JP5319113B2 - ヒストンデアセチラーゼの阻害剤 - Google Patents

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Description

本出願は、参照によりその全体で本明細書に組み込まれる、２００４年３月２６日出願の米国特許仮出願第６０／５５６，８２８号に基づく優先権を主張する。
本発明は、ヒストンデアセチラーゼの阻害に関する。より詳細には、ヒストンデアセチラーゼの酵素活性を阻害するための化合物及び方法に関する。
真核生物において、核ＤＮＡはヒストンと一緒になってクロマチンと呼ばれる密な複合体を形成する。ヒストンは、真核種のすべてにわたって一般には高度に保存された塩基性タンパク質のファミリーを構成する。Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、及びＨ４と称されるコアヒストンは、一緒になってタンパク質のコアを形成する。ヒストンの塩基性アミノ酸がＤＮＡの負に帯電したリン酸基と相互作用して、ＤＮＡが、このタンパク質コアに巻き付く。ヒストンコアの回りに約１４６のＤＮＡ塩基対が巻き付いて、クロマチンの繰り返し構造モチーフであるヌクレオソーム片を構成する。
Ｃｓｏｒｄａｓの論文Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２８６：２３〜３８（１９９０）は、ヒストンが、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ１）で触媒される反応である、Ｎ−末端リシン残基のε−アミノ基の翻訳後アセチル化を受けやすいことを教示している。アセチル化が、リシン側鎖の正電荷を中和し、クロマチン構造に影響を与えると考えられる。実際、Ｔａｕｎｔｏｎらの論文Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７２：４０８〜４１１（１９９６）は、クロマチン鋳型への転写因子の接近が、ヒストンの過アセチル化によって高まることを教示している。Ｔａｕｎｔｏｎらは、更に、ゲノムの転写不活性領域において、低アセチル化されたヒストンＨ４の富化が見出されることを教示している。
ヒストンのアセチル化は、可逆的修飾であり、脱アセチル化は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）と称される酵素のファミリーで触媒される。ＨＤＡＣ活性を有するタンパク質をコードする遺伝子配列の分子クローニングにより、一組の個別ＨＤＡＣ酵素アイソフォームの存在が確認されている。Ｇｒｏｚｉｎｇｅｒらの論文Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９６：４８６８〜４８７３（１９９９）は、ＨＤＡＣ類が、第１は酵母のＲｐｄ３様タンパク質で代表される、及び第２は酵母のＨｄａｌ様タンパク質で代表される、２つの部類に類別されることを教示している。また、Ｇｒｏｚｉｎｇｅｒらは、ヒトのＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、及びＨＤＡＣ３タンパク質が、第１の部類のＨＤＡＣであることを教示し、ＨＤＡＣの第２の部類のメンバーである、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、及びＨＤＡＣ６と命名された新規タンパク質を開示している。Ｋａｏらの論文Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｄｅｖ．，１４：５５〜６６（２０００）は、ＨＤＡＣの第２の部類の新規メンバーであるＨＤＡＣ７を開示している。Ｖａｎ ｄｅｎ Ｗｙｎｇａｅｒｔの論文ＦＥＢＳ，４７８：７７〜８３（２０００）は、ＨＤＡＣの第１の部類の新規メンバーであるＨＤＡＣ８を開示している。Ｚｈｏｕ，Ｘらの論文Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９８（１９），１０５７２〜１０５７７（２００１）は、ＨＤＡＣ９のクローニング及び同定を開示している。Ｋａｏ，Ｈ．Ｙらの論文Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７（１），１８７〜１９３（２００２）は、哺乳動物のＨＤＡＣ１０の単離及び同定を開示している。Ｇａｏ Ｌ．らの論文Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７（２８）：２５７４８〜５５（２００２）は、ＨＤＡＣ１１のクローニング及び機能同定を開示している。
Ｒｉｃｈｏｎらの論文Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５：３００３〜３００７（１９９８）は、ＨＤＡＣ活性が、放線菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ Ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ）から単離された天然物であるトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）によって、及び合成化合物スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）によって阻害されることを開示している。Ｙｏｓｉｄａ及びＢｅｐｐｕの論文Ｅｘｐｅｒ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．，１７７：１２２〜１３１（１９８８）は、ＴＳＡが、細胞周期のＧ１及びＧ２期にラット繊維芽細胞の停止を引き起こし、細胞周期の調節においてＨＤＡＣに影響を与えていることを教示している。実際、Ｆｉｎｎｉｎらの論文Ｎａｔｕｒｅ，４０１：１８８〜１９３（１９９９）は、ＴＳＡ及びＳＡＨＡが、細胞増殖を阻害し、終末分化を誘発し、マウスの腫瘍形成を防止することを教示している。Ｓｕｚｕｋｉらの米国特許第６，１７４，９０５号、ＥＰ０８４７９９２、特公平８−２５８８６３、及び特願平１０−１３８９５７は、細胞分化を誘発し、ＨＤＡＣを阻害するベンズアミド誘導体を開示している。ＤｅｌｏｒｍｅらのＷＯ０１／３８３２２及びＰＣＴ ＩＢ０１／００６８３は、ＨＤＡＣ阻害剤として役立つさらなる化合物を開示している。
これらの知見は、ＨＤＡＣ活性の阻害が、細胞周期の調節に介入するための新規な接近方法になること、及びＨＤＡＣ阻害剤が、細胞増殖性疾患又は状態の治療において大きな治療上の可能性を有することを示唆している。当技術分野では、現在まで、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤はほとんど知られていない。従って、さらなるＨＤＡＣ阻害剤を同定し、強力なＨＤＡＣ阻害活性に必要とされる構造的特徴を明らかにすることが求められている。
本発明は、細胞増殖性疾患を治療するための化合物及び方法を提供する。本発明は、ヒストンデアセチラーゼ酵素活性についての新規な阻害剤を提供する。
第１の態様において、本発明は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤として有用な化合物を提供する。
第２の態様において、本発明は、本発明によるヒストンデアセチラーゼ阻害剤及び薬学上許容される担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する組成物を提供する。
第３の態様において、本発明は、ヒストンデアセチラーゼの阻害が望まれる細胞を本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害剤と接触させることを含む、細胞中のヒストンデアセチラーゼを阻害する方法を提供する。
第４の態様において、本発明は、細胞増殖性疾患を治療する方法を提供する。
前述の態様は、本発明のいくらかの態様を単に要約したものであり、制約することを意図したものでは全くない。これらの態様及びその他の態様並びに実施形態を、以下でより完全に説明する。
本発明は、ヒストンデアセチラーゼの酵素活性を阻害するための化合物及び方法を提供する。本発明は、細胞増殖性疾患及び状態を治療するための組成物及び方法も提供する。本明細書に引用される特許及び科学文献は、当業者にとって利用可能である知識を確立する。本明細書中で引用される刊行特許、出願、及び参考文献は、それぞれが参照により組み込まれることを具体的かつ個別的に示すと同程度まで、参照により組み込まれる。矛盾する場合には、本発明の開示が優先する。
本発明の目的に関して、以下の定義が使用される（別途明白に言明しない限り）。
本明細書中で使用する場合、用語「ヒストンデアセチラーゼ」及び「ＨＤＡＣ」は、ヒストンのＮ−末端でリシン残基のε−アミノ基からアセチル基を除去する酵素ファミリーいずれか１つを指すことを意味する。文脈によって別途示さない限り、用語「ヒストン」は、いかなる種からのＨ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４、及びＨ５を含む任意のヒストンタンパク質を指すことを意味する。好ましいヒストンデアセチラーゼには、部類Ｉ及び部類ＩＩの酵素が含まれる。好ましくは、ヒストンデアセチラーゼは、限定はしないが、ＨＤＡＣ−１、ＨＤＡＣ−２、ＨＤＡＣ−３、ＨＤＡＣ−４、ＨＤＡＣ−５、ＨＤＡＣ−６、ＨＤＡＣ−７、ＨＤＡＣ−８、ＨＤＡＣ−９、ＨＤＡＣ−１０、及びＨＤＡＣ−１１を含むヒトＨＤＡＣである。いくつかのその他好ましい実施形態において、ヒストンデアセチラーゼは、原生動物又は真菌源から得られる。
用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」及び「ヒストンデアセチラーゼの阻害剤」は、ヒストンデアセチラーゼと相互作用し、その酵素活性を阻害する能力のある、本明細書中で定義する通りの構造を有する化合物を区別するのに使用される。「ヒストンデアセチラーゼの酵素活性を阻害する」とは、ヒストンからアセチル基を除去するヒストンデアセチラーゼの能力を低下させることを意味する。いくつかの好ましい実施形態において、ヒストンデアセチラーゼ活性のこのような低下は、少なくとも約５０％、より好ましくは少なくとも約７５％、更により好ましくは少なくとも約９０％である。他の好ましい実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ活性を、少なくとも９５％まで、より好ましくは少なくとも９９％まで低下させる。
好ましくは、このような阻害は特異的であり、すなわち、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、他の関連のない生物学的効果を生み出すのに要求される阻害剤の濃度よりも低い濃度で、ヒストンからアセチル基を除去するヒストンデアセチラーゼの能力を低下させる。好ましくは、ヒストンデアセチラーゼの阻害活性に要求される阻害剤濃度は、関連のない生物学的効果を生み出すのに要求される濃度の、少なくとも２分の１、より好ましくは少なくとも５分の１、更により好ましくは少なくとも１０分の１、最も好ましくは少なくとも２０分の１である。
単純化のため、化学物質の部分は、主として一価の化学物質部分（例えば、アルキル、アリールなど）としてあまねく定義され、言及される。しかしながら、このような用語は、当業者にとって明白である適切な構造環境下において、対応する多価部分を意味するのにも使用される。例えば、「アルキル」部分は、一般には一価の基（例えばＣＨ３−ＣＨ２−）を指すが、特定の状況では、二価の連結部分が「アルキル」でもよく、その場合、当業者は、そのアルキルは、用語「アルキレン」に相当する二価の基（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−）であると解するであろう。（同様に、二価部分が必要とされ、且つ「アリール」であるとして言及される場合、当業者は、用語「アリール」が対応する二価部分、アリーレンを指すことを解するであろう。）すべての原子は、結合形成のためのその正規の原子価数（例えば、炭素では４、Ｎでは３、Ｏでは２、及びＳではＳの酸化状態に応じて２、４、又は６）を有すると解される。時によっては、ある部分が、例えば（Ａ）ａ−Ｂ−（ａは０又は１）のように定義される場合もある。このような場合、ａが０ならその部分はＢ−であり、ａが１ならその部分はＡ−Ｂ−である。
用語「ヒドロカルビル」は、それぞれが本明細書中で定義される通りの、直鎖、分枝鎖、又は環状の、アルキル、アルケニル、又はアルキニルを指す。「Ｃ０」ヒドロカルビルは、共有結合を指すのに使用される。従って、「Ｃ０〜Ｃ３−ヒドロカルビル」には、共有結合、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、プロペニル、プロピニル、及びシクロプロピルが含まれる。
用語「アルキル」は、本明細書中で使用する場合、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の脂肪族基を指し、該脂肪族基は、１つ、２つ、又は３つの置換基で置換されていてもよい。好ましいアルキル基には、限定はしないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが含まれる。「Ｃ０」アルキルは（「Ｃ０〜Ｃ３−アルキル」の場合など）、共有結合である（「Ｃ０」ヒドロカルビルと同じ）。
用語「アルケニル」は、本明細書中で使用する場合、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、１つ又は複数の炭素−炭素二重結合を有する不飽和の直鎖又は分枝鎖脂肪族基を意味し、該脂肪族基は、１つ、２つ、又は３つの置換基で置換されていてもよい。好ましいアルケニル基には、限定はしないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルが含まれる。
用語「アルキニル」は、本明細書中で使用する場合、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、１つ又は複数の炭素−炭素三重結合を有する不飽和の直鎖又は分枝鎖脂肪族基を意味し、該脂肪族基は、１つ、２つ、又は３つの置換基で置換されていてもよい。好ましいアルキニル基には、限定はしないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニルが含まれる。
「アルキレン」、「アルケニレン」、又は「アルキニレン」基は、上で定義した通りのアルキル、アルケニル、又はアルキニル基であり、２つの他の化学基の間に配置され、それらを連結する役割を果たす。好ましいアルキレン基には、限定はしないが、メチレン、エチレン、プロピレン、及びブチレンが含まれる。好ましいアルケニレン基には、限定はしないが、エテニレン、プロペニレン、及びブテニレンが含まれる。好ましいアルキニレン基には、限定はしないが、エチニレン、プロピニレン、及びブチニレンが含まれる。
用語「シクロアルキル」には、本明細書中で使用する場合、３〜１２個の炭素、好ましくは３〜８個の炭素、より好ましくは３〜６個の炭素を有する飽和及び部分不飽和の環状炭化水素基が含まれ、更に、該シクロアルキル基は置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基には、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが含まれる。
用語「ヘテロアルキル」は、鎖中の１個又は複数の炭素原子をＯ、Ｓ、及びＮからなる群から選択されるヘテロ原子で入れ替えた、上記で定義した通りのアルキル基を指す。
「アリール」基は、１〜３個の芳香族環を含むＣ６〜Ｃ１４芳香族部分であり、置換されていてもよい。好ましくは、アリール基はＣ６〜Ｃ１０アリール基である。好ましいアリール基には、限定はしないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、及びフルオレニルが含まれる。「アラルキル」又は「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合で連結したアリール基を含み、そのどちらも独立に、置換されていてもよいし、又は非置換でもよい。好ましくは、アラルキル基は、限定はしないが、ベンジル、フェネチル、及びナフチルメチルを始めとする（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
「複素環」基（又は「複素環」）は、約３〜約１４個の原子（その１つ又は複数の原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される）を有する、置換されていてもよい非芳香族の単環、二環、又は三環式構造である。インダン及び９，１０−ジヒドロアントラセンのように、二環式複素環の１つの環、又は三環式複素環の２つの環が芳香族でもよい。複素環基は、炭素上でオキソ又は上で列挙した置換基の１つで置換されていてもよい。複素環基は、窒素上でアルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルで、或いは硫黄上でオキソ又は低級アルキルで独立に置換されていてもよい。好ましい複素環基には、限定はしないが、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、及びモルホリノが含まれる。特定の好ましい実施形態において、複素環基は、アリール、ヘテロアリール、又はシクロアルキル基に縮合されている。このような縮合複素環の例には、限定はしないが、テトラヒドロキノリン及びジヒドロベンゾフランが含まれる。この用語の範囲から具体的に排除されるのは、アニュラーのＯ又はＳ原子が、別のＯ又はＳ原子に隣接している化合物である。
本明細書中で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子、好ましくは５、６、９、又は１０個の環原子を有し、環配列中に共有する６、１０、又は１４個のπ−電子を有し、炭素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい基を指す。例えば、ヘテロアリール基は、ピリミジニル、ピリジニル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、及びインドリニルでよい。好ましいヘテロアリール基には、限定はしないが、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、及びイソキサゾリルが含まれる。
「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合で連結したヘテロアリール基を含み、そのどちらも、独立に、置換されていてもよいし、又は非置換でもよい。好ましいヘテロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基及び５、６、９、又は１０個の環原子を有するヘテロアリール基を含む。この用語の範囲から具体的に排除されるのは、隣接する環形成Ｏ及び／又はＳ原子を有する化合物である。好ましいヘテロアラルキル基の例には、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、チアゾリルメチル、及びチアゾリルエチルが含まれる。
「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」又は「ヘテロシクリレン」基は、上で定義した通りのアリール、ヘテロアリール、又は複素環基であって、２つの他の化学基の間に配置され、それらを連結する役割を果たす。
好ましい複素環及びヘテロアリールには、限定はしないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、及びキサンテニルが含まれる。
本明細書中で使用する場合、部分（例えば、シクロアルキル、ヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリール、複素環、尿素など）が「置換されていてもよい」と記載されているなら、その基が、１〜４個の、好ましくは１〜３個の、より好ましくは１又は２個の非水素置換基を場合によって有することを意味する。適当な置換基には、限定はしないが、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（例えば、オキソで置換された環形成−ＣＨ−は−Ｃ（Ｏ）−である）、ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレンスルホニル、スルホンアミド、アルカンスルホンアミド、アレンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノ、アルキルチオ、ウレイド、及びウレイドアルキル基が含まれる。それら自体が（別途明らかに言明されない限り）更には置換されていない好ましい置換基は、
（ａ）ハロ、シアノ、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、カルバモイル、グアニジノ、Ｃ３〜Ｃ７複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル若しくはアルケニル又はアリールアルキルイミノ、カルバモイル、カーバメート、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ０〜Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２〜Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルエーテル、Ｃ３〜Ｃ７複素環アルキルエーテル、アリール、（シクロアルキル若しくは複素環又は他のアリール環に縮合している）アリール、Ｃ３〜Ｃ７複素環、ヘテロアリール、アリールカルバモイル、或いは（シクロアルキル、複素環、又はアリールに縮合又はスピロ縮合している）これらの環のいずれか（ここで、更に置換可能な前記基のいずれかは、上の（ａ）で列挙したさらなる部分で更に置換されていてもよい）、
（ｃ）−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ３０Ｒ３１［ここで、ｓは、０（この場合、窒素は置換されている部分に直接結合している）から６であり、Ｒ３０及びＲ３１は、それぞれ独立に、水素、シアノ、オキソ、カルボキサミド、アミジノ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ８アシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アロイル、アリール、シクロアルキル、複素環、又はヘテロアリール（ここで、前記基のそれぞれは上の（ａ）で列挙したさらなる部分で更に置換されていてもよい）であるか、或いは、
Ｒ３０及びＲ３１は、それらが結合しているＮと一緒になって複素環又はヘテロアリール（そのそれぞれは上記（ａ）からの１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を形成する］である。
更に、環状部分（すなわち、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール）上の置換基には、二環又は三環縮合環系を形成するために母環部分に縮合した、５〜６員の単環、及び９〜１４員の二環部分が含まれる。例えば、置換されていてもよいフェニルには、限定はしないが、次のもの
Figure 0005319113
が含まれる。
環状部分（すなわち、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール）上の好ましい置換基には、式、−Ｋ１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１０）の基も含まれ、式中、
Ｋ１は、化学結合又はＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、
Ｒ１０は、Ｚ’及び−ＡＫ２−Ｚ’からなる群から選択され、ここで、
ＡＫ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、
Ｚ’は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は複素環であり、そのそれぞれは置換されていてもよく、そのそれぞれは１つ又は複数のアリール又はヘテロアリール環に、或いは１つ又は複数の飽和若しくは部分不飽和のシクロアルキル又は複素環に縮合していてもよい。
環状部分［アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、或いは（１つ又は複数のアリール又はヘテロアリール環に、或いは１つ又は複数の飽和若しくは部分不飽和のシクロアルキル又は複素環に縮合した）これらの環のいずれかなど］の特に好ましい置換基には、次の基から独立に選択される１、２、又は３個の基が含まれる。すなわち、
ａ）アルコキシ、シアノ、アミノ、オキソ、ハロアルキル、ハロ、アルキル、Ｒ５０−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ５０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ５０−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ５０−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｒ３２）（Ｒ３３）Ｎ−アルキル−、（Ｒ３２）（Ｒ３３）Ｎ−アルキル−Ｏ−、（Ｒ３２）（Ｒ３３）Ｎ−アルケニレン−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｎ（Ｒ３２）−アリール−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−アリール−アルキル−Ｎ（Ｒ３２）−、
ここで、Ｒ５０は、シクロアルキル、複素環−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｒ３２Ｒ３３Ｎ−アルキル−、又はアルキルであり、
ｂ）アリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、複素環−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３２）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３２）−、複素環−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３２）−、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アリール−Ｓ−、ヘテロアリール−Ｓ−、アリール−ＳＯ２−、ヘテロアリール−ＳＯ２、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｈ）（ＳＯ２−ヘテロアリール）−Ｎ（Ｒ３２）−、
ここで、Ｒ３２及びＲ３３は、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、或いはＲ３２及びＲ３３が、それらが結合しているＮと一緒になって複素環又はヘテロアリールを形成し、
ここで、段落［００３６］の６行目から２４行目に記載した環のいずれも、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、ハロ、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、ＣＯＯＨ、アルカノイル、アルカノエート、ＮＯ２、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、（Ｒ３２）（Ｒ３３）Ｎ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、（Ｒ３２）（Ｒ３３）Ｎ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｏ−、（Ｒ３２）（Ｒ３３）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）−、アリール−Ｏ−、（Ｒ３２）（Ｒ３３）Ｎ−ＳＯ２−、アリール、及び（Ｒ３２）（Ｒ３３）Ｎ−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）−から独立に選択される１、２、又は３個の基で更に置換されていてもよい。
「ハロヒドロカルビル」は、１つから全部までの水素が１つ又は複数のハロで入れ替えられているヒドロカルビル部分である。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、本明細書中で使用する場合、塩素、臭素、フッ素、又はヨウ素を指す。本明細書中で使用する場合、用語「アシル」は、アルキルカルボニル又はアリールカルボニル置換基を指す。用語「アシルアミノ」は、窒素原子で結合しているアミド基（すなわち、Ｒ−ＣＯ−ＮＨ−）を指す。用語「カルバモイル」は、カルボニルの炭素原子で結合しているアミド基（すなわち、ＮＨ２−ＣＯ−）を指す。アシルアミノ又はカルバモイル置換基の窒素原子は、更に置換されていてもよい。用語「スルホンアミド」は、硫黄又は窒素原子のどちらかで結合しているスルホンアミド置換基を指す。用語「アミノ」は、ＮＨ２、アルキルアミノ、アリールアミノ、及び環状アミノ基を含むことを意味する。用語「ウレイド」は、本明細書中で使用する場合、置換又は非置換のウレア部分を指す。
用語「基」は、本明細書中で使用する場合、１つ又は複数の不対電子を含む化学物質部分を意味する。
置換された部分とは、１つ又は複数の水素を、別の化学置換基で独立に入れ替えられた部分である。非限定的例として、置換フェニルには、２−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−３−プロピルフェニルが含まれる。他の非限定的例として、置換Ｎ−オクチルには、２，４−ジメチル−５−エチル−オクチル及び３−シクロペンチル−オクチルが含まれる。この定義に含まれるものに、カルボニル（−ＣＯ−）を形成するために酸素で置換されたメチレン（−ＣＨ２−）がある。
上で定義した「非置換」部分（例えば、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロアリールなど）は、部分の定義（上記の）が別途提供する任意選択の置換基のいずれも有さない、上で定義した通りの部分を意味する。従って、例えば、「アリール」はフェニル及びハロで置換されているフェニルを含むが、「非置換アリール」は、ハロで置換されているフェニルを含まない。
明細書全体を通して、１つ又は複数の化学置換基に関する好ましい実施形態が、明らかにされる。好ましい実施形態の組合せも好ましい。例えば、段落［００５２］には、式（１ａ）の化合物におけるＣｙの好ましい実施形態が記載されており、段落［００５１］には、式（１ａ）の化合物中のＷの好ましい実施形態が記載されている。従って、Ｃｙが段落［００５２］に記載の通りであり、Ｗが段落［００５１］に記載の通りである式（１）の化合物も、本発明の範囲内と考えられる。
本発明のいくつかの化合物は、キラル中心及び／又は幾何異性中心（Ｅ−及びＺ−異性体）を有する場合があり、本発明は、このような光学、ジアステレオ異性体及び幾何異性体のすべてを包含すると解されたい。本発明は、本明細書で開示する化合物のすべての互変異性形も包含する。本発明の化合物がキラル中心を含む場合、本発明は、このような化合物のエナンチオマー的に純粋な異性体、このような化合物のエナンチオマーが富化された混合物、及びこのような化合物のラセミ混合物を包含する。
本発明の化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル又はｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なアミドの形態で投与できる。カルボキシ又はヒドロキシ基を含む本発明化合物のｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解して母体の酸又はアルコールを生成する、薬学上許容されるエステルである。カルボキシのための適切な薬学上許容されるエステルには、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシメチルエステル（例えば、メトキシメチル）、Ｃ１〜Ｃ６−アルカノイルオキシメチルエステル（例えばピバロイルオキシメチル）、フタリジルエステル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１〜Ｃ６−アルキルエステル（例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル）、１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル（例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル）、及びＣ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル）が含まれ、本発明化合物中の任意のカルボキシ基において形成できる。
ヒドロキシ基を含む本発明化合物のｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルには、リン酸エステルなどの無機エステル及びα−アシルオキシアルキルエーテル、並びにエステルのｉｎ ｖｉｖｏ加水分解の結果として開裂して母体のヒドロキシ基を与える関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシのためのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを形成する基の選択肢には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを与える）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバミン酸エステルを与える）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例には、環の窒素原子からメチレン基を経由してベンゾイル環の３−又は４−位に連結しているモルホリノ及びピペラジノが含まれる。カルボキシ基を含む本発明化合物のｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なアミドのために適切なものは、例えば、Ｎ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル、又はＮ，Ｎ−ジエチルアミドなどのＮ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミドである。
化合物
第１の態様において、本発明は、ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤を提供する。第１の実施形態において、ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤は、式（１）
Figure 0005319113
及び薬学上許容されるその塩で表され、
式中、
Ｘは、化学結合、Ｌ、Ｗ−Ｌ、Ｌ−Ｗ、Ｌ−Ｗ−Ｌ、及びＬ−Ｗ’−Ｌ−Ｗ’からなる群から選択され、
Ｃｙは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環であり、そのそれぞれは置換されていてもよく、そのそれぞれは、１個又は複数のアリール又はヘテロアリール環に、或いは１個又は複数の飽和若しくは部分不飽和のシクロアルキル又は複素環（その環のそれぞれは置換されていてもよい）に縮合していてもよく、
Ｗは、出現の都度、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−又はＮ（Ｒ９）であり（ここで、Ｒ９は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、及びｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択される）、
Ｗ’は、出現の都度独立に、化学結合、Ｓ、Ｏ、又はＮＨであり、
Ｌは、出現の都度独立に、化学結合又はＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、
Ａｒは、アリーレン又はヘテロアリーレンであって、そのそれぞれは置換されていてもよく、
ｑは、０又は１であり、
ＴはＮＨ２又はＯＨであり、
但し、Ｃｙがナフチルの場合には、Ｘが−ＣＨ２−、Ａｒがフェニル、ｑが０又は１であり、ＴはＯＨでない。
段落［００４６］に記載の化合物に関するいくつかの好ましい実施形態では、ｑが１であり、ＴがＮＨ２である。
段落［００４７］の実施形態の好ましい化合物には、Ａｒがフェニレンであり、Ｃｙ−Ｘ−が、
Figure 0005319113
である化合物が含まれる。
段落［００４６］に記載の化合物に関するいくつかの好ましい実施形態では、ｑが０である。
好ましい実施形態において、本発明のＨＤＡＣ阻害剤は、式（１ａ）
Figure 0005319113
を有する段落［００４９］の化合物、
及び薬学上許容されるその塩を含み、
式中、
Ｃｙは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環であり、そのそれぞれは置換されていてもよく、そのそれぞれは、１個又は複数のアリール又はヘテロアリール環に、或いは１個又は複数の飽和若しくは部分不飽和のシクロアルキル又は複素環（その環のそれぞれは置換されていてもよい）に縮合していてもよく、
Ｗは、Ｓ、Ｏ、又はＮ（Ｒ９）であり（ここで、Ｒ９は、水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキルである）、
Ｒ８は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ＴはＮＨ２又はＯＨである。
段落［００５０］に記載の化合物に関するいくつかの好ましい実施形態では、ＷがＮＨ又はＳである。
本発明、特に段落［００５１］に記載の好ましい化合物には、Ｃｙが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、及びベンゾトリアゾリル（そのそれぞれは置換されていてもよい）から選択される化合物が含まれる。
段落［００５２］に記載の好ましい化合物には、構造１ａ−１の化合物
Figure 0005319113
及び薬学上許容されるその塩が含まれ、式中、ＷはＮＨ又はＳであり、Ｐ、Ｑ、Ｍ、Ｇ及びＵは、独立にＣＨ又はＮであり、但し、Ｐ、Ｑ、Ｍ、Ｇ及びＵの中の２つ以下がＮであり、Ｐ、Ｑ、Ｍ、Ｇ及びＵを含む環中で、アニュラーのＳ又はＯは、アニュラーの別のＳ又はＯに隣接せず、Ｒ８は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルあり、Ａ及びＢは、後に定義する通りである。
段落［００５２］に記載の好ましい化合物には、構造１ａ−２の化合物
Figure 0005319113
及び薬学上許容されるその塩が含まれ、式中、ＷはＳ又はＮＨであり、Ｒ８はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ａ及びＢは、後に定義する通りである。
段落［００５２］に記載の好ましい化合物には、構造１ａ−３の化合物
Figure 0005319113
及び薬学上許容されるその塩が含まれ、式中、ＷはＳ又はＮＨであり、Ａ及びＢは、後に定義する通りである。
段落［００５５］に記載の好ましい化合物には、ＷがＮＨである化合物が含まれる。
段落［００５２］に記載の好ましい化合物には、構造１ａ−４の化合物
Figure 0005319113
及び薬学上許容されるその塩が含まれ、式中、ＷはＳ又はＮＨであり、ＤはＮ−Ｒ１０又はＳであり、ＥはＮ又はＣ−Ａであり、Ｒ８及びＲ１０は独立にＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ａ及びＢは、後に定義する通りである。
段落［００５７］に記載の好ましい化合物には、ＷがＮＨである化合物が含まれる。
段落［００５３］に記載の好ましい化合物には、構造１ａ−５の化合物
Figure 0005319113
及び薬学上許容されるその塩が含まれる。
段落［００５９］に記載の好ましい化合物には、ＷがＮＨである化合物が含まれる。
段落［００５０］及び［００５１］に記載の好ましい化合物には、ＷがＮＨであり、Ｃｙが、キノキサリニル、フタルイミジル、又はベンゾジオキソリル（そのそれぞれはＡ及び／又はＢで置換されていてもよく、ここでＡ及びＢは後に定義する通りである）である化合物も含まれる。
更に好ましい実施形態において、本発明のＨＤＡＣ阻害剤は、式（１ｂ）
Figure 0005319113
を有する段落［００４６］の化合物、
及び薬学上許容されるその塩を含有し、
式中、
Ｃｙは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環であり、そのそれぞれは置換されていてもよく、そのそれぞれは、１個又は複数のアリール又はヘテロアリール環に、或いは１個又は複数の飽和若しくは部分不飽和のシクロアルキル又は複素環（その環のそれぞれは置換されていてもよい）に縮合していてもよく、
Ｘは、Ｌ、Ｗ−Ｌ、又はＬ−Ｗであり、
ここで、Ｗは、出現の都度、Ｓ、Ｏ、又はＮＨであり、
Ｌは−ＣＨ２−であり、
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１２又はＣＨ２であり、
Ｒ１２は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｔは、ＮＨ２又はＯＨである。
段落［００６２］に記載の化合物に関するいくつかの好ましい実施形態では、ＴがＮＨ２である。
段落［００６２］及び［００６３］のそれぞれに記載の好ましい化合物には、Ｘが、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＮＨ−である化合物が含まれる。
段落［００６２］、［００６３］、及び０に記載の好ましい化合物には、Ｃｙが、アリール又はヘテロアリール（そのそれぞれは置換されていてもよい）である化合物が含まれる。
段落［００６２］〜０のそれぞれに記載の好ましい化合物には、Ｃｙが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、又はベンゾチアゾリル（そのそれぞれは置換されていてもよい）である化合物が含まれる。
段落［００６２］〜［００６６］のそれぞれに記載の好ましい化合物には、Ｃｙが、Ａ及び／又はＢで置換されている化合物が含まれ、ここで、Ａ及びＢは、段落［０１１３］で定義する通りである。
段落［００６２］〜［００６６］のそれぞれに記載の好ましい化合物には、Ｃｙが、アルコキシ、アシル、モルホリノ、又は（アルコキシで置換されていてもよい）フェニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの基で置換されていてもよい化合物が含まれる。
更に好ましい実施形態において、本発明のＨＤＡＣ阻害剤は、式（１ｃ）
Figure 0005319113
を有する段落［００４６］の化合物、
及び薬学上許容されるその塩を含有し、
式中、
Ｃｙは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環であり、そのそれぞれは置換されていてもよく、そのそれぞれは、１個又は複数のアリール又はヘテロアリール環に、或いは１個又は複数の飽和若しくは部分不飽和のシクロアルキル又は複素環（その環のそれぞれは置換されていてもよい）に縮合していてもよく、
Ｘは、Ｌ、Ｗ−Ｌ、又はＬ−Ｗであり、
ここで、Ｗは、出現の都度、Ｓ、Ｏ、又はＮＨであり、
Ｌは−ＣＨ２−であり、
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１２又はＣＨ２であり、
Ｒ１２は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｔは、ＮＨ２又はＯＨである。
段落［００６９］に記載の化合物に関する若干の好ましい実施形態では、ＴがＮＨ２である。
段落［００６９］〜［００７０］のそれぞれに記載の好ましい化合物には、Ｘが、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＮＨ−である化合物が含まれる。
段落［００６９］〜［００７１］のそれぞれに記載の好ましい化合物には、Ｃｙが、アリール又はヘテロアリール（そのそれぞれは置換されていてもよい）である化合物が含まれる。
段落［００６９］〜［００７２］のそれぞれに記載の好ましい化合物には、Ｃｙが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、又はベンゾチアゾリル（そのそれぞれは置換されていてもよい）である化合物が含まれる。
段落［００６９］〜［００７３］のそれぞれに記載の好ましい化合物には、Ｃｙが、Ａ及び／又はＢ（ここで、Ａ及びＢは段落［０１１３］で定義する通りである）で置換されている化合物が含まれる。
段落［００６９］〜［００７３］のそれぞれに記載の好ましい化合物には、Ｃｙが、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシル、モルホリノ、又は（アルコキシで置換されていてもよい）フェニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの基で置換されていてもよい化合物が含まれる。
更に好ましい実施形態において、本発明のＨＤＡＣ阻害剤は、式（１ｄ）
Figure 0005319113
を有する段落［００４６］の化合物、
及び薬学上許容されるその塩を含有し、
式中、
Ｃｙは、アリール、又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは置換されていてもよく、そのそれぞれは、１個又は複数のアリール又はヘテロアリール環に、或いは１個又は複数の飽和若しくは部分不飽和のシクロアルキル又は複素環（その環のそれぞれは置換されていてもよい）に縮合していてもよく、
Ｔは、ＮＨ２又はＯＨである。
段落［００７６］に記載の化合物に関するいくつかの好ましい実施形態では、ＴがＮＨ２である。
段落［００７６］〜［００７７］のそれぞれに記載の好ましい化合物には、Ｃｙが、置換されていてもよいヘテロアリールアリール、又は置換されていてもよい複素環であり、そのそれぞれは、１個又は複数のアリール又はヘテロアリール環に、或いは１個又は複数の飽和若しくは部分不飽和のシクロアルキル又は複素環（その環のそれぞれは置換されていてもよい）に縮合していてもよい化合物が含まれる。
段落［００７６］〜［００７８］のそれぞれに記載の好ましい化合物には、Ｃｙが、
Figure 0005319113
である化合物が含まれる。
更に好ましい実施形態において、本発明のＨＤＡＣ阻害剤は、式（１ｅ）
Figure 0005319113
を有する段落［００４６］の化合物、
及び薬学上許容されるその塩を含有し、
式中、
Ｃｙは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又は複素環であり、そのそれぞれは置換されていてもよく、そのそれぞれは、１個又は複数のアリール又はヘテロアリール環に、或いは１個又は複数の飽和若しくは部分不飽和のシクロアルキル又は複素環（その環のそれぞれは置換されていてもよい）に縮合していてもよく、
Ｔは、ＮＨ２又はＯＨである。
段落［００８０］に記載の化合物に関するいくつかの好ましい実施形態では、ＴがＮＨ２である。
段落［００８０］〜［００８１］のそれぞれに記載の好ましい化合物には、Ｃｙが、複素環又はヘテロアリールであり、そのそれぞれが置換されていてもよく、そのそれぞれが、環の一部として少なくとも１個の窒素原子を含む化合物が含まれる。
段落［００８０］〜［００８２］のそれぞれに記載の好ましい化合物には、Ｃｙが、窒素原子を介してフェニルに結合している化合物が含まれる。
段落［００８０］〜［００８２］のそれぞれに記載の好ましい化合物には、Ｃｙが、置換されていてもよい複素環である化合物が含まれる。
段落［００８０］〜［００８２］及び［００８４］のそれぞれに記載の好ましい化合物には、Ｃｙが、ピペリジニル、又はピペラジニルであり、そのそれぞれが置換されていてもよい化合物が含まれる。
段落［００８０］〜［００８５］のそれぞれに記載の好ましい化合物には、Ｃｙが、Ａ及びＢ（ここで、Ａ及びＢは段落［０１１３］で定義する通りである）から独立に選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよい化合物が含まれる。
段落［００８０］〜［００８５］のそれぞれに記載の好ましい化合物には、Ｃｙが、
Figure 0005319113
から独立に選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよい化合物が含まれる。
段落［００４９］に記載の好ましい化合物には、Ａｒが、フェニレン、インドリル、又はインドリニルであり、そのそれぞれは置換されていてもよく、Ｘは、存在しないか、ＣＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）（Ｈ）−、又は−Ｎ（Ｒ９）−ＣＨ２−である化合物が含まれる。
段落［００８８］に記載の好ましい化合物には、Ａｒが、インドリル又はインドリニル基であり、Ｘが、ＣＨ２又は−Ｎ（Ｒ９）−ＣＨ２−であり、Ｃｙが、
Figure 0005319113
である化合物が含まれる。
段落［００８８］に記載の好ましい化合物には、Ａｒが、フェニレンであり、Ｘが、−Ｓ−ＣＨ２−、又は−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）（Ｈ）−であり、Ｃｙが、
Figure 0005319113
であり、式中、Ｙが、
Figure 0005319113
から選択される化合物が含まれる。
段落［００９０］に記載の好ましい化合物には、Ｙ’がＨであり、Ｙ’’が、
Figure 0005319113
である化合物が含まれる。
段落［００８８］に記載の好ましい化合物には、式（１ｆ）
Figure 0005319113
の化合物が含まれる。
段落［００９２］に記載の好ましい化合物には、Ｃｙが、複素環又はヘテロアリールであって、そのそれぞれが置換されていてもよく、そのそれぞれが環の一部として少なくとも１つの窒素原子を含む化合物が含まれる。
段落［００９３］に記載の好ましい化合物には、Ｃｙが、窒素原子を介してフェニルに結合している化合物が含まれる。
段落［００９２］に記載の好ましい化合物には、Ｃｙが、
Figure 0005319113
である化合物が含まれる。
段落［００９２］に記載の好ましい化合物には、式（１ｆ−１）
Figure 0005319113
の化合物、
及び薬学上許容されるその塩が含まれ、式中、ＴはＯＨ又はＮＨ２であり、Ａは後に定義する通りである。
段落［００９６］に記載の好ましい化合物には、ＴがＮＨ２である化合物が含まれる。
段落［００８８］に記載の好ましい化合物には、Ａｒがフェニレンであり、Ｘが、−Ｏ−ＣＨ２−であり、Ｃｙが、
Figure 0005319113
である化合物が含まれる。
更に好ましい実施形態において、本発明のＨＤＡＣ阻害剤は、式（１ｇ）
Figure 0005319113
を有する段落［００４６］の化合物、
及び薬学上許容されるその塩を含有し、
式中、
Ｃｙは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環であり、そのそれぞれは置換されていてもよく、そのそれぞれは、１個又は複数のアリール又はヘテロアリール環に、或いは１個又は複数の飽和若しくは部分不飽和のシクロアルキル又は複素環（その環のそれぞれは置換されていてもよい）に縮合していてもよく、
Ｘは、Ｌ、Ｗ−Ｌ、又はＬ−Ｗであり、
ここで、Ｗは、出現の都度、Ｓ、Ｏ、又はＮＨであり、
Ｌは−ＣＨ２−であり、
Ｔは、ＮＨ２又はＯＨである。
段落［００９９］に記載の好ましい化合物には、Ｃｙが、置換されていてもよいヘテロアリールである化合物が含まれる。より好ましくは、Ｃｙが、置換されていてもよいピリミジニルである。また、好ましくは、Ｃｙが、ピリジルで置換されているピリミジニルである。
段落［００９９］に記載の好ましい化合物には、Ｘが−ＮＨ−ＣＨ２−である化合物も含まれる。
段落［００９９］に記載の好ましい化合物には、ＴがＮＨ２である化合物も含まれる。
段落［００４６］に記載の好ましい化合物には、式（１ｈ）
Figure 0005319113
の化合物、
及び薬学上許容されるその塩が含まれ、式中、Ｗは、Ｓ、Ｏ、又はＮＨであり、Ａ及びＢは後で定義する通りである。
段落［０１０３］に記載の好ましい化合物には、ＷがＮＨである化合物が含まれる。
段落［０１０３］に記載の好ましい化合物には、Ａが、置換されていてもよいピリジル又は置換されていてもよいフェニルである化合物が含まれる。
段落［０１０３］に記載の好ましい化合物には、Ｂが、Ｈ又はハロである化合物が含まれる。好ましくは、ハロがクロロである。
段落［００４６］に記載の好ましい化合物には、式（１ｉ）
Figure 0005319113
の化合物、
及び薬学上許容されるその塩が含まれ、式中、Ｗは、Ｓ、Ｏ、又はＮＨであり、Ｒ４０はＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
段落［０１０７］に記載の好ましい化合物には、ＷがＮＨである化合物が含まれる。
段落［０１０７］に記載の好ましい化合物には、Ｒ４０がＨである化合物が含まれる。
段落［０１０７］に記載の好ましい化合物には、Ｒ４０がメチルである化合物が含まれる。
更に好ましい実施形態において、本発明の新規なヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、式（２）の化合物
Figure 0005319113
及び薬学上許容されるその塩であり、
式中、
Ｃｙ２は、アリール、又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは置換されていてもよく、ここで、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、１個又は複数のアリール又はヘテロアリール環に、或いは１個又は複数の飽和若しくは部分不飽和のシクロアルキル又は複素環（その環のそれぞれは置換されていてもよい）に縮合していてもよく、
Ｘは、共有結合、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＣＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＮＲ７）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＳＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＳＯ２）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＮＨ）−（ＣＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＣＯ）−（ＮＨ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＳ−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択され、
ここで、Ｒ７は、水素、そのそれぞれが置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、アリール、アラルキル、アシル、複素環、ヘテロアリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ＮＨ−アルキル、ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＣＯ−Ｏ−アルキル、及びＣＯ−Ｏ−アリールからなる群から選択され、
ｎは、０〜４であり、
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｔは、ＮＨ２又はＯＨである。
式（２）の化合物は、キラル中心（星印（＊）で示す）を含む。本発明は、式（２）の化合物のラセミ混合物及びエナンチオマーが富化された混合物、並びに式（２）の化合物のエナンチオマー的に純粋な異性体を包含する。好ましくは、エナンチオマーが富化された混合物中には、８０％以上の、より好ましくは９０％、９５％、又は９８％を超える一方のエナンチオマーが存在する。
基Ａ及びＢは、同一又は異なって、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換されていてもよいアルコキシ（アミノアルコキシ、ハロアルコキシ、及びヘテロアリールアルコキシを含む）、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アルキルチオ、アシルアミノ、カルバモイル、又は次の基
Figure 0005319113
Figure 0005319113
Figure 0005319113
から独立に選択される。
合成
該式中、Ａｒがピリジレンであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ９）−からなる式（１）の化合物は、好ましくは、スキームＡに示す手順に従って調製できる。ジブロモピリジンＸＩＩＩ又はＸＩＶを、アミンＲＮＨ２で処理して、それぞれアミノブロモピリジンＸＶ又はＸＶＩを生成させる。ＸＶ又はＸＶＩを、一酸化炭素下に、ジアセトキシパラジウム、ジフェニルホスフィノフェロセン、ＤＭＦ、ジイソプロピルエチルアミン、及びフェニレンジアミンで処理すると、それぞれアニリニルアミドＸＶＩＩ又はＸＶＩＩＩが生じる。
ＸＶ又はＸＶＩを、ＤＭＦ中、窒素下に、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、ジイソプロピルエチルアミン、ジベンジルアセトンパラジウム、及びトリ−ｏ−トリルホスフィン（ＰＯＴ）で処理すると、それぞれ化合物ＸＩＸ及びＸＸが得られる。ジクロロメタン中でのトリフルオロ酢酸との反応によって、ＸＩＸ又はＸＸのエステル部分が加水分解され、それぞれ対応するＸＸＩ又はＸＸＩＩの酸部分が生成する。酸ＸＸＩ又はＸＸＩＩを、フェニレンジアミン、ＢＯＰ、及びトリエチルアミンで処理すると、それぞれアニリニルアミドＸＸＩＩＩ又はＸＸＩＶが得られる。
Figure 0005319113
Ｘが−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる化合物は、好ましくは、スキームＢに示す合成経路に従って調製できる。従って、カルビノールＸＸＶを、ＤＭＦ中、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、トリエチルアミン、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）と共にブロモベンジルアミンＸＸＶＩに添加し、化合物ＸＸＶＩＩを生成させる。アニリニルアミドＸＸＶＩＩＩの生成における残りの合成ステップは、スキームＡについて前記した通りである。
Figure 0005319113
Ｘが−Ｎ（Ｒ９）−からなる化合物は、好ましくは、スキームＣに概略を示した如く調製できる。アミンＸＸＩＸを、ＤＭＦ中、炭酸カリウムの存在下でｐ−ブロモベンジルブロミドと反応させてブロモベンジルアミンＸＸＸを生成させる。ＸＸＸを、ＤＭＦ中、ニトロアクリルアニリド、ジベンジルアセトンパラジウム、ＰＯＴ、及びジイソプロピルエチルアミンで処理すると、ニトロアニリドＸＸＸＩが得られる。ニトロアニリドＸＸＸＩを、メタノール水中、塩化第一錫で処理することによって、対応するアニリニルアミドＸＸＸＩＩに変換する。
ギ酸中のアミンＸＸＸＩを、パラホルムアルデヒドで処理するとメチルアミンＸＸＸＩＩＩが得られる。次いで、ＸＸＸＩＩＩのニトロアニリド部分を、メタノール水中、塩化第一錫で処理することによって、ＸＸＸＩＶの対応するアニリニルアミド部分に変換する。
Figure 0005319113
別法として、Ｘが−Ｎ（Ｒ９）−からなる化合物は、スキームＤに示す合成経路に従って調製できる。メタノール中のカルボン酸ＸＸＸＶを、塩酸で処理してエステルＸＸＸＶＩを生成させる。ＸＸＸＶＩの第一級アミン部分からＸＸＸＶＩの第二級アミン部分への変換は、ＤＭＦ中、６０℃で、トリエチルアミンなどの触媒、メトキシベンジルクロリド、ヨウ化ナトリウム、及び炭酸カリウムで処理することによって実施される。エステルＸＸＸＶＩを、水酸化ナトリウム、ＴＨＦ、及びメタノールで処理し、続いて、スキームＡについて前記したように、ＤＭＦ中、ＢＯＰ、トリエチルアミン、及びフェニレンジアミンで処理することによって、アニリニルアミドＸＸＸＶＩＩに変換する。
Figure 0005319113
Ｘが、
Figure 0005319113
又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる化合物は、好ましくは、スキームＥに示す手順に従って調製できる。ＤＭＦ中、ハロアリール化合物ＸＸＸＶＩＩＩ又はＸＸＸＩＸ及び炭酸カリウムにアミン６８を添加すると、それぞれアリールアミンＸＬ又はＸＬＩが得られる。アニリニルアミドＸＬＩＩ又はＸＬＩＩＩは、次いで、上記スキームＡ〜Ｄに示した手順と類似の手順を利用して調製される。
Figure 0005319113
ＸＬＶＩＩ及びＸＬＩＸなどの化合物は、好ましくは、スキームＦに概略を示した如く調製できる。ジブロモピリジンをジアミノエタンと結合させてアミンＸＬＩＶを生成させる。アミンＸＬＩＶを、メタノール水中、イサト酸無水物ＬＶで処理し、続いて、ギ酸中で還流することによって化合物ＸＬＶＩが得られる。アミンＸＬＩＶを、ベンジルアミノ二酢酸と無水酢酸との反応生成物で処理すると、化合物ＸＬＶＩＩＩが得られる。次いで、ブロモピリジルアミンＸＬＶＩ及びＸＬＶＩＩＩを、上記スキームＡ〜Ｅに示したのと類似の手順によって、それぞれ対応するジエンアニリニルアミドＸＬＶＩＩ及びＸＬＩＸに変換する。
Figure 0005319113
ＬＩＶなどの化合物は、好ましくは、スキームＧに示す合成経路に従って調製できる。トリクロロトリアジンをアミノインダン及びジイソプロピルエチルアミンで処理して、ジクロロアミノトリアジンＬを生成させる。ブロモベンジルアミン及びジイソプロピルエチルアミンで処理すると、ジアミノクロロトリアジンＬＩが得られる。アンモニアガス及びジオキサンを添加すると、トリアミノトリアジンＬＩＩが得られる。次いで、保護されたアクリルアニリド、トリエチルアミン、ＰＯＴ、及びジベンジルアセトンパラジウムで処理すると、ジエンアニリニルアミドＬＩＩＩが生じ、これをトリフルオロ酢酸で脱保護すると、最終生成物ＬＩＶが得られる。
Figure 0005319113
Ａｒがキノリレンであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ９）−からなる式（１）の化合物は、好ましくは、スキームＨに示す手順に従って調製できる。ジヒドロキノリンＬＶを、ピリジン中、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の共存下にトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理し、ビス（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−キノリンＬＶＩを得る。ＬＶＩをｐ−メトキシベンジルアミンで処理するとアミノキノリンＬＶＩＩが得られる。アニリニルアミドＬＶＩＩＩ及びＬＩＸは、次いで、前記手順と類似の手順を利用して調製される。
Figure 0005319113
Ｘが硫黄原子からなる化合物は、好ましくは、スキームＩに概略を示した手順の如く調製できる。前記スキームＤに記載した手順と類似の手順を利用して、ブロミドＬＸを、ジアリールエステルＬＸＩに変換する。エステルＬＸＩを、水酸化リチウムなどの水酸化物塩基で処理することによって、対応する酸ＬＸＩＶに変換する。別法としては、エステルＬＸＩを、ＤＭＦ中、クロロエチルモルホリン、ヨウ化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、及びテトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）で処理して、エステルＬＸＩＩＩを生成させ、次いで、これを酸ＬＸＩＶに変換できる。酸ＬＸＩＶからアニリニルアミドＬＸＶへの変換は、その酸を、ＢＯＰ試薬、トリエチルアミン、及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下に１，２−フェニレンジアミンで処理することによって実施される。
Figure 0005319113
別法として、Ｘが硫黄原子からなる化合物は、スキームＪに示す手順に従って調製できる。スルファニルアニリニルアミドＬＸＶＩＩＩは、前に示した手順と類似の手順を利用して調製される。
Figure 0005319113
Ｘが−Ｎ（Ｒ９）−からなる化合物は、好ましくは、スキームＫに示す合成経路に従って調製できる。アミノアニリニルアミドＬＸＸＩは、前記と同様の合成ステップに従って調製される。
Figure 0005319113
Ｘが硫黄原子からなる化合物は、スキームＬに概略を示した如く調製できる。フェニレンジアミンを二炭酸ジ−ｔ−ブチルと反応させ、続いて、ヨード安息香酸、ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド、ヒドロキシベンゾトリアゾール、及びトリエチルアミンと反応させて、保護されたアニリニルアミドＬＸＸＩＩを得る。ＬＸＸＩＩのヨウ素化部分を、前に示した手順と類似の手順を利用して、ＬＸＸＩＩＩのメチルエステル部分に変換する。ＬＸＸＩＩＩのメチルエステル部分を、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）などの還元剤で処理することによって、ＬＸＸＩＶのヒドロキシル部分に変換する。トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルと共に複素環スルフヒドリル化合物Ｈｅｔ−ＳＨを添加すると、ＬＸＸＩＶのヒドロキシル部分がＬＸＸＶのスルファニル部分に変換される。ＬＸＸＶを、トリフルオロ酢酸を用いて脱保護し、スルファニルアニリニルアミドＬＸＸＶＩを得る。
Figure 0005319113
Ｘが化学結合である化合物は、スキームＭに示す合成経路に従って調製できる。従って、クロロアリールアニリニルアミドＬＸＸＶＩＩを、アリールボロン酸、ベンゼン、エタノール、炭酸ナトリウム水、及びトリフェニルホスフィンパラジウムで処理して、ジアリールアニリニルアミドＬＸＸＶＩＩＩを得る。
Figure 0005319113
ＬＸＸＸＩなどの化合物は、好ましくは、スキームＮに示す手順に従って調製できる。従って、酢酸中のベンゼン−１，２−カルバルデヒドＬＸＸＩＸをｐ−アミノメチル安息香酸で処理して、安息香酸ＬＸＸＸを生成させる。この酸ＬＸＸＸを、ヒドロキシベンゾトリアゾール、エチレンジクロリド、及びフェニレンジアミンで処理することによって、対応するアニリニルアミドＬＸＸＸＩに変換する。
Figure 0005319113
ＬＸＸＸＶＩ及びＬＸＸＸＩＸなどの化合物は、好ましくは、スキームＯに示す手順に従って調製できる。無水フタル酸ＬＸＸＸＶとｐ−アミノメチル安息香酸を酢酸中で結合させ、中間体であるカルボン酸を生成させ、このカルボン酸を、前に示した手順と類似の手順を利用してアニリニルアミドＬＸＸＸＶＩに変換する。
酢酸中の無水フタル酸ＬＸＸＶに４−（２−アミノエチル）フェノールを添加し、ヒドロキシル化合物ＬＸＸＸＶＩＩを得る。ＬＸＸＸＶＩＩのヒドロキシル基を、水素化ナトリウム、ＴＨＦ、ＤＭＦ、及びフェニルアミノジトリフレートで処理することによって、ＬＸＸＸＶＩＩＩのトリフレート基に変換する。前記のスキーム３で記載した手順と類似の手順に従ってＬＸＸＸＶＩＩＩを処理するとアニリニルアミドＬＸＸＸＩＸが得られる。
Figure 0005319113
ＸＣＩ〜ＸＣＶＩなどの化合物は、好ましくは、スキームＰに示す合成経路に従って調製できる。イサト酸無水物ＸＣを、トリエチルアミン水中、ｐ−アミノメチル安息香酸で処理し、続いてギ酸で処理すると、中間体であるカルボン酸が得られ、これを、前に記載した手順と類似の手順を用いてアニリニルアミドＸＣＩに変換する。
別法として、イサト酸ＸＣを、トリエチルアミン水中、ｐ−アミノメチル安息香酸で処理し、続いて塩酸及び亜硝酸ナトリウムで処理すると、中間体であるカルボン酸が得られ、これを、前に記載した手順と類似の手順を用いてアニリニルアミドＸＣＩＩに変換する。
別法として、イサト酸ＸＣを、トリエチルアミン水中、ｐ−アミノメチル安息香酸で処理すると、安息香酸ＸＣＩＩＩが得られる。ＸＣＩＩＩを、水酸化ナトリウム、ジオキサン、クロロギ酸メチル、及びメタノールで処理すると中間体であるキナゾリンジオンカルボン酸が得られ、次いで、このカルボン酸の酸部分を、前に記載した手順と類似の手順を用いてＸＣＩＶのアニリニルアミド部分に変換する。或いは、ＤＭＦ中の中間体であるキナゾリンジオンカルボン酸を、炭酸カリウム及びヨウ化メチルで処理して中間体である安息香酸メチルエステルを生成させ、このエステルを、水酸化ナトリウム、メタノール、及び水で処理することによって中間体である安息香酸に変換する。次いで、この安息香酸を、前に記載した手順と類似の手順を用いて、対応するアニリニルアミドＸＣＶに変換する。
別法として、ＸＣＩＩＩを無水酢酸で処理し、続いて酢酸で処理すると、中間体であるカルボン酸が生成し、このカルボン酸を、前に記載した手順と類似の手順を用いて、アニリニルアミドＸＣＶＩに変換する。
Figure 0005319113
Ｃなどの化合物は、好ましくは、スキームＱに概略を示す如く調製できる。アルキルアミンＸＣＶＩＩを、ジクロロメタン中、チオカルボニルジイミダゾールで処理し、続いて、水酸化アンモニウムで処理してチオウレアＸＣＶＩＩＩを得る。チオウレアＸＣＶＩＩＩを、ジオキサン及びＮ−ブロモコハク酸イミド中、メトキシアクリル酸メチルで処理するとチアゾールエステルＩＣが生成する。エステルＩＣを、前に示した手順と類似の手順を用いて、対応するアニリニルアミンＣに変換する。
Figure 0005319113
Ｘが化学結合であり、Ｃｙがアミノ置換基を有する化合物は、Ｒに示す合成経路に従って調製できる。従って、保護されたヨードアリールアニリニルアミドＣＩを、前に記載した手順と類似の手順に従って処理し、ジアリールアニリニルアミドＣＩＩを得る。ＣＩＩのアルデヒド部分を、第一級アミン及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで、続いて氷酢酸で処理することによって、対応する第二級アミン部分に変換する。得られる化合物を、前に記載した手順と類似の手順を用いて脱保護し、ＣＩＩＩを生成させる。
Figure 0005319113
Ｘがアルキニレン部分からなる化合物は、スキームＳに概略を示す如く調製できる。保護されたヨードアリールアニリニルアミドＣＩを、トリフェニルホスフィンパラジウムクロリド、ヨウ化第一銅、及び１−エチニルシクロヘキシルアミンで処理するとアルキニルアリールアニリニルアミドＣＩＶが得られる。ＣＩＶの第一級アミン部分を対応する第二級アミンに変換し、アニリン部分を、前に記載した手順と類似の手順を用いて脱保護し、ＣＶを得る。
Figure 0005319113
Figure 0005319113
ＣＶＩＩＩなどの化合物は、好ましくは、スキームＴに示した合成経路に従って調製できる。ジクロロアミノトリアジンＣＶＩを、ジイソプロピルエチルアミンの存在下に４−アミノ安息香酸メチルで処理すると、ジアミノトリアジンＣＶＩＩが生成する。アンモニアガス及びジオキサンの添加、それに続く、鹸化及びペプチドカップリングによって、ＣＶＩＩＩが生じる。
Figure 0005319113
ＣＸなどの化合物は、好ましくは、スキームＵに示した合成経路に従って調製できる。トリクロロアミノトリアジンと各種アルキルマグネシウムブロミドのグリニャール反応、それに続く、ジイソプロピルエチルアミンの存在下における４−アミノ安息香酸メチルとの処理により、アルキルアミノトリアジンＣＩＸが生じる。次いで、前に示した方法と同様の合成方法を利用して、エステルＣＩＸを対応するアニリニルアミドＣＸに変換する。
Figure 0005319113
スキームＶに示したように、ジクロロトリアジンをアミノ化すると、ＣＸＩが得られる。ビニルスタナンを使用するＳｔｉｌｌｅカップリングにより、ＣＸＩＩが得られる。次いで、保護されたヨードアニリド、トリエチルアミン、ＰＯＴ、及びジベンジルアセトンパラジウムで処理するとアニリニルアミドが生成し、これを、トリフルオロ酢酸を用いて脱保護し、アルケンＣＸＩＩＩを得る。このアルケンを水素化すると最終化合物ＣＸＩＶが得られる。
Figure 0005319113
ＣＸＶＩＩＩなどの化合物は、好ましくは、スキームＷに示した合成経路に従って調製できる。メトキシアミノベンゾチアゾールを三臭化ホウ素で処理すると対応する酸ＣＸＶが得られる。アゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルホスフィンの存在下でヒドロキシエチルモルホリンを使用するＭｉｔｓｕｎｏｂｕ（光延）反応により、アミンＣＸＶＩが生じる。フェニルシラン及び錫触媒を使用する、４−ホルミル安息香酸メチルとの還元アミノ化によりエステルＣＸＶＩＩが生じる。前に記載したのと類似の、鹸化、それに続く通常のペプチドカップリングにより、所望のアニリドＣＸＶＩＩＩが得られる。
Figure 0005319113
４−メチルシアノ安息香酸を硫化水素と処理するとＣＸＩＸが得られ、これを、１，３−ジクロロアセトンの存在下で環化にかけるとＣＸＸが生じる。モルホリンで処理、それに続く標準的な条件を使用するペプチドカップリングによりＣＸＸＩが生じる。
Figure 0005319113
ＣＸＸＩＩＩ及びＣＸＸＶＩＩなどの化合物は、好ましくは、合成スキームＹに従って調製できる。アセチルアセトンを、ＮａＯＭｅの存在下でブロモメチル安息香酸メチルと、そしてフェニルヒドラジンと連続的に処理し、続いて、鹸化すると中間体である酸ＣＸＸＩＩが得られた。この物質を標準的な方式で１，２−ジアミノベンゼンとカップリングさせて、ＣＸＸＩＩＩを得た。
アセチルアセトンを、ＮａＯＭｅの存在下にブロモメチル安息香酸メチルで、そしてＡｃＯＨ−ＨＣｌの１：１混合物で連続的に処理し、中間体である酸ＣＸＸＩＶを得た。このケト酸は、塩基の存在下で硫黄及びマロノニトリルと反応して、チオフェンＣＸＸＶを生成し、これを、標準的な手順を用いて所望のＣＸＸＶＩＩに変換した。
Figure 0005319113
ＣＸＸＸなどの化合物は、好ましくは、合成スキームＺに従って調製できる。４−シアノメチル安息香酸をヒドロキシルアミンで処理するとアミドオキシムＣＸＸＶＩＩＩが生成し、これを、無水酢酸で処理することによって、オキサジアゾールＣＸＸＩＸに変換した。後者を、１，２−ジアミノベンゼンと標準的な方式でカップリングさせ、ＣＸＸＸを得た。
Figure 0005319113
ＣＸＸＸＩＩＩなどの化合物は、好ましくは、スキームＡＡに示した合成経路に従って調製できる。４−ホルミル安息香酸をチオニルクロリドで処理するとアシルクロリドが得られ、これを、保護されたアニリドとカップリングさせてＣＸＸＸＩを生成させる。フェニルシラン及び錫触媒を使用する、ジメトキシアニリンとの還元アミノ化により、保護されたアニリドＣＸＸＸＩＩが生じる。イソシアネートで処理し、続いてトリフルオロ酢酸を用いて脱保護すると、ウレイドアニリドＣＸＸＸＩＩＩが得られる。
医薬組成物
第２の態様において、本発明は、本発明によるヒストンデアセチラーゼ阻害剤、及び薬学上許容される担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する医薬組成物を提供する。本発明の化合物は、当技術分野で周知のいずれかの方法によって製剤可能であり、限定はしないが、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻腔内、気管内、又は直腸内を含む、いずれかの経路での投与に向けて調製できる。特定の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、病院環境において静脈内投与される。特定のその他好ましい実施形態において、投与は、好ましくは、経口経路による。
担体の特性は、投与経路によって決まる。本明細書中で使用する場合、用語「薬学上許容される」は、細胞、細胞培養物、組織、又は器官などの生物学的系と適合性があり、且つ、有効成分の有する生物学的活性の有効性を妨害しない非毒性材料を意味する。従って、本発明による組成物は、阻害剤に加え、希釈剤、増量剤、塩類、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、及び当技術分野で周知のその他材料を含むことができる。薬学上許容される製剤の調製法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９０に記載されている。
本明細書中で使用する場合、用語、薬学上許容される塩は、先に認められた化合物の有する所望の生物学的活性を保持し、且つ望ましくない毒物学的効果が最小限又は皆無である塩を指す。このような塩の例には、限定はしないが、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、及び硝酸など）を用いて形成される酸付加塩、及び、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリガラクツロン酸などの有機酸を用いて形成される塩が含まれる。化合物は、当業者に周知の薬学上許容される第四級塩として投与することも可能であり、具体的には、式−ＮＲ＋Ｚ−の第四級アンモニウム塩が含まれ、該式中、Ｒは、水素、アルキル、又はベンジルであり、Ｚは、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸イオン、メチルスルホン酸イオン、スルホン酸イオン、リン酸イオン、又はカルボン酸イオン（安息香酸イオン、コハク酸イオン、酢酸イオン、グリコール酸イオン、マレイン酸イオン、リンゴ酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、アスコルビン酸イオン、安息香酸イオン、桂皮酸イオン、マンデル酸イオン、ベンジル酸イオン、及びジフェニル酢酸イオンなど）を始めとする対イオンである。
有効成分は、治療される患者に重篤な毒性効果を惹起しないで、患者に対して治療上有効な量を送達するに十分な量で、薬学上許容される担体又は希釈剤中に含められる。上述の状態のすべてに対する有効化合物の好ましい用量は、約０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、より一般的には０．５〜約２５ｍｇ／レシピエント体重ｋｇ／日の範囲である。典型的な局所投与量は、適切な担体中０．０１〜３％ｗｔ／ｗｔの範囲である。薬学上許容される誘導体の有効投与量範囲は、送達すべき親化合物の重量を基準にして計算できる。誘導体がそれ自体で活性を示す場合には、誘導体の重量を用いて、又は当業者に周知のその他の手段によって、有効投与量を上記のように見積もることができる。
ヒストンデアセチラーゼの阻害
第３の態様において、本発明は、細胞中のヒストンデアセチラーゼを阻害する方法を提供し、該方法は、ヒストンデアセチラーゼを阻害することが望ましい細胞を、本発明によるヒストンデアセチラーゼ阻害剤と接触させることを含む。本発明の化合物はヒストンデアセチラーゼを阻害するので、それらの化合物は、生物学的過程におけるヒストンデアセチラーゼの役割をｉｎ ｖｉｔｒｏで検討するための有用な研究ツールである。更に、本発明の化合物は、ＨＤＡＣの特定アイソフォームを選択的に阻害する。
ヒストンデアセチラーゼの酵素活性の測定は、周知の方法論を利用して達成できる。例えば、Ｙｏｓｈｉｄａらの論文Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５：１７１７４〜１７１７９（１９９０）は、トリコスタチンＡ処理細胞中のアセチル化されたヒストンを検出することによる、ヒストンデアセチラーゼの酵素活性の評価について記載している。Ｔａｕｎｔｏｎらの論文Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７２：４０８〜４１１（１９９６）は、同様に、内在性及び組換えＨＤＡＣ−１を用いるヒストンデアセチラーゼの酵素活性を測定する方法について記載している。
いくつかの好ましい実施形態において、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、細胞中のすべてのヒストンデアセチラーゼと相互作用し、その活性を低下させる。本発明のこの態様によるいくつかのその他の好ましい実施形態において、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、細胞中のすべてではないヒストンデアセチラーゼと相互作用し、その活性を低下させる。特定の好ましい実施形態において、阻害剤は、１種のヒストンデアセチラーゼ（例えば、ＨＤＡＣ−１）又はヒストンデアセチラーゼのサブグループ（例えば、ＨＤＡＣ−１、ＨＤＡＣ−２、及びＨＤＡＣ−３）と相互作用し、その活性をその他のヒストンデアセチラーゼを超える程度まで低下させる。阻害剤が、ヒストンデアセチラーゼのあるサブグループの活性を優先的に低下させる場合には、そのサブグループの各メンバーの活性低下は、同一でも又は異なってもよい。以下で考察するように、特定の特に好ましいヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、腫瘍形成に関与するヒストンデアセチラーゼと相互作用し、その酵素活性を低下させる阻害剤である。特定のその他好ましいヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、真菌性ヒストンデアセチラーゼと相互作用し、その酵素活性を低下させる。
好ましくは、本発明の第３の態様による方法は、接触した細胞の細胞増殖阻害を引き起こす。句「細胞増殖を阻害する」は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、阻害剤と接触していない細胞に比較して、接触した細胞の増殖を遅延する能力を示すために使用される。細胞増殖の評価は、Ｃｏｕｌｔｅｒ細胞カウンター（Ｃｏｕｌｔｅｒ、マイアミ、フロリダ州）又は血球計を使用して接触及び非接触細胞を計数することによって行うことができる。細胞が固形増殖（例えば、固形腫瘍又は器官）の状態である場合、細胞増殖のこのような評価は、キャリパーを用いて増殖を測定すること、及び接触した細胞の増殖程度を非接触細胞と比較することによって行うことができる。
好ましくは、阻害剤と接触した細胞の増殖は、非接触細胞の増殖に比較して少なくとも５０％程度まで遅延される。より好ましくは、細胞増殖は、１００％（すなわち、接触した細胞は、その個数が増加しない）程度まで阻害される。最も好ましくは、句「細胞増殖を阻害している」には、非接触細胞に比較した接触した細胞の個数又は大きさの低下が含まれる。従って、接触した細胞の細胞増殖を阻害する、本発明によるヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、接触した細胞が、増殖遅延を被ること、増殖停止を被ること、プログラム化された細胞死（すなわち、アポトーシス）を被ること、又は壊死性細胞死を被ることを誘発する。
本発明によるヒストンデアセチラーゼ阻害剤の細胞増殖阻害能力により、非同調的に増殖している細胞集団の同調が可能になる。例えば、本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏで増殖させた非腫瘍性細胞集団を細胞周期のＧ１又はＧ２期で停止させることができる。このような同調により、例えば、細胞周期のＧ１又はＧ２期の間に発現された遺伝子及び／又は遺伝子産物の同定が可能になる。培養細胞のこのような同調は、新規なトランスフェクションプロトコールの有効性を試験するのにも有用であり、トランスフェクションの効率は、トランスフェクションを受ける予定の細胞が属する細胞周期の特定の期に応じて異なる。本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を使用すると、細胞集団の同調が可能になり、それによって、高められたトランスフェクション効率の検出を助けることが可能になる。
いくつかの好ましい実施形態において、接触させる細胞は腫瘍性細胞である。用語「腫瘍性細胞」は、異常な細胞増殖を示す細胞を示すのに使用される。好ましくは、腫瘍性細胞の異常な細胞増殖は、増大した細胞増殖である。腫瘍性細胞は、増殖性細胞、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける増殖の接触阻害の欠如を示す細胞、ｉｎ ｖｉｖｏで転移する能力のない良性腫瘍細胞、又はｉｎ ｖｉｖｏで転移する能力があり、且つ除去を試みた後に再発する可能性のあるガン細胞でよい。用語「腫瘍化」は、腫瘍性増殖の発生につながる細胞増殖の誘発を示すのに使用される。いくつかの実施形態において、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、接触した細胞の細胞分化を誘発する。従って、腫瘍性細胞は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤と接触した場合、分化を誘発され、接触した細胞よりも系統発生論的により前進した非腫瘍性娘細胞の産生をもたらす可能性がある。
いくつかの好ましい実施形態において、接触させる細胞は動物中に存在する。従って、本発明は、動物の細胞増殖性疾患又は状態を治療する方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする動物に対して、治療上有効な量の本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を投与することを含む。好ましくは、動物は、哺乳動物、より好ましくは家畜化哺乳動物である。最も好ましくは、動物がヒトである。
用語「細胞増殖性疾患又は状態」は、異常な細胞増殖、好ましくは異常に増大した細胞増殖で特徴付けられるいかなる状態を指すことを意味する。このような細胞増殖性疾患又は状態の例には、限定はしないが、ガン、再狭窄、乾癬が含まれる。特に好ましい実施形態において、本発明は、その身体中に存在する少なくとも１つの腫瘍性細胞を有する動物に対して治療上有効な量の本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を投与することを含む、動物における腫瘍性細胞増殖を阻害する方法を提供する。
本発明のいくつかの化合物は、原生動物源由来のヒストンデアセチラーゼに対して阻害活性を有すると考えられる。従って、本発明は、原生動物性疾患又は感染を治療又は予防する方法も提供し、該方法は、このような治療を必要とする動物に対して治療上有効な量の本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を投与することを含む。好ましくは、動物は、哺乳動物、より好ましくはヒトである。好ましくは、本発明のこの実施形態により使用されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、哺乳動物のヒストンデアセチラーゼを、特にヒトのヒストンデアセチラーゼを阻害するのを超える程度まで、原生動物のヒストンデアセチラーゼを阻害する。
本発明は、更に、真菌性疾患又は感染を治療する方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする動物に対して治療上有効な量の本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を投与することを含む。好ましくは、動物は、哺乳動物、より好ましくはヒトである。好ましくは、本発明のこの実施形態により使用されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、哺乳動物のヒストンデアセチラーゼを、特にヒトのヒストンデアセチラーゼを阻害するのを超える程度まで、真菌のヒストンデアセチラーゼを阻害する。
用語「治療上有効な量」は、対象の細胞においてヒストンデアセチラーゼ活性の阻害を引き起こすに十分な投与量、或いは、対象における細胞増殖を阻害するのに、又は対象における細胞分化を誘発するのに十分な投与量を指すことを意味する。投与は、限定はしないが、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻腔内、気管内、又は直腸内を含む、いずれかの経路によることができる。特定の特に好ましい実施形態において、本発明の化合物は、病院環境で静脈内投与される。特定のその他好ましい実施形態において、投与は、好ましくは、経口経路によることができる。
全身性で投与する場合、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、好ましくは、約０．０１μＭ〜約１００μＭ、より好ましくは約０．０５μＭ〜約５０μＭ、更により好ましくは約０．１μＭ〜約２５μＭ、更に益々より好ましくは約０．５μＭ〜約２５μＭの血中阻害剤濃度を達成するのに十分な投与量で投与される。局所化投与の場合、これよりも更に低い濃度で有効である可能性があり、且つより高い濃度が許容される可能性がある。当業者は、治療効果を生じさせるのに必要なヒストンデアセチラーゼ阻害剤の投与量が、組織、器官、又は治療すべき特定の動物若しくは患者に応じてかなり変化し得ることを認識するであろう。
本発明の第３の態様での特定の好ましい実施形態において、該方法は、更に、細胞を、ヒストンデアセチラーゼの発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドと接触させることを含む。核酸レベルの阻害剤（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド）及びタンパク質レベルの阻害剤（例えば、ヒストンデアセチラーゼ酵素活性の阻害剤）を組み合わせて使用すると、阻害効果の向上がもたらされ、それによって、一方を個別的に使用した場合に必要な量と比較して、所定の阻害効果を得るのに要する本発明の阻害剤の量が低減されることになる。本発明のこの態様によるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＨＤＡＣ−１、ＨＤＡＣ−２、ＨＤＡＣ−３、ＨＤＡＣ−４、ＨＤＡＣ−５、ＨＤＡＣ−６、ＨＤＡＣ−７、及び／又はＨＤＡＣ−８をコードしているＲＮＡ又は二本鎖ＤＮＡの領域（例えば、ＨＤＡＣ−１ではジーンバンク受入番号Ｕ５００７９、ＨＤＡＣ−２ではジーンバンク受入番号Ｕ３１８１４、及びＨＤＡＣ−３ではジーンバンク受入番号Ｕ７５６９７参照）に対して相補的である。
本発明の目的において、用語「オリゴヌクレオチド」には、２つ以上のデオキシリボヌクレオシド、リボヌクレオシド、又は２’−置換リボヌクレオシド残基、或いはそれらのなんらかの組合せからなるポリマーが含まれる。好ましくは、このようなオリゴヌクレオチドは、約６〜約１００個のヌクレオシド残基、より好ましくは約８〜約５０個のヌクレオシド残基、最も好ましくは約１２〜約３０個のヌクレオシド残基を有する。ヌクレオシド残基は、多くの周知であるヌクレオシド間結合のいずれかによって互いに連結できる。このようなヌクレオシド間結合には、限定はしないが、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、アルキルホスホネート、アルキルホスホノチオエート、ホスホトリエステル、ホスホルアミデート、シロキサン、カーボネート、カルボキシメチルエステル、アセトアミデート、カーバメート、チオエーテル、架橋ホスホルアミデート、架橋メチレンホスホネート、架橋ホスホロチオエート及びスルホンヌクレオシド間結合が含まれる。特定の好ましい実施形態において、これらのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル、ホスホトリエステル、ホスホロチオエート又はホスホルアミデート結合、或いはそれらの組合せでよい。用語、オリゴヌクレオチドは、化学的に修飾された塩基又は糖を有し、且つ／或いは、限定はしないが親油性基、挿入剤、ジアミン及びアダマンタンを始めとするさらなる置換基を有するようなポリマーも包含する。
本発明の目的において、用語「２’−置換リボヌクレオシド」には、ペントース部分の２’位のヒドロキシル基が、置換されて、２’−Ｏ−置換リボヌクレオシドを形成しているリボヌクレオシドが含まれる。好ましくは、このような置換は、１〜６個の飽和若しくは不飽和炭素原子を含む低級アルキル基、又は２〜６個の炭素原子を有するアリール若しくはアリル基によってなされ、ここで、このようなアルキル、アリール又はアリル基は、非置換でもよいし、或いは、例えば、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、カルボキシル、カルバルコキシ、又はアミノ基で置換されていてもよい。用語「２’−置換リボヌクレオシド」には、２’−ヒドロキシル基が、アミノ基で、又はハロ基好ましくはフルオロで入れ替えられたリボヌクレオシドが含まれる。
本発明のこの態様で利用される特に好ましいアンチセンスオリゴヌクレオチドには、キメラオリゴヌクレオチド及びハイブリッドオリゴヌクレオチドが含まれる。
本発明の目的において、「キメラオリゴヌクレオチド」とは、２種以上のヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチドを指す。このようなキメラオリゴヌクレオチドの１つの好ましい例が、ホスホロチオエート、ホスホジエステル又はホスホロジチオエート領域を含む、好ましくは、約２〜約１２個のヌクレオシド、及びアルキルホスホナート又はアルキルホスホノチオエート領域を含むキメラオリゴヌクレオチドである（例えば、Ｐｅｄｅｒｓｏｎらの米国特許第５，６３５，３７７号及び５，３６６，８７８号参照）。好ましくは、このようなキメラオリゴヌクレオチドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエート結合、又はこれらの組合せから選択される少なくとも３つの連続したヌクレオシド間結合を含む。
本発明の目的において、「ハイブリッドオリゴヌクレオチド」とは、２種以上のヌクレオシドを有するオリゴヌクレオチドを指す。このようなハイブリッドオリゴヌクレオチドの１つの好ましい例は、好ましくは、約２〜約１２個の２’−置換ヌクレオチドを含むリボヌクレオチド又は２’−置換リボヌクレオチド領域、及びデオキシリボヌクレオチド領域を含む。好ましくは、このようなハイブリッドオリゴヌクレオチドは、少なくとも３つの連続したデオキシリボヌクレオシドを含み、且つリボヌクレオシド、２’−置換リボヌクレオシド、好ましくは２’−Ｏ−置換リボヌクレオシド、又はこれらの組合せをも含む（例えばＭｅｔｅｌｅｖ及びＡｇｒａｗａｌの米国特許第５，６５２，３５５号参照）。
本発明で利用されるアンチセンスオリゴヌクレオチドの正確なヌクレオチド配列及び化学構造は、オリゴヌクレオチドが問題となる遺伝子の発現を阻害するその能力を保持する限りにおいて、変化できる。このことは、特定のアンチセンスオリゴヌクレオチドが活性であるか否かを試験することによって容易に判断できる。この目的のために役立つアッセイ法には、遺伝子産物をコードしているｍＲＮＡの定量、遺伝子産物に関するウェスタンブロット分析アッセイ、酵素的に活性な遺伝子産物に関する活性アッセイ、軟寒天増殖アッセイ、又はレポーター遺伝子構築アッセイ、又はｉｎ ｖｉｖｏ腫瘍増殖アッセイが含まれ、そのすべては、本明細書又はＲａｍｃｈａｎｄａｎｉらの論文Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９４：６８４〜６８９（１９９７）中に詳細に記載されている。
本発明で利用されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、簡便には、Ｈ−ホスホネート化学、ホスホルアミダイト化学、又はＨ−ホスホネート化学とホスホルアミダイト化学の組合せ（すなわち、いくつかのサイクルにはＨ−ホスホネート化学、その他のサイクルにはホスホルアミダイト化学）を始めとする、周知の化学的手法を利用して適切な固体支持体上で合成できる。適切な固体支持体には、制御細孔ガラス（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｐｏｒｅ ｇｌａｓｓ）（ＣＰＧ）［例えば、Ｐｏｎ，Ｒ．Ｔの論文Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２０：４６５〜４９６（１９９３）参照］などの、固相オリゴヌクレオチド合成に使用される任意の標準的固体支持体が含まれる。
特に好ましいオリゴヌクレオチドは、表Ａに示すヌクレオチド配列を含む約１３〜約３５のヌクレオチドからなるヌクレオチド配列を有する。更に、さらなる特に好ましいオリゴヌクレオチドは、表Ａに示すヌクレオチド配列からなる、約１５〜約２６のヌクレオチドからなるヌクレオチド配列を有する。
Figure 0005319113
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を更に説明することを目的としており、本発明の範囲を限定するものではない。
Figure 0005319113
（実施例１）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［４−（｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−アクリルアミド（６）
ステップ１：メチル３−（４−ホルミル−フェニル）−アクリレート（１）
４−ホルミル桂皮酸（１５．３９ｇ、８７．３６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）撹拌懸濁液に、室温で濃硫酸（８ｍＬ）及び無水ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）をそれぞれ加えた。反応混合物を１８時間還流させ、室温に冷却し、濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、再度濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン溶離液：２０／８０→３０／７０）により精製すると、表題化合物２（９．７５ｇ、５１．２６ｍｍｏｌ、５９％収率）が淡黄色粉体として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 10.04 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.80-7.60 (m, 3H), 6.56 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H).
ステップ２：メチル３−（４−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アクリレート（２）
１（３．００ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）及びトリプタミン（２．７８ｇ、１７．３５ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）撹拌溶液に、窒素下室温でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．８７ｇ、１７．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３９時間撹拌し、Ｋ２ＣＯ３の１０％溶液に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を濃縮すると残渣が生成し、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１０／９０）により精製し、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン混合物中で共沈殿させると、表題化合物２（４．３９ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ、８３％収率）が黄色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 10.78 (s, 1H), 7.70-7.62 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (dt, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 7.0, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 6.9, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.91-2.78 (m, 4H), 2.18 (bs,1H).
ステップ３：メチル３−［４−（｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−アクリレート（３）
２（２．８２ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．２１ｍＬ、１２．６６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２２ｍＬ）撹拌溶液に、窒素下室温で（２−ブロモ−エトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラン（２．１７ｍＬ、１０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０〜５５℃で２４時間加熱し、水に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２、１５／８５、プラス数滴のＮＨ４ＯＨ）により精製すると、表題化合物３（４．０６ｇ、８．２４ｍｍｏｌ、９７％収率）が暗オレンジ色の油として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.95 (bs, 1H), 7.70 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.58-7.30 (m, 6H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (bs, 1H), 6.43 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.88-3.68 (m, 7H), 3.04-2.66 (m, 6H), 0.88 (bs,9H), 0.04 (bs, 6H).
ステップ４：３−［４−（｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−アクリル酸（４）
化合物３（３．１８ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）撹拌溶液に、室温でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６７７ｍｇ、１６．１４ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を加えた。２４時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、ｐＨ５〜６になるまで１ＮのＨＣｌで酸性化した。沈殿物が生成し、これを濾取し、水ですすぎ、乾燥させると、表題化合物４（２．４３ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、７９％収率）が灰白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 12.34 (bs, 1H), 10.75 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93-2.74 (m, 4H), 2.69 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
ステップ５：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［４−（｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−アクリルアミド（５）
４（１．３０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、窒素下室温でＥｔ３Ｎ（３３０μｌ、３．２６ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ試薬（１．３２ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。３０分後、１，２−フェニレンジアミン（３５２ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．１４ｍＬ、８．１５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を滴下添加した。３時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出した。抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、５／９５、プラス数滴のＮＨ４ＯＨ）により精製すると、表題化合物５（１．４９ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、９６％収率）が黄色粘稠性発泡体として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 10.78 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05-6.85 (m, 3H), 6.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.98 (bs, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.95-2.75 (m, 4H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
ステップ６：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［４−（｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−アクリルアミド（６）
５（１．４９ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、窒素下−２０℃でＴＢＡＦ（２．８８ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）溶液をゆっくり加えた。反応混合物を１時間かけて室温に加温し、更に２２時間撹拌した。ＭｅＯＨを加え、反応混合物を濃縮し、ＡｃＯＥｔで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、５／９５→１０／９０、プラス数滴のＮＨ４ＯＨ）により精製し、ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンの混合物で摩砕すると、表題化合物６（９５６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、８０％収率）が淡黄色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.76 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), AB系 (δA = 7.58, δB = 7.44, JAB = 8.0 Hz, 4H), 7.56 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.90 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.0,1.4 Hz, 1H), 6.60 (ddd, J = 7.5, 7.5, 1.4 Hz, 1H), 4.98 (bs, 2H), 4.43 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.56 (td, J = 6.3, 5.6 Hz, 2H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.82-2.74 (m, 2H), 2.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H).
Figure 0005319113
（実施例２）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（｛４−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−メチル）−ベンズアミド（１０ａ）
ステップ１：（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン（７）
２，４−ジクロロピリミジン（５００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、窒素下室温でｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１．０６ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ）及び３，４−ジメトキシフェネチルアミン（５３１μｌ、３．０５ｍｍｏｌ）をそれぞれゆっくり加えた。２４時間後、反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、２／９８→５／９５）により精製すると、表題化合物７ａ（７４４ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、８３％収率）が淡黄色の油として得られた。
ステップ２：メチル４−（｛４−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−メチル）−ベンゾエート（８）
密封したフラスコ中、７（７４４ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、メチル４−（アミノメチル）ベンゾエート（６２８ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（８８２μｌ、５．０７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５０ｍＬ）混合物を１２０〜１２５℃に７日間加熱した（この期間内に、過剰のメチル４−（アミノメチル）ベンゾエートを反応混合物に加えた）。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、５／９５→１０／９０、プラス数滴のＮＨ４ＯＨ）により精製すると、表題化合物８（６７１ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、６３％収率）がオレンジ色粘稠性固体として得られた。
ステップ３：４−（｛４−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−メチル）−安息香酸（９）
化合物８（６７０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、室温でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１６６ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を加えた。２４時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、（ｐＨ５〜６で）２ＮのＨＣｌで酸性化した。沈殿物が生成し、これを濾取し、水ですすぎ、乾燥させると、表題化合物９（６００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、９３％収率）が灰白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : AB系 (δA = 7.87, δB = 7.41, J = 8.2 Hz, 4H), 7.68-7.58 (m, 1H), 7.12-6.56 (m, 5H), 5.75 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.74 and 3.72 (2s, 6H), 3.48-3.30 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 2H).
ステップ４：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（｛４−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−メチル）−ベンズアミド（１０ａ）
９ａ（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、窒素下室温でＥｔ３Ｎ（１２３μｌ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ試薬（３５８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。３０分後、１，２−フェニレンジアミン（９５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３０７μｌ、２．２０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を滴下添加した。終夜撹拌後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、水及びブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：５／９５→１０／９０、プラス数滴のＮＨ４ＯＨ）により精製し、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ヘキサンの混合物中で共沈殿させると、表題化合物１０ａ（２８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、７６％収率）が灰白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 9.60 (s, 1H), AB系 (δA = 7.91, δB = 7.43, J = 8.0 Hz, 4H), 7.71-7.58 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.20-7.00 (m, 2H), 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84-6.64 (m, 3H), 6.61 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.90 (bs, 2H), 4.54 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.50-3.35 (m, 2H), 2.80-2.62 (m, 2H).
（実施例３〜１１）
化合物１０ａ、実施例２（スキーム２）に記載した手順と同様の手順を用いて、実施例３〜１１（化合物１０ｂ〜１０ｊ）を調製した。
Figure 0005319113
Figure 0005319113
Figure 0005319113
（実施例１２）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（［２，３’］ビピリジニル−６−イルアミノメチル）−ベンズアミド（１３ａ）
ステップ１：［２，３’］ビピリジニル−６−イルアミン（１１）
２−アミノ−６−ブロモピリジン（５．３８ｇ、３１．０９ｍｍｏｌ）、２，４，６−（３−ピリジニル）−シクロトリボロキサン（３．８０ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ、０．４Ｍ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）混合物の脱ガスした撹拌懸濁液に、室温でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．７０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下９５℃で１から２日間加熱し、室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：５／９５→１０／９０、プラス数滴のＮＨ４ＯＨ）により精製し、ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンの混合物で共沈殿させると、表題化合物１１（４．０９１ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ、７７％収率）が淡黄色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.16 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz 1H), 8.33-8.28 (m, 1H), 7.54-7.44 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 7.3, 0.5 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.2, 0.4 Hz 1H), 6.12 (bs, 2H).
ステップ２：メチル４−（［２，３’］ビピリジニル−６−イルアミノメチル）−ベンゾエート（１２）
１１（３．００ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）、メチル４−ホルミルベンゾエート（４．６２ｇ、２８．１１ｍｍｏｌ、１．５〜２．０当量）及びジブチル錫ジクロリド（１６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）混合物の撹拌懸濁液に、フェニルシラン（２．３４ｍＬ、１９．２８ｍｍｏｌ）を室温で２日間かけて３回に分けて加えた。２から７日間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、２／９８→１０／９０）により精製すると、表題化合物１２（５．５０ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ、９８％収率）が淡黄色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.11 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz 1H), 8.29-8.24 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57-7.40 (m, 5H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.2 Hz 1H), 4.69 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H).
ステップ３：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（［２，３’］ビピリジニル−６−イルアミノメチル）−ベンズアミド（１３ａ）
実施例２、ステップ３及び４（スキーム２）における手順と同様の手順に従い、１２から２ステップで、表題化合物１３ａ（実施例１２）が灰白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.60 (s, 1H), 9.16 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz 1H), 8.31 (ddd, J = 7.8, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57-7.48 (m, 3H), 7.46 (ddd, J = 8.0, 4.7, 0.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.2, 0.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 7.5, 1.4, 1H), 6.79 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz 1H), 6.65-6.57 (m, 2H), 4.90 (bs, 2H), 4.69 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
（実施例１３〜１６）
化合物１３ａ、実施例１２（スキーム３）に記載した手順と同様の手順を用いて、実施例１３〜１６（化合物１３ｂ〜１３ｅ）を調製した。
Figure 0005319113
Figure 0005319113
（実施例１７）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（４−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンズアミド．（１６ａ）
ステップ１：２−クロロ−４−チオフェン−３−イル−ピリミジン（１４）
３−チオフェンボロン酸（５００ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロピリミジン（１．１６ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、Ｎａ２ＣＯ３の０．４Ｍ溶液（２０ｍＬ）を、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（４５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を脱ガスし、窒素下９０℃で１６時間加熱し、冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、ブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２：２／９８）により精製すると、表題化合物１４（６８０ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、８８％収率）が得られた。1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 3.2, 1.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 5.2, 2.8 Hz, 1H).
ステップ２：メチル４−［（４−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾエート（１５）
１４（６８０ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）及びメチル４−（アミノメチル）ベンゾエート（６８６ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．５０ｍＬ、８．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を密封管中１３０℃で４８時間加熱した。溶媒を真空下に除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ混合物で摩砕すると、固体が生成し、これを濾取し、乾燥させた。この物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２：３０／７０）により精製すると、表題化合物１５（５４０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、４８％収率）が得られた。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 8.29-8.23 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84-7.77 (m, 1H), 7.69-7.59 (m, 2H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H).
ステップ３：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（４−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（１６ａ）
実施例２、ステップ３及び４（スキーム２）における手順と同様の手順に従い、１５から２ステップで、表題化合物１６ａ（実施例１７）を灰白色の固体として得た。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.59 (s, 1H), 8.32-8.27 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.54-7.44 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.96 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.59 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.62 (d, J = 6.4 Hz, 2H).
（実施例１８〜２４）
化合物１６ａ、実施例１７（スキーム４）に記載した手順と同様の手順を用いて、実施例１８〜２４（化合物１６ｂ〜１６ｈ）を調製した。
Figure 0005319113
Figure 0005319113
Figure 0005319113
（実施例２５）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（｛４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−メチル）−ベンズアミド（２２ａ）
ステップ１：２−クロロ−４−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン（１７）
４−メトキシフェニルボロン酸（３．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロピリミジン（５．９ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１２０ｍＬ）溶液に、Ｎａ２ＣＯ３の０．４Ｍ溶液（１２０ｍＬ）を、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（４００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を脱ガスし、９０℃で１６時間加熱し、冷却し、濃縮すると沈殿物が生成し、これを濾取し、水で洗浄し、乾燥させ、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２：５／９５）により精製すると、表題化合物１７（４．２５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、９７％収率）が得られた。
ステップ２：４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フェノール（１８）
１７（３．７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（４２ｍＬ）溶液に、０℃で３臭化ホウ素（３．１７ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間激しく撹拌し、０℃に冷却した。氷水を注ぎ入れ、３０分間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮すると沈殿物が生成し、これを濾取し、水で洗浄し、乾燥させ、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：２／９８）により精製すると、表題化合物１８（３．２８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、９４％収率）が得られた。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 10.26 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.05 (td, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 8.4,1.6 Hz, 2H).
ステップ３：４−｛２−［４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フェノキシ］−エチル｝−モルホリン（１９）
１８（１．８ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）のアセトン（８０ｍＬ）溶液に、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１．９５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３６０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６．０ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。反応混合物を１６時間還流させ、濃縮した。残渣を水で希釈し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると残渣が生成し、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、５０／５０からＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：２／９８）により精製すると、表題化合物１９（２．７ｇ、８．４ｍｍｏｌ、９６％収率）が得られた。
ステップ４：メチル４−（｛４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−メチル）−ベンゾエート（２０）
１９（２．７ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及びメチル４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（２．７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（３３ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（８．２ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（４６４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（４７３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を脱ガスし、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、相を分離した。有機層をブラインで連続して洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると残渣が生成し、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：２／９８）により精製すると、表題化合物２０（１．９ｇ、４．２ｍｍｏｌ、５０％収率）が得られた。
ステップ５：４−（｛４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−メチル）−安息香酸（２１）
ＴＨＦ（８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の混合物中の２０（１．９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＯＨ（３７３ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１６時間加熱し、次いで１ＮのＨＣｌを加えることによりｐＨ６に酸性化し、濃縮し、高真空下に乾燥させると、表題化合物２１が得られ、これを更に精製することなく使用した。
ステップ６：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（｛４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−メチル）−ベンズアミド（２２ａ）
２１（前ステップからの粗製物）の乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、１，２−フェニレンジアミン（１．８３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を、続いてＥｔ３Ｎ（２．６５ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（１．０３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣｌ．ＨＣｌ（１．６２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で７２時間撹拌し、濾過して塩を除去し、濾液を濃縮すると残渣が生成し、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：２／９８から５／９５）により精製した。この物質をＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物で摩砕すると、表題化合物２２ａ（６９６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、２ステップで３１％収率）が白色の固体として得られた。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 9.55 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.55 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 4.4 Hz, 4H).
（実施例２６）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（｛４−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−メチル）−ベンズアミド塩酸塩（２２ｂ）
実施例２５、ステップ１〜６（スキーム５）における手順と同様の手順に従い、３−メトキシフェニルボロン酸を出発物とし、ステップ３におけるアルキル化試薬として２−（ジメチルアミン）エチルクロリド塩酸塩を用い、６ステップで表題化合物２２ｂを得た。ＭｅＯＨとＥｔＯＡｃの混合物に可溶化することにより、及びＥｔ２Ｏ中１ＮのＨＣｌ溶液に加えることにより、化合物が塩酸塩として得られた。白色沈殿物を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、高真空下に乾燥させた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.05 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.82-6.77 (m, 2H), 6.04 (bs, 1H), 4.74 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 6H).
（実施例２７）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（｛４−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−メチル）−ベンズアミド（２２ｃ）
実施例２５（ステップ１〜６、スキーム５）においてと同様の手順に従い、３−メトキシフェニルボロン酸を出発物とし、ステップ３におけるアルキル化試薬として４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩を用い、６ステップで表題化合物２２ｃが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.54 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92-7.83 (m, 3H), 7.65-7.52 (m, 2H), 7.45 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.14-4.06 (m, 2H), 3.55 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.50-2.44 (m, 4H).
（実施例２８）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（｛４−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−メチル）−ベンズアミド（２２ｄ）
実施例２５（ステップ１〜６、スキーム５）における手順と同様の手順に従い、４−メトキシフェニルボロン酸を出発物とし、ステップ３におけるアルキル化試薬として２−（ジメチルアミン）エチルクロリド塩酸塩を用い、６ステップで表題化合物２２ｄを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.52-10.35 (bs, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.10-7.85 (m, 1H), 7.52-7.40 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20-7.00 (m, 5H), 6.96-6.88 (m, 1H), 4.70-4.58 (m, 2H), 4.45-4.38 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.54-3.46 (m, 2H), 2.83 (s, 6H).
Figure 0005319113
（実施例２９）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（２６ａ）
ステップ１：３−ジメチルアミノ−１−ピラジン−２−イル−プロペノン（２３ａ）
アセチルピラジン（５ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１０．９ｍＬ、８１．８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５．７ｍＬ）溶液を１１０℃で１６時間加熱した。加熱を止め、室温に冷却すると、沈殿物が生成した。懸濁液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、固体を濾別し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。この物質を同じ溶媒で摩砕し、濾別し、乾燥させると、表題化合物２３ａが黄色の固体として得られた（５．９ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、８１％収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.09 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.30-6.20 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.93 (s, 3H).
ステップ２：４−グアニジノメチル−安息香酸メチルエステル２水和物（２４）
メチル４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（５ｇ）の乾燥エタノール（２５ｍＬ）溶液に、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（４．４ｇ）を、続いてＤＩＰＥＡ（１３．０ｍＬ）を加え、混合物を３時間還流させた。エタノールを真空下に除去した。残った粘稠性油に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を激しく撹拌しながらゆっくり加え、続いて水３００ｍＬを加えた（結果としてｐＨ９）。白色の固体が生成し、撹拌を１時間続けた。この物質を濾別し、水（２００ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、表題化合物２４が白色粉体として得られた（４．７ｇ、９１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.80-2.80 [m, 4H + 2H2O (元素分析で判定]).
ステップ３、方法Ａ：４−［（４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−安息香酸（２５ａ）
２４（６．２ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）及び２３ａ（３．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の無水メタノール（４０ｍＬ）懸濁液を撹拌し、１０分間加熱還流させ、次いで９５％ナトリウムメトキシド（３．６５ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。２４時間還流させた後、水中２．５ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加え、更に２４時間還流を維持した。混合物を室温に冷却し、減圧下にメタノールを除去し、水１００ｍＬを加え、得られた混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。水相を分離し、２ＮのＨＣｌを用いてｐＨ５〜６に酸性化すると、沈殿物が生成し、これを濾取し、水ですすぎ、乾燥させると、所望のカルボン酸２５ａ（４．５５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、８７％）が白色の固体として得られた。
ステップ４：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（２６ａ）
２５ａ（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（３５ｍＬ）溶液に、１，２−フェニレンジアミン（０．８８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を、続いてＥｔ３Ｎ（２．７ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（８０３ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣｌ．ＨＣｌ（１．８９ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌すると懸濁液が生成し、これを濾取し、ＭｅＣＮ、水及び再度ＭｅＣＮで順次洗浄し、ＭｅＯＨで摩砕し、濾過し、乾燥させると、表題化合物２６ａ（７３０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、５５％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.57 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.75 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59-7.37 (m, 2H), 7.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.66 (d, J = 5.2 Hz, 2H).
（実施例３０）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（４−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（２６ｂ）
実施例２９、ステップ１、２及び４（スキーム６）における手順と同様の手順に従い、化合物２６ｂを調製した。ステップ３には、方法Ｂを使用した。
ステップ３、方法Ｂ：４−［（４−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−安息香酸（２５ｂ）
２４（０．８５ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）及び３−ジメチルアミノ−１−ピリジン−２−イル−プロペノン２３ｂ（１．０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、モレキュラーシーブス（０．２ｇ、４Å、粉体、＞５μｍ）を加えた。反応混合物を１６時間還流させ、次いでセライトパッドを通して濁った溶液を濾過した。母液を濃縮してその容量を半量にすると固体が生成し、これを濾取し、乾燥させると、淡黄色結晶性物（０．６２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ、４０％収率）が得られた。この化合物（０．４５６ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）の混合物に溶解し、次いでＮａＯＨ（０．１２５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、１ＮのＨＣｌ（３．２ｍＬ）を加えることによりｐＨ５〜６に酸性化し、濃縮して有機溶媒を除去した。沈殿物が生成し、これを濾取し、水で洗浄し、乾燥させると、表題化合物２５ｂ（０．５４２ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、９６％収率）が得られた。
（実施例３１〜３３）
化合物２６ａ（実施例２９、スキーム６）に記載した手順と同様の手順を用いて、実施例３１〜３３（化合物２６ｂ〜２６ｄ）を調製した。
Figure 0005319113
Figure 0005319113
（実施例３４）
５−｛２−［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド（２９ａ）
ステップ１：６−ジメチルカルバモイル−ニコチン酸（２７）
ピリジン−２，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（１０．１ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）及びＭｇＢｒ２（４．７５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）懸濁液に、ジメチルアミン（５１．６ｍＬ、１０３．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｎ）溶液を窒素下室温で１０分間かけて滴下添加した。反応混合物を終夜撹拌し、１ＮのＨＣｌ（５２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をＤＭＦ（１０ｍＬ）、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）の混合物に溶解し、生成した溶液を部分的に蒸発させると、結晶性物質が生成し、これを濾過により除去した。母液を集め、蒸発させると固体が生成し、これをＴＨＦ（６７ｍＬ）とＭｅＯＨ（６７ｍＬ）の混合物に溶解した。この溶液に、Ｈ２Ｏ（３３．５ｍＬ）中ＮａＯＨ（２．９５ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で数時間加熱し、酸性化（ｐＨ３）すると、固体沈殿物が生成し、これを濾取し、乾燥させると、表題化合物２７（４．９３７ｇ、２ステップで５０％収率）が得られた。
ステップ２：５−アセチル−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド（２８）
２７（４．９３７ｇ、２５．４１ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（２．４１ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．９ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５１ｍＬ）懸濁液を３時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固した。残渣をトルエンに懸濁させ、Ｅｔ３Ｎ（４．２５ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、トルエン（２５ｍＬ）中マロン酸ジメチル（３．４９ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）、ＭｇＣｌ２（１．７４２ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１０．２ｍＬ、７３．２ｍｍｏｌ）の撹拌して予め生成させた懸濁液に、２時間かけてカニューレ挿入した。得られた反応混合物を終夜撹拌し、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発乾固すると、茶褐色の油（５．２１ｇ）が得られ、これをＤＭＳＯ（１５．４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．６２ｍＬ）に溶解し、次いで１３０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、７０／３０から１００／０）により精製すると、表題化合物２８（４３０ｍｇ、９％収率）が茶褐色結晶性固体として得られた。
ステップ３：５−｛２−［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド（２９ａ）
実施例２９、ステップ１、３（方法Ｂ）及び４（スキーム６）における手順と同様の手順に従い、２８から４ステップで、表題化合物２９ａ（実施例３４）を灰白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.57 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.41 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.65 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.94 (s, 3H).
（実施例３５）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（｛４−［６−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−メチル）−ベンズアミド（２９ｂ）
化合物２９ａ、実施例３４（スキーム７）にて記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.55 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.42 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.56 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.64 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.66 (s, 4H), 3.55 (m, 2H), 3.44 (m, 2H).
Figure 0005319113
（実施例３６）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛［４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド（３１ａ）
ステップ１：１−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−エタノン（３０ａ）
実施例３４（ステップ２、スキーム７）における手順と同様の手順に従い、２−メチルニコチン酸から、表題化合物３０ａを９２％収率で茶褐色結晶性固体として得られた。
ステップ２：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛［４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド（３１ａ）
実施例２９、ステップ１、３（方法Ｂ）及び４（スキーム６）における手順と同様の手順に従い、３０ａから４ステップで、表題化合物３１ａ（実施例３６）を灰白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.57 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 7.54 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.79 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.55 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.48 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.66-2.82 (m, 3H).
（実施例３７）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（４−ピリジン−４−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（３１ｂ）
化合物３１ａ（実施例３６、スキーム８）において記載した手順と同様の手順を用い、表題化合物３１ｂを調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 9.56 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (bs, 2H), 7.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.56 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.64 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
Figure 0005319113
（実施例３８）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛［４−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド（３４ａ）
ステップ１：１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エタノン（３２）
マロン酸ジメチル（７．８ｍＬ、６８．３ｍｍｏｌ）、ＭｇＣｌ２（３．８７２ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１９．１ｍＬ、１３６．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）懸濁液を、窒素下室温で２時間撹拌した。この混合物に、６−クロロ−ニコチン酸クロリド（３．８７２ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４．２５ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）のトルエン（４６ｍＬ）懸濁液を、カニューレを通して加えた。得られた反応混合物を終夜撹拌し、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、白色結晶性物（６．５ｇ）が得られ、これをＤＭＳＯ（９ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．３７ｍＬ）との混合物に溶解し、１３０℃で５時間加熱し、室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で処理した。沈殿物が生成し、これを濾取し、水ですすぎ、乾燥させると、表題化合物３２（１．８ｇ、２８％収率）が淡黄色結晶性固体として得られた。
ステップ２：１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−エタノン（３３ａ）
３２（１．２５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）及びモルホリン（２．２０ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２２ｍＬ）溶液を１２時間還流させ、次いで蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、表題化合物３３ａ（１．６６ｇ、定量的収率）が淡黄色の固体として得られた。
ステップ３：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛［４−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド（３４ａ）
実施例２９、ステップ１、３（方法Ｂ）及び４（スキーム６）における手順と同様の手順に従い、３３ａから４ステップで、表題化合物３４ａ（実施例３８）が灰白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.57 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.90 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.08 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.61 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.56 (m, 4H).
（実施例３９）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（｛４−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−メチル）−ベンズアミド（３４ｂ）
化合物３４ａ（実施例３８、スキーム９）において記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物３４ｂを調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 9.55 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.56 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.62 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.59 (m, 4H), 2.38 (m, 4H), 2.21 (s, 3H).
Figure 0005319113
（実施例４０）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛［４−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド（３６）
ステップ１：１−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−エタノン（３５）
１−ピリジン−３−イル−エタノン（１．００ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８．３ｍＬ）溶液に、室温でＭＴＯ（メチルトリオキソレニウム、１１３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５℃に冷却した。Ｈ２Ｏ２水溶液（３０％、１．１３ｍＬ、９．９６ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下添加し、反応混合物を１５℃で５時間撹拌し、０℃に冷却した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０％、２０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を集め、凍結乾燥すると固体物が生成し、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１０／９０）により精製すると、表題化合物３５（１．３ｇ、定量的収率）が得られた。
ステップ２：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛［４−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド（３６）
実施例２９、ステップ１、３（方法Ｂ）及び４（スキーム６）における手順と同様の手順に従い、３５から４ステップで、表題化合物３６（実施例４０）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.61 (s, 1H), 8.81 (bs, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.12 (bs, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.67 (d, J = 6.3 Hz, 2H).
Figure 0005319113
（実施例４１）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（｛４−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−フルオロ−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−メチル）−ベンズアミド（４１）
ステップ１：４−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−２−クロロ−ピリミジン（３７）
４−ベンジルオキシ−３−フルオロベンゼンボロン酸を出発物として、実施例２５、ステップ１（スキーム５）における手順と同様の手順に従い、表題化合物３７を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.48-7.32 (m, 5H), 7.10 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H).
ステップ２：４−｛［４−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル（３８）
実施例１７（ステップ２、スキーム４）における手順と同様の手順に従い、３７から表題化合物３８を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.23 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 12.4, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.47-7.29 (m, 7H), 7.01 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.06-5.95 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H).
ステップ３：メチル４−｛［４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ベンゾエート（３９）
３８（９５０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）脱ガス溶液に、Ｎ２下室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（２２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５日間（１気圧、風船）水素化し、セライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を濃縮すると、表題化合物３９（４５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、５９％収率）が得られた。
ステップ４：メチル４−（｛４−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−フルオロ−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−メチル）−ベンゾエート（４０）
３９（４５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のアセトン（２５ｍＬ）溶液に、２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド塩酸塩（２２０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、続いてヨウ化カリウム（５３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８７８ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０時間還流させ、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、混合物のｐＨを８に合わせ、減圧下にアセトンを除去した。生成した固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させ、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＮＨ４ＯＨ：１０／８９／１）により精製すると、表題化合物４０（５２５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、９７％収率）が得られた。
ステップ５：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（｛４−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−フルオロ−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−メチル）−ベンズアミド（４１）
実施例２５、ステップ５及び６（スキーム５）における手順と同様の手順に従い、４０から２ステップで、表題化合物４１（実施例４１）を灰白色の固体として得た。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 9.55 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.95-7.75 (m, 5H), 7.50-7.35 (m, 2H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.92 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.60 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H).
Figure 0005319113
（実施例４２）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド（４４）
ステップ１：４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンズアルデヒド（４２）
４−ホルミルフェニルボロン酸を出発物として、実施例２５、ステップ１（スキーム５）における手順と同様の手順に従い、表題化合物４２を得た。1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 10.11 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.27 (td, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 8.03 (td, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
ステップ２：４−［４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−モルホリン（４３）
４２（９５０ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）及びモルホリン（４５５μＬ、５．２１ｍｍｏｌ）の乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、室温でＡｃＯＨ（２滴）を、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．１ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間撹拌した。１０％Ｋ２ＣＯ３溶液を、続いてジクロロメタンを反応混合物に加え、相を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過すると残渣が生成し、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２：２０／８０）により精製すると、表題化合物４３（４６０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、３６％収率）が得られた。
ステップ３：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド（４４）
実施例２、ステップ２〜４（スキーム２）における手順と同様の手順に従い、４３から３ステップで、表題化合物４４を得、ジクロロメタンとＥｔＯＡｃとの混合物に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中１ＮのＨＣｌ溶液を加えることにより、塩酸塩として単離した。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、高真空下に乾燥させた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00-7.93 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.85-6.78 (m, 2H), 5.83 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 3.59 (s, 2H), 2.51 (bs, 4H).
Figure 0005319113
（実施例４３）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（２−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（４７）
ステップ１：４−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステル（４５ａ）及び４−［（４−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステル（４５ｂ）
２，４−ジクロロピリミジン（４．５１ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）、メチル４−アミノメチル−ベンゾエート（５．００ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０．４ｍＬ、６０．６ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（６０ｍＬ）とＤＭＦ（４０ｍＬ）との混合物を５時間還流させた。反応混合物を蒸発乾固させた後、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：４０／６０→６０／４０＋１％のＥｔ３Ｎ）により精製すると、表題化合物４５ａ（３．４５４ｇ、４１％収率）及び４５ｂ（１．５２ｇ、１４％収率、出発物が混入している）が得られた。
45a, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.45 (bs, 1H), 7.90-7.94 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H)).
45b, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.27 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 8.21 (bs, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.55 (bs, 2H), 3.82 (s, 3H).
ステップ２：メチル４−［（２−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−ベンゾエート（４６）
３−ピリジンボロキシン（１８９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、４５ａ（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（９５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１．８ｍＬ）懸濁液に、Ｎａ２ＣＯ３溶液（最小量の水に溶解した５９０ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を窒素でパージし、４日間環流させ、蒸発乾固し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：３０／７０＋１％のＥｔ３Ｎ）により精製すると、表題化合物４６（１５２ｍｇ、２６％収率）が淡黄色の固体として得られた。
ステップ３：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（２−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（４７）
実施例３４、ステップ３（反応３及び４）（スキーム７）における手順と同様の手順に従い、４６から２ステップで、表題化合物４７（実施例４３）を灰白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.50 (s, 1H), 9.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.54 (dd, J= 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.46 (ddd, J = 8.0, 2.0, 2.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J 6.3, 6.1 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38-7.43 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.49 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.66 (s, 2 H).
（実施例４４）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（４９）
ステップ２：メチル４−［（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−ベンゾエート（４８ａ）
４５ａ（２．５０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．９５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（３．１２ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（１８．０ｍＬ）混合物を、密封したフラスコ中１２０℃で終夜加熱し、室温に冷却した。沈殿物が生成し、これを濾取し、ｉ−ＰｒＯＨですすぎ、乾燥させると、表題化合物４８（２．９６ｇ、定量的収率）が得られた。
ステップ３：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（４９）
実施例３４、ステップ３（反応３及び４）（スキーム７）における手順と同様の手順に従い、４８から２ステップで、表題化合物４９（実施例４４）を灰白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.56 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.56 (bs, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 5.83 (bs, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.51 (bs, 2H), 3.56 (s, 8H).
Figure 0005319113
（実施例４５）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛［４−（６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド（５３）
ステップ１：５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリジン（５０）
２，５−ジブロモピリジン（５．００ｇ、２１．１１ｍｍｏｌ）の無水トルエン（３００ｍＬ）撹拌溶液に、窒素下−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ溶液（１０．１３ｍＬ、２５．３３ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）をゆっくり加えた。−７８℃で２時間後、二硫化メチル（２．４７ｍＬ、２７．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温に加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチすると、２相系になった。有機層を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、５／９５）により精製すると、表題化合物５０（２．７４ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ、６４％収率）が淡黄色の油状液体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.49 (dd, J = 2.3, 0.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H).
ステップ２：５−（２−メチルスルファニル−ピリジニル）−ボロン酸（５１）
無水トルエン／ＴＨＦ（２０ｍＬ／５ｍＬ）混合物中の５０（２．７４ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ）及びトリイソプロピルボレート（３．７２ｍＬ、１６．１１ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、窒素下−４０℃でｎ−ＢｕＬｉ溶液（６．９８ｍＬ、１７．４５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下添加した。−４０℃で１時間撹拌した後、混合物を室温に加温し、２ＮのＨＣｌでクエンチした。得られた懸濁液を濾過し、沈殿物をＨ２Ｏ及びＡｃＯＥｔですすいだ。１ＮのＮａＯＨで濾液を中和し（ｐＨ７）、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層と沈殿物を合わせ、溶媒を蒸発させ、固体残渣をＭｅＣＮ−ＭｅＯＨで摩砕すると、表題化合物５１（１．８４ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ、８１％収率）が淡黄色の固体として得られた。
ステップ３：４−｛［４−（６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−メチル｝−安息香酸（５２）
５１（５９３ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、４５ｂ（５００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３溶液（１５ｍＬ、０．４Ｍ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）混合物の脱ガスした撹拌懸濁液に、室温でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下９０〜９５℃で２４時間加熱した。次いで、１ＭのＮａＯＨ（総計）を加え、更に２時間加熱を続けた。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液をＡｃＯＥｔで抽出し、水層を集め、濾過し、濃縮し、２ＮのＨＣｌで酸性化（ｐＨ５〜６）した。沈殿物が生成し、これを濾取し、乾燥させると、表題化合物５２（３９６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、６２％収率）がベージュ色の固体として得られた。
ステップ４：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛［４−（６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド（５３）
実施例２、ステップ４（スキーム２）における手順と同様の手順に従い、５２から１ステップで、表題化合物５３（実施例４５）を灰白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.60 (s, 1H), 9.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.3 Hz 1H), 8.29 (bd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56-7.38 (m, 3H), 7.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz 1H), 6.60 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.67 (bd, J = 6.3 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H).
Figure 0005319113
（実施例４６）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（｛４−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−メチル）−ベンズアミド（５８ａ）
ステップ１：２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オール（５４ａ）
２，５−ジブロモピリジン（２．００ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１００ｍＬ）撹拌溶液に、窒素下−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ溶液（４．０５ｍＬ、１０．１３ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）をゆっくり加えた。−７８℃で２時間後、アセトン（８０６μｌ、１０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌後、反応混合物を０℃に加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。２相系が形成され、有機層を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２：２０／８０）により精製すると、表題化合物５４（１．３７ｇ、６．３４ｍｍｏｌ、７５％収率）が淡黄色の油状液体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): ABX系 (δA = 7.32, δB = 7.82, δX = 8.58, JAB = 8.4 Hz, JBX = 2.3 Hz, JAX= 0 Hz, 3H), 4.47 (bs,1H), 1.57 (s, 6H).
ステップ２：５−ブロモ−２−（１−メトキシメトキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン：（５５）
５４（１．３６ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２．１９ｍＬ、１２．５９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）撹拌溶液に、窒素下０℃でクロロメチルメチルエーテル（１．１７ｍＬ、１４．６３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。３０分後、反応混合物を室温に加温し、２日間撹拌し、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン：５／９５）により精製すると、表題化合物５５（１．５６ｇ、６．００ｍｍｏｌ、９５％収率）が淡黄色の油状液体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): ABX系 (δA = 7.50, δB = 7.80, δX = 8.60, JAB = 8.4 Hz, JBX = 2.4 Hz, JAX= 0.8 Hz, 3H), 4.73 (s,2H), 3.41 (s, 3H), 1.64 (s, 6H)).
ステップ３：５−（２−［１−メトキシメトキシ−１−メチル−エチル］−ピリジニル）−ボロン酸（５６）
無水トルエン／ＴＨＦ（２０ｍＬ／５ｍＬ）混合物中の５５（２．９０ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）及びトリイソプロピルボレート（３．０９ｍＬ、１３．３８ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、窒素下−５０℃でｎ−ＢｕＬｉ溶液（７．８７ｍＬ、１３．３８ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．７Ｍ）を１０分かけて滴下添加した。−５０℃で４５分後、混合物を室温に加温し、２ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）を用いて−３０℃でクエンチした。デカンテーションした後、１ＮのＮａＯＨを用いて水層のｐＨを７に合わせ、ＡｃＯＥｔで抽出した。抽出物を蒸発させ、残渣を真空下に乾燥させると、表題化合物５６ａ（２．３３ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ、９３％収率）がベージュ色粘稠性発泡体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): ABX系 (δA = 7.55, δB = 8.11, δX = 8.83, JAB = 7.8 Hz, JBX = 1.8 Hz, JAX= 0.9 Hz, 3H), 8.32 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.56 (s, 6H)).
ステップ４：４−（｛４−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−メチル）−安息香酸（５７ａ）
５６（５５０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、４５ｂ（５１０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、純粋ではない）及びＮａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ、０．４Ｍ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）混合物の脱ガスした撹拌懸濁液に、室温でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下９５〜１００℃で２４時間加熱し、室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮し、水で希釈し、ＡｃＯＥｔで洗浄し、２ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）で酸性化し、６０℃で４時間加温した。反応混合物を室温に冷却し、２ＮのＮａＯＨでｐＨを５〜６に合わせた。沈殿物が生成し、これを濾取し、水ですすぎ、乾燥させると、表題化合物５７ａ（３０３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、４５％収率）が淡黄色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.82 (bs, 1H), 9.20-9.08 (m, 1H), 8.46-8.32 (m, 2H, 8.40 ppmを含む, d, J = 5.1 Hz), 7.98 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.84-7.72 (m, 1H), 7.58-7.42 (m, 2H), 7.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.34 (s,1H), 4.67 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.50 (s, 6H).
ステップ５：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（｛４−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−メチル）−ベンズアミド（５８ａ）
実施例２、ステップ４（スキーム２）における手順と同様の手順に従い、５７ａから１ステップで、表題化合物５８ａ（実施例４６）を灰白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.60 (s, 1H), 9.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45-8.35 (m, 2H, 8.41 ppmを含む, d, J = 5.1 Hz), 8.00 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.79 (bd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58-7.43 (m, 2H), 7.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz 1H), 6.60 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.37 (s,1H), 4.90 (s, 2H), 4.68 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.50 (s, 6H).
（実施例４７）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（｛４−［６−（１−メトキシメトキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−メチル）−ベンズアミド（５８ｂ）
実施例４６、ステップ４（注釈：６０℃では酸加水分解が起こらなかった）及び５（スキーム１５）における手順と同様の手順に従い、５６ａから２ステップで、表題化合物５８ｂ（実施例４７）を灰白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 9.61 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.50-8.32 (m, 2H, 8.42 ppmを含む, d, J = 5.1 Hz), 8.02 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 (bd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59-7.42 (m, 2H), 7.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.68 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.60 (s, 6H).
Figure 0005319113
（実施例４８）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（２−メチルスルファニル−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（６１ａ）
ステップ１：メチル４−［（６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−ベンゾエート（５９）
無水ＴＨＦ／ＤＭＦ（１０ｍＬ／２ｍＬ）の混合物中４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（６５７ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）又は４，６−ジクロロ−２−（Ｒ）−ピリミジン、メチル４−（アミノメチル）ベンゾエート．ＨＣｌ（７４４ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２．３４ｍＬ、１３．４３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、窒素下７０〜８０℃で２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２、３０／７０次いで４０／６０）により精製すると、表題化合物５９ａ（９２９ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、８５％収率）がベージュ色粉体として得られた。
ステップ２：４−［（２−メチルスルファニル−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−安息香酸（６０）
５９（９２５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、２，４，６−（３−ピリジニル）−シクロトリボロキサン（３６０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ、０．４Ｍ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）混合物の脱ガスした撹拌懸濁液に、室温でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下９５℃で１から２日間加熱した。１ＭのＮａＯＨ（５ｍＬ）を反応混合物に加え、更に１時間加熱を維持した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をＡｃＯＥｔで抽出し、水層を分離し、濃縮し、２ＮのＨＣｌで（ｐＨを５〜７に）酸性化した。沈殿物が生成し、これを濾取し、乾燥させると、表題化合物６０（７７０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、７６％収率）がベージュ色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.89 (bs 1H), 9.15 (bs, 1H), 8.72-8.64 (m, 1H), 8.39-8.20 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58-7.40 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 4.69 (d, J = 5.1 Hz 2H), 2.48 (bs, 3H).
ステップ３：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（２−メチルスルファニル−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（６１ａ）
実施例２、ステップ４（スキーム２）における手順と同様の手順に従い、６０から１ステップで、表題化合物６１ａ（実施例４８）を灰白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.64 (s, 1H), 9.16 (bs, 1H), 8.68 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz 1H), 8.45-8.25 (m, 1H), 8.27 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58-7.42 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz 1H), 6.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.69 (bs, 2H), 2.50 (s, 3H).
（実施例４９〜５０）
化合物６１ａ（実施例４８、スキーム１６）において記載した手順と同様の手順を用い、実施例４９、５０（化合物６１ｂ〜ｃ）を調製した。
Figure 0005319113
Figure 0005319113
（実施例５１）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（６−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（６３）
ステップ１：４−［（６−クロロ−ピラジン−２−イルアミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステル（６２）
無水ＴＨＦ／ＤＭＦ（１０ｍＬ／２ｍＬ）の混合物中２，６−ジクロロピラジン（５００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、メチル４−（アミノメチル）ベンゾエート．ＨＣｌ（７４４ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２．０５ｍＬ、１１．７５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、窒素下９０℃で２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２：２０／８０→３０／７０）により精製すると、表題化合物６２（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、３２％収率）が淡黄色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.18 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), AB系 (δA = 7.95, δB = 7.49, JAB= 8.5 Hz, 4H), 7.75 (s, 1H), 4.58 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H).
ステップ２：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（６−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（６３）
実施例４８、ステップ２及び３（スキーム１６）における手順と同様の手順に従い、６２から２ステップで、表題化合物６３（実施例５１）をベージュ色粉体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 9.62 (s, 1H), 9.19 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz 1H), 8.40 (s, 1H), 8.36 (ddd, J = 8.4, 2.0, 2.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01-7.92 (m,3H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (ddd, J = 7.8, 4.7, 0.8 Hz, 1H), 7.16 (bd, J = 6.7 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz 1H), 6.60 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.71 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
Figure 0005319113
（実施例５２）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（６−モルホリン−４−イル−ピリダジン−３−イルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（６６）
ステップ１：４−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−モルホリン（６４）
還流冷却器を装着した５０ｍＬフラスコに、モルホリン（２．９３ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）及び３，６−ジクロロピリダジン（５．００ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。混合物を９０℃で６時間加熱し、得られた固体をＥｔＯＡｃ、水及び飽和ＮＨ４Ｃｌの間で分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、表題化合物６４（５．３ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、７９％収率）が得られた。
ステップ２：メチル４−［（６−モルホリン−４−イル−ピリダジン−３−イルアミノ）−メチル］−ベンゾエート（６５）
６４（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びメチル４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（２．２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（２．１４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５０℃で７２時間加熱し、濃縮した。残渣を水に溶解し、水相を抽出した。水相を分離し、１ＮのＮａＯＨ（ｐＨ８）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：２／９８から５／９５）により精製すると、表題化合物６５（２７０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、８％収率）が得られた。1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.16-5.06 (bs, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.41 (t, J = 4.8 Hz, 4H).
ステップ３：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（６−モルホリン−４−イル−ピリダジン−３−イルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（６６）
実施例２、ステップ３及び４（スキーム２）における手順と同様の手順に従い、６５から２ステップで、表題化合物６６（実施例５２）を灰白色の固体として得た。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.57 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15-7.12 (m, 1H), 7.13 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.54 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.24 (t, J = 4.8 Hz, 4H).
Figure 0005319113
（実施例５３）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［２−オキソ−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ベンズアミド（７１）
ステップ１：４−シアノメチル−安息香酸（６８）
４−クロロメチル安息香酸（６７）を出発物として、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７年、４０巻、３７７〜３８４頁に記載された手順に従い、表題化合物を得た。
ステップ２：４−カルボキシメチル−安息香酸メチルエステル（６９）
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８年、４１巻、５２１９〜５２４６頁に記載された手順に従い、表題化合物をベージュ色の固体として得た（８５％収率）。1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 12.49 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 2H).
ステップ３：メチル４−［２−オキソ−２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ベンゾエート（７０）
実施例１、ステップ５（スキーム１）に記載した手順に従い、表題化合物７０を淡黄色の固体として得た（７０％収率）。1H-NMR (DMSO) δ: 8.36 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.71-3.66 (m, 4H), 3.60-3.53 (m, 4H).
ステップ４：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［２−オキソ−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ベンズアミド（７１）
実施例１のステップ４及び５に記載した手順に従い、表題化合物７１をベージュ色の固体として得た（２２５ｍｇ、６９％）。1H NMR: (DMSO) δ(ppm): 9.62 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.57 (tdd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.72-3.68 (m, 4H), 3.62-3.55 (m, 4H).
（実施例５４）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ベンズアミド（７４）
ステップ１：４−［（２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−安息香酸メチルエステル（７２）
実施例１、ステップ５（スキーム１）に記載した手順に従い、表題化合物７２をオレンジ色の油として得た（６９％収率）。ＬＲＭＳ：３３６．１（計算値）、３３７．５（実測値）。
ステップ２：４−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（７３）
化合物７２（３３３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、溶液を２４時間還流させた。ＡｃＯＨを蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを蒸発させると、表題化合物７３が茶褐色粉体として得られた（２９７ｍｇ、９５％）。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.90 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.32 (s, 3H).
LRMS: 318.1 (計算値), 319.4 (実測値)
ステップ３：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ベンズアミド（７４）
実施例１、ステップ４及び５に記載した手順に従い、表題化合物７４を黄色の固体として得た（５３％収率）。1H NMR: (DMSO) δ(ppm): 9.59 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.74 (td, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 4.7, 4.7 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.0, 1.4 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.26 (s, 2H).
Figure 0005319113
（実施例５５）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル）−ベンズアミド（７７）
国際出願特許第０３／０２４４４８号に記載した手順と同様の手順に従い、２−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを出発物として、中間体７５及び７６（スキーム２０）を経由して、表題化合物７７を得た（６９％収率）。1H NMR (DMSO) δ(ppm): 9.59 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18-7.11 (m, 3H), 7.45 (bs, 1H), 6.94 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.57 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.87 (bs, 2H). LRMS: 392.1 (計算値), 393.4 (実測値).
Figure 0005319113
（実施例５６）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−ベンズアミド（８０）
国際出願特許第０３／０２４４４８号に記載した手順と同様の手順に従い、３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを出発物として、中間体７８及び７９を経由して、表題化合物８０を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO) δ(ppm): 9.60 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41-7.39 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 6.57 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.88 (bs, 2H), 4.23 (m, 2H), 2.81 (m, 2H). LRMS: 463.2 (計算値), 464.4 (実測値).
Figure 0005319113
（実施例５７）
｛５−［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−３−シアノ−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−カルバミン酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステル（８３）
ステップ１：４−［４−シアノ−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシカルボニルアミノ）−チオフェン−２−イルメチル］−安息香酸（８２）
カルボニルジイミダゾール（２０７ｍｇ、１．２８ｍＭ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、ヒドロキシエチルモルホリン（１１４μｌ、１．２８ｍＭ）を５℃で加えた。冷却を除去し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、４−（５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−安息香酸（８１、３５０ｍｇ、１．２８ｍＭ）（国際出願特許第０３／０２４４４８号に記載されている）及びＤＢＵ（３８２μｌ、２．５６ｍＭ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、室温でカニューレを通して加えた。合わせた混合物を３時間撹拌し、ＴＨＦを蒸発させ、残った固体残渣を水に懸濁させ、濃ＨＣｌ（ｐＨ４）で酸性化し、濾取した。この物質をアセトン２５ｍｌで摩砕すると、表題化合物８２（８５ｍｇ、１５％収率）が得られた。ＬＲＭＳ：４２９．５（計算値）４３０．４（実測値）。
ステップ２：｛５−［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−３−シアノ−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−カルバミン酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステル（８３）
実施例１、ステップ５に記載した手順に従い、表題化合物８３を固体として得た（２６％収率）。1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6, δ(ppm): 9.61 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.91, 2H), 7.34 (d, J=7.91, 2H), 7.15 (d, J=7.47, 1H), 6.97 (t, J=7.03, 1H), 6.77 (d, J=7.03, 1H), 6.59 (t, J=7.47, 1H), 4.88 (brs, 2H), 4.22 (t, J=5.50, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.55 (t, J=4.40, 4H), 2.56 (t, J=5.50, 2H), 2.43-2.39 (m, 4H), 2.18 (s, 3H). LRMS: 519.6 (計算値 520.5 (実測値).
Figure 0005319113
（実施例５８）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（４−シアノ−５−プロピオニルアミノ−チオフェン−２−イルメチル）−ベンズアミド（８７）
ステップ１：４−（３−オキソ−プロピル）−安息香酸メチルエステル（８４）
４−ヨード安息香酸メチルエステルを出発物として、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２年、５７巻（１１号）、３２１８〜３２２５頁に記載された手順に従い、表題化合物８４を得た。
ステップ２：４−（５−アミノ−４−シアノ−チオフェン−２−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（８５）
硫黄（３０９ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）及びメチル４−（３−オキソ−プロピル）−ベンゾエート（８４）（８１２ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（４ｍｌ）懸濁液に、０℃でＥｔ３Ｎ（３５３μｌ、２．５３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、マロノニトリル（２７９ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、氷／水３００ｍｌに注ぎ入れるとオレンジ色沈殿物が得られ、これを濾過し、冷水ですすぎ、乾燥させると、表題化合物８５（１．０４ｇ、９０％）がオレンジ色の固体として得られた。ＬＲＭＳ：２７２．１（計算値）；２６５．０（実測値）。
ステップ３、４：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（４−シアノ−５−プロピオニルアミノ−チオフェン−２−イルメチル）−ベンズアミド（８７）
同様の化合物に関する、国際出願特許第０３／０２４４４８号に記載した手順と同様の手順に従い、シアノ−化合物８５を出発物として、中間体８６を経由して、表題化合物８７を黄色の固体として得た（６３％収率）。1H NMR (DMSO) δ(ppm): 11.26 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (m, 1H), 5.76-5.75 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.50 (m, 3H), 1.05-1.03 (m, 3H). LRMS: 404.1 (計算値), 405.1 (実測値).
（実施例５９）
｛５−［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−３−シアノ−チオフェン−２−イル｝−カルバミン酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステル（８９）
化合物８７、実施例５８（スキーム２３）と同様に、シアノ化合物８５を出発物として、中間体８８を経由して、表題化合物８９を黄色の固体として得た（１５％収率）。1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6, δ(ppm): 9.60 (bs, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.76(dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.58 (ddd, J = 7.4, 7.4, 1.2 Hz, 1H), 4.89 (bs, 2H), 4.22 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.55 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.56 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.41 (m, 4H).
（実施例６０）
４−（５−アミノ−４−シアノ−チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−ベンズアミド（９０）
実施例１のステップ４及び５に記載した手順と同様の手順に従い、化合物８５を出発物として、表題化合物９０をオレンジ色の固体として得た（６７％収率）。1H NMR: (DMSO) δ(ppm): 9.60 (bs, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.03 (bs, 1H), 6.95 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 6.6, 1.6 Hz, 1H), 6.58 (ddd, J = 7.4, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.89 (bs, 2H), 3.95 (s, 2H). LRMS: 348.1 (計算値); 349.2 (実測値).
（実施例６１）
２−アミノ−５−［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−チオフェン−３−カルボン酸アミド（９２）
ステップ２：４−（５−アミノ−４−カルバモイル−チオフェン−２−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（９１）
実施例５８のステップ２に記載した手順と同様の手順に従い（マロノニトリルを２−シアノ−アセトアミドに代え）、表題化合物９１を黄色の固体として得た（８８％収率）。ＬＲＭＳ：３０４．１（計算値）；３０５．１（実測値）。
ステップ３〜４：２−アミノ−５−［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−チオフェン−３−カルボン酸アミド（９２）
実施例１のステップ４及び５に記載した手順と同様の手順に従い、化合物９１を出発物として、表題化合物９２をオレンジ色の固体として得た（５４％収率）。1H NMR: (DMSO) δ(ppm): 9.62(s, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14-7.12 (m, 3H), 6.95 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.84(s, 1H), 6.76 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.58 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.93 (s, 2H). LRMS: 366.1 (計算値); 367.4 (実測値).
（実施例６２）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（４−シアノ−チオフェン−２−イルメチル）−ベンズアミド（９４）
ステップ４：４−（４−シアノ−チオフェン−２−イルメチル）−安息香酸（９３）
シアノ化合物８５を出発物として、実施例１、ステップ４に記載した手順（エステル加水分解）及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．；２００１年、４２巻（３２号）、５３６７〜５３７０頁に記載された手順（脱アミノ化）に従い、表題化合物９３を茶褐色の固体として得た（７６％収率）。ＬＲＭＳ：２４３．１（計算値）；２４４．３（実測値）。
ステップ５：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（４−シアノ−チオフェン−２−イルメチル）−ベンズアミド（９４）
実施例１のステップ５に記載した手順と同様の手順に従い、化合物９３を出発物として、表題化合物９４をオレンジ色の固体として得た（４１％収率）。1H NMR: (DMSO) δ(ppm): 9.61 (bs, 1H), 8.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.57 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 4.89 (bs, 2H), 4.27 (s, 2H). LRMS: 333.1 (計算値); 334.4 (実測値).
Figure 0005319113
（実施例６３）
４−（３−アミノ−４−シアノ−ピラゾール−１−イルメチル）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−ベンズアミド（９７）
ステップ１：４−（３−アミノ−４−シアノ−ピラゾール−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（９５）
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１．２１１ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．４１４ｇ、３９．２４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で５分間撹拌し、ｐ−ブロモメチル安息香酸メチルエステル（２．５６８ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で２．５時間撹拌し、冷却し、濾過した。濾液を蒸発させると油状残渣が生成し、これをＥｔ２Ｏ−アセトン混合物に溶解し、−１０℃で終夜維持した。結晶性物質が生成し、これを熱ＥｔＯＡｃで摩砕し、−１０℃で再度終夜維持し、濾取すると、表題化合物９５（６７５ｍｇ、２４％収率）が得られた。ＬＲＭＳ：２５６．３（計算値）、２５７．３（実測値）。
ステップ２：４−（３−アミノ−４−シアノ−ピラゾール−１−イルメチル）−安息香酸（９６）
水（１０ｍｌ）とＭｅＯＨ（２０ｍｌ）との混合物中ＮａＯＨ（３４３ｍｇ、８．５８ｍｍｏｌ）溶液に、エステル９５（７３２ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２分間還流させ、周囲温度で更に２時間撹拌した。減圧下にＭｅＯＨを除去し、残った水溶液を濃ＨＣｌで酸性化（ｐＨ３〜４）すると沈殿物が生成し、これを濾取すると、表題化合物（９６）（６４０ｍｇ、９２％収率）が得られた。ＬＲＭＳ：２４２．２（計算値）、２４１．１（実測値）。
ステップ３：４−（３−アミノ−４−シアノ−ピラゾール−１−イルメチル）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−ベンズアミド（９７）
実施例１のステップ５に記載した手順と同様の手順に従い、化合物９６を出発物として、表題化合物９７を白色の固体として得た。粗製の生成物を、ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（２：２３）を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いてＣＨ２Ｃｌ２で摩砕すると、表題化合物９７（５８％収率）が得られた。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ(ppm): 9.61 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.2, 2H), 7.33 (d, J=8.2, 2H), 7.13 (d (dd), J=7.8, 1H), 6.95 (dd, J=1.4 Hz, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 1.2 Hz, j = 7.8 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 1.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.89 (s, 2H). LRMS: 332.4 (計算値), 333.4 (実測値).
Figure 0005319113
（実施例６４）
５−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸（２−アミノ−フェニル）−アミド（１０２）
ステップ１〜２：５−アミノ−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル（１００）
２−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（９８）を出発物として、中間体エステル９９を経由して、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００年、１２２巻、６３８２〜６３９４頁に記載された手順に従い、表題化合物１００を得た（７４％収率）。
ステップ３〜４：５−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸（２−アミノ−フェニル）−アミド（１０２）
実施例１２、ステップ２（スキーム３）、及び実施例１、ステップ４及び５（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、中間体１００及び１０１を経由して、表題化合物１０２をオレンジ色の固体として得た（７６ｍｇ、４１％）。1H NMR: (DMSO) δ(ppm): 9.69 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17-7.15 (m, 2H), 6.96 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.60-6.56 (m, 2H), 6.45 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 5.94 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.15 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (s, 3H). LRMS: 417.2 (計算値); 418.5 (実測値).
Figure 0005319113
（実施例６５）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［５−（３−メトキシ−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ベンズアミド（１０５）
ステップ１．４−［５−（３−メトキシ−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−安息香酸（１０４）
４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミドイルメチル）−安息香酸（１０３）（国際出願特許第０３／０２４４４８に記載されている）（４６４ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１０ｍｌ）懸濁液に、（３−メトキシ−フェニル）−アセチルクロリド（４１８ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間還流させ、冷却し、水（１０ｍｌ）でクエンチし、蒸発させると、固体残渣が得られた。この物質をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、活性炭で脱色し、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１９：１）、ＣＨ２Ｃｌ２−アセトン（１９：１、次いで９：１）及びアセトン−ヘキサン（３：２）である溶離液を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより３回精製すると、表題化合物１０４（９６ｍｇ、１３％）が得られた。ＬＲＭＳ：３２４．３（計算値）、３２３．３［Ｍ−Ｈ］−（実測値）。
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［５−（３−メトキシ−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ベンズアミド（１０５）
実施例１のステップ５（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、表題化合物１０５を白色の固体として得た。粗製の生成物を、ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（１：１９）、次いでＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２（１：２）を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより２回精製すると、表題化合物が４１％収率で得られた。ＬＲＭＳ：４１４．５（計算値）、４１５．４［ＭＨ］＋（実測値）。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ(ppm): 9.61 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.22, 2H), 7.41 (d, J=8.22, 2H), 7.25 (t, J=7.83, 1H), 7.14 (d, J=6.65, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.89-6.84 (m, 3H), 6.76 (dd, J=8.02, 1.37, 1H), 6.58 (dt, J=7.63, 1.30, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
Figure 0005319113
（実施例６６）
５−（４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸（２−アミノ−フェニル）−アミド（１１１）
国際出願特許第０３／０２４４４８号に記載した手順に従い、化合物１０６を出発物として［３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（１０８）と反応させ］、中間体１０９を経由して、表題化合物１１１を得た。1H NMR: (DMSO) δ(ppm): 9.87 (s, 1H); 8.72 (s, 1H); 8.20 (d, J=5.5 Hz, 1H); 7.81 (s, 1H); 7.68 (m, 2H); 7.54 (dd, J= 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J=5.5 Hz, 1H); 7.17 (d, J=6.6, 1H); 6.98 (dt, J= 7.8, 1.6 Hz, 1H); 6.77 (dd, J= 8.2, 1.6Hz, 1H), 6.59 (dt, J= 7.4, 1.6 Hz, 1H); 5.35 (s, 2H); 4.96 (s, 2H) . LRMS: 416.1 (計算値), 417.4 (実測値).
（実施例６７）
５−（４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−フェニル）−アミド（１１２）
国際出願特許第０３／０２４４４８号に記載した手順に従い、化合物１０７を出発物として［３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（１０８）と反応させ］、中間体１１０を経由して、表題化合物１１２を得た。1H NMR: (DMSO) δ(ppm): 9.89 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (d, J=5.28, 1H), 8.03 (d, J=8.22, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.51 (dd, J=8.51, 1.67, 1H), 7.43 (d, J=5.28, 1H), 7.17 (dd, J=7.73, 1.27, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.79 (dd, J=8.22, 1.37, 1H), 6.60 (dt, J=7.43, 1.37, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.00 (s, 2H). LRMS: 432.1 (計算値), 433.3 (実測値)
Figure 0005319113
（実施例６８）
ステップ５：２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（２−アミノ−フェニル）−アミド（１１７）
ステップ１：２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチルエステル（１１３）
４−アミノ安息香酸メチルエステルを出発物として、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７年、４０巻、１０５〜１１１頁に記載された手順に従い、表題化合物を得た。
ステップ２：２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（１１４）
実施例１のステップ４に記載した手順に従い、表題化合物１１４を得た（９７％収率）。1H-NMR (DMSO) δ: 12.58 (s, 1H), 8.23 (d, J=1.8 Hz, 1H); 7.85 (s, 2H); 7.78 (dd, J= 8.4, 1.8Hz, 1H); 7.33 (d, J=7.8 Hz, 1H).
ステップ３：｛２−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１５）
酸１１４（１．８０ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中（２−アミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（４．９１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）と合わせた。この溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５．１６ｍｌ、３７．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下室温で終夜撹拌し、真空下に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物を更に精製するため、混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させると、表題化合物１１５（１．８４ｇ、５２％）が得られた。1H-NMR (DMSO) δ: 9.72 (s, 1H), 8.66 (m, 1H); 8.22 (d, J=1.8 Hz, 1H); 7.80 (m, 3H); 7.50 (m, 2H); 7.37 (m, 1H); 7.14 (m, 2H); 1.44 (s, 9H).
ステップ４：２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（２−アミノ−フェニル）−アミド（１１６）
１１５（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１２３μｌ、０．８６ｍｍｏｌ）、及びジブチル錫ジクロリド（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、フェニルシラン（１０６μｌ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下室温で終夜撹拌し、更にアルデヒド及びフェニルシランを加え、もはや出発物が存在しなくなるまで撹拌を続けた。ＴＨＦを混合物から蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３０／７０、次いで５０／５０）により精製すると、表題化合物１１６（３１４ｍｇ、７２％）が得られた。1H-NMR (DMSO) δ: 9.77 (s, 1H), 8.89 (t, J= 5.7 Hz, 1H); 8.69 (s, 1H); 8.29 (d, J= 1.8 Hz, 1H); 7.84 (dd, J= 8.4, 1.8 Hz, 1H); 7.50 (m, 5H); 7.37 (d, J=7.8 Hz, 2H); 7.17 (m, 2H); 4. 69 (d, J=5.7 Hz, 2H); 1.47 (s, 9H).
ステップ５：２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（２−アミノ−フェニル）−アミド（１１７）
１１６（３０６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、再度濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中３０％ヘキサン）により精製すると、表題化合物１１７が黄色の固体として得られた（２５２ｍｇ、１００％）。1H-NMR (DMSO) δ: 9.56 (s, 1H), 8.83 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J=1.8 Hz, 1H); 7.85 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H); 7.49 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H); 7.34 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.15 (d, J=7.6 Hz. 1H); 6.94 (brt, J= 7.8 Hz, 1H); 6.77 (d, J=7.8 Hz, 1H); 6.59 (t, J=7.5 Hz, 1H); 4.66 (d, J=5.7 Hz, 2H). LRMS: 458.1 (計算値), 459.2 (実測値)
Figure 0005319113
（実施例６９）
６−（３，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−２−カルボン酸（２−アミノ−フェニル）−アミド（１２０）
ステップ１：５−アミノ−ベンゾオキサゾール−２−カルボン酸メチルエステル（１１８）
ベンゾオキサゾール−２−カルボン酸メチルエステルを出発物として、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００年、１２２巻、６３８２〜６３９４頁に記載された手順に従い、表題化合物１１８を得た。
ステップ２：５−（３，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−２−カルボン酸メチルエステル（１１９）
実施例６８のステップ４（スキーム２８）に記載した手順と同様の手順に従い、表題化合物１１９を固体として得た（９０％収率）。ＬＲＭＳ：３４２．１（計算値）；３４３．４（実測値）。
ステップ４〜５：６−（３，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−２−カルボン酸（２−アミノ−フェニル）−アミド（１２０）
実施例１、ステップ５（スキーム１）に記載した手順に従い、表題化合物１２０を得た（３１％収率）。1H NMR: (DMSO) δ(ppm): 10.06 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.80, 1H), 7.22 (dd, J=7.83, 1.37, 1H), 7.02 (d, J=1.57, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.92 (d, J=1.76, 1H), 6.88 (d, J=1.96, 1H), 6.86 (d, J=2.35, 1H), 6.82 (d, J=1.96, 1H), 6.78 (dd, J=7.93, 1.27, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.99 (brs, 2H), 4.28 (d, J=5.48, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H). LRMS: 418 (計算値), 419.5 (実測値).
Figure 0005319113
（実施例７０）
１−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２−アミノ−フェニル）−アミド（１２２）
実施例６８のステップ４（スキーム２８）に記載した手順（中間体１２１を生成するため）及び実施例１、ステップ４及び５（スキーム１）に記載した手順に従い、表題化合物１２２を得た（３３％収率）。1H-NMR (DMSO) δ: 9.29 (s, 1H), 7.71 (dd, J=8.22, 1.77, 1H), 7.66 (brm, 1H), 7.12 (dd, J=7.93, 1.47, 1H), 6.93-6.89 (m, 3H), 6.84 (dd, J=8.22, 1.96, 1H), 6.75 (dd, J=8.02, 1.37, 1H), 6.65 (d, J=8.41, 1H), 6.57 (dt, J=7.53, 1.30, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.41 (t, J=8.51, 2H), 2.98 (t, J=8.51, 2H). LRMS: 435.2 (計算値); 436.5 (実測値).
Figure 0005319113
（実施例７１）
［６−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２６）
ステップ１：３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（１２３）
３−ホルミル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、４−モルホリノアニリン（４８２．３ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）及びジブチル錫ジクロリド（７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、フェニルシラン（３３４μｌ、２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下室温で終夜撹拌し、ＴＨＦを混合物から蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０／８０）により精製すると、表題化合物１２３（８８１ｍｇ、９８％）が得られた。1H-NMR (DMSO) δ: 8.00 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8.2 Hz, 1H); 7.58 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H); 7.52 (d, J=2.0 Hz, 1H); 6.70 (d, J= 9.0 Hz, 2H); 6.59 (d, J= 9.0 Hz, 2H); 5.48 (t, J= 5.8 Hz, 1H); 4.31 (d, J=5.7 Hz, 2H); 3.83 (s, 3H); 3.68 (t, J=4.7 Hz, 4H); 2.86 (t, J=4.7 Hz, 4H).
ステップ２：３−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（１２４）
１２３（６８９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２８９μｌ、２．０８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。（ＢＯＣ）２Ｏをゆっくり加え、混合物を窒素下室温で終夜撹拌し、ＴＨＦを蒸発させ、残渣を水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させると、更に残渣が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、７：３）により精製すると、表題化合物１２４（６９２ｍｇ、７９％）が得られた。1H-NMR (CDCl3) δ: 8.24 (m, 1H), 8.09 (m, 1H); 7.76 (dd, J= 8.2, 1.4 Hz, 1H); 7.55 (d, J=8.8 Hz, 1H); 7.13 (d, J=2.5 Hz, 1H); 6.93 (m, 3H); 4.97 (s, 2H); 3.94 (s, 3H); 3.89 (m, 4H); 3.16 (m, 4H); 1.47 (s, 9H).
ステップ３：３−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（１２５）
エステル１２４（４７３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に、６０％ＮａＨ（４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素下室温で１時間撹拌し、０℃に冷却し、ＭｅＩ（１７０μｌ、１．１２ｍｍｏｌ）で処理し、室温に加温し、窒素下終夜撹拌した。混合物を水とＡｃＯＥｔとの間で分配し、有機層を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、４５４ｍｇ（９３％）が得られた。1H-NMR (DMSO) δ: 7.99 (m, 1H), 7.56 (dd, J=1.4, 8.2 Hz, 1H); 7.47 (m, 1H); 7.27 (s, 1H); 6.86 (d, J=8.8 Hz, 2H); 6.75 (d, J=9.0 Hz, 2H); 4.86 (s, 2H); 3.83 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 3.67 (t, J=4.8 Hz, 4H); 3.01 (t, J=4.8 Hz, 4H); 1.37 (s, 9H).
ステップ４〜５：［６−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２６）
実施例１のステップ４及び５（スキーム１）に記載した手順に従い、表題化合物１２６を固体として得た（１３４ｍｇ、３３％）。1H-NMR (DMSO) δ: 9.59 (s, 1H); 8.06 (s, 1H); 7.61 (dd, J=1.6, 8.4 Hz, 1H); 7.48 (m, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.15 (dd, J= 7.8, 1.4 Hz, 1H); 6.94 (dt, J= 7.8, 1.6 Hz, 1H); 6.86 (m, 2H); 6.76 (m, 3H); 6.58 (dt, J= 7.4, 1.4 Hz, 1H); 4.88 (s, 2H); 4.87 (s, 2H); 3.76 (s, 3H); 3.68 (t, J=4.8 Hz, 4H); 3.02 (t, J=4.8 Hz, 4H); 1.39 (s, 9H). LRMS: 556.2 (計算値); 557.5 (実測値).
Figure 0005319113
Figure 0005319113
（実施例７２）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（６−ヒドロキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（１３４）
ステップ１：（２−｛４−［（６−ヒドロキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２９）：
アミノチアゾール１２７及びアルデヒド１２８（国際出願特許第０３／０２４４４８号に記載されている）を出発物として、スキーム３、ステップ２（実施例１２）に記載した還元アミノ化と同様の手順に従い、表題化合物１２９を得た（９６％収率）。1H NMR: (アセトン-d6) δ(ppm): 9.60 (s, 1H), 8.25 (bs, 1H), 7.99 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.69 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.61-7.58 (m, 3H), 7.39 (bs, 1H), 7.27 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.19 (五重線d, J= 7.4, 2.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.79 (dd, J= 8.6, 2.7 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 1.48 (s, 9H). m/z: 491.5 (MH+).
ステップ２：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（６−ヒドロキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（１３４）
スキーム２８、ステップ５（実施例６８）に記載したＢｏｃ開裂と同様の手順に従い、化合物１２９を出発物として、表題化合物１３４を得た（５３％収率）。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 9.58 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.25 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 8.6 Hz, 1H) 7.12 (s, 1H), 7.02 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.94 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 6.75 (dd, J= 8.2, 1.2 Hz, 1H), 6.63 (dd, J= 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.56 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.59 (d, J= 5.5 Hz, 2H). m/z: 391.2 (MH+).
（実施例７３）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛［６−（２−クロロ−エトキシ）−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド（１３５）
ステップ１：［２−（４−｛［６−（２−クロロ−エトキシ）−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３０）：
出発物として化合物１２９を使用し、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２年、４５巻（６号）、１３００〜１３１２頁に記載された手順に従い、表題化合物１３０を得た（４３％収率）。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 9.59 (bs, 1H), 8.25 (bs, 1H), 7.99 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.69 (dd, J= 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.19 (五重線d, J= 7.2, 2.3 Hz, 2H), 6.91 (dd, J= 8.6, 2.5 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.30 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.92 (t, J= 5.5 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H). m/z: 553.5, 554.5 (M+, M+1).
ステップ２．Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛［６−（２−クロロ−エトキシ）−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド（１３５）
スキーム２８、ステップ５（実施例６８）に記載したＢｏｃ開裂と同様の手順に従い、化合物１３０を出発物として、表題化合物１３５を得た（４８％収率）。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 9.59 (s, 1H), 8.39 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.94 (td, J= 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 8.8, 6.1 Hz, 1H), 6.75 (dd, J= 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.57 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.63 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.21 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.92 (t, J= 5.3 Hz, 2H). mz: 453.4, 455.4 (M+, M+1).
（実施例７４）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（｛６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ｝−メチル）−ベンズアミド（１３６）
ステップ１：｛２−［４−（｛６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ｝−メチル）−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３１）：
出発物として化合物１３０を使用し、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２年、４５巻（６号）、１３００〜１３１２頁に記載された手順に従い、表題化合物１３１を得た。（９１％収率）。1H NMR: (アセトン-d6) δ(ppm): 7.99 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.69 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.21 (五重線d, J= 7.2, 1.2 Hz, 2H), 7.03-6.93 (m, 1H), 6.87 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.11 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.75 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.67-2.51 (m, 4H), 2.48-2.38 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
ステップ２：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（｛６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ｝−メチル）−ベンズアミド（１３６）
スキーム２８、ステップ５（実施例６８）に記載したＢｏｃ開裂と同様の手順に従い、化合物１３１を出発物として、表題化合物１３６を得た（６０％収率）。1H NMR: (CDCl3) δ(ppm): 7.97 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 6.99-6.92 (m, 3H), 4.78 (s, 2H), 4.20-4.18 (m, 2H), 2.97-2.87 (m, 8H), 2.70-2.66 (m, 2H), 2.61 (s, 3H). m/z: 517.5 (MH+).
（実施例７５）
（２−モルホリン−４−イル−エチル）−カルバミン酸２−［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−イルエステル（１３７）
ステップ１：［２−（４−｛［６−（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３２）：
Ｎ２雰囲気下−７８℃に冷却したｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（１７１ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２３６μＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、中間体１２９（４１６ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．２ｍＬ）懸濁液をカニューレにより加えた。得られた黄色混合物を−７８℃で１時間、０℃で１．５時間撹拌し、４０℃で１６時間加熱し、室温に冷却した。次いで、４−（２−アミノエチル）モルホリン（１１９μＬ、０．８４８ｍｍｏｌ）を無溶媒で加え、溶液を４時間撹拌し、ＭｅＯＨを加えることによりクエンチした。３０分間撹拌し、濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３：９７）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、得られた物質を精製すると、表題化合物１３２（１６５ｍｇ、３０％収率）が得られた。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 9.77 (s, 1H), 8.64 (bs, 1H), 8.56 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.45 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.56 (t, J= 4.1 Hz, 4H), 3.31 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.16 (q, J= 6.1 Hz, 2H), 2.39 (t, J= 6.8 Hz, 4H), 1.42 (s, 9H). m/z: 647.7 (MH+).
ステップ２：（２−モルホリン−４−イル−エチル）−カルバミン酸２−［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−イルエステル（１３７）
スキーム２８、ステップ５（実施例６８）に記載したＢｏｃ開裂と同様の手順に従い、化合物１３２を出発物として、表題化合物１３７を得た（５５％収率）。1H NMR: (DMSO-d6): 1H NMR: (DMSO-d6): 9.60 (s, 1H), 8.56 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.61 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 6.95 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.57 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.66 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.57 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 3.33-3.31 (m, 2H), 2.41-2.38 (m, 6H). m/z: 547.5 (MH+).
（実施例７６）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛［６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド（１３８）
ステップ１：［２−（４−｛［６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３３）：
化合物１２９（１．００ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．８ｍＬ）懸濁液に、Ｎ２雰囲気下室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（２２５μＬ、２．２４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６９６ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を順次加え、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシレート（５５０μＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。加熱し、混合物は暗赤色に変色した。４時間撹拌し、ＴＨＦを真空下に除去し、暗色残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機相を集め、１ＮのＨＣｌで抽出した。酸性抽出物を分離し、激しく撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。白色沈殿物が生成し、これを濾取すると、表題化合物１３３（４３０ｍｇ、３７％収率）が得られた。1H NMR: (アセトン-d6) δ(ppm): 7.99 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.70 (dd, J= 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.19 (五重線d, J= 7.8, 2.4 Hz, 2H), 6.87 (dd, J= 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.08 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H), 1.48 (s, 9H). m/z: 562.5 (MH+).
ステップ２：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛［６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド（１３８）
スキーム２８、ステップ５（実施例６８）に記載したＢｏｃ開裂と同様の手順に従い、化合物１３３を出発物として、表題化合物１３８を得た（８２％収率）。1H NMR: (CD3OD) δ(ppm): 7.96 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.07 (td, J= 9.0, 1.6 Hz, 1H), 6.90(dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 6.5, 1.6 Hz, 1H), 6.76 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.10 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 2.79 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H). m/z: 462.5 (MH+).
（実施例７７）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛［６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド（１３９）
１−ピペリジンエタノールをＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタノールアミンに代えた以外は、実施例７６に記載した手順と同様の手順（２ステップ反応順序）に従い、表題化合物１３９を得た（２ステップで５２％収率）。1H NMR: (CD3OD) δ(ppm): 7.96 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.07 (td, J= 6.1, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J =8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.77 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.35 (t, J= 4.9 Hz, 2H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.56 (t, J= 4.9 Hz, 2H), 3.10-3.01 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 4H). m/z: 502.5 (MH+).
Figure 0005319113
（実施例７８）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（１４２）
ステップ１：（２−｛４−［（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４１）：
スキーム３、ステップ２（実施例１２）に記載した還元アミノ化と同様の手順に従い、（国際出願特許第０３／０２４４４８号に記載された）化合物１４０及び１２８を出発物として、表題化合物１４１を得た（６６％収率）。1H NMR: (CD3OD) δ(ppm): 9.78 (s, 1H), 9.28 (bs, 1H), 8.71 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.64 (bs, 1H), 8.09 (dd, J= 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.51 (dd, J= 8.6, 2.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 9.0, 2H), 7.17 (td, J= 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.12 (td, J= 7.1, 1.8 Hz, 1H), 4.75 (bs, 2H), 1.42 (s, 9H). m/z: 542.2 (M+Na).
ステップ２：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（１４２）
出発物として化合物１４１を用い、スキーム２８、ステップ５（実施例６８）に記載したＢｏｃ開裂と同様の手順に従い、表題化合物１４２を得た（９８％収率）。1H NMR: (DMSO-d6): 10.06 (s, 1H), 9.30 (bs, 1H), 8.71 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J= 9.0,2.3 Hz, 1H), 9.97 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.03 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.75 (d, J= 5.5 Hz, 2H). m/z: 420.5 (MH+).
（実施例７９）
４−［（６−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−ベンズアミド（１４４）
ステップ１：（２−｛４−［（６−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４３）：
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ／１０ｍＬ）混合物中の化合物１４１（２００ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）懸濁液に、塩化錫（ＩＩ）２水和物（１．３５ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（１．０９ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を２日間還流させ、錫塩を濾別し、濾液を真空下に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した（乳濁液を壊すためにブラインを加えた）。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、表題化合物１４３（１４５ｍｇ、７７％収率）が得られた。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 12.89 (bs, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.12 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.90-7.68 (m, 3H), 7.62 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.48 (bs, 1H), 7.21 (dd, J= 4.9, 3.7 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H). m/z: 490.5 (MH+).
ステップ２：４−［（６−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−ベンズアミド（１４４）
出発物として化合物１４３を用い、スキーム２８、ステップ５（実施例６８）に記載したＢｏｃ開裂と同様の手順に従い、表題化合物１４４を得た（５８％収率）。1H NMR: (DMSO-d6): 9.58 (s, 1H), 8.09 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.94 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J= 6.7,1.2 Hz, 1H), 6.57 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 6.48 (dd, J= 8.4,2.2 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.58 (d, J= 5.9 Hz, 2H). m/z: 390.5 (MH+).
Figure 0005319113
（実施例８０）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（５，６−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（１４７）
ステップ１：５，６−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン（１４５）：
４，５−ジフルオロアニリンを出発物として、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９７１年、８巻、３０９〜３１０頁に記載した手順に従い、表題化合物１４５を得た（９５％収率）。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 7.78 (dd, J= 10.6, 8.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.32 (dd, J= 11.9, 7.2 Hz, 1H). m/z: 337.5 (M+Na+)
ステップ２：４−［（５，６−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−安息香酸（１４６）：
スキーム３、ステップ２（実施例１２）に記載した還元アミノ化と同様の手順に従い、化合物１４５を出発物として、表題化合物１４６を得た（６３％収率）。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 8.72 (t, J =5.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.82 (dd, J= 10.4, 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.40 (dd, J= 11.9, 7.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J= 5.7 Hz, 2H). m/z: 315.2 (MH+).
ステップ３：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（５，６−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（１４７）：
スキーム１、ステップ５（実施例１）に記載したＢＯＰカップリング反応と同様の手順に従い、化合物１４６を出発物として、表題化合物１４７を得た（３２％収率）。1H NMR: (DMSO-d6): 9.59 (s, 1H), 8.73 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.83 (dd, J= 10.4, 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.40 (dd, J= 11.9, 7.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.94 (td, J= 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J= 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.57 (td, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.65 (d, J= 5.9 Hz, 2H). m/z: 411.4 (MH+).
Figure 0005319113
Figure 0005319113
（実施例８１）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛６−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ウレイド］−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニルメチル｝−ベンズアミド（１５７）
ステップ１：４−｛６−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ウレイド］−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニルメチル｝−安息香酸メチルエステル（１４９）：
（国際出願特許第０３／０２４４４８号に記載された）化合物１４８を化合物１２９に代えた以外は、スキーム３２、ステップ１（実施例７５）に記載したカーバメート生成と同様の手順に従い、表題化合物１４９を得た（７０％収率）。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 9.28 (bs, 1H), 8.18 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.77 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.42 (dd, J= 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.59-3.58 (m, 4H), 3.33-3.32 (m, 2H), 3.21 (q, J=6.1 Hz, 2H), 2.38-2.37 (m, 4H). m/z: 487.4 (MH+).
ステップ２：４−｛６−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ウレイド］−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニルメチル｝−安息香酸メチルエステル（１５３）：
出発物として化合物１４９を用い、スキーム１、ステップ４（実施例１）に記載した加水分解と同様の手順に従い、表題化合物１５３を得た（５０％収率）。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 9.75 (bs, 1H), 8.22 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.58 (t, J= 4.3 Hz, 4H), 3.34-3.32 (m, 2H), 3.21 (q, J= 5.9 Hz, 2H), 2.38 (t, J= 6.3 Hz, 4H). m/z: 473.4 (MH+).
ステップ３：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛６−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ウレイド］−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニルメチル｝−ベンズアミド（１５７）
出発物として化合物１５３を用い、スキーム１、ステップ５（実施例１）に記載したＢＯＰカップリングと同様の手順に従い、表題化合物１５７を得た（２６％収率）。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 9.59 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.13 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.30 (dd, J= 8.8, 2.2 Hz 1H), 7.12 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 6.94 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.56 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.14 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 4.88 (bs, 2H), 4.66 (s, 2H) 3.58 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 3.31-3.30 (m, 2H), 3.21 (q, J= 5.7 Hz, 2H), 2.38 (t, J= 6.3 Hz, 4H). m/z: 563.5 (MH+).
（実施例８２）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［６−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニルメチル］−ベンズアミド（１５８）
ステップ１：４−［６−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニルメチル］−安息香酸メチルエステル（１５０）：
ＮａＨＣＯ３（３５６ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を、（国際出願特許第０３／０２４４４８号に記載された）化合物１４８（７０１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及びＭｅ２ＮＣＨ２ＣＯＣｌ・ＨＣｌ（６７０ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ懸濁液に加え、続いてＥｔ３Ｎ（２９５μｌ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、真空下に濃縮し、残渣をＤＣＭとＨ２Ｏとの間で分配した。水層を集め、ＮａＨＣＯ３で中和し、新鮮なＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物１５０（４８５ｍｇ、５５％収率）が得られた。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 9.95 (s, 1H), 8.41 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.63 (dd, J= 8.8, 2.1 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 2.30 (s, 6H). m/z: 416.4 (MH+).
ステップ２：４−［６−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニルメチル］−安息香酸（１５４）：
出発物として化合物１５０を用い、スキーム１、ステップ４（実施例１）に記載した加水分解と同様の手順に従い、表題化合物１５４を得た（７８％収率）。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 9.95 (s, 1H), 8.41 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.30 (s, 6H). m/z: 402.4 (MH+).
ステップ３：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［６−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニルメチル］−ベンズアミド（１５８）
出発物として化合物１５４を用い、スキーム１、ステップ５（実施例１）に記載したＢＯＰカップリングと同様の手順に従い、表題化合物１５８を得た（２８％収率）。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 9.93 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.39 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.94 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.56 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.28 (s, 6H). HRMS: m/z: 491.1455±0.0014 (M+).
（実施例８３）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［６−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニルメチル］−ベンズアミド（１５９）
ステップ１：４−［６−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニルメチル］−安息香酸メチルエステル（１５１）：
予め冷却（−７８℃）したトリクロロメチルクロロホルメート（７４μＬ、６０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下、ＴＨＦとＤＭＦとの混合物（それぞれ３．５ｍＬ、０．５ｍＬ）中の（国際出願特許第０３／０２４４４８号に記載された）化合物１４８（２０１ｍｇ、６０８ｍｍｏｌ）溶液をカニューレにより加え、続いてＥｔ３Ｎ（１６９μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃で１時間、０℃で２時間撹拌し、終夜室温に加温した。溶媒を真空下に除去し、残渣をＨ２ＯとＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）混合物との間で分配し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、表題化合物１５１（１３６ｍｇ、５８％収率）が得られた。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 7.92 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.04 (bs, 3H), 2.95 (bs, 3H). m/z: 386.4 (MH+).
ステップ２：４−［６−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニルメチル］−安息香酸（１５５）：
出発物として化合物１５１を用い、スキーム１、ステップ４（実施例１）に記載した加水分解と同様の手順に従い、表題化合物１５５を得た（４５％収率）。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 7.89 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.03 (bs, 3H), 2.94 (bs, 3H). m/z: 372.3 (MH+).
ステップ３：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［６−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニルメチル］−ベンズアミド（１５９）
出発物として化合物１５５を用い、スキーム１、ステップ５（実施例１）に記載したＢＯＰカップリングと同様の手順に従い、表題化合物１５９を得た（２５％収率）。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 9.60 (s, 1H), 7.91 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.95 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.57 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.93 (s, 3H). m/z: 462.5 (MH+).
（実施例８４）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛６−［Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−ベンジルアミド］−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニルメチル｝−ベンズアミド（１６０）
ステップ１：Ｎ−（４−メチル安息香酸メチルエステル）−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニルメチル｝−安息香酸メチルエステル（１５２）：
化合物１４８（９．５２ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＤＣＭ（１３０ｍＬ）を加え、メチル−（４−ブロモメチル）ベンゾエート（６．６０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下に濃縮し、得られた固体をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を１ＮのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮した。粗製の生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４５：５５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、続いてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２：９８）を用いるＢｉｏｔａｇｅプレパックしたシリカゲルカラムにより精製し、ＣＨＣｌ３とＥｔ２Ｏとの混合物中で結晶化すると、表題化合物１５２（２．６６ｇ、１９％収率）が得られた。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.77 (dd, J= 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.70 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.38 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.81 (s, 3H). m/z: 479.4 (MH+).
ステップ２：Ｎ−（４−メチル安息香酸）−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニルメチル｝−安息香酸（１５６）：
出発物として化合物１５２を用い、水酸化リチウムの量を倍にし、スキーム１、ステップ４（実施例１）に記載した加水分解と同様の手順に従い、表題化合物１５６を得た（３７％収率）。ｍ／ｚ：４５１．４（ＭＨ＋）。
ステップ３：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛６−［Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−ベンズアミド］−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニルメチル｝−ベンズアミド（１６０）
出発物として化合物１５６を用い、全ての試薬の量を倍にし、スキーム１、ステップ５（実施例１）に記載したＢＯＰカップリングと同様の手順に従い、表題化合物１６０を得た（５％収率）。1H NMR: (アセトン-d6) d(ppm): 7.98 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.96 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.99 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 6.91 (dd, J= 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 6.66 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.54 (s, 2H). m/z: 631.5 (MH+).
Figure 0005319113
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（実施例８５）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ベンズアミド（１６６）
ステップ１：４−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−安息香酸メチルエステル（１６１）：
２−クロロ−６−メトキシベンゾチアゾール（１．００ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、４−アミノ安息香酸メチル（７６０ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を加え、続いて粉体化したＫ２ＣＯ３（１．８１ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間、１２０℃で２４時間、次いで１４０℃で３日間撹拌した。室温に冷却し、ＮａＨ（鉱油中６０％、２０１ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、Ｈ２Ｏでクエンチした。溶媒を８０℃で真空下に除去し、残渣をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、溶離の間中２０：８０から５０：５０に極性が高くなるフラッシュクロマトグラフィーにより、粗製物を精製すると、表題化合物１６１（１５０ｍｇ、９％収率）が得られた。ｍ／ｚ：３１５．２（ＭＨ＋）。
ステップ２：４−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−安息香酸（１６３）：
出発物として化合物１６１を用い、スキーム１、ステップ４（実施例１）に記載した加水分解と同様の手順に従い、表題化合物１６３を得た（６６％収率）。ｍ／ｚ：３０１．２（ＭＨ＋）。
ステップ３：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ベンズアミド（１６６）
出発物として化合物１６３を用い、スキーム１、ステップ５（実施例１）に記載したＢＯＰカップリングと同様の手順に従い、表題化合物１６６を得た（５３％収率）。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 10.62 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.59 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.78 (s, 3H). m/z: 391.4 (MH+).
（実施例８６）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［３−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ウレイド］−ベンズアミド（１６７）
ステップ１：４−［３−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ウレイド］−安息香酸エチルエステル（１６２）：
２−アミノ−６−メトキシベンゾチアゾールを出発物として、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７９年、２２巻（１号）、２８〜３２頁に記載された手順に従い、表題化合物１６２を得た（９３％収率）。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 9.63 (bs, 1H), 7.91 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.55-7.51 (m, 2H), 6.98 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.28 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.32 (t, J= 7.2 Hz, 3H). m/z: 372.3 (MH+).
ステップ２：４−［３−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ウレイド］−安息香酸（１６４）：
出発物として化合物１６２を用い、スキーム１、ステップ４（実施例１）に記載した加水分解と同様の手順に従い、表題化合物１６４を得た（９９％収率）。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H). m/z: 344.3 (MH+).
ステップ３：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［３−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ウレイド］−ベンズアミド（１６７）
出発物として化合物１６４を用い、スキーム１、ステップ５（実施例１）に記載したＢＯＰカップリングと同様の手順に従い、表題化合物１６７を得た（５０％収率）。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 9.58 (s, H), 9.54 (bs, 1H), 7.96 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J= 8.0,1.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.59 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.89 (bs, 2H), 3.80 (s, 3H). m/z: 434.4 (MH+).
（実施例８７）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［３−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ウレイドメチル］−ベンズアミド（１６８）
ステップ１：４−［３−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ウレイドメチル］−安息香酸（１６５）：
２−アミノ−６−メトキシベンゾチアゾールを化合物１２９に代え、４−（２−アミノエチル）−モルホリンの代わりに４−アミノメチル安息香酸を用い、スキーム３２、ステップ１（実施例７５）に記載したカーバメート形成と同様の手順に従い、表題化合物１６５を得た（２８％収率）。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 7.92 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.77 (s, 3H). m/z: 358.3 (MH+).
ステップ２：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［３−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ウレイドメチル］−ベンズアミド（１６８）
出発物として化合物１６５を用い、スキーム１、ステップ５（実施例１）に記載したＢＯＰカップリングと同様の手順に従い、表題化合物１６８を得た（１．５％収率）。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 10.75 (bs, 14H), 9.63 (s, 1H), 7.97-7.91 (m, 2H), 7.53-7.43 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.96-6.95 (m, 2H), 6.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.60-6.58 (m, 1H), 4.88 (bs, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
Figure 0005319113
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（実施例８８）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛［５−（ピリジン−２−イルスルファニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド（１７７）
ステップ１：５−（ピリジン−２−イルスルファニル）−チアゾール−２−イルアミン（１６９）：
２−アミノ−５−ブロモチアゾール臭化水素塩（１．００ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、２−メルカプトピリジン（４２８ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を加え、続いて粉体化したＫ２ＣＯ３（１．８１ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１時間、室温で１６時間撹拌した。溶媒を８０℃で真空下に除去し、化合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を１ＮのＨＣｌで抽出した。酸性抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、沈殿物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、表題化合物１６９（５８９ｍｇ、７３％収率）が得られた。1H NMR: (アセトン-d6) δ(ppm): 8.36 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.12-7.05 (m, 2H), 6.84 (s, 2H). m/z: 210.1 (MH+).
ステップ２：４−｛［５−（ピリジン−２−イルスルファニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル（１７３）：
スキーム３、ステップ２（実施例１２）に記載した還元アミノ化と同様の手順に従い、化合物１６９を出発物として、表題化合物１７３を得た（５０％収率）。1H NMR: (アセトン-d6) δ(ppm): 8.37 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.83 (bs, 1H), 7.67 (td, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.13 (dd, J= 6.5, 5.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.72 (bs, 2H), 3.88 (s, 3H). m/z: 358.1 (MH+).
ステップ３：４−｛［５−（ピリジン−２−イルスルファニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−安息香酸（１７５）：
出発物として化合物１７３を用い、スキーム１、ステップ４（実施例１）に記載した加水分解と同様の手順に従い、表題化合物１７５を得た（８１％収率）。1H NMR: (アセトン-d6) δ(ppm): 8.37 (d, J= 4.0Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.83 (bs, 1H), 7.67 (td, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.13 (dd, J= 6.5, 5.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.72 (bs, 2H), 3.88 (s, 3H). m/z: 344.0 (MH+).
ステップ４：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛［５−（ピリジン−２−イルスルファニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド（１７７）
出発物として化合物１７５を用い、スキーム１、ステップ５（実施例１）に記載したＢＯＰカップリングと同様の手順に従い、表題化合物１７７を得た（５３％収率）。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 9.63 (s, 1H), 8.74 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.72 (td, J= 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 7.05 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.97 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.60 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.59 (d, J= 6.1 Hz, 2H). mz: 434.4 (MH+).
（実施例８９）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛［５−（ピリジン−２−イルオキシ）−チアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド（１７８）
ステップ１：５−（ピリジン−３−イルオキシ）−チアゾール−２−イルアミン（１７０）：
（ＮａＨ、鉱油中６０％、１６９ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）懸濁液に、２−ヒドロキシピリジン（３６６ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を加えた。［水素の発生が観察された。］次いで、粉体化したＫ２ＣＯ３（２．３１ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を加え、２−アミノ−５−ブロモチアゾール臭化水素塩（１．００ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。混合物を１６時間撹拌しながら還流させ、室温に冷却し、水でクエンチし、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を１ＮのＨＣｌで抽出した。酸性抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、沈殿物を最初にＥｔＯＡｃで、次いでＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（２０：８５）混合物で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮した。ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（５：９５）混合物を加えることにより残渣を結晶化すると、表題化合物１７０（２１ｍｇ、３％）が得られた。1H NMR: (CD3OD) δ(ppm): 9.05 (dd, J= 7.2, 2.0 Hz, 1H), 8.70 (ddd, J= 9.2, 6.7, 2.2 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.73 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.59 (bs, 2H), 7.58 (td, J= 6.8, 1.4 Hz, 1H). m/z: 194.2 (MH+).
ステップ２：［２−（４−｛［５−（ピリジン−３−イルオキシ）−チアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７３）：
スキーム３、ステップ２（実施例１２）に記載した還元アミノ化と同様の手順に従い、化合物１７０を（国際出願特許第０３／０２４４４８号に記載された）化合物１２８と反応させ、表題化合物１７３を得た（４６％収率）。1H NMR: (アセトン-d6) δ(ppm): 9.66 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.79 (ddd, J= 7.0, 2.0, 0.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.45 (ddd, J= 9.4, 6.7, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (td, J= 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.16 (dt, J= 7.4, 1.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.33 (td, J= 6.7, 1.4 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 1.99 (s, 9H).m/z: 518.5 (MH+).
ステップ３：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛［５−（ピリジン−２−イルオキシ）−チアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド（１７８）
出発物として化合物１７１を用い、スキーム２８、ステップ５（実施例６８）に記載したＢｏｃ開裂と同様の手順に従い、表題化合物１７８を得た（８２％収率）。1H NMR: (アセトン-d6) δ(ppm): 8.00 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.82 (dd, J= 6.3, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.46 (ddd, J= 13.7, 6.7, 2.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.99 (td, J= 13.7, 7.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J= 6.7, 1.2 Hz, 1H), 6.67 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.34 (td, J= 6.7, 5.3 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H). m/z: 434.4 (MH+).
（実施例９０）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（４−ピリジン−３−イル−チアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（１７９）
ステップ１：４−ピリジン−３−イル−チアゾール−２−イルアミン（１７２）：
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７０年、７巻、１１３７〜１１４１頁に記載されている手順に従い、表題化合物１７２を得た（９４％収率）。1H NMR: (CD3OD) δ(ppm): 8.94 (dd, J= 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.41 (dd, J= 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.18 (dt, J= 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J= 9.0, 3.9, 0.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H). m/z: 178.1 (MH+).
ステップ２：４−［（４−ピリジン−３−イル−チアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステル（１７４）：
出発物として化合物１７２を用い、スキーム３、ステップ２（実施例１２）に記載した還元アミノ化と同様の手順に従い、表題化合物１７４を得た（３３％収率）。1H NMR: (アセトン-d6) δ(ppm): 9.07 (dd, J= 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.45 (dd, J= 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (dt, J= 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.34 (ddd, J= 7.8, 4.7, 0.8, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.87 (s, 3H). m/z: 326.3 (MH+).
ステップ３：４−［（４−ピリジン−３−イル−チアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−安息香酸（１７６）：
出発物として化合物１７４を用い、スキーム１、ステップ４（実施例１）に記載した加水分解と同様の手順に従い、表題化合物１７６を得た（２７％収率）。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 8.99 (dd, J= 2.0, 0.8, 1H), 8.42 (dd, J= 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.23 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.11 (dt, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d,J= 8.2 Hz, 2H), 7.36 (ddd, J= 7.8, 4.7, 0.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.47 (d, J= 5.5 Hz, 2H). m/z: 312.3 (MH+).
ステップ４：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（４−ピリジン−３−イル−チアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（１７９）
出発物として化合物１７６を用い、スキーム１、ステップ５（実施例１）に記載したＢＯＰカップリングと同様の手順に従い、表題化合物１７９を得た（９４％収率）。1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 10.00 (s, 1H), 9.00 (dd, J= 3.1, 0.8 Hz, 1H), 8.43 (dd, J= 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.33 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 8.11 (dt, J= 7.8, 2.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.62 (dd, J= 5.9, 3.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.37 (dd, J= 7.8, 4.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J= 5.5, 3.5 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.56 (d, J= 5.9 Hz, 2H). m/z: 402.1 (MH+).
Figure 0005319113
Figure 0005319113
（実施例９１）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル］−ベンズアミド（１９２）
ステップ１：５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミン（１８０）：
フレーム乾燥した丸底フラスコに、４，５−ジフルオロ−２−ニトロアニリン（２．００ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンを仕込んだ。ピリジン（４４ｍＬ）を加え、続いてＮａＨ（鉱油中６０％、９６５ｍｇ、２４．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物をＮ２雰囲気下に置き、室温で１６時間撹拌し、Ｈ２Ｏでクエンチした。溶媒を真空下に除去し、残渣をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を１ＮのＨＣｌで２回抽出し、合わせた酸性抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和すると沈殿物が生成し、これを終夜放置し、濾取し、極性が増加するＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（１０：９０から１５：８５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物１８０（１．３０ｇ、４７％収率）が得られた。1H NMR: (CD3OD) δ(ppm): 7.76 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.84 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.37 (s, 6H). m/z: 244.2 (MH+).
ステップ２：４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（１８１）：
中間体１８０（２２０ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）の酢酸（３．６ｍＬ）溶液を脱ガスし、Ｎ２雰囲気下に置いた。触媒量のＰｄ（ＯＨ）２を加え、黒色混合物を室温で１６時間水素化（１気圧）し、セライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨですすいだ。濾液を８０℃で真空下に濃縮すると、表題化合物１８１がＡｃＯＮＨＥｔ３との混合物として得られた（２５２ｍｇ、７５％）。1H NMR: (CD3OD) δ(ppm): 6.54 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 4.21 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.40 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 2.89 (s, 6H). m/z: 214.1 (MH+).
ステップ３：６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオール（１８４）：
化合物１８１を出発物として、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９８年、６３巻、９７７〜９８３頁に記載されている手順に従い、表題化合物１８４を得た（９６％収率）。1H NMR: (CD3OD) δ(ppm): 7.16 (d, J= 1.2 Hz, 0.5H), 7.07 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 7.2 Hz, 0.5H), 4.37 (t, J= 4.9 Hz, 2H), 3.50 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 2.92 (s, 6H). m/z: 256.2 (MH+).
ステップ４：４−［６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル］−安息香酸（１８８）：
スキーム２７、ステップ１（実施例６６及び６７）に記載したアルキル化と同様の手順に従い、化合物１８４を□−ブロモ−トルイル酸と反応させ、表題化合物１８８を得た（１００％収率）。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 12.65 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.40 (t, J= 4.9 Hz, 2H), 3.54 (t, J= 4.9 Hz, 2H), 2.88 (s, 6H). m/z: 390.2 (MH+).
ステップ５：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル］−ベンズアミド（１９２）
出発物として化合物１８８を用い、スキーム１、ステップ５（実施例１）に記載したＢＯＰカップリングと同様の手順に従い、表題化合物１９２を得た（３０％収率）。1H NMR: (アセトン-d6) δ(ppm): 9.02 (bs, 1H), 7.95 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.10 (m, 2H), 6.99 (td, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.66 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.63 (bs, 2H), 4.22 (bs, 2H), 2.87 (bs, 2H), 2.41 (s, 6H). m/z: 480.4 (MH+).
（実施例９２）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−ベンズアミド（１９３）
ステップ１：４，５−ジメトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミン（１８２）：
１，２−ジメトキシ−４，５−ジニトロベンゼン（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を脱ガスし、Ｎ２雰囲気下に置いた。触媒量の活性炭担持Ｐｄ（１０％）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、溶液にＭｅＯＨ中懸濁液として一度に移液した。酢酸（１．５ｍＬ）を加え、黒色混合物をＨ２雰囲気下（１気圧）に置き、室温で１６時間撹拌した。セライトパッドを通して混合物を濾過し、ＭｅＯＨですすいだ。濾液を８０℃で真空下に濃縮すると、表題化合物１８２が得られた（残った酢酸は生成物から除去できなかった）。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 6.23 (s, 2H), 3.56 (s, 6H). m/z: 169.3. (MH+).
ステップ２：５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオール（１８５）：
化合物１８２を出発物として、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９８年、６３巻、９７７〜９８３頁に記載されている手順に従い、表題化合物１８５を得た（２ステップで４４％収率）。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 12.29 (s, 2H), 6.71 (s, 2H), 3.74 (s, 6H). m/z: 211.2 (MH+).
ステップ３：４−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−安息香酸（１８９）：
スキーム２７、ステップ１（実施例６６及び６７）に記載したアルキル化と同様の手順に従い、化合物１８５を□−ブロモ−トルイル酸と反応させ、表題化合物１８９を得た（６０％収率）。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 7.83 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.06 (s, 2H), 4.61 (s, 2H). m/z: 345.2 (MH+).
ステップ４：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−ベンズアミド（１９３）
出発物として化合物１８９を用い、スキーム１、ステップ５（実施例１）に記載したＢＯＰカップリングと同様の手順に従い、表題化合物１９３を得た（１４８ｍｇ、５９％収率）。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 12.30 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 7.85 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 6.92 (td, J= 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.91-6.85 (bs, 1H), 6.73 (dd, J= 8.2, 1.2 Hz, 1H), 6.55 (td, J= 7.8, 1.6 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.74 (s, 6H). m/z: 435.5 (MH+).
（実施例９３）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−ベンズアミド（１９４）
ステップ１：４，５−ジフルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（１８３）：
４，５−ジフルオロ−２ニトロアニリンを１，２−ジメトキシ−４，５−ジニトロベンゼンに代え、実施例９２、ステップ１（スキーム３８）に記載した手順と同様の手順に従い、表題化合物１８３を得た（９７％収率）。1H NMR: (CD3OD) δ(ppm): 6.53 (t, J=10.0 Hz, 2H). m/z: 145.3 (MH+).
ステップ２：５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオール（１８６）：
化合物１８３を出発物として、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９８年、６３巻、９７７〜９８３頁に記載されている手順に従い、表題化合物１８６を得た（６０％収率）。1H NMR: (CD3OD) δ(ppm): 7.48 (s, 0.5H), 7.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 1.99 (s, 1.5H). m/z: 187.1 (MH+).
ステップ３：４−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−安息香酸（１９０）：
スキーム２７、ステップ１（実施例６６及び６７）に記載したアルキル化と同様の手順に従い、化合物１８６を□−ブロモ−トルイル酸と反応させ、表題化合物１９０を得た（５９％収率）。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 9.07 (s, 0.5H), 7.84 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.68 (s, 1.5H), 7.52 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.53-5.45 (m, 2H), 4.60 (s, 2H).m/z: 321.2 (MH+).
ステップ４：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−ベンズアミド（１９４）
出発物として化合物１８６を用い、スキーム１、ステップ５（実施例１）に記載したＢＯＰカップリングと同様の手順に従い、表題化合物１９４を得た（３９％収率）。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 9.59 (s, 1H), 7.88 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.55-7.40 (m, 2H), 7.13 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.95 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.58 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H). m/z: 411.4 (MH+).
（実施例９４）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−ベンズアミド（１９５）
ステップ１：４−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−安息香酸メチルエステル（１８７）：
スキーム２７、ステップ１（実施例６６及び６７）に記載したアルキル化と同様の手順に従い、６−クロロ−５−フルオロベンズイミダゾール−２−チオールをメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエートと反応させ、表題化合物１８７を得た（５４％収率）。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): (元化合物のプロトンはなし: 7.85 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.34 (s, 3H). m/z: 351.2 (MH+).
ステップ２：４−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−安息香酸（１９１）：
出発物として化合物１８７を用い、スキーム１、ステップ４（実施例１）に記載した加水分解と同様の手順に従い、表題化合物１９１を得た（８３％収率）。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 7.88 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H). m/z: 337.2 (MH+).
ステップ３：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−ベンズアミド（１９５）
出発物として化合物１９１を用い、スキーム１、ステップ５（実施例１）に記載したＢＯＰカップリングと同様の手順に従い、表題化合物１９５を得た（６２％収率）。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 12.87 (bs, 1H), 9.56 (s, 1H), 7.87 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.53 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.10 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.92 (td, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J= 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.55 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.61 (s, 2H). m/z: 427.4 (MH+).
Figure 0005319113
（実施例９５）
Ｎ−（２−ヒドロキシ−フェニル）−４−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−ベンズアミド（１９９）
ステップ１：２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニルアミン（１９６）：
２−アミノフェノール（３．００ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍｌ）撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４．３５ｍｌ、２８．９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４．０２ｍｌ、２８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。有機相を水及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ＡｃＯＥｔ）により精製すると、表題化合物１９６（５．５６ｇ、９１％収率）が得られた。1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.61 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.58 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 6H). m/z: 224.1 (MH+).
ステップ２：Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−ベンズアミド（１９８）：
スキーム１、ステップ５（実施例１）に記載したＢＯＰカップリングと同様の手順に従い、（国際出願特許第０３／０２４４４８号に記載された）化合物１９７と化合物１９６とを反応させ、表題化合物１９８を得た。ｍ／ｚ：５２０．３（ＭＨ＋）。
ステップ３：Ｎ−（２−ヒドロキシ−フェニル）−４−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−ベンズアミド（１９９）
化合物１９８（３１３ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）撹拌溶液に、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ（１．２０ｍｌ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題化合物１９９（１５０ｍｇ、６１％収率）が白色粉体として得られた。1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 9.72 (bs, 1H), 9.49 (bs, 1H), 7.90 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.08-6.89 (m, 4H), 6.81 (dd, J= 7.0, 7.0 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.81 (s, 3 H). m/z: 406.2 (MH+).
（実施例９６）
Ｎ−（２−ヒドロキシ−フェニル）−４−｛［６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド（２０１）
（国際出願特許第０３／０２４４４８号に記載された）化合物２００を化合物１９７に代え、最終ステップにおいてＴＢＡＦの代わりに１ＮのＨＣｌを用い、実施例９５に記載した手順と同様の手順に従い、表題化合物２０１を得た（２６％収率）。1H NMR: (CD3OD) δ(ppm): 7.93 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.79 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.04 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 6.92-6.85 (m, 3H), 7.40 (s, 2H), 4.14-4.12 (m, 2H), 3.72-3.70 (m, 4H), 2.81-2.79 (m, 2H), 2.62-2.60 (m, 4H). m/z: 505.5 (MH+).
Figure 0005319113
（実施例９７）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−ベンズアミド（２０６）
ステップ１：４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０２）：
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９４年、３１巻、１２４１頁に記載されている手順に従い、表題化合物２０２を得た（９１％収率）。1H NMR: (CD3OD) δ(ppm): 7.77 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.54 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.57-4.53 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.45 (td, J= 9.4, 3.3 Hz, 1H), 3.29 (dd, J= 12.7, 1.6 Hz, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.59 (s, 9H). m/z: 264.4 (MH+).
ステップ２：４−（３−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０３）：
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９４年、３１巻、１２４１頁に記載されている手順に従い、表題化合物２０３を得た（７３％収率）。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 7.74 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.67(d, J= 9.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.69 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.72 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H). m/z: 262.4 (MH+).
ステップ３：４−［３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０４）：
化合物２０３を出発物として、６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン（１１）の代わりに３−アミノピリジンを用い、スキーム３、ステップ２（実施例１２）に記載した還元アミノ化と同様の手順に従い、表題化合物２０４を得た（７６％収率）。1H NMR: (アセトン-d6) δ(ppm): 8.08 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.85(dd, J= 4.3, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.09 (ddd, J= 8.2, 4.5, 0.8 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J= 8.2, 2.7, 1.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.33 (五重線, J= 4.9 Hz, 1H), 3.79 (dd, J= 10.2, 6.1 Hz, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.32 (dd, J= 7.2, 4.1 Hz, 1H), 2.44 (六重線, J= 7.6 Hz, 1H), 2.18-2.11 (m, 1H), 1.56 (s, 9H). m/z: 340.4 (MH+).
ステップ４：４−［３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−安息香酸（２０５）：
出発物として化合物２０４を用い、スキーム２８、ステップ５（実施例６８）に記載したＢｏｃ開裂と同様の手順に従い、表題化合物２０５を得た（９６％収率）。1H NMR: (DMSO-d6) d (ppm): 8.09 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.02(d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.57 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.29-4.26 (m, 1H), 3.71 (dd, J= 10.6, 5.7 Hz, 1H), 3.51-3.42 (m, 2H), 3.23 (dd, J= 10.6, 3.5 Hz, 1H), 2.35 (六重線, J= 7.2 Hz, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H). m/z: 284.4 (MH+).
ステップ５：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−ベンズアミド（２０６）
出発物として化合物２０５を用い、スキーム１、ステップ５（実施例１）に記載したＢＯＰカップリングと同様の手順に従い、表題化合物２０６を得た（１０％収率）。1H NMR: (CD3OD) δ(ppm): 8.14 (s, 1H), 7.96 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.77 (dd, J= 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.25 (dd, J= 6.1, 3.1 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J= 8.4, 4.7, 0.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J= 8.2, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.05 (td, J= 7.2, 1.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.76 (td, J= 7.6, 1.4Hz, 1H), 6.64 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.26 (五重線, J= 4.3 Hz, 1H), 3.78 (dd, J= 10.0, 6.1 Hz, 1H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 1H), 2.42 (六重線, J= 7.4 Hz, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H). m/z: 374.4 (MH+).
Figure 0005319113
（実施例９８）
４−（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−イルオキシメチル）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−ベンズアミド（２０９）
ステップ１：｛２−［４−（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０８）：
ジメチルアミノ−エタノールの代わりに（国際出願特許第０３／０２４４４８号に記載された）化合物２０７を用い、（スキーム３２でも述べた）化合物１２７を化合物１２９（スキーム３２）に代え、化合物１３３（スキーム３２）の合成に適用した手順と同様の手順に従い、表題化合物２０８を得た（４３％収率）。1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 9.81 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J= 2.5 Hz 1H), 7.23 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.18 (td, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.13 (td, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 8.6, 2.5 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 1.43 (s, 9H). m/z: 491.4 (MH+).
ステップ２：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［３−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ウレイド］−ベンズアミド（２０９）
出発物として化合物２０８を用い、スキーム２８、ステップ５（実施例６８）に記載したＢｏｃ開裂と同様の手順に従い、表題化合物２０９を得た（２８％収率）。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 9.63 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.21 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.95 (td, J= 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 6.57 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.89 (s, 2H). m/z: 391.4 (MH+).
Figure 0005319113
Figure 0005319113
Figure 0005319113
（実施例９９）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（２１２ａ）
ステップ１：４−［（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−メチル］−安息香酸（２１１ａ）
スキーム３、ステップ２（実施例１２）に記載した手順に従い、４−メタンスルホニル−フェニルアミン（２１０ａ）と４−ホルミル−安息香酸とを反応させることにより、表題化合物を得た。1H NMR, (DMSO) δ(ppm): 7.87 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.00 (s, 3H). LRMS: (計算値) 305.4; (実測値) 304.3 (MH)+.
ステップ２：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（２１２ａ）
スキーム１、ステップ５（実施例１）に記載した手順に従い、酸２１１ａと１，２−フェニレンジアミンとを反応させることにより、本化合物を得た。1H NMR: (DMSO) δ(ppm): 9.57 (bs, 1H), 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.35 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.93 (dt, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.55 (dt, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 4.88 (bs, 2H), 4.43 (d, J=6.0 Hz, 2H). LRMS: (計算値) 395.5; (実測値) 396.4 (MH)+.
（実施例１００〜１１３）
アリールアミン類２１０ｂ〜ｏを出発物とし、中間体の酸類２１１ｂ〜ｏを経由して（スキーム４２）、化合物２１２ａ、実施例９９（スキーム４２、表１）に記載した手順と同様の手順を用いて、実施例１００〜１１３（化合物２１２ｂ〜ｏ）を調製した。
Figure 0005319113
Figure 0005319113
Figure 0005319113
Figure 0005319113
（実施例１１４）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ベンズアミド（２１３）
４−ホルミル安息香酸（３００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ジブチル錫ジクロリド（５５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、続いてＴＨＦ（５ｍｌ）及びフェニルシラン（０．１８７ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素下室温で終夜撹拌し、濃縮し、更に精製することなく、スキーム１、ステップ５（実施例１）に記載した手順に従い、（ｏ−フェニレン−ジアミンとカップリングさせる）次のステップに使用し、化合物２１３（３７８ｍｇ、７８％収率）を得た。1H NMR: (DMSO) δ(ppm): 9.63 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.96 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J=6.5, 1H), 6.59 (dd, J=7.0, 7.5 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.57 (s, 2H). LRMS: (計算値) 242.3; (実測値) 243.4 (MH)+.
Figure 0005319113
Figure 0005319113
（実施例１１５）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（２１８ａ）
ステップ１：４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−モルホリン（２１５ａ）
２１４ａ（３ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、モルホリン（１．６ｍｌ、１８．８５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１０．４ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で１６時間加熱し、冷却し、濾過し、真空下に濃縮した。ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（４０：６０）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題化合物２１５ａが白色の固体として得られた（４．０ｇ、８９％収率）。ＬＲＭＳ：２２６．２（計算値）；２２７．３（実測値）（ＭＨ）＋。
ステップ２：３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（２１６ａ）
スキーム３８、ステップ１（実施例９２）に記載した手順に従い、ニトロ化合物２１５ａを触媒的に水素化することにより、表題化合物２１６ａを得た（９２％収率）。ＬＲＭＳ：１９６．２（計算値）；１９７．２（実測値）（ＭＨ）＋。
ステップ３：４−［（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−メチル］−安息香酸（２１７ａ）
スキーム３、ステップ２（実施例１２）に記載した手順に従い、４−ホルミルベンゾエートとアミン２１６ａとを反応させることにより、表題化合物２２６ａを得た（９１％収率）。ＬＲＭＳ：３３０．４（計算値）；３３１．５（実測値）（ＭＨ）＋。
ステップ４：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（２１８ａ）
スキーム１、ステップ５（実施例１）に記載した手順に従い、酸２１７ａと１，２−フェニレンジアミンとを反応させ、表題化合物２１８ａを得た（４０％収率）。1H NMR: (DMSO) δ(ppm): 9.57 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.5; 7.0 Hz, 1H), 6.82-6.74 (m, 2H), 6.57 (dd, J=7.0; 7.5 Hz, 1H), 6.37-6.30 (m, 2H), 4.86 (bs, 2H), 4.30 (d, J=5.71 Hz, 2H), 3.66 (bs, 4H), 2.80 (bs, 4H). LRMS: (計算値) 420.2; (実測値) 421.2 (MH)+.
（実施例１１６〜１１７（化合物２１８ｂ〜ｃ））
化合物２１８ａ（実施例１１６、スキーム４４）において記載した手順と同様の手順を用いて、実施例１１６〜１１７（化合物２１８ｂ〜ｃ）を調製した（表３）。
Figure 0005319113
Figure 0005319113
（実施例１１８）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛［４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド（２２２）
ステップ１：４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミン（２２０）
ピリジン（５ｍＬ）とＤＭＦ（１５ｍｌ）との溶媒混合物中の４−（２−クロロ−エチル）−モルホリン（２．６７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）溶液に、アミン２１９（２．００、１４．４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７．９６ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で終夜加熱し、冷却し、濾過し、真空下に濃縮した。７０：３０のＡｃＯＥｔ／ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題化合物２２９（３．６ｇ、１００％収率）が得られた。ＬＲＭＳ：２５２．３（計算値）；２５３．３（実測値）（ＭＨ）＋。
ステップ２：４−｛［４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−メチル｝−安息香酸（２２１）
スキーム３、ステップ２（実施例１２）に記載した手順に従い、４−ホルミルベンゾエートとアミン２２０とを反応させ、表題化合物２２１を得た（１．９ｇ、９９％収率）。ＬＲＭＳ：３８６．４（計算値）；３８７．４（実測値）（ＭＨ）＋。
ステップ３：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛［４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド（２２２）
スキーム１、ステップ５（実施例１）に記載した手順に従い、酸２２１と１，２−フェニレンジアミン（５．０７ｍｍｏｌ）とをカップリングさせることにより、表題化合物２２２を得た（２６０ｍｇ、１１％収率）。1H NMR: (DMSO) δ(ppm): 9.59 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.5; 6.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.58 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.31 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.86 (bs, 2H), 4.30 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.95 (dd, J=5.9, 5.5 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.56 (bs, 4H), 2.63 (bs, 2H), 2.44 (bs, 4H).. LRMS: 476.6(計算値); 477.6(実測値) (MH)+.
Figure 0005319113
（実施例１１９）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド（２２４）
ステップ１：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−ヨード−ベンゼンスルホンアミド（２２３）
国際出願特許第０１／３８３２２Ａ１に記載された手順に従い、３，４−ジメトキシ−フェニルアミンと４−ヨード−ベンゼンスルホニルクロリドとを反応させることにより、表題化合物２２３を得た（８０％収率）。ＬＲＭＳ：４１９．２（計算値）；４２０．２（実測値）（ＭＨ）＋。
ステップ２：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド（２２４）
２２３（７０５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、１，２−フェニレンジアミン（１９９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２５ｍｍｏｌ、１５％）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、脱ガスしたＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁させ、Ｅｔ３Ｎ（７００μＬ、５．０４ｍｍｏｌ）で処理し、ＣＯ雰囲気下（風船）７０℃で１８時間加熱した。真空下にＤＭＦを蒸発させた後、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液ＡｃＯＥｔ：ヘキサン、３：１）により残渣を精製すると、表題化合物２２４（１００ｍｇ、１４％収率）が得られた。1H-NMR (CD3OD-d4), δ(ppm): 10.05 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.79 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.11 (bs, 1H), 6.94 (bs, 1H), 6.77-6.69 (m, 3H), 6.54 (bs, 2H), 4.91 (bs, 2H), 3.62 (s, 3H).
Figure 0005319113
Figure 0005319113
（実施例１２０）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニルメチル］−ベンズアミド（２２８ａ）
ステップ１：４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニルメチル］−安息香酸メチルエステル（２２６ａ）
４−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−チオール（２２５ａ）（１．００ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（１．０５ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１時間加熱し、蒸発乾固させると、化合物２２６ａが生成し、これを精製せずに次に使用した。ＬＲＭＳ＝３６６．４（計算値）、３６７．４（実測値）。
ステップ２：４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニルメチル］−安息香酸（２２７ａ）
２２６ａ（４．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（２０ｍｌ）撹拌溶液に、室温でＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（９６０ｍｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の水（５０ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水に希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化（ｐＨ５〜６）すると沈殿物が生成し、これを濾取し、水で洗浄し、乾燥させると、表題化合物２２７ａが得られた（１．６４ｇ、９９％収率）。ＬＲＭＳ（計算値）：３５２．４、（実測値）：３５３．４。
ステップ３：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニルメチル］−ベンズアミド（２２８ａ）
スキーム１、ステップ５（実施例１）に記載した手順に従い、酸２２７ａと１，２−フェニレンジアミンとをカップリングさせることにより、表題化合物２２８ａを得た（８０％収率）。1H NMR: (DMSO) δ(ppm): 9.57 (bs, 1H), 8.59 (d, J=5.5 Hz, 2H), 8.16 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.88 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.2, 2H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.93 (dd, J=8.2, 7.0 Hz, 1H), 6.73 (dd, J= 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.55 (dt, J=8.6, 1.1 Hz, 1H), 4.86 (bs, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.83 (s, 3H) LRMS: (計算値) 442.5; (実測値) 443.5 (MH)+.
（実施例１２１〜１２５）
チオフェノール類２２５ｂ〜ｆを出発物とし、中間体２２６ｂ〜ｆ及び２２７ｂ〜ｆを経由して（スキーム４７）、化合物２２８ａ、実施例１２１（スキーム４７、表１）に記載した手順と同様の手順を用いて、実施例１２１〜１２５（化合物２２８ｂ〜ｆ）を調製した。
Figure 0005319113
Figure 0005319113
Figure 0005319113
（実施例１２６）
４−［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジルアミノ］−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸アミド（２３２ａ）
ステップ１：４−［（５−シアノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステル（２３０ａ）
４−アミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（２２９ａ）（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍｌ）溶液に、４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（２７４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６６３ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で５時間、６０℃で終夜加熱し、冷却し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製の生成物を更に精製することなく次の反応に使用した。ＬＲＭＳ：３１４．３（計算値）；３１５．３（実測値）（ＭＨ）＋。
ステップ２：４−［（５−カルバモイル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−安息香酸（２３１ａ）
化合物２３０ａを化合物２２６ａに代えた以外は、実施例１２１、ステップ２（スキーム４７）に記載した手順に従い、表題化合物２３１ａを得た（２２７ｍｇ、６０％収率）。ＬＲＭＳ（計算値）：３１８．３、（実測値）：３１９．３。
ステップ３：４−［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジルアミノ］−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸アミド（２３２ａ）
スキーム１、ステップ５（実施例１）に記載した手順に従い、酸２３１ａと１，２−フェニレンジアミンとをカップリング反応させることにより、表題化合物２３２ａを得た（８０％収率）。1H NMR: (DMSO) δ(ppm): 9.39 (bs, 1H), 9.35 (bs, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.94 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.75 (dt, J=1.4, 8.2, 1H), 6.56 (dd, J=1.5, 8.0Hz, 1H), 6.39 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.30 (s, 3H). LRMS: (計算値) 408.5; (実測値) 409.5 (MH)+.
（実施例１２７）
４−［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジルアミノ］−２−ピリジン−３−イル−ピリミジン−５−カルボン酸アミド（２３２ｂ）
アミノニトリル２２９ｂを出発物として、中間体２３０ｂと２３１ｂを経由して、化合物２３２ａ、実施例１２６（スキーム４８）において記載した手順と同様の手順に従い、表題化合物２３２ｂを調製した。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 9.48 (bs, 3H), 8.86 (s, 1H), 8.74-8.73 (m, 1H), 8.64-8.61 (m, 1H), 8.19 (bs, 1H), 7.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.71 (bs, 1H), 7.60-7.57 (m, 3H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J=6.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.63 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.95 (d, J=6.8 Hz, 2H).
Figure 0005319113
（実施例１２８）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（２３７）
ステップ１：４−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３５）
１−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（２３３）（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液に、４−フルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６６ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）（２３４）及びＫ２ＣＯ３（１．２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃で１６時間加熱し、冷却し、濾過し、真空下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液ＡｃＯＥｔ−ヘキサン４０：６０から、純粋なＡｃＯＥｔ）により精製すると、表題化合物２４４（１６２ｍｇ、１８％収率）が得られた。ＬＲＭＳ：（計算値）４０６．４：（実測値）４０７．４（ＭＨ）＋。
ステップ２：４−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸（２３６）
スキーム２８、ステップ５（実施例６８）に記載した手順に従い、化合物２３５を出発物として、表題化合物２３６を得た（９９％収率）。ＬＲＭＳ３５０．３（計算値）、３５１．３（実測値）。
ステップ３：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド（２３７）
スキーム１、ステップ５（実施例１）に記載した手順に従い、酸２３６と１，２−フェニレンジアミンとをカップリングさせることにより、表題化合物２３７を得た（９６％収率）。1H NMR: (DMSO) δ(ppm): 9.43 (bs, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (bs, 2H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.81 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 3H), 6.96 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.58 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.84 (bs, 2H), 3.82-3.79(m, 4H), 3.44-3.40 (m, 4H). LRMS: (計算値) 440.4; (実測値) 441.4 (MH)+.
Figure 0005319113
（実施例１２９）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（｛３−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロポキシ］−４−メトキシ−フェニルアミノ｝−メチル）−ベンズアミド（２３９）
ステップ１：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（｛３−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロポキシ］−４−メトキシ−フェニルアミノ｝−メチル）−ベンズアミド（２３９）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（２１２ｅ）（５８６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、２−（３−ブロモ−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン（２３８）（１７６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３６５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で１時間、次いで６０℃で終夜加熱し、冷却し、濾過し、真空下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液ＡｃＯＥｔ−ヘキサン（４０：６０）から、純粋なＡｃＯＥｔ）により精製すると、２３９（１６８ｍｇ、４６％収率）が得られた。1H NMR: (DMSO) δ(ppm): 9.57 (bs, 1H), 7.88 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.84-7.75 (m, 4H), 7.44 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.27 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.00-5.93 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.27 (d, J=6.0Hz, 2H), 3.89 (dd, J=5.6, 6.0 Hz, 2H), 3.74 (dd, J=6.4, 6.8 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.06-2.01 (m, 2H). LRMS: (計算値) 550.4; (実測値) 551.5(MH)+.
Figure 0005319113
（実施例１３０）
４−［１−（６−アセチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−エチル］−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−ベンズアミド（２４０）
１−（６−アミノ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−エタノンと４−アセチル安息香酸（スキーム５１）とを出発物として、化合物２１２ａ、実施例９９（スキーム４２、表１）において記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物２４０を調製した。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 8.69 (s, 1H), 7.03 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.64 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.29 (dd, J= 8.3, 7.8 Hz, 1H), 6.09 (t, J=7.8, 7.3 Hz, 1H), 5.90 (d, J=7.8, 1H), 5.72 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.07 (bd, 1H), 2.30 (s, 3H), 0.62 (d, J=6.83, 3H).
Figure 0005319113
（実施例１３１）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛［４，５−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイル）−フェニルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド（２４５）
ステップ１：（４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−フェニル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノール（２４１）：
フレーム乾燥した丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下５−ヨード−１，２，３−トリメトキシベンゼン（２．９２ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を仕込み、ＴＨＦ（３１ｍＬ）を加えた。溶液を−７８℃に冷却し、ｔ−ＢｕＬｉのペンタン１．５Ｍ溶液（１３．６ｍＬ、２０．５７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を１時間撹拌し、予め冷却（−７８℃）した６−ニトロベラトルアルデヒド（２．０２ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下カニューレにより移液した。得られた混合物を２時間撹拌し、０℃にゆっくり加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、室温に加温した。溶媒を真空下に除去し、残渣を水とＤＣＭとの間で分配した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（９：９１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題化合物２４１（１．４６ｇ、４０％収率）が得られた。1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.61 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.58 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 6H). m/z: 402.4 (MH+).
ステップ２：（４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−フェニル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノン（２４２）：
粉体の４Åモレキュラーシーブス（５８３ｍｇ）及びピリジニウムジクロメート（２．１７ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を、中間体２４１（１．４６ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３８．５ｍＬ）撹拌溶液に０℃で連続的に加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。更にＰＤＣ（２９０ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を更に４時間撹拌した。エーテルで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（７：９３）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより茶褐色の固体を精製すると、表題化合物２４２（５５１ｍｇ、４１％）が黄色の固体として得られた。1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.72 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (s, 6H). m/z: 378.4 (MH+).
ステップ３：（２−アミノ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノン（２４３）：
鉄粉（６５３ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５．１１ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．５６ｍＬ）及びＡｃＯＨ（５．１１ｍＬ）混合物中の中間体１９９（５５２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）懸濁液に加え、２滴の濃ＨＣｌを溶液に加えた。混合物を１時間還流しながら激しく撹拌し、室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を真空下に濃縮し、水性残渣をＤＣＭとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、表題化合物２４３（３９３ｍｇ、７７％）が得られた。1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.00 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 3.92 (m, 6H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H). m/z: 348.4 (MH+).
ステップ４：４−｛［４，５−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイル）−フェニルアミノ］−メチル｝−安息香酸（２４４）：
化合物２４３を出発物として、スキーム３、ステップ２（実施例１２）に記載した還元アミノ化における手順と同様の手順に従い、表題化合物２４４を得た（４６％収率）。ｍ／ｚ：４８２．５（ＭＨ＋）。
ステップ５：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛［４，５−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイル）−フェニルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド（２４５）
出発物として化合物２４４を用い、スキーム１、ステップ５（実施例１）に記載したＢＯＰカップリングにおける手順と同様の手順に従い、表題化合物２４５を得た（３８％収率）。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 9.61 (s, 1H), 9.24 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 8.2 Hz, 2H) 7.13 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.94 (td, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H) 6.84 (s, 2H), 6.75 (dd, J= 8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.57 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.62 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.54 (s, 3H). m/z: 572.5 (MH+).
（実施例１３２）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛［４，５−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−ベンゾイル）−フェニルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド（２４６）
市販されているグリニャール試薬である４−メトキシフェニルマグネシウムブロミドを、５−ヨード−１，２，３−トリメトキシベンゼンとｔ−ＢｕＬｉから得られた有機リチウム試薬に代えた以外は、実施例１３１に記載した手順と同様の手順に従い、表題化合物２４６を得た（８．４％全収率）。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 9.62 (s, 1H), 9.10 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.2, 2H), 7.57 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.95 (td, J= 8.2, 1.6 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.76 (dd, J= 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.58 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 6.35 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.62 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.54 (s, 3H). m/z: 512.6 (MH+).
Figure 0005319113
（実施例１３３）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（２５２）
ステップ１．Ｎ１−メチル−４−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（２４８）：
フルオリド２４７（５．４１ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を、４０重量／重量％のＭｅＮＨ２水溶液（１０ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９０℃で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液ＣＨ２Ｃｌ２中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、化合物２４８（５．３１ｇ、９２％収率）が得られた。1H NMR: (CDCl3) δ(ppm): 7.75 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.24 (bs, 3H), 2.91 (s, 3H). LRMS: (計算値) 167.2; (実測値) 168.1 (MH)+.
ステップ２．１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２４９）
ジアミン２４８（１．１４ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）懸濁液に、オルソギ酸トリメチル（５ｍＬ、４６ｍｍｏｌ、６．７当量）（又は選択される他のアシル化剤、６当量）を、続いてＴＦＡ（０．４３ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ、０．８当量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿物を濾取し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥させると、表題化合物２４９がＴＦＡ塩として得られた（１．２３ｇ、６２％収率）。1H NMR: (CDCl3) δ(ppm): 8.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 1.8, 9.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H). LRMS: (計算値) 177.2; (実測値) 178.1 (MH)+.
ステップ３．１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン（２５０）
スキーム２５、ステップ２（実施例６４）に記載した手順に従い、ニトロ化合物２４９を触媒的に水素化することにより、表題化合物２５０を得た。ＬＲＭＳ：（計算値）１４７．２；（実測値）１４８．１（ＭＨ）＋。
ステップ４：４−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−メチル］−安息香酸（２５１）
スキーム３、ステップ２（実施例１２）に記載した手順に従い、アミン２５０と４−ホルミル−安息香酸を反応させることにより、表題化合物２５１を得た。1H NMR, (DMSO) δ(ppm): 8.24 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.77 (s, 3H). LRMS: (計算値) 281.3; (実測値) 282.3 (MH)+.
ステップ５：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（２５５）
スキーム１、ステップ５（実施例１）に記載した手順に従い、酸２５１と１，２−フェニレンジアミンとをカップリングさせることにより、表題化合物２５２を得た。1H NMR: (DMSO) δ(ppm): 9.57 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.17 (bs, 1H), 5.01 (bs, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).LRMS: (計算値) 371.4; (実測値) 372.4 (MH)+.
（実施例１３４〜１４０）
オルソギ酸トリメチルを対応する塩化アシル類に代え、スキーム５３による実施例１３４（化合物２５２）と同様に、実施例１３４〜１４０（化合物２５３〜２５９）を調製した。
Figure 0005319113
Figure 0005319113
（実施例１４１）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノメチル）−ベンズアミド（２６３）
Figure 0005319113
ステップ１．ベンゾチアゾール−６−イルアミン（２６１）
スキーム３３、化合物１４３（実施例７９）に記載した手順に従い、ニトロ化合物２６０を塩化錫（ＩＩ）で還元することにより、表題化合物２６１を得た。ＬＲＭＳ：（計算値）１５０．２；（実測値）１５１．１（ＭＨ）＋。
ステップ２：４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノメチル）−安息香酸（２６２）
スキーム３、ステップ２（実施例１２）に記載した手順に従い、アミン２６１を４−ホルミル−安息香酸と反応させることにより、表題化合物２６２を得た。1H NMR, (DMSO) δ(ppm): 8.04 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H). LRMS: (計算値) 284.3; (実測値) 285.2 (MH)+.
ステップ３：−（２−アミノ−フェニル）−４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノメチル）−ベンズアミド（２６３）
スキーム１、ステップ５（実施例１）に記載した手順に従い、酸２６２を１，２−フェニレンジアミンとカップリングすることにより、表題化合物２６３を得た。1H NMR: (DMSO) δ(ppm): 9.59 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.87 (bs, 2H), 4.43 (bs, 2H). LRMS: (計算値) 374.5; (実測値) 375.4 (MH)+.
Figure 0005319113
（実施例１４２）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（２６７）
ステップ１：１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（２６４）
ジアミン２４８（１．１３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（５．６ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）の水（２２ｍＬ）撹拌懸濁液を、０℃でＮａＮＯ２（５８６ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液で処理した。混合物を３時間同様の条件で撹拌し、室温に加温し、５重量／容量％のＫＯＨ水溶液で中和し、濾過した。固体を冷水で洗浄し、乾燥させると、表題化合物２６４（９７５ｍｇ、８１％収率）が得られた。1H NMR: (DMSO) δ(ppm): 9.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.40 (s, 3H).
ステップ２：１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルアミン（２６５）
スキーム３３、化合物１４３（実施例７９）に記載した手順と同様の手順に従い、ニトロ化合物２６４を塩化錫（ＩＩ）で還元することにより、表題化合物２６５を得た。1H NMR: (CD3OD) δ(ppm): 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 1.7, 8.8 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H). LRMS: (計算値) 148.3; (実測値) 149.3 (MH)+.
ステップ３：４−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルアミノ）−メチル］−安息香酸（２６６）
スキーム３、ステップ２（実施例１２）に記載した手順に従い、アミン２６５を４−ホルミル−安息香酸と反応させることにより、表題化合物２６６を得た。ＬＲＭＳ：（計算値）２８２．３；（実測値）２８３．３（ＭＨ）＋。
ステップ４：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（２６７）
スキーム１、ステップ５（実施例１）に記載した手順に従い、酸２６６と１，２−フェニレンジアミンとをカップリングさせることにより、表題化合物２６７を得た。1H NMR: (DMSO) δ(ppm): 9.58 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.61 (s, 2H), 4.87 (bs, 2H), 4.42 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H). LRMS: (計算値) 372.4; (実測値) 373.5 (MH)+.
Figure 0005319113
（実施例１４３）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（１−メチル−２−メチルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（２７１）
ステップ１：メチル−（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン（２６８）
ジアミン２４８（１．８８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液を、メチルイソチオシアネート（９７０ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を８０℃で３０分間撹拌し、１５℃に冷却し、固体のＥＤＣ（３．０３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、１．４０当量）で処理し、８０℃で１６時間加熱を続けた。真空下にピリジンを除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）により精製すると、表題化合物２６８（１．４４ｇ、６２％収率）が得られた。1H NMR: (CD3OD) δ(ppm): 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.44 (bs, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.04 (s, 3H). LRMS: (計算値) 206.2; (実測値) 207.1 (MH)+.
ステップ２：メチル−（１−メチル−５−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン（２６９）
スキーム２５、ステップ２（実施例６４）に記載した手順に従い、ニトロ化合物２６８を触媒的に水素化することにより、表題化合物２６９を得た。1H NMR: (CDCl3) δ(ppm): 6.70 (s, 1H), 6.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.97 (bs, 1H), 3.63 (bs, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.90 (s, 3H). LRMS: (計算値) 176.2; (実測値) 177.3 (MH)+.
ステップ３：４−［（１−メチル−２−メチルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−メチル］−安息香酸（２７０）
スキーム３、ステップ２（実施例１２）に記載した手順に従い、アミン２６９を４−ホルミル−安息香酸と反応させることにより、表題化合物２７０を得た。1H NMR: (DMSO) δ(ppm): 8.03 (bs, 1H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.35 (bs, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.90 (d, J = 3.5 Hz, 3H). LRMS: (計算値) 310.3; (実測値) 311.4 (MH)+.
ステップ４：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（１−メチル−２−メチルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（２７１）
スキーム１、ステップ５（実施例１）に記載した手順に従い、酸２７０と１，２−フェニレンジアミンとをカップリングさせることにより、表題化合物２７１を得た。1H NMR: (DMSO) δ(ppm): 9.56 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.31 (m, 2H), 5.75 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.32 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.82 (d, J = 4.4 Hz, 3H). LRMS: (計算値) 400.5; (実測値) 401.5 (MH)+
Figure 0005319113
（実施例１４４）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（キノキサリン−６−イルアミノメチル）−ベンズアミド（２７６）
ステップ１：６−ニトロ−キノキサリン（２７３）
ニトロアニリン２７２（１．０４ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（３５ｍＬ）溶液を、４０％グリオキザール水溶液（０．８５ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ、１．１当量）（又は他の１，２−ジカルボニル化合物、１．１当量）で処理した。混合物を８０℃で２時間撹拌し、真空下に濃縮すると、表題化合物２７３が得られ、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＲＭＳ：（計算値）１７５．１；（実測値）１７６．１（ＭＨ）＋。
ステップ２：キノキサリン−６−イルアミン（２７４）
スキーム３３、化合物１４３（実施例７９）に記載した手順と同様の手順に従い、ニトロ化合物２７３を塩化錫（ＩＩ）で還元することにより、表題化合物２７４を得た。ＬＲＭＳ：（計算値）１４５．２；（実測値）１４６．２（ＭＨ）＋。
ステップ３：４−（キノキサリン−６−イルアミノメチル）−安息香酸（２７５）
スキーム３、ステップ２（実施例１２）に記載した手順に従い、アミン２７４を４−ホルミル−安息香酸と反応させることにより、表題化合物２７５を得た。ＬＲＭＳ：（計算値）２７９．３；（実測値）２８０．２（ＭＨ）＋。
ステップ４：Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（キノキサリン−６−イルアミノメチル）−ベンズアミド（２７６）
スキーム１、ステップ５（実施例１）に記載した手順に従い、酸２７５と１，２−フェニレンジアミンとをカップリングさせることにより、表題化合物２７６を得た。1H NMR: (DMSO) δ(ppm): 9.61 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 5.05 (bs, 2H), 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 2H). LRMS: (計算値) 369.4; (実測値) 370.4 (MH)+.
（実施例１４５）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（２，３−ジ−ピリジン−２−イル−キノキサリン−６−イルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（２７７）
最初のステップにおいてグリオキザールの代わりに１，２−ジ−ピリジン−２−イル−エタン−１，２−ジオンを用いて、実施例１４４としてのスキーム５７に示した手順に従い、表題化合物を調製した。
Figure 0005319113
1H NMR: (DMSO) δ(ppm): 9.57 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.89-7.84 (m, 3H), 7.80 (dt, J = 1.8, 7.6 Hz, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.46 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), ), 6.75 (dd, J = 1.4, 8.3 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.87 (bs, 2H), 4.58 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 4.3 Hz, 1H). LRMS: (計算値) 523.6; (実測値) 524.5 (MH)+.
Figure 0005319113
（実施例１４６）
４−（（２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−６−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド（２７８）
ステップ１．２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン（２８０）
無水ニトロフタル酸（２７９）（９９５ｍｇ；５．２ｍｍｏｌ）の酢酸（１２ｍＬ）溶液を、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．７５ｍＬ；５．８ｍｍｏｌ；１．１３当量）（又は対応するアミン、１．３当量）と無溶媒で処理した。反応混合物を１００℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、真空下に濃縮し、残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物２８０が黄色の固体として得られた（１．１９ｇ；４．５ｍｍｏｌ；８７％）。ＬＲＭＳ：２６３．３（計算値）；２６４．２（実測値）（ＭＨ）＋。
ステップ２．５−アミノ−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２８１）
スキーム２５、ステップ２（実施例６４）に記載した手順に従い、ニトロ化合物２８０を触媒的に水素化することにより、表題化合物２８１を得た。ＬＲＭＳ：２３３．３（計算値）；２３４．２（実測値）（ＭＨ）＋。
ステップ３．４−（（２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−６−イルアミノ）メチル）安息香酸（２８２）
スキーム３、ステップ２（実施例１２）に記載した手順に従い、アミン２８１を４−ホルミル−安息香酸と反応させることにより、表題化合物２８２を得た。1H NMR, (DMSO) δ(ppm): 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.78 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.53 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.32 (bs, 2H), 3.21 (bs, 2H), 2.74 (s, 6H). LRMS: 367.4 (計算値); 368.4 (実測値) (MH)+.
ステップ４．４−（（２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−６−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド（２７８）
スキーム１、ステップ５（実施例１）に記載した手順に従い、酸２８２と１，２−フェニレンジアミンとをカップリングさせることにより、表題化合物２７８を得た。1H NMR: (DMSO) δ(ppm): 9.52 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.45 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.04 (s, 6H). LRMS: (計算値) 457.5; (実測値) 458.5 (MH)+.
（実施例１４７）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（１，３−ジオキソ−２−ピリジン−３−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（２８３）
最初のステップにおいてＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりに３−アミノメチルピリジンを用いた以外は、実施例１４６としてのスキーム５８に示した反応順序に従い、表題化合物を調製した。
Figure 0005319113
1H NMR: (DMSO) δ(ppm): 9.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 2.0, 3.9 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 4.7, 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H), 6.58 (dt, J = 1.4, 7.6 Hz, 1H), 4.96 (bs, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.53 (d, J = 6.3 Hz, 2H), LRMS: (計算値) 477.5; (実測値) 478.5 (MH)+.
Figure 0005319113
Figure 0005319113
Figure 0005319113
Figure 0005319113
Figure 0005319113
Figure 0005319113
Figure 0005319113
Figure 0005319113
Figure 0005319113
Figure 0005319113
（実施例１７８）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド（３１４）
Figure 0005319113
１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−エタノン（表１１）を出発物として１−ピラジン−２−イル−エタノンの代わりに用い、化合物２６ａ（実施例２９）と同様にスキーム６に従い、表題化合物を得た。表題化合物の同定を表１２に提供する。
Figure 0005319113
（実施例１７９）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド（３１５）
Figure 0005319113
１−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタノン（表１１）を出発物として１−ピラジン−２−イル−エタノンの代わりに用い、化合物２６ａ（実施例２９）と同様にスキーム６に従い、表題化合物を得た。表題化合物の同定を表１２に提供する。
（実施例１８０）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛［４−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド（３１６）
Figure 0005319113
１−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）−エタノン（表１１）を出発物として１−ピラジン−２−イル−エタノンの代わりに用い、化合物２６ａ（実施例２９）と同様にスキーム６に従い、表題化合物を得た。表題化合物の同定を表１２に提供する。
（実施例１８１）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛［４−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド（３１７）
Figure 0005319113
ステップ１．エチル５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（３１８）
ベンゼン（５０ｍＬ）中、エチル５−アセチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（２．５３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１．２９ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）及びｐ−ＴｓＯＨ（０．１３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を含む反応混合物を、ディーン−スタークアダプターを用いて２４時間還流させた（スキーム５９）。ほとんどの溶媒を減圧下に除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を集め、ブライン、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥させた抽出物を減圧下に蒸発させると、表題化合物が油として得られ（３．１４ｇ、１００％収率）、これを更に精製することなく次のステップに使用した。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 6.89 (s, 1H), 4.35 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.07-4.01 (m, 2H), 4.01-3.94 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.0 Hz, 3H). MS (m/z): 227.21 (計算値) 228.1 (MH+) (実測値).
Figure 0005319113
ステップ２．（５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）メタノール（３１９）
ＥｔＯＨ−ＴＨＦの１：２混合物（４５ｍＬ）中のジオキソラン３１８（３．１４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＢＨ４（０．６８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水で処理し、有機溶媒を蒸発させた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、表題化合物が油として得られ（２．３９ｇ、９３％収率）、これを更に精製することなく次のステップに使用した。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 6.43 (s, 1H), 5.47 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.47 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.94-3.90 (m, 2H), 1.66 (s, 3H). MS (m/z): 185.18 (計算値) 186.1 (MH+) (実測値).
ステップ３．１−（３−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−５−イル）エタノン（３２０）
カルビノール３１９（２．３９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、１０％ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌し、冷却し、１ＭのＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ６に中和した。ＭｅＯＨを蒸発させ、得られた水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、表題化合物がベージュ色の固体として得られ（１．６７ｇ、９２％収率）、これを更に精製することなく次のステップに使用した。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.25 (s, 1H), 5.62 (t, J=6.1 Hz, 1H), 4.56 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H). MS (m/z): 141.12 (計算値) 142.1 (MH+) (実測値)
ステップ４．Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛［４−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド（３１７）
ケトン３２０（表１１）を出発物として１−ピラジン−２−イル−エタノンの代わりに用い、化合物２６ａ（実施例２９）と同様にスキーム６に従い、表題化合物を得た。表題化合物の構造及び同定を表１２に示す。
（実施例１８２）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド（３２１）
Figure 0005319113
ステップ１．メチル５−メチル−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−イソオキサゾール−３−カルボキシレート（３２２）
スキーム６０に従い、ジオキソラン３１８と同様に、表題化合物を８２％収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２７．２１（計算値）２２８．１（ＭＨ＋）（実測値）。
ステップ２．（５−メチル−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）メタノール（３２３）
スキーム６０に従い、カルビノール３１９と同様に、表題化合物を９４％収率で得た。1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 5.21 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.48 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.98-3.94 (m, 2H), 3.71-3.67 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.60 (s, 3H). MS (m/z): 199.20 (計算値) 200.1 (MH+) (実測値)
Figure 0005319113
ステップ３．１−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）エタノン（３２４）
スキーム６０に従い、ケトン３２０と同様に、表題化合物を７７％収率で得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 5.45 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.66 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.51 (s, 3H). MS (m/z): 155.15 (計算値) 156.1 (MH+) (実測値)
ステップ４．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド（３１７）
ケトン３２４（表１１）を出発物として１−ピラジン−２−イル−エタノンの代わりに用い、化合物２６ａ（実施例２９）と同様にスキーム６に従い、表題化合物を得た。表題化合物の同定を表１２に提供する。
（実施例１８３、１８４）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド（３２５）及びＮ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（３−メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド（３２６）
Figure 0005319113
ステップ１．１−（３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エタノン（３２７）
３−ブチン−２−オン（６２７ｍｇ、９．２１ｍｍｏｌ）のキシレン（１０ｍＬ）溶液に、アジドトリブチル錫（４．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封したフラスコ中１４０℃で３時間撹拌した。キシレンを蒸発させ、ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題化合物（６４５ｍｇ、６３％収率）が得られた。1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 8.51 (s, 1H), 2.56 (s, 3H). MS (m/z): 111.10 (計算値) 112.1 (MH+) (実測値)
Figure 0005319113
ステップ２．（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３２８）及び（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３２９）
ケトン３２７（表１１）を出発物として１−ピラジン−２−イル−エタノンの代わりに用い、化合物２３ａ（実施例２９、ステップ１）と同様にスキーム６に従い、表題化合物３２８と３２９の混合物を２４％収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８０．２１（計算値）１８１．１（ＭＨ＋）（実測値）
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) (328, 主異性体, 仮決定): 8.01 (s, 1H), 7.74 (d, J=12.3 Hz, 1H), 5.73 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.88 (s, 3H).
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) (329, 副異性体, 仮決定): 8.26 (s, 1H), 7.71 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.66 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.92 (s, 3H).
ステップ３．４−（（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）安息香酸（３３０）及び４−（（４−（３−メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）安息香酸（３３１）
エナミノケトン３２８と３２９の混合物を出発物としてエナミノケトン２３ａの代わりに用い、化合物２５ａ（実施例２９、ステップ３）と同様にスキーム６に従い、表題化合物の混合物を８０％収率で得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) (328, 主異性体, 仮決定): 12.80 (s, 1H), 8.33 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (t, J=6.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J=6.5 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H). MS (m/z): 310.31 (計算値) 311.2 (MH+) (実測値)
ステップ４．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド（３２５）及びＮ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（３−メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド（３２６）
酸３３０と３３１との混合物を出発物として酸２５ａの代わりに用い、化合物２６ａ（実施例２９、ステップ４）と同様にスキーム６に従い、表題化合物を５３及び７％収率で得た。表題化合物の同定を表１２に提供する。
（実施例１８５）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド（３３２）
Figure 0005319113
ステップ１．１−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エタノン（３３３）
１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（触媒量）を、ペンタン−２，４−ジオン（１．００ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモコハク酸イミド（１．９６ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。ＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏの１：１混合物（２０ｍＬ）に残渣を再溶解し、次いでピリジン−２−アミン（７２３ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜還流させた。冷却後、溶媒を減圧下に除去し、ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（９６：４）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題化合物（４７５ｍｇ、３５％収率）が得られた。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.59 (dt, J=6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (dt, J=8.8, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J=8.8, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.17 (td, J=6.8, 1.4 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.58 (s, 3H). MS (m/z): 174.20 (計算値) 175.1 (MH+) (実測値).
[M. Anderson、J. F. Beattieらの論文 Bioorg. Med. Chem. Lett.; 2003年、13; 3021〜3026頁]。
Figure 0005319113
ステップ２．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド（３３２）
ケトン３３３（表１１）を出発物として１−ピラジン−２−イル−エタノンの代わりに用い、化合物２６ａ（実施例２９）と同様にスキーム６に従い、表題化合物を得た。表題化合物の同定を表１２に提供する。
（実施例１８６及び１８７）
４−（（４−（２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド（３３４）及びＮ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（５−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）−３−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド（３３５）
Figure 0005319113
ステップ１．２−（ビス−Ｂｏｃ−アミノ−）−５−アセチル−４−メチルチアゾール（３３６）
ピリジン（１．１１ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を、Ｂｏｃ２Ｏ（３．０７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）及び１−（２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）（２．００ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。同一量のＢｏｃ２Ｏを加え、反応混合物を更に３日間撹拌した。ＤＣＭを減圧下に蒸発させ、水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、表題化合物がオレンジ色の油として得られた（４．６ｇ、１００％収率）。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.54 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.53 (s, 18H). MS (m/z): 356.44 (計算値) 357.1 (MH+) (実測値)
ステップ２．（Ｅ）−１−［２−（ビス−Ｂｏｃ−アミノ−）−４−メチルチアゾール−５−イル］−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン（３３７）
ケトン３３６を１−（ピラジン−２−イル）−エタノンに代えた以外は、エナミノケトン２３ａ（スキーム６）の合成において記載した手順に従い、表題化合物を１６％収率で得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.65 (d, J=12.1 Hz, 1H), 5.34 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.51 (s, 18H). MS (m/z): 411.52 (計算値) 412.3 (MH+) (実測値).
Figure 0005319113
ステップ３．（Ｅ）−１−［２−（Ｂｏｃ−アミノ−）−４−メチルチアゾール−５−イル］−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン（３３８）
エナミノケトン３３７（８５９ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）溶液を、ＮａＯＭｅ溶液（２５重量／重量％、１．９ｍｌ）で処理した。反応混合物を２４時間還流させ、ＮａＯＨ溶液（１Ｍ、３ｍｌ）で処理し、室温に冷却し、１ＭのＨＣｌで注意深く中和（ｐＨ７．５〜８）し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、表題化合物に対応する残渣（７２１ｍｇ、定量的収率より多い）が得られ、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１．４０（計算値）３１２．１（ＭＨ＋）（実測値）。
ステップ４．４−（（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）安息香酸（３３９）
エナミノケトン３３８をエナミノケトン２３ａに代えた以外は、酸２５ａ（スキーム６、ステップ３）の合成において記載した手順に従い、表題化合物を１８％収率で得、更に精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１．５０（計算値）４４２．３（ＭＨ＋）（実測値）。
ステップ５及び６．４−（（４−（２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド（３３４）
化合物２６ａの合成において記載した手順（スキーム６、ステップ４、１，２−フェニレンジアミンとのカップリング）、続いて化合物１１７の合成において記載した手順（スキーム２８、ステップ５、アミノ基の脱保護）に従い、表題化合物を得た。２ステップでの収率７８％。表題化合物の同定を表１２に提供する。
ステップ７．４−（（４−（２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）安息香酸（３４０）
化合物１１７の合成において記載した手順（スキーム２８、ステップ５、アミノ基の脱保護）に従い、表題化合物を定量的収率（純度約９０％）で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１．３９（計算値）３４２．１（ＭＨ＋）（実測値）。
Figure 0005319113
ステップ８．４−（（４−（２−（（ジメチルアミノ）メチルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）安息香酸（３４１）
ジメチルアミノアセチルクロリド塩酸塩（５９．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、酸３４０（９８．１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温１日間撹拌し、次いで更にジメチルアミノアセチルクロリド塩酸塩（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で更に１日間撹拌した。ピリジンを減圧下に蒸発させ、ＭｅＯＨを加えた。固体物質が生成し、これを濾取し、分取逆相ＨＰＬＣ（カラムＡＱＵＡＳＩＬ Ｃ−１８；５μＭ；２３０×２１．２ｍｍ；水中２０〜８０％ＭｅＯＨ溶離液）により精製すると、表題化合物２４．５ｍｇ（２０％収率）が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６．４９（計算値）４２７．２（ＭＨ＋）（実測値）。
ステップ９．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（５−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）−３−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド（３３５）
化合物２６ａ（スキーム６、ステップ４）の合成において記載した手順に従い、表題化合物を１５％収率で得た（分取ＨＰＬＣにより精製。カラムＡＱＵＡＳＩＬ Ｃ−１８；５μＭ；２３０×２１．２ｍｍ；水中２０〜８０％ＭｅＯＨ溶離液）。表題化合物の同定を表１２に提供する。
（実施例１８８）
４−（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド（３４２）
ステップ１．４−（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）安息香酸（３４３）
グアニジン２４を４−グアニジノ安息香酸（３４４）（ＺｌａｔｏｉｄｓｋｙＰ．、Ｍａｌｉａｒ Ｔ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．；１９９６年、３１巻、８９５〜９００頁）に代え、及び（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（ピラジン−２−イル）−プロプ−２−エン−１−オン（２３ａ）を（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（ピリジン−３−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３４５）（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ Ｊ．、Ｂｕｃｈｄｕｎｇｅｒ Ｅ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９６年、６巻、１２２１〜１２２６頁）に代えて、化合物２５ａ（スキーム６、ステップ３）の合成において記載した手順に従い、表題化合物を調製した。生成物の収率２８％。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２．２９（計算値）２９３．１（ＭＨ＋）（実測値）。
Figure 0005319113
ステップ２．４−（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド（３４２）
酸２５ａを酸３４３に代えて、化合物２６ａ（スキーム６、ステップ４）の合成において記載した手順に従い、表題化合物を５４％収率で得た。表題化合物の同定を表１２に提供する。
Figure 0005319113
（実施例１８９）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンズアミド（３４６）
ステップ１．４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−安息香酸（３４７）
４−ホルミル−安息香酸（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、チアゾリジン−２，４−ジオン（０．７８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及びピペリジン（１．３２ｍｌ、１３．３ｍｍｏｌ）の２−メトキシ−エタノール（２０ｍｌ）溶液を２時間還流させ、室温に冷却し、蒸発させ、油状残渣を水に再溶解した。この溶液を濃ＨＣｌで酸性化（ｐＨ１〜２）すると沈殿物が生成し、これを濾取し、乾燥させ、熱アセトンで摩砕すると、表題化合物（１．０６ｇ、６４％収率）が得られた。ＬＲＭＳ：２４９．２（計算値）、２４８．１［Ｍ−Ｈ］−（実測値）。
ステップ２．｛２−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４８）
酸１１４を酸３４７に代えた以外は、化合物１１５（スキーム２８）の合成において記載した手順に従い、表題化合物を６３％収率で得た。ＬＲＭＳ：４３９．５（計算値）、４６２．４［Ｍ＋Ｎａ］＋（実測値）。
ステップ３．Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンズアミド（３４６）
アミド１１６をアミド３４８に代えた以外は、化合物１１７（スキーム２８）の合成において記載した手順に従い、表題化合物を３７％収率で得た。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ (ppm): 9.72 (s, 1H), 8.06 (d, j =8.2 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.4, 2H), 7.14 (d (dd) J=7.8, 1H), 6.95 (d (dd), J = 1.6 Hz, J=9.0, 1H), 6.75 (dd, J=1.2 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (t (dd), J = 7.2 Hz 1H). LRMS: 339.4 (計算値), 340.4 [MH]+ (実測値).
（実施例１９０）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イルメチル）−ベンズアミド（３４９）
ステップ１．４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−安息香酸メチルエステル（３５０）
４−ホルミル−安息香酸メチルエステル（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、チアゾリジン−２，４−ジオン（０．７８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．６６ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ）の２−メトキシ−エタノール（２０ｍｌ）溶液を２時間還流させ、室温に冷却し、蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で摩砕すると結晶性物質が得られ、これを濾取すると、表題化合物（６２０ｍｇ、３５％収率）が得られた。ＬＲＭＳ：２６３．３（計算値）、２６４．１［ＭＨ］＋（実測値）。
Figure 0005319113
ステップ２．４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（３５１）
メチルエステル３５０（６１５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）溶液を、室温で２時間１０％Ｐｄ／Ｃ（６１５ｍｇ、デグッサタイプ）で水素化した。更にＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加え、更に３時間水素化を進行させた（ＭＳにより監視した）。セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２（１：２）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題化合物（５７０ｍｇ、９２％収率）が得られた。ＬＲＭＳ：２６５．３（計算値）、２６６．１［ＭＨ］＋（実測値）。
ステップ３．４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イルメチル）−安息香酸（３５２）
メチルエステル３５１（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍｌ）溶液を濃ＨＣｌ（５ｍｌ）で処理し、反応混合物を１２０℃で２時間加熱し、冷却し、蒸発させると、固体の残渣が得られ、これを水に再懸濁させ、濾取すると、表題化合物（９８ｍｇ、４１％収率）が得られた。ＬＲＭＳ：２５１．３（計算値）、２５０．１［Ｍ−Ｈ］−（実測値）。
ステップ４．Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イルメチル）−ベンズアミド（３４９）
酸９を酸３５２に代えた以外は、化合物１０ａ（スキーム２、実施例２）の合成において記載した手順に従い、表題化合物を５１％収率で得た。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ (ppm): 12.04 (br s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.90 (d, j =8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.2, 2H), 7.16 (d (dd) J=8.4, 1H), 7.13 (d (dd), J=6.7, 1H), 6.95 (dd, J=1.6 Hz, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (dd, j = 1.4 Hz, j = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, j = 1.4 Hz, 7.6 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 4.7 Hz, J = 9.0 Hz, 1H), 4.96 (br s, 2H), 3.45 (dd, J = 4.5 Hz, J = 14.1 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 9.0 Hz, J = 14.3 Hz, 1H). LRMS: 341.3 (計算値), 342.3 [MH]+ (実測値).
Figure 0005319113
（実施例１９１）
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（２−（４−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）フェノキシ）エトキシ）ベンズアミド（３５３）
ステップ１：４−（２−ブロモエトキシ）ベンズアルデヒド（３５４）
Ｋ２ＣＯ３（４．５２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（１０．６ｍｌ、１２２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）懸濁液に、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を０℃で加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、濾過し、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの濃度勾配（ＥｔＯＡｃの百分率が２０から２５％に増加する）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題化合物（１．２１ｇ、６４％収率）が得られた。1H NMR: (CDCl3) δ(ppm): 9.88 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.38 (t, J=6 Hz, 2H), 3.67 (t, J=6 Hz, 2H). LRMS (ESI): (計算値) 227.9, 229.9; (実測値) 229.1, 231.3 (MH)+.
ステップ２：メチル４−（２−（４−ホルミルフェノキシ）エトキシ）ベンゾエート（３５５）
３５４（１．２１ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．８０ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．９１ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で６時間撹拌し、濾過し、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題化合物（０．８３ｇ、５３％）が得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）３００．３；（実測値）３０１．４（ＭＨ）＋。
ステップ３：（Ｅ）−メチル４−（２−（４−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）フェノキシ）エトキシ）ベンゾエート（３５６）
３５５（１．５９ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、チアゾリジン−２，４−ジオン（５４２ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、安息香酸（６１．３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びピペリジン（５７μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、ディーン−スタークアダプターを用いて３０分間還流させ、室温に冷却した。沈殿物が生成し、これを濾取すると、表題化合物（１．４１ｇ、９２％）が得られた。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 7.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.08 (d J=8.8 Hz, 2H), 4.42 (bs, 4H), 3.80 (s, 3H). LRMS (ESI): (計算値) 399.1; (実測値) 400.0 (MH)+.
ステップ４：（Ｅ）−４−（２−（４−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）フェノキシ）エトキシ）安息香酸（化合物３５７）
メチルエステル３５６（６４７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、メタノール（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）及び水酸化リチウム１水和物（３４０ｍｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１時間加熱し、１０％ＨＣｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、表題化合物（１４１ｍｇ、２２％）が得られた。1H NMR: (MeOD-d4) δ(ppm): 7.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.8 Hz , 2H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.44 (4H, bs). LRMS (ESI): (計算値) 385.4; (実測値) 392.3 (MLi)+.
ステップ５：（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（２−（４−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）フェノキシ）エトキシ）ベンズアミド（３５３）
酸３５７（１４１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ベンゼン−１，２−ジアミン（４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（１６１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．７３ｍｍｏｌ、２０３μＬ）を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃの百分率が３３から１００％に増加）による濃度勾配溶離を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題化合物（３４．２ｍｇ、１９％）が得られた。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 10.00 (s,1H), 8.44 (s,1H), 7.96 (s,1H), 7.57-7.65 (m,3H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.36-7.43 (m,2H), 7.31-7.35 (m,1H), 4.59 (s,2H), 4.23 (s,2H), 3.74 (s,3H), 3.11-3.20 (m,2H), 2.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.60-1.71 (m,2H), 1.45-1.55 (m,2H), 1.32-1.43 (m,2H). LRMS (ESI): (計算値) 460.5; (実測値) 461.3 (MH)+.
（実施例１９２）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（２−（４−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル）フェノキシ）エトキシ）ベンズアミド（３５８）
ステップ１：メチル４−（２−（４−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル）フェノキシ）エトキシ）ベンゾエート（３５９）
３５６（スキーム６７）（６７２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．３ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下室温で２日間撹拌し、セライトパッドを通して濾過し、減圧下に濃縮すると、３５９（３７９ｍｇ、５６％）が得られた。LRMS (ESI): (計算値) 401.4; (実測値) 424.2 (M+Na)+.1H NMR: (CDCl3) δ(ppm): 8.15 (bs, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.52 (dd, J=9.2 , 4.0 Hz, 1H), 4.38-4.37 (m, 2H), 4.32-4.32 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.45 (dd, J=14.1, 4.0 Hz, 1H), 3.14 (dd, J=14.0, 9.2 Hz, 1H).
ステップ２：４−（２−（４−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル）フェノキシ）エトキシ）安息香酸（３６０）
メチルエステル３５９（８７２ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の氷ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を１２０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下に除去すると、表題化合物（８３３ｍｇ、９９％）が得られた。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 12.61 (bs, 1H), 12.01 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.91 (dd, J=9.2, 4.4 Hz, 1H), 4.40-4.42 (m, 2H), 4.33-4.36 (m, 2H), 3.32 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.10 (dd, J=14.0, 9.6 Hz, 1H). LRMS (ESI): (計算値) 387.4; (実測値) 386.2 (M-H)-.
Figure 0005319113
ステップ３：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（２−（４−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル）フェノキシ）エトキシ）ベンズアミド（３５８）
酸３５７を酸３６０に代えた以外は、化合物３９３（ステップ５、スキーム６７、実施例１９１）において記載した手順と同様の手順に従い、表題化合物をベージュ色の固体として得た（５７ｍｇ、３３％収率）。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 9.34 (s, 1H), 7.74-7.78 (m, 3H), 6.93-6.98 (m,3H), 6.88 (d J=8.8 Hz, 2H), 6.73-6.78 (m, 3H), 6.57 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.38 (dt, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 4.68 (dd, J=8.8, 4.4 Hz, 2H), 4.19-4.21 (m, 2H), 3.11 (d, J=4.4 Hz, 1H), 2.88 (dd, J=14.0, 9.2 Hz, 1H). LRMS (ESI): (計算値) 477.4; (実測値) 478.4 (MH)+.
Figure 0005319113
Figure 0005319113
Figure 0005319113
Figure 0005319113
Figure 0005319113
（実施例１９３）
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（３６１）
ステップ１：Ｎ−ｐ−ノシル−３−ピリジン（３６２）：
２−アミノピリジン（３．０３ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＣＭ（３０ｍＬ）、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．５０ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（９．８８ｍＬ、７０．９ｍｍｏｌ）を順次加えた。溶液はオレンジ色に変色し、沈殿物が生成した。懸濁液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、固体の残渣をメタノール（２００ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液に、大過剰（＞１０当量）のナトリウムメトキシドを加え、混合物を５０℃で３時間撹拌し、１ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチし、容量が〜５０ｍＬになるまで８０℃で減圧下に濃縮した。濃縮溶液を中性のｐＨになるまで１ＮのＨＣｌを用いて更に酸性化した。沈殿物が生成し、これを濾取すると、表題化合物（７．６７ｇ、８５％収率）が得られた。1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.88 (s, 1H), 8.36 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.28 (dd, J=6.1, 1.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J=8.4, 2.7, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J=8.2, 4.7, 0.8 Hz, 1H). m/z: 280.1 (MH+).
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンゾエート（３６３）：
４−フルオロ安息香酸ｔ−ブチル（２．１７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノール（１．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．５３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃で１８時間撹拌し、まだ熱い間に撹拌しながら水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られたベージュ色沈殿物を濾取し、１２０℃で１．５時間乾燥させると、表題化合物（２．６４ｇ、９１％収率）が得られた。1H NMR (アセトン-d6) δ(ppm): 7.78 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.54 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.58 (bs, 1H), 4.15 (bs, 1H), 3.55 (dd, J=10.36, 4.7 Hz, 1H), 3.49 (t, J=6.8 Hz, 1H), 3.42 (td, J=9.2, 2.3 Hz, 1H), 3.28 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.56 (s, 9H).m/z: 520.3 (MH+).
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−３−Ｎ−ｐ−ノシル（ピリジン−３−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンゾエート（３６４）
化合物３６２（６．００ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、カルビノール３６３（５．６６ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６．７６ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）及びジエチルアゾジカルボキシレート（４．０６ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、溶媒を真空下に除去した。溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４０：６０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題化合物（４．６８ｇ、４２％収率）が得られた。1H NMR (DMSO-d6) d(ppm): 8.58 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.38 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J=9.0, 2H), 7.72 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.61 (ddd, J=8.0, 2.5, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.2, 4.9 Hz, 1H), 6.43 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.17 (五重線, J=8.2 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=10.4, 7.2 Hz, 1H), 3.36 (dd, J=10.4, 6.7 Hz, 1H), 3.26 (dd, J=15.1, 7.8 Hz, 1H), 3.06 (td, J=12.3, 3.3 Hz, 1H), 2.43-2.38 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.55 (s, 9H). m/z: 525.3 (MH+).
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンゾエート（３６５）
ニトロ化合物３６４（４．６８ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（１．３１ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）及びチオグリコール酸（９３０μＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を室温で３日間撹拌し、溶媒を８０℃で真空下に除去し、残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を集め、１ＮのＨＣｌで抽出した。酸性層を集め、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。白色沈殿物が生成し、これをＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、表題化合物（１．６５ｇ、５４％収率）が白色の固体として得られた。1H NMR: (アセトン-d6) δ(ppm): 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.09 (dd, J= 8.2, 4.3 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J=8.2, 2.7, 1.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.54 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.32 (六重線, J=5.3 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=10.2, 5.9 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=17.0, 7.2 Hz, 1H), 3.47 (td, J=8.0, 5.1 Hz, 1H), 3.31 (dd, J=10.2, 3.9 Hz, 1H), 2.44 (六重線, J=7.8 Hz, 1H), 2.13 (六重線, J=5.1 Hz, 1H), 1.56 (s, 9H). m/z: 340.3 (MH+).
ステップ５．（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（３６１）
化合物３６５（１９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００μＬ）懸濁液に、トリフルオロ酢酸（２００μＬ）を加えた。溶液を５０℃で３時間還流させ、真空下に濃縮すると、白色の固体が得られた。この物質をＤＭＦ（５００μＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（１６μＬ、０．１１８ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１０分間撹拌し、１，２−ヘニレンジアミン（７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）及び更にＥｔ３Ｎ（２３μＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ＤＭＦを８０℃で真空下に除去した。残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を集め、１ＮのＨＣｌで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。沈殿物が生成し、これをＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮した。溶離液としてＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（７：９３）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題化合物（１１ｍｇ、５２％収率）が得られた。1H NMR: (CD3OD) δ(ppm): 7.97 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.78 (dd, J=4.7, 1.0 Hz, 1H), 7.18-7.10 (m, 3H), 7.05 (td, J=7.4, 0.6 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.76 (td, J=7.4, 1.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.25 (五重線, J=4.9 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=10.2, 6.1 Hz, 1H), 3.57 (dd, J=17.0, 7.0 Hz, 1H), 3.49 (td, J=8.0, 5.3 Hz, 1H), 3.29 (q, J=6.7Hz, 1H), 2.41 (六重線, J=7.2 Hz, 1H), 2.10 (六重線, J=4.9 Hz, 1H). m/z: 372.4 (MH+).
（実施例１９４）
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（３６６）
（Ｓ）−（−）−３−ピロリジノールを（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノールに代えた以外は、スキーム６９、実施例１９３に記載した手順と同様の手順に従い、表題化合物を得た（１０８ｍｇ、２１％収率）。1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 9.34 (s, 1H), 8.00 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.77 (dd, J=4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=8.0, 4.5 Hz, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.92 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.60-6.56 (m, 3H), 6.17 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.19-4.17 (m, 1H), 3.71 (dd, J=10.2, 6.5 Hz, 1H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.18 (dd, J=10.4, 4.1 Hz, 1H), 2.32 (六重線, J=6.3 Hz, 1H), 1.99 (六重線, J=4.7 Hz, 1H). m/z: 374.2 (MH+).
（実施例１９５）
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（ピリジン−３−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（３６７）
３−ヒドロキシピリジンを化合物３６２に代え、ステップ１及び４を省いた以外は、スキーム６９、実施例１９３に記載した手順と同様の手順に従い、表題化合物を得た（２４ｍｇ、４４％収率）。1H NMR: (アセトン-d6) δ(ppm): 8.88 (s, 1H), 8.31 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.41 (ddd, J=8.4, 2.9, 1.4 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J=8.4, 4.5, 0.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.97 (td, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.65 (td, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 5.34-5.32 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.84 (dd, J=11.3, 4.7 Hz, 1H), 3.61-3.56 (m, 3H), 2.50-2.34 (m, 2H). m/z: 375.2 (MH+).
（実施例１９６）
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（ピリジン−３−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（３６８）
３−ヒドロキシピリジンを化合物３６２に、及び（Ｓ）−（−）−３−ピロリジノールを（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノールに代え、並びにステップ１及び４を省き、スキーム６９、実施例１９３に記載した手順と同様の手順に従い、表題化合物を得た（１４ｍｇ、１２％収率）。1H NMR: (アセトン-d6) δ(ppm): 8.85 (s, 1H), 8.31 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=4.5, 1.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.42 (ddd, J=8.4, 2.9, 1.4 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J=8.4, 4.7, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.8, 1.6Hz, 1H), 6.97 (td, J=7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.8Hz, 6.66 (td, J= 7.6, 1.4 Hz, 1H), 3.56-5.33 (m, 1H), 4.60 (bs, 2H), 3.86 (dd, J=11.3, 4.7 Hz, 1H), 3.62-3.57 (m, 3H), 2.50-2.35 (m, 2H). m/z: 375.2 (MH+).
（実施例１９７）
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（フェニルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（３６９）
アニリンを化合物３−アミノピリジンに代えた以外は、スキーム６９、実施例１９３に記載した手順と同様の手順に従い、表題化合物を得た（７ｍｇ、１６％収率）。1H NMR: (アセトン-d6) δ(ppm): 8.84 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.25 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.2 Hz, 2H), 6.96 (dt, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=8.8, 1.0 Hz, 2H), 6.66 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.26 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.60 (bs, 1H), 4.30 (五重線, J=5.3 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=10.0 Hz, 1H), 3.57 (q, J=9.6 Hz, 1H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.30 (dd, J=10.2, 3.9 Hz, 1H), 2.42 (六重線, J=6.8 Hz, 1H). m/z: 373.1 (MH+).
（実施例１９８）
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（フェニルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（３７０）
アニリンを３−アミノピリジンに、及び（Ｓ）−３−ピロリジノールを（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノールに代えた以外は、スキーム６９、実施例１９３に記載した手順と同様の手順に従い、表題化合物を得た（２２ｍｇ、２３％収率）。1H NMR (CDCl3) δ7.79 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.8 (m, 3H) 6.65 (m, 2H), 6.53(m, 2H), 4.24 (br.s., 1H), 3.9(m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.09 (m, 1H) m/z: 373.3 (MH+).
（実施例１９９）
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−フェノキシピロリジン−１−イル）ベンズアミド（３７１）
フェノールを化合物３６２に代え、並びにステップ１及び４を省いた以外は、スキーム６９、実施例１９３に記載した手順と同様の手順に従い、表題化合物を得た（５０ｍｇ、３３％収率）。1H NMR (CDCl3) δ7.79 (μ, 3H), 7.3 (m, 3H), 7.03 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.90 (d, 2H, J=8.8 Hz), 6.80 (m, 2H), 6.54 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.08 (br.s., 1H), 3.71 (dd, J=4.7 Hz, J=11.0 Hz, 1H), 3.6 (m, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.31 (m, 1H) m/z: 374.2 (MH+).
（実施例２００）
（Ｓ）−メチル−４−（１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾエート（３７２）
４−ヒドロキシ安息香酸メチルを化合物３６２に代え、並びにステップ１及び４を省いた以外は、スキーム６９、実施例１９３に記載した手順と同様の手順に従い、表題化合物を得た（１４３ｍｇ、４２％収率）。1H NMR (CDCl3) δ8.0 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.91(m, 2H), 6.84 (m, 2H), 6.59 (m, 2H), 5.16 (br.s., 1H), 3.9(s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.60 (m, 3H), 2.4 (m, 2H) m/z: 432.4 (MH+).
（実施例２０１）
（Ｓ）−４−（１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルオキシ）安息香酸（３７３）
ＴＨＦ／水／ＭｅＯＨの１：１：１混合物（６ｍＬ）中の３７２（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）溶液を、室温で５日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（５ｍＬ）とエーテル（５ｍＬ）との間で分配した。有機相を廃棄し、１ＭのＨＣｌ溶液を用いて水相をｐＨ＝６に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（５から２０％ＭｅＯＨのＭｅＯＨ濃度勾配）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題化合物（２０ｍｇ、２１％収率）が得られた。1H NMR (DMSO) δ9.34 (σ, H), 7.85 (m, 4H), 7.11 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, 2H, J=7.7 Hz), 6.75 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.6 (m, 3H), 5.26 (br.s., 1H), 3.75 (m, 1H), [3.34 DMSO, 4H], 2.44 (m, 1H), 2.31 (m, 1H) m/z: 418.4 (MH+).
（実施例２０２）
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（３７４）
３，４，５−トリメトキシフェノールを化合物３６２に代え、並びにステップ１及び４を省いた以外は、スキーム６９、実施例１９３に記載した手順と同様の手順に従い、表題化合物を得た（３０ｍｇ、２１％）。1H NMR (CDCl3) δ7.79 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.73 (s, 1H), 7.26 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.05 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.81 (d, 2H, J=7.7 Hz), 6.57 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.14 (s, 2H), 5.04 (br.s., 1H), 3.88 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (dd, J=4.7 Hz, J=11.0 Hz, 1H), 3.6 (m, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.31 (m, 1H) m/z: 464.4 (MH+).
（実施例２０３）
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（３７５）
ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−オールを化合物３６２に代え、並びにステップ１及び４を省いた以外は、スキーム６９、実施例１９３に記載した手順と同様の手順に従い、表題化合物を得た（３１ｍｇ、１５％）。1H NMR (CDCl3) δ8.95 (s, 1H), 7.87 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.80 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (s, .5H) 7.04 (m, 1H), 6.83(m, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.57 (d, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.33 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.96 (br.s., 1H), 3.67(m, 1H), 3.57 (m, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.26 (m, 1H) m/z: 418.2 (MH+).
（実施例２０４）
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（４−フェノキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（３７６）
４−フェノキシフェノールを化合物３６２に代え、並びにステップ１及び４を省いた以外は、スキーム６９、実施例１９３に記載した手順と同様の手順に従い、表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3) δ7.81 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.67 (s, .5H), 7.2-7.4 (m, 4 H) 6.8-7.2 (m, 10H), 6.6(m, 2H), 5.05 (br.s., 1H), 3.6(m, 1H), 3.5 (m, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.32 (m, 1H) m/z: 466.4 (MH+).
（実施例２０５）
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（４−ニトロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（３７７）
４−ニトロフェノールを化合物３６２に代え、並びにステップ１及び４を省いた以外は、スキーム６９、実施例１９３に記載した手順と同様の手順に従い、表題化合物を得た（１２ｍｇ、６％）。1H NMR (CDCl3) δ8.12 (d, 2H, J=9.1 Hz), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.97 (t, 1H, J=7.7 Hz), 6.87 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.50 (d, 2H, J=8.6Hz), 5.09 (br.s., 1H), 3.71 (dd, J=4.5 Hz, J=11.3 Hz, 1H), 3.6 (m, 3H2.3 (m, 2H) m/z: 419.1 (MH+).
（実施例２０６）
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（ピリジン−２−イルチオ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（３７８）
ピリジン−２−チオールを化合物３６２に代え、並びにステップ１及び４を省いた以外は、スキーム６９、実施例１９３に記載した手順と同様の手順に従い、表題化合物を得た（２２ｍｇ、２８％）。1H NMR (CDCl3) δ8.44 (μ, 1H), 7.78 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.49 (t, 1H, J=7.4 Hz), 7.27 (m, 1H), 7.18 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.0-7.1 (m, 2H), 6.82 (d, 7.8 Hz, 2H), 6.55 (d, J=9.0 Hz, 2H), 4.55 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 3H), 3.4-3.6 (m, 4H) 2.6 (m, 1H), 2.2 (m, 1H) m/z: 391.0 (MH+).
Figure 0005319113
Figure 0005319113
Figure 0005319113
Figure 0005319113
Figure 0005319113
（実施例２０７）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（（４−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（３７９）
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ホルミルチオフェン−２−カルボキサミド）フェニルカルバメート（３８０）
５−ホルミルチオフェン−２−カルボン酸（３５０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノフェニルカルバメート（４６７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４７０μＬ、３４０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（１．１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、溶離液としてヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物２６０ｍｇ（３３％）が得られた。1H NMR (CDCl3) δ9.95 (s, 1H), 9.7 (br. s, 1H), 7.84 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.74 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 1.56 (s, 9H). LRMS: (計算値) 346.1; (実測値) 369.1 (M+Na)
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（（４−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド）フェニルカルバメート（３８１）
アルデヒド３８０（２６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び酢酸（１００μＬ）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液を、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加えることによりクエンチし、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると粗製の生成物が得られ、溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサンの８０−２０％混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーによりこれを精製すると、表題化合物（３５ｍｇ、１４％収率）が得られた。ＬＲＭＳ：（計算値）５０２．２；（実測値）５０３．４（Ｍ＋Ｈ１）。
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（（４−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（３７９）
ＤＣＭとＴＦＡの１：１混合物（４ｍＬ）中の３８１（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮すると固体が得られ、これをエーテルで摩砕すると、表題化合物がＴＦＡ塩として得られた（２６ｍｇ、７５％収率）。1H NMR (MeOH-d4) δ9.31 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.43 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.77 (d, J=3.9 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.1-7.5 (m, 6H). LRMS: (計算値) 402.2; (実測値) 403.3 (M+H1).
Figure 0005319113
（実施例２０８）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）メチル）ベンズアミド（３８２）
ステップ１：３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３８３）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中ＭｅＣＮ（９４０μＬ、７３６ｍｇ、１７．９６ｍｍｏｌ）を、−７８℃でヘキサン中ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（７．２ｍＬ、１７．９６ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を同温度で３０分間撹拌し、−７８℃で６−メトキシニコチン酸メチル（２ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液で処理し、室温で更に２時間撹拌した。次いで水（１０ｍＬ）及びＨＣｌの１Ｍ溶液（１０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。得られた混合物を真空下に濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中ヒドラジン１水和物（５ｍＬ）と混合し、２時間還流させ、冷却し、減圧下に濃縮すると固体が生成し、溶離液としてＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによりこれを精製すると、表題化合物（７２０ｍｇ、３２％収率）が得られた。1H NMR (MeOH-d4) δ8.39 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.91 (s, 3H). LRMS: (計算値) 190.1; (実測値) 191.1 (M+H1).
ステップ２：メチル４−（（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）メチル）ベンゾエート（３８４）
アミン３８３（７２０ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、４−ホルミル安息香酸メチル（７４５ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、及びＢｕ２ＳｎＣｌ２（２３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。次いでＰｈＳｉＨ３（５１４μＬ、４５１ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で更に１時間撹拌した。ＭｅＯＨを加えることにより反応混合物をクエンチし、４５分間激しく撹拌した。次いで真空下に濃縮し、ヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ濃度勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題化合物（６７２ｍｇ、５２％収率）が得られた。ＬＲＭＳ：（計算値）３３８．１；（実測値）３３９．２（Ｍ＋Ｈ１）。
ステップ３：４−（（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）メチル）安息香酸（３８５）
１：１：１ＴＨＦ、ＭｅＯＨ及び水の１：１：１混合物（９ｍＬ）中の３８４（６７２ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（３００ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）溶液を、室温で終夜撹拌した。１ＭのＨＣｌを加えることにより反応混合物をｐＨ＝４に酸性化し、真空下に濃縮した。残渣を水で摩砕し、固体を濾取し、乾燥させると、表題化合物（６４０ｍｇ、９９％収率）が得られた。ＬＲＭＳ：（計算値）３２４．１；（実測値）３２５．２（Ｍ＋Ｈ１）。
ステップ４：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）メチル）ベンズアミド（３８２）
３８５（６４０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液を、Ｅｔ３Ｎ（８３１μＬ、６０３ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５７１ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３３４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及び１，２−フェニレンジアミン（４２９ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）で順次処理し、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）との間で分配した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＤＣＭ中３〜１５％ＭｅＯＨ濃度勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、得られた固体を精製すると、表題化合物（１１３ｍｇ、１４％収率）が得られた。1H NMR (DMSO-d6) δ9.65 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (m, 3H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.97 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.81 (t, J=8.2 Hz, 2H), 6.63 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). LRMS: (計算値) 414.2; (実測値) 415.3 (M+H1)
（実施例２０９）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）メチル）ベンズアミド（３８６）
Figure 0005319113
ニコチン酸メチルを出発物として、スキーム７１（実施例２０８）に従い、表題化合物を調製した。1H NMR (MeOH-d4) δ8.80 (s, 1H), 8.43 (d, J=3.9 Hz, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.94 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.15 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J=7.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.75 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.45 (s, 2H). LRMS: (計算値) 384.2; (実測値) 385.2 (M+H1)
（実施例２１０）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）メチル）ベンズアミド（３８７）
Figure 0005319113
３，４，５−トリメトキシ安息香酸メチルを出発物として、スキーム７１（実施例２０８）に従い、表題化合物を調製した。1H NMR (MeOH-d4) δ7.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.06 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.75 (t, J=7.6 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.77 (s, 3H). LRMS: (計算値) 473.3; (実測値) 474.4 (M+H1)
（実施例２１１）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−クロロ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）メチル）ベンズアミド（３８８）
Figure 0005319113
ステップ１、２及び３．４−（（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）メチル）安息香酸（３８９）
最初のステップにおいて６−メトキシニコチン酸メチルの代わりに３，４，５−トリメトキシ安息香酸メチルを用い、スキーム７１、ステップ１、２及び３に従い、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ：（計算値）３８３．１；（実測値）３８４．２（Ｍ＋Ｈ１）。
ステップ４：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−クロロ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）メチル）ベンズアミド（３８８）
ＤＣＭとＳＯＣｌ２（２ｍＬ）の１：１混合物中の３８９（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１，２−フェニレンジアミン（１８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液で処理し、室温で１５分間撹拌し、減圧下に濃縮すると固体が生成し、これを分取ＨＰＬＣ（カラムＡＱＵＡＳＩＬ Ｃ−１８；５μＭ；２３０×２１．２ｍｍ；水中３０〜９５％ＭｅＯＨ溶離液）により精製すると、表題化合物（８ｍｇ、２０％収率）が得られた。1H NMR (MeOH-d4) δ7.92 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.89 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.75 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.80 (s, 3H). LRMS: (計算値) 507.2; (実測値) 508.3 (M+H1).
Figure 0005319113
（実施例２１２）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド（３８９）
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（Ｂｏｃ−アミノメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメート（３９１）
４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）安息香酸（１ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、室温でＥＤＣ（９３０ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６８２ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（６７０μＬ、４８９ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を用いて順次処理し、終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、クロロホルム（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機相を集め、１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させると残渣が生成し、溶離液としてヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーによりこれを精製すると、表題化合物（８４０ｍｇ、５１％収率）が得られた。ＬＲＭＳ：（計算値）４４１．２；（実測値）４４２．２（Ｍ＋Ｈ１）。
ステップ２．４−（アミノメチル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド（３９２）
ＤＣＭ／ＴＦＡの２：１混合物（６ｍＬ）中の３９１（８４０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮すると、表題化合物がモノ及びジ−ＴＦＡ塩の混合物として得られた（１．３３ｇ、１００％収率）。ＬＲＭＳ：（計算値）２４１．２；（実測値）２４２．２（Ｍ＋Ｈ１）。
ステップ３．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド（３９０）
スルホキシド３９３（Ｂａｒｖｉａｎ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１年、４４巻（６号）；１０１６〜１０１６頁）（１６６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ビス−アミン３９２（５３５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６２０μＬ、４．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配した。有機相を集め、ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）の飽和溶液で順次洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると残渣が得られ、これを１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液で摩砕すると、表題化合物が得られた（４８ｍｇ、１６％収率）。1H NMR (CDCl3) δ3.62 (s, 3H), 4.80 (m, 2H), 6.42 (d, J=10Hz, 1H), 6.85 (d, J=8Hz, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.897 (m, 2H), 8.43 (s, 1H). LRMS: (計算値) 400.0; (実測値) 401.0 (M+H1)
（実施例２１３）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド（３９４）
Figure 0005319113
スルホキシド３９３と同様の文献手順により得られたスルホキシド３９５を出発物として、実施例２１２（スキーム７２）と同様の方法で、表題化合物を調製した。1H NMR (DMSO) δ4.60 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.10 (d, J=10Hz, 1H), 6.55 (t, J=7Hz, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.90 (t, J=7Hz, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.69 (s, 1H). LRMS: (計算値) 386.0; (実測値) 387.0 (M+H1).
Figure 0005319113
（実施例２１４）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イル）ニコチンアミド（３９６）
ステップ１．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノピロリジン−１−イル）ベンゾエート（３９７）
ステップ２、スキーム６９に記載した手順と同様の手順を用い、アミノエステル３６３と同様に、表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3) δ7.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.35-3.6 (m, 3H), 3.06 (dd, J=4.7 Hz, J=9.8 Hz, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), LRMS: (計算値) 262.1; (実測値) 263.0 (M+H1).
ステップ２．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ニコチンアミド）ピロリジン−１−イル）ベンゾエート（３９８）
３９７（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１６０μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）及びニコチノイルクロリドＨＣｌ塩（６８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）を加えることによりクエンチした。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると残渣が生成し、溶離液としてＤＣＭ中５％ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによりこれを精製すると、表題化合物（１１０ｍｇ、７９％収率）が得られた。ＬＲＭＳ：（計算値）３６７．２；（実測値）３６８．１（Ｍ＋Ｈ１）。
ステップ３．（Ｓ）−４−（３−（ニコチンアミド）ピロリジン−１−イル）安息香酸（３９９）
ステップ５、スキーム２８に記載した手順と同様の手順を用い、化合物１１７と同様に、表題化合物をモノ塩とジ塩の混合物として得た。ＬＲＭＳ：（計算値）３１１．１；（実測値）３１２．１（Ｍ＋Ｈ１）。
ステップ４．（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イル）ニコチンアミド（３９６）
３９９（９３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、フェニレンジアミン（６５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１２５μＬ、９１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、溶離液としてＤＣＭ中５〜２０％ＭｅＯＨ濃度勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題化合物（２４ｍｇ、１６％収率）が得られた。1H NMR (CDCl3) δ8.97 (s, 1H), 8.66 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J=3.9 Hz, 1H), 7.87 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.52 (dd, J=5.1 Hz, J=8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.05 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.76 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.80 (dd, J=6.7 Hz, J=10.2 Hz, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.2 (m, 1H). LRMS: (計算値) 401.2; (実測値) 402.2 (M+H1).
Figure 0005319113
（実施例２１５）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−ピリジン−２−イルスルフィニル）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（４００）
３７８（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びｍＣＰＢＡ（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃからＤＣＭ中５％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題化合物（１３ｍｇ、８０％収率）が得られた。1H NMR (CDCl3) δ1H NMR (CDCl3) δ8.63 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 7.6-8.0 (m, 10H), 7.40 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.85 (m, 3H), 6.58 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.50 (d, J=11.1 Hz, 2H), 3.7-4.0 (m, 6H), 3.2-3.5 (m, 4H), 2.4-2.8 (m, 3H), 2.95 (m, 1H). LRMS: (計算値) 406.1; (実測値) 407.1 (M+H1).
（アッセイ実施例１）
ヒストンデアセチラーゼ酵素活性の阻害
１．ヒトＨＤＡＣ−１
アッセイ１．ＨＤＡＣ阻害剤を、バキュロウイルス（Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ）昆虫細胞発現系から発現し、精製したクローン化組換えヒトＨＤＡＣ−１酵素に対してスクリーニングした。デアセチラーゼアッセイのために、［３Ｈ］で代謝標識したアセチル化ヒストン基質（Ｍ．Ｙｏｓｈｉｄａらの、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５巻（２８号）：１７１７４〜１７１７９頁（１９９０年））２０，０００ｃｐｍを、クローン化組換えｈＨＤＡＣ−１（３０μｇ）と共に３７℃で１０分間インキュベートした。酢酸（０．０４Ｍ、最終濃度）及びＨＣｌ（２５０ｍＭ、最終濃度）を加えることにより、反応を停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、放出された［３Ｈ］−酢酸をシンチレーション計数法によって定量した。阻害を調査するために、酵素アッセイを開始する前に、酵素を化合物と共に、４℃で３０分間、予備インキュベートした。個々の化合物で用量応答曲線を完成し、最大阻害の５０％をもたらす阻害剤濃度を決定することにより、ＨＤＡＣ酵素阻害剤に関するＩＣ５０値を決定した。
アッセイ２．以下のプロトコールを用いても、本発明の化合物をアッセイした。このアッセイでは、用いた緩衝剤は２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２であり、基質はＤＭＳＯ中での５０ｍＭ原液中のＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−ＡＭＣである。酵素原液は、緩衝剤１ｍＬ当たり４．０８μｇであった。化合物を、酵素（２０μｌ、４．０８μｇ／ｍＬ）と共に室温にて１０分間予備インキュベートした（アッセイプレートに移すため、ＤＭＳＯ中２μｌを緩衝剤中１３μｌに希釈）（３５μｌ予備インキュベーション容積）。混合物を、室温で５分間予備インキュベートした。反応は、温度を３７℃にし、１６μｌの基質を加えることによって開始した。総反応容積は５０μｌであった。反応を、２０分後にＢｉｏｍｏｌによって指示された方法で調製した５０μｌの顕色剤（Ｆｌｕｏｒ−ｄｅ−Ｌｙｓ顕色剤、カタログ番号ＫＩ−１０５）を加えることによって停止した。プレートを暗所で室温にて１０分間インキュベートした後、読み取りを行った（λＥｘ＝３６０ｎｍ、λＥｍ＝４７０ｎｍ、カットオフフィルター４３５ｎｍ）。
代表的な化合物のＩＣ５０値を表１４に示す。アッセイ１は、化合物１０ｃ、１３ｅ、１６ｄ、２６ｂ、４４、４７、６１ａ、６１ｂ、６３、１３４、１３８、及び３０８のＨＤＡＣ活性を測定するために使用した。アッセイ２は、３６１、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、及び３７８のＨＤＡＣ活性を測定するために使用した。表１４において、「ａ」は≦０．１μＭの活性を示し、「ｂ」は≦１μＭの活性を示し、「ｃ」は≦５μＭの活性を示し、「ｄ」は＞５μＭの活性を示す。表１４におけるＨ４−Ａｃ Ｔ２４ＥＣ対ＭＳ−２７５アッセイにおいて、「ｕ」は１未満を示し、「ｖ」は１を示し、「ｗ」は１を超えることを示す。表１４におけるＨ３ Ａｃ ｔ２４アッセイにおいて、「ｘ」は≦１μＭの活性を示し、「ｙ」は≦１０μＭの活性を示し、「ｚ」は≦２０μＭの活性を示す。
２．ＭＴＴアッセイ
ＨＣＴ１１６細胞（２０００／ウェル）を、化合物処理の１日前に、９６ウェル組織培養プレートに播種した。様々な濃度の化合物を細胞に加えた。細胞を５％ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で７２時間インキュベートした。ＭＴＴ（３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５ジフェニルテトラゾリウムブロミド、Ｓｉｇｍａ）を０．５ｍｇ／ｍｌの最終濃度で加え、細胞と共に４時間インキュベートし、その後、可溶化緩衝剤１容量（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０％、ＳＤＳ２０％、ｐＨ４．７）を培養細胞の上に加えた。終夜インキュベートした後に、ＭＲ７００プレートリーダー（Ｄｙｎａｔｅｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．）を使用して、６３０ｎＭでの参照読み値を使用する５７０ｎＭでの比色読み値により、可溶化された染料を定量した。ＯＤ値を、該当する細胞系の標準増殖曲線により、細胞数に変換した。細胞数を、溶剤処理された細胞数の５０％まで低減させる濃度を、ＭＴＴ ＩＣ５０と決定した。代表的な化合物のＩＣ５０値を、表１４に示す。表１４において、「ａ」は≦０．１μＭの活性を示し、「ｂ」は≦１μＭの活性を示し、「ｃ」は≦５μＭの活性を示す。
３．免疫ブロットによる全細胞でのヒストンＨ４アセチル化
培養中で増殖しているＴ２４ヒト膀胱癌細胞を、ＨＤＡＣ阻害剤と共に１６時間インキュベートした。Ｙｏｓｈｉｄａら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５巻（２８号）：１７１７４〜１７１７９頁（１９９０年））により記載されているように、培養期間の後に、細胞からヒストンを抽出した。全ヒストンタンパク質２０ｇを、ＳＤＳ／ＰＡＧＥ上に装荷し、ニトロセルロース膜に移した。膜を、アセチル化ヒストンＨ−４に特異的なポリクローナル抗体（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｉｎｃ．）で、続いて、ホースラディッシュペルオキシダーゼ複合二次抗体（Ｓｉｇｍａ）をプローブとして調べた。増強した化学発光（ＥＣＬ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の検出を、Ｋｏｄａｋフィルム（Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ）を使用して行った。アセチル化Ｈ−４シグナルを、デンシトメトリーにより定量した。代表的なデータを、表１４に示す。データは、本発明に示した化合物を用いると対照化合物に比べて、アセチル化Ｈ−４シグナルを５０％低減するに有効な濃度（ＥＣ５０）ＭＳ−２７５の比として示されている。示された比が１の場合、本発明の化合物はＭＳ−２７５対照化合物と同様の効果である。比が１より低い場合、本発明の化合物はＭＳ−２７５対照化合物よりも効果的である。ＭＳ−２７５化合物に関しての詳細な情報は、Ｓｕｚｕｋｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、３００１〜３００３頁に見ることができる。
Figure 0005319113
４．ヒストンＨ３アセチル化アッセイ
培養中で増殖しているＴ２４ヒト膀胱癌細胞を、ＨＤＡＣ阻害剤と共に１６時間インキュベートした。Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ、ＤＡＬ１１００）１０μｌを加えることにより、細胞の持続性を決定する。細胞をＰＢＳで１回洗浄し、−２０℃に予め冷却しておいたメタノールを用いて１０分間固定化する。次いで細胞をＰＢＳに２回洗浄する。固定化された細胞を、５０μｌのＰＢＳ＋０．１％トリトンＸ−１００でブロックする。一次抗体としてウサギ−抗−アセチル−Ｈ３（Ｕｐｓｔａｔｅ ＃０６−５９９）を、次いで二次抗体としてヤギ−抗−ウサギ−ＨＲＰ（Ｓｉｇｍａ ＃Ａ−０５４５）をプローブとして、細胞を調べる。Ａｍｐｌｅｘ−Ｒｅｄ添加後、Ｅｘ：５５０、Ｅｍ：６１０、Ｃｕｔｏｆｆ：５９０（自動ＰＭＴ、ウェル毎に１５リード）での蛍光計により、蛍光発光を読む。蛍光発光シグナルは、Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅより誘導された細胞の持続性に対して正常化している。データをＥＣ５０として表１４に示す。ＭＳ−２７５（蛍光発光単位）の最大アセチル化シグナルをＥｍａｘとして測定した。Ｅｍａｘが５０％を与える化合物濃度がＥＣ５０である。表１４において、「ｘ」は≦１μＭの活性を示し、「ｙ」は≦１０μＭの活性を示し、「ｚ」は≦２０μＭの活性を示す。
Figure 0005319113
Figure 0005319113
Figure 0005319113
Figure 0005319113
Figure 0005319113
Figure 0005319113
Figure 0005319113
（アッセイ実施例２）
インビボでのヒト腫瘍異種移植片に対するヒストンデアセチラーゼ阻害剤の抗新生物作用
８週から１０週齢のメスのＢＣＤ１マウス（Ｔａｃｏｎｉｃ Ｌａｂｓ，Ｇｒｅａｔ Ｂａｒｒｉｎｇｔｏｎ、ＮＹ）の側腹部領域に、２×１０６個の予め条件づけしたＨＣＴ１１６ヒト結腸直腸癌細胞、ＳＷ４８結腸癌細胞、及びＡ５４９肺癌細胞を皮下注入した。同系のヌードマウスに、最低３回連続して腫瘍を移植することにより、これらの細胞の予備条件づけを行った。続いて、約３０ｍｇの腫瘍断片を切除し、続いて、Ｆｏｒｅｎｅ麻酔（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ、ジュネーブ、スイス）下に、マウスの左側腹部領域に皮下移植した。腫瘍が平均容量１００ｍｍ３に達したら、ＤＭＳＯ中のヒストンデアセチラーゼ阻害剤の溶液を、１０ｍｇ／ｋｇの開始用量で毎日腹腔内に注射することにより、マウスを処理した。ＨＤＡＣ阻害剤の最適な用量を、標準的なプロトコールによる用量応答実験により確立した。腫瘍体積を、標準的な方法による注入の後に２日おきに算出した（例えば、Ｍｅｙｅｒら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ４３巻：８５１〜８５６頁（１９８９年））。本発明によるＨＤＡＣ阻害剤での処理により、ビヒクルのみ（即ち、ＨＤＡＣ阻害剤なし）で処理された対照に比較して腫瘍重量及び容量が有意に減少した。
（アッセイ実施例３）
インビボの腫瘍細胞に対する、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤とヒストンデアセチラーゼアンチセンスオリゴヌクレオチドとの組合せ抗新生物作用
この実施例の目的は、本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害剤とヒストンデアセチラーゼアンチセンスオリゴヌクレオチドとを組み合わせて使用すると、哺乳動物での腫瘍増殖の阻害を増強することができることを説明することである。好ましくは、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びＨＤＡＣ阻害剤は、同じヒストンデアセチラーゼの発現及び活性を阻害する。
移植されたＨＣＴ１１６腫瘍（平均容量１００ｍｍ３）を有するマウスを毎日、体重１ｋｇ当りヒストンデアセチラーゼアンチセンスオリゴヌクレオチド約０．１ｍｇから約３０ｍｇを含有する生理食塩水製剤で処理する。第２群のマウスは毎日、体重１ｋｇ当りＨＤＡＣ阻害剤約０．０１ｍｇから約５ｍｇを含有する、薬剤として許容される製剤で処理する。
数匹のマウスには、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びＨＤＡＣ阻害剤の両方を与える。これらのマウスのうち、１群には、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びＨＤＡＣ阻害剤を同時に、尾静脈を介して静脈内で与える。他の群には、尾静脈を介してアンチセンスオリゴヌクレオチドを、皮下でＨＤＡＣ阻害剤を与える。更に他の群には、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びＨＤＡＣ阻害剤を両方とも皮下で与える。処置を受けない（例えば、生理食塩水のみ）か、ミスマッチアンチセンスオリゴヌクレオチドのみを与えられるか、ヒストンデアセチラーゼ活性を阻害しない対照化合物を与えられるか、ミスマッチアンチセンスオリゴヌクレオチドを対照化合物と共に与えられる各マウスの対照群も同様に用意する。
腫瘍体積を、キャリパーを用いて測定する。本発明によるアンチセンスオリゴヌクレオチドとヒストンデアセチラーゼタンパク質阻害剤との処理により、対照に比較して、腫瘍重量及び容量が有意に減少している。
Figure 0005319113

Claims (16)

  1. 式（１ｆ）
    Figure 0005319113
    ［式中、
    Ｃｙは、
    Figure 0005319113
    であり、かつ
    Ｔは、ＮＨ２又はＯＨである］
    の化合物の（Ｓ）エナンチオマー又はその薬学的に許容可能な塩。
  2. 式（１ｆ−１）
    Figure 0005319113
    の化合物の（Ｓ）エナンチオマー
    ［式中、
    Ｔは、ＮＨ２又はＯＨであり、かつ
    Ａは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換されたアルコキシ（アミノアルコキシ、ハロアルコキシ、及びヘテロアリールアルコキシを含む）、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アルキルチオ、アシルアミノ、カルバモイル、
    Figure 0005319113
    Figure 0005319113
    Figure 0005319113
    から選択される］。
  3. ＴがＮＨ２である、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 式（２）の化合物の（Ｓ）エナンチオマー、
    Figure 0005319113
    又は薬学上許容されるその塩
    ［式中、
    Ｃｙ２は、アリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは置換されていてもよく、ここで、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、１個又は複数のアリール又はヘテロアリール環に、或いは１個又は複数の飽和若しくは部分不飽和のシクロアルキル又は複素環（その環のそれぞれは置換されていてもよい）に縮合していてもよく、
    Ｘは、共有結合、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＣＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＮＲ７）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＳＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＳＯ２）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＮＨ）−（ＣＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＣＯ）−（ＮＨ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＳ−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択され、ここで、Ｒ７は、水素、そのそれぞれが置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、アリール、アラルキル、アシル、複素環、ヘテロアリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ＮＨ−アルキル、ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＣＯ−Ｏ−アルキル、及びＣＯ−Ｏ−アリールからなる群から選択され、
    ｎは、１であり、
    Ｙは、Ｎであり、
    Ｔは、ＮＨ２又はＯＨであり、
    置換されていてもよいとは、その基が、１〜４個の置換基であって、それぞれが、以下：
    （ａ）ハロ、シアノ、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、カルバモイル、グアニジノ、Ｃ３〜Ｃ７複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、
    （ｂ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル若しくはアルケニル又はアリールアルキルイミノ、カルバモイル、カーバメート、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ０〜Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２〜Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルエーテル、Ｃ３〜Ｃ７複素環アルキルエーテル、アリール、（シクロアルキル若しくは複素環又は他のアリール環に縮合している）アリール、Ｃ３〜Ｃ７複素環、ヘテロアリール、アリールカルバモイル、或いは（シクロアルキル、複素環、又はアリールに縮合又はスピロ縮合している）これらの環のいずれか（ここで、更に置換可能な前記基のいずれかは、上の（ａ）で列挙したさらなる部分で更に置換されていてもよい）、
    （ｃ）−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ３０Ｒ３１［ここで、ｓは、０（この場合、窒素は置換されている部分に直接結合している）から６であり、Ｒ３０及びＲ３１は、それぞれ独立に、水素、シアノ、オキソ、カルボキサミド、アミジノ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ８アシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アロイル、アリール、シクロアルキル、複素環、又はヘテロアリール（ここで、前記基のそれぞれは上の（ａ）で列挙したさらなる部分で更に置換されていてもよい）であるか、或いは、
    Ｒ３０及びＲ３１は、それらが結合しているＮと一緒になって複素環又はヘテロアリール（そのそれぞれは上記（ａ）からの１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を形成する］
    から選択される、上記置換基を場合によって有することを意味する］。
  5. ＴがＮＨ ２ である、請求項４に記載の化合物。
  6. （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（ピリジン−３−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（２−アミノフェニル カルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イル）ニコチンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（ピリジン−２−イルチオ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（フェニルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−フェノキシピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
    （Ｓ）−メチル−４−（１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾエート；
    （Ｓ）−４−（１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルオキシ）安息香酸；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（４−フェノキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド；及び
    （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（４−ニトロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド
    からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
  7. １種又は複数の、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を含有する組成物。
  8. エナンチオマーの混合物を含有する、請求項７に記載の組成物であって、前記混合物が、（Ｓ）エナンチオマーで富化されている、上記組成物。
  9. 薬学上許容される担体をさらに含有する、請求項７又は８に記載の組成物。
  10. ヒトの外にある細胞中のヒストンデアセチラーゼを阻害する方法であって、細胞を、請求項１〜６のいずれか一項に記載の１種又は複数の化合物と、或いは請求項１〜６のいずれか一項に記載の１種又は複数の化合物及び薬学上許容される担体を含有する組成物と接触させることを含む方法。
  11. 動物における細胞増殖性疾患又は状態を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜６のいずれか一項に記載の１種又は複数の化合物及び薬学上許容される担体を含有する、上記医薬組成物。
  12. 前記動物が哺乳動物である、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 前記動物がヒトである、請求項１１に記載の医薬組成物。
  14. 前記細胞増殖性疾患又は状態が、腫瘍性細胞増殖である、請求項１１に記載の医薬組成物。
  15. ヒトの外にある細胞中のヒストンデアセチラーゼを阻害する方法であって、細胞を、請求項７〜９のいずれか一項の組成物と、又は薬学上許容される担体を併有する請求項７〜９のいずれか一項の組成物と接触させることを含む方法。
  16. 動物における細胞増殖性疾患又は状態を治療するための医薬組成物であって、治療上有効な量の、請求項７〜９のいずれか一項に記載の組成物を、又は薬学上許容される担体を併有する請求項７〜９のいずれか一項に記載の組成物を含有する、上記医薬組成物。
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