JP2005533011A - ヒストンデアセチラーゼ阻害剤として有用なベンズアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
R1は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールC1−6アルキル、複素環式基、(複素環式基)C1−6アルキルまたは基(B−E−)より選択され;ここにおいて、基(B−E−)を含めたR1は、炭素上に1個またはそれを超えるWで置換されていてもよく;そしてここにおいて、この複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素はJで置換されていてもよく;
Wは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルまたは基(B’−E’−)であり;ここにおいて、基(B’−E’−)を含めたWは、炭素上に1個またはそれを超えるYで置換されていてもよく;
YおよびZは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイルまたはN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルより選択され;
G、JおよびKは、独立して、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C1−8アルカノイル、C1−8アルキルスルホニル、C1−8アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−8アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−8アルキル)カルバモイル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、アリール、アリールC1−6アルキルまたは(複素環式基)C1−6アルキルより選択され;ここにおいて、G、JおよびKは、炭素上に1個またはそれを超えるQで置換されていてもよく;そしてここにおいて、この複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、水素またはC1−6アルキルで置換されていてもよく;
Qは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールC1−6アルキル、アリールC1−6アルコキシ、複素環式基、(複素環式基)C1−6アルキル、(複素環式基)C1−6アルコキシまたは基(B”−E”−)であり;ここにおいて、基(B”−E”−)を含めたQは、炭素上に1個またはそれを超えるZで置換されていてもよく;
B、B’およびB”は、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル、アリール、アリールC1−6アルキル、複素環式基、(複素環式基)C1−6アルキル、フェニルまたはフェニルC1−6アルキルより選択され;ここにおいて、B、B’およびB”は、炭素上に1個またはそれを超えるDで置換されていてもよく;そしてここにおいて、この複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Gより選択される基で置換されていてもよく;
E、E’およびE”は、独立して、−N(Ra)−、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)−、−N(Ra)C(O)−、−N(Ra)C(O)N(Rb)−、−N(Ra)C(O)O−、−OC(O)N(Ra)−、−C(O)N(Ra)−、−S(O)r−、−SO2N(Ra)−、−N(Ra)SO2−より選択され;ここにおいて、RaおよびRbは、独立して、水素、またはC1−6アルキルであって1個またはそれを超えるFで置換されていてよいものより選択され、そしてrは0〜2であり;
DおよびFは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイルまたはN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルより選択され;
mは、0、1、2、3または4であり;ここにおいて、R1の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
R2はハロであり;
nは、0、1または2であり;ここにおいて、R2の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
R3は、アミノまたはヒドロキシであり;
R4は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−3アルキル、C2−3アルケニル、C2−3アルキニル、C1−3アルコキシ、C1−3アルカノイル、C1−3アルカノイルオキシ、N−(C1−3アルキル)アミノ、N,N−(C1−3アルキル)2アミノ、C1−3アルカノイルアミノ、N−(C1−3アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−3アルキル)2カルバモイル、C1−3アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1−3アルコキシカルボニル、N−(C1−3アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−3アルキル)2スルファモイルであり;
pは、0、1または2であり;ここにおいて、R4の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい]
を有する化合物;
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドであって、但し、この化合物は、
N−(2−アミノ−6−ヒドロキシフェニル)−4−(1−メチルホモピペラジン−4−イル)ベンズアミド;
N−(2−アミノ−6−メチルフェニル)−4−(1−メチルホモピペラジン−4−イル)ベンズアミド;
N−(2−アミノフェニル)−4−(1−t−ブトキシカルボニルホモピペラジン−4−イル)ベンズアミド;または
N−(2−アミノフェニル)−4−(1−メチルホモピペラジン−4−イル)ベンズアミド
ではないという条件付きである化合物を提供する。
環Aがヘテロシクリルであり;
R1が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルまたは基(B−E−)であり;ここにおいて、
Bは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル、フェニル、ヘテロシクリル、フェニルC1−6アルキルまたはヘテロシクリルC1−6アルキルより選択され;ここにおいて、Bは、炭素上に1個またはそれを超えるDで置換されていてもよく;そしてここにおいて、この複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Gより選択される基で置換されていてもよく;
Eは、−N(Ra)−、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)−、−N(Ra)C(O)−、−C(O)N(Ra)−、−S(O)r−、−SO2N(Ra)−、−N(Ra)SO2−であり;ここにおいて、Raは、水素、またはC1−6アルキルであって1個またはそれを超えるDで置換されていてよいものであり、そしてrは0〜2であり;
Dは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルより選択され;
Gは、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され;
mが、0、1、2、3または4であり;ここにおいて、R1の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
R2がハロであり;
nが、0、1または2であり;ここにおいて、R2の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
R3が、アミノまたはヒドロキシであり;
R4が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−3アルキル、C2−3アルケニル、C2−3アルキニル、C1−3アルコキシ、C1−3アルカノイル、C1−3アルカノイルオキシ、N−(C1−3アルキル)アミノ、N,N−(C1−3アルキル)2アミノ、C1−3アルカノイルアミノ、N−(C1−3アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−3アルキル)2カルバモイル、C1−3アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1−3アルコキシカルボニル、N−(C1−3アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−3アルキル)2スルファモイルであり;
pが、0、1または2であり;ここにおいて、R4の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい式(I)の化合物;
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドであって、但し、この化合物は、
N−(2−アミノ−6−ヒドロキシフェニル)−4−(1−メチルホモピペラジン−4−イル)ベンズアミド;
N−(2−アミノ−6−メチルフェニル)−4−(1−メチルホモピペラジン−4−イル)ベンズアミド;
N−(2−アミノフェニル)−4−(1−t−ブトキシカルボニルホモピペラジン−4−イル)ベンズアミド;または
N−(2−アミノフェニル)−4−(1−メチルホモピペラジン−4−イル)ベンズアミド
ではないという条件付きである化合物を提供する。
「C1−6アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「C1−8アルコキシカルボニル」、「C1−6アルコキシカルボニル」およびC1−4アルコキシカルボニルの例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−およびt−ブトキシカルボニルが含まれる。C2−6アルキニルの例は、エチニルおよび2−プロピニルである。「C1−6アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。「C1−6アルカノイルアミノ」およびC1−3アルカノイルアミノの例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれる。「C1−6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)」の例には、C1−4アルキルスルホニル、C1−3アルキルS(O)a、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。「C1−8アルカノイル」、「C1−6アルカノイル」およびC1−4アルカノイルの例には、C1−3アルカノイル、プロピオニルおよびアセチルが含まれる。「N−C1−6アルキルアミノ」およびN−(C1−3アルキル)アミノの例には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。「N,N−(C1−6アルキル)2アミノ」およびN,N−(C1−2アルキル)2アミノの例には、ジ−N−メチルアミノ、ジ−(N−エチル)アミノ、ジ−(N−ブチル)アミノおよびN−エチル−N−メチルアミノが含まれる。「C2−8アルケニル」の例は、C2−6アルケニルおよびC2−3アルケニルであり、これには、ビニル、アリルおよび1−プロペニルが含まれる。「N−(C1−8アルキル)スルファモイル」および「N−(C1−6アルキル)スルファモイル」の例は、N−(C1−3アルキル)スルファモイル、N−(メチル)スルファモイルおよびN−(エチル)スルファモイルである。「N−(C1−6アルキル)2スルファモイル」の例は、N,N−(C1−3アルキル)2スルファモイル、N,N−(ジメチル)スルファモイルおよびN−(メチル)−N−(エチル)スルファモイルである。「N−(C1−8アルキル)カルバモイル」および「N−(C1−6アルキル)カルバモイル」の例は、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N−(C1−3アルキル)カルバモイル、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。「N,N−(C1−8アルキル)2カルバモイル」および「N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル」の例は、N,N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−2アルキル)2カルバモイル、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。「(複素環式基)C1−6アルキル」の例には、ピペリジン−1−イルメチル、ピペリジン−1−イルエチル、ピペルジン(piperdin)−1−イルプロピル、ピリジルメチル、3−モルホリノプロピル、2−モルホリノエチルおよび2−ピリミド−2−イルエチルが含まれる。「(複素環式基)C1−6アルコキシ」の例には、(複素環式基)メトキシ、(複素環式基)エトキシおよび(複素環式基)プロポキシが含まれる。「アリールC1−6アルキル」の例には、ベンジル、2−フェニルエチル、2−フェニルプロピルおよび3−フェニルプロピルが含まれる。「アリールオキシ」の例には、フェノキシおよびナフチルオキシが含まれる。「C3−8シクロアルキル」の例には、シクロプロピルおよびシクロヘキシルが含まれる。「C3−8シクロアルキルC1−6アルキル」の例には、シクロプロピルメチルおよび2−シクロヘキシルプロピルが含まれる。「C1−6アルコキシカルボニルアミノ」の例には、メトキシカルボニルアミノおよびt−ブトキシカルボニルアミノが含まれる。
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する式(I)の化合物の in vivo 加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解されて親酸または親アルコールを生じる薬学的に許容しうるエステルである。カルボキシに適当な薬学的に許容しうるエステルには、C1−6アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル、C1−6アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3−8シクロアルコキシカルボニルオキシC1−6アルキルエステル、例えば、1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル;1,3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル、例えば、5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オニルメチル;およびC1−6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、1−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、本発明の化合物中のいずれのカルボキシ基で形成されてもよい。
環A、R1、R2、R3、R4、m、nおよびpについての更に別の意味は、次の通りである。このような意味は、適宜、本明細書中の前または以下に規定される定義、クレイムまたは態様のいずれについても用いることができる。
環Aは、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−2−イル、キノリン−8−イル、ピラジジン(pyradizin)−2−イル、フラン−3−イル、モルホリニル、チアゾール−2−イル、ピリミジン−6−イル、ピペリジン−4−イルまたはピペラジン−4−イルである。
R1は、炭素上の置換基であり、ハロ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、アリール、アリールオキシ、アリールC1−6アルキル、複素環式基、(複素環式基)C1−6アルキルまたは基(B−E−)より選択され;ここにおいて、基(B−E−)を含めたR1は、炭素上に1個またはそれを超えるWで置換されていてもよく;そしてここにおいて、この複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素はJで置換されていてもよく;
Wは、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノまたは基(B’−E’−)であり;ここにおいて、基(B’−E’−)を含めたWは、炭素上に1個またはそれを超えるYで置換されていてもよく;
YおよびZは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノまたはC1−6アルカノイルアミノより選択され;
G、JおよびKは、独立して、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C1−8アルカノイル、アリール、アリールC1−6アルキルまたは(複素環式基)C1−6アルキルより選択され;ここにおいて、G、JおよびKは、炭素上に1個またはそれを超えるQで置換されていてもよく;そしてここにおいて、この複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、水素またはC1−6アルキルで置換されていてもよく;
Qは、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルオキシ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールオキシまたは基(B”−E”−)であり;ここにおいて、基(B”−E”−)を含めたQは、炭素上に1個またはそれを超えるZで置換されていてもよく;
B、B’およびB”は、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル、アリール、アリールC1−6アルキル、複素環式基、(複素環式基)C1−6アルキル、フェニルまたはフェニルC1−6アルキルより選択され;ここにおいて、B、B’およびB”は、炭素上に1個またはそれを超えるDで置換されていてもよく;そしてここにおいて、この複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Gより選択される基で置換されていてもよく;
E、E’およびE”は、独立して、−N(Ra)−、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)−、−N(Ra)C(O)−、−N(Ra)C(O)N(Rb)−、−N(Ra)C(O)O−、−OC(O)N(Ra)−、−C(O)N(Ra)−、−S(O)r−、−SO2N(Ra)−、−N(Ra)SO2−より選択され;ここにおいて、RaおよびRbは、独立して、水素、またはC1−6アルキルであって1個またはそれを超えるFで置換されていてよいものより選択され、そしてrは0〜2であり;
DおよびFは、独立して、ハロ、C1−6アルコキシまたはN,N−(C1−6アルキル)2アミノより選択される。
Wは、ヒドロキシ、メチル、エチル、エトキシ、N,N−(ジエチル)アミノ、N,N−(ジブチル)アミノまたは基(B’−E’−)であり;ここにおいて、基(B’−E’−)を含めたWは、炭素上に1個またはそれを超えるYで置換されていてもよく;
YおよびZは、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、N,N−(ジメチル)アミノまたはメチルカルボニルアミノより選択され;
G、JおよびKは、独立して、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、2−メチルブチル、ブチル、アセチル、ベンジル、3−(ピロル−1−イル)プロピルまたはピロリジン−2−オン−(5S)−メチルより選択され;ここにおいて、G、JおよびKは、炭素上に1個またはそれを超えるQで置換されていてもよく;そしてここにおいて、この複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、水素またはメチルで置換されていてもよく;
Qは、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチルカルボニルオキシ、メトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニルアミノ、フェニルまたは基(B”−E”−)であり;ここにおいて、基(B”−E”−)を含めたQは、炭素上に1個またはそれを超えるZで置換されていてもよく;
B、B’およびB”は、独立して、メチル、エチル、プロピル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、3−モルホリノプロピル、2−モルホリノエチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、3−モルホリノプロピル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル、2−ピペリジン−1−イルエチル、3−ピペリジン−1−イルプロピル、ピリジン−3−イルメチルまたはイミダゾール−1−イルプロピルより選択され;ここにおいて、B、B’およびB”は、炭素上に1個またはそれを超えるDで置換されていてもよく;そしてここにおいて、この複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Gより選択される基で置換されていてもよく;
E、E’およびE”は、独立して、−N(Ra)−、−O−、−C(O)−、−NHC(O)−、−N(Ra)C(O)O−より選択され;ここにおいて、Raは、水素、またはメチルであって1個またはそれを超えるFで置換されていてよいものであり;
DおよびFは、独立して、フルオロ、メトキシまたはエトキシより選択される。
R1は、ハロ、アミノ、メチルまたはメトキシである。
mは、0、1、2、3または4であり;ここにおいて、R1の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
mは、0または1である
mは0である。
R2はハロである。
R2は、フルオロまたはクロロである。
nは、0、1または2であり、ここにおいて、R2の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
nは0である。
nは1である。
R3はアミノである。
R3はヒドロキシである。
R4は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである。
pは、0、1または2であり、ここにおいて、R4の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
pは0である。
pは1である。
環Aが、ピリジル、キノリル、インドリル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラダジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、チエノピリミジニル、チエノピリジニル、プリニル、トリアジニル、オキサゾリル、ピラゾリルまたはフラニルであり;ここにおいて、環Aが−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Kより選択される基で置換されていてもよく;
R1が、炭素上の置換基であり、ハロ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、アリール、アリールオキシ、アリールC1−6アルキル、複素環式基、(複素環式基)C1−6アルキルまたは基(B−E−)より選択され;ここにおいて、基(B−E−)を含めたR1は、炭素上に1個またはそれを超えるWで置換されていてもよく;そしてここにおいて、この複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素はJで置換されていてもよく;
Wが、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノまたは基(B’−E’−)であり;ここにおいて、基(B’−E’−)を含めたWは、炭素上に1個またはそれを超えるYで置換されていてもよく;
YおよびZが、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノまたはC1−6アルカノイルアミノより選択され;
G、JおよびKが、独立して、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C1−8アルカノイル、アリール、アリールC1−6アルキルまたは(複素環式基)C1−6アルキルより選択され;ここにおいて、G、JおよびKは、炭素上に1個またはそれを超えるQで置換されていてもよく;そしてここにおいて、この複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、水素またはC1−6アルキルで置換されていてもよく;
Qが、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルオキシ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールオキシまたは基(B”−E”−)であり;ここにおいて、基(B”−E”−)を含めたQは、炭素上に1個またはそれを超えるZで置換されていてもよく;
B、B’およびB”が、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル、アリール、アリールC1−6アルキル、複素環式基、(複素環式基)C1−6アルキル、フェニルまたはフェニルC1−6アルキルより選択され;ここにおいて、B、B’およびB”は、炭素上に1個またはそれを超えるDで置換されていてもよく;そしてここにおいて、この複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Gより選択される基で置換されていてもよく;
E、E’およびE”が、独立して、−N(Ra)−、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)−、−N(Ra)C(O)−、−N(Ra)C(O)N(Rb)−、−N(Ra)C(O)O−、−OC(O)N(Ra)−、−C(O)N(Ra)−、−S(O)r−、−SO2N(Ra)−、−N(Ra)SO2−より選択され;ここにおいて、RaおよびRbは、独立して、水素、またはC1−6アルキルであって1個またはそれを超えるFで置換されていてよいものより選択され、そしてrが0〜2であり;
DおよびFが、独立して、ハロ、C1−6アルコキシまたはN,N−(C1−6アルキル)2アミノより選択され;
mが、0、1、2、3または4であり;ここにおいて、R1の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
R2が、フルオロまたはクロロであり;
nが、0、1または2であり、ここにおいて、R2の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
R3が、アミノまたはヒドロキシであり;
R4が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシまたはカルバモイルであり;
pが、0、1または2であり、ここにおいて、R4の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい、式(I)(上に示された通り)の化合物;
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを提供する。
環Aが、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−2−イル、キノリン−8−イル、ピリミジン−6−イル、ピリミジン−5−イル、ピリミジン−4−イル、モルホリン−4−イル、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−3−イル、ピペルジン−2−イル、ピペラジン−4−イル、ピリダジン−5−イル、ピラジン−6−イル、チアゾール−2−イル、チエン−2−イル、チエノ[3,2d]ピリミジニル、チエノ[3,2b]ピリミジニル、チエノ[3,2b]ピリジニル、プリン−6−イルまたはトリアジン−6−イルであり;ここにおいて、環Aが−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Kより選択される基で置換されていてもよく;
R1が、炭素上の置換基であり、フルオロ、クロロ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、N−メチルアミノ、N−エチルアミノ、N−プロピルアミノ、N−ブチルアミノ、フェニル、ナフチルエチル、ピペラジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−4−イル、2−(チオメチル)−ピリミジン−4−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、テトラヒドロピラン−2−イルメチル、1,2,5−チアジアゾール−3−イルエチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピリジン−2−イルメチルまたは基(B−E−)より選択され;ここにおいて、基(B−E−)を含めたR1は、炭素上に1個またはそれを超えるWで置換されていてもよく;そしてここにおいて、この複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素はJで置換されていてもよく;
Wが、ヒドロキシ、メチル、エチル、エトキシ、N,N−(ジエチル)アミノ、N,N−(ジブチル)アミノまたは基(B’−E’−)であり;ここにおいて、基(B’−E’−)を含めたWは、炭素上に1個またはそれを超えるYで置換されていてもよく;
YおよびZが、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、N,N−(ジメチル)アミノまたはメチルカルボニルアミノより選択され;
G、JおよびKが、独立して、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、2−メチルブチル、ブチル、アセチル、ベンジル、3−(ピロル−1−イル)プロピルまたはピロリジン−2−オン−(5S)−メチルより選択され;ここにおいて、G、JおよびKは、炭素上に1個またはそれを超えるQで置換されていてもよく;そしてここにおいて、この複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、水素またはメチルで置換されていてもよく;
Qが、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチルカルボニルオキシ、メトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニルアミノ、フェニルまたは基(B”−E”−)であり;ここにおいて、基(B”−E”−)を含めたQは、炭素上に1個またはそれを超えるZで置換されていてもよく;
B、B’およびB”が、独立して、メチル、エチル、プロピル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、3−モルホリノプロピル、2−モルホリノエチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、3−モルホリノプロピル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル、2−ピペリジン−1−イルエチル、3−ピペリジン−1−イルプロピル、ピリジン−3−イルメチルまたはイミダゾール−1−イルプロピルより選択され;ここにおいて、B、B’およびB”は、炭素上に1個またはそれを超えるDで置換されていてもよく;そしてここにおいて、この複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Gより選択される基で置換されていてもよく;
E、E’およびE”が、独立して、−N(Ra)−、−O−、−C(O)−、−NHC(O)−、−N(Ra)C(O)O−より選択され;ここにおいて、Raは、水素、またはメチルであって1個またはそれを超えるFで置換されていてよいものであり;
DおよびFが、独立して、フルオロ、メトキシまたはエトキシより選択され;
mが、0、1または2であり;ここにおいて、R1の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
R2がフルオロであり;
nが、0または1であり;
R3がアミノであり;
R4がハロであり;
pが、0、1または2であり、ここにおいて、R4の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい、式(I)(上に示された通り)の化合物;
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを提供する。
本発明のもう一つの側面は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを製造する方法であって(式中、環A、R1、R2、R3、R4、m、nおよびpは、特に断らない限り、式(I)に定義の通りである)、
(a)式(II)
を有する化合物と、式(III)
を有する化合物との反応;
(b)式(IV)
を有する化合物と、式(V)
を有する化合物との反応;または
(c)4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジニル−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリドの存在下における、式(VI)
を含み、
そしてその後、必要ならば、
(i)式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換すること;および/または
(ii)保護基を全て除去すること
を行う方法を提供する。
次の検定を用いて、本発明の化合物の:HDAC阻害剤としての作用;ヒト子宮頸部癌細胞株HeLaより調製された核抽出物からプールされたヒストンデアセチラーゼの in vitro 阻害剤としての作用;Hi5昆虫細胞で生産されるリコンビナントヒトHDAC1の in vitro 阻害剤としての作用;および全細胞中のヒストンH3アセチル化の in vitro インデューサーとしての作用;を測定することができる。
HDAC阻害剤を、ヒト子宮頸部癌細胞株HeLaより調製された核抽出物からプールされたヒストンデアセチラーゼに対してスクリーニングした。
HDAC阻害剤を、Hi5昆虫細胞で生産されるリコンビナントヒトHDAC1に対してスクリーニングした。この酵素を、遺伝子のC末端にFLAGタグでクローン化し、SIGMA(A2220)製の抗FLAG M2アガロースを用いてアフィニティー精製した。
免疫組織化学を用いた全細胞中のヒストンH3アセチル化および Cellomics アレイスキャンを用いた分析。A549細胞を、96ウェルプレート中に1x104個/ウェルで播種し、一晩付着させた。それらを阻害剤で24時間処理後、トリス緩衝化生理食塩水(TBS)中の1.8%ホルムアルデヒド中で1時間固定した。細胞を氷冷メタノールで5分間透過処理し、TBS中で洗浄後、TBS中3%低脂肪粉乳中で90分間ブロックした。次に、細胞を、TBS中3%乳中で1/500に希釈されたアセチル化ヒストンH3(Upstate #06−599)に特異的な多クローン性抗体と一緒に1時間インキュベートした。細胞をTBS中で3回洗浄後、フルオレセイン結合二次抗体(Molecular Probes #A11008)および Hoechst 333542(1μg/ml)(Molecular Probes #H3570)と一緒にTBS中1%ウシ血清アルブミン(Sigma #B6917)中で1時間インキュベートした。未結合抗体を、TBSでの3回の洗浄によって除去し、最後の洗浄後、100μlのTBSを細胞に加え、プレートを密封し、そして Cellomics アレイスキャンを用いて分析した。
試験(b):例えば、<2.5μMの範囲内のIC50;
試験(c):例えば、<9.0μMの範囲内のEC50;
本発明のもう一つの側面により、本明細書中の前に定義の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
式(I)の化合物は、通常は、温血動物に、その動物の体表面積1平方メートルにつき5〜5000mgの範囲内、すなわち、約0.1〜100mg/kgの単位用量で投与されるであろうが、これは、治療的有効量を与える。錠剤またはカプセル剤などの単位用量形は、通常は、例えば、1〜250mgの活性成分を含有するであろう。好ましくは、1〜50mg/kgの範囲内の1日用量を用いる。しかしながら、その1日用量は、処置される宿主、具体的な投与経路、および処置されている疾患の重症度に依って必然的に異なるであろう。したがって、最適投薬量は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務者が決定してよい。
(ii)細胞分裂抑制薬であって、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン(toremifene)、ラロキシフェン(raloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ヨードキシフェン(iodoxyfene))、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール(anastrozole)、レトラゾール(letrazole)、ボラゾール(vorazole)、エクセメスタン(exemestane))、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン(例えば、フルタミド、ニルタミド(nilutamide)、ビカルタミド(bicalutamide)、酢酸シプロテロン)、LHRHアゴニストおよびアンタゴニスト(例えば、酢酸ゴセレリン、ルプロリド(luprolide))、テストステロン5α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤(例えば、フィナステリド)、抗浸潤薬(例えば、マリマスタト(marimastat)のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤)および増殖因子機能の阻害剤(このような増殖因子には、例えば、血管内皮増殖因子、上皮増殖因子、血小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子が含まれ、このような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる)のようなもの;
(iii)抗増殖/抗新生物薬およびそれらの組合せであって、代謝拮抗物質(例えば、メトトレキサートのような葉酸代謝拮抗薬、5−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン類、プリンおよびアデノシン類似体、シトシンアラビノシド);抗腫瘍抗生物質(例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシン(idarubicin)のようなアントラサイクリン類、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、ミトラマイシン);白金誘導体(例えば、シスプラチン、カルボプラチン);アルキル化薬(例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イフォスファミド(ifosfamide)、ニトロソ尿素、チオテパ);有糸分裂阻止薬(例えば、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイド類、およびタキソール、タキソテールのようなタキソイド類(taxoids));トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン(topotecan))のような、医学腫瘍学において用いられるもの;
(iv)抗血管新生薬であって、本明細書中の前に定義のものとは異なった機構によって作用するもの(例えば、Tie−2のような受容体チロシンキナーゼ類、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、アンギオスタチン(angiostatin)、ラゾキシン(razoxin)、サリドマイド)および血管ターゲッティング薬を含めたもの;および
(v)分化薬(例えば、レチノイン酸およびビタミンD)。
治療薬中でのそれらの使用に加えて、式(I)の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩またはそれらの in vivo 加水分解性エステルまたはアミドは、新しい治療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物での細胞周期活性の阻害剤の作用の評価のための in vitro または in vivo 試験システムの開発および規格化における薬理学的手段としても有用である。
N−(2−アミノ−6−ヒドロキシフェニル)−4−(1−メチルホモピペラジン−4−イル)ベンズアミド;
N−(2−アミノ−6−メチルフェニル)−4−(1−メチルホモピペラジン−4−イル)ベンズアミド;
N−(2−アミノフェニル)−4−(1−t−ブトキシカルボニルホモピペラジン−4−イル)ベンズアミド;および
N−(2−アミノフェニル)−4−(1−メチルホモピペラジン−4−イル)ベンズアミド
という化合物が含まれるということは理解されるはずである。
(i)操作は、特に断らない限り、周囲温度、すなわち、17〜25℃の範囲内の温度において、アルゴンなどの不活性ガスの雰囲気下で行った;
(ii)蒸発は、真空中のロータリーエバポレーションによって行い、処理手順は、濾過による残留固体の除去後に行った;
(iii)カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法による)および中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)は、E. Merck, Darmstadt, Germany より入手した Merck Kieselgel シリカ(Art. 9385)または Merck Lichroprep RP−18(Art. 9303)逆相シリカで行った、または高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を、C18逆相シリカ、例えば、Dynamax C−18 60Å分離用逆相カラムで行った;
(iv)収率は、示されている場合、達成可能な最大値では必ずしもない;
(v)概して、式(I)の最終生成物の構造は、核磁気共鳴(NMR)および/または質量スペクトル技術によって確認した;高速原子衝撃(FAB)質量スペクトルデータは、Platform 分光計を用いて得、適宜、陽イオンデータかまたは陰イオンデータを集めた;NMR化学シフト値は、δ尺度で測定した[プロトン磁気共鳴スペクトルは、400MHzの磁場強度で操作する Jeol JNM EX 400分光計、300MHzの磁場強度で操作する Varian Gemini 2000分光計、または300MHzの磁場強度で操作する Bruker AM300分光計を用いて決定した];次の略語を用いた:s,一重線;d,二重線;t,三重線;q,四重線;m,多重線;br,幅広;
(vi)中間体は、概して、充分に特性決定されなかったし、純度は、薄層クロマトグラフィー、HPLC、赤外(IR)および/またはNMR分析によって評価した;
(vii)融点は未補正であるが、Mettler SP62自動融点装置または油浴装置を用いて決定した;式(I)の最終生成物の融点は、エタノール、メタノール、アセトン、エーテルまたはヘキサンなどの単独または混合物での慣用的な有機溶媒からの結晶化後に決定した;
(viii)次の略語を用いた:
DMF N,N−ジメチルホルムアルデヒド
DMSO ジメチルスルホキシド
THF テトラヒドロフラン
N−(2−アミノフェニル)−4−ピリジン−4−イルベンズアミド
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−ピリジン−4−イルベンズアミド(方法1;100mg,0.26mmol)、1,4−ジオキサン(2ml)およびジオキサン中4M塩化水素溶液(2ml)を、周囲温度で約20時間撹拌した。得られた沈殿を濾過によって集め、イソヘキサンおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物をその塩酸塩として生じた(43mg,46%)。
実施例1に記載されたのと同様の手順を用いて、適当なN−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−ベンズアミド出発物質を反応させて、表1に記載の化合物を生じた。特に断らない限り、各々の化合物をその塩酸塩として得た。
N−(2−アミノフェニル)−4−モルホリノベンズアミド
DMF(1.6ml)中の1−(N−t−ブトキシカルボニルアミノ)−2−アミノベンゼン(方法17;104mg,0.5mmol)の溶液を、4−モルホリノ安息香酸(149mg,0.5mmol)に加えた後、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジニル−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(方法18,138mg,0.5mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で48時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた残留物を、酢酸エチルと水とに分配した。有機相を分離後、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過した。有機抽出物を半分まで濃縮し、1,4−ジオキサン中4M塩化水素溶液(1ml)を加えた。反応混合物を周囲温度で更に64時間撹拌し、得られた沈殿を濾過によって集めた。この固体を、分離用質量トリガーHPLCにより、水(メタノール中1%(v/v)ギ酸溶液の5%(v/v)を含有する)中のアセトニトリルの増加勾配で溶離して精製して、標題化合物(17mg,12%)を与えた。
N−(2−アミノフェニル)−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド
N−(2−アミノフェニル)−4−ピペリジン−4−イルベンズアミド(実施例5,48mg,0.16mmol)を、無水DMF(2ml)中に周囲温度で撹拌し、溶解させた。炭酸カリウム(23mg,0.16mmol)を加えた後、ヨードメタン(0.01ml,0.16mmol)を加え、その混合物を3時間撹拌した。反応混合物を水(20ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで1回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を無色固体(16mg,32%)として生じた。
N−(2−アミノフェニル)−4−ピペリジン−4−イルベンズアミド
ジオキサン中4M塩化水素溶液(5ml,20mmol)を、1,4−ジオキサン(5ml)中のN−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−(1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)ベンズアミド(方法15,693mg,1.40mmol)の撹拌溶液に加え、その混合物を周囲温度で18時間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体を水中に溶解させ、そして2M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にしてpH12とした。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物(338mg,82%)を生じた。
N−(2−アミノフェニル)−4−(1−メチルピペラジン−4−イル)ベンズアミド
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−(1−メチルピペラジン−4−イル)ベンズアミド(方法16,196mg,0.48mmol)を、ジエチルエーテル中1M塩化水素溶液(7.2ml,7.2mmol)中に溶解させ、周囲温度で24時間撹拌した。得られた沈殿を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄した。その固体に、2M水酸化ナトリウム水溶液(5ml)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物を無色固体(16mg,11%)として与えた。
N−(2−アミノフェニル)−4−[2−(3−モルホリノアミノプロピル)−ピリミジン−6−イル]ベンズアミド
N−(2−アミノフェニル)−4−[2−(3−モルホリノアミノプロピル)−ピリミジン−6−イル]ベンズアミド三塩酸塩(方法19,28mg,0.052mmol)を、水(2ml)中に溶解させ、そして28%水酸化アンモニウム水溶液(2滴)の添加によって塩基性にしてpH10とした。得られた沈殿を濾過によって集め、真空下において40℃で一晩乾燥させて、標題化合物を黄色固体(9mg,40%)として与えた。
N−(2−アミノフェニル)−4−[2−(3−モルホリノアミノエチル)−ピリミジン−6−イル]ベンズアミド
N−(2−アミノフェニル)−4−[2−(3−モルホリノアミノエチル)−ピリミジン−6−イル]ベンズアミド三塩酸塩(方法24,22mg,0.042mmol)を、実施例7について記載されたのと同様に反応させて、標題化合物を淡黄色固体(12mg,68%)として与えた。
実施例1に記載されたのと同様の手順を用いて、適当なN−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)ベンズアミド出発物質を反応させて、表2に記載の化合物を生じた。特に断らない限り、各々の化合物をその塩酸塩として得た。
実施例1に記載されたのと同様の手順を用いて、適当なN−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)ベンズアミド出発物質を反応させて、表3に記載の化合物を生じた。特に断らない限り、各々の化合物をその塩酸塩として得た。
実施例7に記載されたのと同様の手順を用いて、適当なN−(2−アミノフェニル)−ベンズアミド塩酸塩出発物質を反応させて、表4に記載の化合物を生じた。特に断らない限り、各々の化合物をその遊離塩基として得た。
N−(2−アミノフェニル)−4−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]ベンズアミド
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]ベンズアミド(方法51,271mg,0.54mmol)を、1,4−ジオキサン(4ml)中に懸濁させ、そして1,4−ジオキサン中4M塩化水素溶液(4ml)を加えた。反応混合物を周囲温度で17時間撹拌した。得られた沈殿を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、自然乾燥させて、標題化合物をその塩酸塩として生じた。その粗製固体を、Oasis MCXカラムを用いて、メタノール/ジクロロメタン(0〜100%)で、次にメタノール中2Mアンモニア/メタノール(0〜20%)で溶離して精製して、標題化合物をその遊離塩基(119mg,56%)として生じた。
N−(2−アミノフェニル)−4−[2−({3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]プロピル}アミノ)ピリミジン−4−イル]ベンズアミド
N,N−ジメチルアセトアミド(125μl)中のジメチルアミノエトキシプロピルアミン(2.02mg,12.5μmol)の溶液に、N,N−ジメチルアセトアミド(100μl)中のN−(2−アミノフェニル)−4−[2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル]ベンズアミド(方法62,2.2mg,5μmol)の溶液を加えた。反応混合物を50℃に加熱し、16時間撹拌した後、蒸発乾固させて、標題化合物を生じた。
質量スペクトル:M+H+ 435。
実施例13に記載されたのと同様の手順を用いて、N−(2−アミノフェニル)−4−[2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル]ベンズアミド(方法62)を適当なアミンと反応させて、表5に記載の化合物を生じた。
実施例5に記載されたのと同様の手順を用いて、適当なN−(2−アミノフェニル)ベンズアミド塩酸塩出発物質を反応させて、表6に記載の化合物を生じた。特に断らない限り、各々の化合物をその遊離塩基として得た。
N−(2−アミノフェニル)−4−ピペラジン−1−イルベンズアミド
DMF(10ml)中の4−(4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)安息香酸(1.0g,3.3mmol)および1−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−2−アミノベンゼン(方法17,0.68g,3.3mmol)の溶液に、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジニル−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(1.1g,4.0mmol)(方法18)を加えた。その混合物を周囲温度で20時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水と酢酸エチルとに分配した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。その残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(4:1〜1:1のイソヘキサン/酢酸エチルで溶離する)によって精製した。生成物を1,4−ジオキサン(2.5ml)中に溶解させ、1,4−ジオキサン中4M塩化水素溶液(2.5ml)で処理した。混合物を周囲温度で4時間撹拌した。得られた固体を濾過によって集め、2M水酸化ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、標題化合物を無色固体(176mg,92%)として与えた。
(RS)−N−(2−アミノフェニル)−4−ピペリジン−3−イルベンズアミド
エタノール(20ml)中のN−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−ピリジン−3−イルベンズアミド(2.0g,5.1mmol)(方法3)の溶液に、PtO2(200mg)を加え、得られた混合物を、80バールの水素雰囲気下において80℃で16時間加熱した。その混合物を冷却させ、濾過し、蒸発させて、(RS)−N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−ピペリジン−3−イルベンズアミド(1.9g,94%)を与えた。
N−(2−アミノフェニル)−4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミド二塩酸塩
4−{4−[({2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}アミノ)カルボニル]フェニル}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸t−ブチル(方法71,62mg,0.13mmol)を、1,4−ジオキサン(0.4ml)中に撹拌し、溶解させ、そして1,4−ジオキサン中4M塩化水素溶液(0.4 ml)を加えた。反応混合物を周囲温度で24時間撹拌した。得られた沈殿を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中において60℃で乾燥させて、標題化合物をオフホワイト固体(34mg,89%)として生じた。
N−(2−アミノフェニル)−4−(1−{3−[(2−フルオロフェニル)アミノ]−3−オキソプロピル}ピペリジン−4−イル)ベンズアミド
DMF(5ml)中のN−(2−アミノフェニル)−4−ピペリジン−4−イルベンズアミド(実施例5,162mg,0.55mmol)、炭酸カリウム(153mg,1.1mmol)および(2−フルオロフェニル)−3−ブロモプロピオンアミド(149mg,0.61mmol)を、周囲温度で約20時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、残留物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(0〜25%メタノール/ジクロロメタンで溶離する)によって精製して、生成物を無色固体(76mg,30%)として与えた。
4−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−N−(2−アミノフェニル)ベンズアミド
N−(2−アミノフェニル)−4−ピペリジン−4−イルベンズアミド(実施例5,30mg,0.10mmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(2ml)中に撹拌し、溶解させ、無水酢酸(0.011ml,0.11mmol)を加えた。その反応を周囲温度で1時間撹拌後、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物を無色固体(23mg,68%)として生じた。
実施例19に記載されたのと同様の手順を用いて、N−(2−アミノフェニル)−4−ピペリジン−4−イルベンズアミド(実施例5)を反応させて、表7に記載の化合物を生じた。
N−(2−アミノフェニル)−4−[1−(4−ブロモベンゾイル)ピペリジン−4−イル]ベンズアミド
DMF(5ml)中の4−ブロモ安息香酸(1.0g,3.3mmol)の溶液に、ベンゾトリアゾリルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(99mg,0.19mmol)を加え、その混合物を周囲温度で30分間撹拌した。N−(2−アミノフェニル)−4−ピペリジン−4−イルベンズアミド(実施例5,50mg,0.17mmol)を加え、混合物を更に24時間撹拌した。得られた溶液を、SCX−2カラム上に吸着させ、メタノール(2カラム容量)で洗浄し、メタノール中2Mアンモニア溶液(2カラム容量)で溶離して、生成物を与えた。これを、フラッシュクロマトグラフィー(0〜20%メタノール/ジクロロメタンで溶離する)によって精製して、標題化合物を無色固体(29mg,18%)として与えた。
実施例19に記載されたのと同様の手順を用いて、(RS)−N−(2−アミノフェニル)−4−ピペリジン−3−イルベンズアミドを反応させて、表8に記載の化合物を生じた。
実施例19に記載されたのと同様の手順を用いて、N−(2−アミノフェニル)−4−ピペラジン−1−イルベンズアミド(実施例16)を反応させて、表9に記載の化合物を生じた。
上の実施例のための出発物質は、商業的に入手可能であるかまたは既知の材料から標準法によって容易に製造される。例えば、次の反応は、上の反応で用いられた若干の出発物質の製造についての詳しい説明であるが、制限するものではない。
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−ピリジン−4−イルベンズアミド
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−ブロモベンズアミド(方法14;136mg,0.33mmol)、ピリジン−4−ホウ素酸(48mg,0.39mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(5mg,0.005mmol)、THF(2ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2ml)を、アルゴンの雰囲気下において55℃で96時間撹拌した。冷却した混合物を、酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物(103mg,80%)を生じ、これを、更に精製することなく用いた。
質量スペクトル:M+H+390。
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−キノリン−8−イルベンズアミド
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−ブロモベンズアミド(方法14;200mg,0.5mmol)、8−キノリンホウ素酸(104mg,0.6mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(8mg,0.007mmol)、1,2−ジメトキシエタン(3ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を、アルゴンの雰囲気下において80℃で20時間撹拌した。その混合物を冷却させた後、酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、メタノール/ジクロロメタン(0〜10%)で溶離して精製して、標題化合物(201mg,84%)を生じた。
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−ピリジン−3−イルベンズアミド
標題化合物を、方法2と同様の手順を用いて製造し、そして更に精製することなく用いた。
質量スペクトル:M+H+390。
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−ピリジン−2−イルベンズアミド
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(方法13;132mg,0.3mmol)、2−ブロモピリジン(40mg,0.25mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(4mg,0.004mmol)、1,2−ジメチオキシエタン(1.5ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.5ml)を、アルゴンの雰囲気下において80〜85℃で24時間撹拌した。その混合物を冷却させた後、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物(86mg,74%)を生じ、これを、更に精製することなく、次の反応に用いた。
質量スペクトル:M+H+390。
方法4に記載されたのと同様の手順を用いて、N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド出発物質を、適当なブロモ化合物と反応させて、表10に記載の化合物を生じた。必要な場合、それら粗製残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、メタノール/ジクロロメタン(1:10)で溶離して精製した。
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−ブロモベンズアミド(方法14;3.0g,7.7mmol)を、DMF(48ml)中のビスピナコラート二ホウ素(2.3g,9.2mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)クロリド(157mg,0.19mmol)および酢酸カリウム(2.3g,23mmol)の溶液に、アルゴンの雰囲気下において80℃で20時間加えた。その混合物を冷却させ、溶媒を真空中で除去した。残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物(3.9g,定量的)を生じ、それを更に精製することなく用いた。
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−ブロモベンズアミド
4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジニル−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(方法18;5.4g,19.4mmol)を、DMF(100ml)中の4−ブロモ安息香酸(3.5g,17.4mmol)および1−(N−t−ブトキシカルボニルアミノ)−2−アミノベンゼン(方法17;4.3g,20.9mmol)の溶液に加え、周囲温度で20時間撹拌した。反応混合物を、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、1M塩酸水溶液、水およびブラインで洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。次に、有機層を蒸発させて、標題化合物(7.1g,定量的)を生じ、それを更に精製することなく用いた。
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−(1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)ベンズアミド
1−(N−t−ブトキシカルボニルアミノ)−2−アミノベンゼン(方法17,3.1g,14.7mmol)を、DMF(50ml)中の4−(1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)安息香酸(4.1g,13.4mmol)の撹拌溶液に加え、その混合物を周囲温度で10分間撹拌した。4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジニル−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(方法18,4.45g,16.1mmol)を加え、混合物を周囲温度で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(100ml)中に溶解させ、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られたガムを、フラッシュクロマトグラフィーにより、1%メタノール/ジクロロメタンを用いて精製して、標題化合物を泡状物(5.44g,82%)として生じた。
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−(1−メチルピペラジン−4−イル)ベンズアミド
4−(1−メチルピペラジン−4−イル)安息香酸(250mg,1.13mmol)および1−(N−t−ブトキシカルボニルアミノ)−2−アミノベンゼン(方法17,331mg,1.59mmol)を、DMF(3ml)中に溶解させた。4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジニル−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(方法18,313mg,1.13mmol)を加え、得られた溶液を周囲温度で20時間撹拌した。その溶液を水中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(99:1→9:1のジクロロメタン:メタノールで溶離する)によって精製して、標題化合物を、研和で結晶化する無色ガムとして与えた(240mg,52%)。
質量スペクトル:M+H+411。
1−(N−t−ブトキシカルボニルアミノ)−2−アミノベンゼン
標題化合物を、Seto, C, T.; Mathias, J. P.; Whitesides, G. M.; J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 1321-1329 に記載された文献方法にしたがって製造した。
4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジニル−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド
4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジニル−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリドを、Kunishima, M., Kawachi, C., Morita, J., Terao, K., Iwasaki, F., Tani, S., Tetrahedron, 1999, 55, 13159-13170 に記載された文献方法にしたがって製造した。
N−(2−アミノフェニル)−4−[2−(3−モルホリノアミノプロピル)−ピリミジン−6−イル]ベンズアミド三塩酸塩
N−(2−t−ブトキシアミノフェニル)−4−[2−(3−モルホリノアミノプロピル)−ピリミジン−6−イル]ベンズアミド(方法20,64mg,0.120mmol)を、1,4−ジオキサン(1.5ml)中に懸濁させ、そして1,4−ジオキサン中4M塩化水素溶液(1ml)を加えた。その反応混合物を周囲温度で64時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、そして得られた沈殿を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、自然乾燥させて、標題化合物を(その塩酸塩として)オフホワイト固体(62mg,95%)として生じた。
質量スペクトル:M+H+433。
N−(2−t−ブトキシアミノフェニル)−4−[2−(3−モルホリノアミノプロピル)−ピリミジン−6−イル]ベンズアミド
N−(2−t−ブトキシアミノフェニル)−4−(2−メチルスルホニルピリミジン−6−イル)ベンズアミド(方法21,62.5mg,0.133mmol)を、THF(2ml)およびN,N−ジメチルアセトアミド(2ml)の混合物中に溶解させ、そしてN−(3−アミノプロピル)モルホリン(60μl,0.411mmol)を加えた。その反応混合物を50℃に加熱し、2時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物を、ジクロロメタン中5%メタノールでシリカを介する溶離によって精製して、標題化合物を無色固体(65mg,92%)として生じた。
N−(2−t−ブトキシアミノフェニル)−4−(2−メチルスルホニルピリミジン−6−イル)ベンズアミド
N−(2−t−ブトキシアミノフェニル)−4−(2−チオメチルピリミジン−6−イル)ベンズアミド(方法22,140mg,0.32mmol)を、メタノール(8ml)中に溶解させ、そして少量の酢酸エチル、次に、水中の Oxone(登録商標)(630mg,1.02mmol)溶液(4ml)を加えた。得られた懸濁液を、周囲温度で1時間撹拌後、酢酸エチルと、水および飽和重炭酸ナトリウムの混合物とに分配した。有機相を分離し、そして水性相を、追加の酢酸エチルアリコートで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。蒸発乾固は、標題化合物をオフホワイト粉末(126mg,84%)として与えた。
N−(2−t−ブトキシアミノフェニル)−4−(2−チオメチルピリミジン−6−イル)ベンズアミド
4−ヨード−2−メチルチオピリミジン(方法23,360mg,1.43mmol)を、N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(方法13,631mg,1.44mmol)と、方法4に記載されたのと同様に反応させて、粗製標題化合物を生じた。これを、イソヘキサン中の酢酸エチルの溶液(25%〜50%(v/v))でシリカを介する溶離によって精製して、純粋な標題化合物を淡黄色泡状物(306mg,49%)として与えた。
4−ヨード−2−メチルチオピリミジン
4−クロロ−2−メチルチオピリミジン(5g,31.15mmol)を、冷却された57%ヨウ化水素酸水溶液(0℃)に滴加した。撹拌を0℃で30分間続けた後、周囲温度に加温し、24時間撹拌した。次に、重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加え、得られた懸濁液を、炭酸ナトリウムの添加によって塩基性にしてpH9とした。その混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧によって濃縮した。得られた固体を沸騰イソヘキサン中に溶解させ、冷蔵によって一晩冷却した。得られた固体を濾過し、乾燥させて、標題化合物を無色針状結晶(5.4g,69%)として与えた。
N−(2−アミノフェニル)−4−[2−(3−モルホリノアミノエチル)−ピリミジン−6−イル]ベンズアミド三塩酸塩
N−(2−t−ブトキシアミノフェニル)−4−[2−(3−モルホリノアミノエチル)−ピリミジン−6−イル]ベンズアミド(方法25,59mg,0.113mmol)を、方法19について記載されたのと同様に反応させて、標題化合物を(その塩酸塩として)ベージュ色固体(56mg,94%)として生じた。
質量スペクトル:M+H+419。
N−(2−t−ブトキシアミノフェニル)−4−[2−(3−モルホリノアミノエチル)−ピリミジン−6−イル]ベンズアミド
N−(2−t−ブトキシアミノフェニル)−4−(2−メチルスルホニルピリミジン−6−イル)ベンズアミド(方法21,62.5mg,0.133mmol)を、N−(2−アミノエチル)モルホリン(60μl,0.457mmol)と、方法20に記載されたのと同様に反応させて、標題化合物を淡黄色固体(66mg,96%)として生じた。
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−{2−[(3−ピペリジン−1−イルプロピル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ベンズアミド
3−アミノプロピルピペリジン(73mg,0.51mmol)が入っている24mmx150mmパイレックス試験管に、N,N−ジメチルアセトアミド(4.6ml)中のN−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−(2−クロロピリミジン−4−イル)ベンズアミド(方法52,85mg,0.20mmol)の溶液を加えた。次に、その反応混合物を50℃に加熱し、16時間撹拌後、蒸発乾固させた。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカ(10g)上においてメタノール/ジクロロメタン(5〜15%)で溶離して精製して、標題化合物(48mg,45%)を生じた。
質量スペクトル:M+H+531。
方法29に記載されたのと同様の手順を用いて、N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−(2−クロロピリミジン−4−イル)ベンズアミド出発物質(方法52)を、適当なアミンと反応させて、表11に記載の化合物を生じた。必要な場合、それら粗製残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカ(10g)上においてメタノール/ジクロロメタン(5〜15%)で溶離して精製した。
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−[2−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)ピリジン−4−イル]ベンズアミド
テトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムの懸濁液(1ml)に、3−N−モルホリノプロパノールの溶液(147mg,1.01mmol)をシリンジによって滴加した。その反応混合物を、アルゴン雰囲気下において30分間撹拌後、カニューレによって、テトラヒドロフラン(2ml)中のN−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−2−フルオロピリジン−4−イルベンズアミド(方法8,119mg,0.29mmol)の溶液に加えた。次に、その混合物を、アルゴン雰囲気下において周囲温度で2時間撹拌後、50℃に加熱し、更に5.5時間撹拌した。反応混合物を冷却させた後、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで更に抽出した。次に、合わせた有機層を混合し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカ(20g)上においてメタノール/ジクロロメタン(0〜10%)で溶離して精製して、標題化合物(70mg,45%)を生じた。
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−(6−メチルピリジン−3−イル)ベンズアミド
方法4に記載されたのと同様の手順を用いて、N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(方法13,1.20g,2.74mmol)を、2−メチル−5−ブロモピリジン(505mg,2.94mmol)と反応させた。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカ(90g)上において酢酸エチル/イソヘキサン(40〜100%)で溶離して精製して、標題化合物(504mg,46%)を生じた。
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−{2−[(3−ピペリジン−1−イルプロピル)アミノ]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}ベンズアミド
N,N−ジメチルアセトアミド中の3−アミノプロピルピペリジン(60μl,0.38mmol)およびN−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−[2−(メチルスルホニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ベンズアミド(方法54,81mg,0.15mmol)の溶液を、最初に50℃に23時間加熱後、更に、75℃に16時間加熱した。その反応混合物を蒸発乾固させ、粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカ(10g)上においてメタノール/ジクロロメタン(0〜15%)で溶離して精製して、標題化合物(23mg,26%)を生じた。
質量スペクトル:M+H+587。
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルベンズアミド
方法4に記載されたのと同様の手順を用いて、4−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン(538mg,3.15mmol)を、N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(方法13,1.53g,3.50mmol)と反応させた。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカ上において酢酸エチル/ヘキサン(25〜75%)で溶離して精製して、標題化合物(1.08g,69%)を生じた。
N−(2−アミノフェニル)−4−{2−[(3−ピペリジン−1−イルプロピル)アミノ]ピリミジン−5−イル}ベンズアミド
N,N−ジメチルアセトアミド(3.5ml)中のN−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−(2−クロロピリミジン−5−イル)ベンズアミド(方法53,80mg,0.19mmol)の溶液に、3−アミノプロピルピペリジン(108mg,0.76mmol)を加えた。その反応混合物を50℃で20時間撹拌後、冷却させた。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配後、重力下において、Varian Chem Elut(CE1010)珪藻土カラムを介して濾過した。次に、得られた溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、メタノール/ジクロロメタン(0〜20%)で溶離して精製して標題化合物を生じ、それを、更に精製することなく用いた。
質量スペクトル:M+H+531。
方法41に記載されたのと同様の手順を用いて、N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−(2−クロロピリミジン−5−イル)ベンズアミド(方法53)を、適当なアミンと反応させて、表12に記載の化合物を生じた。必要な場合、それら粗製残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカ(10g)上においてメタノール/ジクロロメタン(0〜20%)で溶離して精製した。
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−3−フルオロ−4−ピリジン−3−イルベンズアミド
2−[(4−ブロモ−3−フルオロベンゾイル)アミノ]フェニルカルバミン酸t−ブチル(方法63,205mg,0.5mmol)、3−ピリジンホウ素酸(74mg,0.6mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(104mg,0.09mmol)、1,2−ジメトキシエタン(3ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を、アルゴンの雰囲気下において80℃で48時間撹拌した。冷却した混合物を、酢酸エチルと水とに分配した。水性層を、Varian Chem Elut カラム(CE1010)を用いて除去後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/イソヘキサン(25〜75%)で溶離して精製して、標題化合物(186mg,91%)を生じた。
質量スペクトル:M+H+408。
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−[2−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)ピリミジン−5−イル]ベンズアミド
方法44に記載されたのと同様の手順を用いて、N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(方法13,219mg,0.5mmol)を、5−ブロモ−2−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)ピリミジン(方法64,136mg,0.5mmol)と反応させて、標題化合物(71mg;28%)を生じた。
質量スペクトル:M+H+504。
実施例1に記載されたのと同様の手順を用いて、適当なN−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)ベンズアミド出発物質を反応させて、表13に記載の化合物をそれらの塩酸塩として生じた。
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]ベンズアミド
方法44に記載されたのと同様の手順を用いて、N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(方法13,219mg,0.5mmol)を、1−[(2−クロロ−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]ピペリジン(108mg,0.5mmol)と反応させて、標題化合物(271mg,>100%)を生じ、それを次の工程へと続けた。
質量スペクトル:M+H+493。
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−(2−クロロピリミジン−4−イル)ベンズアミド
方法4に記載されたのと同様の手順を用いて、N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(方法13,3.9g,8.9mmol)を、2,4−ジクロロピリミジン(3.06g,20.5mmol)と反応させた。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカ上において酢酸エチル/イソヘキサン(1:1)で溶離して精製して、標題化合物(1.2g,32%)を生じた。
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−(2−クロロピリミジン−5−イル)ベンズアミド
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(方法13,4.0g,9.12mmol)、5−ブロモ−2−クロロピリミジン(1.76g,9.12mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(527mg,0.46mmol)、1,2−ジメトキシエタン(40ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40ml)を、アルゴンの雰囲気下において80℃で18時間撹拌した。冷却した混合物を減圧下で濃縮した。次に、残留物を酢酸エチルと一緒に1時間撹拌し、得られた固体を吸引濾過によって集め、乾燥させて、標題化合物(2.38g;61%)を生じた。
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−[2−(メチルスルホニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ベンズアミド
DMF(40ml)中のN−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−[2−(メチルチオ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ベンズアミド(方法55,960mg,1.95mg)の冷却(0℃)溶液に、メタクロロ過安息香酸(57%,630mg,2.08mmol)を加え、その反応混合物を撹拌し、周囲温度に暖めた。3時間後、追加部分のメタクロロ過安息香酸(70%,589mg,2.40mmol)を加え、撹拌を2時間続けた。次に、反応混合物を、メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(0.25M,100ml)中に注意深く注いだ後、酢酸エチル(100ml)を加えた。不溶性物質を濾過によって除去し、真空中で乾燥させて、標題化合物(586mg,57%)を生じた。
方法4に記載されたのと同様の手順を用いて、N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(方法13)を、適当なハライドと反応させて、表14に記載の化合物を生じた。適当な化合物を、分配後の反応混合物から濾過した場合、または必要ならば、それら粗製残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカ上においてメタノール/ジクロロメタン(0〜20%)で溶離して精製した。
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]ベンズアミド
方法41に記載されたのと同様の手順を用いて、N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−(2−クロロピリミジン−4−イル)ベンズアミド(方法52,59mg,0.14mmol)を、1−メチルピペラジン(77mg,0.69mmol)と反応させ、そして残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール/ジクロロメタン(0〜20%)で溶離して精製して、標題化合物(48mg,71%)を生じた。
質量スペクトル:M+H+489。
4−ヨード−N−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピリジン−2−アミン
N,N−ジメチルアセトアミド(30ml)中の4−ヨード−2−フルオロピリジン(2.32g,10.00mmol)およびN−(3−アミノプロピル)モルホリン(4.2ml,26.00mmol)の溶液を、100℃に20時間加熱後、真空中で濃縮して粗製標題化合物を与え、それを、全く更に精製することなく用いた。
質量スペクトル:M+H+348。
N−(2−アミノフェニル)−4−[2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル]ベンズアミド
実施例1に記載されたのと同様の手順を用いて、N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−[2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル]ベンズアミド(方法21,1.097g,2.34mmol)を反応させて、標題化合物をその塩酸塩(1.01g,98%)として生じた。
2−[(4−ブロモ−3−フルオロベンゾイル)アミノ]フェニルカルバミン酸t−ブチル
1−(N−t−ブトキシカルボニルアミノ)−2−アミノベンゼン(方法17,1.25g,6mmol)を、4−ブロモ−3−フルオロ安息香酸(1.1g,5.0mmol)と、方法16に記載されたのと同様に反応させて標題化合物を生じ、それを、更に精製することなく用いた。
質量スペクトル:(M+H+−Boc)311。
5−ブロモ−2−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)ピリミジン
DMF(7ml)中のN−2−ヒドロキシエチルピロリジン(0.9ml,7.71mmol)および5−ブロモ−2−クロロピリミジン(1.2g,6.20mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%,0.35g,8.75mmol)を加えた。その混合物を、アルゴン下において周囲温度で1時間撹拌後、90℃に加熱し、更に1時間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた油状物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカ上においてジクロロメタン(1%アンモニア水溶液を含有した,0.88M)中のメタノールの増加勾配で溶離して精製して、標題化合物(640mg,38%)を生じた。
方法39に記載されたのと同様の手順を用いて、N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−[2−(メチルスルホニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ベンズアミド(方法54)を、適当なアミンと反応させて、表15に記載の化合物を生じた。得られた残留物を、必要な場合、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカ上においてメタノール/ジクロロメタン(0〜15%)で溶離して精製した。
[2−(4−{[(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)アミノ]カルボニル}フェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]メチルシクロヘキシルカルバメート
方法4に記載されたのと同様の手順を用いて、N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(方法13,219mg,0.5mmol)を、(2−クロロ−1,3−チアゾール−5−イル)メチルシクロヘキシルカルバメート(138mg,0.5mmol)と反応させた。粗製残留物を、酢酸エチル中で16時間撹拌後、濾過し、水と混合し、そして水性層を、Varian Chem Elut Column(CE1010)を用いて除去した。得られた溶液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカ上においてメタノール/ジクロロメタン(0〜30%)で溶離して精製して、標題化合物を生じた。
質量スペクトル:M+H+ 551。
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−{5−[2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル]チエン−2−イル}ベンズアミド
方法4に記載されたのと同様の手順を用いて、N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(方法13,219mg,0.5mmol)を、4−(5−ブロモチエン−2−イル)−2−(メチルチオ)ピリミジン(145mg,0.5mmol)と反応させた。粗製残留物を、酢酸エチル/水中で1時間撹拌後、濾過し、そして水性層を、Varian Chem Elut Column(CE1010)を用いて除去した。得られた溶液を濃縮し、メタノールから再結晶させて、標題化合物を生じた。
質量スペクトル:M+H+−Boc463。
[2−(4−{[(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)アミノ]カルボニル}フェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]メチルフェニルカルバメート
方法4に記載されたのと同様の手順を用いて、N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(方法13,219mg,0.5mmol)を、(2−クロロ−1,3−チアゾール−5−イル)メチルN−フェニルカルバメート(136mg,0.5mmol)と反応させた。粗製残留物を、酢酸エチル/水中で16時間撹拌後、濾過し、そして水性層を、Varian Chem Elut Column(CE1010)を用いて除去した。得られた溶液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカ上においてメタノール/ジクロロメタン(0〜30%)で溶離して精製して、標題化合物を生じた。
質量スペクトル:M+H+−Boc489。
[2−(4−{[(2−アミノフェニル)アミノ]カルボニル}フェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]メチルフェニルカルバメート
実施例12に記載されたのと同様の手順を用いて、適当なN−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)ベンズアミド出発物質を反応させて、表16に記載の化合物をその塩酸塩として生じた。
4−{4−[({2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}アミノ)カルボニル]フェニル}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸t−ブチル
飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3ml)を、1,2−ジメトキシエタン(3ml)中の4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸t−ブチル(方法72,200mg,0.60mmol)の撹拌溶液に加えた。N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(方法13)(318mg,0.72mmol)を加えた後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(100mg,0.09mmol)を加え、その混合物を80℃で18時間撹拌した。冷却した混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機相を分離後、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜15%メタノールで溶離する)によって精製して、標題化合物(220mg,74%)を生じた。
4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸t−ブチル
ヘキサン中1.6Mのn−ブチルリチウム溶液(6.9ml,11mmol)を、THF中のジイソプロピルアミン(1.5ml,11mmol)の撹拌溶液に−78℃で加え、その混合物を30分間撹拌した。THF中の4−オキソピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル(2.0g,10mmol)の溶液を加え、20分後、THF中のN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンアミド)(3.9g,11mmol)の溶液を加えた。その混合物を周囲温度で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を、ジエチルエーテルと2M水酸化ナトリウム溶液とに分配し、有機層を分離し、ブラインで1回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物(3.01g,83%)を生じた。
1−ブロモアセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(10g,75mmol)を、ベンゼン(40ml)中に溶解させ、10℃に冷却した。ベンゼン(40ml)中の臭化ブロモアセチル(16g,80mmol)の溶液を、1時間にわたって滴加した。その混合物を更に15分間撹拌した。2M水酸化ナトリウム水溶液(500ml)を加えた。有機層を分離し、水(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を油状物として与えた。これを、減圧下で蒸留後、60−80石油エーテルからの再結晶によって精製して、生成物を無色固体(12.5g,66%)として与えた。
方法4に記載されたのと同様の手順を用いて、N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(方法13)を、必要なクロロ複素環と反応させて、表17に記載の化合物を生じた。
7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン。
チエノ[3,2,b]ピリジン−7−オール(200mg;1.32mmol)を、塩化チオニル(1.57g;13.2mmol)に加えた後、DMFを1滴加えた。その溶液を80℃で4時間撹拌した。冷却した溶液を、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(25ml)で中和してpH7とした。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、標題化合物(112mg;50%)を生じた。
質量スペクトル:M+H+170。
Claims (17)
- 式(I)
R1は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールC1−6アルキル、複素環式基、(複素環式基)C1−6アルキルまたは基(B−E−)より選択され;ここにおいて、基(B−E−)を含めたR1は、炭素上に1個またはそれを超えるWで置換されていてもよく;そしてここにおいて、該複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素はJで置換されていてもよく;
Wは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルまたは基(B’−E’−)であり;ここにおいて、基(B’−E’−)を含めたWは、炭素上に1個またはそれを超えるYで置換されていてもよく;
YおよびZは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイルまたはN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルより選択され;
G、JおよびKは、独立して、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C1−8アルカノイル、C1−8アルキルスルホニル、C1−8アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−8アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−8アルキル)カルバモイル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、アリール、アリールC1−6アルキルまたは(複素環式基)C1−6アルキルより選択され;ここにおいて、G、JおよびKは、炭素上に1個またはそれを超えるQで置換されていてもよく;そしてここにおいて、該複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、水素またはC1−6アルキルで置換されていてもよく;
Qは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールC1−6アルキル、アリールC1−6アルコキシ、複素環式基、(複素環式基)C1−6アルキル、(複素環式基)C1−6アルコキシまたは基(B”−E”−)であり;ここにおいて、基(B”−E”−)を含めたQは、炭素上に1個またはそれを超えるZで置換されていてもよく;
B、B’およびB”は、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル、アリール、アリールC1−6アルキル、複素環式基、(複素環式基)C1−6アルキル、フェニルまたはフェニルC1−6アルキルより選択され;ここにおいて、B、B’およびB”は、炭素上に1個またはそれを超えるDで置換されていてもよく;そしてここにおいて、該複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Gより選択される基で置換されていてもよく;
E、E’およびE”は、独立して、−N(Ra)−、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)−、−N(Ra)C(O)−、−N(Ra)C(O)N(Rb)−、−N(Ra)C(O)O−、−OC(O)N(Ra)−、−C(O)N(Ra)−、−S(O)r−、−SO2N(Ra)−、−N(Ra)SO2−より選択され;ここにおいて、RaおよびRbは、独立して、水素、またはC1−6アルキルであって1個またはそれを超えるFで置換されていてよいものより選択され、そしてrは0〜2であり;
DおよびFは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイルまたはN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルより選択され;
mは、0、1、2、3または4であり;ここにおいて、R1の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
R2はハロであり;
nは、0、1または2であり;ここにおいて、R2の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
R3は、アミノまたはヒドロキシであり;
R4は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−3アルキル、C2−3アルケニル、C2−3アルキニル、C1−3アルコキシ、C1−3アルカノイル、C1−3アルカノイルオキシ、N−(C1−3アルキル)アミノ、N,N−(C1−3アルキル)2アミノ、C1−3アルカノイルアミノ、N−(C1−3アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−3アルキル)2カルバモイル、C1−3アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1−3アルコキシカルボニル、N−(C1−3アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−3アルキル)2スルファモイルであり;
pは、0、1または2であり;ここにおいて、R4の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい]
を有する化合物;
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドであって、但し、該化合物は、
N−(2−アミノ−6−ヒドロキシフェニル)−4−(1−メチルホモピペラジン−4−イル)ベンズアミド;
N−(2−アミノ−6−メチルフェニル)−4−(1−メチルホモピペラジン−4−イル)ベンズアミド;
N−(2−アミノフェニル)−4−(1−t−ブトキシカルボニルホモピペラジン−4−イル)ベンズアミド;または
N−(2−アミノフェニル)−4−(1−メチルホモピペラジン−4−イル)ベンズアミド
ではないという条件付きである化合物。 - 環Aが、ピリジル、キノリル、インドリル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラダジニル(pyradazinyl)、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、チエノピリミジニル、チエノピリジニル、プリニル、トリアジニル、オキサゾリル、ピラゾリルまたはフラニルであり;ここにおいて、環Aが−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Kより選択される基で置換されていてもよい、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R1が、炭素上の置換基であり、ハロ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、アリール、アリールオキシ、アリールC1−6アルキル、複素環式基、(複素環式基)C1−6アルキルまたは基(B−E−)より選択され;ここにおいて、基(B−E−)を含めたR1は、炭素上に1個またはそれを超えるWで置換されていてもよく;そしてここにおいて、該複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素はJで置換されていてもよく;
Wが、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノまたは基(B’−E’−)であり;ここにおいて、基(B’−E’−)を含めたWは、炭素上に1個またはそれを超えるYで置換されていてもよく;
YおよびZが、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノまたはC1−6アルカノイルアミノより選択され;
G、JおよびKが、独立して、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C1−8アルカノイル、アリール、アリールC1−6アルキルまたは(複素環式基)C1−6アルキルより選択され;ここにおいて、G、JおよびKは、炭素上に1個またはそれを超えるQで置換されていてもよく;そしてここにおいて、該複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、水素またはC1−6アルキルで置換されていてもよく;
Qが、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルオキシ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールオキシまたは基(B”−E”−)であり;ここにおいて、基(B”−E”−)を含めたQは、炭素上に1個またはそれを超えるZで置換されていてもよく;
B、B’およびB”が、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル、アリール、アリールC1−6アルキル、複素環式基、(複素環式基)C1−6アルキル、フェニルまたはフェニルC1−6アルキルより選択され;ここにおいて、B、B’およびB”は、炭素上に1個またはそれを超えるDで置換されていてもよく;そしてここにおいて、該複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Gより選択される基で置換されていてもよく;
E、E’およびE”が、独立して、−N(Ra)−、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)−、−N(Ra)C(O)−、−N(Ra)C(O)N(Rb)−、−N(Ra)C(O)O−、−OC(O)N(Ra)−、−C(O)N(Ra)−、−S(O)r−、−SO2N(Ra)−、−N(Ra)SO2−より選択され;ここにおいて、RaおよびRbは、独立して、水素、またはC1−6アルキルであって1個またはそれを超えるFで置換されていてよいものより選択され、そしてrが0〜2であり;
DおよびFが、独立して、ハロ、C1−6アルコキシまたはN,N−(C1−6アルキル)2アミノより選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - mが1である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R2がフルオロであり、nが0または1である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R3がアミノである、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- pが0である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- 環Aが、ピリジル、キノリル、インドリル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラダジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、チエノピリミジニル、チエノピリジニル、プリニル、トリアジニル、オキサゾリル、ピラゾリルまたはフラニルであり;ここにおいて、環Aが−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Kより選択される基で置換されていてもよく;
R1が、炭素上の置換基であり、ハロ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、アリール、アリールオキシ、アリールC1−6アルキル、複素環式基、(複素環式基)C1−6アルキルまたは基(B−E−)より選択され;ここにおいて、基(B−E−)を含めたR1は、炭素上に1個またはそれを超えるWで置換されていてもよく;そしてここにおいて、該複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素はJで置換されていてもよく;
Wが、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノまたは基(B’−E’−)であり;ここにおいて、基(B’−E’−)を含めたWは、炭素上に1個またはそれを超えるYで置換されていてもよく;
YおよびZが、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノまたはC1−6アルカノイルアミノより選択され;
G、JおよびKが、独立して、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C1−8アルカノイル、アリール、アリールC1−6アルキルまたは(複素環式基)C1−6アルキルより選択され;ここにおいて、G、JおよびKは、炭素上に1個またはそれを超えるQで置換されていてもよく;そしてここにおいて、該複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、水素またはC1−6アルキルで置換されていてもよく;
Qが、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルオキシ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールオキシまたは基(B”−E”−)であり;ここにおいて、基(B”−E”−)を含めたQは、炭素上に1個またはそれを超えるZで置換されていてもよく;
B、B’およびB”が、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル、アリール、アリールC1−6アルキル、複素環式基、(複素環式基)C1−6アルキル、フェニルまたはフェニルC1−6アルキルより選択され;ここにおいて、B、B’およびB”は、炭素上に1個またはそれを超えるDで置換されていてもよく;そしてここにおいて、該複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Gより選択される基で置換されていてもよく;
E、E’およびE”が、独立して、−N(Ra)−、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)−、−N(Ra)C(O)−、−N(Ra)C(O)N(Rb)−、−N(Ra)C(O)O−、−OC(O)N(Ra)−、−C(O)N(Ra)−、−S(O)r−、−SO2N(Ra)−、−N(Ra)SO2−より選択され;ここにおいて、RaおよびRbは、独立して、水素、またはC1−6アルキルであって1個またはそれを超えるFで置換されていてよいものより選択され、そしてrが0〜2であり;
DおよびFが、独立して、ハロ、C1−6アルコキシまたはN,N−(C1−6アルキル)2アミノより選択され;
mが、0、1、2、3または4であり;ここにおいて、R1の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
R2が、フルオロまたはクロロであり;
nが、0、1または2であり、ここにおいて、R2の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
R3が、アミノまたはヒドロキシであり;
R4が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシまたはカルバモイルであり;
pが、0、1または2であり、ここにおいて、R4の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい、請求項1に記載の式(I)の化合物;
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミド。 - 環Aが、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−2−イル、キノリン−8−イル、ピリミジン−6−イル、ピリミジン−5−イル、ピリミジン−4−イル、モルホリン−4−イル、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−2−イル、ピペラジン−4−イル、ピリダジン−5−イル、ピラジン−6−イル、チアゾール−2−イル、チエン−2−イル、チエノ[3,2d]ピリミジニル、チエノ[3,2b]ピリミジニル、チエノ[3,2b]ピリジニル、プリン−6−イルまたはトリアジン−6−イルであり;ここにおいて、環Aが−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Kより選択される基で置換されていてもよく;
R1が、炭素上の置換基であり、フルオロ、クロロ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、N−メチルアミノ、N−エチルアミノ、N−プロピルアミノ、N−ブチルアミノ、フェニル、ナフチルエチル、ピペラジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−4−イル、2−(チオメチル)−ピリミジン−4−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、テトラヒドロピラン−2−イルメチル、1,2,5−チアジアゾール−3−イルエチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピリジン−2−イルメチルまたは基(B−E−)より選択され;ここにおいて、基(B−E−)を含めたR1は、炭素上に1個またはそれを超えるWで置換されていてもよく;そしてここにおいて、該複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素はJで置換されていてもよく;
Wが、ヒドロキシ、メチル、エチル、エトキシ、N,N−(ジエチル)アミノ、N,N−(ジブチル)アミノまたは基(B’−E’−)であり;ここにおいて、基(B’−E’−)を含めたWは、炭素上に1個またはそれを超えるYで置換されていてもよく;
YおよびZが、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、N,N−(ジメチル)アミノまたはメチルカルボニルアミノより選択され;
G、JおよびKが、独立して、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、2−メチルブチル、ブチル、アセチル、ベンジル、3−(ピロル−1−イル)プロピルまたはピロリジン−2−オン−(5S)−メチルより選択され;ここにおいて、G、JおよびKは、炭素上に1個またはそれを超えるQで置換されていてもよく;そしてここにおいて、該複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、水素またはメチルで置換されていてもよく;
Qが、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチルカルボニルオキシ、メトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニルアミノ、フェニルまたは基(B”−E”−)であり;ここにおいて、基(B”−E”−)を含めたQは、炭素上に1個またはそれを超えるZで置換されていてもよく;
B、B’およびB”が、独立して、メチル、エチル、プロピル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、3−モルホリノプロピル、2−モルホリノエチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、3−モルホリノプロピル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル、2−ピペリジン−1−イルエチル、3−ピペリジン−1−イルプロピル、ピリジン−3−イルメチルまたはイミダゾール−1−イルプロピルより選択され;ここにおいて、B、B’およびB”は、炭素上に1個またはそれを超えるDで置換されていてもよく;そしてここにおいて、該複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Gより選択される基で置換されていてもよく;
E、E’およびE”が、独立して、−N(Ra)−、−O−、−C(O)−、−NHC(O)−、−N(Ra)C(O)O−より選択され;ここにおいて、Raは、水素、またはメチルであって1個またはそれを超えるFで置換されていてよいものであり;
DおよびFが、独立して、フルオロ、メトキシまたはエトキシより選択され;
mが、0、1または2であり;ここにおいて、R1の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
R2がフルオロであり;
nが、0または1であり;
R3がアミノであり;
R4がハロであり;
pが、0、1または2であり、ここにおいて、R4の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい、請求項1に記載の式(I)の化合物;
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミド。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを製造する方法であって、
(a)式(II)
を有する化合物と、式(III)
を有する化合物との反応;
(b)式(IV)
を有する化合物と、式(V)
を有する化合物との反応;または
(c)4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジニル−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリドの存在下における、式(VI)
を含み、
そしてその後、必要ならば、
(i)式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換すること;および/または
(ii)保護基を全て除去すること
を行う方法。 - 請求項1〜9のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
- 薬剤として用いるための、請求項1〜9のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミド。
- ヒトなどの温血動物でのHDAC阻害作用を生じさせるための薬剤の製造における、請求項1〜9のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドの使用。
- HDAC阻害作用を生じさせる処置を必要としているヒトなどの温血動物においてHDAC阻害作用を生じさせる方法であって、該動物に、有効量の請求項1〜9のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを投与することを含む方法。
- 癌の処置に用いるための薬剤の製造における、請求項1〜9のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドの使用。
- 癌の処置を必要としているヒトなどの温血動物において癌を処置する方法であって、該動物に、有効量の請求項1〜9のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを投与することを含む方法。
- 癌の処置に用いるための、請求項1〜9のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドの使用。
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Cited By (8)
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JP2010535172A (ja) * | 2007-08-02 | 2010-11-18 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Cns障害の処置のためのベンズアミド誘導体の使用 |
JP2012528800A (ja) * | 2009-06-04 | 2012-11-15 | シンセン チップスクリーン バイオサイエンセズ リミテッド | プロテインキナーゼおよびヒストンデアセチラーゼの阻害剤としてのナフタレンカルボキサミド誘導体、その製造方法および用途 |
JP2013503903A (ja) * | 2009-09-03 | 2013-02-04 | アラーガン インコーポレイテッド | チロシンキナーゼモジュレーターとしての化合物 |
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ATE465757T1 (de) * | 2002-08-20 | 2010-05-15 | Astellas Pharma Inc | Hemmer des abbaus der extrazellulären matrix von arthrodia-knorpel |
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AR050926A1 (es) * | 2004-09-03 | 2006-12-06 | Astrazeneca Ab | Derivados de benzamida como inhibidores de la histonadesacetilasa(hdac) |
CN101080389A (zh) * | 2004-10-15 | 2007-11-28 | 拜尔药品公司 | 具有抗增殖活性的茚满酰胺 |
US20090018145A1 (en) * | 2004-10-19 | 2009-01-15 | Compass Pharmaceuticals Llc | Compositions and their use as anti-tumor agents |
GB0427758D0 (en) * | 2004-12-18 | 2005-01-19 | Astrazeneca Ab | Novel benzamide compounds |
ATE544748T1 (de) | 2004-12-28 | 2012-02-15 | Kinex Pharmaceuticals Llc | Zusammensetzungen und verfahren für die behandlung von zellproliferationserkrankungen |
US7968574B2 (en) | 2004-12-28 | 2011-06-28 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade |
GB0500828D0 (en) * | 2005-01-15 | 2005-02-23 | Astrazeneca Ab | Benzamide derivatives |
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EP1855760A2 (en) | 2005-02-03 | 2007-11-21 | TopoTarget UK Limited | Combination therapies using hdac inhibitors |
AU2006240246A1 (en) | 2005-04-20 | 2006-11-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Benzothiophene hydroxamic acid derivatives with carbamate, urea, amide and sulfonamide substitutions |
US7834034B2 (en) | 2005-04-20 | 2010-11-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Benzothiophene derivatives |
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GB0509223D0 (en) | 2005-05-05 | 2005-06-15 | Chroma Therapeutics Ltd | Enzyme inhibitors |
GB0509225D0 (en) | 2005-05-05 | 2005-06-15 | Chroma Therapeutics Ltd | Inhibitors of enzymatic activity |
EP1719508A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-08 | Yih-Lin Chung | Use of histone deacetylase inhibitors for the prevention or treatment of joint destruction |
KR101329437B1 (ko) | 2005-05-13 | 2013-11-14 | 토포타겟 유케이 리미티드 | Hdac 억제제의 약학 제형 |
DK1885710T3 (en) | 2005-05-18 | 2015-11-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | SUBSTITUTED AMINOPROPENYLPIPERIDINE OR MORPHOLINE DERIVATIVES AS UNKNOWN INHIBITORS OF HISTONDEACETYLASE |
EP1731911A1 (fr) * | 2005-06-07 | 2006-12-13 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Procédé utile pour la détection d'encéphalopathies |
US8158825B2 (en) | 2005-06-24 | 2012-04-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Modified malonate derivatives |
EP1907347A2 (en) * | 2005-07-12 | 2008-04-09 | Arcadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity at retinoic acid receptors |
EA200800321A1 (ru) | 2005-07-14 | 2008-06-30 | Такеда Сан Диего, Инк. | Ингибиторы гистондеацетилазы |
GB0521244D0 (en) * | 2005-10-19 | 2005-11-30 | Astrazeneca Ab | Benzamide compounds |
US7884105B2 (en) | 2005-10-27 | 2011-02-08 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Squaric acid derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
AU2006312083A1 (en) | 2005-11-03 | 2007-05-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Histone deacetylase inhibitors with aryl-pyrazolyl motifs |
EP2361619A1 (en) | 2005-11-10 | 2011-08-31 | TopoTarget UK Limited | Histone deacetylase (hdac) inhibitors (pxd-101) alone for the treatment of hematological cancer |
AR057579A1 (es) | 2005-11-23 | 2007-12-05 | Merck & Co Inc | Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac) |
GB0526351D0 (en) * | 2005-12-23 | 2006-02-01 | Astrazeneca Ab | Novel benzamide derivatives |
GB0526352D0 (en) * | 2005-12-23 | 2006-02-01 | Astrazeneca Ab | Benzamide derivatives |
CA2630717C (en) | 2006-01-19 | 2015-02-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
ES2376121T3 (es) | 2006-01-19 | 2012-03-09 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Derivados de heterociclilalquilo como nuevos inhibidores de histona deacetilasa. |
US8101616B2 (en) | 2006-01-19 | 2012-01-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
WO2007082880A1 (en) | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
ME01060B (me) | 2006-01-19 | 2012-10-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivati aminofenila kao novi inhibitori histon deacetilaze |
JP5137849B2 (ja) | 2006-01-19 | 2013-02-06 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしての置換インドリル−アルキル−アミノ−誘導体 |
AU2007208151B2 (en) | 2006-01-25 | 2013-04-18 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Vinyl-phenyl derivatives for inflammation and immune-related uses |
CA2642813A1 (en) | 2006-02-28 | 2007-09-07 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
TW200740769A (en) | 2006-03-16 | 2007-11-01 | Astrazeneca Ab | Novel process |
KR101495611B1 (ko) | 2006-04-07 | 2015-02-25 | 메틸진 인코포레이티드 | 히스톤 데아세틸라아제의 억제제 |
EP2013196B1 (en) | 2006-04-26 | 2015-09-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Disubstituted aniline compounds |
EP2023924B1 (en) | 2006-05-18 | 2016-08-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl-fused spirocyclic compounds |
JP5564251B2 (ja) | 2006-06-29 | 2014-07-30 | キネックス ファーマシューティカルズ, エルエルシー | キナーゼカスケードを調節するためのビアリール組成物および方法 |
EP1889830A1 (en) * | 2006-07-10 | 2008-02-20 | Pharmeste S.r.l. | Biarylcarboxyarylamides as vanilloid-1 receptor modulators |
JP2009544611A (ja) | 2006-07-20 | 2009-12-17 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としてのリン誘導体 |
GB0619753D0 (en) | 2006-10-06 | 2006-11-15 | Chroma Therapeutics Ltd | Enzyme inhibitors |
CA2668070A1 (en) | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Chroma Therapeutics Ltd. | Hydroxamates as inhibitors of histone deacetylase |
US7939529B2 (en) | 2007-05-17 | 2011-05-10 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Process for the preparation of compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof |
US7935697B2 (en) | 2006-12-28 | 2011-05-03 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof |
TWI457336B (zh) | 2006-12-28 | 2014-10-21 | Kinex Pharmaceuticals Llc | 調節激酶級聯之組成物及方法 |
CN101646460A (zh) | 2007-03-28 | 2010-02-10 | 参天制药株式会社 | 含有具有组蛋白脱乙酰化酶抑制作用的化合物作为有效成分的降眼压剂 |
US8981094B2 (en) | 2007-06-08 | 2015-03-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperidine/piperazine derivatives |
JO2972B1 (en) | 2007-06-08 | 2016-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Piperidine / piperazine derivatives |
US8835437B2 (en) | 2007-06-08 | 2014-09-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperidine/piperazine derivatives |
AU2008269154B2 (en) | 2007-06-27 | 2014-06-12 | Merck Sharp & Dohme Llc | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
JP2010531358A (ja) | 2007-06-27 | 2010-09-24 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としてのピリジル及びピリミジニル誘導体 |
WO2009009041A2 (en) | 2007-07-06 | 2009-01-15 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Compositions and methods for modulating a kinase cascade |
EP2203421B1 (en) | 2007-09-25 | 2014-05-07 | TopoTarget UK Limited | Methods of synthesis of certain n-hydroxy-3-(3-phenylsulfamoyl-phenyl)-acrylamide compounds |
EP2231596A4 (en) * | 2007-12-14 | 2012-06-06 | Univ Georgetown | INHIBITORS OF HISTONATE ACETYLASE |
CA2716932C (en) | 2008-03-27 | 2017-07-04 | Eddy Jean Edgard Freyne | Aza-bicyclohexyl substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
PE20140572A1 (es) | 2008-06-05 | 2014-05-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinaciones de drogas que comprenden un inhibidor de dgat y un agonista de ppar |
WO2010028192A1 (en) | 2008-09-03 | 2010-03-11 | Repligen Corporation | Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as hdac inhibitors |
RU2011123647A (ru) | 2008-11-10 | 2012-12-20 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Соединения, полезные в качестве ингибиторов atr киназы |
CA3013000C (en) | 2008-12-19 | 2022-12-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase |
EP2221053A1 (de) * | 2009-02-20 | 2010-08-25 | Albert-Ludwigs-Universität Freiburg | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Hemmstoffe der Proteinmethyltransferase I und deren Verwendung zur Behandlung von Tumorerkrankungen |
GB0903480D0 (en) | 2009-02-27 | 2009-04-08 | Chroma Therapeutics Ltd | Enzyme Inhibitors |
CN102458122A (zh) * | 2009-04-20 | 2012-05-16 | 人类健康研究所 | 含有哒嗪磺胺衍生物的化合物、组合物和方法 |
US9340555B2 (en) | 2009-09-03 | 2016-05-17 | Allergan, Inc. | Compounds as tyrosine kinase modulators |
JP2013517281A (ja) | 2010-01-13 | 2013-05-16 | テンペロ、ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド | 化合物及び方法 |
ES2560627T3 (es) | 2010-01-13 | 2016-02-22 | Tempero Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos y procedimientos para la inhibición de HDAC |
EP2558085B1 (en) | 2010-04-16 | 2017-08-30 | Athenex, Inc. | Compositions and methods for the prevention and treatment of cancer |
EP2568984A1 (en) | 2010-05-12 | 2013-03-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
WO2011143419A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazines useful as inhibitors of atr kinase |
CA2798760A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 2-aminopyridine derivatives useful as inhibitors of atr kinase |
EP2569287B1 (en) | 2010-05-12 | 2014-07-09 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
SG185524A1 (en) | 2010-05-12 | 2012-12-28 | Vertex Pharma | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
EP2569286B1 (en) | 2010-05-12 | 2014-08-20 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
EP2585468A1 (en) | 2010-06-23 | 2013-05-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolo- pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase |
WO2012068589A2 (en) * | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Constellation Pharmaceuticals | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
US10059723B2 (en) | 2011-02-28 | 2018-08-28 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
EP3524324A1 (en) | 2011-02-28 | 2019-08-14 | BioMarin Pharmaceutical Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
US8957066B2 (en) | 2011-02-28 | 2015-02-17 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
JP2014510151A (ja) | 2011-04-05 | 2014-04-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Atrキナーゼ(trakinase)阻害剤として有用なアミノピラジン化合物 |
CA2834548C (en) | 2011-04-28 | 2021-06-01 | The Broad Institute, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
US8822469B2 (en) | 2011-06-22 | 2014-09-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolo[2,3-B]pyrazines useful as inhibitors of ATR kinase |
JP2014522818A (ja) | 2011-06-22 | 2014-09-08 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Atrキナーゼ阻害剤として有用な化合物 |
EP2723746A1 (en) | 2011-06-22 | 2014-04-30 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
GB201111630D0 (en) * | 2011-07-07 | 2011-08-24 | Cancer Rec Tech Ltd | Novel compounds and their use |
CA2850564A1 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
CA2850491C (en) | 2011-09-30 | 2020-10-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Treating pancreatic cancer and non-small cell lung cancer with atr inhibiors |
US8853217B2 (en) | 2011-09-30 | 2014-10-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
WO2013049726A2 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for making compounds useful as inhibitors of atr kinase |
EP2751088B1 (en) | 2011-09-30 | 2016-04-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
WO2013071090A1 (en) | 2011-11-09 | 2013-05-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
JP2015502925A (ja) | 2011-11-09 | 2015-01-29 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | Atrキナーゼの阻害剤として有用なピラジン化合物 |
EP2776429A1 (en) | 2011-11-09 | 2014-09-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
WO2013071088A1 (en) | 2011-11-09 | 2013-05-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
US8841450B2 (en) | 2011-11-09 | 2014-09-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
WO2013075084A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Constellation Pharmaceuticals | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
WO2013075083A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Constellation Pharmaceuticals | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
WO2013078320A1 (en) * | 2011-11-21 | 2013-05-30 | Constellation Pharmaceuticals | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
AU2013216721B2 (en) | 2012-02-10 | 2017-09-28 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
MX358818B (es) | 2012-04-05 | 2018-09-05 | Vertex Pharma | Compuestos utiles como inhibidores de cinasa ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionados (atr) y terapias de combinacion de estos. |
WO2013169858A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | The Broad Institute, Inc. | Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy |
EP2877444B1 (en) * | 2012-07-27 | 2020-09-02 | The Broad Institute, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
ITRM20120405A1 (it) | 2012-08-09 | 2014-02-10 | C N C C S Scarl Collezione Naziona Le Dei Compost | Compounds for use in the treatment of disorders that are ameliorated by inhibition of hdac |
SI2890680T1 (en) | 2012-08-30 | 2018-08-31 | Athenex, Inc. Conventus Building | N- (3-FLUOROBENZYL) -2- (5- (4-MORFOLINOPHENYL) PIRIDIN-2-IL) ACETAMIDE AS PROTEIN TIROZINE KINASE PROTECTORS |
WO2014055756A1 (en) | 2012-10-04 | 2014-04-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for measuring atr inhibition mediated increases in dna damage |
US8912198B2 (en) | 2012-10-16 | 2014-12-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
ES2946360T3 (es) | 2012-12-07 | 2023-07-17 | Vertex Pharma | Pirazolo[1,5-a]pirimidinas útiles como inhibidores de ATR quinasa para el tratamiento de enfermedades de cáncer |
US9745305B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-08-29 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
JP6503338B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-04-17 | バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド | Hdac阻害剤 |
WO2014143240A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Fused pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of atr kinase |
US9579324B2 (en) | 2013-07-11 | 2017-02-28 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Therapeutically active compounds and their methods of use |
EP3033334A1 (en) | 2013-08-15 | 2016-06-22 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Indole derivatives as modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
ES2862126T3 (es) * | 2013-10-10 | 2021-10-07 | Acetylon Pharmaceuticals Inc | Compuestos de pirimidín-hidroxiamida como inhibidores de histona desacetilasa |
RU2687276C2 (ru) | 2013-12-06 | 2019-05-13 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Соединения, пригодные для использования в качестве ингибиторов atr киназы |
LT3152212T (lt) | 2014-06-05 | 2020-05-11 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Radioaktyviai žymėti 2-amino-6-fluor-n-[5-fluor-piridin-il]- pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamido junginio dariniai, naudingi kaip atr kinazės inhibitoriai, minėto junginio gamybos būdas ir jo skirtingos kietos formos |
SG11201610500WA (en) | 2014-06-17 | 2017-01-27 | Vertex Pharma | Method for treating cancer using a combination of chk1 and atr inhibitors |
CN107205988A (zh) | 2014-07-07 | 2017-09-26 | 埃斯泰隆制药公司 | 利用组蛋白脱乙酰酶抑制剂治疗白血病 |
JP6633618B2 (ja) | 2014-08-21 | 2020-01-22 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 強力なrock阻害剤としてのタイドバックのベンズアミド誘導体 |
EP3265445B1 (en) | 2015-03-06 | 2021-05-05 | Pharmakea, Inc. | Lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof |
MX2017011269A (es) | 2015-03-06 | 2018-01-12 | Pharmakea Inc | Inhibidores de lisil oxidasa tipo 2 fluorinados y usos de los mismos. |
US10577350B2 (en) | 2015-08-28 | 2020-03-03 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of (R)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide |
CA3000684A1 (en) | 2015-09-30 | 2017-04-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors |
EP4385571A2 (en) | 2016-09-07 | 2024-06-19 | Pharmakea, Inc. | Uses of a lysyl oxidase-like 2 inhibitor related applications |
EP3529242A1 (en) | 2016-10-19 | 2019-08-28 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of inhibitors of ezh2 |
TWI741040B (zh) * | 2016-10-20 | 2021-10-01 | 德商拜耳作物科學公司 | 製備3-烷基硫基-2-氯-n-(1-烷基-1h-四唑-5-基)-4-三氟甲基苯甲醯胺之方法 |
JP2021510152A (ja) * | 2018-01-04 | 2021-04-15 | 北京大学深▲ヂェン▼研究生院Peking University Shenzhen Graduate School | Lsd1とhdacとを標的として同時に阻害する化合物及びその用途 |
CN113368114B (zh) * | 2020-03-10 | 2022-04-22 | 四川大学 | 一种吗啉嘧啶类化合物的抗肿瘤应用 |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH117273A4 (ja) * | 1973-01-26 | 1976-07-15 | ||
CH187973A4 (de) * | 1973-02-09 | 1977-03-31 | Hoechst Ag | Verfahren zum optischen Aufhellen von Textilmaterialien |
DE2918965A1 (de) * | 1979-05-11 | 1980-11-20 | Bayer Ag | Benzofuranverbindungen sowie deren verwendung als optische aufheller |
IT1232252B (it) * | 1989-02-22 | 1992-01-28 | Rotta Research Lab | Derivati della n fenil benzamide ad attivita' antiulcera ed antiallerica e procedimento per la loro preparazione |
JPH05239069A (ja) * | 1992-02-28 | 1993-09-17 | Canon Inc | 液晶性化合物、これを含む液晶組成物、それを有する液晶素子、それらを用いた表示方法および表示装置 |
JP3354090B2 (ja) | 1996-09-30 | 2002-12-09 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | 分化誘導剤 |
US6174905B1 (en) * | 1996-09-30 | 2001-01-16 | Mitsui Chemicals, Inc. | Cell differentiation inducer |
JPH11269140A (ja) | 1998-03-23 | 1999-10-05 | Mitsui Chem Inc | 分化誘導剤 |
JPH11269146A (ja) | 1998-03-24 | 1999-10-05 | Mitsui Chem Inc | 分化誘導剤 |
JP4405602B2 (ja) | 1998-04-16 | 2010-01-27 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 |
JPH11335375A (ja) | 1998-05-20 | 1999-12-07 | Mitsui Chem Inc | ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有するベンズアミド誘導体 |
JP4390024B2 (ja) * | 1999-04-23 | 2009-12-24 | アステラス製薬株式会社 | 新規なジアゼパン誘導体又はその塩 |
US6541661B1 (en) * | 1999-11-23 | 2003-04-01 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
AU776053B2 (en) * | 2000-03-31 | 2004-08-26 | Astellas Pharma Inc. | Diazepan derivatives or salts thereof |
JP2002161084A (ja) | 2000-11-28 | 2002-06-04 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 複素環誘導体 |
BR0212510A (pt) * | 2001-09-14 | 2004-08-24 | Methylgene Inc | Inibidor de histona desacetilase, composto e composição |
DE10204115A1 (de) * | 2002-02-01 | 2003-08-07 | Bayer Cropscience Ag | DELTA·1·-Pyrroline |
US7148257B2 (en) * | 2002-03-04 | 2006-12-12 | Merck Hdac Research, Llc | Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid |
EP2266552A3 (en) | 2002-03-04 | 2011-03-02 | Merck HDAC Research, LLC | Methods of inducing terminal differentiation |
CA2478479A1 (en) | 2002-03-07 | 2003-09-18 | University Of Delaware | Methods, compositions, and kits for enhancing oligonucleotide-mediated nucleic acid sequence alteration using compositions comprising a histone deacetylase inhibitor, lambda phagebeta protein, or hydroxyurea |
ES2306858T3 (es) | 2002-03-13 | 2008-11-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de carbonilamino como nuevos inhibidores de las histonadesacetilasas. |
ATE396971T1 (de) | 2002-03-13 | 2008-06-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Sulfonylaminoderivate als neue inhibitoren von histondeacetylase |
PL213783B1 (pl) | 2002-03-13 | 2013-05-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Podstawiona pochodna piperydyny lub piperazyny, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna |
US7205304B2 (en) | 2002-03-13 | 2007-04-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Sulfonyl-Derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
EA007270B1 (ru) | 2002-03-13 | 2006-08-25 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Пиперазинил-, пиперидинил- и морфолинилпроизводные как новые ингибиторы гистондеацетилазы |
US20050123397A1 (en) * | 2003-12-03 | 2005-06-09 | Mcardle Nathan J. | Compressor diffuser |
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2012
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Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010520893A (ja) * | 2007-03-13 | 2010-06-17 | メシルジーン インコーポレイテッド | ヒストンデアセチラーゼの阻害剤 |
JP2010535172A (ja) * | 2007-08-02 | 2010-11-18 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Cns障害の処置のためのベンズアミド誘導体の使用 |
JP2012528800A (ja) * | 2009-06-04 | 2012-11-15 | シンセン チップスクリーン バイオサイエンセズ リミテッド | プロテインキナーゼおよびヒストンデアセチラーゼの阻害剤としてのナフタレンカルボキサミド誘導体、その製造方法および用途 |
JP2013503903A (ja) * | 2009-09-03 | 2013-02-04 | アラーガン インコーポレイテッド | チロシンキナーゼモジュレーターとしての化合物 |
JP2015510511A (ja) * | 2012-02-09 | 2015-04-09 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | TBK1およびIKK阻害剤としてのフロ[3,2−b]−およびチエノ[3,2−b]ピリジン誘導体 |
JP2016526561A (ja) * | 2013-07-11 | 2016-09-05 | アジオス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 治療活性化合物およびそれらの使用方法 |
JP2018525342A (ja) * | 2015-07-02 | 2018-09-06 | バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 |
US10851058B2 (en) | 2015-07-02 | 2020-12-01 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
JP2021523179A (ja) * | 2018-05-11 | 2021-09-02 | テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイションTemple University−Of The Commonwealth System Of Higher Education | 5−ヒドロキシトリプタミン受容体7の調節物質としての新規官能化ラクタムおよびその使用方法 |
JP7429652B2 (ja) | 2018-05-11 | 2024-02-08 | テンプル・ユニバーシティ-オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション | 5-ヒドロキシトリプタミン受容体7の調節物質としての新規官能化ラクタムおよびその使用方法 |
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