JP2004508422A - ケモカインレセプタ結合複素環式化合物 - Google Patents

Abstract

ケモカインレセプタを標的化するのに有用な新規化合物が開示されている。これらの化合物は、複雑な第三級アミンである。本発明は、ケモカインレセプタを結合しそこへの天然リガンドの結合を妨害する新規化合物を提供する。本発明の化合物は、ＨＩＶ感染からの標的細胞に対する保護効果を示す試薬として、有用である。本発明の他の実施態様は、ケモカインレセプタのアンタゴニストまたはアゴニストとして作用する化合物だけでなく、これらの化合物がケモカインのそれらのレセプタへの結合を阻害する性能に関連した他の生体活性である。

Description

【０００１】
（技術分野）
本発明は、一般に、新規な化合物、薬学的組成物およびそれらの使用に関する。さらに具体的には、本発明は、新規な複素環式化合物に関し、これらは、ケモカインレセプタ（ＣＸＣＲ４およびＣＣＲ５を含めて）に結合して、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による標的細胞の感染に対して保護効果を示す。
【０００２】
（発明の背景）
およそ４０種のヒトケモカインが記述されており、これらは、少なくとも部分的には、錯体を変調することにより、そして刺激剤に応答したリンパ球の運動および白血球の血管外遊出および組織浸潤に重要な生体活性のセットを重ね合わせることにより、機能する（例えば、Ｐ．Ｐｏｎａｔｈ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，７：１〜１８，１９９８；Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ，Ｍ．Ｎａｔｕｒｅ　３９２，５６５〜５６８（１９９８）；Ｌｏｃａｔｉら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．５０，４２５−４０（１９９９）を参照）。これらの走化性サイトカイン（すなわち、ケモカイン）は、およそ８〜１０ｋＤａのサイズの１つのファミリーののタンパク質を構成する。ケモカインは、共通の構造モチーフ（これは、第三級構造を維持する際に関与している４個の保存システインからなる）を共有するように思われる。以下の２つの主要なケモカインのサブファミリーが存在している：「ＣＣ」またはβ−ケモカインおよび「ＣＸＣ」またはα−ケモカイン。これらのケモカインのレセプタは、レセプタの天然リガンドを構成するケモカインに基づいて、分類されている。これらのβ−ケモカインのレセプタは、「ＣＣＲ」と命名されている；これに対して、これらのα−ケモカインのレセプタは、「ＣＸＣＲ」と命名されている。
【０００３】
ケモカインは、炎症の開始および維持において、主要な媒介物と考えられている（Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ　ｉｎ　Ｄｉｓｅａｓｅ、Ｈｕｍａｎａ　Ｐｒｅｓｓにより出版（１９９９），Ｃ．Ｈｅｒｂｅｒｔ著；Ｍｕｒｄｏｃｈら、Ｂｌｏｏｄ　９５，３０３２〜３０４３（２０００）を参照）。さらに具体的には、ケモカインは、内皮細胞機能（これには、傷害後の血管形成および再内皮形成（ｒｅ−ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ）中での増殖、移動および分化が挙げられる）の調節において、重要な役割を果たすことが発見されている（Ｇｕｐｔａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，７：４２８２〜４２８７（１９９８）；Ｖｏｌｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２４２，４６〜５３（１９９８））。２種の特異的なケモカインは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の病因に関係している。
【０００４】
大ていの場合には、ＨＩＶは、最初は、ｇｐ１２０エンベロープタンパク質を介して、標的細胞のＣＤ４レセプタに結合する。ｇｐ１２０では、立体配座変化が起こると思われ、その結果、これは、それに引き続いて、ケモカインレセプタ（例えば、ＣＣＲ５）に結合する（Ｗｙａｔｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８０：１８８４〜１８８８（１９９８）；Ｒｉｚｚｕｔｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８０：１９４９〜１９５３（１９９８）；Ｂｅｒｇｅｒら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７：６５７〜７００（１９９９））。この感染において引き続いて生じるＨＩＶ−１単離体は、このＣＸＣＲ４ケモカインレセプタに結合する。
【０００５】
ＨＩＶがＣＤ４に最初に結合することに続いて、ウイルス−細胞融合が生じ、これは、ＨＩＶ−１のマクロファージ向性（Ｍ−向性）およびＴ細胞向性（Ｔ−向性）単離体用の融合共同因子として役立つ異なるメンバーと共に、ケモカインレセプタファミリーのメンバーにより、媒介される（Ｃａｒｏｌｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７６：２７３〜２７６　１９９７；Ｆｅｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ　２７２，８７２〜８７７（１９９６）；Ｂｌｅｕｌら、Ｎａｔｕｒｅ　３８２，８２９〜８３３（１９９６）；Ｏｂｅｒｌｉｎら、Ｎａｔｕｒｅ　３８２，８３３〜８３５（１９９６）；Ｃｏｃｃｈｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ　２７０，１８１１〜１８１５（１９９５）；Ｄｒａｇｉｃら、Ｎａｔｕｒｅ　３８１，６６７〜６７３（１９９６）；Ｄｅｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ　３８１，６６１〜６６６（１９９６）；Ａｌｋｈａｔｉｂら、Ｓｃｉｅｎｃｅ　２７２，１９５５〜１９５８，１９９６）。患者での感染過程にて、大部分のＨＩＶ粒子は、Ｍ−向性から、より攻撃的なＴ−向性ウイルス表現型へとシフトすると思われる（Ｂｌａａｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９７，１２６９〜１２７４（２０００）；Ｍｉｅｄｅｍａら、Ｉｍｍｕｎｅ．Ｒｅｖ．，１４０：３５（１９９４）；Ｓｉｍｍｏｎｄｓら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７０，８３５５〜８３６０（１９９６）；Ｔｅｒｓｍｅｔｔｅら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６２，２０２６〜２０３２，１９８８）；Ｃｏｎｎｏｒ，Ｒ．Ｉ．，Ｈｏ，Ｄ．Ｄ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６８，４４００〜４４０８（１９９４）；Ｓｃｈｕｉｔｅｍａｋｅｒら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６６，１３５４〜１３６０（１９９２））。このＭ−向性ウイルス表現型は、そのウイルスがＣＣＲ−５レセプタとの結合に続いてその細胞に入る性能と相関しているのに対して、このＴ−向性ウイルス表現型は、ＣＸＣＲ−４レセプタとの結合および膜融合に続いてウイルスがその細胞に入ることに相関している。臨床的な観察により、ＣＣＲ−５において遺伝子突然変異がある患者は、ＨＩＶ感染に対して抵抗性があるかまたはそれを受けにくいように思われることが示唆されている（Ｌｉｕら、Ｃｅｌｌ　８６，３６７〜３７７（１９９６）；Ｓａｍｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ　３８２，７２２〜７２５（１９９６）；Ｍｉｃｈａｅｌら、Ｎａｔｕｒｅ　Ｍｅｄ．３，３３８〜３４０（１９９７）；Ｍｉｃｈａｅｌら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７２，６０４０〜６０４７（１９９８）；Ｏｂｒｉｅｎら、Ｌａｎｃｅｔ　３４９，１２１９（１９９７）；Ｚｈａｎｇら、ＡＩＤＳ　Ｒｅｓ．Ｈｕｍ．Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ　１３，１３５７〜１３６６（１９９７）；Ｒａｎａら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７１，３２１９〜３２２７（１９９７）；Ｔｈｅｏｄｏｒｏｕら、Ｌａｎｃｅｔ　３４９，１２１９−１２２０（１９９７））。多数のケモカインレセプタがＨＩＶを媒介して細胞内に入ることが報告されているにもかかわらず、ＣＣＲ５およびＣＸＣＲ４は、広範囲の主要臨床ＨＩＶ−１株により使用される唯一の生理学的に関連したコレセプタであると思われる（Ｚｈａｎｇら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７２，９３０７〜９３１２（１９９８）；Ｚｈａｎｇら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７３，３４４３〜３４４８（１９９９）；Ｓｉｍｍｏｎｄｓら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７２，８４５３〜８４５７（１９８８））。ＣＸＣＲ４を使用するＴ−向性ウイルスの融合および侵入は、天然ＣＸＣ−ケモカイン間質細胞誘導因子−１により阻止されるのに対して、ＣＣＲ５を使用するＴ−向性ウイルスの融合および侵入は、天然ＣＣ−ケモカイン、すなわち、Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｏｎ　Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　Ｎｏｒｍａｌ　Ｔ−ｃｅｌｌ　Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ　ａｎｄ　Ｓｅｃｒｅｔｅｄ（ＲＡＮＴＥＳ）およびＭａｃｒｏｐｈａｇｅ　Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙタンパク質（ＭＩＰ−１αおよびβ）により阻止される。
【０００６】
ＨＩＶの侵入に対する補助因子として働くことに加えて、ウイルス関連ｇｐ１２０とＣＸＣＲ４との間の直接的な相互作用は、最近では、神経細胞アポトーシスの誘導によるＣＤ８^＋Ｔ−細胞アポトーシスおよびＡＩＤＳ関連痴呆の潜在的な原因として、示唆されている。
【０００７】
【数１】

しかしながら、ケモカインレセプタがそれらの天然リガンドと結合することは、ＨＩＶの媒介物としてのみよりも進化した中心的な役割を果たすと思われる。天然リガンドであるプレ−Ｂ−細胞成長刺激因子／間質細胞誘導因子（ＰＢＳＦ／ＳＤＦ−１）をＣＸＣＲ４ケモカインレセプタに結合すると、重要な情報伝達機構が得られる：ＣＸＣＲ４またはＳＤＦ−１ノックアウトマウスは、小脳、心臓および消化管の異常を示し、子宮内で死ぬ（Ｚｏｕら、Ｎａｔｕｒｅ，３９３：５９１〜５９４（１９９８）；Ｔａｃｈｉｂａｎａら、Ｎａｔｕｒｅ，３９３：５９１〜５９４（１９９８）；Ｎａｇａｓａｗａら、Ｎａｔｕｒｅ　３８２，６３５〜６３８（１９９６））。ＣＸＣＲ４欠乏マウスもまた、造血欠陥を示す（Ｎａｇａｓａｗａら、Ｎａｔｕｒｅ　３８２，６３５〜６３８（１９９６））；白血球および造血前駆体を発現するＣＸＣＲ４のＳＤＦ−１への移動は、Ｂ−細胞系統を維持し骨髄内でＣＤ３４^＋前駆細胞を局在化するのに重要であると思われる（Ｂｌｅｕｌら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８７，７５３〜７６２（１９９８）；Ｖｉａｒｄｏｔら、Ａｎｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．７７，１９５〜１９７（１９９８）；Ａｕｉｔｉら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８５，１１１〜１２０（１９９７）；Ｐｅｌｅｄら、Ｓｃｉｅｎｃｅ　２８３，８４５〜８４８（１９９９）；Ｑｉｎｇら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ　１０，４６３〜４７１（１９９９）；Ｌａｔａｉｌｌａｄｅら、Ｂｌｏｏｄ　９５，７５６〜７６８（１９９９）；Ｉｓｈｉｉら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３，３６１２〜３６２０（１９９９）；Ｍａｅｋａｗａら、Ｉｎｔｅｒｎａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　３９，９０〜１００（２０００）；Ｆｅｄｙｋら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ　Ｂｉｏｌ．６６，６６７〜６７３（１９９９）；Ｐｅｌｅｄら、Ｂｌｏｏｄ　９５，３２８９〜３２９６（２０００））。
【０００８】
ＣＸＣＲ４に結合する際にＳＤＦ−１により得られるシグナルもまた、腫瘍細胞の増殖および腫瘍細胞に関連した血管形成の調節において、重要な役割を果たし得る（「Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ　ａｎｄ　Ｃａｎｃｅｒ」、Ｈｕｍａｎａ　Ｐｒｅｓｓにより出版（１９９９）；Ｂ．Ｊ．Ｒｏｌｌｉｎｓ著；Ａｒｅｎｂｕｒｇら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ　Ｂｉｏｌ．６２，５５４〜５６２（１９９７）；Ｍｏｏｒｅら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｍｅｄ．４６，１１３〜１２０（１９９８）；Ｍｏｏｒｅら、Ｔｒｅｎｄｓ　ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｍｅｄ．８，５１〜５８（１９９８）；Ｓｅｇｈａｌら、Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌ．６９，９９〜１０４（１９９８）を参照）；公知の血管形成成長因子ＶＥＧ−ＦおよびｂＦＧＦは、内皮細胞におけるＣＸＣＲ４のレベルを上方制御し、そしてＳＤＦ−１は、インビボでの新血管形成を誘発できる（Ｓａｌｃｅｄｏら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５４，１１２５〜１１３５（１９９９））；Ｌｅｕｋｅｍｉａ　ｃｅｌｌｓ　ｔｈａｔ　ｅｘｐｒｅｓｓ　ＣＸＣＲ４　ｍｉｇｒａｔｅ　ａｎｄ　ａｄｈｅｒｅ　ｔｏ　ｌｙｍｐｈ　ｎｏｄｅｓ　ａｎｄ　ｂｏｎｅ　ｍａｒｒｏｗ　ｓｔｒｏｍａｌ　ｃｅｌｌｓ　ｔｈａｔ　ｅｘｐｒｅｓｓ　ＳＤＦ−１（Ｂｕｒｇｅｒら、Ｂｌｏｏｄ　９４，３６５８〜３６６７（１９９９）；Ａｒａｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．６４，３２３〜３３２（２０００）；Ｂｒａｄｓｔｏｃｋら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ　１４，８８２〜８８８（２０００））。
【０００９】
ＳＤＦ−１のＣＸＣＲ４への結合はまた、アテローム性動脈硬化症（Ａｂｉ−Ｙｏｕｎｅｓら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．８６，１３１〜１３８（２０００））、腎臓同種移植片の拒絶（Ｅｉｔｎｅｒら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　６６，１５５１〜１５５７（１９９８））、喘息およびアレルギー性気道炎症（Ｙｓｓｅｌら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ａｌｌｅｒｇｙ　２８，１０４〜１０９（１９９８）；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４，５９３５〜５９４３（２０００）；Ｇｏｎｚａｌｏら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６５，４９９〜５０８（２０００））、アルツハイマー病（Ｘｉａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｖｉｒｏｌｏｇｙ　５，３２〜４１（１９９９））および関節炎（Ｎａｎｋｉら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４，５０１０〜５０１４（２０００））
の病因と関係づけられている。
【００１０】
ケモカインとそれらのレセプタとの間の関係をさらに理解しようと試みて、モノクローナル抗体または小分子を使用することによって、ＣＸＣＲ４ケモカインレセプタに対するＨＩＶの融合、侵入、および複製をブロックする最近の実験が行われたが、これは、有用な治療方策を示唆していると思われる（Ｓｃｈｏｌｓら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８６：１３８３〜１３８８（１９９７）；Ｓｃｈｏｌｓら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　３５：１４７〜１５６（１９９７）；Ｂｒｉｄｇｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２，３９７１〜３９８１（１９９９）；Ｂｒｉｄｇｅｒら、「Ｂｉｃｙｃｌａｍ　Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ａｓ　ＨＩＶ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」ｉｎ　Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ　Ｖｏｌｕｍｅ　３，ｌ６１〜２２９ページ；ＪＡＩ　ｐｒｅｓｓにより出版（１９９９）；Ｅ．Ｄｅ　Ｃｌｅｒｃｑ著）。小分子（例えば、バイサイクラム（ｂｉｃｙｃｌａｍｓ））は、ＣＸＣＲ−４結合に結合し、そしてＣＣＲ−５に特異的に結合しない（Ｄｏｎｚｅｌｌａら、Ｎａｔｕｒｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，４：７２〜７７（１９９８））。これらの実験により、インビトロでの標的細胞へのＨＩＶの侵入および膜融合を妨害することが立証された。さらに最近では、バイサイクラムはまた、猫免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）（これは、侵入にＣＸＣＲ４を使用する）の融合および複製を阻止することを明らかとなった（Ｅｇｂｅｒｉｎｋら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７３，６３４６〜６３５２（１９９９））。
【００１１】
追加実験により、このバイサイクラムは、用量に依存して、１２５１−標識ＳＤＦ−１のＣＸＣＲ４への結合およびＳＤＦ−１に応答したシグナル伝達（これは、細胞内カルシウムの増加により示される）を阻止することが明らかとなった。それゆえ、このバイサイクラムはまた、間質誘導因子またはＳＤＦ−１α（ＣＸＣＲ４に対する天然ケモカイン）の結合により生じるシグナル伝達に対するアンタゴニストとして、機能した。バイサイクラムはまた、非ＨＩＶ感染細胞において、ＨＩＶ　ｇｐ１２０（エンベロープ）誘発アポトーシスを阻害した（Ｂｌａｎｃｏら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４４，５１〜５６（２０００））。
【００１２】
米国特許第５，５８３，１３１号；第５，６９８，５４６号；第５，８１７，８０７号；第５，０２１，４０９号；および第６，００１，８２６号（これらの内容は、本明細書中で参考として援用されている）は、インビトロ試験においてＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２に対して活性である環状化合物を開示している。引き続いて、これらの化合物は、免疫系の特定細胞の表面で発現されるケモカインレセプタＣＸＣＲ４に結合することにより、抗ＨＩＶ活性を示すことが発見され、同時係属中の米国特許出願第０９／１１１，８９５号および米国特許出願第６０／１７２，１５３号でさらに開示された。この競合結合は、それにより、これらの標的細胞を、ＨＩＶ（これは、侵入のために、ＣＸＣＲ４レセプタを利用する）による感染から保護する。それに加えて、これらの化合物は、ＣＸＣＲ４に対する天然リガンドであるケモカイン間質細胞誘発因子１α（ＳＤＦ−１）の結合効果、信号効果および走化効果を拮抗する。本発明者は、さらに、これらの新規化合物が、インビトロでＣＣＲ５レセプタに結合することにより、標的細胞のＨＩＶ感染に対する保護効果を示すことを開示した。
【００１３】
さらに、本発明者は、米国特許出願第０９／４９５，２９８号において、上記特許で記述された環状ポリアミン抗菌剤が、白血球の産生を高めるだけでなく抗菌特性を示す効果を有することを開示した。それゆえ、これらの試薬は、化学療法の副作用を抑制し、骨髄移植の成立率を高め、創傷治癒および火傷治療を向上するだけでなく、白血病における細菌感染と闘うのに有用である。
【００１４】
さらに最近では、本発明者は、米国特許出願第０９／５３５，３１４号において、その免疫系の特定細胞の表面で発現するケモカインレセプタＣＸＣＲ４およびＣＣＲ５に結合することにより抗ＨＩＶ活性を示す一連の複素環式化合物を開示した。この競合結合は、それにより、それらの標的細胞を、ＨＩＶ（これは、侵入のために、ＣＸＣＲ４またはＣＣＲ５レセプタを利用する）による感染から保護する。それに加えて、これらの化合物は、ＣＸＣＲ４に対する天然リガンドであるケモカイン間質細胞誘発因子１α（ＳＤＦ−１）および／またはＣＣＲ５に対する天然リガンドであるケモカインＲＡＮＴＥＳの結合効果、シグナル伝達効果および走化効果を拮抗する。
【００１５】
本明細書中において、本発明者は、先に開示した大環化合物に類似の様式でケモカインレセプタＣＸＣＲ４またはＣＣＲ５に結合することにより標的細胞のＨＩＶ感染に対する保護効果を示す新規化合物を開示している。それに加えて、これらの化合物は、ＣＸＣＲ４に対する天然リガンドであるケモカイン間質細胞誘発因子１α（ＳＤＦ−１）および／またはＣＣＲ５に対する天然リガンドであるケモカインＲＡＮＴＥＳの結合効果、シグナル伝達効果および走化効果を拮抗する。
【００１６】
上記文献の引用は、前述のいずれかが適切な従来技術であると認めるようには解釈されない。これらの文献の日付に関する全ての記載または内容に関する全ての表示は、出願人が入手できる情報に基づいており、これらの文献の日付または内容が正しいことを何らかの形で認めるものではない。さらに、本願全体にわたって引用された全ての文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００１７】
（発明の要旨）
本発明は、ケモカインレセプタを結合しそこへの天然リガンドの結合を妨害する新規化合物を提供する。本発明の化合物は、ＨＩＶ感染からの標的細胞に対する保護効果を示す試薬として、有用である。本発明の他の実施態様は、ケモカインレセプタのアンタゴニストまたはアゴニストとして作用する化合物だけでなく、これらの化合物がケモカインのそれらのレセプタへの結合を阻害する性能に関連した他の生体活性である。
【００１８】
本発明の化合物は、式１〜４の化合物である（それらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグ形状を含めて）。式（１）の化合物は、以下の式を有する：
【００１９】
【化７】

ここで、
環Ａは、必要に応じて、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含有する；
点線は、任意の不飽和を表わす；
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、非妨害置換基である；
ｋは、０〜４である；
ｍは、０〜２である；
Ｌ^１は、１．５〜１０Åのリンカーである；
Ｘは、置換または非置換のＣまたはＮであるか、ＯまたはＳである；
Ａｒは、芳香族部分の残基である；
各ｎは、別個に、０〜２である；
各Ｒは、別個に、Ｈまたはアルキル（１〜６Ｃ）である；そして
Ｙは、芳香族基またはヘテロ芳香族基または他の複素環基である。
【００２０】
好ましくは、式１の化合物の類からは、以下の化合物が排除される：
ＡＭＤ７１８６：Ｎ−（５−エチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン、
ＡＭＤ７２０８：Ｎ−（１−メチルピロール−２−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン、
ＡＭＤ７２２２：Ｎ−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン、
ＡＭＤ８７８０：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（トランス−２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）、
ＡＭＤ８９３１：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン、
ＡＭＤ８８２１：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−フラニルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン、
ＡＭＤ８８２８：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（２−フラニルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン、
ＡＭＤ８８３５：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン、
ＡＭＤ８８３６：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−チオフェニルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン、
ＡＭＤ８８３９：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（トランス−２−アミノシクロペンチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン、
ＡＭＤ８８４１：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−チアゾリルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン、
ＡＭＤ８７５１：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン、
ＡＭＤ８８８７：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン、
ＡＭＤ８７２８：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−ピロリルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン、
ＡＭＤ８９０７：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン、
ＡＭＤ８９２６：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン、
ＡＭＤ８９２７：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン、
ＡＭＤ８９２９：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［（１Ｈ）−５−アザベンズイミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン、または
ＡＭＤ８７６４：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【００２１】
これらの化合物は、親出願ＰＣＴ／ＣＡ００／００３２１で開示された。
【００２２】
式２の化合物は、次式の化合物である：
【００２３】
【化８】

ここで、
Ｒ、ｍ、ｎ、Ａｒおよび各Ｙは、式１のように定義される；
各Ｚは、別個に、ＣＲ_２、ＮＲ、ＯまたはＳであるが、但し、２個のＺだけが、ＣＲ_２以外のものである；そして
Ｌ^２は、１．５〜８Åのリンカーである。
【００２４】
式３の化合物は、次式の化合物である：
【００２５】
【化９】

ここで、
Ｗ^１は、一環式（５〜６員）または縮合二環式（８〜１２員）の非置換または置換の環系であり、該環系は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する；
Ｗ^２は、Ｈ、または以下からなる群から選択される：必要に応じて置換したＣ_１〜６アルキル基；必要に応じて置換した芳香族基または複素環基で置換したＣ_０〜６アルキル基；必要に応じて置換したＣ_０〜６アルキルアミノ基またはＣ_３〜７シクロアルキルアミノ基；および必要に応じて置換したカルボニル基またはスルホニル基；
Ａｒ、Ｒおよびｎは、式１のように定義される；そして
【００２６】
【化１０】

は、飽和または不飽和の５員環であり、該５員環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜２個のヘテロ原子を含有する。
【００２７】
式４の化合物は、次式の化合物である：
【００２８】
【化１１】

ここで、
Ｗ^１およびＷ^２は、式３のように定義され、そしてＡｒ、Ｒおよびｎは、式１のように定義される；そして
【００２９】
【化１２】

は、１０員の縮合環系を表わし、該縮合環系は、必要に応じて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜２個のヘテロ原子を含有する。
【００３０】
これらの任意の置換基は、本明細書中にて、以下で定義する。
【００３１】
本発明の他の局面は、治療有効量の式１〜４の化合物を含有する薬学的組成物である。他の局面は、ヒトの身体または他の哺乳動物の身体の疾患を治療する方法であって、該方法は、このような薬学的組成物を投与する工程を包含する。さらに他の局面は、ケモカインレセプタのその天然リガンドとの結合をブロックまたは妨害する方法であり、該方法は、該ケモカインレセプタを有効量の式１〜４の化合物と接触させる工程を包含する。
【００３２】
他の局面は、ケモカインレセプタのその天然リガンドとの結合をブロックまたは妨害することが有利である疾患の治療用の医薬品の製造における式１〜４の化合物の使用であり、該使用は、例えば、治療有効量の式１〜４の化合物を含有する組成物を処方する工程を包含する。本発明は、ケモカインレセプタ（そこに病原菌が結合すると、疾患または症状を引き起こす）を有する標的細胞を保護する方法を包含し、該方法は、哺乳動物被験体に、治療有効量の式１〜４の化合物を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００３３】
本発明はまた、「プロドラッグ」形状、すなわち、これらの化合物の保護形状を包含し、これらの形状は、患者に投与した後、その化合物を放出する。例えば、この化合物は、保護基を備え得、これは、体液（例えば、血流）での加水分解により分割され、それにより、活性化合物を放出するか、または体液中で酸化または還元されて、この化合物を放出する。プロドラッグに関する論述は、「Ｓｍｉｔｈ　ａｎｄ　Ｗｉｌｌｉａｍｓ’　Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｔｏ　ｔｈｅ　Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｆ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ」（Ｈ．Ｊ．Ｓｍｉｔｈ，Ｗｒｉｇｈｔ，Ｓｅｃｏｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｏｎｄｏｎ　１９８８）で見られる。
【００３４】
酸付加塩（これらは、薬学的に受容可能である）、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などもまた、本発明に包含される。無機塩基との塩の例には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウムなど）、アルミニウム、アンモニウムなどとの塩が挙げられる。有機塩基との塩の例には、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の例には、ギ酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、リンゴ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の例には、アルギニン、リシン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の例には、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。本願の文脈での非毒性とは、感染した患者を治療せずに置いた予後に関連して、考慮されなければならない。
【００３５】
（発明を実行する様式）
本発明は、式１〜４の化合物に関し、これらは、ケモカインレセプタ活性を変調する試薬として、作用できる。このようなケモカインレセプタには、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８およびＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
本発明は、式１〜４の新規化合物を提供し、これらは、ケモカインレセプタを特異的に結合する様式で、標的細胞に対するＨＩＶ感染からの保護効果を示し、また、天然リガンドまたはケモカインの標的細胞レセプタ（例えば、ＣＸＣＲ４および／またはＣＣＲ５）への結合に影響を与える。
【００３７】
他の実施態様では、式１〜４の化合物は、ケモカインレセプタ（例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８およびＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５）に影響を与える試薬として有用であり得、この場合、このようなケモカインレセプタは、ヒトの多くの炎症性疾患だけでなく免疫調節性疾患および癌の重要な媒介物として、相互に関係している；このようなケモカインレセプタの活性を調節する化合物は、このような疾患の治療または予防に有用である。
【００３８】
本明細書中で使用する「モジュレーター」は、アンタゴニスト、アゴニスト、部分アンタゴニストおよび／または部分アゴニスト、阻害剤および活性剤を包含すると解釈される。本発明の好ましい実施態様では、式１〜４の化合物は、標的細胞のケモカインレセプタ（例えば、ＣＸＣＲ４および／またはＣＣＲ５）へのＨＩＶの結合を阻害することにより、ＨＩＶ感染に対して保護効果を示し、これは、この標的細胞を、このケモカインレセプタに対するウイルスの結合を阻害するのに有効な量の化合物と接触させる工程を包含する。
【００３９】
「治療有効量」との用語は、細胞、組織、臓器、システム、動物またはヒトにおいて、研究者、獣医師、医師または他の臨床家が求めている生物学的または医学的な応答を誘発する対象化合物の量を意味する。この応答は、予防的および／または治療的であり得る。
【００４０】
対象化合物の「投与」および／または「投与する」との用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを治療が必要な個体に供給することを意味すると理解すべきである。
【００４１】
ケモカインレセプタを阻害する化合物は、造血に関連した疾患の治療に使用され得、これには、化学療法の副作用を抑制すること、骨髄移植の成立率を高めること、創傷治癒および火傷治療を向上することだけでなく、白血病における細菌感染と闘うことが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
ケモカインレセプタの活性および機能を阻害する化合物は、例えば、以下の炎症に関連した疾患の治療に使用され得る：喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、または関節リウマチに関連したＩＬＤ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎））；全身性過敏症または過敏応答、薬剤アレルギー、昆虫刺傷アレルギー；自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年型糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫ソロイディティス（ｔｈｒｏｉｄｉｔｉｓ）、移植片拒絶（同種移植片拒絶または移植片対宿主疾患を含めて））；炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞媒介乾癬を含めて）および炎症性皮膚疾患（例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、脈管炎（例えば、壊死性、皮膚反応および過敏性脈管炎）；好酸球ミオティス（ｍｙｏｔｉｓ）、好酸球筋膜炎；および癌。
【００４３】
ケモカインレセプタの機能を活性化または促進する化合物は、例えば、以下の免疫抑制に関連した疾患の治療に使用され得る：化学療法、放射線療法、創傷治癒および火傷治療の向上、自己免疫疾患用の療法または他の薬剤療法（例えば、コルチコステロイド療法）または自己免疫疾患および移植片／移植拒絶の治療に使用される通常の薬剤の組合せ（これは、免疫抑制を引き起こす）を受けている個体；レセプタ機能の先天的欠乏または他の原因による免疫抑制；および感染症（例えば、寄生虫病（これには、蠕虫感染（例えば、線虫（回虫）、Ｔｒｉｃｈｕｒｉａｓｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂｉａｓｉｓ、Ａｓｃａｒｉａｓｉｓ、Ｈｏｏｋｗｏｒｍ、Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｉａｓｉｓ、Ｔｒｉｃｈｉｎｏｓｉｓ、フィラリア症；吸虫；内臓虫（ｖｉｓｃｅｒａｌ　ｗｏｒｍｓ）、内臓幼虫移行症（例えば、Ｔｏｘｏｃａｒａ）、好酸球性胃腸炎（例えば、Ａｎｉｓａｋｉ　ｓｐｐ．、Ｐｈｏｃａｎｅｍａ　ｓｓｐ．）、皮膚幼虫移行症（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｎａ　ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｅ、Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ　ｃａｎｉｎｕｍ）；マラリアが原因の原虫Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ　ｖｉｖａｘ、ヒトサイトメガロウイルス、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ　ｓａｉｍｉｒｉ、およびカポジ肉腫ヘルペスウイルス（これはまた、ヒトヘルペスウイルス８としても知られている）、およびポックスウイルスＭｏｌｕｓｃｕｍ　ｃｏｎｔａｇｉｏｓｕｍ。
【００４４】
式１〜４の化合物は、任意の薬学的組成物の組合せで使用され得、この場合、このような組合せ療法は、ケモカインレセプタ活性を変調して、それにより、造血、炎症、自己免疫に関連した疾患、炎症性皮膚疾患、癌、炎症性腸疾患および免疫調節障害を予防し治療するのに有用であり得る。
【００４５】
本発明は、ＨＩＶの予防または治療で有用な１種またはそれ以上の試薬と組み合わせて使用され得る。このような試薬の例には、以下が挙げられる：
（１）ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデホビル、アデホビルジピボミル、ホジブジントドキシルなど）；
（２）非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（イムノカル、オルチプラズのような抗酸化活性を有する試薬を含めて）（例えば、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンズ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズなど）；
（３）蛋白分解酵素阻害剤（例えば、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、パリナビル、ラシナビルなど）。
【００４６】
本発明の式１〜４の化合物をＨＩＶ試薬と組み合わせる範囲は、（１）、（２）および／または（３）には限定されず、原則として、ＨＩＶの治療に有用な任意の薬学的組成物との任意の組合せを含む。さらに、このような組合せでは、本発明の化合物および他のＨＩＶ試薬は、別々にまたは同時に投与され得る。それに加えて、１成分の投与は、他の試薬の投与前、投与と同時または投与に引き続いて、行われ得る。
【００４７】
本発明における式１〜４の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、槽内の注射または注入、皮下注射、または移植）により、吸入噴霧、鼻内、膣内、直腸内、舌下または局所投与経路により、投与され得、そして単独でまたは一緒に、適当な投薬単位処方（これは、各投与経路に適当な通常の非毒性の薬学的に受容可能な担体、補助剤およびビヒクルを含有する）で、処方され得る。
【００４８】
式１〜４の化合物は、全て、活性であり、動物（これには、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコおよびサルが挙げられるが、これらに限定されない）を治療するのに使用される。本発明の化合物はまた、ヒトで使用するのに有効である。
【００４９】
本発明の式１〜４の化合物は、水和物または溶媒和物を形成し得、これらは、特許請求の範囲の範囲に含まれる。本発明の式１〜４の化合物が、レギオ異性体、立体異性体、配座異性体またはジアステレオマー形状として存在しているとき、このような全ての形状およびそれらの種々の混合物は、この一般式に含まれる。もし望ましいなら、公知の分離方法および精製方法を使用して、個々の異性体を単離することが可能である。例えば、本発明の式１〜４の化合物がラセミ化合物であるとき、このラセミ化合物は、光学分割により、（Ｓ）化合物および（Ｒ）化合物に分離できる。個々の光学異性体およびそれらの混合物は、この一般式の範囲に含まれる。
【００５０】
本発明はまた、薬学的に受容可能な担体または希釈剤と有効量の式１〜４の化合物とを含有する薬学的組成物に関する。式１〜４の化合物は、単独で、または薬学的に受容可能な担体との混合物として、経口または非経口投与され得る（例えば、固体処方（例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤など）；液体処方（例えば、シロップ、注射剤など））。非経口処方の例には、注射剤、点滴薬、座剤、膣坐剤が挙げられる。
【００５１】
ケモカインレセプタの変調が必要な病気の状態または予防では、適当な投薬レベルは、一般に、約０．０１〜５００ｍｇ／患者の体重１ｋｇ／日であり、これは、単一用量または複数用量で、投与できる。好ましくは、この投薬レベルは、約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日である。しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投薬の頻度は、変化し得、そして種々の要因に依存しており、これには、使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および活性の長さ、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食生活、投与様式および投与時間、排泄の速度、薬剤の組合せ、特定の状態の重症度、および治療を受ける患者が挙げられることが分かる。
【００５２】
本発明は、ケモカインレセプタに結合してそれへの天然リガンドの結合を妨害する新規化合物を提供する。本発明の化合物は、ＨＩＶ感染からの標的細胞に対する保護効果を示す試薬として、有用である。本発明の化合物はまた、ケモカインレセプタのアンタゴニストまたはアゴニストとしてだけでなく、これらの化合物がケモカインのそれらのレセプタへの結合を阻害する性能に関連した他の生体活性として、有用である。
【００５３】
式１〜４の化合物では、Ｒで表わされるアルキルは、直鎖または分枝鎖であり得るか、または環状であり得、必要に応じて、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される１個〜２個の置換基で置換され得る。好ましくは、各Ｒは、Ｈまたは直鎖低級アルキル（好ましくは、メチル）である。
【００５４】
Ａｒは、芳香族部分またはヘテロ芳香族部分であり、これは、５個〜１２個の環構成要素を有する単一環系または縮合環系である。Ａｒの代表的な実施態様には、ベンゼン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、ベンゾフラン、チアゾール、ベンゾチアゾール、オキサゾール、ベンゾキサゾール、ピロールおよびインドールが挙げられる。好ましい実施態様には、フェニレン、ピリジレンまたはピリジニレン、さらに好ましくは、そのｐ−形状、好ましくは、フェニレンが挙げられる。
【００５５】
式１〜４の化合物が、「必要に応じて置換した」成分を含有するとき、これらの置換基は、以下のとおりである：
これらの任意の置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボン酸、必要に応じて置換したアルキル基、アルケニル基またはシクロアルキル基、必要に応じて置換した水酸基、必要に応じて置換したチオール基、必要に応じて置換したアミノ基またはアシル基、必要に応じて置換したカルボキシレート基、カーバメート基、カルボキサミド基またはスルホンアミド基、必要に応じて置換した芳香族基または複素環基であり得る。
【００５６】
ハロゲンの例には、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられ、フッ素および塩素が好ましい。
【００５７】
必要に応じて置換し得るアルキルの例には、Ｃ_１〜１０アルキル（メチル、エチル、プロピルなどを含めて）が挙げられる；必要に応じて置換し得るアルケニル基の例には、Ｃ_２〜１０アルケニル（アリル、クロチル（ｃｒｏｔｙｌ）、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなど）が挙げられる；必要に応じて置換し得るシクロアルキル基の例には、Ｃ_３〜１０シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）が挙げられる。これらの場合、Ｃ_１〜６アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルが好ましい。この任意の置換基はまた、必要に応じて置換したアラルキル（例えば、フェニルＣ_１〜４アルキル）またはヘテロアルキル（例えば、フェニルメチル（ベンジル）、フェニルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチルなど）であり得る。この複素環基は、１個〜４個のヘテロ原子を含有する５員または６員環であり得る。
【００５８】
必要に応じて置換した水酸基およびチオール基の例には、その置換基が以下であるものが挙げられる：必要に応じて置換したアルキル（例えば、Ｃ_１〜１０アルキル）、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチルなど、好ましくは、（Ｃ_１〜６）アルキル；必要に応じて置換したシクロアルキル（例えば、Ｃ_３〜７シクロアルキルなど、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）；必要に応じて置換したアラルキル（例えば、フェニルＣ_１〜４アルキル、例えば、ベンジル、フェネチルなど）。２個の隣接したヒドロキシルまたはチオール置換基が存在している場合、それらのヘテロ原子は、アルキレン基（例えば、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯおよびＳ（ＣＨ_２）_ｎＳ（ここで、ｎ＝１〜５である））を介して、結合され得る。例には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどが挙げられる。チオエーテル基の酸化物（例えば、スルホキシドおよびスルホン）もまた、包含される。
【００５９】
この必要に応じて置換した水酸基のそれ以上の例には、必要に応じて置換したＣ_２〜４アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、Ｃ_１〜４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）および必要に応じて置換した芳香族基および複素環カルボニル基（ベンゾイル、ピリジンカルボニルを含めて）が挙げられる。
【００６０】
必要に応じて置換したアミノ基上の置換基は、互いに結合して、環状アミノ基（例えば、５〜６員環状アミノ基など、例えば、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなど）を形成し得る。上記環状アミノ基は、置換基を有し得、これらの置換基の例には、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、必要に応じて水素化したＣ_１〜４アルキル（例えば、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、必要に応じて水素化したＣ_１〜４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、Ｃ_２〜４アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ_１〜４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）が挙げられ、好ましい置換基の数は、１個〜３個である。
【００６１】
このアミノ基はまた、以下のような基で、１回または２回置換されて、（第二級アミンまたは第三級アミンを形成し得る）：必要に応じて置換したアルキル基（これには、Ｃ_１〜１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルなど）が挙げられる）；必要に応じて置換したアルケニル基（例えば、アリル、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなど）、または必要に応じて置換したシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）。これらの場合、Ｃ_１〜６アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルが好ましい。このアミン基はまた、必要に応じて、芳香族基または複素環基、アラルキル（例えば、フェニルＣ_１〜４アルキル）またはヘテロアルキル（例えば、フェニル、ピリジン、フェニルメチル（ベンジル）、フェネチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチルなど）で置換され得る。この複素環基は、１個〜４個のヘテロ原子を含有する５員または６員環であり得る。この「必要に応じて置換した」アミノ基の任意の置換基は、「必要に応じて置換した環状アミノ基」について上で定義したものと同じである。
【００６２】
このアミノ基は、必要に応じて置換したＣ_２〜４アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）またはＣ_１〜４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）、またはカルボニルまたはスルホニル置換した芳香環または複素環（例えば、ベンゼンスルホニル、ベンゾイル、ピリジンスルホニル、ピリジンカルボニルなど）で置換され得る。これらの複素環は、上で定義したとおりである。
【００６３】
必要に応じて置換したアシル基の例には、以下に結合しているカルボニル基またはスルフィニル基またはスルホニル基が挙げられる：水素；または必要に応じて置換したアルキル基（例えば、Ｃ_１〜１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど、好ましくは、低級（Ｃ_１〜６）アルキルなど））；必要に応じて置換したシクロアルキル基（例えば、Ｃ_３〜７シクロアルキルなど（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど））；必要に応じて置換したアルケニル基（例えば、Ｃ_２〜１０アルケニル（例えば、アリル、クロチル、２−ペンテニルなど）、好ましくは、低級（Ｃ_２〜６）アルケニルなど）；必要に応じて置換したシクロアルケニル基（例えば、Ｃ_３〜７シクロアルケニルなど（例えば、２−シクロペンチル、２−シクロヘキシル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなど））、必要に応じて置換した５〜６員の単環式の芳香族基（例えば、フェニル、ピリジルなど）。
【００６４】
必要に応じて置換したカルボキシレート基（エステル基）の例には、必要に応じて置換したアルキル基（例えば、Ｃ_１〜１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど、好ましくは、低級（Ｃ_１〜６）アルキルなど））；必要に応じて置換したシクロアルキル基（例えば、Ｃ_３〜７シクロアルキルなど（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど））；必要に応じて置換したアルケニル基（例えば、Ｃ_２〜１０アルケニル（例えば、アリル、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなど）、好ましくは、低級（Ｃ_２〜６）アルケニルなど）；必要に応じて置換したシクロアルケニル基（例えば、Ｃ_３〜７シクロアルケニルなど（例えば、２−シクロヘキセニルメチルなど））；必要に応じて置換したアリール（例えば、フェニル、ナフチルなど）およびＣ_１〜４アリール（例えば、ベンジル、フェネチルなど）が挙げられる。メトキシメチル、メトキシエチルなどのような基もまた、包含される。
【００６５】
必要に応じて置換したカルボキサミド基およびスルホンアミド基の例は、そのアミンの定義の点で、上で定義した「必要に応じて置換したアミノ基」と同じである。
【００６６】
これらの必要に応じて置換した芳香族基または複素環基の例には、フェニル、ナフチル、または１個〜４個のヘテロ原子を含有する５員または６員の複素環がある。これらの任意の置換基は、上で挙げたものとほぼ同じである。
【００６７】
上記式１および２では、Ｙは、５〜１１員の必要に応じて置換した環式基または二環式基、例えば、６員ヘテロ芳香族基（例えば、複素環基または芳香族基を含有するヘテロ芳香族基）である。必要に応じて置換した芳香族基の例には、ベンゼンおよびナフタレン、またはジヒドロナフタレンおよびテトラヒドロナフタレンが挙げられる。必要に応じて置換した複素環基の例には、５〜６員の飽和、部分飽和または芳香族の複素環（これは、窒素、酸素またはイオウから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する）が挙げられる。これらの複素環は、ピリジン、キノリン、イソキノリン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、ベンゾフラン、チアゾール、ベンゾチアゾール、オキサゾール、ベンゾキサゾール、ピロール、インドール、インドリン、インダゾール、ピロリジン、ピロリドン、ピロリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ピラゾール、チオフェン、イソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、モルホリン、チアモルホリン、ピラゾリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ベンゾピラン、ジオキサン、ジチアン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェンなどであり得る。この窒素およびイオウ含有複素環の酸化物もまた、本発明に含まれる。これらの縮合または非縮合芳香環または複素環の任意の置換基は、上記のものと同じである。
【００６８】
上記式１では、環Ａを含む必要に応じて置換した環系の例には、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ピラノピリジン、ジヒドロピラノピリジン、チアピラノピリジン、ジヒドロチアピラノピリジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジンがある。イオウ含有複素環の酸化物もまた、本発明に包含される。環Ａを含む上記環系では、その任意の窒素原子は、水素、置換したアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基またはアリール基で置換され得るか、またはカルボキサミド、カーバメートまたはスルホンアミドの窒素原子であり得る。ｍには、ｍ＝１が好ましく、環Ａは、飽和しているのが好ましい。最も好ましい実施態様は、テトラヒドロキノリンである。
【００６９】
上記式１では、Ｘは、ＣＨ（ピロール）、Ｏ（オキサゾール）、Ｓ（チアゾール）、ＮＨまたはＮＲ（イミダゾール）であり得、ここで、Ｒは、Ｃ_１〜６アルキル基またはアシル基、スルホニル基である。式１では、２個の隣接したＲ_１および／またはＲ_２およびＲ_３は、結合して、必要に応じて置換した５〜７員の縮合環を形成し得る。縮合環系の例には、インドール、テトラヒドロインドール、ベンズイミダゾール、テトラヒドロベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、テトラヒドロベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロベンゾチアゾールが挙げられるが、これらに限定されない。Ｒ^２およびＲ^３を生じる好ましい環系には、ベンゾチアゾールおよびベンズイミダゾールが挙げられる。
【００７０】
式１における環Ａを含む縮合環系上の置換基の許容数は、０〜４、好ましくは、０〜２である。これらの置換基（Ｒ^１）は、上記のとおりである。好ましい置換基には、ハロゲン（フッ素、塩素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、カルボキシレート基、スルホネート基、スルホンアミド基、カルボキサミド基、必要に応じて水素化したＣ_１〜４アルキル、必要に応じて水素化したＣ_１〜４アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシなど）、Ｃ_２〜４アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、アロイル基、Ｃ_１〜４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）、必要に応じて置換したアリール基または複素環基がある。該基上の置換基（任意の置換基として上で列挙したもの）の数は、好ましくは、０個〜３個、さらに好ましくは、０個〜１個である。
【００７１】
置換基Ｒ^２およびＲ^３はまた、上で列挙した任意の置換基により例示され、好ましい実施態様には、Ｒ^１に好ましい実施態様であるものが挙げられる。Ｒ^２およびＲ^３はまた、それぞれ別個に、水素であり得る。Ｒ^２〜Ｒ^３に好ましい実施態様には、その置換基がベンゼン環を形成するように共有結合したものがある。それゆえ、Ｌ^１にカップリングした環系の好ましい実施態様には、ベンズイミダゾール、インドール、ベンゾキサゾールおよびベンゾトリアゾールが挙げられる。
【００７２】
式１では、Ｌ^１は、Ｘを含有する５員環の結合原子をＮから１．５〜１０Åの間隔を開けるリンカーである。この結合原子は、好ましくは、２位置にある；しかしながら、この式で示したように、代替結合位置（例えば、４位置または５位置）もまた、使用され得、この場合、置換基Ｒ^２またはＲ^３のうちの１個は、場合によっては、２位置で存在する。典型的なＬ^１リンカーには、１個〜６個、好ましくは、１個〜４個、さらに好ましくは、１個〜２個の構成要素を有する共有結合のアルキレン鎖またはヘテロアルキレン鎖が挙げられる。ヘテロアルキレン中のヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳ、好ましくは、Ｎであり得る。Ｌ^１の好ましい実施態様は、−ＣＨ_２−である。
【００７３】
式２では、Ｌ^２は、１．５〜８Åの距離でＮへの環Ａ^１の結合原子の間隔を開ける。典型的なリンカーは、Ｌ^１として上で記述したものと類似している。
【００７４】
式２中の環Ａ^１に関して、好ましい実施態様では、１個のＺだけがＣＲ_２以外のものであり、好ましくは、ＮＲである。この状況でのＲに好ましい実施態様は、Ｈおよび低級アルキル、特に、メチルである。ｍが１であるのが特に好ましい。
【００７５】
Ｌ^２にカップリングしたＹに好ましい実施態様には、単環式の芳香環／ヘテロ芳香環（例えば、フェニル環、ピリジル環、ピリミジル環、イミダゾリル環または縮合環（例えば、ベンゾ部分など））である。
【００７６】
式３および４の化合物では、Ｗ^１に好ましい実施態様として、フェニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、チオフェニルイル、および縮合環系（これは、好ましくは、部分的に飽和の系を含めて、ヘテロ原子を含有する）が挙げられる；前述のものの全ては、上記のように置換され得る。置換基の好ましい数は、単環実施態様には、０個〜２個であり、そして縮合環実施態様には、０個〜４個、好ましくは、０個〜３個である。式１の環Ａおよび式２の単環Ａ^１を含む縮合環系は、特に好ましい。
【００７７】
式３および４では、Ｗ^２の好ましい形状は、Ｈであるか、芳香族置換基またはヘテロ芳香族置換基を含む置換基である。また、式２にあるようなアルキル置換基も、好ましい。式１の（記述環）置換基を含むものは、特に好ましい。
【００７８】
式３では、環Ｂは、好ましくは、イミダゾール、チアゾール、ピロールであり、これらは、１個〜２個の置換基（典型的には、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、フェニル（これは、必要に応じて、スルホニルまたはカルボニルを介してカップリングされ、必要に応じて、置換されている）、またはハロ）で置換され得る。
【００７９】
式４では、環系ＣＤは、好ましくは、少なくとも１個のヘテロ原子を含む９員環系である。典型的には、このヘテロ原子は、ＳまたはＮである。このＣＤ環系は、好ましくは、０個〜２個、好ましくは、０個〜１個の置換基（好ましくは、環Ｂに関して上で列挙したもの）で置換される。
【００８０】
Ｌ^１は、
【００８１】
【化１３】

のＣ原子をＮから１．５〜１０Åの間隔を開けるリンカーである。典型的なリンカーには、共有結合、１〜６個、好ましくは、１〜４個、さらに好ましくは、１〜２個の原子を有するアルキレン鎖またはヘテロアルキレン鎖が挙げられる。このヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮ、好ましくは、Ｎである。
【００８２】
上記式２では、Ａ^１で表わされる必要に応じて置換したシクロアルキルまたは複素環の例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン（チオラン）、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン（ペンタメチレンスルフィド）、オキセピン、チエピン、ピロリジン、ピペリジンなどが挙げられるが、これらに限定されず、シクロヘキシルが好ましい。
【００８３】
本発明の式１〜４の新規化合物は、薬学的組成物として処方され得、これらは、日常的な臨床診療に従って決定されるように、局所的、経皮的（静脈内を含めて）、経口的に投与され得るか、哺乳動物の被験体に医薬品を投与する他の標準的な経路により、投与され得る。
【００８４】
今ここで、本発明を一般的に記述しているが、同じことは、以下の実施例（これは、例示の目的で提供されており、他に指示がなければ、本発明を限定するものとは解釈されない）を参照すると、さらに容易に理解できるようになる。
【００８５】
特許出願ＰＣＴ／ＣＡ００／００３２１は、以下の化合物を開示している：
【００８６】
【化１４】

好ましい実施態様では、式１〜４の化合物は、上で定義した用語で記述されているが、但し、化合物の基は、上で列挙したものを含まない。本明細書中では、式１〜４の追加化合物（例えば、以下の実施例で述べたもの）が開示されている。
【００８７】
（実験）
中間体である８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリン）−１，４−ベンゼンジメタンアミンおよびＮ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンは、ＢｒｉｄｇｅｒらのＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＣＡ００／００３２１で記述された手順に従って、調製した。
【００８８】
（基本手順）
以下で記述した実施例の合成に使用されるクロロメチルベンズイミダゾール誘導体は、文献にある手順に従って、置換オルト−フェニレンジアミンとクロロ酢酸とを反応させることにより、調製した（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｍ．Ａ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９２８，２３９３；Ｇｏｋｅｒ，Ｈ．；Ｋｕｓ，Ｃ．Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）１９９５，３２８，４２５〜４３０）。
【００８９】
（ｏ−フェニレンジアミンから２−クロロメチルベンズイミダゾール誘導体を調製する基本手順）
適当に置換したｏ−フェニレンジアミン（１．０ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸（３．０〜５．０ｍｍｏｌ）を、３〜１６時間にわたって、４Ｎ　ＨＣｌ（１０ｍＬ）中で還流した。冷却すると、その混合物を、炭酸ナトリウムの飽和水溶液で、ｐＨ約６に中和した。沈殿した生成物を、次いで、濾過により、または適当な有機溶媒（例えば、酢酸エチル）で抽出することにより、単離した。単離した置換２−クロロメチルベンズイミダゾールは、次いで、さらに精製することなく、次の反応で使用でき、あるいは、フラッシュクロマトグラフィー技術により、さらに精製できる。
【００９０】
必須の置換オルトフェニレンジアミンが市販されていない場合、この中間体ジアミンは、適当に置換したニトロベンゼン誘導体の２段階求核アミノ化に続いて還元することにより、調製した。
【００９１】
（２−アミノニトロベンゼンを形成するニトロベンゼンの求核アミノ化の基本手順）
文献（Ｓｅｋｏ，Ｓ．；Ｋａｗａｍｕｒａ，Ｎ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，４４２〜４４３）にある手順を使用して、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の置換ニトロベンゼン（１０ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシアミン塩酸塩（１．０４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、カリウムｔ−ブトキシド（３．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）（２００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）０℃溶液にゆっくりと添加した。得られた深紅溶液を、次いで、攪拌し、５〜１６時間にわたって、室温まで徐々に暖めた（分析用ｔｌｃでモニターした）。この反応を、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機画分を、次いで、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。その残留物を、次いで、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０〜５０％酢酸塩）により精製して、異性体アミノニトロベンゼン（所望の１−ニトロ−２−アミノ異性体を含めて）の混合物を得た。
【００９２】
（２−アミノニトロベンゼンをｏ−フェニレンジアミンに還元する基本手順）
置換２−アミノニトロベンゼン（５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、炭素上１０％パラジウム（１００ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、次いで、１ａｔｍの水素ガス下に置き、そして室温で、３時間攪拌した。次いで、この反応物に、セリットを添加し、その内容物を、セリットプラグで濾過した。その濾液を、次いで、濃縮して、ほぼ定量収率で、所望のｏ−フェニレンジアミンを得た。必須のクロロメチルベンゾキサゾールおよびクロロメチルベンゾトリアゾール誘導体を調製するために、以下の手順を使用した：
（２−アミノチオフェンまたは２−アミノフェノールから、それぞれ、２−クロロメチルベンゾトリアゾールまたは２−クロロメチルベンゾキサゾールを調製する基本手順）
文献にある手順（Ａｄｄｉｓｏｎ，Ａ．Ｗ．；Ｎａｇｅｓｗａｒａ　Ｒａｏ，Ｔ．；Ｗａｈｌｇｒｅｎ，Ｃ．Ｇ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ．１９８３，２０，１４８１〜１４８４）を使用して、置換２−アミノフェノール（または２−アミノチオフェノール）（５ｍｍｏｌ）を、ポリリン酸（５ｍＬ）中にて、クロロ酢酸（９４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）と混合し、その粘稠な混合物を、次いで、３時間にわたって、１２０℃まで加熱した。この反応物を、次いで、冷却し、そして水（約２０ｍＬ）で希釈し、次いで、炭酸カリウムで、ｐＨ約７まで中和した。この混合物を、次いで、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を、次いで、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。その残留物を、次いで、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）により精製して、所望の２−クロロメチルベンゾキサゾール（または２−クロロメチルベンゾトリアゾール）を得た。
【００９３】
（Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンを２−クロロメチル−ベンズイミダゾール誘導体でアルキル化する基本手順）
（Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１−Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンの調製）
置換２−クロロメチルベンズイミダゾール（１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（５７２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ、０．２７ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、次いで、３〜１６時間にわたって、８０℃まで加熱し、分析用薄層クロマトグラフィーにより、モニターした。冷却後、この反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を、次いで、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、オイルを得、これを、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、所望のアルキル化生成物を得た。
【００９４】
（基本手順Ａ：ＮａＢＨ_３ＣＮによる直接還元アミノ化）
このアミン（１当量）の無水メタノール（濃度約０．１Ｍ）攪拌溶液に、室温で、前記カルボニル化合物（約１〜２当量）を一度に添加した。一旦、このカルボニルが溶解すると（約５分間）、ＮａＢＨ_３ＣＮ（約２〜４当量）を一度に添加し、得られた溶液を、室温で攪拌した。減圧下にて、溶媒を除去し、その残留物に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ／アミン１ｍｍｏｌ）およびブラインまたは１．０Ｍ　ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ／アミン１ｍｍｏｌ）を添加した。相分離し、その水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ／アミン１ｍｍｏｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。その粗製物質を、クロマトグラフィーで精製した。
【００９５】
（基本手順Ｂ：ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３による直接還元アミノ化）
このアミン（１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（濃度約０．２Ｍ）攪拌溶液に、室温で、前記カルボニル化合物（約１〜２当量）、氷酢酸（０〜２当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（約１．５〜３当量）を添加し、得られた溶液を、室温で、攪拌した。その反応混合物を、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液または１．０Ｍ　ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ／アミン１ｍｍｏｌ）を添加した。相分離し、その水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ／アミン１ｍｍｏｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。その粗製物質を、クロマトグラフィーで精製した。
【００９６】
（基本手順Ｃ：２−ニトロベンゼンスルホニル基（ノシル）の脱保護）
このノシル保護アミン（１当量）の無水ＣＨ_３ＣＮ（またはＤＭＦ）攪拌溶液（濃度約０．０５Ｍ）に、室温で、チオフェノール（４〜８当量）を添加し、続いて、粉末Ｋ_２ＣＯ_３（８〜１２当量）を添加した。得られた淡黄色溶液を、室温（または５０℃）で、１〜２４時間攪拌した。減圧下にて、溶媒を除去し、その残留物に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ／アミン１ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ／アミン１ｍｍｏｌ）を添加した。相分離し、その水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。その粗製物質をクロマトグラフィーで精製すると、その遊離塩が得られた。
【００９７】
代替的なワークアップ（ｗｏｒｋ−ｕｐ）：この反応混合物を濾過し、そして濃縮して、黄色オイルを得、これを、塩基性アルミナ上クロマトグラフィー（溶離液、ＣＨ_２Ｃｌ_２に次いで２０：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＣＨ_３ＯＨ）により精製して、無色オイルとして、その遊離塩を得た。
【００９８】
（基本手順Ｄ：酢酸中の飽和ＨＢｒ（ｇ）を使用する塩形成）
この遊離塩の氷酢酸（またはジオキサン）（２ｍＬ）溶液に、ＨＢｒ（ｇ）の酢酸（またはジオキサン）（２ｍＬ）飽和溶液を添加した。次いで、多量のエーテル（２５ｍＬ）を添加して、固形物を沈殿させ、これを、フラスコの底部に沈降させ、その上澄み溶液をデカントした。この固形物をエーテル（３×２５ｍＬ）でのデカンテーションにより洗浄し、残留している痕跡量の溶媒を、真空下にて、除去した。（必要な場合）さらに精製するために、この固形物をメタノールに溶解して、そして多量のエーテルで再沈殿できる。この固形物をデカンテーションによりエーテルで洗浄し、続いて、その固形物を真空（０．１　Ｔｏｒｒ）中で乾燥して、所望化合物を得た。
【００９９】
（基本手順Ｅ：アルコールとメタンスルホニルクロライドとの反応）
このアルコール（１当量）およびＥｔ_３Ｎ（１．５〜２当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（またはＴＨＦ）（濃度約０．１Ｍ）攪拌溶液に、室温（または０℃）でメタンスルホニルクロライド（約１．５当量）を添加し、その反応物を、室温で、０．５〜１時間攪拌した。その反応混合物を、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液または飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ／アルコール１ｍｍｏｌ）のいずれかに注いだ。相分離し、その水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ／アミン１ｍｍｏｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして減圧下にて、濃縮した。その粗製物質を、クロマトグラフィーで精製するか、精製することなく、そのＮ−アルキル化工程で使用した。
【０１００】
（基本手順Ｆ：ＳＥＭ−脱保護）
このＳＥＭ保護化合物（１当量）の攪拌溶液に、６Ｎ　ＨＣｌ（３０ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、５０℃で、指定した時間にわたって、攪拌した。この溶液を水（５０ｍＬ／ｍｍｏｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３で中和し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ／ｍｍｏｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。その粗製物質を、クロマトグラフィーにより精製した。
【０１０１】
（実施例１）
【０１０２】
【化１５】

ＡＭＤ８９３６：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５−トリフルオロメチル−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
４−トリフルオロメチル−１，２−フェニレンジアミン（８８０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸（９４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、４Ｎ　ＨＣｌ（１０ｍＬ）中にて、１６時間還流して、ワークアップおよびクロマトグラフィー後、紫色粉末として、５−トリフルオロメチル−２−クロロメチルベンズイミダゾール（３８０ｍｇ、３２％）を得た：
【０１０３】
【数２】

５−トリフルオロメチル−２−クロロメチルベンズイミダゾール（２００ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（４４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で、ＤＭＦ（８ｍＬ）中にて、１６時間攪拌して、ワークアップおよびクロマトグラフィー後、淡黄色泡状物（１２８ｍｇ、２３％）として、所望のＮ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５−トリフルオロメチル−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンを得た。
【０１０４】
【数３】

基本手順Ｄを使用：上で得た泡状物を、そのＢＯＣ基の同時脱保護により、その臭化水素酸塩に変換して、ベージュ色固形物として、ＡＭＤ８９３６（１１０ｍｇ）を得た。
【０１０５】
【数４】

（実施例２）
【０１０６】
【化１６】

ＡＭＤ８９２７：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６−ジメチル−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
４，５−ジメチル−１，２−フェニレンジアミン（６８０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸（９４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、４Ｎ　ＨＣｌ（１０ｍＬ）中にて、１６時間還流して、ワークアップおよびクロマトグラフィー後、ベージュ色粉末として、５−トリフルオロメチル−２−クロロメチルベンズイミダゾール（５３０ｍｇ、５４％）を得た：
【０１０７】
【数５】

５−ジメチル−２−クロロメチルベンズイミダゾール（１９５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（５４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で、ＤＭＦ（８ｍＬ）中にて、１６時間攪拌して、ワークアップおよびクロマトグラフィー後、淡黄色泡状物（２８０ｍｇ、３９％）として、所望のＮ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５−ジメチル−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンを得た。
【０１０８】
基本手順Ｃを使用：Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５−ジメチル−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（２８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８ｍＬ）中のチオフェノール（０．１６０ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）で処理して、ワークアップおよびクロマトグラフィー後、Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５−ジメチル−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１８１ｍｇ、９０％）を得た。
【０１０９】
【数６】

基本手順Ｄを使用：上で得た物質を、その臭化水素酸塩に変換して、ベージュ色固形物として、ＡＭＤ８９２７（１８８ｍｇ）を得た。
【０１１０】
【数７】

（実施例３）
【０１１１】
【化１７】

ＡＭＤ８９３７：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５−フルオロ−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
４−フルオロ−１，２−フェニレンジアミン（６３０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸（９４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、４Ｎ　ＨＣｌ（１０ｍＬ）中にて、１６時間還流して、ワークアップおよびクロマトグラフィー後、紫色粉末として、５−フルオロ−２−クロロメチルベンズイミダゾール（３３０ｍｇ、３６％）を得た。
【０１１２】
【数８】

５−フルオロ−２−クロロメチルベンズイミダゾール（１５８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（４４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で、ＤＭＦ（８ｍＬ）中にて、１６時間攪拌して、ワークアップおよびクロマトグラフィー後、淡黄色泡状物（１４６ｍｇ、２８％）として、所望のＮ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５−トリフルオロメチル−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンを得た。
【０１１３】
【数９】

基本手順Ｄを使用：上で得た泡状物を、そのＢＯＣ基の脱保護と同時に臭化水素酸塩に変換して、ベージュ色固形物として、ＡＭＤ８９３７（１７１ｍｇ）を得た。
【０１１４】
【数１０】

（実施例４）
【０１１５】
【化１８】

ＡＭＤ９３６５：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（４，５−ジメチル−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
３，４−ジメチル−１，２−フェニレンジアミン（６８０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸（９４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、４Ｎ　ＨＣｌ（１０ｍＬ）中にて、１６時間還流して、ワークアップおよびクロマトグラフィー後、ベージュ色粉末として、４，５−ジメチル−２−クロロメチルベンズイミダゾール（７６０ｍｇ、７８％）を得た：
【０１１６】
【数１１】

４，５−ジメチル−２−クロロメチルベンズイミダゾール（１４６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（４５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で、ＤＭＦ（８ｍＬ）中にて、３６時間攪拌して、ワークアップおよびクロマトグラフィー後、淡黄色泡状物（２３６ｍｇ、５１％）として、所望のＮ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（４，５−ジメチル−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンを得た。
【０１１７】
【数１２】

基本手順Ｄを使用：上で得た泡状物を、そのＢＯＣ基の同時脱保護と共に、その臭化水素酸塩に変換して、ベージュ色固形物として、ＡＭＤ９３６５（２０１ｍｇ）を得た。
【０１１８】
【数１３】

（実施例５）
【０１１９】
【化１９】

ＡＭＤ９３４４：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（４−トリフルオロメチル−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
３−ニトロベンゾトリフルオリド（１．９１ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の塩化銅（Ｉ）（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（３．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）の存在下にて、反応させて、ワークアップおよびクロマトグラフィー後、橙色粉末として、２−アミノ−３−トリフルオロメチルニトロベンゼン（３３０ｍｇ、１６％）を得た。
【０１２０】
【数１４】

２−アミノ−３−トリフルオロメチルニトロベンゼン（３３０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中にて、炭素上１０％パラジウム（３０ｍｇ）の存在下にて、水素化して（１気圧のＨ_２）、ワークアップ後、３−トリフルオロメチル−１，２−フェニレンジアミン（２８２ｍｇ、１００％）を得た。
【０１２１】
【数１５】

３−トリフルオロメチル−１，２−フェニレンジアミン（２８２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸（４５０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の混合物を、４Ｎ　ＨＣｌ（８ｍＬ）中にて、１６時間還流して、ワークアップおよびクロマトグラフィー後、紫色粉末として、４−トリフルオロメチル−２−クロロメチルベンズイミダゾール（１４５ｍｇ、４８％）を得た。
【０１２２】
【数１６】

４−トリクロロメチル−２−クロロメチルベンズイミダゾール（１４５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（４４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で、ＤＭＦ（８ｍＬ）中にて、１６時間攪拌して、ワークアップおよびクロマトグラフィー後、淡黄色泡状物（８１ｍｇ、１６％）として、所望のＮ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（４−トリフルオロメチル−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンを得た。
【０１２３】
基本手順Ｄを使用：上で得た泡状物を、そのＢＯＣ基の同時脱保護と共に、その臭化水素酸塩に変換して、ベージュ色固形物として、ＡＭＤ９３４４（７７ｍｇ）を得た。
【０１２４】
【数１７】

（実施例６）
【０１２５】
【化２０】

ＡＭＤ９４１９：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５−カルボキシメチル−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
４−カルボキシメチル−１，２−フェニレンジアミン（８３３ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸（９４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、０．５Ｎ　ＨＣｌ（１０ｍＬ）中にて、１６時間還流して、ワークアップおよびクロマトグラフィー後、ベージュ色粉末として、５−カルボキシメチル−２−クロロメチルベンズイミダゾール（２２４ｍｇ、２０％）を得た。
【０１２６】
【数１８】

５−カルボキシメチル−２−クロロメチルベンズイミダゾール（２２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（４５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で、ＤＭＦ（８ｍＬ）中にて、１６時間攪拌して、ワークアップおよびクロマトグラフィー後、淡黄色泡状物（１１６ｍｇ、２２％）として、所望のＮ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（４−カルボキシメチル−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンを得た。
【０１２７】
【数１９】

基本手順Ｄを使用：上で得た泡状物を、そのＢＯＣ基の同時脱保護と共に、その臭化水素酸塩に変換して、ベージュ色固形物として、ＡＭＤ９４１９（３８ｍｇ）を得た。
【０１２８】
【数２０】

（実施例７）
【０１２９】
【化２１】

ＡＭＤ９４２０：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（４−ヒドロキシ−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
３−ヒドロキシ−１，２−フェニレンジアミン（６２０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸（２．３５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合物を、０．５Ｎ　ＨＣｌ（１０ｍＬ）中にて、１６時間還流して、ワークアップおよびクロマトグラフィー後、ベージュ色粉末として、４−ヒドロキシ−２−クロロメチルベンズイミダゾール（１２０ｍｇ、１３％）を得た。
【０１３０】
【数２１】

４−ヒドロキシ−２−クロロメチルベンズイミダゾール（１２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（４４３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で、ＤＭＦ（８ｍＬ）中にて、１６時間攪拌して、ワークアップおよびクロマトグラフィー後、粘稠な黄色オイル（１０８ｍｇ、２８％）として、所望のＮ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５−カルボキシメチル−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンを得た。
【０１３１】
【数２２】

基本手順Ｄを使用：上で得た泡状物を、そのＢＯＣ基の同時脱保護と共に、その臭化水素酸塩に変換して、ベージュ色固形物として、ＡＭＤ９４２０（６９ｍｇ）を得た。
【０１３２】
【数２３】

（実施例８）
【０１３３】
【化２２】

ＡＭＤ８９３８：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
２−アミノフェノール（５４５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸（９４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、リン酸（５ｍＬ）中にて、３時間にわたって、１２０℃まで加熱して、ワークアップおよびクロマトグラフィー後、淡黄色結晶として、２−クロロメチルベンゾオキサゾール（２６０ｍｇ、３１％）を得た。
【０１３４】
【数２４】

２−クロロメチルベンゾオキサゾール（１８２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（４００ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２２５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で、ＤＭＦ（８ｍＬ）中にて、１６時間攪拌して、ワークアップおよびクロマトグラフィー後、粘稠な黄色オイル（２３０ｍｇ、４５％）として、所望のＮ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンを得た。
【０１３５】
【数２５】

基本手順Ｄを使用：上で得た粘稠なオイルを、そのＢＯＣ基の同時脱保護と共に、その臭化水素酸塩に変換して、ベージュ色固形物として、ＡＭＤ８９３８（２２０ｍｇ）を得た。
【０１３６】
【数２６】

（実施例９）
【０１３７】
【化２３】

ＡＭＤ８９７１：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５−ベンゾイル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
４Ｍ　ＨＣｌ中の４−ジアミノベンゾフェノン（２．２６ｇ、０．０１０６ｍｏｌ）およびクロロ酢酸（２．０５ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の混合物を、還流状態で、１６時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（６０ｍＬ、ｐＨ　　）および酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、その水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、橙色固形物として、５−ベンゾイル−２−クロロメチルベンズイミダゾール（１．５８ｇ）を得た。
【０１３８】
【数２７】

５−ベンゾイル−２−クロロメチルベンズイミダゾール（２８４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（４７６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で、ＤＭＦ（４ｍＬ）中にて、１６時間攪拌した。この反応物を、次いで、冷却し、減圧下にて濃縮し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（４０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、その水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られたオイルをシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（９６：４のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）により精製すると、橙色オイルとして、所望のアルキル化生成物（４６８ｍｇ、６５％）が得られた。
【０１３９】
基本手順Ｄを使用：上で得たオイル（３７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を、そのＢＯＣ基の同時脱保護と共に、その臭化水素酸塩に変換し、続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈殿して、ベージュ色固形物として、ＡＭＤ８９７１（６３ｍｇ、９４％）を得た。
【０１４０】
【数２８】

（実施例１０）
【０１４１】
【化２４】

ＡＭＤ８９３２：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［（１Ｈ）−４−アザベンズイミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
基本手順Ｂを使用：ＣＨ_２Ｃｌ_２（７．５ｍＬ）中にて、１９時間にわたって、１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−（１Ｈ）−４−アザベンズイミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（これは、Ｗｈｉｔｔｅｎ，Ｊ．Ｐ．；Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｄ．Ｐ．；ＭｃＣａｒｔｈｙ，Ｊ．Ｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，１８９１〜１８９４で記述のように調製した）（０．２０６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＮ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（０．４２７ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．４００ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）とを反応させたのに続いて、その粗製物質を、シリカゲル上放射状（ｒａｄｉａｌ）クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、４０：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、黄色オイル０．５７０ｇを得た。このオイルをＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。得られた溶液を、室温で、１９時間攪拌し、次いで、減圧下にて、濃縮した。その残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶解し、その水相が塩基性（ｐＨ１４）になるまで、ＮａＯＨ水溶液（１０Ｍ、約２０ｍＬ）で処理した。相を分離し、その水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲル上放射状クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、３０：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、灰白色固形物として、表題化合物の遊離塩基０．１００ｇ（２８％）を得た。
【０１４２】
基本手順Ｄを使用：この灰白色固形物（０．１００ｇ）を、その臭化水素酸塩に変換し、続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈殿させて、白色固形物として、ＡＭＤ８９３２（０．１５１ｇ）を得た。
【０１４３】
【数２９】

（実施例１１）
【０１４４】
【化２５】

ＡＭＤ８９３３：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
ベンズイミダゾールをＳＥＭ−Ｃｌで保護し引き続いてＤＭＦでホルミル化する基本手順は、ＢｒｉｄｇｅｒらのＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＣＡ００／００３２１で記述されている。
【０１４５】
（１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキシアルデヒド）
５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．３４５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１１ｍＬ）溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６０ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）および２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（０．５０ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、７５分間にわたって、８０℃まで加熱した。水性ワークアップ後、橙色オイル０．６３１ｇを単離し、さらに精製することなく、使用した。このオイル（０．６３１ｇ）の無水ＴＨＦ（２２ｍＬ）冷（−４０℃）溶液を、第三級ブチルリチウム（ペンタン中の１．７Ｍ、２．００ｍＬ）で処理した。この溶液は、深紅に変化した。２０分後、この反応混合物に、ＤＭＦ（０．５０ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、一晩で、室温まで暖めた。その粗製物質を水性ワークアップに続いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（２５：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ）により精製して、黄色オイルとして、１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキシアルデヒド０．４７０ｇ（６７％）を得た。この物質を１Ｈ　ＮＭＲにかけると、レジオ異性体の１：１混合物であることが明らかとなった。
【０１４６】
【数３０】

基本手順Ｂを使用：ＣＨ_２Ｃｌ_２（７．５ｍＬ）中にて、２１時間にわたって、１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（０．４４８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（０．４２５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．５１５ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）とを反応させたのに続いて、その粗製物質を、シリカゲル上放射状クロマトグラフィー（２０：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ；これは、２％ＮＨ_４ＯＨを含有する）により精製して、黄色オイル０．５００ｇを得た。
【０１４７】
基本手順Ｃを使用：上で得た黄色固形物（０．５００ｇ）を、ＣＨ_３ＣＮ（１２ｍＬ）中にて、チオフェノール（０．３７ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．９１１ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）で処理した。その粗製物質を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（２０：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨに続いて、２０：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、灰白色泡状物として、所望生成物０．３２２ｇを得た。
【０１４８】
基本手順Ｄを使用：上で得た泡状物（０．３２２ｇ）を氷酢酸（４ｍＬ）に溶解し、そしてＨＢｒ飽和酢酸（５ｍＬ）で処理した。得られた臭化水素酸塩を収集し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）と１０Ｎ　ＮａＯＨ（５ｍＬ）との間で分配した。その水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、白色固形物として、その粗製遊離アミンを得た。この粗製アミンをシリカゲル上放射状クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、４０：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、白色固形物として、表題化合物の遊離塩基０．１１３ｇ（２８％）を得た。
【０１４９】
基本手順Ｄを使用：この遊離塩基（０．１１３ｇ）を、その臭化水素酸塩に変換し、続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈殿して、白色固形物として、ＡＭＤ８９３３（０．１６０ｇ）を得た。
【０１５０】
【数３１】

（実施例１２）
【０１５１】
【化２６】

ＡＭＤ８９６８：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（遊離塩基）の調製
４Ｎ　ＨＣｌ（５ｍＬ）中の４−メトキシ−１，２−フェニレンジアミン二塩酸塩（１．１２５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸（１．００６ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、２２時間にわたって、還流状態まで加熱した。水性ワークアップに続いて、橙色固形物０．９０ｇを単離し、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０１５２】
２−クロロメチル−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．２０２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（０．５５８ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６０ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、２０時間にわたって、８０℃まで加熱した。この混合物を濃縮し、その残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、その水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（２５：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＣＨ_３ＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、黄色オイルとして、所望の第三級アミン（０．３１５ｇ）を得た。
【０１５３】
基本手順Ｃを使用：この黄色オイルを、ＣＨ_３ＣＮ（９ｍＬ）中にて、チオフェノール（０．３０ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．６３８ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）で処理した。その粗製物質を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（２０：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＣＨ_３ＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）に続いてシリカゲル上放射状クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、５０：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＣＨ_３ＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、黄色オイルとして、表題化合物ＡＭＤ８９６８（０．１２３ｇ、２３％）を得た。
【０１５４】
【数３２】

（実施例１３）
【０１５５】
【化２７】

ＡＭＤ９３３６：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［４−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
（２−クロロメチル−４−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール）
３−ニトロアニソール（１．５５０ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０７８ｇ、１２．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）懸濁液を、カリウム第三級ブトキシド（５．８７０ｇ、５２．３０ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）（０．２００ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）冷（０℃）溶液に添加した。冷却浴を取り除き、得られたスラリーを、室温で、６時間攪拌した。この反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。その粗製物質を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（５：１のヘキサン−酢酸エチル）に続いてシリカゲル上放射状クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、５：１のヘキサン−酢酸エチル）により精製して、赤色固形物として、２−アミノ−３−メトキシ−ニトロベンゼン０．８６０ｇ（５０％）を得た。
【０１５６】
【数３３】

２−アミノ−３−メトキシ−１−ニトロベンゼン（０．８６０ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を、活性炭上パラジウム（１０重量％、０．１６３ｇ）で水素化した（１気圧）。得られた粗３−メトキシ−１，２−フェニレンジアミンを、還流している４Ｎ　ＨＣｌ（１０ｍＬ）中にて、一晩にわたって、クロロ酢酸（０．９５３ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）と反応させた。水性ワークアップ後、赤褐色固形物として、２−クロロメチル−４−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール０．８７ｇを単離し、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０１５７】
この粗２−クロロメチル−４−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．２０９ｇ）、Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（０．５８８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１ｍＬ）溶液を、１９時間にわたって、８０℃まで加熱した。この混合物を濃縮し、その残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、その水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（３０：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＣＨ_３ＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、黄色オイルとして、所望の第三級アミン（０．３５９ｇ）を得た。
【０１５８】
基本手順ＣおよびＤを使用：この黄色オイルを、ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中にて、チオフェノール（０．３７ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．７４２ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）で処理した。その粗製物質を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（２０：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＣＨ_３ＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）に続いてシリカゲル上放射状クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、５０：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＣＨ_３ＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、白色固形物として、表題化合物の遊離塩基０．０７３ｇ（１３％）を得た。この遊離塩基（０．０７３ｇ）をその臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈殿させて、白色固形物として、ＡＭＤ９３３６（０．０９８ｇ）を得た。
【０１５９】
【数３４】

（実施例１４）
【０１６０】
【化２８】

ＡＭＤ９３６８：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［４−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
（２−クロロメチル−４−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール）
２−ニトロビフェニル（２．０６１ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０８８ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）懸濁液を、カリウム第三級ブトキシド（５．９９３ｇ、５３．４０ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）（０．２４６ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）冷（０℃）溶液に添加した。冷却浴を取り除き、得られたスラリーを、室温で、２０時間攪拌した。この反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。その粗製物質を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（４：１のヘキサン−酢酸エチルに続いて２：１のヘキサン−酢酸エチル）により精製して、黄色オイルとして、２−アミノ−６−フェニル−ニトロベンゼン０．６００ｇ（２７％）を得た。
【０１６１】
【数３５】

２−アミノ−６−フェニル−ニトロベンゼン（０．６００ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２８ｍＬ）溶液を、活性炭上パラジウム（１０重量％、０．１２１ｇ）で水素化した（３０ｐｓｉ）。得られた粗３−フェニル−１，２−フェニレンジアミンを、還流している４Ｎ　ＨＣｌ（６ｍＬ）中にて、一晩にわたって、クロロ酢酸（０．５３７ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）と反応させた。通常ワークアップ後、褐色固形物として、２−クロロメチル−４−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール０．６３ｇ（９２％）を単離し、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０１６２】
２−クロロメチル−４−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．２４９ｇ）、Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（０．４６８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、１７時間にわたって、８０℃まで加熱した。この混合物を濃縮し、その残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、その水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲル上放射状クロマトグラフィー（２５：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＣＨ_３ＯＨ；これは、２％ＮＨ_４ＯＨを含有する）により精製して、黄色固形物として、所望の第三級アミン０．１２１ｇ（２０％）を得た。
【０１６３】
基本手順Ｄを使用：そのＢＯＣ保護基の同時除去と共に、この黄色固形物を、その臭化水素酸塩に変換し、続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈殿して、白色固形物として、ＡＭＤ９３６８（０．１３０ｇ）を得た。
【０１６４】
【数３６】

（実施例１５）
【０１６５】
【化２９】

ＡＭＤ９３８７：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
（３，６−ジメトキシ−１，２−フェニレンジアミン）
２，５−ジメトキシニトロベンゼン（１．８３１ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０８６ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）懸濁液を、カリウム第三級ブトキシド（５．８４ｇ、５２．０４ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）（０．１９８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）冷（０℃）溶液に添加した。冷却浴を取り除き、得られたスラリーを、室温で、２３時間攪拌した。この反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。その粗製物質を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（５：１のヘキサン−酢酸エチルに続いて３：１のヘキサン−酢酸エチル）により精製して、橙色オイル０．４００ｇを得た。このオイルをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、その混合物を、活性炭上１０重量％パラジウム（０．０８８ｇ）で水素化した（１気圧）。この混合物をセライトを通して真空濾過し、そのケークをメタノールで洗浄した。その濾液から、減圧下にて、溶媒を除去し、そのようにして得たオイルを、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（２：１のヘキサン−酢酸エチル）により精製して、黄色オイルとして、３，６−ジメトキシ−１，２−フェニレンジアミン０．１７９ｇ（１１％）を得た。
【０１６６】
【数３７】

３，６−ジメトキシ−１，２−フェニレンジアミンを、還流している４Ｎ　ＨＣｌ（６ｍＬ）中にて、一晩にわたって、クロロ酢酸（０．５３７ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）と反応させた。水性ワークアップ後、橙色固形物０．３７１ｇを単離し、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。。この粗２−クロロメチル−４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．３７１ｇ）、Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（０．４６０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、２３時間にわたって、８０℃まで加熱した。この混合物を濃縮し、その残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、その水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（５０：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＣＨ_３ＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）に続いてシリカゲル上放射状クロマトグラフィー（４０：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＣＨ_３ＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、黄色オイルとして、所望の第三級アミン０．０９２ｇ（１７％）を得た。
【０１６７】
基本手順Ｄを使用：そのＢＯＣ保護基の同時除去と共に、この黄色オイルをその臭化水素酸塩に変換し、続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈殿して、白色固形物として、ＡＭＤ９３８７（０．０８９ｇ）を得た。
【０１６８】
【数３８】

（実施例１６）
【０１６９】
【化３０】

ＡＭＤ８９６９：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
２−アミノチオフェノール（６３０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸（９４５ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、ポリリン酸（５ｍＬ）中にて、１２０℃で、２時間攪拌して、ワークアップおよびクロマトグラフィー後、無色結晶として、２−クロロメチルベンゾチアゾール（２６０ｍｇ、２８％）を得た。
【０１７０】
【数３９】

２−クロロメチルベンゾチアゾール（２６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（７１３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中にて、６４時間攪拌して、ワークアップおよびクロマトグラフィー後、淡褐色泡状物（４００ｍｇ、４７％）として、所望のＮ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンを得た。
【０１７１】
【数４０】

基本手順Ｄを使用：上で得た泡状物を、そのＢＯＣ基の同時脱保護と共に、その臭化水素酸塩に変換して、淡黄色固形物として、ＡＭＤ８９６９（０．４２ｇ）を得た。
【０１７２】
【数４１】

（実施例１７）
【０１７３】
【化３１】

ＡＭＤ８９７０：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（６−メチルベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
２−アミノ−５−メチルフェノール（６１６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸（９４５ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、ポリリン酸（５ｍＬ）中にて、１２０℃で、２時間攪拌して、ワークアップおよびクロマトグラフィー後、黄色液体として、２−クロロメチル−５−メチルベンゾキサゾール（３４０ｍｇ、３７％）を得た。
【０１７４】
【数４２】

２−クロロメチル−５−メチルベンゾキサゾール（３４０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（９４０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中にて、１６時間攪拌して、ワークアップおよびクロマトグラフィー後、淡褐色泡状物（７００ｍｇ、６１％）として、所望のＮ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（６−メチルベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンを得た。
【０１７５】
【数４３】

基本手順Ｄを使用：上で得た泡状物を、そのＢＯＣ基の同時脱保護と共に、その臭化水素酸塩に変換して、淡黄色固形物として、ＡＭＤ８９７０（０．７７ｇ）を得た。
【０１７６】
【数４４】

（実施例１８）
【０１７７】
【化３２】

ＡＭＤ８９８８：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
２−アミノ−４−トリフルオロメチルチオフェノール（１．２５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸（９４５ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、ポリリン酸（５ｍＬ）中にて、１６時間還流して、ワークアップおよびクロマトグラフィー後、無色固形物として、２−クロロメチル−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール（７４０ｍｇ、５９％）を得た。
【０１７８】
【数４５】

２−クロロメチル−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール（７４０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１．４８ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．８０ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中にて、１６時間攪拌して、ワークアップおよびクロマトグラフィー後、淡黄色泡状物（５５０ｍｇ、２８％）として、所望のＮ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンを得た。
【０１７９】
【数４６】

基本手順Ｄを使用：上で得た泡状物を、そのＢＯＣ基の同時脱保護と共に、その臭化水素酸塩に変換して、淡黄色固形物として、ＡＭＤ８９８８（０．１９ｇ）を得た。
【０１８０】
【数４７】

（実施例１９）
【０１８１】
【化３３】

ＡＭＤ９３３７：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（インドール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（遊離塩基）の調製
インドール−２−カルボン酸（５１４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、０℃で、水素化リチウムアルミニウム（ヘキサン中の１．０Ｍ、６．４ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）の５分間にわたる滴下で、処理した。これにより、ワークアップ後、橙色粉末として、２−ヒドロキシメチルインドール（３００ｍｇ、６４％）が得られた。
【０１８２】
【数４８】

２−ヒドロキシメチルインドール（１３５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、室温で、５時間にわたって、５μｍ活性化二酸化マンガン（７９０ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）で処理した。これにより、ワークアップ後、褐色固形物として、所望のインドール−２−カルボキシアルデヒド（８５ｍｇ、６２％）が得られた。
【０１８３】
【数４９】

基本手順Ｂを使用：インドール−２−カルボキシアルデヒド（８５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロフェニルスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（３２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１７０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（６ｍＬ）中にて、１６時間攪拌して、ワークアップおよびクロマトグラフィー後、褐色泡状物（３００ｍｇ、７７％）として、所望のＮ−（２−ニトロフェニルスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（インドール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンを得た。
【０１８４】
【数５０】

基本手順Ｃを使用：上で得た固形物（０．１５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（２ｍＬ）中にて、チオフェノール（０．１ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理して、クロマトグラフィー後、淡黄色固形物として、ＡＭＤ９３３７（５５ｍｇ）を得た。
【０１８５】
【数５１】

（実施例２０）
【０１８６】
【化３４】

ＡＭＤ９３３８：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（４−メチルベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
２−アミノ−３−メチルアニリン（８２６ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸（１．０３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、４Ｎ塩酸（６ｍＬ）中にて、２時間還流して、ワークアップ後、褐色固形物として、２−クロロメチル−４−メチルベンズイミダゾール（７８１ｍｇ、６４％）を得た。
【０１８７】
【数５２】

２−クロロメチル−４−メチルベンズイミダゾール（１５０ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（４８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中にて、１６時間攪拌して、淡褐色泡状物（１００ｍｇ、２５％）として、Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（４−メチルベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンを得た。
【０１８８】
【数５３】

基本手順Ｄを使用：上で得た残留物を、そのＢＯＣ基の同時脱保護と共に、その臭化水素酸塩に変換して、白色固形物として、ＡＭＤ９３３８（０．１０ｇ）を得た。
【０１８９】
【数５４】

（実施例２１）
【０１９０】
【化３５】

ＡＭＤ９３４５：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（４−フルオロベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
２−アミノ−３−フルオロアニリン（１３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸（１９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、４Ｎ塩酸（１．５ｍＬ）中にて、１６時間還流して、ワークアップおよびクロマトグラフィー後、褐色固形物として、２−クロロメチル−４−フルオロベンズイミダゾール（８９ｍｇ、４７％）を得た。
【０１９１】
【数５５】

２−クロロメチル−４−フルオロベンズイミダゾール（８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（２７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中にて、１６時間攪拌して、淡褐色泡状物（２５ｍｇ、９％）として、Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（４−フルオロベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンを得た。
【０１９２】
【数５６】

基本手順Ｄを使用：上で得た残留物を、そのＢＯＣ基の同時脱保護と共に、その臭化水素酸塩に変換して、淡黄色固形物として、ＡＭＤ９３４５（０．０２ｇ）を得た。
【０１９３】
【数５７】

（実施例２２）
【０１９４】
【化３６】

ＡＭＤ９３８３：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（４−ブロモベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
３−ブロモニトロベンゼン（６．０６ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．１３ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（７５ｍＬ）中にて、塩化銅（Ｉ）（０．５９ｇ、６ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（１０．１ｇ、９０ｍｍｏｌ）の存在下で、反応させた。水性ワークアップおよびクロマトグラフィーにより、橙色粉末として、２−アミノ−３−ブロモニトロベンゼン（０．３６ｇ、６％）を得た。
【０１９５】
【数５８】

上で得た粉末（０．３６ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をメタノール（１７ｍＬ）に溶解し、そして０℃で、３０分間にわたって、鉄粉（０．９３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）および濃塩酸（６．８ｍＬ）で処理した。これにより、ワークアップ後、暗緑色固形物として、２−アミノ−３−ブロモアニリン（０．２５ｇ、７９％）を得た。
【０１９６】
【数５９】

２−アミノ−３−ブロモアニリン（２４５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸（２５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、４Ｎ塩酸（１．５ｍＬ）中にて、１６時間還流して、ワークアップおよびクロマトグラフィー後、褐色固形物として、４−ブロモ−２−クロロメチルベンズイミダゾール（１６０ｍｇ、５０％）を得た。
【０１９７】
【数６０】

４−ブロモ−２−クロロメチルベンズイミダゾール（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（５８４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミンン（０．２７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中にて、１６時間攪拌して、ワークアップおよびクロマトグラフィー後、淡褐色泡状物（５０ｍｇ、７％）として、所望のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（４−ブロモベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンを得た。
【０１９８】
【数６１】

基本手順Ｄを使用：上で得た残留物を、そのＢＯＣ基の同時脱保護と共に、その臭化水素酸塩に変換して、淡黄色固形物として、ＡＭＤ９３８３（０．０２ｇ）を得た。
【０１９９】
【数６２】

（実施例２３）
【０２００】
【化３７】

ＡＭＤ９３３３：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチ−１−イル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
（２−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール）
１，２−フェニレンジアミン（１．３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）および３−クロロプロピオン酸（２．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の混合物を、４Ｎ塩酸（１３ｍＬ）中にて、１６時間還流して、白色固形物（７００ｍｇ、３２％）として、表題化合物を得た。
【０２０１】
【数６３】

（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（２−クロロエチル）−ベンズイミダゾール）
２−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２０５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２７２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で、Ｎ_２下にて、１６時間攪拌させ、次いで、濃縮した。その残留物を酢酸エチル３００ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒をエバポレートさせ、その残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５０％酢酸エチル）で精製すると、白色固形物として、表題化合物（１８３ｍｇ、５７％）が得られた。
【０２０２】
【数６４】

Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（２−クロロエチル）−ベンズイミダゾール（８３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（２ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）中にて、２４時間にわたって、Ｎ_２下にて、加熱して還流した。この反応混合物を酢酸エチル２００ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒をエバポレートさせ、その残留物を、３：３：９４のＣＨ_３ＯＨ−ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ−ＣＨ_２Ｃｌを使用して、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに続いてシリカゲル上放射状クロマトグラフィー（１ｍｍプレート）で精製すると、白色固形物として、所望の中間体（８８ｍｇ、４３％）が得られた。
【０２０３】
【数６５】

基本手順Ｄを使用：上で得た中間体を、そのＢＯＣ基の同時脱保護と共に、その対応する臭化水素酸塩に変換して、白色固形物として、ＡＭＤ９３３３を得た。
【０２０４】
【数６６】

（実施例２４）
【０２０５】
【化３８】

ＡＭＤ９３３４：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロプ−１−イル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
（３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパン−１−オール）
１，２−フェニレンジアミン（１．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）および４−クロロ酪酸（１．５ｍＬ、１５．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、４Ｎ塩酸（１３ｍＬ）中で、Ｎ_２下にて、１６時間還流して、白色固形物（９００ｍｇ、５０％）として、表題化合物を得た。
【０２０６】
【数６７】

（３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−２−イル）−プロパン−１−オール）
３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパン−１−オール（２４９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３０７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で、Ｎ_２下にて、１６時間攪拌させ、次いで、濃縮した。その残留物を酢酸エチル３００ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒をエバポレートさせ、残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５０％酢酸エチルを使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけると、純白色固形物として、表題化合物（３７２ｍｇ、９５％）が得られた。
【０２０７】
【数６８】

（３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−２−イル）プロピオンアルデヒド）
３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパン−１−オール（１８６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（３１４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温で、Ｎ_２下にて、１時間攪拌させた。この混合物を酢酸エチル３００ｍＬでさらに希釈し、１Ｎ　ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒をエバポレートさせ、残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２０％酢酸エチルを使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけると、純白色固形物として、表題化合物（１４１ｍｇ、７６％）が得られた。
【０２０８】
【数６９】

基本手順Ｂを使用：ＴＨＦ（５ｍＬ）中にて、室温で、Ｎ_２下にて、４０分間にわたって、３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−２−イル）−プロピオンアルデヒド（１４１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（２３５ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５ｍＬ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３２６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、粗製物質を、シリカゲル上放射状クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、３：３：９４のＣＨ_３ＯＨ−ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）を使用して精製すると、白色泡状物として、所望の中間体（３２０ｍｇ、８７％）が得られた。
【０２０９】
【数７０】

基本手順Ｄを使用：上で得たＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［３−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イル］プロプ−１−イル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンを、そのＢＯＣ基の同時脱保護と共に、その対応する臭化水素酸塩に変換して、白色固形物として、ＡＭＤ９３３４を得た。
【０２１０】
【数７１】

（実施例２５）
【０２１１】
【化３９】

ＡＭＤ８９３１：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（遊離塩基）の調製
官能化イミダゾール誘導体を合成するために、以下の基本手順を使用した：
（アリールケトンを臭素化する基本手順）
ケトン（１当量）、酢酸（１当量）の攪拌水溶液（約４．２Ｍ）に、７９℃で、添加漏斗から、ゆっくりと（２時間にわたって）、臭素（１．１５当量）を添加した。得られた溶液を、その溶液が脱色するまで、攪拌した。水（約０．１２ｍＬ／ケトン１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温まで冷却し、そしてＮａ_２ＣＯ_３で中和した。そのオイルを水層から分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。その粗製物質を、再結晶またはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０２１２】
（２−ブロモ−１−フェニル−エタノンの調製）
アセトフェノン（５．０ｇ、４２．００ｍｍｏｌ）、酢酸（２．４ｍＬ、４２．００ｍｍｏｌ）および臭素（２．５ｍＬ、４８．００ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、冷ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶すると、白色結晶として、表題化合物（３．４ｇ、４１％）が得られた。
【０２１３】
【数７２】

（ブロモケトン（ｒｏｍｏ−ｋｅｔｏｎｅ）からイミダゾールを調製する基本手順）
このブロモケトン（１当量）の攪拌懸濁液に、室温で、ホルムアミド（約７当量）を添加した。得られた溶液を、１７０℃で、指定した時間（約４時間）にわたって、攪拌した。ＣＨＣｌ_３を添加し（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）、その溶液をＨ_２Ｏで洗浄した。その水層を、ＣＨＣｌ_３（３×５ｍＬ／ｍｍｏｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。その粗製物質を、再結晶またはクロマトグラフィーにより精製した。
【０２１４】
（４−フェニルイミダゾールの調製）
２−ブロモ−１−フェニル−エタノン（３．４ｇ、１７．０９ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（４．３ｍＬ／１０７．６４ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、シリカゲル上クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）にかけると、黄色固形物として、表題化合物（９０２ｍｇ、３７％）が得られた。
【０２１５】
【数７３】

（イミダゾールをＳＥＭ保護する基本手順）
ＮａＨ（１当量）の攪拌懸濁液に、室温で、上記イミダゾール（１．０３当量）の無水ＤＭＦ溶液（約０．６Ｍ）を滴下した。得られた溶液を、室温で、指定された時間（約１．５時間）にわたって攪拌した後、ＳＥＭＣｌ（１．０９当量）を添加した。この溶液を、指定された時間（約１時間）にわたって攪拌した。水（約２ｍＬ／イミダゾール１ｍｍｏｌ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ／イミダゾール１ｍｍｏｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。その粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０２１６】
（４−フェニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾールの調製）
４−フェニルイミダゾール（４００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（６０％、１０８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびＳＥＭＣｌ（５２０μＬ／２．９４ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）にかけると、黄色オイルとして、表題化合物（５００ｍｇ、６７％）が得られた。
【０２１７】
【数７４】

（ＳＥＭ保護イミダゾールから２−カルボキシアルデヒド（２−ｃａｒｂｘａｌｄｅｈｙｄｅ）イミダゾール誘導体を調製する基本手順）
ＳＥＭ保護イミダゾール（１当量）の無水ＴＨＦ攪拌溶液（約０．２Ｍ）に、−４０℃で、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液（１．３当量）を添加した。得られた溶液を、−４０℃で、指定時間（約２０分間）にわたって攪拌した後、ＤＭＦ（３〜４当量）を添加し、その攪拌を、−４０℃で、指定時間（１〜４時間）にわたって、継続した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（約３ｍＬ／イミダゾール１ｍｍｏｌ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ／イミダゾール１ｍｍｏｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。その粗製物質を、クロマトグラフィーにより精製した。
【０２１８】
（４−フェニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒドの調製）
−４０℃で、４時間にわたって、４−フェニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（３８０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（７２０μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３２３μＬ、４．１７ｍｍｏｌ）を反応させると、黄色オイルとして、表題化合物（４１１ｍｇ、９８％）が得られた。
【０２１９】
【数７５】

基本手順Ｂを使用：室温で、１時間にわたって、Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（２４４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、４−フェニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２８６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を反応させ、その後シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ　９８：１：１）にかけると、黄色泡状物として、Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［４−フェニル−１−［（２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（２６６ｍｇ、７１％）が得られた。
【０２２０】
【数７６】

（基本手順Ｅ：ＳＥＭ−脱保護）
このＳＥＭ保護化合物（１当量）の攪拌溶液に、６Ｎ　ＨＣｌ（３０ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、５０℃で、指定時間にわたって攪拌した。この溶液を水（５０ｍＬ／ｍｍｏｌ）で希釈し、それを、ＮａＨＣＯ_３で中和し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ／ｍｍｏｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。その粗製物質を、クロマトグラフィーにより精製した。
【０２２１】
（Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンの調製）
基本手順Ｅを使用：５０℃で、３時間にわたって、Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［４−フェニル−１−［（２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および６Ｎ　ＨＣｌ（６．０ｍＬ）を反応させたのに続いて、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、９８：１：１）にかけると、黄色泡状物として、表題化合物（１４１ｍｇ、８８％）が得られた。
【０２２２】
【数７７】

基本手順Ｃを使用：室温で、４時間にわたって、Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１３５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、チオフェノール（５７μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１２８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、放射状クロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、１ｍｍプレート、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、４８：１：１）にかけると、白色泡状物として、ＡＭＤ８９３１（６１ｍｇ、６１％）が得られた。
【０２２３】
【数７８】

（実施例２６）
【０２２４】
【化４０】

ＡＭＤ８９３９：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（遊離塩基）の調製
（４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールの調製）
２−ブロモ−１−（４−メトキシ−フェニル）エタノン（３．０ｇ、１３．００ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（３．６３ｍＬ、９２．００ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、冷ＥｔＯＡｃから再結晶すると、黄色固形物として、表題化合物（１．４ｇ、６２％）が得られた。
【０２２５】
【数７９】

（４−（４−メトキシフェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾールの調製）
４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（６１０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（６０％、１３６ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）およびＳＥＭＣｌ（６５６μＬ、３．７１ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）にかけると、黄色固形物として、表題化合物（６５４ｍｇ、６４％）が得られた。
【０２２６】
【数８０】

（５−（４−メトキシフェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒドの調製）
−４０℃で、２時間にわたって、４−（４−メトキシフェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（６８４μＬ、１．７１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３０６μＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１）にかけると、ピンク色オイルとして、表題化合物（３３７ｍｇ、７７％）が得られた。
【０２２７】
【数８１】

（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［４−［４−メトキシフェニル］−１−［（２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンの調製）
室温で、１時間にわたって、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１８８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、５−（４−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２６１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、９９：１：１）にかけると、黄色泡状物として、表題化合物（２７６ｍｇ、８７％）が得られた。
【０２２８】
【数８２】

基本手順Ｅを使用：５０℃で、３時間にわたって、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［４−［４−メトキシフェニル］−１−［（２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および６Ｎ　ＨＣｌ（４．１ｍＬ）を反応させたのに続いて、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、９８：１：１）にかけて粗製生成物を精製すると、黄色泡状物として、ＡＭＤ８９３９（６９ｍｇ、８４％）が得られた。
【０２２９】
【数８３】

（実施例２７）
【０２３０】
【化４１】

ＡＭＤ８９８５：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（遊離塩基）の調製
（４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾールの調製）
２−ブロモ−１−（４−ニトロ−フェニル）−エタノン（３．０ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（３．１ｍＬ、７７．４０ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、４９：１）にかけると、黄色固形物として、表題化合物（１７８ｍｇ、８％）が得られた。
【０２３１】
【数８４】

（５−（４−ニトロフェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾールの調製）
４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（６０％、３３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＳＥＭＣｌ（１５８μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：２）にかけると、黄色固形物として、表題化合物（１７０ｍｇ、６５％）が得られた。
【０２３２】
【数８５】

（４−（４−ニトロ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒドの調製）
−４０℃で、４時間にわたって、４−（４−ニトロフェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（１７０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、０．５３ＭのＬＤＡ（１ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２３２μＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、９：１）にかけると、黄色オイルとして、表題化合物（５５ｍｇ、３０％）が得られた。
【０２３３】
【数８６】

（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［４−［４−ニトロフェニル］−１−［（２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンの調製）
室温で、２時間にわたって、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（８７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、５−（４−ニトロフェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１２１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、９８：１：１）にかけて粗製生成物を精製すると、黄色泡状物として、表題化合物（５７ｍｇ、４５％）が得られた。
【０２３４】
【数８７】

基本手順Ｅを使用：５０℃で、３時間にわたって、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［４−［４−ニトロ−フェニル］−１−［（２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（５７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および６Ｎ　ＨＣｌ（１．９ｍＬ）を反応させたのに続いて、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、４８：１：１）にかけて粗製生成物を精製すると、黄色泡状物として、ＡＭＤ８９３９（３１ｍｇ、７７％）が得られた。
【０２３５】
【数８８】

（実施例２８）
【０２３６】
【化４２】

ＡＭＤ８９８９：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（遊離塩基）の調製
（４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾールの調製）
２−ブロモ−１−フェニル−プロパン−１−オン（３．０ｇ、１４．００ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（３．９ｍＬ、９９．００ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、冷ＥｔＯＡｃから再結晶すると、黄色固形物として、表題化合物（１．９７ｇ、８８％）が得られた。
【０２３７】
【数８９】

（４−メチル−５−フェニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾールの調製）
４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（４００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（６０％、９８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびＳＥＭＣｌ（４７４μＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、シリカゲル上クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：２）にかけると、黄色固形物として、表題化合物（３２３ｍｇ、４６％）が得られた。
【０２３８】
【数９０】

（４−メチル−５−フェニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒドの調製）
−４０℃で、２時間にわたって、４−メチル−５−フェニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（１８７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（３３８μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５１μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を反応させると、黄色オイルとして、表題化合物（１９９ｍｇ、９９％）が得られた。
【０２３９】
【数９１】

（４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾールの調製）
２−ブロモ−１−フェニル−プロパン−１−オン（３．０ｇ、１４．００ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（３．９ｍＬ、９９．００ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、冷ＥｔＯＡｃから再結晶すると、黄色固形物として、表題化合物（１．９７ｇ、８８％）が得られた。
【０２４０】
【数９２】

（４−メチル−５−フェニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾールの調製）
４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（４００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（６０％、９８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびＳＥＭＣｌ（４７４μＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：２）にかけると、黄色固形物として、表題化合物（３２３ｍｇ、４６％）が得られた。
【０２４１】
【数９３】

（４−メチル−５−フェニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒドの調製）
−４０℃で、２時間にわたって、４−メチル−５−フェニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（１８７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（３３８μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５１μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を反応させると、黄色オイルとして、表題化合物（１９９ｍｇ、９９％）が得られた。
【０２４２】
【数９４】

（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［４−メチル−５−フェニル−１−［（２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンの調製）
基本手順Ｂを使用：室温で、１時間にわたって、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（２２９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−フェニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（１９０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３１８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、その粗生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、９８：１：１）により精製すると、黄色泡状物として、表題化合物（１０８ｍｇ、２８％）が得られた。
【０２４３】
【数９５】

基本手順Ｅを使用：５０℃で、３時間にわたって、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［４−メチル−５−フェニル−１−［（２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１０８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および６Ｎ　ＨＣｌ（４．０ｍＬ）を反応させたのに続いて、その粗生成物を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、４８：１：１）により精製すると、黄色泡状物として、ＡＭＤ８９６９（５７ｍｇ、７６％）が得られた。
【０２４４】
【数９６】

（実施例２９）
【０２４５】
【化４３】

ＡＭＤ８９９０：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（遊離塩基）の調製
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾールの調製）
１−ブロモ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（３．０ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（４．７ｍＬ、１１７．２０ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、クロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、９４：３：３）にかけると、黄色泡状物として、表題化合物（４５０ｍｇ、２１％）が得られた。
【０２４６】
【数９７】

（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾールの調製）
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（４２３ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（６０％、１３２ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）およびＳＥＭＣｌ（６３９μＬ、３．６１ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：２）にかけると、黄色オイルとして、表題化合物（５００ｍｇ、５７％）が得られた。
【０２４７】
【数９８】

（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒドの調製）
−４０℃で、２時間にわたって、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（２７６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（５６７μＬ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２５３μＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を反応させると、黄色固形物として、表題化合物（３０４ｍｇ、９９％）が得られた。
【０２４８】
【数９９】

（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンの調製）
基本手順Ｂを使用：室温で、１時間にわたって、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（２７１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３７５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、その粗生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、９８：１：１）により精製すると、黄色泡状物として、表題化合物（２６５ｍｇ、６２％）が得られた。
【０２４９】
【数１００】

基本手順Ｅを使用：５０℃で、３時間にわたって、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（２６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および６Ｎ　ＨＣｌ（１０．０ｍＬ）を反応させたのに続いて、その粗生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、９８：１：１）により精製すると、白色泡状物として、ＡＭＤ８９９０（９７ｍｇ、５５％）が得られた。
【０２５０】
【数１０１】

（実施例３０）
【０２５１】
【化４４】

ＡＭＤ８９９９：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（遊離塩基）の調製
（２−ブロモ−１−（３−メトキシ−フェニル）−エタノンの調製）
１−（３−メトキシ−フェニル）−エタノン（５．０ｇ、３３．３０ｍｍｏｌ）、酢酸（１．９ｍＬ、３３．３０ｍｍｏｌ）および臭素（１．９ｍＬ、３８．３０ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、冷ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶すると、黄色粉末として、表題化合物（２．５ｇ、３３％）が得られた。
【０２５２】
【数１０２】

（５−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールの調製）
２−ブロモ−１−（３−メトキシ−フェニル）−エタノン（２．５ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（３．１ｍＬ、７６．４０ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、クロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、４８：１：１）にかけると、白色固形物として、表題化合物（８２０ｍｇ、４３％）が得られた。
【０２５３】
【数１０３】

（５−（３−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾールの調製）
５−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（５００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（６０％、１１２ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）およびＳＥＭＣｌ（５９８μＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：２）にかけると、褐色オイルとして、表題化合物（５０５ｍｇ、６０％）が得られた。
【０２５４】
【数１０４】

（５−（３−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒドの調製）
−４０℃で、２時間にわたって、５−（３−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（４７０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（８００μＬ、２．００ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４７９μＬ、６．１８ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、９：１）にかると、黄色オイルとして、表題化合物（１１１ｍｇ、２２％）が得られた。
【０２５５】
【数１０５】

（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［５−［３−メトキシフェニル］−１−［（２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンの調製）
基本手順Ｂを使用：室温で、１時間にわたって、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１６６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、５−（３−メトキシフェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１９１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、その粗生成物を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、１９８：１：１）により精製すると、黄色泡状物として、表題化合物（１５６ｍｇ、６７％）が得られた。
【０２５６】
【数１０６】

基本手順Ｅを使用：５０℃で、３時間にわたって、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［５−［３−メトキシ−フェニル］−１−［（２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１５６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および６Ｎ　ＨＣｌ（５．７ｍＬ）を反応させたのに続いて、その粗生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、４８：１：１）により精製すると、黄色泡状物として、ＡＭＤ８９９９（１０３ｍｇ、９４％）が得られた。
【０２５７】
【数１０７】

（実施例３１）
【０２５８】
【化４５】

（ＡＭＤ９３２１：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（４−（４−ビフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（遊離塩基）の調製）
（４−（４−ビフェニル）−１Ｈ−イミダゾールの調製）
１−（４−ビフェニル）−２−ブロモ−エタノン（３．０ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（３．１ｍＬ、７６．３０ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、冷ＥｔＯＡｃから再結晶すると、黄色固形物として、表題化合物（１．４ｇ、５９％）が得られた。
【０２５９】
【数１０８】

（４−（４−ビフェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾールの調製）
４−（４−ビフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（４００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（６０％、７１ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびＳＥＭＣｌ（３４１μＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：２）にかけると、黄色固形物として、表題化合物（３５８ｍｇ、５８％）が得られた。
【０２６０】
【数１０９】

（５−（４−ビフェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドの調製）
−４０℃で、２時間にわたって、５−（４−ビフェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（２８２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（４２０μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２４９μＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、９：１）にかけると、黄色固形物として、表題化合物（１９２ｍｇ、６３％）が得られた。
【０２６１】
【数１１０】

（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［５−（４−ビフェニル）−１−［（２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンの調製）
室温で、２時間にわたって、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１９４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、５−（４−ビフェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（１９２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２６７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、１９８：１：１）にかけてこの粗生成物を精製すると、黄色発泡体として、表題化合物（２６７ｍｇ、７７％）が得られた。
【０２６２】
【数１１１】

基本手順Ｅを使用：５０℃で、３時間にわたって、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［５−（４−ビフェニル）−１−［（２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（２５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および６Ｎ　ＨＣｌ（８．６ｍＬ）を反応させたのに続いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、４８：１：１）にかけてこの粗生成物を精製すると、黄色発泡体として、ＡＭＤ９３２１（８９ｍｇ、４９％）が得られた。
【０２６３】
【数１１２】

（実施例３２）
【０２６４】
【化４６】

（ＡＭＤ９３３５：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（遊離塩基）の調製）
（２−ブロモ−１−（３−メトキシ−フェニル）−エタノンの調製）
１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エタノン（５ｇ、２８．７０ｍｍｏｌ）、酢酸（１．６ｍＬ、２８．７０ｍｍｏｌ）および臭素（１．７ｍＬ、３３．００ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、冷ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶すると、黄色粉末として、表題化合物（１．９ｇ、２６％）が得られた。
【０２６５】
【数１１３】

（５−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールの調製）
２−ブロモ−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エタノン（１．９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（２．１ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、クロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、１９：１）にかけると、褐色発泡体として、表題化合物（６０３ｍｇ、４２％）が得られた。
【０２６６】
【数１１４】

（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾールの調製）
５−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール（３８７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（６０％、７６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびＳＥＭＣｌ（４７４μＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：２）にかけると、褐色オイルとして、表題化合物（３２１ｍｇ、５２％）が得られた。
【０２６７】
【数１１５】

（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドの調製）
−４０℃で、２時間にわたって、５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（２６８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（４２４μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２５３μＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、９：１）にかけると、黄色オイルとして、表題化合物（１６６ｍｇ、５７％）が得られた。
【０２６８】
【数１１６】

（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１−［（２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンの調製）
室温で、１時間にわたって、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１７８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、５−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（１６６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２４７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、９８：１：１）にかけると、黄色発泡体として、表題化合物（２３０ｍｇ、７４％）が得られた。
【０２６９】
【数１１７】

（基本手順Ｅを使用：）
５０℃で、３時間にわたって、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１−［（２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（２３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および６Ｎ　ＨＣｌ（８．０ｍＬ）を反応させたのに続いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、４８：１：１）にかけてこの粗生成物を精製すると、黄色発泡体として、ＡＭＤ９３３５（１４４ｍｇ、８７％）が得られた。
【０２７０】
【数１１８】

（実施例３３）
【０２７１】
【化４７】

（ＡＭＤ９３４０：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［５−（３−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（遊離塩基）の調製）
（２−ブロモ−１−（３−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エタノンの調製）
１−（２−メトキシ−フェニル）−エタノン（５ｇ、３３ｍｍｏｌ）、酢酸（１．９ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）および臭素（１．９７ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、冷ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶すると、黄色粉末として、表題化合物（１．５ｇ、２５％）が得られた。
【０２７２】
【数１１９】

（５−（３−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールの調製）
２−ブロモ−１−（３−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エタノン（１．５０ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（１．３５ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、冷ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶すると、白色固形物として、表題化合物（５３２ｍｇ、４３％）が得られた。
【０２７３】
【数１２０】

（５−（３−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾールの調製）
５−（３−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（５３９ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（６０％、１２０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびＳＥＭＣｌ（７５１μＬ、３．６１ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：２）にかけると、褐色オイルとして、表題化合物（４８５ｍｇ、６０％）が得られた。
【０２７４】
【数１２１】

（５−（３−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドの調製）
−４０℃で、２時間にわたって、５−（３−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（４８５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（８２８μＬ、２．０７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４９４μＬ、６．３８ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、９：１）にかけると、黄色オイルとして、表題化合物（２４０ｍｇ、４７％）が得られた。
【０２７５】
【数１２２】

（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［５−（３−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−１−［（２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンの調製）
基本手順Ｂを使用：室温で、１．５時間にわたって、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１９３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、５−（３−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（１９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２６７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、９８：１：１）によってこの粗生成物を精製すると、黄色発泡体として、表題化合物（１７１ｍｇ、４８％）が得られた。
【０２７６】
【数１２３】

基本手順Ｅを使用：５０℃で、３時間にわたって、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［５−（３−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−１−［（２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および６Ｎ　ＨＣｌ（６．０ｍＬ）を反応させたのに続いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、４８：１：１）によってこの粗生成物を精製すると、白色発泡体として、ＡＭＤ９３４０（１１２ｍｇ、９０％）が得られた。
【０２７７】
【数１２４】

（実施例３４）
【０２７８】
【化４８】

ＡＭＤ９３６０：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（遊離塩基）の調製
（４，５−ジフェニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾールの調製）
４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（６０％、５５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＳＥＭＣｌ（２８９μＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：２）にかけると、白色固形物として、表題化合物（３０４ｍｇ、６４％）が得られた。
【０２７９】
【数１２５】

（４，５−ジフェニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドの調製）
−４０℃で、１時間にわたって、４，５−ジフェニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（３０４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（４５２μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２６９μＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を反応させると、黄色固形物として、表題化合物（２５７ｍｇ、７８％）が得られた。
【０２８０】
【数１２６】

（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［４，５−ジフェニル−１−［（２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンの調製）
手順Ｂの使用：室温で、１時間にわたって、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（２５７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、４，５−ジフェニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（２３１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３５３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、その粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、９８：１：１）により精製すると、白色発泡体として、表題化合物（２３１ｍｇ、５０％）が得られた。
【０２８１】
【数１２７】

（基本手順Ｅを使用：）
５０℃で、３時間にわたって、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［４，５−ジフェニル−１−［（２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（２２３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および６Ｎ　ＨＣｌ（９．０ｍＬ）を反応させたのに続いて、その粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、４８：１：１）により精製すると、白色発泡体として、ＡＭＤ９３６０（１２３ｍｇ、７７％）が得られた。
【０２８２】
【数１２８】

（実施例３５）
【０２８３】
【化４９】

ＡＭＤ８９９８：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾールの調製）
３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトン（３．５０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（４．４０ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）を、１７０℃で、３時間加熱した（ニート）。この混合物を、水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。その有機相を水（３×３０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮した。褐色固形物（３０８ｍｇ、１２％）として、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく使用した。
【０２８４】
【数１２９】

（４−トリフルオロメチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール）
４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（３０１ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、９５％ＮａＨ（６１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＳＥＭＣｌ（４０６ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を反応させると、褐色オイルとして、表題化合物が得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
【０２８５】
【数１３０】

（４−トリフルオロメチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドの調製）
４−トリフルオロメチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（５９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、２．３Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（１．３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５１ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、その粗生成物をシリカゲル上（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、黄色オイル（９２ｍｇ、２工程で１４％）として、表題化合物が得られた。
【０２８６】
【数１３１】

（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［４−トリフルオロメチル−１−［（２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンの調製）
１５時間にわたって、４−トリフルオロメチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（８７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１４５ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１７ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１８８ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、その粗生成物をシリカゲル上（１００：３：０．２のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）で精製すると、黄色オイル（１６８ｍｇ、７７％）として、表題化合物が得られた。
【０２８７】
【数１３２】

上で得た中間体（１６２ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）に溶解し、そして室温で、１９時間攪拌し、次いで、濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２×１５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮した。その粗製物質を、シリカゲル上クロマトグラフィー（１００：３：０．２のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、無色オイル（６６ｍｇ、５９％）を得た。
【０２８８】
基本手順Ｄを使用：上で得た無色オイル（６１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、その臭化水素酸塩に変換して、無色固形物（８１ｍｇ、７７％）として、ＡＭＤ８９９８を得た。
【０２８９】
【数１３３】

（実施例３６）
【０２９０】
【化５０】

ＡＭＤ８９９１：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［４−（４−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
（４−（４−トリフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールの調製）
２−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（４．００ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（４．４０ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）を、１７０℃で、３時間加熱した（ニート）。この混合物を、水（５０ｍＬ）とＣＨＣｌ_３（２５ｍＬ）との間で分配した。その水相をＣＨＣｌ_３（３×１５ｍＬ）で抽出し、そして濃縮した。その粗製物質を、シリカゲル上クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色結晶（５８１ｍｇ、１９％）として、表題化合物を得た。
【０２９１】
【数１３４】

（４−（４−トリフルオロフェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール）
４−（４−トリフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（５７３ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、９５％ＮａＨ（１００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＳＥＭＣｌ（６５０ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、その粗製物質をシリカゲル上（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、黄色結晶（６９５ｍｇ、６７％）として、表題化合物が得られた。
【０２９２】
【数１３５】

（４−（４−トリフルオロフェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドの調製）
４−（４−トリフルオロフェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（６８８ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、１．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（２．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５５ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を反応させると、褐色オイルとして、表題化合物が得られ、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０２９３】
【数１３６】

（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［４−（４−トリフルオロフェニル）−１−［（２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンの調製）
手順Ｂの使用：２時間にわたって、４−（４−トリフルオロフェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（２８５ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（３１５ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４２０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、その粗製物質をシリカゲル上（１００：３：０．２のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）で精製すると、黄色オイル（３３４ｍｇ、２工程で６４％）として、表題化合物が得られた。
【０２９４】
【数１３７】

上で得たオイル（３２４ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）溶液を、室温で、６７時間攪拌し、次いで、濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２×１５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮した。その粗製物質を、シリカゲル上クロマトグラフィー（１００：３：０．２のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、黄色発泡体（１４２ｍｇ、６３％）を得た。
【０２９５】
基本手順Ｄを使用：上で得た黄色発泡体（１３５ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を、その臭化水素酸塩に変換して、無色固形物（１９０ｍｇ、８４％）として、ＡＭＤ８９９１を得た。
【０２９６】
【数１３８】

（実施例３７）
【０２９７】
【化５１】

ＡＭＤ９３６６：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−エチ−１−イル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
ベンズイミダゾール（５９０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１，２−プロパンジオール（０．５２ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、そして無水炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、次いで、３日間にわたって、加熱還流した。冷却すると、この混合物を濾過し、その濾液を濃縮して、淡黄色固形物として、所望のＮ−ベンズイミダゾリル−１，２−プロパンジオール（０．６６ｇ、６９％）を得た。
【０２９８】
【数１３９】

上で得た中間体であるＮ−ベンズイミダゾリル−１，２−プロパンジオール（０．６６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を水（２５ｍＬ）に溶解し、そして１．５時間攪拌しつつ、過ヨウ素酸ナトリウム（０．８８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、この溶液をジクロロメタンで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−エタナール（０．２２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を得、これを、さらに精製することなく、次の反応で直ちに使用した。
【０２９９】
基本手順Ｂを使用：２−（ベンズイミダゾール−１−イル）エタナール（０．２２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（７８０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５９０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中にて、６４時間攪拌して、ワークアップおよびクロマトグラフィー後、褐色発泡体（２５ｍｇ、２．５％）として、所望のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−（ベンズイミダゾール−１−イル）エチ−１−イル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンを得た。
【０３００】
【数１４０】

基本手順Ｄを使用：上で得た残留物を、そのＢＯＣ基の同時脱保護と共に、その臭化水素酸塩に変換して、淡黄色固形物として、ＡＭＤ９３６６（０．０３ｇ）を得た。
【０３０１】
【数１４１】

（実施例３８）
【０３０２】
【化５２】

ＡＭＤ９３８２：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［３−（ベンズイミダゾール−１−イル）プロプ−１−イル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
３−ブロモプロパノール（１．３９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１．２３ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０９ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を、４−ジメチルアミノピリジン（０．２４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を、室温で、２．５時間攪拌した。次いで、この混合物を飽和塩化アンモニウム（２５ｍＬ）で酸性化し、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、黄色オイルとして、エチル−３−ブロモプロパノエート（１．２９ｇ、７１％）を得た。
【０３０３】
【数１４２】

無水アセトニトリル（６０ｍＬ）中にて、エチル−３−ブロモプロパノエート（１．２９ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、ベンズイミダゾール（０．７０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．４４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を配合し、そして３日間にわたって、加熱還流した。水性ワークアップすると、エチル−３−（ベンズイミダゾール−１−イル）プロパノエート（１．１７ｇ、９１％）が得られた。
【０３０４】
【数１４３】

エチル−３−（ベンズイミダゾール−１−イル）プロパノエート（５９０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１３ｍＬ）に溶解し、そして炭酸カリウム（０．７５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）で処理し、そして一晩攪拌させた。これにより、塩化アンモニウムでワークアップ後、褐色液体として、３−（ベンズイミダゾール−１−イル）−プロパノール（０．２２ｇ、４９％）が得られた。
【０３０５】
【数１４４】

３−（ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−１−オール（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）で溶解し、そして過ヨウ素酸ナトリウム（２９０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）で処理した。５時間攪拌した後、この混合物を、重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウム（２ｇ）で処理し、そして酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。それらの有機相を合わせ、そしてブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、黄色オイルとして、所望の３−（ベンズイミダゾール−１−イル）プロパナール（８１ｍｇ、８０％）を得た。
【０３０６】
【数１４５】

基本手順Ｂを使用：３−（ベンズイミダゾール−１−イル）プロパナール（７５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（３８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、室温で、メタノール（２．５ｍＬ）中にて、１６時間攪拌して、ワークアップおよびクロマトグラフィー後、褐色発泡体（２５ｍｇ、１０％）として、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）プロプ−１−イル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンを得た。
【０３０７】
【数１４６】

基本手順Ｄを使用：上で得た残留物を、そのＢＯＣ基の同時脱保護と共に、その臭化水素酸塩に変換して、淡黄色固形物として、ＡＭＤ９３８２（０．０４ｇ）を得た。
【０３０８】
【数１４７】

（実施例３９）
【０３０９】
【化５３】

ＡＭＤ９４１０：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンの調製
（２−ブロモ−３−ブト−３−エニロキシ−ピリジン）
トリフェニルホスフィン（９０３ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、３−ブテン−１オール（０．２５ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−３−ピリジノール（５００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６ｍＬ）に、０℃で、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．５０ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴を取り除き、その混合物を、５０℃で、Ｎ_２下にて、１８時間攪拌させた。この反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その残留物を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用して、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、淡黄色固形物として、表題化合物（５１４ｍｇ、７８％）が得られた。
【０３１０】
【数１４８】

（４−メチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン）
反応チューブに、２−ブロモ−３−ブト−３−エニルオキシ−ピリジン（１０６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３５ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２２３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、塩化テトラエチルアンモニウム水和物（１５１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および脱脂ＤＭＦ（２ｍＬ）を充填した。ゴム製隔壁を使用して、このチューブを密封し、次いで、その内容物をアルゴンで数回フラッシュし、次いで、キャップでしっかりと閉じた。この混合物を、１１０℃で、アルゴン下にて、１８時間加熱し、室温まで冷却し、次いで、酢酸エチル２００ｍＬで希釈した。その有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その残留物を、ヘキサン中の５％酢酸エチルを使用して、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、白色固形物として、表題化合物（３５ｍｇ、５２％）が得られた。
【０３１１】
【数１４９】

（４−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジニル−４−オール）
４−メチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン（２４７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（６０８ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）溶液に、四酸化オスミウム（２−メチル−４−プロパノール中の２．５重量％溶液、０．４ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で、Ｎ_２下にて、２４時間攪拌し、酢酸エチル２００ｍＬで希釈し、次いで、セリットのパッドで濾過した。溶媒を蒸発させ、その残留物を、３：３：９４のＣＨ_３ＯＨ−ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ−ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、白色固形物として、表題化合物（２７６ｍｇ、９０％）が得られた。
【０３１２】
【数１５０】

（２，３−ジヒドロ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジニル−４−オン）
４−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジニル−４−オール（２７６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２ｍＬ）溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（６４９ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で、２時間攪拌させ、そして大容量の酢酸エチルで希釈し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２０％酢酸エチルを使用して、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、白色固形物として、表題化合物（１２６ｍｇ、７４％）が得られた。
【０３１３】
【数１５１】

（Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン）
基本手順Ｂを使用：ＴＨＦ（５ｍＬ）中にて、５０℃で、４０分間にわたって、２，３−ジヒドロ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジニル−４−オン（４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１３７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５ｍＬ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１８９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、シリカゲル上放射状クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、３：３：９４のＣＨ_３ＯＨ−ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）を使用して、粗製物質を精製すると、白色発泡体として、表題化合物（１０７ｍｇ、６６％）が得られた。
【０３１４】
【数１５２】

基本手順Ｃを使用：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中にて、室温で、Ｎ_２下にて、１６時間にわたって、Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（９６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と、チオフェノール（０．０３７ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（７３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とを反応させたのに続いて、シリカゲル上放射状クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、３：３：９４のＣＨ_３ＯＨ−ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）を使用して、粗製物質を精製すると、ＡＭＤ９４１０（５５ｍｇ、８７％）が得られた。
【０３１５】
【数１５３】

（実施例４０）
【０３１６】
【化５４】

ＡＭＤ９４１８：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンの調製）
基本手順Ｂを使用：ＴＨＦ（８ｍＬ）中にて、室温で、Ｎ_２下にて、４０分間にわたって、２，３−ジヒドロ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジニル−４−オン（１２６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（３０３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４ｍＬ）およびトリカルボキシホウ水素化ナトリウム（５３４ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、粗製物質を、シリカゲル上放射状クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、３：３：９４のＣＨ_３ＯＨ−ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）を使用して精製すると、白色発泡体として、所望化合物（２９０ｍｇ、７４％）が得られた。
【０３１７】
【数１５４】

（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［［１−（２−トリメチルシリル）エトキシ］メチルベンズイミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンの調製）
基本手順Ｂを使用：ＴＨＦ（６．３ｍＬ）中にて、室温で、Ｎ_２下にて、４０分間にわたって、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（２７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、１−［（２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル−ベンズイミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（１７４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２ｍＬ）およびトリカルボキシホウ水素化ナトリウム（４００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、その粗製物質を、シリカゲル上放射状クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、３：３：９４のＣＨ_３ＯＨ−ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）を使用して精製すると、淡黄色発泡体として、表題化合物（２０９ｍｇ、収率７８％、転化率６３％）が得られた。
【０３１８】
【数１５５】

手順Ｅの使用：５０℃で、３時間にわたって、Ｎ_２下にて、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−｛［１−（２−トリメチルシリル）エトキシ］メチルベンズイミダゾール−２−イルメチル｝−Ｎ’−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（２０９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と６Ｎ　ＨＣｌ（３ｍＬ）とを反応させたのに続いて、粗製物質を、シリカゲル上放射状クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、３：３：９４のＣＨ_３ＯＨ−ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）を使用して精製すると、淡黄色オイルとして、所望の中間体（１３０ｍｇ、９３％）が得られた。
【０３１９】
基本手順Ｄを使用：上で得たオイルを、その対応する臭化水素酸塩に変換して、ＡＭＤ９４１８を得た。
【０３２０】
【数１５６】

（実施例４１）
【０３２１】
【化５５】

ＡＭＤ９３６１：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（８−メチル−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン）
８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンは、ＢｒｉｄｇｅｒらのＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＣＡ００／００３２１で記述のようにして、調製した。８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（１．３７ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）溶液に、活性化二酸化マンガン（純度８５％、７．５１ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた不均一混合物を、４日間にわたって、激しく攪拌し、その時点で、その黒色スラリーをセリットのケーキで濾過し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、灰白色固形物として、表題化合物１．１５ｇ（８５％）を得た。この物質を、さらに精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０３２２】
【数１５７】

（８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール）
臭化メチルマグネシウムのＴＨＦ（６．８０ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）３．０Ｍ溶液を、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン（２．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）冷（０℃）攪拌溶液に滴下した。得られた溶液を、０℃で、１時間攪拌し、次いで、室温までゆっくりと暖め、さらに１時間攪拌した。ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）を注意深く添加し、相分離した。その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）にかけると、出発物質０．８０ｇ（回収率４０％）および白色結晶性固形物としての表題化合物１．０６ｇ（４８％）が得られた。
【０３２３】
【数１５８】

（８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミン）
８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−オール（１．０６ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）冷（０℃）攪拌溶液に、トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）に続いてメタンスルホニルクロライド（０．８０ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、０℃で、１時間攪拌し、次いで、室温までゆっくりと暖め、さらに１時間攪拌した。ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（３０ｍＬ）を添加し、相分離した。その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮した（注記：得られたメシレートは、比較的に不安定であり、調製直後に使用すべきである）。得られた淡黄色オイルを無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）に吸収させ、固形ナトリウムアジド（８４４ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した；その懸濁液を、次いで、６０℃まで加熱し、そして３時間にわたって、激しく攪拌した。次に、この反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）飽和水溶液に注いだ。相分離し、その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で１回抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして真空中（ＤＭＦの全ての痕跡を除去するには、約０．５Ｔｏｒｒの減圧が必要であった）で濃縮した。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ）にかけると、淡黄色オイル１ｇが得られ、これは、^１Ｈ　ＮＭＲおよびＭＳ分析にかけると、８−メチル−５，６−ジヒドロキノリン、８−メチレン−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよび８−アジド−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンのそれぞれ５９：２０：２１の混合物であることが明らかとなった。この物質を無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に吸収させ、窒素でフラッシュし、そして炭素上１０％パラジウム（１００ｍｇ）を添加した；この混合物を、Ｐａｒｒ　Ｓｈａｋｅｒで、５時間水素化した（５０ｐｓｉ）。その粗製物質をセリットのケークで濾過し、そしてＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、合わせた洗浄物を濃縮した。その粗製物質のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０：２：１のＣＨＣｌ_３−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）にかけると、淡黄色オイルとして、表題化合物１８０ｍｇ（１７％）が得られた。
【０３２４】
【数１５９】

（Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（ＡＭＤ９３６１）の調製）
基本手順Ｂを使用：８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミン（４４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および４−［［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］ベンズアルデヒド（９７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、以下の量の試薬および溶媒を使用して、その対応する還元性アミノ化付加物に変換した：ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１２７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）。この場合の反応時間は、１８時間であった。その粗製物質を、放射状クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、２０：２：１のＣＨＣｌ_３−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、無色オイルとして、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン１２１ｍｇ（８９％）が得られた。
【０３２５】
基本手順Ｄを使用：上で得た中間体（１２１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、そのＢＯＣ基の同時脱保護と共に、その臭化水素酸塩に変換して、白色固形物として、ＡＭＤ９３６１（８９ｍｇ、７９％）を得た。
【０３２６】
【数１６０】

（実施例４２）
【０３２７】
【化５６】

ＡＭＤ９４０５：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（遊離塩基）の調製
（２−クロロメチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール）
２−クロロメチルベンズイミダゾール（１．８９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５７ｍＬ）攪拌溶液に、シリンジを経由して、窒素下にて、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．００ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）および２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（１．９０ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）の両方を添加した。この混合物を、３日間攪拌し、その時点で、溶媒を真空中で除去した。その残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に吸収させ、そして水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）に吸収させた。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色オイルとして、その粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００：２：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−メタノール−水酸化アンモニウム）により精製すると、黄色オイルとして、表題化合物２．１７ｇ（６５％）が得られ、これは、放置すると、固化した。
【０３２８】
【数１６１】

（Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（ＡＭＤ９４０５））
ＤＭＦ（２．６ｍＬ）中にて、１８時間にわたって、９０℃で、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２３４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２２９μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、その粗製物質を、放射状クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、２０：２：１のＣＨＣｌ_３−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、無色オイルとして、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（８−メチル−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン９０ｍｇ（４８％）が得られた。
【０３２９】
上で得た化合物を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）に吸収させ、そしてトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、次いで、その混合物を１８時間攪拌した。この時点で、溶媒を真空中で濾過し、その残留物を無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、そして無水Ｋ_２ＣＯ_３（８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を２時間攪拌し、次いで、溶媒を真空中で除去し、その残留物をＣＨＣｌ_３（５ｍＬ）に溶解した。この物質をセリットのケークで濾過し、そしてＣＨＣｌ_３（３×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、合わせた洗浄物を濃縮した。その粗製物質を、放射状クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、５０：１：１のＣＨＣｌ_３−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、灰白色発泡体として、ＡＭＤ９４０５（３６ｍｇ、５７％）が得られた。
【０３３０】
【数１６２】

（実施例４３）
【０３３１】
【化５７】

ＡＭＤ９４１２：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
２−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オールは、Ｚｉｍｍｅｒｍａｎら（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｓ．Ｃ．；Ｚｅｎｇ，Ｚ．；Ｗｕ，Ｗ．；Ｒｅｉｃｈｅｒｔ，Ｄ．Ｅ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１，１１３，１８３〜１９６）で記述された手順に従って、調製した。
【０３３２】
２−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）冷（０℃）攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．７２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）に続いてメタンスルホニルクロライド（０．３５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、０℃で、１時間攪拌し、次いで、室温までゆっくりと暖め、さらに１時間攪拌した。ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（３０ｍＬ）を添加し、相分離した。その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、橙色固形物として、２−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルメタンスルホネート６０５ｍｇ（８８％）を得た。
【０３３３】
上で得た物質（２１６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（６ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．４０ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（２４４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この物質を、８０℃で、１８時間攪拌し、その時点で、この反応物を室温まで冷却し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）で希釈した；得られた溶液を、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮した。その粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、淡黄色オイルとして、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン１７５ｍｇ（４４％）が得られた。
【０３３４】
基本手順Ｄを使用：上で得た中間体（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を、そのＢＯＣ基の同時脱保護と共に、その臭化水素酸塩に変換して、白色固形物として、表題化合物３３ｍｇ（５７％）を得た。
【０３３５】
【数１６３】

（実施例４４）
【０３３６】
【化５８】

ＡＭＤ９３４３：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
（８−アミノ−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン）
８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンを調製するのに使用される手順（ＢｒｉｄｇｅｒらのＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＣＡ００／００３２１を参照）と同じ手順を使用して、８−ヒドロキシ−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（その調製および特性付けは、Ｕｃｈｉｄａ，Ｍ．；Ｍｏｒｉｔａ，Ｓ．；Ｃｈｉｈｉｒｏ，Ｍ．；Ｋａｎｂｅ，Ｔ．；Ｙａｍａｓａｋｉ，Ｋ．；Ｙａｂｕｕｃｈｉ，Ｙ．；Ｎａｋａｇａｗａ，Ｋ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８９，３７，１５１７〜１５２３で記述されている）から、収率６８％で、８−アミノ−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンを調製した。
【０３３７】
【数１６４】

（Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ’−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン）
基本手順Ｂを使用：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２４ｍＬ）中にて、２１時間にわたって、８−アミノ−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（０．８６０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）およびＮ−［１−メチレン−４−（カルボキシアルデヒド）フェニレン］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−（アミノメチル）ピリジン（ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＣＡ００／００３２１）（１．９８１ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．５５５ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）とを反応させたのに続いて、その粗製物質を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２０：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、白色固形物として、表題化合物１．６８ｇ（６１％）が得られた。
【０３３８】
【数１６５】

Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ’−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（０．３３７ｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール（０．３０２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．７２５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（６ｍＬ）溶液を、８０℃で、５日間加熱した。その粗製物質を、シリカゲル上放射状クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、２０：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、黄褐色固形物として、そのアルキル化物質０．３６０ｇが得られた。
【０３３９】
基本手順Ｃを使用：上で得た黄褐色固形物（０．３６０ｇ）を、ＣＨ_３ＣＮ（９ｍＬ）中にて、チオフェノール（０．３０ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．６６４ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）で処理した。その粗製物質を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２０：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨに続いて、２０：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、表題化合物の遊離塩基０．０９８ｇ（３０％）およびＮ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン０．０５２ｇ（１４％）が得られた。
【０３４０】
基本手順Ｄを使用：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（０．０５２ｇ）を、そのＢＯＣ基の同時脱保護と共に、その対応する臭化水素酸塩に変換した。この塩をメタノール／エーテルから再沈殿することにより精製して、橙褐色固形物（０．０５５ｇ）として、ＡＭＤ９３４３を得た。
【０３４１】
【数１６６】

（実施例４５）
【０３４２】
【化５９】

ＡＭＤ９３５８：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
（Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン）
基本手順Ｃを使用：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ’−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（０．２６９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中にて、チオフェノール（０．３５ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．７５７ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）で処理した。その粗製物質を、シリカゲル上放射状クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、２０：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＣＨ_３ＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、黄色オイルとして、表題化合物０．１５８ｇ（８２％）が得られた。
【０３４３】
【数１６７】

基本手順Ｄを使用：この遊離塩基（０．０５１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈殿すると、白色固形物（０．０７８ｇ）として、ＡＭＤ９３５８が得られた。
【０３４４】
【数１６７Ａ】

（実施例４６）
【０３４５】
【化６０】

ＡＭＤ９３５９：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノール−４−オン−８−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
基本手順Ｄの改良を使用：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（０．１０２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２ｍＬ）に溶解し、ＨＢｒ飽和酢酸（２ｍＬ）で処理し、そして２２時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を、室温まで冷却した。その塩を、通常の様式で沈殿させて、ベージュ色固形物として、表題化合物ＡＭＤ９３５９（０．１６６ｇ）を得た。
【０３４６】
【数１６８】

（実施例４７）
【０３４７】
【化６１】

ＡＭＤ９４６０：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノール−２−オン−８−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
（８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−キノロン）
Ｍｅｉｄｅｒｔらのドイツ特許ＤＥ　７８−２８４０４３７により記述された手順の改良に従う：３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−キノロン（５．１８ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）の温（３５℃）１，２−ジクロロエタン（５２ｍＬ）溶液に、シリンジポンプにより、臭素（１５．６１ｇ、９７．６７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４５ｍＬ）溶液を添加した（４時間）。臭素の添加が完結した後、この反応混合物を６０℃まで暖め、その混合物を、その温度で、１０分間維持して、臭化水素ガスを逃した。この反応混合物を室温まで冷却し、その溶液に、１時間にわたって、窒素ガス流を吹き込んだ。この混合物を濃縮し、そして真空下にて、一晩乾燥した。得られた橙色の粘着性固形物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に溶解し、そしてリトマス紙で塩基性（ｐＨ約８）になるまで、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）で処理した。相分離し、その水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。その粗製物質を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（１０：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨに続いて４：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ）により精製して、灰白色固形物８．６４ｇを得た。
【０３４８】
この固形物をＤＭＦ（１３５ｍＬ）に溶解し、ＮａＮ_３（５．０７ｇ、７８．００ｍｍｏｌ）で処理し、そして２日間にわたって、６０℃まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（２７０ｍＬ）、ブライン（１３５ｍＬ）および水（８５ｍＬ）で希釈した。相分離し、その水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮した。その粗製物質を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（１０：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ）により精製すると、褐色ペースト４．９０ｇが得られた。これを、さらに精製することなく使用した。
【０３４９】
この褐色ペーストをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、そして活性炭上１０重量％パラジウム（０．５０３ｇ）で水素化した（３０ｐｓｉ）。この混合物をセライトで真空濾過し、そのケーキをメタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下にて蒸発させ、その残留オイルをシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（１０：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨに続いて１０：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、青色固形物として、８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−キノロン０．７３１ｇ（１０％）を得た。
【０３５０】
【数１６９】

基本手順Ｂを使用：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１８ｍＬ）中にて、１６時間にわたって、８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−キノロン（０．６００ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）およびＮ−［１−メチレン−４−（カルボキシアルデヒド）フェニレン］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（アミノメチル）ピリジン（１．０６２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．５６６ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）とを反応させたのに続いて、その粗製物質を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（２０：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨに続いて、２０：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、白色固形物として、Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノール−２−オン−８−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン１．０９ｇ（７１％）が得られた。
【０３５１】
基本手順Ｄを使用：上で得た白色固形物（０．１０１ｇ）を、そのＢＯＣ保護基の同時除去と共に、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈殿すると、白色固形物として、ＡＭＤ９４６０（０．１１３ｇ）が得られた。
【０３５２】
【数１７０】

（実施例４８）
【０３５３】
【化６２】

ＡＭＤ９５４２：（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製
（（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アルコールの調製）
３−ブロモキノリン（２２．５４ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１１０ｍＬ）溶液をナトリウムメトキシド（１１．７０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）で処理し、そして８０℃で、１６時間攪拌した。この反応混合物を、次いで、濃縮し、その残留物を、酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（６０ｍＬ）に入れた。その有機相を分離し、ブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン；１：３）により精製して、３−メトキシキノリン（１．０６ｇ、６％）を得た。
【０３５４】
【数１７１】

３−メトキシキノリン（１．０６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２２ｍＬ）溶液に、窒素下にて、酸化白金（２２５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、その懸濁液に、６０℃で、１６時間にわたって、水素ガスを泡立たせた。この混合物を、次いで、室温まで冷却し、１０Ｎ　ＮａＯＨでｐＨ１２まで中和し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン；１：２）により精製して、所望の３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（０．９５ｇ、８７％）を得た。
【０３５５】
【数１７２】

３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（０．９５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の酢酸（１２ｍＬ）溶液に、過酸化水素（３０％、０．６０ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を、４時間にわたって、７０℃まで加熱した。次いで、第二等量の過酸化水素（３０％、０．６０ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を、７０℃で、さらに１６時間攪拌した。この混合物を減圧下にて濃縮して、黄色結晶性固形物として、所望のＮ−オキシド塩を得、これを、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
【０３５６】
【数１７３】

上で得たＮ−オキシドの無水酢酸溶液（４．７６ｍＬ、５０．５ｍｍｏｌ）を、４．５時間にわたって、９０℃まで加熱した。この混合物を減圧下にて濃縮し、得られた粗褐色オイルを、さらに精製することなく、次の反応で直ちに使用した。
【０３５７】
【数１７４】

８−アセチル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの無水ＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液をＫ_２ＣＯ_３で処理し、そして室温で、１６時間攪拌した。水（１５ｍｌ）を添加し、その混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍＬ）で抽出した。次いで、その有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、褐色オイル（０．６８ｇ、３段階で６５％）として、（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アルコールを得た。
【０３５８】
【数１７５】

基本手順Ｅに従う：（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アルコール（０．６６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８７ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロライド（０．４５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、１時間攪拌した。得られた粗メシレート（０．５５ｇ）を、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
【０３５９】
上で得た粗製物質（０．５５ｇ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（０．５０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、６０℃で、１６時間加熱した。次いで、この反応混合物を濃縮し、そしてブライン（４ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。その有機相をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、所望の（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アジド（０．３３ｇ、５５％）を得た。
【０３６０】
【数１７６】

（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アジド（０．３３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１６ｍＬ）溶液に、活性炭上パラジウム（１０％、５０ｍｇ）を添加し、その反応混合物を、１気圧の水素下にて、４時間攪拌した。この混合物をセライトで濾過し、そのケーキをメタノールで洗浄し、その溶出液から得た溶媒を、真空中で除去して、黄色オイル（０．２８ｇ、９６％）として、粗（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミンを得た。
【０３６１】
【数１７７】

基本手順Ｂを使用：（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（０．２７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および４−［［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］ベンズアルデヒド（これは、Ｂｒｉｄｇｅｒらの米国特許出願第０９／５３５，３１４号で記述のようにして、調製した）（０．５７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．４８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、１６時間攪拌した。その粗製物質を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製すると、｛４−［（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミノ）−メチル］ベンジル｝−ピリジン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４３ｇ、５８％）が得られた。
【０３６２】
【数１７８】

基本手順Ｄを使用：上で得た物質（６０ｍｇ）を、そのＢｏｃ基の同時除去と共に、その臭化水素酸塩に変換すると、白色固形物として、ＡＭＤ９５４２（０．０６９ｇ）が得られた。
【０３６３】
【数１７９】

（実施例４９）
【０３６４】
【化６３】

ＡＭＤ９５４３：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製
｛４−［（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミノ）−メチル］ベンジル｝−ピリジン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）溶液に、（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロメチルベンズイミダゾール（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を、６０℃で、１６時間攪拌した。その粗生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製すると、淡黄色固形物（６９ｍｇ、５８％）として、所望の２−｛［｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−メチル］−ベンジル｝−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］メチル｝ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた。
【０３６５】
【数１８０】

基本手順Ｄを使用：上で得た固形物を、そのＢｏｃ基の同時除去と共に、その臭化水素酸塩に変換すると、白色固形物として、ＡＭＤ９５４３（０．０６４ｇ）が得られた。
【０３６６】
【数１８１】

（実施例５０）
【０３６７】
【化６４】

ＡＭＤ９５２２：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−［２−（３−｛［（ピリジン２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−エチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製
（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オンの調製）
【０３６８】
【化６５】

８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（１３．９６ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）攪拌溶液に、活性化二酸化マンガン（純度８５％、８２．２２ｇ、８０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた不均一混合物を、１８時間攪拌し、その時点で、その黒色スラリーをセライトのケーキで濾過し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた洗浄液を濃縮して、淡黄色固形物として、表題化合物１１．２７ｇ（８２％）を得、これを、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
【０３６９】
【数１８２】

（２−（３−｛［（ピリジン−２−イルメチル）−２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ］−メチル｝−フェニル）−エチルアミンの調製）
【０３７０】
【化６６】

（３−｛［（ピリジン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル（ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅｓｙｌｆｏｎｙｌ））−アミノ］−メチル｝−ベンジルアルコールの調製）
【０３７１】
【化６７】

２−アミノメチルピリジン（２．０５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（８０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（４．１４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、２−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（４．８８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を、室温で、３時間攪拌した。この混合物を、減圧下にて濃縮し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）およびＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（４０ｍＬ）で希釈した。相分離し、その水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、１９：１に次いで９：１）により精製すると、そのノシル保護アミン（５．０７ｇ、８６％）が得られた。
【０３７２】
【数１８３】

上で得たノシル保護アミン（１．４７ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（６０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および３−ブロモ安息香酸メチル（１．１４ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、５０℃で、一晩攪拌した。この混合物を、減圧下にて濃縮し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）およびＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（４０ｍＬ）で希釈した。相分離し、その水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、１９：１）により精製すると、そのアルキル化物質（２．１８ｇ、９８％）が得られた。
【０３７３】
【数１８４】

上で得たエステル（２．１８ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（１５ｍＬ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１．０Ｍ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を、−７８℃で、１．５時間攪拌した。この混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、その二相混合物を、一晩、激しく攪拌した。相分離し、その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、１９：１）により精製すると、所望の表題アルコール（１．９０ｇ、９２％）が得られた。
【０３７４】
【数１８５】

３−｛［（ピリジン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル（ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅｓｙｌｆｏｎｙｌ））−アミノ］−メチル｝−ベンジルアルコール（１．０６ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）攪拌溶液に、メタンスルホニルクロライド（０．２５ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を、室温で、２時間攪拌した。この混合物を塩化アンモニウム水溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄し、その有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして減圧下にて、濃縮した。そのメシレートを、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の１Ｍストックとして、さらに精製することなく、次の反応で直ちに使用した。
【０３７５】
上で得たメシレート（ＴＨＦ中の１Ｍストック溶液１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）のベンゼン（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）攪拌溶液に、シアン化ナトリウム（２９４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）および臭化セチルトリメチルアンモニウム（９１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を８０℃まで加熱し、そして一晩攪拌した。冷却後、この反応物を、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、１９：１）により精製して、黄色オイルとして、所望のニトリル（３６４ｍｇ、７８％）を得た。
【０３７６】
【数１８６】

上で得たニトリル（３６４ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ボラン（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、５０℃で、３時間加熱した。この反応物を冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、そして室温で、３０分間攪拌した。次いで、この混合物を、減圧下にて濃縮し、１Ｎ　ＨＣｌ（１０ｍｌ）で希釈し、そして５０℃で、１時間加熱した。この混合物を冷却し、１５％ＮａＯＨで（ｐＨ約１２まで）希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、１９：１）により精製して、黄色泡状物（１６０ｍｇ、３８％）として、表題アミンを得た。
【０３７７】
【数１８７】

基本手順Ｂを使用：２−（３−｛［（ピリジン−２−イルメチル）−２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ］−メチル｝−フェニル）−エチルアミン（２５５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン（１１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。その粗残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、１９：１）により精製すると、そのＮ−アルキル化生成物（１９２ｍｇ、５７％）が得られた。
【０３７８】
【数１８８】

上で得た物質（１９２ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_３ＣＮ（４ｍＬ）中で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の存在下にて、６０℃で、１６時間にわたって、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロメチルベンズイミダゾール（１３３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、１０：１）により精製すると、蒼白色泡状物として、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−［２−（３−｛［（ピリジン−２−イルメチル）−２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ］−メチル｝−フェニル）−エチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（１６０ｍｇ、５９％）が得られた。
【０３７９】
基本手順Ｃを使用：上で得た物質（１６０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、チオフェノール（０．０８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、２時間攪拌した。その粗生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、８５：１５）により精製すると、蒼白色泡状物として、その遊離アミン（３４ｍｇ、３３％）が得られた。
【０３８０】
【数１８９】

基本手順Ｄを使用：上で得た泡状物（３４ｍｇ）を、そのＢＯＣ保護基の同時除去と共に、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈殿すると、白色固形物（２８ｍｇ）として、ＡＭＤ９５２２が得られた。
【０３８１】
【数１９０】

（実施例５１）
【０３８２】
【化６８】

ＡＭＤ９６１１：Ｎ−（ベンゾキサゾール−２−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
基本Ｎ−アルキル化手順を使用：Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１２８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１００ｕｌ、０．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）攪拌溶液に、２−クロロベンゾキサゾール（５０ｕＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、還流状態で、１６時間攪拌した。その粗製物質を、シリカゲル上円形クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、１２５：１：１）により精製すると、黄色泡状物として、所望のアミン（８３ｍｇ、３７％）が得られた。
【０３８３】
基本手順Ｄを使用：上で得た泡状物（８３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈殿すると、白色固形物として、ＡＭＤ９６１１（１０５ｍｇ、８２％）が得られた。
【０３８４】
【数１９１】

（実施例５２）
【０３８５】
【化６９】

ＡＭＤ９７１８：ビス［Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）］−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（０．３１２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、テレフタルアルデヒド（０．１４２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、２時間攪拌した。この反応混合物を、減圧下にて濃縮し、その残留物を、イミン形成用に、^１Ｈ　ＮＭＲにより分析した。その残留物の無水ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１、１２ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、一晩攪拌した（基本手順ＸＸを参照）。所望のダイマー（０．３４５ｇ、８３％）は、黄色オイルとして得られ、何らさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０３８６】
基本アルキル化手順を使用：このダイマー（０．１９３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）攪拌溶液に、１−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−クロロメチルベンズイミダゾール（０．２６０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、アルゴン雰囲気下にて、６０℃で、一晩攪拌した。その粗製物質を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９７：３に続いて９６：４および９３：７）により精製すると、このアルキル化生成物（０．２１８ｇ、５３％）が得られた。
【０３８７】
精製した物質を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で、２．５時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、真空中で濃縮して、いずれの過剰のトリフルオロ酢酸も除去した。その濃縮物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）および２Ｎ　ＮａＯＨ（２５ｍＬ）で希釈し、その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１５ｍＬ）で抽出し、相分離し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。その粗製物質を、１ｍｍＴＬＣ等級シリカゲルプレート上円形クロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、１００：１：１）により精製すると、脱保護した物質（５６ｍｇ、３４％）が得られた。
【０３８８】
基本手順Ｄを使用：上で得た遊離アミン（５６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を、そのＢＯＣ基の同時除去と共に、その臭化水素酸塩に変換すると、灰白色固形物として、ＡＭＤ９７１８（６８ｍｇ）が得られた。
【０３８９】
【数１９２】

（実施例５３）
【０３９０】
【化７０】

ＡＭＤ９３８１：Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンの調製
８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（２４．３ｇ、１６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６００ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、４−シアノベンズアルデヒド（２１．５ｇ、１６４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を添加した。４２時間後、この反応を、１Ｎ　ＮａＯＨ（２５０ｍＬ）でクエンチした。相分離し、その有機相をブライン（２００ｍＬ）で１回洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。その粗製物質を、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（５％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製すると、淡黄色固形物として、Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル）−４−シアノベンジルアミン３０．９ｇ（７２％）が得られた。
【０３９１】
上で得た物質（３０．１ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にて、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロメチルベンズイミダゾール（３０．５ｇ、１１４ｍｍｏｌ）と反応させ、その粗製物質を、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（３％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、淡橙色泡状物として、Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−４−シアノベンジルアミン３８．０ｇ（６７％）を得た。
【０３９２】
上で得た中間体（３５ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）をＮＨ_３飽和メタノール溶液に溶解し、ラネーニッケルで処理し、そして５０ｐｓｉのＨ_２下にて、Ｐａｒｒ振盪機上で、１６時間置いた。この混合物をセライト５２１で濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（５％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、黄色粉末として、Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（ＡＭＤ９３８１）２５．１ｇ（９０％）を得た。
【０３９３】
【数１９３】

（実施例５４）
【０３９４】
【化７１】

ＡＭＤ９３９８：Ｎ−（５−ブチル−２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
基本手順Ｂを使用：Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（０．１２５８ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）および５−ｎ−ブチルピリジン−２−カルボキシアルデヒド（０．０６０３ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍＬ）中にて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．９４２ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）と反応させた。その粗製物質を、円形クロマトグラフィー（２ｍｍＴＬＣプレート、５０：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、０．０７１３ｇ（４５％）のＡＭＤ９３９８（遊離塩基）が得られた。
【０３９５】
基本手順Ｄを使用：この遊離塩基を、０．１００９ｇ（８４％）のＡＭＤ９３９８に変換した。
【０３９６】
【数１９４】

（実施例５５）
【０３９７】
【化７２】

ＡＭＤ９３９９：Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
（３−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシアルデヒドの調製）
３−ヒドロキシピコリン酸（５．０５７０ｇ、３６．３５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）攪拌懸濁液に、室温で、ＢＨ_３・ＴＨＦ（１．０Ｍ、１４５ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２０時間攪拌しながら、７０℃まで加熱し、その時点の後、その溶液を室温まで冷却させた。無水ＣＨ_３ＯＨ（４０ｍＬ）を注意深く添加し、次いで、その混合物を、６時間にわたって、７０℃まで加熱した。この混合物を濃縮し、そして追加のＣＨ_３ＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。その溶液を２回目のために蒸発させると、明黄色泡状物５．８２ｇが得られた。
【０３９８】
上で得た泡状物を、室温で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）およびＣＨ_３ＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、そしてＭｎＯ_２（約８５％、４０．５９ｇ、３９７ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、６４時間攪拌し、次いで、セライトで濾過した。その濾液を濃縮し、その残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（５０ｇシリカ、５：１のヘキサン：酢酸エチル）により精製して、黄色結晶として、３−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシアルデヒド１．４３ｇ（３２％）が得られた。
【０３９９】
【数１９５】

基本手順Ｂを使用：Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（０．１２４４ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシアルデヒド（０．０３４２ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍＬ）中にて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．０８５４ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）と反応させた。その粗製物質を、円形クロマトグラフィー（２ｍｍＴＬＣプレート、５０：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、ＡＭＤ９３９９（遊離塩基）０．０８１１ｇ（５８％）が得られた。
【０４００】
基本手順Ｄを使用：上で得た遊離塩基を、対応する臭化水素酸塩に変換して、白色固形物として、ＡＭＤ９３９９（０．１２１８ｇ、８７％）が得られた。
【０４０１】
【数１９６】

（実施例５６）
【０４０２】
【化７３】

ＡＭＤ９４０２：Ｎ−（３−メチル−２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
（２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピリジンの調製）
２，３−ルチジン（４．８３６３ｇ、４５．１３ｍｍｏｌ）の氷酢酸（３０ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、３０％Ｈ_２Ｏ_２（４．６ｍＬ）を添加し、得られた溶液を、７０℃まで加熱した。６時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、追加Ｈ_２Ｏ_２（４．６ｍＬ）を添加し、その溶液を、７０℃で、一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却させ、次いで、減圧下にて、濃縮した。その残留物をＣＨＣｌ_３（１００ｍＬ）に溶解し、そして固体Ｎａ_２ＣＯ_３（１４．１２ｇ）で処理した。１時間後、その上澄み液をデカントし、その残留物を温ＣＨＣｌ_３（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた上澄み液を濾過し、そして濃縮して、黄色固形物４．６９５１ｇを得た。この固形物を無水酢酸（３８ｍＬ）に溶解し、そして９０℃で、一晩加熱した。その混合物を室温まで冷却し、そして濃縮し、その粗生成物をシリカプラグ（シリカ３３ｇ、酢酸エチル）で濾過して、橙色オイルとして、２−アセトキシメチル−３−メチル−ピリジン６．１３ｇを得た。
【０４０３】
上で得たオイル（６．１３ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_３ＯＨ（７５ｍＬ）攪拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１０．３０ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２０時間攪拌し、次いで、蒸留水（５０ｍＬ）を添加して、Ｋ_２ＣＯ_３を添加して溶解した。この混合物を、ＣＨＣｌ_３（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮して、褐色固形物として、２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピリジン３．２６ｇ（５９％）が得られた。
【０４０４】
【数１９７】

（３−メチルピリジン−２−カルボキシアルデヒドの調製）
２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピリジン（１．０８ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（４５ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、ＭｎＯ_２（８．０９ｇ、７９．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２１時間攪拌し、次いで、セライトで濾過した。その濾液を濃縮して、３−メチルピリジン−２−カルボキシアルデヒド０．６８ｇ（６４％）が得られた。
【０４０５】
【数１９８】

これを、さらに精製することなく、使用した。
【０４０６】
基本手順Ｂを使用：Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（０．１２８１ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）および３−メチルピリジン−２−カルボキシアルデヒド（０．０３７６ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍＬ）中にて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．０８７７ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）と反応させた。その粗製物質を、円形クロマトグラフィー（２ｍｍＴＬＣプレート、５０：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）に続いて第二円形クロマトグラフィー（１ｍｍＴＬＣプレート、７５：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、ＡＭＤ９４０２（遊離塩基）０．０７９１ｇ（５１％）が得られた。
【０４０７】
基本手順Ｄを使用：この遊離塩基を、その対応する臭化水素酸塩に変換して、ＡＭＤ９４０２（０．１５４１ｇ、９８％）が得られた。
【０４０８】
【数１９９】

（実施例５７）
【０４０９】
【化７４】

ＡＭＤ９４１１：Ｎ−（６−ブロモ−２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
（６−プロモピリジン−２−カルボキシアルデヒドの調製）
６−ブロモピコリン酸（０．４９９８ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１３ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、ＢＨ_３・ＴＨＦ（１．０Ｍ、１０．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１９時間攪拌し、次いで、無水ＣＨ_３ＯＨ（９ｍＬ）を添加してクエンチし、続いて、２０時間にわたって、７０℃まで加熱した。その透明な溶液を濃縮し、そしてメタノール（２０ｍＬ）を添加し、その混合物を、もう１回蒸発させた（３回繰り返した）。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ３１ｇ、４９：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ）により精製して、黄色オイル０．２２１８ｇを得た。
【０４１０】
この黄色オイルをＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解し、そしてＭｎＯ_２（約８５％、０．９３０６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）で処理した。その懸濁液を、室温で、６３時間攪拌し、次いで、４０℃で、３時間攪拌した。この懸濁液を、次いで、セライトで濾過し、そして濃縮した。得られた橙色残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ７ｇ、９９：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ）により精製して、橙色結晶性固形物として、６−ブロモピリジン−２−カルボキシアルデヒド０．０６５５ｇ（１９％）を得た。
【０４１１】
【数２００】

基本手順Ｂを使用：Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（０．０８４７ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）および６−ブロモピリジン−２−カルボキシアルデヒド（０．０３７９ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中にて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．０６３７ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）と反応させた。その粗製物質を、円形クロマトグラフィー（２ｍｍＴＬＣプレート、１００：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、ＡＭＤ９４１１（遊離塩基）０．０６６６ｇ（５８％）が得られた。
【０４１２】
基本手順Ｄを使用：この遊離塩基を、その対応する臭化水素酸塩に変換して、ＡＭＤ９４１１（０．０８３５ｇ、８２％）を得た。
【０４１３】
【数２０１】

（実施例５８）
【０４１４】
【化７５】

ＡＭＤ９４２１：Ｎ−（６−ヒドロキシ−２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
（６−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシアルデヒドの調製）
６−ヒドロキシピコリン酸（０．５２３６ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、ＢＨ_３・ＴＨＦ（１．０Ｍ、１９．０ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、１７時間攪拌しながら、６５℃まで加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そして無水ＣＨ_３ＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。この混合物を、さらに３．５時間にわたって、６５℃まで加熱し、次いで、濃縮した。追加のＣＨ_３ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、その混合物をもう１回濃縮して、黄色固形物０．５４６５ｇを得た。これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０４１５】
上で得た黄色固形物（０．４４５１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍｌ）に溶解し、そしてＭｎＯ_２（約８５％、３．２１ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を１９時間攪拌し、次いで、セライトで濾過し、その濾過ケーキをＣＨＣｌ_３で洗浄した。その濾液を濃縮して、緑色オイルを得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ１２ｇ、１９：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ）により精製して、白色固形物として、６−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシアルデヒド０．１４８７ｇ（３４％）を得た。
【０４１６】
【数２０２】

基本手順Ｂを使用：Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（０．１１８６ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）および６−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシアルデヒド（０．０３３３ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中にて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．０８８１ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）と反応させた。その粗製物質を、円形クロマトグラフィー（２ｍｍＴＬＣプレート、５０：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）に続いて第二円形クロマトグラフィー（１ｍｍＴＬＣプレート、７５：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、ＡＭＤ９４２１（遊離塩基）０．０５２２ｇ（３８％）が得られた。
【０４１７】
基本手順Ｄを使用：この遊離塩基を、その対応する臭化水素酸塩に変換して、白色固形物として、ＡＭＤ９４２１（０．０７１５ｇ、８０％）を得た。
【０４１８】
【数２０３】

（実施例５９）
【０４１９】
【化７６】

ＡＭＤ９４２２：Ｎ−（３−プロポキシ−２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
（３−ｎ−プロポキシピリジン−２−カルボキシアルデヒドの調製）
３−ｎ−プロポキシピコリン酸ｎ−プロピルエステル（０．１２０９ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍ、２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、−７８℃で、１時間攪拌し、次いで、室温で、３時間攪拌した。この混合物を飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（１５ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）で希釈し、そして６５時間にわたって、激しく攪拌した。相分離し、その水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮して、黄色オイルを得た。この黄色オイルをＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に溶解し、そしてＭｎＯ_２（約８５％、０．４５５９ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を１９時間攪拌し、次いで、セライトで濾過した。その濾液を濃縮して、橙色オイルとして、３−ｎ−プロポキシピリジン−２−カルボキシアルデヒド０．１０１４ｇを得た。
【０４２０】
【数２０４】

基本手順Ｂを使用：Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（０．１２１１ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）および３−ｎ−プロポキシピリジン−２−カルボキシアルデヒド（０．０４７０ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中にて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．０８５０ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）と反応させた。その粗製物質を、円形クロマトグラフィー（２ｍｍＴＬＣプレート、７５：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、白色固形物として、ＡＭＤ９４２２（遊離塩基）０．０４７６ｇ（３１％）が得られた。
【０４２１】
基本手順Ｄを使用：この遊離塩基を、その対応する臭化水素酸塩に変換して、白色粉末として、ＡＭＤ９４２２（０．０６６９ｇ、８２％）を得た。
【０４２２】
【数２０５】

（実施例６０）
【０４２３】
【化７７】

ＡＭＤ９４２５：Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
基本手順Ｂを使用：Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（０．１１３５ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン（０．０４１５ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中にて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．０８５８ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）と反応させた。その粗製物質を、円形クロマトグラフィー（２ｍｍＴＬＣプレート、７５：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、無色フィルムとして、ＡＭＤ９４２５（遊離塩基）０．０７１６ｇ（４８％）が得られた。
【０４２４】
基本手順Ｄを使用：この遊離塩基を、その対応する臭化水素酸塩に変換して、白色粉末として、ＡＭＤ９４２５（０．１０９０ｇ、８５％）を得た。
【０４２５】
【数２０６】

（実施例６１）
【０４２６】
【化７８】

ＡＭＤ９４３７：Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
（２−アセトキシメチル−４，６−ジメチルピリジンおよび４−アセトキシメチル−２，６−ジメチルピリジンの調製）
２，４，６−コリジン（３．２２ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２１ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、３０％Ｈ_２Ｏ_２（３．０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を、７０℃まで加熱した。６時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、追加のＨ_２Ｏ_２（３．０ｍＬ）を添加し、その溶液を、７０℃で、一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨＣｌ_３（５０ｍＬ）に溶解し、そして固体Ｎａ_２ＣＯ_３（９．９ｇ）で処理した。１時間後、その上澄み液をデカントし、その残留物を温ＣＨＣｌ_３（３×７５ｍＬ）で洗浄した。合わせた上澄み液を濾過し、そして濃縮して、黄色オイル２．４３ｇを得た。このオイルを無水酢酸（２２．５ｍＬ）に溶解し、そして９０℃で、一晩加熱した。その混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、２：１のヘキサン／酢酸エチル）により精製して、２−アセトキシメチル−４，６−ジメチルピリジン１．０５ｇ（２４％）を得た。
【０４２７】
【数２０７】

（４，６−ジメチルピリジン−２−カルボキシアルデヒドの調製）
２−アセトキシメチル−４，６−ジメチルピリジン（１．０５ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_３ＯＨ（５０ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、Ｋ_２ＣＯ_３（１．８９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１９時間攪拌し、次いで、蒸留水（２５ｍＬ）に注ぎ、その溶液をＣＨＣｌ_３（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮して、黄色固形物０．４５ｇを得た。この固形物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶解し、そしてＭｎＯ_２（約８５％、２．９４ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）で処理した。２１時間攪拌した後、その混合物をセライトで濾過した。その濾液を濃縮して、黄色オイル０．２８ｇを得、これは、所望のアルデヒド（７４％）および中間体アルコール（２６％）の混合物であった、その全収率は、２４％であった。４，６−ジメチルピリジン−２−カルボキシアルデヒド：
【０４２８】
【数２０８】

（２，６−ジメチルピリジン−４−カルボキシアルデヒドの調製）
４−アセトキシメチル−２，５−ジメチルピリジン（０．３５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_３ＯＨ（２５ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、Ｋ_２ＣＯ_３（０．７７ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１９時間攪拌し、次いで、蒸留水（２０ｍＬ）に注いだ。この混合物をＣＨＣｌ_３（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮して、白色固形物０．２４ｇを得た。この固形物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶解し、そしてＭｎＯ_２（約８５％、１．５６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）で処理した。２１時間攪拌した後、その混合物をセライトで濾過した。その濾液を濃縮して、黄色オイルとして、２，６−ジメチルピリジン−４−カルボキシアルデヒド０．１５０ｇ（５３％）を得た。
【０４２９】
【数２０９】

基本手順Ｂを使用：Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（０．１２００ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）および４，６−ジメチルピリジン−２−カルボキシアルデヒド（０．０５１０ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中にて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．０８２７ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）と反応させた。その粗製物質を、円形クロマトグラフィー（２ｍｍＴＬＣプレート、７５：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、白色泡状物として、ＡＭＤ９４３７（遊離塩基）０．０６８９ｇ（４７％）が得られた。
【０４３０】
基本手順Ｄを使用：この遊離塩基を、その対応する臭化水素酸塩に変換して、白色粉末として、ＡＭＤ９４３７（０．１０６７ｇ、８８％）を得た。
【０４３１】
【数２１０】

（実施例６２）
【０４３２】
【化７９】

ＡＭＤ９４３８：Ｎ−（２，６−ジメチル−４−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
基本手順Ｂを使用：Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（０．１２７６ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルピリジン−４−カルボキシアルデヒド（０．０４２０ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中にて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．０９１９ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）と反応させた。その粗製物質を、円形クロマトグラフィー（２００ｍｍＴＬＣプレート、７５：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）に続いて、第２の円形クロマトグラフィー（１ｍｍＴＬＣプレート、１００：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、白色固形物として、ＡＭＤ９４３８（遊離塩基）０．０４９３ｇ（３１％）が得られた。
【０４３３】
基本手順Ｄを使用：この遊離塩基を、その対応する臭化水素酸塩に変換して、白色粉末として、ＡＭＤ９４３８（０．０７６７ｇ、８８％）を得た。
【０４３４】
【数２１１】

（実施例６３）
【０４３５】
【化８０】

ＡＭＤ９４３９：Ｎ−（３−イソキノリニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
（イソキノリン−３−カルボキシアルデヒドの調製）
イソキノリン−３−カルボン酸（０．３１７９ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、ＢＨ_３・ＴＨＦ（１．０Ｍ、７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１７時間攪拌し、無水ＣＨ_３ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、その反応物を、さらに２４時間攪拌しつつ、７５℃まで加熱した。この混合物を濃縮し、その残留物を無水ＣＨ_３ＯＨ（３×１０ｍＬ）で処理して、そのたびに、蒸発により、溶媒を除去した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、１９：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ）により精製して、白色フィルムとして、３−（ヒドロキシメチル）イソキノリン０．０３５９ｇを得た。この固形物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に溶解し、そして１９時間攪拌しつつ、ＭｎＯ_２（約８５％、０．２９７８ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、セライトで濾過した。その濾液を濃縮すると、黄色オイルとして、イソキノリン−３−カルボキシアルデヒド０．０２５２ｇ（９％）が得られた。
【０４３６】
【数２１２】

基本手順Ｂを使用：Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（０．０６６６ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびイソキノリン−３−カルボキシアルデヒド（０．０２５２ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中にて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．０４８１ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）と反応させた。その粗製物質を、円形クロマトグラフィー（２ｍｍＴＬＣプレート、１００：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、白色固形物として、ＡＭＤ９４３９（遊離塩基）０．０４５５ｇ（５３％）が得られた。
【０４３７】
基本手順Ｄを使用：この遊離塩基を、その対応する臭化水素酸塩に変換して、白色粉末として、ＡＭＤ９４３９（０．０７２０ｇ、９２％）を得た。
【０４３８】
【数２１３】

（実施例６４）
【０４３９】
【化８１】

ＡＭＤ９４４０：Ｎ−（４−メトキシ−２−キノリニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
（４−メトキシキノリン−２−カルボキシアルデヒドの調製）
４−メトキシキノリン−２−カルボン酸（０．３０６９ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（９ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、ＢＨ_３・ＴＨＦを添加した。その混合物を室温まで暖め、そして６．５時間攪拌した。無水ＣＨ_３ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を、１７時間にわたって、７０℃まで加熱し、次いで、濃縮した。得られた粗残留物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、そして濃縮し（３回繰り返した）、その残留オイルをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ２０ｇ、３９：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ）により精製して、橙色オイル０．２３ｇを得た。
【０４４０】
上で得たオイルを無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（７ｍＬ）に溶解し、そして室温で、ＭｎＯ_２（約８５％、１．０９５６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）で処理した。その懸濁液を６３時間攪拌し、次いで、セライトで濾過した。その濾液を濃縮して、黄色固形物として、４−メトキシキノリン−２−カルボキシアルデヒド０．１７ｇ（５１％）を得た。
【０４４１】
【数２１４】

基本手順Ｂを使用：Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（０．１１３３ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）および４−メトキシキノリン−２−カルボキシアルデヒド（０．０４９０ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中にて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．０８３１ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）と反応させた。その粗製物質を、円形クロマトグラフィー（２ｍｍＴＬＣプレート、１００：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、白色泡状物として、ＡＭＤ９４４０（遊離塩基）０．０５２０ｇ（３５％）が得られた。
【０４４２】
基本手順Ｄを使用：この遊離塩基を、その対応する臭化水素酸塩に変換して、白色粉末として、ＡＭＤ９４４０（０．０７６２ｇ、８６％）を得た。
【０４４３】
【数２１５】

（実施例６５）
【０４４４】
【化８２】

（ＡＭＤ９４５５：Ｎ−（３−メトキシ−２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製）
（３−メトキシピリジン−２−カルボキシアルデヒドの調製）
３−ヒドロキシピコリン酸（０．７１２２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＯＨ（３２ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、濃Ｈ_２ＳＯ_４（４ｍＬ）を添加した。その混合物を、１８時間にわたって、加熱還流でし、次いで、濃縮した。その残留物をＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液（４５ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮して、白色粉末として、３−ヒドロキシピロリン酸メチルエステル０．７３ｇを得た。
【０４４５】
この粉末（０．５５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解し、そしてＫ_２ＣＯ_３（０．６２１８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、ＣＨ_３Ｉ（０．６３ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を２時間攪拌し、次いで、濃縮して、明黄色固形物を得た。この固形物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）に溶解し、そしてブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。その水相を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮して、褐色シロップを得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ２０ｇ、３９：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ）により精製して、黄色オイルとして、３−メトキシピコリン酸メチルエステル０．４５４７ｇを得た。
【０４４６】
上で得たオイル（０．４０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、ＢＨ_３・ＴＨＦ（１．０Ｍ、９．６ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、室温で、１７時間攪拌し、その時点で、４当量の追加ＢＨ_３・ＴＨＦを添加した。得られた混合物を、さらに４時間攪拌し、次いで、無水ＣＨ_３ＯＨ（２５ｍＬ）でクエンチした。この混合物を濃縮し、ＣＨ_３ＯＨ（２５ｍＬ）で希釈し、そして１７時間にわたって還流し、もう一度濃縮した。その残留物をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、そして濃縮して（３回繰り返した）、黄色オイルを得た。このオイルをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ２４ｇ、４９：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ）により精製して、３−メトキシピコリン酸メチルエステル（１７％）および２−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシピリジン（ＮＭＲで示されるように８３％）の混合物０．０８４３ｇを得た。
【０４４７】
この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）に溶解し、そしてＭｎＯ_２（０．４７４３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）で処理した。その懸濁液を、室温で、６３時間攪拌し、次いで、セライトで濾過した。その濾液を濃縮して、無色オイル（５０％の３−メトキシピリジン−２−カルボキシアルデヒドおよび５０％の３−メトキシピコリン酸メチルエステル）０．０８００ｇを得た。この混合物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の３−メトキシピリジン−２−カルボキシアルデヒド（４工程で１０％の全収率）が得られた。
【０４４８】
【数２１６】

基本手順Ｂを使用：Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（０．１３１ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）および３−メトキシピリジン−２−カルボキシアルデヒド（０．０４００ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中にて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．０８５０ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）と反応させた。その粗製物質を、放射状クロマトグラフィー（２ｍｍＴＬＣプレート、７５：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、白色発泡体として、ＡＭＤ９４５５（遊離塩基）０．０７２８ｇ（４８％）が得られた。
【０４４９】
基本手順Ｄを使用：この遊離塩基を、その対応する臭化水素酸塩に変換して、白色粉末として、ＡＭＤ９４５５（０．１１０２ｇ、８８％）を得た。
【０４５０】
【数２１７】

（実施例６６）
【０４５１】
【化８３】

（ＡＭＤ９４８１：Ｎ−［１−（２−ピリジニル）エチ−１−イル］−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製）
基本手順Ｂを使用：２−アセチルピリジン（４６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（５ｍＬ）中にて、１６時間にわたって、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と反応させて、ワークアップおよびクロマトグラフィー後、薄片状白色固形物（１８ｍｇ、９．５％）として、所望のＮ−［１−（２−ピリジニル）エチ−１−イル］−Ｎ’−（Ｎ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンを得た。
【０４５２】
【数２１８】

基本手順Ｄを使用：上で得た固形物を、その対応する臭化水素酸塩に変換して、白色固形物として、ＡＭＤ９４８１（０．０２ｇ）を得た。
【０４５３】
【数２１９】

（実施例６７）
【０４５４】
【化８４】

（ＡＭＤ９３８８：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製）
基本手順Ｂを使用：Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１．５５ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノアセトアルデヒド（０．５００ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．９０８ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、１６時間攪拌した。水性ワークアップにより、黄色発泡体（２．０５ｇ）が得られ、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０４５５】
上で得た発泡体（２．０５ｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、その混合物を、２日間攪拌した。ワークアップにより、暗黒発泡体（１．６５ｇ）として、上記アミンが得られた。この粗アミン（０．８３０ｇ）およびトリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７．５ｍＬ）溶液に、０℃で、２−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（０．３８０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７．５ｍＬ）溶液を添加し、その混合物を、１．５時間攪拌した。その反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で希釈し、相分離した。その水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた褐色発泡体を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９６：４）により精製すると、黄色発泡体として、所望のノシル保護アミン（０．８９０ｍｇ、３段階で８１％）が得られた。
【０４５６】
上で得た発泡体（０．８９０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール（０．４６２ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（７ｍＬ）溶液に、粉末Ｋ_２ＣＯ_３（０．４０９ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、５０℃で、２３時間攪拌した。この混合物を、減圧下にて濃縮し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈した。相分離し、その水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた橙色発泡体（１．３６ｇ）を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０４５７】
上で得た発泡体（０．５８８ｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、その混合物を、２時間攪拌した。次いで、得られた中間体（０．５２１ｇ）を、基本手順Ｃを使用して、ノシル脱保護に供した。
【０４５８】
上で得た発泡体（０．５２１ｇ）の溶液を、チオフェノール（０．６ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．１１ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）と反応させ、その混合物を、室温で、２．５時間攪拌した。得られた橙色オイルを、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（２０：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、黄色発泡体として、所望の遊離塩基（２１９ｍｇ、３段階で３５％）が得られた。
【０４５９】
基本手順Ｄを使用：この遊離塩基（０．２１９ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を、その対応する臭化水素酸塩に変換して、淡黄色固形物として、ＡＭＤ９３８８（０．３３６ｇ）を得た。
【０４６０】
【数２２０】

（実施例６８）
【０４６１】
【化８５】

（ＡＭＤ９４９５：Ｎ−（２−ヒドロキシフェニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製）
基本手順Ｂを使用：Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１４７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびサリチルアルデヒド（０．０４ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温で、１６時間攪拌した。その粗製物質を、シリカゲル上放射状クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、７５：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、白色発泡体として、その遊離アミン（１００ｍｇ、５４％）が得られた。
【０４６２】
基本手順Ｄを使用：上で得た発泡体（５１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈殿すると、白色固形物として、ＡＭＤ９４９５（７５ｍｇ、９５％）が得られた。
【０４６３】
【数２２１】

（実施例６９）
【０４６４】
【化８６】

（ＡＭＤ９５０７：Ｎ−（３−エトキシ−２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製）
（３−フルオロピリジン１−オキシドの調製）
３−フルオロピリジン（２．２ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１８ｍＬ）溶液に、過酸化水素の３０重量％水（２．７ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その反応混合物を、７０℃で、３時間攪拌した。次いで、過酸化水素（２．７ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）の追加部分を添加し、その反応物を、７０℃で、さらに１７時間攪拌した。その混合物を、減圧下にて濃縮し、得られた粗製物を、ＣＨＣｌ_３（３５ｍＬ）および固体Ｎａ_２ＣＯ_３（２．８ｇ）で希釈した。この混合物を１時間放置した後、その有機層を濾紙でデカントした。残りの固形物をＣＨＣｌ_３（２５ｍＬ）で希釈し、その混合物を、水浴中にて、６０℃まで加熱した後、その有機層を濾紙でデカントした。この抽出工程を８回繰り返した。その濾液を合わせ、そして濃縮して、黄色固形物（２．７７ｇ、９６％の粗収率）として、表題化合物を得た。
【０４６５】
【数２２２】

（３−フルオロ−２−ピリジンカルボニトリルの調製）
３−フルオロピリジン１−オキシド（１．２１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（４．４ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）に続いてＴＭＳＣＮ（４．３ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を、還流状態で、６．５時間攪拌した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、粗暗赤色オイルを得た。その粗製物質を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９８：２）により精製すると、黄色固形物（１．０１ｇ、７７％）として、表題化合物が得られた。
【０４６６】
【数２２３】

（３−エトキシピコリン酸の調製）
３−フルオロ−２−ピリジンカルボニトリル（０．９９ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（３．１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３．１ｍＬ）溶液に、固形ＮａＯＨペレット（３．２４ｇ、８１ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を、１００℃で、２時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔ_２Ｏ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。その水相を１Ｎ　ＨＣｌ（８１ｍＬ、ｐＨ３〜４）で酸性化し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ（２０×３０ｍＬ）の２：１混合物で抽出して、黄色粉末固形物（０．５８ｇ、４３％）として、所望の酸を得た。
【０４６７】
【数２２４】

（３−エトキシ−２−ヒドロキシメチルピリジンの調製）
３−エトキシピコリン酸（０．２０２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＢＨ_３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を、室温で、２．５時間攪拌した。この混合物を、次いで、メタノール（２０ｍＬ）でクエンチし、還流状態で、４時間攪拌し、そして減圧下にて、濃縮した。得られた粗生成物をメタノール（３×１５ｍＬ）に溶解し、そして濃縮して、橙色固形物として、所望の粗アルコール（０．２３１ｇ）を得た。
【０４６８】
【数２２５】

（３−エトキシ−２−ピリジンカルボキシアルデヒドの調製）
上で得た粗アルコール（０．２３１ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５．４ｍＬ）溶液に、活性化酸化マンガン（ＩＶ）（０．９６３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を、室温で、１５時間攪拌した。得られた黒色懸濁液をセライトで濾過し、そのケークをＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。合わせた濾液を、減圧下にてエバポレートして、黄色シロップ（０．１２ｇ）を得た。その粗オイルを、シリカ上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９８：２）により精製すると、透明オイル（０．０６３ｇ、２工程で３４％）として、表題化合物が得られた。
【０４６９】
【数２２６】

基本手順Ｂを使用：Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および３−エトキシ−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（５４ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温で、２．５日間攪拌した。その粗製物質をシリカゲル上放射状クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、７５：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、白色発泡体として、その遊離アミン（８７ｍｇ、４４％）が得られた。
【０４７０】
基本手順Ｄを使用：上で得た発泡体（７７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈殿すると、白色固形物として、ＡＭＤ９５０７（１１０ｍｇ、９５％）が得られた。
【０４７１】
【数２２７】

（実施例７０）
【０４７２】
【化８７】

（ＡＭＤ９５０８：Ｎ−（１−オキソ−２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製）
（２−ヒドロキシメチル−ピリジン１−オキシドの調製）
２−ピリジンカルビノール（１．３ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）の酢酸（氷酢酸、９ｍＬ）溶液に、３０％過酸化水素水溶液（１．４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を、７０℃で、２時間攪拌した。次いで、過酸化水素の第二部分を添加し、その混合物を、７０℃で、さらに１５時間攪拌した。その反応物を濃縮し、得られた粗製物を、ＣＨＣｌ_３（２０ｍＬ）および固体Ｎａ_２ＣＯ_３（１．５６ｇ）で希釈し、そして１時間攪拌した後、その有機層を濾紙でデカントした。残りの固形物をＣＨＣｌ_３（２０ｍＬ）で希釈し、その混合物を、水浴中にて、６０℃まで加熱した後、その有機層を、再度、濾紙でデカントした。この工程を８回繰り返した。その濾液を合わせ、そして濃縮して、白色粉末固形物として、上記酸化物を得た。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９２：８）により精製すると、表題化合物（１．０８ｇ、６４％）を得た。
【０４７３】
【数２２８】

（２−ピリジンカルボキシアルデヒド１−オキシドの調製）
２−ヒドロキシメチル−ピリジン１−オキシド（０．２３ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（８ｍＬ）溶液に、活性化酸化マンガン（ＩＶ）（１．４８ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を、室温で、４時間攪拌した。次いで、その黒色懸濁液をセライトで濾過し、そのケークをＣＨＣｌ_３（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を、減圧下にて濃縮して、黄色オイル（０．２２ｇ）を得た。その粗生成物を、シリカ上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９５：５）により精製すると、所望のアルデヒド（０．０４６ｇ、２０％であるが、回収した出発物質に基づくと、６６％）が得られた。
【０４７４】
【数２２９】

基本手順Ａを使用：Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１５５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および２−ピリジンカルボキシアルデヒド１−オキシド（４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＣＮＢＨ_３（５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温で、１６時間攪拌した。その粗製物質をシリカゲル上放射状クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、７５：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、白色発泡体として、その遊離アミン（７１ｍｇ、３８％）が得られた。
【０４７５】
基本手順Ｄを使用：上で得た発泡体（７１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈殿すると、淡黄色固形物として、ＡＭＤ９５０８（７５ｍｇ、９５％）が得られた。
【０４７６】
【数２３０】

（実施例７１）
（ＡＭＤ９５４０：Ｎ−（３−ブロモ−２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製）
（３−ブロモ−２−ピリジンカルボキシアルデヒドの調製）
３−ブロモ−２−ピコリン（これは、Ｇｕｔｈｉｋｏｎｄａ，Ｒ．Ｎ．；Ｃａｍａ，Ｌ．Ｄ．；Ｑｕｅｓａｄａ，Ｍ．；Ｗｏｏｄｓ，Ｍ．Ｆ．；Ｓａｌｚｍａｎｎ，Ｔ．Ｎ．；Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｂ．Ｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７，３０，８７１〜８８０で記述のようにして、調製した）（２４９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、酸化セレン（ＩＶ）（２１２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、還流状態で、一晩攪拌した。この反応混合物を、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／エーテル、３：１）により精製して、淡黄色固形物として、表題化合物（７８ｍｇ、２９％）を得た。
【０４７７】
【数２３１】

基本手順Ｂを使用：Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（７８ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１５２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温で、週末にわたって攪拌した。その粗製物質を、シリカゲル上放射状クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、７５：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、白色発泡体として、その遊離アミン（１４３ｍｇ、４４％）が得られた。
【０４７８】
基本手順Ｄを使用：上で得た発泡体（１０６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈殿すると、淡黄色固形物として、ＡＭＤ９５４０（１４０ｍｇ、８６％）が得られた。
【０４７９】
【数２３２】

（実施例７２）
（ＡＭＤ９５６５：Ｎ−（３−シアノ−２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製）
（３−シアノ−２−ピコリンの調製）
脱脂ジオキサン（５ｍＬ）中の３−シアノ−２−クロロ−ピリジン（４２２ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（２０９ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．２２ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン下にて、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２２２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、還流状態で、週末にわたって、攪拌した。その反応物を室温まで冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）で希釈し、そしてセライトで濾過し、そのケークをＣＨ_２Ｃｌ_２およびＭｅＯＨで洗浄した。その濾液を真空中で濃縮し、そしてシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、９：１に次いで４：１）により精製して、白色固形物として、所望生成物（１６６ｍｇ、４６％）を得た。
【０４８０】
【数２３３】

（３−シアノ−２−ピリジンカルボキシアルデヒドの調製）
３−シアノ−２−ピコリン（１６６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、水（０．２ｍＬ）および酸化セレン（ＩＶ）（２２８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、還流状態で、一晩攪拌した。この反応混合物を、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／エーテル、３：１に次いで１：１）により精製して、淡黄色固形物として、表題化合物（１８ｍｇ、１０％）を得た。
【０４８１】
【数２３４】

基本手順Ｂを使用：Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および３−シアノ−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（１８ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、５時間攪拌した。その粗製物質を、シリカゲル上放射状クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、７５：１：１に続いて５０：１：１）により精製すると、黄色発泡体として、その遊離アミン（２９ｍｇ、４５％）が得られた。
【０４８２】
基本手順Ｄを使用：上で得た発泡体（２９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈殿すると、淡黄色固形物として、ＡＭＤ９５６５（４６ｍｇ、９２％）が得られた。
【０４８３】
【数２３５】

（実施例７３）
（ＡＭＤ９６０４：Ｎ−（３−ｔ−ブチルチオ−２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製）
（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ピリジルメチルアセテートの調製）
３−ブロモ−２−ピコリン（これは、Ｇｕｔｈｉｋｏｎｄａ，Ｒ．Ｎ．；Ｃａｍａ，Ｌ．Ｄ．；Ｑｕｅｓａｄａ，Ｍ．；Ｗｏｏｄｓ，Ｍ．Ｆ．；Ｓａｌｚｍａｎｎ，Ｔ．Ｎ．；Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｂ．Ｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７，３０，８７１〜８８０で記述のようにして、調製した）（１．１０２ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に、過酸化水素の３０重量％水（２ｍＬ）溶液を添加し、その混合物を、一晩で、７０℃まで暖めた。次いで、過酸化水素（１ｍＬ）の追加部分を添加し、その混合物を、７０℃で、さらに４時間攪拌した後、室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。得られた粗製物を、ＣＨＣｌ_３（２５ｍＬ）および固体Ｎａ_２ＣＯ_３（１．８ｇ）で希釈し、この混合物を、時々攪拌しながら、１時間放置した。次いで、その溶液を濾過し、残留しているＮａ_２ＣＯ_３固形物を、ＣＨＣｌ_３（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨＣｌ_３抽出物を濃縮して、粗Ｎ−オキシド（１．２９ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０４８４】
上で得たＮ−オキシド（１．２９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、２−メチル−２−プロパンチオール（２．１０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）のナトリウム塩を添加し、得られた懸濁液を、８０℃で、１時間攪拌し、次いで、室温で、一晩攪拌した。その混合物を、減圧下にて濃縮し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。その有機層をブライン（３×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた粗黄色オイル（１．０２ｇ）を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０４８５】
上で得た粗Ｎ−オキシド（１．０２ｇ）の無水酢酸（５ｍＬ）溶液を、２日間にわたって、８０℃まで加熱した。次いで、その混合物を室温まで冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム飽和水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、相分離し、その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）により精製すると、表題化合物（０．６６ｇ、３段階で４３％）が得られた。
【０４８６】
【数２３６】

（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ピリジン−２−カルボキシアルデヒドの調製）
上で得た酢酸塩（０．２８４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、粉末Ｋ_２ＣＯ_３（０．３３５ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、３時間攪拌した。その反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。相分離し、その水層を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られたアルコール（０．２２ｇ）を、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
【０４８７】
上で得たアルコール（０．２２ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に、活性化ＭｎＯ_２（１．２２１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そのケークをＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。その濾液から、減圧下にて、溶媒を除去し、得られた粗黄色オイルを、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１）により精製すると、黄色オイルとして、所望のアルデヒド（０．１４ｇ、２段階で６０％）が得られた。
【０４８８】
【数２３７】

基本手順Ｂを使用：Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（８１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ピリジン−２−カルボキシアルデヒド（４０ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、３時間攪拌した。その粗製物質を、シリカゲル上放射状クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、７５：１：１に続いて５０：１：１）により精製すると、黄色発泡体として、所望のアミン（４３ｍｇ、３７％）が得られた。
【０４８９】
基本手順Ｄを使用：上で得た発泡体（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈殿すると、白色固形物として、ＡＭＤ９６０４（３９ｍｇ、９８％）が得られた。
【０４９０】
【数２３８】

（実施例７４）
（ＡＭＤ９６０２：Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中にて、室温で、１時間にわたって、２−フルオロベンズアルデヒド（０．０５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（２００ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）で縮合し、得られたイミンを、２時間にわたって、ホウ水素化ナトリウム（３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で還元した（基本手順ＡおよびＢを参照）。その粗残留物を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９５：５）により精製すると、蒼白色発泡体として、そのアルキル化生成物（２１５ｍｇ、８１％）が得られた。
【０４９１】
【数２３９】

上で得た発泡体（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、基本手順Ｄを使用して、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈殿すると、白色固形物として、ＡＭＤ９６０２（１１５ｍｇ）が得られた。
【０４９２】
【数２４０】

（実施例７５）
（ＡＭＤ９６２１：Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製）
無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中にて、室温で、１．５時間にわたって、２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（７９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（２１７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）で縮合し、得られたイミンを、１時間にわたって、ホウ水素化ナトリウム（４５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）で還元した（基本手順ＡおよびＢを参照）。その粗製物質を、シリカゲル上放射状クロマトグラフィー（４ｍｍプレート、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、１００：１：１に次いで５０：１：１）により精製すると、白色発泡体として、その遊離アミン（２３４ｍｇ、８１％）が得られた。
【０４９３】
上で得た発泡体（１３４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、基本手順Ｄを使用して、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈殿すると、白色固形物として、ＡＭＤ９６２１（１６５ｍｇ、８１％）が得られた。
【０４９４】
【数２４１】

（実施例７６）
【０４９５】
【化８８】

（ＡＭＤ９６７４：Ｎ−（３−メチルスルホンアミド−ピリジン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製）
（３−メチルスルホンアミド−２−ピリジンカルボキシアルデヒドの調製）
２−メチル−３−ニトロピリジン（これは、Ｌｉｕ，Ｍ．−Ｃ．；Ｌｉｎ，Ｔ．−Ｓ．；Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｍ．１９９０，２０，２９６５〜２９７０で記述のようにして、調製した）（５．２１ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐａｒｒボトル中にて、炭素上１０％パラジウム（５２１ｍｇ）を添加し、その混合物を、３５ｐｓｉ水素で、Ｐａｒｒ水素発生装置にて、１時間水素化した。その生成物混合物をセライトで濾過し、その溶出液から、真空中にて、溶媒を除去して、褐色固形物として、２−メチル−３−アミノピリジン（４．００ｇ、９９％）を得た。
【０４９６】
上で得た固形物（９９８ｍｇ、９．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４６ｍＬ）溶液に、室温で、トリエチルアミン（１．９５ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．６５ｍＬ、８．４０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を一晩攪拌した。その反応物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３（２５ｍＬ）飽和水溶液で希釈し、その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた褐色オイルを、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１９：１）により精製すると、ビス−スルホニル化生成物の一部（４８４ｍｇ、２０％）と共に、所望の３−メチルスルホンアミド−２−メチルピリジン（３１０ｍｇ、１８％）が得られた。３−メチルスルホンアミド−２−メチルピリジン：
【０４９７】
【数２４２】

３−メチルスルホンアミド−２−メチルピリジン（３１０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）溶液に、水（０．８ｍＬ）および酸化セレン（ＩＶ）（２４１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、還流状態で、一晩攪拌した。この反応混合物を、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１：１）により精製して、表題化合物（２７８ｍｇ、８３％）を得た。
【０４９８】
【数２４３】

無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中にて、室温で、１７時間にわたって、３−メチルスルホンアミド−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．１００ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）をＮ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（２０４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）で縮合し、得られたイミンを、１時間にわたって、ホウ水素化ナトリウム（３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）で還元した（基本手順ＡおよびＢを参照）。その粗生成物を、放射状クロマトグラフィー（２ｍｍＴＬＣプレート、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、５０：１：１）に続いて塩基性アルミナフラッシュクロマトグラフィー（８ｇアルミナ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ、６０：１）により精製すると、発泡体として、そのアルキル化アミン（５９ｍｇ、２０％）が得られた。
【０４９９】
基本手順Ｄを使用：上で得た発泡体（５９ｍｇ）を、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈殿すると、固形物として、ＡＭＤ９６７４（７４ｍｇ、７８％）が得られた。
【０５００】
【数２４４】

（実施例７７）
【０５０１】
【化８９】

（ＡＭＤ９６８２：Ｎ−（（メチレン−２，３−ジオキシ）ベンゼンメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンの調製）
無水ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中にて、室温で、２時間にわたって、３−（メチレンジオキシ）ベンズアルデヒド（０．１００ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を、Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（２２６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）で縮合し、得られたイミンを、１８時間にわたって、ホウ水素化ナトリウム（４３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）で還元した（基本手順ＡおよびＢを参照）。その粗生成物を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色固形物として、表題化合物（５７ｍｇ、１９％）が得られた。
【０５０２】
【数２４５】

（実施例７８）
【０５０３】
【化９０】

（ＡＭＤ９６８３：Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製）
無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中にて、室温で、１７時間にわたって、ベンズアルデヒド（０．５ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）を、Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１７０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）で縮合し、得られたイミンを、１時間にわたって、ホウ水素化ナトリウム（３２９ｍｇ、８．７０ｍｍｏｌ）で還元した（基本手順ＡおよびＢを参照）。その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ１４ｇ、３０：１：１のＥｔＯＡｃ／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）に続いて放射状クロマトグラフィー（２ｍｍＴＬＣプレート、１００：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）より精製すると、発泡体として、そのＮ−アルキル化生成物（５４ｍｇ、２６％）が得られた。
【０５０４】
基本手順Ｄを使用：上で得た発泡体（６８ｍｇ、８１％）を、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈殿すると、固形物として、ＡＭＤ９６８３（６８ｍｇ、８１％）が得られた。
【０５０５】
【数２４６】

（実施例７９）
【０５０６】
【化９１】

（ＡＭＤ９５４４：Ｎ−（３−クロロ−２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製）
（３−クロロ−ピリジン−２−カルボキシアルデヒドの調製）
ＴＭＥＤＡ（６６０μＬ、２．５８ｍｍｏｌ）のエーテル（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウムのエーテル溶液（２．５Ｍ、１．７６ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で３０分間後、３−クロロピリジン（４１９μＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃でさらに２時間後、ＤＭＦ（３７５μＬ、４．８４ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃でさらに２時間後、その反応物をＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）飽和水溶液でクエンチし、エーテル（４×１５ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、その粗オイルを得た。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１）により精製すると、結晶性固形物（１６８ｍｇ、２７％）として、表題化合物が得られた。
【０５０７】
【数２４７】

基本手順Ｂを使用：Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１７１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および３−クロロ−ピリジン−２−カルボキシアルデヒド（５６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１２３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、２２時間攪拌した。その粗製物質を、シリカゲル上放射状クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、２００：１：１）により精製すると、黄色発泡体として、所望のアミン（９４ｍｇ、４５％）が得られた。
【０５０８】
基本手順Ｄを使用：上で得た発泡体（９４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈殿すると、白色固形物として、ＡＭＤ９５４４（１３８ｍｇ、９０％）が得られた。
【０５０９】
【数２４８】

（実施例８０）
【０５１０】
【化９２】

（ＡＭＤ９５４５：Ｎ−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製）
基本手順Ｂを使用：Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１３３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−カルボキシアルデヒド（６６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（９３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、１６時間攪拌した。その粗製物質を、シリカゲル上放射状クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、７５：１：１）により精製すると、黄色発泡体として、所望のアミン（４８ｍｇ、２６％）が得られた。
【０５１１】
基本手順Ｄを使用：上で得た発泡体（４８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈殿すると、白色固形物として、ＡＭＤ９５４５（４２ｍｇ、５８％）が得られた。
【０５１２】
【数２４９】

（実施例８１）
【０５１３】
【化９３】

（ＡＭＤ９６５８：Ｎ−（３−ニトロ−ピリド−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製）
基本手順Ｂを使用：Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（５８２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および３−ニトロ−ピリジン−２−カルボキシアルデヒド（２０８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４０７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、１９時間攪拌した。その粗製物質を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（２０：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ）に続いてシリカゲル上放射状クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、１５０：１：１）より精製すると、ベンゼンジメタンアミン出発物質との混合物として、所望のアミンが得られた。
【０５１４】
この精製をし易くするために、上記反応から得た混合物（２０５ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＴＥＡ（７滴）および蒸留水（７滴）溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１４７ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）で処理した。１．５時間後、その反応物をブライン（３５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、そのジ−ＢＯＣ保護粗生成物を得た。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（４０：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）に続いてシリカゲル上放射状クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、７５：１：１）より精製すると、淡黄色オイルとして、所望の保護アミン（１０７ｍｇ、３８％）が得られた。
【０５１５】
基本手順Ｄを使用：上で得たオイル（５６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈殿すると、白色固形物として、ＡＭＤ９６５８（５６ｍｇ、８７％）が得られた。
【０５１６】
【数２５０】

（実施例８２）
【０５１７】
【化９４】

（ＡＭＤ９５３８：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（４−｛［（３−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの調製）
還元アミノ化の基本手順Ｂに従って、（４−アミノメチルベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（１９０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−２−ホルミルピリジン（これは、Ｍａｒｓａｉｓ，Ｆ．；Ｑｅｕｇｕｉｎｅｒ，Ｇ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８３，３９，２００９〜２０２１で記述のようにして、調製した）（６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、以下の量の試薬および溶媒を使用して、その対応する還元性アミノ化生成物に変換した：トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２０３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）。この場合の反応時間は、１８時間であった。そのようにして得た粗製物質を、放射状クロマトグラフィー（シリカゲル、１ｍｍプレート、５０：２：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）より精製すると、白色発泡体として、ＡＭＤ９５３８（１８５ｍｇ、７２％）が得られた。
【０５１８】
【数２５１】

（実施例８３）
【０５１９】
【化９５】

（ＡＭＤ９５３９：Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンの調製）
（３−フルオロ−ピリジン−４−カルボキシアルデヒドの調製）
ＴＭＥＤＡ（３８９μＬ、２．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウムのＴＨＦ（２．５Ｍ、１．０３ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）溶液を添加した。−７８℃で３０分後、３−フルオロピリジン（２２１μＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃でさらに２時間後、ＤＭＦ（２１９μＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃でさらに２時間後、その反応物をＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）飽和水溶液でクエンチし、エーテル（４×１５ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、その粗オイルを得た。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１）により精製すると、淡黄色オイル（１２０ｍｇ、３７％）として、表題化合物が得られた。
【０５２０】
【数２５２】

基本手順Ｂを使用：Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−ピリジン−４−カルボキシアルデヒド（３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１５９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、３時間攪拌した。その粗製物質を、シリカゲル上放射状クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、７５：１：１）により精製すると、黄色発泡体として、所望のアミン（５６．４ｍｇ、４０％）が得られた。
【０５２１】
【数２５３】

（実施例８４）
【０５２２】
【化９６】

（ＡＭＤ９６１４：Ｎ−（３−ブロモ−ピリド−４−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製）
（３−ブロモ−ピリジン−４−カルボキシアルデヒドの調製）
ＴＭＥＤＡ（１．９１ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）およびＬＤＡ（１２．７ｍｍｏｌ）のエーテル（５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、３−ブロモ−ピリジン（１．２２ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で６０分後、ＤＭＦ（１．０８ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温まで暖めた。室温で１時間後、その反応物をＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）飽和水溶液でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４×１５ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、その粗オイルを得た。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１）により精製すると、結晶性固形物（１．２ｇ、５１％）として、表題化合物が得られた。
【０５２３】
【数２５４】

基本手順Ｂを使用：Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１８３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−ピリジン−４−カルボキシアルデヒド（８２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１４３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、２３時間攪拌した。その粗製物質を、シリカゲル上放射状クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、１５０：１：１）により精製すると、無色オイルとして、所望のアミン（４２ｍｇ、１７％）が得られた。
【０５２４】
基本手順Ｄを使用：上で得た発泡体（４２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈殿すると、白色固形物として、ＡＭＤ９６１４（６８ｍｇ、９９％）が得られた。
【０５２５】
【数２５５】

（実施例８５）
【０５２６】
【化９７】

（ＡＭＤ９５９７：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（４−｛［（２−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製）
（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボキシアルデヒドの調製）
【０５２７】
【化９８】

２−フルオロピリジン（３０６ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ（０．２０Ｍ、１７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）溶液に添加した。この溶液を、−７８℃で、４時間攪拌し、次いで、ＤＭＦ（０．７３ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を滴下し、そして攪拌を、−７８℃で、２．５時間継続した。ＮＨ_４Ｃｌ飽和（水溶液）（２ｍＬ）を添加し、その混合物を室温まで暖めた。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、その有機相をＮａＨＣＯ_３飽和（水溶液）（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして真空中で濃縮した。その粗製物質を、シリカゲル上クロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄色液体（５８ｍｇ、１５％）として、表題化合物が得られた。
【０５２８】
【数２５６】

基本手順Ｂを使用：Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１７８ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−カルボキシアルデヒド（５６ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０２６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２８５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、１．５時間攪拌した。その粗製物質を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（４００：５：１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、無色オイル（１１７ｍｇ）が得られた。
【０５２９】
基本手順Ｄを使用：上で得たオイル（１１３ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈殿すると、無色固形物として、ＡＭＤ９５９７（１４５ｍｇ、３９％）が得られた。
【０５３０】
【数２５７】

（実施例８６）
【０５３１】
【化９９】

ＡＭＤ９５９８：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（４−｛［（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製
（（２−メチルスルフェニル−ピリジン−３−イル）−メタノールの調製）
【０５３２】
【化１００】

２−（メチルチオ）ピコリン酸（１．００ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）に、ＢＨ_３・ＴＨＦ（１．０Ｍ／ＴＨＦ、１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、８０℃で、２４時間加熱した。メタノール（３０ｍＬ）を、室温で、注意深く添加し、その溶液を、真空中で濃縮した。その粗製物質を、シリカゲル上（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、無色結晶（２７８ｍｇ、３０％）として、表題化合物が得られた。
【０５３３】
【数２５８】

（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−カルボキシアルデヒド）
【０５３４】
【化１０１】

（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−メタノール（２７８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に、活性化ＭｎＯ_２（８５％、１．８３ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を添加し、その懸濁液を、室温で、１８時間攪拌した。その混合物をセリットで濾過し、その濾液から、減圧下にて、溶媒を除去した。その粗生成物を、シリカゲル上クロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、無色結晶（２０２ｍｇ、７４％）として、表題化合物が得られた。
【０５３５】
【数２５９】

基本手順Ｂを使用：Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（２００ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、２−メチルスルファニル−ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（７７ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０３ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３２０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、１．５時間攪拌した。その粗製物質を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（４００：５：１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、無色発泡体（９４ｍｇ）が得られた。
【０５３６】
基本手順Ｄを使用：上で得たオイル（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈殿すると、無色固形物として、ＡＭＤ９５９８（８９ｍｇ、２３％）が得られた。
【０５３７】
【数２６０】

（実施例８７）
【０５３８】
【化１０２】

ＡＭＤ９５２５：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製
（ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製）
【０５３９】
【化１０３】

２−ピラジンカルボン酸（２．００ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）およびＨ_２ＳＯ_４（触媒）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を、還流状態で、４５分間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。その残留物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（２０ｍＬ）との間で分配した。その有機相を、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして真空中で濃縮して、無色結晶（１．３２ｇ、５９％）を得た。
【０５４０】
【数２６１】

（ピラジン−２−カルボキシアルデヒドの調製）
【０５４１】
【化１０４】

ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．００ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、４０分間にわたって、ＬｉＡｌＨ_４（１．０Ｍ／ＴＨＦ、３．６２ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸（１．０ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を滴下し、その溶液を室温まで暖め、次いで、真空中で濃縮した。その残留物を、２．５Ｎ　ＨＣｌ（水溶液）（７ｍＬ）とＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ）との間で分配した。その水相をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨＣｌ_３（６×７ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして真空中で濃縮して、橙色オイル（７４０ｍｇ、９５％）を得た。
【０５４２】
【数２６２】

基本手順Ｂを使用：Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（３０２ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）およびピラジン−２−カルボキシアルデヒド（１００ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２５８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、１５時間攪拌した。その粗製物質を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（３００：５：１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、無色オイル（８１ｍｇ）が得られた。
【０５４３】
基本手順Ｄを使用：上で得たオイル（７６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈殿すると、無色固形物として、ＡＭＤ９６２５（１０８ｍｇ、１７％）が得られた。
【０５４４】
【数２６３】

（実施例８８）
【０５４５】
【化１０５】

ＡＭＤ１１０８７：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（４−｛［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製
基本手順Ｂを使用：ピラゾール−３−カルボキシアルデヒド（２６．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および（４−アミノメチル−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）溶液を、室温で、一晩攪拌した。ＮａＢＨ_４（２１．２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、さらに１５分間攪拌した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、１００：１：１）により精製すると、白色発泡体として、所望のアミン（８０ｍｇ、６０％）が得られた。
【０５４６】
基本手順Ｄを使用：上で得た発泡体を、その臭化水素酸塩に変換すると、白色固形物として、ＡＭＤ１１０８７が得られた。
【０５４７】
【数２６４】

（実施例８９）
【０５４８】
【化１０６】

ＡＭＤ１１０９５：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（４−｛［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製
基本手順Ｂを使用：２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（２７．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および（４−アミノメチル−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）溶液を、室温で、一晩攪拌した。ＮａＢＨ_４（１８．９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、さらに１５分間攪拌した。その粗発泡体を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、２００：３：３）により精製すると、白色発泡体として、所望のアミン（６５ｍｇ、５３％）が得られた。
【０５４９】
基本手順Ｄを使用：上で得た発泡体を、その臭化水素酸塩に変換すると、白色固形物として、ＡＭＤ１１０９５が得られた。
【０５５０】
【数２６５】

（実施例９０）
【０５５１】
【化１０７】

ＡＭＤ１１０９６：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製
基本手順Ｂを使用：１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒド（２７．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および（４−アミノメチル−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）溶液を、室温で、一晩攪拌した。ＮａＢＨ_４（３７．５、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、さらに１５分間攪拌した。その粗発泡体を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、５０：１：１）に続いてシリカゲル上放射状クロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、２００：３：２）により精製すると、白色発泡体として、所望のアミン（８３ｍｇ、６７％）が得られた。
【０５５２】
基本手順Ｄを使用：上で得た発泡体を、その臭化水素酸塩に変換すると、白色固形物として、ＡＭＤ１１０９６が得られた。
【０５５３】
【数２６６】

（実施例９１）
ＡＭＤ９５６６：３−［（４−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン］−メチル｝−ベンジルアミノ）−メチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（臭化水素酸塩）の調製
（３−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−オールの調製）
２−ヒドロキシニコチン酸（１．０１ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に、ＢＨ_３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中で１．０ｍ、１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、１８時間にわたって、８０℃まで加熱した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加し、その混合物を、さらに２時間にわたって、８０℃まで加熱した後、室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。得られた粗シロップを、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に繰り返し溶解し、そして濃縮した（３×）。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（２０：１−ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ）により精製すると、白色固形物として、所望のアルコール（２６０ｍｇ、２９％）が得られた。
【０５５４】
【数２６７】

（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−カルボキシアルデヒドの調製）
上で得たジオール（２６０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍ）の溶液に、ＭｎＯ_２（８５％、２．２３ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を、４０℃で、一晩攪拌した。その反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（２：１）で希釈し、セリットで濾過し、そのケークをＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。その濾液を、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（５０：１−ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ）により精製すると、淡黄色固形物として、所望のアルデヒド（６６ｍｇ、４１％）が得られた。
【０５５５】
【数２６８】

基本手順Ｂを使用：２−ヒドロキシ−ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（６５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタアミン（２１１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（３０μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３３７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。その粗黄色発泡体（３２０ｍｇ）を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（９０：５：１−ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）に続いてシリカゲル上放射状クロマトグラフィー（９８：１：１−ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨに続いて４８：１：１−ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、無色シロップとして、所望生成物（１３９ｍｇ、５２％）が得られた。
【０５５６】
基本手順Ｄを使用：上で得たシロップを、その臭化水素酸塩に変換すると、白色固形物として、ＡＭＤ９５６６が得られた。
【０５５７】
【数２６９】

（実施例９２）
ＡＭＤ９５６７：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（４−｛［（２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製
（（２−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノールの調製）
２−メチルピコリン酸（１．００ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）に、ＢＨ_３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中で１．０ｍ、１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、２０時間にわたって、８０℃まで加熱した。ＭｅＯＨ（６ｍＬ）を添加し、その混合物を、さらに２時間にわたって、８０℃まで加熱した後、室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。得られた粗シロップを、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に繰り返し溶解し、そして濃縮した（３×）。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（４：１−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製すると、白色固形物として、所望のアルコール（７００ｍｇ、８０％）が得られた。
【０５５８】
【数２７０】

上で得たアルコール（２７０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ_２（８５％、２．２４ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を、４０℃で、一晩攪拌した。その反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、セリットで濾過し、そのケークをＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。その濾液を、減圧下にて濃縮して、黄色シロップとして、所望のアルデヒド（６６ｍｇ、４１％）を得、これを、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
【０５５９】
基本手順Ｂを使用：２−メチル−ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（７５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（２４６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（４０μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．２ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３９４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。その粗白色発泡体（２８０ｍｇ）を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（２００：３：１−ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、無色シロップとして、所望生成物（１１６ｍｇ、３７％）が得られた。
【０５６０】
基本手順Ｄを使用：上で得たシロップを、その臭化水素酸塩に変換すると、白色固形物として、ＡＭＤ９５６７が得られた。
【０５６１】
【数２７１】

（実施例９３）
ＡＭＤ９６６６：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（４−｛［（２−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製
２−クロロニコチン酸（５００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、ＢＨ_３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中で１．０ｍ、２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、１８時間にわたって、６５℃まで加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、ＭｅＯＨ（約４ｍＬ）をゆっくりと添加し、その溶液を、減圧下にて濃縮した。得られた粗混合物を６Ｎ　ＨＣｌに部分溶解し、そして４時間にわたって、８０℃まで加熱した後、室温まで冷却した。Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、その水層をＥｔ_２Ｏ（４×２０ｍＬ）で洗浄した。この水層を、ＮａＯＨ（ｓ）に続いて１Ｎ　ＮａＯＨを使用して塩基性ｐＨ（ｐＨ＞１０）に中和し、ＮａＨＣＯ_３（ｓ）で飽和し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（４×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下にて濃縮して、白色固形物として、所望のアルコール（３５０ｍｇ、７７％）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０５６２】
上で得たアルコール（３４０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ_２（８５％、２．４２ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を、４０℃で、一晩攪拌した。この反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、セリットで濾過し、そのケークを、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。その濾液を、減圧下にて濃縮して、白色固形物として、所望のアルデヒド（２０７ｍｇ、６０％）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０５６３】
基本手順Ｂを使用：上で得たアルデヒド（５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＮ’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２２３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。その粗白色発泡体（２８０ｍｇ）を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（１２５：１：１−ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、無色シロップとして、所望生成物（１４０ｍｇ、７６％）が得られた。
【０５６４】
基本手順Ｄを使用：上で得たシロップを、その臭化水素酸塩に変換すると、淡緑固形物として、ＡＭＤ９６６６が得られた。
【０５６５】
【数２７２】

（実施例９４）
ＡＭＤ９６４４：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（４−｛［（１−（２−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製
基本手順Ｂを使用：１−（２−メトキシ−フェニル）−エタノン（６９μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタアミン（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．１０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を添加し、その混合物を、室温で、４８時間攪拌した。その粗黄色発泡体（２６７ｍｇ）を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（１００：１：１−ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）に続いてシリカゲル上放射状クロマトグラフィー（１００：１：１−ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、白色発泡体として、所望生成物（８３ｍｇ、２７％）が得られた。
【０５６６】
基本手順Ｄを使用：上で得た発泡体を、その臭化水素酸塩に変換すると、白色固形物として、ＡＭＤ９６４４が得られた。
【０５６７】
【数２７３】

（実施例９５）
ＡＭＤ９６７３：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（４−｛［（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミンの調製
基本手順Ｂを使用：１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（７３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＮ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタアミン（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、４０℃で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中にて、４時間攪拌した。ＮａＢＨ_４（３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温で、さらに１５分間攪拌した。その粗白色発泡体を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（２００：１：１−ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、白色発泡体として、ＡＭＤ９６７３（８０ｍｇ、３１％）が得られた。
【０５６８】
【数２７４】

（実施例９６）
ＡＭＤ９６９２：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（４−｛［（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミンの調製
（（１Ｈ−インドール−２−イル）メタノールの調製）
インドール−２−カルボン酸（４０３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中で１．０ｍ、５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと添加した。得られた黄色溶液を室温まで暖め、そして１８時間攪拌した。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、その溶液を、減圧下（３×）にて濃縮した。得られた橙色シロップを、ＣＨＣｌ_３（１５０ｍＬ）に部分的に溶解し、そしてＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）およびＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。その水層をＣＨＣｌ_３（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（１００％のＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製すると、黄色固形物として、所望のアルコール（２５０ｍｇ、６８％）が得られた。
【０５６９】
【数２７５】

上で得たアルコール（２５０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８．５ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ_２（８５％、１．７４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を、室温で、４時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、セリットで濾過し、そのケークをＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。その濾液を、減圧下にて濃縮して、橙桃色固形物として、所望のアルデヒド（１２０ｍｇ、４１％）を得、これを、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
【０５７０】
基本手順Ｂを使用：１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒド（７３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＮ’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、室温で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中にて、４．５時間攪拌した。ＮａＢＨ_４（３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温で、さらに１５分間攪拌した。その粗淡黄色発泡体を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（２００：１：１−ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨに続いて１００：１：１−ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、黄褐色発泡体として、ＡＭＤ９６９２（１８０ｍｇ、６８％）が得られた。
【０５７１】
【数２７６】

（実施例９７）
ＡＭＤ９６１８：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（４−｛［（ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製　基本手順Ｂを使用：Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリナール（０．１２１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（９ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタアミン（０．２３６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、４０分間攪拌した。得られた混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１７４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、室温で、一晩攪拌した。その粗製物質を、２ｍｍＴＬＣ等級シリカゲルプレート上放射状クロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、５０：１：１）により精製し分離すると、極性が高いモノアルキル化生成物（７７ｍｇ、２３％）および極性が低いジアルキル化生成物（７０ｍｇ、２１％）が、両方共、白色発泡体として、得られた。
【０５７２】
基本手順Ｄを使用：上で得た高極性モノアルキル化アミン（７７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、そのＢｏｃ基の同時除去と共に、その臭化水素酸塩に変換すると、白色固形物として、ＡＭＤ９６１８（４６ｍｇ）が得られた。
【０５７３】
【数２７７】

（実施例９８）
ＡＭＤ９６１９：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−｛４−［（ビス−ピロリジン−２−イルメチル−アミノ）−メチル］−ベンジル｝−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製
基本手順Ｄを使用：上で得た低極性モノアルキル化アミン（７０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を、そのＢｏｃ基の同時除去と共に、その臭化水素酸塩に変換すると、白色固形物として、ＡＭＤ９６１９（４２ｍｇ）が得られた。
【０５７４】
【数２７８】

（実施例９９）
ＡＭＤ９６６９：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（４−｛［（ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製
Ｎ’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（０．２３１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（５．５ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリナール（０．１１６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、２．５時間攪拌した。この反応混合物を、減圧下にて濃縮し、そして１時間にわたって、高真空にかけた。その残留物を無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に、ホウ水素化ナトリウム（４４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、これを、０．５時間攪拌した（基本手順ＸＸを参照）。２ｍｍＴＬＣ等級シリカゲルプレート上放射状クロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、１００：１：１に続いて５０：１：１）により精製すると、無色オイルとして、所望生成物（０．１５１ｇ、４５％）が得られた。
【０５７５】
基本手順Ｄを使用：上で得た遊離アミン（１５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、そのＢｏｃ基の同時除去と共に、その臭化水素酸塩に変換すると、灰白色固形物として、ＡＭＤ９６６９（１８８ｍｇ）が得られた。
【０５７６】
【数２７９】

（実施例１００）
ＡＭＤ９６６８：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製
１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−２−ホルミル−ベンズイミダゾール（これは、Ｂｒｉｄｇｅｒらの米国特許出願第０９／５３５，３１４号で記述のようにして、調製した）（０．１５０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下にて、Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（０．２１５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）溶液を添加した。その混合物を、室温で、１．５時間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮し、そして^１Ｈ　ＮＭＲにより分析した。その残留物を無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に、ホウ水素化ナトリウム（４１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、１６時間攪拌した（基本手順ＸＸを参照）。その粗生成物を、２ｍｍＴＬＣ等級シリカゲルプレート上放射状クロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、１００：１：１に続いて５０：１：１）により精製すると、淡黄色オイルとして、所望生成物（０．１６５ｇ、４７％）が得られた。
【０５７７】
上で得た物質（０．１１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）で希釈し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）および１Ｎ　ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１５ｍＬ）で抽出し、相分離し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。その粗製物質を、１ｍｍＴＬＣ等級シリカゲルプレート上放射状クロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、１００：１：１に続いて７５：１：１および５０：１：１）により精製すると、無色オイルとして、所望生成物（４５ｍｇ、５１％）が得られた。
【０５７８】
基本手順Ｄを使用：上で得た遊離アミン（４５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を、そのＢｏｃ基の同時除去と共に、その臭化水素酸塩に変換すると、白色固形物として、ＡＭＤ９６６８（６８ｍｇ）が得られた。
【０５７９】
【数２８０】

（実施例１０１）
【０５８０】
【化１０８】

ＡＭＤ９５７４：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（４−｛［（３−メチルスルファニル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミンの調製
【０５８１】
【化１０９】

（３−メチルスルファニル−ピリジン−２−カルボキシアルデヒドの調製）
ＴＭＥＤＡ（０．６０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（１５ｍＬ）冷（−７８℃）攪拌溶液に、^ｎＢｉＬｉの２．５Ｍヘキサン（１．６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。得られた混合物を、−７８℃で、３０分間攪拌し、その時点で、３−（メチルチオ）ピリジン（これは、Ｔｒｅｃｏｕｒｔ，Ｆ．；Ｂｒｅｔｏｎ，Ｇ．；Ｂｏｎｎｅｔ，Ｖ．；Ｍｏｎｇｉｎ，Ｆ．；Ｍａｒｓａｉｓ，Ｆ．；Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒ，Ｇ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　２０００，５６，１３４９〜１３６０で記述のようにして、調製した）（５００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液を滴下した。得られた赤色／橙色溶液を、−７８℃で、２時間攪拌し、次いで、純粋なＤＭＦ（０．３１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を滴下し、そして攪拌を、さらに２時間継続した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加し、次いで、相分離し、その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして真空中で濃縮した。そのようにして得た粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製すると、３−メトルスルファニル−ピリジン−２−カルボキシアルデヒド１１９ｍｇ（１９％）が得られた。
【０５８２】
【数２８１】

基本手順Ｂを使用：（４−アミノメチル−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（１２２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および３−メチルスルファニル−ピリジン−２−カルボキシアルデヒド（４７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、以下の量の試薬および溶媒を使用して、その対応する還元性アミノ化付加物に変換した：トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）。この場合の反応時間は、１８時間であった。そのようにして得た粗製物質を、放射状クロマトグラフィー（シリカゲル、１ｍｍプレート、５０：２：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、白色発泡体として、ＡＭＤ９５７４（４８ｍｇ、２９％）が得られた。
【０５８３】
【数２８２】

（実施例１０２）
【０５８４】
【化１１０】

ＡＭＤ９６１２：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（４−｛［（３−メタンスルフィニル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミンの調製
【０５８５】
【化１１１】

（３−メタンスルフィニル−ピリジン−２−カルボキシアルデヒドの調製）
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中の３−メチルスルファニル−ピリジン−２−カルボキシアルデヒド（これは、ＡＭＤ９５７４について記述のようにして、調製した）（２８０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に、固体オキソラン（２．２５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた不均一混合物を、５時間攪拌した。この時点で、その反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で希釈し、セリットで濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、そして真空中で乾燥した。そのようにして得た残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ）にかけると、３−メタンスルフィニル−ピリジン−２−カルボキシアルデヒド７０ｍｇ（２３％）が得られた。
【０５８６】
【数２８３】

基本手順Ｂに従う：（４−アミノメチル−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（１６４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および３−メタンスルホニル−ピリジン−２−カルボアルデヒド（７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、以下の量の試薬および溶媒を使用して、その対応する還元アミノ化生成物に変換した：トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１７５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）。この場合の反応時間は、１８時間であった。そのようにして得た粗製物質を、放射状クロマトグラフィー（シリカゲル、１ｍｍプレート、５０：２：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、白色発泡体として、ＡＭＤ９６１２（８０ｍｇ、３４％）が得られた。
【０５８７】
【数２８４】

（実施例１０３）
【０５８８】
【化１１２】

ＡＭＤ９６２４：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（４−｛［（３−メトキシ−ピラジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミンの調製
基本手順Ｂに従う：（４−アミノメチル−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（１１８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および３−メトキシピラジンカルボキシアルデヒド（これは、Ｌｅｐｒｅｔｒｅ，Ａ．；Ｔｕｒｃｋ，Ａ．；Ｐｌｅ，Ｎ．；Ｋｎｏｃｈｅｌ，Ｐ．；Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒ，Ｇ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　１９９９，５６，２６５〜２７３で記述のようにして、調製した）（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、以下の量の試薬および溶媒を使用して、その対応する還元アミノ化生成物に変換した：トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１２６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）。この場合の反応時間は、１８時間であった。そのようにして得た粗製物質を、放射状クロマトグラフィー（シリカゲル、１ｍｍプレート、５０：２：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、白色発泡体として、ＡＭＤ９６２４（３６ｍｇ、２３％）が得られた。
【０５８９】
【数２８５】

（実施例１０４）
【０５９０】
【化１１３】

ＡＭＤ９６７５：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（４−｛［（ピリミジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミンの調製
アルキル化の基本手順に従う：（４−アミノメチル−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および２−（クロロメチル）ピリミジン（これは、Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｔ．；Ｋａｎｅｄａ，Ｓ．；Ｈａｍａ，Ｙ．；Ｙｏｓｈｉｚａｗａ，Ｈ．；Ｙａｍａｎａｋａ，Ｈ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　１９８３，２０，９９１〜９９４で記述のようにして、調製した）（８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、以下の量の試薬および溶媒を使用して、その対応するアルキル化生成物に変換した：ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）、ＣＨ_３ＣＮ（４ｍＬ）。この場合の反応時間は、２４時間であったのに対して、その反応温度は、４０℃であった。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０：２：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、モノ−およびジ−アルキル化生成物の約２：１混合物が得られた；我々の手では、これらの化合物の分離は、問題であることが判明した。それゆえ、この混合物をＴＨＦ（４ｍＬ）に吸収させ、水（２滴）およびジ−ｔｅｒｔブチルジ−カーボネート（４３６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮し、そしてシリカのプラグ（２０：２：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨを使う溶出）で濾過した。そのようにして得た粗製物質を、放射状クロマトグラフィー（シリカゲル、１ｍｍプレート、５０：２：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、モノ−およびジ−ＢＯＣ保護モノ−アルキル化生成物の混合物約１２０ｍｇが得られた。この混合物を純粋ＴＦＡ（１ｍＬ）に吸収させて、３０分間攪拌した。炭酸ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）を注意深く添加し、得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして真空中で濃縮した。そのようにして得た粗製物質を、放射状クロマトグラフィー（シリカゲル、１ｍｍプレート、５０：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、白色発泡体として、ＡＭＤ９６７５（３５ｍｇ、９％）が得られた。
【０５９１】
【数２８６】

（実施例１０５）
ＡＭＤ９６７９：Ｎ’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，３−ベンゼンジメタンアミンの調製
８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（６．４３ｇ、４３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４５０ｍＬ）攪拌溶液に、３−シアノベンズアルデヒド（５．６９ｇ、４３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１７．０ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、１６時間攪拌した。その反応物を１Ｎ　ＮａＯＨ（２００ｍＬ）でクエンチし、相分離した。その有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして減圧下にて濃縮して、黄色オイル（１１．７ｇ）を得、これを、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（９７：３のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ）により精製して、淡黄色固形物として、Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−３−シアノベンジルアミン（９．１０ｇ、８１％）を得た。
【０５９２】
アルキル化の基本手順を使用：上で得た物質（４．１７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１６０ｍＬ）溶液を、Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−２−クロロメチルベンズイミダゾール（これは、Ａｎ，Ｈ．；Ｗａｎｇ，Ｔ．；Ｍｏｈａｎ，Ｖ．；Ｇｒｉｆｆｅｙ，Ｒ．Ｈ．；Ｃｏｏｋ，Ｐ．Ｄ　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　１９９８，５４，３９９９〜４０１２により、調製した）（４．２２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）と反応させた。その粗製物質を、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄色発泡体として、そのアルキル化生成物（６．８６ｇ、８８％）が得られた。
【０５９３】
上で得た物質（６．８６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のＮＨ_３飽和メタノール（１００ｍＬ）溶液に、Ｐａｒｒボトル中にて、ラネーニッケル（約１ｇ）を添加し、その混合物を、５０ｐｓｉの水素で、Ｐａｒｒ水素発生装置にて、１７時間水素化した。その生成物混合物をセリット５２１で濾過し、その溶出液から、真空中にて、溶媒を除去した。その粗製物質を、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（５％ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、１９：１：０に続いて１８：１：１）により精製すると、黄色発泡固形物として、ＡＭＤ９６７９（４．３６ｇ、７９％）が得られた。
【０５９４】
【数２８７】

（実施例１０６）
【０５９５】
【化１１４】

ＡＭＤ９５９０：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（３−｛［（５−ブチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミンの調製
還元アミノ化基本手順Ｂを使用：（３−アミノメチル−ベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（１５５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、５−ブチル−ピリジン−２−カルボキシアルデヒド（６４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２４８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２００μＬ）を、室温で、１時間反応させたのに続いて、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ　１９９：１：１）にかけると、白色発泡体として、表題化合物（６７ｍｇ、３２％）が得られた。
【０５９６】
基本手順Ｄを使用：上で得た発泡体を、その臭化水素酸塩に変換すると、白色粉末として、ＡＭＤ９５９０が得られた。
【０５９７】
【数２８８】

（実施例１０７）
【０５９８】
【化１１５】

ＡＭＤ９５９９：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（３−｛［（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミンの調製
基本手順Ｂを使用：（３−アミノメチル−ベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロ−ピリジン−４−カルボキシアルデヒド（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（９７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、室温で、４時間反応させたのに続いて、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ　１９９：１：１）にかけると、白色発泡体として、表題化合物（５７ｍｇ、４５％）が得られた。
【０５９９】
基本手順Ｄを使用：上で得た発泡体を、その臭化水素酸塩に変換すると、白色粉末として、ＡＭＤ９５９９が得られた。
【０６００】
【数２８９】

（実施例１０８）
【０６０１】
【化１１６】

ＡＭＤ９６００：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（３−｛［（２，６−ジメチキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミンの調製
基本手順Ｂを使用：（３−アミノメチル−ベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（１４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−カルボキシアルデヒド（６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１５３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、室温で、１９時間反応させたのに続いて、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、１９９：１：１）にかけると、白色発泡体として、ＡＭＤ９６００（１００ｍｇ、５１％）が得られた。
【０６０２】
【数２９０】

（実施例１０９）
【０６０３】
【化１１７】

ＡＭＤ９６１６：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（３−｛［（４，６−ジメチキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミンの調製
基本手順Ｂを使用：（３−アミノメチル−ベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、４，６−ジメトキシ−ピリジン−２−カルボキシアルデヒド（５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１６０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、室温で、１８時間反応させたのに続いて、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ　１９９：１：１）にかけると、白色発泡体として、表題化合物（１２９ｍｇ、６６％）が得られた。
【０６０４】
基本手順Ｄを使用：上で得た発泡体を、その臭化水素酸塩に変換すると、白色粉末として、ＡＭＤ９６１６が得られた。
【０６０５】
【数２９１】

（実施例１１０）
【０６０６】
【化１１８】

ＡＭＤ９６１７：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（３−｛［（２，６−ジメチキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミンの調製
基本手順Ｂを使用：（３−アミノメチル−ベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチル−ピリジン−４−カルボキシアルデヒド（５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１６０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、室温で、１８時間反応させたのに続いて、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ　１９９：１：１）にかけると、白色発泡体として、表題化合物（１２５ｍｇ、６４％）が得られた。
【０６０７】
基本手順Ｄを使用：上で得た発泡体を、その臭化水素酸塩に変換すると、白色粉末として、ＡＭＤ９６１７が得られた。
【０６０８】
【数２９２】

（実施例１１１）
【０６０９】
【化１１９】

ＡＭＤ９６２６：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンジルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−オールの調製
基本手順Ｂを使用：（３−アミノメチル−ベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（１５８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボキシアルデヒド（４９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１０１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、室温で、４８時間反応させたのに続いて、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ　１９４：３：３）にかけると、白色発泡体として、ＡＭＤ９６２６（９８ｍｇ、４９％）が得られた。
【０６１０】
【数２９３】

（実施例１１２）
【０６１１】
【化１２０】

ＡＭＤ９６２７：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−｛３−［（１−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミンの調製
基本手順Ｂを使用：（３−アミノメチル−ベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１−ピリジン−２−イル−エタノン（４２μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（９７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１５０μＬ）を、室温で、１８時間反応させたのに続いて、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ　１９９：１：１）にかけると、白色発泡体として、表題化合物（１０１ｍｇ、５３％）が得られた。
【０６１２】
基本手順Ｄを使用：上で得た発泡体を、その臭化水素酸塩に変換すると、白色粉末として、ＡＭＤ９６２７が得られた。
【０６１３】
【数２９４】

（実施例１１３）
【０６１４】
【化１２１】

ＡＭＤ９６２８：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−｛３−［（１−チオフェン−３−イル−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−アミンの調製
基本手順Ｂを使用：（３−アミノメチル−ベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、３−アセチルチオフェン（４８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１０４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１５０μＬ）を、室温で、４８時間反応させたのに続いて、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ　１９９：１：１）にかけると、白色発泡体として、表題化合物（８７ｍｇ、４６％）が得られた。
【０６１５】
基本手順Ｄを使用：上で得た発泡体を、その臭化水素酸塩に変換すると、白色粉末として、ＡＭＤ９６２８が得られた。
【０６１６】
【数２９５】

（実施例１１４）
【０６１７】
【化１２２】

ＡＭＤ９６６７：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（３−｛［（４−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの調製
基本手順Ｂを使用：（３−アミノメチル−ベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（１３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−ピリジン−２−カルボキシアルデヒド（４７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ_４（２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、室温で、３６時間反応させたのに続いて、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、１９９：１：１）にかけると、白色発泡体として、表題化合物（１１８ｍｇ、６９％）が得られた。
【０６１８】
【数２９６】

（実施例１１５）
【０６１９】
【化１２３】

ＡＭＤ９６６５：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（３−｛［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製
基本手順Ｂを使用：ピリジン−２−カルボキシアルデヒド（１７．７μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、（３−アミノメチル−ベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（７４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１．８ｍＬ）中にて、室温で、Ｎ_２下にて、１８時間反応させたのに続いて、その粗製物質をシリカゲル上クロマトグラフィー（２：２：９６のＣＨ_３ＯＨ−ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけて精製すると、白色発泡体として、表題化合物（６１ｍｇ、６７％）が得られた。
【０６２０】
基本手順Ｄを使用：上で得た発泡体（６１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、酢酸／ＨＢｒ溶液を使用して、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その塩をジエチルエーテルから再沈殿すると、白色固形物として、ＡＭＤ９６６５が得られた。
【０６２１】
【数２９７】

（実施例１１６）
【０６２２】
【化１２４】

ＡＭＤ９６７２：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−｛３−［（１−フェニル−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）
基本手順Ｂを使用：アセトフェノン（４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（３−アミノメチル−ベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（１３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中にて、６０℃で、Ｎ_２下にて、一晩反応させ、ホウ水素化ナトリウム（２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の添加後２分間攪拌したのに続いて、その粗製物質を、シリカゲル上クロマトグラフィー（２：２：９６のＣＨ_３ＯＨ−ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製すると、白色発泡体として、表題化合物（４１ｍｇ、２４％）が得られた。
【０６２３】
基本手順Ｄを使用：上で得た発泡体（４１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、酢酸／ＨＢｒ溶液を使用して、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その塩をジエチルエーテルから再沈殿すると、白色固形物として、ＡＭＤ９６７２が得られた。
【０６２４】
【数２９８】

（実施例１１７）
【０６２５】
【化１２５】

ＡＭＤ９６８６：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（３−｛［（１−フェニル−エチル）−ピリジン−２−イルメチル−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）
基本手順Ｂを使用：ピリジン−２−カルボキシアルデヒド（２２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−｛３−［（１−フェニル−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（１０１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中にて、室温で、Ｎ_２下にて、２０時間反応させたのに続いて、その粗製物質を、シリカゲル上クロマトグラフィー（２：２：９６のＣＨ_３ＯＨ−ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製すると、白色発泡体として、表題化合物（６０ｍｇ、５０％）が得られた。
【０６２６】
基本手順Ｄを使用：上で得た発泡体（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、酢酸／ＨＢｒ溶液を使用して、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その塩をジエチルエーテルから再沈殿すると、白色固形物として、ＡＭＤ９６８６が得られた。
【０６２７】
【数２９９】

（実施例１１８）
ＡＭＤ９７４０：２−（４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンジルアミノ）−フェノール（臭化水素酸塩）の調製
（４−ヒドロキシメチルベンズアルデヒドの調製）
テレフタルジカルボキシアルデヒド（３０．０２ｇ、２２４ｍｍｏｌ）、メタノール（２００ｍＬ）、活性炭担持パラジウム（１０％、３．０２ｇ）および２−（アミノメチル）ピリジン（２．３ｍＬ、２２ｍｏｌ、０．０１モル当量）を、水素化容器中にて配合し、その反応混合物を、Ｐａｒｒ水素発生装置にて、２．５時間にわたって、４０ｐｓｉの水素で、振盪した。この混合物をセライトで濾過し、そのケークをメタノールで洗浄し、その溶出液から、真空中にて、溶媒を除去した。その粗生成物を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）により精製すると、白色固形物として、表題化合物（２３．８ｇ、７８％）が得られた。
【０６２８】
【数３００】

（４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアルデヒドの調製）
８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン（５．５６ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下にて、４−ヒドロキシメチルベンズアルデヒド（７．２２ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。得られた溶液に、３回に分けて、４５分間にわたって、ホウ水素化ナトリウム（２．８５ｇ、７５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を２４時間攪拌して、淡黄色オイルを得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。（基本手順ＡおよびＢを参照）。
【０６２９】
上で得たオイル（７．６４ｇ）の無水ＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）攪拌溶液に、ＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）の溶液として、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．２４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および１−Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−２−クロロメチルベンズイミダゾール（７．９８ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、アルゴン雰囲気下にて、６０℃で、一晩攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈し、そして塩化アンモニウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。
【０６３０】
上で得た粗製物質のＣＨ_２Ｃｌ_２／トリフルオロ酢酸（２：１、３０ｍＬ）溶液を、室温で、３時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）で攪拌し、そして真空中で濃縮した。その残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ　ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、褐色発泡体を得た。得られたアルコールを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０６３１】
上で得たアルコール（９．２９ｇ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）攪拌溶液に、ＭｎＯ_２（２０．３ｇ、２３３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、４時間攪拌した。次いで、ＭｎＯ_２の追加部分（８．５ｇ、９７．８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、そのケークをＣＨＣｌ_３で洗浄し、得られた濾液を、真空中で濃縮した。その粗生成物を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９７：３に続いて、９６：４）により精製すると、淡黄色固形物として、そのアルデヒド（５．０８ｇ、３４％、５段階）が得られた。
【０６３２】
【数３０１】

基本手順Ｂを使用：４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアルデヒド（１９０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および２−アミノフェノール（６５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）および酢酸（０．２５ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１４７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。その粗製物質を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、９５：４：１）により精製すると、黄色発泡体として、所望生成物（１５７ｍｇ、６７％）が得られた。
【０６３３】
基本手順Ｄを使用：上で得た発泡体（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈殿すると、バラ色固形物として、ＡＭＤ９７４０（７２ｍｇ、８６％）が得られた。
【０６３４】
【数３０２】

（実施例１１９）
ＡＭＤ９７４４：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−｛４−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製
基本手順Ｂを使用：４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアルデヒド（１９９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および３−アミノピラゾール（６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１６６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温で、２．５日間攪拌した。その粗製物質を、シリカゲル上放射状クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、１００：１：１に次いで５０：１：１）により精製すると、白色発泡体として、所望アミン（５２ｍｇ、２３％）が得られた。
【０６３５】
基本手順Ｄを使用：上で得た発泡体（４３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈殿すると、灰色固形物として、ＡＭＤ９７４４（５４ｍｇ、７８％）が得られた。
【０６３６】
【数３０３】

（実施例１２０）
ＡＭＤ９７０３：（Ｓ）−５−［（４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンジルアミノ）−メチル］−ピロリジン−２−オン（臭化水素酸塩）の調製
（（Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−ピロリジンの調製））
（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピロリジノンｐ−トルエンスルホネート（１．３５８ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１．６５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に、水素化ナトリウム（２５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、６０℃で、一晩攪拌した。その反応物を真空中で濃縮し、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）に再溶解した。その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２５ｍＬ）で抽出し、相分離し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。得られた粗オイル（１．０７ｇ）を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０６３７】
上で得た粗アジド（０．５７ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、活性炭担持パラジウム（１０％、１００ｍｇ）を添加し、その混合物を、３時間にわたって、水素化した（Ｐａｒｒ水素発生装置、４５ｐｓｉ）。この反応混合物をセライトで濾過し、そのケークを、メタノールおよびＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。合わせた濾液を、減圧下にて蒸発させて、透明オイル（０．３６８ｇ、２段階にわたって６３％）として、表題化合物を得た。
【０６３８】
【数３０４】

４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアルデヒド（１９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中にて、２．５時間にわたって、室温で、（Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−ピロリジノン（９２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）で縮合し、得られたイミンを、１時間にわたって、ホウ水素化ナトリウム（４８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）で還元した（基本手順ＡおよびＢを参照）。その粗製物質を、シリカゲル上放射状クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、５０：１：１に次いで２５：１：１）により精製すると、白色発泡体として、遊離アミン（２２７ｍｇ、９５％）が得られた。
【０６３９】
基本手順Ｄを使用：上で得た発泡体（１４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈殿すると、白色固形物として、ＡＭＤ９７０３（１８６ｍｇ、７５％）が得られた。
【０６４０】
【数３０５】

（実施例１２１）
ＡＭＤ９７５１：３−［（４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンジルアミノ）−メチル］−ピペリジン−２−オン（臭化水素酸塩）の調製
（ＨＮ_３のＣＨＣｌ_３溶液の調製）
ＮａＮ_３の氷冷Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に、ＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ）に続いて１Ｎ　Ｈ_２ＳＯ_４（５ｍＬ）を滴下した。その二相混合物を、０℃で、３０分間にわたって、激しく攪拌し、次いで、分液漏斗に移し、相分離した。その有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして次の反応で使用した。
【０６４１】
（３−（アミノメチル）−２−ピペリドンの調製）
３−（ヒドロキシメチル）−２−ピペリドン（これは、Ａｌｔｍａｎ，Ｊ．；Ｂｅｎ−Ｉｓｈａｉ，Ｄ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ　１９９３，４，９１〜１００で記述のようにして、調製した）（０．４３８ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．９７ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、上で得たＨＮ_３のＣＨＣｌ_３溶液（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃まで冷却し、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．６５ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、真空中で濃縮し、そしてシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９６：４）により精製して、白色固形物として、所望アジド（０．１８３ｇ、３５％）を得た。
【０６４２】
上で得たアジド（８５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、活性炭担持パラジウム（１０％、２８ｍｇ）を添加し、その混合物を、水素下（１気圧）にて、２日間攪拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そのケークを、メタノールおよびＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。合わせた濾液を、減圧下にて蒸発させて、透明オイルとして、表題化合物を得た（６８ｍｇ、９６％）。
【０６４３】
４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアルデヒド（１４７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中にて、２時間にわたって、室温で、３−（アミノメチル）−２−ピペリドン（６８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）で縮合し、得られたイミンを、一晩、ホウ水素化ナトリウム（５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）で還元した（基本手順ＡおよびＢを参照）。その粗製物質を、シリカゲル上放射状クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、５０：１：１）により精製すると、白色発泡体として、遊離アミン（１１５ｍｇ、６１％）が得られた。
【０６４４】
基本手順Ｄを使用：上で得た発泡体（９５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈殿すると、黄色固形物として、ＡＭＤ９７５１（１３４ｍｇ、８３％）が得られた。
【０６４５】
【数３０６】

（実施例１２２）
【０６４６】
【化１２６】

ＡＭＤ９６７８：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−ベンジル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製
基本手順Ｂを使用：１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアルデヒド（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０２０ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（９４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、２時間攪拌した。その粗製物質を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（５００：５：１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、無色発泡体（１３７ｍｇ）が得られた。
【０６４７】
基本手順Ｄを使用：上で得た発泡体（１３１ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈殿すると、無色固形物として、ＡＭＤ９６７８（１７１ｍｇ、６４％）が得られた。
【０６４８】
【数３０７】

（実施例１２３）
ＡＭＤ９６８４：（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンジルアミド（臭化水素酸塩）の調製
Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１４８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン（８８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＣ）（９９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）および重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、その水層を分離し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空中で蒸発させて、白色発泡体として、その粗生成物を得た。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９６：４）により精製すると、白色発泡体として、所望アミド（２１４ｍｇ、８５％）が得られた。
【０６４９】
基本手順Ｄを使用：上で得た発泡体（１８５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、そのＮ−第三級ブトキシカルボニル保護基の同時除去と共に、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈殿すると、白色固形物として、ＡＭＤ９６８４（２０８ｍｇ、８３％）が得られた。
【０６５０】
【数３０８】

（実施例１２４）
ＡＭＤ９７０５：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−［４−（ピリミジン−２−イルアミノメチル）−ベンジル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製
（４−（ピリミジン−２−イルアミノメチル）−ベンズアルデヒドの調製）
基本手順Ｂを使用：ＣＨ_２Ｃｌ_２（７５ｍＬ）および氷酢酸（３．５ｍＬ）中にて、１８時間にわたって、４−ヒドロキシメチルベンズアルデヒド（４．０５ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）および２−アミノピリミジン（１．４３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（９．１１ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）とを反応させたのに続いて、その粗製物質を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（２５：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＣＨ_３ＯＨ）により精製すると、白色固形物１．５０ｇが得られた。上で得た固形物（１．５０ｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（７５ｍＬ）に溶解し、活性化ＭｎＯ_２（６．１０ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、一晩攪拌した。その混合物をセライトで濾過し、そのケークを、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。その濾液から、減圧下にて、溶媒を除去し、その粗製物質を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（５０：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＣＨ_３ＯＨ）により精製して、白色固形物として、表題化合物（０．５７ｇ、２−アミノピリジンから１８％）が得られた。
【０６５１】
【数３０９】

基本手順Ｂを使用：ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中にて、４４時間にわたって、４−（ピリミジン−２−イルアミノメチル）−ベンズアルデヒド（０．１４２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および（１−第三級ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．１７１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．２３０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）とを反応させたのに続いて、その粗製物質を、シリカゲル上放射状クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、１０：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＣＨ_３ＯＨに続いて２５：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＣＨ_３ＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、白色固形物として、所望の第三級アミン（０．１１８ｇ、４５％）が得られた。
【０６５２】
基本手順Ｄを使用：この白色固形物（１１８ｍｇ）を、そのＢＯＣ−保護基の同時除去と共に、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈殿すると、白色固形物として、ＡＭＤ９７０５（１２５ｍｇ）が得られた。
【０６５３】
【数３１０】

（実施例１２５）
ＡＭＤ９６９３：｛４−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの調製
基本手順Ａを使用：４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアルデヒド（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および２−アミノベンズイミダゾール（４５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（６４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、２０時間攪拌した。その粗黄色発泡体を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（２００：１：１−ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）に続いてシリカゲル上放射状クロマトグラフィー（１００：１：１−ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、白色固形物として、ＡＭＤ９６９３（２６ｍｇ、１５％）が得られた。
【０６５４】
【数３１１】

（実施例１２６）
【０６５５】
【化１２７】

ＡＭＤ９７０４：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（４−フェニルアミノメチル−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの調製
基本手順Ａに従う：４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびアニリン（４６μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を、以下の量の試薬および溶媒を使用して、その対応する還元アミノ化生成物に変換した：シアノホウ水素化ナトリウム（４７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）。この場合の反応時間は、１８時間であった。その残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に吸収させ、ホウ水素化ナトリウム（３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加して、未反応出発物質を還元した。３０分間攪拌した後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）を添加し、次いで、相分離し、その水層を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして真空中で濃縮した。そのようにして得た粗製物質を、放射状クロマトグラフィー（シリカゲル、１ｍｍプレート、５０：２：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、白色発泡体として、ＡＭＤ９７０４（４９ｍｇ、２２％）が得られた。
【０６５６】
【数３１２】

（実施例１２７）
ＡＭＤ９７４１：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−｛４−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−ベンジル｝−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの調製
２−アミノイミダゾール硫酸塩（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）懸濁液に、過剰のＫ_２ＣＯ_３を添加した。１８時間後、その反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、そのケークを、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。その濾液を、減圧下にて濃縮して、褐色シロップ（１５０ｍｇ）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０６５７】
基本手順Ａを使用：４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および上で得たアミン（４１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（９４．３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、５日間攪拌した。その粗黄色発泡体を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（１００：１：１−ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、褐色固形物（２２ｍｇ、１０％）として、ＡＭＤ９７４１（２２ｍｇ、１５％）が得られた。
【０６５８】
【数３１３】

（実施例１２８）
【０６５９】
【化１２８】

ＡＭＤ９４５８：［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ベンジル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製
（［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−フェニル］−メタノールの調製）
【０６６０】
【化１２９】

基本手順Ｂを使用：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中にて、室温で、Ｎ_２下にて、４０分間にわたって、次いで、５０℃で、１時間にわたって、４−ヒドロキシメチル−ベンズアルデヒド（１．０１ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン（６９７ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５ｍＬ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３．２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、その粗製物質を、シリカゲル上クロマトグラフィー（２：２：９６のＣＨ_３ＯＨ−ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）を使用して精製すると、白色発泡体として、表題化合物（１．１７ｇ、７４％）が得られた。
【０６６１】
（４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ベンズアルデヒドの調製）
【０６６２】
【化１３０】

塩化オキサリル（０．９ｍｌ、１０．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）溶液に、−７８℃で、ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ、２１．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）溶液を添加し、その混合物を、−７８℃で、２０分間攪拌させ、その後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中の［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−フェニル］−メタノール（１．１ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。攪拌を２時間継続し、次いで、Ｅｔ_３Ｎ（２．９ｍｌ、２１．３０ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を取り除き、攪拌を３時間継続し、その混合物を酢酸エチル３００ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の３０％酢酸エチルを使用して、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な白色固形物として、表題化合物（３３５ｍｇ、３１％）が得られた。
【０６６３】
基本手順Ｂを使用：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中にて、室温で、Ｎ_２下にて、４０分間にわたって、４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ベンズアルデヒド（３３５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミン（２３５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２ｍＬ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、その粗製物質を、シリカゲル上クロマトグラフィー（１：１：９８のＣＨ_３ＯＨ−ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）を使用して精製すると、白色発泡体として、表題化合物（４８５ｍｇ、８６％）が得られた。
【０６６４】
基本手順Ｄを使用：上で得た発泡体（３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を、酢酸／ＨＢｒ溶液を使用して、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その塩をジエチルエーテルから再沈殿すると、白色固形物として、ＡＭＤ９４５８が得られた。
【０６６５】
【数３１４】

（実施例１２９）
【０６６６】
【化１３１】

ＡＭＤ９４９６：ベンズイミダゾール−２−イルメチル−［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ベンジル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製
基本手順Ｂを使用：ＴＨＦ（９ｍＬ）中にて、室温で、Ｎ_２下にて、４０分間にわたって、１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（２４３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ベンジル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（３１５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２ｍＬ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５５３ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を反応させたのに続いて、その粗製物質を、シリカゲル上クロマトグラフィー（１：１：９８のＣＨ_３ＯＨ−ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）を使用して精製すると、白色発泡体として、表題化合物（３１５ｍｇ、６０％）が得られた。
【０６６７】
基本手順Ｆを使用：５０℃で、３時間にわたって、［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ベンジル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−アミン（３１５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、６Ｎ　ＨＣｌ溶液（５ｍｌ）を反応させたのに続いて、その粗製物質を、シリカゲル上クロマトグラフィー（１：１：９８のＣＨ_３ＯＨ−ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）を使用して精製すると、白色発泡体として、表題化合物（２１５ｍｇ、８７％）が得られた。
【０６６８】
基本手順Ｄを使用：上で得た発泡体（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、酢酸／ＨＢｒ溶液を使用して、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その塩をジエチルエーテルから再沈殿すると、ＡＭＤ９４９６が得られた。
【０６６９】
【数３１５】

（実施例１３０）
【０６７０】
【化１３２】

ＡＭＤ９６７０：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−［４−（５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，７］ナフチルピリジン−７−イルメチル）−ベンジル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製
（Ｎ−ベンジル−２−［２−（ヒドロキシメチル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミドの調製）
【０６７１】
【化１３３】

エチル−２−［２−（アセトキシメチル）−ピリジン−３−イル］−アセテート（これは、Ｙ．Ｓａｔｏら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．；ＥＮ．１９６０，８，４２７で記述のようにして、２−メチルニコチン酸から調製した）（２．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）攪拌溶液に、ＫＯＨ（３ｇ、５３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、還流状態で、一晩攪拌した。この混合物を冷却し、減圧下にて濃縮し、そしてブライン（５ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）で希釈した。その水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍＬ）で抽出し、相分離し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、エチル−２−［２−（ヒドロキシメチル）−ピリジン−３−イル］−アセテート（１．０３ｇ、５２％）を得た。
【０６７２】
上で得た生成物（９７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、ベンジルアミン（１０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、１５０℃で、８時間加熱した。その反応物を冷却し、真空中で濃縮し、そしてシリカゲル上クロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、１０：１）により精製して、表題化合物（１０５ｍｇ、８８％）を得た。
【０６７３】
【数３１６】

（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］−ナフチルピリジンの調製）
【０６７４】
【化１３４】

Ｎ−ベンジル−２−［２−（ヒドロキシメチル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド（３５７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中のボラン（１．０Ｍ溶液５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、５０℃で、３時間加熱した。その反応物を冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、そして５０℃で、１時間加熱した。得られた混合物を冷却し、減圧下にて濃縮し、３Ｎ　ＨＣｌ（５ｍＬ）で希釈し、そして８０℃で、６時間加熱した。冷却後、塩基性ｐＨ（ｐＨ＝１３）が得られるまで、１５％ＮａＯＨ水溶液を添加し、その混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ）で抽出した。相分離し、合わせた有機画分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、１００：１０：１）により精製して、黄色オイルとして、ベンジル−２−［２−（ヒドロキシメチル）−ピリジン−３−イル］−エチルアミン（８６ｍｇ、４１％）を得た。
【０６７５】
【数３１７】

トリフェニルホスフィン（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、臭素（０．０７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加したのに続いて、ベンジル−２−［２−（ヒドロキシメチル）−ピリジン−３−イル］−エチルアミン（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液を添加し、その反応物を、室温で、一晩攪拌した。次いで、その混合物を、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、２０：１）により精製して、白色粉末として、所望のベンジル保護生成物（１０６ｍｇ、７６％）を得た。
【０６７６】
【数３１８】

上で得た固形物（１０６ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｐａｒｒボトル中にて、１０％炭素担持パラジウム（１０６ｍｇ）を添加し、その混合物を、５０ｐｓｉの水素で、Ｐａｒｒ水素発生装置にて、１６時間水素化した。その生成物混合物をセライトで濾過し、その溶出液から、真空中にて、溶媒を除去した。得られた残留物を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、１０：１）により精製して、黄色結晶性固形物として、表題化合物である５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］−ナフチルピリジン（５４ｍｇ、８５％）を得た。
【０６７７】
【数３１９】

基本手順Ａを使用：５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］−ナフチルピリジン（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および４−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアルデヒド（７０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、１６時間攪拌した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、１０：１）により精製すると、アルキル化生成物である（１Ｈ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−［４−（５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，７］ナフチルピリジン−７−イルメチル）−ベンジル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（４８ｍｇ、５５％）が得られた。
【０６７８】
【数３２０】

基本手順Ｄを使用：上で得た物質（３４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を、そのＢＯＣ−保護基の同時除去と共に、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈殿すると、白色固形物として、ＡＭＤ９６７０（３６ｍｇ）が得られた。
【０６７９】
【数３２１】

（実施例１３１）
【０６８０】
【化１３５】

ＡＭＤ９４０７：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）］−Ｎ’−［トランス−２−（Ｎ−フェニルアミノ）シクロヘキシル］−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
（２−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）］アミノ−シクロヘキサノンの調製）
トランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（１．６９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）懸濁液に、ジ第三級ブチルジカーボネート（２．７８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、５時間攪拌した。その反応物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。相分離し、その水相を、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた白色固形物（２．３９ｇ）を、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
【０６８１】
上で得たアルコール（０．６２０ｇ）および粉末３Åモレキュラーシーブ（０．５５０ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７ｍＬ）懸濁液に、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．５０５ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）およびテトラプロピルアンモニウムパーウレタン（ｐｅｒｒｕｒｅｔｈａｎｅ）（０．０７０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、２時間攪拌した。その反応物を、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルプラグ（酢酸エチル）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明オイルとして、表題化合物（０．５４２ｇ、２段階にわたって８８％）を得た。
【０６８２】
【数３２２】

（トランス−Ｎ−フェニル−シクロヘキサン−１，２−ジアミンの調製）
２−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）］アミノ−シクロヘキサノン（０．７８５ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、アニリン（０．６８ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ）およひ氷酢酸（０．２２ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．１７３ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、６０℃で、一晩攪拌した。その反応物を室温まで冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。その水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２５ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた褐色オイルを、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１）により精製し分離すると、低極性シス−Ｎ−フェニル−Ｎ’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン異性体（０．０９５ｇ、９％）および高極性トランス−Ｎ−フェニル−Ｎ’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン異性体（０．４１２ｇ、３９％）が、両方共、淡黄色固形物として、得られた。
【０６８３】
上で得たトランス異性体（０．２２３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、その混合物を、一晩攪拌した。その反応物を、減圧下にて濃縮し、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４５ｍＬ）および１Ｎ　ＮａＯＨ（３５ｍＬ）で希釈した。相分離し、その水相を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、黄色オイルとして、トランス−Ｎ−フェニル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１３８ｇ）を得た。
【０６８４】
【数３２３】

（１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−ベンズイミダゾール−２−カルボキシアルデヒド）
ベンズイミダゾール（２．００ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．３ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）を添加したのに続いて、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（３．３ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、４時間にわたって、８０℃まで加熱した。その粗褐色オイルを、シリカゲルプラグ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、１９：１）で精製すると、橙色オイルとして、１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−ベンズイミダゾール（３．１９ｇ、７６％）が得られた。
【０６８５】
【数３２４】

この１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−ベンズイミダゾール（０．６７８ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）冷（−４０℃）攪拌溶液に、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液（１．４ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物は、暗赤色に変わった。３０分後、この反応混合物に、ＤＭＦ（１．３ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、一晩、室温まで暖めた。通常のワークアップ後、得られた黄色オイルを、さらに精製することなく、その還元アミノ化工程で使用した。
【０６８６】
【数３２５】

基本手順Ｂを使用：トランス−Ｎ−フェニル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１３７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および４−［［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］ベンズアルデヒド（０．２３９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．２２９ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、４．５時間攪拌した。その粗製物質を、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９６：４）により精製すると、黄色発泡体として、その保護アミン（０．１９８ｇ）が得られた。
【０６８７】
上で得た発泡体（０．１９８ｇ）および１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−ベンゾトリアゾール−２−カルボキシアルデヒド（０．１１０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（０．０３６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。その粗製物質を、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９８：２に続いて９６：４）により精製すると、淡黄色オイルとして、所望のベンズイミダゾール誘導体（０．２１１ｇ、２段階で４２％）が得られた。
【０６８８】
ＢＯＣおよびＳＥＭの同時脱保護：上で得たオイル（０．２１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の５Ｍ　ＨＣｌ／ＴＨＦ（５：１、１２ｍＬ）溶液を、６０℃で、４時間攪拌した。その反応物を室温まで冷却し、１０Ｎ　ＮａＯＨ（１５ｍＬ、ｐＨ＞１０）で希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗褐色オイルを、放射状クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９６：４）により精製すると、透明な無色オイルとして、表題化合物（０．０５０ｇ、３４％）が得られた。
【０６８９】
基本手順Ｄを使用：上で得た遊離塩基（０．０５０ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を、ＨＢｒ（ｇ）飽和ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で、その臭化水素酸塩に変換して、灰白色固形物として、ＡＭＤ９４０７（０．０８０ｇ）を得た。
【０６９０】
【数３２６】

（実施例１３２）
【０６９１】
【化１３６】

ＡＭＤ９４２３：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［シス−２−（Ｎ−フェニルアミノ）シクロヘキシル］−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
（シス−Ｎ−フェニル−シクロヘキサン−１，２−ジアミンの調製）
上で得られたシス−Ｎ−フェニル−Ｎ’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン異性体（０．０９５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、その混合物を、一晩攪拌した。その反応物をワークアップして、淡黄色固形物として、表題化合物（０．０６９ｇ）を得た。
【０６９２】
【数３２７】

基本手順Ｂを使用：シス−Ｎ−フェニル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０６９ｇ）および４−［［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］ベンズアルデヒド（ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＣＡ００／００３２１）（０．２３９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．１１２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、２時間攪拌した。その粗製物質を、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９６：４）により精製すると、透明オイルとして、その保護アミン（０．１２８ｇ、２段階で７８％）が得られた。
【０６９３】
基本手順Ｄを使用：上で得たオイル（０．０５０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、そのＢＯＣ基の同時除去と共に、その臭化水素酸塩に変換して、白色固形物として、ＡＭＤ９４２３（０．０７１ｇ）を得た。
【０６９４】
【数３２８】

（実施例１３３）
【０６９５】
【化１３７】

ＡＭＤ９４６９：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［トランス−２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］シクロヘキシル］−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
（トランス−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−ピリジン−２−イルメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミンの調製）
基本手順Ｂを使用：２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）］アミノ−シクロヘキサノン（１１７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および２−（アミノメチル）ピリジン（０．０６５ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１６７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。得られた粗淡黄色オイル（１６８ｍｇ）を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０６９６】
【数３２９】

上で得たオイル（１６８ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍＬ）溶液に、ベンジルクロロホルメート（０．１０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、４時間攪拌した。その反応物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３（１５ｍＬ）飽和水溶液で希釈し、そして相分離した。その水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた粗黄色オイル（２５６ｍｇ）を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０６９７】
ＢＯＣ脱保護：上で得たオイル（２５６ｍｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、その混合物を、４０分間攪拌した。得られた粗橙色オイル（１８８ｍｇ）を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０６９８】
基本手順Ｂ：上で得たオイル（１８８ｍｇ）および４−［［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］ベンズアルデヒド（１９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１７５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。その粗製物質を、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、９６：４：０に続いて９５：４：１）により精製すると、透明オイルとして、所望のアミン（２７０ｍｇ、４段階で７６％）が得られた。
【０６９９】
ＢＯＣ脱保護：上で得たオイル（１３６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、その混合物を、一晩攪拌した。得られた粗オイルを、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、９５：４：１）により精製すると、透明オイルとして、所望のアミン（９４ｍｇ）が得られた。
【０７００】
ＣＢｚ脱保護：上で得たオイル（９４ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、炭素担持パラジウム（１０％、１４ｍｇ）を添加し、その混合物を、室温で、一晩、水素化した（１気圧）。この反応混合物をセライトで濾過し、そのケークを、メタノールで洗浄した。合わせた濾液を、減圧下にて蒸発させ、得られた透明オイルを、シリカゲル上放射状クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、５０：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、透明オイルとして、その遊離アミン（３４ｍｇ、２段階で３９％）が得られた。
【０７０１】
基本手順Ｄを使用：上で得た遊離塩基（３４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を、ＨＢｒ（ｇ）飽和ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で、その臭化水素酸塩に変換して、淡黄色固形物として、ＡＭＤ９４６９（６２ｍｇ）を得た。
【０７０２】
【数３３０】

（実施例１３４）
【０７０３】
【化１３８】

ＡＭＤ９４７０：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［シス−２−［（Ｎ−ピリジン−２−イルメチル）アミノ］シクロヘキシル］−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
（トランス−２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メタンスルホニルオキシシクロヘキサンの調製）
トランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（４．９５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ、７１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）懸濁液に、ジ第三級ブチルジカーボネート（８．２５ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、１．５時間攪拌した。その反応物を酢酸エチル（７５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈し、相分離した。その水相を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機抽出物をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、白色固形物として、Ｂｏｃ−保護アミン（８．００ｇ）を得た。
【０７０４】
トランス−２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサノール（８．００ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．０ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃で、塩化メタンスルホニル（３．５ｍＬ、４５．２ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を、１０分間攪拌した。その反応物を室温まで暖め、さらに４０分間攪拌した。次いで、この混合物を水（１０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で希釈し、相分離した。その有機層をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、白色固形物として、粗メシレート（１１．０４ｇ）を得た。
【０７０５】
【数３３１】

（シス−１−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）］−シクロヘキサン−１，２−ジアミンの調製）
上で得たメシレート（１１．０４ｇ）のＤＭＦ（１２５ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（１５．４５ｇ、２３７．７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、８０℃で、１６時間攪拌した。その反応物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮し、得られた残留物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で希釈した。相分離し、その有機相をブライン（３×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、黄色オイルとして、粗アジド（６．１７ｇ）を得た。その粗生成物を、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１０：１）により精製すると、シスアジド（２．１７ｇ、３段階で２８％）およびトランスアジド（２．２０ｇ、３段階で２８％）が、両方共、白色固形物として、得られた。シス−１−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）］−シクロヘキサン−１，２−ジアミン：
【０７０６】
【数３３２】

トランス−１−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）］−シクロヘキサン−１，２−ジアミン：
【０７０７】
【数３３３】

上で得たシスアジド（２．１２ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４４ｍＬ）溶液に、活性炭担持パラジウム（１０％、２２７ｍｇ）を添加し、その混合物を、室温で、１７．５時間水素化した（３０ｐｓｉ）。この反応混合物をセライトで濾過し、そのケークを、メタノールで洗浄した。合わせた濾液を、減圧下にて蒸発させて、無色透明オイル（１．８５ｇ、９８％）として、表題化合物を得た。
【０７０８】
【数３３４】

基本手順Ｂを使用：シス−１−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）］−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．７９ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）および２−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．３５ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．０３６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。得られた粗オイルを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０７０９】
【数３３５】

ＣＢｚ保護：上で得たオイルおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９６ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に、ベンジルクロロホルメート（０．６４ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、３時間攪拌した。その反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で希釈し、そして相分離した。その水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物を、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９７：３）により精製および分離すると、橙色オイルとして、そのジ保護ジアミン（１．４４ｇ、２段階で８９％）が得られた。
【０７１０】
ＢＯＣ脱保護：上で得たオイル（１．４４ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、その混合物を、一晩攪拌した。通常のワークアップにより、橙色オイル（１．１７ｇ）が得られ、これを、さらに精製することなく、次に工程で使用した。
【０７１１】
基本手順Ｂを使用：上で得たオイル（２９６ｍｇ）および４−［［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］ベンズアルデヒド（３２２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。その粗製物質を、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９６：４）により精製すると、透明オイルとして、所望のアミン（３５０ｍｇ、２段階で６２％）が得られた。
【０７１２】
ＣＢｚ脱保護：上で得たオイル（１６０ｍｇ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、活性炭担持パラジウム（１０％、３０ｍｇ）を添加し、その混合物を、室温で、３．５時間水素化した（１気圧）。この反応混合物をセライトで濾過し、そのケークを、メタノールで洗浄した。合わせた濾液を、減圧下にて蒸発させ、得られた透明オイルを、シリカゲル上放射状クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、９５：４：１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、透明オイルとして、その遊離アミン（８０ｍｇ、６３％）が得られた。
【０７１３】
基本手順Ｄを使用：上で得た遊離塩基（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＨＢｒ（ｇ）飽和ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を使用して、そのＢＯＣ基の同時脱保護と共に、その臭化水素酸塩に変換して、灰色固形物として、ＡＭＤ９４７０（１４４ｍｇ）を得た。
【０７１４】
【数３３６】

（実施例１３５）
【０７１５】
【化１３９】

ＡＭＤ９５２６：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［シス−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］シクロヘキシル］−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
シス−１−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）］−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（５４０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中にて、２−イミダゾールカルボキシアルデヒド（２５０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）と共に、一晩攪拌した。次いで、活性炭担持パラジウム（１０％、７６ｍｇ）を添加し、その混合物を、室温で、３時間水素化した（１気圧）。この反応混合物をセライトで濾過し、そのケークを、メタノールで洗浄した。合わせた濾液を、減圧下にて蒸発させて、淡黄色オイル（７８５ｍｇ）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０７１６】
基本手順Ｂ：上で得たオイル（１１５ｍｇ）および４−［［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］ベンズアルデヒド（２２１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１７８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。その粗製物質を、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、９６：４：０に次いで９５：４：１）により精製すると、透明発泡体として、その生成物（１３５ｍｇ、４５％）が得られた。
【０７１７】
基本手順Ｄを使用：上で得た生成物（１３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、そのＢｏｃ基の同時脱保護と共に、その臭化水素酸塩（１５６ｍｇ）に変換した。次いで、その塩をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、そして１０Ｎ　ＮａＯＨ（２ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で希釈した。その水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた黄色オイル（７６ｍｇ）を、シリカゲル上放射状クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、４０：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、無色オイルとして、純粋な遊離アミン（５２ｍｇ、４８％）が得られた。
【０７１８】
基本手順Ｄを使用：上で得たオイル（７７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈殿すると、白色固形物として、ＡＭＤ９５２６（８９ｍｇ、８０％）が得られた。
【０７１９】
【数３３７】

（実施例１３６）
【０７２０】
【化１４０】

ＡＭＤ９５２７：２−｛［４−（｛２−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−ベンジルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−オール（臭化水素酸塩）の調製
（（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステルの調製）
【０７２１】
【化１４１】

基本手順Ｂを使用：（４−アミノメチル−フェニル）−メタノール（１．２０ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボキシアルデヒド（１．１８ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５０ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５．６０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を、１時間反応させた。標準的なワークアップにより、黄色発泡体が得られ、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０７２２】
その粗黄色発泡体およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３４ｍＬ）溶液を、室温で、１時間攪拌し、次いで、濃縮した。その粗製物質を、シリカ上（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、橙色発泡体（１．３９ｇ、４６％）として、表題化合物が得られた。
【０７２３】
【数３３８】

（（４−ホルミル−ベンジル）−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル）
（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．９９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１４ｍＬ）溶液を、室温で、８５％ＭｎＯ_２（３．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）の懸濁液と共に、１５時間攪拌した。その触媒を濾過により除去し、その濾液を濃縮して、橙色結晶（８１８ｍｇ、８３％）を得た。
【０７２４】
【数３３９】

（（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルメチル）−［４−（｛２−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロキシルアミノ｝−メチル）−ベンジル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルの調製）
【０７２５】
【化１４２】

基本手順Ｂを使用：（２−アミノ−シクロヘキシル）−ピリジン−２−イルメチル−カルバミン酸ベンジルエステル（１９８ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）、（４−ホルミル−ベンジル）−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２００ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０３３ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３７１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中にて、２．５時間反応させた。その粗黄色オイルを、１００：３：０．２のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨを使用して、シリカゲルで濾過して、無色発泡体（２２９ｍｇ）を得た。
【０７２６】
その粗製物質（２２４ｍｇ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液を、室温で、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の懸濁液と共に、水素雰囲気（１気圧）下にて、７０時間攪拌した。その触媒を濾過により除去し、その濾液を濃縮した。その粗製物質を、シリカゲル上（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２および３０：５：１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）で精製すると、無色オイル（４０ｍｇ、１３％）として、表題化合物が得られた。
【０７２７】
【数３４０】

基本手順Ｄを使用：（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルメチル）−［４−（｛２−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロキシルアミノ｝−メチル）−ベンジル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（４０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、飽和臭化水素／酢酸で処理して、無色固形物（６０ｍｇ、９１％）として、ＡＭＤ９５２７が得られた。
【０７２８】
【数３４１】

以下の実施例（１３７〜２０４）を、上記手順と類似の様式で、メタノール／酢酸中にて、シアノホウ水素化ナトリウムを使う還元的アミノ化手順を使用して、市販のアルデヒド／ケトンとＮ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（ＡＭＤ９３８１）とを反応させることにより、調製した。
【０７２９】
【化１４３】

（実施例２１３）
【０７３０】
【化１４４】

ＡＭＤ９５３６：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［シス−２−［［（１Ｈ）−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］］シクロヘキシル］−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
（シス−１−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）］−２−［Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）］−シクロヘキサン−１，２−ジアミンの調製）
【０７３１】
【化１４５】

シス−１−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）］−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１．０１ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）を添加したのに続いて、２−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（１．１２ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で、２時間攪拌し、次いで、水に注ぎ、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）で希釈した。相分離し、その有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。得られた白色固体（１．７３ｇ）を、さらに精製することなく使用した。
【０７３２】
【数３４２】

（シス−１−［Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）］−シクロヘキサン−１，２−ジアミンの調製）
【０７３３】
【化１４６】

上で得た固体（０．３８ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、その混合物を、６０分間攪拌した。得られた黄色発泡体（０．２５８ｇ）を、さらに精製することなく使用した。
【０７３４】
【数３４３】

【０７３５】
【化１４７】

基本手順Ｂを使用：シス−１−［Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）］−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．２５８ｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）および４−［［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］ベンズアルデヒド（０．２８１ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．３６２ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、２時間攪拌した。その粗製物質を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（２０：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ）により精製すると、白色固体として、所望のアミン（０．４００ｇ）が得られた。
【０７３６】
【化１４８】

上で得た固体（０．２０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に、ベンジルクロロホルメート（０．１４ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を、室温で、９０分間攪拌した。その粗オイルを、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２０：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ）により精製して、黄色発泡体として、その保護アミン（０．２４ｇ）を得た。
【０７３７】
【化１４９】

基本手順Ｃを使用：この黄色発泡体（０．４６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_３ＣＮ（１２ｍＬ）中にて、チオフェノール（０．６３ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．２０ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）で、３０分間処理した。その粗製物質を、シリカゲル上放射状クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、１０：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、黄色オイル０．２０ｇが得られた。
【０７３８】
【化１５０】

基本手順Ｂを使用：上記オイル（０．１０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（０．２８１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３．５ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．２２９ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。その粗製物質を、シリカゲル上放射状クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、４０：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、白色固体として、所望のアミン（０．１９９ｇ）が得られた。
【０７３９】
ＳＥＭ保護基、Ｃｂｚ保護基およびＢＯＣ保護基の全体的な脱保護：この白色固体（０．３２３ｇ）を氷酢酸（２ｍＬ）に溶解し、ＨＢｒ飽和酢酸（７ｍＬ）で処理し、そして室温で、一晩攪拌した。得られた臭化水素酸塩を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）と１０Ｎ　ＮａＯＨ（４ｍＬ）との間で分配した。その水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、黄色オイルとして、その脱保護粗アミンを得た。その粗製物質を、シリカゲルの円形クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、４０：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、無色オイルとして、表題化合物の遊離塩基（０．０４３ｇ）が得られた。
【０７４０】
基本手順Ｄを使用：この遊離塩基を、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固体をメタノール／エーテルから再沈殿すると、白色固体として、ＡＭＤ９５３６（０．０８７ｇ）が得られた。
【０７４１】
【数３４４】

（実施例２１４）
【０７４２】
【化１５１】

ＡＭＤ９５７６：Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ）ピリジニルメチル］−Ｎ’−｛シス−２−［［（１Ｈ）−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］アミノ］シクロヘキシル｝−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
基本手順Ｂを使用：シス−１−［Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）］−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（これは、実施例に記述のようにして、調製した、ＡＭＤ９５３６）（７８０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）および（４−ホルミルベンジル）−［（３−ヒドロキシ）ピリジン−２−イルメチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（８９０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、酢酸（０．１５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．６５ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を１６時間攪拌して、黄色発泡体（１．７ｇ）を得た。
【０７４３】
上で得た発泡体（１．７ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）およびベンジルクロロホルメート（１．１１ｍＬ、７．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）溶液を、室温で、１．５時間攪拌した。その混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、その水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１５ｍＬ）で抽出した。相分離し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９８：２）により精製すると、黄色発泡体（２．１６ｇ）が得られ、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０７４４】
基本手順Ｃを使用：上で得た発泡体（２．１６ｇ）を、ＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）中にて、４０℃で、２０時間にわたって、チオフェノール（０．８０ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。その粗製物質を、中性アルミナ上クロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、１００：０に続いて９：１）により精製すると、黄色発泡体として、その脱保護物質（９７６ｍｇ、６５％）が得られた。
【０７４５】
【数３４５】

アルキル化の基本手順：上で得た発泡体（９７２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）およびＮ−（第三級ブトキシカルボニル）−２−クロロメチルベンズイミダゾール（４５１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１７ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（１４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、６０℃で、１６時間加熱した。その粗製物質を、シリカゲル上クロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、２００：３：０．２）により精製すると、黄色発泡体として、そのＮ−アルキル化生成物（１．１０ｇ、８１％）が得られた。
【０７４６】
【数３４６】

基本手順Ｄを使用：上で得た発泡体（１９０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）をＨＢｒ飽和酢酸（５ｍＬ）で処理し、そして室温で、一晩攪拌した。この物質を、そのＢｏｃ保護基およびＣｂｚ保護基の同時除去と共に、その臭化水素酸塩に変換すると、沈殿物が得られ、これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）と１０Ｎ　ＮａＯＨ（４ｍＬ）との間で分配した。その水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、その脱保護粗アミンを得た。その粗製物質を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、１００：５：１）により精製すると、無色オイル（５３ｍｇ、４８％）が得られた。
【０７４７】
基本手順Ｄを使用：上で得たオイル（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固体をメタノール／エーテルから再沈殿すると、無色固体（８９ｍｇ、８２％）として、ＡＭＤ９５７６（８９ｍｇ、８２％）が得られた。
【０７４８】
【数３４７】

（実施例２１５）
【０７４９】
【化１５２】

ＡＭＤ９５３７：Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［シス−２−［［イミダゾール−２−イルメチル］アミノ］シクロヘキシル］−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
基本手順Ｂを使用：シス−［Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）］−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．３１８ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および４−［［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］ベンズアルデヒド（０．３６１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、氷酢酸（６０Ｌ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加したのに続いて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．４２４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、３時間攪拌した。得られた黄色発泡体（０．６７ｇ）を、さらに精製することなく使用した。
【０７５０】
【化１５３】

上で得た発泡体（０．６６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９０ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に、ベンジルクロロホルメート（０．５０ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を、室温で、３０分間攪拌した。その粗オイルを、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（４０：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ）により精製して、白色発泡体として、その保護アミン（０．６３ｇ）を得た。
【０７５１】
【化１５４】

基本手順Ｃを使用：この白色発泡体（０．６３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_３ＣＮ（１６ｍＬ）中にて、チオフェノール（０．６５ｍＬ、６．３３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．５０ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）で、３０分間処理した。その粗製物質を、シリカゲル上放射状クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、１０：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、白色発泡体０．１８５ｇが得られた。
【０７５２】
【数３４８】

【０７５３】
【化１５５】

基本手順Ａを使用：上記発泡体（０．１８５ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（０．０３０ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（０．０４７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、３日間攪拌した。その粗製物質を、シリカゲルの円形クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、２０：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ）により精製すると、白色発泡体として、所望のアミン（０．１１４ｇ）が得られた。
【０７５４】
【化１５６】

Ｃｂｚ保護基の除去：上記固体（０．１１３ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、活性炭上パラジウム（１０％、２２ｍｇ）を添加し、その混合物を、室温で、一晩水素化した（１気圧）。その粗製物質を、シリカゲル上放射状クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、１００：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）により精製すると、白色固体（４２ｍｇ）として、そのアミンが得られた。
【０７５５】
基本手順Ｄを使用：この白色固体（４２ｍｇ）を、そのＢＯＣ−保護基の同時除去と共に、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固体をメタノール／エーテルから再沈殿すると、白色固体として、ＡＭＤ９５３７（５４ｍｇ）を得た。
【０７５６】
【数３４９】

（実施例２１６）
（ＦＬＩＰＲ（分子装置）で測定したケモカイン誘発Ｃａフラックスの阻害）
（試薬）
装填染料：Ｆｌｕｏ−３，ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｒｏｂｅｓ　Ｆ−１２４１）を無水ＤＭＳＯに溶解し、そしてアリコートで凍結保存する。この染料の装填媒体での溶解性を高めるために、使用直前、このＦｌｕｏ−３ストック溶液に、１０％（ｗ／ｖ）プルロン酸（ｐｌｕｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｒｏｂｅｓ　Ｆ−１２７）を添加する。
【０７５７】
（フラックス緩衝液）
ＨＢＳＳ＋２０ｍＭ　Ｈｅｐｅｓ緩衝液＋０．２％ＢＳＡ，ｐＨ７．４。ＨＢＳＳ　１０ｘ［（ｗ／ｏフェノールレッドおよび重炭酸ナトリウム（Ｇｉｂｃｏ　１４　０６５−０４９）］；Ｈｅｐｅｓ緩衝液１Ｍ（Ｇｉｂｃｏ　１５　６３０−０５６），ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ　Ａ３６７５）。このフラックス緩衝液を真空濾過し、そして最大で５日間にわたって、冷蔵保存する。その実験での使用前、この緩衝液を、３７℃で、水浴で暖める。
【０７５８】
（アンタゴニスト）
これらの試験化合物を、所望の濃度まで、フラックス緩衝液で希釈し、そしてブラックマイクロプレートの４ウェルに添加する（化合物１個あたり、４個の平行測定値）。以下の対照ウェルを使用した；１００％阻害コントロール：ケモカインは、Ｃａフラックスを誘発するのに必要な濃度の５倍で、添加した。
【０７５９】
（アゴニスト（ケモカイン）プレートの作製）
これらのケモカインを、その細胞の刺激に必要な所望濃度より４倍高い濃度まで、フラックス緩衝液で希釈した（すなわち、ＳＤＦ−１に対して２．５ｎＭおよびＲＡＮＴＥＳに対して０．６ｎＭ）。これらのケモカインを、未処理９６ウェルＳｅｒｏウェル化合物（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｓｔｅｒｉｌｉｎ　ｃｏｄｅ　６１１Ｆ９６）に添加した。ネガティブコントロールのウェル（ベースラインモニタリング）では、ケモカインの代わりに、フラックス緩衝液を添加する。染料装填効率を検査するポジティブコントロールとして、２０μＭジギトイン（最終濃度）もまた、含有させた。そのアゴニストプレートを、１５〜３０分間にわたって、ＦＬＩＰＲ（３７℃）でインキュベートした。
【０７６０】
（ＳＵＰ−Ｔ１細胞でのＳＤＦ−１誘発Ｃａフラックスの阻害を測定する細胞装填プロトコル）
ＳＵＰ−Ｔ１細胞を、室温（ＲＴ）で、遠心分離し、そして装填媒体（２％ＦＢＳおよび４μＭ　Ｆｌｕｏ−３を含有するＲＰＭＩ−１６４０、ＡＭ）に再懸濁した。それらの細胞を、室温で、４５分間インキュベートし、次いで、フラックス緩衝液中で、２回洗浄し、次いで、フラックス緩衝液中で、室温で、１０分間遠心分離した。これらの細胞を遠心分離し、そしてフラックス緩衝液中で、３×１０^６細胞／ｍＬの密度で、再懸濁した。ブラックマイクロプレート（Ｃｏｓｔｅｒ　３６０３）の各ウェルに、この細胞懸濁液（３×１０^５細胞）の１００μＬアリコートを添加したが、これは、既に、（所望の最終化合物濃度の３倍高い濃度で）、試験化合物を含有している。このマイクロプレートを、次いで、室温で、穏やかに遠心分離する。顕微鏡を使って、これらの細胞の均一な分散が確認され、そのマイクロプレートを、試験前、１０分間にわたって、このＦＬＩＰＲ（３７℃）でインキュベートした。
【０７６１】
（ＦＬＩＰＲに対する時間の関数としての蛍光測定）
このＦＬＩＰＲ設定値（カメラ露光時間およびレーザー出力）を、８，０００ユニットと１０，０００ユニットの間の初期蛍光値を得るように、調節する。２０秒のベースラインをモニターした後、ブラックピペット先端を備えた自動ピペッタにより、このアゴニスト（ケモカイン）（５０μＬ）を添加する。このマイクロプレートの全ウェルにおいて、２秒間ずつ（最初は２分間）、その後６秒間（さらに２分間）、蛍光を同時に測定した。４個の同じウェル（１個の試験化合物）の各セットで測定した平均Ｃａフラックスを、ＦＬＩＰＲソフトウェアにより、計算した。
【０７６２】
本発明の化合物を、上記方法を使用して、ＳＵＰ−Ｔ１において、ＳＤＦ−１誘発Ｃａフラックスの阻害について試験した。以下の化合物は、２０ｇ／ｍＬで、ＳＤＦ−１誘発Ｃａフラックスを２０％より高く阻害した：
実施例番号：１、２、３、４、５、６、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、３６、３８、４０、４２、４４、５４〜６８および１３２〜１３４。
【０７６３】
（実施例２１７）
（ＭＴ−４細胞でのＨＩＶ−１（ＮＬ４．３）複製の阻害アッセイ）
ＨＩＶ−１　ＮＬ４．３（またはＩＩＩ_Ｂ、ＣＸＣＲ４を使用）複製阻害のアッセイは、以前に記述されたように実行した（Ｂｒｉｄｇｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，３９７１〜３９８１；Ｄｅ　Ｃｌｅｒｃｑら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，１９９２，８９，５２８６〜５２９０；Ｄｅ　Ｃｌｅｒｃｑら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９４，３８，６６８〜６７４；Ｂｒｉｄｇｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，３６６〜３７８；Ｓｃｈｏｌｓら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９９７，１８６，１３８３〜１３８８）。平行して、抗ＨＩＶ活性および細胞毒性の測定を行った。それらは、種々の濃度の試験化合物の存在下でＨＩＶに感染したＭＴ−４細胞の生存度を基準にした。これらのＭＴ−４細胞を５日間増殖させた後、生存している細胞の数を、９６ウェルマイクロトレイにおいて、テトラゾリウムベースの比色３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド（ＭＴＴ）手順により、定量した。これらのアッセイの全てにおいて、ウイルスインプット（感染のウイルス多重度、ＭＯＩ）は、０．０１、すなわち、５０％細胞培養感染用量（ＣＣＩＤ_５０）の１００倍であった。ＥＣ_５０は、ウイルス感染した細胞の５０％をウイルス細胞壊死性に対して保護するのに必要な濃度として、定義した。
【０７６４】
本発明の化合物を、ＭＴ−４細胞において、ＨＩＶ−１　ＮＬ４．３またはＩＩＩ_Ｂ複製の阻害について試験した場合、以下の化合物は、２０μｇ／ｍＬ未満のＥＣ_５０を示した：
実施例番号：１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３５、３６、３８、４０、４２、４４、５４〜７０および１３１〜１３４。
【０７６５】
（実施例２１８）
（ＰＢＭＣ中でのＨＩＶ−１（ＢａＬ）複製の阻害アッセイ）
本発明の化合物を、ウイルスｐ２４抗原発現を使用して、ＰＨＡ−刺激ＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）でのＨＩＶ−１　ＢａＬ（ＣＣＲ５を使用）について試験した場合（Ｄｅ　Ｃｌｅｒｃｑら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９４，３８，６６８〜６７４；Ｓｃｈｏｌｓら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９９７，１８６，１３８３〜１３８８）、以下の化合物は、２０μｇ／ｍＬ未満のＥＣ_５０を示した：
実施例番号：１、２、８、１３、１４、１７、１９、２５、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３５、３７、５４、５５、６１〜６４、６６〜６８および１３２〜１３４。

Claims (19)

1. 次式の化合物ならびにその塩およびプロドラッグ形態であって：
   

   

   ここで、
   環Ａは、必要に応じて、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含有し；
   点線は、任意の不飽和を表わし；
   Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、非妨害置換基であり；
   ｋは、０〜４であり；
   ｍは、０〜２であり；
   Ｌ^１は、１．５〜１０Åのリンカーであり；
   Ｘは、置換または非置換のＣまたはＮであるか、ＯまたはＳであり；
   Ａｒは、芳香族部分の残基であり；
   各ｎは、独立して、０〜２であり；
   各Ｒは、独立して、Ｈまたはアルキル（１〜６Ｃ）であり；そして
   Ｙは、芳香族基もしくはヘテロ芳香族基または他の複素環基である、
   化合物。
2. 前記化合物が、以下の化合物以外である、請求項１に記載の化合物：
   ＡＭＤ７１８６：Ｎ−（５−エチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン、
   ＡＭＤ７２０８：Ｎ−（１−メチルピロール−２−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン、
   ＡＭＤ７２２２：Ｎ−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン、
   ＡＭＤ８７８０：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（トランス−２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）、
   ＡＭＤ８９３１：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン、
   ＡＭＤ８８２１：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−フラニルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン、
   ＡＭＤ８８２８：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（２−フラニルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン、
   ＡＭＤ８８３５：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン、
   ＡＭＤ８８３６：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−チオフェニルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン、
   ＡＭＤ８８３９：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（トランス−２−アミノシクロペンチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン、
   ＡＭＤ８８４１：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−チアゾリルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン、
   ＡＭＤ８７５１：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン、
   ＡＭＤ８８８７：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン、
   ＡＭＤ８７２８：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−ピロリルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン、
   ＡＭＤ８９０７：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン、
   ＡＭＤ８９２６：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン、
   ＡＭＤ８９２７：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン、
   ＡＭＤ８９２９：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［（１Ｈ）−５−アザベンズイミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン、または
   ＡＭＤ８７６４：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
3. Ｌ^１が、環Ｅの２位に連結されている、請求項１または２に記載の化合物。
4. 環Ｅ中の点線が、図示した窒素と２位との間の二重結合を表す、請求項３に記載の化合物。
5. Ｒ^２およびＲ^３が、環Ｅに対するベンゾ置換基を形成するように連結されている、請求項４に記載の化合物。
6. 環Ａが、飽和されている、請求項１に記載の化合物。
7. ｍが、１であり、そしてｋが、０または１である、請求項６に記載の化合物。
8. 次式の化合物ならびにその塩およびプロドラッグ形態であって：
   

   

   ここで、
   Ｒ、ｍ、ｎ、Ａｒおよび各Ｙは、式１のように定義され；
   各Ｚは、独立して、ＣＲ_２、ＮＲ、ＯまたはＳであるが、但し、２個のＺだけが、ＣＲ_２以外であり得；そして
   Ｌ^２は、１．５〜８Åのリンカーである、
   化合物。
9. Ｌ^２が、メチレンまたはエチレンである、請求項８に記載の化合物。
10. ｍが、１であり、そして全てのＺ実施形態が、ＣＲ_２である、請求項８に記載の化合物。
11. 全てのＺが、ＣＨ_２である、請求項１０に記載の化合物。
12. 各Ｙが、独立して、ピリミジル、ピリジル、フェニル、ベンズイミダゾールまたはベンゾキサゾールである、請求項８に記載の化合物。
13. 次式の化合物ならびにその塩およびプロドラッグ形態であって：
    

    

    ここで、
    Ｗ^１は、単環式（５〜６員）または縮合二環式（８〜１２員）の非置換または置換の環系であり、該環系は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し；
    Ｗ^２は、Ｈであるか、または以下からなる群から選択され：必要に応じて置換したＣ_１〜６アルキル基；必要に応じて置換した芳香族基または複素環式基で置換したＣ_０〜６アルキル基；必要に応じて置換したＣ_０〜６アルキルアミノ基またはＣ_３〜７シクロアルキルアミノ基；および必要に応じて置換したカルボニル基またはスルホニル基；
    Ａｒ、Ｒおよびｎは、式１のように定義され；そして
    

    

    は、飽和または不飽和の５員環であり、該５員環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜２個のヘテロ原子を含有する、
    化合物。
14. 次式の化合物ならびにその塩およびプロドラッグ形態であって：
    

    

    ここで、
    Ｗ^１およびＷ^２は、請求項１３のように定義され、そしてＡｒ、Ｒおよびｎは、請求項１のように定義され；そして
    

    

    は、１０員の縮合環系を表わし、該縮合環系は、必要に応じて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜２個のヘテロ原子を含有する、
    化合物。
15. 治療有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を含有する、製薬組成物。
16. ＨＩＶまたはＦＩＶに感染した患者の処置のための医薬品の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
17. ＨＩＶまたはＦＩＶに感染した患者を処置するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
18. ケモカインレセプタを調節するための、患者処置に有用な製薬組成物であって、治療有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を含有する、
    組成物。
19. ケモカインレセプタを調節するための医薬の製造における、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物の使用。