JP5961187B2 - Pi3k阻害剤としてのn−(1−(置換フェニル)エチル)−9h−プリン−6−アミン - Google Patents
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Description
Arは
XはCHまたはNであり;
YはCHまたはNであり;
R1は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、およびC1−6ハロアルキルから選択され;ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、およびC2−6アルキニルはそれぞれ任意で、ハロ、OH、CN、NR1aR2b、C1−6アルコキシ、およびC1−6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3、または4個の基によって置換され;
各R1aおよびR2bは独立してHおよびC1−6アルキルから選択されるか;
または任意のR1aおよびR2bはそれらが結合しているN原子と一緒になって4、5、6、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これは任意で、C1−6アルキルから独立して選択される1、2、3、または4個の置換基で置換され;
R2は、ハロ、CN、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−L−(C1−6アルキル)、−L−(C1−6ハロアルキル)、および−L−(C1−4アルキレン)n−Cy2および−(C1−4アルキレン)n−Cy2から選択され;ここで、前記C1−6アルキルおよび−L−(C1−6アルキル)中の前記C1−6アルキルは、1、2、3、または4個の独立して選択されるR2a基によって任意で置換され;
Lは、O、NRB、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)NRB、S(O)NRB、S(O)2NRB、NRBC(O)、NRBS(O)、およびNRBS(O)2であり;
RAおよびRBは、それぞれ独立して、HおよびC1−6アルキルから選択され;
Cy2は、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および5〜6員ヘテロアリールから選択され;そのそれぞれは、p個の独立して選択されるR2a基で置換され;ここで、pは、0、1、2、3、または4であり;
各R2aは、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、チオ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバミル、C1−6アルキルカルバミル、ジ(C1−6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1−6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され;
R3は、ハロ、CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、−(C1−4アルキレン)r−Cy3、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRfC(O)Rb、NRfC(O)ORb、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRfS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdであり;ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、およびC2−6アルキニルはそれぞれ任意で、1、2、3、または4個の独立して選択されるR3a基により置換される;
Cy3は、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および5〜6員ヘテロアリールから選択され;そのそれぞれは、任意で、1、2、3、または4個の独立して選択されるR3a基で置換され;
ただし、以下のうちの1つが真であることを条件とする:
(1)R3は−(C1−4アルキレン)r−Cy3であるか;または
(2)R2は、−L−(C1−4アルキレン)n−Cy2および−(C1−4アルキレン)n−Cy2から選択されるか;または
(3)R3は−(C1−4アルキレン)r−Cy3であり;そしてR2は−L−(C1−4アルキレン)n−Cy2および−(C1−4アルキレン)n−Cy2から選択される;
各R3aは、ハロ、CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、(4〜7員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキル、フェニル−C1−4アルキル、(5〜6員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立して選択され;ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、(4〜7員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキル、フェニル−C1−4アルキル、および(5〜6員ヘテロアリール)−C1−4アルキルは、それぞれ任意で、OH、NO2、CN、ハロ、C1−6アルキル、シアノ−C1−6アルキル、HO−C1−6アルキル、C1−4アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、チオ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバミル、C1−6アルキルカルバミル、ジ(C1−6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1−6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルアミノから独立して選択される1、2、3、または4個の基により置換され;
R4は、H、OH、NO2、CN、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、シアノ−C1−6アルキル、HO−C1−6アルキル、C1−4アルコキシ−C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、チオ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバミル、C1−6アルキルカルバミル、ジ(C1−6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1−6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され;
R5は、ハロ、OH、CN、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、およびC1−4ハロアルコキシから選択され;
各Ra、Rc、およびRdは独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、(4〜7員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキル、フェニル−C1−4アルキル、および(5〜6員ヘテロアリール)−C1−4アルキルから選択され;ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、(4〜7員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキル、フェニル−C1−4アルキル、および(5〜6員ヘテロアリール)−C1−4アルキルはそれぞれ、OH、NO2、CN、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、シアノ−C1−6アルキル、HO−C1−6アルキル、C1−4アルコキシ−C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、チオ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバミル、C1−6アルキルカルバミル、ジ(C1−6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1−6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルアミノから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で任意で置換される;
各Rbは、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、(4〜7員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキル、フェニル−C1−4アルキル、および(5〜6員ヘテロアリール)−C1−4アルキルから独立して選択され;それぞれ任意で、OH、NO2、CN、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、シアノ−C1−6アルキル、HO−C1−6アルキル、C1−4アルコキシ−C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、チオ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバミル、C1−6アルキルカルバミル、ジ(C1−6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1−6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルアミノから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換され;
各Reは、H、C1−4アルキル、CN、OH、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルスルホニル、カルバミル、C1−4アルキルカルバミル、ジ(C1−4アルキル)カルバミル、およびC1−4アルキルカルボニルから独立して選択され;
各Rfは、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルカルボニルおよびC1−4アルコキシカルボニルから独立して選択され;
nは0または1であり;そして
rは0または1である。
各Ra、Rc、およびRdは、H、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、および4〜7員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意で、OH、CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、およびC1−6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換され;そして
各Rbは、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、および4〜7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;そのそれぞれは、OH、CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、およびC1−6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で任意で置換される。
各R3aは、ハロ、CN、NO2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、(4〜7員ヘテロシクロアルキル)−C1−3アルキル、(5〜6員ヘテロアリール)−C1−3アルキル、ORa、C(O)Rb、C(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、およびS(O)2Rbから独立して選択され;ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、および4〜7員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意で、OH、CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、シアノ−C1−6アルキル、HO−C1−6アルキル、C1−4アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、およびC3−7シクロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4個の基により置換され;
各Ra、Rc、およびRdは、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、およびC2−7ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意で、OH、CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、およびアミノから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換され;そして
各Rbは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;そのそれぞれは、任意で、OH、CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、およびアミノから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換される。
Cy3は、フェニル、ピペリジン環、ピロリドン−2−オン環、1,3−オキサゾリジン−2−オン環、イソキサゾール環、ピラゾール環、テトラゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、アゼチジン環、ピロール環、テトラヒドロフラン環、およびモルホリン−2−オン環から選択され;そのそれぞれは、任意で、1、2、3、または4個の独立して選択されるR3a基で置換され;
各Ra、Rc、およびRdは、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、およびC2−7ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意で、OH、CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、およびアミノから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換され;そして
各Rbは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;そのそれぞれは、任意で、OH、CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、およびアミノから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換される。
Arは
R1はC1−6アルキルであり;
RAはHであり;
R2は−(C1−6アルキル)、−O−(C1−6アルキル)、−O−(C1−4アルキレン)n−Cy2、または−Cy2であり;ここで、C1−6アルキルは、1、2、3、または4個の独立して選択されるR2aで任意で置換され;
Cy2は、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および5〜6員ヘテロアリールから選択され;そのそれぞれは、1、2、3、または4個の独立して選択されるR2a基で任意で置換され;
R3は、CN、NO2、Cy3、C(O)NRcRd、NRfC(O)ORb、NRfS(O)2Rb、およびNRcC(O)Rbであり;
Cy3は、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および5〜6員ヘテロアリールから選択され;そのそれぞれは、任意で、1、2、3、または4個の独立して選択されるR3a基で置換され;
R4は、H、ハロ、C1−6アルキル、シアノ−C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから選択され;そして
R5はハロである。
Arは
R1はC1−6アルキルであり;
RAはHであり;
R2は、−(C1−6アルキル)、−O−(C1−6アルキル)、−O−(C1−4アルキレン)n−Cy2、または−Cy2であり;ここで、C1−6アルキルは、1、2、3、または4個の独立して選択されるR2aで任意で置換され;
Cy2は、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および5〜6員ヘテロアリールから選択され;そのそれぞれは、1、2、3、または4個の独立して選択されるR2a基で任意で置換され;
R3は、CN、NO2、Cy3、C(O)NRcRd、NRfC(O)ORb、NRfS(O)2Rb、およびNRcC(O)Rbであり;
Cy3は、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および5〜6員ヘテロアリールから選択され;そのそれぞれは、任意で、1、2、3、または4個の独立して選択されるR3a基で置換され;
R4は、H、C1−6アルキル、シアノ−C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから選択され;そして
R5はハロであり;
各R2aは、OH、NO2、CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、およびジ(C1−6アルキル)アミノから独立して選択され;
各R3aは、ハロ、CN、NO2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、ORa、C(O)RbC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、およびS(O)2Rbから独立して選択され;ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、および4〜7員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意で、OH、CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、シアノ−C1−6アルキル、HO−C1−6アルキル、C1−4アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、およびジ(C1−6アルキル)アミノから独立して選択される1、2、3、または4個の基により置換され;
各Ra、Rc、およびRdは、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、およびC2−7 ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、OH、CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、およびC1−6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で任意で置換され;そして
各Rbは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;そのそれぞれは、OH、CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、およびC1−6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で任意で置換される。
Arは
R1はC1−6アルキルであり;
RAはHであり;
R2は、C1−6アルキル、−O−(C1−6アルキル)、−O−(C1−4アルキレン)n−(4〜7員ヘテロシクロアルキル)、またはフェニルであり;ここで、前記フェニルは、1、2、3、または4個の独立して選択されるR2a基により任意で置換され;
Cy2は、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および5〜6員ヘテロアリールから選択され;そのそれぞれは、1、2、3、または4個の独立して選択されるR2a基で任意で置換され;
R3は、CN、NO2、Cy3、C(O)NRcRd、NRfC(O)ORb、NRfS(O)2Rb、およびNRcC(O)Rbであり;
Cy3は、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および5〜6員ヘテロアリールから選択され;そのそれぞれは、任意で、1、2、3、または4個の独立して選択されるR3a基で置換され;
R4は、C1−6アルキル、シアノ−C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから選択され;そして
R5はハロであり;
各R2aは、OH、NO2、CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、およびジ(C1−6アルキル)アミノから独立して選択され;
各R3aは、ハロ、CN、NO2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、ORa、C(O)RbC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、およびS(O)2Rbから独立して選択され;ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、および4〜7員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意で、OH、CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、シアノ−C1−6アルキル、HO−C1−6アルキル、C1−4アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、およびジ(C1−6アルキル)アミノから独立して選択される1、2、3、または4個の基により置換され;
各Ra、Rc、およびRdは、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、およびC2−7 ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、OH、CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、およびC1−6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で任意で置換され;そして
各Rbは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;そのそれぞれは、OH、CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、およびC1−6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で任意で置換される。
Arは
R1はメチルまたはエチルであり;
RAはHであり;
R2は、C1−6アルキル、−O−(C1−6アルキル)、−O−(C1−4アルキレン)n−(4〜7員ヘテロシクロアルキル)、およびフェニルから選択され;ここで、前記フェニルは、任意で、1、2、3、または4個の独立して選択されるハロ基により置換され;
R3は、CN、NO2、Cy3、C(O)NRcRd、NRfC(O)ORb、NRfS(O)2Rb、およびNRcC(O)Rbから選択され;
Cy3は、フェニル、ピペリジン環、ピロリドン−2−オン環、1,3−オキサゾリジン−2−オン環、イソキサゾール環、ピラゾール環、テトラゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、アゼチジン環、ピロール環、テトラヒドロフラン環、およびモルホリン−2−オン環から選択され;そのそれぞれは、任意で、1、2、3、または4個の独立して選択されるR3a基で置換され;
R4は、H,ハロ、C1−3アルキル、CN、シアノ−C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから選択され;
R5は、C1−3アルキル、ハロ、およびCNから選択され;
各R3aは、ハロ、CN、NO2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、(4〜7員ヘテロシクロアルキル)−C1−3アルキル、(5〜6員ヘテロアリール)−C1−3アルキル、ORa、C(O)Rb、C(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、およびS(O)2Rbから独立して選択され;ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、および4〜7員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意で、OH、CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、シアノ−C1−6アルキル、HO−C1−6アルキル、C1−4アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、およびC3−7シクロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4個の基により置換され;
各Ra、Rc、およびRdは、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、およびC2−7ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、OH、CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、およびアミノから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換され;
各Rbは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;そのそれぞれは、OH、CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、およびアミノから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で任意で置換され;そして
各Rfは、C1−4アルキルカルボニルおよびC1−4アルコキシカルボニルから独立して選択される。
4−クロロ−3’−フルオロ−3−メチル−6−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−2−カルボニトリル;
4−クロロ−3’−フルオロ−3−メチル−6−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−2−カルボキサミド;
N−[1−(4−クロロ−3’−フルオロ−5−メチル−6−ニトロビフェニル−2−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
4−クロロ−3−(シアノメチル)−3’−フルオロ−6−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−2−カルボニトリル;
1−{4−クロロ−3’−フルオロ−3−メチル−6−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−2−イル}ピロリジン−2−オン;
1−{4−クロロ−3’,5’−ジフルオロ−3−メチル−6−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−2−イル}ピロリジン−2−オン;
3−{4−クロロ−3’−フルオロ−3−メチル−6−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−2−イル}−1,3−オキサゾリジン−2−オン;
N−{1−[4−クロロ−3’−フルオロ−5−メチル−6−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−2−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{4−クロロ−3’−フルオロ−3−メチル−6−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−2−イル}アセトアミド;
{4−クロロ−3’−フルオロ−3−メチル−6−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−2−イル}イミド二炭酸ジメチル;
N−{1−[4−クロロ−3’−フルオロ−5−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ビフェニル−2−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{4−クロロ−3’−フルオロ−3−メチル−6−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−2−イル}−N−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド;
N−{1−[4−クロロ−6−(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)−5−メチルビフェニル−2−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
1−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}ピロリジン−2−オン;
4−クロロ−3’,5’−ジフルオロ−3−メチル−6−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−2−カルボキサミド;
N−(1−{5−クロロ−3−[2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−5−イル]−2−メトキシ−4−メチルフェニル}エチル)−9H−プリン−6−アミン;
1−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}ピペリジン−4−オール;
3’−クロロ−4−フルオロ−6’−メトキシ−2’−メチル−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−3−カルボキサミド;
3’−クロロ−3−フルオロ−6’−メトキシ−2’−メチル−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−4−カルボキサミド;
1−({3’−クロロ−3−フルオロ−6’−メトキシ−2’−メチル−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アゼチジン−3−カルボニトリル;
N−{1−[4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−3’−フルオロ−5−メチルビフェニル−2−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[4−クロロ−3’−フルオロ−5−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ビフェニル−2−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(4−クロロ−3’,5’−ジフルオロ−5−メチル−6−ピリジン−4−イルビフェニル−2−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[4−クロロ−3’,5’−ジフルオロ−5−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ビフェニル−2−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−3−(5−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
(4−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}−1H−ピラゾール−1−イル)アセトニトリル;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−メトキシ−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−3−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{3’−クロロ−6’−メトキシ−2’−メチル−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−4−イル}アセトアミド;
N−[1−(5−クロロ−3’−フルオロ−2−メトキシ−6−メチルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(5−クロロ−3’,5’−ジフルオロ−2−メトキシ−6−メチルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
3’−クロロ−6’−メトキシ−2’−メチル−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−4−カルボニトリル;
3’−クロロ−N−シクロプロピル−6’−メトキシ−2’−メチル−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−6−メチル−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−3−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[3−(2−アミノピリミジン−5−イル)−5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−3−(5−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(3’,5−ジクロロ−2−メトキシ−6−メチルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−3−(5−クロロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
3,3’−ジクロロ−6’−メトキシ−N,2’−ジメチル−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−6−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(5−クロロ−4’−エトキシ−3’−フルオロ−2−メトキシ−6−メチルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
3’−クロロ−6’−メトキシ−2’−メチル−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−3−カルボニトリル;
{3’−クロロ−6’−メトキシ−2’−メチル−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−4−イル}アセトニトリル;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−4’−(メトキシメチル)−6−メチルビフェニル−3−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−6−メチル−4’−(1H−ピラゾール−1−イル)ビフェニル−3−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−3’−(メトキシメチル)−6−メチルビフェニル−3−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−(1−{5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−[6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル]フェニル}エチル)−9H−プリン−6−アミン;
{3’−クロロ−6’−メトキシ−2’−メチル−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−3−イル}アセトニトリル;
N−[1−(3’,5,5’−トリクロロ−2−メトキシ−6−メチルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−3−(3−フルオロ−2−モルホリン−4−イルピリジン−4−イル)−2−メトキシ−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(5−クロロ−2’,5’−ジフルオロ−2−メトキシ−6−メチルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−3−(6−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
5−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}ニコチノニトリル;
3−(4−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−(シアノメチル)シクロブタンカルボニトリル;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−(5−メチルピリジン−3−イル)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−(1−{5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−[5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]フェニル}エチル)−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[3−(6−アミノピリジン−3−イル)−5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
5−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}ピリジン−2−カルボニトリル;
N−{1−[5−クロロ−3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−2−メトキシ−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
3’−クロロ−N−エチル−3−フルオロ−6’−メトキシ−2’−メチル−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−4−カルボキサミド;
3’−クロロ−3−フルオロ−6’−メトキシ−N,N,2’−トリメチル−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−{1−[5−クロロ−3’−フルオロ−2−メトキシ−6−メチル−4’−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ビフェニル−3−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−3’−フルオロ−2−メトキシ−6−メチル−4’−(モルホリン−4−イルカルボニル)ビフェニル−3−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
3’−クロロ−3−フルオロ−6’−メトキシ−N,2’−ジメチル−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−4−カルボキサミド;
1−({3’−クロロ−3−フルオロ−6’−メトキシ−2’−メチル−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−4−イル}カルボニル)ピペリジン−4−オール;
3’−クロロ−N−シクロブチル−3−フルオロ−6’−メトキシ−2’−メチル−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−{1−[5−クロロ−3−(2−フルオロピリジン−4−イル)−2−メトキシ−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(3’,5−ジクロロ−5’−フルオロ−2−メトキシ−6−メチルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−2’−フルオロ−2−メトキシ−6−メチル−5’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−3−(6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル)−2−メトキシ−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(5−クロロ−2−メトキシ−6−メチル−4’−モルホリン−4−イルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(3’,5−ジクロロ−4’−フルオロ−2−メトキシ−6−メチルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−6−メチル−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(5−クロロ−3’−エトキシ−2−メトキシ−6−メチルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(4’,5−ジクロロ−3’−フルオロ−2−メトキシ−6−メチルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−4’−フルオロ−2−メトキシ−6−メチル−3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
3’−クロロ−4−フルオロ−6’−メトキシ−N,N,2’−トリメチル−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−3−カルボキサミド;
N−[1−(5−クロロ−4’−フルオロ−2,3’−ジメトキシ−6−メチルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(5−クロロ−2,3’,4’−トリメトキシ−6−メチルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(3’,5−ジクロロ−2,4’−ジメトキシ−6−メチルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−3−(2−クロロピリジン−4−イル)−2−メトキシ−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(4’,5−ジクロロ−2−メトキシ−6−メチルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−3’−(ジメチルアミノ)−2−メトキシ−6−メチルビフェニル−3−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(5−クロロ−2,4’−ジメトキシ−6−メチルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(5−クロロ−2,4’−ジメトキシ−3’,6−ジメチルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(5−クロロ−2,3’−ジメトキシ−6−メチルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−{3’−クロロ−6’−メトキシ−2’−メチル−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−3−イル}アセトアミド;
N−[1−(5−クロロ−3’,4’−ジフルオロ−2−メトキシ−6−メチルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−3−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−2−メトキシ−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
3’−クロロ−5−フルオロ−6’−メトキシ−2’−メチル−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−3−カルボキサミド;
N−(1−{5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−[5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピリジン−3−イル]フェニル}エチル)−9H−プリン−6−アミン;
N−(5−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}ピリジン−2−イル)アセトアミド;
5−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}ニコチノニトリル;
N−{1−[3−(2−アミノピリミジン−5−イル)−5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−6−メチル−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−3−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5’−クロロ−6’−メチル−4−(メチルスルホニル)−1,1’:2’,1’’−ターフェニル−3’−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−(1−{4−クロロ−6−[2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−5−イル]−5−メチルビフェニル−2−イル}エチル)−9H−プリン−6−アミン;
5’−クロロ−N−シクロプロピル−6’−メチル−3’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]−1,1’:2’,1’’−ターフェニル−4−カルボキサミド;
N−{1−[6−(2−アミノピリミジン−5−イル)−4−クロロ−5−メチルビフェニル−2−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
5’−クロロ−6’−メチル−3’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]−1,1’:2’,1’’−ターフェニル−4−カルボニトリル;
N−{1−[4−クロロ−6−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−5−メチルビフェニル−2−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{5’−クロロ−6’−メチル−3’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]−1,1’:2’,1’’−ターフェニル−4−イル}アセトアミド;
N−{1−[4−クロロ−3’−フルオロ−5−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ビフェニル−2−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[4−クロロ−3’−フルオロ−5−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ビフェニル−2−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[4−クロロ−3’−フルオロ−5−メチル−6−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ビフェニル−2−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−3’,5’−ジフルオロ−5−メチルビフェニル−2−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(4−クロロ−3’,5’−ジフルオロ−5−メチル−6−ピリジン−3−イルビフェニル−2−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
5’−クロロ−3’’,5’’−ジフルオロ−6’−メチル−3’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]−1,1’:2’,1’’−ターフェニル−4−カルボニトリル;
N−{1−[4−クロロ−6−(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)−3’,5’−ジフルオロ−5−メチルビフェニル−2−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(4−クロロ−3’,5’−ジフルオロ−5−メチル−6−ピリミジン−5−イルビフェニル−2−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[4−クロロ−3’,5’−ジフルオロ−6−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−5−メチルビフェニル−2−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{5’−クロロ−3’’,5’’−ジフルオロ−6’−メチル−3’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]−1,1’:2’,1’’−ターフェニル−4−イル}アセトアミド;
N−{1−[4−クロロ−6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3’,5’−ジフルオロ−5−メチルビフェニル−2−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−フルオロ−2−メトキシ−6−メチル−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−3−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(3’−エトキシ−5−フルオロ−2−メトキシ−6−メチルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−シクロプロピル−3’−フルオロ−6’−メトキシ−2’−メチル−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−{1−[5−フルオロ−2−メトキシ−4−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−フルオロ−2−メトキシ−4−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[3−(2−アミノピリミジン−5−イル)−5−フルオロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[4−クロロ−3’,5’−ジフルオロ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ビフェニル−2−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−3−(5−クロロピリジン−3−イル)−2−メトキシフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−4−メチル−2−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−3−ピリジン−4−イルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(5−クロロ−2,4−ジメチル−3−ピリジン−4−イルフェニル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−6−メチル−4’−(メチルスルホニル)−2−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ビフェニル−3−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[4−クロロ−3’,5’−ジフルオロ−6−(2−メトキシピリミジン−5−イル)ビフェニル−2−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{5’−クロロ−3’’,5’’−ジフルオロ−3’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]−1,1’:2’,1’’−ターフェニル−4−イル}アセトアミド;
N−[1−(4−クロロ−3’,5’−ジフルオロ−6−ピリジン−4−イルビフェニル−2−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(4−クロロ−3’,5’−ジフルオロ−6−ピリミジン−5−イルビフェニル−2−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[4−クロロ−6−(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)−3’,5’−ジフルオロビフェニル−2−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5’−クロロ−3’’,5’’−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)−1,1’:2’,1’’−ターフェニル−3’−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[6−(2−アミノピリミジン−5−イル)−4−クロロ−3’,5’−ジフルオロビフェニル−2−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−3−(2−メトキシピリミジン−5−イル)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{5’−クロロ−2’−メトキシ−3’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−4−イル}アセトアミド;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(5−クロロ−2−メトキシ−3−ピリジン−4−イルフェニル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(5−クロロ−2−メトキシ−3−ピリミジン−5−イルフェニル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−3−(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)−2−メトキシフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−3−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[3−(2−アミノピリミジン−5−イル)−5−クロロ−2−メトキシフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
3,5’−ジクロロ−2’−メトキシ−N−メチル−3’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−{1−[5−クロロ−3−(2−フルオロピリジン−4−イル)−2−メトキシフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−3−(6−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[3−(2−アミノピリミジン−5−イル)−5−クロロ−4−メチル−2−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−3’−メトキシ−6−メチル−2−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ビフェニル−3−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−3−(5−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−2−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−4−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−3’,4’−ジメトキシ−6−メチル−2−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ビフェニル−3−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
3,3’−ジクロロ−N,2’−ジメチル−6’−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−{1−[5−クロロ−4−メチル−3−[5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピリジン−3−イル]−2−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−4−メチル−3−[5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]−2−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−3−(5−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチル−2−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−(5−{3−クロロ−2−メチル−6−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}ピリジン−2−イル)アセトアミド;
3’−クロロ−5−フルオロ−2’−メチル−6’−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−3−カルボキサミド;
N−{1−[5−クロロ−3−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチル−2−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−3−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−4−メチル−2−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;および
N−{1−[5−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−メチル−2−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
または前記のいずれかの薬剤的に許容される塩
から選択される。
N−[1−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−ピリダジン−4−イルフェニル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−(1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(3−アゼチジン−3−イル−5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[3−(1−アセチルアゼチジン−3−イル)−5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
3−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}アゼチジン−1−カルボン酸メチル;
3−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}−N−メチルアゼチジン−1−カルボキサミド;
N−(1−{5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−[1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]フェニル}エチル)−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−3−(1−イソプロピルアゼチジン−3−イル)−2−メトキシ−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−(1−メチルアゼチジン−3−イル)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−4−フルオロ−3−(1−イソプロピルアゼチジン−3−イル)−2−メトキシフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−2−エトキシ−4−メチル−3−(1−メチルアゼチジン−3−イル)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
4−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}−N,1−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
6−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−カルボキサミド;
6−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}−N,N−ジメチルピリダジン−4−カルボキサミド;
5−{3−クロロ−2−シアノ−6−エトキシ−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−カルボキサミド;
6−クロロ−3−エトキシ−2−[6−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル]−4−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ベンゾニトリル;
N−{1−[5−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−4−メチルフェニル]プロピル}−9H−プリン−6−アミン;
N−(1−{5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−[5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]フェニル}プロピル)−9H−プリン−6−アミン;
(5−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}ピリジン−2−イル)メタノール;
2−(5−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール;
N−(1−{5−クロロ−2−メトキシ−3−[6−(1−メトキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−4−メチルフェニル}エチル)−9H−プリン−6−アミン;
3−エトキシ−6−メチル−2−[5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]−4−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ベンゾニトリル;
N−{1−[5−クロロ−4−フルオロ−2−メトキシ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン塩酸塩;
N−{1−[5−クロロ−4−フルオロ−2−メトキシ−3−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
5−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}−3−イソプロピル−1,3−オキサゾリジン−2−オン;
1−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}−2−モルホリン−4−イルエタノール;
6−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}−4−イソプロピルモルホリン−3−オン;
4−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}ピロリジン−2−オン;
4−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}−1−メチルピロリジン−2−オン;
N−{1−[4,5−ジクロロ−3−(1−イソプロピルアゼチジン−3−イル)−2−メトキシフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[3−(1−アセチルアゼチジン−3−イル)−4,5−ジクロロ−2−メトキシフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
2−(3−{2,3−ジクロロ−6−メトキシ−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}アゼチジン−1−イル)エタノール;
N−(1−{4,5−ジクロロ−2−メトキシ−3−[1−(テトラヒドロフラン−3−イル)アゼチジン−3−イル]フェニル}エチル)−9H−プリン−6−アミン;
N−(1−{4,5−ジクロロ−2−メトキシ−3−[1−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)アゼチジン−3−イル]フェニル}エチル)−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[4,5−ジクロロ−2−メトキシ−3−(1−メチルアゼチジン−3−イル)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−(1−{4,5−ジクロロ−2−メトキシ−3−[1−(2−メトキシエチル)アゼチジン−3−イル]フェニル}エチル)−9H−プリン−6−アミン;
N−(1−{4,5−ジクロロ−3−[1−(シクロプロピルメチル)アゼチジン−3−イル]−2−メトキシフェニル}エチル)−9H−プリン−6−アミン;
N−(1−{4,5−ジクロロ−2−メトキシ−3−[1−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アゼチジン−3−イル]フェニル}エチル)−9H−プリン−6−アミン;
N−(1−{4,5−ジクロロ−2−メトキシ−3−[1−(4,4,4−トリフルオロブチル)アゼチジン−3−イル]フェニル}エチル)−9H−プリン−6−アミン;
N−(1−{4,5−ジクロロ−2−メトキシ−3−[1−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)アゼチジン−3−イル]フェニル}エチル)−9H−プリン−6−アミン;
N−(1−{4,5−ジクロロ−2−メトキシ−3−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)アゼチジン−3−イル]フェニル}エチル)−9H−プリン−6−アミン;
(3−{2,3−ジクロロ−6−メトキシ−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}アゼチジン−1−イル)アセトニトリル;
N−(1−{4,5−ジクロロ−2−メトキシ−3−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼチジン−3−イル]フェニル}エチル)−9H−プリン−6−アミン;
2−(3−{2,3−ジクロロ−6−メトキシ−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}アゼチジン−1−イル)プロパン−1−オール;
N−{1−[4,5−ジクロロ−3−(1−シクロブチルアゼチジン−3−イル)−2−メトキシフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−(1−{4,5−ジクロロ−3−[1−(2,2−ジフルオロエチル)アゼチジン−3−イル]−2−メトキシフェニル}エチル)−9H−プリン−6−アミン;
5−{3−シアノ−6−エトキシ−2−フルオロ−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−カルボキサミド;
4−エトキシ−2−フルオロ−3−[5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ベンゾニトリル;
6−クロロ−3−エトキシ−2−(1−エチルアゼチジン−3−イル)−4−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ベンゾニトリル;および
6−クロロ−3−エトキシ−2−(1−イソプロピルアゼチジン−3−イル)−4−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ベンゾニトリル;
または前記のいずれかの薬剤的に許容される塩
から選択される。
本発明の化合物(その塩を含む)は、公知の有機合成技術を用いて調製することができ、多くの可能な合成経路のいずれかにしたがって合成することができる。
本発明の化合物は、例えば、ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)を含む1以上の様々なキナーゼの活性を調節することができる。「調節する」という用語は、PI3Kファミリーの1以上のメンバーの活性を増大または減少させる能力を指すことが意図される。したがって、本発明の化合物は、PI3Kを本明細書中で記載される化合物または組成物のいずれか1以上と接触させることによってPI3Kを調節する方法で使用することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、1以上のPI3Kの阻害剤として作用することができる。さらなる実施形態において、調節量の本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を投与することによって、受容体の調節を必要とする個体においてPI3Kの活性を調節するために本発明の化合物を用いることができる。いくつかの実施形態において、調節は阻害である。
1以上のさらなる医薬品、例えば、化学療法薬、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制薬、ならびにBcr−Abl、Flt−3、EGFR、HER2、JAK、c−MET、VEGFR、PDGFR、cKit、IGF−1R、RAFおよびFAKキナーゼ阻害剤、例えば、国際公開第2006/056399号で記載されているもの、または他の薬剤、例えば治療抗体を、PI3K関連疾患、障害または状態の治療のために本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。1以上のさらなる医薬品を患者に対して同時または連続して投与することができる。
医薬として用いられる場合、本発明の化合物を医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、調剤分野において周知の方法で調製することができ、局所または全身性治療のどちらが望ましいか、そして治療される場所に応じて、様々な経路によって投与することができる。投与は、局所(経皮、表皮、眼および粘膜へ、例えば鼻内、膣および直腸送達を含む)、肺(例えば、例えばネブライザーによるなどの、粉末またはエアゾルの吸入または吹送による;気管内もしくは鼻内)、経口または非経口であり得る。非経口投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内または注射もしくは注入;あるいは頭蓋内、例えばクモ膜下または脳室内投与を含む。非経口投与は、単一ボーラス投与の形態であり得るか、または例えば連続潅流ポンプによるものであってもよい。局所投与用の医薬組成物および処方は、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、滴剤、坐剤、スプレー、液体および粉末を含み得る。通常の医薬担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤などが必要または望ましくあり得る。
本発明の別の態様は、画像化技術だけだなく、ヒトを含む組織試料中のPI3Kを限局および定量化するため、および標識された化合物の結合の阻害によってPI3Kリガンドを特定するためのインビボおよびインビトロ両方でのアッセイでも有用な標識された本発明の化合物(放射標識、蛍光標識など)に関する。したがって、本発明は、そのような標識された化合物を含むPI3Kアッセイを含む。
本発明はさらに、例えば、癌などのPI3K関連疾患または障害の治療または予防において有用な医薬キットも含み、これは、治療有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含有する1以上の容器を含む。そのようなキットは、当業者には容易に明かであるように、所望により、例えば、1以上の薬剤的に許容される担体を有する容器、さらなる容器などの1以上の様々な通常の医薬キット構成要素をさらに含むことができる。投与される成分の量、投与のガイドライン、および/または成分を混合するためのガイドラインを示す挿入物またはラベルとしてのいずれかの使用説明書もキット中に含めることができる。
263.0;実測値:261.0、263.0。
上記実施例の化合物についての1H NMRデータ(Varian Inova500分光計、Mercury400分光計、またはVarian(またはMercury)300分光計)およびLCMS質量スペクトルデータ(MS)を表3に以下示す。
N−[1−(3−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)エチル]−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(21mg、0.044mmol)、[4−(メチルスルホニル)フェニル]ボロン酸(13mg、0.066mmol)、炭酸カリウム(15mg、0.11mmol)、水(0.2mL)、および1,4−ジオキサン(0.40mL)をマイクロ波照射用の瓶に加えた。混合物を窒素下で5分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5.1mg、4.4μmol)を混合物に加え、その後、瓶を密封し、窒素下で5分間泡だたせた。混合物を80℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物をその後、水中の4.0Mの塩化水素(0.5mL、2mmol)で処理し、室温で30分間撹拌した。分取LCMS(pH 10)RP−HPLC(XBridge C18カラム、水酸化アンモニウム0.2%を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速60mL/分で溶出した)によって精製し、N−{1−[5−フルオロ−2−メトキシ−6−メチル−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−3−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミンを得た(13mg、66%)。C22H23FN5O3S(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=456.1;実測値:456.0。
実施例118〜123の化合物についての1H NMRデータ(Varian Inova500分光計、Mercury400分光計、またはVarian(またはMercury)300分光計)およびLCMS質量スペクトルデータ(MS)を以下の表5に示す。
エタノール(2.8mL)中の1−{4−クロロ−6−[1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−3’,5’−ジフルオロビフェニル−2−イル}エタンアミン(60mg、0.15mmol)、6−ブロモ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(63mg、0.22mmol、実施例108、ステップ1より)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(77μL、0.44mmol)の溶液を、マイクロ波中130℃で30分間加熱した。代替として、当該反応物をベンチトップ上に90℃で一晩加熱してもよい。反応混合物を室温まで冷却し、水中の6Mの塩化水素(0.49mL、3.0mmol)で処理し、30分間撹拌した。反応混合物をメタノールでわずかに希釈し、濾過し、分取LCMS(XBridge C18カラム、水酸化アンモニウム0.1%を含むアセトニトリル/水勾配で、流速60mL/分で溶出した)によって直接精製し、所望の生成物を得た(29mg、43%)。C22H17ClF2N7(M+H)+についてLCMS:m/z=452.1;実測値:452.0。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 12.8(br s、1H)、8.32−8.23(m、1H)、8.11(s、1H)、8.06(s、1H)、7.65(s、1H)、7.46(s、1H)、7.36−7.23(m、3H)、7.09−7.01(m、1H)、6.96(d、J=8.5Hz、1H)、5.09−4.96(m、1H)、1.34(d、J=6.7Hz、3H)。
水(0.5mL)中のN−[1−(3−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシフェニル)エチル]−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(45mg、0.096mmol)および(5−クロロピリジン−3−イル)ボロン酸(23mg、0.15mmol)並びに1,4−ジオキサン(1mL)を炭酸カリウム(33mg、0.24mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(11mg、9.6μmol)で処理した。反応混合物を窒素で5分間脱気し、80℃で一晩加熱した。反応混合物を水中の6Mの塩化水素(170μL、1.0mmol)で直接処理しながら冷却し、室温で約30分間撹拌した。反応混合物をメタノールでわずかに希釈し、濾過し、分取LCMS(XBridge C18カラム、水酸化アンモニウム0.1%を含むアセトニトリル/水勾配で、流速60mL/分で溶出した)によって直接精製し、所望の生成物(6mg、15%)を得た。C19H17Cl2N6O(M+H)+についてLCMS:m/z=415.1;実測値:415.0。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 8.72(d、J=1.8Hz、1H)、8.66(d、J=2.3 Hz、1H)、8.20−8.09(m、4H)、7.65(d、J=2.1Hz、1H)、7.40(d、J=2.6Hz、1H)、5.91−5.71(m、1H)、3.52(s、3H)、1.51(d、J=7.0Hz、3H)。
所望の化合物を、1−[5−クロロ−4−メチル−2−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−3−ピリジン−4−イルフェニル]エタンアミンを出発物質として用いて、実施例124、ステップEの手順に従って収率12%で調製した。C25H29ClN7O2(M+H)+についてLCMS:m/z=494.2;実測値:494.2。1H NMR(300MHz、DMSO−d6): δ 12.9(s、1H)、8.65(d、J=5.0Hz、2H)、8.26−8.15(m、1H)、8.12(s、1H)、8.06(s、1H)、7.68(s、1H)、7.47−7.29(m、2H)、5.86−5.72(m、1H)、4.08−4.00(m、1H)、3.41−3.37(m、4H)、2.31−2.28(m、2H)、2.21−2.14(m、2H)2.10−2.04(m、2H)、1.96(s、3H)、1.48(d、J=7.0Hz、3H)。
所望の化合物を、1−(5−クロロ−2,4−ジメチル−3−ピリジン−4−イルフェニル)エタンアミンを出発物質として用いて、実施例124、ステップEの手順に従って収率32%で調製した。C20H20ClN6(M+H)+についてLCMS:m/z=379.1;実測値:379.1。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 12.9(br s、1H)、8.67−8.64(m、2H)、8.32−8.24(m、1H)、8.12(s、2H)、7.68(s、1H)、7.22(d、J=5.1Hz、1H)、7.21(s、1H)、5.69−5.60(m、1H)、2.04(s、3H)、1.89(s、3H)、1.47(d、J=6.6Hz、3H)。
所望の化合物を、N−{1−[3−ブロモ−5−クロロ−4−メチル−2−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]エチル}−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン、[4−(メチルスルホニル)フェニル]ボロン酸、および炭酸ナトリウム(炭酸カリウムの代わりに)を出発物質として用いて、実施例125、ステップDの手順に従って収率27%で調製した。C27H32ClN6O4S(M+H)+についてLCMS:m/z=571.2;実測値:571.3。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ12.9(s、1H)、8.17−8.07(m、3H)、8.00(d、J=7.9Hz、2H)、7.67(s、1H)、7.64(d、J=7.2Hz、1H)、7.55(d、J=7.4Hz、1H)、5.80(s、1H)、4.15−3.84(m、1H)、3.42−3.37(m、4H)、3.28(s、3H)、2.32−2.25(m、2H)、2.17−2.12(m、2H)、2.08−2.00(m、2H)、1.98(s、3H)、1.50(d、J=6.9Hz、3H)。
1,4−ジオキサン(3.7mL)中の1−(5−クロロ−3−ヨード−2−メトキシ−4−メチルフェニル)エタノン(2.0g、6.2mmol、実施例60、ステップ2より)、ビス(アセトニトリル) 塩化パラジウム(II)(32mg、0.12mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2',6'−ジメトキシ−1,1'−ビフェニル(0.20g、0.49mmol)およびトリエチルアミン(2.6mL、18mmol)の混合物に4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.2mL、15mmol)をN2下に加え、その後、混合物をN2で脱気した。反応物をその後、100℃で3時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、シリカゲル上で(ヘキサン中のEtOAc0〜20%で溶出して)精製し、所望の生成物(1.3g、65%)を得た。C16H23BClO4(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=325.1;実測値:325.1。
マイクロ波照射用の瓶に1−[5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エタノン(0.040g、0.12mmol)、4−ブロモ−1,3−チアゾール(0.024g、0.15mmol)、1Mの炭酸ナトリウム溶液(0.30mL、0.31mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(8.5mg、0.0074mmol)を加えた。混合物をN2で5分間泡だたせ、その後95℃で一晩加熱した。冷却した反応物をシリカゲルカラム上で(ヘキサン中のEtOAc0〜30%で溶出して)精製し、所望の生成物を得た。C13H13ClNO2S(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=282.0;実測値:282.0。
メタノール(0.05mL)/アセトニトリル(0.05mL)中、1−[5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−(1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]エタノン(6.0mg、0.021mmol)、酢酸アンモニウム(20mg、0.2mmol)およびTHF中の1.0Mのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.053mL、0.053mmol)の混合物を65℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和NaHCO3溶液で反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得て、次のステップに直接使用した。C13H13ClNOS(M−NH2)+についてLCMS計算値:m/z=266.1;実測値:266.0。
エタノール(0.1mL)中の1−[5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−(1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]エタンアミン(5.5mg、0.019mmol)、6−ブロモ−9H−プリン(5.8mg、0.029mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(0.010mL、0.058mmol)の混合物を100℃で一晩加熱した。混合物をMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、トリフルオロ酢酸0.05%を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した)上で精製し、TFA塩として所望の生成物を得た。C18H18ClN6OS(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=401.1;実測値:401.1。
亜鉛(0.227g、3.48mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中の1,2−ジブロモエタン(0.0434g、0.231mmol)(4.1mL)で懸濁した。混合物を70℃で10分間加熱し、その後室温まで冷却した。クロロトリメチルシラン(0.029mL、0.23mmol)を滴下添加し、1時間撹拌し続けた。その後、DMF(3mL)中のtert−ブチル 3−ヨードアゼチジン−1−カルボキシラート(0.82g、2.9mmol、Oakwood社)の溶液を加え、混合物を40℃で1時間加熱した後、DMF(8mL)中の1−(5−クロロ−3−ヨード−2−メトキシ−4−メチルフェニル)エタノン(0.987g、3.04mmol、実施例60、ステップ2より)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(0.052g、0.057mmol)およびトリ−(2−フリル)ホスフィン(0.027g、0.12mmol)を加えた。反応混合物を70℃まで温め、一晩撹拌した。混合物をその後、室温まで冷却し、EtOAcと飽和NH4Cl溶液に分割した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上で(ヘキサン中のEtOAc0〜30%で溶出して)精製し、所望の生成物を得た(0.57g、56%)。C18H24ClNO4Na(M+Na)+についてLCMS計算値:m/z=376.1;実測値:376.1。
メタノール(4mL)/アセトニトリル(4mL)中、tert−ブチル 3−(3−アセチル−5−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)アゼチジン−1−カルボキシラート(0.56g、1.6mmol)、酢酸アンモニウム(1.0g、20mmol)およびTHF中の1.0Mのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(4.0mL、4.0mmol)を65℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和NaHCO3溶液で反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、所望の粗生成物を得て、精製をさらに行わずに次のステップに使用した。C18H27ClN2O3Na(M+Na)+についてLCMS計算値:m/z=377.2;実測値:377.1。
エタノール(6mL)中のtert−ブチル 3−[3−(1−アミノエチル)−5−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル]アゼチジン−1−カルボキシラート(0.36g、1.0mmol)、6−ブロモ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(0.43g、1.5mmol、実施例108、ステップ1より)およびDIPEA(0.53mL、3.0mmol)の混合物を100℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラム上で(ヘキサン中のEtOAc0〜100%で溶出して)精製し、tert−ブチル 3−[3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−(1−{[9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]アミノ}エチル)フェニル]アゼチジン−1−カルボキシラートを得た。C28H38ClN6O4(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=557.3;実測値:557.3。単離されたBoc中間体を塩化メチレン(5mL)中のトリフルオロ酢酸(0.8mL、10mmol)で、室温に1時間処理した。混合物を乾燥させて取り除き、TFA塩として所望の生成物を得た。塩のうち4mgは分取LCMS(XBridge C18カラム、トリフルオロ酢酸0.05%を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した)上で精製し、TFA塩として所望の生成物を得た。C18H22ClN6O(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=373.2;実測値:373.1。
亜鉛(1.15g、17.6mmol)をDMF(21mL)中の1,2−ジブロモエタン(0.101mL、1.17mmol)で懸濁した。混合物を70℃で10分間加熱し、その後、室温まで冷却した。クロロトリメチルシラン(0.149mL、1.17mmol)を滴下添加し、1時間撹拌し続けた。その後、DMF(20mL)中の3−ヨードアゼチジン−1−カルボキシラートベンジル(4.6g、15mmol、Pharmablock社)の溶液を加え、混合物を40℃で1時間加熱した後、DMF(40mL)中の1−(5−クロロ−3−ヨード−2−メトキシ−4−メチルフェニル)エタノン(5.0g、15mmol、実施例60、ステップ2より)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(0.27g、0.29mmol)およびトリ−(2−フリル)ホスフィン(0.14g、0.59mmol)の混合物を加えた。反応混合物を70℃で一晩温めた。混合物をその後、室温まで冷却し、エーテルと飽和NH4Cl溶液に分割した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上で(ヘキサン中のEtOAc0〜20%で溶出して)精製し、所望の生成物を得た(2.5g、44%)。C21H23ClNO4(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=338.1;実測値:388.1。
エタノール(16.1mL、32.2mmol)中、2.0 Mアンモニア中のベンジル 3−(3−アセチル−5−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)アゼチジン−1−カルボキシラート(2.5g、6.4mmol)の混合物にチタン テトラエタノラート(2.70mL、12.9mmol)を0℃で加えた。溶液はN2下に60℃で一晩撹拌した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.366g、9.67mmol)を上述の混合物に0℃で加え、溶液は室温でもう1時間撹拌した。反応混合物を水中の2Mのアンモニアで反応停止処理し、濾過した。固体はアセトニトリルに洗浄した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、所望の生成物を得た(2.47g、98%)。C21H26ClN2O3(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=389.2;実測値:389.1。
THF(32mL)中のベンジル 3−[3−(1−アミノエチル)−5−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル]アゼチジン−1−カルボキシラート(2.47g、6.35mmol)およびDIPEA(3.3mL、19mmol)の混合物にジ−tert−ブチル二炭酸(2.8g、13mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、混合物を飽和NaHCO3溶液で反応停止処理し、EtOAcで抽出した。1つにまとめた有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上で(ヘキサン中のEtOAc0〜30%で溶出して)精製し、所望の生成物を得た(1.8g、58%)。C26H33ClN2O5Na(M+Na)+についてLCMS計算値:m/z=511.2;実測値:511.0。物質をキラルHPLC(ChiralPak AD−Hカラム、20x250mm、粒子の大きさ5マイクロン、ヘキサン中のEtOH20%で15ml/分で溶出して、カラム負荷約20mg/注入)上に供して、2つの鏡像異性体を分離した(保持時間:7.08分および8.46分)。
ベンジル 3−(3−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}−5−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)アゼチジン−1−カルボキシラート(720mg、1.5mmol)(前のステップのキラル分離から2番目のピーク)および炭素(100mg)上のパラジウム5%をメタノール(40mL)中に合わせ、水中の0.25MのHCl(11mL、2.8mmol)を加えた。懸濁液をH2のバルーン圧下に室温で1時間水素添加した。懸濁液をその後、濾過し、飽和NaHCO3溶液で中和し、濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、所望の生成物を得た(0.4g)。C18H28ClN2O3(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=355.2;実測値:355.1。
アセトニトリル(0.2mL)/メタノール(0.2mL)/THF(0.2mL)中のtert−ブチル[1−(3−アゼチジン−3−イル−5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)エチル]カルバマート(20mg、0.06mmol)の混合物にアセトン(48μL、0.65mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(36mg、0.17mmol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を得た。C21H34ClN2O3(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=397.2;実測値:397.2。
tert−ブチル{1−[5−クロロ−3−(1−イソプロピルアゼチジン−3−イル)−2−メトキシ−4−メチルフェニル]エチル}カルバマート(19mg、0.048mmol)を塩化メチレン(50μL)中、ジオキサン中の4.0MのHCl(60μL、0.24mmol)で室温に2時間処理した。得られた混合物を濃縮乾固し、1−[5−クロロ−3−(1−イソプロピルアゼチジン−3−イル)−2−メトキシ−4−メチルフェニル]エタンアミン二塩酸塩を得た。エタノール(0.3mL)中のHCl塩、6−ブロモ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(20mg、0.072mmol、実施例108、ステップ1より)およびDIPEA(42μL、0.24mmol)の混合物を100℃で一晩加熱した。混合物を水中の6.0MのHCl(80μL、0.5mmol)で室温に10分間処理し、分取LCMS(XBridge C18カラム、トリフルオロ酢酸0.05%を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した)上で精製し、TFA塩として所望の生成物を得た。C21H28ClN6O(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=415.2;実測値:415.1。
ベンジル 3−(3−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}−5−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)アゼチジン−1−カルボキシラート(0.45g、0.92mmol、実施例170、ステップ3より、キラル中間体)を塩化メチレン(6mL)中、ジオキサン(2mL、8mmol)中の4.0MのHClで室温に2時間処理した。反応混合物を乾燥させて取り除き、HCl塩としてベンジル 3−{3−[1−アミノエチル]−5−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル}アゼチジン−1−カルボキシラートを得た。C21H26ClN2O3(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=389.2;実測値:389.1。上述のHCl塩の混合物、6−ブロモ−9H−プリン(0.20g、1.0mmol)およびエタノール(9mL)中のDIPEA(0.80mL、4.6mmol)の混合物を100℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲル上で(ジクロロメタン中のMeOH0〜5%で溶出して)精製し、所望の生成物を得た(2つのステップに0.25g、55%)。C26H28ClN6O3(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=507.2;実測値:507.1。
ベンジル 3−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}アゼチジン−1−カルボキシラート(255mg、0.503mmol)とパラジウム5%(125mg)をメタノール(15mL)中で合わせ、水中の0.25MのHCl(5.0mL、1.2mmol)を加えた。懸濁液をH2のバルーン圧下に室温で一晩水素添加した。懸濁液を濾過し、濃縮しN−[1−(3−アゼチジン−3−イル−5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)エチル]−9H−プリン−6−アミンを得た。C18H22ClN6O(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=373.2;実測値:373.1。上述で作成したアゼチジン中間体はメタノール(0.5mL)/アセトニトリル(0.5mL)/THF(0.5mL)中のDIPEA(0.26mL、1.5mmol)で合わせ、次にホルムアルデヒド37%(0.19mL、2.5mmol)を加えた。混合物を室温で10分間撹拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.32g、1.5mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、MeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、トリフルオロ酢酸0.05%を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した)上で精製し、TFA塩として所望の生成物を得た。C19H24ClN6O(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=387.2;実測値:387.1。
4−クロロ−3−フルオロフェノール(20g、100mmol、Aldrich社)に塩化アセチル(14.1mL、199mmol)をN2下に撹拌しながら加えた。得られた混合物は室温で半透明の溶液になり、60℃で2時間加熱した。得られた混合物に三塩化アルミニウム(25.0g、187mmol)を分けて加え、混合物を180℃で30分間加熱した。固体物は高温でゆっくりと溶解した。反応混合物をその後、固体がフラスコ内に薄い層を形成するように、渦をまくようにフラスコを注意深く振りながら室温まで冷却し、その後、氷浴に冷却し一晩撹拌しながら、1.0NのHCl(300mL)でゆっくりと反応停止処理した。黄色の沈殿物を水でよく洗浄し、真空下に乾燥させ、黄色の固体として所望の生成物(23.8g)を得て、精製をさらに行わずに次のステップに直接使用した。
酢酸(100mL)中の1−(5−クロロ−4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エタノン(23.8g、126mmol)をN−ヨードスクシンイミド(34.1g、151mmol)で処理し、70℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液で反応停止処理した。有機層を分離し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下に濃縮し、所望の生成物を得て、精製をさらに行わずに次のステップに使用した。
1−(5−クロロ−4−フルオロ−2−ヒドロキシ−3−ヨードフェニル)エタノン(13g、41mmol)をDMF(41.3mL)に溶解した。ヨウ化メチル(3.9mL、62mmol)を加え、次に炭酸カリウム(11g、83mmol)を加えた。反応物を60℃で1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で(ヘキサン中のEtOAc0〜10%で溶出して)精製し、所望の生成物を得た(10g、70%)。C9H8ClFIO2(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=328.9;実測値:328.9。
亜鉛(0.682g、10.4mmol)をDMF(12mL)中の1,2−ジブロモエタン(0.060mL、0.69mmol)で懸濁した。混合物を70℃で10分間加熱し、その後、室温まで冷却した。クロロトリメチルシラン(0.088mL、0.69mmol)を滴下添加し、1時間撹拌し続けた。その後、DMF(20mL)中のtert−ブチル 3−ヨードアゼチジン−1−カルボキシラート(2.5g、8.7mmol、Oakwood社)の溶液を加え、混合物を40℃で1時間加熱した後、DMF(20mL)中の1−(5−クロロ−4−フルオロ−3−ヨード−2−メトキシフェニル)エタノン(3.0g、9.1mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(0.16g、0.17mmol)およびトリ−(2−フリル)ホスフィン(0.081g、0.35mmol)を加えた。反応混合物を70℃まで温め、一晩撹拌した。混合物をその後、室温まで冷却し、エーテルと飽和NH4Cl溶液に分割した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上で(ヘキサン中のEtOAc0〜25%で溶出して)精製し、所望の生成物を得た(0.8g)。C17H21ClFNO4Na(M+Na)+についてLCMS計算値:m/z=380.1;実測値:380.1。
0℃で冷却したメタノール中のtert−ブチル 3−(3−アセチル−5−クロロ−6−フルオロ−2−メトキシフェニル)アゼチジン−1−カルボキシラート(0.17g、0.48mmol)の溶液にテトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.022g、0.57mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、その後、水で希釈し、EtOAcで抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、所望の生成物を得た(0.19g)。C17H23ClFNO4Na(M+Na)+についてLCMS計算値:m/z=382.1;実測値:382.0。
DMF(0.059mL、0.77mmol)に塩化シアヌール(140mg、0.78mmol)を室温で加えた。白色の固体を形成後(10分)、塩化メチレン(4mL)を加え、次にtert−ブチル 3−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(1−ヒドロキシエチル)−6−メトキシフェニル]アゼチジン−1−カルボキシラート(197mg、0.547mmol)を加えた。添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、得られた混合物をその後、ジクロロメタンで希釈した。有機相を分離し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上で(ヘキサン中のEtOAc0〜30%で溶出して)精製し、所望の生成物を得た(110mg、53%)。
DMF(0.66mL)中のtert−ブチル 3−[3−クロロ−5−(1−クロロエチル)−2−フルオロ−6−メトキシフェニル]アゼチジン−1−カルボキシラート(0.070g、0.18mmol)およびアジ化ナトリウム(0.036g、0.56mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。エーテルで希釈した後、混合物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、粗アジ化物を得て、精製をさらに行わずに次のステップに使用した。C17H22ClFN4O3Na(M+Na)+についてLCMS計算値:m/z=407.1;実測値:407.0。
THF(1mL)/水(0.2mL)中のtert−ブチル 3−[3−(1−アジドエチル)−5−クロロ−6−フルオロ−2−メトキシフェニル]アゼチジン−1−カルボキシラート(0.084g、0.22mmol)の撹拌した溶液にTHF中の1.0Mのトリメチルホスフィン(0.33mL、0.33mmol)を室温で加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、所望の生成物を得て、精製をさらに行わずに次のステップに使用した。
エタノール(1.0mL)中のtert−ブチル 3−[3−(1−アミノエチル)−5−クロロ−6−フルオロ−2−メトキシフェニル]アゼチジン−1−カルボキシラート(22.5mg、0.0627mmol)、6−ブロモ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(24mg、0.085mmol、実施例108、ステップ1より)およびDIPEA(33μL、0.19mmol)の混合物を100℃で一晩加熱した。混合物を飽和NaHCO3溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、tert−ブチル 3−[3−クロロ−2−フルオロ−6−メトキシ−5−(1−{[9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]アミノ}エチル)フェニル]アゼチジン−1−カルボキシラート(34mg)を得た。C27H35ClFN6O4(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=561.2;実測値:561.2。上述で作成したカップリング生成物を、塩化メチレン(0.2mL)中、ジオキサン中の4.0MのHCl(0.5mL、2mmol)で室温に1時間処理した。反応混合物をその後、蒸発乾固し、N−[1−(3−アゼチジン−3−イル−5−クロロ−4−フルオロ−2−メトキシフェニル)エチル]−9H−プリン−6−アミン二塩酸塩を得た。得られたHCl塩をメタノール(0.2mL)/アセトニトリル(0.2mL)/THF(0.2mL)中に溶解し、固体が溶解するまでDIPEA(0.1mL、0.6mmol)で処理した。アセトン(0.05mL、0.6mmol)を加え、得られた混合物を室温で30分間撹拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.066g、0.31mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、その後、分取LCMS(XBridge C18カラム、トリフルオロ酢酸0.05%を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した)上で精製し、TFA塩として所望の生成物を得た。C20H25ClFN6O(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=419.2;実測値:419.1。1H NMR(300MHz、DMSO−d6) δ 9.96(1H、m)、8.41(1H、m)、8.23(1H、s)、8.20(1H、s)、7.53(1H、s)、5.69(1H、m)、4.52(2H、m)、4.26(1H、m)、4.12(2H、m)、3.77(3H、s)、2.08(3H、m)、1.46(3H、d、J=6.9Hz)、1.11(6H、m)ppm。
1−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−3−ヨード−4−メチルフェニル)エタノン(18.9g、60.9mmol、実施例60、ステップ1より)をDMF(61mL)に溶解した。ヨードエタン(7.3mL、91mmol)を加え、次に炭酸カリウム(17.0g、120mmol)を加えた。反応物を60℃で1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上で(ヘキサン中のEtOAc0〜10%で溶出して)精製し、所望の生成物を得た(18.9g、91.7%)。C11H13ClIO2(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=339.0;実測値:339.0。
亜鉛(0.967g、14.8mmol)をDMF(17mL)中の1,2−ジブロモエタン(0.085mL、0.98mmol)で懸濁した。混合物を70℃で10分間加熱し、その後、室温まで冷却した。クロロトリメチルシラン(0.13mL、0.98mmol)を滴下添加し、1時間撹拌し続けた。その後、DMF(10mL)中のベンジル 3−ヨードアゼチジン−1−カルボキシラート(3.9g、12mmol、Pharmablock社)の溶液を加え、混合物を40℃で1時間加熱し、DMF(30mL)中の1−(5−クロロ−2−エトキシ−3−ヨード−4−メチルフェニル)エタノン(4.4g、13mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(0.22g、0.24mmol)およびトリ−(2−フリル)ホスフィン(0.12g、0.50mmol)の混合物を加えた。反応混合物を70℃で温め、一晩撹拌した。混合物をその後、室温まで冷却し、エーテルと飽和NH4Cl溶液に分割した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上で(ヘキサン中のEtOAc0〜20%で溶出して)精製し、所望の生成物を得た(3.87g、78%)。C22H25ClNO4(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=402.1;実測値:402.1。
チタン テトラエタノラート(3.3mL、16mmol)をエタノール(19.9mL、39.8mmol)中、2.0Mのアンモニア中のベンジル 3−(3−アセチル−5−クロロ−2−エトキシ−6−メチルフェニル)アゼチジン−1−カルボキシラート(3.2g、8.0mmol)に0℃で加えた。溶液はN2下に60℃でN2下に一晩撹拌した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.452g、11.9mol)を得られた混合物に0℃で加え、反応混合物を室温でさらに1時間撹拌した。混合物を水中の2Mのアンモニアで反応停止処理し、濾過した。固体をアセトニトリルで洗浄した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、所望の生成物(2.99g、93%)を得た。C22H28ClN2O3(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=403.2;実測値:403.2。
ジ−tert−ブチル二炭酸(3.2g、15mmol)をTHF(37mL)中のベンジル 3−[3−(1−アミノエチル)−5−クロロ−2−エトキシ−6−メチルフェニル]アゼチジン−1−カルボキシラート(2.99g、7.42mmol)およびDIPEA(3.9mL、22mmol)の混合物に加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を飽和NaHCO3溶液で反応停止処理し、EtOAcで抽出した。1つにまとめた有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上で(ヘキサン中のEtOAc0〜25%で溶出して)精製し、所望の生成物(2.1g、56%)を得た。C27H35ClN2O5Na(M+Na)+についてLCMS計算値:m/z=525.2;実測値:525.2。物質をキラルHPLC(ChiralPak AD−Hカラム、20x250mm、粒子の大きさ5マイクロン、ヘキサン中のEtOH20%で15ml/分で溶出して、カラム負荷〜20mg/注入)上に供し、2つの鏡像異性体を分離した(保持時間:7.08分および8.46分)。
ベンジル 3−(3−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}−5−クロロ−2−エトキシ−6−メチルフェニル)アゼチジン−1−カルボキシラート(65mg、0.13mmol、前のステップのキラル分離からの2番目のピーク)を、塩化メチレン(0.4mL、6mmol)中、ジオキサン(0.4mL、2mmol)中の4.0MのHClで室温に2時間処理した。反応混合物を蒸発乾固し、ベンジル 3−{3−[1−アミノエチル]−5−クロロ−2−エトキシ−6−メチルフェニル}アゼチジン−1−カルボキシラート塩酸塩を得た。C22H28ClN2O3(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=403.2;実測値:403.1。エタノール(1mL)中の上述のHCl塩、6−ブロモ−9H−プリン(31mg、0.16mmol)およびDIPEA(0.11mL、0.65mmol)の混合物を100℃で一晩加熱した。飽和NaHCO3溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、所望の生成物を得た(83mg)。C27H30ClN6O3(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=521.2;実測値:521.1。
ベンジル 3−{3−クロロ−6−エトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}アゼチジン−1−カルボキシラート(83mg、0.16mmol)およびパラジウム5%(74mg)をメタノール(5mL)中で合わせ、水中の0.25MのHCl(1.6mL、0.40mmol)を加えた。懸濁液をH2のバルーン圧下に室温で一晩水素添加した。懸濁液を濾過し、濃縮してN−[1−(3−アゼチジン−3−イル−5−クロロ−2−エトキシ−4−メチルフェニル)エチル]−9H−プリン−6−アミンを得た。C19H24ClN6O(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=387.2;実測値:387.1。上述で作成したアゼチジンをメタノール(0.5mL)/アセトニトリル(0.5mL)/THF(0.5mL)中でDIPEA(0.1mL、0.6mmol)と合わせ、次にホルムアルデヒド37%(0.1mL、2mmol)を加えた。混合物を室温で10分間撹拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.17g、0.80mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、MeOHで希釈し、RP−HPLC(XBridge C18カラム、水酸化アンモニウム0.2%を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した)によって精製し、所望の生成物を得た。C20H26ClN6O(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=401.2;実測値:401.1。
tert−ブチル 4−{4−[3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−(1−{[9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]アミノ}エチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシラート(0.040g)をCH2Cl2(0.4mL)に溶解し、その後、TFA(0.4mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。蒸発乾固をした後、残渣をRP−HPLC(XBridge C18カラム、トリフルオロ酢酸0.05%を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した)によって精製し、所望の生成物を得た。C23H28ClN8O(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=467.2;実測値:467.2。
2,2,2−トリクロロ−1−(4−ヨード−1H−ピロール−2−イル)エタノン(15.0g、44.3mmol、Ryan Scientific社)、ベンジルアルコール(9.2mL、89mmol)、およびトリエチルアミン(8.0mL、58mmol)の混合物を一晩撹拌しながら60℃で加熱した。室温まで冷却した後、ジ−tert−ブチル二炭酸(10.6g、48.8mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(542mg、4.43mmol)および塩化メチレン(75.0mL)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。反応物をその後、EtOAcで希釈し、水、クエン酸水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。生成物はヘキサン中のEtOAc0〜10%で溶出して、クロマトグラフィーによって単離した。C17H18INO4Na(M+Na)+についてLCMS計算値:m/z=450.0;実測値:450.0。
−78℃で、THF(120mL)中の2−ベンジル 1−tert−ブチル 4−ヨード−1H−ピロール−1,2−ジカルボキシラート(10.0g、23.4mmol)、および2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(9.6mL、47mmol)の溶液にヘキサン中の2.5Mのn−ブチルリチウム(11.2mL、28.1mmol)の溶液を撹拌しながら滴下添加した。添加が完了した後、混合物を当該温度で35分間撹拌し、その後、ヘキサン中の2.5Mのn−ブチルリチウム(1.87mL、4.68mmol)を加え、さらに30分間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液で反応停止処理し、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、水で2回洗浄し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生成物はヘキサン中のEtOAc0〜10%で溶出して、クロマトグラフィーによって単離した。C19H23BNO6(M−[tBu+1]+1)+についてLCMS計算値:m/z=372.2;実測値:372.2。
2−ベンジル 1−tert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロール−1,2−ジカルボキシラート(0.5g)をCH2Cl2(1mL)に溶解し、その後、ジオキサン(1mL)中の4NのHClを加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下に除去した。残渣をDMF(4mL)に再溶解させた。得られた溶液にNaH(鉱油中に60%の分散、0.08g、2.0mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.11mL、2.0mmol)を加え、反応物を室温で3時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液で反応停止処理し、その後、EtOAcで希釈した。層を分離した後、有機相は水(2回)およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、精製をさらに行わずに次のステップに使用した所望の粗生成物を得た。C19H25BNO4(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=342.2;実測値:342.2。
N−[1−(3−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)エチル]−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(0.032g、0.066mmol、実施例113、ステップ2より、キラル中間体)、ベンジル 1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキシラート(0.027g、0.080mmol)、炭酸ナトリウム(0.16mL、0.17mmol)、1,4−ジオキサン(0.6mL)/水(0.2mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(4.6mg、0.0040mmol)の混合物をN2で5分間脱気し、その後、95℃で一晩加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物(20mg、50%)をCH2Cl2中のEtOAc0〜40%で溶出してクロマトグラフィーによって精製した。C33H36ClN6O4(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=615.2;実測値:615.2。
メタノール(2.0mL)中のベンジル 4−[3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−(1−{[9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]アミノ}エチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシラート(20mg)の溶液にPd/C(5%、20mg)を加え、反応物をH2のバルーン圧下に室温で4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過物に濃縮HCl(30μL)を加えた。混合物を0.5時間撹拌し、THP基を除去した。溶媒を除去し、粗生成物を得て、精製をさらに行わずに次のステップに使用した。C21H22ClN6O3(M+H)+:m/zについてLCMS計算値:m/z=441.1;実測値:441.2。
DMF(0.8mL)中の4−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(10.0mg、0.02mmol)およびベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩(24mg、0.054mmol)の溶液にTHF(0.2mL、0.4mmol)中の2.0Mのメチルアミンを室温で加え、次にトリエチルアミン(33μL、0.24mmol)を加えた。反応物を2時間撹拌した。混合物をRP−HPLC(XBridge C18カラム、水酸化アンモニウム0.2%を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した)上で精製し、所望の生成物を得た。C22H25ClN7O2(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=454.2;実測値:454.2。
塩化メチレン(5mL)/水(1mL)中の1−(3−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)エタンアミン塩酸塩(0.50g、1.6mmol、実施例113、ステップ1より作成、キラル中間体)、および炭酸ナトリウム(670mg、6.3mmol)の混合物にクロロ蟻酸ベンジル(0.41mL、2.8mmol)を0℃で加えた。反応物を室温で4時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をヘキサン中EtOAc0〜20%で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た(0.5g、76%)。C18H19BrClNO3Na(M+Na)+についてLCMS計算値:m/z=434.0;実測値:434.1。
アセトニトリル(4.0mL)/水(1mL)中のベンジル[1−(3−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)エチル]カルバマート(0.48g、1.2mmol)、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(0.40g、1.3mmol、Aldrich社)、炭酸ナトリウム(250mg、2.3mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の混合物を、ジクロロメタン(1:1)(110mg、0・14mmol)と複合して、真空下に置き、その後、N2を補充した。反応物を95℃で3時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をヘキサン中EtOAc0〜20%で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(0.55g、90%)を得た。C28H35ClN2O5Na(M+Na)+についてLCMS計算値:m/z=537.2;実測値:537.3。
炭素上の白金(10重量%負荷(乾燥量基準)、活性炭素マトリックス、200mg)をエタノール(30mL)/水中の0.25MのHCl(3.9mL、0.97mmol)中のtert−ブチル 4−[3−(1−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}エチル)−5−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(200mg、0.388mmol)の溶液に加え、その後、反応物を水素雰囲気の30psi下で室温に3日間撹拌した。混合物をアンモニアで塩基性pHに調節し、その後、溶媒を除去した。残渣を塩化メチレンで希釈し、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、精製をさらに行わずに次のステップで使用した所望の粗生成物を得た(0.15g)。C20H32ClN2O3(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=383.2;実測値:383.3。
塩化メチレン(30mL)中の6−クロロプリン(2.70g、17.5mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(0.14g、0.71mmol)の溶液に、ジヒドロピラン(2.39mL、26.2mmol)を加えた。懸濁液を3時間撹拌した。反応混合物をNa2CO3溶液2.5%(100mL×2)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。油はヘキサン(100mL)で処理し、撹拌した。ヘキサンの層はデカントした。油を放置すると固化し、所望の生成物(4.17g、98%)を得た。
1−ブタノール(4.7mL)中のtert−ブチル 4−{3−[1−アミノエチル]−5−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル}ピペリジン−1−カルボキシラート(150mg、0.392mmol)、6−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(122mg、0.509mmol)、および炭酸水素ナトリウム(35mg、0.41mmol)をN2で約5分間脱気した。混合物を窒素下に110℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をCH2Cl2中EtOAc0〜80%で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(0.25g)を得た。C30H42ClN6O4(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=585.3;実測値:585.3。
塩化メチレン(1.0mL、16mmol)中のtert−ブチル 4−[3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−(1−{[9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]アミノ}エチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキシラート(250mg、0.43mmol)の溶液にジオキサン中の4.0MのHCl(2.0mL、8mmol)を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去し、精製をさらに行わずに次のステップで使用したHCl塩として所望の生成物を得た。C20H26ClN6O(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=401.2;実測値:401.2。
塩化メチレン(5mL)中のN−[1−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−ピペリジン−4−イルフェニル)エチル]−9H−プリン−6−アミン(200mg、0.5mmol)およびDIPEA(0.35mL、2.0mmol)の溶液に水中の12.0Mのホルムアルデヒド(0.4mL、5mmol)を0℃で加えた。反応物を10分間撹拌し、その後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(160mg、0.75mmol)を加えた。反応物を0℃で1時間撹拌した。混合物をRP−HPLC(XBridge C18カラム、水酸化アンモニウム0.2%を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した)上で精製し、所望の生成物を得た。C21H28ClN6O(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=415.2;実測値:415.3。1H NMR(DMSO−d6、500MHz) δ 9.67(1H、br s)、8.72(1H、br s)、8.35(2H、s)、7.51(1H、s)、5.75(1H、m)、3.88(3H、s)、3.49(2H、m)、3.34(1H、m)、3.12(2H、m)、2.81(1.5H、s)、2.80(1.5H、s)、2.44〜2.31(2H、m)、2.36(3H、s)、1.79(2H、m)、1.49(3H、d、J=6.5Hz)ppm。
tert−ブチル[1−(3−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)エチル]カルバマート(1.5g、4.0mmol、実施例113,ステップ1のピーク2より)を、酢酸カリウム(1.2g、12mmol)および4,4,5,5,4’,4’,5’,5’−オクタメチル−[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](2.0g、7.9mmol)と室温で、ジメチルスルホキシド(15mL、210mmol)中で合わせた。反応物を窒素で脱気し、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)をジクロロメタンと複合して(1:1)(0.3g、0.4mmol)加えた。反応槽を密封し、油浴に95℃まで加熱した。20時間加熱した後に、出発物質は消費された。反応物を放冷し、その後EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、暗色の油として粗生成物を得た。その油をシリカゲル上でヘキサン:EtOAc勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製して、半固体としてtert−ブチル{1−[5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}カルバマート(1.1g、65%)を得た。C16H24BClO3(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=310.6;実測値:310.0。
tert−ブチル{1−[5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}カルバマート(0.3g、0.7mmol)、メチル 6−ブロモピリジン−2−カルボキシラート(0.38g、1.8mmol)、ジクロロメタンと複合した[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1:1)(0.0575g、0.0705mmol)、酢酸パラジウム(0.008g、0.04mmol)、 塩化第一銅(0.070g、0.70mmol)、および炭酸セシウム(0.46g、1.4mmol)をDMF(18mL)中で合わせた。混合物を窒素ガスで5分間脱気し、封管内に100℃で一晩加熱した。反応物を放冷し、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、暗色の油として粗生成物を得た。生成物をシリカゲル上でヘキサン:EtOAc勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、粘性の油としてメチル 6−(3−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}−5−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)ピリジン−2−カルボキシラート(0.15g、50%)を得た。C22H28ClN2O5(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=435.1;実測値:435.1。
メチル 6−(3−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}−5−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)ピリジン−2−カルボキシラート(0.075g、0.17mmol)をメタノール(5.0mL)に溶解し、水(0.5mL)中に溶解した水酸化リチウム一水和物(0.022g、0.52mmol)を加えた。反応物を室温で撹拌し、LC/MSでモニターした。18時間撹拌した後、反応が完了した。酢酸を加えてpH5に調節し、反応物を濃縮して半固体の残渣を得た。粗生成物をアセトニトリルで希釈し、3倍に濃縮し、残っている水を除去し、最終的に固体の粗残渣として6−(3−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}−5−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)ピリジン−2−カルボン酸を得た。C17H18ClN2O5(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=365.1;実測値:365.0。
6−(3−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}−5−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)ピリジン−2−カルボン酸(0.07g、0.2mmol)をDMF(3.0mL)およびDIPEA(0.14mL、0.83mmol)と室温で合わせ、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(0.13g、0.33mmol)を加えた。反応物を10分間撹拌し、ジメチルアミン塩酸塩(0.041g、0.50mmol)を加えた。反応物を室温で3時間撹拌し、LC/MSによって完了した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、飽和塩化アンモニウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、油として所望の生成物(0.06g、83%)を得た。C23H31ClN3O4(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=448.2;実測値:448.1。
tert−ブチル[1−(5−クロロ−3−{6−[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピリジン−2−イル}−2−メトキシ−4−メチルフェニル)エチル]カルバマート(0.06gm、0.13mmol)をジオキサン(3mL)中の4MのHClに溶解し、1時間撹拌した。反応は完了し、混合物を真空下に濃縮し、油として粗生成物を得た。C18H23ClN3O2(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=348.1;実測値:348.1。
6−{3−[1−アミノエチル]−5−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−カルボキサミド(0.025g、0.072mmol)を2−メトキシエタノール(1.0mL、13mmol)およびDIPEA(0.037g、0.29mmol)中の6−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(0.022g、0.14mmol、実施例176、ステップ4より)と封管内で合わせた。反応物を油浴中に105℃で18時間加熱した。反応は後処理することなく次のステップに進めた。
6−[3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−(1−{[9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]アミノ}エチル)フェニル]−N,N−ジメチルピリジン−2−カルボキサミド(0.04gm、0.072mmol、実施例177、ステップ6より)をジオキサン(2mL)中の4MのHClの溶液に溶解し、1時間撹拌した。反応混合物を後処理することなく、C−18カラム上で、TFA(pH2)で緩衝された水:アセトニトリル勾配を溶出して、分取HPLCによって精製し、非晶質の白色固体として所望の化合物を得た。C23H25ClN7O2(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=466.1;実測値:466.0。1H NMR(300MHz、DMSO−d6) δ 8.59(s、1H)、8.29(m、2H)、8.03(t、J=7.8Hz、1H)、7.64(s、1H)、7.57(d、J=7.7Hz、1H)、7.49(d、J=7.7Hz、1H)、5.72(m、1H)、3.41(s、3H)、2.99(s、3H)、2.91(s、3H)、1.96(s、3H)、1.52(d、J=6.9Hz、3H)。
6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボン酸(0.20g、1.4mmol、Ark Pharm社カタログ番号#AK−26372)を窒素下で塩化ホスホリル(8.0mL、86mmol)およびDMF(0.080mL)に溶解した。反応物を油浴に80℃まで加熱し、LC/MSで監視した。3時間加熱した後、出発物質は消費された(一定分量をメタノールに加えることによってメチルエステルについて監視した)。反応混合物を室温まで放冷し、真空下に濃縮し、残りの塩化ホスホリルを除去した。粗生成物を精製をさらに行わずに次のステップに使用した。
6−クロロピリダジン−4−塩化カルボニル(0.18g、1.04mmol)を塩化メチレン(12.0mL)に溶解し、THF(1.4mL)中の2.0Mのジメチルアミンを室温で加えた。反応物を1時間撹拌し、完了した。反応物をEtOAcと水に分割した。有機層を1NのHCl、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、琥珀色の油として粗生成物を得た。生成物はシリカゲル上でヘキサン:EtOAc勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、無色の粘性の油として6−クロロ−N,N−ジメチルピリダジン−4−カルボキサミド(0.16gm、60%)を得た。C7H9ClN3O(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=186.0;実測値:185.9。
実施例177と類似した手順を用いるが、実施例178、ステップ2からの6−クロロ−N,N−ジメチルピリダジン−4−カルボキサミドを用いて、掲題の化合物を調製し、C−18カラム上で、水:TFAでpH 2まで緩衝したアセトントリル勾配で溶出して、分取HPLCによって精製し、非晶質の白色の固体として6−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}−N,N−ジメチルピリダジン−4−カルボキサミド(0.015g、20%)を得た。C22H24ClN8O2(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=467.2;実測値:467.2。1H NMR(300MHz、DMSO−d6) δ 9.34(d、J=2.0Hz、1H)、8.70(s、1H)、8.32(m、2H)、7.86(d、J=2.0Hz、1H)、7.73(s、1H)、5.74(m、1H)、3.43(s、3H)、3.02(s、3H)、2.93(s、3H)、2.01(s、3H)、1.54(d、J=6.9Hz、3H)。
1−(3−ブロモ−5−クロロ−4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エタノン(3.0g、11mmol、実施例187、ステップ2より)をDMF(24mL)に溶解し、シアン化カリウム(0.88g、13mmol)を加えた。反応物を85℃に加熱し、LC/MSによって監視した。18時間加熱した後、反応が完了した。反応物を室温まで放冷し、その後、炭酸カリウム (3.1g、22mmol)およびヨードエタン(1.3mL、17mmol)を加えた。反応物を60℃で一晩加熱した。18時間撹拌した後、反応が完了した。粗生成物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、暗色の油として粗生成物を得た。生成物はシリカゲル上でヘキサン:EtOAc勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、油として4−アセチル−2−ブロモ−6−クロロ−3−エトキシベンゾニトリル(2.1g、62%)を得、それは凝固した。C11H10BrClNO2(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=301.9、303.9;実測値:301.6、303.6。
チタンテトライソプロポキシド(0.82mL、2.8mmol)をエタノール(5.78mL)中の4−アセチル−2−ブロモ−6−クロロ−3−エトキシベンゾニトリル(0.70g、2.3mmol)および2.0Mのアンモニアの混合物に0℃で加えた。反応物を加熱し、窒素下に60℃で3時間撹拌した。反応物を室温まで放冷し、氷浴に冷却し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.131g、3.47mmol)を加え、溶液を室温でさらに2時間撹拌した。反応混合物を水中の2Mのアンモニアで反応停止処理し、撹拌して、懸濁液が形成した。スラリーを濾過し、固体をEtOAcで洗浄した。有機溶媒を真空下に除去し、残渣を塩化メチレンに溶解した。有機相はその後、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し油として4−(1−アミノエチル)−2−ブロモ−6−クロロ−3−エトキシベンゾニトリル(0.7g、100%)を得た。粗生成物を精製をさらに行わずに次のステップに使用した。C11H13BrClN2O(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=302.9、304.9;実測値:302.9、304.9。
4−(1−アミノエチル)−2−ブロモ−6−クロロ−3−エトキシベンゾニトリル(0.7g、2.3mmol)を1,4−ジオキサン(13mL)およびDIPEA(1.3mL、7.7mmol)に溶解し、ジ−tert−ブチル二炭酸(0.757g、3.47mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応はLC/MSによって完了し、反応混合物をEtOAcで希釈し、1NのHCl、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、油として粗生成物を得た。生成物はシリカゲル上でヘキサン:EtOAc勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、半固体としてtert−ブチル[1−(3−ブロモ−5−クロロ−4−シアノ−2−エトキシフェニル)エチル]カルバマート(0.85g、90%)を得た。C11H10BrClNO(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=285.9、287.9;実測値:285.9、287.9。ラセミ体の物質をキラルカラムHPLC、ChiralPak OJ−H20×250mm、エタノール15%:ヘキサン、15mL/分、25mg/mLを負荷し、分離した鏡像異性体を得た(ピーク1 保持時間:5.25分、ピーク2保持時間:6.45分)。ピーク2の鏡像異性体を合成にさらに使用した。
tert−ブチル[1−(3−ブロモ−5−クロロ−4−シアノ−2−エトキシフェニル)エチル]カルバマート (0.05g、0.1mmol、実施例179、ピーク2)を1,4−ジオキサン(3.0mL)および水(1.0mL)に溶解した炭酸カリウム(0.034g、0.25mmol)中の{6−[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピリジン−3−イル}ボロン酸(0.034g、0.17mmol、実施例179、ステップ5より)および水(1.0mLに溶解した炭酸カリウム(0.034g、0.25mmol)と管内で合わせた。反応物を窒素で脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.03g、0.02mmol)を加え、再度脱気した。管を密封し、油浴に90℃まで加熱した。18時間加熱した後、反応が完了した。当該反応物を室温まで放冷し、EtOAcと水に分割した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、暗色の油として粗生成物を得た。生成物はシリカゲル上でヘキサン:EtOAc勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、粘性の油としてtert−ブチル[1−(5−クロロ−4−シアノ−3−{6−[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピリジン−3−イル}−2−エトキシフェニル)エチル]カルバマート(0.04g、66%)を得た。C24H30ClN4O4(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=473.2;実測値:473.1。
上述のステップからのtert−ブチル[1−(5−クロロ−4−シアノ−3−{6−[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピリジン−3−イル}−2−エトキシフェニル)エチル]カルバマート(0.04g、0.085mmol)をジオキサン(4mL)中の4MのHClで処理し、室温で1時間撹拌した。反応物を真空下に濃縮し、半固体の残渣として5−{3−[1−アミノエチル]−5−クロロ−6−シアノ−2−エトキシフェニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−カルボキサミドを得た(0.05g、100%)。C19H22ClN4O2(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=373.1;実測値:373.1。
5−{3−[1−アミノエチル]−5−クロロ−6−シアノ−2−エトキシフェニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−カルボキサミド(0.05g、0.1mmol)を2−メトキシエタノール(3.0mL)およびDIPEA(0.069mL、0.39mmol)中の6−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(0.047g、0.20mmol、実施例176、ステップ4より)と封管内に合わせ、105℃まで加熱した。18時間加熱した後、反応が完了した。当該反応物を室温まで放冷し、ジオキサン(3mL)中の4MのHClを加えた。反応物を2時間撹拌し、反応が完了した。当該反応物を真空下に濃縮し、C−18カラム上で、水:アセトントリル勾配(TFAでpH 2まで緩衝した)で溶出して、分取HPLCによって精製し、非晶質の白色固体として5−{3−クロロ−2−シアノ−6−エトキシ−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−カルボキサミド(0.020g、33%)を得た。C24H24ClN8O2(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=491.1;実測値:491.1。1H NMR(300MHz、DMSO−d6) δ 8.75(s、1H)、8.53(m、1H)、8.33−8.05(m、3H)、7.92(s、1H)、7.73(d、J=8.1Hz、1H)、5.81(m、1H)、4.07−3.89(m、1H)、3.42(m、1H)、3.04(s、3H)、2.96(s、3H)、1.56(d、J=6.9Hz、3H)、1.00(t、J=7.0Hz、3H)。
THF(0.4mL、0.4mmol)中の1.0Mのメチルマグネシウム塩化物をTHF(2mL)中の5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−カルバルデヒド(50mg、0.2mmol、Frontier Scientific社、カタログ番号#F2110)に0℃で滴下添加した。室温で1時間撹拌した後、反応物を1NのNH4Clで反応停止処理し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、粗製[6−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル]ボロン酸を得た。当該生成物を精製をさらに行わずに次のステップに使用した。
実施例179と類似の手順を用いるが、実施例179、ステップ4にある上述ステップ1からの[6−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル]ボロン酸を用いて、掲題化合物を調製し、C−18カラム上で、水:TFAでpH 2まで緩衝したアセトントリル勾配で溶出して、分取HPLCによって精製し、非晶質の白色の固体として6−クロロ−3−エトキシ−2−[6−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル]−4−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ベンゾニトリル(0.011g、35%)を得た。C23H23ClN7O2(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=464.1;実測値:464.0。1H NMR(300MHz、CD3OD) δ 8.74(d、J=1.8Hz、1H)、8.38(m 2H)、8.29−8.18(m、2H)、7.89(d、J=8.2Hz、1H)、7.76(s、1H)、5.86(m、1H)、5.05(m、J=6.5Hz、1H)、4.08−3.87(m、1H)、3.58−3.43(m、1H)、1.70(d、J=6.9Hz、3H)、1.57(d、J=6.6Hz、3H)、1.08(t、J=7.0Hz、3H)。
4−クロロ−3−メチル−フェノール(2g、10mmol)および塩化プロピオニル(1.8mL、20.mmol)を合わせ、混合物を60℃で2時間加熱した。反応物を真空下に濃縮し、余剰な塩化プロピオニルを除去し、油を得た。当該油に三塩化アルミニウム(2.7g、20.mmol)を加え、混合物を180℃で30分間加熱した。反応混合物をその後、室温まで冷却し、氷浴に冷却しながら1NのHClでゆっくりと反応停止処理した。反応物をEtOAcと水に分割した。有機層を1NのHCl、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、暗色の油として粗生成物を得た。生成物はシリカゲル上でヘキサン:EtOAc勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、固体として1−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)プロパン−1−オンを得た(1.5g、60%)。C10H12ClO2(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=199.0;実測値:198.9。
1−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)プロパン−1−オン(1.6g、8.0mmol)を酢酸(20.0mL)に溶解し、N−ブロモスクシンイミド(1.7g、9.7mmol)を加えた。反応物を油浴に65℃まで温め、LC/MSで監視した。3時間加熱した後、反応が完了した。当該反応物を室温まで放冷し、真空下に濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、水(2回)、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、琥珀色の油として1−(3−ブロモ−5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)プロパン−1−オンを得た。当該油をDMF(10.0mL)および炭酸カリウム(3.3g、24mmol)に溶解し、ヨウ化メチル(0.75mL、12mmol)を加えた。反応物を65℃で18時間撹拌した。反応が完了し、反応混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、暗色の油として粗生成物を得た。生成物をシリカゲル上でヘキサン:EtOAc勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、油として1−(3−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)プロパン−1−オンを得た(1.8g、81%)。C11H13BrClO2(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=290.9、292.9;実測値:290.8、292.9。
エタノール(21.4mL)中の1−(3−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)プロパン−1−オン(2.5g、8.6mmol)および2.0Mのアンモニアの混合物にチタンテトライソプロポキシド(3.0mL、10mmol)を0℃で加えた。反応物を加熱し、60℃で窒素下に3時間撹拌した。反応物を室温まで放冷し、氷浴に冷却し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.486g、12.9mmol)を加え、溶液を室温でさらに2時間撹拌した。反応混合物を水中の2Mのアンモニアで反応停止処理し、撹拌し、懸濁液を形成した。スラリーを濾過し、固体をEtOAcで洗浄し、有機層を真空下に濃縮した。残渣を塩化メチレンで希釈し、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、油として1−(3−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)プロパン−1−アミンを得た。当該油を1,4−ジオキサン(48mL)およびDIPEA(5.0mL)で希釈し、ジ−tert−ブチル二炭酸(2.81g、12.9mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をLC/MSにより完了し、反応混合物をEtOAcで希釈し、1NのHCl、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、油として粗生成物を得た。生成物はシリカゲル上でヘキサン:EtOAc勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、半固体としてtert−ブチル[1−(3−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)プロピル]カルバマート(2.0g、80%)を得た。C11H13BrClO(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=274.9、276.9;実測値:274.9、276.8。ラセミ体の物質をキラルカラムHPLC、ChiralPak AD−H20×250mm、エタノール3%:ヘキサン、18mL/分、10mg/mLを負荷し、分離して、鏡像異性体を得た。ピーク2 tert−ブチル[1−(3−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)プロピル]カルバマートを合成にさらに使用した。
tert−ブチル[1−(3−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)プロピル]カルバマート ピーク2(0.075g、0.19mmol)を1,4−ジオキサン(4.6mL)および水(1.5mL)中の炭酸カリウム(0.053g、0.38mmol)中の3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.081g、0.29mmol、Frontier Scientific社、カタログ番号#F2018)と管内で合わせた。当該混合物を窒素で脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.02g、0.02mmol)を加えた。反応物を窒素で脱気し、密封し、油浴に90℃まで加熱した。反応は18時間後に完了し、反応混合物を放冷し、EtOAcと水に分割した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、油として粗生成物を得た。生成物をシリカゲル上でヘキサン:EtOAc勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、粘性の油としてtert−ブチル{1−[5−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−4−メチルフェニル]プロピル}カルバマートを得た(0.05g、77%)。C21H27ClFN2O3(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=409.1;実測値:409.1。
tert−ブチル{1−[5−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−4−メチルフェニル]プロピル}カルバマート(0.05g、0.12mmol)をジオキサン(4mL)中の4MのHClで希釈し、室温で1時間撹拌した。反応が完了し、反応混合物を濃縮して、半固体として1−[5−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−4−メチルフェニル]プロパン−1−アミンを得た(100%)。C16H16ClFNO(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=292.0;実測値:292.0。
1−[5−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−4−メチルフェニル]プロパン−1−アミン(0.030g、0.097mmol)を2−メトキシエタノール(2.0mL)およびDIPEA(0.051mL、0.29mmol)中の6−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(0.035g、0.14mmol、実施例176、ステップ4より)と封管内で合わせた。反応物を105℃まで加熱した。一晩加熱した後、反応物を室温まで放冷し、ジオキサン(3.0mL)中の4MのHClで室温に処理した。2時間撹拌した後、反応物を真空下に濃縮し、残渣を得て、C−18カラム上で、水:TFAでpH 2まで緩衝したアセトントリル勾配で溶出して分取HPLCによって精製し、非晶質の白色の固体としてN−{1−[5−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−4−メチルフェニル]プロピル}−9H−プリン−6−アミン(0.012g、50%)を得た。C21H21ClFN6O(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=427.1;実測値:427.1。1H NMR(300MHz、DMSO−d6) δ 8.90(m、1H)、8.65(d、J=2.1 Hz、1H)、8.38(m、3H)、7.82(d、J=26.1Hz、1H)、7.67(s、1H)、5.57(m、1H)、3.39(s、3H)、2.03(s、3H)、1.99−1.76(m、2H)、0.95(t、J=7.3Hz、3H)。
1,4−ジオキサン(4mL)中のtert−ブチル[1−(3−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)エチル]カルバマート(200mg、0.5mmol、実施例113、ステップ1 ピーク2)および5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−カルバルデヒド(150mg、0.63mmol、Frontier Scientific社、カタログ番号#F2110)の混合物に水(2mL)中の炭酸カリウム(200mg、2mmol)を加えた。反応物をN2で脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(40mg、0.04mmol)を加え、再度N2で脱気した。反応物を100℃で一晩加熱した。反応物を室温まで放冷し、水とEtOAcに分割した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。生成物はシリカゲル上でヘキサン:EtOAc勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油としてtert−ブチル{1−[5−クロロ−3−(6−ホルミルピリジン−3−イル)−2−メトキシ−4−メチルフェニル]エチル}カルバマート(0.15g、70%)を得た。C21H26ClN2O4(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=405.2;実測値:405.1。
メタノール(2mL)中のtert−ブチル{1−[5−クロロ−3−(6−ホルミルピリジン−3−イル)−2−メトキシ−4−メチルフェニル]エチル}カルバマート(20mg、0.05mmol)の混合物にテトラヒドロホウ酸ナトリウム(2.8mg、0.074mmol)を0℃で加えた。反応物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を水とEtOAcに分割した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。当該粗生成物を次のステップに使用した。
掲題の化合物を、実施例177、ステップ5から始まる類似の手順によるが、上述のステップ2からのtert−ブチル(1−{5−クロロ−3−[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]−2−メトキシ−4−メチルフェニル}エチル)カルバマートを用いて調製し、粗生成物を得た。反応生成物をC−18カラム上で、TFAで緩衝した水:アセトニトリル勾配で溶出して分取HPLC上で精製し、非晶質の白色の固体として(5−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}ピリジン−2−イル)メタノール(0.005g、20%)を得た。C21H22ClN6O2(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=425.2;実測値:425.1。1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 8.54(s、1H)、8.37(s、1H)、8.27(s、1H)、8.09(bs、1H)、7.85(d、J=8.1Hz、1H)、7.62(s、1H)、5.86(m、1H)、4.91(s、2H)、3.48(s、3H)、2.18(s、3H)、1.70(d、J=6.9Hz、3H)。
N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(1400mg、3.7mmol)、DIPEA(1000μL、7mmol)およびDMF(10mL)中の5−ブロモピリジン−2−カルボン酸(500mg、2mmol、Frontier Scientific社、カタログ番号#B1704)の混合物にN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(500mg、5mmol)を室温で加えた。反応物を一晩撹拌し、水とEtOAcに分割した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し粗生成物を得た。生成物はシリカゲル上でヘキサン:EtOAc勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、半透明の油として5−ブロモ−N−メトキシ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(0.5g、60%)を得た。C8H10BrN2O2(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=244.9、246.9;実測値:244.9、246.9。
THF(10mL)中の5−ブロモ−N−メトキシ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(200mg、0.8mmol)の混合物にTHF(0.5mL)中の3.0Mのメチルマグネシウム塩化物を0℃で滴下添加した。1時間室温で撹拌した後、反応物を1N NH4Clで反応停止処理し、EtOAcで抽出した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、粗生成物(0.15g、90%)を得た。当該粗生成物を精製をさらに行わずに次のステップに使用した。C7H7BrNO(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=199.9、201.9;実測値:199.9、201.9。
THF(0.3mL)中の3.0Mのメチルマグネシウム塩化物をTHF(10mL)中の1−(5−ブロモピリジン−2−イル)エタノン(100mg、0.5mmol)の混合物に滴下添加した。1時間室温で撹拌した後、反応物を1N NH4Clで反応停止処理し、EtOAcで抽出した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、粗生成物(0.1g、100%)を得た。当該粗生成物を精製をさらに行わずに次のステップに使用した。C8H11BrNO(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=215.9、217.9;実測値:215.8、217.8。
掲題の化合物を、実施例177に類似の手順によるが、上述のステップ3からの2−(5−ブロモピリジン−2−イル)プロパン−2−オールを用いて調製して、粗生成物を得た。反応生成物をC−18カラム上で、TFAで緩衝した水:アセトニトリル勾配で溶出して分取HPLC上で精製し、非晶質の白色の固体として2−(5−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(0.005g、20%)を得た。C23H26ClN6O2(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=453.1;実測値:453.0。1H NMR(300MHz、DMSO−d6) δ 8.85(m、1H)、8.42(m、3H)、7.86(m、2H)、7.64(s、1H)、5.75(m、1H)、3.36(s、3H)、2.03(s、3H)、1.55(d、J=6.9Hz、3H)、1.51(s、6H)。
2−(5−ブロモピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(50mg、0.2mmol、実施例184、ステップ3より)を鉱油(10mg、0.5mmol)中のNaHの混合物にDMF(5mL)中で加えた。反応物を30分間撹拌し、ヨウ化メチル(30μL、0.5mmol)を加え、2時間撹拌した。反応物をEtOAcと水に分割した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、油として粗生成物、5−ブロモ−2−(1−メトキシ−1−メチルエチル)ピリジン(0.05g、90%)を得た。C9H13BrNO(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=230.0、232.0;実測値:230.0、231.8。
掲題の化合物は、実施例177に類似の手順によるが、上述のステップ1からの5−ブロモ−2−(1−メトキシ−1−メチルエチル)ピリジンを用いて調製して、粗生成物を得た。反応生成物をC−18カラム上で、TFAで緩衝した水:アセトニトリル勾配で溶出して分取HPLC上で精製し、非晶質の白色の固体としてN−(1−{5−クロロ−2−メトキシ−3−[6−(1−メトキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−4−メチルフェニル}エチル)−9H−プリン−6−アミン(0.005g、30%)を得た。C24H28ClN6O2(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=467.2;実測値:467.1。1H NMR(300MHz、DMSO−d6) δ 9.30(m、1H)、8.50(m、3H)、7.84(m、1H)、7.68(d、J=8.1Hz、1H)、7.62(s、1H)、5.76(m、1H)、3.31(s、3H)、3.10(s、3H)、2.04(s、3H)、1.57(d、J=6.8Hz、3H)、1.52(s、6H)
1,4−ジオキサン(4mL)中のtert−ブチル[−1−(3−ブロモ−5−クロロ−4−シアノ−2−エトキシフェニル)エチル]カルバマート(50mg、0.1mmol、実施例179、ステップ3)および3−(メチルスルホニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(30.mg、0.11mmol、Peptech社、カタログ番号#BE358)に水(2mL)中の炭酸カリウム(30mg、0.2mmol)を加えた。反応物をN2で脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(40mg、0.04mmol)を加え、再度N2で脱気した。反応物を100℃で一晩加熱した。反応物を室温まで放冷し、EtOAcと水に分割した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。生成物はシリカゲル上でヘキサン:EtOAc勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油としてtert−ブチル(1−{5−クロロ−4−シアノ−2−エトキシ−3−[5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]フェニル}エチル)カルバマート(0.030g、60%)を得た。C22H27ClN3O5S(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=480.1;実測値:480.1。
1,4−ジオキサン(4mL)中のtert−ブチル(1−{5−クロロ−4−シアノ−2−エトキシ−3−[5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]フェニル}エチル)カルバマート(60mg、0.1mmol)およびメチルボロン酸(6.4mg、0.11mmol)に水(2mL)中の炭酸ナトリウム(20mg、0.2mmol)を加えた。反応物をN2で脱気した。ジクロロ(ビス{ジ−tert−ブチル[4−(ジメチルアミノ)フェニル]ホスホラニル})パラジウム(4mg、0.005mmol)を加え、再度N2で脱気した。反応物を90℃で一晩加熱した。反応物を室温まで放冷し、EtOAcと水に分割した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。生成物はシリカゲル上でヘキサン:EtOAc勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油としてtert−ブチル(1−{4−シアノ−2−エトキシ−5−メチル−3−[5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]フェニル}エチル)カルバマート(0.030g、50%)を得た。C23H30N3O5S(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=460.1;実測値:460.2。
tert−ブチル(1−{4−シアノ−2−エトキシ−5−メチル−3−[5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]フェニル}エチル)カルバマート(0.030gm、0.065mmol)をジオキサン(2mL)中の4.0MのHClに溶解し、1時間撹拌した。反応物を真空下に濃縮し、半固体として4−(1−アミノエチル)−3−エトキシ−6−メチル−2−[5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル(0.035g、100%)を得た。C18H22N3O3S(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=360.1;実測値:360.2。
エタノール(2mL)中の4−(1−アミノエチル)−3−エトキシ−6−メチル−2−[5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]ベンゾニトリルに6−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(35mg、0.15mmol、実施例176、ステップ4)およびDIPEA(0.04mL、0.2mmol)を加えた。反応物を120℃で一晩加熱した。反応物を室温まで放冷し、真空下に濃縮し、固体の残渣として3−エトキシ−6−メチル−2−[5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]−4−(1−{[9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]アミノ}エチル)ベンゾニトリルを得た。当該中間体をジオキサン(1mL)中の4.0MのHClに溶解し、10分間撹拌した。反応物をC−18カラム上で、TFAで緩衝した水:アセトニトリル勾配で溶出して分取HPLC上で精製し、白色の固体として3−エトキシ−6−メチル−2−[5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]−4−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ベンゾニトリル(0.010g、16%)を得た。C23H24N7O3S(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=478.1;実測値:478.1。1H NMR(300MHz、DMSO−d6) δ 9.18(d、J=2.2Hz、1H)、9.09(d、J=2.0Hz、1H)、8.75(m、1H)、8.54(t、J=2.1Hz、1H)、8.33(m、2H)、7.68(s、1H)、5.80(m、1H)、3.99−3.79(m、1H)、3.40(s、3H)、3.34(m、1H)、2.47(s、3H)、1.58(d、J=6.9Hz、3H)、0.98(t、J=6.9Hz、3H)。
塩化アセチル(3.6mL、51mmol)を4−クロロ−3−フルオロフェノール(5.1g、35mmol)に加え、得られた混合物を60℃で2時間加熱した。三塩化アルミニウム(7.0g、52mmol)を加え、混合物を180℃で30分間加熱した。混合物を室温まで冷却した。混合物を0℃まで冷却し、1NのHCl溶液(100mL)を30分以上滴下添加した。沈殿物を水でよく洗浄し、真空下に乾燥させ、所望の化合物(6.6g、100%)を得た。
酢酸(80mL)中の1−(5−クロロ−4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エタノン(8.0g、42mmol)を撹拌した溶液にN−ブロモスクシンイミド(9.0g、50mmol)を加え、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。反応物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、EtOAcで抽出した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中のEtOAc0〜20%で溶出して精製し、所望の生成物(10.5g、93%)を得た。C8H6BrClFO2(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=266.9、268.9;実測値:267.1、269.1。
DMF(10mL)中の1−(3−ブロモ−5−クロロ−4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エタノン(4.8g、18mmol)、炭酸カリウム(6.5g、47mmol)およびヨウ化メチル(2.5mL、40mmol)の混合物を60℃で1時間加熱した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中のEtOAc0〜20%で溶出して精製し、所望の化合物(2.2g、44%)を得た。C9H8BrClFO2(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=280.9、282.9;実測値:281.0、283.0。
メタノール(30mL、800mmol)中の1−(3−ブロモ−5−クロロ−4−フルオロ−2−メトキシフェニル)エタノン(3.8g、14mmol)の溶液にテトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.83g、22mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。水(10mL)を混合物に加えた。混合物を約30mLまで濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、所望の化合物(3.9g、100%)を得た。C9H8BrClFO(M−OH)+についてLCMS計算値:m/z=264.9、266.9;実測値:265.0、267.0。
0℃で冷却した塩化メチレン(42mL)中の1−(3−ブロモ−5−クロロ−4−フルオロ−2−メトキシフェニル)エタノール(3.9g、14mmol)の溶液にDIPEA(4.0mL、23mmol)を加え、次にメタンスルホニルクロリド(1.6mL、20mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。水(100mL)を冷却中に加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、1−(3−ブロモ−5−クロロ−4−フルオロ−2−メトキシフェニル)エチルメタンスルホン酸を得た。メシル酸塩をDMF(41mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(1.8g、27mmol)を加えた。反応物を2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上で、ヘキサン中のEtOAc0〜30%で溶出して精製し、所望の化合物(3.3g、78%)を得た。C9H8BrClFO(M−N3)+についてLCMS計算値:m/z=264.9、266.9;実測値:265.0、267.0。
THF(50mL)および水(10mL)中の1−(1−アジドエチル)−3−ブロモ−5−クロロ−4−フルオロ−2−メトキシベンゼン(3.3g、11mmol)を撹拌した溶液にTHF(13mL)中の1.0Mのトリメチルホスフィンを室温で加え、混合物を1時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、所望の化合物を得た(2.9g、95%)。C9H8BrClFO(M−NH2)+についてLCMS計算値:m/z=264.9、266.9;実測値:265.0、267.0.。
エタノール(30mL)中の1−(3−ブロモ−5−クロロ−4−フルオロ−2−メトキシフェニル)エタンアミン(1.6g、5.7mmol)、6−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(2.0g、8.5mmol、実施例176、ステップ4より)およびDIPEA(3.0mL、17mmol)の混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を注ぎ、EtOAcで抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上で、ヘキサン中のEtOAc0〜65%で溶出して精製し、所望の化合物(2.8g、100%)を得た。C19H21BrClFN5O2(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=484.1、486.1;実測値:484.0、486.0。
マイクロ波照射用の瓶の中にN−[1−(3−ブロモ−5−クロロ−4−フルオロ−2−メトキシフェニル)エチル]−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(85mg、0.17mmol)、tert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(65mg、0.21mmol、Aldrich社#706531)、炭酸ナトリウム(420μL、0.44mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12mg、0.010mmol)を加えた。混合物を窒素で5分間泡だたせ、90℃で一晩加熱した。混合物を水で希釈し、EtOAcで希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上で、ヘキサン中のEtOAc0〜100%で溶出して精製し、所望の化合物(47mg、46%)を得た。C29H37ClFN6O4(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=586.3;実測値:587.2。
マイクロ波照射用の瓶の中に、tert−ブチル4−{3−クロロ−2−フルオロ−6−メトキシ−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(10.5mg、0.021mmol)および1,4−ジオキサン(1.0mL)中の4.0MのHClを加えた。混合物を30分間撹拌し、蒸発させた。塩化メチレンおよびDIPEA(15.6μL、0.090mmol)を加え、次にメタンスルホニルクロリド(4.8μL、0.063mmol)を加えた。混合物を15分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。1N 水酸化ナトリウム溶液(1.0mL)およびメタノール(1.0mL)を加え、混合物を1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、分取LC/MS(pH 10)によって精製し、所望の化合物(4.0mg、40%)を得た。C20H23ClFN6O3S(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=481.1;実測値:481.0。1H NMR(DMSO−d6、500MHz) δ 12.88(1H、br s)、8.18(2H,m)、7.63(1H,m)、5.91(1H,m)、5.78(1H、br s)、3.94(5H,m)、3.40(2H,m)、2.98(3H、s)、2.55(2H,m)、2.39(2H,m)、1.42(3H,m)。
水(0.21mL)中のN−[1−(3−ブロモ−5−クロロ−4−フルオロ−2−メトキシフェニル)エチル]−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(50mg、0.10mmol、実施例187、ステップ7より)の溶液に1,2−ジメトキシエタン(0.7mL)、炭酸カリウム(14mg、0.10mmol)、ピリジン:トリビニルボロキシン(1:1)(26mg、0.10mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)Pd(0)(5.2mg、0.0045mmol)を加えた。混合物を窒素で5分間泡だたせ、80℃で一晩加熱した。反応物を水およびEtOAcで希釈した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上で、ヘキサン中のEtOAc0〜100%で溶出して精製し、所望の化合物(29mg、60%)を得た。C21H24ClFN5O2(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=432.2;実測値:432.1。
N−[1−(5−クロロ−4−フルオロ−2−メトキシ−3−ビニルフェニル)エチル]−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(240mg、0.56mmol)をTHF(10mL)に溶解し、水(700μL)中の0.16Mの四酸化オスミウムを加えた。メタ過ヨウ素酸ナトリウム(360mg、1.7mmol)および水(1mL、60mmol)を加えた。反応物を60℃で2時間撹拌した。試薬を2倍にした。水(700μL)中の0.16Mの四酸化オスミウムを加えた。メタ過ヨウ素酸ナトリウム(360mg、1.7mmol)および水(1mL)を加え、混合物を60℃にさらに2時間温めた。混合物を蒸発させ、固体をジクロロメタンで抽出した。抽出物はシリカゲル上で、ヘキサン中のEtOAc0〜60%で溶出して精製し、所望の化合物(50mg、20%)を得た。C20H22ClFN5O3(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=434.1;実測値:434.1。
3−クロロ−2−フルオロ−6−メトキシ−5−(1−{[9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]アミノ}エチル)ベンズアルデヒド(10mg、0.023mmol)をTHF(0.95mL)中で、40℃で1時間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(15mg、0.069mmolおよび酢酸(50μL、0.88mmol)を加え、混合物を40℃で一晩撹拌した。モルホリン(20μL、0.23mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(14mg、0.23mmol)を加え、混合物を40℃で1時間加熱した。溶媒を除去し、トリフルオロ酢酸/THF溶液(1:1)を数滴加え、混合物を30分間撹拌した。混合物を水中の6.0MのHCl(0.5mL、3mmol)で30分間処理した。分取LCMS(pH 10)によって精製し、所望の化合物(3.4mg、35%)を得た。C19H23ClFN6O2(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=421.2;実測値:421.1。1H NMR(DMSO−d6、500MHz) δ 12.91(1H、br s)、8.17(2H,m)、7.72(1H,m)、5.89(1H、br s)、4.05(3H、s)、3.50(7H,m)、2.41(4H,m)、1.42(3H,m)。
水(0.44mL)中のtert−ブチル[1−(3−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)エチル]カルバマート(80mg、0.20mmol)(実施例113、ステップ1;キラル分離からピーク2)の溶液に1,2−ジメトキシエタン(1.0mL)、炭酸カリウム(29mg、0.21mmol)、ピリジン:トリビニルボロキシン(1:1)(80mg、0.32mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(11mg、0.0092mmol)を加えた。得られた懸濁液を80℃で一晩加熱した。反応物を水およびEtOAcで希釈した。水相はEtOAcで1回抽出した。1つにまとめた有機溶液はブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中のEtOAc0〜100%で溶出して精製し、所望の化合物(68mg、100%)を得た。C12H14ClO(M−NHBoc)+についてLCMS計算値:m/z=209.1;実測値:209.0。
tert−ブチル[1−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−ビニルフェニル)エチル]カルバマートを4N HCl(1.0mL)中で30分間撹拌し、蒸発させ、1−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−ビニルフェニル)エタンアミン塩酸塩(480mg、1.8mmol)を得て、1−ブタノール(86mL)中でDIPEA(1.6mL、9.1mmol)および6−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(650mg、2.7mmol、実施例176、ステップ4より)と共に撹拌した。反応混合物を120℃で2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、蒸発させた。シリカゲル上で、ヘキサン中のEtOAc0〜50%で溶出して精製し、所望の化合物(780mg、100%)を得た。C22H27ClN5O2(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=428.2;実測値:428.1。
N−[1−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−ビニルフェニル)エチル]−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(740mg、1.7mmol)を塩化メチレン(5.7mL)中で撹拌し、m−クロロ過安息香酸(2.1g、8.7mmol)を加えた。混合物を一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、固体物をジクロロメタンで洗浄した。濾液を蒸発させ、所望の化合物を得た。
N−[1−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−オキシラン−2−イルフェニル)エチル]−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(140.0mg、0.32mmol)を塩化メチレン(1.1mL)中で撹拌した。イソプロピルアミン(124μL、1.6mmol)およびDIPEA(282μL、1.62mmol)を加えた。混合物を80℃で一晩撹拌した。メタノールを加え、分取LC/MS(pH 10)によって精製し、所望の化合物(12.9mg、8%)を得た。C25H36ClN6O3(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=503.3;実測値:503.1。
THF(0.2mL、2mmol)中の1−[3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−((1S)−1−{[9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]アミノ}エチル)フェニル]−2−(イスプロピルアミノ)エタノール(7.0mg、0.014mmol)の溶液にN,N−カルボニルジイミダゾール(3.1mg、0.019mmol)を加え、混合物を70℃で1時間加熱した。溶媒を蒸発させた。1,4−ジオキサン(1.0mL)中の4.0MのHClを加え、混合物を30分間撹拌した。蒸発させ、分取LC/MS(pH 2)によって精製し、所望の化合物を得た(2.0mg、37%)。C21H26ClN6O3(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=445.2;実測値:445.1。
tert−ブチル[1−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−ビニルフェニル)エチル]カルバマート(460mg、1.4mmol、実施例189、ステップ1)を塩化メチレン(4.6mL)中に撹拌し、m−クロロ過安息香酸(2.1g、8.5mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、回収した固体物を塩化メチレンで洗浄した。濾液を蒸発させ、所望の化合物を得た。
tert−ブチル[1−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−オキシラン−2−イルフェニル)エチル]カルバマート(100.0mg、0.29mmol)をモルホリン(130mg、1.5mmol)およびDIPEA(260μL、1.5mmol)と共に、エタノール(2.00mL、34mmol)中で撹拌した。混合物を80℃で週末にかけて撹拌した。分取LC/MS(pH 10)によって精製し、Boc中間体を得た。C21H34ClN2O5(M−NH2)+についてLCMS計算値:m/z=429.2;実測値:429.2。4N HCl(3.0mL)を加え、混合物を30分間撹拌した。蒸発させ、塩酸塩(8.8mg、8%)として所望の化合物を得た。
1−ブタノール(0.67mL)中の1−{3−[1−アミノエチル]−5−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル}−2−モルホリン−4イルエタノール塩酸塩(4.6mg、0.014mmol)にDIPEA(12μL、0.071mmol)を加え、次に6−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(5.1mg、0.021mmol、実施例176、ステップ4)を加え、反応混合物を120℃で1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、1,4−ジオキサン(0.34mL)中の4.0MのHClを加えた。混合物を30分間撹拌した。分取LC/MS(pH 2)によって精製し、所望の化合物を得た(3.6mg、45%)。C21H28ClN6O3(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=447.2;実測値:447.1。
tert−ブチル[1−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−オキシラン−2−イルフェニル)エチル]カルバマート(100mg、0.29mmol、実施例190、ステップ1より)をエタノール(2.0mL、34mmol)中に撹拌し、2−プロパンアミン(120μL、1.5mmol)およびDIPEA(260μL、1.5mmol)を加えた。混合物を80℃で週末にかけて撹拌した、分取LC/MS(pH 10)によって精製し、所望の化合物を得た(5.7mg、5%)。C20H34ClN2O4(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=401.2;実測値:401.1。
塩化メチレン(0.5mL)中のtert−ブチル 1−{5−クロロ−3−[1−ヒドロキシ−2−(イソプロピルアミノ)エチル]−2−メトキシ−4−メチルフェニル}エチル)カルバマート(17mg、0.041mmol)の溶液にトリエチルアミン(17μL、0.12mmol)を加え、次に塩化クロロアセチル(3.9μL、0.049mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。分取LC/MS(pH 10)によって精製し、所望の化合物を得た(17mg、100%)。C22H34Cl2N2O5Na(M+Na)+についてLCMS計算値:m/z=499.2;実測値:499.2。
0℃に冷却したTHF(1.0mL)中のtert−ブチル[1−(5−クロロ−3−{2−[(クロロアセチル)(イソプロピル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−2−メトキシ−4−メチルフェニル)エチル]カルバマート(22mg、0.047mmol)の溶液に水素化ナトリウム(3.6mg、0.094mmol;鉱油中の分散60%)を加え、混合物を1時間撹拌した。混合物を水で反応停止処理し、EtOAcで抽出した。1つにまとめた抽出物はブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、所望の化合物を得た(20mg、97%)。C22H33ClN2O5Na(M+Na)+についてLCMS計算値:m/z=463.2;実測値:463.1。
tert−ブチル{1−[5−クロロ−3−(4−イソプロピル−5−オキソモルホリン−2−イル)−2−メトキシ−4−メチルフェニル]エチル}カルバマート(20mg、0.045mmol)に1,4−ジオキサン(0.80mL)中の4.0MのHClを加え、混合物を15分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、中間体を得た。残渣に1−ブタノール(1.2mL、13mmol)、DIPEA(40μL、0.23mmol)および6−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(16mg、0.068mmol、実施例176、ステップ4より)を加え、反応混合物を120℃で1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、1,4−ジオキサン(0.80mL)中の4.0MのHClを加えた。混合物を30分間撹拌した。分取LC/MS(pH 2)によって精製し、所望の化合物(8.2mg、32%)を得た。C22H28ClN6O3(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=459.2;実測値:459.2。1H NMR(DMSO−d6、500MHz) δ 8.92(1H、br s)、8.17(2H,m)、7.60(1H、s)、5.89(1H、br s)、5.23(1H,m)、4.63(1H,m)、4.12(2H,m)、3.95(3H,m)、3.62(1H,m)、3.20(1H,m)、2.45(3H、s)、1.43(3H,m)、1.04(6H,m)。
DMF(15mL)中のtert−ブチル[1−(3−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)エチル]カルバマート[実施例113、ステップ1、ピーク2](1.0g、2.6mmol)の懸濁液を密封管内に入れ、窒素で脱気し、アクリル酸メチル(0.83mL、9.2mmol)、トリフェニルホスフィン(97mg、0.37mmol),および酢酸パラジウム(59mg、0.26mmol)で処理した。最後に、トリエチルアミン(1.1mL、7.9mmol)を加え、反応混合物を130℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をセライトで濾過し、セライトはEtOAc(100mL)で洗浄した。EtOAcを水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、粗泡に濃縮した。原材料は2:1のヘキサン/ジクロロメタンに溶解し、ヘキサン中のEtOAcを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(0%〜30%、30分以上)、白色の泡として所望の生成物(0.68g、68%)を得た。C14H16ClO3(M−NHBoc)+についてLCMS計算値:m/z=267.1;実測値:266.9。
0℃のニトロメタン(11mL)中のメチル(2E)−3−(3−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}−5−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)アクリル酸(1.5g、3.9mmol)の溶液を1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.59mL、3.9mmol)で処理し、室温まで温めた。反応混合物を60℃で21時間加熱し、室温まで冷却し、水(100ml)に注ぎ、EtOAc(2×75mL)で抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、オレンジ色の泡に濃縮した、原材料はジクロロメタンに溶解し、ヘキサン中のEtOAcを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(0%〜30%、30分以上)、白色の泡として所望の生成物(0.93g、53%)を得た。C20H29ClN2O7Na(M+Na)+についてLCMS計算値:m/z=467.2;実測値:467.1。
メタノール(15mL)中のメチル 3−(3−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}−5−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−4−ニトロブタン酸(0.92g、2.1mmol)の溶液を塩化ニッケル六水和物(0.99g、4.1mmol)で処理し、5分間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.84g、22mmol)を4回に分けて処置した。氷浴を除去し、反応混合物を30分間撹拌し、60℃で4.5時間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)およびEtOAc(50mL)で希釈し、セライトで濾過した。セライトをEtOAcで洗浄し、濾過物を濃縮し、ラクタム炭素でジアステレオ異性体の混合物として所望の生成物を得た。ジアステレオ異性体の混合物をキラルHPLC(ChiralPak AD−Hカラム、20x250mm、粒子の大きさ5マイクロン、ヘキサン中のエタノール60%で9ml/分で溶出して、カラム負荷〜3mg/注入)上に分離し、白色の固体としてピーク1(0.39g、49%、保持時間:6.25分)およびピーク2(0.32g、40%,保持時間:9.34分)を得た。
塩化メチレン(1mL)中、別個の反応フラスコ内のtert−ブチル{1−[5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−(5−オキソピロリジン−3−イル)フェニル]エチル}カルバマートの個別のジアステレオ異性体(75mg、0.20mmol[ステップ3からピーク1];75mg、0.20mmol[ステップ3からピーク2])の溶液を各々、トリフルオロ酢酸(1mL)の液滴で個別に処理し、30分間撹拌した。反応混合物を残渣に個別に濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで数回抽出し、無色の残渣としてピーク1からのジアステレオ異性体(60mg、定量)およびピーク2からのジアステレオ異性体(55mg、定量)を得て、精製をさらに行わずに、使用した。ピーク1:C14H17ClNO2(M−NH2)+についてLCMS計算値:m/z=266.1;実測値:266.1。ピーク2:C14H20ClN2O2(M+H)+についてLCMS計算値:m/z=283.1;実測値:283.1。
1−ブタノール(2.4mL)中、別個の反応フラスコ内の4−[3−(1−アミノエチル)−5−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル]ピロリジン−2−オンのジアステレオ異性体(43mg、0.15mmol[ステップ4からのピーク1];43mg、0.15mmol[ステップ4からのピーク2])を各々、6−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(54mg、0.23mmol、実施例176、ステップ4),およびDIPEA(80mL、0.46mmol)で個別に処理し、105℃で20時間加熱した。反応混合物を個別に、回転蒸発装置で40℃で濃縮し、1−ブタノールを除去し、THPを含有する中間体を得た。当該中間体をメタノール(2mL)および水中の6.0MのHCl(0.25mL、1.5mmol)で希釈し、30分間撹拌し、THP保護基を除去した。反応混合物をメタノールで個別に希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、トリフルオロ酢酸0.1%を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速60mL/分で溶出した)上で精製した、LCMS画分を濃縮しアセトニトリルを除去し、固体の炭酸水素ナトリウムで処理し、EtOAcに抽出した。EtOAcを濃縮し、残渣をEtOAc/ヘプタンから再濃縮し、白色の固体物としてピーク1からのジアステレオ異性体(43mg、70%)およびピーク2からのジアステレオ異性体(42mg、69%)を得た。ピーク1:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 12.94(br s、1H)、8.25−8.16(m、1H)、8.15−8.08(m、1H)、7.88(s、1H)、7.52(br s、1H)、5.86−5.50(m、1H)、4.37−4.22(m、1H)、3.88(s、3H)、3.61(dd、J=10.1、10.1Hz、1H)、3.26−3.17(m、1H)、2.59(dd、J=17.3、11.5Hz、1H)、2.36(dd、J=17.2、8.5Hz、1H)、2.22(s、3H)、1.43(d、J=6.9Hz、3H)。C19H22ClN6O2(M+H)+についてLCMS:m/z=401.1;実測値:401.2。ピーク2:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 12.94(br s、1H)、8.26−8.16(m、1H)、8.13−8.04(m、1H)、7.88(s、1H)、7.53(br s、1H)、5.81−5.59(m、1H)、4.38−4.23(m、1H)、3.88(s、3H)、3.66(dd、J=10.1、10.1Hz、1H)、3.31−3.24(m、1H)、2.59−2.52(m、1H)、2.29(dd、J=17.4、8.4Hz、1H)、2.21(s、3H)、1.44(d、J=6.9Hz、3H)。C19H22ClN6O2(M+H)+についてLCMS:m/z=401.1;実測値:401.1。
0℃のDMF(4mL)中の個別のtert−ブチル{1−[5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−(5−オキソピロリジン−3−イル)フェニル]エチル}カルバマートのジアステレオ異性体の溶液(0.31g、0.80mmol[実施例192、ステップ3からのピーク1];0.31g、0.80mmol[実施例192、ステップ3からのピーク2])を各々、鉱油(80mg、2.0mmol)中に分散した水素化ナトリウムで個別に処理した。氷浴を除去し、反応混合物を30分間撹拌し、60℃で30分間加熱した。反応混合物を0℃まで冷却し、DMF(2mL、26mmol)中のヨウ化メチル(0.060mL、0.96mmol)で処理し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウムで反応停止処理し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を濃縮し、分取LCMS(XBridge C18カラム、水酸化アンモニウム0.1%を含むアセトニトリル/水勾配で、流速60mL/分で溶出した)によって精製した粗油を得て、ピーク1からのジアステレオ異性体(28mg、9%、保持時間:2.52分)およびピーク2からのジアステレオ異性体(56mg、18%,保持時間:2.51分)を得た。ピーク1:C20H29ClN2O4Na(M+Na)+についてLCMS:m/z=419.2;実測値:419.1。ピーク2:C20H29ClN2O4Na(M+Na)+についてLCMS:m/z=419.2;実測値:419.1。
塩化メチレン(1mL)中、別個の反応フラスコ内のtert−ブチル{1−[5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−(1−メチル−5−オキソピロリジン−3−イル)フェニル]エチル}カルバマートの個別のジアステレオ異性体の溶液(28mg、0.070mmol[ステップ1からのピーク1];56mg、0.14mmol[ステップ1からのピーク2])を各々、トリフルオロ酢酸(1mL)を液下して個別に処理し、30分間撹拌した。反応混合物を個別に濃縮し、残渣としてピーク1からのジアステレオ異性体(38mg、定量)およびピーク2からのジアステレオ異性体(65mg、定量)を得て、精製をさらに行わずに使用した。ピーク1:C15H19ClNO2(M−NH2)+についてLCMS:m/z=280.1;実測値:280.1。ピーク2:C15H22ClN2O2(M+H)についてLCMS:m/z=297.1;実測値:297.1。
所望のジアステレオ異性体を、4−[3−(1−アミノエチル)−5−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル]−1−メチルピロリジン−2−オン トリフルオロアセタートのジアステレオ異性体を出発物質として用いて、実施例192、ステップ5の手順に従って、収率48%(ピーク1)および収率67%で調製した。ピーク1:1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.94(br s、1H)、8.31−7.96(m、3H)、7.51(br s、1H)、5.89−5.52(m、1H)、4.31−4.10(m、1H)、3.86(s、3H)、3.71(dd、J=10.1、10.1Hz、1H)、2.79(s、3H)、2.75−2.65(m、1H)、2.46−2.38(m、1H)、2.16(s、3H)、1.43(d、J=6.4Hz、3H)。C20H24ClN6O2(M+H)+についてLCMS:m/z=415.2;実測値:415.2。ピーク2:1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.94(br s、1H)、8.29−8.17(m、1H)、8.16−8.07(m、2H)、7.54(br s、1H)、5.91−5.47(m、1H)、4.32−4.10(m、1H)、3.87(s、3H)、3.76(dd、J=10.1、10.1Hz、1H)、3.44−3.36(m、1H)、2.79(s、3H)、2.68(dd、J=17.4、11.7Hz、1H)、2.36(dd、J=17.4、7.6Hz、1H)、2.16(s、3H)、1.44(d、J=6.9Hz、3H)。C20H24ClN6O2(M+H)+についてLCMS:m/z=415.2;実測値:415.2。
塩化アセチル(19mL、270mmol)中の3,4−ジクロロフェノール[AK Scientific社](30g、18mmol)の溶液を60℃で2時間加熱した。反応混合物を20℃まで冷却し、三塩化アルミニウム(37g、280mmol)で小分けして処理し、180℃で30分間加熱した。反応混合物を20℃まで冷却し、溶液を容易には分解できない固体のブロックに固化した。物質を0℃まで冷却し、1MのHClで分けてゆっくりと反応停止処理した。物質の固体のブロックを十分な量のHClでゆっくりと分解し、不均一な混合物を20℃で一晩撹拌し、均一性を確保した。固体を濾過し、大量の水で洗浄し、真空下で乾燥させ、黄褐色の固体として所望の生成物(38g、定量)を得た。
酢酸(70mL)中の1−(4,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)エタノンの溶液(12g、59mmol)をN−ヨードスクシンイミド(16g、71mmol)で処理し、90℃で18時間撹拌した。反応混合物をさらなるN−ヨードスクシンイミド(8g、36mmol)で処理し、90℃で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、泡の発生が止まるまで飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理した。有機層を分離し、水相をEtOAcで再抽出した。1つにまとめた有機層を乾燥させ、濃縮し、茶色の固体を得た。当該物質をメタノールから再結晶化し、黄褐色の固体として所望の生成物(9.0g、46%)を得た。C8H6Cl2IO2(M+H)+についてLCMS:m/z=330.9、332.9;実測値:330.8、332.9。
DMF(40mL)中の1−(4,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−3−ヨードフェニル)エタノン(16g、47mmol)および炭酸カリウム(17g、120mmol)の溶液をヨウ化メチル(6.4mL、100mmol)で処理し、60℃で1時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した(2回)。1つにまとめた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製固体を得た。粗物質をヘキサン中のEtOAc(5%〜30%)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、オレンジ色の固体として所望の生成物(14g、84%)を得た。C9H8Cl2IO2(M+H)+についてLCMS:m/z=344.9、346.9;実測値:344.8、346.9。
亜鉛(4.5g、69mmol)をDMF(54mL)中の1,2−ジブロモエタン(420μL、4.9mmol)で懸濁した。混合物を70℃で10分間加熱し、その後、室温まで冷却した。クロロトリメチルシラン(620μL、4.9mmol)を滴下添加し、1時間撹拌し続けた。DMF(30mL)中のtert−ブチル 3−ヨードアゼチジン−1−カルボキシラート(17g、61mmol)の溶液を次いで加え、混合物を40℃で1時間加熱した後、1−(4,5−ジクロロ−3−ヨード−2−メトキシフェニル)エタノン(14g、41mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(710mg、0.77mmol)およびDMF(120mL)中のトリ−(2−フリル)ホスフィン(360mg、1.6mmol)を素早く加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をその後、EtOAcと飽和塩化アンモニウム溶液に分割した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ヘキサン中のEtOAc(0%〜25%)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した粗製残渣に濃縮し、所望の生成物を得た(12g、77%)。C17H21Cl2NO4Na(M+Na)+についてLCMS:m/z=396.1;実測値:396.0。
0℃のエタノール(13mL、27mmol)中、2.0Mのアンモニア中のtert−ブチル 3−(3−アセチル−5,6−ジクロロ−2−メトキシフェニル)アゼチジン−1−カルボキシラート(1.0g、2.7mmol)の溶液をチタンテトライソプロポキシド(1.6mL、5.3mmol)で処理し、60℃で一晩加熱した。反応混合物をテトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.15g、4.0mmol)で0℃で処理し、溶液を室温でさらに1時間撹拌した。反応混合物を水中の2Mのアンモニアで反応停止処理し、濾過した。固体をアセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物(1.0g、97%)を得、精製をさらに行わずに用いた。C13H14Cl2NO3(M−[NH2]−[t−Bu]+H)+についてLCMS:m/z=302.0、304.0;実測値:301.9、304.0。
0℃の塩化メチレン(49mL)中のtert−ブチル 3−[3−(1−アミノエチル)−5,6−ジクロロ−2−メトキシフェニル]アゼチジン−1−カルボキシラート(4.1g、9.7mmol)およびDIPEA(3.4mL、20mmol)溶液をベンジルクロロホルマート(1.8mL、13mmol)で処理し、20℃で1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(300mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、粗残渣に濃縮して、ヘキサン中のEtOAc(5%〜40%)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のラセミ体の生成物を得た(4g、81%)。当該ラセミ体の物質はキラルHPLC(ChiralPak AD−Hカラム、20x250mm、粒子の大きさ5マイクロン、ヘキサン中のエタノール30%で12ml/分で溶出して、カラム負荷〜135mg/注入)上で分離し、所望のピーク2異性体(1.9g、38%)を得た。ピーク2異性体:C25H30Cl2N2O5Na(M+Na)+についてLCMS:m/z=531.2;実測値:531.2。
メタノール(17mL)および水中の0.25MのHCl(5.7mL、1.4mmol)中のtert−ブチル 3−[3−(1−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}エチル)−5,6−ジクロロ−2−メトキシフェニル]アゼチジン−1−カルボキシラート[ステップ6からのピーク2異性体](0.29g、0.57mmol)の溶液を窒素で脱気し、Pt/C5%(Degussaタイプ)(73mg、25重量%)で処理し、水素のバルーン下で1時間撹拌した。反応混合物をPt/C5%(Degussaタイプ)(100mg)でさらに処理し、水素のバルーン下でさらに1時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。反応混合物を濃縮し、メタノールを除去し、ジクロロメタンで抽出し、濃縮し、無色の泡として所望の生成物(0.21g、99%)を得、精製をさらに行わずに用いた。C13H14Cl2NO3(M−[NH2]−[t−Bu]+H)+についてLCMS:m/z=302.0、304.0;実測値:301.9、304.0。
1−ブタノール(2.8mL)中のtert−ブチル 3−[3−(1−アミノエチル)−5,6−ジクロロ−2−メトキシフェニル]アゼチジン−1−カルボキシラート(0.11g、0.28mmol)、6−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(0.10g、0.42mmol、実施例176、ステップ4より)、およびDIPEA(0.15mL、0.85mmol)の溶液を105℃で20時間加熱した。反応混合物を高圧下に40℃で濃縮し、ブタノールを除去し、THPを含む中間体を得た。当該中間体をメタノール(1.5mL)および水中の6.0MのHCl(0.94mL、5.7mmol)で希釈し、室温で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、Bocを含む中間体を得て、塩化メチレン(1mL)およびトリフルオロ酢酸(1mL)に溶解して、室温で30分間撹拌した。反応混合物を残渣に濃縮し、メタノールで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、トリフルオロ酢酸0.1%を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速60mL/分で溶出した)によって精製した。LCMS画分を濃縮し、アセトニトリルを除去し、固体の炭酸水素ナトリウムで処理し、EtOAc内に抽出した。有機相は濃縮し、残渣をEtOAc/ヘプタンから再濃縮し、白色の固体として所望の生成物(38mg、34%)を得た。C17H19Cl2N6O(M+H)+についてLCMS:m/z=393.1;実測値:393.0。
メタノール(1mL)中のN−[1−(3−アゼチジン−3−イル−4,5−ジクロロ−2−メトキシフェニル)エチル]−9H−プリン−6−アミン(18mg、0.045mmol)をアセトン(0.026mL、0.36mmol)で処理し、30分間撹拌し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.028g、0.13mmol)で処理し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を分取LCMS(XBridge C18カラム、トリフルオロ酢酸0.1%を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速60mL/分で溶出した)によって精製し、所望の生成物を得た(16mg、54%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 10.16(br s、1H)、8.65(br s、1H)、8.36−8.15(m、2H)、7.76(s、1H)、5.87−5.54(m、1H)、4.58−4.41(m、2H)、4.40−4.30(m、1H)、4.28−4.15(m、2H)、3.84(d、J=6.7Hz、3H)、3.49−3.28(m、1H)、1.49(d、J=6.9Hz、3H)、1.25(d、J=6.5Hz、0.5H)、1.12(dd、J=6.4、3.2Hz、5.5H)。C20H25Cl2N6O(M+H)+についてLCMS:m/z=435.1;実測値:435.1。
塩化メチレン(10mL)中のtert−ブチル3−[3−(1−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}エチル)−5,6−ジクロロ−2−メトキシフェニル]アゼチジン−1−カルボキシラート(200mg、0.39mmol、実施例194、ステップ6)の溶液をトリフルオロ酢酸(5mL)で処理し、室温で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を得て、メタノール(約20mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(pH約8)で処理した。メタノールはその後、真空下で除去し、EtOAcで希釈した水性の懸濁液を得た。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで洗浄し、濾過し、濃縮して、精製をさらに行わずに用いた所望の生成物(180mg、98%)を得た。C20H23Cl2N2O3(M+H)+についてLCMS:m/z=409.1、411.1;実測値:409.1、411.1。
THF(5.8mL)中のベンジル[1−(3−アゼチジン−3−イル−4,5−ジクロロ−2−メトキシフェニル)エチル]カルバマート(170mg、0.43mmol)の溶液をトリエチルアミン(110μL、0.82mmol)で処理し、0℃まで冷却し、2,2,2−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホン酸(150mg、0.64mmol)で処理し、室温で30分間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、精製をさらに行わずに用いた所望の生成物(190mg、92%)を得た。C22H24Cl2F3N2O3(M+H)+についてLCMS:m/z=491.1、493.1;実測値:491.1、493.1。
メタノール(11mL)中のベンジル(1−{4,5−ジクロロ−2−メトキシ−3−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼチジン−3−イル]フェニル}エチル)カルバマート(190mg、0.39mmol)の溶液を、水中の0.25MのHCl(3.9mL、0.98mmol)で処理し、窒素で5分間脱気し、Pt/C5%(Degussaタイプ)(96mg、50重量%)で処理し、水素のバルーン下で1時間撹拌した。反応混合物をPTFEディスポーザブルフィルターで濾過した。濾過物を濃縮し、精製をさらに行わずに用いた所望の生成物(180mg、99%)を得た。C14H18Cl2F3N2O(M+H)+についてLCMS:m/z=357.1、359.1;実測値:357.0、359.0。
所望の化合物を、1−{4,5−ジクロロ−2−メトキシ−3−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼチジン−3−イル]フェニル}エタンアミン二塩酸塩を出発物質として使用して、実施例194、ステップ8の手順に従って収率42%調製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6) δ 8.91−8.72(m、1H)、8.55−8.16(m、2H)、7.69(s、1H)、6.00−5.50(m、1H)、4.51−4.18(m、3H)、4.13−3.50(m、7H)、1.50(d、J=6.9Hz、3H)。C19H20Cl2F3N6O(M+H)+についてLCMS:m/z=475.1、477.1;実測値:475.0、477.0。
所望の化合物を、出発物質としてヨウ化エチルを使用して、実施例172、ステップ3の手順に従って収率90%で調製した。C10H10ClFIO2(M+H)+についてLCMS:m/z=342.9、344.9;実測値:342.9、344.8。
所望の化合物を、出発物質として1−(5−クロロ−2−エトキシ−4−フルオロ−3−ヨードフェニル)エタノンを使用して、実施例179、ステップ2の手順に従って収率22%で調製した。C10H10ClFIO(M−[NH2])+についてLCMS:m/z=326.9;実測値:327.0。
所望のラセミ体化合物を、出発物質として1−(5−クロロ−2−エトキシ−4−フルオロ−3−ヨードフェニル)エタンアミンを使用して、実施例179、ステップ3の手順に従って収率80%で調製した。ラセミ体の物質はキラルHPLC(Chiralcel AD−Hカラム、20x250mm、粒子の大きさ5マイクロン、ヘキサン中のエタノール30%で12ml/分で溶出して、カラム負荷〜30mg/注入)上で分離し、所望のピーク2異性体を得た。C10H10ClFIO(M−[NHBoc])+についてLCMS:m/z=326.9;実測値:326.9。
塩化メチレン(48mL)中のtert−ブチル[1−(5−クロロ−2−エトキシ−4−フルオロ−3−ヨードフェニル)エチル]カルバマート(1.0g、2.3mmol)をトリフルオロ酢酸(24mL)で処理し、室温で0.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を残りのTFAを残らず除去するために、メタノール/トルエン(2×50mL)から再蒸発させ、所望のアミン中間体を得た。エタノール(20mL)中のアミン中間体の溶液をDIPEA(1.2mL、6.8mmol)で処理し、次に6−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(0.81g、3.4mmol、実施例176、ステップ4)で処理し、80℃で一晩加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ヘキサン中のEtOAc(0%〜65%)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した粗製残渣に濃縮し、所望の生成物(1.2g、94%)を得た。C20H23ClFIN5O2(M+H)+についてLCMS:m/z=546.1;実測値:546.0。
N−[1−(5−クロロ−2−エトキシ−4−フルオロ−3−ヨードフェニル)エチル]−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(170mg、0.31mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−カルボニトリル(86mg、0.37mmol、Frontier Scientific社、Cat.No.C1628)、炭酸ナトリウム(66mg、0.62mmol)、およびジクロロメタン(1:1)(31mg、0.037mmol)と複合した1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−(II)の溶液を窒素で10分間脱気し、95℃で2時間撹拌した.反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、粗製残渣に濃縮して、ヘキサン中のEtOAc(25%〜100%)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物(81mg、50%)を得た。C26H26ClFN7O2(M+H)+についてLCMS:m/z=522.2;実測値:522.2。
エタノール(1.2mL)中の5−[3−クロロ−6−エトキシ−2−フルオロ−5−(1−{[9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]アミノ}エチル)フェニル]ピリジン−2−カルボニトリル(0.070g、0.13mmol)の溶液を水中の3Mの水酸化ナトリウム(0.6mL、2mmol)で処理し、密封管内に90℃で4時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、水中の12MのHCl(0.1mL、2mmol)で反応停止処理し、20℃で30分間撹拌した。反応混合物をさらに水中の12MのHCl(0.2mL、2mmol)で処理し、20℃で15分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、精製をさらに行わずに用いた所望の生成物(61mg、定量)を得た。C21H19ClFN6O3(M+H)+についてLCMS:m/z=457.1;実測値:457.1。
DMF(1.4mL)中の5−{3−クロロ−6−エトキシ−2−フルオロ−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸(61mg、0.13mmol)およびベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩(0.11g、0.26mmol)の溶液をTHF(0.26mL、0.52mmol)中の2.0Mのジメチルアミンで処理し、次にトリエチルアミン(0.072mL、0.52mmol)で処理し、20℃で3時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、粗油を得た。粗物質をヘキサン中のEtOAc(0%〜70%)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物(4.7mg、7%)を得た。C23H24ClFN7O2(M+H)+についてLCMS:m/z=484.2;実測値:484.1。
N,N−ジメチルアセトアミド(10mL)を窒素で10分間脱気し、その後、濃縮した硫酸27μLを加え(50mMの溶液を産生し)、その後、再度、窒素で10分間泡だたせた。当該50mMの硫酸/DMA溶液の2.0mLをマイクロ波照射用の瓶に移し、窒素で脱気した。酢酸パラジウム(23mg、0.10mmol)を加え、次にジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン(96mg、0.20mmol)を加えた。瓶は圧着キャップし、混合物を、再度、窒素を泡立たせてで10分間脱気し、その後、80℃で30分間加熱し、均一な茶色の溶液を得た。当該触媒溶液をすぐに使用した。
所望の化合物を、出発物質として1−(5−クロロ−4−フルオロ−2−ヒドロキシ−3−ヨードフェニル)エタノン(実施例172、ステップ2参照)および3−(メチルスルホニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(PepTech社、Cat.No.BE358)を使用して、実施例127、ステップAの手順に従って、収率87%で調製した。C14H12ClFNO4S(M+H)+についてLCMS:m/z=344.0;実測値:343.9。
THF(32mL)中の1−{5−クロロ−4−フルオロ−2−ヒドロキシ−3−[5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]フェニル}エタノン(1.3g、3.6mmol)の溶液をエタノール(0.28mL、4.73mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.3g、5.1mmol)で処理した。反応混合物を0℃まで冷却し、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート(1.1mL、5.5mmol)を液下して処理し、20℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、THFの大部分を除去し、EtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、粗製残渣に濃縮し、ヘキサン中のEtOAc(15%〜65%)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物(1.2g、87%)を得た。C16H16ClFNO4S(M+H)+についてLCMS:m/z=372.0;実測値:372.1。
所望の化合物を、出発物質として1−{5−クロロ−2−エトキシ−4−フルオロ−3−[5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]フェニル}エタノンを使用して、実施例194、ステップ5の手順に従って、収率92%で調製した。C16H16ClFNO3S(M−[NH2])+についてLCMS:m/z=356.1;実測値:356.0。
所望のラセミ体化合物を、出発物質として1−{5−クロロ−2−エトキシ−4−フルオロ−3−[5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]フェニル}エタンアミンを使用して、実施例179、ステップ3の手順に従って調製した。当該ラセミ体の物質をキラルHPLC(ChiraPak AD−Hカラム、20x250mm、粒子の大きさ5マイクロン、ヘキサン中のエタノール10%で12ml/分で溶出して)上に分離し、所望のピーク1異性体を得た。C21H27ClFN2O5S(M+H)+についてLCMS:m/z=473.1;実測値:473.2。
所望の化合物を、出発物質としてtert−ブチル(1−{5−クロロ−2−エトキシ−4−フルオロ−3−[5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]フェニル}エチル)カルバマートを使用して、実施例179、ステップ5の手順に従って、定量収率で調製した。C16H19ClFN2O3S(M+H)+についてLCMS:m/z=373.1;実測値:373.1。
所望の化合物を、出発物質として1−{5−クロロ−2−エトキシ−4−フルオロ−3−[5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]フェニル}エタンアミン二塩酸塩を使用して、実施例194、ステップ8の手順に従って、収率60%で調製した。C21H21ClFN6O3S(M+H)+についてLCMS:m/z=491.1;実測値:491.1。
所望のラセミ体化合物は、出発物質としてN−(1−{5−クロロ−2−エトキシ−4−フルオロ−3−[5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]フェニル}エチル)−9H−プリン−6−アミンを使用して、実施例211、ステップ8の手順に従って、収率82%で調製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6) δ 9.17(d、J=2.2Hz、1H)、9.09−9.05(m、1H)、8.82−8.67(m、1H)、8.57−8.52(m、1H)、8.38−8.31(m、2H)、8.17(d、J=7.5Hz、1H)、5.92−5.70(m、1H)、3.97−3.84(m、1H)、3.54−3.44(m、1H)、3.40(s、3H)、1.58(d、J=6.9Hz、3H)、1.04(t、J=6.9Hz、3H)。C22H21FN7O3S(M+H)+についてLCMS:m/z=482.1;実測値:482.2。
DMF(11mL)中の1−(5−クロロ−2−エトキシ−4−フルオロ−3−ヨードフェニル)エタノン(1.0g、2.9mmol、実施例211、ステップ1より)およびシアン化カリウム(0.29g、4.4mmol)の溶液を40℃で3時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(2×75mL)で抽出した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、オレンジ色の粗油に濃縮した。粗物質を1:1のヘキサン/ジクロロメタンに溶解し、ヘキサン中のEtOAc(0%〜30%、30分以上)を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(0.79g、77%)を得た。C11H10ClINO2(M+H)+についてLCMS:m/z=349.9;実測値:349.9。
所望の化合物を、出発物質として4−アセチル−6−クロロ−3−エトキシ−2−ヨードベンゾニトリルを使用して、実施例165、ステップ1の手順に従って、収率82%で調製した。C19H23ClN2O4Na(M+Na)+についてLCMS:m/z=401.1;実測値:401.1。
所望の化合物を、出発物質としてtert−ブチル 3−(3−アセチル−5−クロロ−6−シアノ−2−エトキシフェニル)アゼチジン−1−カルボキシラートを使用して、実施例179、ステップ2の手順に従って、定量収率で調製した。C19H26ClN3O3Na(M+Na)+についてLCMS:m/z=402.2;実測値:402.1。
所望の化合物を、出発物質としてtert−ブチル 3−[3−(1−アミノエチル)−5−クロロ−6−シアノ−2−エトキシフェニル]アゼチジン−1−カルボキシラートを使用して、実施例194、ステップ8の手順に従って、収率90%で調製した。C19H21ClN7O(M+H)+についてLCMS:m/z=398.1;実測値:398.1。
メタノール(1.5mL)中の2−アゼチジン−3−イル−6−クロロ−3−エトキシ−4−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ベンゾニトリル(45mg、0.11mmol)の溶液をシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.022g、0.35mmol)で処理し、次にアセトアルデヒド(0.079mL、1.4mmol)で処理し、室温で16時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、トリフルオロ酢酸0.1%を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速60mL/分で溶出した)によって精製し、所望の生成物(27mg、40%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 10.02(br s、1H)、8.50(br s、1H)、8.26(s、1H)、8.19(s、1H)、7.79(s、1H)、5.80−5.61(m、1H)、4.69−4.47(m、3H)、4.42−4.31(m、1H)、4.30−4.15(m、2H)、3.95−3.84(m、1H)、3.21−3.07(m、1H)、1.49(d、J=6.9Hz、3H)、1.43(t、J=6.9Hz、3H)、1.23(s、1H)、1.08(t、J=7.2Hz、3H)。C21H25ClN7O(M+H)+についてLCMS:m/z=426.2;実測値:426.2。
材料:[γ−33P]ATP(10mCi/mL)をPerkin−Elmer社(ウォルサム、マサチューセッツ州)から購入した。脂質キナーゼ基質、D−myo−ホスファチジルイノシトール 4,5−ビスホスファート(PtdIns(4,5)P2)D(+)−sn−1、2−ジ−O−オクタノイルグリセリル、3−O−ホスホ結合(PIP2)、CAS 204858−53−7をEchelon Biosciences社(ソルトレークシティー、ユタ州)から購入した。PI3Kδ(p110δ /p85α)をMillipore社(ベッドフォード、マサチューセッツ州)から購入した。ATP、MgCl2、DTT、EDTA、MOPSおよびCHAPSをSigma−Aldrich社(セントルイス、ミズーリ州)から購入した。Wheat Germ Agglutinin(WGA)YSi SPAシンチレーションビーズをGE healthcare life sciences社(ピスカタウェイ、ニュージャージー州)から購入した。
B細胞を得るために、Ficoll−Hypague(GE Healthcare社、ピスカタウェイ、ニュージャージー州)上で標準的な密度勾配遠心分離によって、正常な薬物を投与されていないドナーの末梢血からヒトPBMCを単離し、抗CD19マイクロビーズ(Miltenyi Biotech社、オーバーン、カリフォルニア州)と共にインキュベートする。B細胞はその後、autoMacs(Miltenyi Biotech社)を用いて、製造者の指示に従って、正の免疫選別(positive immunosorting)によって精製する。
パイファー細胞株(瀰漫性大型B細胞リンパ腫)をATCC(Manassas社、バージニア州)から購入し、推奨される培地(RPMIおよびFBS10%)に維持した。化合物の抗増殖活性を測定するために、試験化合物の濃度域の存在または非存在下で、パイファー細胞を96ウェル極低結合プレート(Corning社、コーニング、ニューヨーク州)内に培地(2x103細胞数/ウェル/200μl)に蒔いた。3〜4日後、PBS中の[3H]−チミジン(1μCi/well)(PerkinElmer社、ボストン、マサチューセッツ州)をその後、細胞培地にさらに12時間加えた後、組み入れられた放射能をGF/B濾過器(Packard Bioscience社、メリデン、コネチカット州)によって水で濾過することによって分離し、TopCount(Packard Bioscience社)で液体シンチレーションカウントによって測定した。表13に、本明細書に記載の特定の化合物についてのパイファー細胞増殖のデータを示す。
Ramos細胞(バーキットリンパ腫からのBリンパ腫)をATCC(Manassas社、バージニア州)から得て、RPMI1640およびFBS10%に維持する。細胞(RPMI中の3×107細胞数/管/3mL)を様々な量の試験化合物と共に、37℃で2時間、インキュベートし、その後、ヤギF(ab’)2 抗ヒトIgM(5μg/mL)(Invitrogen社)で37℃の水浴内で17分間、刺激する。刺激された細胞を遠心分離で、4℃で遠心沈殿させ、細胞抽出物全体を溶解バッファ(Cell Signaling Technology社、ダンバース、マサチューセッツ州)300μLを用いて調製する。得られた可溶化液を超音波処理し、浮遊物を回収する。浮遊物中のAktのリン酸化濃度をPathScan phospho−Akt1(Ser473)サンドイッチ法ELISAキット(Cell Signaling Technology社)を用いて製造者の指示に従って分析する。
Claims (27)
- 式I:
式中:
Arは
R1は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、およびC1−6ハロアルキルから選択され;ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、およびC2−6アルキニルはそれぞれ任意で、ハロ、OH、CN、NR1aR2b、C1−6アルコキシ、およびC1−6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3、または4個の基により置換され;
各R1aおよびR2bは独立してHおよびC1−6アルキルから選択されるか;
または任意のR1aおよびR2bはそれらが結合しているN原子と一緒になって4、5、6、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これは任意で、C1−6アルキルから独立して選択される1、2、3、または4個の置換基で置換され;
R2は、ハロ、CN、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−L−(C1−6アルキル)、−L−(C1−6ハロアルキル)、および−L−(C1−4アルキレン)n−Cy2および−(C1−4アルキレン)n−Cy2から選択され;ここで、前記C1−6アルキルおよび−L−(C1−6アルキル)中の前記C1−6アルキルは、1、2、3、または4個の独立して選択されるR2a基によって任意で置換され;
Lは、O、NRB、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)NRB、S(O)NRB、S(O)2NRB、NRBC(O)、NRBS(O)、およびNRBS(O)2 から選択され;
RAおよびRBは、それぞれ独立して、HおよびC1−6アルキルから選択され;
Cy2は、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および5〜6員ヘテロアリールから選択され;そのそれぞれは、p個の独立して選択されるR2a基で置換され;ここで、pは、0、1、2、3、または4であり;
各R2aは、OH、NO2、CN、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、チオ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバミル、C1−6アルキルカルバミル、ジ(C1−6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1−6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルアミノから独立して選択され;
R3は、ハロ、CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、−(C1−4アルキレン)r−Cy3、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRfC(O)Rb、NRfC(O)ORb、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRfS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdであり;ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、およびC2−6アルキニルはそれぞれ任意で、1、2、3、または4個の独立して選択されるR3a基により置換され;
Cy3は、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および5〜6員ヘテロアリールから選択され;そのそれぞれは、任意で、1、2、3、または4個の独立して選択されるR3a基で置換され;
ただし、以下の(1)〜(3)のうちの1つが真であることを条件とし:
(1)R3は−(C1−4アルキレン)r−Cy3であるか;または
(2)R2は、−L−(C1−4アルキレン)n−Cy2および−(C1−4アルキレン)n−Cy2から選択されるか;または
(3)R3は−(C1−4アルキレン)r−Cy3であり;そしてR2は−L−(C1−4アルキレン)n−Cy2および−(C1−4アルキレン)n−Cy2から選択される;
各R3aは、ハロ、CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、(4〜7員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキル、フェニル−C1−4アルキル、(5〜6員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORb、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立して選択され;ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、(4〜7員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキル、フェニル−C1−4アルキル、および(5〜6員ヘテロアリール)−C1−4アルキルは、それぞれ任意で、OH、NO2、CN、ハロ、C1−6アルキル、シアノ−C1−6アルキル、HO−C1−6アルキル、C1−4アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、チオ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバミル、C1−6アルキルカルバミル、ジ(C1−6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1−6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルアミノから独立して選択される1、2、3、または4個の基により置換され;
R4は、H、OH、NO2、CN、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、シアノ−C1−6アルキル、HO−C1−6アルキル、C1−4アルコキシ−C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、チオ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバミル、C1−6アルキルカルバミル、ジ(C1−6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1−6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され;
R5は、ハロ、OH、CN、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、およびC1−4ハロアルコキシから選択され;
各Ra、Rc、およびRdは独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、(4〜7員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキル、フェニル−C1−4アルキル、および(5〜6員ヘテロアリール)−C1−4アルキルから選択され;ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、(4〜7員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキル、フェニル−C1−4アルキル、および(5〜6員ヘテロアリール)−C1−4アルキルは、それぞれ任意で、OH、NO2、CN、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、シアノ−C1−6アルキル、HO−C1−6アルキル、C1−4アルコキシ−C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、チオ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバミル、C1−6アルキルカルバミル、ジ(C1−6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1−6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルアミノから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換され;
各Rbは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、(4〜7員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキル、フェニル−C1−4アルキル、および(5〜6員ヘテロアリール)−C1−4アルキルから独立して選択され;それぞれ任意で、OH、NO2、CN、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、シアノ−C1−6アルキル、HO−C1−6アルキル、C1−4アルコキシ−C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、チオ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバミル、C1−6アルキルカルバミル、ジ(C1−6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1−6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルアミノから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換され;
各Reは、H、C1−4アルキル、CN、OH、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルスルホニル、カルバミル、C1−4アルキルカルバミル、ジ(C1−4アルキル)カルバミル、およびC1−4アルキルカルボニルから独立して選択され;
各Rfは、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルカルボニルおよびC1−4アルコキシカルボニルから独立して選択され;
nは0または1であり;
rは0または1であり;
C 3−7 シクロアルキルおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルは、それぞれオキソにより任意で置換されている、
化合物またはその薬剤的に許容される塩。 - R4が、H、ハロ、CN、C1−6アルキル、シアノ−C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
- R1がC1−3アルキルである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
- R1がメチルである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
- R2が、C1−6アルキル、−O−(C1−6アルキル)、−O−(C1−4アルキレン)n−(4〜7員ヘテロシクロアルキル)、またはフェニルであり;ここで、前記フェニルが、1、2、3、または4個の独立して選択されるR2a基により任意で置換される、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
- 各R2aが独立してハロである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
- R2がメトキシである、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
- R5が、Cl、F、メチルまたはCNである、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
- R3が、CN、NO2、Cy3、C(O)NRcRd、NRfC(O)ORb、NRfS(O)2Rb、およびNRcC(O)Rbである、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
- R3がCy3である、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
- Cy3が、4〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および5〜6員ヘテロアリールから選択され;そのそれぞれは、1、2、3、または4個の独立して選択されるR3a基で任意で置換される、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
- Cy3は、フェニル、ピペリジン環、ピロリドン−2−オン環、1,3−オキサゾリジン−2−オン環、イソキサゾール環、ピラゾール環、テトラゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、アゼチジン環、ピロール環、テトラヒドロフラン環、およびモルホリン−2−オン環から選択され;そのそれぞれは、任意で、1、2、3、または4個の独立して選択されるR3a基で置換され;
各Ra、Rc、およびRdは、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、および4〜7員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意で、OH、CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、およびアミノから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換され;そして
各Rbは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;そのそれぞれは、任意で、OH、CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、およびアミノから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換される、
請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。 - R1がC1−6アルキルであり;
RAがHであり;
R2が、C1−6アルキル、−O−(C1−6アルキル)、−O−(C1−4アルキレン)n−(4〜7員ヘテロシクロアルキル)、またはフェニルであり;ここで、前記フェニルは、1、2、3、または4個の独立して選択されるR2a基により任意で置換され;
Cy2が、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および5〜6員ヘテロアリールから選択され;そのそれぞれは、1、2、3、または4個の独立して選択されるR2a基で任意で置換され;
R3が、CN、NO2、Cy3、C(O)NRcRd、NRfC(O)ORb、NRfS(O)2Rb、およびNRcC(O)Rb から選択され;
Cy3が、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および5〜6員ヘテロアリールから選択され;そのそれぞれは、任意で、1、2、3、または4個の独立して選択されるR3a基で置換され;
R4が、C1−6アルキル、シアノ−C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから選択され;そして
R5がハロであり;
各R2aが、OH、NO2、CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、およびジ(C1−6アルキル)アミノから独立して選択され;
各R3aが、ハロ、CN、NO2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、ORa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、およびS(O)2Rbから独立して選択され;ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、および4〜7員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意で、OH、CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、シアノ−C1−6アルキル、HO−C1−6アルキル、C1−4アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、およびジ(C1−6アルキル)アミノから独立して選択される1、2、3、または4個の基により置換され;
各Ra、Rc、およびRdが、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、および4〜7員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、OH、CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、およびC1−6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で任意で置換され;そして
各Rbは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;そのそれぞれは、OH、CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、およびC1−6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で任意で置換される、
請求項1記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。 - R1がメチルまたはエチルであり;
RAがHであり;
R2が、C1−6アルキル、−O−(C1−6アルキル)、−O−(C1−4アルキレン)n−(4〜7員ヘテロシクロアルキル)、およびフェニルから選択され;ここで、前記フェニルは、任意で、1、2、3、または4個の独立して選択されるハロ基により置換され;
R3が、CN、NO2、Cy3、C(O)NRcRd、NRfC(O)ORb、NRfS(O)2Rb、およびNRcC(O)Rbから選択され;
Cy3が、フェニル、ピペリジン環、ピロリドン−2−オン環、1,3−オキサゾリジン−2−オン環、イソキサゾール環、ピラゾール環、テトラゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、アゼチジン環、ピロール環、テトラヒドロフラン環、およびモルホリン−2−オン環から選択され;そのそれぞれは、任意で、1、2、3、または4個の独立して選択されるR3a基で置換され;
R4が、H,ハロ、C1−3アルキル、CN、シアノ−C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから選択され;
R5が、C1−3アルキル、ハロ、およびCNから選択され;
各R3aが、ハロ、CN、NO2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、(4〜7員ヘテロシクロアルキル)−C1−3アルキル、(5〜6員ヘテロアリール)−C1−3アルキル、ORa、C(O)Rb、C(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、およびS(O)2Rbから独立して選択され;ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、および4〜7員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意で、OH、CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、シアノ−C1−6アルキル、HO−C1−6アルキル、C1−4アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、およびC3−7シクロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4個の基により置換され;
各Ra、Rc、およびRdが、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、および4〜7員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意で、OH、CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、およびアミノから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換され;
各Rbが、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;そのそれぞれは、OH、CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、およびアミノから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で任意で置換され;そして
各Rfが、C1−4アルキルカルボニルおよびC1−4アルコキシカルボニルから独立して選択される、
請求項1記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。 - 4−クロロ−3’−フルオロ−3−メチル−6−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−2−カルボニトリル;
4−クロロ−3’−フルオロ−3−メチル−6−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−2−カルボキサミド;
N−[1−(4−クロロ−3’−フルオロ−5−メチル−6−ニトロビフェニル−2−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
4−クロロ−3−(シアノメチル)−3’−フルオロ−6−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−2−カルボニトリル;
1−{4−クロロ−3’−フルオロ−3−メチル−6−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−2−イル}ピロリジン−2−オン;
1−{4−クロロ−3’,5’−ジフルオロ−3−メチル−6−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−2−イル}ピロリジン−2−オン;
3−{4−クロロ−3’−フルオロ−3−メチル−6−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−2−イル}−1,3−オキサゾリジン−2−オン;
N−{1−[4−クロロ−3’−フルオロ−5−メチル−6−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−2−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{4−クロロ−3’−フルオロ−3−メチル−6−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−2−イル}アセトアミド;
{4−クロロ−3’−フルオロ−3−メチル−6−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−2−イル}イミド二炭酸ジメチル;
N−{1−[4−クロロ−3’−フルオロ−5−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ビフェニル−2−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{4−クロロ−3’−フルオロ−3−メチル−6−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−2−イル}−N−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド;
N−{1−[4−クロロ−6−(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)−5−メチルビフェニル−2−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
1−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}ピロリジン−2−オン;
4−クロロ−3’,5’−ジフルオロ−3−メチル−6−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−2−カルボキサミド;
N−(1−{5−クロロ−3−[2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−5−イル]−2−メトキシ−4−メチルフェニル}エチル)−9H−プリン−6−アミン;
1−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}ピペリジン−4−オール;
3’−クロロ−4−フルオロ−6’−メトキシ−2’−メチル−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−3−カルボキサミド;
3’−クロロ−3−フルオロ−6’−メトキシ−2’−メチル−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−4−カルボキサミド;
1−({3’−クロロ−3−フルオロ−6’−メトキシ−2’−メチル−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アゼチジン−3−カルボニトリル;
N−{1−[4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−3’−フルオロ−5−メチルビフェニル−2−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[4−クロロ−3’−フルオロ−5−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ビフェニル−2−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(4−クロロ−3’,5’−ジフルオロ−5−メチル−6−ピリジン−4−イルビフェニル−2−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[4−クロロ−3’,5’−ジフルオロ−5−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ビフェニル−2−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−3−(5−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
(4−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}−1H−ピラゾール−1−イル)アセトニトリル;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−メトキシ−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−3−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{3’−クロロ−6’−メトキシ−2’−メチル−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−4−イル}アセトアミド;
N−[1−(5−クロロ−3’−フルオロ−2−メトキシ−6−メチルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(5−クロロ−3’,5’−ジフルオロ−2−メトキシ−6−メチルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
3’−クロロ−6’−メトキシ−2’−メチル−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−4−カルボニトリル;
3’−クロロ−N−シクロプロピル−6’−メトキシ−2’−メチル−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−6−メチル−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−3−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[3−(2−アミノピリミジン−5−イル)−5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−3−(5−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(3’,5−ジクロロ−2−メトキシ−6−メチルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−3−(5−クロロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
3,3’−ジクロロ−6’−メトキシ−N,2’−ジメチル−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−6−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(5−クロロ−4’−エトキシ−3’−フルオロ−2−メトキシ−6−メチルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン
;
3’−クロロ−6’−メトキシ−2’−メチル−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−3−カルボニトリル;
{3’−クロロ−6’−メトキシ−2’−メチル−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−4−イル}アセトニトリル;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−4’−(メトキシメチル)−6−メチルビフェニル−3−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−6−メチル−4’−(1H−ピラゾール−1−イル)ビフェニル−3−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−3’−(メトキシメチル)−6−メチルビフェニル−3−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−(1−{5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−[6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル]フェニル}エチル)−9H−プリン−6−アミン;
{3’−クロロ−6’−メトキシ−2’−メチル−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−3−イル}アセトニトリル;
N−[1−(3’,5,5’−トリクロロ−2−メトキシ−6−メチルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−3−(3−フルオロ−2−モルホリン−4−イルピリジン−4−イル)−2−メトキシ−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(5−クロロ−2’,5’−ジフルオロ−2−メトキシ−6−メチルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−3−(6−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
5−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}ニコチノニトリル;
3−(4−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−(シアノメチル)シクロブタンカルボニトリル;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−(5−メチルピリジン−3−イル)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−(1−{5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−[5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]フェニル}エチル)−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[3−(6−アミノピリジン−3−イル)−5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
5−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}ピリジン−2−カルボニトリル;
N−{1−[5−クロロ−3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−2−メトキシ−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
3’−クロロ−N−エチル−3−フルオロ−6’−メトキシ−2’−メチル−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−4−カルボキサミド;
3’−クロロ−3−フルオロ−6’−メトキシ−N,N,2’−トリメチル−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−{1−[5−クロロ−3’−フルオロ−2−メトキシ−6−メチル−4’−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ビフェニル−3−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−3’−フルオロ−2−メトキシ−6−メチル−4’−(モルホリン−4−イルカルボニル)ビフェニル−3−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
3’−クロロ−3−フルオロ−6’−メトキシ−N,2’−ジメチル−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−4−カルボキサミド;
1−({3’−クロロ−3−フルオロ−6’−メトキシ−2’−メチル−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−4−イル}カルボニル)ピペリジン−4−オール;
3’−クロロ−N−シクロブチル−3−フルオロ−6’−メトキシ−2’−メチル−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−{1−[5−クロロ−3−(2−フルオロピリジン−4−イル)−2−メトキシ−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(3’,5−ジクロロ−5’−フルオロ−2−メトキシ−6−メチルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−2’−フルオロ−2−メトキシ−6−メチル−5’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−3−(6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル)−2−メトキシ−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(5−クロロ−2−メトキシ−6−メチル−4’−モルホリン−4−イルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(3’,5−ジクロロ−4’−フルオロ−2−メトキシ−6−メチルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−6−メチル−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(5−クロロ−3’−エトキシ−2−メトキシ−6−メチルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(4’,5−ジクロロ−3’−フルオロ−2−メトキシ−6−メチルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−4’−フルオロ−2−メトキシ−6−メチル−3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
3’−クロロ−4−フルオロ−6’−メトキシ−N,N,2’−トリメチル−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−3−カルボキサミド;
N−[1−(5−クロロ−4’−フルオロ−2,3’−ジメトキシ−6−メチルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(5−クロロ−2,3’,4’−トリメトキシ−6−メチルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(3’,5−ジクロロ−2,4’−ジメトキシ−6−メチルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−3−(2−クロロピリジン−4−イル)−2−メトキシ−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(4’,5−ジクロロ−2−メトキシ−6−メチルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−3’−(ジメチルアミノ)−2−メトキシ−6−メチルビフェニル−3−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(5−クロロ−2,4’−ジメトキシ−6−メチルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(5−クロロ−2,4’−ジメトキシ−3’,6−ジメチルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(5−クロロ−2,3’−ジメトキシ−6−メチルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−{3’−クロロ−6’−メトキシ−2’−メチル−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−3−イル}アセトアミド;
N−[1−(5−クロロ−3’,4’−ジフルオロ−2−メトキシ−6−メチルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−3−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−2−メトキシ−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
3’−クロロ−5−フルオロ−6’−メトキシ−2’−メチル−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−3−カルボキサミド;
N−(1−{5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−[5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピリジン−3−イル]フェニル}エチル)−9H−プリン−6−アミン;
N−(5−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}ピリジン−2−イル)アセトアミド;
5−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}ニコチノニトリル;
N−{1−[3−(2−アミノピリミジン−5−イル)−5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−6−メチル−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−3−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5’−クロロ−6’−メチル−4−(メチルスルホニル)−1,1’:2’,1’’−ターフェニル−3’−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−(1−{4−クロロ−6−[2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−5−イル]−5−メチルビフェニル−2−イル}エチル)−9H−プリン−6−アミン;
5’−クロロ−N−シクロプロピル−6’−メチル−3’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]−1,1’:2’,1’’−ターフェニル−4−カルボキサミド;
N−{1−[6−(2−アミノピリミジン−5−イル)−4−クロロ−5−メチルビフェニル−2−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
5’−クロロ−6’−メチル−3’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]−1,1’:2’,1’’−ターフェニル−4−カルボニトリル;
N−{1−[4−クロロ−6−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−5−メチルビフェニル−2−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{5’−クロロ−6’−メチル−3’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]−1,1’:2’,1’’−ターフェニル−4−イル}アセトアミド;
N−{1−[4−クロロ−3’−フルオロ−5−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ビフェニル−2−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[4−クロロ−3’−フルオロ−5−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ビフェニル−2−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[4−クロロ−3’−フルオロ−5−メチル−6−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ビフェニル−2−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−3’,5’−ジフルオロ−5−メチルビフェニル−2−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(4−クロロ−3’,5’−ジフルオロ−5−メチル−6−ピリジン−3−イルビフェニル−2−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
5’−クロロ−3’’,5’’−ジフルオロ−6’−メチル−3’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]−1,1’:2’,1’’−ターフェニル−4−カルボニトリル;
N−{1−[4−クロロ−6−(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)−3’,5’−ジフルオロ−5−メチルビフェニル−2−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(4−クロロ−3’,5’−ジフルオロ−5−メチル−6−ピリミジン−5−イルビフェニル−2−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[4−クロロ−3’,5’−ジフルオロ−6−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−5−メチルビフェニル−2−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{5’−クロロ−3’’,5’’−ジフルオロ−6’−メチル−3’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]−1,1’:2’,1’’−ターフェニル−4−イル}アセトアミド;
N−{1−[4−クロロ−6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3’,5’−ジフルオロ−5−メチルビフェニル−2−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−フルオロ−2−メトキシ−6−メチル−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−3−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(3’−エトキシ−5−フルオロ−2−メトキシ−6−メチルビフェニル−3−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−シクロプロピル−3’−フルオロ−6’−メトキシ−2’−メチル−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−{1−[5−フルオロ−2−メトキシ−4−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−フルオロ−2−メトキシ−4−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[3−(2−アミノピリミジン−5−イル)−5−フルオロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[4−クロロ−3’,5’−ジフルオロ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ビフェニル−2−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−3−(5−クロロピリジン−3−イル)−2−メトキシフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−4−メチル−2−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−3−ピリジン−4−イルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(5−クロロ−2,4−ジメチル−3−ピリジン−4−イルフェニル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−6−メチル−4’−(メチルスルホニル)−2−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ビフェニル−3−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[4−クロロ−3’,5’−ジフルオロ−6−(2−メトキシピリミジン−5−イル)ビフェニル−2−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{5’−クロロ−3’’,5’’−ジフルオロ−3’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]−1,1’:2’,1’’−ターフェニル−4−イル}アセトアミド;
N−[1−(4−クロロ−3’,5’−ジフルオロ−6−ピリジン−4−イルビフェニル−2−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(4−クロロ−3’,5’−ジフルオロ−6−ピリミジン−5−イルビフェニル−2−イル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[4−クロロ−6−(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)−3’,5’−ジフルオロビフェニル−2−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5’−クロロ−3’’,5’’−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)−1,1’:2’,1’’−ターフェニル−3’−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[6−(2−アミノピリミジン−5−イル)−4−クロロ−3’,5’−ジフルオロビフェニル−2−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−3−(2−メトキシピリミジン−5−イル)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{5’−クロロ−2’−メトキシ−3’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−4−イル}アセトアミド;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(5−クロロ−2−メトキシ−3−ピリジン−4−イルフェニル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(5−クロロ−2−メトキシ−3−ピリミジン−5−イルフェニル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−3−(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)−2−メトキシフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−3−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[3−(2−アミノピリミジン−5−イル)−5−クロロ−2−メトキシフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
3,5’−ジクロロ−2’−メトキシ−N−メチル−3’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−{1−[5−クロロ−3−(2−フルオロピリジン−4−イル)−2−メトキシフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−3−(6−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[3−(2−アミノピリミジン−5−イル)−5−クロロ−4−メチル−2−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−3’−メトキシ−6−メチル−2−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ビフェニル−3−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−3−(5−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−2−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−4−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−3’,4’−ジメトキシ−6−メチル−2−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ビフェニル−3−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
3,3’−ジクロロ−N,2’−ジメチル−6’−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−{1−[5−クロロ−4−メチル−3−[5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピリジン−3−イル]−2−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−4−メチル−3−[5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]−2−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−3−(5−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチル−2−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−(5−{3−クロロ−2−メチル−6−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}ピリジン−2−イル)アセトアミド;
3’−クロロ−5−フルオロ−2’−メチル−6’−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−5’−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−3−カルボキサミド;
N−{1−[5−クロロ−3−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチル−2−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−3−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−4−メチル−2−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;および
N−{1−[5−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−メチル−2−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
から選択される、請求項1記載の化合物または前記のいずれかの薬剤的に許容される塩。 - N−[1−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−ピリダジン−4−イルフェニル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−(1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−[1−(3−アゼチジン−3−イル−5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)エチル]−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[3−(1−アセチルアゼチジン−3−イル)−5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
3−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}アゼチジン−1−カルボン酸メチル;
3−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}−N−メチルアゼチジン−1−カルボキサミド;
N−(1−{5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−[1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]フェニル}エチル)−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−3−(1−イソプロピルアゼチジン−3−イル)−2−メトキシ−4−メチルフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−(1−メチルアゼチジン−3−イル)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−4−フルオロ−3−(1−イソプロピルアゼチジン−3−イル)−2−メトキシフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−2−エトキシ−4−メチル−3−(1−メチルアゼチジン−3−イル)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
4−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}−N,1−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;
N−{1−[5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
6−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−カルボキサミド;
6−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}−N,N−ジメチルピリダジン−4−カルボキサミド;
5−{3−クロロ−2−シアノ−6−エトキシ−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−カルボキサミド;
6−クロロ−3−エトキシ−2−[6−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル]−4−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ベンゾニトリル;
N−{1−[5−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−4−メチルフェニル]プロピル}−9H−プリン−6−アミン;
N−(1−{5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−[5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]フェニル}プロピル)−9H−プリン−6−アミン;
(5−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}ピリジン−2−イル)メタノール;
2−(5−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール;
N−(1−{5−クロロ−2−メトキシ−3−[6−(1−メトキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−4−メチルフェニル}エチル)−9H−プリン−6−アミン;
3−エトキシ−6−メチル−2−[5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]−4−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ベンゾニトリル;
N−{1−[5−クロロ−4−フルオロ−2−メトキシ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン塩酸塩;
N−{1−[5−クロロ−4−フルオロ−2−メトキシ−3−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
5−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}−3−イソプロピル−1,3−オキサゾリジン−2−オン;
1−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}−2−モルホリン−4−イルエタノール ;
6−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}−4−イソプロピルモルホリン−3−オン;
4−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}ピロリジン−2−オン;
4−{3−クロロ−6−メトキシ−2−メチル−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}−1−メチルピロリジン−2−オン;
N−{1−[4,5−ジクロロ−3−(1−イソプロピルアゼチジン−3−イル)−2−メトキシフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[3−(1−アセチルアゼチジン−3−イル)−4,5−ジクロロ−2−メトキシフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
2−(3−{2,3−ジクロロ−6−メトキシ−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}アゼチジン−1−イル)エタノール;
N−(1−{4,5−ジクロロ−2−メトキシ−3−[1−(テトラヒドロフラン−3−イル)アゼチジン−3−イル]フェニル}エチル)−9H−プリン−6−アミン;
N−(1−{4,5−ジクロロ−2−メトキシ−3−[1−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)アゼチジン−3−イル]フェニル}エチル)−9H−プリン−6−アミン;
N−{1−[4,5−ジクロロ−2−メトキシ−3−(1−メチルアゼチジン−3−イル)フェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−(1−{4,5−ジクロロ−2−メトキシ−3−[1−(2−メトキシエチル)アゼチジン−3−イル]フェニル}エチル)−9H−プリン−6−アミン;
N−(1−{4,5−ジクロロ−3−[1−(シクロプロピルメチル)アゼチジン−3−イル]−2−メトキシフェニル}エチル)−9H−プリン−6−アミン;
N−(1−{4,5−ジクロロ−2−メトキシ−3−[1−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アゼチジン−3−イル]フェニル}エチル)−9H−プリン−6−アミン;
N−(1−{4,5−ジクロロ−2−メトキシ−3−[1−(4,4,4−トリフルオロブチル)アゼチジン−3−イル]フェニル}エチル)−9H−プリン−6−アミン;
N−(1−{4,5−ジクロロ−2−メトキシ−3−[1−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)アゼチジン−3−イル]フェニル}エチル)−9H−プリン−6−アミン;
N−(1−{4,5−ジクロロ−2−メトキシ−3−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)アゼチジン−3−イル]フェニル}エチル)−9H−プリン−6−アミン;
(3−{2,3−ジクロロ−6−メトキシ−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}アゼチジン−1−イル)アセトニトリル;
N−(1−{4,5−ジクロロ−2−メトキシ−3−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼチジン−3−イル]フェニル}エチル)−9H−プリン−6−アミン;
2−(3−{2,3−ジクロロ−6−メトキシ−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}アゼチジン−1−イル)プロパン−1−オール;
N−{1−[4,5−ジクロロ−3−(1−シクロブチルアゼチジン−3−イル)−2−メトキシフェニル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
N−(1−{4,5−ジクロロ−3−[1−(2,2−ジフルオロエチル)アゼチジン−3−イル]−2−メトキシフェニル}エチル)−9H−プリン−6−アミン;
5−{3−シアノ−6−エトキシ−2−フルオロ−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]フェニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−カルボキサミド;
4−エトキシ−2−フルオロ−3−[5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]−5−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ベンゾニトリル;
6−クロロ−3−エトキシ−2−(1−エチルアゼチジン−3−イル)−4−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ベンゾニトリル;および
6−クロロ−3−エトキシ−2−(1−イソプロピルアゼチジン−3−イル)−4−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ベンゾニトリル;
から選択される、請求項1記載の化合物または前記のいずれかの薬剤的に許容される塩。 - 請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩と、少なくとも1つの薬剤的に許容される担体とを含む組成物。
- PI3Kキナーゼの活性を阻害するために用いる医薬組成物であって、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩と、薬剤的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- PI3Kが、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、およびPI3Kδからなる群から選択される、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、PI3Kα、PI3Kβ、およびPI3Kγのうちの1以上よりもPI3Kδについて選択的な阻害剤である、請求項20または21に記載の医薬組成物。
- 骨関節炎、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、骨障害、関節炎、糖尿病性網膜症、乾癬、良性前立腺肥大、炎症、脈管形成、膵臓炎、腎臓疾患、炎症性腸疾患、重症筋無力症、多発性硬化症、およびシェーグレン症候群から選択される疾患の治療に用いるための医薬組成物であって、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩および薬剤的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 関節リウマチ、アレルギー、喘息、糸球体腎炎、紅斑性狼瘡、および前記のいずれかに関連する炎症から選択される免疫系疾患の治療に用いるための医薬組成物であって、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩および薬剤的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 乳癌、前立腺癌、結腸癌、子宮内膜癌、脳腫瘍、膀胱癌、皮膚癌、子宮癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、および血液癌から選択される癌の治療に用いるための医薬組成物であって、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩および薬剤的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 前記血液癌が急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、またはB細胞リンパ腫である、請求項25記載の医薬組成物。
- 急性肺損傷(ALI)または成人呼吸窮迫症候群(ARDS)である肺疾患の治療に用いるための医薬組成物であって、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩および薬剤的に許容される担体を含む、医薬組成物。
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