JP2008536867A - 増殖疾患を処置する際に有用なhsp90インヒビターとしての2−アミノ−キナゾリン−5−オン - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国特許法第119条第(e)項のもとで、2005年4月14日に出願された、同時係属中の米国仮特許出願番号60/671,662に対する利益を主張する。この仮出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本発明は、新しい2−アミノ−キナゾリン−5−オン化合物、それらの立体異性体、互変異性体、その薬学的に受容可能な塩、およびプロドラッグ;2−アミノ−キナゾリン−5−オン化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する組成物;および細胞増殖病の予防および治療における単独の、または少なくとも1つのさらなる治療剤と組み合わせた化合物および組成物の使用に関する。
熱ショックまたはストレスは、熱−ショック蛋白質(HSP)として通常知られている高度に保存されたシャペロン蛋白質のいくつかのクラスの細胞生産を劇的に増加させる。HSP60、HSP70、HSP90ファミリーのメンバーを含めたこれらのシャペロンは、適当なクライアント蛋白質(例えば、その活性および安定性のためにシャペロンとの相互作用を必要とする蛋白質)の折り畳みを容易にし/確実とし、非特異的凝集を妨げ、そして活性な蛋白質立体配座を維持するATP−依存性分子である。
本発明の1つの態様において、新しい2−アミノ−キナゾリン−5−オン化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、およびそれらのプロドラッグが提供される。2−アミノ−キナゾリン−5−オン化合物、薬学的に受容可能な塩、およびプロドラッグはHSP90阻害剤であって、細胞増殖病を治療するにおいて有用である。
nは0または1であり;
nが1である場合、XはCであり、Yは、各位置において、CQ1およびNから独立して選択され、ZはCR2およびNから選択され、そして
nが0である場合、XはCまたはNであり、Yは、各位置において、CQ1、N、NQ2、O、およびSから独立して選択され;
各Q1は、独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、
(4)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルケニル、
(5)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルキニル、
(6)置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、
(7)置換されたまたは置換されていないC5−C7シクロアルケニル、
(8)置換されたまたは置換されていないアリール、
(9)置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、
(10)置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、
(11)置換されたまたは置換されていないアミノ、
(12)―OR3、―SR3、または−N(R3)2、
(13)―C(O)R3、−CO2R3、−C(O)N(R3)2、−S(O)R3、−SO2R3、または−SO2N(R3)2、
(14)―OC(O)R3、−N(R3)C(O)R3、または−N(R3)SO2R3、
(15)―CN、および
(16)―NO2
よりなる群から選択され;
各Q2は独立して、
(1)水素、
(2)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、
(3)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルケニル、
(4)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルキニル、
(5)置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、
(6)置換されたまたは置換されていないC5−C7シクロアルケニル、
(7)置換されたまたは置換されていないアリール、
(8)置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、および
(9)置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル
よりなる群から選択され;
R1は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)C1−C6アルコキシ、
(5)チオール、
(6)C1−C6アルキルチオール、
(7)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、
(8)アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはアラルキルアミノ、
(9)置換されたまたは置換されていないアリール、
(10)置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、および
(11)置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル
よりなる群から選択され;
R2は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、および
(4)−OR3、−SR3、または−N(R3)2
よりなる群から選択され;
R4およびR5は、独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、
(4)−OR3、−SR3、または−N(R3)2、および
(5)−OC(O)R3、−N(R3)C(O)R3、または−N(R3)SO2R3
よりなる群から選択され;
各R3は、独立して、
(1)水素、
(2)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、
(3)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルケニル、
(4)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルキニル、
(5)置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、
(6)置換されたまたは置換されていないC5−C7シクロアルケニル、
(7)置換されたまたは置換されていないアリール、
(8)置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、
(9)置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、および
(10)置換されたまたは置換されていないアミノ
よりなる群から選択され;
但し、R1がメチルであって、R4およびR5が水素である場合、X、Y、Z、およびnは、一緒になって、置換されていないフェニルまたはフラン−2−イル環を形成せず、そして
但し、R1、R4、およびR5が水素である場合、X、Y、Z、およびnは、一緒になって、フラン−2−イル、チエン−2−イル、またはフェニル環を形成せず、該環はC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシルおよびハロよりなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていないか置換されている]
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩、またはプロドラッグを有する。
nは0または1であり;
nが1である場合、XはCであり、Yは、各位置において、CQ1およびNから独立して選択され、ZはCR2およびNから選択され、そして
nが0である場合、XはCまたはNであり、Yは、各位置において、CQ1、N、NQ2、O、およびSから独立して選択され;
各Q1は、独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、
(4)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルケニル、
(5)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルキニル、
(6)置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、
(7)置換されたまたは置換されていないC5−C7シクロアルケニル、
(8)置換されたまたは置換されていないアリール、
(9)置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、
(10)置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、
(11)置換されたまたは置換されていないアミノ、
(12)−OR3、−SR3、または−N(R3)2、
(13)−C(O)R3、−CO2R3、−C(O)N(R3)2、−S(O)R3、−SO2R3、または−SO2N(R3)2、
(14)−OC(O)R3、−N(R3)C(O)R3、または−N(R3)SO2R3、
(15)−CN、および
(16)−NO2
よりなる群から選択され;
各Q2は独立して、
(1)水素、
(2)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、
(3)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルケニル、
(4)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルキニル、
(5)置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、
(6)置換されたまたは置換されていないC5−C7シクロアルケニル、
(7)置換されたまたは置換されていないアリール、
(8)置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、および
(9)置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル
よりなる群から選択され;
R1は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)C1−C6アルコキシ、
(5)チオール、
(6)C1−C6アルキルチオール、
(7)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、
(8)アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはアラルキルアミノ、
(9)置換されたまたは置換されていないアリール、
(10)置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、および
(11)置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル
よりなる群から選択され;
R2は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、および
(4)−OR3、−SR3、または−N(R3)2
よりなる群から選択され;
R4およびR5は、独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、
(4)−OR3、−SR3、または−N(R3)2、および
(5)−OC(O)R3、−N(R3)C(O)R3、または−N(R3)SO2R3
よりなる群から選択され;
各R3は、独立して、
(1)水素、
(2)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、
(3)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルケニル、
(4)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルキニル、
(5)置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、
(6)置換されたまたは置換されていないC5−C7シクロアルケニル、
(7)置換されたまたは置換されていないアリール、
(8)置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、
(9)置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、および
(10)置換されたまたは置換されていないアミノ
よりなる群から選択される]
を有する化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩、またはプロドラッグを含む。
本発明の1つの態様において、新しい2−アミノ−キナゾリン−5−オン化合物、それらの立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩、およびそのプロドラッグが提供される。該2−アミノ−キナゾリン−5−オン化合物、薬学的に受容可能な塩、およびプロドラッグはHSP90阻害剤であって、細胞増殖病を治療するのに有用である。
nは0または1であり;
nが1である場合、XはCであり、Yは、各位置において、CQ1およびNから独立して選択され、ZはCR2およびNから選択され、そして
nが0である場合、XはCまたはNであり、Yは、各位置において、CQ1、N、NQ2、O、およびSから独立して選択され;
各Q1は、独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、
(4)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルケニル、
(5)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルキニル、
(6)置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、
(7)置換されたまたは置換されていないC5−C7シクロアルケニル、
(8)置換されたまたは置換されていないアリール、
(9)置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、
(10)置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、
(11)置換されたまたは置換されていないアミノ、
(12)−OR3、−SR3、または−N(R3)2、
(13)−C(O)R3、−CO2R3、−C(O)N(R3)2、−S(O)R3、−SO2R3、または−SO2N(R3)2、
(14)−OC(O)R3、−N(R3)C(O)R3、または−N(R3)SO2R3、
(15)−CN、および
(16)−NO2
よりなる群から選択され;
各Q2は独立して、
(1)水素、
(2)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、
(3)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルケニル、
(4)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルキニル、
(5)置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、
(6)置換されたまたは置換されていないC5−C7シクロアルケニル、
(7)置換されたまたは置換されていないアリール、
(8)置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、および
(9)置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル
よりなる群から選択され;
R1は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)C1−C6アルコキシ、
(5)チオール、
(6)C1−C6アルキルチオール、
(7)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、
(8)アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはアラルキルアミノ、
(9)置換されたまたは置換されていないアリール、
(10)置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、および
(11)置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル
よりなる群から選択され;
R2は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、および
(4)−OR3、−SR3、または−N(R3)2
よりなる群から選択され;
R4およびR5は、独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、
(4)−OR3、−SR3、または−N(R3)2、および
(5)−OC(O)R3、−N(R3)C(O)R3、または−N(R3)SO2R3
よりなる群から選択され;
各R3は、独立して、
(1)水素、
(2)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、
(3)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルケニル、
(4)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルキニル、
(5)置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、
(6)置換されたまたは置換されていないC5−C7シクロアルケニル、
(7)置換されたまたは置換されていないアリール、
(8)置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、
(9)置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、および
(10)置換されたまたは置換されていないアミノ
よりなる群から選択され;
但し、R1がメチルであって、R4およびR5が水素である場合、X、Y、Z、およびnは、一緒になって、置換されていないフェニルまたはフラン−2−イル環を形成せず、そして
但し、R1、R4、およびR5が水素である場合、X、Y、Z、およびnは、一緒になって、フラン−2−イル、チエン−2−イル、またはフェニル環を形成せず、該環はC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシルおよびハロよりなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていないか置換されている]
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩、またはプロドラッグを有する。
R6は、
(1)置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、
(2)置換されたまたは置換されていないC5−C7シクロアルケニル、
(3)置換されたまたは置換されていないアリール、
(4)置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、および
(5)置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル
よりなる群から選択され;
R7およびR8は、独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、
(4)−OR3、−SR3、または−N(R3)2
であり、そして
Q1、R1、R3、R4およびR5は式(I)で既に定義した通りである]
を有する。
nは0または1であり、
nが1である場合、XはCであり、Yは、各位置において、CQ1およびNから独立して選択され、そしてZはCR2およびNから選択され、そして
nが0である場合、XはCまたはNであり、Yは、各位置において、CQ1、N、NQ2、O、およびSから独立して選択され;
Q1は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、
(4)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルケニル、
(5)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルキニル、
(6)置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、
(7)置換されたまたは置換されていないC5−C7シクロアルケニル、
(8)置換されたまたは置換されていないアリール、
(9)置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、
(10)置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、
(11)置換されたまたは置換されていないアミノ、
(12)−OR3、−SR3、または−N(R3)2、
(13)−C(O)R3、−CO2R3、−C(O)N(R3)2、−S(O)R3、−SO2R3、または−SO2N(R3)2、
(14)−OC(O)R3、−N(R3)C(O)R3、または−N(R3)SO2R3、
(15)−CN、および
(16)−NO2
よりなる群から選択され;
Q2は
(1)水素、
(3)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、
(4)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルケニル、
(5)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルキニル、
(6)置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、
(7)置換されたまたは置換されていないC5−C7シクロアルケニル、
(8)置換されたまたは置換されていないアリール、
(9)置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、および
(10)置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル
よりなる群から選択され、
R2は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)置換されたまたは置換されていないC1−C3アルキル、および
(4)ハロ置換されたまたは置換されていない―OCH3、−SCH3、または−NHCH3
よりなる群から選択され、そして
R3は、各位置において、
(1)水素、
(2)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、
(3)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルケニル、
(4)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルキニル、
(5)置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、
(6)置換されたまたは置換されていないC5−C7シクロアルケニル、
(7)置換されたまたは置換されていないアリール、
(8)置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、
(9)置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、および
(10)置換されたまたは置換されていないアミノ
よりなる群から独立して選択され、
但し、nが1であり、XがCであり、YがCQ1であって、ZがCR2である場合、Q1およびR2は水素ではなく、
但し、nが0である場合、XはCであって、Xに隣接するYはOではなく、
さらに、但し、合計分子量は750ダルトンを超えない]
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩、またはプロドラッグを有する。
nは0または1であり;
nが1である場合、XはCであり、Yは、各位置において、CQ1およびNから選択され、ZはCR2およびNから独立して選択され、そして
nが0である場合、XはCまたはNであり、Yは、各位置において、CQ1、N、NQ2、O、およびSから独立して選択され;
各Q1は、独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、
(4)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルケニル、
(5)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルキニル、
(6)置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、
(7)置換されたまたは置換されていないC5−C7シクロアルケニル、
(8)置換されたまたは置換されていないアリール、
(9)置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、
(10)置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、
(11)置換されたまたは置換されていないアミノ、
(12)−OR3、−SR3、または−N(R3)2、
(13)−C(O)R3、−CO2R3、−C(O)N(R3)2、−S(O)R3、−SO2R3、または−SO2N(R3)2、
(14)−OC(O)R3、−N(R3)C(O)R3、または−N(R3)SO2R3、
(15)−CN、および
(16)−NO2
よりなる群から選択され;
各Q2は独立して、
(1)水素、
(2)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、
(3)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルケニル、
(4)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルキニル、
(5)置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、
(6)置換されたまたは置換されていないC5−C7シクロアルケニル、
(7)置換されたまたは置換されていないアリール、
(8)置換されたまたは置換されていないヘテロアリールおよび
(9)置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル
よりなる群から選択され;
R1は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)C1−C6アルコキシ、
(5)チオール、
(6)C1−C6アルキルチオール、
(7)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、
(8)アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはアラルキルアミノ、
(9)置換されたまたは置換されていないアリール、
(10)置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、および
(11)置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル
よりなる群から選択され;
R2は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、および
(4)−OR3、−SR3、または−N(R3)2
よりなる群から選択され;
R4およびR5は、独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、
(4)−OR3、−SR3、または−N(R3)2、および
(5)−OC(O)R3、−N(R3)C(O)R3、または−N(R3)SO2R3
よりなる群から選択され;
各R3は、独立して、
(1)水素、
(2)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、
(3)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルケニル、
(4)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルキニル、
(5)置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、
(6)置換されたまたは置換されていないC5−C7シクロアルケニル、
(7)置換されたまたは置換されていないアリール、
(8)置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、
(9)置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、および
(10)置換されたまたは置換されていないアミノ
よりなる群から選択される]
を有する化合物またはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に受容可能な塩を含む医薬組成物が提供される。
a)ベンズアルデヒド化合物をアセトンと縮合させて、4−フェニルブタ−3−エン−2−オン化合物を形成する工程;
b)該4−フェニルブタ−3−エン−2−オン化合物をマロネートエステルと反応させ、その付加化合物の脱カルボアルコキシル化および脱水閉環を行って、5−フェニル−3−ヒドロキシシクロヘキサ−2−エノン化合物またはその互変異性体を形成する工程;
c)該5−フェニル−3−ヒドロキシシクロヘキサ−2−エノン化合物またはその互変異性体を親電子アシル基でアシル化して、3−オキソ−5−フェニルシクロヘキサ−1−エニルエステル化合物を形成する工程;
d)該3−オキソ−5−フェニルシクロヘキサ−1−エニルエステル化合物を触媒求核体で転位させる工程;次いで
e)該2−アシル−5−フェニルシクロヘキサン−1’3−ジオン化合物をグアニジンと縮合させて、2−アミノ−キナゾリン化合物を形成する工程;
を含む方法が提供される。
AcOH:酢酸
aq:水性
ATP:アデノシン三リン酸
9−BBN:9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
Boc:tert−ブトキシカルボニル
Celite:ケイソウ土
DAPまたはDap:ジアミノプロピオネート
DCM:ジクロロメタン
DEAD:ジエチルアゾジカルボキシレート
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DME:1,2−ジメトキシメタン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DPPA:ジフェニルホスホリルアジド
Et3N:トリエチルアミン
EDC:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
EDCI:1−(3−ジメチルアミノプロピル)3−エチルカルボジイミド
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
Fmoc:9−フルオレニルメトキシカルボニル
GC:ガスクロマトグラフィー
Gly−OH:グリシン
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBTU:2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Hex:ヘキサン
HOAT:1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
NIS:N−ヨードスクシンイミド
IC50値:測定された活性の50%減少を引き起こす阻害剤の濃度
iPrOH:イソプロパノール
LC/MS:液体クロマトグラフィー/質量分光測定
LRMS:低分解能質量分光分析
MeOH:メタノール
NaOMe:ナトリウムメトキド
nm:ナノメートル
NMP:N−メチルピロリドン
PPA:ポリリン酸
PPh3:トリフェニルホスフィン
PTFE:ポリテトラフルオロエチレン
PyBOP:ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム
RP−HPLC:逆相高速液体クロマトグラフィー
RT:室温
sat:飽和
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TMS:トリメチルシラン
Thr:スレオニン
TLC:薄層クロマトグラフィー
Trt−Br:臭化トリフェニルメチル
本出願で開示された化合物の命名法は、Advanced Chemistry Develpment,Inc.から入手可能なACD Nameバージョン5.07ソフトウェア(2001年11月14日)、ACD Name Batchバージョン5.04(2002年5月28日)を用いて、またはISIS/BaseのためのAutoNom2000(自動命名法)を用い、IUPAC標準化命名法を実行することによって供される。他の化合物、中間体、および出発物質は標準IUPAC命名法を用いて命名した。
(2−アミノ−キナゾリン−5−オン化合物を合成するための代表的な方法:方法A)
本実施例において、本発明の代表的な化合物を製造する方法(方法A)を記載する。
(2−アミノ−キナゾリン−5−オン化合物を合成するための代表的な方法:方法B)
本実施例において、本発明の代表的な化合物を製造する方法(方法B)を記載する。
(2−アミノ−キナゾリン−5−オン化合物を合成するための代表的な方法:方法C)
本実施例において、本発明の代表的な化合物を製造するための方法(方法C)を記載する。
(2−アミノ−キナゾリン−5−オン化合物を合成するための代表的な方法:方法D)
本実施例において、本発明の代表的な化合物を製造するための方法(方法D)を記載する。
(2−アミノ−キナゾリン−5−オン化合物を合成するための代表的な方法:方法E)
本実施例において、本発明の代表的な化合物を製造するための方法(方法E)を記載する。
(2−アミノ−キナゾリン−5−オン化合物を合成するための代表的な方法:方法F)
本実施例において、本発明の代表的な化合物を製造する方法(方法F)を記載する。
(2−アミノ−キナゾリン−5−オン化合物を合成するための代表的な方法:方法G)
本実施例において、本発明の代表的な化合物を製造する方法(方法G)を記載する。
(2−アミノ−キナゾリン−5−オン化合物を合成するための代表的な方法:方法H)
本実施例において、本発明の代表的な化合物を製造する方法(方法H)を記載する。
(2−アミノ−キナゾリン−5−オン化合物を合成するための代表的な方法:方法I)
本実施例において、本発明の代表的な化合物を製造する方法(方法I)を記載する。
(2−アミノ−キナゾリン−5−オン化合物を合成するための代表的な方法:方法J)
本実施例において、本発明の代表的な化合物を製造する方法(方法J)を記載する。
(2−アミノ―キナゾリン−5−オン化合物を合成するための代表的な方法:方法K)
本実施例において、本発明の代表的な化合物を精製する方法(方法K)を記載する。
(2−アミノ−キナゾリン−5−オン化合物を合成するための代表的な方法:方法L)
本実施例において、本発明の代表的な化合物を製造する方法(方法L)を記載する。
(2−アミノ−キナゾリン−5−オン化合物を合成するための代表的な方法:方法M)
本実施例において、本発明の代表的な化合物を製造する方法(方法M)を記載する。
(2−アミノ−キナゾリン−5−オン化合物を合成するための代表的な方法:方法M)
本実施例において、本発明の代表的な化合物を製造する方法(方法M)を記載する。
(2−アミノ−キナゾリン−5−オン化合物を合成するための代表的な方法:方法O)
本実施例において、本発明の代表的な化合物を製造する方法(方法O)を記載する。
(2−アミノ−キナゾリン−5−オン化合物を合成するための代表的な方法:方法P)
本実施例において、本発明の代表的な化合物を製造する方法(方法P)を記載する。
(2−アミノ−キナゾリン−5−オン化合物を合成するための代表的な方法:方法Q)
本実施例において、本発明の代表的な化合物を製造する方法(方法Q)を記載する。
(2−アミノ−キナゾリン−5−オン化合物を合成するための代表的な方法:方法R)
本実施例において、本発明の代表的な化合物を製造する方法(方法R)を記載する。
(2−アミノ−キナゾリン−5−オン化合物を合成するための代表的な方法:方法R)
本実施例において、本発明の代表的な化合物を製造する方法(方法R)を記載する。
(2−アミノ−キナゾリン−5−オン化合物を合成するための代表的な方法:方法S)
(代表的な2−アミノ−4−メチルジヒドロキナゾリン化合物)
代表的な2−アミノ−4−メチルジヒドロキナゾリン化合物を表IおよびIIに示す。表Iにおける化合物についての実験データおよび合成情報を表Iaに掲げる。
(HSP90阻害剤結合能力:TRF結合アッセイ)
本実施例においては、TRF結合アッセイによって測定されたHSP90阻害剤の結合能力を記載する。
1.Carreras,C.W.,A.Schirmer,ら(2003).“Filter binding assay for the geldanamycin−heat shock protein 90 interaction.”Anal Biochem 317(1):40−6;
2.Kim,J.,S.Felts,ら(2004).“Development of a fluorescence polarization assay for the molecular chaperone Hsp90.”J Biomol Screen 9(5):375−81;および
3.Zhou,V.,S.Han,ら(2004).“A time−resolved fluorescence resonance energy transfer−based HTS assay and a surface plasmon resonance−based binding assay for heat shock protein 90 inhibitors.”Anal Biochem 331(2):349−57。
Claims (38)
- 式(I):
nは0または1であり;
nが1である場合、XはCであり、Yは、各位置において、CQ1およびNから独立して選択され、ZはCR2およびNから選択され、そして
nが0である場合、XはCまたはNであり、Yは、各位置において、CQ1、N、NQ2、O、およびSから独立して選択され;
各Q1は、独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、
(4)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルケニル、
(5)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルキニル、
(6)置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、
(7)置換されたまたは置換されていないC5−C7シクロアルケニル、
(8)置換されたまたは置換されていないアリール、
(9)置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、
(10)置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、
(11)置換されたまたは置換されていないアミノ、
(12)−OR3、−SR3、または−N(R3)2、
(13)−C(O)R3、−CO2R3、−C(O)N(R3)2、−S(O)R3、−SO2R3、または−SO2N(R3)2、
(14)−OC(O)R3、−N(R3)C(O)R3、または−N(R3)SO2R3、
(15)−CN、および
(16)−NO2
よりなる群から選択され;
各Q2は独立して、
(1)水素、
(2)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、
(3)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルケニル、
(4)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルキニル、
(5)置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、
(6)置換されたまたは置換されていないC5−C7シクロアルケニル、
(7)置換されたまたは置換されていないアリール、
(8)置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、および
(9)置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル
よりなる群から選択され;
R1は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)C1−C6アルコキシ、
(5)チオール、
(6)C1−C6アルキルチオール、
(7)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、
(8)アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはアラルキルアミノ、
(9)置換されたまたは置換されていないアリール、
(10)置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、および
(11)置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル
よりなる群から選択され;
R2は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、および
(4)−OR3、−SR3、または−N(R3)2
よりなる群から選択され;
R4およびR5は、独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、
(4)−OR3、−SR3、または−N(R3)2、および
(5)−OC(O)R3、−N(R3)C(O)R3、または−N(R3)SO2R3
よりなる群から選択され;
各R3は、独立して、
(1)水素、
(2)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、
(3)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルケニル、
(4)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルキニル、
(5)置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、
(6)置換されたまたは置換されていないC5−C7シクロアルケニル、
(7)置換されたまたは置換されていないアリール、
(8)置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、
(9)置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、および
(10)置換されたまたは置換されていないアミノ
よりなる群から選択され;
但し、R1がメチルであって、R4およびR5が水素である場合、X、Y、Z、およびnは、一緒になって、置換されていないフェニル環も置換されていないフラン−2−イル環も形成せず、そして
但し、R1、R4、およびR5が水素である場合、X、Y、Z、およびnは、一緒になって、フラン−2−イル環も、チエン−2−イル環も、フェニル環も形成せず、該環は置換されていないか、あるいはC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシルおよびハロよりなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されている]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に受容可能な塩。 - R1が水素または置換されたC1−C6アルキルまたは置換されていないC1−C6アルキルである、請求項1記載の化合物。
- R1がメチルである、請求項2記載の化合物。
- R2が水素またはフルオロである、請求項1記載の化合物。
- R4が水素である、請求項1記載の化合物。
- R5が水素である、請求項1記載の化合物。
- Q1、Q2、R2、またはR3のうちの少なくとも1つが置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、および置換されたまたは置換されていないC5−C7シクロアルケニルよりなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
- 前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、およびC5−C7シクロアルケニルが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピロリジニル、チエニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、およびシクロペンテニルよりなる群から選択される、請求項7記載の化合物。
- Q1およびQ2のうちの一方が、(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、2−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル、2,3−ジフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル、2−アセトアミドフェニル、2−アミノカルボニルフェニル、2−アミノ−ピリミジン−5−イル、2−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル、2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−フェニル、2−クロロ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−ピリジン−4−イル、2−ジフルオロ−3−メトキシフェニル、2−エチル−フェニル、2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−3−メチルフェニル、2−フルオロ−4−メチルフェニル、2−フルオロ−4−メチル−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−5−メチルフェニル、2−フルオロフェニル、2−フルオロ−ピリジン−3−イル、2−ヒドロキシメチル−3−メトキシフェニル、2−ヒドロキシメチルフェニル、2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル、2−メトキシフェニル、2−メトキシ−ピリジン−3−イル、2−メトキシ−ピリミジン−4−イル、2−メチルフェニル、2−メチル−ピリジン−3−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル、2−フェノキシフェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル、3,6−ジメチル−ピラジン−2−イル、3−アセトアミドフェニル、3−アミノカルボニルフェニル、3−ブロモ−フェニル、3−クロロ−ピラジン−2−イル、3−シアノフェニル、3−ジメチルアミノフェニル、3−エトキシ−フェニル、3−エチル−4−メチル−フェニル、3−エチニル−フェニル、3−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−2−イル、3−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−2−イル、3−フルオロフェニル、3−フルオロ−ピラジン−2−イル、3−メタンスルホンアミドフェニル、3−メトキシカルボニルフェニル、3−メトキシフェニル、3−メトキシ−ピラジン−2−イル、3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル、3−メチルフェニル、3−メチル−ピリジン−2−イル、3−トリフルオロメトキシフェニル、3−トリフルオロメトキシ−フェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4,5−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル、4,5−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル、4−アミノ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル、4−クロロ−2,5−ジメトキシ−フェニル、4−クロロ−2−フルオロ−フェニル、4−クロロ−2−メトキシ−5−メチル−フェニル、4−クロロ−ピリジン−3−イル、4−エトキシ−ピリミジン−5−イル、4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル、4−フルオロフェニル、4−メトキシ−5−メチル−ピリミジン−2−イル、4−メトキシ−5−メチル−ピリミジン−2−イル、4−メトキシ−5−メチル−ピリミジン−2−イル、4−メトキシ−ピリジン−3−イル、4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、4−メトキシ−ピリミジン−5−イル、4−メチル−ピリジン−2−イル、4−メチル−ピリジン−3−イル、5,6−ジメトキシ−ピラジン−2−イル、5−アセチル−チオフェン−2−イル、5−アミノ−6−メトキシ−3−メチル−ピラジン−2−イル、5−アミノ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、5−クロロ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−フルオロ−2−メトキシフェニル、5−フルオロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、5−フルオロ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メトキシ−ピリジン−3−イル、5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル、6−アセチル−ピリジン−2−イル、6−クロロ−ピラジン−2−イル、6−エトキシ−ピラジン−2−イル、6−エチル−ピリジン−2−イル、6−フルオロ−ピリジン−2−イル、6−フルオロ−ピリジン−3−イル、6−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−5−メチル−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、6−メチルアミノ−ピラジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−2−イル、および6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルよりなる群から選択される、請求項8記載の化合物。
- R3がメチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルよりなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
- R3が置換されたフェニルおよび置換されていないフェニル、置換されたチアゾリルおよび置換されていないチアゾリル、置換されたピリジルおよび置換されていないピリジル、置換されたピラジニルおよび置換されていないピラジニル、ならびに置換されたピリミジニルおよび置換されていないピリミジニルよりなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
- R3が2−アミノエチル、2−ピペリジニルエチル、2−ピペラジニルエチル、2−モルホリニルエチル、および2−(N−メチルピペラジニル)エチルよりなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
- 式II:
R6は、
(1)置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、
(2)置換されたまたは置換されていないC5−C7シクロアルケニル
(3)置換されたまたは置換されていないアリール、
(4)置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、および
(5)置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル
よりなる群から選択され;
R7およびR8は、独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル
(4)−OR3、−SR3、または−N(R3)2
であり;そして
Q1、R1、R3、R4、およびR5は既に定義されているものである]
を有する、請求項1記載の化合物。 - R1が水素または置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキルである、請求項14記載の化合物。
- R1がメチルである、請求項15記載の化合物。
- R4が水素である、請求項14記載の化合物。
- R5が水素である、請求項14記載の化合物。
- W1がNである、請求項14記載の化合物。
- W2がNである、請求項14記載の化合物。
- W1およびW2がCQ1である、請求項14記載の化合物。
- 各Q1が水素である、請求項21記載の化合物。
- R6が置換されたアリール、置換されたヘテロシクリル、置換されたヘテロアリール、置換されたC3−C7シクロアルキル、および置換されたC5−C7シクロアルケニルよりなる群から選択され、該アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、およびC5−C7シクロアルケニルが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピロリジニル、チエニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、およびシクロペンテニルよりなる群から選択される、請求項14記載の化合物。
- R6が、(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、2−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル、2,3−ジフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル、2−アセトアミドフェニル、2−アミノカルボニルフェニル、2−アミノ−ピリミジン−5−イル、2−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル、2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−フェニル、2−クロロ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−ピリジン−4−イル、2−ジフルオロ−3−メトキシフェニル、2−エチル−フェニル、2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−3−メチルフェニル、2−フルオロ−4−メチルフェニル、2−フルオロ−4−メチル−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−5−メチルフェニル、2−フルオロフェニル、2−フルオロ−ピリジン−3−イル、2−ヒドロキシメチル−3−メトキシフェニル、2−ヒドロキシメチルフェニル、2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル、2−メトキシフェニル、2−メトキシ−ピリジン−3−イル、2−メトキシ−ピリミジン−4−イル、2−メチルフェニル、2−メチル−ピリジン−3−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル、2−フェノキシフェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル、3,6−ジメチル−ピラジン−2−イル、3−アセトアミドフェニル、3−アミノカルボニルフェニル、3−ブロモ−フェニル、3−クロロ−ピラジン−2−イル、3−シアノフェニル、3−ジメチルアミノフェニル、3−エトキシ−フェニル、3−エチル−4−メチル−フェニル、3−エチニル−フェニル、3−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−2−イル、3−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−2−イル、3−フルオロフェニル、3−フルオロ−ピラジン−2−イル、3−メタンスルホンアミドフェニル、3−メトキシカルボニルフェニル、3−メトキシフェニル、3−メトキシ−ピラジン−2−イル、3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル、3−メチルフェニル、3−メチル−ピリジン−2−イル、3−トリフルオロメトキシフェニル、3−トリフルオロメトキシ−フェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4,5−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル、4,5−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル、4−アミノ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル、4−クロロ−2,5−ジメトキシ−フェニル、4−クロロ−2−フルオロ−フェニル、4−クロロ−2−メトキシ−5−メチル−フェニル、4−クロロ−ピリジン−3−イル、4−エトキシ−ピリミジン−5−イル、4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル、4−フルオロフェニル、4−メトキシ−5−メチル−ピリミジン−2−イル、4−メトキシ−5−メチル−ピリミジン−2−イル、4−メトキシ−5−メチル−ピリミジン−2−イル、4−メトキシ−ピリジン−3−イル、4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、4−メトキシ−ピリミジン−5−イル、4−メチル−ピリジン−2−イル、4−メチル−ピリジン−3−イル、5,6−ジメトキシ−ピラジン−2−イル、5−アセチル−チオフェン−2−イル、5−アミノ−6−メトキシ−3−メチル−ピラジン−2−イル、5−アミノ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、5−クロロ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−フルオロ−2−メトキシフェニル、5−フルオロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、5−フルオロ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メトキシ−ピリジン−3−イル、5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル、6−アセチル−ピリジン−2−イル、6−クロロ−ピラジン−2−イル、6−エトキシ−ピラジン−2−イル、6−エチル−ピリジン−2−イル、6−フルオロ−ピリジン−2−イル、6−フルオロ−ピリジン−3−イル、6−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−5−メチル−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、6−メチルアミノ−ピラジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−2−イル、および6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルよりなる群から選択される、請求項14記載の化合物。
- R7が水素である、請求項14記載の化合物。
- R8が水素またはフルオロである、請求項14記載の化合物。
- 式(III):
nは0または1であり、
nが1である場合、XはCであり、Yは、各位置において、CQ1およびNから独立して選択され、そしてZはCR2およびNから選択され、および、
nが0である場合、XはCまたはNであり、Yは、各位置において、CQ1、N、NQ2、O、およびSから独立して選択され;
Q1は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、
(4)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルケニル、
(5)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルキニル、
(6)置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、
(7)置換されたまたは置換されていないC5−C7シクロアルケニル、
(8)置換されたまたは置換されていないアリール、
(9)置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、
(10)置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、
(11)置換されたまたは置換されていないアミノ、
(12)−OR3、−SR3、または−N(R3)2、
(13)−C(O)R3、−CO2R3、−C(O)N(R3)2、−S(O)R3、−SO2R3、または−SO2N(R3)2、
(14)−OC(O)R3、−N(R3)C(O)R3、または−N(R3)SO2R3、
(15)−CN、および
(16)−NO2
よりなる群から選択され;
Q2は
(1)水素、
(2)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、
(3)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルケニル、
(4)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルキニル、
(5)置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、
(6)置換されたまたは置換されていないC5−C7シクロアルケニル、
(7)置換されたまたは置換されていないアリール、
(8)置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、および
(9)置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル
よりなる群から選択され、
R2は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)置換されたまたは置換されていないC1−C3アルキル、および
(4)ハロ置換されたまたは置換されていない−OCH3、−SCH3、または−NHCH3
よりなる群から選択され、そして
R3は、各位置において、
(1)水素、
(2)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、
(3)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルケニル、
(4)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルキニル、
(5)置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、
(6)置換されたまたは置換されていないC5−C7シクロアルケニル、
(7)置換されたまたは置換されていないアリール、
(8)置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、
(9)置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、および
(10)置換されたまたは置換されていないアミノ
よりなる群から独立して選択され、
但し、nが1であり、XがCであり、YがCQ1であって、ZがCR2である場合、Q1およびR2の両方が水素であるわけではなく、
但し、nが0である場合、XはCであって、Xに隣接するYはOではなく、
さらに、但し、合計分子量は750ダルトンを超えない]
を有する請求項1記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に受容可能な塩。 - 表Iおよび表IIから選択される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に受容可能な塩。
- 薬学的に受容可能なキャリア、および式(V):
nは0または1であり;
nが1である場合、XはCであり、Yは、各位置において、CQ1およびNから独立して選択され、ZはCR2およびNから独立して選択され、そして
nが0である場合、XはCまたはNであり、Yは、各位置において、CQ1、N、NQ2、O、およびSから独立して選択され;
各Q1は、独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、
(4)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルケニル、
(5)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルキニル、
(6)置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、
(7)置換されたまたは置換されていないC5−C7シクロアルケニル、
(8)置換されたまたは置換されていないアリール、
(9)置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、
(10)置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、
(11)置換されたまたは置換されていないアミノ、
(12)−OR3、−SR3、または−N(R3)2、
(13)−C(O)R3、−CO2R3、−C(O)N(R3)2、−S(O)R3、−SO2R3、または−SO2N(R3)2、
(14)−OC(O)R3、−N(R3)C(O)R3、または−N(R3)SO2R3、
(15)−CN、および
(16)−NO2
よりなる群から選択され;
各Q2は独立して、
(1)水素、
(2)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、
(3)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルケニル、
(4)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルキニル、
(5)置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、
(6)置換されたまたは置換されていないC5−C7シクロアルケニル、
(7)置換されたまたは置換されていないアリール、
(8)置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、および
(9)置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル
よりなる群から選択され;
R1は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)C1−C6アルコキシ、
(5)チオール、
(6)C1−C6アルキルチオール、
(7)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、
(8)アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはアラルキルアミノ、
(9)置換されたまたは置換されていないアリール、
(10)置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、および
(11)置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル
よりなる群から選択され;
R2は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、および
(4)−OR3、−SR3、または−N(R3)2
よりなる群から選択され;
R4およびR5は、独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、
(4)−OR3、−SR3、または−N(R3)2、および
(5)−OC(O)R3、−N(R3)C(O)R3、または−N(R3)SO2R3
よりなる群から選択され;
各R3は、独立して、
(1)水素、
(2)置換されたまたは置換されていないC1−C6アルキル、
(3)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルケニル、
(4)置換されたまたは置換されていないC2−C6アルキニル、
(5)置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、
(6)置換されたまたは置換されていないC5−C7シクロアルケニル、
(7)置換されたまたは置換されていないアリール、
(8)置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、
(9)置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、および
(10)置換されたまたは置換されていないアミノ
よりなる群から選択される]
を有する化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に受容可能な塩を含む組成物。 - さらに、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、イマチニブ、トラスツズマブ、5−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、ゲフィチニブ、バタラニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、エルロチニブ、デクスラゾキサン、アントラサイクリン、およびリツキシマブよりなる群から選択される少なくとも1種のさらなる薬剤を含む、請求項32記載の組成物。
- HSP90活性を調節することによって疾患を治療する方法であって、有効量の請求項32記載の組成物を、該治療を必要とするヒトまたは動物対象に投与することを含む方法。
- 疾患が癌である、請求項34記載の方法。
- HSP90活性を調節することによってヒトまたは動物対象において疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1記載の化合物の使用。
- 疾患が癌である、請求項36記載の使用。
- 癌の治療で用いられる、請求項1記載の化合物。
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