilo, -R10OH, -R10(OR10)w, siendo w = 1-10, y ¿R10NR10R10; cada R10 es el mismo o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo; Ay es arilo;het es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5 o 6 miembros; n es 0, 1 o 2; R2 se selecciona entre el grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR7, -OAy, -Ohet, -OR10het, -S(O)nR9, -S(O)nAy, -S(O)nhet, -S(O)nNR7R8, -NR7R8, -NHhet, -NHR10Ay, - NHR10het, -R10NR7R8 y ¿R10NR7Ay; Y es N o CH; R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, het, - OR7, -OAy, -C(O)R7, (O)Ay, -CO2R7, -CO2Ay, -SO2NHR9, - NR7R8, -NR7Ay, -NHhet, -NHR10het, -R10OR7, -R10OAy, - R10NR7R8 y R10NR7Ay; y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de pirazolo[1,5-a]piridina.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de estos compuestos en terapia. Más en particular, la presente invención se refiere a compuestos para profilaxis y terapia de infecciones de virus de herpes.

De los virus de DNA, los del grupo de herpes son fuente de las enfermedades virales más comunes en el hombre. El grupo incluye los virus de herpe simple de tipo 1 y 2(HVS), virus de varicela zóster (VZV), citomegalovirus (CMV), virus de Epstein-Barr (EBV), virus de herpe humano de tipo 6 (HHV-6), virus de herpe humano de tipo 7 (HHV-7) y virus de herpe humano de tipo 8 (HHV-8). HSV-1 y HSV-2 son algunos de los agentes infecciosos más comunes en el hombre. La mayoría de estos virus son capaces de persistir en las células neutras del huésped; una vez infectados, los individuos tienen el riesgo de manifestaciones clínicas recurrentes de infección que pueden ser destemplanzas tanto físicas como fisiológicas.

Los virus de herpe simple (HSV-1 y 2) son los agentes causales de herpes labial y genital. A menudo, la infección por HSV se caracteriza por lesiones extensivas y debilitantes de la piel, boca y/o genitales. Las infecciones primarias pueden ser subclínicas, aunque tienden a ser más severas que las infecciones en individuos previamente expuestos al virus. Las infecciones oculares por HSV pueden conducir a queratitis o cataratas, perjudicando así la visión del huésped. La infección de un recién nacido, en pacientes inmunocomprometidos o la penetración de la infección en el sistema nervioso central puede ser fatal. Sólo en EE.UU., 40 millones de individuos son infectados por HSV-2, un número que se espera que aumente a 60 millones en 2007. Más del 80% de los individuos infectados por HSV-2 desconocen que son portadores del virus y lo transmiten, y de los que han sido diagnosticados, sólo el 20% recibe terapia oral. El resultado neto es que recibe tratamiento menos del 5% de la población infectada. Análogamente, de los 530 millones de individuos portadores en el mundo del virus HSV-1, no recibe tratamiento el 81% de la población sintomática. No existe cura para la infección por HSV y, una vez infectados, los individuos son portadores de virus en estado durmiente para toda la vida. La reactivación del virus desde el período latente se produce periódicamente y puede ser desencadenada por tensión, factores ambientales y/o supresión del sistema inmune del huésped. Actualmente, el uso de análogos nucleósidos tales como valaciclovir (VALTREX®) y aciclovir (ZOVIRAX®) es el patrón de cuidado para tratar los brotes de virus de herpe genital.

El virus zóster de varicela (VZV), (también conocido como virus de herpes zóster), es un virus de herpes que causa varicela y erupción de vesículas en la piel. La varicela es la enfermedad principal producida en un huésped sin inmunidad y, en niños, es una enfermedad benigna caracterizada por una erupción vesicular y fiebre. Las vesículas de de la piel o zóster es una forma recurrente de enfermedad que se presenta en adultos que antes se habían infectado con VZV. Las manifestaciones clínicas del zóster se caracterizan por neuralgias y erupción de vesículas en la piel que tienen una distribución unilateral y dermatomal. La extensión de la inflamación puede conducir a parálisis y convulsiones. Puede presentarse coma si las meninges quedan afectadas. El VZV es una preocupación seria en pacientes que reciben fármacos inmunosupresores para fines de trasplantes o para tratamiento de la neoplasia maligna y es una seria preocupación de pacientes de AIDS debido al empeoramiento de su sistema inmune.

Al igual que otros virus de herpes, la infección por CMV conduce a una asociación de virus y huésped durante toda la vida. La infección genital derivada de la infección de la madre durante el embarazo puede dar lugar a efectos clínicos tales como la muerte o una enfermedad importante (microcefalia, hepatosplenomegalia, ictericia, retraso mental), retinitis que conduce a ceguera o, en formas severas, impedimento para desarrollarse y susceptibilidad a infecciones en pecho y oído. La infección por CMV en pacientes que son inmunocomprometidos, por ejemplo, como resultado de malignidad, el tratamiento con fármacos inmunosupresores después de trasplante o infección con VIH, puede originar retinitis, neumonitis, trastornos gastrointestinales y enfermedades neurológicas. La infección por CMV está asociada también con enfermedades y dolencias cardiovasculares, incluidas restenosis y ateroesclerosis.

La principal enfermedad causada por EBV es mononucleosis infecciosa aguda o crónica (fiebre glandular). Entre los ejemplos de otras enfermedades por EBV o asociadas con EBV están incluidas la enfermedad linfoproliferativa, que frecuentemente se presenta en personas con inmunodeficiencia celular congénita o adquirida, enfermedad linfoproliferativa unida a X que se presenta en concreto en muchachos, tumores de células B asociadas a EBV, enfermedad de Hodgkin, carcinoma nasofaríngeo, linfoma de Burkitt, linfoma no de Hodgkin, timomas y leucoplaquia oral vellosa. Se han encontrado también infecciones por EBV asociadas a una variedad de tumores derivados de células epiteliales de los tractos respiratorios inferior y superior, incluidos los pulmones. La infección por EBV también se ha asociado con otras enfermedades y dolencias, entre ellas, síndrome de fatiga crónica, esclerosis múltiple y enfermedad de Alzheimer.

El HHV-6 ha revelado ser un agente causal del infantum subitum en niños y de rechazo de riñón y neumonía intersticial en pacientes con trasplante de riñón y médula espinal, respectivamente, y puede estar asociado con otras enfermedades tales como esclerosis múltiple. Hay evidencia también de represión de los recuentos de células lisas en pacientes con trasplante de médula ósea. El HHV-7 es de una etiología de enfermedad indeterminada.

El virus de hepatitis B (HBV) es un patógeno viral de gran importancia mundial. El virus está etiológicamente asociado con el carcinoma hepatocelular primario y se cree que causa el 80% del cáncer de hígado en el mundo. Los efectos clínicos de la infección con HBV incluyen dolor de cabeza, fiebre, malestar, náuseas, vómitos, anorexia y dolores abdominales. Usualmente, la replicación del virus se controla por la respuesta inmune, con un período de recuperación de semanas o meses en las personas, pero la infección puede ser más severa y conducir a una enfermedad hepática crónica persistente mencionada antes.

Breve sumario de la invención

De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I):

1

en la que:

R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por halo, Ay, het, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -NHR^{10}Ay y -NHR^{10}het;

cada uno de R^{7} y R^{8} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -OR^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}-C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -CH(R^{10}OR^{9})_{2}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHCOR^{9},
-R^{10}NHSO_{2}R^{9} y -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}; y

cada uno de R^{9} y R^{11} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OH, -R^{10}(OR^{10})_{w}, siendo w = 1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};

cada R^{10} es el mismo o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo;

Ay es arilo;

het es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5 o 6 miembros;

n es 0, 1 o 2;

R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het,
-OR^{7}, -OAy, -Ohet, -OR^{10}het, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}het, -S(O)_{n}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NHhet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}het, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay;

Y es N o CH;

R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -C(O)R^{7}, (O)Ay, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -SO_{2}NHR^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -NHR^{10}het, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}OAy, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay;

q es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;

cada R^{5} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -C(O)R^{9}, C(O)Ay, -C(O)het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)NHR^{10}het, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}het, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8},
-R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, ciano, nitro y azido; o

dos grupos R^{5} adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, forman un ciclo alquilo C_{5-6} o arilo;

p es 1, 2 o 3, y

cada R^{6} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -OR^{10}Ay, -OR^{10}het, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)NHR^{10}Ay, -C(O)NHR^{10}het, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}het, S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, S(O)_{2}NR^{7}Ay, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, NHhet, NHR^{10}Ay, NHR^{10}het, R^{10}cicloalquilo, R^{10}Ay, R^{10}het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}-O-C(O)R^{9}, -R^{10}-O-C(O)Ay, -R^{10}-O-C(O)het, -R^{10}-O-S(O)_{n}
R^{9}, R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11},
-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, ciano, nitro y azido; o

dos grupos R^{6} adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo C_{5-6} o un grupo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos; o

R^{6} está en la posición 6 y R^{6} y R^{1}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un cicloalquilo C_{5-6} o un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos;

en la que Y es CH, R^{3} no es -NR^{7}Ay;

y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I). En una realización, la composición farmacéutica comprende además un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un agente antiviral seleccionado entre el grupo constituido por aciclovir y valaciclovir.

En un tercer aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para la profilaxis o el tratamiento de una infección por virus de herpes en un animal. El procedimiento comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptable. La infección viral por herpes puede ser cualquiera de virus 1 simple de herpes, virus 2 simple de herpes, citomegalovirus, virus de Epstein Barr, virus zóster de varicela, virus 6 de herpes humano, virus 7 de herpe humano y virus 8 de herpes humano.

En un cuarto aspecto, se proporciona un procedimiento para profilaxis o tratamiento de dolencias o enfermedades asociadas con una infección viral por herpes en un animal. El procedimiento comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales, farmacéuticamente aceptable,

En otro aspecto, se proporciona un procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula (I) en la que Y es N, R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -OR^{10}het, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)het, -S(O)nNR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NHhet, NHR^{10}Ay, -NHR^{10}het, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay; y R^{3} y R^{4} son hidrógeno.

El procedimiento comprende las etapas de:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII)

2

en la que q, R^{5}, p y R^{6} son lo definido antes en relación con compuestos de fórmula (I);

con un compuesto de fórmula (X):

3

para preparar un compuesto de fórmula (IX):

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4

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(b) halogenar el compuesto de fórmula (IX) para preparar un compuesto de fórmula (I-A)

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5

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en la que Hal es halo; y

(c) opcionalmente:

(1): reemplazar el halógeno de C-7 del compuesto de fórmula (I-A) con una amina nucleófila seleccionada entre el grupo constituido por -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -NHR^{10}Ay y -NHR^{10}het; o

(2): acoplar el compuesto de fórmula (I-A) con un compuesto de un metal seleccionado entre el grupo constituido por Ay-M^{3} y het-M^{3}, en los que M^{3} es -B(OH)_{2}, -B(ORa)_{2}, -B(Ra)_{2}, -Sn(Ra)_{3}, Zn-haluro, Zn-Ra o Mg-haluro, siendo Ra alquilo o cicloalquilo y haluro es halo;

para preparar un compuesto de fórmula (I-B)

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6

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en la que R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por Ay, het, -NR^{7}R^{8}, NR^{7}Ay, NHhet, -NHR^{10}Ay y -NHR^{10}het.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) en la que Y es N; R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -Ohet, -OR^{10}Het, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}het, -S(O)nNR7R8, -NR^{7}R^{8}, -NHhet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}het, -R^{10}R^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay; R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, het, -C(O)R^{7}, C(O)Ay, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -SO_{2}NHR^{9}, -NR^{7}R^{8}, grupos en los que ni R^{7} ni R^{8} son H; -NR^{7}Ay, en el que R^{7} no es H; -R^{10}OR^{7}, -R^{10}OAy, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay; y R^{4} es H.

El procedimiento comprende las etapas de

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(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVI):

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7

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en la que q, R^{5}, p y R^{6} son lo definido antes en relación con los compuestos de fórmula (I),

con un compuesto de fórmula (X)

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8

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para preparar un compuesto de la fórmula (IX):

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9

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(b) halogenar el compuesto de fórmula (IX) para preparar un compuesto de fórmula (I-A):

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10

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en la que Hal es halo; y

(c) opcionalmente,:

(2): acoplar el compuesto de fórmula (I-A) con un compuesto de un metal seleccionado entre el grupo constituido por Ay-M^{3} y het-M^{3} en los que M^{3} es B(OH)_{2}, -B(ORa)_{2}, -B(Ra)_{2}, -Sn(Ra)_{3}, Zn-haluro, Zn-Ra o Mg-haluro, en los que Ra es alquilo o cicloalquilo y haluro es halo;

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para preparar un compuesto de fórmula (I-B):

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11

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en la que R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por Ay, het, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -NHR^{10}Ay y -NHR^{10}het.

En otro aspecto, la presente invención proporciona otro procedimiento para preparar compuestos de la fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales, en los que Y es N y R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -OR^{10}het, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}
Ay, -S(O)_{n}het, -S(O)_{n}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NHhet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}het, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay. El procedimiento comprende las etapas de:

(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XX):

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12

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en la que q, R^{5}, p y R^{6} son lo definido antes en relación con los compuestos de fórmula (I);

con un compuesto de fórmula (X)

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13

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para preparar un compuesto intermedio;

(b) oxidar el compuesto intermedio para preparar un compuesto de fórmula (IX):

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(c) halogenar el compuesto de fórmula (IX) para preparar un compuesto de fórmula (I-A)

15

en la que Hal es halo; y

(d) opcionalmente:

(1): reemplazar el halógeno de C-7 del compuesto de fórmula (I-A) con una amina nucleófila seleccionada entre el grupo constituido por -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, NHR^{10}Ay y -NHR^{10}Het; o

para preparar un compuesto de fórmula (I-B):

16

En otro aspecto, la presente invención proporciona otro procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I). El procedimiento comprende las etapas de

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXII):

17

en la que q, R^{5}, p y R^{6} son lo definido antes en relación con los compuestos de fórmula (I), y X^{1} se selecciona entre el grupo constituido por cloro, bromo y yodo;

con un compuesto de fórmula (XXIV)

18

en la que Y, R^{2}, R^{3} y R^{4} son lo definido antes en relación con los compuestos de fórmula (I) y M^{2} se selecciona entre el grupo constituido por -B(OH)_{2}, -B(ORa)_{2}, -B(Ra)_{2}, -Sn(Ra)_{3},Zn-haluro, ZnRa y Mg-haluro, en los que Ra es alquilo o cicloalquilo y haluro es halo;

para preparar un compuesto de fórmula (IX):

19

20

en la que Hal es halo; y

(c) opcionalmente:

para preparar un compuesto de fórmula (I-B):

21

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) radioamarcado o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales, farmacéuticamente aceptable. En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) tritiado o una una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) biotinilado o una una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso en terapia.

En otro aspecto más, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso en la profilaxis o tratamiento de una infección viral por herpes.

En otro aspecto más, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso en la profilaxis o tratamiento de dolencias y enfermedades asociadas con una infección viral por herpes en un animal.

En otro aspecto más, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento la profilaxis o el tratamiento de una infección viral por herpes en un animal, en particular, en personas.

En otro aspecto más, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades y dolencias asociadas con una infección viral por herpes en animales, en especial, en personas.

Descripción detallada de la invención

Tal como se usa aquí, "un compuesto de la invención" o "un compuesto de fórmula (I)" significa un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales, farmacéuticamente aceptable. Análogamente, con respecto a intermedios aislables tales como, por ejemplo, compuestos de fórmula (VIII), (IX), (XVI), (XX) y (XXII), la frase "un compuesto de fórmula (número)" significa un compuesto que tiene esa fórmula o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales, farmacéuticamente aceptable.

Tal como se usan aquí, los términos "alquilo" (y alquileno) se refieren a cadenas lineales o ramificadas de hidrocarburo que contienen de 1 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de "alquilo" tal como se usa aquí incluyen, aunque no únicamente, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isobutilo, isopropilo y t-butilo. Los ejemplos de "alquileno", tal como se usa aquí, incluyen, pero no únicamente, metileno, etileno, propileno, butileno e isobutileno. "Alquilo" incluye también alquilo sustituido. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por mercapto, nitro, ciano y halo. Un grupo alquilo particular es perpalo alquilo, tal como trifluorometilo.

Tal como se usa aquí, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico no aromático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono y ningún doble enlace carbono-carbono. El término "cicloalquilo" incluye, a modo de ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclostilos. "Cicloalquilo" incluye también cicloalquilo sustituido. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido en un carbono disponible con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por mercapto, nitro, ciano, halo y alquilo.

Tal como se usa aquí, el término "alquenilo" (y alquenileno) se refiere a cadenas lineales o ramificadas de hidrocarburo que contienen de 2 a 8 átomos de carbono y al menos un, y hasta como máximo tres, dobles enlaces carbono-carbono. Los ejemplos de "alquenilo" tal como se usa aquí incluyen, aunque no únicamente, etenilo y propenilo. "Alquenilo" incluye también alquenilo sustituido. Los grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos en un carbono disponible con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por mercapto, nitro, ciano, halo y alquilo.

Tal como se usa aquí, el término "cicloalquenilo" se refiere a un anillo carbocíclico no aromático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono (a no ser que se indique lo contrario) y hasta tres dobles enlaces carbono-carbono. El término "cicloalquenilo" incluye, a modo de ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, "ciclohexenilo". "Cicloalquenilo" incluye también cicloalquenilo sustituido. El cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido en un carbono disponible con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por mercapto, nitro, ciano, halo y alquilo.

El término "alquinilo" (y alquinileno), tal como se usa aquí, se refiere a cadenas lineales o ramificadas de hidrocarburo que contienen de 2 a 8 átomos de carbono y al menos un, y hasta como máximo tres, triples enlaces carbono-carbono. Los ejemplos de "alquinilo" tal como se usa aquí incluyen, aunque no únicamente, etinilo,y propinilo."Alquinilo" incluye también alquinilo sustituido. Los grupos alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos en un carbono disponible con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por mercapto, nitro, ciano, halo y alquilo.

El término "halo" o "halógeno" se refiere a los elementos flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "arilo" se refiere a grupos carbocílicos monocíclicos y grupos carbocíclicos bicíclicos condensados que tienen de 5 a 12 átomos de carbono y que tienen un anillo aromático como mínimo. Entre los ejemplos de grupos arilo particulares están incluidos, aunque no únicamente, fenilo y naftilo. "Arilo" incluye también arilo sustituido. Opcionalmente, los grupos arilo pueden estar sustituidos sobre un carbono disponible con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo, alquilo (incluidos perhaloalquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, cicloalcoxi, amino, mercapto, hidroxi, alquilhidroxi, alquilamina, cicloalquilamina, carboxi, carboxamida, sulfonamida, het, amidina, ciano, nitro y azido. Son grupo arilo particulares de acuerdo con la invención, fenilo y fenilo sustituido.

El término "heterocíclico" ("heterociclo") se refiere a grupos monocíclicos saturados o no saturados, no aromáticos, y a grupos bicíclicos condensados no aromáticos, que tienen el número especificado de miembros y que contienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. Entre los ejemplos de heterociclos particulares están incluidos, aunque no únicamente, terahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, pirano, oxetano, tietano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, 1,3-dioxalano, piperidina, piperazina, tetrahidropirimidina, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, tiazolidina, oxazolidina, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiofeno, etc. "Heterocíclico" incluye también heterocíclico sustituido. Los grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos en un carbono o heteroátomo disponible con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo, alquilo (incluido perhaloalquilo), alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, cicloalcoxi, amino, mercapto, hidroxi, alquilhidroxi, alquilamina, cicloalquilamina, carboxi, carboxamida, sulfonamida, het, amidina, ciano, nitro y azido. Entre los grupos heterocíclicos particulares de acuerdo con la invención están incluidos, aunque no únicamente, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina y piperazina, y sus variantes sustituidas.

El término "heteroarilo" se refiere a grupos monocíclicos aromáticos y a grupos bicíclicos aromáticos condensados que tienen el número especificado de miembros y que contienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. Entre los ejemplos de heteroarilos particulares están incluidos, aunque no únicamente, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indol e indazol. "Heteroarilo" incluye también heteroarilo sustituido. Los grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos sobre un carbono o heteroátomo disponible con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo, alquilo (incluido perhaloalquilo), alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, cicloalcoxi, amino, mercapto, hidroxi, alquilhidroxi, alquilamina, cicloalquilamina, carboxi, carboxamida, sulfonamida, het, amidina, ciano, nitro y azido. Entre los grupos heteroarilo particulares de acuerdo con la invención están incluidos, aunque no únicamente, piridina, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol y pirimidina, y sus variantes sustituidas.

El término "miembros" (y sus variantes) en el contexto de los grupos heterocíclicos y heteroarilo se refiere a la totalidad de átomos de carbono y los heteroátomos N, O y/o S que forman el anillo. Así por ejemplo, un ejemplo de un anillo heterocíclico de 6 miembros es piperidina, y un ejemplo de un anillo hetroarilo de 6 miembros es piridina.

Tal como se usa aquí, el término "opcionalmente" significa que se puede(n) presentar o no la(s) circunstancia(s) que se describe(n) luego, e incluye tanto la(s) circunstancia(s) que se presenta(n) como la(s) que no se presenta(n).

La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I):

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en la que:

R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por halo, het, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -NHR^{10}Ay y -NHR^{10}het;

cada R^{7} y R^{8} es el mismo o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -OR^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}-C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -CH(R^{10}R^{9})_{2}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9} y
-R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}; y

cada R^{9} y R^{11} es el mismo o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OH, -R^{10}(OR^{10})_{w}, siendo w = 1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};

Ay es arilo;

het es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5 o 6 miembros;

n es 0, 1 o 2;

R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het,
-OR^{7}, -OAy, -Ohet, -OR^{10}het, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}het, -S(O)_{n}R^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -Nhhet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}het, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay;

Y es N o CH;

q es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;

dos grupos R^{5} adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un ciclo alquilo C_{5-6} o arilo;

p es 1, 2 o 3, y

R^{6} está en la posición 6 y R^{6} y R^{1}junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo C_{5-6} o heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos;

en la que Y es CH, R^{3} no es -NR^{7}Ay;

y sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales, farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de fórmula (I) incluyen los compuesto definidos en los que al menos uno de R^{1} y R^{2} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo. Los grupos Ay, het, -NR^{7}Ay, -NHhet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}het, -OAy, -Ohet, -OR^{10}het, -S(O)_{n}het y -R^{10}NR^{7}Ay son ejemplos de grupos que contienen un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo. En una realización, los compuestos de la presente invención incluyen los compuestos definidos en los que al menos uno de R^{1} y R^{2} contiene un resto heterocíclico o heteroarilo tal como het, -NHhet, -NHR^{10}het, -Ohet, -OR^{10}het y -S(O)_{n}
het.

Otra clase de compuestos de fórmula (I) incluye los compuestos definidos en los que R^{1} no contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo. En esta realización, R^{1} típicamente es halo o -NR^{7}R^{8}. En otra clase de compuestos de fórmula (I), R^{2} no contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo. En esta realización, R^{2} típicamente se selecciona entre el grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -OR^{7}, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}NR^{7}R^{8}, NR^{7}R^{8} y R^{10} NR^{7}R^{8}. En otra clase de compuestos de fórmula (I), R^{1} no contiene un resto heterocílico o heteroarilo, pero puede contener un resto arilo. En esta realización, R^{1} típicamente se selecciona entre el grupo constituido por halo, Ay, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay y -NHR^{10}Ay. En otra clase más de compuestos de fórmula (I), R^{2} no contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo, pero puede contener un resto arilo. En esta realización, R^{2} típicamente se selecciona entre el grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, -OR^{7}, -OAy, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NHR^{10}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10} NR^{7}Ay.

En una realización, R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por halo, Ay, het, -NR^{7}R^{8}, -NHhet, -NHR^{10}Ay y NHR^{10}het, o cualquier subconjunto de ellos. Más en particular, R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por het, -NR^{7}R^{8}, -NHhet y-NHR^{10}het o cualquier subconjunto de ellos. En una realización, se definen compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} es -NR^{7}R^{8} o het.

Más específicamente, R^{1} se puede seleccionar entre el grupo constituido por Cl, Ay, Ay sustituido con halo, -NH_{2}, -NH-alquilo, -NH-cicloalquilo, -N(alquilo)(alquilo), het, -Nalquilo-O-alquilo y NHAy, o cualquiera de sus subconjuntos. Son ejemplos específicos de algunos grupos R^{1} particulares los seleccionados entre el grupo constituido por Cl, 4-fluorofenilo, -NH_{2}, -NH-metilo, -N(CH_{3})_{2}, -NH-ciclopentilo, -NH-ciclopropilo, -NH-isopropilo, -NH-fenilo, -N(CH_{2})OCH_{3} y pirrolidina, o cualquier subconjunto de ellos.

En una realización, R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por het, -OR^{7}, -Oay, -Ohet, -OR^{10}het, -S(O)_{n}R^{9}, S(O)_{n}Ay, -NR^{7}R^{8}, -NHhet y NHR^{10}het, o cualquier subconjunto de ellos. Más en particular, R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por het, -NR^{7}R^{8}, -NHhet y NHR^{10}, o cualquier subconjunto de ellos. En una realización, R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por het, -NR^{7}R^{8} y -NHhet o cualquier subconjunto de ellos. En una realización, R^{2} es -NR^{7}R^{8}.

En una realización, R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por -NH_{2}, -NH-alquilo, -NH-cicloalquilo, -N(alquilo)(alquilo), het (por ejemplo, pirrolidina), -NHhet y NH-alquilo-het, o cualquier subconjunto de ellos. Más en particular, R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por -NH-alquilo y -NH-cicloalquilo, o cualquier subconjunto de ellos.

Se seleccionan ejemplos específicos de algunos grupo R^{2} particulares entre el grupo constituido por -NH_{2}, -NH-metilo, -NH-etilo, -NH-propilo, -NH-isopropilo, -NH-ciclopropilo, -NH-butilo, -NH-isobutilo, -NH-ciclobutilo, -NH-ciclopentilo, -NH-ciclohexilo, -NH(CH_{2})_{2}OCH_{3} y pirrolidina (por ejemplo, pirrolidina unida a través de N).

En una realización, R^{7} y R^{8} son iguales sí o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, R^{10}-cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, R^{10}NR^{9}R^{11}, -C(O)R^{9} y R^{10}CO_{2}R^{9}, o cualquier subconjunto de ellos. Más en particular, cada R^{7} y cada R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo y R^{10}-cicloalquilo, o cualquier subconjunto de ellos. En una realización, cada R^{7} y cada R^{8} son iguales Más en particular, R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y cada uno de ellos se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo o cicloalquilo o cualquier subconjunto de ellos.

El grupo -R^{10}(OR^{10})_{w} en la definición de R^{9} y R^{11} se refiere a una cadena lineal de PEG. En una realización, cada R^{9} y cada R^{11} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo y -R^{10}-cicloalquilo, o cualquier subconjunto de ellos. Más en particular, cada R^{9} y cada R^{11} son iguales o diferentes y se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por H y alquilo, o cualquier subconjunto de ellos.

En una realización, R^{10} es alquilo o cicloalquilo; más en particular, alquilo.

En una clase de compuestos de fórmula (I), Y es CH. En otra clase de compuestos de fórmula (I), Y es N.

En otra realización, los compuestos de fórmula (I) incluyen los compuestos definidos en los que al menos uno de R^{3} y R^{4} incluye un resto heterocíclico o heteroarilo. Otra realización incluye los compuestos de fórmula (I) en los que ni R^{3} ni R^{4} contienen un resto heterocíclico o heteroarilo. Otra realización incluye los compuestos de fórmula (I) en los que ni R^{3} ni R^{4} contienen un resto heterocíclico o heteroarilo. De las realizaciones descritas en lo anterior con respecto a R^{1} y R^{2}, un experto en la técnica puede determinar fácilmente los grupos que definen R^{3} y R^{4} que contienen o excluyen restos arilo, heterocíclicos y/o heteroarilo.

En una realización, R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, Ay, -OR^{7}, -CO_{2}R^{7}, NR^{7}R^{8}, -R^{10}OR^{7} y -R^{10}NR^{7}R^{8}, o cualquier subconjunto de ellos. Más en particular, R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, -OR^{7} y -NR^{7}R^{8}, o cualquier subconjunto de ellos. En una realización particular, R^{3} es H o alquilo: En una realización, R^{3} es H.

En una realización, R^{4} se selecciona entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, Ay, -OR^{7}, -CO_{2}R^{7}, NR^{7}R^{8}, -R^{10}OR^{7} y -R^{10}NR^{7}R^{8}, o cualquier subconjunto de ellos. Más en particular, R^{4} se selecciona entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, -OR^{7} y -NR^{7}R^{8}, o cualquier subconjunto de ellos. En una realización particular, R^{4} es H o alquilo. En una realización, R^{4} es H.

En una realización, q es 0, 1 o 2. En una realización particular, q es 0. En otra realización particular, q es 1. En una realización, q es 2 y opcionalmente dos grupos R^{5} adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo. La frase "dos grupos R^{5} adyacentes" se refiere a dos grupos R^{5}, cada uno unido a átomos de carbono adyacentes en el anillo de fenilo. En una realización en la que dos grupos R^{5} adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un cicloalquilo o arilo, q es, típicamente, 2, 3, 4 o 5; más típicamente 2.

R^{5} puede estar en la posición orto, meta y/o para.

Otra clase de compuesto de fórmula (I) incluye los compuestos definidos en los que al menos un grupo R^{5} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (en una realización, un resto heterocíclico o heteroarilo) y dos grupos R^{5} adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, no forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo. Otra clase de compuestos de fórmula (I) incluye aquellos compuestos definidos en los que q es 3, 4 o 5, al menos un grupo R^{5} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (en una realización, un resto heterocíclico o heteroarilo) y dos grupos R^{5} adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo. Otra clase de compuestos de fórmula (I) incluye los compuestos definidos en los que ningún grupo R^{5} contiene un resto arilo, heterocílico o heteroarilo (o, en una realización, ningún grupo R^{5} contiene un resto heterocíclico o heteroarilo) y dos grupos R^{5} adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, no forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo. Otra clase de compuestos de fórmula (I) incluye los compuestos definidos en los que q es 2, 3, 4 o 5, ningún grupo R^{5} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (o, en una realización, ningún grupo R^{5} contiene un resto heterocíclico o heteroarilo) y dos grupos R^{5} adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo.

En las realizaciones en las que dos grupo R^{5} adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, forman un cicloalquilo o arilo, cada grupo R^{5} puede ser el mismo o diferente y típicamente se selecciona entre el grupo constituido por alquilo y alquenilo. Por ejemplo, en una realización, dos grupos adyacentes son alquilo y, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo cicloalquilo tal como:

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Los expertos en la técnica pueden identificar fácilmente, visto este ejemplo, realizaciones adicionales, incluidas aquellas en las que dos grupos R^{5} adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo arilo. En una realización particular, se definen compuestos de fórmula (I) en los que dos grupos R^{5} adicionales adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, no forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo.

En una realización, los grupos R^{5} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8},
-NR^{7}Ay, -NHR^{10}Ay, ciano, nitro y azido, o cualquier subconjunto de ellos. Más en particular, cada grupo R^{5} es el mismo o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por Ay, het, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, NR^{7}Ay, ciano, nitro, y azido, o cualquiera de sus subconjuntos. En una realización particular, cada grupo R^{5} es el mismo o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8} y ciano, o cualquiera de sus subconjuntos.

Más específicamente, en una realización, se definen los compuestos de fórmula en los que R^{5} es H, halo (por ejemplo, flúor, cloro o bromo), alquilo (por ejemplo, metilo), O-alquilo (por ejemplo, O-metilo, O-isobutilo y

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ciano, -NH-CH_{3} y -N(CH_{3})_{2}, o cualquiera de sus subconjuntos.

En particular, p es 1 o 2, más en particular, 1.

R^{6} puede estar en la posición 4, 5 o 6. En una realización, p es 1 y R^{6} está en la posición C-6. En una realización, p es 2 y un R^{6} está en la posición de C-5 y un R^{6} está en la posición de C-6 (lo que define una clase de compuestos de fórmula (I) que tienen dos grupos R^{6} adyacentes).

Otra clase de compuestos de fórmula (I) incluye los compuestos definidos en los que al menos un grupo R^{6} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (en una realización, un resto heterocíclico o heteroarilo) y dos grupos R^{6} adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, no forman un cicloalquilo C_{5-6} o un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 hateroátomos. Otra clase de compuestos de fórmula (I) incluye los compuestos definidos en los que q es 3, al menos un grupo R^{6} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (o, en una realización, un resto heterocíclico o heteroarilo) y dos grupos R^{6} adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, forman un cicloalquilo C_{5-6} o un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos. Una clase particular de compuestos de fórmula (I) incluye los compuestos definidos en los que ningún grupo R^{6} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (o, en una realización, ningún grupo R^{6} contiene un resto heterocíclico o heteroarilo) y dos grupos R^{6}, adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, no forman un cicloalquilo C_{5-6} o un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos. Otra clase de compuestos de fórmula (I) incluye los compuestos definidos en los que p es 2 o 3, ningún grupo R^{6} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (en una realización, ningún grupo R^{6} contiene un resto heterocíclico o heteroarilo) y dos grupos R^{6} adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, forman un cicloalquilo C_{5-6} o un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos.

En las realizaciones en las que los grupos R^{6} adyacentes (o R^{6} y R^{1}), junto con los átomos a los que están unidos, forman un cicloalquilo C_{5-6} o un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos, los grupos R^{6} pueden ser iguales o diferentes y típicamente se seleccionan entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8} y -S(O)_{n}R^{9}. Por ejemplo, en una realización, dos grupos R^{6} adyacentes son -OR^{7} y, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo heterocíclico tal como:

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En otra realización, dos grupos R^{6} adyacentes son alquilo y, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo cicloalquilo tal como

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En otra realización, dos grupo R^{6} adyacentes se definen como -OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, respectivamente y, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo heterocíclico tal como:

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Los expertos en la técnica pueden identificar fácilmente, sobre la base de estos ejemplos, realizaciones adicionales, como pueden ser realizaciones en las que R^{6} está en la posición 6 y R^{6} y R^{1}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un cicloalquilo C_{5-6} o un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros. En una realización particular, dos grupos R^{6} o R^{6} y R^{1}, junto con los átomos a los que están unidos, no forman un cicloalquilo C_{5-6} o un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros.

En una realización, los R^{6} son iguales o diferentes entre sí y cada uno se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -C(O)het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)NHR^{10}het, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -NHR^{10}Ay, NHR^{10}het, -R^{10}OR^{9} y ciano, o cualquier subconjunto de ellos. Más en particular, cada grupo R^{5} es el mismo o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo, -OR^{7}, -C(O)het, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NHR^{10}het, -NR^{7}R^{8}, NR^{7}Ay, NHhet, NHR^{10}Ay, -NHR^{10}het,
-R^{10}OR^{9} y ciano, o cualquiera de sus subconjuntos. En una realización particular, cada grupo R^{5} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo, -OR^{7}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, NR^{2}Ay, NHhet, -NHR^{10}Ay y -NHR^{10}het, o cualquiera de sus subconjuntos.

Más específicamente, en una realización, R^{6} se selecciona entre el grupo constituido por Cl, Br, -O-alquilo, -O-alquilo-O-alquilo, -S-alquilo, -NH_{2}, -NH-alquilo, -NHR^{10}OR^{9}, -NH-cicloalquilo y NH-SO_{2}-alquilo, o cualquiera de sus subconjuntos. En una realización, R^{6} se selecciona entre el grupo constituido por Cl, Br, -O-CH_{3}, -O-(CH_{3})_{2}-O-CH_{3}, -S-CH_{3}, -NH_{2}, -NHCH(CH_{3})_{2}, -NH-ciclopropilo, -NH-ciclopentilo, NH(CH_{3})_{2}-O-CH_{3} y -NH-SO_{2}-CH_{3}, o cualquiera de sus subconjuntos. En una realización, R^{6} es halo, tal como Cl o Br. En una realización, R^{6} es trifluorometilo.

Ha de tenerse en cuenta que la presente invención incluye todas las combinaciones y subconjuntos de los grupos particulares descritos aquí en los anterior.

Entre los compuestos específicos de fórmula (I) están incluidos, aunque no únicamente:

N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-pirrolidinil)-4-pirimidinil]-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;

N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;

7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxilato de etilo;

ácido 7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluoro-fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxílico;

N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-6-(1-pirrolidinilcarbonil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;

7-ciclopentilamino-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-N,N-dimetilpirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxamida;

7-ciclopentilamino-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-N-dihidropirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxamida;

7-ciclopentilamino-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-N-[2-(4-morfolinil)etil]pirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxamida;

7-ciclopentilamino-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]pirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxamida;

7-ciclopentilamino-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]pirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxamida;

[7-ciclopentilamino-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]metanol;

N-ciclopentil-4[5,7-dicloro-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina;

N-{4-[5-cloro-7-(ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina;

N^{6},N^{7}-diciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-5,7-diamina;

5-cloro-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-N-isopropil-pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;

3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-N^{6},N^{7}-diisopropil-pirazolo[1,5-a]piridin-5,7-diamina;

N-ciclopentil-4-[5,7-dicloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina;

N-{4-[5-cloro-7-(ciclopentilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina;

5-cloro-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(3-metilfenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;

5-cloro-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-N-ciclopropil-2-(3-metilfenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;

5-cloro-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)pirimidin-4-il]-2-(3-metilfenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;

5-cloro-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;

4-[5-cloro-2-(4-fluorofenil)-7-(4-metil-1-piperazinil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina;

4-[5-cloro-2-(4-fluorofenil)-7-(1-piperidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina;

4-[5-cloro-2-(4-fuorofenil)-7-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina;

hidrocloruro de N-[5-cloro-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fuorofenil)pirazolo-[1,5-a]piridin-7-il]-N'-ciclopentilguanidina;

5-cloro-N-ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;

N-ciclopentil-4-[5,7-dicloro-2-(3-clorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina;

N-{4-[5-cloro-2-(3-clorofenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina;

N-{4-[5-cloro-7-(ciclopropilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina;

4-[5-cloro-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-7-(ciclopropilamino)-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenol;

5-cloro-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropil-2-[4-(ciclopropil-metoxi)fenil] pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;

4-[5-cloro-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-7-(ciclopentilamino)-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenol;

5-cloro-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopentil-2-[4-(ciclopropil-metoxi)fenil] pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;

5,7-dicloro-2-(4-metoxifenil)-3-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-a]-piridina;

N-{5-cloro-2-(4-metoxifenil)-3-[2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-ciclopentilamina;

N-{5-cloro-2-(4-metoxifenil)-3-[2-(metilsulfinil)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]-piridin-7-il}-N-

\newpage

N-{4-[5-cloro-7-(ciclopentilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}-2-pirimidinil}-N-ciclopropilamina;

4-{5-cloro-7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenol;

N-(4-{5-cloro-7-(ciclopentilamino)-2-[4-(cicloproilmetoxi)fenil]pirazolo[1,5-a]-piridin-3-il}-2-pirimidinil)-N-ciclopropilamina;

7-cloro-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-5-amina;

4,6-dibromo-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluoro-fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;

4,6-dibromo-3-[5-bromo-2-(ciclopentillamino)pirimidin-4-il]-N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;

6-cloro-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;

N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-5-metoxi-pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina; y

N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-5-(2-metoxietoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina, y

sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales, farmacéuticamente aceptables.

Entre los compuestos particulares de fórmula (I) están incluidos, aunque no únicamente:

5-cloro-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-il]-2-(3-metilfenilpirazolo[1,5-a]-piridin-7-amina;

4-[5-cloro-2-(4-fluorofenil)-7-(1-piperidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-ciclopentil-2-pirimidinamina;

4-[5-cloro-2-(4-fluorofenil)-7-(4-metil-1-piperazinil)pirazolo[1]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-piridinilamina;

4-[5-cloro-2-(4-fluorofenil)-7-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-ciclopentil-2-pirimidinamina;

hidrocloruro de N-[5-cloro-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil) pirazolo-[1,5-a]piridin-7-il]-N'-ciclopentilguanidina;

N-{4-[5-cloro-2-(3-clorofenil)-7-ciclopentilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina;

N-{4-[5-cloro-7-(ciclopililamino)-2-[4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina;

5-cloro-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropil-2-[4-(ciclopropil-metoxi)fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;

5-cloro-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopentil-2-[4-(ciclopropil-metoxi)fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;

N-{4-[5-cloro-7-(ciclopentilamino)-2-[4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopropillamina;

6-cloro-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;

N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-5-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-7-amina, y

N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-5-(2-metoxietoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina,

Los expertos en la técnica sabrán que los compuestos de la presente invención se pueden utilizar también en forma de una de sus sales, solvatos o derivados funcionales farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales convencionales formadas a partir de ácidos o bases inorgánicas u orgánicas así como de amonio cuaternario. Entre los ejemplos más específicos de sales de ácidos adecuados figuran las de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, perclórico, fumárico, acético, propiónico, succínico, glicólico, fórmico, láctico, maleico, tartárico, cítrico, palmoico, malónico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico (mesilato), naftaleno-2-sulfónico, bencenosulfónico, hidroxinaftoico, yodhídrico, málico, esteroico, tánico, etc. En una realización, los compuestos de fórmula (I) están en forma de la sal mesilato. Otros ácidos tales como oxálico, si bien no son en sí farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles como intermedios en la preparación de llos compuestos de la invención y sus sales aceptables. Entre los ejemplos más específicos de sales de bases adecuadas están incluidas las de sodio, litio, potasio, magnesio, aluminio, calcio, zinc, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina y procaína.

El término "solvato", tal como se usa aquí, se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (un compuesto de fórmula (I)) y un disolvente. A modo de ejemplo, son disolventes, agua, metanol, etanol o ácido acético.

El término "derivado fisiológicamente funcional", tal como se usa aquí, se refiere a cualquier derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, un éster o una amida de un compuesto de fórmula (I) que, después de ser administrado a un animal, en particular un mamífero tal como una persona, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente), un compuesto de la presente invención o un metabolito de él. Véase, por ejemplo, Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5ª. ed, vol. 1: Principles and Practice.

Los procedimientos para preparar sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los compuestos de fórmula (I) son convencionales en la técnica. Véase, por ejemplo, Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5ª. Ed, vol. 1: Principles and Practice

Como los expertos en la técnica sabrán, en los procedimientos descritos más adelante para la preparación de compuestos de fórmula (I), ciertos intermedios pueden estar en forma de sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales del compuesto. Los términos aplicados a cualquier intermedio empleado en los procedimientos de preparación de compuestos de fórmula (I) tienen el mismo significado que los términos empleados antes con respecto a los procedimientos de fórmula (I). Los procedimientos para preparar sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los intermedios son análogos a los procedimientos para preparar sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los compuestos de fórmula (I).

Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisómeras (por ejemplo, pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, o pueden presentar isomería cis-trans). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereómeros) y mezclas de ellos están incluidos en el ámbito de la invención. La presente invención cubre también los isómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula (I) como mezclas con los isómeros de ellos en los que uno o más centros quirales están invertidos. Análogamente, se entiende que los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas tautómeras que no son las presentadas en las fórmulas, y éstas también están incluidas en el ámbito de la presente invención.

La presente invención proporciona, además, compuestos de fórmula (I) para uso en terapia médica, por ejemplo, en el tratamiento o la profilaxis, incluida la supresión o recurrencia de síntomas, de una enfermedad viral en un animal, por ejemplo un mamífero tal como el hombre. Los compuestos de fórmula (I) son especialmente útiles para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades virales tales como infecciones virales de herpes. Entre las infecciones virales de herpes están incluidas, por ejemplo, virus de herpes simple 1 (HSV-1), herpes de virus simple 2 (HSV-2), citomegalovirus (VMV), virus de Epstein-Barr (EBV), virus zóster de varicela (VZV), virus de herpes humano 6 (HHV-6), herpes de virus humano-7 (HHV-7) y herpes de virus humano 8 (HHV-8). Así, los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento o la profilaxis de dolencias o enfermedades asociadas con infecciones por virus de herpes, en particular, dolencias o enfermedades asociadas con infecciones latentes por virus de herpes en un animal, por ejemplo un mamífero tal como el hombre. Por dolencias o enfermedades asociadas con infecciones virales de herpes se entiende una dolencia o enfermedad, excluida la infección viral perseo, que resulta de la presencia de una infección viral, tal como síndrome de fatiga crónica que está asociado con infección por EBV; y esclerosis múltiple que se ha asociado con infecciones virales tales como EBV y HHV-6. En la sección de antecedentes expuesta aquí antes, se describen ejemplos de tales dolencias o enfermedades.

Además de esas dolencias y enfermedades, los compuestos de la presente invención se pueden usar también para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades y dolencias cardiovasculares asociadas con infecciones por virus de herpes, en particular, ateroesclerosis, enfermedad arterial coronaria y restenosis y, especialmente, restenosis posterior a angioplastia (RFA). La restenosis es el estrechamiento de vasos sanguíneos que se puede presentar después de una lesión de la pared vascular, por ejemplo, una lesión causada por angioplastia con balón u otras técnicas quirúrgicas y/o diagnósticas, y se caracteriza por una proliferación excesiva de células de músculos lisos en las paredes del vaso sanguíneo tratado. Se cree que, en muchos pacientes que se han cometido a RFA, una infección viral, en particular por CMV y/o HHV-6, en el paciente, juega un papel fundamental en la proliferación de las células de los músculos lisos en el vaso coronario tratado. La restenosis se puede presentar después de varias técnicas quirúrgicas y/o diagnósticas, por ejemplo, cirugía de trasplante, injerto de vena, injerto de by-pass coronario y, muy comúnmente, después de angioplastia.

Es evidente, sobre la base de trabajos efectuados in vitro y in vivo, que la restenosis es un proceso multifactorial. Varias citoquinas y factores de crecimiento, actuando concertadamente, estimulan la migración y proliferación de células vasculares de músculos lisos (SMC) y la producción de material de matriz extracelular, que se acumula para ocluir el vaso sanguíneo. Además, supresores del crecimiento actúan para inhibir la proliferación de SMC y la producción de material de matriz extracelular.

Además, los compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles en el tratamiento o la profilaxis de dolencias y enfermedades asociadas con virus de hepatitis B o hepatitis C, virus de papiloma humano (HPV) y HHV.

La presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de una infección viral en un animal tal como un mamífero (por ejemplo, una persona), en particular, una enfermedad por virus de herpes, procedimiento que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I).

Tal como se usa aquí, el término "profilaxis" se refiere a la prevención total de infección, la prevención o presencia de síntomas en un sujeto infectado, la prevención o recurrencia de síntomas en un sujeto infectado, o la disminución de la severidad o frecuencia de síntomas de infección, dolencia o enfermedad viral.

Tal como se usa aquí, el término "tratamiento" se refiere a la eliminación parcial o total de síntomas o la disminución de la severidad de síntomas de infección, dolencia o enfermedad viral en el sujeto, o la eliminación o disminución de presencia viral en el sujeto.

Tal como se usa aquí, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto de fórmula (I) que es suficiente, en el sujeto al que se administra, para tratar o prevenir la enfermedad, dolencia o infección presente. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento de una infección por virus de herpes es una cantidad suficiente para tratar la infección por virus de herpes en el sujeto.

La presente invención también proporciona un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de dolencias o enfermedades asociadas con infecciones virales de herpes en un animal tal como un mamífero (por ejemplo, una persona), que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I), En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis del síndrome de fatiga crónica y esclerosis múltiple en un animal tal como un mamífero (por ejemplo, una persona), que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I), Este procedimiento es particularmente útil para el tratamiento o la profilaxis del síndrome de fatiga crónica y la esclerosis múltiples asociados con una infección latente por un virus de herpes.

En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de una dolencia cardiovascular tal como ateroesclerosis, una enfermedad arterial coronaria o restenosis (en particular, restenosis después de cirugía, como puede ser angioplastia), que comprende administrar al animal una cantidad antiviral terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I).

La presente invención proporciona, además, un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de los virus de hepatitis B o hepatitis C en un animal tal como mamífero (por ejemplo, una persona), que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I),

La presente invención proporciona, además, un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis del virus de papiloma humano en un animal tal como mamífero (por ejemplo, una persona), que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I),

La presente invención proporciona, además, un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis del HIV en un animal tal como mamífero (por ejemplo, una persona), que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I),

La presente invención también proporciona el uso del compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una infección viral en un animal tal como un mamífero (por ejemplo, el hombre), en particular, una infección viral de herpes; el uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolencias o enfermedades asociadas con una una infección viral de herpes; y el uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de los virus de la hepatitis B o la hepatitis C, virus de papiloma humano y HIV. En particular, la presente invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis del síndrome de fatiga crónica o la esclerosis múltiple. En una realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para al tratamiento o la profilaxis de una enfermedad cardiovascular, tal como restenosis y ateroesclerosis.

Los compuestos de fórmula (I) se administran convenientemente en forma de composiciones farmacéuticas. Tales composiciones se pueden presentar convenientemente para uso de manera convencional mezclados con uno o más vehículos diluyentes fisiológicamente aceptables.

Si bien es posible administrar terapéuticamente los compuestos de la presente invención como productos químicos sin formularlos, lo común es presentar el ingrediente activo como formulación o composición farmacéutica. La composición farmacéutica puede comprender un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. El(los) diluyente(s) debe(n) ser aceptable(s) en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para quien los toma.

Consecuentemente, la presente invención proporciona además una formulación o composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I). En una realización, la composición farmacéutica comprende además uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.

Las formulaciones incluyen las adecuadas para administración oral, parenteral (que incluye la administración subcutánea, por ejemplo, por inyección o con comprimidos nodriza, intradérmica, intratecal, intramuscular, por ejemplo, por comprimido nodriza e intravenosamente), rectal y tópica (incluida la administración dérmica, la bucal y la sublingual) aunque la vía de administración más adecuada puede depender, por ejemplo, del estado, edad y trastornos del paciente, así como de la dolencia o enfermedad viral que se está tratando. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de unidosis y se pueden preparar por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en farmacia galénica. Todos los procedimientos incluyen la etapa de asociar el(los) compuesto(s) activo(s) con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. Por lo general, las formulaciones se preparan poniendo en contacto, uniforme e íntimamente, el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o con ambos y luego, si es necesario, conformando el producto a la formulación deseada. Las formulaciones adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas (incluidas cápsulas de gel blando), sellos o comprimidos (por ejemplo, comprimidos masticables, en particular para administración pediátrica), conteniendo cada una de ellas una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como polvo o gránulos; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también puede estar presente como un bolus, eluctuario o

\hbox{una pasta.}

Un comprimido se puede hacer por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos se pueden hacer comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en forma libremente deslizante, tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con excipientes tales como aglutinantes (por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucílago de almidón o polivinilpirrolidona), cargas (por ejemplo, lactosa, azúcar, celulosa microcristalina, almidón de maíz, fosfato cálcico o sorbitol), lubricantes (por ejemplo, estearato magnésico, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o sílice), desintegrantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato de almidón sódico), o agentes humectantes tales como laurilsulfato sódico. Los comprimidos moldeados se pueden hacer moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo mojado con un diluyente líquido inerte. Opcionalmente, los comprimidos se pueden revestir o marcar de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica.

Alternativamente, los compuestos de la presente invención se pueden incorporar en preparados líquidos orales tales como suspensiones, soluciones o emulsiones acuosas u oleosas, jarabes o elixires, por ejemplo. Además, las formulaciones que contienen estos compuestos se pueden presentar como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparados líquidos pueden contener aditivos convencionales tales como agentes suspensivos como jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles; agentes emulsivos tales como lecitina, monooleato de sorbitano o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles) tales como aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos, propilenglicol o alcohol etílico; y conservantes tales como p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo, o ácido sórbico. Tales preparados pueden formularse también como supositorios, por ejemplo, que contienen bases convencionales de supositorios, tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Los preparados líquidos se pueden formular también como cápsulas de gel blandas para administración oral que, por ejemplo, contienen excipientes convencionales de un gel blando tal como polietilenglicol.

El grupo de formulaciones para administración parenteral incluye soluciones estériles para inyección, acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, bacteriostatos y solutos que hacen isotónicas las soluciones con la sangre del receptor; y suspensiones estériles, acuosas y no acuosas, que pueden contener agentes suspensivos y agentes espesativos.

Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de unidosis o multidosis, por ejemplo, ampollas cerradas y viales, y se pueden almacenar en estado seco liofilizados que requieren sólo la adición de un vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Se pueden preparar soluciones o suspensiones extemporáneas para inyección a partir de polvos y gránulos estériles y comprimidos de la clase previamente descrita. Las formulaciones para administración rectal se pueden presentar como un supositorio con los vehículos usuales tales como manteca de cacao, grasa dura o poletilenglicol.

Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica (por ejemplo, dérmica) o intranasal incluyen los ungüentos, las cremas, lociones, pastas, los geles, aerosoles y aceites. El grupo de vehículos adecuados para tales formulaciones incluye vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes, y sus combinaciones.

Entre las formulaciones para administración tópica en la boca, por ejemplo, bucalmente o sublingualmente, están incluidas losanges que comprenden el ingrediente activo en una base saboreada tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.

Los compuestos se pueden preparar también como preparados nodriza. Tales formulaciones de actuación prolongada se pueden aplicar mediante implantación (por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. Así por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales polímeros o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, una sal poco soluble.

Además de los ingredientes particularmente mencionados, las formulaciones pueden contener otros agentes convencionales en la técnica teniendo en consideración el tipo de formulación en cuestión; por ejemplo, las formulaciones adecuadas para administración oral pueden incluir agentes saboreadores.

Se apreciará que la cantidad de un compuesto de la invención requerida para uso en el tratamiento variará con la naturaleza de la dolencia que se está tratando y la edad y estado del paciente y, en último término, será el médico o el veterinario que atiende al paciente quien la fije. Por lo general, sin embargo, típicamente, las dosis empleadas para tratamiento de personas adultas estarán en el intervalo de 0,02 a 5000 mg por día, en particular, de 100 a1500 mg por día. La dosis deseada se puede presentar convenientemente en una dosis única o en dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis por día. Las formulaciones de acuerdo con la invención pueden contener entre 0,1% y 99% del ingrediente activo, convenientemente de 30% a 95% para comprimidos y cápsulas y de 3% a 50% para preparados líquidos.

El compuesto de fórmula (I) para uso en la presente invención se puede usar en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo, inhibidores de transcriptasa inversos no nucleotídicos, inhibidores de proteasa y/u otros agentes antivirales. La invención proporciona así, en otro aspecto, el uso de una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) con otro agente terapéutico en el tratamiento de infecciones virales. Entre los agentes antivirales particulares que se pueden combinar con los compusetos de la presente invención están incluidos aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, docosanol, miribavir, amprenavir, lamivudina, zidovudina y abacavir. El grupo de agentes antivirales particulares para combinar con los compuestos de la presente invención incluye aciclovir y valaciclovir. Así, la presente invención proporciona, en otro aspecto más, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) y un agente antiviral seleccionado entre el grupo constituido por aciclovir y valaciclovir; el uso de la indicada combinación en el tratamiento de infecciones virales y la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones virales, y un procedimiento para tratar infecciones virales, que comprende administrar un compuesto de fórmula (I) y un agente antiviral seleccionado entre el grupo constituido por aciclovir y valaciclovir.

Cuando los compuestos de fórmula (I) se usan en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos se pueden administrar secuencialmente o simultáneamente por cualquier vía conveniente.

Las combinaciones comentadas pueden presentarse convenientemente para uso en forma de una formulación farmacéutica y, por ello, las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación definida antes, opcionalmente con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, comprenden otro aspecto de la invención. Los componentes individuales de tales combinaciones se pueden administrar secuencialmente o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.

Se apreciará que, cuando los dos compuestos están combinados en la misma formulación, ambos deben ser estables y compatibles entre sí y con los otros componentes de la formulación y que pueden formularse para administración. Cuando se formulan separadamente, pueden suministrarse en cualquier formulación conveniente de una manera conocida en la técnica para tales compuestos.

Cuando un compuesto de fórmula (I) se usa en combinación con un segundo agente terapéutico activo frente a la infección viral, la dosis de compuesto dada puede ser diferente a la usada cuando el compuesto se usa solo. Los expertos en la técnica identificarán fácilmente las dosis apropiadas.

Los compuestos de fórmula la (I) en la que Y es N, R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -OR^{10}het, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}het, -S(O)_{n}
NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NHhet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}het, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay; y R^{3} y R^{4} son H, se pueden preparar convenientemente por un procedimiento presentado en el Esquema 1 siguiente:

Esquema 1

28

fórmulas en las que:

R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por Ay, het, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -NHR^{10}Ay y -NHR^{10}het;

Ay es arilo;

het es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5 o 6 miembros;

n es 0, 1 o 2;

Y es N;

R^{3} y R^{4} son, ambos, H;

q es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;

cada R^{5} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -C(O)R^{9}, C(O)Ay, -C(O)het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)NHR^{10}het, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}het, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9},

R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, ciano, nitro y azido; o

p es 1, 2 o 3, y

Ra es alquilo o cicloalquilo;

hal es halo, y

M^{3} es -B(OH)_{2}, -B(ORa)_{2}, -B(Ra)_{2}, Zn-haluro, Zn-Ra o Mg-haluro, en los que haluro es halo.

Generalmente, el procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula (I) en la que Y es N, R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -OR^{10}het, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}het, -S(O)_{n}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NHhet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}het, -R^{10}R^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay; y R^{3} y R^{4} son H (habiendo sido definidas todas las fórmulas y todas las otras variables antes en relación al Esquema 1) comprende las etapas de:

(a) hacer reaccionar una picolina de fórmula (XI) con un agente de benzoilación de fórmula (II) para preparar un compuesto de fórmula (III);

(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con una fuente de hidroxilamina para preparar un compuesto de fórmula (IV);

(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con un agente de acilación o sulfonación para preparar un compuesto de fórmula (V);

(d) reordenar el compuesto de fórmula (V) para preparar un compuesto de fórmula (VI);

(e) acilar el compuesto de fórmula (VI) para preparar un compuesto de fórmula (VII);

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(f) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VII) con un dimetilformamida dialquil acetal de fórmula (CH_{3})_{2}
NCH(ORa)_{2} para obtener un compuesto de fórmula (VIII);

(g) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) con un compuesto de fórmula (X) para preparar un compuesto de fórmula (IX);

(h) halogenar el compuesto de fórmula (IX) para obtener un compuesto de fórmula (I-A), y

(i) opcionalmente:

(1): reemplazar el halógeno (hal) de C-7 del compuesto de fórmula (I-A) con una amina nucleófila seleccionada entre el grupo constituido por NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -NHR^{10}Ay y -NHR^{10}het; o

(2): acoplar el compuesto de fórmula (I-A) con un compuesto metálico seleccionado entre el grupo constituido por Ay-M^{3} y het-M^{3} para obtener un compuesto de fórmula (I-B).

Más específicamente, los compuestos de la fórmula (I) en la que Y es N, R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -OR^{10}het, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}
het, -S(O)_{n}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NHhet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}het, -R^{10}R^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay; y R^{3} y R^{4} son H se pueden preparar halogenando el compuesto de fórmula (IX) para preparar un compuesto de fórmula (I-A)

29

en la que todas las variables son como se han definido antes en conexión con el Esquema 1.

Un compuesto de fórmula (IX) se puede convertir en un compuesto de fórmula (I-A) (esto es, un compuesto de la fórmula (I) en la que R^{1} es halo) mediante un protocolo de halogenación. Típicamente, la halogenación se realiza tratando un compuesto de fórmula (IX) con una base en un disolvente adecuado, a lo que sigue el tratamiento del anión resultante con una fuente de halógeno adecuada. Entre las bases adecuadas están incluidas, aunque no únicamente, n-butil-litio y bases amidas tales como diisopropilamida y otras. Entre los disolventes inertes figuran tetrahidrofurano, dietil éter, etc. El grupo de agentes de halogenación apropiados incluye tetracloruro de carbono, cloruro de sulfonilo, N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, yodo (I_{2}), etc.

Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con este Esquema y todos los siguientes esquemas usando un procedimiento análogo en el que el halógeno de C-7 se añade a un intermedio precedente del esquema de síntesis o está presente en el material de partida. El método para halogenar uno de los intermedios precedentes es el mismo descrito antes para halogenar los compuestos de fórmula (IX). Si el halógeno está presente en el material de partida o se añade a uno de los intermedios precedentes, es innecesaria la etapa de halogenación señalada al final de la síntesis en el Esquema. En esta realización, el halógeno estará ya presente en la posición C-7 y, por tanto, el compuesto de fórmula (I) resultará directamente de la reacción del compuesto de fórmula (VIII) con el compuesto de fórmula (X). Tales realizaciones se contemplan y están incluidas en el ámbito de la presente invención.

El compuesto de la fórmula (I-A) se puede convertir, opcionalmente, en otros compuestos de fórmula (I), en particular, compuestos de fórmula (I-B) (esto es, compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por Ay, het, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -NHR^{10}Ay y -NHR^{10}het) por uno cualquiera de dos métodos:

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siendo todas las variables como se han definido antes en conexión con el Esquema 1.

De acuerdo con el primer procedimiento, los compuestos de fórmula (I-A) se convierten en compuestos de fórmula (I-B) reemplazando el halógeno de C-7 con una amina nucleófila. Típicamente, se reemplaza mezclando el compuesto de fórmula (I-A) con una amina nucleófila seleccionada entre el grupo constituido por -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -NHR^{10}Ay y -NHR^{10}het, y, opcionalmente, calentando la mezcla de reacción.

La reacción se puede efectuar también mediante una adaptación de procedimientos de la bibliografía (Wolfe, J.P., Buchwald, S.L., J. Org. Chem., 2000, 65, 1144), en la que un compuesto de fórmula (I-A) se trata con una amina nucleófila, una fuente de paladio(0) o níquel(0) y una base en un disolvente adecuado. Entre las fuentes adecuadas de paladio(0) figuran, aunque no únicamente, acetato de paladio(II) y tris(dibenciliden-acetona)dipaladio(0). El grupo de bases típicas para uso en la reacción incluye, por ejemplo, t-butóxido sódico y carbonato de cesio. El tolueno es un ejemplo de disolvente adecuado.

De acuerdo con el segundo método, los compuestos de fórmula (I-B) se preparan a partir de compuestos de fórmula (I-A) por acoplamiento con compuestos metálicos seleccionados entre el grupo constituido por Ay-M^{3} y het-M^{3}, en los que M^{3} es -B(OH)_{2}, -B(ORa)_{2}, -B(Ra)_{2}, -Sn(Ra)_{3}, Zn-haluro, Zn-Ra o Mg-haluro, siendo Ra alquilo o cicloalquilo; haluro es halo. El procedimiento se puede realizar convenientemente en un disolvente inerte, en presencia de un catalizador de paladio(0), opcionalmente, calentando. En una realización, la reacción se realiza haciendo reaccionar cantidades equimolares de un compuesto de fórmula (I-A) y el compuesto metálico seleccionado entre el grupo constituido por Ay-M^{3} y het-M^{3}, u, opcionalmente, añadiendo un exceso del compuesto metálico. Típicamente, el catalizador de paladio está presente en la cantidad de 1 a 10% en moles en relación al compuesto de fórmula (I-A). El grupo de catalizadores de paladio que se pueden usar incluye, aunque no únicamente, tetraquistrifenilfosfinapaladio(0), diclorobis-(trifenilfosfina)paladio (II) y dicloruro de bis(difenilfosfino-ferroceno)paladio(II). Son disolventes inertes para uso en la reacción, N,N-dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, 1-metil-2-pirrolidinona y otros.

Cuando el compuesto metálico de fórmula Ay-M^{3} o het-M^{3} es un ácido arilborónico, o un éster o un arilborinato, la reacción se realiza lo más convenientemente añadiendo una base, en una proporción equivalente a la del compuesto metálico, o mayor.

Los compuestos metálicos de fórmula Ay-M^{3} o het-M^{3} se pueden comprar de fuentes comerciales o preparar como compuestos discretos aislados, o generar in situ usando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. (Suzuki, A., J. Organomet. Chem., 1999, 576, 147; Stille, J., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 508; Snieckus, V.J., J. Org. Chem., 1995, 60, 292).

Los compuestos de fórmula (I) a partir de los cuales se sintetizan los compuestos de fórmula (I-A), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII) con un compuesto de fórmula (X)

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siendo todas las variables lo definido antes en conexión con el Esquema 1.

Este procedimiento se puede realizar mezclando un compuesto de fórmula (VIII) con un compuesto de fórmula (X) en un disolvente adecuado, opcionalmente en presencia de una base (típicamente cuando la amidina está en forma de sal) y calentando la mezcla de reacción a 50-150ºC. El grupo de disolventes típicos incluye alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, isopropanol, dimetilformamida, etc. Típicamente, la base es alcóxido sódico, carbonato potásico o una base amina tal como trietilamina. En una realización, el disolvente es dimetilformamida y la base es carbonato potásico, o una bse amina tal como trietilamina.

Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden preparar convenientemente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con una dimetilformamida dialquil acetal de fórmula (CH_{3})_{2}NCH(ORa)_{2}.

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siendo todas las variables lo definido antes en conexión con el Esquema 1.

El grupo de compuestos dimetilformamida dialquil acetal tíipicos para uso en este procedimiento incluye, aunque no únicamente, dimetilformamida dimetil acetal y dimetilformamida di-t-butil acetal. La reacción se realiza mezclando un compuesto de fórmula (VII) con el dimetilformamida dialquil acetal, opcionalmente con calentamiento.

Los compuestos de fórmula (VII) se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula (VI) usando un procedimiento de acilación.

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siendo todas las variables lo definido antes en conexión con el Esquema 1.

Típicamente, la acilación se realiza tratando los compuestos de fórmula (VI) con un agente de acilación, opcionalmente en presencia de un catalizador ácido o ácido de Lewis en un disolvente inerte, con calentamiento opcional. Los expertos en la técnica determinarán fácilmente agentes de acilación típicos. Un agente de acilación es anhídrido acético. Los expertos en la técnica conocen también catalizadores ácidos de Lewis. Un catalizador ácido de Lewis para uso en esta reacción es trifluoruro de boro en dietil éter. Un disolvente adecuado es tolueno.

Los compuestos de fórmula (VI) se preparan convenientemente por reordenamiento de un compuesto azirina de fórmula (V).

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siendo todas las variables lo definido antes en conexión con el Esquema 1.

El reordenamiento de las azirinas de fórmula (V) se puede realizar calentando una solución de la azirina de fórmula (V) en un disolvente adecuado a una temperatura de aproximadamente 160-200ºC. Son disolventes inertes adecuados, por ejemplo, 1-metil-2-pirrolidinona y 1,2,4-triclorobenceno, y otros. Otro método para el reordenamiento de la azirina de fórmula (V) en compuestos de fórmula (VI) implica hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) con cloruro ferroso (FeCl_{2}) o cloruro férrico (FeCl_{3}). Típicamente, esta reacción se hace en un disolvente inerte, calentando. Un disolvente adecuado para esta reacción es 1,2-dimetoximetano.

Típicamente, las azirinas de fórmula (V) se preparan a partir de los compuestos oxima de fórmula (IV) por tratamiento con agentes de acilación o sulfonación en presencia de una base.

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siendo todas las variables lo definido antes en conexión con el Esquema 1.

Son agentes típicos de acilación y sulfonación, anhídrido acético, anhídrido trifluoroacético, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de tolueno-sulfonilo y otros. El grupo de bases típicas incluye, aunque no únicamente, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina y otros. La reacción se puede realizar en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, cloroformo, diclorometano, tolueno, etc.

Los compuestos oxima de fórmula (IV) se preparan fácilmente tratando compuestos cetona de fórmula (III) con una fuente de hidroxilamina en un disolvente adecuado y, opcionalmente, con una base.

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siendo todas las variables lo definido antes en conexión con el Esquema 1.

Típicamente, la hidroxilamina es hidrocloruro de hidroxilamina y la base es una solución acuosa de hidróxido sódico. Son disolventes adecuados, alcoholes inferiores tales como metanol, etanol o isopropanol, y otros.

Los compuestos cetona de fórmula (III) se pueden preparar por tratamiento de una picolina de fórmula (XI) con un agente de benzoilación de fórmula (II) en presencia de una base.

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siendo todas las variables lo definido antes en conexión con el Esquema 1.

Son agentes de bencilación adecuados de fórmula (II), aunque no exclusivamente, ésteres de benzoílo. Un ejemplo de una picolina adecuada es una cloropicolina. Un ejemplo de base adecuada es bis(trimetilsilil)amida sódica en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano. Las cetonas tales como las de fórmula (III) se pueden preparar fácilmente usando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica y/o descritos en la bibliografía (Cassity, R.P., Taylor, L.T., Wolfe, J.F., J Org. Chem., 1978, 2286).

En otra realización de la presente invención, los compuestos de la fórmula (I) en la que Y es N, R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -OR^{10}het, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}het, -S(O)_{n}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NHhet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}het, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay; R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, het, -C(O)R^{7}, C(O)Ay, -COR^{7}, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -SO_{2}NHR^{9}, -NR^{7}R^{8}, en el que ni R^{7} ni R^{8} son H, -NR^{7}Ay en el que R^{7} no es H, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}OAy, -R^{10}OAy, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay; y R^{4} es H, se pueden preparar convenientemente por un procedimiento presentado en el Esquema 2 siguiente:

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Esquema 2

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fórmulas en las que:

Ay es arilo;

het es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5 o 6 miembros;

n es 0, 1 o 2;

R^{2} se selecciona entre el grupo constituido alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -OR^{10}het, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}het, -S(O)_{n}R^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NHhet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}het, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay;

Y es N;

R^{3} se selecciona ente el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, het, -C(O)R^{7}, C(O)Ay,
-CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -SO_{2}NHR^{9}, -NR^{7}R^{8} en el que ni R^{7} ni R^{8} son H, -NR^{7}Ay en el que R^{7} no es H, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}OAy, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay;

R^{4} es H;

q es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;

cada R^{5} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -C(O)R^{9}, C(O)Ay, -C(O)het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)NHR^{10}het, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}het, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, ciano, nitro y azido; o

dos grupos R^{5} adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo;

p es 1, 2 o 3; y

M^{1} es Li, Mg-haluro o cerio-haluro, siendo haluro halo;

hal es halo, y

M^{3} es -B(OH)_{2}, -B(ORa)_{2}, -B(Ra)_{2}, -Sn(Ra)_{3}, Zn-haluro, Zn-Ra o Mg-haluro, en los que haluro es halo.

Generalmente, el procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula (I) en la que Y es N, R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -OR^{10}het, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}het, -S(O)_{n}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NHhet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}het, -R^{10}R^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay; R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, het, -C(O)R^{7}, C(O)Ay, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -SO_{2}NHR^{9}, -NR^{7}R^{8} en el que ni R^{7} ni R^{8} son H, -NR^{7}Ay en el que R^{7} no es H, -R^{10}OR^{7}, R^{10}OAy, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay; y R^{4} es halo habiendo sido definidas todas las fórmulas y todas las otras variables antes en relación al Esquema 2, comprende las etapas siguientes:

(e) formilar el compuesto de fórmula (VI) para preparar un compuesto de fórmula (XIII);

(f) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XIII) con un compuesto de fórmula (XIV) para preparar un compuesto de fórmula (XV);

(g) oxidar el compuesto de fórmula (XV) para preparar un compuesto de fórmula (XVI);

(h) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XVI) con un compuesto de fórmula (X) para preparar un compuesto de fórmula (IX);

(i) halogenar un compuesto de fórmula (IX) para preparar un compuesto de fórmula (I-A), y

(j) opcionalmente:

(1): reemplazar el halógeno (hal) de C-7 del compuesto de fórmula (I-A) con una amina nucleófila seleccionada entre el grupo constituido por -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -NHR^{10}Ay y -NHR^{10}het, o

(2): acoplar el compuesto de fórmula (I-A) con un compuesto metálico seleccionado entre el grupo constituido por Ay-M^{3} y het-M^{3} para preparar un compuesto de fórmula (I-B).

Más específicamente, los compuestos de la fórmula (I) en los que Y es N; R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -OR^{10}het, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}het, -S(O)_{n}R^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NHhet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}het, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay; R^{3} se selecciona ente el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, het, -C(O)R^{7}, C(O)Ay, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -SO_{2}NHR^{9}, -NR^{7}R^{8} en el que ni R^{7} ni R^{8} son H, -NR^{7}Ay en el que R^{7} no es H, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}OAy, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay; y R^{4} es H, se pueden preparar por halogenación del compuesto de fórmula (IX) para preparar un compuesto de fórmula (I-A). Los métodos adecuados para halogenar el compuesto de fórmula (IX) y para convertir los compuestos de fórmula (I-A) en compuestos de fórmula (I-B) se han descrito antes en conexión con el Esquema 1.

Los compuestos de fórmula (IX) se pueden preparar haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (XVI) con un compuesto de fórmula (X)

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siendo todas las variables lo definido antes en conexión con el Esquema 2.

Este procedimiento se puede realizar fácilmente mezclando un compuesto de fórmula (XVI) con un compuesto de fórmula (X) en un disolvente adecuado, opcionalmente en presencia de una base. La mezcla de reacción se puede calentar a 50-150ºC o el procedimiento se puede realizar a temperatura ambiente. El grupo de disolventes típicos incluye, aunque no exclusivamente, alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, isopropanol, etc. Son bases típicos, por ejemplo, alcóxido sódico, carbonato potásico, o una base amina tal como trietilamina. En otra realización, el disolvente es N,N-dimetilformamida y la base es carbonato potásico, o una base amina tal como trietilamina.

Los compuestos de fórmula (XVI) se pueden preparar convenientemente por oxidación de un compuesto de fórmula (XV)

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siendo todas las variables lo definido antes en conexión con el Esquema 2.

El grupo de agentes oxidantes adecuados incluye, aunque no únicamente, dióxido de manganeso. El de los disolventes inertes adecuados incluye, aunque no únicamente, diclorometano, cloroformo, N,N-dimetil-formaida, éter, etc.

Los compuestos de fórmula (XV) se pueden preparar convenientemente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIII) con un compuesto de fórmula (XIV)

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siendo todas las variables lo definido antes en conexión con el Esquema 2.

Son metales particulares (M^{1}) de los compuestos de fórmula (XIV), aunque no exclusivamente, litio, haluros de magnesio(II), haluros de cerio(III), y otros. Los compuestos de fórmula (XIV) se pueden comprar de fuentes comerciales o se pueden preparar por métodos conocidos por los expertos en la técnica.

Los compuestos de fórmula (XIII) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (VI) por un procedimiento de formilación

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siendo todas las variables lo definido antes en conexión con el Esquema 2.

Típicamente, la formilación se realiza por vía de la reacción de Vilsmeier-Haack. Los reactivos de Vilsmeier-Haack se pueden adquirir de fuentes comerciales o se pueden preparar in situ. Las condiciones particulares son tratar los compuestos de fórmula (VI) con una solución previamente mezclada de oxicloruro fosforoso en N,N-dimetilformamida, opcionalmente con calentamiento a 50-150ºC.

Los compuestos de fórmula (VI) se preparan por el procedimiento descrito antes en conexión con el Esquema 1.

Además del procedimiento anterior para preparar ciertos compuestos de fórmula (I), la presente invención proporciona también ciertos compuestos intermedios para uso en la preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con el procedimiento anterior. Tales intermedios se describen en los Esquemas 1 y 2 anteriores.

Además, los compuestos de fórmula (I) en los que Y es N y R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -OR^{10}het, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}het, -S(O)_{n}R^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NHhet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}het, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay se pueden preparar convenientemente por el procedimiento representado en el siguiente Esquema 3

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Esquema 3

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fórmulas en las que:

cada uno de R^{9} y R^{11} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OH, -R^{10}(OR^{10})_{w}, en la que w = 1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};

Ay es arilo;

het es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5 o 6 miembros;

n es 0, 1 o 2;

Y es N;

R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -C(O)R^{7}, C(O)Ay, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, SO_{2}NHR^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -NHR^{10}het, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}OAy, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay;

q es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;

p es 1, 2 o 3, y

cada R^{6} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -OR^{10}Ay, -OR^{10}het, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)het, -CO_{2}R^{9}, -C (O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)NHR^{10}Ay, -C(O)NHR^{10}het, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}het, S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, S(O)_{2}NR^{7}Ay, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, NHhet, NHR^{10}Ay, NHR^{10}het, R^{10}cicloalquilo, R^{10}Ay, R^{10}het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}-O-C(O)R^{9}, -R^{10}-O-C(O)Ay, -R^{10}-O-C(O)het, -R^{10}-O-S(O)_{n}
R^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11},
-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, ciano, nitro y azido; o

R^{6} está en la posición 6 y R^{6} y R^{1},junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo cicloalquilo C_{5-6} o heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1 0 2 heteroátomos;

M^{1} es Li, Mg-haluro o cerio-haluro, siendo haluro halo;

hal es halo; y

M^{3} es -B(OH)_{2}, -B(ORa)_{2}, -B(Ra)_{2}, -Sn(Ra)_{3}, -Zn-haluro, Zn-Ra o Mg-haluro, en los que haluro es halo.

Por lo general, el procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula (I) en la que Y es N y R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -OR^{10}het, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}het, -S(O)_{n}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NHhet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}het, -R^{10}R^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay (habiendo sido definidas antes, en conexión con el Esquema 3, todas las fórmulas y todas las otras variables), comprende las etapa siguientes:

(f) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XIII) con un compuesto de fórmula (XVIII) para preparar un compuesto de fórmula (XIX);

(g) oxidar el compuesto de fórmula (XIX) para preparar un compuesto de fórmula (XX);

(h) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XX) con un compuesto de fórmula (X) y seguidamente efectuar una aromatización oxidante para preparar un compuesto de fórmula (IX);

(i) halogenar el compuesto de fórmula (IX) para preparar un compuesto de fórmula (I-A), y

(j) opcionalmente,

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Más específicamente, los compuestos de fórmula (I) en los que Y es N y R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -OR^{10}het, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}het, -S(O)_{n}R^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NHhet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}het, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay; se pueden preparar por halogenación del compuesto de fórmula (IX) para preparar un compuesto de fórmula (I-A). Los métodos adecuados para halogenar el compuesto de fórmula (IX) y para convertir los compuestos de fórmula (I-A) en compuestos de fórmula (I-B) se han descrito antes en conexión con el Esquema 1.

Los compuestos de fórmula (IX) se pueden preparar haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (XX) con un compuesto de fórmula (X), a lo que sigue una aromatización oxidante.

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siendo todas las variables lo definido antes en conexión con el Esquema 3.

La condensación se efectúa convenientemente tratando un compuesto de fórmula (XX) con un compuesto de fórmula (X) en un disolvente inerte, opcionalmente en presencia de una base. La mezcla de reacción se puede calentar a 50-150ºC o el procedimiento se puede realizar a temperatura ambiente. El grupo de disolventes típicos incluye, aunque no exclusivamente, alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, isopropanol, etc. Son bases típicos, por ejemplo, alcóxido sódico, carbonato potásico, o una base amina tal como trietilamina. En otra realización, el disolvente es N,N-dimetilformamida y la base es carbonato potásico, o una base amina tal como trietilamina. En otra realización, el disolvente es N,N-dimetilformamida y la base es carbonato potásico y/o una amina tal como trietilamina. La reacción produce un intermedio dihidropirimidina.

Adecuadamente en el mismo recipiente de reacción, el intermedio dihidropirimidina se puede oxidar a un compuesto de fórmula (IX) añadiendo un agente oxidante. La mezcla de reacción se puede calentar a 50-150ºC o la reacción se puede realizar a temperatura ambiente. Son agentes oxidantes adecuados, oxígeno (O_{2}), paladio sobre carbón, 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona, etc.

Los compuestos de fórmula (XX) se pueden preparar convenientemente por oxidación de los compuestos de fórmula (XIX)

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siendo todas las variables lo definido antes en conexión con el Esquema 3.

Son agentes oxidantes adecuados, aunque no los únicos, para la oxidación de los compuestos de fórmula (XIX), dióxido de manganeso, y otros. La oxidación típicamente se realiza en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, N,N-dimetilformamida, éter, etc.

Los compuestos de fórmula (XIX) se pueden preparar convenientemente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIII) con un compuesto de fórmula (XVIII)

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siendo todas las variables lo definido antes en conexión con el Esquema 3.

Los compuestos de fórmula (XVIII) se pueden comprar en el comercio o se pueden preparar por procedimientos conocidos por un experto en la técnica. Los compuestos de fórmula (XIII) se pueden preparar usando los métodos descritos antes en conexión con el Esquema 2.

Además del procedimiento descrito para preparar ciertos compuestos de fórmula (I), la presente invención también proporciona ciertos compuestos intermedios para uso en la preparación de tales compuestos de fórmula (I) de acuerdo con el procedimiento descrito. Tales intermedios se describen en el anterior Esquema 3.

Los compuestos de la fórmula (I) en la que Y es CH o N, se pueden preparar convenientemente por el procedimiento representado en el siguiente Esquema 4.

Esquema 4

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fórmulas en las que:

cada uno de R^{7} y R^{8} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -OR^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}-C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -CH(R^{10}OR^{9})_{2}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHOCR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHCOR^{9},
-R^{10}NHSO_{2}R^{9} y -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}; y

Ay es arilo;

het es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5 o 6 miembros;

n es 0, 1 o 2;

Y es N o CH;

R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -C(O)R^{7}, C(O)Ay, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, SO_{2}NHR^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -NHR^{10}het, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}OAy, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay

q es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;

p es 1, 2 o 3;

X^{1} se selecciona entre el grupo constituido por cloro, bromo y yodo;

M^{2} es -B(OH)_{2}, -B(ORa)_{2}, -B(Ra)_{2}, Sn(Ra)_{3}, Zn-haluro, Zn-Ra o Mg-haluro, en los que Ra es alquilo o cicloalquilo y haluro es halo

Halo es halo, y

Generalmente, el procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I) (habiéndose definido antes, en conexión con el Esquema 4, todas las fórmulas y variables) comprende las etapas de:

(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con un agente de acilación o sulfonación;

(e) halogenar un compuesto de fórmula (VI) para preparar un compuesto de fórmula (XXII);

(f) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XXII) con un compuesto de fórmula (XXIV) para preparar un compuesto de fórmula (IX);

(g) halogenar el compuesto de fórmula (IX) para preparar un compuesto de fórmula (I-A), y

(h) opcionalmente:

Más específicamente, los compuestos de la fórmula (I) en la que Y es N o CH se pueden preparar por halogenación del compuesto de fórmula (IX) para preparar un compuesto de fórmula (I-A). Se han descrito antes, en conexión con el Esquema 1, métodos adecuados para halogenar el compuesto de fórmula (I-A) a compuestos de fórmula (I-B).

Los compuestos de fórmula (IX) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXII) con un compuesto de fórmula (XXIV).

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siendo todas las variables lo definido antes en conexión con el Esquema 4.

La reacción se puede realizar en un disolvente inerte en presencia de un catalizador de paladio(0) o níquel(0). Opcionalmente, la mezcla de reacción se puede calentar a aproximadamente 50-150ºC. Típicamente, la reacción se realiza haciendo reaccionar cantidades equimolares de un compuesto de fórmula (XXII) con un compuesto het-metal de fórmula (XXIV), pero la reacción se puede realizar también en presencia de un exceso del compuesto de fórmula (XXIV). Típicamente, el catalizador de paladio o níquel está presente en una cantidad de 1-10% en moles en relación al compuesto de fórmula (XXII). Son ejemplos de catalizadores de paladio adecuados, aunque no los únicos, tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), tris-(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y bis(difenilfosfinoferroceno)paladio(II). El grupo de disolventes adecuados incluye, aunque no exclusivamente, N,N-dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano y 1-metil-2-pirrolidinona. Cuando el compuesto het-metal de fórmula (XXIV) es un ácido ester arilborónico o un éster, o un borinato de arilo, la reacción se realiza más convenientemente añadiendo una base en una proporción equivalente a la del compuesto de fórmula (XXIV) o mayor. Los compuestos het-metal de fórmula (XXIV) se pueden adquirir de fuentes comerciales o se pueden preparar como compuestos discretos aislados, o se pueden generar in situ usando métodos conocidos por un experto en la técnica. (Suzuki, A., J. Organomet. Chem., 1999, 576, 147; Stille, J., Angew. Chem. Int. Ed. England, 1988, 25, 508; Snieckus, V., J. Org. Chem., 1995, 60, 292).

Los compuestos de fórmula (XXII) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (VI) por un procedimiento de halogenación.

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siendo todas las variables lo definido antes en conexión con el Esquema 4.

Típicamente, la reacción de halogenación se realiza sometiendo los compuestos de fórmula (VI) a un agente de halogenación en un disolvente adecuado. Entre los agentes de halogenación están incluidos, aunque no exclusivamente, N-bromosuccinimida, tribromuros de trialquilamonio, bromo, N-clorosuccinimida, N-yodosuccinimida, monocloruro de yodo, etc. Son disolventes adecuados, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, 1-metil-2-pirrolidinona, tetracloruro de carbono, tolueno, diclorometano, dietil éter, etc.

Los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos antes en conexión con el Esquema 1.

Además de los métodos de síntesis anteriores, la preparación de los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales se puede hacer también siguiendo los procedimientos descritos en la publicación de PCT WO02/16359, publicada para GlaxoSmithkline Inc., cuyo contenido se incorpora aquí en su totalidad por referencia.

Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en otros compuestos de fórmula (I) usando métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, un método para convertir compuestos de fórmula (I) en otros compuestos de fórmula (I) comprende: (a) oxidar el compuesto de fórmula (I-C) para preparar un compuesto de fórmula (I-D) y luego (b), opcionalmente, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I-D) con oxígeno o una amina nucleófila seleccionada entre el grupo constituido por N, OR^{7}, -OAy, -Ohet, -OR^{10}het, -NR^{7}R^{8}, -NHhet, NHR^{10}Ay y -NHR^{10}het para obtener un compuesto de la fórmula (I) en la que R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por het unido a través de N, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -OR^{10}het, -NR^{7}R^{8}, -NHhet, NHR^{10}Ay y -NHR^{10}het.

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en las que R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por het unido a través de N, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -OR^{10}het, -NR^{7}R^{8}, -NHhet, NHR^{10}Ay y -NHR^{10}het y n' es 1 o 2, siendo todas las otras variables lo definido en conexión con cualquiera de los procedimientos descritos antes.

Más específicamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I-D) (esto es, compuestos de la fórmula (I) en la que R^{2} es S(O)_{n'}R^{9}, siendo n' 1 o 2) con oxígeno o una amina nucleófila seleccionada entre el grupo constituido por het unido a través de N, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -OR^{10}het, -NR^{7}R^{8}, -NHhet, NHR^{10}Ay y -NHR^{10}het. La reacción se puede realizar con los reactivos netos o en un disolvente adecuado, pudiendo calentarse a 50-150ºC. Típicamente, el disolvente es un alcohol inferior tal como metanol, etanol, isopropanol, etc., o un disolvente tal como N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, u otros. Opcionalmente se puede usar una base para facilitar la reacción. Típicamente, la base puede ser carbonato potásico o una base amina tal como trietilamina.

Los compuestos de fórmula (I-D) se puede preparar convenientemente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I-C) (esto es, compuestos de la fórmula (I) en la que R^{2} es S(O)_{n}R^{9},siendo n = 0) con un agente oxidante en un disolvente inerte, opcionalmente en presencia de una base. Típicamente, el oxidante es un perácido tal como ácido m-cloroperbenzoico o uno similar, opcionalmente con una base tal como bicarbonato sódico. Un control cuidadoso de la estequiometría entre el agente oxidante y el sustrato permite controlar la distribución del producto entre sulfóxido (n=1) y sulfona (n=2). Son disolventes adecuados, aunque no exclusivamente, diclorometano y cloroformo.

Los compuestos de fórmula (I-C) se preparan por métodos descritos antes, en los que R^{2} es SR^{9}, por reacción de compuestos seleccionados entre el grupo constituido por compuestos de fórmula (VIII), compuestos de fórmula (XVI) y compuestos de fórmula (XX) con un compuesto de fórmula (X-A) (esto es, el compuesto de la fórmula (X) en la que R^{2} es SR^{9}). El compuesto de fórmula (X-A) requerido se puede adquirir de fuentes comerciales o prepararse por métodos conocidos por los expertos en la técnica.

Otro método particularmente útil para convertir compuestos de fórmula (I) en otros compuestos de fórmula (I) comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I-E) (esto es, un compuesto de la fórmula (I) en la que R^{2} es flúor) con una amina nucleófila (incluidas aminas sustituidas, heterociclos y heteroarilos, en particular, los unidos a través de N) y, opcionalmente, calentando la mezcla a 50-150ºC, para preparar un compuesto de fórmula (I-F) (esto es, un compuesto de la fórmula (I) en la que R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por het, -NR^{7}R^{8}, -NHhet, -NHR^{10}Ay y -NHR^{10}het).

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en las que R^{2'} se selecciona entre el grupo constituido por het, -NR^{7}R^{8}, -NHhet, -NHR^{10}Ay y -NHR^{10}het, siendo todas las otras variables lo definido en conexión con cualquiera de los procedimientos descritos antes.

Este procedimiento se puede realizar mezclando un compuesto de fórmula (I-E), en una amina nucleófila neta o en un disolvente adecuado, con un exceso de amina nucleófila para producir un compuesto de fórmula (I-F). Típicamente, el disolvente es un alcohol inferior tal como metanol, etanol, isopropanol, etc. Otros disolventes adecuados son, N,N-dimetilformida, 1-metil-2-pirrolidina y otros.

Como otro ejemplo más, los compuestos de fórmula (I-G) (esto es, compuestos de la fórmula (I) en la que q es 1 o más y al menos un R^{5} es O-metilo) se pueden convertir en compuestos de fórmula (I-H) (esto es, compuestos de la fórmula (I) en la que q es 1 o más y al menos un R^{5} es OH) usando técnicas de desmetilación convencionales. Además, opcionalmente, los compuestos de fórmula (I-H) se pueden convertir en compuestos de fórmula (I-J) (esto es, compuestos de la fórmula (I) en la que q es 1 o más y al menos un R^{5} es OR^{10)}. Por ejemplo, las conversiones anteriores se representan esquemáticamente como sigue:

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siendo en las fórmulas q' = 1, 2, 3 o 4; Me, metilo, y todas las otras variables lo definido en relación a cualquiera de los procedimientos descritos antes.

La reacción de desmetilación se puede realizar tratando un compuesto de fórmula (I-G) en un disolvente adecuado con un ácido de Lewis a una temperatura entre -78ºC y la ambiente, para producir un compuesto de fórmula (I-H). Típicamente, el disolvente es un disolvente inerte tal como diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, tolueno y similar. El ácido de Lewis puede ser tribromuro de boro, yoduro de trimetilsililo, etc.

Opcionalmente, los compuestos de fórmula (1-H) pueden convertirse en compuestos de fórmula (I-J) mediante una reacción de alquilación. La reacción de alquilación se puede efectuar tratando un compuesto de fórmula (I-H) en un disolvente adecuado con un haluro de alquilo de fórmula R^{10}-halo, en la que R^{10} es lo definido antes, para formar un compuesto de fórmula (I-J). Típicamente, la reacción se realiza en presencia de una base y, opcionalmente, calentando a 50-200ºC. La reacción puede efectuarse en disolventes tales como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y otros similares. Típicamente, la base es carbonato potásico, carbonato de cesio, hidruro sódico, etc. Además, como lo apreciarán los expertos en la técnica, la reacción de alquilación se puede efectuar en condiciones de
Mitsunobu.

Los métodos de síntesis anteriores se pueden usar también para convertir compuestos de la fórmula (I) en la que al menos un R^{6} es OH y los compuestos de la fórmula (I) en la que al menos un R^{6} es -OR^{10}. En otra realización, los métodos anteriores se emplean para hacer la misma conversión, cuando R^{3} o R^{4} es -OMe, para preparar compuestos de la fórmula (I) en la que R^{3} o R^{4} es -OH, o compuestos de la fórmula (I) en la que R^{3} o R^{4} es -OR^{10}.

Como otro ejemplo de métodos para convertir compuestos de fórmula (I) en otros compuestos de fórmula (I), los compuestos de la fórmula (I-K) (esto es, compuestos de la fórmula (I) en la que q es 1 o más y al menos un R^{5} es halo) se pueden convertir en compuestos de la fórmula (I-L) (esto es, compuestos de la fórmula (I) en la que q es 1 o más y al menos un R^{5} es het), o compuestos de la fórmula (I-M) (esto es, compuestos de la fórmula (I) en la que q es 1 o más y al menos un R^{5} es Ay). Por ejemplo, seguidamente se representa de forma esquemática la conversión de compuestos de la fórmula (I-K) en compuestos de la fórmula (I-L) o compuestos de la fórmula (I-M).

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en las que q' es 1, 2, 3 o 4; M^{4} se selecciona entre el grupo constituido por -B(OH)_{2}, -B(ORa)_{2} y Sn(Ra)_{2}, siendo Ra alquilo o cicloalquilo y las otras variables con lo definido en conexión con cualquiera de los procedimientos descritos antes.

La conversión de compuestos de fórmula (I-K) en compuestos de fórmula (I-L) o (I-M) se realiza por acoplamiento del compuesto de fórmula (I-K) con un compuesto de fórmula het-M^{4} para obtener compuestos de la fórmula (I-L) o un compuesto de la fórmula (Ay-M^{4}), para obtener compuestos de la fórmula (I-M), siendo M^{4}, -B(OH)_{2}, -B(ORa)_{2}, -B(Ra)_{2}, -Sn(Ra)_{2}, en las que Ra es alquilo o cicloalquilo. La reacción se puede efectuar en un disolvente inerte en presencia de una fuente de paladio(0). Opcionalmente, la mezcla de reacción se puede calentar a 50-150ºC. Típicamente, la reacción se efectúa haciendo reaccionar cantidades equimolares de un compuesto de fórmula (I-K) con un compuesto de fórmula het-M^{4} o Ay-M^{4} (dependiendo de si se desean compuestos de fórmula (I-L) o compuestos de fórmula (I-M)). La reacción también puede realizarse en presencia de un exceso de het-M^{4} o Ay-M^{4}. Típicamente, el catalizador de paladio(0) está presente en una cantidad de 1-25% en moles en relación al compuesto de fórmula (I-K). Son ejemplos, aunque no los únicos, de catalizadores de paladio adecuados, tetraquis-(trifenilfosfina)paladio(0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) y dicloruro de bis(difenilfosfinoferroceno)paladio(II). Son disolventes adecuados, aunque no los únicos, N,N-dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano y 1-metil-2-pirrolidinona. Cuando el compuesto de fórmula het-M^{4} o Ay-M^{4} es un ácido o éster borónico, o un borinato, la reacción se realiza más convenientemente añadiendo una base en una proporción equivalente a la del compuesto de fórmula het-M^{4} o Ay-M^{4}, o mayor. Los compuestos de fórmula het-M^{4} y Ay-M^{4} se pueden adquirir de fuentes comerciales o preparar como compuestos discretos aislados, o generar in situ usando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.(Suzuki, A., J. Organomet. Chem., 1999, 576, 147; Stille, J., Angew, Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508; Snieckus, V., J. Org. Chem., 1995, 60, 292).

Los métodos anteriores se pueden usar también para convertir compuestos de la fórmula (I) en la que al menos un R^{6} es halo, en compuestos de la fórmula (I) en la que al menos un R^{6} es Ay o het. En otra realización, los métodos anteriores se emplean para hacer la misma conversión, cuando R^{3} o R^{4} es halo, con el fin de preparar compuestos de la fórmula (I) en la que R^{3} o R^{4} es Ayo het.

En otro ejemplo más, los compuestos de fórmula (I-K) (esto es, compuestos de la fórmula (I) en la que q es 1 o más y al menos un R^{5} es halo) se convierten en compuestos de la fórmula (I-N) (esto es, compuestos de la fórmula (I) en la que q es 1 o más y al menos un R^{5} es -NH_{2}). Opcionalmente, los compuestos de fórmula (I-N) se pueden convertir luego en compuestos de fórmula (I-O) (esto es, compuestos de la fórmula (I) en la que q es 1 o más y al menos un R^{5} es -NR^{7}R^{8} (grupo en el que R^{7} y R^{8} son, ambos, H). Por ejemplo, seguidamente se representan esquemáticamente las conversiones anteriores.

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fórmulas en las que q' es 1, 2, 3 o 4, y todas las otras variables son lo definido en conexión con cualquiera de los procedimientos descritos antes.

El procedimiento de convertir compuestos de fórmula (I-K) en compuestos de fórmula (I-N) se realiza haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I-K) con una imina en presencia de una fuente de paladio(0), una base y un ligando adecuado, a lo que sigue hidrólisis para que resulte un compuesto de fórmula (I-N). Véase J. Wolfe y otros, Tetrahedron Letters 38:6367-6370 (1997). Típicamente, la imina es benzofenonaimina, la fuente de paladio(0) es tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), la base es t-butóxido sódico y el ligando es 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico. Entre los disolventes adecuados figuran N,N-dimetilformamida y otros.

La reacción de un compuesto de fórmula (I-N) con un compuesto de fórmula R^{7}-halógeno en un disolvente adecuado en presencia de una base, opcionalmente con calentamiento, se puede usar para preparar compuestos de fórmula (I-O). Típicamente, la base es trietilamina o piridina y el disolvente es N,N-dimetilformamida o uno similar. Se pueden usar otras transformaciones bien conocidas por los expertos en la técnica para uso con anilinas con el fin de convertir los compuestos de fórmula (I-N) en compuestos de fórmula (I-O).

Se pueden obtener más compuestos de fórmula (I-O) por aminación reductora de compuestos de fórmula (I-N) con cetonas o aldehídos. Véase, A. Abdel-Magid y otros, J. Org. Chem., 61:3849-3862 (1996). Típicamente, se trata un compuesto de fórmula (I-N) con un aldehído o una cetona en presencia de un ácido tal como ácido acético, y un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro sódico o similar, en un disolvente inerte tal como dicloroetano o uno similar.

Los métodos de reacción anteriores se pueden usar también para convertir compuestos de la fórmula (I) en la que al menos un R^{6} es -NH_{2}, y compuestos de la fórmula (I) en la que al menos un R^{6} es -NR^{7}R^{8} (grupo en el que R^{7} y R^{8} no son ambos H). En otra realización, los métodos anteriores se emplean para hacer la misma conversión cuando R^{3} o R^{4} es halo con el fin de preparar compuestos de la fórmula (I) en la que R^{3} o R^{4} es -NH_{2}, o compuestos de la fórmula (I) en la que R^{3} o R^{4} es -NR^{7}R^{8} (no siendo R^{7} y R^{8}, ambos, H).

Como otro ejemplo, los compuestos de la fórmula (I-P) (esto es, compuestos de la fórmula (I) en la que R^{1} es Cl, p es 1 y R^{6} es Cl) se pueden convertir en compuestos de la fórmula (I-Q) (esto es, compuestos de la fórmula (I) en la que R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por het, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -NHR^{10}Ay y -NHR^{10}het, p es 1 y R^{6} es Cl) que, opcionalmente, se pueden convertir en compuestos de fórmula (I-R) (esto es, compuestos de la fórmula (I) en la que R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por het, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -NHR^{10}Ay y -NHR^{10}het, p es 1 y R^{6} se selecciona entre el grupo constituido por het, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -NHR^{10}Ay y -NHR^{10}het).

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fórmulas en las que todas las otras variables son lo definido en conexión con cualquiera de los procedimientos descritos antes.

Los compuestos de fórmula (I-P) se pueden convertir en compuestos de fórmula (I-Q) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I-P) con una amina nucleófila seleccionada entre el grupo constituido por het, -NR^{7}R^{8},
-NR^{7}Ay, -NHhet, -NHR^{10}Ay y -NHR^{10}het, a una temperatura elevada o en presencia de una fuente de paladio(0) a una temperatura apropiada. La reacción transcurre a una temperatura de aproximadamente 80ºC para que resulte un compuesto de fórmula (I-Q). Además, un compuesto de fórmula (I-Q) se puede convertir en un compuesto de fórmula (I-R) exponiéndolo a condiciones similares a una temperatura por encima de 100ºC. Los reactivos son similares a los descritos en conexión con el Esquema 1. Un disolvente adecuado puede incluir tolueno o un compuesto similar, o la reacción se puede llevar a cabo en amina neta.

Como otro ejemplo, los compuestos de fórmula (I-S) se pueden convertir en compuestos de fórmula (I-T) que, a su vez, se pueden convertir en compuestos de fórmula (I-U) que, a su vez, se pueden convertir en compuestos a de fórmula (I-V) que, a su vez, pueden convertirse en compuestos de fórmula (I-W).

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Un compuesto de fórmula (I-T) se puede sintetizar a partir de un compuesto de fórmula (I-S) de manera similar a la descrita antes en conexión con el Esquema 1, exponiendo el compuesto de fórmula (I-S) a una amina nucleófila de fórmula -NR^{7}R^{8} y, opcionalmente calentando, en presencia de una fuente de paladio(0).

Un compuesto de fórmula (I-T) se puede convertir en un compuesto de fórmula (I-U) por tratamiento con un ácido en un disolvente apropiado. Son ácidos adecuados, aunque no únicamente, ácido p-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido piridinio-p-toluenosulfónico, etc. Un ejemplo de disolvente apropiado es acetona.

Un compuesto de fórmula (I-U) se puede convertir en un compuesto de fórmula (I-V) por una reacción de hidrólisis en un disolvente apropiado. La hidrólisis se puede realizar usando hidróxido de litio o una base similar en un disolvente puro o mezclado, entre ellos, aunque no únicamente, tetrahidrofurano, metanol y agua.

Un compuesto de fórmula (I-V) se puede convertir en un compuesto de fórmula (I-W) por activación del resto ácido con un reactivo apropiado, seguida de exposición a la acción de una amina en un disolvente apropiado. Los expertos en la técnica conocen varios protocolos de activación de ácidos, entre los que están incluidos, aunque no únicamente, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, rectivos carbodiimida, cabonil-di-imidazol, anhídrido pivaloico, etc. Los disolventes pueden incluir diclorometano, tetrahidrofurano, etc.

Los compuestos de fórmula (I-S) se pueden preparar usando técnicas descritas antes en los Esquemas 1, 2 y 3. De acuerdo con un método particularmente útil, los compuestos de fórmula (I-S) se preparan a partir de compuestos de fórmula (IX-A) como se representa seguidamente.

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fórmulas en las que todas las variables son lo definido en conexión con cualquiera de los procedimientos descritos antes.

Un compuesto de fórmula (IX-A) se puede convertir en un compuesto de fórmula (IX-B) por tratamiento con un alcóxido metálico en un disolvente alcohol. Las condiciones adecuadas incluyen el uso de etóxido sódico como alcóxido y etanol como disolvente. La mezcla de reacción se puede calentar a 60ºC.

Como se ha descrito en conexión con el Esquema 1, se puede realizar un procedimiento de halogenación facilitado por tratamiento de un compuesto de fórmula (IX-B) con una base, a lo que sigue la reacción con un agente de halogenación para que resulte un compuesto de fórmula (I-S).

Los compuestos de fórmula (IX-A) se pueden obtener usando los procedimientos descritos antes en los Esquemas 1, 2 y 3. En una realización particularmente útil, los compuestos de fórmula (IX-A) se preparan usando los procedimientos descritos en los Esquemas 1, 2 o 3, con la excepción de que la primera etapa, esto es, la preparación de compuesto de fórmula (III), implica la condensación de 2-cloro-5-trifluorometilpiridina con la acetofenona de fórmula (XXVII):

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en condiciones básicas, en vez de la reacción de la picolina de fórmula (XI) con el agente de benzoilación de fórmula (II) como se emplea en la síntesis del compuesto de fórmula (III), según se describe en los Esquemas 1, 2 y 3.

Además, los compuestos de fórmula (I-U) se pueden convertir en compuestos de fórmula (I-X) mediante una reacción de reducción.

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Las reacciones de reducción para convertir compuestos de fórmula (I-U) en compuestos de fórmula (I-X) son bien conocidas por los expertos en la técnica.

Un experto en la técnica, sobre la base de esta descripción y los ejemplos en ella contenidos, puede convertir fácilmente compuestos de fórmula (I) (incluidos compuestos de fórmula (I-A) y (I-B)) o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales en otros compuestos de fórmula (I) (incluidos los de fórmula (I-A) y (I-B)) o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales.

La presente invención proporciona también compuestos radiomarcados de fórmula (I) y compuestos biotinilados de fórmula (I). Los compuestos radiomarcados de fórmula (I) y los compuestos biotinilados de fórmula (I) se pueden preparar usando técnicas convencionales. Por ejemplo, se pueden preparar compuestos radiomarcados de fórmula (I) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) con gas tritio en presencia de un catalizador apropiado para que resulten productos radiomarcados de fórmula (I).

En una realización, los compuestos de fórmula (I) son tritiados.

Los compuestos radiomarcados de fórmula (I) y los compuestos biotinilados de fórmula (I) son útiles en ensayos para la identificación de compuestos para el tratamiento o la profilaxis de infecciones virales tales como infecciones virales de herpes. Consecuentemente, la presente invención proporciona un método de ensayo para identificar compuestos que tienen actividad para el tratamiento o la profilaxis de infecciones virales tales como infecciones virales de herpes, método que comprende la etapa de unir específicamente el compuesto radiomarcado de fórmula (I) o el compuesto biotinilado de fórmula (I) a la proteína diana. Más específicamente, los métodos adecuados incluirán métodos de unión de competición. Los compuestos radiomarcados de fórmula (I) y los compuestos biotinilados de fórmula (I) se pueden emplear en ensayos de acuerdo con los métodos convencionales en la técnica.

Los ejemplos siguientes se presentan sólo a fines ilustrativos y de ninguna forma limitan el ámbito de la invención, quedando definida la invención por las reivindicaciones que se indicarán posteriormente.

Los reactivos son adquiribles comercialmente o se preparan de acuerdo con procedimientos de la bibliografía. Los números de los ejemplos se refieren a los compuestos de las tablas anteriores. Los espectros de RMN de ^{1}H y ^{13}C se obtuvieron con espectrofotómetros Varian Unity Plus de RMN a 300 y 400 MHz, y 75 o 100 MHz, respectivamente. Los espectros de RMN de ^{19}F se registraron a 282 MHz. Los espectros de masas se obtuvieron en espectrómetros de masas Micromass Platform o ZMD de Micromas Ltd. Altrincham, RU, usando ionización química atmosférica (APC) o ionización por electroproyección (ESI). Se usó cromatografía analítica de capa delgada para verificar la pureza de algunos intermedios que no se pudieron aislar o que eran demasiado inestables para caracterización total, y para seguir el transcurso de las reacciones. A no ser que se indique lo contrario, la cromatografía se hizo usando gel de sílice (Merck Silica Gel 60 F254). A no ser que se indique lo contrario, en la cromatografía en columna se usó gel de sílice Merck (malla 230-400) y el sistema de disolvente que se indica bajo presión. Todos los compuestos se caracterizaron en forma de base libre a no ser que se indique o contrario. Eventualmente, cuando se indica, se formaron las correspondientes sales hidrocloruro para generar sólidos.

Ejemplo 1 N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-pirrilolidinil)-4-pirimidinil]-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina

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a) 1-(4-fluorofenil)-2-(2-(5-(trifluorometil)piridil)etanona

A una solución de 4-floroacetofenona (13,8 g, 0,100 mol) y 2-cloro-5-trifluorometilpiridina (20,0 g, 0,110 mol) en tetrahidrofurano (400 ml) se añadió hidruro sódico (95%, 5,56 g, 0,220 mol) en varias porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h y luego se apagó cuidadosamente añadiendo agua (300 ml) y dietil éter (200 ml). Se separó la capa orgánica y se sometió a extracción con HCl 6N (2 x 300 ml). Los extractos acuosos se enfriaron a 0ºC y se usó NaOH 6 N para ajustar el pH a 12. La mezcla se sometió luego a extracción con dietil éter y la combinación de los extractos orgánicos se secó sobre sulfato magnésico. Se eliminó el deshidratante por filtración y el filtrado se evaporó a sequedad, obteniéndose el compuesto del título como mezcla tautómera, 20,9 g (73%).

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,87 (s), 8,63 (s), 8,14(dd, J = 5,1, 8,4 Hz), 8,00-7,83 (m), 7,51 (d, J = 8,4 Hz), 7,22-7,12 (m), 6,13 (s), 4,60 (s). MS (ES): 284 (M+1)

b) 1-(4-fluorofenil)-2-[2-(5-trifluorometil)piridil]etanona oxima

A una solución de 1-(4-fluorofenil)-2-(2-(5-(trifluorometil)piridil)-etanona (80,0 g, 0,282 mol) en metanol (1 l) a temperatura ambiente se añadió solución acuosa al 10% de hidróxido sódico (436 ml, 1,09 mol). La solución resultante se agitó vigorosamente a medida que se añadía hidrocloruro de hidroxilamina sólido (98,0 g, 1,40 mol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, se trató con carbón vegetal decolorante estando caliente, luego se filtró en caliente a través de celita. El filtrado se concentró a la mitad de su volumen original y luego se enfrió a 0ºC mientras que se agitaba durante 1 h. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua, y se secaron en vacío a 50ºC durante la noche, obteniéndose el compuesto del título como un polvo amarillo, 73,9 g (88%).

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,60 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H, J = 2,1, 8,1 Hz), 7,78 (dd, 2H, J = 5,7, 9,0 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,23 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 4,40 (s, 2H). MS ES): 299 (M+1).

c) 3-[4-fluorofenil)-2-(5-trifluorometil)piridil]-2H-azirina

A una solución de 1-(4-fluorofenil)-2-[2-(5-trifluorometil)piridil]etanona oxima (25,0 g, 0,084 mol) en cloruro de metileno (400 ml) se añadió trietilamina (46,7 ml, 0,335 mol). La solución se enfrió a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno y se añadió, a gotas, anhídrido trifluoroacético (14,1 ml, 0,100 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h y luego se apagó con agua. Se separó la capa orgánica y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. Se eliminó el agente deshidratante por filtración y se evaporó el disolvente del filtrado, quedando un aceite. El residuo se cargó en una columna de sílice y se efluyó con acetato de etilo al 15% en hexanos, obteniéndose el compuesto del título como un aceite que solidificó en reposo, 19,4 g (82%).

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,76 (s, 1H), 7,93 (dd, 2H, J = 5,4, 8,7 Hz), 7,83 (dd, 1H, J = 2,1, 8,4 Hz), 7,27 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,54 (s, 1H).

MS (ES): 281 (M+1).

d) 2-(4-fluorofenil)-6-trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridina

Se disolvió 3-[4-fluorofenil)-2-(5-trifluorometil)piridil]-2H-azirina (40,0 g, 0,143 mol) en 1,2,4-triclorobenceno (400 ml) y la mezcla se calentó a 200ºC durante 10 h. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y se vertió en una columna de sílice. La columna se efluyó con hexanos para eliminar el 1,2,4-triclorobenceno y luego con dietil éter al 20% en hexanos para obtener el producto. Se combinaron las fracciones deseadas y el disolvente se evaporó a presión reducida, quedando el compuesto del título, 28,7 g (71%).

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,84 (s, 1H), 7,98 (dd, 2H, J = 5,4, 8,7 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,20 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 6,88 (s, 1H). MS (ES): 281 (M+1).

e) 1-[2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]etanona

A una mezcla de 2-(4-fluorofenil)-6-trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridina (10,30 g, 36,76 mmol) y anhídrido acético (100 ml) se añadió ácido sulfúrico concentrado (10 gotas) y la mezcla se agitó y se mantuvo a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre agua-hielo (300 ml). Se añadió solución acusa 2N de hidróxido sódico para elevar el pH de la solución a aproximadamente 10 y el precipitado naranja resultante se recogió por filtración. El sólido se lavó con agua, se secó al aire y luego en vacío, obteniéndose el compuesto del título como un sólido de color naranja, 11,87 g (100%).

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 9,58 (s, 1H), 8,41 (d, 1H, J = 9,3 Hz)), 7,89 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,74 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 2,22 (s, 3H). MS (ES) 323 (M+1).

f) (2E)-3-(dimetilamino)-1-[2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5a]-piridin-3-il]-propen-1-ona

Una mezcla de 1-[2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]etanona (11,85 g, 36,77 mmol) y N,N-dimetilformamida dimetil acetal (100 ml) se agitó a reflujo durante 17 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego a 0ºC. El precipitado naranja resultante se recogió por filtración, se lavó con hexanos fríos y se secó en vacío, obteniéndose el compuesto del título como un sólido de color naranja, 10,17 g (73%).

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 9,44 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,75 (m, 2H), 7,65 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 7,35 (m, 2H), 5,05 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 3,04 (s, 3H), 2,56 (s, 3H). MS (electroproyección irónica a +ve) 377 (80), (M+).

g) 2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-pirrolidinil)-4-pirimidinil]-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridina

A una solución de (2E)-3-(dimetilamino)-1-[2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-propen-1-ona (100 mg, 0,27 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (3 ml) se añadió sulfato de 1-pirrolidincarboxamida (111 mg, 0,53 mmol) y carbonato potásico (73 mg, 0,53 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 8 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió éter y seguidamente agua. Se lavó la capa orgánica con salmuera y la capa acuosa se sometió a extracción con éter. La combinación de capas orgánicas se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre sílice (hexanos-acetato de etilo 6:1), obteniéndose 2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-pirrolidinil)-4-pirimidinil]-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridina como una espuma.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,86 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,31 (m, 1H), 3,70 (m, 4H), 2,08 (m, 4H).

RMN ^{13}F (CDCl_{3}) \delta -62,68, -112,27.

h) 7-cloro-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-pirrolidinil)-4-pirimidinil]-6-(trifluorometil)-pirazolo[1,5-a]piridina

A una solución fría (-78ºC) de 2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-pirrolidinil)-4-pirimidinil-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridina (86 mg, 0,20 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió a gotas n-butil litio (0,30 ml, 1,6M en hexano, 0,48 mmol). La solución oscura se agitó durante 3 min. y luego se añadió tetracloruro de carbono (1 ml). Después de 15 min, se quitó el baño y se dejó que la solución se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. Se añadió agua, luego éter. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera y la capa acuosa se sometió a extracción con éter. Se combinaron las capas orgánicas y la combinación se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre sílice (hexanos-acetato de etilo 4:1), obteniéndose la 7-cloro-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-pirrolidinil)-4-pirimidinil]-6-(trifluorometil)-pirazolo[1,5-a]piridina (55 mg, 59%) como un sólido.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,50 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,62 (dd, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,11 (t, 2H), 6,22 (d, 1H), 3,62 (m, 4H), 2,01 (m, 4H). MS m/z 462 (M+1).

i) N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-pirrolidinil)-4-pirimidinil]-6-(trifluorometil)-pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina

A una solución de 7-cloro-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-pirrolidinil)-4-pirimidinil]-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridina (54 mg, 0,12 mmol) en tolueno (3 ml) se añadió sucesivamente 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (9,2 mg, 0,013 mmol), carbonato de cesio (57 mg, 0,17 mmol), ciclopentilamina (0,5 ml, 5,0 mmol) y acetato de paladio(II) (2 mg, 0,009 mmol). La mezcla resultante se calentó a 85ºC durante 6 h y al cabo de este tiempo se vio por cromatografía de capa delgada que la reacción había sido completa. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se añadió éter. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. La capa acuosa se sometió a extracción con éter y la combinación de fases orgánicas se secó sobre sulfato magnésico. Mediante filtración y concentración, seguidas de cromatografía rápida (hexanos-acetato de etilo 12:1 a 8:1), se obtuvo la N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-pirrolidinil)-4-pirimidinil]-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina (37 mg, 63%) como un aceite.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,16 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,68 (dd, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,18 (t, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,29 (d, 1H), 4,57 (m, 1H), 3,68 (m, 4H), 2,13-2,05 (m, 6H), 1,84-1,65 (m, 6H).

RMN ^{13}F (CDCl_{3}) \delta -55,33, -112,78. MS m/z 511 (M+1).

Este material se recibió en éter y se trató con ácido clorhídrico en éter, obteniéndose un polvo amarillo brillante que se aisló por filtración como sal hidrocloruro.

Ejemplo 2 N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina

61

a) N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina

De manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 se obtuvo como un solido blanco (204 mg, 56%) N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-piridinamina, a partir de (2E)-3-(dimetilamino)-1-[2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-propen-1-ona (314 mg, 0,83 mmol) e hidrocloruro de N-ciclopentilguanidina (271 mg, 1,66 mmol).

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,84 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,64 (dd, 2H), 7,44 (dd, 1H), 7,17 (t, 2H), 6,33 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,34 (m, 1H), 2,15-2,06 (m, 2H), 1,84-1,52 (m, 6H).

RMN ^{13}F (CDCl_{3}): \delta -62,70, -112,25.

MS m/z 442 (M+1). p.f. 155-156ºC.

b) 4-[7-cloro-2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina

De manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, a partir de N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina (75 mg, 0,17 mmol) se obtuvo 4-[7-cloro-2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil) pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (45 mg, 55%).

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,42 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,61 (dd, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,12 (t, 2H), 6,27 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 4,28 (m, 1H), 2,07-2,01 (m, 2H), 1,73-1,49 (m, 6H). MS m/z 476 (M+1).

c) N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina

De manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, a partir de 4-[7-cloro-2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]N-ciclopentil-2-pirimidin-amina (45 mg, 0,09 mmol) se obtuvo N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina (38 mg, 77%) como un aceite.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,11 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,67 (dd, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,18 (t, 2H), 6,54 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 2,14-2,06 (m, 4H), 1,84-1,54 (m, 12H).

RMN ^{13}F (CDCl_{3}): \delta -55-33, -112,73. MS m/z 525 (M+1).

Este material se recibió en éter y se trató con ácido clorhídrico en éter para obtener un polvo amarillo que se aisló por filtración como sal hidrocloruro.

Ejemplo 3 7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluoro-fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxilato de etilo

62

a) 2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbaldehído

A una solución fría (0ºC) de oxicloruro de fósforo (8,0 ml, 86 mmol) en N,N-dimetilformamida (160 ml) se añadió 2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridina (11,0 g, 39,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h, luego se apagó con agua-hielo. El sólido precipitado se recogió en un filtro, obteniéndose el 2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbaldehído como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,15 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,27 (t, 2H).

RMN ^{13}F (CDCl_{3}) \delta -62,62, -110,62.

MS m/z 307 (M-1).

b) 1-[2-(4-fluorofenil)-6-trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-propin-1-ol

A una suspensión fría (-78ºC) de 2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbaldehído (11,4 g, 37,0 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió bromuro de etinilmagnesio (111 ml, 0,5 M en tetrahidrofurano, 56 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 14 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se ajustó a pH neutro con solución acuosa 1N de ácido clorhídrico. La mezcla acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo. La combinación de los extractos se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico. La filtración y concentración dió el 1-[2-(4-fluorofenil)-6-trifluoro-metil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-propin-1-ol (11,9 g, 96%) como un sólido de color canela. R_{f} 0,18 (hexanos: acetato de etilo 4:1).

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,81 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,19 (t, 2H), 5,76 (s, 1H), 2,71 (d, 1H), 2,60 (d, 1H). MS m/z 335 (M+1)

c) 1-[2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-propin-1-ona

A una solución fría (0ºC) de 1-[2-(4-fluorofenil)-6-trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-propin-1-ol (5,00 g, 15,0 mmol) en cloroformo (400 ml) se añadió dióxido de manganeso (130 g, 1,50 mol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1,5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celita. El filtrado se concentró en vacío, obteniéndose la 1-[2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-propin-1-ona (3,44 g, 69%) como un aceite claro. R_{f} 0,39 (hexanos:acetato de etilo 4:1).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,90 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,72-7,69 (m, 3H), 7,17 (m, 2H), 3,06 (s, 1H). MS m/z 333 (M+1)

d) N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina

A una suspensión de hidrocloruro de N-ciclopentilguanidina (2,20 g, 13,5 mmol) en etanol (70 ml) se añadió etóxido sódico (4,5 ml, 3M en etanol, 14 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, luego se enfrió a 0ºC. A esta mezcla se añadió en porciones 1-[2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-propin-1-ona. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30, min y seguidamente a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (400 ml). El precipitado sólido se recogió en un filtro, obteniéndose la N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidina (4,48 g, 98%) como un sólido de color naranja.

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,84 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,64 (dd, 2H), 7,44 (dd, 1H), 7,17 (t, 2H), 6,33 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,34 (m, 1H), 2,15-2,06 (m, 2H), 1,84-1,52 (m, 6H).

RMN ^{13}F (CDCl_{3}): \delta -62,70, -112,25.

MS m/z 442 (M+1). p.f. 155-156ºC.

e) N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-6-(trietoximetil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina

Un matraz seco de fondo redondo se cargó con sodio metal (1,9 g, 83 mmol). Se añadió etanol (110 ml) y se dejó que reaccionara con el sodio a temperatura ambiente hasta que se disolvió completamente. Se añadió N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina (4,48 g, 10,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró en vacío a aproximadamente un cuarto de su volumen original. La mezcla resultante se diluyó con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y luego se secó sobre sulfato magnésico. Después de filtración y concentración, se obtuvo la N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-6-(trietoximetil)pirazol[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina (4,86 g, 92%) como un sólido blancuzco. R_{f} 0,15 (hexanos:acetato de etilo 4:1).

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,81 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,14 (t, 2H), 6,32 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,43 (q, 6H), 2,08 (m, 2H), 1,80-1,51 (m, 6H), 1,21 (t, 9H). MS m/z 520 (M+1).

f) 4-[7-cloro-2-(4-fluorofenil)-6-(trietoximetil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina

A una solución fría (0ºC) de diisopropilamina (4,1 ml, 29 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) se añadió a gotas butil-litio (17 ml, 1,6 en hexanos, 28 mmol). La solución resultante se agitó a 0ºC durante 10 min y luego se enfrió a -78ºC. La mezcla de reacción se pasó con una jeringa a una solución fría de N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-6-(trietoximetil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina (4,86 g, 9,35 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 30 min. Se añadió tetracloruro de carbono (3,6 ml, 37 mmol) y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo. Después de que se hubiera fundido el hielo, la mezcla acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato sódico. Mediante filtración y condensación y posterior cromatografía rápida (hexanos:acetato de etilo, 4:1) se obtuvo la 4-[7-cloro-2-(4-fluorofenil)-6-(trietoximetil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidin-amina (2,37 g, 46%) como un sólido amarillo. R_{f} 0,36 (hexanos:acetato de etilo 4:1).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,36 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,33 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,46 (q, 6H), 2,10 (m, 2H), 1,81-1,53 (m, 6H), 1,26 (t, 9H). MS m/z 554 (M+1).

g) N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-6-(trietoximetil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina

Se calentó a 80ºC durante 16 h una mezcla de 4-[7-cloro-2-(4-fluorofenil)-6-(trietoximetil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidin-amina (2,37 g, 4,28 mmol) y ciclopentilamina (10 ml, 100 mmol) en un tubo cerrado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de ciclopentilamina se eliminó en vacío. El sólido en bruto se trituró en agua. Los sólidos se recogieron por filtración, obteniéndose la N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-6-(trietoximetil)pirazolo[1,5-a]-piridin-7-amina (2,48 g, 96%). R_{f} 0,42 (hexanos:acetato de etilo 4:1).

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,04 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,68-7,60 (m, 3H), 7,12 (t, 2H), 6,36-6,31 (m, 2H), 5,30 (m, 1H), 5,07 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,45 (q, 6H), 2,12-1,95 (m, 4H), 1,80-1,45 (m, 12H), 1,25 (t, 9H). MS m/z 603 (M+1).

h) 7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil-[1,5-a]piridin-6-carboxilato de etilo

A una suspensión de N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-6-(trietoximetil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina (2,48 g, 4,11 mmol) en acetona (80 ml) y agua (20 ml) se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidratado (1,95 g, 10,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se vertió sobre hielo y se neutralizó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La mezcla acuosa se concentró en vacío para eliminar la acetona. La mezcla acuosa resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato magnésico. Después de filtración y concentración y seguidamente cromatografía rápida (hexanos:acetato de etilo 4:1, a 100% de acetato de etilo, a acetato de etilo:metanol 4:1), se obtuvo el 7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil-[1,5-a]-piridin-6-carboxilato de etilo (1,9 g, 88%) como un sólido de color amarillo pálido. R_{f} 0,20 (hexanos:acetato de etilo 4:1).

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,27 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,12 (t, 2H), 6,32 (d, 1H), 5,51 (m, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,38-4,28 (m, 3H), 2,13-2,01 (m, 4H), 1,82-1,50 (m, 12H), 1,41 (t, 3H). MS m/z 529 (M+1).

Ejemplo 4 Ácido 7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxílico

63

A una solución de 7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil-[1,5-a]piridin-6-carboxilato de etilo (200 mg, 0,378 mmol) en dioxano (5 ml) y agua (700 \mul) se añadió hidróxido de litio monohidratado (48 mg, 1,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó durante 40 h a 100ºC. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró en vacío, luego se diluyó con agua. La mezcla acuosa se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1N. El precipitado sólido se separó por filtración, obteniéndose en el filtro dihidrocloruro del ácido 7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil-[1,5-a]piridin-6-carboxílico (125 mg, 58%) como un sólido de color naranja.

RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6): \delta 13,07 (anc, 1H), 9,46 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,34 (t, 2H), 6,28 (anc, 1H), 5,37 (m, 1H), 4,11 (anc, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,87 (anc, 2H), 1,74-1,48 (m, 12H). MS m/z 501 (M+1).

Ejemplo 5 N-ciclopentil)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil-6-(1-pirrolidinilcarbonil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina

64

Se cargó dihidrocloruro del ácido 7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxílico (19 mg, 0,033 mmol) en un matraz seco y se enfrió a -78ºC. Se añadió cloruro de tionilo (14 \mul, 0,19 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró bajo corriente de nitrógeno y luego se sometió a alto vacío. A una solución del residuo en bruto en diclorometano (600 \mul) se añadió pirrolidina (150 \mul, 1,80 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y luego se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo. La combinación de los extractos se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato magnésico. Por filtración y concentración seguidas de cromatografía rápida (hexanos:acetato de etilo 1:1 a 100% de acetato de etilo), se obtuvo la N-ciclopentil)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil-6-(1-pirrolidinil-carbonil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina (9 mg, 49%) como un aceite claro. R_{f} 0,13 (hexanos:acetato de etilo 1:1).

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,04 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,14 (t, 2H), 6,54 (d, 1H), 6,30 D, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,66 (anc, 2H), 3,38 (anc, 2H), 2,11-1,88 (m, 8H), 1,80-1,50 (m, 12H). MS m/z 554 (M+1).

A una solución del producto en éter se añadió HCl 1M en éter. Se aisló el sólido precipitado, obteniéndose la correspondiente sal hidrocloruro.

Ejemplo 6 7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluoro-fenil)-N,N-dimetilpirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxamida

65

De manera similar a la descrita en el Ejemplo 5, a partir de dihidrocloruro del ácido 7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimdinil]-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxílico (41 mg, 0,071 mmol) y dimetilamina (500 \mul, 2,0M en tetrahidrofurano, 0,25 mmol) se obtuvo 7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-N,N-dimetilpirazolo[1,5-a]-piridin-6-carboxamida (14 mg, 38%) como un aceite claro. R_{f} 0,12 (hexanos:acetato de etilo 1:1).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,04 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,15 (t, 2H), 6,51 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,09 (anc, 6H), 2,11-1,95 (m, 4H), 1,80-1,51 (m, 12H). MS m/z 528 (M+1).

A una solución del producto en éter se añadió HCl 1M en éter. Se aisló el precipitado, resultando la correspondiente sal hidrocloruro.

Ejemplo 7 7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluoro-fenil)-N-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxamida

66

Se cargó dihidrocloruro del ácido 7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclo-pentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxílico (52 mg, 0,091 mmol) en un matraz seco que se enfrió a -78ºC. Se añadió cloruro de tionilo (38 \mul, 0,52 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró bajo corriente de nitrógeno y luego se sometió a alto vacío. En un matraz separado se agitó a temperatura ambiente, durante 30 min, una suspensión de hidrocloruro de hidroxilamina (29 mg, 0,42 mmol) y carbonato potásico (29 mg, 0,21 mmol) en tetrahidrofurano (600 \mul). A esta suspensión se añadió una solución del cloruro de ácido en bruto en diclorometano (600 \mul). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera. La capa orgánica se lavó sobre sulfato magnésico. Después de filtración y concentración y, seguidamente, cromatografía rápida (acetato de etilo:metanol 9:1), se obtuvo la 7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-N-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxamida (12 mg, 26%) como un sólido de color amarillento-marrón. R_{f} 0,42 (acetato de etilo:metanol).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,05 (anc, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,50 (anc, 1H), 7,21 (anc, 1H), 7,13 (t, 2H), 6,29 (d, 1H), 5,91 (anc, 1H), 4,92 (anc, 1H), 4,31 (m, 1H), 2,10-1,97 (anc, 4H), 1,82-1,54 (anc, 12H). MS m/z 516 (M+1).

Ejemplo 8 7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluoro-fenil)-N-[2-(4-morfolinil)etil]pirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxamida

67

De manera similar a la del Ejemplo 5, a partir de dihidrocloruro del ácido 7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenilpirazolo-[1,5-a]piridina-6-carboxílico (40 mg, 0,070 mmol) y 4-(2-aminoetil)morfolina (400 \mul, 3,0 mmol) se obtuvo 7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-N-[2-(4-morfolinil)etil]pirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxamida (20 mg, 47%) como un sólido de color naranja. R_{f} 0,27 (acetato de tilo:metanol 27:3).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,53 (anc, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,65-7,61 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,12 (t, 2H), 6,92 (anc, 1H), 6,32 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 5,00 (anc, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,74 (t, 4H), 3,56 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,53 (anc, 4H), 2,09-1,95 (m, 4H), 1,81-1,49 (m, 12H). MS m/z 613 (M+1).

Ejemplo 9 7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluoro-fenil)-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]pirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxamida

68

De manera similar a la del Ejemplo 5, a partir de dihidrocloruro del ácido 7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenilpirazolo-[1,5-a]piridin-6-carboxílico (40 mg, 0,070 mmol) y 1-(3-aminopropil)imidazol (400 \mul, 3,4 mmol) se obtuvo 7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluoro-fenil)-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]pirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxamida (19 mg, 43%) como un sólido amarillo. R_{f} 0,09 (acetato de etilo:metanol 27:3).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,44 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,65-7,60 (m, 4H), 7,37 (d, 1H), 7,14-7,08 (m, 4H), 6,98 (s, 1H), 6,65 (t, 1H), 6,30 (d, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,08 (t, 2H), 3,47 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,07-1,95 (m, 4H), 1,80-1,47 (m, 12H). MS m/z 608 (M+1).

Ejemplo 10 7-[ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]pirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxamida

69

De manera similar a la descrita en el Ejemplo 5, a partir de dihidrocloruro del ácido 7-[ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxílico (40 mg, 0,070 mmol) y serinol (200 mg, 2,2 mmol) se obtuvo 7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-pirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxamida (8 mg, 20%) como un sólido de color naranja.

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,47 (anc, 1H), 7,97 (anc, 1H), 7,66-7,10 (m, 8H), 6,24 (d, 1H), 5,00 (anc, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,98 (m, 4H), 2,12-1,94 (m, 4H), 1,83-1,54 (m, 12H), MS m/z 572 (M-1).

Ejemplo 11 [7-[ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil) pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]metanol

70

A una solución fría (-78ºC) de 7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentil-amino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxilato de etilo (50 mg, 0,095 mmol) en diclorometano (1 ml) se añadió hidruro de diisobutilaluminio (490 \mul, 1,0M en hexanos, 0,49 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 2 h y luego se vertió en una mezcla en agitación de éter y solución ácida de sal de Rochelle (tartrato sodiopotásico). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo. La combinación de las capas orgánicas se lavó con agua y salmuera. Después de concentración y seguidamente cromatografía rápida sobre sílice (diclorometano:metanol 29:1) se obtuvo el [7-[ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]metanol (27 mg, 59%) como un sólido verde. R_{f} 0,26 (diclorometano:metanol 29:1).

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,99 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,13 (t, 2H), 6,29-6,24 (m, 2H), 5,08 (d, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,47 (anc, 1H), 4,29 (m, 1H), 2,09-1,99 (m, 4H), 1,85-1,48 (m, 12H), MS m/z 487 (M+1).

Ejemplo 12 N-ciclopentil-4-[5,7-dicloro-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-piridinamina

71

a) 2-(4-cloro-2-piridinil)-1-(4-fluorofenil)etanona

A una solución fría (0ºC) de 4-cloro-2-picolina (5,0 g, 39 mmol) y 4-fluorobenzoato de etilo (6,6 g, 39 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió a gotas, a lo largo de 30 min, bis(trimetilsilil)amida de litio (80 ml, 10M en tetrahidrofurano, 80 mmol) a través de un embudo igualador de la presión. Terminada la adición, se quitó el baño de enfriamiento y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió metanol, formándose un precipitado blanco. El precipitado se recogió por filtración y se secó, obteniéndose la 2-(4-cloro-2-piridinil)-1-(4-fluorofenil)etanona (9,6 g, 99%) como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,90 (m, 3H), 7,11 (t, 2H), 6,56 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,14 (m, 2H).

RMN ^{13}H (DMSO-d6): \delta: -115,67.

MS m/z 250 (M+1).

b) 2-(4-cloro-2-piridinil)-1-(4-fluorofenil)etanona oxima

A una solución de 2-(4-cloro-2-piridinil)-1-(4-fluorofenil)etanona (9,6 g, 38 mmol) en metanol (200 ml) se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (13,5 g, 190 mmol) y seguidamente solución de hidróxido sódico (7,8 g, 190 mmol en 50 ml de agua). La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 2 h y luego se dejó que enfriara a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se añadió agua a la suspensión resultante. Se formó un precipitado blanco que se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó (sulfato magnésico), obteniéndose la 2-(4-cloro-2-piridinil)-1-(4-fluorofenil)etanona oxima (8,45 g, 84%) como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,56 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 4,29 (s, 2H),

RMN ^{13}F (DMSO-d_{6}): \delta: -113,44.

MS m/z 265 (M+1).

c) 5-cloro-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridina

A una solución de 2-(4-cloro-2-piridinil)-1-(4-fluorofenil)etanona oxima (8,0 g, 30 mmol) en 1,2-dimetoxietano (50 ml) a 0ºC se añadió anhídrido trifluoroacético (6,3 g, 30 mmol), manteniendo la temperatura por debajo de 0ºC durante la adición. Terminada la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Luego se enfrió la solución a 4ºC y se añadió una solución de trietilamina (8,4 ml, 60 mmol) en 1,2-dimetoxietano (20 ml) en un período de tiempo de 0,5 h. Se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 h. A esta mezcla se añadió cloruro de hierro(II) (40 mg) y la mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 15 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (300 ml). La suspensión resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La combinación de capas orgánicas se secó (sulfato magnésico) y se concentró, obteniéndose un residuo sólido. Este residuo se purificó por cromatografía rápida (acetato de etilo-hexano 1:1), obteniéndose la 5-cloro-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridina (4,2 g, 57%) como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,36 (d, 1H), 7,93 (q, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,15 (t, 2H), 6,70 (dd, 2H), 6,69 (s, 1H).

RMN ^{13}F (CDCl_{3}): \delta: -113,30.

MS m/z 247 (M+1).

d) 5-cloro-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbaldehído

Se añadió oxicloruro fosforoso (0,6 ml, 6,4 mmol) a N,N-dimetilformamida (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió 5-cloro-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridina (1,0 g, 4,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua y se neutralizó a pH 7 con solución acuosa de hidróxido amónico. La suspensión resultante se sometió a extracción con diclorometano. Se combinaron los extractos orgánicos y la combinación se lavó con salmuera, se secó (sulfato magnésico), se filtró y se concentró, obteniéndose, después de recristalización en acetonitrilo, el 5-cloro-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbaldehído (0,95 g, 85%) como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 10,07 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,78 (q, 2H), 7,22 (t, 2H), 7,07 (dd, 1H). MS m/z 275 (M+1).

e) 1-[5-cloro-2-(4-fluorofenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-butinil-1-ona

A una solución de 5-cloro-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbaldehído (0,93 g, 3,4-mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a -78ºC se añadió bromuro de etinilmagnesio (16 ml, 0,5 M en tetrahidrofurano, 8,0 mmol). La mezcla se dejó que se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se secó (sulfato magnésico), se filtró y se concentró, obteniéndose un residuo sólido. Este residuo se redisolvió en diclorometano (50 ml) y se añadió dióxido de manganeso (5 g). Esta suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El dióxido de manganeso se eliminó por filtración y se concentró el filtrado, obteniéndose un sólido. Este sólido se purificó por cromatografía rápida (diclorometano), obteniéndose la 1-[5-cloro-2-(4-fluorofenil]pirazolo[1,5-a]-piridin-3-il]-2-butinil-1-ona (0,63 g, 62% en dos etapas) como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,52 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,69 (q, 2H), 7,18 (t, 2H), 7,07 (dd, 1H), 3,00 (s, 1H).

RMN ^{13}F (CDCl_{3}): \delta -111-69.

MS m/z 299 (M+1).

f) 4-[5-cloro-2-(4-fluorofenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina

A una solución de 1'-[5-cloro-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-butin-1-ona (0,61 g, 2,0 mmol) en N,N-dimetilformamida se añadió hidrocloruro de N-ciclopentilguanidina (0,67 g, 4,1 mmol) y seguidamente carbonato potásico (0,57 g, 4,1 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 12 h. Después de que enfriara a temperatura ambiente, se añadió agua. La mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (sulfato magnésico), se filtró y se concentró en vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía rápida (acetato de etilo-hexano 1:1), obteniéndose, después de recristalización en acetato de etilo, g) 4-[5-cloro-2-(4-fluorofenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-piridin-amina (0,6 g, 74%) como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,54 (s anc, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,60 (q, 2H), 7,16 (t, 2H), 6,88 (dd, 1H), 6,28 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 1,4-2,2 (m, 8H).

RMN ^{13}F (CDCl_{3}): \delta -112-5.

MS m/z 408 (M+1).

g) N-ciclopentil-4-[5,7-dicloro-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-pirimidinamina

A una solución de 4-[5-cloro-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a ]piridin-3-il]-N-ciclopentil-1-pirimidinamina (100 mg, 0,25 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) a -78ºC se añadió n-butil-litio (0,5 ml de solución 1,6M en hexanos, 0,8 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC durante 10 min y seguidamente se añadió tetracloruro de carbono (1 m) y se agitó a -78ºC durante 20 min. La mezcla de reacción se apagó luego añadiendo agua. La mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se alvó con salmuera, se secó (sulfato magnésico), se filtró y se concentró en vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía rápida (acetato de etilo-hexano 1:1), obteniéndose 50 mg (45%) de N-ciclopentil-4-[5,7-dicloro-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-pirimidinamina como una espuma amarilla.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,53 (s anc, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 2H), 1,4-1,9 (m, 6H).

RMN ^{13}F (CDCl_{3}): \delta -112-2.

MS m/z 442 (M+1).

Ejemplo 13 N-{4-[5-cloro-7-(ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]-piridin-3-il)-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina

72

A una solución de N-ciclopentil-4-[5,7-dicloro-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-pirimidinamina (0,04 g, 0,1 mmol) en ciclopentilamina (4 ml) se añadió 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico (25 mg), carbonato de cesio (50 mg) y acetato de paladio(II) (5 mg). La mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 24 h. Se añadió agua y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (sulfato magnésico), se filtró y se concentró en vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía rápida (acetato de etilo:hexano 3:7), obteniéndose 30 mg (68%) de N-{4-[5-cloro-7-(ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]-piridin-3-il)-2-piridinil}-N-ciclopentilamina como una espuma amarilla.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,00 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,23 (d, 1H), 6,06 (d, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 4H), 1,5-1,9 (m, 12 H).

RMN ^{13}F (CDCl_{3}): \delta -113,0.

MS m/z 491 (M+1).

Ejemplo 14 N^{6},N^{7}-diciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5,7-diamina

73

A una solución de N-ciclopentil-4-[5,7-dicloro-2-[4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]]piridin-3-il]-2-pirimidinamina (0,09 g, 0,2 mmol) en ciclopentilamina (5 ml) se añadió 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (100 mg), carbonato de cesio (130 mg) y acetato de paladio(II) (20 mg). La mezcla resultante se calentó en un tubo cerrado a 130ºC durante 8 h. Se añadió agua y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró en vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía rápida (acetato de etilo:hexano 1:1), obteniéndose 40 mg (37%) de N^{6},N^{7}-diciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimdinil]-2-(4-fluoro-fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-5,7-diamina como una espuma.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,90 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,10 (t, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,15 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 5,35 (d, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 3H), 2,0-2,1 (m, 6H), 1,4-1,9 (m, 18H).

RMN ^{13}F (CDCl_{3}): \delta -113,9.

MS m/z 540 (M+1).

Ejemplo 15 5-cloro-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-N-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-7-amina

74

Una solución de N-ciclopentil-4-[5,7-dicloro-2-(4-fluorofenilpirazolo[1,5-a]-piridin-3-il]-2-pirimidinamina (0,05 g, 0,11 mmol) en isopropilamina se trató como se ha descrito en el Ejemplo 13, obteniéndose, después de cromatografía rápida (acetato de etilo:hexano 1:1), 30 mg (58%) de 5-cloro-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-N-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-7-amina como una espuma.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,02 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,20 (t, 2H), 6,27 (d, 1H), 6,04 (m, 2H), 5,30 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 6H), 1,4-1,9 (m, 6H), 1,42 (d, 6H).

RMN ^{13}F (CDCl_{3}): \delta -112,8.

MS m/z 465(M+1).

Ejemplo 16 3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-N^{6},N^{7}-diviso-propilpirazolo[1,5-a]piridin-5,7-diamina

75

Una solución de N-ciclopentil-1-(4-[5,7-dicloro-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina (0,05 g, 0,11 mmol) en isopropilamina se trató como se ha descrito en el Ejemplo 14, obteniéndose, después de cromatografía rápida (acetato de etilo:hexano 1:1), 20 mg (37%) de 3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-N^{6},N^{7}-diviso-propilpirazolo-[1,5-a]piridin-5,7-diamina como una espuma.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,90 (d, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,16 (t, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,19 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 5,37 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,80 (m, 3H), 2,2-2,0 (m, 2H), 1,4-1,9 (m, 6H), 1,38 (d, 6H), 1,33 (d, 6H).

RMN ^{13}F (CDCl_{3}): \delta -113,7.

MS m/z 488(M+1).

Ejemplo 17 N-ciclopentil-4-[5,7-dicloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina

76

a) 2-(4-cloro-2-piridinil)-1-(4-metoxifenil)etanona

Se sintetizó 2-(4-cloro-2-piridinil)-1-(4-metoxifenil)etanona a partir de 4-2-cloro-2-picolina (10 g, 78,4 mmol) y 4-metoxibenzoato de etilo (14,1 g, 78,4 mmol) como se ha descrito en el Ejemplo 12, obteniéndose el producto como una mezcla de tautómeros enol y ceto. MS m/z 262 (M+1).

b) 2-(4-cloro-2-piridinil)-1-(4-metoxifenil)etanona oxima

2-(4-cloro-2-piridinil)-1-(4-metoxifenil)etanona en metanol (200 ml) se trató con hidrocloruro de hidroxilamina (27,2 g, 392 mmol) y una solución de hidróxido sódico (15,7 g, 392 mmol en 50 ml de agua) como se ha descrito en el Ejemplo 12, obteniéndose 11,8 g de 2-(4-cloro-2-piridinil)-1-(4-metoxifenil)etanona oxima como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,47 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 6,91 (d, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,84 (s, 3H). MS m/z 277 (M+1).

c) 5-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]piridina

Se sintetizó la 5-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]piridina a partir de 2-(4-cloro-2-piridinil)-1-(4-metoxifenil) etanona oxima (11,8 g, 42,6 mmol) como se describe en el Ejemplo 12, obteniéndose 6,64 g (60%) de agujas blancas.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,35 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,85 (s, 3H). MS m/z 259 (M+1).

d) 5-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbaldehído

Se trató 5-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]piridina (1,0 g, 3,86 mmol) con N,N-dimetilformamida (20 ml) y oxicloruro fosforoso (0,54 ml, 7,8 mmol) como se describe en el Ejemplo 12, obteniéndose 0,9 g (81%) de 5-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbaldehído como un sólido cristalino blanco.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 10,12 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,11-7,06 (m, 3H), 3,93 (s, 3H). MS m/z 287 (M+1).

e) 1-[5-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-propin-1-ol

Se trató 5-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbaldehído (0,90 g, 3,13 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) con bromuro de etinilmagnesio (7,5 ml, 0,5M en tetrahidrofurano, 3,77 mmol) como se ha descrito en el Ejemplo 12, obteniéndose 1,05 g (100%) de 1-[5-cloro-2-(4-metoxifenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-propin-1-ol como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,40 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,80 (dd, 1H), 5,78 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,74 (s, 1H), 2,53 (s, 1H). MS m/z 313 (M+1).

f) 1-[5-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-propin-1-ona

Se trató 1-[5-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-propin-1-ol (1,05 g, 3,14 mmol) en cloroformo (100 ml) con dióxido de manganeso (6,82 g, 78,5 mmol) como se ha descrito en el Ejemplo 12, obteniéndose 0,99 g (100%) de 1-[5-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-propin-1-ona como un sólido de color amarillo pálido.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,50 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,04 (dd, 1H), 6,98 (d, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,99 (s, 1H). MS m/z 295 (M+1).

g) 4-[5-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina

Se añadieron secuencialmente a etanol (30 ml) etóxido sódico (2,09 mmol, al 21% en etanol) e hidrocloruro de N-ciclopentilguanidina (0,47 g, 2,88 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió 1-[5-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-propin-1-ona (0,5 g, 1,61 mmol) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se apagó añadiendo agua. La fase acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas y la combinación se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato magnésico. Después de filtración y concentración, se obtuvo un sólido. El sólido se recristalizó en metanol, obteniéndose 0,45 g (66%) de 4-[5-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina como un sólido de color amarillo pálido.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,59 (s anc, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,91 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 5,34 (s anc, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,17 (m, 2H), 1,86-1,60 (m, 6H). MS m/z 420 (M+1).

h) N-ciclopentil-4-[5,7-dicloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina

Se trató 4-[5-cloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (0,2 g, 0,48 mmol) con n-butil-litio (0,9 ml de solución 1,6M en hexano, 1,43 mmol) y seguidamente se apagó la reacción con tetracloruro de carbono como se ha descrito en el Ejemplo 12, obteniéndose 94 mg (43%) de N-ciclopentil-4-[5,7-dicloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidin-amina como un sólido amarillo.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,57 (s anc, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,35 (d, 1H), 5,60 (s anc, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,20-2,0 (m, 2H), 1,4-1,9 (m, 6H). MS m/z 454 (M+1).

Ejemplo 18 N-{4-[5-cloro-7-(ciclopentilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]-piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina

77

Se trató N-ciclopentil-4-[5,7-dicloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina (80 mg, 0,18 mmol) en ciclopentilamina como se describe en el Ejemplo 13, obteniéndose 70 mg (80%) de N-{4-[5-cloro-7-(ciclopentilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina como un sólido.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,96 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 6,27 (d, 1H), 6,08 (d, 1H), 5,97 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 2,2-2,0 (m, 4H), 1,4-1,9 (m, 12H). MS m/z 503 (M+1).

Ejemplo 19 5-cloro-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino]pirimidin-4-il]-2-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina

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78

\vskip1.000000\baselineskip

El compuesto del título se preparó de manera similar a la de los ejemplos previos, obteniéndose un sólido amarillo.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,94 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,43-7,25 (m, 4H), 6,23 (d, 1H), 6,09 (d, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,10 (m, 4H), 1,80-1,53 (m, 12H). MS m/z 487 (M+1).

Ejemplo 20 5-cloro-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il)-N-ciclopropil-2-(3-metil-fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina

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79

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RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,96 (d, 2H), 7,41-7,24 (m, 4H), 6,36 (d, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 2,65 (anc, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,12 (m, 2H), 1,79-1,53 (m, 6H), 1,25 (s, 1H), 0,92-0,87 (m, 2H), 0,76-0,72 (m, 2H). MS m/z 459 (M+1).

Ejemplo 21 5-cloro-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)pirimidin-4-il)-2-(3-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina

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80

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RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,16 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,43-7,28 (m, 4H), 6,30 (d, 1H), 6,10 (d, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,99-3,94 (m, 1H), 2,88 (anc, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,17-2,13 (m, 3H), 1,81-1,56 (m, 6H), 0,97-0,92 (m, 2H), 0,71-0,67 (m, 2H). MS m/z 459 (M+1).

Ejemplo 22 5-cloro-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil)-N-cicloppropil-2-(4-fluorofenil) pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina

81

El compuesto del título se preparó de manera similar a la de los ejemplos previos, obteniéndose un sólido amarillo. R_{f} 0,54 (diclorometano:metanol 98:2).

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,00 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,59 (dt, 2H), 7,14 (t, 2H), 6,36 (d, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,13 (anc, 1H), 4,34 (sextuplete, 1H), 2,71-2,68 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 2H), 1,85-1,55 (m, 6H), 0,98-0,95 (m, 2H), 0,90-0,85 (m, 2H). MS m/z 463 (M+1).

Análisis:	Calculado para C_{25}H_{24}ClFN_{6}: C 64,86; H 5,23; N 18,15.
	Hallado: C 64,85; H 5,26; N 18,20.

Ejemplo 23 4-[5-cloro-2-(4-fluorofenil)-7-(4-metil-1-piperazinil)pirazolo[1,5-a]-piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina

82

El compuesto del título se preparó de manera similar a la de los ejemplos previos, obteniéndose una espuma amarilla. R_{f} 0,12 (diclorometano:metanol 98:2).

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,16 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,64 (dt, 2H), 7,12 (t, 2H), 6,28 (d, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,35 (sextuplete, 1H), 3,6 (anc, 4H), 2,70 anc, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,18-2,08 (m, 2H), 1,80-1,50 (m, 6H). MS m/z 507 (M+1).

Análisis:	Calculado para C_{27}H_{29}ClFN_{7}\cdot0,25H_{2}O: C 63,52; H 5,82; N 19,21.
	Hallado: C 63,37; H 5,79; N 19,12.

Ejemplo 24 4-[5-cloro-2-(4-fluorofenil)-7-(1-piperidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina

83

El compuesto del título se preparó de manera similar a la de los ejemplos previos, obteniéndose una espuma amarilla. R_{f} 0,55 (diclorometano:metanol 98:2).

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,13 (anc, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,64 (dt, 2H), 7,11 (t, 2H), 6,28 (d, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,20 (d, 1H), 4,36 (sextuplete, 1H), 3,42 (anc, 4H), 2,20-2,15 (m, 2H), 1,90-1,50 (m, 12H). MS m/z 492 (M+1).

Análisis:	Calculado para C_{27}H_{28}ClFN_{6}\cdot0,15H_{2}O: C 65,68; H 5,78; N 17,02.
	Hallado: C 65,25; H 6,09; N 17,42.

Ejemplo 25 4-[5-cloro-2-(4-fluorofenil)-7-(4-morfolinil) pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina

84

El compuesto del título se preparó de manera similar a la de los ejemplos previos, obteniéndose un sólido amarillo. R_{f} 0,32 (diclorometano:metanol 98:2).

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,20 (anc, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,62 (dt, 2H), 7,13 (t, 2H), 6,28 (s, 1H), 6,26 (d, 1H), 5,36 (anc, 1H), 4,37 (sextuplete, 1H), 3,99 (anc, 4H), 3,58 (anc, 4H), 2,18-2,08 (m, 2H), 1,80-1,50 (m, 6H). MS m/z 493 (M+1).

Análisis:	Calculado para C_{26}H_{26}ClFN_{6}O\cdot0,5H_{2}O: C 62,21; H 5,42; N 16,74.
	Hallado: C 62,40; H 5,35; N 16,84.

Ejemplo 26 Hidrocloruro de N-[5-(cloro-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-il]-N'-ciclopentilguanidina

85

El compuesto del título se preparó de manera similar a la de los ejemplos previos.

RMN ^{1}H (MeOH-d_{4}): \delta 8,67 (anc, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,66 (dd, 2H), 7,29 (t, 2H), 7,22 (s, 1H), 6,46 (d, 1H), 4,40-4,15 (anc, 1H), 4,08-3,98 (anc, 1H), 2,18-2,02 (m, 4H), 1,92-1,56 (m, 12H). MS m/z 533 (M+1).

C_{28}H_{30}N_{8}\cdotClF\cdotHCl.

Ejemplo 27 5-cloro-N-ciclopropil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina

86

El compuesto del título se preparó de manera similar a la de los ejemplos previos, obteniéndose un solido amarillo pálido. R_{f} 0,45 (hexano:acetato de etilo 8:2).

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,12 (s anc, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,58 (dd, 2H), 7,14 (t, 2H), 6,36 (d, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,36 (s, 1H), 2,87-2,83 (m, 1H), 2,66-2,63 (m, 1H), 0,96-0,88 (m, 4H), 0,77-0,73 (m, 2H), 0,66-0,63 (m, 2H). MS m/z 435 (M+1).

C_{23}H_{20}N_{6}\cdotClF.

Ejemplo 28 N-ciclopentil-4-[5,7-dicloro-2-(3-clorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina

87

El compuesto del título se preparó de manera similar a la de los ejemplos previos, obteniéndose un solido de color canela. R_{f} 0,32 (hexanos:acetato de etilo 4:1).

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,55 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,54-7,37 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 6,31 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 4,38 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,85-1,55 (m, 6H). MS m/z 458 (M+1).

Ejemplo 29 N-{4-[5-cloro-2-(3-clorofenil)-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-a]-piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina

88

El compuesto del título se preparó de manera similar a la de los ejemplos previos, obteniéndose un solido de color amarillo. R_{f} 0,25 (hexanos:acetato de etilo 4:1).

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,04 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,54-7,35 (m, 3H), 6,30 (d, 1H), 6,09 d, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,19 (d, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 2,24-2,04 (m, 4H), 1,97-1,46 (m, 12H). MS m/z 507 (M+1).

Ejemplo 30 N-{4-[5-cloro-7-(ciclopropilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]-piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina

89

\vskip1.000000\baselineskip

Se calentó a 100ºC durante 11 h, en una bomba de acero, N-ciclopentil-4-[5,7-dicloro-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina (271 mg, 0,60 mmol) en ciclopropilamina (5 ml). Se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción. La solución se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato magnésico. Después de filtración y concentración y, seguidamente, cromatografía rápida, se obtuvo la N-{4-[5-cloro-7-(ciclopilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]-piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina (201 mg, rend. de 71%) como una espuma amarilla.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,02 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,70 (m, 1H), 2,08 (m, 2H), 1,82-1,59 (m, 6H), 0,95 (m, 2H), 0,80 (m, 2H). MS m/z 475 (M+1).

Ejemplo 31 4-[5-cloro-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-7-(ciclopropilamino)-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenol

90

De manera similar a la descrita antes, a partir de N-{4-[5-cloro-7-(ciclopropilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]-piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclo-pentilamina (153 mg, 0,32 mmol) se obtuvo el compuesto del título (130 mg, 88%) como un sólido amarillo.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,14 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,54 (d, 1H), 4,15 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 1,88-1,78 (m, 6H), 0,98 (m, 2H), 0,77 (m, 2H). MS m/z 461 (M+1).

Ejemplo 32 5-cloro-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropil-2-[4-(ciclopropilmetoxi)fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina

91

A una solución de 4-[5-cloro-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-7-(ciclopropilamino)-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenol (110 mg, 0,24 mmol) en acetonitrilo se añadió bromometilciclopropano (96 mg, 0,72 mmol) y carbonato de cesio (85 mg, 0,26 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato magnésico. Por filtración y concentración y, seguidamente, cromatografía rápida (hexanos:acetato de etilo 2:5), se obtuvo 5-cloro-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropil-2-[4-(ciclopropilmetoxi) fenil]pirazolo [1,5-a]piridin-7-amina (75 mg, 61%) como un sólido amarillo.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,97 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,38 (s, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,85 (d, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,8-1,66 (m, 4H), 1,55 (m, 2H), 1,30 (m, 1H), 0,88 (m, 2H), 0,74 (m, 2H), 0,66 (m, 2H), 0,39 (m, 2H). MS m/z 515 (M+1).

Ejemplo 33 4-[5-cloro-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-7-(ciclopentilamino)pirazolo[1,5-a]-piridin-2-il]-fenol

92

De manera similar a la descrita antes, a partir de N-{4-[5-cloro-7-(ciclopentilamino)-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]-piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclo-pentilamina (160 mg, 0,32 mmol) se obtuvo el compuesto del título (151 mg, 75%) como un sólido amarillo.

RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 7,94-7,91 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 6,33 (d, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 2,16 (m, 2H), 1,87-1,59 (m, 12H). MS m/z 489 (M+1).

Ejemplo 34 5-cloro-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopentil-2-[4-(ciclopropilmetoxi)fenil]pirazolo[1,5-a]-piridin-7-amina

93

De manera similar a la descrita antes, a partir de 4-[5-cloro-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-7-(ciclopentilamino) pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]-fenol (100 mg, 0,2 mmol) se obtuvo la 5-cloro-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopentil-2-[4-(ciclopropilmetoxi)fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina (87 mg, 78%) como un sólido de color amarillo pálido.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,96 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 6,27 (d, 1H), 6,08 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,86 (d, 2H), 2,13 (m, 4H), 1,80-1,53 (m, 12H), 1,31 (m, 1H), 0,68 (m, 2H), 0,38 (m, 2H). MS m/z 543 (M+1).

Ejemplo 35 5,7-dicloro-2-(4-metoxifenil)-3-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-a]piridina

94

a) 4-{5-cloro-3-[2-metilsulfanil)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenilmetil éter

Una suspensión de 2-metil-2-tiopseudourea (358 mg, 1,29 mmol) y carbonato potásico (178 mg, 1,29 mol) en etanol se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió 1-[5-cloro-2-(4-metoxifenl)pirazolo[1,5-a]-piridin-3-il]-2-propin-1-ona (200 mg, 0,64 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se añadió acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato magnésico. Después de filtración y concentración y, seguidamente, cromatografía rápida, se obtuvo el 4-{5-cloro-3-[2-metilsulfanil)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil metil éter (77 mg, 31%) como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,49 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 6,98 (d,2H), 6,85 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). MS m/z 383 (M+1).

b) 5,7-dicloro-2-(4-metoxifenil)-3-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-a]piridina

De manera similar a la descrita antes, a partir de 4-{5-cloro-3-[2-metilsulfanil) 4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]-2-il}fenil metil éter (67 mg, 0,17 mmol) se obtuvo 5,7-dicloro-2-(4-metoxifenil)-3-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-a]piridina 37 mg, 51%) como un sólido amarillo.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,56 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,03 (d,2H), 6,77 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,69 (s, 3H). MS m/z 417 (M+1).

Ejemplo 36 N-{5-cloro-2-(4-metoxifenil)-3-[2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil]pirazolo-[1,5-a]piridin-7-il}-N-ciclopentilamina

95

Una solución de 5,7-dicloro-2-(4-metoxifenil)-3-[2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridina (148 mg, 0,35 mmol) en ciclopentilamina (5 ml) se calentó a 80ºC durante 3 h. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera. Luego se secó sobre sulfato magnésico. Por filtración y concentración y, seguidamente, cromatografía (hexanos:acetato de etilo 4:1) se obtuvo la N-{5-cloro-2-(4-metoxifenil)-3-[2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil]pirazolo-[1,5-a]piridin-7-il}-N-ciclopentilamina (141 mg, 85%) como una espuma amarilla.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,15 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 6,65 (d,1H), 6,09 (d, 1H), 6,02 (d, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 1,61-1,69 (m, 6H). MS m/z 466 (M+1).

Ejemplo 37 N-{5-cloro-2-(4-metoxifenil)-3-[2-(metilsulfinil)-4-pirimidinil]pirazolo-[1,5-a]piridin-7-il}-N-ciclopentilamina

96

A una solución de N-{5-cloro-2-(4-metoxifenil)-3-[2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil]pirazolo-[1,5-a]piridin-7-il}-N-ciclopentilamina (133 mg, 0,28 mmol) en cloroformo (10 ml) se añadió bicarbonato sódico (24 mg, 0,28 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC. Se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (57-80%, 86 mg, 0,50 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción a 0ºC durante 1,5 h, se apagó la reacción añadiendo solución acuosa de bicarbonato sódico y la mezcla resultante se sometió a extracción con diclorometano. Se combinaron los extractos orgánicos y la combinación se lavó con agua, luego se secó sobre sulfato magnésico. Por filtración y combinación y, seguidamente, cromatografía (diclorometano/metanol 19:1), se obtuvo la N-{5-cloro-2-(4-metoxifenil)-3-[2-(metilsulfinil)-4-pirimidinil]pirazolo-[1,5-a]piridin-7-il}-N-ciclopentilamina (121 mg, 88%) como un sólido amarillo.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,43 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 6,98 (d,1H), 6,11 (d, 1H), 6,08 (d, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,13 (m, 2H), 1,82-1,66 (m, 6H). MS m/z 482 (M+1).

Ejemplo 38 N-{5-cloro-7-(ciclopentilamino)2-(4-metoxifenil)pirazolo-[1,5-a]-piridin-3-il}-2-pirimidinil}-N-ciclopropilamina

97

Una solución de N-{5-cloro-2-(4-metoxifenil)-3-[2-(metilsulfinil)-4-pirimidinil]pirazolo-[1,5-a]piridin-7-il}-N-ciclopentilamina (118 mg, 0,24 mmol) en ciclopropilamina (5 ml) se calentó a 45ºC en un tubo cerrado durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a ella acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato magnésico. Por filtración y concentración y, seguidamente, cromatografía (hexanos: acetato de etilo 7:3) se obtuvo la N-{5-cloro-7-(ciclopentilamino)2-(4-metoxifenil)pirazolo-[1,5-a]-piridin-3-il}-2-pirimidinil}-N-ciclopropilamina (96 mg, 83%) como un sólido amarillo.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,10 (s anc, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 6,33 (d, 1H), 6,09 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 5,68 (s, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,78-1,65 (m, 6H), 0,90 (m, 2H), 0,63 (m, 2H). MS m/z 482 (M+1).

Ejemplo 39 4-{5-cloro-7-(ciclopentilamino)-3-[2-ciclopropilamino]-4-pirimidinil]-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenol

98

De manera similar a la descrita antes, a partir de N-{5-cloro-7-(ciclopentilamino)2-(4-metoxifenil)pirazolo-[1,5-a]-piridin-3-il}-2-pirimidinil}-N-ciclopropilamina (73 mg, 0,15 mmol) se obtuvo 4-{5-cloro-7-(ciclopentilamino)-3-[2-ciclopropilamino]-4-pirimidinil]-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenol (27 mg, 38%) como una espuma amarilla.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,10 (s anc, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 6,38 (d, 1H), 6,15 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,01 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,16 (m, 2H), 1,84-1,72 (m, 6H), 0,97 (m, 2H), 0,70 (m, 2H). MS m/z 461 (M+1).

Ejemplo 40 N-(4-{5-cloro-7-(ciclopentilamino)-2-[4-(ciclopropilmetoxi)fenil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}-2-pirimidinil)-N-ciclopropilamina

99

De manera similar a la descrita antes, a partir de 4-{5-cloro-7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}-fenol (27 mg, 0,058 mmol) se obtuvo la N-(4-{5-cloro-7-(ciclopentilamino)-2-[4-(ciclopropilmetoxi)fenil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}-2-pirimidinil)-N-ciclopropil-amina (21 mg, 70%) como un sólido amarillo.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,10 (s anc, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 6,34 (d, 1H), 6,08 (d, 1H), 5,99 (d, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,86 (d, 2H), 2,86 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,80-1,67 (m, 6H), 1,31 (m, 1H), 0,93 (m, 2H), 0,66 (m, 4H), 0,40 (m, 2H). MS m/z 515 (M+1).

Ejemplo 41 7-cloro-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluoro fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-amina

100

a) 2-(4-cloro-2-piridinil)-1-(4-fluorofenil)etanona

A una solución fría (0ºC) de 4-cloro-2-picolina (5,0 g, 39 mmol) y 4-fluorobenzoato de etilo (6,6 g, 39 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió a gotas, a través de un embudo igualador de presión a lo largo de 30 min, bis(trimetilsilil)amida de litio (80 ml, 1,0 M en tetrahidrofurano, 80 mmol). Terminada la adición, se quitó el baño de enfriamiento y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió metanol, lo que dio por resultado la formación de un precipitado blanco. El precipitado se recogió por filtración y se secó, obteniéndose la 2-(4-cloro-2-piridinil)-1-(4-fluorofenil)etanona (9,6 g, 99%) como un sólido blanco.

RMN ^{19}F (DMSO-d6): \delta -115,67.

MS m/z 250 (M+1).

b) 2-(4-cloro-2-piridinil)-1-(4-fluorofenil)etanona oxima

A una solución de 2-(4-cloro-2-piridinil)-1-(4-fluorofenil)etanona (9,6 g, 38 mmol) en metanol (200 ml) se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (13,5 g, 190 mmol) y seguidamente solución de hidróxido sódico (7,8 g, 190 mmol en 50 ml de agua). La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 2 h y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla y a la suspensión resultante se añadió agua. Se formó un precipitado blanco que se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó (sulfato magnésico), obteniéndose la 2-(4-cloro-2-piridinil)-1-(4-fluorofenil)etanona oxima (8,45 g, 84%) como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (DMSO-d6): \delta 11,56 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 4,29 (s, 2H).

RMN ^{19}F (DMSO-d6): \delta -113,44. MS m/z 265 (M+1).

c) 5-cloro-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridina

A una solución de 2-(4-cloro-2-piridinil)-1-(4-fluorofenil)etanona oxima (8,0 g, 30 mmol) en 1,2-dimetoxietano (50 ml) a 0ºC se añadió anhídrido trifluoroacético (6,3 g, 30 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC durante la adición. Finalizada la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. La solución se enfrió luego a 4ºC y se añadió, a lo largo de 0,5 h, una solución de trietilamina (8,4 ml, 60 mmol) en 1,2-dimetoxietano (20 ml). Se dejó que a mezcla se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 h. A esta mezcla se añadió cloruro de hierro(II) (40 mg) y la mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 15 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (300 ml). La suspensión resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas y la combinación se secó (sulfato magnésico), se filtró y se concentró, obteniéndose un residuo sólido. Este residuo se purificó por cromatografía rápida (acetato de etilo:hexano 1:1), obteniéndose la 5-cloro-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridina (4,2 g, 57%) como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,36 (d, 1H), 7,93 (q, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,15 (t, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,69 (s, 1H).

RMN ^{19}F (CDCl_{3}): \delta -113,30.

MS m/z 247 (M+1).

d) 5-cloro-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbaldehído

Se añadió oxicloruro fosforoso (0,6 ml, 6,4 mmol) a N,N-dimetilformamida (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, Se añadió 5-cloro-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]-piridina (1,0 g, 4,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se vertió en agua-hielo y se neutralizó a pH 7 con hidróxido amónico acuoso. La suspensión resultante se sometió a extracción con diclorometano (3x40 ml). La combinación de los extractos orgánicos se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró, obteniéndose, después de recristalización en acetonitrilo, el 5-cloro-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbaldehído (0,95 g, 85%) como un sólido blanco.

e) 1-[5-cloro-2-(4-fluorofenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-butin-1-ona

A una solución de 5-cloro-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbaldehído (0,93 g, 3,4 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a -78ºC se añadió bromuro de etilmagnesio (16 ml, 0,5 M en tetrahidrofurano, 8,0 mmol). Se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La fase en acetato de etilo se secó (sulfato magnésico), se filtró y se concentró, resultando un residuo sólido. Este residuo se disolvió en diclorometano (50 ml) y se añadió dióxido de manganeso (5 g). Esta suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El dióxido de manganeso se eliminó por filtración y el filtrado se concentró, obteniéndose un sólido. Este sólido se purificó por cromatografía rápida (diclorometano), resultando la 1-[5-cloro-2-(4-fluorofenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-butin-1-ona (0,63 g, 62% en dos etapas) como un sólido blanco.

RMN ^{13}F (CDCl_{3}): \delta -111-69.

MS m/z 299 (M+1).

f) 4-[5-cloro-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina

A una solución de 1-[5-cloro-2-(4-fluorofenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-butin-1-ona (0,61 g, 2,0 mmol) en N,N-dimetilformamida se añadió hidrocloruro de ciclopentilguanidina (0,67 g, 4,1 mmol) y seguidamente carbonato potásico anhidro (0,57 g, 4,1 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua. La mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró en vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía rápida (acetato de etilo:hexano 1:1), obteniéndose, después de recristalización en acetonitrilo, 4-[5-cloro-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (0,6 g, 74%) como un sólido blanco.

RMN ^{13}F (CDCl_{3}): \delta -112,5

MS m/z 299 (M+1).408 (M+1).

g) N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil[-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-5-amina

A una solución de 4-[5-cloro-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (0,1 g, 0,25 mmol) en ciclopentilamina (5 ml) se añadió 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico (46 mg, 0,08 mmol), carbonato de cesio (120 mg, 0,38 mmol) y acetato de paladio(II) (11 mg, 0,05 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 24 horas, viéndose al cabo de este tiempo por cromatografía de capa delgada que la reacción había sido total. La solución se enfrió a temperatura ambiente y a la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo y agua. Se separaron las fases y la fase acuosa se sometió nuevamente a extracción con acetato de etilo. La combinación de fases orgánicas se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía rápida (hexanos:acetato de etilo 1:1), obteniéndose la N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil[-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-5-amina (78 mg, 70%) como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,16 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,58 (q, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,12 (t, 2H), 6,24 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 1,5-2,2 (m, 16H):

RMN ^{13}F (CDCl_{3}); \delta -113,7.

MS m/z 457 (M+1).

h) 7-cloro-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-5-amina

A una solución de N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil[-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-amina (120 mg, 0,26 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a -78ºC se añadió n-butil litio (0,8 ml, 1,3 mmol de una solución 1,6 M en hexanos). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 10 min, luego se añadió tetracloruro de carbono (1 ml). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y luego se apagó añadiendo agua. Se separaron las fases y la fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía rápida (hexanos:acetato de etilo 1:1), obteniéndose la 7-cloro-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-a]-piridin-5-amina (12 mg) como una espuma blanca.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,97 (d, 1H), 7,62 (q, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,15 (t, 2H), 6,48 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 5,30 (s anc, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 1,4-2,1 (16H):

RMN ^{13}F (CDCl_{3}); \delta -113,24.

MS m/z 492 (M+1).

Ejemplo 42 4,6-dibromo-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina

101

El compuesto del título se preparó de manera similar a los ejemplos anteriores.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,16 (s, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,04 (t, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,10 (d, 1H), 5,70 (s anc, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 2,07-1,43 (m, 16H): MS m/z 613 (M+1).

Este material se trató con cloruro de hidrógeno anhidro en éter para obtener la correspondiente sal hidrocloruro en forma de sólido.

Ejemplo 43 4,6-dibromo-3-[5-bromo-2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina

102

El compuesto del título se preparó de manera similar a los ejemplos anteriores, obteniéndose una espuma blanca.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,34 (s, 1H), 7,57 (dd, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,03 (t, 2H), 6,08 (d, 1H), 5,17 (m, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 2,09-1,37 (m, 16H): MS m/z 691 (M+1).

Ejemplo 44 6-cloro-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina

103

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,07 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,66 (dd, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,17 (t, 2H), 6,32 (d, 1H), 6,13 (d, 1H), 5,14 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 2,13-1,54 (m, 16H):

RMN ^{13}F (CDCl_{3}): \delta -113,09

MS m/z 491 (M+1).

Ejemplo 45 N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-5-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-7-amina

104

El compuesto del título se preparó de manera similar a los ejemplos anteriores, obteniéndose un sólido amarillo. R_{f} 0,51 (diclorometano:metanol 39:1)

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,98 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,15 (t, 2H), 6,20 (d, 1H), 5,91 (d, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,99-3,88 (m, 4H), 2,21-2,03 (m, 4H), 1,90-1,50 (m, 12H). MS m/z 487 (M+1).

Análisis:	Calculado para C_{20}H_{31}FN_{6}O\cdot0,25C_{4}H_{8}O_{2}: C 68,48; H 6,54; N 16,52
	Hallado: C 68,82; H 6,64; N 16,23.

p.f. 167-169ºC.

Ejemplo 46 N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-5-(2-metoxietoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina

105

El compuesto del título se preparó de manera similar a los ejemplos anteriores, obteniéndose un sólido naranja. R_{f} 0,17 (hexanos:acetato de etilo 7:3).

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,99 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,16 (t, 2H), 6,20 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,42 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,20-2,02 (m, 4H), 1,90-1,50 (m, 12H).

MS m/z 531 (M+1).

Ejemplo 47 Actividad biológica

En el ejemplo siguiente, "MEM" significa medio esencial mínimo; "FBS" significa suero fetal bovino; "NP40" e "Igepal" son detergentes; "MOI" significa multiplicidad de infección; "NaOH" significa hidróxido sódioc; "MgCl_{2}" significa cloruro megnésico; "dATP" significa 5' trifosfato de desoxiadenosina; "dUTP" significa 5' trifosfato de desoxicitidina; "dGTP" significa 5' trifosfato de desoxiguanosina; "GuSCN" significa tiocianato de guanidinio; "EDTA" significa ácido etilendiamina tetraacético; "TE" significa tris-EDTA; "SCC" significa cloruro sódico/citrato potásico; "APE" significa una solución de acetato amónico, fosfato amónico, EDTA; "PBS" significa solución salina tamponada con fosfato, y "HPR" significa peroxidasa de rábano picante.

a) Cultivo de tejidos e infección de HSV

Células Vero 76 se mantuvieron en MEM con sales de Earle, L-glutamina, FBS al 8% (Hyclone, A-1111-L) y 100 unidades/ml de penicilina-100 \mug/ml de estreptomicina. Para las condiciones de ensayo, el FBS se redujo a 2%. Las células se siembran en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos a una densidad de 5 x 10^{4} células/pocillo después de incubación a 37ºC durante 45 min en presencia de HSV-1 o HSV-2 (MOI = 0,001). Se añaden a los pocillos los compuestos a ensayar y se incuban las placas a 37ºC durante 40-48 h. Los lisados de células se preparan como sigue: se elimina el medio y se reemplaza con 150 \mul/pocillo de NaOH 0,2N con 1% de Igepal 630 o NP-40. Las placas se incuban hasta 14 días a temperatura ambiente en una cámara humidificada para impedir la evaporación.

b) Preparación para la detección de DNA

Para el ensayo de detección se utilizó un fragmento de PCR de 710-bp purificado con gel, marcado con digoxigenina, de la secuencia de HSC UL-15. Las condiciones de la PCR incluían cebadores 0,5 \muM, dTTP 180 \muM, dUTP-dioxigenina 20 \muM (Boehringer Mannheim 1558706), dATP, dCTP y DGTP, cada uno 200 \muM, 1 X tampón II para PCR (Perkin Elmer), MgCl_{2} 2,5 mM, 0,025 unidades/\mul de polimerasa AmpliTaq Gold (Perkin Elmer) y 5 ng de DNA de HSV purificada con gel por 100 \mul. Las condiciones de extensión fueron 10 min a 90ºC y seguidamente 30 ciclos a 95ºC durante 1 min, a 55ºC durante 30 s y a 72ºC durante 2 min. La amplificación se completó con una incubación a 72ºC durante 10 min. Los cebadores se seleccionaron para amplificar una sonda de 728 bp que abarca una sección del marco de lectura abierta de HSV1 UL15 (nucleótidos 249-977). Se purificaron con kits Promega M13 Wizard transcritos de cadena simple. El producto final se mezcló 1:1 con una mezcla GuSCN 6M, EDTA 100 mM y 200 \mug/ml de DNA de esperma de arenque y se almacenó a 4ºC.

c) Preparación de placas de captura

El plásmido de DNA de captura (región HSV UL 13 en pUC) se linearizó cortando con Xba I, se desnaturalizó a 95ºC durante 15 min y se diluyó inmediatamente en solución de revestimiento de DNA Reacti-Bind (Pierce, 17250, diluida 1:1 con tampón TE, pH 8) a 1 ng/\mul. Se añadieron 75 \mul/pocillo a placas de Corning (nº. 3922 o 9690) de 96 pocillos y la incubación se hizo a temperatura ambiente durante al menos 4 h antes de lavar dos veces con 300 \mul/pocillo de 0,2X SSC/0,05% de Tween-20 (Tampón SSC/T). Las placas se incubaron luego durante la noche a temperatura ambiente con 150 \mul/pocillo de NaOH 0,2 N, 1% de IGEPAL y 10 \mug/ml de DNA de esperma de arenque.

d) Hibridación

Se combinaron 27 \mul de lisado de células con 45 \mul de solución de hibridación (concentración final: GuSCN 3M, EDTA 50 mM, 100 \mul/ml de DNA de esperma de arenque, 5X de solución de Denhardt, 0,25X de APE y 5 ng de sonda de detección marcada con digoxigenina). APE es acetato amónico 1,5M, (NH_{4})H_{2}PO_{4} 0,15M y EDTA 5 mM ajustado a pH 6,0. Se añadió aceite mineral 6,0 (50 \mul) para impedir la evaporación. Las placas de hibridación se incubaron a 90ºC durante 10 min para desnaturalizar el DNA y luego se incubaron durante la noche a 42ºC. Las placas se lavaron 6X con 300 \mul de SSC/tampón T y luego se incubaron con 75 \mul /pocillo de anticuerpo conjugado anti-dioxigenina de HRP (Boehringer Mannheim 1207733, 1:5000 en TE) durante 30 min a temperatura ambiente. Los pocillos se lavaron 6X con 300 \mul/pocillo de PBS/0,5% de Tweeen-20 antes de añadir 75 \mul/pocillo de sustrato SuperSignal LBA (Pierce). Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 30 min y la quimioluminiscencia se midió en un lector Wallac Victor.

e) Resultados

se obtuvieron los resultados siguientes:

Ejemplo n°.	IC_{50} (\muM)
1	5,3
2	3,3
3	6,3
4	0,5
5	4,1
6	4,0
7	1,0
8	5,0
9	0,5
10	4,2
11	0,97
12	7,0
13	0,17
14	0,24
15	1,45
16	0,55
17	5,2
18	0,25
19	0,2
20	0,5
21	0,6
22	0,2
23	0,5
24	0,12

(Continuación)

Ejemplo n°.	IC_{50} (\muM)
25	0,19
26	0,26
27	1,6
28	3,5
29	0,35
30	0,33
31	1,50
32	0,8
33	0,8
34	0,12
35	>40
36	22
37	6
38	0,34
39	2,0
40	1,3
41	1,3
42	20
43	>40
44	0,9
45	0,15
46	0,13

Los resultados demuestran que los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y la profilaxis de infecciones virales de herpes.

Claims

1. Un compuesto de la fórmula (I)

107

en la que:

: R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por halo, Ay, het, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -NHR^{10}Ay y -NHR^{10}het;

cada uno de R^{7} y R^{8} es el mismo o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -OR^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}-C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -CH(R^{10}OR^{9})_{2}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHOCOR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHCOR^{9},
-R^{10}NHSO_{2}R^{9} y -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}; y

cada uno de R^{9} y R^{11} es el mismo o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OH, -R^{10}(OR^{10})_{w}, siendo w = 1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};

Ay es arilo;

het es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5 o 6 miembros;

n es 0, 1 o 2;

Y es N o CH;

R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -C(O)R^{7}, (O)Ay, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -SO_{2}NHR^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -NHR^{10}het, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}OAy, -R^{10}NR^{7}R^{8} y R^{10}NR^{7}Ay;

q es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;

p es 1, 2 o 3, y

en la que Y es CH, R^{3} no es -NR^{7}Ay;

y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por halo, Ay, het, -NR^{7}R^{8}, -NHhet, -NHR^{10}Ay y -NHR^{10}het.

3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por het y -NR^{7}R^{8}.

4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -OR^{10}het, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -NR_{7}R_{8}, -NR^{7}R^{8}, -NHhet y -NHR^{10}het.

5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por het, -NR^{7}R^{8} y -NHhet.

6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que Y es CH.

7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que Y es N.

8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R^{3} y R^{4} son los mismos o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, Ay, -OR^{7}, -CO_{2}R^{7}, -NR^{7}R^{8}, -R^{10}OR^{7} y -R^{10}NR^{7}R^{8}.

9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R^{3} y R^{4} son, cada uno, H.

10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que q es 0, 1 o 2.

11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que cada R^{5} es el mismo o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, Ay, het, -OR^{7},
-OAy, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHR^{10}Ay, ciano, nitro y azido.

12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que cada R^{5} es el mismo o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8} y ciano.

13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que p es 1 o 2.

14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que p es 1.

15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que cada R^{6} es el mismo o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, C(O)het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)NHR^{10}het, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}het, -R^{10}OR^{9} y ciano.

16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que cada R^{6} es el mismo o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo, -C(O)NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, NHhet, -NHR^{10}Ay y -NHR^{10}het.

17. Un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:

ácido 7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluoro-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxílico;

[7-ciclopentilamino-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil) pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]metanol;

hidrocloruro de N-[5-cloro-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fuorofenil)pirazolo -[1,5-a]piridin-7-il]-N'-ciclopentilguanidina;

5-cloro-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropil-2-[4-(ciclopropilmetoxi)fenil] pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;

N-{5-cloro-2-(4-metoxifenil)-3-[2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]-piridin-7-il}-N-ciclopentilamina;

N-{5-cloro-2-(4-metoxifenil)-3-[2-(metilsulfinil)-4-pirimidinil-pirazolo[1,5-a]-piridin-7-il}-N-ciclopentilamina;

4-{5-cloro-7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenol;

6-cloro-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino) pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;

sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables.

18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17.

19. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, que además comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

20. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18-19, que además comprende un agente antiviral seleccionado entre el grupo constituido por aciclovir y valaciclovir.

21. Un procedimiento para preparar el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en el que Y es N, R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -OR^{10}het, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}het, -S(O)nNR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NHhet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}het, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay; y R^{3} y R^{4} son H, procedimiento que comprende las etapas de:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII)

108

con un compuesto de fórmula (X):

109

para preparar un compuesto de fórmula (IX):

110

111

en la que Hal es halo; y

(c) opcionalmente:

para preparar un compuesto de la fórmula (I-B):

112

22. Un procedimiento para preparar el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en el que Y es N; R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -OR^{10}het, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}het, -S(O)nNR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NHhet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}het, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay; R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, het; -C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{7}, CO_{2}Ay, -SO_{2}NHR^{9}, -NR^{7}R^{8}, en los que ni R^{7} ni R^{8} son H; -NR^{7}Ay en el que R^{7} no es H; -R^{10}OR^{7}, -R^{10}OAy, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay; y R^{4} es H,

procedimiento que comprende las etapas de:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVI):

\vskip1.000000\baselineskip

113

\vskip1.000000\baselineskip

con un compuesto de fórmula (X)

\vskip1.000000\baselineskip

114

\vskip1.000000\baselineskip

para preparar un compuesto de la fórmula (IX):

\vskip1.000000\baselineskip

115

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

116

\vskip1.000000\baselineskip

en la que Hal es halo, y

(c) opcionalmente:

\newpage

para preparar un compuesto de fórmula (I-B):

117

23. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en el que Y es N, y R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -OR^{10}het, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}het, -S(O)_{n}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NHhet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}het, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay, procedimiento que comprende las etapas de:

(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XX):

118

con un compuesto de fórmula (X)

119

para preparar un compuesto intermedio;

(b) oxidar el compuesto intermedio para preparar un compuesto de fórmula (IX):

120

121

en la que Hal es halo; y

(d) opcionalmente:

para preparar un compuesto de fórmula (I-B):

122

24. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, procedimento que comprende las etapas de:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXII):

123

en la que X^{1} se selecciona entre el grupo constituido por cloro, bromo y yodo;

con un compuesto de fórmula (XXIV)

124

en la que M^{2} se selecciona entre el grupo constituido por -B(OH)_{2}, -B(ORa)_{2}, -B(Ra)_{2}, -Sn(Ra)_{3}, Zn-haluro, ZnRa y Mg-haluro, en los que Ra es alquilo o cicloalquilo y haluro es halo;

para preparar un compuesto de fórmula (IX):

125

126

en la que Hal es halo; y

(c) opcionalmente:

para preparar un compuesto de fórmula (I-B):

127

25. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21-24, que además comprende la etapa de convertir el compuesto de fórmula (I) en una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.

26. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21-25, que además comprende la etapa de convertir un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuiticamente aceptable en otro compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.

27. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para uso en terapia.

28. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para uso en la profilaxis o el tratamiento de una infección viral de herpes en un animal.

29. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para uso en la profilaxis o el tratamiento de dolencias y enfermedades asociadas con una infección viral de herpes en un animal.

30. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una infección viral de herpes.

31. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de dolencias o enfermedades asociadas con una infección viral de herpes en un animal.

32. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para uso en la profilaxis o el tratamiento de una infección viral de herpes en un animal.