CN102603683B - 一种呋喃类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种呋喃类化合物及其制备方法与应用。该化合物通式(I)和(II)所述化合物或其药用盐，式中，Ar1为各种取代的芳环，优先为2，4-二氯苯基、4-氯苯基或4-溴苯基；Ar2为各种取代的芳环取代基，优先为苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基或3-甲氧基苯基。Ar3为各种取代的芳环，优先为吡啶，4-氯苯基和呋喃。该化合物可用于抗AI-2群体感应的药物，该化合物制备方法反应条件温和，原料便宜易得，操作及后处理简单。
Description
技术领域
本发明涉及呋喃类衍生物、制备方法与作为AI-2群体感应抑制剂的应用，属于抗AI-2型群体感应药物技术领域。
背景技术
细菌的群体感应(Quorum Sensing)是细菌通过分泌的可溶性信号分子(autoinducer，AI)来检测群体密度，进而协调细菌生物功能的一种信息交流机制。当种群密度达到一定阈值时，细菌通过细胞内受体感知AI的存在，随着种群密度的增加，环境中积累的AI信号分子的浓度也相应的升高，当达到一定阈值时细菌做出反应，因此对这些信号分子进行检测，在群体范围内就可调控一些相关基因的表达。[Waters，C.M.；Bassler，B.L. Quorum sensing：Cell-to-cell communication in bacteria.Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.2005，21，319-346]。目前根据细菌合成的信号分子和感应机制的差异，群体感应自诱导剂主要分为3类：(1)革兰氏阴性菌常利用高丝氨酸内酯类物质(acyl-homoserine lactones，AHL，也称AI-1)作为种内交流的自诱导剂；(2)革兰氏阳性菌则多利用自诱导肽(autoinducing peptides，AIP)作为种内交流的自诱导剂；(3)还有一种是革兰氏阴性菌与革兰氏阳性菌均存在的自诱导剂AI-2，其结构是呋喃酮酰硼酸二酯，被应用于细菌种间信息交流，另外还存在AI-3、PQS、DSF、PAME等自诱导剂。
群体感应系统与致病菌的致病机制有着重要关联，比如分泌毒力因子、形成生物膜、产生耐药性等。如果可以通过分子设计，化学合成一些特异性的群体感应抑制剂干扰群体感应系统，来抑制致病菌的生长代谢，从而达到治疗或预防细菌性疾病的目的。这种方法有别于传统的用抗生素来“杀死”细菌，不会有耐药性产生等抗生素使用所带来的种种弊端。因此，针对群体感应机制的药物研发代表着目前抗菌药物研究的发展趋势[Rasmussen，T.B.；Givskov，M.Quorum sensing inhibitors：a bargain of effects.Microbiology 2006，152，895-904.]。在诸多类型的细菌群体感应中，目前最有新药开发前途的是AI-2型。如上所述，AI-2是一种革兰氏阴性菌与革兰氏阳性菌均存在的自诱导剂，涉及的菌种广泛，现已证实，至少有40多种细菌能合成并识别AI-2。因此，通过对AI-2型群体感应调控方式的研究，可以为抗菌药物开发提供全新的作用靶标和作用机制，使得发现广谱和抗耐药性抗菌药的发现成为可能[Ni，N.；Li，M.；Wang，J.；Wang，B.Inhibitors and antagonists of bacterial quorum sensing.Med Res Rev 2009，29，65-124.]。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种呋喃类化合物及其制备方法以及在制备AI-2型群体感应抑制剂的药物中的应用。
本专利选定AI-2型群体感应的受体蛋白LuxPQ为靶标，综合运用计算机辅助设计和电子等排体原理，同时结合药物的类药性原则和ADMET性质等原则，设计、合成具有全新结构类型的呋喃类AI-2型群体感应抑制剂，并对其生物活性进行系统评价，以获得研究调控AI-2型群体感应系统的工具药分子，并获得高选择性、广谱和抗耐药的新型抗菌药物先导化合物，为进一步的抗菌药物研发奠定基础。
本发明针对LuxPQ蛋白，利用计算机辅助药物设计原理设计合成出一系列新型呋喃类及其盐酸盐，结构通式如下：
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
一种呋喃类化合物，具有结构通式(I)或结构通式(II)或其盐酸盐
其中，Ar1为各种取代的芳环，Ar2为各种取代的芳环，Ar3为各种取代的芳环。
优选地，其中Ar1为2，4-二氯苯基、4-氯苯基或4-溴苯基；Ar2为苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基或3-甲氧基苯基；Ar3为吡啶、4-氯苯基或呋喃。
进一步地，本发明的呋喃类化合物是下述化合物：
N-(5-(2，4-二氯苯基)-2-呋喃甲基)-4-氯苯甲酰胺(3a)
N-(5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲基)-4-氯苯甲酰胺(3b)
N-(5-(4-溴苯基)-2-呋喃甲基)-4-氯苯甲酰胺(3c)
N-(5-(2，4-二氯苯基)-2-呋喃甲基)-糠酰胺(3d)
N-(5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲基)-糠酰胺(3e)
N-(5-(4-溴苯基)-2-呋喃甲基)-糠酰胺(3f)
N-(5-(2，4-二氯苯基)-2-呋喃甲基)-烟酰胺(3g)
N-(5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲基)-烟酰胺(3h)
N-(5-(4-溴苯基)-2-呋喃甲基)-烟酰胺(3i)
N-苄基-5-(2，4-二氯苯基)-2-呋喃甲胺盐酸盐(5a)，
N-苄基-5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲胺盐酸盐(5b)，
N-苄基-5-(4-溴苯基)-2-呋喃甲胺盐酸盐(5c)，
N-4-氟苄基-5-(2，4-二氯苯基)-2-呋喃甲胺盐酸盐(5d)，
N-4-氟苄基-5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲胺盐酸盐(5e)，
N-4-氟苄基-5-(4-溴苯基)-2-呋喃甲胺盐酸盐(5f)，
N-2-氯苄基-5-(2，4-二氯苯基)-2-呋喃甲胺盐酸盐(5g)，
N-2-氯苄基-5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲胺盐酸盐(5h)，
N-2-氯苄基-5-(4-溴苯基)-2-呋喃甲胺盐酸盐(5i)，
N-4-氯苄基-5-(2，4-二氯苯基)-2-呋喃甲胺盐酸盐(5j)，
N-4-氯苄基-5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲胺盐酸盐(5k)，
N-4-氯苄基-5-(4-溴苯基)-2-呋喃甲胺盐酸盐(5l)，
N-3-甲氧基苄基-5-(2，4-二氯苯基)-2-呋喃甲胺盐酸盐(5m)，
N-3-甲氧基苄基-5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲胺盐酸盐(5n)，
N-3-甲氧基苄基-5-(4-溴苯基)-2-呋喃甲胺盐酸盐(5o)。
本发明所提供的一种呋喃类化合物的制备方法，其中通式I的制备方法包括以下步骤：
(1)以取代苯胺为原料，在酸性条件和NaNO2作用下生成重氮盐，然后在氯化亚铜作用下与糠醛发生偶联反应生成苯基呋喃甲醛。
(2)苯基呋喃甲醛与芳环取代的苄胺发生亲核加成反应得希弗碱，经硼氢化钠还原生成目标化合物或继续使之成盐酸盐。
优选地，所述芳环取代的苄胺选自2，4-二氯苯胺、4-氯苯苯胺、4-溴苯苯胺。所述芳环取代的苄胺选自苄胺、4-氟苄胺、2-氯苄胺、4-氯苄胺或3-甲氧基苄胺。
本发明所提供的一种呋喃类化合物的制备方法，其中通式II的制备方法包括以下步骤：
(1)以取代苯胺为原料，在酸性条件和NaNO2作用下生成重氮盐，然后在氯化亚铜作用下与糠胺发生偶联反应生成苯基呋喃甲胺盐酸盐。
(3)将芳香甲酰氯溶于四氢呋喃中，再缓慢滴加于苯基呋喃甲胺盐酸盐和三乙胺的四氢呋喃溶液中，搅拌反应，再经常规手段分离纯化得到目标化合物。
优选地，所述取代苯胺选自2，4-二氯苯胺、4-氯苯苯胺、4-溴苯苯胺。所述芳香甲酰氯选自对氯苯甲酰氯、糠酰氯或烟酰氯。
下面进一步说明本发明的技术方案：
呋喃类化合物的合成路线如下：
1.中间体(4)制备方法(苯基呋喃甲醛)：
将取代苯胺(10.0mmol)加入盐酸(25.0mL，4.8mol/L)中，并加热搅拌至溶，溶解后待反应液自然降温至室温后，置于冰盐浴中，有白色固体析出。向反应瓶中逐渐滴加亚硝酸钠溶液(10.0ml，1mol/L)，溶液逐渐澄清，加毕继续搅拌10分钟，得取代苯胺重氮盐。向上述溶液中滴加糠醛(1.44g，15.0mmol)及氯化亚铜水溶液(10mL，0.2mol/L)，历时0.5小时。滴加完毕后，自然升至室温。反应过程中不断有氮气放出。反应10小时至不再有氮气放出后停止反应，过滤，滤饼用饱和碳酸钾溶液、石油醚洗涤，最后用甲醇重结晶，即得到中间体(4)——苯基呋喃甲醛。
2.目标化合物(5)的制备方法(通式II)：
将中间体(4)(1.0mmol)加入到20mL甲醇中，超声助溶，室温条件下，向反应瓶中缓慢滴加芳环取代的苄胺(1.4mmol)，滴毕，移至40℃油浴中继续反应，反应历时3小时。待反应完全后，移出油浴自然降温至室温后，置于冰盐浴中，冷却至0℃以下，分次加入块状硼氢化钠(0.062g，1.5mmol)，加毕，保持0℃以下继续搅拌10分钟，再移至室温，继续反应10个小时，反应完全，停止反应。真空抽干，得黄色固体，柱层析得淡黄色油状物，柱层析的固定相为硅胶，流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1～2∶1。向上述油状物加入适量饱和氯化氢-乙醇溶液，析出白色固体。滤饼乙酸乙酯洗涤得到目标化合物(5)。
3.中间体(2)的制备方法(苯基呋喃甲胺盐酸盐)：
将取代苯胺(10.0mmol)加入盐酸(25.0mL，4.8mol/L)中，并加热搅拌至溶，溶解后待反应液自然降温至室温后，置于冰盐浴中，冷却至0℃以下，有白色固体析出。向反应瓶中逐渐滴加亚硝酸钠溶液(10.0ml，1mol/L)，溶液逐渐澄清，加毕，保持0℃以下继续搅拌10分钟，得重氮盐。向上述溶液中滴加糠胺(1.27g，13.0mmol)及氯化亚铜水溶液(10mL，0.2mol/L)，历时0.5小时。滴加完毕后，自然升至室温。反应过程中不断有氮气产生，有棕色物质生成，反应30小时至不再有氮气产生，反应完全，停止反应。过滤，滤饼用饱和碳酸钾溶液、石油醚洗涤，最后用甲醇重结晶，即得到中间体(2)——苯基呋喃甲胺盐酸盐。
4.目标化合物(3)的制备方法(通式I)：
将中间体(2)(0.66mmol)加入到无水四氢呋喃(20mL)中，置于冰浴中使其温度低于0℃，搅拌溶解，向反应瓶中滴加三乙胺(1mL)，溶液呈白色混浊状。向上述溶液缓慢滴加芳香甲酰氯(0.91mmol)，滴毕，保持0℃以下继续搅拌10分钟，再移至室温，反应10小时，反应完全，停止反应。加入50mL水，溶液有混浊变澄清，随后又变混浊，过滤得黄色固体，用甲醇重结晶，即为目标化合物(3)。
同时，本发明还涉及上述呋喃类化合物在制备抗AI-2群体感应的药物中的应用。
一种抗AI-2群体感应药物组合物，包括如上述的呋喃类化合物，和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
可以是一种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包括上述的呋喃类化合物，和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
也可以是一种适于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，包括上述的呋喃类化合物，和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
本发明的呋喃衍生物可以游离形式或以盐形式存在。本领域技术人员已知许多化合物类型的药学上可接受的盐及其制备方法。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐，包括这样的化合物碱与无机或有机酸形成的季按盐。
本发明的化合物可形成水合物或溶剂合物。本领域熟练人员已知将化合物与水一起冻干时所形成的水合物或在溶液中与合适的有机溶剂浓缩时形成溶剂合物的方法。
本发明包含含有治疗量本发明化合物的药物，和一种或多种药学上可接受载体和/或赋形剂的药物组合物。载体包括如盐水，缓冲盐水，葡萄糖，水，甘油，乙醇和它们的结合物，下文更详细地论述。如果需要，该组合物还可以包含较小量的润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。该组合物可以是液体，悬浮液，乳剂，片剂，丸剂，胶囊，持续释放制剂或粉末。该组合物可以用传统的薪合剂和载体如三酸甘油酯配制成栓剂。口服制剂可以包括标准载体如药物品级的甘露糖醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，纤维素和碳酸镁等等。视需要制剂而定，配制可以设计混合，制粒和压缩或溶解成分。在另一个途径中，该组合物可以配制成纳米颗粒。
使用的药物载体可以为，例如，固体或者液体。
典型的固体载体包括乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石，凝胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸镁，硬脂酸等等。固体载体可以包括一种或多种可能同时作为增香剂，润滑剂，增溶剂，悬浮剂，填料，助流剂，压缩助剂，粘合剂或片剂-崩解剂的物质；它还可以是包封材料。在粉末中，载体为精细粉碎的固体，它与精细粉碎的活性成分的混合。在片剂中活性成分与具有必要的压缩性质的载体以合适的比例混合，以需要的形状和大小压缩。粉末和片剂优选包含至多99％活性成分。合适的固体载体包括，例如，磷酸钙，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，糊精，淀粉，凝胶，纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠盐，聚乙烯吡咯烷酮烷酮，低熔点蜡和离子交换树脂。
典型的液体载体包括糖浆，花生油，橄榄油，水，等等。液体载体用于制备溶液，悬浮液，乳剂，糖浆，酊剂和密封的组合物。活性成分可以溶解或悬浮于药学上可接受的液体载体如水，有机溶剂，二者的混合物或药学上可接受的油类或脂肪。液体载体可以包含其他合适的药物添加剂如增溶剂，乳化剂，缓冲剂，防腐剂，增甜剂，增香剂，悬浮剂，增稠剂，颜料，粘度调节剂，稳定形或渗透压-调节剂。用于口服和肠胃外给药的液体载体的合适的例子包括水(部分地包含如同上述的添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠盐溶液)，醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)和它们的衍生物，和油类(例如分馏椰子油和花生油)。用于肠胃外给药的载体还可以为油脂如油酸乙酯和异丙基肉豆蔻酸盐。无菌的液体载体用于肠胃外给药的无菌的液态组合物。用于加压组合物的液体载体可以为卤代烃或其他药学上可接受的推进剂。无菌溶液或悬浮溶液液体药物组合物可以用来，例如，静脉内，肌内，腹膜内或皮下注射。注射时可单次推入或逐渐注入，入30分钟的经脉内灌注。该化合物还可以以液体或者固体组合物的形式口服给药。
载体或赋形剂可以包括本领域已知的时间延迟材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，还可包括蜡，乙基纤维素，轻丙基甲基纤维素，异丁烯酸甲酯等等。当制剂用于口服时，公认PHOSALPG-50中的0.01％吐温80用于其他化合物的可接受的口服制剂的配制，可以适应于本发明各种化合物的配制。给予本发明化合物时可以使用各式各样的药物形式。如果使用固体载体，制剂可以为片剂，被放入硬胶囊中的粉末或小药丸形式或锭剂或糖锭形式。固体载体的量在很大程度上变化，但是优选从约25mg到约1.0g。如果使用液体载体，制剂可以为糖浆，乳剂，软胶囊，在安瓶或小瓶或非水的液体悬浮液中的无菌注射溶液或悬浮液。
为了获得稳定的水溶性的剂型，可以将化合物或其药学上可接受的盐溶于有机或无机酸的水溶液，0.3M琥珀酸或柠檬酸溶液。选择性地，酸性的衍生物可以溶于合适的碱性溶液。如果得不到可溶形式，可将化合物溶于合适的共溶剂或它们的结合。这样的合适的共溶剂的例子包括，但是不局限于，浓度范围从0-60％总体积的乙醇，丙二醇，聚乙二醇300，聚山梨酸酯80，甘油，聚氧乙烯脂肪酸酯，脂肪醇或甘油轻脂肪酸酯等等。
各种释放系统是已知的并且可以用于化合物或其他各种制剂的给药，这些制剂包括片剂，胶囊，可注射的溶液，脂质体中的胶囊，微粒，微胶囊，等等。引入的方法包括但是不局限于皮肤的，皮内，肌内，腹膜内的，静脉内的，皮下的，鼻腔内的，肺的，硬膜外的，眼睛的和(通常优选的)口服途径。化合物可以通过任何方便的或者其它适当的途径给药，例如通过注入或快速浓注，通过上皮的或粘膜线路(例如，口腔粘膜，直肠和肠粘膜，等等)吸收或通过负载药物的支架以及可以于其他生物活性剂一起给药。可以全身或局部给药。用于鼻，支气管或肺疾病的治疗或预防时，优选的给药途径为口服，鼻给药或支气管烟雾剂或喷雾器。
附图说明
图1为N-(5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲基)-4-氯苯甲酰胺(3b)的H-NMR图谱；
图2为N-苄基-5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲胺(5b)的H-NMR图谱。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实例一：N-(5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲基)-4-氯苯甲酰胺(3b)的制备：
5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲胺盐酸盐的制备(2b)
将对氯苯胺(1.28g，10.0mmol)加入盐酸(25.0mL，4.8mol/L)中，并加热搅拌至溶，溶解后待反应液自然降温至室温后，置于冰盐浴中，冷却至0℃以下，有白色固体析出。向反应瓶中逐渐滴加亚硝酸钠溶液(10.0ml，1mol/L)，溶液逐渐澄清，加毕，保持0℃以下继续搅拌10分钟，得对氯苯胺重氮盐。向上述溶液中滴加糠胺(1.27g，13.0mmol)及氯化亚铜水溶液(10.0ml，0.2mol/L)，历时0.5小时。滴加完毕后，自然升至室温。反应过程中不断有氮气产生，有棕色物质生成，反应30小时至不再有氮气产生，反应完全，停止反应。过滤，滤饼用碳酸钾溶液、石油醚洗涤，最后用甲醇重结晶，有白色固体析出，过滤，干燥后得类白色固体0.50g，产率为20.48％。
N-(5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲基)-4-氯苯甲酰胺的制备(3b)：
将5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲胺(0.16g，0.66mmol)加入到无水四氢呋喃(20mL)中，置于冰浴中使其温度低于0℃，搅拌溶解，向反应瓶中滴加三乙胺(1mL)，溶液呈白色混浊状。向上述溶液缓慢滴加对氯苯甲酰氯(0.16g，0.91mmol)，滴毕，保持0℃以下继续搅拌10分钟，再移至室温，反应10小时，反应完全，停止反应。加入50mL水，溶液有混浊变澄清，随后又变混浊，过滤得黄色固体，用甲醇重结晶，过滤，滤饼为类白色固体，得0.29g。产率为79.1％。mp：168℃～171℃。如图1所示，1H-NMR(DMSO-d6，600Hz)δ：4.52(d，2H，J＝6.6Hz)，6.41(d，1H，J＝3.0Hz，)，6.93(d，1H，J＝3.6Hz)，7.46(d，2H，J＝7.8Hz)，7.54(d，2H，J＝8.4Hz)，7.67(d，2H，J＝8.4Hz)，7.90(d，2H，8.4Hz)，9.10(s，1H)。
实例二：N-苄基-5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲胺(5b)的制备：
5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲醛的制备(4b)
将对氯苯胺(1.28g，10.0mmol)加入盐酸(25.0mL，4.8mol/L)中，并加热搅拌至溶，溶解后待反应液自然降温至室温后，置于冰盐浴中，有白色固体析出。向反应瓶中逐渐滴加亚硝酸钠溶液(10.0ml，1mol/L)，溶液逐渐澄清，加毕继续搅拌10分钟，得对氯苯胺重氮盐。向上述溶液中滴加糠醛(1.44g，15.0mmol)及氯化亚铜水溶液(10.0ml，0.2mol/L)，历时0.5小时。滴加完毕后，自然升至室温。反应过程中不断有氮气放出，并有黄色物质生成。反应10小时至不再有氮气放出后停止反应，过滤，滤饼用碳酸钾溶液、石油醚洗涤，最后用甲醇重结晶，有金黄色固体析出，过滤，干燥后得金黄色固体0.60g。收率为29.00％。
N-苄基-5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲胺盐酸盐的制备(5b)
将5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲醛(0.2g，1.0mmol)加入到20mL甲醇中，超声助溶，室温条件下，向反应瓶中缓慢滴加苄胺(0.15g，1.4mmol)，滴毕，移至40℃油浴中继续反应，反应历时3小时。待反应完全后，移出油浴自然降温至室温后，置于冰盐浴中，冷却至0℃以下，分次加入块状硼氢化钠(0.062g，1.5mmol)，加毕，保持0℃以下继续搅拌10分钟，再移至室温，继续反应10个小时，反应完全，停止反应。真空抽干，得黄色固体，柱层析，梯度洗脱(柱层析的固定相为硅胶，流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1～2∶1；)，收集主成分，真空抽干得淡黄色油状物。向上述油状物加入适量氯化氢-乙醇溶液，析出淡粉色固体，过滤，得类白色固体0.27g。收率为83.46％。mp 233℃～234℃。如图2所示，1H-NMR(DMSO-d6，600Hz)δ：4.19(s，2H)，4.26(s，2H)，6.76(d，1H，J＝3.6Hz，)，7.05(d，1H，J＝3.0Hz)，7.41～7.46(m，3H)，7.52(d，2H，J＝8.4Hz，)，7.57(m，2H)，7.78(m，2H)，9.9(s，2H)。
生物活性测定：
活性测试选用哈氏弧菌MM32菌株，测量其发光强度来计算IC50。
表一：呋喃化合物抑制哈氏弧菌AI-2型群体感应的活性
注：表中数值为三次试验的平均值。IC50：使哈氏弧菌发光降低50％的浓度。
对上述24个化合物进行活性筛选，它们的抗哈氏弧菌AI-2型群体感应的活性列于表一中，并以KM作对照。
由表一可知，3d-e、3h-i、5a、5d、5h、5j-k、5m、5o，，具有较好的抑制活性，其中3h活性最好，其IC50为7.4±1.7μM，化合物3a-c、3f、5c、5f-g由于溶解性不好没有测到数据。由此可以看出，通式(II)系列较好于通式(I)系列的化合物，其中芳香环R1的取代基对溴活性略好于2，4-二氯双取代和对氯单取代。芳香环Ar的活性：3-吡啶≈2-呋喃＞4-氯苯基。R1为对位单取代时2-Cl＞4-Cl＞3-甲氧基＞H＞4-F。
活性研究表明，上述呋喃类化合物具有抑制AI-2型细菌群体感应活性，是结构新颖的AI-2型细菌群体感应抑制剂，课作为抗菌药物的先导化合物加以利用。
本发明的呋喃类化合物作为AI-2型细菌群体感应抑制剂的应用，具体来说，作为AI-2型细菌群体感应抑制剂制备治疗细菌感染的药物。
一种抗菌药物组合物，包括本发明的呋喃类化合物。
Claims (4)
1.一种呋喃类化合物，具有结构通式（Ⅰ），或结构通式（Ⅱ）或其盐酸盐
其中Ar1为2,4-二氯苯基、4-氯苯基或4-溴苯基；Ar2为苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基或3-甲氧基苯基；Ar3为吡啶、4-氯苯基或呋喃。
2.如权利要求1所述的一种呋喃类化合物的制备方法，其中：
通式Ⅰ的制备方法具体为：
（1）将10.0mmol取代苯胺加入25.0mL浓度为4.8mol/L的盐酸中，并加热搅拌至溶解，溶解后待反应液自然降温至室温后，置于冰盐浴中，有白色固体析出；向反应瓶中逐渐滴加10.0ml1mol/L亚硝酸钠溶液，溶液逐渐澄清，加毕继续搅拌10分钟，得取代苯胺重氮盐；向上述溶液中滴加15.0mmol糠醛及10mL,0.2mol/L氯化亚铜水溶液，历时0.5小时；滴加完毕后，自然升至室温；反应10小时至不再有氮气放出后停止反应，过滤，滤饼用饱和碳酸钾溶液、石油醚洗涤，最后用甲醇重结晶，即得到苯基呋喃甲醛；
（2）将1.0mmol苯基呋喃甲醛加入到20mL甲醇中，超声助溶，室温条件下，向反应瓶中缓慢滴加1.4mmol芳环取代的苄胺，滴毕，移至40℃油浴中继续反应，反应历时3小时；然后，移出油浴自然降温至室温后，置于冰盐浴中，冷却至0℃以下，分次加入1.5mmol硼氢化钠，加毕，保持0℃以下继续搅拌10分钟，再移至室温，继续反应10个小时，反应完全，停止反应；真空抽干，得黄色固体，柱层析得淡黄色油状物，柱层析的固定相为硅胶，流动相为石油醚：乙酸乙酯=20:1～2:1；向上述油状物加入饱和氯化氢-乙醇溶液，析出白色固体；滤饼用乙酸乙酯洗涤得到通式Ⅰ所示的目标化合物；
通式Ⅱ的制备方法具体为：
（1）将10.0mmol取代苯胺加入25.0mL,4.8mol/L盐酸中，并加热搅拌至溶解，溶解后待反应液自然降温至室温后，置于冰盐浴中，冷却至0℃以下，有白色固体析出；向反应瓶中逐渐滴加10.0ml，1mol/L亚硝酸钠溶液，溶液逐渐澄清，加毕，保持0℃以下继续搅拌10分钟，得重氮盐；向上述溶液中滴加13.0mmol糠胺，及10mL,0.2mol/L氯化亚铜水溶液，历时0.5小时；滴加完毕后，自然升至室温；反应过程中不断有氮气产生，有棕色物质生成，反应30小时至不再有氮气产生，反应完全，停止反应；过滤，滤饼用饱和碳酸钾溶液、石油醚洗涤，最后用甲醇重结晶，即得到苯基呋喃甲胺盐酸盐；
（2）将0.66mmol苯基呋喃甲胺盐酸盐加入到20mL无水四氢呋喃中，置于冰浴中使其温度低于0℃，搅拌溶解，向反应瓶中滴加1mL三乙胺，溶液呈白色混浊状；向上述溶液缓慢滴加0.91mmol芳香甲酰氯，滴毕，保持0℃以下继续搅拌10分钟，再移至室温，反应10小时，反应完全，停止反应；加入50mL水，溶液由混浊变澄清，随后又变混浊，过滤得黄色固体，用甲醇重结晶，即为通式Ⅱ所示的目标化合物；
所述取代苯胺选自2,4-二氯苯胺、4-氯苯胺或4-溴苯胺；
所述芳环取代的苄胺选自苄胺、4-氟苄胺、2-氯苄胺、4-氯苄胺或3-甲氧基苄胺；
所述芳香甲酰氯选自对氯苯甲酰氯、糠酰氯或烟酰氯。
3.权利要求1所述的一种呋喃类化合物在制备抗AI-2群体感应的药物中的应用。
4.一种抗AI-2群体感应药物组合物，包括如权利要求1的呋喃类化合物，和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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|---|---|---|---|---|
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Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4124604A (en) * | 1978-02-02 | 1978-11-07 | Morton-Norwich Products, Inc. | Bis-[(5-p-chlorophenyl)furfuryl]amine hydrochloride |
| WO1999048888A1 (en) * | 1998-03-25 | 1999-09-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazolone anorectic agents: ii. phenyl derivatives |
| CN1457339A (zh) * | 2000-09-15 | 2003-11-19 | 阿诺麦德股份有限公司 | 趋化因子受体结合性杂环化合物 |
| WO2006047756A2 (en) * | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
| CN1832932A (zh) * | 2003-06-03 | 2006-09-13 | 瑞伯-X医药品有限公司 | 联芳基杂环化合物的制备和用途 |
| CN1960975A (zh) * | 2004-03-30 | 2007-05-09 | 安万特药物公司 | 作为多聚(adp－核糖)聚合酶(parp)抑制剂的取代的吡啶酮 |
| WO2008114023A2 (en) * | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
| WO2011094708A2 (en) * | 2010-01-29 | 2011-08-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc | Small molecules for the modulation of mcl-1 and methods of modulatiing cell death, cell division, cell differentiation and methods of treating disorders |
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|---|---|---|---|---|
| EP1669348A4 (en) * | 2003-09-30 | 2009-03-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | NEW ANTIPILIC AGENT CONTAINING A HETEROCYCLIC COMPOUND |
-
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Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4124604A (en) * | 1978-02-02 | 1978-11-07 | Morton-Norwich Products, Inc. | Bis-[(5-p-chlorophenyl)furfuryl]amine hydrochloride |
| WO1999048888A1 (en) * | 1998-03-25 | 1999-09-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazolone anorectic agents: ii. phenyl derivatives |
| CN1457339A (zh) * | 2000-09-15 | 2003-11-19 | 阿诺麦德股份有限公司 | 趋化因子受体结合性杂环化合物 |
| CN1832932A (zh) * | 2003-06-03 | 2006-09-13 | 瑞伯-X医药品有限公司 | 联芳基杂环化合物的制备和用途 |
| CN1960975A (zh) * | 2004-03-30 | 2007-05-09 | 安万特药物公司 | 作为多聚(adp－核糖)聚合酶(parp)抑制剂的取代的吡啶酮 |
| WO2006047756A2 (en) * | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
| WO2008114023A2 (en) * | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
| WO2011094708A2 (en) * | 2010-01-29 | 2011-08-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc | Small molecules for the modulation of mcl-1 and methods of modulatiing cell death, cell division, cell differentiation and methods of treating disorders |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| Alexander V. Butin，等.Furan ring opening–pyrrole ring closure: a new synthetic route to aryl(heteroaryl)-annulated pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepines.《ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY 》.2010,第8卷(第14期),第3316-3327. |
| Alexander V. Butin,等.Furan ring opening–pyrrole ring closure: a new synthetic route to aryl(heteroaryl)-annulated pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepines.《ORGANIC & * |
| BIOMOLECULAR CHEMISTRY 》.2010,第8卷(第14期),第3316-3327. * |
| Jens Carlsson,等.Ligand discovery from a dopamine D3 receptor homology model and crystal structure.《nature chemical biology》.2011,第7卷第769-778页. * |
| Mari Gabrielsen，等.Molecular mechanism of serotonin transporter inhibition elucidated by a new flexible docking protocol.《European Journal of Medicinal Chemistry》.2011,第47卷第24-37页. * |
| Nathan A. Lack,等.《Targeting the Binding Function 3 (BF3) Site of the Human Androgen Receptor through Virtual Screening.》.《medicinal chemistry》.2011,第54卷(第24期),第8563-8573页. * |
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