KR20060069356A - 항암제로서 피리디노[1,2-α]피리미딘-4-온 화합물 - Google Patents

항암제로서 피리디노[1,2-α]피리미딘-4-온 화합물 Download PDF

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KR20060069356A
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리아나 엠. 라그니톤
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마노 씨. 데자이
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카이론 코포레이션
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Abstract

피리디노[1,2-a]피리미디닐 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 및 그것의 프로드러그; 단독으로 또는 적어도 하나의 추가적인 치료제와 함께 약학적으로 허용가능한 담체 및 하나 이상의 피리디노[1,2-a]피리미디닐 화합물을 포함하는 조성물. 증식성 질병의 예방 또는 치료에 있어서, 단독으로 또는 적어도 하나의 추가적인 치료제와 함께 피리디노[1,2-a]피리미디닐 화합물을 사용하는 방법.
피리디노[1,2-a]피리미디닐 화합물, KSP 억제제, 세포 증식성 질병.

Description

항암제로서 피리디노[1,2-Α]피리미딘-4-온 화합물{PYRIDINO[1,2-A]PYRIMIDIN-4-ONE COMPOUNDS AS ANTICANCER AGENTS}
본 발명은 신규한 피리디노[1, 2-a]피리미디닐 화합물, 그들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그것의 프로드러그; 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 단독으로 또는 적어도 1 가지의 추가적인 치료제와 결합한 신규한 화합물의 조성물; 및 증식성 질병의 예방 또는 치료에 있어서, 단독으로 또는 적어도 1 가지의 추가적인 치료제와 결합한 신규한 화합물의 사용에 관련한다.
키네신은 미세관에 결합하고 기계적 힘을 발생시키기 위해 아데노신 트리포스페이트를 사용하는 모터 단백질이다. 키네신은 350 아미노산 잔기를 갖는 모터 도메인을 특징으로 한다. 몇가지 키네신 모터 도메인의 결정 구조가 분석됐다.
현재, 약 100개의 키네신-관련 단백질(KRP)이 동정되었다. 키네신은 소기관 및 소포의 송달, 및 망상 구조의 유지를 포함하는 각종 세포 생물학적 과정에 관련한다. 몇몇 KRP들은 유사분열 방추의 미세관과 또는 염색체와 직접 상호작용하며, 세포 주기의 유사분열 단계 동안 중추적 역할을 하는 것으로 보인다. 이들 유사분열 KRP들은 암 치료학의 발전에 대하여 특히 흥미롭다.
KSP(또한 Eg5, HsKSP 키네신, KNSL1로서 알려짐)는 유사분열 방추에 국소화 되고 양극성 유사분열 방추의 형성 및/또는 작용에 필요한 것으로 알려진 몇몇 키네신-유사 모터 단백질 중 하나이다.
1995년에, KSP의 C-말단에 대하여 향하게 되는 항체를 사용하여 KSP 키네신의 고갈이 유사분열에서 HeLa 세포를 모나스트롤 미소관 어레이로 저지시킴을 나타내었다(Blangyet al., Cell 83 : 1159-1169, 1995). KSP의 동족체로 여겨지는 bimC 및 cut7 유전자의 돌연변이는 Aspergillus nidulans (Enos, A. P., 및 N.R Morris,Cell 60: 1019-1027, 1990) 및 Schizosaccharomyces pombe (Hagan,I., 및 M.Yanagida, Nature 347 : 563-566,1990) 내 중심체 분리의 실패를 야기한다. 단백질 수준에서 HsKSP 키네신 발현을 감소시키는 ATRA (모든 트랜스-레티노산), 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 사용하는 HsKSP 키네신의 고갈을 이용한 세포의 처리는 DAN-G 이자 암세포의 현저한 성장 억제를 나타냈으며 이것은 HsKSP 키네신이 모든 트랜스-레티노산의 항증식성 활성에 연루될 수도 있음을 지시한다(Kaiser, A. , et al.,J.Biol. Chem. 274, 18925-18931,1999). 흥미롭게, 제노푸스 라에비스(Xenopus laevis) 오로라-관련 단백질 키나제 pEg2는 X1KSP 키네신을 관련시키고 인산화하는 것으로 나타났다(Giet, R., et al., J bol Chem. 274: 15005-15013,1999). 오로라-관련 키나제의 장래의 기질은 암 약물 발전을 위해 특히 흥미롭다. 예를 들어, 오로라 1 및 2 키나제는 단백질 및 RNA 수준에서 과잉발현되며 유전자는 결장 암 환자에서 증폭된다.
HsKSP 키네신에 대한 첫번째 세포 투과성 소분자 억제제, "모나스트롤(monastrol)"은 텍산(taxanes) 및 빈카 알칼로이드(vinca alkaloids)와 같은 전통 적인 화학요법에서 그러하듯이 미소관 중합반응에 영향을 미치지 않고서 세포를 단일극성 방추로 저지시키는 것을 나타냈다(Mayer, T. U. , et al., Science 286 : 971-974,1999). 모나스트롤는 표현형-기초로 한 스크린의 억제제로서 동정되었으며 그것은 이 화합물이 항암약물의 발전을 이끔으로서 작용할 수도 있음을 제안하였다. 억제는 아데노신 트리포스페이트에 대하여 경쟁적이지 않으며 신속히 가역적인 것으로 결정되었다(DeBonis, S., et al., Biochemistry 42: 338-349,2003; Kapoor, T. M., et al.,J Cell Biol. 150 : 975-988,2000).
최근, 다른 KSP 키네신 억제제가 설명되었다. WO 02/057244 및 WO 02/056880호는 증식성 질병의 치료를 위한 페노티아진 화합물 및 트리페닐메탄 화합물 각각을 설명한다. WO 02/078639호는 증식성 질병을 치료하기 위한 시아노-치환된 디히드로피리미딘을 설명한다. 미국 특허 제 6,472,521호는 사람 KSP 발현을 억제하기 위한 올리고뉴클레오티드 및 올리고뉴클레오티드 유도체를 설명한다.
WO 01/98278, WO 01/30768, 및 WO 03/039460호는 KSP 키네신 활성과 관련된 세포 증식성 질병을 치료하는데 유용한 퀴나졸리논 화합물을 설명한다. 이들 참조에서 설명되는 화합물은 2-(2-아미노메틸)퀴나졸리논 유도체이다. WO 01/98278 및 WO 01/30768호는 아민, 아미드, 또는 술폰아미드 치환기인 2-아미노메틸 치환기를 갖는다. WO 03/039460호에서 설명된 퀴나졸리논 화합물은 5-12 원 질소-함유 헤테로환으로 통합된 2-아미노메틸 치환기의 아미노기를 갖는다.
WO 03/050064호는 세포 증식성 질병을 치료하고, KSP 키네신 활성과 관련된 질환을 치료하며, KSP 키네신을 억제하기에 유용한 티에노피리미디논 화합물을 설 명한다.
WO 03/103575호는 유사분열 키네신 KSP의 억제제이며 세포 증식성 질병의 치료에 유용한 헤테로환-융합 피리미디논 유도체를 설명한다. 이들 유도체는 N-헤테로환-융합 피리미디논 유도체이다. 설명되는 대표적인 유도체는 피리도[α,β-γ]피리미딘-δ-온, 피리미도[α,β-γ]피리미딘-δ-온, 피리미도[α,β-γ]피리다진-δ-온, 및 피테리딘-4-온을 포함한다.
발명의 개요
본 발명의 한 양태에서, 피리디노[1, 2-a]피리미디닐 화합물, 그들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그것의 프로드러그가 제공된다. 피리디노[1, 2-a]피리미디닐 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 및 프로드러그는 KSP 억제제이며 세포 증식성 질병을 치료하는데 유용하다.
한 구체예에서, 피리디노[1,2-a]피리미디닐 화합물 또는 입체 이성질체, 호변체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 그것의 프로드러그는 하기 화학식(I)을 가진다 :
Figure 112005074366960-PCT00001
상기식에서
R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고
(1) 수소,
(2) 치환 또는 비치환 알킬,
(3) 치환 또는 비치환 알케닐,
(4) 치환 또는 비치환 알키닐,
(5) 치환 또는 비치환 아릴,
(6) 치환 또는 비치환 헤테로아릴,
(7) 치환 또는 비치환 헤테로시클릴,
(8) 치환 또는 비치환 알킬설포닐, 및
(9) 치환 또는 비치환 아릴설포닐;
R2 및 R3는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며
(1) 수소,
(2) 치환 또는 비치환 알킬,
(3) 치환 또는 비치환 알케닐,
(4) 치환 또는 비치환 알키닐,
(5) 치환 또는 비치환 아릴,
(6) 치환 또는 비치환 헤테로아릴,
(7) 치환 또는 비치환 헤테로시클릴,
(8) 치환 또는 비치환 알킬설포닐, 및
(9) 치환 또는 비치환 아릴설포닐,
(10) 시아노,
(11) COR10
(12) CO2R10,
(13) CONR11R12,
(14) S(O)mR10, 및
(15) SO2NR11R12; 또는
R2 및 R3는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 3- 내지 7-원 탄소환 또는 헤테로환 고리를 형성하며;;
R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고
(1) 수소,
(2) 치환 또는 비치환 알킬,
(3) 치환 또는 비치환 알케닐,
(4) 치환 또는 비치환 알키닐,
(5) 치환 또는 비치환 아릴,
(6) 치환 또는 비치환 헤테로아릴,
(7) 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 및
(8) L-R13, L은 하나 이상의 메틸렌 기를 포함하는 C1-C10 포화 또는 불포화 분지 또는 비분지형 탄소 사슬이며, 하나 이상의 메틸렌 기는 O, N, 또는 S에 의해 선택적으로 독립적으로 치환되며; L은 하나 또는 둘의 옥소 기 및 하나 이상의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 하나 이상의 C1-C10 분지 또는 비분지형 알킬로 선택적으로 치환되며;
R5는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고
(1) 수소,
(2) 치환 또는 비치환 알킬,
(3) 치환 또는 비치환 알케닐,
(4) 치환 또는 비치환 알키닐,
(5) 치환 또는 비치환 아릴,
(6) 치환 또는 비치환 헤테로아릴,
(7) 치환 또는 비치환 헤테로시클릴,
(8) COR10,
(9) CO2R10,
(10) CONR11R12,
(11) S(O)mR10, 및
(12) SO2NR11R12;
R6, R7, R8, 및 R9는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 니트로,
(4) 시아노,
(5) 히드록시,
(6) 치환 또는 비치환 알콕시,
(7) 치환 또는 비치환 메틸렌디옥시,
(8) 치환 또는 비치환 아미노,
(9) 치환 또는 비치환 알킬,
(10) 치환 또는 비치환 알케닐,
(11) 치환 또는 비치환 알키닐,
(12) 치환 또는 비치환 아릴,
(13) 치환 또는 비치환 헤테로아릴,
(14) 치환 또는 비치환 알킬설포닐, 및
(15) 치환 또는 비치환 아릴설포닐;
R10, R11, 및 R12는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고
(1) 수소,
(2) 치환 또는 비치환 알킬,
(3) 치환 또는 비치환 알케닐,
(4) 치환 또는 비치환 알키닐,
(5) 치환 또는 비치환 아릴,
(6) 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 및
(7) 치환 또는 비치환 헤테로시클릴; 또는
R11 및 R12는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 3- 내지 7-원 헤테로환 고리를 형성하며;
R13은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고
(1) 치환 또는 비치환 아미노,
(2) 치환 또는 비치환 아릴,
(3) 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 및
(4) 치환 또는 비치환 헤테로시클릴; 및
m=0, 1, 또는 2이다.
다른 양태에서, 본 발명은 환자에서 세포 증식을 감소 또는 예방하는데 효과적인 화학식 (I)의 화합물의 소정량을 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는 이러한 치료가 필요한 사람 또는 동물 환자에서 증식성 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명은 암을 치료하기 위한 적어도 하나의 추가적인 제제와 함께 환자의 세포 증식을 감소 또는 예방하는데 효과적인 화학식(I)의 화합물의 소정량을 상기 환자에 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료가 필요한 사람 또는 동물 환자에서 증식성 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 암 치료요법에서 통상적으로 사용되는 바와 같이, 선택적으로 암의 치료를 위한 하나 이상의 추가적 제제와 함께 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 치료 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 예를 들어, 폐 및 기관지; 전립선; 가슴; 이자; 결장 및 직장; 갑상선; 위; 간 및 간 내 담관; 신장 및 신우; 방광; 자궁 코퍼스(corpus); 자궁 경부; 난소; 다발 골수종; 식도; 급성 골수 백혈병; 만성 골수 백혈병; 림프구 백혈병; 골수 백혈병; 뇌; 구강 및 인두; 후두; 소장; 비호지킨 림프종; 흑색종; 및 융모 결장 샘종을 포함하는 암의 치료에 유용하다
본 발명은 본 발명의 상세한 설명에서 설명되는 바와 같이 조성물, 키트, 사용의 방법, 및 제조의 방법을 제공한다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
본 발명의 한 양태에서, 새로운 피리디노[1,2,-a]피리미디닐 화합물, 그들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그것의 프로드러그가 제공된다. 피리디노[1,2-a]피리미디닐 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 및 프로드러가는 KSP 억제제이며 세포 증식성 질병을 치료하는데 유용하다.
피리디노[1, 2-a]피리미디닐 화합물 또는 입체 이성질체, 호변체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 그것의 프로드러그는 화학식 (I)을 가지며:
Figure 112005074366960-PCT00002
상기식에서
R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고
(1) 수소,
(2) 치환 또는 비치환 알킬,
(3) 치환 또는 비치환 알케닐,
(4) 치환 또는 비치환 알키닐,
(5) 치환 또는 비치환 아릴,
(6) 치환 또는 비치환 헤테로아릴,
(7) 치환 또는 비치환 헤테로시클릴,
(8) 치환 또는 비치환 알킬설포닐, 및
(9) 치환 또는 비치환 아릴설포닐;
R2 및 R3는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며
(1) 수소,
(2) 치환 또는 비치환 알킬,
(3) 치환 또는 비치환 알케닐,
(4) 치환 또는 비치환 알키닐,
(5) 치환 또는 비치환 아릴,
(6) 치환 또는 비치환 헤테로아릴,
(7) 치환 또는 비치환 헤테로시클릴,
(8) 치환 또는 비치환 알킬설포닐,
(9) 치환 또는 비치환 아릴설포닐,
(10) 시아노,
(11) COR10,
(12) CO2R10,
(13) CONR11R12,
(14) S(O)mR10, 및
(15) SO2NR11R12; 또는
R2 및 R3는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 3- 내지 7-원 탄소환 또는 헤테로환 고리를 형성하며;
R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고
(1) 수소,
(2) 치환 또는 비치환 알킬,
(3) 치환 또는 비치환 알케닐,
(4) 치환 또는 비치환 알키닐,
(5)치환 또는 비치환 아릴,
(6) 치환 또는 비치환 헤테로아릴,
(7) 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 및
(8) L-R13, L은 하나 이상의 메틸렌 기를 포함하는 C1-C10 포화 또는 불포화 분지 또는 비분지형 탄소 사슬이며, 하나 이상의 메틸렌 기는 O, N, 또는 S에 의해 선택적으로 독립적으로 치환되며; L은 하나 또는 둘의 옥소 기 및 하나 이상의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 하나 이상의 C1-C10 분지 또는 비분지형 알킬로 선택적으로 치환되며;
R5는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고
(1) 수소,
(2) 치환 또는 비치환 알킬,
(3) 치환 또는 비치환 알케닐,
(4) 치환 또는 비치환 알키닐,
(5) 치환 또는 비치환 아릴,
(6) 치환 또는 비치환 헤테로아릴,
(7) 치환 또는 비치환 헤테로시클릴,
(8) COR10,
(9) CO2R10,
(10) CONR11R12,
(11) S(O)mR10, 및
(12) SO2NR11R12;
R6, R7, R8, 및 R9는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 니트로,
(4) 시아노,
(5) 히드록시,
(6) 치환 또는 비치환 알콕시,
(7) 치환 또는 비치환 메틸렌디옥시,
(8) 치환 또는 비치환 아미노,
(9) 치환 또는 비치환 알킬,
(10) 치환 또는 비치환 알케닐,
(11) 치환 또는 비치환 알키닐,
(12) 치환 또는 비치환 아릴,
(13) 치환 또는 비치환 헤테로아릴,
(14) 치환 또는 비치환 알킬설포닐, 및
(15) 치환 또는 비치환 아릴설포닐;
R10, R11, 및 R12는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고
(1) 수소,
(2) 치환 또는 비치환 알킬,
(3) 치환 또는 비치환 알케닐,
(4) 치환 또는 비치환 알키닐,
(5) 치환 또는 비치환 아릴,
(6) 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 및
(7) 치환 또는 비치환 헤테로시클릴; 또는
R11 및 R12는 질소 원자와 함께 취하여져 그들은 형태 3- 내지 7-원 헤테로환 고리에 부착되며;
R13은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며
(1) 치환 또는 비치환 아미노,
2) 치환 또는 비치환 아릴,
3) 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 및
(4) 치환 또는 비치환 헤테로시클릴; 및
m=0, 1, 또는 2이다.
적당한 치환 알킬 기는 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 및 설폰아미도알킬 기를 포함한다.
한 구체예에서, R1은 아릴알킬이다. 한 구체예에서, 아릴알킬은 벤질이다.
한 구체예에서, R2는 수소이고 R3는 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택된다. 한 구체예에서, R3는 예를 들어, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 시클로프로필과 같은 알킬이다. 한 구체예에서, R3는 예를 들어, 2-프로페닐과 같은 알케닐이다. 한 구체예에서, R3는 예를 들어 페닐, 티에닐, 또는 피리딜과 같은 아릴이다.
한 구체예에서, R4는 L-R13이다. 한 구체예에서, L은 C1-C10 포화 또는 불포화 분지형 또는 비분지형 탄소 사슬이다. 한 구체예에서, R13은 아미노, 시클로알킬, 아릴, 및 헤테로시클릴이다. 한 구체예에서, R13은 아미노프로필과 같은 치환 또는 비치환 아미노알킬이다.
한 구체예에서, R5는 COR10이다. 한 구체예에서, R10은 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. 한 구체예에서, R10은 치환 페닐 또는 치환 피리딜이다. 한 구체예에서, 피환 페닐은 알킬- 또는 할로-치환 페닐이다.
한 구체예에서, R6, R7, R8, 및 R9는 수소, 알킬, 및 할로로부터 독립적으로 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 대표적인 화합물을 만드는 방법이 실시예 1 및 2에서 설명된다. 화학식(I)의 화합물에 더하여, 중간 생성물 및 합성의 그들의 상응하는 방법이 본 발명의 범주 내에 포함됨이 더 고려된다. 본 발명의 대표적인 화합물은 실시예 3의 표1에서와 설명된다.
화학식(I)의 화합물은 하기 나타낸 반응도 1에서 도시적으로 설명되는 바와 같이 제조될 수도 있다.
Figure 112005074366960-PCT00003
다른 양태에서, 본 발명은 본원에서 설명되는 적어도 하나의 KSP 억제제를 포함하는 조성물, 및 본원에서 설명되는 KSP 억제제를 이용하는 방법을 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 단독으로 또는 다른 항암제와 함께, 사람 또는 동물 환자에 투여하기에 적당한 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 적어도 하나의 피리디노[1,2-a]피리미디닐 화합물(예를 들어, 화학식(I)의 화합물)을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
조합 치료법으로서 사용되는 다수의 적합한 항암제가 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용을 위해 고려된다. 본 발명의 화합물과 함께 사용되는 적합한 항암제는 아폽토시스를 유도하는 제제; 폴리뉴클리오티드(예를 들어, 리보자임); 폴리펩티드(예를 들어, 효소); 약물; 생물학적 유사작용제; 알칼로이드; 알킬화제; 항암 항생물질; 대사 길항물질; 호르몬; 백금 화합물; 항암 약물, 독소, 및/또는 방사성핵종과 결합된 단일클론 항체; 생물학적 반응 조절제(예를 들어, 인터페론[예를 들어, IFN-a] 및 인터루킨[예를 들어, IL-2]); 채택 면역치료 제제; 조혈 성장 인자; 종양 세포 분화를 유도하는 제제(예를 들어, 모든-트랜스-레티노산); 유전자 치료 시약; 안티센스 치료 시약 및 뉴클레오티드; 종양 백신; 엔지오제네시스(angiogenesis)의 억제제 등을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물과 공동-투여하기에 적합한 수많은 다른 예의 화학치료 화합물 및 항암 치료법은 당업계 숙련자에게 공지되어 있다.
특정한 구체예에서, 본 발명의 화합물과 함께 사용되는 항암제는 아폽토시스를 유도 또는 자극하는 제제를 포함한다. 아폽토시스를 유도하는 제제는 이에 한정되지는 않지만, 방사능; 키나제 억제제(예를 들어, 표피 성장 인자 수용체[EGFR] 키나제 억제제, 혈관성 성장 인자 수용체[VGFR] 키나제 억제제, 섬유아세포 성장 인자 수용체[FGFR] 키나제 억제제, 혈소판-유도 성장 인자 수용체[PGFR] I 키나제 억제제, 및 Bcr-Abl 키나제 억제제로서 예를 들어 STI-571, gleevec, 및 Glivec]); 안티센스 분자; 항체(예를 들어, herceptin 및 rituxan); 항-에스트로겐(예를 들어, raloxifene 및 tamoxifen); 항-안드로겐(예를 들어, flutamide, bicalutamide, finasteride, aminoglutethamide, ketoconazole, 및 corticosteroids); 시클로옥시게자네 2(COX-2) 억제제(예를 들어, 셀레콕시브, 멜록시캄, NS-398, 및 비-스테로이드계 항-염증성 약물(NSAIDs); 및 암 화학치료요법 약물(예를 들어, 이리노테칸[캠프토사르], CPT-11, 플루다라바인 [플루다라], 데카르바진(DITC), 덱사메타손, 미톡산트론, 미로타르그, VP-16, 시스플레티눔, 5-FU, 독스루비신, 탁소테르 및 탁솔); 세포 신호화 분자; 세라마이드 및 시토카인; 및 스타우로스프린 등을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본원에서 설명되는 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본원에서 설명되는 화합물은 암의 치료에서 사용될 수 있다. 본원에서 설명되는 화합물은 또한 암의 치료를 위한 약제의 제조에서 사용될 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 암과 같은 세포 증식성 질병을 앓고 있는 사람 또는 동물 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 단독으로 또는 다른 항암제와 함께 치료적으로 유효한 양의 피리디노[1,2-a]피리미디닐 화합물(예를 들어, 화학식(I)의 화합물)을 환자에 투여하는 것을 포함하는 이러한 치료를 필요로 하는 사람 또는 동물 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 환자의 세포 증식 또는 암 성장을 감소 또는 예방하기에 효과적인 소정량의 피리디노[1,2-a]피리미디닐 화합물(예를 들어, 화학식(I)의 화합물)을 상기 환자에 투여하는 것을 포함하는 이러한 치료를 필요로 하는 사람 또는 동물 환자에서 세포 증식성 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 암을 치료하기 위한 적어도 하나의 추가적인 약제와 함께 환자의 세포 증식을 감소 또는 예방하는데 유효한 소정량의 피리디노[1,2-a]피리미디닐 화합물(예를 들어, 화학식(I)의 화합물)를 상기 환자에 투여하는 것을 포함하는 이러한 치료가 필요한 사람 또는 동물 환자에서 세포 증식성 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 KSP의 억제제인 화합물을 제공한다. 억제제는 사람 또는 가축의 사용을 위한 약학적 조성물에 유용한데, KSP의 억제는 예를 들어, KSP에 의해 매개되는 종양 및/또는 암 세포 성장과 같은 세포 증식성 질병의 치료에서 나타낸다. 특히, 화합물은 예를 들어, 폐 및 기관지; 전립선; 가슴; 이자; 결장 및 직장; 갑상선; 위; 간 및 간내 담관; 신장 및 신우; 방광; 자궁 코퍼스(corpus); 자궁 경부; 난소; 다발성 골수종; 식도; 급성 골수 백혈병; 만성 골수 백혈병; 림프루 백혈병; 골수 백혈병; 뇌; 경구 및 인두; 후두; 소장; 비호지킨 림프종; 흑색종; 및 융모 결장 샘종을 포함하는 사람 또는 동물(예를 들어, 뮤린) 암의 치료에 유용하다.
다른 양태에서, 본 발명은 KSP 매개 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 한 방법에서, 유효량의 피리디노[1,2-a]피리미디닐 화합물(예를 들어, 화학식(I)의 화합물)이 KSP 활성을 매개(또는 조절)하기 위해 그것을 필요로 하는 환자(예를 들어, 사람 또는 동물 환자)에 투여된다.
KSP 억제 활성을 결정하기 위한 대표적인 분석법이 실시예 4에서 설명된다.
다음 정의가 본 발명을 더 잘 이해하기 위해 제공된다.
"알킬"은 헤테로원자를 함유하지 않는 알킬기를 나타낸다. 따라서 상기 문구(phrase)는 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등과 같은 직선형 사슬 알킬 기를 포함한다. 상기 문구는 또한 이에 한정되지는 않지만, 예로서 제공되는 다음을 포함하는 직선형 사슬 알킬 기의 분지형 사슬 이성체를 포함한다: -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), 및 그 밖의 것들. 상기 문구는 또한 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸과 같은 환형 알킬 기를 포함하며 이러한 고리는 상기 정의되는 바와 같이 직선형 및 분지형 사슬 알킬 기로 치환된다. 따라서, 상기 문구 "알킬 기"는 제 1 알킬 기, 제 2 알킬 기, 및 제 3 알킬 기를 포함한다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 12 탄소 원자를 갖는 직선형 및 분지형 사슬 알킬 기 및 환형 알킬 기를 포함한다.
"알킬렌"은 "알킬"에 대하여 상기 나타내는 바와 같지만, 2개의 부착의 지점을 갖는 동일한 잔기를 나타낸다. 전형적인 알킬렌 기는 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), 디메틸프로필렌(-CH2C(CH3)2CH2-), 및 시클로헥실프로필렌(-CH2CH2CH(C6H13)-)을 포함한다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 및 2 내지 약 20 탄소 원자를 갖는 직선형 사슬, 분지형, 또는 환형 라디칼을 나타낸다. 바람직한 알케닐 기는 2 내지 12 탄소 원자를 갖는 직선형 사슬 및 분지형 알케닐 기 및 고리형 알케닐 기를 나타낸다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 3중 결합 및 2 내지 약 20 탄소 원자를 갖는 직선형 사슬, 분지형, 또는 고리형 라디칼을 나타낸다. 바람직한 알키닐 기는 2 내지 12 탄소 원자를 갖는 직선형 사슬 및 분지형 알키닐 기를 포함한다.
알킬, 알케닐, 및 알키닐 기는 치환될 수도 있다. "치환 알킬"은 상기 정의되는 바와 같은 알킬 기를 나타내는데, 탄소(들) 또는 수소(들)에 대한 하나 이상의 결합은 비-수소 및 비-탄소원자에 대한 결합에 의해 대체되는데, 예컨대 이에 한정되지는 않으나, 예를 들어, F, Cl, Br, 및 I와 같은 할로겐 원자; 예를 들어, 히드록실 기, 알콕시 기, 아릴옥시 기, 및 에스테르 기와 같은 기의 산소 원자; 예를 들어, 티올 기, 알킬 및 아릴 황화 기, 술폰 기, 술포닐 기, 및 술폭시드 기와 같은 기의 황 원자; 예를 들어, 아민, 아미드, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, N-옥사이드, 이미드, 및 에나민과 같은 기의 질소 원자; 예를 들어, 트리알킬실릴 기, 디알킬아릴실릴 기, 알킬디아릴실릴 기, 및 트리아릴실릴 기와 같은 기의 실리콘 원자; 및 각종 기타 기들의 다른 헤테로원자와 같다. 치환 알킬 기는 또한 탄소(들) 또는 수소(들)에 대한 하나 이상의 결합이 옥소, 카르보닐, 카르복실, 및 에스테르 기의 산소; 예를 들어 이민, 옥심, 히드라존, 및 니트릴과 같은 기의 질소와 같이 헤테로원자에 대하여 더 높은 차수 결합(예를 들어, 2중- 또는 3중-결합)에 의해 치환되는 기를 포함한다. 치환 알킬 기는 탄소(들) 또는 수소(들) 원자에 대한 하나 이상의 결합이 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 시클로알킬 기에 대한 결합에 의해 치환되는 알킬 기를 더 포함한다. 바람직한 치환 알킬 기는 그밖의 것들 중에서 탄소 또는 수소 원자에 대한 하나 이상의 결합이 플루오로, 클로로, 또는 브로모 기에 대한 하나 이상의 결합에 의해 치환되는 알킬 기를 포함한다. 또 다른 바람직한 치환 알킬 기는 트리플루오로메틸 기이며 다른 알킬 기는 트리플루오로메틸 기를 함유한다. 다른 바람직한 치환 알킬 기는 탄소 또는 수소 원자에 대한 하나 이상의 결합이 치환 알킬 기가 히드록실, 알콕시, 또는 아릴옥시 기를 함유하는 산소 원자에 대한 결합에 의해 치환되는 것을 포함한다. 다른 바람직한 치환 알킬 기는 아민, 또는 치환 또는 비치환 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, (알킬)(아릴)아민, 디아릴아민, 헤테로시클릴아민, 디헤테로시클릴아민, (알킬)(헤테로시클릴)아민, 또는 (아릴)(헤테로시클릴)아민 기를 갖는 알킬 기를 포함한다. 여전히 다른 바람직한 알킬 기는 탄소(들) 또는 수소(들) 원자에 대한 하나 이상의 결합이 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 시클로알킬 기에 대한 결합에 의해 치환되는 것을 포함한다. 치환되는 알킬의 예는 -(CH2)3NH2, -(CH2)3NH(CH3), -(CH2)3NH(CH3)2, -CH2C(=CH2)CH2NH2, -CH2C(=O)CH2NH2, -CH2S(=O)2CH3, -CH20CH2NH2, -C02H이다. 치환되는 알킬의 치환기의 예는 -CH3, -C2H5, -CH20H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OC(=O)CH3, -OC(=O)NH2, -OC(=O)N(CH3)2, -CN, -N02, -C(=O)CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CONH2, -NH2, -N(CH3)2, -NHS02CH3, -NHCOCH3, -NHC(=O)OCH3, -NHS02CH3, -SO2CH3, -S02NH2, 할로이다.
"아랄킬"은 아릴 기로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 전형적으로, 본 발명의 화합물에 사용되는 아랄킬 기는 아랄킬 기의 알킬 부분 내에 1 내지 6 탄소 원자를 갖는다. 본 발명의 화합물에 사용되는 적합한 아랄킬 기는 예를 들어, 벤질, 피콜릴 등을 포함한다.
"치환 알케닐"은 치환 알킬 기가 비치환 알킬 기에 관하여 가지는 알케닐 기에 관한 동일한 의미를 갖는다. 치환 알케닐 기는 비-탄소 또는 비-수소 원자가 다른 탄소에 대하여 결합된 2중 탄소에 대하여 결합된 알케닐 기 및 비-탄소 또는 비-수소 원자 중 하나가 다른 탄소에 대한 이중 결합에 연루되지 않은 1개의 탄소에 결합되는 것을 포함한다.
"치환 알키닐"은 치환 알킬 기가 비치환 알킬 기에 관하여 갖는 알키닐 기에 관한 동일한 의미를 갖는다. 치환 알키닐 기는 비-탄소 또는 비-수소 원자가 다른 탄소에 결합된 3중 탄소에 결합되고 비-탄소 또는 비-수소 원자가 다른 탄소에 대한 3중 결합에 연루되지 않은 탄소에 결합되는 알키닐 기를 포함한다.
"알콕시"는 RO-를 나타내며, 이때 R은 알킬이다. 알콕시 기의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, t-부톡시, 트리플루오로메톡시 등을 포함한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 클로로, 브로모, 플루오로, 및 이오도 기를 나타낸다. 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 라디칼을 나타낸다. 용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알콕시 라디칼을 나타낸다.
"아미노"는 본원에서 기 -NH2를 나타낸다. 용어 "알킬아미노"는 본원에서 기-NRR'을 나타내는데, R은 알킬이고 R'는 수소 또는 알킬이다. 용어 "아릴아미노"는 본원에서 기 -NRR'를 나타내는데, R은 아릴이고 R'은 수소, 알킬, 또는 아릴이다. 용어"아랄킬아미노"는 본원에서 기 -NRR'을 나타내는데, R은 아랄킬이고 R'는 수소, 알킬, 아릴, 또는 아랄킬이다.
"알콕시알킬"은 alk1이 알킬 또는 알케닐이고, alk2가 알킬 또는 알케닐인 기 -alk1-O-alk2를 나타낸다. 용어 "아릴옥시알킬"은 기 -알킬 O-아릴을 나타낸다. 용어 "아랄콕시알킬"은 기-알킬레닐-O-아랄킬을 나타낸다.
"알콕시알킬아미노"는 본원에서 기 -NR-(알콕시알킬)을 나타내는데, R은 전형적으로 수소, 아랄킬, 또는 알킬이다.
"아미노카르보닐"은 본원에서 기-C(O)-NH2를 나타낸다. "치환 아미노카르보닐"은 본원에서 기 -C(O)-NRR'를 나타내는데, R은 알킬이고 R'은 수소 또는 알킬이다. 용어 "아릴아미노카르보닐"은 기 -C(O)-NRR'을 나타내는데, R은 아릴이고 R'은 수소, 알킬 또는 아릴이다. "아랄킬아미노카르보닐"은 본원에서 기 -C(O)-NRR'을 나타내는데, R은 아랄킬이고 R'은 수소, 알킬, 아릴, 또는 아랄킬이다.
"아미노설포닐"은 본원에서 기 -S(0)2-NH2를 나타낸다. "치환아미노설포닐"은 본원에서 기 -S(O)2-NRR'을 나타내는데, R은 알킬이고 R'은 수소 또는 알킬이다. 용어 "아랄킬아미노설포닐아릴"은 본원에서 기 -아릴-S(0)2-NH-아랄킬을 나타낸다.
"카르보닐"은 2가 기 -C(O)-를 나타낸다.
"카르보닐옥시"는 일반적으로 기 -C(O)-O를 나타낸다. 이러한 기는 에스테르, -C(O)-O-R을 포함하는데, R은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 아랄킬이다. 용어 "카르보닐옥시시클로알킬"은 일반적으로 본원에서 "카르보닐옥시카르보시클로알킬" 및 "카르보닐옥시헤테로시클로알킬" 모두를 나타내며, 즉, R은 각각 카르보시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 용어 "아릴카르보닐옥시"는 본원에서 기 -C(O)-O-아릴을 나타내는데, 아릴은 모노- 또는 폴리환, 카르보시클로아릴 또는 헤테로시클로아릴이다. 용어 "아랄킬카르보닐옥시"는 본원에서 기 -C(O)-O-아랄킬을 나타낸다.
"설포닐"은 본원에서 -S02-를 나타낸다. "알킬설포닐"은 R이 알킬인 구조 -SO2R-의 치환된 설포닐을 나타낸다. 본 발명의 화합물에 사용되는 알킬설포닐 기는 전형적으로 그것의 백본 구조에 1 내지 6 탄소를 갖는 알킬설포닐 기이다. 따라서, 본 발명의 화합물에서 사용되는 전형적인 알킬설포닐 기는 예를 들어, 메틸설포닐(즉, R은 메틸), 에틸설포닐(즉, R은 에틸), 프로필설포닐(즉, R은 프로필) 등을 포함한다. 용어 "아릴설포닐"은 본원에서 기 -SO2-아릴을 나타낸다. 용어 "아랄킬설포닐"은 본원에서 기 -SO2-아랄킬을 나타낸다. 용어 "설포나미도"는 본원에서 -SO2NH2를 나타낸다.
"카르보닐아미노"는 2가 기 -NH-C(O)-를 나타내며, 이때 카르보닐아미노 기의 아미드 질소의 수소 원자는 알킬, 아릴, 또는 아랄킬 기를 치환시킬 수 있다. 이러한 기들은 예를 들어, 카르바메이트 에스테르(-NH-C(O)-O-R) 및 아미드 -NH-C(O)-R와 같은 부분을 포함하는데, 이때 R은 직선형 또는 분지형 사슬 알킬, 시클로알킬, 또는 아릴 또는 아랄킬이다. 용어 "알킬카르보닐아미노"는 R이 그것의 백본 구조에서 1 내지 약 6 탄소 원자를 갖는 알킬인 알킬카르보닐아미노를 나타낸다. 용어 "아릴카르보닐아미노"는 R이 아릴인 기 -NH-C(O)-R을 나타낸다. 유사하게, 용어 "아랄킬카르보닐아미노"는 R이 아랄킬인 카르보닐아미노를 나타낸다.
"구아니디노" 또는 "구아니딜"은 구아니딘, H2N-C(=NH)-NH2로부터 유도된 부분을 나타낸다. 이러한 부분들은 형식적인 이중 결합(구아니딘의 "2"-위치, 예를 들어, 디아미노메틸렌아미노, (H2N)2C=NH-))을 함유하여 질소 원자에서 결합된 것 및 형식적인 이중 결합(구아니딘의 "1-" 및/또는 "3"-위치, 예를 들어, H2N-C(=NH)-NH-))을 함유하여 질소 원자들 중 하나에서 결합된 것을 포함한다. 질소 원자 중 어떤 것에서 수소 원자는 예를 들어, 알킬, 아릴, 또는 아랄킬과 같은 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
"아미디노"는 부분 R-C(=N)-NR'-("N1" 질소에서 존재하는 라디칼) 및 R(NR')C=N-("N2" 질소에서 존재하는 라디칼)을 나타내는데, R 및 R'는 수소, 알킬, 아릴, 또는 아랄킬일 수 있다.
"시클로알킬"은 모노- 또는 폴리환, 헤테로환 또는 탄소환 알킬 치환기를 나타낸다. 전형적인 시클로알킬 치환기는 3 내지 8 백본(즉, 고리) 원자를 가지며, 이것은 각각의 백본 원자가 탄소 또는 헤테로원자이다. 용어 "헤테로시클로알킬"은 본원에서 1 내지 5를 갖고, 더 전형적으로 고리 구조에 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 시클로알킬 치환기를 나타낸다. 본 발명의 화합물에서 사용되는 적합한 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황이다. 대표적인 헤테로시클로알킬 부분은 예를 들어, 모르폴리노, 피페라진일, 피페라디닐 등을 포함한다. 카르보시클로알킬 기는 모든 고리 원자가 탄소인 시클로알킬 기이다. 시클로알킬 치환기와 함께 사용되는 경우, 용어 "폴리환"은 본원에서 융합 및 비-융합 알킬 고리 구조를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "치환 헤테로사이클", "헤테로환 기", "헤테로사이클", 또는 "헤테로시클릴"은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하는 어떤 3- 또는 4-원 고리 또는 질소, 산소, 또는 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리를 나타내며; 여기서 5-원 고리는 0-2 이중 결합을 가지며 6-원 고리는 0-3 이중 결합을 가지고; 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수도 있으며; 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 4분될 수도 있으며; 상기 헤테로환 고리의 어떤 것이 벤젠 고리 또는 각각 상기 정의된 다른 5- 또는 6-원 헤테로환 고리에 융합되는 어떤 이중 환형 기를 포함한다. 따라서 용어 "헤테로사이클"은 질소가 헤테로원자 및 부분적으로 및 전체적으로 포화된 고리인 고리들을 포함한다. 바람직한 헤테로사이클은 예를 들어, 디아자피닐, 피릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다조일, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피페리디닐, 피라진일, 피페라진일, N-메틸 피페라진일, 아제티니닐, N-메틸아제티디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이소아졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴 및 벤조티에닐을 포함한다.
헤테로환 부분은 비치환 또는 히드록시, 할로, 옥소(C=O), 알킬이미노(RN=, R은 알킬 또는 알콕시 기임), 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노알킬, 알콕시, 티오알콕시, 폴리알콕시, 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 각종 치환기로 1치환 또는 2치환될 수 있다.
헤테로환 기는 본원에서의 개시와 함께 유기 화학 및 약용 화학 분야의 숙련자에게 명백한 바와 같이 각종 위치에 부착될 수도 있다.
Figure 112005074366960-PCT00004
상기식에서 R은 본원에서 설명되는 바와 같이, H 또는 헤테로환 치환기이다.
대표적인 헤테로환은 예를 들어, 이미다졸릴, 피리딜, 피페라지닐, 아제티디닐, 티아졸릴, 푸라닐, 트리아졸릴 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴노살리닐, 프탈라진일, 인돌릴, 나프트피리디닐, 인다졸릴, 및 퀴놀리질일을 포함한다.
"아릴"은 3 내지 14 백본 탄소 또는 헤테로 원자를 갖는 선택적으로 치환된 모노환 및 폴리환 방향족 기를 나타내며 탄소환 아릴 기 및 헤테로환 아릴 기를 포함한다. 탄소환 아릴 기는 방향족 고리의 모든 고리 원자가 탄소인 아릴 기이다. 용어 "헤테로아릴"은 본원에서 탄소 원자가 존재하는 고리 원자의 나머지와 함께 방향족 고리의 고리 원자로서 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 아릴 기를 나타낸다. 아릴 치환기와 함께 사용되는 경우, 용어 "폴리환 아릴"은 본원에서 융합 및 비-융합 환 구조를 나타내는데, 여기서 적어도 하나의 환 구조는 예를 들어, 벤조디옥소졸로(이것은 페닐기, 즉,
Figure 112005074366960-PCT00005
, 나프틸 등에 융합되는 헤테로환 구조를 가짐)과 같은 방향족이다. 본 발명의 화합물의 치환기로서 사용되는 전형적인 아릴 부분은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피라진일, 트리아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 나프틸, 벤조니티아졸릴, 벤조피리딜, 및 벤즈이미다졸릴 등을 포함한다.
"아랄킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴 기로 치환된 아킬 기를 나타낸다. 전형적으로, 본 발명의 화합물에 사용된 아랄킬 기는 알랄킬 기의 알킬 부분에 통합되는 1 내지 6 탄소 원자를 갖는다. 본 발명의 화합물에 사용된 적합한 아랄킬 기는 예를 들어, 벤질, 피콜릴 등을 포함한다.
대표적인 헤테로아릴 기는 예를 들어 하기 나타내는 바를 포함한다. 이들 헤테로아릴 기는 더 치환될 수 있으며 본원에서 개시와 함께 유기 화학 및 약용 화학 분야의 숙련자에게 명백한 바와 같이 각종 위치에 부착될 수도 있다.
Figure 112005074366960-PCT00006
대표적인 헤테로아릴은 예를 들어, 이미다졸릴, 피리딜, 티아졸릴, 트리아졸릴 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 및 벤즈옥사졸릴을 포함한다.
"비아릴"은 서로 응축되지 않은 2개의 아릴 기가 결합되는 기 또는 치환기를 나타낸다. 전형적인 비아릴 화합물은 예를 들어, 페닐벤젠, 디페닐디아젠, 4-메틸티오-1-페닐벤젠, 페녹시벤젠, (2-페닐에티닐)벤젠, 디페닐 케톤, (4-페닐부타-1,3-디이닐)벤젠, 페닐벤질아민, (페닐메톡시)벤젠 등을 포함한다. 바람직한 선택적으로 치환된 비아릴 기는 2-(페닐아미노)-N-[4-(2-페닐에티닐)-페닐]아세타미드, 1,4-디페닐벤젠, N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]-2-[벤질-아미노]아세타미드, 2-아미노-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]프로판아미드, 2-아미노-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세타미드, 2-(시클로프로필아미노)-N-[4-(2-페닐에티닐)-페닐]아세타미드, 2-(에틸아미노)-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세타미드, 2-[(2-메틸프로필)아미노]-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세타미드, 5-페닐-2H-벤조[d]1,3-디옥솔렌, 2-클로로-1-메톡시-4-페닐벤젠, 2-[(이미다졸릴메틸)-아미노]-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세타미드, 4-페닐-1-페녹시벤젠, N-(2-아미노에틸)[4-(2-페닐에티닐)페닐]카르복사미드, 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]-아미노}-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세타미드, 2-{[(4-메틸페닐)메틸]아미노}-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세타미드, 4-페닐-1-(트리플루오로메틸)벤젠, 1-부틸-4-페닐벤젠, 2-(시클로헥실아미노)-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세타미드, 2-(에틸메틸아미노)-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세타미드, 2-(부틸아미노)-N-[4-(2-페닐에티닐)-페닐]아세타미드, N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]-2-(4-피리딜아미노)아세타미드, N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]-2-(퀴누글리딘-3-일아미노)아세타미드, N-[4-(2-페닐-에티닐)페닐]피롤리딘-2-일카르복사미드, 2-아미노-3-메틸-N-[4-(2-페닐에티닐)-페닐]부탄아미드, 4-(4-페닐부타-1,3-디이닐)페닐아민, 2-(디메틸아미노)-N-[4-(4-페닐부타-1,3-디이닐)페닐]아세타미드, 2-(에틸아미노)-N-[4-(4-페닐부타-1,3-디이닐)페닐]아세타미드, 4-에틸-1-페닐벤젠, 1-[4-(2-페닐에티닐)페닐]에탄-1-온, N-(1-카르바모일-2-히드록시프로필)[4-(4-페닐부타-1,3-디이닐)페닐]카르복사미드, N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]프로판아미드, 4-메톡시페닐 페닐 케톤, 페닐-N-벤즈아미드, (tert-부톡시)-N-[(4-페닐페닐)메틸]카르복사미드, 2-(3-페닐페녹시) 에탄히드록삼산, 3-페닐페닐 프로파노에이트, 1-(4-에톡시페닐)-4-메톡시벤젠, 및 [4-(2-페닐에티닐)페닐]피롤을 포함한다.
"헤테로아릴아릴"은 아릴 기 중 하나가 헤테로아릴 기인 비아릴 기를 나타낸다. 전형적인 헤테로아릴아릴 기는 예를 들어, 2-페닐피리딘, 페닐피롤, 3-(2-페닐에티닐)피리딘, 페닐피라졸, 5-(2-페닐에티닐)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온, 4-페닐-1,2,3-티아디아졸, 2-(2페닐에티닐)피라진, 2-페닐티오펜, 페닐이미다졸, 3-(2-피페라진일-페닐)퓨란, 3-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피롤 등을 포함한다. 바람직한 선택적으로 치환된 헤테로아릴아릴 기는 5-(2-페닐에티닐)피리미딘-2-일아민, 1-메톡시-4-(2-티에닐)벤젠,1-메톡시-3-(2-티에닐)벤젠, 5-메틸-2-페닐-피리딘, 5-메틸-3-페닐이속사졸, 2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]퓨란, 3-플루오로-5-(2-퓨릴)-2-메톡시-1-프로-2-페닐벤젠, (히드록시이미노)(5-페닐(2-티에닐))-메탄, 5-[(4-메틸피페라진일)메틸]-2-페닐티오펜, 2-(4-에틸페닐)티오펜, 4-메틸티오-1-(2-티에닐)벤젠, 2-(3-니트로페닐)티오펜, (tert-부톡시)-N-[(5-페닐(3-피리딜))메틸]카르복사미드, 히드록시-N-[(5-페닐(3-피리딜))메틸]-아미드, 2-(페닐메틸티오)피리딘, 및 벤즈일이미다졸을 포함한다.
"헤테로아릴헤테로아릴"은 아릴 기들 중 둘 모두가 헤테로아릴 기인 비아릴 기를 나타낸다. 전형적인 헤테로아릴헤테로아릴 기는 예를 들어, 3-피리딜이미다졸, 2-이미다졸릴피라진 등을 포함한다. 바람직한 선택적으로 치환된 헤테로아릴헤테로아릴 기는 2-(4-피페라진일-3-피리딜)퓨란, 디에틸(3-피라진-2-일(4-피리딜))아민, 및 디메틸{2-[2-(5-메틸피라진-2-일)에티닐](4-피리딜)}아민을 포함한다.
"선택적으로 치환된" 또는 "치환된"은 1가 또는 2가 라디칼로 수소의 치환을 의미한다. 적당한 치환 기는 예를 들어, 히드록실, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 설포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 미톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 설폰아미도, 카르복실, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 할로알킬아미노, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아랄킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬, 아릴 등을 포함한다.
치환 기는 그 자체로서 치환될 수 있다. 치환 기로 치환된 기는 카르복실, 할로; 니트로, 아미노, 시아노, 히드록실, 알킬, 알콕시, 아미노카르보닐, -SR, 티오아미도, -SO3H, -SO2R 또는 시클로알킬일 수 있으며, 상기에서 R은 전형적으로 수소, 히드록실 또는 알킬이다.
치환된 치환기가 직선형 사슬 기를 포함하는 경우, 치환이 사슬(예를 들어, 2-히드록시프로필, 2-아미노부틸 등) 내에서 또는 사슬 말단(예를 들어, 2-히드록시에틸, 3-시아노프로필 등)에서 발생할 수 있다. 치환된 치환기들은 공유결합적으로 결합된 탄소 또는 헤테로원자의 직선형 사슬, 분지형 또는 환형 배열일 수 있다.
"카르복시-보호 기"는 카르보닐 기를 나타내는데, 이것은 카르복시산 기능을 차단 또는 보호하기 위해 사용되는 통상적으로 사용되는 카르복시산 보호 에스테르 기 중 하나로 에스테르화 되는 동안, 화합물의 다른 기능상 부위를 포함하는 반응이 수행된다. 또한, 카르복시 보호 기가 고체 지지체에 부착될 수 있는 반면 화합물은 대응 유리 산을 방출하기 위한 가수분해적 방법에 의해 쪼개질 때까지 카르복시산염으로서 고형 지지체에 연결되어 유지된다. 대표적인 카르복시-보호 기들은 예를 들어, 알킬 에스테르, 2차 아미드 등을 포함한다.
본 발명의 특정한 화합물은 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 포함한다. 이러한 비대칭적으로 치환된 탄소 원자는 특히 비대칭적으로 치환된 탄소 원자 또는 단일 입체 이성질체에서 입체 이성질체의 혼합물을 포함하는 본 발명의 화합물을 야기할 수 있다. 결과적으로, 라세미 혼합물, 부분입체 이성질체의 혼합물, 및 본 발명의 화합물의 단일 부분입체 이성질체가 본 발명에 포함된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "S" 및 "R" 배열이 [IUPAC 1974 "RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY, "Pure Appl. Chem. 45 :13-30, 1976]에 이ㅡ해 정의된다. 용어 α 및 β는 환형 화합물의 고리 위치에 사용된다. 기준 면의 α-측면은 바람직한 치환기가 더 낮게 번호매김 된 위치에 놓이는 측면이다. 기준 면의 반대 측면 상에 놓인 그 치환기를 β 기술어라 칭한다. 이 사용은 환형 입체부모(stereoparents)에 대한 것과 상이한데, 여기서 "α"는 "하부 면"을 의미하고 완전한 배열을 나타냄을 주의해야 한다. 용어 α 및 β 배열은 본원에서 사용되는 바와 같이, ["Chemical Abstracts Index Guide," Appendix IV, paragraph 203,1987]에 의해 정의되는 바와 같다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 (I)의 화합물의 비독성 산 또는 알칼리 토 금속 염을 나타낸다. 이들 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 원 위치에서, 또는 염기 또는 산 작용기들을 각각 적당한 유기 또는 무기산 또는 염기와 분리하여 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 이에 한정되지는 않지만, 다음을 포함한다: 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캠포레이트, 캠포르설포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헵사노에이트, 퓨마레이트, 염화수소산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말리에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로이오네이트, 피크르산염, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙신산염, 황산염, 타르타르산염, 티오시안산염, p-톨루엔술폰산염 및 운데카노에이트를 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 염화물, 브롬화물, 및 요오드화물과 같은 알킬 할로겐화물; 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 황산염과 같은 디알킬 황산염, 예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 염화물, 브롬화물 및 요오드화물과 같은 긴 사슬 할로겐화물, 벤질 및 베네틸 브롬화물, 및 그 밖의 것들과 같은 아랄킬 할로겐화물과 같은 이러한 제제와 함께 4분될 수 있다. 그로써 물 또는 지용성 또는 분산가능 생성물을 획득한다.
약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성하기 위해 사용될 수도 있는 산의 예는 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산 및 옥살산, 말레산, 메탄술폰산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기산을 포함한다. 염기성 부가 염은 화학식 (I)의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 원 위치에서, 또는 각각 카르복시산 부분을 예를 들어 약학적으로 허용가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 같은 적당한 염기 또는 암모니아, 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 이에 한정되지는 않지만, 알칼리 및 알칼리 토금속을 기초로 한 양이온으로서, 예를 들어, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등, 및 이에 한정되지는 않지만 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하는 비독성 암모늄, 제 4 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다. 염기 부가 염의 형성을 위해 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 프로드러그"는 본 발명의 화합물의 그 프로드러그, 및 가능한 경우 본 발명의 화합물의 쌍성 이온 형태를 의미하는데, 이것은 타당한 의학적 판단의 범위에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과의 접촉에 적합하고, 합당한 이득/손실율에 적합하며, 그들의 의도된 사용에 대해 효과적이다. 용어 "프로드러그"는 생체 내에서 급속히 형질전환되어 예를 들어, 혈액 내 가수분해에 의해 화학식(I) 중 하나의 부모 화합물을 생성하는 화합물을 나타낸다. 프로드러그에 대한 논의가 둘 모두 본원에서 참고로서 인용되는 문헌[Higuchi, T., and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems,"A. C. S Symposium Series 14, andin"Bibreversible Carriers in Drug Design, "in Edward B. Roche (ed.), American Pharmaceutical Association, Pergamon Press, 1987]을 통해 제공된다.
용어 "암"은 예를 들어, 폐 및 기관지; 전립선; 가슴; 이자; 결장 및 직장; 갑상선; 위; 간 및 간내 담관; 신장 및 신우; 방광; 자궁 코퍼스(corpus); 자궁 경부; 난소; 다발성 골수종; 식도; 급성 골수 백혈병; 만성 골수 백혈병; 림프루 백혈병; 골수 백혈병; 뇌; 경구 및 인두; 후두; 소장; 비호지킨 림프종; 흑색종; 및 융모 결장 샘종을 포함하는 KSP의 억제에 의해 이롭게 치료될 수 있는 암 질병을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 암 세포의 성장을 억제함에 있어서 시험관 내 또는 생체 내에서 유용하다. 화합물은 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함꼐 조성물로 사용될 수도 있다. 적당한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제는 예를 들어, 진행 약제 및 약물 송달 조절제 및 증강제, 및 그것의 어떤 2 이상의 조합로서, 예를 들어, 인산칼슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 단당류, 이당류, 녹말, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로스, 덱스트로스, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 폴리비닐피롤리디논, 저급 용해 왁스, 이온 교환 수지를 포함한다. 다른 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제는 본원에서 참고로서 인용되는 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences, "Mack Pub. Co., New Jersey,1991]에 설명되어 있다.
본 화합물의 유효량은 일반적으로 본원에서 설명되는 어떤 분석법에 의해, 당업자에게 공지된 다른 KSP 활성 분석법에 의해, 또는 암의 징후의 억제 또는 완화를 검출함에 의해 KSP 활성을 검출가능하게 억제하기에 충분한 어떤 양을 포함한다.
단일 투약 형태를 생성하는 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 투여의 특정 방식에 따라 다양할 것이다. 그러나, 어떤 특정한 환자의 특이적 투여 수준은 사용되는 구체적인 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 음식물, 투여의 시간, 투여의 루트, 배설률, 약물 조합, 및 치료를 겪고 있는 특정 질병의 심각도를 포함하는 각종 요인들에 의존적임이 이해될 것이다. 주어진 상황에 대한 치료적으로 유효한 양은 루틴한 실험에 의해 용이하게 결정될 수 있으며 보통의 임상의의 기술 및 판단 내이다.
본 발명의 목적을 위해, 치료적으로 유효한 투여량은 단독으로 또는 예를 들어, 1일 0.001 내지 1000 mg/kg 체중 및 더 바람직하게는 1일 1.0 내지 30 mg/kg 체중의 양일 수 있는 나누어진 투여량으로 숙주에 투여되는 총 1일 투여량 일것이다. 투약 단위 조성물은 1일 투여량을 구성하는 그것의 약수의 양을 함유할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 전통적인 비독성 약학적으로 허용가능한 담체, 애쥬번트, 및 비히클을 함유하는 투약 단위 조성물로 경구, 비경구, 설하로, 에어로졸화 또는 흡입 스프레이, 직장, 또는 국소적으로 투여될 수도 있다. 국소적 투여는 또한 예를 들어 경피성 패치 또는 이온 삼투 요법 장치와 같은 경피성 투여의 사용을 포함할 수도 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 비경구는 피하 주사, 정맥 내, 근육 내, 흉골 내 주사, 또는 주입 기술을 포함한다.
주사가능 제조물, 예를 들어, 살균 주사가능 수성 또는 유성 현탁액은 적당한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하는 공지의 기술에 따라 제조될 수도 있다. 살균 주사가능 제조물은 또한 예를 들어, 1,3-프로판디올 중 용액으로서 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매의 살균 주사가능 용액 또는 현탁액일 수도 있다. 이용될 수 있는 허용가능 비히클 및 용매는 물, 링거액, 및 등장의 염화나트륨 용액이다. 또한, 살균, 고정된 오일은 용매 또는 현탁 배지로서 편리하게 사용된다. 이러한 목적을 위해, 어떠한 부드러운 고정된 오일은 합성의 모노- 또는 디-글리세리드를 포함하여 이용될 수도 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사가능 제조물에 있어서 사용을 발견한다.
약물의 직장 투여를 위한 좌약은 카카오 기름 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 비자극성 부형제를 상기 약물과 혼합함으로써 제조될 수 있으며, 이것은 상온에서 고형이나 직장 온도에서 액체이므로 직장 내에서 용해되어 약물을 방출시킨다.
경구 투여를 위한 고형 투액 형태는 캡슐, 정제, 환약, 분말, 및 미립자를 포함할 수도 있다. 이러한 고형 투약 형태에 있어서, 활성 화합물은 수크로스 락토스 또는 녹말과 같은 적어도 하나의 비활성 의석제와 함께 혼합될 수도 있다. 이러한 투약 형태는 또한 통상적인 실행으로서, 예를 들어 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제와 같은 비활성 희석제를 제외한 추가적 물질을 포함할 수도 있다. 캡슐, 정제, 및 환약의 경우에, 투약 형태는 또한 완충제를 포함할 수도 있다. 정제 및 환약은 장코팅과 함께 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투약 형태는 물과 같이, 당업계에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제를 함유하는 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르를 포함할 수도 있다. 이러한 조성물은 또한 예를 들어, 습윤제, 에멀젼화제 및 현탁제와 같은 애쥬번트, 시클로덱스트린, 및 감미제, 향미제, 및 향수 제제를 포함할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 또한 리포좀의 형태로 투여될 수도 있다. 당업계에서 공지된 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유도된다. 리포좀은 수성 배지에서 분포되는 단일- 또는 다층 수화 액체 결정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 어떤 비-독성, 생리학적으로 허용가능 및 물질대사가능한 지질이 사용될 수 있다. 리포좀 형태의 본 조성물은 추가적으로 본 발명의 화합물, 안정제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 및 합성 모두의 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이다. 리포좀을 형성하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 Prescott (ed.), "Methods in Cell Biology, "Volume XIV, Academic Press, New York, 1976, p.33 et seq.]을 참조하시오.
본 발명의 화합물이 단독의 활성 약학적 제제로서 투여될 수 있는 반면, 그들은 또한 암의 치료에 있어서 사용되는 하나 이상의 다른 제제들과 함꼐 사용될 수 있따. 암의 치료를 위한 본 발명의 화합물과 함께 유용한 대표적인 제제들은 예를 들어, 이리노테칸(irinotecan), 토포테칸(topotecan), 젬시타빈(gemcitabine), 글리벡(gleevec), 헤르셉틴(herceptin), 5-플루오로우라실, 류코보린(leucovorin), 카르보플라틴(carboplatin), 시스플라틴(cisplatin), 텍산(taxanes), 테자시타빈(tezacitabine), 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드(vinca alkaloids), 이마티니브(imatinib), 안트라시클린(anthracyclines), 리투시마브(rituximab), 트라츄주마브(trastuzumab), 토포아이소머라제 I 억제제(topoisomerase I inhibitors), 및 다른 암 화학치료제를 포함한다.
본 발명의 화합물과 함께 이용되는 상기 화합물은 본원에서 참고로서 인용되는 문헌[Physicians' Desk Reference(PDR) 47th Edition(1993)]에서 나타내는 바와 같이 치료적 양으로 사용될 것이며, 또는 이러한 치료적으로 유용한 양은 당업자에게 공지될 것이다.
본 발명의 화합물 및 다른 항암제는 권장된 최대 임상적 투여량 또는 더 낮은 투약으로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물에서 활성 화합물의 투약 수준은 투여의 루트, 질병의 심각도 및 환자의 반응에 따라서 바람직한 치료 반응을 얻기 위해 변화할 수도 있다. 상기 조합이 분리된 조성물로서 또는 두개의 제제 모두를 함유하는 단일 투약 형태로서 투여될 수 있다. 조합으로서 투여되는 경우, 치료제는 분리된 조성물로서 제조될 수 있는데, 이것은 동일한 시간 또는 상이한 시간에 제공되거나, 또는 치료제는 단일 조성물로서 제공될 수 있다.
타목시펜과 같은 항에스트로겐제는 세포 사이클 저지의 유도를 통하여 흉부 암 성장을 억제하는데, 이는 세포 사이클 억제제 p27Kip의 작용을 필요로 한다. 최근, Ras-Raf-MAP 키나제 경로의 활성화가 p27Kip의 인산화 상태를 변경시키는데 이것은 세포 사이클을 저지함에 있어서 그것의 억제 활성이 감소되고, 이로써 항에스트로겐 내성에 도움이 됨을 나타냈다(Donovan, et al, J. Biol. Chem. 276: 40888, 2001). Donovan et al.에 의해 보고되는 바와 같이, MEK 억제제를 포함하는 처리를 통하여 MAPK 신호화의 억제가 호르몬 난치성 흉부 암 셀라인에서 및 재저장된 호르몬 민감성을 수행함에 있어서 p27의 인산화 상태를 변화시켰다. 따라서, 한 양태에서, 화학식(I)의 화합물은 흉부 및 전립선암과 같은 호르몬 의존성 암의 치료에서 사용되어 전통적인 항암제와 함께 이들 암에 있어서 통상적으로 보이는 호르몬 내성을 바꿀수도 있다.
만성 골수성 백혈병(CML)과 같은 혈액암에서, 염색체 전위는 구조적으로 활성인 BCR-AB1 티로신 키나제를 야기한다. 고통받는 환자들이 Ab1 키나제 활성의 억제의 결과로서, 소분자 티로신 키나제 억제제인 글리벡에 반응한다. 그러나, 발전된 단계의 많은 환자들은 초기에 글리벡에 반응하지만, 그 후 Ab1 키나제 도메인의 내성-수여 돌연변이로 인하여 후에 재발한다. 시험관 내 연구는 BCR-Av1이 그것의 효과를 유도하기 위한 Raf 키나제 경로를 사용함으로 보여주었다. 또한, 동일한 경로의 1 이상의 키나제를 억제하는 것은 내성-수여 돌연변이에 대한 추가적인 보호를 제공한다. 따라서, 본 발명의 다른 양태에서, 화학식(I)의 화합물은 예르 ㄹ들어, 만성 골수성 백혈병(CML)과 같은 혈액암의 치료에 있어서, 글리벡과 같은 적어도 하나의 추가적인 제제와 함꼐 사용되어 적어도 하나의 추가적인 제제에 대한 내성을 바꾸거나 예방한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 키트가 제공된다. 대표적인 키트는 화학식(I)의 화합물 및 포장 삽입물 또는 화합물의 KSP 억제성 양을 투여함으로써 세포 증식성 질병을 치료하기 위한 설명서를 포함하는 다른 표지를 포함한다.
본 발명은 실례의 방법으로 제공되고 본 발명을 제한하지 않도록 의도되는 하기 실시예에 대한 참조로서 보다 용이하게 이해될 것이다.
하기 실시예를 참고로 하여 본 발명의 화합물이 본원에서 설명되는 방법, 또는 당업계 주지된 다른 방법을 사용하여 합성되었다. 화합물은 2690 Separation Module(Mifold, Massachusetts)를 갖는 Waters Millenium 크로마토그래피 시스템을 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 특성화되었다. 분석 컬럼은 Alltima C-18 역상, 4.6 x 250 mm from Alltech(Deerfield, Illinois)였다. 기울기 용리는 전형적으로 5% 아세토니트릴/95% 물로 출발하는 단계 및 40분의 기간에 걸쳐서 100% 아세토니트릴에 대하여 진행하는 단계를 사용하였다. 모든 용매는 0.1% 트리플루오로아세트산(TFA)을 함유하였다. 화합물은 220 또는 254 nm에서 자외선(UV) 흡수에 의해 검출되었다. HPLC 용매는 Burdick and Jackson (Muskegan, Michigan), 또는 Fisher ScientifiC(Pittsburgh, Pennsylvania)로부터 입수하였다. 일부 예에서, 순도는 유리 또는 예를 들어, Baker-Flex 실리카 겔 1B2-F 유연 시트와 같은 플라스틱 뒷면의 실리카 겔 플레이트를 사용하여 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 평가되었다. TLC 결과는 자외선 광 아래 시각적으로, 또는 주지된 요오드 증기 및 기타 각종 염색 기술을 이용함으로써 용이하게 검출하였다.
질량 분광 분석을 2개의 LCMS 장치 중 하나에서 수행하였다: Waters System (Alliance HT HPLC 및 Micromass ZQ massspectrometer; 컬럼: Eclipse XDB-C18, 2.1 x 50 mm; 용매 시스템: 0.05% TFA와 함꼐 물 중 5-95%(또는 35-95%, 또는 65-95% 또는 95-95%) 아세토니트릴; 유속 0.8 mL/분; 분자량 범위 500-1500; cone Voltage 20 V; 컬럼 온도 40℃) 또는 휴렛 팩커드 시스템(Series 1100 HPLC; 컬럼: Eclipse XDB-C18, 2.1 x 50 mm; 용매 시스템: 0.05% TFA와 함꼐 물 중 1-95% 아세토니트릴; 유속 0.4 mL/분; 분자량 범위 150-850; cone Voltage 50 V; 컬럼 온도 40℃. 모든 양은 양자화 부모 이온의 것으로서 보고된다.
GCMS 분석을 휴렛 팩커드 장비(Mass Selective Detector 5973를 구비한 HP6890 시리즈 기체 크로마토그래프; 주사량:1μL; 초기 컬럼 온도: 50℃; 최종 컬럼 온도: 250℃; 경사로 시간: 20분; 기체 유속: 1mL/분; 컬럼: 5% 페닐 메틸 실옥산, 모델 제 HP 190915-443호, 디멘션: 30.0 m x 25 m x 0.25 m)상에서 수행하였다.
핵 자기 공명(NMR) 분석은 Varian 300 MHz NMR(Palo Alto, California)로 수행하였다. 분광 기준은 TMS 또는 용매의 기지의 화학적 이동이었다. 일부 화합물 샘플은 고온(예를 들어, 75℃)에서 작업수행되어 증가된 샘플 용해도를 촉진하였다.
본 화합물의 일부의 순도는 기초적 분석법에 의해 평가되었다(Desert Analytics, Tucson, Arizona).
녹는점은 Laboratory Devices Mel-Temp 장치(Holliston, Massachusetts) 상에서 결정되었다.
예비적 단리는 고속 40 크로마토그래피 시스템 및 KP-Sil, 60A(Biotage, Charlottesville, Virginia)을 이용하여, 또는 실리카겔(230-400 메시) 포장 재료를 사용하는 고속 컬럼 크로마토그래피에 의해, 또는 C-18 역상 컬럼을 사용하는 HPLC에 의해 수행하였다. 고속 40 Biotage 시스템 및 고속 컬럼 크로마토그래피를 위해 이용되는 전형적인 용매는 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트, 헥산, 아세톤, 수성 히드록시아민 및 트리에틸 아민이었다. 역상 HPLC를 위해 이용된 전형적인 용매는 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하여 변화하는 아세토니트릴 및 물의 농도였다.
하기는 실시예에서 사용된 약어이다:
AcOH : 아세트산
aq: 수성
ATP: 아데노신 트리포스페이트
9-BBN 9-보라비시클로[3.3.1]노난
Boc: tert-부톡시카르보닐
Celite 여과제
DAP 또는 Dap: 디아미노프로피오네이트
DCM: 디클로로메탄
DEAD: 디에틸 아조디카르복실레이트
DIEA: 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DME: 1,2-디메톡시에탄
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸 술폭시드
DPPA: 디페닐 포스포릴 아지드
Et3N : 트리에틸아민
EDC: N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드
EDCI: 1-(3-디메틸아미노프로필)3-에틸카르보디이미드
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH : 에탄올
Fmoc: 9-플루오레닐메톡시카르보닐
Gly-OH: 글리신
HATU: 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU: 2-(1 H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
Hex: 헥산
HOBt : 부틸 알콜
HOBT: 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피
NIS N-이오도숙신이미드
IC50 값: 측정된 활성의 500% 감소를 야기하는 억제제의 농도
iPrOH: 이소프로파놀
LC/MS: 액체 크로마토그래피/질량 분석
LRMS: 저 분해능 질량 분석
MeOH : 메탄올
NaOMe: 소디움 메톡시드
nm : 나노미터
NMP: N-메틸피롤리돈
PPA 폴리인산
PPh3 : 트리페닐 포스핀
PTFE 폴리테트라플루오로에틸렌
RP-HPLC: 역상 고압 액체 크로마토그래피
RT: 실온
sat: 포화된
TEA: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로퓨란
Thr : 트레오닌
TLC: 박층 크로마토그래피
Trt-Br: Tert-부틸 브롬화물
실시예 화합물에 대한 명명법이 Advanced Chemistry Development, Inc.로부터 이용가능한 ACD 명칭 버전 5.07 소프트웨어(2001년 11월 14일)를 사용하여 제공 되었다. 일부 화합물 및 출발 물질이 표준 IUPAC 명명법을 사용하여 칭하여졌다.
본 발명에 따른 유기 화합물이 토토머화의 현상을 보일 수도 있음이 이해되어야 한다. 이 명세서 내 화학 구조는 가능한 토토머 형태 중 하나를 나타낼 수 있으므로, 본 발명은 도시된 구조의 어떤 토토머 형태를 포함한다는 것이 이해되어야 한다.
본 발명은 본원에서 실례를 위해 상기된 구체예에 제한되지 않으나, 상기 개시의 범위 내와 같은 그것의 모든 이러한 형태를 포함한다는 것이 이해된다.
실시예 1
대표적인 피리디노[12-a]피리미딘-4-온:
N-(3-아미노프로필)(4-브로모페닐)-N-{[4-옥소-3-벤질(5-히드로피리디노[1, 2-a]피리미딘-2-일)프로필}카르복사미드의 합성
이 실시예에서, 본 발명의 대표적인 피리디노[1,2-a]피리미딘-4-온이 설명된다. 대표적인 피리디노[1,2-a]피리미딘-4-온이 하기 설명되는 바와 같이 12 단계에서 합성된다.
단계 1: 2-(클로로메틸)-5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-4-온.
Figure 112005074366960-PCT00007
15g(159.4 mmol)의 2-아미노피리딘을 약 80 g의 폴리인산과 조합시키고 120℃로 가열하여 교반하도록 하였다. 결과의 용액에 30.5 mL(223.2 mmol)의 에틸-4-클로로아세토아세테이트를 서서히 첨가하고 2시간 동안 질소하에 120℃에서 교반하 였다. 후속하여 뜨거운 반응 혼합물을 1500 mL의 얼음물에 붓고 격렬하게 교반하였다. 수성 층을 분리시키고 염화메틸렌(6X, 약 6L)로 추출하였따. 조합된 유기층을 포화 NaHCO3 및 식염수로 세척하고 MgSO4 및 활성화 탄소 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거시켜서 백색 고체로서 30.7 g(157.7 mmol, 99%)의 2-(클로로메틸)-5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다.
단계 2: 2-(클로로메틸)-3-이오도-5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-4-온.
Figure 112005074366960-PCT00008
660 mL의 아세토니트릴 중 21.9 g (112.5 mmol)의 2-(클로로메틸)-5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-4-온 및 38.9 g (168.8 mmol)의 N-이오도숙신이미드의 혼합물을 16시간 동안 질소하에 80℃에서 교반하였다. 후속하여 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키도록 허용하고 아세토니트릴을 진공에서 제거하였다. 결과의 고체를 물, 포화 Na2O3S2, 포화 NaHCO3 식염수로 세척하고 여과시켰다. 감압하에 40℃에서 밤새 건조시켜서 밝은 갈색 고체로서 29.8 g (92.9 mmol, 83%)의 2-(클로로메틸)-3-이오도-5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다.
단계 3: (3-이오도-4-옥소-5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-2-일)메틸 아세테이트.
Figure 112005074366960-PCT00009
200 mL DMF 중 20.0 g (62.4 mmol)의 2-(클로로메틸)-3-이오도-5- 히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-4-온 및 9.2 g (93.6 mmol)의 칼륨 아세테이트의 혼합물을 3시간 동안 질소하에 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰고 반응 용액에 잉여 물의 첨가는 생성물이 용액으로부터 침전하도록 초래하였다. 생성물을 여과시키고, 물(3X)로 세척하고, 40℃에서 밤새 감압하에 건조시켜서 백색 고체로서 19.4 g (56.4 mmol, 90%)의 (3-이오도-4-옥소-5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-2-일)메틸 아세테이트를 수득하였다.
단계 4: 2-(히드록시메틸)-3-이오도-5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-4-온.
Figure 112005074366960-PCT00010
300 mL 메탄올 중 16.5 g (48. 0 mmol)의 (3-이오도-4-옥소-5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-2-일)메틸 아세테이트 및 13.3 g (96.0 mmol)의 탄산칼륨의 혼합물을 3시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 잉여 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이드(3X)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 혼합시키고, MgSO4 및 활성화 탄소 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거시켜서 백색 고체로서 12 g (39.7 mmol, 83%)의 2-(히드록시메틸)-3-이오도-5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다.
단계 5: 2-(히드록시메틸)-3-벤질-5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-4-온.
30mL DMF 중 4.0 g(13.24 mmol)의 2-(히드록시메틸)-3-이오도-5- 히드로피리디노[1, 2-a]피리미딘-4-온, 1.0 g(1.32 mmol)의 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II) 디클로로메탄 부가 생성물, 및 8.4 g (39.72 mmol)의 K3P04의 혼합물을 80℃에서 가열시켰다. 결과의 용액에 40 mL(19.9 mmol)의 B-벤질-9-BBN을 적가하고 12시간 동안 질소하에 80℃에서 교반하였다. 후속하여 반응을 0℃로 냉각시키고 잉여 1N NaOH를 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서 잉여 30% H2O2를 0℃에서 혼합물에 첨가하여 상당한 가스 방출을 야기하였다. 교반을 적어도 추가적인 1시간 동안 계속하거나 또는 가스가 방출을 멈출때까지 계속하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3X)로 추출하고 포화 Na2O3S2 및 식염수로 세척하였다. 유기층을 혼합하고, MgSO4 및 활성화 탄소에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 결과의 물질을 10cm 컬럼 상에서 고속 크로마토그래피시켰다. 100% 헥산, 헥산 중 20% 에틸 아세테이트, 헥산 중 33% 에틸 아세테이트, 헥산 중 43% 에틸 아세테이트, 헥산 중 50% 에틸 아세테이트, 헥산 중 57% 에틸 아세테이트, 헥산 중 67% 에틸 아세테이트, 및 100% 에틸 아세테이트의 기울리를 이용한 용리는 연한 황색 고체로서 3.2 g(12.0 mmol, 91%)의 2-(히드록시메틸)-3-벤질-5-히드로피리디노[1,2- a]피리미딘-4-온을 수득하였다.
단계 6 : 2-카르보닐-3-벤질-5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-4-온.
Figure 112005074366960-PCT00012
40 mL 디클로로메탄 중 26.5 mL (53.0 mmol)의 옥살릴 클로라이드의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 결과의 용액에 24 mL 디클로로메탄 중 7.52 mL (105.9 mmol)의 DMSO의 용액을 첨가하고 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 후속하여 60 mL 디클로로메탄 중 4.7 g (17.65 mmol)의 2-(히드록시메틸)-3-벤질-5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-4-온의 용액을 첨가하고 결과의 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 후속하여 24.6 mL (176.5 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하고 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 후속하여 혼합물을 0℃로 가온시키고 또 다른 1시간 동안 교반하였다. 최종적으로, 혼합물을 1시간의 코스에 걸쳐서 주위 온도로 가온시켰다. 잉여물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다(3X). 혼합 유기층을 MgSO4 및 활성화 탄소 상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 제거하였다. 결과의 물질을 10cm 컬럼 상에서 고속 크로마토그래피시켰다. 100% 헥산, 헥산 중 20% 에틸 아세테이트, 헥산 중 33% 에틸 아세테이트, 헥산 중 43% 에틸 아세테이트, 헥산 중 50% 에틸 아세테이트의 기울기를 이용한 용리는 황색 고체로서 3.1 g (11.7 mmol, 67%)의 2-카르보닐-3-벤질-5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다.
단계 7: 2-(1-히드록시프로-2-페닐)-3-벤질-5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-4-온.
Figure 112005074366960-PCT00013
35 mL THF 중 2.5 g (9.5 mmol)의 2-카르보닐-3-벤질-5-히드로피리디노[1, 2-a]피리미딘-4-온의 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 결과의 용액에 11.4 mL (11.4 mmol)의 브롬화 비닐마그네슘을 적가하고 3시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(4X)로 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하여 황색 오일로서 2.95 g (10.1 mmol, 106%)의 2-(1-히드록시프로-2-페닐)-3-벤질-5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다.
단계 8 : 2-(히드록시프로필)-3-벤질-5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-4-온.
Figure 112005074366960-PCT00014
35mL의 에탄올 중 2.77 g (9.5 mmol)의 2-(l-히드록시프로-2-페닐)-3-벤질-5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-4-온 및 활성화 탄소 상의 1.4 g(50 중량%)의 팔라듐을 65℃로 가열하였다. 결과의 용액에 8.88 mL (90 mmol) 1,4-시클로헥사디엔 을 첨가하고 4일 동안 65℃에서 교반하였다. 완성과 동시에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고 용매를 진공에서 제거하여 갈색/황색 오일로서 2.56 g (8.7 mmol, 92%)의 2-(히드록시프로필)-3-벤질-5- 히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다.
단계 9: [4-옥소-3-벤질-5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-2-일]프로필 메틸-술포네이트.
Figure 112005074366960-PCT00015
20 mL의 디클로로메탄 중 2.56 g (8.7 mmol)의 2-(히드록시프로필)-3-벤질-5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-4-온 및 2.42 mL (17.4 mmol)의 트리에틸아민의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 0.81 mL (10.44 mmol)의 메탄 설포닐 클로라이드를 적가하고 결과의 용액을 주위 온도로 가온시켰다. 완성과 동시에 잉여 디클로로메탄을 반응 혼합물에 첨가하고 용액을 물, 포화 NaHCO3, 및 식염수로 세척하였다. 유기층을 MgS04상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하여 황색 오일로서 1.55 g (4.2 mmol, 48%)의 [4-옥소-3-벤질-5- 히드로피리디노[1, 2-a]피리미딘-2-일] 프로필 메틸술포네이트를 수득하였다.
단계 10: (t-부톡시)-N-[3-({[4-옥소-3-벤질(5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-2-일)] 프로필}아미노)프로필]카르복사미드.
Figure 112005074366960-PCT00016
20 mL의 DMF 중 1.55 g (4.2 mmol)의 [4-옥소-3-벤질-5-히드로피리디노[1, 2-a]피리미딘-2-일]프로필 메틸술포네이트, 4.4 g (25.2 mmol)의 (3-아미노프로필)카르밤산 tert-부틸 에스테르, 및 1.68 g (0.4 mmol)의 요오드화 칼륨의 혼합물을 30시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(4X)로 추출하였다. 혼합 유기층을 포화 NaHC03 및 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거시켰다. 결과의 물질을 10 cm 컬럼 상에서 고속 크로마토그래피 시켰다. 97% 디클로로메탄: 3% 메탄올:0.1% 암모니아를 이용한 용리는 황색 오일로서 2.82 g (6.3 mmol, 150%)의 (t-부톡시)-N-[3-({[4-옥소-3-벤즈일(5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-2-일)]프로필}아미노)프로필]카르복사미드를 수득하였다.
단계 11: (t-부톡시)-N-[3-((4-브로모페닐)-N-{[4-옥소-3-벤질(5-히드로피리디노-[1,2-a]피리미딘-2-일)]프로필}카르보닐아미노)프로필]카르복사미드.
Figure 112005074366960-PCT00017
50 mL 디클로로메탄 중 1.41 g (3.14 mmol)의 (t-부톡시)-N-[3-({[4-옥소-3-벤질(5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-2-일)]프로필}아미노)프로필]카르복사미드, 0.04g (0.314 mmol)의 4-(디메틸아미노) 피리딘, 및 1.31 mL (9.42 mmol)의 트리에틸아민의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 후속하여 40 mL의 디클로로메탄 중 2.76 g (12.56 mmol)의 4-브로모벤조일 클로라이드의 용액을 첨가하고 주위 온도로 서서히 가온시켰다. 완성과 동시에, 잉여 디클로로메탄을 반응 혼합물에 첨가하고 결과의 용액을 포화 NaHCO3 및 식염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 결과의 물질을 10 cm 컬럼 상에서 고속 크로마토그래피 시켰다. 100% 헥산, 헥산 중 20% 에틸 아세테이트, 헥산 중 33% 에틸 아세테이트, 헥산 중 43% 에틸 아세테이트, 헥산 중 50% 에틸 아세테이트, 헥산 중 57% 에틸 아세테이트, 헥산 중 67% 에틸 아세테이트, 및 100% 에틸 아세테이트의 기울기를 이용한 용리는 투명한 오일로서 0.53 g (0. 84 mmol, 27%)의 (tert-부톡시)-N-[3-((4-브로모페닐)-N-{[4-옥소-3-벤질(5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-2일)]프로필}카르보닐아미노)프로필]-카르복사미드를 수득하였다.
단계 12: N-(3-아미노프로필)(4-브로모페닐)-N-{[4-옥소-3-벤질(5-히드로피 리디노-[1, 2-a]피리미딘-2-일)]프로필}카르복사미드.
Figure 112005074366960-PCT00018
28 mL의 디클로로메탄 중 0.81 g (1.3 mmol)의 (t-부톡시)-N-[3-((4-브로모페닐)-N-{[4-옥소-3-벤질(5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-2-일)]프로필}카르보닐아미노)프로필]카르복사미드의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 결과의 용액에 1,4-디옥산 중 6.5 mL (26.0 mmol)의 염화수소를 서서히 첨가하고 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 반응의 완성과 동시에, 용매를 진공에서 제거시켜서 백색 고체로서 0.79 g(1.5 mmol, 100%)의 N-(3-아미노프로필)(4-브로모페닐)-N-{[4-옥소-3-벤질(5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-2-일)]프로필}카르복사미드를 수득하였다.
실시예 2
대표적인 피리디노[1,2-a]피리미딘-4-온의 합성:
N-(3-아미노프로필)-4-브로모-N-{1-[7-클로로-4-옥소-3-(페닐메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일l프로필}벤즈아미드
이 실시예에서, 대표적인 피리디노[1, 2-a]피리미딘-4-온의 합성이 설명된다. 대표적인 피리디노[1,2-a]피리미딘-4-온은 하기 설명되는 바와 같이 11 단계에서 합성된다.
단계 1 : 7-클로로-2-(클로로메틸)-5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-4-온.
Figure 112005074366960-PCT00019
15g(116.7 mmol)의 2-아미노-5-클로로피리딘을 약 80 g의 폴리인산과 조합시키고 120℃로 가열하고 교반하였다. 결과의 용액에 23.7 mL (175.1 mmol)의 에틸-4-클로로아세토아세테이트를 서서히 첨가하고 120℃에서 2시간 동안 질소하에 교반시켰다. 이어서 뜨거운 반응 혼합물을 1500 mL의 얼음물에 붓고 격렬하게 교반하였다. 수성층을 분리시키고 염화 메틸렌(6X, 약 6L)으로 추출하였다. 혼합 유기층을 포화 NaHCO3 및 식염수로 세척하고 MgS04 및 활성화 탄소에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거시켜서 황갈색(tan) 고체로서 21.4 g (93.4 mmol, 80%)의 7-클로로-2-(클로로메틸)-5-히드로피리디노[1, 2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다.
단계 2: 7-클로로-2-(클로로메틸)-3-이오도-5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-4-온.
Figure 112005074366960-PCT00020
250 mL의 아세토니트릴 중 10.0 g (43.7 mmol)의 7-클로로-2-(클로로메틸)-5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-4-온 및 14.8 g (65.6 mmol)의 N-이오도숙신이미드의 혼합물을 16시간 동안 질소하에서 80℃에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 아세토니트릴을 진공에서 제거하였다. 결과의 고체를 물, 포화 Na203S2, 포화 NaHCO3 식염수로 세척하고, 여과시켰다. 감압하에 40℃에서 밤새 건조시켜서 황색 고체로서 14.8 g (41.7 mmol, 95%)의 7-클로로-2-(클로로메틸)-3-이오도-5- 히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다.
단계 3: 7-클로로-2-(히드록시메틸)-3-이오도-5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-4-온.
Figure 112005074366960-PCT00021
10 g (28.2 mmol)의 7-클로로-2-(클로로메틸)-3-이오도-5-히드로피리디노[1, 2-a]피리미딘-4-온 및 100 mL의 DMSO의 혼합물을 85℃로 가열하였다. 결과의 용액에 7.1 g (84.6 mmol)의 고형 NaHCO3 및 100 mL의 H20를 첨가하고 혼합물을 48시간 동안 85℃에서 교반하였다. 반응물을 냉각시키고 과잉 H20를 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성층을 분리시키고 에틸 아세테이트(4X)로 추출하고 조합된 유기층을 포화NaHCO3 및 식염수로 세척하고, MgS04에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거시켜서 황색 고체로서 8.6 g (25.6 mmol, 91%)의 7-클로로-2-(히드록시메틸)-3-이오도-5- 히드로피리디노[1, 2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다.
단계 4: 7-클로로-2-(히드록시메틸)-3-벤질-5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-4-온.
Figure 112005074366960-PCT00022
50mL의 DMF 중 5.0 g(14.9 mmol)의 7-클로로-2-(히드록시메틸)-3-이오도-5- 히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-4-온, 1.09g (1.49 mmol)의 디클로로 [1,1'-비스 (디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가 생성물, 및 9.5 g(44.7 mmol)의 K3P04의 혼합물을 80℃로 가열하였다. 결과의 용액에 44.8 mL (22.4 mmol)의 B-벤질-9-BBN을 적가하고 6시간 동안 질소하에 80℃에서 교반하였다. 후속하여 반응물을 0℃로 냉각시키고 잉여의 1N NaOH를 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서 잉여 30% H202를 0℃에서 혼합물에 첨가하여 상당한 가스 방출을 야기시켰다. 교반은 적어도 추가적인 1시간 동안 계속하거나 또는 가스가 방출을 멈출때까지 계속하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(4X)로 추출하고 포화 Na203S2 및 식염수로 세척하였다. 유기층을 조합시키고 MgS04 및 활성화 탄소 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거시켰다. 결과의 물질을 10 cm 컬럼 상에서 고속 크로마토그래피 시켰다. 100% 헥산, 헥산 중 20% 에틸 아세테이트, 헥산 중 33% 에틸 아세테이트, 헥산 중 43% 에틸 아세테이트, 헥산 중 50% 에틸 아세테이트, 헥산 중 57% 에틸 아세테이트, 헥산 중 67% 에틸 아세테이트, 및 100% 에틸 아세테이트의 기울기를 이용한 용리는 연한 황색 고체로서 1.38 g (4.6 mmol,31%)의 7-클로로-2-(히드록시메틸)-3-벤질-5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다.
단계 5 : 2-카르보닐-7-클로로-3-벤질-5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-4-온.
Figure 112005074366960-PCT00023
13.8 mL 디클로로메탄 중 6.9 mL(13.8 mmol)의 옥살릴 클로라이드를 -78℃로 냉각시켰다. 결과의 용액에 6.12mL 디클로로메탄 중 1.95 mL (27.54 mmol)의 DMSO의 용액을 첨가하고 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 후속하여 2 mL 디클로로메탄 중 1.38 g (4.59 mmol)의 7-클로로-2-(히드록시메틸)-3-벤질-5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-4-온의 용액을 첨가하고 결과의 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 이어서 6.41 mL (45.9 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하고 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 후속하여 혼합물을 0℃로 가온시키고 또 다른 1 시간 동안 교반하였다. 최종적으로, 혼합물을 1시간의 경로에 걸쳐서 주위 온도로 가온시켰다. 잉여의 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 추출시켰다(3X). 혼합된 유기층을 MgS04 및 활성화 탄소 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거시켰다. 결과의 물질을 10cm 컬럼 상에서 고속 크로마토그래피 시켰다. 100% 헥산, 헥산 중 20% 에틸 아세테이트, 헥산 중 33% 에틸 아세테이트, 헥산 중 43% 에틸 아세테이트, 헥산 중 50% 에틸 아세테이트, 100% 에틸 아세테이트의 기울기를 이용한 용리는 황색 고체로서 1.06 g (3.6 mmol, 78%)의 2-카르보닐-7-클로로-3-벤질-5- 히드로피리디노[1, 2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다.
단계 6: 7-클로로-2-(1-히드록시프로-2-페닐)-3-벤질-5-히드로피리디노[1, 2-a]피리미딘-4-온.
Figure 112005074366960-PCT00024
2 mL THF 중 0.1 g(0.34 mmol)의 2-카르보닐-7-클로로-3-벤질-5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-4-온의 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 결과의 용액에 0.41 mL (0.41 mmol)의 브롬화 비닐마그네슘을 적가하고 3시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 H4Cl로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(3X)로 추출하였다. 조합된 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하여 황색 오일로서 0.11 g (0.34 mmol, 100%)의 7-클로로-2-(1-히드록시프로-2-페닐)-3-벤질-5-히드로피리디노[1, 2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다.
단계 7 :7-클로로-2-(히드록시프로필)-3-벤질-5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-4-온.
Figure 112005074366960-PCT00025
5 mL의 에탄올 중 0.11 g (0.34 mmol)의 7-클로로-2-(1-히드록시프로-2-페닐)-3-벤질- 5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-4-온 및 활성화 탄소 상의 0.05 g (50 중량%)의 팔라듐의 혼합물을 65℃로 가열하였다. 결과의 용액에 0.64 mL (6.8 mmol) 1,4-시클로헥사디엔을 첨가하고 4시간 동안 65℃에서 교반하였다. 완성과 동시에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 결과의 물질을 5cm 컬럼 상에서 고속 크로마토그래피 시켰다. 100% 헥산, 섹산 중 20% 에틸 아세테이트, 헥산 중 50% 에틸 아세테이트, 100% 에틸 아세테이트의 기울기를 이용한 용리는 갈색 고체로서 7-클로로-2-(히드록시프로필)-3-벤질-5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다.
단계 8: [7-클로로-4-옥소-3-벤질-5-히드로피리디노[1, 2-a]피리미딘-2-일] 프로필 메틸술포네이트.
Figure 112005074366960-PCT00026
2 mL의 디클로로메탄 중 0.024 g (0.07 mmol)의 7-클로로-2-(히드록시프로필)-3-벤질-5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-4-온 및 0.02 mL (0.14 mmol)의 트리에틸아민의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 0.007 mL (0.084 mmol)의 메탄 설포닐 클로라이드를 적가하고 결과의 용액을 주위 온도로 가온시켰다. 완성과 동시에, 잉여 디클로로메탄을 반응 혼합물에 첨가하고 용액을 H20, 포화 NaHC03, 및 식염수로 세척하였다. 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하여 갈색 오일로서 0.043 g (0.11 mmol, 151%)의 [7-클로로-4-옥소-3-벤질-5-히드로피 리디노[1, 2-a]피리미딘-2-일] 프로필 메틸술포네이트를 수득하였다.
단계 9 : (t-부톡시)-N-[3-({[7-클로로-4-옥소-3-벤질(5-히드로피리디노[1, 2-a]피리미딘-2-일)]프로필}아미노)프로필]카르복사미드.
Figure 112005074366960-PCT00027
2 mL의 DMF 중 0.043 g (0.11 mmol)의 [7-클로로-4-옥소-3-벤질-5-히드로피리디노[1, 2-a]피리미딘-2-일] 프로필 메틸술포네이트, 0.17 g (1.0 mmol)의 (3-아미노-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 및 0.01 g (0.06 mmol)의 요오드화 칼륨의 혼합물을 30시간 동안 60℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 H2O로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(4X)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 NaHCO3 및 식염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시켰으며, 용매를 진공에서 제거하였다. 결과의 물질을 5 cm 컬럼 상에서 고속 크로마토그래피 시켰따. 97% 디클로로메탄: 3% 메탄올:0.1% 암모니아를 이용한 용리는 미정제 갈색 오일로서 0.223 g (0.46 mmol, 418%)의 (t-부톡시)-N-[3-({[7-클로로-4-옥소-3-벤질(5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-2-일)]프로필}-아미노) 프로필]카르복사미드를 수득하였다.
단계 10: (t-부톡시)-N-[3-((4-브로모페닐)-N-{[7-클로로-4-옥소-3-벤질(5- 히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-2-일)]프로필}카르보닐아미노)프로필]카르복사미드.
Figure 112005074366960-PCT00028
5.5 mL 디클로로메탄 중 0.112 g (0.23 mmol)의(t-부톡시)-N-[3-({[7-클로로-4-옥소-3-벤질(5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-2-일)]프로필}아미노)프로필]카르복사미드, 0.003 g (0.023 mmol)의 4-(디메틸아미노) 피리딘, 및 0.1 mL (0.69 mmol)의 트리에틸아민의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 후속하여 3.0 mL의 디클로로메탄 중 0.26 g (1.2 mmol)의 4-브로모벤조일 클로라이드를 첨가하고 주위 온도로 서서히 가온시켰다. 완성과 동시에, 잉여 디클로로메탄을 반응 혼합물에 첨가하고 결과의 용액을 포화 NaHC03 및 식염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 결과의 물질을 5 cm 컬럼 상에서 고속 크로마토그래피 시켰다. 100% 헥산, 헥산 중 20% 에틸 아세테이트, 헥산 중 50% 에틸 아세테이트, 100% 에틸 아세테이트의 기울기를 이용한 용리는 투명한 오일로서 0.0063 g (0.009 mmol, 4%)의 (t-부톡시)-N-[3-((4-브로모페닐)-N-{[7-클로로-4-옥소-3-벤질(5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-2-일)]프로필}카르보닐아미노)프로필]카르복사미드를 수득하였다.
단계 11: N-(3-아미노프로필)-4-브로모-N-{1-[7-클로로-4-옥소-3-(페닐메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일]프로필}벤즈아미드.
Figure 112005074366960-PCT00029
0.5 mL의 디클로로메탄 및 0.05 mL의 TFA 중 0.0063 g (0.009 mmol)의 (t-부톡시)-N-[3-((4-브로모페닐)-N-{[7-클로로-4-옥소-3-벤질(5-히드로피리디노[1,2-a]피리미딘-2-일)]프로필}카르보닐아미노)-프로필]카르복사미드 10의 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 진탕시켰다. 완성과 동시에, 용매를 진공에서 제거하여 고형 백색 TFA 염으로서 0.0075 g (0.01 mmol, 110%)의 N-(3-아미노프로필)-4-브로모-n-{1-[7-클로로-4-옥소-3-(페닐메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일]프로필}벤즈아미드를 수득하였다.
실시예 3
대표적인 피리디노[1,2-a]피리미딘-4-온 화합물
Figure 112005074366960-PCT00030
Figure 112005074366960-PCT00031
Figure 112005074366960-PCT00032
Figure 112005074366960-PCT00033
Figure 112005074366960-PCT00034
Figure 112005074366960-PCT00035
Figure 112005074366960-PCT00036
Figure 112005074366960-PCT00037
Figure 112005074366960-PCT00038
Figure 112005074366960-PCT00039
Figure 112005074366960-PCT00040
Figure 112005074366960-PCT00041
Figure 112005074366960-PCT00042
Figure 112005074366960-PCT00043
Figure 112005074366960-PCT00044
실시예 4에서 설명되는 과정을 사용하여, 표 1의 특정 화합물은 약 25μM 이하의 IC50에서 KSP 억제 활성을 가짐을 보였다. 일부 화합물들은 약 1μM 이하의 IC50을 가지며, 특정한 기타 화합물들은 100nM 이하의 IC50을 갖는다.
실시예 4
KSP 활성을 결정하기 위한 분석
이 실시예에서, KSP 활성을 결정하기 위한 대표적인 시험관 내 분석이 설명된다.
소 뇌로부터의 정제된 미세관을 Cytoskeleton Inc.로부터 구매하였다. 사람 KSP(KSP,KNSL1)의 모터 도메인을 클로닝하고 95% 이상의 순도로 정제하였다. Biomol Green을 Affinity Research Products Ltd.로부터 구매하였다.
미세관 및 KSP 모터 단백질을 분석 버퍼(20 mM Tris-HCl, pH 7.5, 1 mM MgCl2, 10 mM DTT 및 0.25mg/mL BSA)에서 희석하여 미세관에 대하여 35 ug/mL 및 KSP에 대하여 45 nM의 농도로 하였다. 이이서 미세관/KSP 혼합물을 37℃에서 10분 동안 사전-배양하여 미세관에 대한 KSP의 결합을 촉진시켰다. 또한 ATP를 동일한 분석 버퍼에서 300 uM의 농도로 희석시켰다. 각각의 웰의 테스트 플레이트에(384 웰 플레이트) DMSO 중 1.25 uL의 화합물 또는, DMSO 단독, 25 uL의 ATP 용액을 함유하였다. 반응을 시작하기 위해, 25 uL의 미세관/KSP 용액을 ATP/화합물 혼합물에 첨가하였다. 플레이트를 1시간 동안 실온에서 배양시켰다. 배양 기간의 마지막에, 65 uL의 Biomol Green을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 5-10분 동안 배양한 후 630 nM의 흡광도에서 측정하였다. biomol Green 시약은 무기 인산염의 방출을 검출하는 말라카이트 그린 기재의 염료이다. 전개된 색 신호를 Victor II 판독기를 사용하여 읽었다. 50% 억제(IC50)에 대한 각 화합물의 농도를 Excel에 대한 XLFit 또는 GraphPad Software In.에 의한 Prism 데이타 분석 소프트웨어를 사용하여 비선형 회귀에 의해 계산하였다.
본 발명의 바람직한 구체예가 예시되고 설명되는 동안, 그것은 각종 변화가 본원에서 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음이 이해될 것이다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 입체 이성질체, 호변체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 그것의 프로드러그.
    Figure 112005074366960-PCT00045
    [상기식에서
    R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고
    (1) 수소,
    (2) 치환 또는 비치환 알킬,
    (3) 치환 또는 비치환 알케닐,
    (4) 치환 또는 비치환 알키닐,
    (5) 치환 또는 비치환 아릴,
    (6) 치환 또는 비치환 헤테로아릴,
    (7) 치환 또는 비치환 헤테로시클릴,
    (8) 치환 또는 비치환 알킬설포닐, 및
    (9) 치환 또는 비치환 아릴설포닐;
    R2 및 R3는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며
    (1) 수소,
    (2) 치환 또는 비치환 알킬,
    (3) 치환 또는 비치환 알케닐,
    (4) 치환 또는 비치환 알키닐,
    (5) 치환 또는 비치환 아릴,
    (6) 치환 또는 비치환 헤테로아릴,
    (7) 치환 또는 비치환 헤테로시클릴,
    (8) 치환 또는 비치환 알킬설포닐, 및
    (9) 치환 또는 비치환 아릴설포닐,
    (10) 시아노,
    (11) COR10
    (12) CO2R10,
    (13) CONR11R12,
    (14) S(O)mR10, 및
    (15) SO2NR11R12; 또는
    R2 및 R3는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 3- 내지 7-원 탄소환 또는 헤테로환 고리를 형성하며;
    R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고
    (1) 수소,
    (2) 치환 또는 비치환 알킬,
    (3) 치환 또는 비치환 알케닐,
    (4) 치환 또는 비치환 알키닐,
    (5) 치환 또는 비치환 아릴,
    (6) 치환 또는 비치환 헤테로아릴,
    (7) 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 및
    (8) L-R13, L은 하나 이상의 메틸렌 기를 포함하는 C1-C10 포화 또는 불포화 분지 또는 비분지형 탄소 사슬이며, 하나 이상의 메틸렌 기는 O, N, 또는 S에 의해 선택적으로 독립적으로 치환되며; L은 하나 또는 둘의 옥소 기 및 하나 이상의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 하나 이상의 C1-C10 분지 또는 비분지형 알킬로 선택적으로 치환되며;
    R5는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고
    (1) 수소,
    (2) 치환 또는 비치환 알킬,
    (3) 치환 또는 비치환 알케닐,
    (4) 치환 또는 비치환 알키닐,
    (5) 치환 또는 비치환 아릴,
    (6) 치환 또는 비치환 헤테로아릴,
    (7) 치환 또는 비치환 헤테로시클릴,
    (8) COR10,
    (9) CO2R10,
    (10) CONR11R12,
    (11) S(O)mR10, 및
    (12) SO2NR11R12;
    R6, R7, R8, 및 R9는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) 니트로,
    (4) 시아노,
    (5) 히드록시,
    (6) 치환 또는 비치환 알콕시,
    (7) 치환 또는 비치환 메틸렌디옥시,
    (8) 치환 또는 비치환 아미노,
    (9) 치환 또는 비치환 알킬,
    (10) 치환 또는 비치환 알케닐,
    (11) 치환 또는 비치환 알키닐,
    (12) 치환 또는 비치환 아릴,
    (13) 치환 또는 비치환 헤테로아릴,
    (14) 치환 또는 비치환 알킬설포닐, 및
    (15) 치환 또는 비치환 아릴설포닐;
    R10, R11, 및 R12는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고
    (1) 수소,
    (2) 치환 또는 비치환 알킬,
    (3) 치환 또는 비치환 알케닐,
    (4) 치환 또는 비치환 알키닐,
    (5) 치환 또는 비치환 아릴,
    (6) 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 및
    (7) 치환 또는 비치환 헤테로시클릴; 또는
    R11 및 R12는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 3- 내지 7-원 헤테로환 고리를 형성하며;
    R13은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고
    (1) 치환 또는 비치환 아미노,
    (2) 치환 또는 비치환 아릴,
    (3) 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 및
    (4) 치환 또는 비치환 헤테로시클릴; 및
    m=0, 1, 또는 2임].
  2. 제 1 항에 있어서, 치환 알킬은 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 또는 술폰아미노알킬을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1은 아릴알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R1은 벤질인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R2는 수소이고 R3는 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, 알킬은 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서, 알케닐은 2-프로페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 5 항에 있어서, 아릴은 페닐, 티에닐, 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, R4는 L-R13인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, L은 C1-C10 포화 또는 불포화 분지 또는 비분지형 탄소 사슬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 9 항에 있어서, R13은 아미노, 시클로알킬, 아릴, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 9 항에 있어서, L-R13은 치환 또는 비치환 아미노알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 9 항에 있어서, L-R13은 아미노프로필인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, R5는 COR10인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서, R10은 치환 또는 비치환 아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 14 항에 있어서, R10은 치환 페닐 또는 치환 피리딜인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서, 치환 페닐은 알킬- 또는 할로-치환 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서, R6, R7, R8, 및 R9는 수소, 알킬, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    N-[1-(3-벤질-8-메틸-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일)프로필]-4-브로모-N-[3-(디메틸아미노)프로필] 벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 에틸]- 4-브로모벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 에틸]-4-메틸벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일)(시클로프로필)메틸]-4-브로모벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]-4-tert-부틸벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    4-(아세틸아미노)-N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2- a]피리미딘-2-일)프로필]벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]-4-에톡시벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]-2,6-디클로로벤즈아미드;N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일)프로필]벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]-4-메틸벤젠술폰아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]-2, 4-디플루오로벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]이소니코틴아미드;N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]-3-클로로이소니코틴아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]-5-메틸피라진-2-카르복사미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]피라진-2-카르복사미드;
    N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일)프로필]-4-메틸-N-[4-(메틸아미노)부틸]벤즈아미드;
    2-(2-아미노에톡시)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]-N,4-디메틸벤즈아미드;
    2-(3-아미노프로폭시)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]-N,4-디메틸벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]티오펜-2-카르복사미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일)프로필]-2-푸라미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일)프로필]-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]피리딘-2-카르복사미드; 및
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]퀴녹살린-6-카르복사미드.
  20. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-8-메틸-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일)프로필]-4-브로모벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-8-메틸-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]-4-메틸벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]-4-클로로벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]-4-플루오로벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일)프로필]-4-시아노벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]-4-메톡시벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]-2-클로로벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]-3-클로로벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]-3,5-디클로로벤즈아미드;
    2-{1-[(3-아미노프로필)(4-메틸벤즈일)아미노]프로필}-3-벤질-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]-3,4-디플루오로벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]-3-플루오로벤즈아미드;
    N-[2-(아미노메틸)프로-2-페닐]-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2- a]피리미딘-2-일)부틸]-4-메틸벤즈아미드;
    N-[2-(아미노메틸)프로-2-페닐]-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일)부-3-테닐]-4-메틸벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]-2, 4-디메톡시벤즈아미드;
    N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일)프로필]-4-메틸-N-(피페리딘-3-일메틸)벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일)프로필]-2-메톡시벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]-3,4-디메톡시벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]-2-클로로-4-플루오로벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]-6-메톡시니코틴아미드;
    N-(아제티딘-3-일메틸)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일)프로필]-4-메틸벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]-2-나프타미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일)프로필]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일)프로필]-3-클로로-1-벤조티오펜-2-카르복사미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) -2-메틸프로필]-2,3-디클로로벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) -2-메틸프로필]-3,5-디클로로벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]니코틴아미드; 및
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일)프 로필]-4-(디메틸아미노) 벤즈아미드.
  21. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]-4-브로모벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]-4-메틸벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-7-클로로-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일)프로필]-4-브로모벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-7-클로로-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일)프로필]-4-메틸벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]-4-에틸벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]-3,4-디클로로벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]-2,4-디클로로벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]-2,3-디클로로벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 부틸]-4-메틸벤즈아미드;
    N-(4-아미노부틸)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일)프로필]-4-메틸벤즈아미드;
    N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일)프로필]-4-메틸벤즈아미드;
    N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]-4-메틸-N-(2- 피페리딘-2-일에틸)벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 부테-3-닐]-4-메틸벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) -2-메틸프로필]-4-메틸벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일)-2-메틸프로필]-4-클로로벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일)(시클로프로필)메틸]-4-메틸벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일)(시클로프로필)메틸]-4-클로로벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]-6-클로로니코틴아미드;
    N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일)프로필]-4-메틸-N-(피롤리딘-3-일메틸)벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일)(페닐)메틸]-4-클로로벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일)(티에-2-닐)메틸]-4-메틸벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일)(티에-2-닐)메틸]-4-클로로벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일)(피리딘-2-일)메틸]-4-메틸벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일)(피리딘-2-일)메틸]-4-클로로벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일)(페닐) 메틸]-4-메틸벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) -2-메틸프로필]-6-클로로니코틴아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) -2-메틸프로필]-3,4-디클로로벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) 프로필]-2, 2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) -2-메틸프로필]-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) -2- 메틸프로필]-2-클로로-4-메틸벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일) -2- 메틸프로필]-3-클로로-4-메틸벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-{1-[3-(3-클로로벤즈일)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일]-2-메틸프로필}-4-메틸벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-8-메틸-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일)-2-메틸프로필]-3,4-디메틸벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-4-메틸-N-{2-메틸-1-[3-(3-메틸벤즈일)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일]프로필}벤즈아미드;
    N-(3-아미노프로필)-3-플루오로-4-메틸-N-{2-메틸-1-[3-(3-메틸벤즈일)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일]프로필}벤즈아미드;
    N-[3-(벤즈일아미노)프로필]-N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤즈아미드; 및
    N-[1-(3-벤질-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일)-2-메틸프로필]-N-{3-[(시클로헥실메틸)아미노]프로필}-4-메틸벤즈아미드.
  22. 약학적으로 허용가능한 담체 및 사람 또는 동물 환자에 투여되는 경우 사람 또는 동물 환자의 KSP 활성을 억제하기에 효과적인 양의 화학식 1의 화합물을 포함하는 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서, 암의 치료를 위한 적어도 하나의 추가적 제제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서, 암의 치료를 위한 적어도 하나의 추가적 제제는 이리노테칸(irinotecan), 토포테칸(topotecan), 젬시타빈(gemcitabine), 이마티니브(imatinib), 트라츄주마브(trastuzumab), 5-플루오로우라실, 류코보린(leucovorin), 카르보플라틴(carboplatin), 시스플라틴(cisplatin), 도세타셀(docetaxel), 파슬리타셀(paclitaxel), 테자시타빈(tezacitabine), 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드(vinca alkaloids), 안트라시클린(anthracyclines), 리투시마브(rituximab), 및 트라츄주마브(trastuzumab)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제 1 항의 화합물의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 사람 또는 동물 환 자에 투여하는 것을 포함하는 KSP 단백질 활성의 조절에 의하여 상태를 치료하는 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 화합물은 세포 증식 분석에서 약 25μM 이하의 IC50 값을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 25 항에 있어서, 상태는 암인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 사람 또는 동물 환자에서 KSP 활성을 억제하기에 효과적인 제 1 항의 화합물의 소정량을 포함하는 조성물을 사람 또는 동물 환자에 투여하는 것을 포함하는, 사람 또는 동물 환자의 KSP 활성을 억제하기 위한 방법.
  29. 사람 또는 동물 환자에서 KSP 활성을 억제하기에 효과적인 제 1 항의 화합물의 소정량을 포함하는 조성물을 사람 또는 동물 환자에 투여하는 것을 포함하는, 사람 또는 동물 환자의 암 질환을 치료하는 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 암을 치료하기 위한 적어도 하나의 추가적인 제제를 사람 또는 동물에 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 30 항에 있어서, 암을 치료하기 위한 적어도 하나의 추가적인 제제는 이리노테칸, 토포테칸, 젬시타빈, 글리벡, 헤르셉틴, 5-플루오로우라실, 류코보린, 카르보플라틴, 시스플라틴, 텍산(taxanes), 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 이마티니브, 안트라시클린, 리투시마브, 또는 트라츄주마브로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 1 항에 있어서, 암의 치료에서 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 암의 치료를 위한 약제의 제조에서 제 1 항의 화합물의 사용.
  34. 제 1 항의 화합물 및 KSP 억제량의 화합물을 투여함에 의하여 세포 증식성 질병을 치료하기 위한 설명서를 포함하는 포장 삽입물 또는 기타 라벨을 포함하는 키트.
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