JPH11269146A

JPH11269146A - 分化誘導剤

Info

Publication number: JPH11269146A
Application number: JP10075349A
Authority: JP
Inventors: Tsuneshi Suzuki; 鈴木　　常司; Tomoyuki Ando; 知行安藤; Katsutoshi Tsuchiya; 土屋　　克敏; Akiko Saito; 明子齋藤; Takashi Yamashita; 俊山下; Yukiyasu Mariko; 幸泰鞠子
Original assignee: Mitsui Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Chemicals Inc
Priority date: 1998-03-24
Filing date: 1998-03-24
Publication date: 1999-10-05

Abstract

(57)【要約】【課題】分化誘導作用を有する新規ベンズアミド誘導
体を提供する。【解決手段】式（１）で示される新規ベンズアミド誘
導体。【効果】本発明の新規ベンズアミド誘導体は分化誘導
作用を有するため、悪性腫瘍、自己免疫疾患、皮膚病、
寄生虫感染症の治療および／または改善剤として有用で
ある。特に、制癌剤として効果が高く、造血器腫瘍、固
形癌に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は分化誘導剤に関す
る。さらに詳しくは、本発明は新規ベンズアミド誘導体
の分化誘導作用に基づく制癌剤およびその他の医薬品へ
の利用に関する。

【０００２】

【従来の技術】現在、癌は死亡原因の中で心疾患、脳血
管疾患を抜いて最大の原因となっており、これまで多く
の研究が多額の費用と時間をかけて行われてきた。しか
し、外科的手術、放射線療法、温熱療法など多岐にわた
る治療法の研究にも拘らず癌は克服されていない。その
中で化学療法は癌治療の大きな柱の一つであるが、今日
に至っても十分満足のゆく薬剤は見いだされておらず、
毒性が低く治療効果の高い制癌剤が待ち望まれている。
これまでの多くの制癌剤は細胞、主にＤＮＡに作用し細
胞毒性を発現することで癌細胞に傷害を与え、制癌効果
を発揮している。しかし、癌細胞と正常細胞との選択性
が十分でないため、正常細胞において発現する副作用が
治療の限界となっている。

【０００３】ところが制癌剤の中でも分化誘導剤は直接
の殺細胞ではなく、癌細胞に分化を促し癌細胞の無限増
殖を抑えることを目的としている。そのため癌の退縮に
おいては直接細胞を殺す種類の制癌剤には及ばないが、
低い毒性と異なる選択性が期待できる。実際、分化誘導
剤であるレチノイン酸が治療に用いられ急性前骨髄性白
血病で高い効果を示すことはよく知られている［Ｈｕａ
ｎｇら；Ｂｌｏｏｄ、ｖｏｌ．７２、５６７−５７２
（１９８８）、Ｃａｓｔａｉｇｎら；Ｂｌｏｏｄ、ｖｏ
ｌ．７６、１７０４−１７０９、（１９９０）、Ｗａｒ
ｒｅｌｌら；ＮｅｗＥｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．ｖｏｌ．
３２４、１３８５−１３９３（１９９１）など］。ま
た、ビタミンＤ誘導体が分化誘導作用を示すことから制
癌剤への応用も多く研究されている［Ｏｌｓｓｏｎら；
ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．ｖｏｌ．４３、５８６２−５８
６７（１９８３）他］。

【０００４】これらの研究を受けて、分化誘導剤である
ビタミンＤ誘導体（特開平６−１７９６２２号公報）、
イソプレン誘導体（特開平６−１９２０７３号公報）、
トコフェロール（特開平６−２５６１８１号公報）、キ
ノン誘導体（特開平６−３０５９５５号公報）、非環状
ポリイソプレノイド（特開平６−３１６５２０号公
報）、安息香酸誘導体（特開平７−２０６７６５号公
報）、糖脂質（特開平７−２５８１００号公報）等の制
癌剤への応用が報告されている。しかしながら、これら
の研究によっても癌治療上十分なレベルに達した薬剤は
なく、各種の癌に対し有効で安全性の高い薬剤が強く望
まれている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、分化
誘導作用を有し、悪性腫瘍、自己免疫疾患、皮膚病、寄
生虫感染症の治療および／または改善薬などの医薬品と
して有用な化合物を提供することにある。

【０００６】本発明の目的は新規ベンズアミド誘導体、
該誘導体を含有する制癌剤および該誘導体を含有する医
薬品を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者は上記課題を解
決すべく鋭意検討した結果、分化誘導作用を有する新規
ベンズアミド誘導体が抗腫瘍効果を示すことを見いだ
し、本発明を完成させた。すなわち本発明は、［１］
式（１）［化７］

【０００８】

【化７】［式中、Ａは置換されていてもよいフェニル基または複
素環（置換基として、ハロゲン原子、水酸基、アミノ
基、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、
炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアミノア
ルキル基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭素数１
〜４のアシル基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、炭素
数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のパーフルオ
ロアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオ
キシ基、カルボキシル基、炭素数１〜４のアルコキシカ
ルボニル基、フェニル基、複素環からなる群より選ばれ
た基を１〜４個有する）を表し、Ｘは直接結合または式
（２）［化８］

【０００９】

【化８】｛式中、ｅは０〜４の整数を表し、Ｒ４は水素原子また
は置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表
し、Ｑは式（３）［化９］

【００１０】

【化９】（式中、Ｒ４は前記と同義。）で示される構造のいずれ
かを表す。｝で示される構造のいずれかを表し、Ｙは式
（４）［化１０］

【００１１】

【化１０】（式中、ｍは１〜４の整数を表し、Ｑは前記と同義。ｎ
は０〜４の整数を表す。）で示される構造を表し、Ｒ１
およびＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原
子、水酸基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭
素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアミノアル
キル基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭素数１〜
４のアシル基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、炭素数
１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のパーフルオロ
アルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオキ
シ基、カルボキシル基または炭素数１〜４のアルコキシ
カルボニル基を表し、Ｒ３は、アミノ基または水酸基を
表す。］で表されるベンズアミド誘導体または薬理学的
に許容される塩であり、また、［２］Ｘが式（５）
［化１１］

【００１２】

【化１１】（式中、ｅおよびＱは前記と同義。）で示される構造の
いずれかである［１］記載のベンズアミド誘導体または
薬理学的に許容される塩であり、また、［３］Ａが置
換されていてもよいヘテロ環である［２］記載のベンズ
アミド誘導体または薬理学的に許容される塩であり、ま
た、［４］Ａが置換されていてもよいピリジル基であ
る［３］記載のベンズアミド誘導体または薬理学的に許
容される塩であり、また、［５］Ｒ１およびＲ２が水
素原子である［４］記載のベンズアミド誘導体または薬
理学的に許容される塩であり、また、［６］Ｒ３がア
ミノ基である［５］記載のベンズアミド誘導体または薬
理学的に許容される塩であり、また、［７］Ｘが式
（６）［化１２］

【００１３】

【化１２】（式中、ｅおよびＲ４は前記と同義。）で示される構造
のいずれかである［１］記載のベンズアミド誘導体また
は薬理学的に許容される塩であり、また、［８］Ａが
置換されていてもよいヘテロ環である［７］記載のベン
ズアミド誘導体または薬理学的に許容される塩であり、
また、［９］Ａが置換されていてもよいピリジル基で
ある［８］記載のベンズアミド誘導体または薬理学的に
許容される塩であり、また、［１０］Ｒ１およびＲ２
が水素原子である［９］記載のベンズアミド誘導体また
は薬理学的に許容される塩であり、また、［１１］Ｒ
３がアミノ基である［１０］記載のベンズアミド誘導体
または薬理学的に許容される塩であり、また、［１２］
［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物のうち、
少なくとも１つを有効成分として含有する制癌剤であ
り、また、［１３］［１］〜［１１］のいずれかに記
載の化合物のうち、少なくとも１つを有効成分として含
有する医薬品である。

【００１４】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本発明でいう炭素数１〜４とは、単位置換基あたりの炭
素数を表す。すなわち、例えばジアルキル置換の場合
は、炭素数２〜８を意味する。

【００１５】式（１）で示される化合物における複素環
とは、窒素原子または酸素原子または硫黄原子を１〜４
個を含む５員環または６員環からなる単環式複素環また
は２環式縮合複素環で、例えば単環式複素環としてはピ
リジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェ
ン、フラン、ピロール、ピラゾール、イソオキサゾー
ル、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チ
アゾール、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、キヌ
クリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、チオモル
ホリンなどを、２環式縮合複素環としてはキノリン、イ
ソキノリン、ナフチリジン、フロピリジン、チエノピリ
ジン、ピロロピリジン、オキサゾロピリジン、イミダゾ
ロピリジン、チアゾロピリジンなどの縮合ピリジン環、
ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール
などを挙げることができる。

【００１６】ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。

【００１７】炭素数１〜４のアルキル基とは、例えばメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、
ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基などを挙げることができる。

【００１８】炭素数１〜４のアルコキシ基とは、例えば
メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロ
ポキシ基、アリルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブト
キシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基な
どを挙げることができる。炭素数１〜４のアミノアルキ
ル基とは、例えばアミノメチル基、１−アミノエチル
基、２−アミノプロピル基などを挙げることができる。

【００１９】炭素数１〜４のアルキルアミノ基とは、例
えばＮ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルア
ミノ基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ基などを挙げる
ことができる。

【００２０】炭素数１〜４のアシル基とは、例えばアセ
チル基、プロパノイル基、ブタノイル基を挙げることが
できる。

【００２１】炭素数１〜４のアシルアミノ基とは、例え
ばアセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、ブタノイ
ルアミノ基などを挙げることができる。

【００２２】炭素数１〜４のアルキルチオ基とは、メチ
ルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基などを挙げる
ことができる。

【００２３】炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基と
は、例えばトリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチ
ル基などを挙げることができる。

【００２４】炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオキ
シ基とは、例えばトリフルオロメトキシ基、ペンタフル
オロエトキシ基などを挙げることができる。

【００２５】炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基と
は、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基などを挙げることができる。

【００２６】置換されていてもよい炭素数１〜４のアル
キル基とは、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ
ｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などやこれに置換
基として、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ
基、シアノ基、フェニル基、複素環からなる群より選ば
れた基を１〜４個有するものを挙げることができる。

【００２７】薬理学的に許容される化合物の塩とは、こ
の分野で常用される塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸など
の無機酸や、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク
酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、トリ
フルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホ
ン酸などの有機酸との塩を挙げることができる。

【００２８】医薬品とは制癌剤の他、自己免疫疾患、皮
膚病、寄生虫感染症などの治療および／または改善薬を
表す。

【００２９】式（１）で表される化合物において不斉炭
素を有する場合は、異なった立体異性形態またはラセミ
形態を含む立体異性形態の混合物の形態で存在すること
ができる。すなわち、本発明はこのように規定した種々
の形態をも包含するが、これらも同様に有効成分化合物
として用いることができる。

【００３０】以下、本発明の式（１）で示される代表的
化合物を表−１［表１−表１０］に例示する。なお、本
発明はこれらの例に限定されるものではない。

【００３１】

【表１】表−１その１

【００３２】

【表２】表−１その２

【００３３】

【表３】表−１その３

【００３４】

【表４】表−１その４

【００３５】

【表５】表−１その５

【００３６】

【表６】表−１その６

【００３７】

【表７】表−１その７

【００３８】

【表８】表−１その８

【００３９】

【表９】表−１その９

【００４０】

【表１０】表−１その１０本発明の化合物は、例えば下記のような方法により製造
することができる。（ａ）式（７）［化１３］

【００４１】

【化１３】［式中、Ａ、Ｘ、ＹおよびＲ１は前記と同義。］で示さ
れる化合物と式（８）［化１４］

【００４２】

【化１４】［式中、Ｒ２は前記と同義。Ｒ５はｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル基などの通常のペプチド形成反応に用いられ
る保護基で保護されたアミノ基またはベンジル基などの
通常のペプチド形成反応に用いられる保護基で保護され
た水酸基を表す。］で示される化合物を縮合反応に付し
て得られる式（９）［化１５］

【００４３】

【化１５】（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は前記と同
義。）で示される化合物の保護基を除去することにより
本発明の化合物を得ることができる。（ｂ）式（７）で示される化合物と式（１０）［化１
６］

【００４４】

【化１６】（式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同義。）で示される化
合物を縮合反応に付すことによっても本発明の化合物を
得ることができる。

【００４５】（ａ）および（ｂ）の縮合反応は、通常の
ペプチドにおけるアミド結合形成反応、例えば活性エス
テルまたは混合酸無水物または酸塩化物の方法によって
実施することができる。例えば、式（７）で示される化
合物と２、４、５−トリクロロフェノール、ペンタクロ
ロフェノールもしくは４−ニトロフェノールなどのフェ
ノール類、またはＮ−ヒドロキシスクシイミド、Ｎ−ヒ
ドキシベンズトリアゾールなどのＮ−ヒドロキシ化合物
を、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に縮合さ
せ、活性エステル体に変換した後、アミン成分［式
（８）で示される化合物または式（１０）で示される化
合物］と縮合させることによって行うことができる。

【００４６】また、カルボン酸成分［式（７）で示され
る化合物］を塩化オキザリル、塩化チオニル、オキシ塩
化リンなどと反応させ、酸塩化物に変換した後、アミン
成分［式（８）で示される化合物または式（１０）で示
される化合物］と縮合させることによって行うことがで
きる。

【００４７】また、カルボン酸成分［式（７）で示され
る化合物］をクロロ炭酸イソブチル、メタンスルホニル
クロライドまたはｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロラ
イドなどと反応させることによって混合酸無水物を得た
後、アミン成分［式（８）で示される化合物または式
（１０）で示される化合物］と縮合させることによって
行うことができる。

【００４８】さらにまた、当該縮合反応は、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダ
ゾール、ジフェニルリン酸アジド、ジエチルリン酸シア
ニド、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾロニウム
クロライドなどのペプチド縮合試薬を単独で用いて行う
こともできる。

【００４９】反応は、通常−２０〜＋５０℃で０．５〜
４８時間行う。用いられる溶媒としては例えば、ベンゼ
ン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル
類、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化
水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの他、メタノー
ル、エタノールなどのアルコール類またはこれらの混合
物が挙げられる。必要により有機塩基例えば、トリエチ
ルアミンまたはピリジンなどを加えて反応する。

【００５０】式（９）で示される化合物の保護基の除去
は、通常のペプチド形成反応に用いられる条件で行われ
る。例えば、式（９）においてＲ５が、ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル基で保護されたアミノ基の場合は、塩酸
またはトリフルオロ酢酸などの酸で処理することにより
脱保護反応を行うことができる。

【００５１】式（１）で示される化合物の塩は、式
（１）で示される化合物を製造する反応で得ることもで
きるが、薬理学的に許容される酸と容易に塩を形成し得
る。その酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
燐酸などの無機酸や、酢酸、酒石酸、フマル酸、マレイ
ン酸、クエン酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸などの有機酸を挙げることができる。
これらの塩もまたフリー体の式（１）の化合物と同様に
本発明の有効成分化合物として用いることができる。

【００５２】式（１）で示される化合物は、反応混合物
から通常の分離手段、例えば抽出法、再結晶法、カラム
クロマトグラフィーなどの方法により単離精製すること
ができる。

【００５３】本発明の新規ベンズアミド誘導体は分化誘
導作用を有しており、悪性腫瘍、自己免疫疾患、皮膚
病、寄生虫感染症などの治療および／または改善剤とし
て有用である。ここで悪性腫瘍とは急性白血病、慢性白
血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、マクログロブリン
血症などの造血器腫瘍の他、大腸癌、脳腫瘍、頭頚部
癌、乳癌、肺癌、食道癌、胃癌、肝癌、胆嚢癌、胆管
癌、膵癌、膵島細胞癌、腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱
癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、卵巣癌、子宮癌、絨毛癌、甲
状腺癌、悪性カルチノイド腫瘍、皮膚癌、悪性黒色腫、
骨肉腫、軟部組織肉腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫
瘍、網膜芽細胞腫などの固形腫瘍が挙げられる。自己免
疫疾患とはリウマチ、腎炎、糖尿病、全身性エリテマト
ーデス、ヒト自己免疫生リンパ球増殖性リンパ節症、免
疫芽細胞性リンパ節症、クローン病、潰瘍性大腸炎など
を示す。皮膚病とは乾せん、アクネ、湿疹、アトピー性
皮膚炎などを示す。寄生虫感染症とは、マラリア感染症
などの寄生虫の感染によって引き起こされる疾患を示
す。なお、本発明の対象疾患はこれらに限定されること
はない。

【００５４】本発明の有効成分化合物は、医薬品として
有用であり、これらは一般的な医療製剤の形態で用いら
れる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
保湿剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるい
は賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なも
のとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、カプセル剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）および坐剤
等が挙げられる。

【００５５】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来よりよく知られている各種のものを
広く使用することができる。その例としては、例えば乳
糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、
結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、
プロピルアルコール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプ
ン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セ
ラック、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の
結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテ
ン末、カルメロースカルシウム、デンプン、乳糖等の崩
壊剤、白糖、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制
剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム
等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デ
ンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケ
イ酸等の吸着剤、タルク、ステアリン酸塩、ポリエチレ
ングリコール等の滑沢剤等を使用することができる。さ
らに錠剤については、必要に応じ通常の剤皮を施した錠
剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶性被包錠、フ
ィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とするこ
とができる。

【００５６】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来この分野で公知のものを広く使用できる。その
例としては、例えば結晶セルロース、乳糖、デンプン、
硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴ
ム末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤、カルメロー
スカルシウム、カンテン等の崩壊剤等が挙げられる。

【００５７】カプセル剤は、常法に従い通常有効成分化
合物を上記で例示した各種の担体と混合して、硬質ゼラ
チンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。

【００５８】注射剤として調製する場合、液剤、乳剤お
よび懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であることが好
ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤と
してこの分野において慣用されているもの、例えば水、
エタノール、マクロゴール、プロピレングリコール、エ
トキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソ
ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類等を使用することができる。この場合
等張性の溶液を調製するのに必要な量の食塩、ブドウ糖
あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有させてもよく、
また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加して
もよい。

【００５９】坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用することができる。その
例としては、例えば半合成グリセライド、カカオ脂、高
級アルコール、高級アルコールのエステル類、ポリエチ
レングリコール等を挙げることができる。

【００６０】さらに必要に応じて着色剤、保存剤、香
料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有
させることもできる。

【００６１】本発明のこれらの医薬製剤中に含有される
べき有効成分化合物の量は、特に限定されずに広範囲か
ら適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約１〜７０重
量％、好ましくは約５〜５０重量％とするのがよい。

【００６２】本発明のこれら医薬製剤の投与方法は特に
制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の
程度およびその他の条件に応じた方法で投与される。例
えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカ
プセル剤の場合には、経口投与され、注射剤の場合は、
単独でまたはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合
して静脈内投与され、さらに必要に応じて単独で筋肉
内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合は直腸
内投与される。

【００６３】本発明のこれら医薬製剤の投与量は、用
法、患者の年齢、性別、疾患の程度およびその他の条件
により適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量とし
ては、体重１ｋｇ当り、一日約0.0001〜100ｍｇ程度と
するのがよい。また投与単位形態の製剤中には有効成分
化合物が約0.001〜1,000ｍｇの範囲で含有されることが
望ましい。

【００６４】本発明の式（１）で表される化合物および
その塩は、薬理学的に効果を示す投与量において毒性を
示さない。

【００６５】

【実施例】以下に本発明を実施例で詳細に説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。なお、表題
の括弧内の番号は詳細な説明に例示した化合物の番号で
ある。

【００６６】実施例１Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［３−（ピリジン−
３−イルオキシ）プロポキシ］ベンズアミド（表−
１：化合物番号１）の合成（１−１）４−ヒドロキシ安息香酸エチル１．０ｇ
（６ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロパノール０．８４ｇ
（６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン１．６ｇ（６
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、アゾジカルボ
ン酸ジエチルエステル１．１ｇ（６ｍｍｏｌ）を加え１
時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルと水で
分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃
縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘ
キサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、４−（３−ブ
ロモプロポキシ）安息香酸エチル１．１ｇ（収率６３
％）を無色油状物として得た。¹ H NMR(270MHz, CDCl₃)δppm: 1.38(3H,t,J=7.3Hz), 2.
29-2.39(2H,m), 3.61(2H,t,J=6.6Hz), 4.17(2H,t,J=5.9
Hz), 4.35(2H,q,J=7.3Hz), 6.92(2H,d,J=8.8Hz),8.00(2
H,d,J=8.8Hz).

【００６７】（１−２）水素化ナトリウム（６０％油
性）７０ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に
懸濁し、−１５℃に冷却した。これに、３−ヒドロキシ
ピリジン１７０ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍ
ｌ）溶液を滴下した。３０分間撹拌後、工程（１−１）
の化合物５００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍ
ｌ）溶液を滴下した。５時間撹拌後、反応溶液に酢酸エ
チルと水を加えた。有機層を生理食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して４−［３−（ピリジ
ン−３−イルオキシ）プロポキシ］安息香酸エチル０．
５ｇ（収率９５％）を白色固体として得た。¹ H NMR(270MHz, CDCl₃)δppm: 1.38(3H,t,J=7.3Hz), 2.
26-2.88(2H,m), 4.19-4.25(4H,m), 4.34(2H,q,J=7.3H
z), 6.94(2H,d,J=9.5Hz), 7.20-7.22(2H,m), 8.00(2H,
d,J=8.8Hz), 8.21-8.23(1H,m), 8.33(1H,br.s).

【００６８】（１−３）工程（１−２）の化合物４６
０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）をメタノール４ｍｌに溶解し
た。これに、水酸化リチウム６７ｍｇ（１．６ｍｍｏ
ｌ）水溶液（２ｍｌ）を加え、５０℃で５時間反応し
た。反応液を濃縮後、希塩酸水溶液で中和（ｐＨ５）し
た。析出した白色固体を濾集し、４−［３−（ピリジン
−３−イルオキシ）プロポキシ］安息香酸３５０ｍｇ
（収率８３％）を得た。¹ H NMR(270MHz, DMSO-d₆)δppm: 2.19-2.24(2H,m), 4.1
9-4.24(4H,m), 7.03(2H,d,J=8.8Hz), 7.29-7.43(2H,m),
7.88(2H,d,J=8.8Hz), 8.16(1H,d,J=4.4Hz), 8.30(1H,
d,J=2.9Hz).

【００６９】（１−４）ｏ−フェニレンジアミン１０
８ｇ（１．０ｍｏｌ）のジオキサン（１０００ｍｌ）溶
液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）を加
え、氷冷下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２１
８ｇ（１．１ｍｏｌ）のジオキサン（５００ｍｌ）溶液
を加えた。室温で６時間攪拌後、一晩放置した。溶媒を
１／２容にまで濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒を留去して得た
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ク
ロロホルム）で精製し、得られた固体をエチルエーテル
で洗浄することによりＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−ｏ−フェニレンジアミン６８．４ｇ（収率３２％）
を白色固体として得た。¹ H NMR(270MHz, CDCl₃)δppm: 1.51(9H,s), 3.75(2H,
s), 6.26(1H,s), 6.77(1H,d,J=8.1Hz), 6.79(1H,dd,J=
7.3,8.1Hz), 7.00(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 7.27(1H,d,J=
8.1Hz).

【００７０】（１−５）工程（１−３）の化合物１７
０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１５
ｍｌ、４−ジメチルアミノピリジン１３ｍｇのアセトニ
トリル（５ｍｌ）溶液にｐ−ニトロベンゼンスルホニル
クロリド１４０ｍｇを加え２０分間撹拌した。これに、
工程（１−４）の化合物１３０ｍｇを加え、１０時間撹
拌した。反応液をクロロホルムにて希釈した後、有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、濃縮し、さらにシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル）で精製し、Ｎ
−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
フェニル］−４−［３−（ピリジン−３−イルオキシ）
プロポキシ］ベンズアミド１６０ｍｇ（収率５５％）を
白色固体として得た。¹ H NMR(270MHz, CDCl₃)δppm: 1.51(9H,s), 2.28-2.37
(2H,m), 4.20-4.26(4H,m), 6.89-6.98(3H,m), 7.11-7.2
4(5H,m), 7.75(1H,dd,J=1.5,8.1Hz), 7.93(2H,d,J=8.8H
z), 8.21-8.24(1H,m), 8.33-8.34(1H,m), 9.05(1H,br.
s).

【００７１】（１−６）工程（１−５）の化合物１３
０ｍｇをジオキサン３ｍｌに溶解し、４℃に冷却した。
これに、４規定塩酸−ジオキサン溶液１ｍｌを加え、３
時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、Ｎ−（２−アミノ
フェニル）−４−［３−（ピリジン−３−イルオキシ）
プロポキシ］ベンズアミド１００ｍｇ（定量的）を白色
固体として得た。 mp. 165-168℃.¹ H NMR(270MHz, DMSO-d₆)δppm: 2.20-2.25(2H,m), 4.0
7-4.25(4H,m), 4.86(2H,s), 6.56-6.62(1H,m), 6.76-6.
79(1H,m), 6.93-7.15(4H,m), 7.30-7.43(2H,m),7.96(2
H,d,J=8.8Hz), 8.16-8.32(2H,m), 9.54(1H,s).

【００７２】実施例２Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−（ピリジン−
３−イルオキシ）エトキシメチル］ベンズアミド（表
−１：化合物番号２）の合成（２−１）水素化ナトリウム（６０％油性）２．２ｇ
のＤＭＦ（６０ｍｌ）懸濁液に３−ヒドロキシピリジン
５ｇ（５２ｍｍｏｌ）を加え、４℃で３０分間撹拌し
た。これにブロモ酢酸エチル５．８ｍｌ（５２ｍｍｏ
ｌ）を加え、６時間撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸エ
チルと水を加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濃縮後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチ
ル）で精製し、（ピリジン−３−イルオキシ）酢酸エチ
ル４．３ｇ（収率４５％）を油状物として得た。¹ H NMR(270MHz, CDCl₃)δppm: 1.30(3H,t,J=7.3Hz), 4.
28(2H,q,J=7.3Hz), 4.67(2H,s), 7.18-7.24(2H,m), 8.2
7-8.35(2H,m).

【００７３】（２−２）水素化リチウムアルミニウム
０．５ｇ（１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）懸濁液
を−７８℃に冷却し、工程（２−１）の化合物１．２ｇ
（６．６ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌後、水を加え
て撹拌した。不溶物を濾過により除いた後、濃縮して２
−（ピリジン−３−イルオキシ）エタノール０．８ｇ
（収率８６％）を得た。¹ H NMR(270MHz, CDCl₃)δppm: 4.00(2H,t,J=4.4Hz), 4.
14(2H,t,J=4.4Hz), 7.22-7.27(2H,m), 8.23(1H,t,J=2.9
Hz), 8.32-8.36(1H,m).

【００７４】（２−３）水素化ナトリウム（６０％油
性）３０ｍｇのＤＭＦ（３ｍｌ）懸濁液を４℃に冷却
後、工程（２−２）の化合物１００ｍｇ（０．７ｍｍｏ
ｌ）を加えた。室温に戻し３０分間撹拌した後、再び４
℃に冷却した。これに４−ブロモメチル安息香酸メチル
を加え、室温にて５時間反応した。反応液を濃縮後、酢
酸エチルと水で分配した。有機層を生理食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。これを、
シリカゲルムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル）
で精製し、４−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）エ
トキシメチル］安息香酸メチル８８ｍｇ（定量的）を得
た。¹ H NMR(270MHz, CDCl₃)δppm: 3.86-3.89(2H,m), 3.92
(3H,s), 4.20-4.24(2H,m), 4.69(2H,s), 7.18-7.26(2H,
m), 7.43(2H,d,J=8.8Hz), 8.03(2H,d,J=8.1Hz), 8.22-
8.25(1H,m), 8.34-8.36(1H,m).

【００７５】（２−４）工程（２−３）の化合物８０
ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をメタノール０．５ｍｌに溶解
し、水酸化リチウム１３ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の水溶
液（０．３ｍｌ）を加えた。６時間撹拌した後、反応液
を濃縮した。濃縮物をジクロロメタン４ｍｌに懸濁し、
オキザリルクロリド０．１ｍｌを加え、２時間撹拌し
た。反応溶液を濃縮後、さらにトルエンを加え２回共沸
した。これにジクロロメタン３ｍｌを加え、さらに実施
例１の工程（１−４）の化合物１００ｍｇ（０．４８ｍ
ｍｏｌ）とピリジン０．４ｍｌのジクロロメタン（２ｍ
ｌ）溶液を加え、１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル
と水を加え分配した。有機層を生理食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル）にて精製を
行い、Ｎ−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノフェニル］−４−［２−（ピリジン−３−イ
ルオキシ）エトキシメチル］ベンズアミド１２２ｍｇ
（収率９７％）を淡黄色固体として得た。¹ H NMR(270MHz, CDCl₃)δppm: 1.51(9H,s), 3.86-3.90
(2H,m), 4.21-4.24(2H,m), 4.70(2H,s), 6.88(1H,m),
7.13-7.26(6H,m), 7.46(2H,d,J=7.9Hz), 7.79-7.82(1H,
m), 7.95(2H,d,J=8.2Hz), 8.22-8.24(1H,m), 8.34(1H,
m), 9.18(1H,br.s).

【００７６】（２−５）工程（２−４）の化合物１１
０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍ
ｌ）溶液を４℃に冷却後、１０％トリフルオロ酢酸−ジ
クロロメタン溶液１ｍｌを加え、４時間撹拌した。反応
溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加
え、分配した。有機層を生理食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮して、Ｎ−（２−アミノフェ
ニル）−４−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）エト
キシメチル］ベンズアミド８８ｍｇ（定量的）を淡黄色
固体として得た。 mp. 112-114℃.¹ H NMR(270MHz, CDCl₃)δppm: 3.96-3.90(2H,m), 4.21-
4.24(2H,m), 4.70(2H,s), 6.78-6.87(2H,m), 7.21-7.36
(4H,m), 7.47(2H,d,J=8.6Hz), 7.89(2H,d,J=8.2Hz), 7.
95(1H,br.s), 8.21-8.24(1H,m), 8.31-8.33(1H,m).

【００７７】実施例３Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［２−（ピリジン
−３−イルオキシ）−エチルアミノ］メチル｝ベンズア
ミド（表−１：化合物番号３）の合成（３−１）実施例２の工程（２−１）の化合物０．５
９ｇ（３．３ｍｍｏｌ）と４−アミノメチル安息香酸メ
チル０．６０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のキシレン（６ｍ
ｌ）懸濁液に、ＤＢＵ０．９８ｍｌ（６．６ｍｍｏｌ）
を加え８０℃で３時間加熱撹拌した。これに酢酸エチル
５０ｍｌを加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０
ｍｌを加え洗浄した後に、飽和食塩水１０ｍｌで洗浄
し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。こ
れにメタノール及びジイソプロピルエーテルを加え、析
出した固体を濾取、乾燥することにより４−｛［２−
（ピリジン−３−イルオキシ）アセチルアミノ］メチ
ル｝安息香酸メチルを０．６５ｇ（収率７２％）得た。¹ H NMR(270MHz, CDCl₃)δppm: 3.91(3H,s), 4.61(2H,
s), 4.62(2H,d,J=5.1Hz),7.00(1H,s), 7.17-7.30(2H,
m), 7.35(2H,d,J=8.8Hz), 8.01(2H,d,J=8.1Hz), 8.31(1
H,dd,J=1.5,4.4Hz), 8.35(1H,d,J=2.9Hz).

【００７８】（３−２）工程（３−１）の化合物０．
６ｇ（２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液にボラン−ジメチルス
ルフィド錯体０．４４ｍｌ（４．８ｍｍｏｌ）を加え、
４時間加熱還流した。反応液に濃塩酸１０滴を加え、４
０℃で３時間撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルと
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分配した。有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製
し、４−｛［２−（ピリジン−３−イルオキシ）エチル
アミノ］メチル｝安息香酸メチル０．３７ｇ（収率６４
％）を無色油状物として得た。¹ H NMR(270MHz, CDCl₃)δppm: 3.04(2H,t,J=4.9Hz), 3.
91(3H,s), 3.94(2H,s),4.13(2H,t,J=5.3Hz), 7.16-7.24
(2H,m), 7.43(2H,d,J=8.6Hz), 8.01(2H,d,J=8.2Hz), 8.
21-8.23(1H,m), 8.31-8.32(1H,m).

【００７９】（３−３）工程（３−２）の化合物０．
３６ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）
−水（５ｍｌ）溶液に、３規定水酸化ナトリウム水溶液
０．５ｍｌを加えた。氷冷下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ
カーボネート３３０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を加えた。
室温に戻し２時間撹拌した後、反応液に酢酸エチルと生
理食塩水を加え、分配した。有機層を生理食塩水で洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル）
で精製し、４−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２
−（ピリジン−３−イルオキシ）エチルアミノ］メチ
ル｝安息香酸メチル０．４５ｇ（収率９３％）を得た。¹ H NMR(270MHz, CDCl₃)δppm: 1.41(major9H,s), 1.51
(minor9H,s), 3.57(minor2H,br.s), 3.67(major2H,br.
s), 3.92(3H,s),4.08(minor2H,br.s), 4.17(major2H,b
r.s), 4.61(2H,s), 7.14-7.23(2H,m), 7.31(2H,br.s),
7.98-8.01(2H,m), 8.21-8.26(2H,m). 回転異性体の混
合物。

【００８０】（３−４）工程（３−３）の化合物０．
４５ｇ（１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）溶液
に水酸化リチウム５０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の水溶液
（２ｍｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。室温まで
冷却後、希塩酸で中和（ｐＨ４）した。反応液を濃縮
後、酢酸エチルと飽和食塩水を加え分配した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をアセト
ニトリル１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．３３
ｍｌ、４−ジメチルアミノピリジン２６ｍｇを加えた。
さらにｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド０．２６
ｇを加え３０分撹拌した。これに、実施例１の工程（１
−４）の化合物０．２５ｇ（１．２ｍｍｏｌ）を加え３
時間撹拌した。反応液を濃縮した後、酢酸エチルと飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分配した。有機層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃
縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢
酸エチル）で精製を行い、Ｎ−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−４−｛ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−［２−（ピリジン−３−イル
オキシ）エチルアミノ］メチル｝ベンズアミド０．３４
ｇ（収率５６％）を白色固体として得た。¹ H NMR(270MHz, CDCl₃)δppm: 1.50(18H,s), 3.57(mino
r2H,br.s), 3.67(major2H,br.s), 4.07-4.23(2H,m), 4.
62(2H,s), 7.12-7.32(8H,m), 7.79(1H,m), 7.90(2H,d,J
=8.2Hz), 8.20-8.22(2H,m), 9.18(1H,br.s). 回転異性
体の混合物。

【００８１】（３−５）工程（３−４）の化合物０．
３３ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）溶
液に４規定塩酸−ジオキサン２ｍｌを加え２時間撹拌し
た。反応溶液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してＮ−（アミノフェ
ニル）−４−｛［２−（ピリジン−３−イルオキシ）エ
チルアミノ］メチル｝ベンズアミド０．２１ｇ（定量
的）を得た。 mp. (amorphous).¹ H NMR(270MHz, CDCl₃)δppm: 3.04(2H,t,J=4.9Hz), 3.
95(2H,s), 4.13(2H,t,J=4.6Hz), 6.81-6.86(2H,m), 7.0
6-7.11(1H,m), 7.19-7.33(3H,m), 7.46(2H,d,J=8.2Hz),
7.86(2H,d,J=7.9Hz), 8.20-8.22(1H,m), 8.28-8.29(1
H,m). 実施例３と同様の方法により、実施例４から実施例８の
化合物を合成した。以下に、化合物の融点（mp.）、¹H
NMRの測定値を示す。

【００８２】実施例４Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（３−ピリジン−
３−イル−プロピルアミノ）メチル］ベンズアミド塩
酸塩（表−１：化合物番号４の塩酸塩） mp. 192℃(dec.).¹ H NMR(270MHz, DMSO-d₆)δppm: 2.13(2H,t,J=7.3Hz),
2.95-2.98(4H,m), 4.23(2H,s), 7.30-7.42(2H,m), 7.49
-7.52(1H,m), 7.61-7.64(1H,m), 7.78(2H,d,J=8.1Hz),
8.01-8.06(1H,m), 8.18(2H,d,J=8.1Hz), 8.51-8.54(1H,
m), 8.80-8.91(2H,m), 9.79(2H,br.s), 10.63(1H,s).

【００８３】実施例５Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［（ピリジン−３
−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド塩酸塩
（表−１：化合物番号５の塩酸塩） mp. (amorphous).¹ H NMR(270MHz, DMSO-d₆)δppm: 4.32(2H,s), 4.38(2H,
s), 7.30-7.90(7H,m), 8.15(2H,d,J=8.0Hz), 8.50(2H,
d,J=8.1Hz), 8.82(1H,d,J=1.5Hz), 8.99(1H,s), 10.16
(2H,br.s), 10.56(1H,s).

【００８４】実施例６Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［（ピリジン−２
−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド塩酸塩
（表−１：化合物番号６の塩酸塩） mp. (amorphous).¹ H NMR(270MHz, DMSO-d₆)δppm: 4.33(4H,s), 7.32-7.4
5(2H,m), 7.45-7.50(2H,m), 7.60(2H,d,J=7.3Hz), 7.73
(2H,d,J=8.1Hz), 7.93(1H,ddd,J=1.5,7.3,6.6Hz), 8.19
(2H,d,J=8.1Hz), 9.90(2H,br.s), 10.64(1H,br.s).

【００８５】実施例７Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（メチル−ピリジ
ン−３−イルメチルアミノ）メチル］ベンズアミド塩
酸塩（表−１：化合物番号７の塩酸塩） mp. (amorphous).¹ H NMR(270MHz, DMSO-d₆)δppm: 2.60(3H,s), 4.40-4.8
0(4H,m), 7.36(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 7.44(1H,dd,J=6.
6,7.3Hz), 7.63(1H,d,J=6.6Hz), 7.84(2H,d,J=8.1Hz),
7.54(1H,d,J=7.3Hz), 7.98(1H,dd,J=5.1,7.3Hz), 8.22
(2H,d,J=8.1Hz), 8.72(1H,d,J=8.1Hz), 8.93(1H,d,J=5.
1Hz), 9.14(1H,s), 10.7(1H,s).

【００８６】実施例８Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（ビス−ピリジン
−３−イルメチルアミノ）メチル］ベンズアミド塩酸
塩（表−１：化合物番号８の塩酸塩） mp. (amorphous).¹ H NMR(270MHz, DMSO-d₆)δppm: 4.06(2H,br.s), 4.31
(4H,br.s), 7.30-7.40(2H,m), 7.50-7.65(3H,m), 7.70-
7.80(2H,m), 7.85-7.95(2H,m), 8.05(2H,d,J=5.1Hz),
8.20-8.35(2H,m), 8.78(2H,d,J=5.1Hz), 10.53(1H,br.
s).

【００８７】薬理試験例１Ａ２７８０細胞に対する分化誘導作用試験アルカリフォスファターゼ（ＡＬＰ）活性の上昇は、ヒ
ト大腸癌細胞の分化の指標として知られており、例えば
酪酸ナトリウムがＡＬＰ活性を上昇させることが知られ
ている［Ｙｏｕｎｇら；ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．、４
５、２９７６（１９８５）、Ｍｏｒｉｔａら；Ｃａｎｃ
ｅｒＲｅｓ．、４２、４５４０（１９８２）］。そこ
でＡＬＰ活性を指標に分化誘導作用の評価を行った。（実験方法）９６穴プレートに15,000ヶ／ｗｅｌｌと
なるように、Ａ２７８０細胞を０．１ｍｌずつまき、翌
日培地にて段階希釈した被験薬の溶液を０．１ｍｌずつ
添加した。３日間培養後、プレート上の細胞をＴＢＳ緩
衝液（２０ｍＭＴｒｉｓ，１３７ｍＭＮａＣｌ、ｐＨ
７．６）で２回洗浄した。ついで、０．６ｍｇ／ｍｌの
濃度のｐ−ニトロフェニルホスフェイト（９．６％ジ
エタノールアミン、０．５ｍＭＭｇＣｌ₂（ｐＨ９．
６））溶液を０．０５ｍｌずつ添加し、室温で３０分イ
ンキュベートした。３規定水酸化ナトリウム水溶液０．
０５ｍｌで反応を停止した後、４０５ｎｍの吸光度を測
定し、ＡＬＰ活性の上昇を惹起する薬物の最小濃度（AL
Pmin）を求めた。（実験結果）実験結果を、表−２［表１１］に示し
た。

【００８８】

【表１１】表−２：Ａ２７８０細胞に対する分化誘導作
用 ─────────────────────── 供試化合物 ALPmin（μM) ─────────────────────── 実施例１の化合物 0.03 実施例２の化合物 1 実施例３の化合物 0.3 実施例４の化合物 10 実施例５の化合物 10 実施例６の化合物 10 実施例７の化合物 3 実施例８の化合物 1 ───────────────────────

【００８９】

【発明の効果】本発明の新規ベンズアミド誘導体は分化
誘導作用を有し、悪性腫瘍、自己免疫疾患、皮膚病、寄
生虫感染症の治療および／または改善薬などの医薬品と
して有用である。特に制癌剤として効果が高く、造血器
腫瘍、固形癌に有効である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 237/08 Ｃ０７Ｄ 237/08 241/12 241/12 307/12 307/12 307/42 307/42 401/12 ２１３ 401/12 ２１３ (72)発明者齋藤明子千葉県茂原市東郷1900番地の１三井製薬工業株式会社内 (72)発明者山下俊千葉県茂原市東郷1900番地の１三井製薬工業株式会社内 (72)発明者鞠子幸泰千葉県茂原市東郷1900番地の１三井製薬工業株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（１）［化１］【化１】［式中、Ａは置換されていてもよいフェニル基または複
素環（置換基として、ハロゲン原子、水酸基、アミノ
基、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、
炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアミノア
ルキル基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭素数１
〜４のアシル基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、炭素
数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のパーフルオ
ロアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオ
キシ基、カルボキシル基、炭素数１〜４のアルコキシカ
ルボニル基、フェニル基、複素環からなる群より選ばれ
た基を１〜４個有する）を表し、Ｘは直接結合または式
（２）［化２］【化２】｛式中、ｅは０〜４の整数を表し、Ｒ４は水素原子また
は置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表
し、Ｑは式（３）［化３］【化３】（式中、Ｒ４は前記と同義。）で示される構造のいずれ
かを表す。｝で示される構造のいずれかを表し、Ｙは式
（４）［化４］【化４】（式中、ｍは１〜４の整数を表し、Ｑは前記と同義であ
り、ｎは０〜４の整数を表す。）で示される構造を表
し、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、ハ
ロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキ
ル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のア
ミノアルキル基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭
素数１〜４のアシル基、炭素数１〜４のアシルアミノ
基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のパ
ーフルオロアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロア
ルキルオキシ基、カルボキシル基または炭素数１〜４の
アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ３は、アミノ基また
は水酸基を表す。］で表されるベンズアミド誘導体また
は薬理学的に許容される塩。
【請求項２】Ｘが式（５）［化５］【化５】（式中、ｅおよびＱは前記と同義。）で示される構造の
いずれかである請求項１記載のベンズアミド誘導体また
は薬理学的に許容される塩。
【請求項３】Ａが置換されていてもよいヘテロ環であ
る請求項２記載のベンズアミド誘導体または薬理学的に
許容される塩。
【請求項４】Ａが置換されていてもよいピリジル基で
ある請求項３記載のベンズアミド誘導体または薬理学的
に許容される塩。
【請求項５】Ｒ１およびＲ２が水素原子である請求項
４記載のベンズアミド誘導体または薬理学的に許容され
る塩。
【請求項６】Ｒ３がアミノ基である請求項５記載のベ
ンズアミド誘導体または薬理学的に許容される塩。
【請求項７】Ｘが式（６）［化６］【化６】（式中、ｅおよびＲ４は前記と同義。）で示される構造
のいずれかである請求項１記載のベンズアミド誘導体ま
たは薬理学的に許容される塩。
【請求項８】Ａが置換されていてもよいヘテロ環であ
る請求項７記載のベンズアミド誘導体または薬理学的に
許容される塩。
【請求項９】Ａが置換されていてもよいピリジル基で
ある請求項８記載のベンズアミド誘導体または薬理学的
に許容される塩。
【請求項１０】Ｒ１およびＲ２が水素原子である請求
項９記載のベンズアミド誘導体または薬理学的に許容さ
れる塩。
【請求項１１】Ｒ３がアミノ基である請求項１０記載
のベンズアミド誘導体または薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】請求項１〜１１のいずれかに記載の化
合物のうち、少なくとも１つを有効成分として含有する
制癌剤。
【請求項１３】請求項１〜１１のいずれかに記載の化
合物のうち、少なくとも１つを有効成分として含有する
医薬品。