CN1832932A - 联芳基杂环化合物的制备和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明主要涉及抗感染、抗增生、抗炎、促动力剂的领域。本发明进一步涉及一族化合物，该化合物同时含有对于这样的治疗剂有用的联芳基组成部分和至少一个杂环组成部分。

Description

联芳基杂环化合物的制备和用途
相关申请
本申请主张于2003年6月3日提出的美国专利申请第60/475,430号；于2003年6月3日提出的美国专利申请第60/475,453号；于2003年7月29日提出的美国专利申请第60/490,855号；于2003年12月15日提出的美国专利申请第60/529,731号；以及于2003年12月19日提出的美国专利申请第60/531,584号的利益和优先权，它们的内容通过在此引述而合并于本文。
本发明的领域
本发明主要涉及抗感染、抗增生、抗炎、促运动剂的领域。本发明进一步涉及一族联芳基杂环化合物，该化合物同时含有对于这样的治疗剂有用的联芳基组成部分和至少一个杂环组成部分。
发明的背景
自从二十世纪二十年代发现青霉素和二十世纪四十年代发现链霉素以来，许多新的化合物已经被发现或者明确地被用来作为抗生素。通过使用这样的治疗剂，曾经一度相信传染性的疾病可以被完全控制或者根除。但是这样的信心在细胞或者是微生物的品种为了抵抗当前有效的治疗剂而不停的进化的事实面前已经被动摇。实际上，近乎每一种开发后用于临床使用的抗生素都已经随着有抗药性的细菌的出现，最终遭遇到了困境。例如，革兰氏阳性菌的有抵抗力的品种，如：抗甲氧苯青霉素葡萄球菌，抗青霉素链球菌，抗万古霉素肠道球菌，已经发生变化，它们可能因为患者感染这样的有抗药性的细菌而产生严重的和甚至致命的后果。对大环内酯物抗生素具有抵抗力的细菌，如：基于14到16个内酯环的抗生素，已经发生变化。同样，革兰氏阳性菌的具有抗药性的品种，如流感嗜血杆菌和粘膜炎微球菌已经被确认。参看，如，F.D.Lowry的“抗菌剂抗性：金黄色葡萄球菌实例”，J Clin.Invest.，2003，111(9)，1265-1273；以及Gold，H.S.和Moellering，R.C.，Jr.的，“抗菌剂耐药性”，N.Engl.J Med.，1996，335，1445-53。
抗药性的问题并不限于抗感染剂领域，因为在癌症的化学疗法中所使用的抗增生剂也已经同样遇到了抗药性的问题。于是，就有了对能够同时有效的对抗抗药性细菌和癌细胞的抗药性品种的新的抗感染和抗增生剂的需求。在抗生素领域，尽管有增强抗生素抗药性的问题，自从2000年美国批准带环的噁唑烷酮(噁唑烷酮)抗生素以后，没有开发出新的用于临床使用的优系抗生素，N-[[(SS)-3-[3-氟代-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧合-5-噁唑唑烷基]甲基乙酰胺，一般被称为利奈唑烷(linezolid)，并以Zyvox商品名销售(见化合物A)。参看，R.C.Moellering，Jr.，“Linezolid：第一噁唑烷酮抗菌剂”内科医学年报，2003，138(2)，135-142。
利奈唑烷(Linezolid)被批准作为活性抗菌剂来对抗革兰氏阳性有机体。不幸的是，有机体的利奈唑烷抗药性品种都已经被批露过。参看，Tsiodras et al.，《柳叶刀》，2001，358，207；Gonzales et al.，《柳叶刀》，2001，357，1179；Zurenko et al.，关于抗菌剂和化学疗法泛科学会议(ICAAC)第39届年会学报；圣弗朗西斯科，加利福尼亚，美国，(1999年9月26日-29日)。因为利奈唑烷不仅是在临床上有效的，也是有重要商业价值的抗菌剂，调查人员已经致力于发现其他有效的利奈唑烷衍生物。虽然有前述的情况，对新的抗感染剂和抗增生剂仍然存在现实的需求。此外，由于许多抗感染剂和抗增生剂有抗炎和促运动剂的效用，对于能够有效的作为抗炎和促运动剂的新的化合物同样也存在现实的需求。
本发明的概要
本发明提供一族能够有效的作为抗感染剂和/或抗增生剂的化合物，例如，化学治疗剂，抗微生物剂，抗菌剂，抗真菌剂，抗寄生剂，抗病毒剂，抗炎剂，和/或促动力(肠胃调节)剂。该化合物的分子式为：
Figure A20048002188300231
或者是制药上可接受的盐，酯或者是其药物前体，其中Het-CH2-R3是选自包括如下结构式的组群：
A和B独立地选自如下组群，包括：苯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，和哒嗪基；M-L选自如下组群，包括：M-X，M-L1，M-L1-X，M-X-L2，M-L1-X-L2，M-X-L1-X-L2，M-L1-X-L2-X，M-X-X-，M-L1-X-X-，M-X-X-L2，和M-L1-X-X-L2；M是任意的取代的饱和的，不饱和的，或者是芳香族的3-14个原子的杂环，包括一个或者是更多的选自包括氮、氧和硫的杂环原子；并且可变的L1，L2，M，R1，R2，R3，X，m，和n均选自随后将在描述部分详细说明的各自的化学组成部分或者是整体的组群。
本发明的特殊的具体实施方案包括有含如下分子式的化合物：
Figure A20048002188300241
其中，可变的A，L，M，R1，R3，和m均选自稍后将在描述部分详细说明的各自的化学组成部分或者是整体的组群。
另外，本发明提供合成前述化合物的方法。合成的有效数量的一种或者是更多的化合物可以和制药上可接受的载体配制在一起，向哺乳动物给药，作为抗癌、抗微生物剂、抗菌剂、抗真菌剂、抗寄生剂、或者是抗病毒剂，或者是用来治疗增生疾病，炎症，或者是肠胃运动紊乱。该化合物或者是配制物可以通过以下方式给药，例如，口腔给药，肠胃外给药，或者是局部给药，以向哺乳动物提供有效数量的该化合物。
前面的描述以及本发明的其他观点和具体实施方案经过下面的详细描述和权利要求书的表述后，将得到更加完整的理解。
本发明的详细描述
本发明提供一族可以用来作为抗增生剂和/或抗感染剂的化合物。该化合物的使用不受局限，如，作为抗癌剂、抗微生物剂、抗菌剂、抗真菌剂、抗寄生剂、和/或抗病毒剂。更进一步，本发明提供一族能够不受局限的用来作为抗炎剂使用的化合物，例如，用来治疗慢性呼吸道感染疾病，和/或作为促运动剂，例如，用来治疗像胃食管反流疾病、胃局部麻醉(糖尿病和外科手术后)、肠应激综合症和便秘这样的肠胃运动紊乱疾病。
1.释义
在此使用的术语“取代的”，其意思是指在指定的原子上的任何一个或更多的氢被来自指示的组群的一个选择所取代，如果指定的原子的正常价态没有被超过，那么该取代作用产生一个稳定的化合物。当取代基为酮类时(如，＝O)，那么在该原子上将有两个氢原子被取代。酮类的取代基并不存在于芳香族半族。在此使用的“环双键”，是指在两个相邻环上原子之间形成的双键(如，C＝C，C＝N，或者是N＝N)。
本发明试图包括在当前的化合物中出现的所有的原子同位素。同位素包括那些拥有同样的原子序数但是质量数不一样的原子。以普通的实例的方式并且没有局限，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括C-13和C-14。
在此所描述的化合物可以有不对称的中心。本发明的化合物包括的不对称取代的原子可以以旋光性或者是外消旋形式被分离出来。怎样准备旋光性形式在本领域内众所周知的，例如通过分解外消旋形式或者从旋光性原始材料合成。许多石蜡、C＝N双键等等的几何异构体，也可以出现在在此所描述的化合物中，并且所有这样的稳定异构体都试图被包括在本发明中。本发明的化合物的顺位和反位的几何异构体都被描述并且可以作为异构体的混合物或者作为单独同质异构形式分离出来。结构上的所有的手性的、非对映异构的、外消旋的、和几何同质异构的形式都是意图之内的，除非该特殊的立体化学或者同质异构的形式被特别指明。用来准备本发明的化合物和由此制成的中间体的所有的方法都被认为是本发明的一个部分。已经说明或者描述过的化合物的所有互变(异构)体也都被考虑并成为本发明的一部分。
当任何一个可变的(如，R1)在任何化合物的构成或者是分子式中出现的次数大于一次的时候，它每次出现的定义是独立于它的所有其它各次出现的定义。这样，例如，如果一个基团被显示为被0-2个R1部分所取代，那么该基团可能随意的被最多两种R1部分所取代，并且R1的每次出现都是独立的选自的R1定义。同样，取代基和/或可变的的结合都是允许的，但是仅仅是在这样的结合能产生稳定的化合物的前提下。
如果连接取代基的键被显示为与环上连接两个原子的键相交，那么这样的取代基也可以联结到任何环上的任何原子上。如果所列出的取代基没有指明通过哪个原子将这一取代基联结到所给定分子式的化合物的其他部分，那么这样的取代基可以通过取代基中的任何原子来实现结合。取代基和/或可变的的结合都是允许的，但是前提是这样的结合产生稳定的化合物。
本发明提供的含氮的化合物可以通过氧化剂(如，MCPBA和/或过氧化氢)的处理而被转化为氮的氧化物以获得本发明的其他化合物。这样，所有已经说明的和主张的含氮的化合物都被考虑在内，如果化合价和结构允许，还可以包括已经说明的化合物和它们的氧化氮衍生物(可以指定为N→O或者是N+-O-)。此外，在其他情况下，本发明的化合物中的氮可以被转换为N-氢氧化物或者是N-烷氧基化合物。例如，N-氢氧化物可以通过如MCPBA这样的氧化剂氧化胺来制备。所有已经说明的和主张的含氮的化合物都被考虑在内，如果化合价和结构允许，还就还包括已经说明的化合物和它们的N-氢氧化物(如，N-OH)以及N-烷氧基化合物(如，N-OR，其中R取代的或未取代的C1-6的烷基、链烯基、炔基、C3-14的碳环或者是含3-14个原子的杂环)的衍生物。
当原子或者是化学组成部分被被紧跟有写在下角的数字范围(如，C1-6)的时候，本发明的意图包括在这个范围内的每一个数字以及所有的中间体范围。例如，“含C1-6的烷基”是指包括1，2，3，4，5，6，1-6，1-5，1-4，1-3，1-2，2-6，2-5，2-4，2-3，3-6，3-5，3-4，4-6，4-5，以及5-6个碳原子的烷基组群。
在此所说的“烷基”意图包括拥有指定的碳原子数量的带支链的和直链的饱和脂肪族碳水化合物。例如，含C1-6的烷基意味着包括C1，C2，C3，C4，C5，和C6的烷基。烷基的例子包括但却不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，仲戊基，和正己基。
在此所说的“链烯基”意图包括在分子链上任何稳定的位置拥有一个或者更多的碳碳双键的直链或支链结构的烃链。例如，含C2-6的链烯基是指包括C2、C3、C4、C5、和C6的链烯基。链烯基的实例包括但却不限于乙烯基和丙烯基。
在此所说的“炔基”意图包括在分子链上任何稳定的位置拥有一个或者更多的碳碳三键的直链或支链结构的烃链。例如，含C2-6的炔基是指包括C2、C3、C4、C5、和C6的炔基。炔基的实例包括但却不限于乙炔基和丙炔基。
在此所说的“卤”或者是“卤素”指的是氟、氯、溴和碘。“抗衡离子”用来表示小的，带负电荷的粒子，如氯化物、溴化物、氢氧化物、醋酸盐和硫酸盐。
在这里所说的“碳环”，意思是指拥有指定数目的碳原子的任何稳定的单环、双环或者是三环，它可能是饱和的，不饱和的，或者是芳族的。例如，含C3-14的碳环是指有3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13或者是14个碳原子的单、双或者是三环。碳环的实例包括但却不限于环丙基，环丁基，环丁烯基，环戊基，环戊烯基，环己基，环庚烯基，环庚基，环庚烯基，金刚烷基，环辛基，环辛烯基，环辛二烯基，芴基，苯基，萘基，茚满基，金刚烷基和四氢化萘基。桥环也被包括在碳环的定义内，包括，如，[3.3.0]二环辛烷，[4.3.0]二环壬烷，[4.4.0]二环癸烷，以及[2.2.2]二环辛烷。桥环是指一个或者是更多的碳原子连接两个不相邻的碳原子。优选的桥是一个或更多的碳原子。要注意的是桥总是把单环转变为三环。当一个环被桥接的时候，环上所列的取代基也可能出现在桥上。稠环(如，萘基和四氢化萘基)以及螺环也都被包括在内。
在此所说的术语“杂环”或者是“杂环的”，其意思是指饱和的，不饱和的或者是芳族的单环，双环或者是三环，并且包含碳原子和一个或者是更多的杂环原子，如1个或1-2个或1-3个或1-4个或1-5个或1-6个杂环原子，独立地选自包括氮，氧和硫的组群。双环或者是三环的杂环可以在一个环上有一个或者是更多的杂环原子，或者杂环原子可以位于多于一个的环上。杂环原子氮和硫可以随意的被氧化(如，N→O和S(O)p，其中p＝1或2)。当氮原子被包含在该环内时是N或者是NH，看它是否通过双键连接在环上(如，为了维持三价的氮原子而需要一个氢)。氮原子可以是取代的或者是未取代的(如，N或者是NR，其中R是H或者是其他前面说明的取代基)。杂环可以通过任何杂环原子或者是碳原子连接到侧基上而构成稳定的结构。如果所得到的化合物稳定的话，在此所描述的杂环可以在碳原子或者是被氮原子上被取代。杂环上的氮可以随意的被季铵化。在杂环上的S和O原子的总的数目超过1是优选的，那样的话这些杂环原子相互之间就未接在一起。桥环也同样包括在该杂环的定义内。在一个或者是更多的原子(如，C，O，N或者是S)连接两个不相邻的碳原子或者是氮原子的时候产生桥环。优选的桥包括，但却不限于，一个碳原子，两个碳原子，一个氮原子，两个氮原子，和C-N基。应该注意的是，桥总是将单环转变为三环。当环被桥接，环上所列的取代基也可能出现在桥上。在此同样包括螺环和稠环。
在此所说的术语“芳族杂环”或者是“杂环芳基”是指包括碳原子和一个或者更多的杂环原子的稳定的有5、6或7个原子的单环或双环芳族杂环或者是有7、8、9、10、11或者12个原子的双环的芳族杂环，如1个或1-2个或1-3个或1-4个或1-5个或1-6个杂环原子，独立地选自包括氮、氧和硫的组群。在双环杂环芳环的情况下，仅仅双环中的一个环需要是芳香物族化合物(如，2，3-二氢吲哚)，不过可以都是(如，喹啉)。第二个环也可以是如前面说明的杂环中的稠环或者是桥环。氮原子可以是取代的或者是未取代的(如，N或者NR，其中R是H或者是其他的取代基，正如前面所说明的)。氮和硫杂环原子可以随意的被氧化(如，N→O和S(O)p，其中p＝1或2)。注意到在芳族杂环中的S和O原子的总数并不超过1。
杂环的例子包括，但不仅仅限于，吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并苯硫基，苯并噁唑基，苯并噁唑啉酮基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，4aH-咔唑基，咔啉基，苯并二氢吡喃基，苯并吡喃基，肉啉基，十氢喹啉基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，二氢氟化[2，3-b]四氢呋喃，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，假吲哚基，二氢吲唑基，中氮茚基，吲哚基，3H-吲哚基，靛红酰，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异吲唑基，异二氢吲唑基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，亚甲二氧基苯基，吗啉基，1，5-二氮杂萘基，八氢异喹啉基，恶二唑啉基，1，2，3-恶二唑啉基，1，2，4恶二唑啉基，1，2，5-恶二唑啉基，1，3，4-恶二唑啉基，唑烷基，噁唑基，羟吲哚基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，phenoxathinyl，菲嗪基，2，3-二氮杂萘基，哌嗪基，哌啶基，哌啶酮基，4-哌啶酮基，胡椒基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢化异喹啉基，四氢化喹啉基，四唑基，6H-1，2，5-噻二嗪基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，苯硫基，三嗪基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基，1，3，4-三唑基，和夹氧(杂)蒽基。
在此所使用的短语“制药上可接受的”是指那些化合物、原料、组合物、载体、和/或配料组成的，在合理的医学判断的范围内的，适合于在人类和动物组织内接触使用的，而没有过多的毒性、发炎、过敏反应或者是其他问题或并发症，好处和风险之间存在着合理的比例。
在此所使用的“制药上可接受的盐”是指已经批露的化合物的衍生物，其中母体化合物被制备的酸或者是它们的碱性的盐所处理。制药上可接受的盐的例子包括，但不仅仅限于，碱性剩余物(basic残留物s)、如胺的天然或者有机酸盐，酸性剩余物，如羧酸(acidic残留物s)的可溶性无机盐或者是有机盐，等。制药上可接受的盐包括由母体化合物形成的常规的无毒盐或者是季铵盐，如，通过无毒的无机或者是有机酸。例如，这样的常规的无毒盐包括，但不仅仅限于，那些通过选自下面的无机或者是有机酸而得到的，2-乙酸基苯甲酸的，2-羟基乙烷磺酸基的，乙酸的，抗坏血酸的，苯磺酸的，安息香的，碳酸氢盐的，碳酸的，柠檬酸的，乙二胺四乙酸的，乙烷二磺酸的，乙基磺酸的，反丁烯二酸的，葡庚糖酸的，葡糖酸的，谷氨酸的，羟基乙酸的，乙醇阿散酸的，己基间苯二酚的，hydrabamic，氢溴酸的，盐酸的，氢碘酸的，羟基马来酸的，羟基奈(甲)酸的，羟乙磺酸的，丙醇酸的，乳糖酸的，月桂基磺酸的，马来酸的，苹果酸的，扁桃酸的，甲磺酸的，奈磺酸的，硝酸的，乙二酸的，pamoic(双羟萘酸的)，泛酸的，苯乙酸的，磷酸的，聚半乳糖醛酸的，丙酸的，水杨酸的，硬脂酸的，碱式乙酸的，丁二酸的，氨基磺酸的，对氨基苯磺酸的，硫酸的，丹宁酸的，酒石酸的，和甲苯磺酸的。
本发明的制药上可接受的盐可以用惯常的化学方法通过包含碱性或者酸性组成部分的母体化合物合成。通常，这样的盐可以通过将这些化合物的游离酸或者碱形式与水中或者是在有机溶剂中或者是在两者的混合物中的适当的个化学当量的酸或者是碱反应来制备；一般，非水介质，如乙醚，乙酸乙酯，乙醇，异丙醇，或者是氰化甲烷都是优选的。适当的盐的名单可以查阅Remington的药物科学第18版，(Mack出版公司，1990)
因为众所周知药物前体能够大量的提高所需要的医药品的品质(如，溶解性，生物药效率，生产率等)，本发明的化合物可以以药物前体的形式释放。因而，本发明将意图覆盖目前主张的化合物的药物前体，同样包括释放的方法以及组合物的组成。当这样的药物前体被给药到哺乳动物的时候，“药物前体”有意包括任何在活的有机体内释放本发明的活性母体药物的共价键载体。本发明的药物前体通过改变出现在化合物中的官能团来制备，不是依照惯例处理就是在活的有机体内来进行，其方式是使被改变的部分从母体化合物分离下来。药物前体包括本发明的化合物，其中，羟基，氨基，或者是氢硫基被结合到任何基团上，这样，如果本发明的药物前体被给药到哺乳动物，分别分解形成游离的羟基，游离的氨基，或者是游离的氢硫基。药物前体的例子包括，但却不仅仅限于，乙酸酯，甲酸酯，以及在本发明的化合物上的乙醇和胺官能团的安息香酸酯衍生物。
“稳定的化合物”和“稳定的构成”的意思是说明化合物能够足够稳定的以有用程度的纯度从反应混合物中分离出来，并且明确的进入有效的治疗剂。
在此所使用的“处理”或者是“治疗”是指治疗哺乳动物的疾病状态，特别是人类，并且包括：(a)预防哺乳动物出现疾病状态，尤其是，当某一哺乳动物倾向于出现疾病状态，但是并没有被确诊；(b)抑制疾病状态，如，抑制疾病状态的发展；和/或(c)减轻疾病状态，如使疾病状态衰退。
在此所使用的“哺乳动物”是指人类和非人类的患者。
在此所使用的术语“有效的数量”是指本发明的化合物或者是化合物的组合物的数量，作为抗增生和/或抗感染剂单独或者是联合给药的时候，对于本发明来说是有效的。化合物的组合物优选的是增效组合物。这里所说的增效作用，是指，如Chou和Talalay，在Adv.Enzyme Regul.1984，22：27-55中所说的，出现当以组合物的形式给药的时候化合物的作用大于单独给药的时候化合物添加剂的作用。一般而言，在次优的化合物的浓度下增效的作用显现得最明显。与单独的成分相比较，组合物的增效作用可以在降低的毒害细胞的情况下，增强抗增生和/或抗感染作用，或者某些其他有益的效果。
在此所使用的所有的百分率和比率，除非另外说明，都指的是重量百分率和比率。
在所有的描述中，组合物被描述为拥有，包括，或者包含特殊的成分，组合物也打算包括主要的，组成的，列举的成分。同样的，方法被描述为拥有，包括，或者包含特殊的处理步骤，方法也打算包括主要的，组成的，列举的处理步骤。更进一步地，应该认识到，只要本发明能够保持可操作性，步骤的顺序或者是执行特定行为的顺序都是无关紧要的。此外，两个或者是更多的步骤或者是行为可能会同时执行。
2.本发明的化合物
一方面，本发明提供的化合物的分子式如下：
或者它的制药上可接受的盐，酯或者药物前体，其中：
A选自：苯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，和哒嗪基；
B选自：苯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，和哒嗪基；
Het-CH2-R3选自：
M选自：a)饱和的，不饱和的，或者是芳族的C3-14的碳环，
和b)含一个或更多选自包括：氮，氧和硫的杂环原子的有3-14个原子的饱和的，不饱和的，或者是芳族的杂环，
其中，a)或者是b)随意的被一个或更多的R5基所取代；
M-L选自：
a)M-X，b)M-L1，c)M-L1-X，d)M-X-L2，e)M-L1-X-L2，f)M-X-L1-X-L2，g)M-L1-X-L2-X，h)M-X-X-，i)M-L1-X-X-，j)M-X-X-L2，和k)M-L1-X-X-L2，其中
X，每次的出现，都独立地选自包括如下选择的组群：
a)-O-，b)-NR4-，c)-N(O)-，d)-N(OR4)-，e)-S(O)p-，f)-SO2NR4-，g)-NR4SO2-，h)-NR4-N＝，i)＝N-NR4-，j)-O-N＝，k)＝N-O-，l)-N＝，m)＝N-，n)-NR4-NR4-，o)-NR4C(O)O-，p)-OC(O)NR4-，q)-NR4C(O)NR4-，r)-NR4C(NR4)NR4-，以及s)
Figure A20048002188300351
L1选自：
a)C1-6的烷基，b)C2-6的链烯基，以及c)C2-6的炔基，
其中，任何a)-c)随意的被一个或更多的R5基所取代；
L2选自：
a)C1-6的烷基，b)C2-6的链烯基，以及c)C2-6的炔基，
其中，任何a)-c)随意的被一个或更多的R5基所取代；
R1，每次的出现，都独立地选自包括如下选择的组群：
a)F，b)Cl，c)Br，d)I，e)-CF3，f)-OR4，g)-CN，h)-N02，i)-NR4R4，j)-C(O)R4，k)-C(O)OR4，l)-OC(O)R4，m)-C(O)NR4R4，n)-NR4C(O)R4，o)-OC(O)NR4R4，p)-NR4C(O)OR4，q)-NR4C(O)NR4R4，r)-C(S)R4，s)-C(S)OR4，t)-OC(S)R4，u)-C(S)NR4R4，v)-NR4C(S)R4，w)-OC(S)NR4R4，x)-NR4C(S)OR4，y)-NR4C(S)NR4R4，z)-NR4C(NR4)NR4R4，aa)-S(O)pR4，bb)-SO2NR4R4，以及cc)R4；
R2，每次的出现，都独立地选自包括如下选择的组群：
a)F，b)Cl，c)Br，d)I，e)-CF3，f)-OR4，g)-CN，h)-NO2，i)-NR4R4，j)-C(O)R4，k)-C(O)OR4，l)-OC(O)R4，m)-C(O)NR4R4，n)-NR4C(O)R4，o)-OC(O)NR4R4，p)-NR4C(O)OR4，q)-NR4C(O)NR4R4，r)-C(S)R4，s)-C(S)OR4，t)-OC(S)R4，u)-C(S)NR4R4，v)-NR4C(S)R4，w)-OC(S)NR4R4，x)-NR4C(S)OR4，y)-NR4C(S)NR4R4，z)-NR4C(NR4)NR4R4，aa)-S(O)pR4，bb)-SO2NR4R4，以及cc)R4；
R3，每次的出现，都独立地选自包括如下选择的组群：
a)-OR4，b)-NR4R4，c)-C(O)R4，d)-C(O)OR4，e)-OC(O)R4，f)-C(O)NR4R4，g)-NR4C(O)R4，h)-OC(O)NR4R4，i)-NR4C(O)OR4，j)-NR4C(O)NR4R4，k)-C(S)R4，l)-C(S)OR4，m)-OC(S)R4，n)-C(S)NR4R4，o)-NR4C(S)R4，p)-OC(S)NR4R4，q)-NR4C(S)OR4，r)-NR4C(S)NR4R4，s)-NR4C(NR4)NR4R4，t)-S(O)pR4，u)-SO2NR4R4，以及v)R4；
R4，每次的出现，都独立地选自包括如下选择的组群：
a)H，b)C1-6的烷基，c)C2-6的链烯基，以及d)C2-6的炔基，e)C3-14的饱和的，不饱和的，或者是芳族碳环，f)包含一个或更多选自：氮，氧和硫的杂环原子的有3-14个原子的饱和的，不饱和的，或者是芳族的杂环，g)-C(O)-C1-6烷基，h)-C(O)-C2-6链烯基，i)-C(O)-C2-6炔基，j)-C(O)-C3-14饱和的，不饱和的，或者是芳族的碳环，k)-C(O)-3-14个原子的饱和的，不饱和的，或者是芳族的杂环，含一个或更多选自包括：氮，氧和硫的杂环原子，l)-C(O)O-C1-6烷基，m)-C (O)O-C2-6链烯基，n)-C(O)O-C2-6炔基，o)-C(O)O-C3-14饱和的，不饱和的，或芳族的碳环，以及p)-C(O)O-3-14个原子的饱和的，不饱和的，或者是芳族的杂环，含一个或更多选自包括：氮，氧和硫的杂环原子，其中任何b)-p)随意的被一个或更多的R5基所取代；
R5，每次的出现，都独立地选自包括如下选择的组群：
a)F，b)Cl，c)Br，d)I，e)＝O，f)＝S，g)＝NR6，h)＝NOR6，i)＝N-NR6R6，j)-CF3，k)-OR6，l)-CN，m)-NO2，n)-NR6R6，o)-C(O)R6，p)-C(O)OR6，q)-OC(O)R6，r)-C(O)NR6R6，s)-NR6C(O)R6，t)-OC(O)NR6R6，u)-NR6C(O)OR6，v)-NR6C(O)NR6R6，w)-C(S)R6，x)-C(S)OR6，y)-OC(S)R6，z)-C(S)NR6R6，aa)-NR6C(S)R6，bb)-OC(S)NR6R6，cc)-NR6C(S)OR6，dd)-NR6C(S)NR6R6，ee)-NR6C(NR6)NR6R6，ff)-S(O)pR6，gg)-SO2NR6R6，以及hh)R6；
R6，每次的出现，都独立地选自包括如下选择的组群：
a)H，b)C1-6的烷基，c)C2-6的链烯基，d)C2-6的链炔基，e)C3-14的饱和的，不饱和的，或者是芳族的碳环，f)含一个或更多的选自包括氮，氧，和硫的杂环原子的3-14个原子的饱和的，不饱和的，或者是芳族的杂环，g)-C(O)-C1-6的烷基，h)-C(O)-C2-6的炔基，i)-C(O)-C2-6的炔基，j)-C(O)-C3-14的饱和的，不饱和的，或者是芳族的碳环，k)-C(O)-3-14个原子的饱和的，不饱和的，或者是芳族的杂环，其中包括一个或更多选自包括氮，氧，和硫的杂环原子，l)-C(O)O-C1-6的烷基，m)-C(O)O-C2-6的链烯基，n)-C(O)O-C2-6的炔基，o)-C(O)O-C3-14的饱和的，不饱和的，或者是芳族的碳环，以及p)-C(0)0-3-14个原子的饱和的，不饱和的，或者是芳族的杂环，其中包括一个或更多选自包括氮，氧，和硫的杂环原子，
其中任何b)-p)随意的被一个或更多的R7基所取代；
R7，每次的出现，都独立地选自包括如下选择的组群：
a)F，b)Cl，c)Br，d)I，e)＝O，f)＝S，g)＝NR8，h)＝NOR8，i)＝N-NR8R8，j)-CF3，k)-OR8，l)-CN，m)-NO2，n)-NR8R8，o)-C(O)R8，p)-C(O)OR8，q)-OC(O)R8，r)-C(O)NR8R8，s)-NR8C(O)R8，t)-OC(O)NR8R8R8，u)-NR8CO)OR8，v)-NR8C(O)NR8R8，w)-C(S)R8，x)-C(S)OR8，y)-OC(S)R8，z)-C(S)NR8R8，aa)-NRC(S)R8，bb)-OC(S)NR8R8，cc)-NR8C(S)OR8，dd)-NR8C(S)NR8R8，ee)-NR8C(NR8)NR8R8，ff)-S(O)pR8R8，gg)-SO2NR8R8，hh)C1-6的烷基，ii)C2-6的链烯基，jj)C2-6的链炔基，kk)C3-14的饱和的，不饱和的，或者是芳族的碳环，以及ll)3-14个原子的饱和的，不饱和的，或者是芳族的杂环，其中包括一个或更多选自包括氮，氧，和硫的杂环原子，
其中任何hh)-ll)随意的被一个或更多的选自包括R8，F，Cl，Br，I，-CF3，-OR8，-SR8，-CN，-NO2，-NR8R8，-C(O)R8，-C(O)OR8，-OC(O)R8，-C(O)NR8R8，-NR8C(O)R8，-OC(O)NR8R8，-NR8C(O)OR8，-NR8C(O)NR8R8，-C(S)R8，-C(S)OR8，-OC(S)R8，-C(S)NR8R8-NR8C(S)R8，-OC(S)NR8R8，-NR8C(S)OR8，-NR8C(S)NR8R8，-NR8C(NR8)NR8R8，-SO2NR8R8，和-S(O)pR8的组成部分所取代；
R8，每次的出现，都独立地选自包括如下选择的组群：
a)H，b)C1-6的烷基，c)C2-6的链烯基，d)C2-6的链炔基，e)C3-14的饱和的，不饱和的，或者是芳族的碳环，f)含一个或更多的选自包括氮，氧，和硫的杂环原子的3-14个原子的饱和的，不饱和的，或者是芳族的杂环，g)-C(O)-C1-6的烷基，h)-C(O)-C2-6的炔基，i)-C(O)-C2-6的炔基，j)-C(O)-C3-14的饱和的，不饱和的，或者是芳族的碳环，k)-C(O)-3-14个原子的饱和的，不饱和的，或者是芳族的杂环，其中包括一个或更多选自包括氮，氧，和硫的杂环原子，l)-C(O)O-C1-6的烷基，m)-C(O)O-C2-6的链烯基，n)-C(O)O-C2-6的炔基，o)-C(O)O-C3-14的饱和的，不饱和的，或者是芳族的碳环，以及p)-C(0)0-3-14个原子的饱和的，不饱和的，或者是芳族的杂环，其中包括一个或更多选自包括氮，氧，和硫的杂环原子，
其中任何b)-p)随意的被一个或更多的选自包括F，Cl，Br，I，-CF3，-OH，-OCH3，-SH，-SCH3，-CN，-NO2，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，-C(O)CH3，-C(O)OCH3，-C(O)NH2，-NHC(O)CH3，-SO2NH2，-SO2NHCH3，-SO2N(CH3)2，以及-S(O)pCH3的组成部分所取代；
m为0，1，2，3，或者是4；
n为0，1，2，3，或者是4；并且
p，每次的出现，都独立地为0，1，或者是2，
并且其中该化合物没有与表1所列出的任何结构相应的分子式。
表1
Figure A20048002188300401
Figure A20048002188300411
本发明的特殊的实施方案包括有如下分子式的化合物：
Figure A20048002188300432
或者是其制药上可接受的盐、酯或者是药物前体，其中A，B，L，M，R1，R2，R3，m，和n均如上所限定。
其他实施方案包括有如下分子式的化合物：
或者是其制药上可接受的盐、酯或者是药物前体，其中A，B，L，M，R1，R2，R3，m，和n均由上面的描述限定。
特殊的化合物包括的A选自包括苯基和吡啶基的组群；B选自包括苯基和吡啶基的组群；m为0，1，或者是2；n为0，1，或者是2。
在某些实施方案中，A-B为：
Figure A20048002188300442
其中A，R2，和n都由上面的描述限定。在特殊的实施方案中，A-B为：
Figure A20048002188300443
其中A由上面的描述限定。
在个别实施方案中，A-B为：
其中B由上面的描述限定。
在某些实施方案中，R3为-NHC(O)R4。依照这些实施方案的特殊的化合物所包括的R4为-CH3。在其他实施方案中，R3为：
Figure A20048002188300451
本发明的特殊的实施方案包括有如下分子式的化合物：
或者是其制药上可接受的盐、酯或者是药物前体，其中A，B，L，M，R1，R2，m，以及n均由上面的描述限定。
本发明的其他的实施方案包括有如下分子式的化合物：
或者是其制药上可接受的盐、酯或者是药物前体，其中A，L，M，R1，R3，以及m均由上面的描述限定。
本发明的还有一些其他的实施方案包括有如下分子式的化合物：
Figure A20048002188300454
或者是其制药上可接受的盐、酯或者是药物前体，其中A，L，M，R1，以及m均由上面的描述限定。
本发明的某些实施方案包括有如下分子式的化合物：
或者是其制药上可接受的盐、酯或者是药物前体，其中L，M，以及R3均由上面的描述限定。依照本发明的这些实施方案的特殊的化合物中所包括的R3为-NHC(O)CH3。
本发明的其他的实施方案包括有如下分子式的化合物：
Figure A20048002188300462
或者是其制药上可接受的盐、酯或者是药物前体，其中A，L，M，R1，R3，以及m均由上面的描述限定。
本发明的还有一些其他的实施方案包括有如下分子式的化合物：
或者是其制药上可接受的盐、酯或者是药物前体，其中A，L，M，R1，以及m均由上面的描述限定。
本发明的某些实施方案包括有如下分子式的化合物：
Figure A20048002188300471
或者是其制药上可接受的盐、酯或者是药物前体，其中L，M，以及R3均由上面的描述限定。依照本发明的这些实施方案的特殊的化合物中所包括的R3为-NHC(O)CH3。
在某些实施方案中M-L为M-L1，L1为C1-6的烷基。在特殊的实施方案中，M-L1为M-CH2-。
在其他实施方案中，M-L为M-L1-X-L2，X为-NR4-。在依照这些实施方案的特殊的化合物中，X为-NH-，-N(O)-，或者是-N(OR4)-，其中R4为H或者是C1-6的烷基。在其他化合物中，X为：
Figure A20048002188300472
在依照这些实施方案的的某些化合物中，L1为C1-6的烷基，并且L2为C1-6的烷基。在某些实施方案中，L1为-CH2-，L2为-CH2-。依照这些实施方案的化合物的特殊的例子中，M-L为M-CH2-NH-CH2-，或者是
在还有一些其他的实施方案中，M-L为M-S-L1-NR4-L2，其中L1为C1-6的烷基，L2为C1-6的烷基。
在特殊的实施方案中，M为选自包括如下选择的组群：
a)苯基，b)吡啶基，c)吡嗪基，d)嘧啶基，e)哒嗪基，f)环乙烷基，g)吖丙啶基，h)呋喃基，i)苯硫基，j)吡咯基，k)噁唑基，l)异噁唑基，m)咪唑基，n)吡唑基，o)异噻唑基，p)噻唑基，q)三唑基，r)四唑基，s)吲哚基，t)嘌呤基，u)苯并呋喃基，v)苯并噁唑基，w)苯异噁唑基，x)喹啉基，y)异喹啉基，z)喹喔啉基，aa)喹唑啉基，bb)肉啉基，cc)环丙基，dd)环丁基，ee)环戊基，ff)环己基，gg)环庚基，hh)oxetanyl，ii)四氢呋喃基，jj)四氢化吡喃基，kk)吖丁啶基，ll)吡咯烷基，mm)哌啶基，nn)thietanyl，oo)四氢化苯硫基，pp)四氢噻喃基，qq)哌嗪基，rr)奎宁环基，ss)1-氮杂双环[2.2.1]hyeptanyl，tt)吗啉基，uu)硫代吗啉基，w)硫代氧化吗啉基，ww)硫代二氧化吗啉基，以及xx)苯并苯硫基
其中任何的a)-xx)随意的被一个或更多的R5基所取代。在特殊的实施方案中，M为4-异噁唑基，[1，2，3]三唑-1-基，3H-[1，2，3]三唑-4-基，1H-四唑-5-基，哌啶-1-基，或者是吡咯烷-1-基。
在优选的实施方案中，A为苯基，被取代的苯基，吡啶基，或者是被取代的吡啶基。在特定的情况下，当A为在位置2上被M-L取代的吡啶-4-基的时候，M-L不是(咪唑-1-基)甲基或者(吗啉-4-基)甲基。
在优选的实施方案中，B为苯基，被取代的苯基。更优选的，B为被取代的苯基。优选的取代基包括卤素，尤其是氟。在特定的情况下，如果B是未被取代的苯基，M-L为选自包括如下选择的组群：M-X，M-L1-X，M-L1-X-L2，M-X-L1-X-L2，M-X-X-，M-L′-X-X-，M-X-X-L2，以及M-L1-X-X-L2。在特定的情况下，如果B是被A在位置5上所取代的吡啶-2-基，M-L选自包括M-X，M-L1-X，M-L1-X-L2，M-L1-X-L2-X，M-X-X-，M-X-X-L2，和M-L′-X-X-L2的组群。
另一方面，本发明提供的制药组合物包括有效数量的一种或更多的前述化合物以及制药上可接受的载体。适当的配制的药剂在下面的第5部分有详细的叙述。
一种或更多的前述的化合物也可以在医药设备中混合。例如，像斯坦特支架，可以包含或者包覆一种或者更多种的本发明的化合物。
另一方面，本发明提供的治疗哺乳动物的细菌感染、真菌感染、病毒感染、寄生性疾病、增生疾病、炎症或者是肠胃运动紊乱的方法。该方法包括给药以有效剂量的一种或多种本发明的化合物或者是制药上的组合物，例如，通过口服，肠胃外给药或者是局部给药的途径。
本发明提供哺乳动物体内疾病的方法，其步骤包括向哺乳动物给药以有效数量的一种或多种本发明的化合物，从而改善特殊疾病的症状。这样的疾病包括皮肤感染、医院性肺炎、病毒后肺炎、腹部感染、尿道感染、菌血症、败血症、心内膜炎、房室分流感染、脉管通道感染、脑膜炎、手术预防、腹膜感染、骨感染、关节感染、抗甲氧苯青霉素金色葡萄球菌感染、抗万古霉素肠道球菌感染、抗利奈唑烷生物体感染、和肺结核。
3.本发明的化合物的合成
本发明提供用于制造本发明的化合物的方法和中间体。下面的方案描述了某些对于合成本发明的化合物来说是化学上可利用的例证。这些应该受到重视，但是，想得到的化合物可以通过使用其他本领域内众所周知的变换化学作用来合成。
下面的实例方案说明本发明的一些化合物。通式为Ia到IVb的化合物(其中X为CH或者是N)可以通过下面的方案示例的化合作用合成。
Figure A20048002188300501
方案A例示联芳基胺中间体5的合成，该联芳基胺中间体5被用来合成本发明的某些化合物。已知的芳基碘噁唑烷酮中间体1(见美国专利第5,523,403号和第5,565,571号)被偶合到取代的芳基硼酸(Suzuki反应)来制备联芳基乙醇2。其他偶联反应(例如，Stille反应)通过使用替换的偶合中间体由本领域内的普通技术人员轻易的获得或合成也可以由从业人员合成与2相似的目标联苯中间体。这些替换的偶合中间体都被包括在本发明的的范围内。这时乙醇2通过本领域内的普通技术人员众所周知的化学反应被转化为胺5。
方案A
方案B举例说明通过硼酸和三氟甲磺酸芳酯(aryl triflate)之间的Suzuki偶合化学反应来合成本发明的中间体7和8。用适当的三氟甲磺酸芳酯(aryl triflate)处理硼酯6来获得BOC保护的联芳基7。7的BOC基被替换产生在合成本发明的某些化合物的反应中有用的胺8。
方案B
方案C表示的是对于生产本发明的某些甲氧基被取代的联芳基衍生物有用的中间体9-13的合成。Suzuki偶合硼酯6制备联芳基乙醛9，联芳基乙醛9可以被还原为醇10。10甲磺酰化产生11，11可以被转化为叠氮化物12。还原12获得胺13。
方案C
Figure A20048002188300522
                          合成，该中间体对于合成本
方案D表示的是吡啶基中间体的C中演示的化学作用相似。发明的化合物是有用的，过程与方案乙醛14。醛14通过上面描偶合硼酯6到卤吡啶乙醛得到联芳基体。述的化学反应作为中间体15-18的前
方案D
                      ：Suzuki化学反应偶合碘化
联芳基乙醛19(方案E)可以通过举例说明19，9和14类型物1和4-甲酰苯基硼来合成。方案E还原而转化得到其他胺的，的中间体醛是怎样通过胺化化学反应过合成本发明的某些化合物例如胺20-22，这些胺作为中间体对于是有用的。
方案E
方案F表示的是通过5，13，18和20-22类型的胺来常规合成Ia和Ib类型的化合物。Ia和Ib类型的化合物都通过利用适当的酸酰基化胺5，13，18和20-22来合成，例如用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基盐酸碳化二亚胺(EDCI)作为偶合剂。化合物4001-4007都明确的通过胺5和适当的羧酸反应来合成。
方案F
Figure A20048002188300541
方案G强调通过5和18类型的胺合成通式为II的化合物。该胺可以被羧酸利用EDCI(或者是本领域内众所周知的其他通常利用的缩氨酸偶合剂)酰化来获得胺II。酰基氯可以通过购买或者合成获得并且允许与胺5和18反应，在如三乙胺的碱存在的情况下，也可以制备胺II。作为选择，羧酸可以预载到固体聚合体的载体上，如含四氟苯酚的树脂(TFP树脂)，并且与胺发生反应，获得通式为II的胺产物(如化合物4008-4015)。
方案G
Figure A20048002188300542
方案H举例说明的是通过5、13和18类型的胺运用还原胺化化学反应合成通式为IIIa的化合物。例如联芳基化合物4016-4028都是通过这样的方式合成的。
方案H
Figure A20048002188300551
方案I说明从胺的中间体8合成通式为IIIb的本发明的化合物。例如，化合物4029-4031都是通过这样的还原胺化化学反应合成的。
方案I
方案J说明通式为Iva和Ivb的本发明的化合物的合成。胺20，21和22可以利用一般的还原胺化化学反应初期所使用的其他衍生物，被转化为叔胺Iva，如化合物4032-4034和4036。这样的还原胺化反应可以利用联芳基醛中间体，如19，9和14，随意的制备通式为Ivb的被取代的胺，例子如化合物4037。
方案J
Figure A20048002188300561
应该注意到的是，当X为N的时候，任何上面所描述的合成路径都可以用于制备有吡啶的任何基本异构体(regioisomer)的化合物(如，吡啶-2-基或者是吡啶-3-基)。
另外，本发明提供可供选择的用于合成本发明的化合物的方法。在一种方法中，该方法的步骤包括将有如下分子式(I)的化合物：
与分子式为(II)的化合物结合：
反应环境是在溶剂中碱性环境和钯催化剂存在的情况下，其中，
Q为硼的分子式为-BY2的化合物，其中
Y，每次出现，独立地为选自的组群包括：
a)-OH，和b)-O-C1-4的烷基，
作为选择，聚在一起的两个Y均选自的组群包括：
a)-OC(R4)(R4)C(R4)(R4)O-，和b)-OC(R4)(R4)CH2C(R4)(R4)O-，
作为选择，两个Y和硼聚在一起，由此限定其范围为BF3碱性金属盐；
Z为选自组群包括：
a)I，b)Br，c)Cl，和d)R4OSO3-；并且
A，B，Het，L，M，R1，R2，R3，R4，m，以及n都由前面的描述限定。
在另一种方法中，该方法的步骤包括：结合分子式为(III)的化合物：
与分子式为(IV)的化合物：
Figure A20048002188300572
反应环境是在溶剂中碱性环境和钯催化剂存在的情况下，其中A，B，Het，L，M，R1，R2，R3，R4，m，以及n都由前面的描述限定。
在任一方法中，Z可以是I。而且，Q可以是-BF2·KF或者是
在一些实施方案中，该碱选自包括碱性金属氢氧化物，碱性金属碳酸盐，碱性金属氟化物，三烷基胺，以及它们的混合物的组群。适当的碱的例子包括碳酸钾，碳酸钠，氟化钾，三乙胺，二异丙胺以及它们的混合物。在特殊的实施方案中，碱的当量与化合物(1)或者是化合物(III)的当量比率大约为3∶1。
在一些实施方案中，钯催化剂是配位体调整的钯(0)催化剂，例如四重(三烷基膦)钯(0)或者是四重(三芳基膦)钯(0)催化剂。适当的钯催化剂的例子为四重(三苯膦)钯(0)。在特殊的实施方案中，四重(三苯膦)钯(0)的当量与化合物(1)或者是化合物(III)的当量比率大约为1∶20。
在一些实施方案中，该溶剂包括水溶剂。在其他实施方案中，该溶剂包括水的混合剂和有机溶剂，其中该有机溶剂选自的组群包括：甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，仲丁醇，叔丁醇，苯，甲苯，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，1，2-二乙醚，二甲氧基乙烷，二异丙醚，甲基叔丁醚，甲氧基甲醚，2-甲氧基乙醚，1，4-二氧杂环乙烷，1，3-二恶茂烷，以及它们的混合物。在特殊的实施方案中，该溶剂是水，甲苯，和乙醇依照某一比率的混合物，如约为1∶3∶1的体积比。
在一些实施方案中，该方法在约20℃到约100℃的温度之间执行。在其他实施方案中，该过程在溶剂的回流加热的温度下实现。
4.本发明的化合物的特性
所构思的化合物，通过上面的描述选择和/或最优化，生产出来后，可以利用多种本领域内的普通技术人员所知道的化验来辨别，以确定是否该化合物有生物学的活性。例如，分子可以通过常规的化验来辨别，包括但不仅仅限于下面描述的那些化验，来确定是否它们有预测的活性，结合性，和/或结合特性。
此外，高通过能力的筛也可以用在这样的化验中，用来加速分析。因此，它也可能迅速的筛选在这里描述的分子的活性，例如，作为抗癌，抗菌，抗真菌，抗寄生或者是抗病毒剂。同样，它也可能用来检验化合物和核糖体或者核醣体的亚单位之间的相互关系是怎样，和/或利用本领域内众所周知的技术有效的作为蛋白质合成的调节器(例如，抑制剂)。
用来实现高通过率筛选的通常的方法都已经描述过，例如，在Devlin的《高通过率筛选》(Marcel Dekker，1998)；以及美国专利第5,763,263。高通过率化验可以用一个或更多的不同的检验技术，包括但不限于下面所描述的。
(1)表面结合研究
多种结合检验(binding assays)都可以用在筛选新的分子的结合能力上。一种方法包括表面细胞质基因组共振(SPR)，可以用来评价关于所关注的分子的核糖体、核醣体的亚单位或者是它们的碎片的结合特性。
SPR方法通过产生量子力学的表面细胞质基因组实时测量两个或者更多巨大分子之间的相互关系。一种装置，(来自制药生物传感器的BIA核心生物传感器RTM，Piscatawy，新泽西)向金(gold)膜(作为可任意使用的传感器“芯片”)和使用者可以控制的缓冲剂间隔之间的界面提供多色光的聚焦光束。由羧酸酯化的右旋糖苷组成的100纳米厚度的“水凝胶”提供适合于附在金膜上的所关注的分析物的共价固定的母组织。当聚焦光束与金膜上的自由电子云相互作用的时候，细胞质基因组的共振被放大。由此而产生的反射光的光谱波长衰竭，最理想化的使共振发展。通过把反射的多色光进入它的分散为它的各组成波长(通过棱镜)，测定其衰竭的频率，该BIA核心建立一个光学界面，准确地报告产生的表面细胞质基因组共振的行为。如果按照上面的设计，该细胞质基因组共振(并且由此损耗光谱)对在渐消失区域的物质敏感(粗略地符合水凝胶的厚度)。如果相互影响的一组成分被固定在水凝胶上，并且相互作用的配对通过缓冲剂间隔提供，两个成分之间的相互作用可以基于渐消失区域的物质的积聚物和它的细胞质基因组共振的相应的影响通过光谱损耗来实时测量。这一方法可以迅速灵敏的实时测量分子之间的相互作用而无须标注任一成分。
(2)荧光偏振
荧光偏振(FP)是一种可以迅速的应用于测量蛋白质-蛋白质、蛋白质-配位体、或者是RNA-配位体相互作用来得到两个分子之间的缔合反应的IC50和Kds的测量技术。在这一技术中，一个引起注意的分子与荧光团连接在一起。这一分子一般是系统内比较小的分子(在这样的情况下，所关注的化合物)。该混合物的样品，包含配位体-探针对和核糖体、核醣体的亚单位或者它们的片段，被垂直偏振光所刺激。光线被荧光团所吸收，然后在稍后很短的时间内被重新释放出来。测量放出的光线的偏振程度。释放出来的光线的偏振取决于几个因素，但是最重要的取决于溶液粘度和荧光团的表观分子量。通过适当的控制，仅仅依靠改变荧光团的表观分子量来改变释放出来的光线的偏振程度，这依次依靠溶液中探针-配位体对是否是自由的，或者是否一定要有接受体。基于FP的粘合化验有许多的重要的优势，包括在真正的均相平衡的条件下的IC50和Kds的测量法，分解速度和自动控制程度，以及在不透明的悬浮液和有色溶液中的屏蔽能力。
(3)蛋白质合成
根据预期，除了在前面的生物化学化验中描述过的特性外，所关注的化合物也可以具有核糖体或者是核醣体的亚单位功能性分子的特性(例如，蛋白质合成抑制剂)。
此外，更多的蛋白质合成抑制实验也可以通过给药到完整的有机体、组织、器官、细胞器官、细胞、细胞的或者是亚细胞的提取物、或者是提纯的核糖体配制品来实现，并且通过测定来观察它们的药理学特性和抑制特性，例如，它们的抑制蛋白质合成的抑制常量(IC50)。结合3H亮氨酸或者是35S蛋氨酸，或者相似的实验可以完成蛋白质合成能力调查。在细胞中所关注的分子存在的情况下的蛋白质合成数量或者是速度的变化显示该分子是蛋白质合成的调节器。蛋白质合成的数量和速度的降低显示该分子是蛋白质合成的抑制剂。
此外，该化合物可以在细胞级别上检验抗增生或者是抗感染特性。例如，当目标有机体为微生物的情况下，所关注的化合物的活性可以通过在包含或者不含该化合物的介质中所关注的微生物的生长来检验。生长抑制可以表明的，该分子可以充当蛋白质合成抑制剂。更特别的是，该所关注的化合物与细菌的病原体相对抗的活性可以通过该化合物抑制所限定的人类病原体的品种的生长这样的能力来证明。为了这一意图，可以组合包括多种目标致病类别的一组细菌品种，有些包括已经表现抵抗性机制的特点。利用这样的一组有机体可以判定组织的活动性关系，不但关于潜能和光谱方面，而且涉及消除抵抗性机制的目的。可以在一个极微小的浓度测定浅盘上依照如同临床实验室标准国家委员会(NCClS)颁布的指导方针上的通常的方法进行试验(NCClS.M7-A5-方法用于稀释关于有氧生长的细菌的抗菌剂易感性的实验；已批准标准-第五十版。NCClS文献毫升00-S 12/M7(ISBN 1-56238-394-9))。
5.配方和用药
本发明的化合物可以用于预防或者是治疗多种人类或者是其他动物的疾病，包括如细菌感染、病毒感染、真菌感染、寄生疾病和癌症。根据设想，一旦被确认，本发明的活性分子可以被结合到任何以前使用过的合适的载体中。活性分子的剂量，给药的方式和合适载体的使用将取决于预期的接受者和目标有机体。依照本发明的对于医牲畜的和人类医药使用的都适合的化合物的配方，典型的包括与制药上可接受的载体结合的这样的化合物。
载体与配方中的其他的成分在相容性的意义上应该是“可接受的”，并且对于接受体来说不是有害的。在制药上可接受的载体这一方面，意图包括任意一种和所有的适合于药物给药的溶剂，分散介质，包覆物，抗菌剂和抗真菌剂，等渗和吸收延迟剂，等等。这样的适合于制药上的有效成分的介质和制剂的使用在本领域内是众所周知的。除了因为与活性化合物不相容的任何传统的介质或制剂以外，将其使用在组合物中是预期的。辅助的有效化合物(依照本发明和/或本领域内众所周知的技术确定或者计划的)也可以被结合到该组合物中。该配方可以便利地以制剂单位的形式出现，并且可以通过任何本领域内众所周知的制药/微生物学方法来制备。一般，有些配方通过将化合物带入与液体载体或者精细地分开的液体载体或者与两者同时结合来制备，然后，如果有必要的话，将产物成形为所希望得到的配方。
本发明的制药学上的组合物应当按照配方制备，以与它的预期给药路径相符合。给药路径的例子包括口腔的或者是肠胃外的给药，例如，静脉内的，皮层内的，吸入，经皮的(局部的)，转化粘液质的，以及直肠的给药方式。用于肠胃外的给药、皮层内用药、或者是皮下用的运用的溶液或者是悬浮液可以包括下面各项成分：无菌稀释液，如注射用水，盐水，不挥发性油，聚乙烯乙二醇，丙三醇，丙烯乙二醇或者是其他合成溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇或者是甲基对羟基苯甲酸酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或者是重亚硫酸钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸酯，柠檬酸酯或者是磷酸盐以及用于调节紧张性的制剂，例如氯化钠或者是葡萄糖。可以用酸或者是碱来调节pH值，例如盐酸或者是氢氧化钠。
对于口腔或者是肠胃外的给药有用的溶液可以通过任何在制药领域内众所周知的方法来制备，已经描述过的，例如，在Remington的《制药科学》第十八版(Mack出版公司，1990年)。用于肠胃外的给药的配方也可以包括用于口腔给药的甘胆酸酯，用于直肠给药的甲氧基水杨酸酯，或者是用于阴道给药的柠檬酸。肠胃外用药物的制备可以包括被装在安瓿瓶内，一次性的注射器内或者是由玻璃或者是塑料制成的可供多人用的剂量的小瓶内。用于直肠给药的栓剂也可以通过将药物和非刺激性赋形剂例如可可油、其他甘油酯或者是其他在室温下为固态而在体温下为液态的组合物混合来制成。配方也可以包括，例如，聚二醇如聚乙二醇，菜油，以及氢化萘。用于直接给药的配方可包括甘油和其他高粘度的组合物。其他用于这些药物的潜在的有效肠胃外用药的载体包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物微粒，渗透泵，可植入输注系统，以及脂质体。适合于吸入给药的配方可包括赋形剂，例如，乳糖，或者可以是包括如聚氧乙烯-9-月桂醚、甘胆酸酯、以及脱氧胆酸酯的水性溶液，或者是以鼻滴的形式给药的油性溶液，或者是作为凝胶体在鼻腔内部应用。停滞灌肠剂也可以用在向直肠的输送上。
本发明的适合于口腔给药的配方可以是如下形式的：离散的单元，如胶囊、凝胶体胶囊、囊剂、片剂、含片、或者是锭剂，各自都包含确定数量的药物；粉末状或者是颗粒状的组合物；水性或者是非水性的溶液或者是悬浮液；或者是将油混入水中得到的乳状液或将水混入油中得到的乳剂。药物也可以以大丸剂，药糖剂或者是糊剂的形式给药。也可以通过将药物随意的和一种或者是更多的配合剂一起压缩或者是成型得到片剂。压缩的片剂可以通过在合适的机器中压缩来制备，该药物如以粉末状或者是颗粒状的自由流动的形式，随意的与粘合剂、滑润剂、惰性稀释剂、表面活性或者是分散剂混合。模制的片剂可以在适合的机械中，将弄成粉末状的药物和合适的载体一起被惰性液体稀释剂弄湿的混合物，通过制模成型来制成。
口腔给药的组合物一般包括惰性稀释剂或者是可食用的载体。为了达到口服治疗剂给药，活性化合物可以和赋形剂合在一起。口服用组合物利用液态载体制成，用来作为漱剂，包括在液态载体中的药物化合物应用于口服和漱口以及咳出或者是吞咽。制药上相容的粘合剂，和/或辅助原料可包括在内作为组合物的一部分。片剂，药丸，胶囊，含片等可以包括任何下面的成分，或者是相似的天然化合物：粘合剂，如微晶质的纤维素，黄芪胶或者是凝胶；赋形剂，如淀粉或者是乳糖；崩溃剂，如褐藻酸，原胶或者是玉米淀粉；滑润剂，如硬脂酸镁或者是Sterotes；助流剂，如胶状二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或者是糖精；或者是调味剂，如薄荷油，甲基水杨酸酯或者是橙味剂。
适合于注射用的制药上的组合物包括无菌水溶液(可溶于水时)或者是分散体以及适用于无菌注射溶液或者是分散体的即时准备的无菌粉末。对于静脉内的给药，适当的载体包括生理盐水，抑菌水，Cremoph或者是ELTM(BASF，Parsippany，NJ)或者是磷酸盐缓冲盐水(PBS)。它在制造和储存的条件下应当是稳定的并且应当能够抵御如细菌和真菌这样的微生物的污染作用。载体可以是溶剂或者是分散介质，包括，如，水，乙醇，多羟基化合物(例如，甘油，丙二醇，和液态的聚乙二醇)，以及它们的适当的混合物。可以保持适当的流动性，例如，利用如卵磷脂的包覆物，通过在分散情况下维持所必需的微粒尺寸，以及利用表面活性剂。在有些情况下，在组合物中优选的包括等渗剂，例如，糖，聚醇，如甘露糖醇，山梨糖醇，氯化钠。延长注射用组合物的吸收可以通过在组合物中包括如一硬脂酸铝和凝胶体的延迟吸收的制剂来实现。
无菌的注射用溶液可以通过在适当的溶剂中将所需数量的活性化合物与上面列举的一种物质或一组组合物混合来制备，根据需要，接着过滤杀菌。一般，分散体通过将活性化合物混合到包括碱性分散媒介和前面列举的其他所必需的成分的无菌载体中。在用来配制无菌注射溶液的无菌粉末的时候，其制备方法包括真空干燥和冷冻干燥，由此从前面的它的无菌过滤的溶液中生产出活性成分的粉末加上任何附加的想要得到的成分。
适合于关节内给药的配方可以是可能是微晶质的形式的药物制备的无菌水性的形式，例如，水性微晶质的悬浮液形式。脂质配方或者是可生物降解的聚合物系统也可以用于本发明的药物用在关节内和眼部给药。
适合于包括眼部的治疗在内的局部给药的配方，包括液体或者是半液体的配制品，如擦剂，洗剂，凝胶体，敷剂，水油或者是油水乳状液如乳脂、油膏或者是糊剂；或者溶液或者悬浮液如滴剂。适合于皮肤表面局部给药的配方可以通过分散药物到皮肤病学上可接受的载体如洗剂，乳脂，油膏，或者是擦剂中来制备。尤其有用的是载体能够在皮肤表面形成薄膜或者是涂层来局部敷用并且不会移动。为了局部给药到内部组织表面，该制剂可以分散于粘性的液体组织内或者是其他众所周知的用于提高组织表面的吸附的物质中。例如，羟基丙基纤维素或者是纤维蛋白原/凝血酶溶液可被用来获益。作为选择，也可以使用如含胶质的配方的组织-包覆物溶液。
对于吸入治疗，通过使用喷射罐、喷雾器或者是雾化罐吸入分散在其中的粉末(自推或者喷射配方)。这样的配方可以以来自粉末吸入装置或者是自推分散粉末配方的细微的粉末状的形式用于肺部给药。在自推溶液或者是喷射配方的情况下，药物的效果可以通过选择阀口来拥有所期望的喷射特性(如，有产生有所期望的微粒尺寸的喷射的能力)，或者是混合活性成分为悬浮的粉末以控制微粒尺寸来达到。对于通过吸入的配方，该化合物也可以以气雾剂的形式通过包括有合适的推进物的带压容器或者是分配器的喷射来释放，如，通过如二氧化碳的气体或者是喷雾器。
身体组织的给药也可以通过转化粘液质的或者是经皮的方式。对于转化粘液质的或者是经皮的给药，对于将要透过的障碍物来说是适当的渗透剂被用于此配方中。这样的渗透剂通常在本领域内是众所周知的，它包括，如，适合于转化粘液质的给药的，清洁剂和胆汁盐。转化粘液质的给药可以通过使用鼻的喷射或者是栓剂来实现。至于经皮的给药，活性化合物有代表性的被配制在油膏，软膏，凝胶体或者是乳脂中，其技术在本领域内是众所周知的。
活性化合物可以和载体配制在一起，载体将保护化合物防止其从身体内迅速的消失，例如释放受约束的配方，包括植入和装入微胶囊释放系统。可以使用生物可降解的、生物适合的聚合物，如乙烯-乙酸乙烯酯，聚酐类，聚羧基乙酸，胶原质，聚原酸酯，和聚丙醇酸。制备这样的配方的方法对于本领域内的技术人员来说是显而易见的。脂质体(Liposomal)悬浮液也可以用来作为制药上可接受的载体。这些可以依照本领域内的技术人员众所周知的方法来制备，例如，在美国专利第4,522,811号中所描述的。
口腔或者是肠胃外用药物的配方可以以剂量单位的形式配制，使给药变得容易，并且剂量是一致的。剂量单位形式是指物理上不连续的单位被匹配为适合于受治疗者治疗的单一的剂量；每个单位包括预先确定数量的，有计划的产生所期望的治疗效果的，与所期望的制药上的载体结合在一起的活性化合物。本发明的剂量单位形式的规格，都由该活性化合物独特的特性和将要达到的特殊的治疗效果，以及在混合这样的用于个体治疗的活性化合物的技术领域内所固有的局限性，所规定和直接决定。此外，可以通过周期性的注射大丸剂来给药，或者可以更连续的通过静脉内的、肌肉的或者是进入腹膜腔内的形式从外部的贮液器来给药(如，静脉注射袋)。
期望粘连到组织表面的化合物可以包括分散在纤维蛋白原-凝血酶组合物或者是其他生物粘连剂中的药物。该化合物此时可以被着色，喷射或者是以其他的方式应用到所期望的组织表面。作为选择，该药物可以被制成适合于人类或者是其他哺乳动物肠胃外用药或者是口腔用药的形式，例如，以有效的数量，如，向目标组织提供适当的浓度的药物，持续一段足够引起所需要的效果的时间的量。
在活性化合物被用来作为移植程序的一部分的时候，它可以在从捐赠人处切除将要移植的组织或者是器官之前供应到将要被移植的活组织或者是器官。该化合物可以向捐赠人宿主提供。作为选择，或者是另外，一旦从捐赠人处切除，器官或者是活组织可以被放置在包含该活性化合物的保存溶液中。在所有的情况下活性化合物都可以直接给药到所需要的组织，通过注射到该组织，或者可以向与之相关的组织，通过口腔或者是肠胃外用药的方式，利用任何在此描述过的和/或本领域内众所周知的方法或者是配方，来给药。药物包括部分组织或者是器官保存溶液，任何商业上可利用的保存溶液都可以很好的利用。例如，本领域内众所周知的可利用的溶液包括Collins溶液、Wisconsin溶液、Belzer溶液、Eurocollins溶液以及actated Ringer′s溶液。
通过在此的方法确定或者构造的活性化合物可以向个体给药来治疗疾病(预防性地或者是治疗意义地)。可以考虑遗传药理学(如，个体的基因型和个体对于外来化合物或者是药物的反应之间的关系的研究)与这样的治疗的结合。在治疗学的新陈代谢上的差异可以通过改变药理学上的活性药物的剂量和血液浓度之间的关系而导致严重的毒性或者是治疗的失败。这样，内科医生和临床医生可能考虑应用在有关的遗传药理学研究上获得的知识来决定是否给药以及改变用该药物治疗的剂量和/或治疗学上的用药法。
在治疗学上的用来处理或者是抵抗哺乳动物的细菌感染，化合物或者是它们的制药学上的组合物将会以一定的剂量通过口腔、肠胃外的和/或局部的给药，以获得并且维持一定的浓度，也就是说，一定的量，或者是活性化合物在经历治疗的动物体内的血液或者是组织中能够有效的抗菌的水平。术语“有效数量的”被理解为意思是本发明的化合物以一定的能够引起生物学活性的量存在于受体中或者之上，例如，抗菌活性、抗真菌活性、抗病毒活性、抗寄生活性、和/或抗增生活性。一般，活性成分的有效数量的用量将会在约0.1到100的范围之间，更优选的每天的用量与身体的重量比照在从约1.0毫克/kg到约50mg/kg之间。给药的数量也将可能按照如将要被治疗的疾病的类型和程度，特定患者的整体健康状况，所施放的化合物的相关的生物学功效，药物的配方，配方中赋形剂的存在和类型，以及给药途径，这样的变量来确定。同样，为了迅速的达到所期望的血液浓度或者是组织浓度，初始剂量的给药也可以增加到超过上面上限浓度，或者初始剂量也可以少于最佳剂量并且日常剂量可以在治疗过程中根据特殊的状况逐渐增加，这些也将是可以推定的。如果需要的话，每天的剂量也可以被分成若干剂量来给药，例如，每天两到四次。
6.实例
依照本发明合成的作为示例的化合物均列于表2中。
表2
Figure A20048002188300701
Figure A20048002188300721
Figure A20048002188300731
Figure A20048002188300791
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Figure A20048002188300831
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Figure A20048002188301001
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Figure A20048002188301031
Figure A20048002188301071
Figure A20048002188301081
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Figure A20048002188301231
Figure A20048002188301261
Figure A20048002188301271
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Figure A20048002188301331
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Figure A20048002188301581
Figure A20048002188301601
Figure A20048002188301611
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Figure A20048002188301651
Figure A20048002188301661
Figure A20048002188301681
Figure A20048002188301691
Figure A20048002188301701
Figure A20048002188301721
Figure A20048002188301731
Figure A20048002188301751
Figure A20048002188301771
Figure A20048002188301781
Figure A20048002188301801
从Bruker Avance 300或者是Avance 500光谱仪，或者在某些情况下从GE-Nicolet 300光谱仪获得核磁共振(NMR)光谱。通常的反应溶剂是高效液相层析法(HPLC)级或者是美国化学协会(ACS)级的，并且从制造商处获得的无水的，除非另外注明。“层析法”或者是“硅胶提纯”是指利用硅胶(EM Merck，硅胶60，230-400目)的闪蒸柱层析法，除非另外注明。
例1-联芳基前体的合成
方案1表示的是用于生产本发明的化合物的不同的联芳基中间体的合成。都知道芳基碘噁唑烷酮中间体50(见美国专利第5,523,403号和第5,565,571号)与取代的芳基硼酸结合(Suzuki反应)产生联芳基醇51。然后，利用在本领域内众所周知的化学反应合成甲磺酸盐52，叠氮化物53，以及胺54。
方案1
Figure A20048002188301811
合成醇51
N[3-(3-氟代-4-碘代-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺50的甲苯(120毫升)中的悬浮液(14.0克，37毫摩尔)，用4-(羟甲基)苯基硼酸(7.87g，51.8毫摩尔，1.4个化学当量)，碳酸钾(K2CO3，15.32g，111毫摩尔，3.0个化学当量)，乙醇(EtOH，40毫升)，以及H2O(40毫升)在25℃的温度下处理，然后将所得到的混合物在25℃稳定的氩气下脱气三次。随后将四(三苯瞵)钯(Pd(PPh3)4，2.14g，1.85毫摩尔，0.05个化学当量)加入到反应混合物中，接着又将得到的反应混合物脱气三次，之后将混合物以柔和的方式回流加热6小时。当通过薄层层析法(TLC)和HPLC显示偶合反应完成的时候，将反应混合物冷却到室温，之后用H2O(240毫升)处理。然后将得到的混合物在室温下搅动10分钟，之后冷却到0-5℃达1小时。通过过滤收集固体沉淀物，用H2O(2×100毫升)和20％的乙酸乙酯(EtOAc)/己烷(2×50毫升)冲洗，然后在真空环境下干燥。获得白色固体的粗制目的物N-[3-(2-氟代-4′-羟甲基-联苯4-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺51(12.50克，94％收率)。该物质通过HPLC和1H NMR验证基本上是纯净的，并且在后面的反应中直接使用而无须进一步的提纯。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.76(s，3H，COCH3)，3.35(t，2H，J＝5.4Hz)，3.69(dd，1H，J＝6.4，9.2Hz)，4.08(t，1H，J＝9.1Hz)，4.46(d，2H，J＝5.7Hz，CH2OH)，4.68(m，1H)，5.16(t，1H，J＝5.7Hz，OH)，7.25-7.52(m，7H，芳族-H)，8.18(t，1H，J＝5.8Hz，NHCOCH3)。LCMS(ESI)m/e 359(M+H)+。
合成甲磺酸盐52
51(12.49克，34.90毫摩尔)的二氯甲烷(CH2Cl2，150毫升)悬浮液用三乙胺(Et3N，7.07克，9.7毫升，70毫摩尔，2.0个化学当量)在25℃的环境下进行处理，然后所得到的混合物被冷却到0-5℃，之后在0-5℃下逐滴滴入甲磺酰氯(4.80克，3.24毫升，41.9毫摩尔，1.2个化学当量)。随后将得到的反应混合物在0-5℃下搅拌2小时。在TLC和HPLC显示反应完成的时候，在0-5℃下用H2O(100毫升)处理反应混合物。然后在真空环境下浓缩混合物以除掉大部分的CH2Cl2，接着将得到的淤浆用H2O(150毫升)处理。混合物在室温下搅拌10分钟，之后冷却到0-5℃的温度30分钟。通过过滤收集固态的沉淀物，用H2O(2×100毫升)和20％的EtOAc/己烷(2×50毫升)洗涤，接着在真空环境下干燥。获得白色固体的粗制目的产物甲磺酸4′-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟代-联苯-4-基甲酯52(11.84克，78％收率)，该产物经过TLC和HPLC验证发现基本上是纯净的，可以直接在后面的反应中使用而无须进一步提纯。LCMS(ESI)m/e 437(M+H)+。
合成叠氮化物53
52(9.27克，21.26毫摩尔)的无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF，50毫升)溶液用叠氮化钠(NaN3，5.53克，85.04毫摩尔，4.0个化学当量)在25℃的环境下进行处理，接着将得到的反应混合物加热到70-80℃持续4小时。当TLC和HPLC显示反应完成的时候，反应混合物冷却到室温，之后用H2O(150毫升)处理。将得到的混合物在室温下搅拌10分钟，之后冷却到0-5℃1小时。通过过滤收集固态的沉淀物，用H2O(2×100毫升)和20％的EtOAc/己烷(2×50毫升)清洗，然后在真空环境下干燥。获得白色固态的粗制目的产物N-[3-(4′-叠氮甲基-2-氟代-联苯-4-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺53(7.16克，88％收率)。该产物经过TLC和HPLC验证发现基本上是纯净的，可以直接在后面的反应中使用而无须进一步提纯。LCMS(ESI)m/e 384(M+H)+
合成胺54
53(7.16克，18.69毫摩尔)的四氢呋喃(THF)(100毫升)溶液用三苯瞵(PPh3，5.88克，22.43毫摩尔，1.2个化学当量)和H2O(3.6克，3.6毫升，0.2毫摩尔，11.0个化学当量)在25℃的环境下进行处理，接着将得到的反应混合物加热12小时到50-55℃。当TLC和HPLC显示还原反应完成的时候，反应混合物冷却到室温，之后在真空环境下脱除溶剂。残留物直接通过闪蒸柱层析法(0-15％的MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯，获得所需要的足够的纯净的可以直接在后面的反应中使用的白色晶体N-[3-(4′-氨甲基-2-氟代-联苯-4-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺54(5.82克，87％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.85(s，3H，COCH3)，3.04(br.s，2H，NH2)，3.44(t，2H，J＝5.4Hz)，3.78(m，3H)，4.18(t，1H，J＝9.1Hz)，4.77(m，1H)，7.25-7.60(m，7H，芳族-1)，8.20(t，1H，J＝5.8Hz，NHCOCH3).LCMS(ESI)m/e 359(M+2H)2+。
例2-合成三唑1001和咪唑1002
方案2说明的是合成三唑1001和咪唑1002。芳基溴60被转化为硼酸61，硼酸61用于和芳基碘50进行Suzuki偶合，在脱甲硅基作用后获得醇63。该醇接着被转化为甲磺酸盐64，接着被转化为叠氮化物65。用三甲硅烷乙炔环加成作用于叠氮化物65，接着进行脱甲硅基作用获得三唑1001。用咪唑烷基化甲磺酸盐64生产出化合物1002。
方案2
合成溴化物60
在0℃环境下向含4-溴苯乙醇(5.60克，27.9毫摩尔)，咪唑(3.80克，55.7毫摩尔)和催化数量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的DMF(55毫升)溶液中加入叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSC1，7.20毫升，27.9毫摩尔)，然后将混合物在环境温度下搅拌72小时。用冰水(50毫升)平息反应，然后用醚(4×50毫升)来萃取。结合的醚层用水(4×100毫升)清洗，经无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，通过闪蒸层析法(己烷中2％的乙酸乙酯)浓缩并提纯，生产出10.6克60。
合成硼酸61
在-78℃的温度下向含60(10.5克，24.0毫摩尔)的THF(50毫升)溶液中加入n-丁基锂(n-BuLi，2.5M在己烷中，11.5毫升，28.8毫摩尔)，接着搅拌混合物1小时，之后加入三甲基硼酸盐(3.54毫升，31.2毫摩尔)。该溶液在环境温度下搅拌一个晚上，然后用1M的硫酸氢钾(KHSO4，25毫升)结束反应。得到的混合物用CH2Cl2(3×50毫升)萃取，用盐水(3×100毫升)洗涤，干燥(无水Na2SO4)，经过闪蒸层析法(己烷中25％的乙酸乙酯)浓缩和提纯，得到5克的酸和环酐的混合物硼酸61。
合成乙醇63
向含硼酸61(4.7克，11.7毫摩尔)，已知的噁唑烷酮50(4.00克，10.6毫摩尔；美国专利第5,523,403号和第5,565,571号)，碳酸钾(K2CO3，4.40克，31.8毫摩尔)，和Pd(PPh3)4(0.613克，5mol％)的混合物中加入甲苯(90毫升)，乙醇(30毫升)和H2O(30毫升)。反应混合物在氩气的环境下回流加热一个晚上，浓缩后再溶解于CH2Cl2(100毫升)中。有机相用盐水溶液(2×100毫升)洗涤，干燥(无水Na2SO4)，浓缩后用于下一个步骤而无须进一步的提纯。向这一粗制原料的THF(70毫升)溶液中加入氟化四丁铵(TBAF，20毫升，20毫摩尔)，将混合物在环境温度下搅拌一个晚上。浓缩反应混合物，用水(4×100毫升)清洗，得到3.5克的63。LCMS(ESI)m/z 373(M+H)。
合成甲磺酸盐64和叠氮化物65
在0℃的温度下向含63(1.0克，2.7毫摩尔)的CH2Cl2(15毫升)，DMF(4毫升)和N，N-二异丙胺(Hunig氏碱液，0.75毫升，4.05毫摩尔)溶液中加入甲磺酰氯(0.32毫升，2.7毫摩尔)。在2小时以后将反应混合物注入CH2Cl2(150毫升)中，有机层用水(3×100毫升)洗涤，干燥，浓缩，获得固态的64。由此获得的粗制固体64与NaN3(0.35克，5.4毫摩尔)一起在90℃的温度下加热一个晚上。反应混合物注入乙酸乙酯(100毫升)中。乙酸乙酯层用水(3×50毫升)冲洗，干燥然后浓缩得到1.1克的纯叠氮化物65。LCMS(ESI)m/z 398(M+H)。
合成三唑1001
将叠氮化物65(100mg，0.252毫摩尔)和三甲硅烷乙炔(0.072毫升，0.504毫摩尔)的DMF(3毫升)溶液在90℃下加热，直到叠氮化物被消耗。反应混合物浓缩后在THF(3毫升)中用TBAF(1毫升，1毫摩尔)和乙酸(0.028毫升，0.504毫摩尔)处理。将溶液搅拌72小时然后浓缩。粗制的产物经过闪蒸层析法用含4％的甲醇(MeOH)的CH2Cl2提纯，生产出85毫克的1001。LCMS(ESI)m/z 424(M+H)。
合成咪唑1002
在0℃的温度下向含咪唑(70毫克，1.0毫摩尔)的DMF(5毫升)溶液中加入氢化钠(NaH，60％，41毫克，1毫摩尔)，然后将混合物搅拌30分钟，之后加入甲磺酸盐64(114毫克，0.250毫摩尔)。将得到的溶液加热到80℃3小时，浓缩然后经过闪蒸层析法(含4％的MeOH的CH2Cl2)提纯。和醚一起研磨粉碎后，获得的残留物为40毫克的1002。LCMS(ESI)m/z 423(M+H)。
例3-合成哌嗪1003-1006
方案3表示的是合成化合物1003-1006。甲磺酸盐52作为哌嗪中间体68，69和70的烷基化剂，分别得到1003，1004和1006。甲磺酸盐67用来使哌嗪中间体69烷基化，以获得化合物1005。
方案3
Figure A20048002188301881
合成甲磺酸盐67
通过偶合碘化物50和4-甲酰基-3-氟代苯基硼酸合成甲磺酸盐67，接着在后面进行如上面描述过的用于合成N-[3-(2-氟代-4′-羟甲基-联苯-4-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺的步骤(见例1)。获得的联芳基醛(1.0克，2.67毫摩尔)悬浮于40毫升的甲醇中，将该混合物冷却到0℃。加入硼氢化钠(0.112克，2.943毫摩尔)，然后搅拌混合物50分钟。加入水(20毫升)，继续搅拌20分钟以后，混合物在二氯甲烷和盐水之间分开。水相用二氯甲烷萃取两次。将水相酸化到pH值为7，然后用二氯甲烷萃取两次。结合的有机相用盐水冲洗，经Na2SO4干燥，然后浓缩。粗制的物质与甲苯共沸获得所需的醇(900毫克)。将上面的醇(900毫克)溶于二氯甲烷(20毫升)，DMF(13毫升)和Hunig氏碱液(1.23毫升)中，然后将混合物冷却到0℃。加入甲磺酰氯(557微升，7.20毫摩尔)，然后将混合物在0℃的温度下搅拌1.5小时。通过LCMS显示混合物为所需的甲磺酸盐和一些相应的苄基氯化物。将混合物继续搅拌30分钟，然后浓缩。残留物用400毫升的水处理，沉淀物经过过滤后用水冲洗。在真空环境下干燥一个晚上，获得粗制的甲磺酸盐67(同时还含有一些相应的氯化物的混合物)。
合成哌嗪68
将叔丁基-1-哌嗪羧酸酯(1克，5.4毫摩尔)，溴乙酰胺(820毫克，5.94毫摩尔)和Hunig氏碱液(1.2毫升，7.2毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)和MeOH(10毫升)的混合物中的溶液回流加热4小时。反应混合物浓缩后，由此获得粗制的产物经过闪蒸层析法(19∶1∶0.01CH2Cl2/MeOH/NH4OH)提纯，生产出1.3克BOC保护的纯净的哌嗪基乙酰胺。在0℃的温度下向该乙酰胺(250毫克，1毫摩尔)的CH2Cl2(10毫升)溶液中加入三氟乙酸(TFA，5毫升)，混合物在该温度下搅拌2小时。浓缩反应混合物得到的68可以直接用于随后的反应中而无须进一步提纯。
合成哌嗪69
将叔丁基-1-哌嗪羧酸酯(1克，5.4毫摩尔)，溴乙腈(0.5毫升，5.94毫摩尔)和Hunig氏碱液(1.2毫升，7.2毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)和MeOH(10毫升)的混合物中的溶液在周围环境温度下搅拌4小时。浓缩反应混合物，由此得到的粗制的产物经过闪蒸层析法(19∶1∶0.01CH2Cl2/MeOH/NH4OH)提纯，生产出1.3克BOC保护的纯净的哌嗪基乙腈。在0℃的温度下向该哌嗪基乙腈(300毫克，1.3毫摩尔)的CH2Cl2(10毫升)溶液中加入三氟乙酸(TFA，5毫升)，然后混合物在该温度下搅拌2小时。浓缩反应混合物得到的69可以直接用于随后的反应中而无须进一步提纯。
合成化合物1003
甲磺酸盐52(138毫克，0.320毫摩尔)和68(～1毫摩尔)在Hunig氏碱液(2毫升)和DMF(8毫升)中的溶液在90℃下加热2小时。然后浓缩溶液并经过闪蒸层析法用硅胶(20∶1∶0.01CH2Cl2/MeOH/NH4OH)提纯，得到1003。LCMS(ESI)m/z484(M+H)+。
合成化合物1004
化合物1004通过甲磺酸盐52和哌嗪中间体69以与上面描述的用于合成化合物1003的同样的方式合成。LCMS(ESI)m/z466(M+H)+。
合成化合物1005
化合物1005通过甲磺酸盐67和哌嗪中间体69以与上面描述的用于合成化合物1003的同样的方式合成。LCMS(ESI)m/z484(M+H)+。
合成化合物1006
化合物1006通过甲磺酸盐52和哌嗪中间体70以与上面描述的用于合成化合物1003的同样的方式合成。LCMS(ESI)m/z455(M+H)+。
例4-合成化合物1007-1010
方案4说明的是化合物1007-1010的合成。甲磺酸盐52被转化为腈71，随后腈71又被转化为四唑1007。甲磺酸盐52用来作为烷基化剂提供由咪唑获得的阴离子得到咪唑衍生物1008。甲磺酸盐67被转化为叠氮化物72，叠氮化物72随后转化为三唑1009。甲磺酸盐67用来作为烷基化剂提供由咪唑获得的阴离子得到咪唑衍生物1010。
方案4
合成四唑1007
向含甲磺酸盐52(20克，4.6毫摩尔)的DMF(30毫升)溶液中加入氰化钠(NaCN，0.45克，92毫摩尔)。混合物在70℃下加热3小时。反应混合物冷却到周围环境的温度然后注入水(800毫升)由此获得的固体过滤并通过一个小的硅胶(OH2Cl)。MeOH＝12∶1)滤床，得到18克的腈71，LOMS(ESI)m/z368(M+H)+。71(100毫克，0.272毫摩尔)，NaN3(40毫克，0.598毫摩尔)和氯化铵(NH4Cl，32毫克，0.598毫摩尔)的混合物在DMF(2毫升)中被加热到90℃持续3天。反应混合物浓缩然后经过闪蒸层析法(10％的MeOH在CH2Cl2中)提纯，生产出35.6毫克的四唑1007。LCMS(ESI)m/z 411(M+H)+。
合成咪唑1003
在0℃的温度下向含咪唑(37.4毫克，0.550毫摩尔)的DMF(5毫升)溶液中加入NaF(60％，20毫克，0.50毫摩尔)，然后将混合物搅拌30分钟。之后加入甲磺酸盐52(200毫克，0.459毫摩尔)。将得到的溶液加热到60℃持续2小时，然后注入水(75毫升)。水性的悬浮液用10％MeOH的CH2Cl2(3×75毫升)溶液萃取，结合的有机层用饱和的NH4Cl水溶液(2×100毫升)冲洗。干燥(无水Na2SO4)有机层，浓缩然后和醚一起研磨，得到170毫克的咪唑1008。LCMS(ESI)m/z 409(M+H)+。
合成叠氮化物72
粗制的甲磺酸盐67(100毫克，0.224毫摩尔；与某些相应的苄基氯化物的混合物)被溶于DMF(10毫升)中，并加入叠氮化钠(114.6毫克，1.762毫摩尔)。混合物在室温下搅拌14小时，然后在乙酸乙酯和水之间分层。有机相用水冲洗，经Na2SO4干燥，然后浓缩获得固态的叠氮化物72(190毫克)。
合成三唑1009
化合物1009由叠氮化物72和三甲硅烷乙炔以上面描述的用于合成三唑1001的相同的方法来合成。LCMS(ESI)m/z 428(M+H)+。
合成咪唑1010
化合物1010由甲磺酸盐67和咪唑以上面描述的用于合成三唑1008的相同的方法来合成。LCMS(ESI)m/z 427(M+H)+。
例5-合成化合物1011-1015
方案5演示的是合成化合物1011-1015。叠氮化物53分别与炔74-76经过环加成作用获得三唑1011-1013。叠氮化物53与炔77环经加成作用得到BOC保护的中间体78，该中间体78随后分裂获得衍生物1014。叠氮化物53和三甲硅烷乙炔经环加成作用，接着经脱甲硅基作用，生产出三唑1015。
方案5
Figure A20048002188301931
合成三唑1011
叠氮化物53(0.10克，0.26毫摩尔)的炔丙基胺74(0.50毫升)溶液经过碘化铜(0.05克，0.26毫摩尔)处理，然后在23℃下搅拌0.5小时。反应混合物用CH2Cl2和MeOH稀释，然后用闪蒸层析法和制备TLC提纯获得褐色的固体1011(0.027克；24％)。LCMS(ESI)m/z 439(M+H)+。
合成三唑1012
叠氮化物53(0.10克，0.26毫摩尔)的N-甲基炔丙基胺75(0.50毫升)溶液用碘化铜(5.00毫克，0.026毫摩尔)处理，然后在23℃下搅拌12小时。在真空环境下脱除溶剂，将粗制的产物用制备TLC提纯获得褐色的固体1012(0.038克；32％)。LCMS(ESI)m/z 453(M+H)+。
合成三1013
氮化物53(0.10克，0.26毫摩尔)的N，N-二甲基炔丙基胺76(0.056毫升，0.520毫摩尔)溶液用碘化铜(5.00毫克，0.026毫摩尔)处理，然后在23℃下搅拌12小时。在真空环境下脱除溶剂，将粗制的产物用闪蒸层析法提纯，获得黄色薄膜状的1013(0.073克；60％)。LCMS(ESI)m/z 467(M+H)+。
合成炔77
炔丙基胺74(0.34毫升，5.0毫摩尔)的二氯甲烷(25毫升)溶液用BOC-氨基乙酸(0.96克，5.5毫摩尔)和EDCI(1.1克，5.5毫摩尔)处理，然后在23℃下搅拌0.5小时。反应混合物用CH2Cl2稀释，用1.0M的HCl(水性)冲洗，接着用饱和的碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液冲洗，用Na2SO4干燥，在真空环境下将溶剂蒸发，获得炔77(0.51克；48％)。
合成三唑1014
叠氮化物53(0.15克，0.39毫摩尔)的THF(2毫升)溶液用炔77(0.17克，0.78毫摩尔)和碘化铜(7.00毫克，0.039毫摩尔)处理，然后在23℃下搅拌16小时。在真空环境下将溶剂蒸发，粗制的产物经过闪蒸层析法提纯获得白色粉末状的78(0.16克；68％)。LCMS(ESI)m/z 618(M+Na)+。
78(0.15克，0.25毫摩尔)的溶液用HCl(1.3毫升4.0M的二氧杂环乙烷溶液)处理，然后在23℃下搅拌2小时。在真空环境下将溶剂蒸发，残留物再溶解于二氯甲烷中然后蒸发干燥两次，获得白色膜状的1014(0.14克，100％)。LCMS(ESI)m/z496(M+H)+。
合成三唑1015
叠氮化物53(0.75毫克，2.0毫摩尔)的DMF(10毫升)溶液用三甲基乙炔(2.3毫升，20毫摩尔)处理，然后在90℃下搅拌12小时。反应混合物冷却到23℃，然后在真空环境下将溶剂蒸发，获得所期待的褐色的泡沫状的甲硅烷基取代的三唑(0.24毫克；25％)。LCMS(ESI)m/z 482(M+H)+。
上述的甲硅烷基取代的三唑(0.050克，0.10毫摩尔)的THF(0.20毫升)溶液用乙酸(6毫升，0.10毫摩尔)和氟化四丁铵(0.21毫升1.0M的THF溶液)处理，然后在23℃下搅拌16小时。反应混合物用CH2Cl2稀释，用水冲洗，干燥(Na2SO4)，然后在真空环境下将溶剂蒸发。将粗制的产物提纯获得白色粉末状的1015(0.020克；47％)。LCMS(ESI)m/z 432(M+Na)+。
例6-合成化合物1016-1017
方案6表示的是化合物1016-1017的合成。羟基脒79被转化为溴化物80，随后溴化物80与硼化物81结合获得化合物1016。羟基脒79被转化为恶二唑82，恶二唑82与硼化物81结合获得化合物1017。
方案6
Figure A20048002188301951
合成羟基脒79
4-溴苯基乙腈(10克，54毫摩尔)的甲醇(100毫升)溶液用碳酸氢钠(2.2克，57毫摩尔)和盐酸羟胺(4.0克，57毫摩尔)处理，回流加热1.5小时。再加入另外的碳酸氢钠(0.21克，5.4毫摩尔)和盐酸羟胺(0.38克，5.4毫摩尔)，然后回流加热12小时。反应混合物冷却到23℃，在真空环境下将溶剂除去，获得兰色粉末状的羟基脒79(4.0克；34％)。
合成溴化物80
羟基脒79(0.20克，0.91毫摩尔)的1，4-二氧杂环乙烷(1毫升)溶液用处理1，1′-羰基二咪唑(0.18克，1.1毫摩尔)和二氮杂双环十一碳烯(DBU，0.15毫升，0.97毫摩尔)，并且在105℃的温度下回流加热1小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。水层用1.0M的HCl(水性的)处直到pH值为2，然后用乙酸乙酯处理。有机层经Na2SO4干燥，在真空环境下将溶剂除去，获得溴化物黄色粉末状的80(0.11克；49％)。
合成硼化物81
N-[3-(3-氟代-4-碘代-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺62(20.0克，52.8毫摩尔)在无水的1，4-二氧杂环乙烷(130毫升)中的悬浮液用4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolane(10.2克，11.6毫升，80.0毫摩尔)和三乙胺(16.0克，22.4毫升，158.4毫摩尔)在室温下处理，所得到的反应混合物在稳定的氩气流中脱气三次，之后用二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(Pd(dppf)2Cl2，1.32克，1.6毫摩尔，0.03个化学当量)在室温下处理。然后有将反应混合物在稳定的氩气流中脱气三次，之后用回流加热7小时。当TLC和LCMS显示反应完成的时候，将反应混合物冷却到室温，之后用水(100毫升)和乙酸乙酯(100毫升)处理。分开的两个液层，水相层用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。结合的有机萃取物用水(2×50毫升)和饱和的NaCl水溶液(50毫升)冲洗，经硫酸镁(MgSO4)干燥，然后在真空环境下浓缩。剩余的褐色的油状物进一步在真空环境下干燥，获得褐色固态粗制的所需N-{3-[3-氟代-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺81(18.8克，20.0克理论上，94％)，其纯度足够满足下面的反应中的使用。
合成化合物1016
硼酯81(0.085g，0.220毫摩尔)，溴化物80(0.055克，0.220毫摩尔)，和碳酸钾(0.12克，0.90毫摩尔)的二氧杂环乙烷(1.4毫升)，醇(0.46毫升)和水(0.46毫升)的溶液，脱气后用Pd(dppf)Cl2(6.0毫克，6.7mol)处理，然后再次脱气，在80℃加热1.5小时。反应混合物用CH2Cl2和水稀释，然后在水层中的沉淀物通过在真空环境下过滤重新获得，得到灰色粉末状的1016(0.034克；36％)。LCMS(ESI)m/z 427(M+H)+。
合成溴化物82
羟基脒79(0.25克，1.1毫摩尔)的吡啶(5毫升)溶液被冷却到0℃，然后用乙酸酐(0.11毫升，1.1毫摩尔)的吡啶(5毫升)溶液处理，接着在120℃的温度下搅拌1.5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1.0M的HCl(水性的)冲洗，再用饱和的碳酸氢钠水溶液冲洗，经Na2SO4干燥，然后在真空环境下将溶剂蒸发。粗制的产物经过闪蒸层析法提纯获得清澈的膜状溴化物82(0.10克；36％)。
合成化合物1017
硼酯81(0.15克，0.40毫摩尔)，溴化物82(0.10克，0.40毫摩尔)，和碳酸钾(0.22克，1.6毫摩尔)的二氧杂环乙烷(2.5毫升)，醇(0.83毫升)和水(0.83毫升)的溶液经过脱气后，用Pd(dppf)Cl2(10.0毫克，0.012毫摩尔)处理，再次脱气后，在80℃的温度下搅拌2小时。反应混合物用CH2Cl2稀释然后用水冲洗。水层用萃取CH2Cl2两次，经Na2SO4干燥，然后在真空环境下将溶剂蒸发。粗制的产物经过闪蒸层析法和配置TLC提纯获得白色粉末状的1017(0.054克；32％)。LCMS(ESI)m/z425(M+H)+。
例7-合成化合物1018-1019
方案7表示的是化合物1018-1019的合成。已知的芳基碘83与4-羟甲基硼酸发生偶合反应获得联芳基醇84。醇84被转化为叠氮化物85，叠氮化物85用于炔的环加成作用获得三唑1018和1019。
方案7
Figure A20048002188301981
合成叠氮化物85
已知的芳基碘83(Gravestock，M.B.，国际发明专利公开号：WO9910342)(1.00克，2.52毫摩尔)溶于6毫升的DMF中。加入4-羟甲基-苯基硼酸(0.461克，3.03毫摩尔)，随后加入磷酸钾(K3PO4，0.804克，3.79毫摩尔)和Pd(PPh3)4(0.292克，0.253毫摩尔)。混合物再烧瓶内排出空气脱气后，再用氩气(3次)充满，然后在100℃的温度下加热4小时。冷却混合物然后在乙酸乙酯和水之间分开。水相用乙酸乙酯萃取，结合的有机相用盐水冲洗，经MgSO4干燥，然后浓缩。残留物用甲醇/二氯甲烷(1％到8％)的梯度混合物在硅胶上通过色谱法分离，获得乳白色固态的醇84(0.315g，0.838毫摩尔；33％)。通过再结晶从甲醇/二氯甲烷/戊烷获得的物质得到分析样本。LCMS(ESI)m/z377。
乙醇84(0.889克，2.36毫摩尔)悬浮于0.3毫升的二氯甲烷和0.3毫升的DMF中。加入三乙胺(0.66毫升，4.74毫摩尔)，将混合物冷却到0℃。逐滴加入甲磺酰氯(0.260毫升，3.36毫摩尔)，然后将混合物搅拌25分钟。然后用乙酸乙酯和水将混合物分开，用盐水冲洗有机层，经MgSO4干燥，然后浓缩。残留物溶于3毫升的DMF中，再加入叠氮化钠(0.384克，5.91毫摩尔)。混合物在70℃的温度下加热4小时。反应混合物用乙酸乙酯和水分开，用盐水冲洗有机层，经MgSO4干燥，然后浓缩。残留物用甲醇/二氯甲烷(1％到4％)的梯度混合物在硅胶上通过色谱法分离，获得棕褐色固态的叠氮化物85(0.480克，1.20毫摩尔；51％)。LCMS(ESI)m/z 402。
合成三唑1018
叠氮化物85(0.084克，0.209毫摩尔)溶于0.7毫升的THF，然后加入炔丙醇(25微升，0.400毫摩尔)，接着加入Hunig氏碱液(73微升，0.400毫摩尔)和碘化铜(I)(0.040克，0.210毫摩尔)。混合物在室温下搅拌一个晚上，然后放置于-20℃的冷冻装置中两天。混合物然后在乙酸乙酯和水之间分开，水层用乙酸乙酯萃取，然后再用2％甲醇/二氯甲烷萃取。结合的有机层用盐水冲洗，经过MgSO4干燥然后浓缩。残留物用甲醇/二氯甲烷(1％到8％)的梯度混合物在硅胶上通过色谱法分离，获得乳白色固态的三唑1018(0.060克，0.131毫摩尔；63％)。LCMS(ESI)m/z 458。
合成三唑1019
叠氮化物85(0.135克，0.337毫摩尔)溶于1.5毫升的THF，然后加入二甲基-2-丙炔胺(72微升，0.674毫摩尔)，接着加入i-Pr2NEt(117微升，0.674毫摩尔)和碘化铜(I)(0.064克，0.337毫摩尔)。混合物在室温下搅拌一个晚上(溶剂在氩气的正压环境下蒸发一个晚上)。残留物悬浮于乙酸乙酯和二氯甲烷，接着经过硅藻土过滤。硅藻土填料用乙酸乙酯和二氯甲烷冲洗，然后将结合的有机相冲洗物浓缩。残留物用甲醇/二氯甲烷(0％到14％)的梯度混合物在硅胶上通过色谱法分离，获得的产物与二氯甲烷和戊烷一起研磨。收集得到棕褐色固态的三唑1019(0.072克，0.149毫摩尔；44％)。LCMS(ESI)m/z 485。
例8-合成化合物1020-1021
方案8用来说明化合物1020-1021的合成。溴酮86分别和硫脲87a和87b经过烷基化得到噻唑88a和88b。88a和88b与硼化物81偶合分别生产出噻唑1020和1021。
方案8
Figure A20048002188302011
合成噻唑88a
溴酮86(0.29克，1.0毫摩尔)溶于二氧杂环乙烷(10毫升)中。相继加入硫脲87a(0.19克，1.2毫摩尔)和碳酸钾(0.28克，2毫摩尔)，将得到的浆液在50℃的温度下搅拌4小时。混合物冷却到室温之后，用100毫升的CH2Cl2稀释，再用饱和的NaHCO3水溶液和盐水冲洗。水性冲洗物用CHUCK(2×50毫升)反萃取。结合的有机萃取物经过K2CO3干燥，过滤后在真空环境下浓缩，获得黄色固态的88a(0.32g)。LCMS(ESI)m/z 353(M+H)+。
合成噻唑1020
通过上面的步骤获得的粗制的芳基溴88a(0.20克，0.56毫摩尔)，硼酯81(0.25克，0.66毫摩尔)，和K2CO3(0.14克，1.0毫摩尔)与以1∶1∶1的比例的甲苯，醇和水(各2毫升)的混合物混合在一起。交替使反应混合物处于高真空状态下和用干氩气闪蒸来使浆液脱气。然后将反应容器密封后在80℃的油浴中加热14小时。将反应混合物冷却到室温，然后用100毫升9∶1的CH2Cl2/MeOH稀释，然后用水和盐水(各50毫升)冲洗。水性的冲洗物用50毫升9∶1的CH2Cl2/MeOH反萃取一次。结合的有机萃取物利用K2CO3干燥，过滤，然后在真空环境下浓缩，获得0.48克褐色的固体。褐色的固体经过硅胶层析法(25mm×6″柱，7∶3的丙酮/己烷洗提)提纯，生产出白色固态的1020(0.17克，0.32毫摩尔)。LCMS(ESI)m/z 525(M+H)+。
合成噻唑1021
化合物21依照上面描述的用于合成1020的步骤，使用硫脲88b代替88a来合成。该反应生产出白色固态的1021(0.12克，0.21毫摩尔).LCMS(ESI)m/z 561(M+H)+。
例9-合成化合物1022-1025
方案9表示的是化合物1022-1025的合成。吖丁啶89去保护，然后用氯化物90烷基化，获得氨基化合物91。氨基化合物91用三氟代乙酸酐脱水，得到腈1022。用苄基氯90烷基化1，2，3-三唑得到三唑1023。同样，用苄基氯90烷基化5-氨基四唑，生产出四唑1024和四唑1025的混合物。
方案9
Figure A20048002188302021
合成氯化物90
N-[3-(2-氟代-4′-羟甲基-联苯-4-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺51(3.0克，8.4毫摩尔)51溶于CH2Cl2(20毫升)和Hunig氏碱液(2毫升)中。逐滴加入甲磺酰氯(1.4毫升，12.6毫摩尔)，得到的溶液在室温下搅拌4小时。在混合物中注入100毫升的饱和的NaHCO3水溶液然后用CH2Cl2(3×50毫升)萃取。结合的有机萃取物用盐水冲洗，利用MgSO4干燥，接着过滤，然后浓缩得到3.9克油性黄色固体。该粗制的物质经硅胶层析法提纯获得灰白色固态的氯化物90(2.7克，7.2毫摩尔)。LCMS(ESI)m/z 377(M+H)+，418(M+CH3CN+H)+，440(M+CH3CN+Na)+。
合成氨基化合物91
89(J.Med.Chem.1993，36，801)(33毫克，0.17毫摩尔)的CH2Cl2(1.0毫升)溶液用4.0M的HCl-二氧杂环乙烷(0.2毫升)处理，然后在23℃的温度下搅拌2小时。浓缩反应混合物，将残留物溶于DMF(1.0毫升)中，接着用苄基氯90(63毫克，0.17毫摩尔)和Hunig氏碱液(0.17毫升，1.0毫摩尔)处理，再在60℃的温度下搅拌2小时。将反应混合物冷却到23℃，用H2O(10毫升)稀释，然后用CH2Cl2(4×25毫升)萃取，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。粗制的残留物通过制备TLC(1％NH4OH-10％MeOH-89％CH2Cl2)提纯，获得棕褐色粉末状的91(36毫克；50％)。LCMS(ESI)m/z 441.1(M+H)+。
合成腈1022
91(26毫克，0.06毫摩尔)的CH2Cl2(1.0毫升)溶液用吡啶(0.02毫升，0.2毫摩尔)和三氟代乙酸酐(0.035毫升，0.21毫摩尔)处理，然后在0℃的温度下搅拌1小时。反应混合物直接通过制备TLC(1％NH4OH-10％MeOH-89％CH2Cl2)提纯后获得棕褐色粉末状的1022(6.0毫克；24％)。LCMS(ESI)m/z 423.1(M+H)+。
合成三唑1023
90(0.19克，0.50毫摩尔)的DMF(2.0毫升)溶液用1，2，3-三唑(0.058毫升，1.0毫摩尔)和碳酸铯(Cs2CO3，0.33克，1.0毫摩尔)处理，然后在23℃的温度下搅拌16小时。反应混合物用H2O(100毫升)稀释，通过过滤分离得到的沉淀物经过制备性TLC(10％MeOH-45％CH2Cl2-45％EtOAc)提纯，获得白色粉末状的1023(39毫克；19％)。LCMS(ESI)m/z 473.2(M+CH3CN+Na)+。
合成四唑1024和1025
90(0.19克，0.50毫摩尔)的DMF(2.0毫升)溶液用5-氨基四唑(87毫克，1.0毫摩尔)和Cs2CO3(0.33克，1.0毫摩尔)处理，然后23℃的温度下搅拌12小时。反应混合物用H2O(100毫升)稀释，通过过滤分离得到沉淀物，然后将其悬浮于50毫升的1∶1的CH2Cl2和MeOH的混合物中。不能溶解的物质(55毫克；26％)通过过滤分离，确定了1024的构成。LCMS(ESI)m/z 426.1(M+H)+。经过蒸发分离出来的可溶性的物质，再经过制备TLC(1％NH4OH-10％MeOH-89％CH2Cl2)提纯，获得白色粉末，确定了1025(39毫克；19％)的构成。LCMS(ESI)m/z 489.2(M+CH3CN+Na)+。
例10-合成化合物1026和1027
方案10表示的是化合物1026和1027的合成。叠氮化物53被转化为三唑1026，三唑1026随后又环化为化合物1027。
方案10
Figure A20048002188302051
合成三唑1026
叠氮化物53(383毫克，1.0毫摩尔)的乙醇(4.0毫升)溶液用氰基乙酰胺(101毫克，1.2毫摩尔)和乙氧基钠(21％的重量，在乙醇中，648毫克，0.75毫升)溶液在室温和N2的环境下处理.所得到的反应混合物在室温下搅拌10分钟，之后被回流加热到2小时。当TLC显示反应完成的时候，反应混合物冷却到室温，然后用H2O(10毫升)处理。然后通过过滤收集白色的沉淀物，用H2O(2×10毫升)冲洗，在真空环境下干燥获得所需要的白色粉末状的三唑1026(312毫克；67％)，得到的三唑1026足够纯净，可以直接用于后面的反应中。LCMS(ESI)m/z 468(M+H)+。
合成化合物1027
1026(165毫克，0.353毫摩尔)的无水THF(5毫升)的悬浮液用处理p-甲苯磺酸一水化合物(34.2毫克，0.18毫摩尔)和三甲基原甲酸酯(374毫克，0.386毫升，3.53毫摩尔)在25℃和N2的环境下处理，得到的混合物回流加热2小时。在真空环境下脱除溶剂，残留物直接经过柱层析法(5-10％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱)提纯获得所需要的白色粉末状化合物1027(42毫克；25％)。LCMS(ESI)m/z 478(M+H)+。
例11-合成三唑1028
叠氮化物53(124毫克，0.324毫摩尔)的无水1，4-二氧杂环乙烷(5.0毫升)悬浮液用炔丙醇(182毫克，0.19毫升，3.24毫摩尔)在25℃的温度下处理，然后将得到的反应混合物回流加热12小时。当TLC和LCMS显示反应完成的时候，在真空环境下浓缩反应混合物，残留物直接经过柱层析法(0-5％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱)提纯，获得灰黄色固态的三唑1028(93.9毫克；66％)。LCMS(ESI)m/z 440(M+H)+。
例12-合成哌嗪1029和哌啶1030
方案11表示的是用还原性胺化化学反应合成1029和1030。
方案11
合成哌嗪1029
醛92(由碘化物50和4-甲酰硼酸以和在例1中制备N-[3-(2-氟代-4′-羟甲基-联苯-4-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺相同的方式制成)(180毫克，0.5毫摩尔)和2-哌啶-4-基-乙醇(65毫克，0.065毫升，0.5毫摩尔)在无水THF(4.0毫升)和无水DMF(1.0毫升)中的溶液，用三乙酸基氢硼化钠(160毫克，0.75毫摩尔)在25℃的温度下处理，然后将得到的混合物在25℃的温度下搅拌12小时。当TLC和LCMS显示还原性胺化反应完成的时候，将反应混合物在真空环境下浓缩。残留物直接经过闪蒸柱层析法(0-5％MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯，获得无色油状的哌嗪1029(306毫克；65％)，得到的哌嗪1029可在室温下真空环境中凝固。LCMS(ESI)m/z 471(M+H)+。
合成哌啶1030
醛92(356毫克，1.0毫摩尔)和2-哌嗪-1-基-乙醇(130毫克，0.123毫升，1.0毫摩尔)的无水THF(8.0毫升)和无水DMF(1.6毫升)溶液，用三乙酸基氢硼化钠(NaB(OAc)3H，318毫克，1.5毫摩尔)在25℃的温度下处理，得到的混合物在25℃的温度下搅拌12小时。当TLC和LCMS显示还原性胺化反应完成的时候，反应混合物在真空环境下浓缩。残留物直接通过闪蒸柱层析法(0-5％MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯，获得无色油状的哌啶1030(169毫克；72％)，得到的哌啶1030可在室温下真空环境中凝固。LCMS(ESI)m/z 470(M+H)+。
例13-合成咪唑1031
方案12表示的是合成四唑衍生物1031。D-p-羟基苯基-氨基乙酸被转化为三氟甲磺酸酯(triflate)95，随后三氟甲磺酸酯95与硼化物81偶合得到醇96。甲磺酰基化96，接着取代咪唑阴离子，然后BOC基去保护，得到咪唑衍生物1031。
方案12
Figure A20048002188302081
合成三氟甲磺酸酯(triflate)95
D-p-羟基苯基氨基乙酸(23.8克，142.3毫摩尔)和碳酸钾(39.3克，284.6毫摩尔)在THF(200毫升)H2O(200毫升)中的溶液，用二叔丁基碳酸氢纳盐(BOC2O，34.14克，156.6毫摩尔)在25℃的温度下处理，然后将得到的反应混合物在25℃的温度下搅拌2小时。当TLC和LCMS显示反应完成的时候，将反应混合物用乙酸乙酯(200毫升)和H2O(200毫升)处理。在溶液中分为两个层，水性溶液用乙酸乙酯(200毫升)萃取，抛弃结合的有机萃取物。然后将水相层用2N的HCl水溶液酸化到pH值为4，之后用乙酸乙酯(2×200毫升)萃取。然后将结合的有机萃取物用水(2×100毫升)和饱和的NaCl水溶液(100毫升)冲洗，经过MgSO4干燥，然后在真空环境下浓缩。剩余的白色固体进一步在真空环境下干燥，获得粗制的目的产物酸93(36.5克；96％)，得到的酸93的纯净度足以在后面的反应中使用。
在0-5℃的温度下向含酸93(4.005克，15毫摩尔)的无水THF(20毫升)溶液中逐滴的加入1M的BH3-THF的THF(30毫升，30毫摩尔)溶液，得到的反应混合物在0-5℃的温度下另外再搅拌2小时。当TLC和LCMS显示还原反应完成的时候，将反应混合物用水(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)处理。混合物在25℃的温度下搅拌30分钟，之后分离，水层用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。然后将结合的有机体萃取物用水(2×20毫升)和饱和的NaCl水溶液(20毫升)冲洗，利用MgSO4干燥，在真空环境下浓缩。残留物直接通过闪蒸柱层析法(0-5％MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯，获得所需要的白色粉末状的醇94(2.50克；66％)，得到的醇94的纯净度足以用于后面的反应中。
醇94(670毫克，2.65毫摩尔)的CH2Cl2(10毫升)悬浮液用处理N-苯基三氟代甲磺胺(947毫克，2.65毫摩尔)和三乙胺(535.3毫克，0.74毫升，5.3毫摩尔)在25℃的温度下处理，得到的反应混合物在25℃的温度下另外再搅拌2小时。当TLC和LCMS显示反应完成的时候，用水(10毫升)和CH2Cl2(20毫升)冷却反应混合物。然后分开为两个层，水性层用CH2Cl2(2×20毫升)萃取。结合的有机萃取物用水(2×10毫升)饱和的NaCl水溶液(10毫升)冲洗，经MgSO4干燥，然后在真空环境下浓缩。然后将残留物直接经过闪蒸柱柱层析法(0-5％MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯，获得白色粉末状的，纯度足以用于后面的反应中的三氟甲磺酸酯(triflate)95(945毫克；93％)。
合成乙醇96
硼化物81(2.162克，5.72毫摩尔)和三氟甲磺酸酯95(1.70克，4.4毫摩尔)甲苯(24毫升)溶液用固态的碳酸钾(1.82克，13.2毫摩尔)，乙醇(8.0毫升)和H2O(8.0毫升)在室温下处理，然后将得到的反应混合物在稳定的氩气气流中脱气三次，之后用Pd(dppf)2Cl2(184毫克，0.22毫摩尔)在室温下处理。反应混合物再在稳定的氩气气流中脱气三次，然后在回流加热下保温2小时。当TLC和LCMS显示反应结束的时候，将反应混合物冷却到室温，之后用水(20毫升)和乙酸乙酯(20毫升)处理。溶液中分开为两个层，水性层用乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。结合的有机萃取物用水(2×20毫升)和饱和的NaCl水溶液(20毫升)冲洗，经过MgSO4干燥，然后在真空环境下浓缩。然后残留物通过闪蒸柱层析法(0-5％的MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯，获得在室温下真空环境中凝固并维持的黄色油状的(I-{4′-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2′-氟代-联苯-4-基}-2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯96(1.543克；72％)。
合成甲磺酸盐97
乙醇96(694毫克，1.43毫摩尔)在无水CH2Cl2(10毫升)中的悬浮液在0-5℃的温度下用二异丙胺(388毫克，0.522毫升，2.85毫摩尔)和甲磺酰氯(196毫克，0.132毫升，1.71毫摩尔)处理，得到的反应混合物另外再在0-5℃的温度下搅拌2小时。当TLC和LCMS显示反应完成的时候，用水(10毫升)使反应混合物缓和。溶液分为两个层，水相层用CH2Cl2(2×10毫升)萃取。结合的有机萃取物用水(2×10毫升)和饱和的NaCl水溶液(10毫升)冲洗，通过MgSO4干燥，在真空环境下浓缩。然后残留物通过闪蒸柱层析法(0-5％MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯获得灰黄色固态的甲磺酸盐97(647毫克；80％)，该产物的纯度足以直接用于后面的反应中。
合成咪唑98
咪唑(41毫克，0.6毫摩尔)的无水THF(3毫升)溶液在0℃的温度下用NaH(60％的油分散体，29毫克，0.72毫摩尔)处理，然后将得到的混合物在0-5℃的温度下搅拌30分钟，之后加入甲磺酸盐97(170毫克，0.3毫摩尔)的无水DMF(3.0毫升)溶液。然后将得到的反应混合物在0-5℃的温度下搅拌30分钟，之后逐渐的升温到室温并持续12小时。当TLC和LCMS显示反应完成的时候，在真空环境下脱除溶剂，然后将残留物直接经过闪蒸柱层析法(0-5％的MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯，获得黄色固态的咪唑98(46毫克；29％)。
合成咪唑1031
咪唑98(23毫克，0.043毫摩尔)的MeOH(1.0毫升)溶液用4N的HCl的1，4-二氧杂环乙烷(3.0毫升)溶液处理，由此得到的反应混合物在室温下搅拌30分钟。当TLC和LCMS显示反应完成的时候，在真空环境下脱除溶剂，得到所需要的黄色固态的N-{3-[4-(1-氨基-2-咪唑-1-基-乙基)-2-氟代-联苯-4-基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}盐酸乙酰胺1031(18.8毫克；100％)。LCMS(ESI)m/z 438(M+H)+。
例14-合成四唑1032-1034
方案13表示的是合成四唑衍生物1032-1034。碘化物99被转化为硼化物100后作为与溴化物101的偶合配对，由此获得四唑102。由去保护的102获得四唑胺1032，四唑胺1032随后酰化获得四唑1033和1034。
方案13
合成碘化物99
已知的5-氨甲基-3-(3-氟代-4-碘代-苯基)-噁唑烷-2-酮(2.02克，6.0毫摩尔；见美国专利第5,523,403号和第5,565,571号)和碳酸钾(1.66克，12.0毫摩尔)在THF(20毫升)和H2O(20毫升)中的溶液在25℃的温度下用BOC2O(1.334克，6.12毫摩尔)处理，由此得到的反应混合物在25℃的温度下搅拌2小时。当TLC和LCMS显示反应完成的时候，反应混合物用乙酸乙酯(20毫升)和H2O(20毫升)处理。在混合物分开为两个层以后，水相的溶液乙酸乙酯(20毫升)萃取，结合的有机萃取物用水(2×10毫升)和饱和的NaCl水溶液(10毫升)冲洗，用MgSO4干燥，然后在真空环境下浓缩。剩余的白色固体进一步在真空环境下干燥，获得粗制的所需要的碘化物99(2.40克；92％)，其纯度适合用于后面的反应中。
合成硼化物100
碘化物99(1.11克，2.55毫摩尔的1，4-二氧杂环乙烷(25毫升)溶液用4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolane(489毫克，0.56毫升，3.82毫摩尔)和三乙胺(772毫克，1.07毫升，7.65毫摩尔)在室温下处理，由此得到的反应混合物在稳定的氩气流中脱气脱气三次，之后用Pd(dppf)2Cl2(107毫克，0.13毫摩尔)在室温下处理。然后反应混合物再次在稳定的氩气流中脱气三次，然后逐渐回流升温6小时。当TLC和LCMS显示反应完成的时候，反应混合物冷却到室温，之后用水(20毫升)和乙酸乙酯(20毫升)处理。在混合物分开为两个层以后，水相层用乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。结合的有机萃取物用水(2×20毫升)和饱和的NaCl水溶液(20毫升)冲洗，用MgSO4干燥，然后在真空环境下浓缩。剩余的褐色油状物然后经过闪蒸柱层析法(10-30％的EtOAc-己烷梯度洗脱)提纯，获得褐色油状的硼化物100(646毫克；58％)，其在室温下真空环境中保持凝固状态，并且纯度合适于直接在后面的反应中使用。
合成溴化物101
4-盐酸溴苄胺(2.22克，10.0毫摩尔)的乙酸(30毫升)溶液用三乙基原甲酸酯(2.964克，3.29毫升，20.0毫摩尔)和叠氮化钠(2.30克，20.0毫摩尔)在室温下处理，由此得到的反应混合物随后回流加热并搅拌12小时。当TLC和LCMS显示反应完成的时候，反应混合物被冷却到室温，冷却的反应混合物中注入冰水(100毫升)。然后过滤收集沉淀物，用水(2×20毫升)冲洗，在真空环境下干燥获得粗制的白色固态的溴化物101(460毫克；19％)，其纯度足以在后面的反应中使用。
合成四唑102
硼化物100(658毫克，1.5毫摩尔)和溴化物101(300毫克，1.25毫摩尔)的甲苯(9.0毫升)溶液用固态的碳酸钾(621毫克，4.5毫摩尔)，乙醇(3.0毫升)和H2O(3.0毫升)在室温下处理，由此得到的反应混合物在稳定的氩气流中脱气三次，之后用Pd(dppf)2Cl2(52.3毫克，0.063毫摩尔)在室温下处理。反应混合物然后在稳定的氩气流中再次脱气三次，之后回流加热升温3小时。当TLC和LCMS显示反应完成的时候，反应混合物被冷却到室温，之后用水(10毫升)和乙酸乙酯(20毫升)处理。在混合物分开为两个层以后，水相层用乙酸乙酯(2×10毫升)萃取。结合的有机萃取物用水(2×5毫升)和饱和的NaCl水溶液(5毫升)冲洗，用MgSO4干燥，然后在真空环境下浓缩。残留物通过闪蒸柱层析法(0-5％的MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯，获得黄色油状的四唑102(357毫克；61％)，其在室温下真空环境中保持凝固状态。
合成四唑1032
四唑102(350毫克，0.748毫摩尔)的EtOAc(5.0毫升)溶液用4N HCl的1，4-二氧杂环乙烷(5.0毫升)溶液处理，由此得到的反应混合物在室温下搅拌30分钟。当TLC和LCMS显示反应完成的时候，在真空环境下脱除溶剂，残留物用碳酸氢钠水溶液(10毫升)和EtOAc(15毫升)处理。混合物在室温下搅拌30分钟，之后分为两个层，水相层用EtOAc(10毫升)萃取，结合的有机萃取物用H2O(10毫升)和饱和的NaCl水溶液(10毫升)冲洗，用MgSO4干燥，在真空环境下浓缩获得灰黄色固态的四唑胺1032(266毫克；97％)。LCMS(ESI)m/z 369(M+H)+。
合成四唑1033
四唑胺1032(74毫克，0.2毫摩尔)的无水CH2Cl2(5.0毫升)溶液用二异丙胺(52毫克，0.07毫升，0.4毫摩尔)和乙酰基氯(34毫克，0.024毫升，0.3毫摩尔)在0-5℃的温度下处理，由此得到的反应混合物在0-5℃的温度下搅拌2小时。当TLC和LCMS显示反应完成的时候，反应混合物在真空环境下浓缩。残留物直接用闪蒸柱层析法(0-5％MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯，获得四唑白色固态的1033(43毫克；48％收率)。LCMS(ESI)m/z 445(M+H)+。
合成四唑1034
四唑胺1032(74毫克，0.2毫摩尔)在无水CH2Cl2(5.0毫升)中的悬浮液用二异丙胺(52毫克，0.07毫升，0.4毫摩尔)和二氯乙酰(44毫克，0.029毫升，0.3毫摩尔)0-5℃的温度下处理，由此得到的反应混合物在0-5℃的温度下搅拌2小时。当TLC和LCMS显示反应完成的时候，反应混合物在真空环境下浓缩。残留物直接经闪蒸柱层析法(0-5％的MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯，获得白色固态的四唑1034(41毫克；43％收率)。LCMS(ESI)m/z 479(M+H)+。
例15-合成化合物1035和1036
方案14表示的是四唑衍生物1035和1036的合成。醛103被还原为104后与硼化物81偶合，生成醇105。甲磺酰基化105，接着用叠氮化钠取代，生成叠氮化物107。还原107为胺108之后转化为四唑1035。环加成作用叠氮化物107和三甲硅烷乙炔，接着进行脱甲硅基作用，获得三唑1036。
方案13
Figure A20048002188302161
合成醛103
2，5-二溴吡啶(25克，105.5毫摩尔)的甲苯(1.24L)溶液被冷却到-78℃的温度下，然后用2.5M的n-BuLi的己烷溶液(50.6毫升，126.6毫摩尔)在-78℃的温度和N2的环境下处理。得到的反应混合物在-78℃的温度下搅拌1小时，然后用处理无水DMF(11.6克，12.2毫升，158.0毫摩尔)溶液在-78℃的温度下处理。反应混合物再在-78℃的温度下搅拌1小时，之后逐渐升温6小时到室温。当TLC和LCMS显示反应完成的时候，反应混合物与水(200毫升)混合。在混合物分开为两个层以后，水相层用萃取乙酸乙酯(2×50毫升)。然后将结合的有机萃取物用H2O(2×200毫升)和饱和的NaCl水溶液(100毫升)冲洗，经过MgSO4干燥。在真空环境下将溶剂脱除，剩余的灰黄色的油状物经过闪蒸柱层析法(0-15％的EtOAc-己烷梯度洗脱)提纯，获得灰黄色固态的醛103(10.2克；52％)。
合成溴化物104
醛103(4.91克，26.4毫摩尔)的甲醇(120毫升)溶液用硼氢化钠(1.18克，31.7毫摩尔)在0-5℃的温度下处理，由此得到的反应混合物再在0-5℃的温度下搅拌1小时。当TLC和LCMS显示反应完成的时候，反应混合物与水(20毫升)混合。在真空环境下将溶剂脱除，残留物直接经过闪蒸柱层析法(5-25％的EtOAc-己烷梯度洗脱)提纯，获得白色固态的溴化物104(4.23克；85％)。
合成乙醇105
硼化物81(11.05克，29.2毫摩尔)和溴化物104(4.227克，22.5毫摩尔)的甲苯(150毫升)溶液用固态的碳酸钾(9.315克，67.5毫摩尔)，乙醇(50毫升)和H2O(50毫升)在室温下处理，由此得到的反应混合物在稳定的氩气流中脱气三次，然后用Pd(dppf)2Cl2(564毫克，0.675)在室温下处理。然后将反应混合物在稳定的氩气流中再次脱气三次，之后回流加热升温1小时。当LCMS显示反应完成的时候。将反应混合物冷却到室温，然后处理水(200毫升)和乙酸乙酯(100毫升)处理。在混合物分开为两个层以后，水相层用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。结合的有机萃取物用水(2×50毫升)和饱和的NaCl水溶液(50毫升)冲洗，用MgSO4干燥，然后在真空环境下浓缩。残留物然后经过闪蒸柱层析法(0-5％MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯，获得灰色固态的醇105(6.16克；76％)。
合成叠氮化物107
乙醇105(2.15克，6.0毫摩尔)在CH2Cl2(25毫升)中的悬浮液用二异丙胺(1.551克，2.10毫升，12.0毫摩尔)和甲磺酰氯(756毫克，0.511毫升，6.6毫摩尔)在0-5℃的温度下处理，由此得到的反应混合物在0-5℃的温度下继续再搅拌2小时。当TLC和LCMS显示反应完成的时候，反应混合物用水(20毫升)和CH2Cl2(40毫升)处理。在混合物分开为两个层以后，水相层用CH2Cl2(20毫升)萃取。结合的有机萃取物用水(20毫升)和饱和的NaCl水溶液(20毫升)冲洗，用MgSO4干燥，然后在真空环境下浓缩。残留物接着经过闪蒸柱层析法(0-5％MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯，获得黄色固态的甲磺酸盐106(2.47克；94％)。
甲磺酸盐106(874毫克，2.0毫摩尔)的DMF(8.0毫升)溶液用叠氮化钠(260毫克，4.0毫摩尔)在室温下处理，由此得到的反应混合物升稳3小时到40-45℃的温度。当TLC和LCMS显示反应完成的时候，反应混合物用水(20毫升)处理，通过过滤收集沉淀物，用水(2×10毫升)冲洗，然后在真空环境下干燥，获得粗制的灰色固态的叠氮化物107(699毫克；91％)，其纯度足以在后面的反应中使用。
合成胺108
叠氮化物107(2.611克，6.8毫摩尔)在THF(25毫升)中的悬浮液用水(0.13毫升，68毫摩尔)和三苯瞵(PPh3，2.14克，8.2毫摩尔)在室温下处理，由此得到的反应混合物随后在室温下搅拌12小时。当TLC和LCMS显示反应完成的时候，在真空环境下脱除溶剂，残留物直接经过闪蒸柱层析法(0-15％MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯，获得黄色固态的胺108(2.233克；92％)。
合成四唑1035
胺108(90毫克，0.25毫摩尔)的乙酸(3.0毫升)溶液用三乙基原甲酸酯(0.1毫升)和叠氮化钠(40毫克)在室温下处理，由此得到的反应混合物随后在回流加热的情况下搅拌4小时。当TLC和LCMS显示反应完成的时候，反应混合物冷却到室温，然后在真空环境下浓缩。残留物接着直接经过闪蒸柱层析法(0-5％MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯，获得白色固态的四唑1035(43毫克；36％)。LCMS(ESI)m/z 412(M+H)+。
合成三唑1036
叠氮化物107(142毫克，0.37毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液用三甲基硅烷基乙炔(0.5毫升)在室温下处理，由此得到的反应混合物随后在70-80℃的温度下搅拌12小时。当TLC和LCMS显示反应完成的时候，反应混合物冷却到室温，之后在真空环境下浓缩。残留物接着直接经过闪蒸柱层析法(0-5％MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯，获得灰黄色油状的三唑109(152毫克；85％)，可以直接用于后面的反应中。
三唑109(152毫克，0.315毫摩尔)的THF(10毫升)溶液用1N的氟化四丁铵的THF(2.0毫升)溶液在0-5℃的温度下处理，由此得到的反应混合物在0-5℃的温度下搅拌1小时，之后逐渐的升温到室温10小时。当TLC和LCMS显示反应完成的时候，反应混合物冷却到室温，之后在真空环境下浓缩。残留物接着直接经过闪蒸柱层析法(0-5％MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯，获得灰黄色油状的三唑1036(67毫克；52％)，其在室温下真空环境中保持凝固状态。LCMS(ESI)m/z 411(M+H)+。
例16-合成三唑1037
甲磺酸盐52(436毫克，1.0毫摩尔)的无水DMF(5毫升)溶液用1，2，4-三唑钠盐(182毫克，2.0毫摩尔)在0-5℃的温度下处理，由此得到的反应混合物在0-5℃的温度下搅拌1小时，之后逐渐升温到室温10小时。当TLC和LCMS显示反应完成的时候，反应混合物在真空环境下浓缩。残留物接着直接经过闪蒸柱层析法(0-5％MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯，获得白色固态的三唑1037(388毫克；95％)。LCMS(ESI)m/z 410(M+H)+。
例17-合成哌嗪1038
醛92(142毫克，0.4毫摩尔)的MeOH(4.0毫升)和THF(1.0毫升)的悬浮液用1-(3-氯代-5-三氟甲基-吡啶-2-基)哌嗪(106毫克，0.4毫摩尔)和三乙酸基氢硼化钠(160毫克，0.8毫摩尔)在25℃的温度下处理，由此得到的反应混合物在25℃下搅拌6小时。当TLC和LCMS显示还原性胺化反应完成的时候，将反应混合物在真空环境下浓缩。残留物直接经过闪蒸柱层析法(0-5％MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯，获得无色油状的哌嗪1038(38毫克；16％收率)，其在室温下真空环境中硬化为固态。LCMS(ESI)毫升z 607(M+H)+。
例18-合成四唑1039-1042
方案15表示的是化合物1039-1042的合成。腈110被转化为四唑1039，去保护得到四唑1040。四唑1039甲基化获得1041，1041随后去保护得到1042。
方案15
Figure A20048002188302211
合成腈110
醛92(1.884克，5.3毫摩尔)在MeOH(25毫升)中的悬浮液用NaCN(312毫克，6.4毫摩尔)的H2O(10毫升)溶液和氯化铵(340毫克，6.4毫摩尔)的H2O(15毫升)溶液在25℃的温度下处理，由此得到的混合物25℃的温度下搅拌30分钟，之后升温1小时到50℃。当TLC和LCMS显示反应完成的时候，反应混合物被冷却到室温，然后用H2O(25毫升)在25℃的温度下处理，由此得到的混合物冷却1小时到0-5℃。通过过滤收集固态的沉淀物，用H2O(2×20毫升)和20％的EtOAc/己烷(2×20毫升)冲洗，在真空的环境下干燥。获得白色固态的粗制目的产物N-{3-[4′-(氨基-氰基-甲基)-2-氟代-联苯-4-基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(1.801克；89％收率)，经过HPLC和1HNMR验证其纯度足以在后面的反应中使用。LCMS(ESI)m/z383(M+H)+。
上面获得的N-{3-[4′-(氨基-氰基-甲基)-2-氟代-联苯-4-基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(1.70克，4.45毫摩尔)的THF(40毫升)和H2O(40毫升)的溶液用苄基氯甲酸酯(940毫克，5.34毫摩尔)和碳酸钾(1.23克，8.9毫摩尔)在25℃的温度下处理，由此得到的反应混合物在25℃的温度下搅拌2小时。当TLC和LCMS显示反应完成的时候，反应混合物与H2O(20毫升)和EtOAc(50毫升)混合。在混合物分开为两个层以后，水相层用EtOAc(50毫升)萃取。结合的有机萃取物用水(2×20毫升)和饱和的NaCl水溶液(20毫升)冲洗，用MgSO4干燥，然后在真空环境下浓缩。然后残留物柱层析法(0-5％MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯，获得所需要的无色油状的腈110(2.20克；96％)，其在室温下真空环境中保持凝固状态。该物质经过1H NMR发现是两种非对映异构体的混合物。LCMS(ESI)m/z 517(M+H)+。
合成四唑1039
0.130克(2.52毫摩尔)的腈110，0.033克(5.04毫摩尔)的NaN3，和0.028克(1.26毫摩尔)的溴化锌(ZnBr2)在9毫升的异丙醇/H2O(1∶2)中的混合物，回流加热并搅拌24小时。当反应混合物冷却下来的时候，用1N的HCl稀释，用MeOH/CH2Cl2(1∶3)(40毫升×3)萃取，结合的有机层用盐水冲洗，用MgSO4干燥，然后蒸发得到0.050克互变异构体的混合物的四唑1039。LCMS(ESI)m/z 560(M+H)+.
合成四唑1040
0.030克的1039和0.020克的附在碳上的钯(Pd/C)(10％)的6毫升(1∶1H2O/THF)的溶液在25℃的温度和H2(充气囊)的环境下搅拌16小时。反应混合物经过寅式盐过滤，用MeOH/CH2Cl2冲洗。将滤出物浓缩，用少量EtOAc冲洗，然后经过真空干燥，获得0.010克的四唑1040。LCMS(ESI)m/z 426(M+H)+。
合成甲基四唑1041
将0.218克(0.39毫摩尔)的1039，0.080克(0.58毫摩尔)的K2CO3，和0.061克(0.43毫摩尔)的甲基碘(MeI)加入5毫升DMF的溶液中，在25℃的温度下搅拌16小时。在真空环境下脱除溶剂。残留物溶于MeOH/CH2Cl2(1∶1)的混合物中，经过移液管柱过滤，然后将滤出物浓缩得到数量大约为0.220克的粗制产物1041。少量的通过制备HPLC提纯。LCMS(ESI)m/z 574(M+H)+。
合成甲基四唑1042
将0.220克的1041和0.020克的Pd(10％附于碳上)溶于3毫升的DMF溶液中，然后在25℃的温度下以及H2(充气囊)的环境中搅拌24小时。旋转脱除溶剂后，残留物溶于MeOH/CH2Cl2的混合物中，通过寅式盐过滤。滤出物浓缩并进一步通过制备HPLC提纯得到0.052克的甲基四唑1042。LCMS(ESI)m/z 440(M+H)+。
例19-合成吡唑1043
0.048克(2.0毫摩尔)的NaH和0.125克(1.83毫摩尔)的吡唑在8毫升的DMF中的0℃的悬浮液中加入0.400克(0.92毫摩尔)的甲磺酸盐52。然后，反应混合物升温到25℃，然后搅拌3小时。脱除DMF然后将残留物通过制备TLC提纯，获得0.360克的吡唑1043(96％收率)。LCMS(ESI)m/z 409(M+H)+。
例20-合成化合物1044-1046
方案16表示的是合成化合物1044-1046所需要的芳基溴112-114的合成。环氧化物111用1-甲酰哌嗪处理获得112和113的混合物。环氧化物111和咪唑的开环作用得到114。这些溴化物与硼化物81偶合得到目的化合物1044-1046。
方案16
Figure A20048002188302241
合成环氧化物111
向含4-溴代苯乙烯(5.00克，26.8毫摩尔)的CH2Cl2(130毫升)溶液中加入4-甲基吗啉N-氧化物(NMO，12.90克，107.1毫摩尔，无水的)和Jacobsen催化剂((1S，2S)-(+)-[1，2-(cyclohexanodiamino-N，N′-二(3，5-二-叔丁基-邻羟苯亚甲基))锰(III)氯化物，850毫克，1.34毫摩尔]。将该溶液冷却到-78℃的温度下，然后分四次每10分钟一次加入m-氯过苯甲酸(m-CPBA，7.40克，42.8毫摩尔)。混合物在-78℃的温度下搅拌2小时。通过添加硫代硫酸钠(Na2S2O3)(10.0克溶于30毫升水中)溶液使反应缓和，然后移去冷浴，接着加入水(70毫升)和1N的氢氧化钠(NaOH，60毫升)。水相用CH2Cl2(30毫升×3)萃取，用Na2SO4干燥，然后浓缩。残留物通过闪蒸层析法(4∶100Et2O/己烷)提纯，生产出5.20克的环氧化物111(98％收率)。
利用环氧化物111合成溴化物112-114一般性步骤
在室温下向含环氧化物111(1毫摩尔，1eq)在乙腈(3.0毫升)中的悬浮液中加入高氯酸锂(LiClO4，1.05毫摩尔，1.05eq)。在形成清澈的溶液后，加入胺(1.5毫摩尔，1.5eq)。混合物在室温下或者在60℃的温度下搅拌。在真空环境下除去溶剂，残留物通过闪蒸层析法提纯。
适用于112和113的情形：室温下，16小时，闪蒸层析法(3∶100MeOH/CH2Cl2)。获得112∶132毫克；获得113∶42毫克。
适用于114的情形：60℃，4小时，闪蒸层析法(3∶100MeOH/CH2Cl2)。得到114∶103毫克。
利用溴化物112-114合成化合物1044-1046一般性步骤
将溴化物中间体(1eq)，硼化物81(1eq)，PdCl2(dppf)2(0.05eq)，和K2CO3(4eq)在二氧杂环乙烷/EtOH/H2O(比率为3∶1∶1)的混合物的悬浮液在氩气流中脱气。混合物在75℃到85℃的温度下搅拌3到15个小时。在真空环境下脱除溶剂，然后残留物通过闪蒸层析法提纯，获得所需的产物。
适用于1044的情形：80℃，3.5个小时，闪蒸层析法(4∶100MeOH/CH2Cl2)；得到150毫克。LCMS(ESI)m/z 485(M+H)+。
适用于1045的情形：80℃，3.5个小时，闪蒸层析法(5∶100MeOH/CH2Cl2)；获得52毫克。LCMS(ESI)m/z 485(M+H)+。
适用于1046的情形：80℃，2.5个小时，闪蒸层析法(10∶100MeOH/CH2Cl2)；得到155毫克。LCMS(ESI)m/z 439(M+H)+。
例21-合成化合物1047和1048
方案17表示的是四唑1047和1048的合成。叠氮化物53和85分别被还原为胺115和116。这些胺然后通过用叠氮化钠和三甲基原甲酸酯在热乙酸中被转化为三唑1047和1048。
方案17
合成胺54
胺54依照例1中所描述的方法通过叠氮化物53制得。
合成胺116
叠氮化物85(1.10克，2.74毫摩尔)被溶于17毫升的THF和0.6毫升的水中。加入三苯瞵(1.30克，4.96毫摩尔)，然后混合物回流加热4小时。混合物在室温下搅拌一整夜，在乙酸乙酯和20毫升2N的HCl水溶液之间分层。有机层用20毫升2N的HCl水溶液萃取，然后水相层用85毫升1N的NaOH水溶液碱化。将浑浊的水相用乙酸乙酯(2×)和5％的甲醇/二氯甲烷(2×)萃取。结合的有机萃取物利用Na2SO4干燥，并且浓缩。残留物用色谱法在硅胶上利用梯度洗脱分离，先是二氯甲烷，然后是甲醇/亚甲基氯(高至10％的甲醇)，获得棕褐色固态的胺116(0.587克，1.57毫摩尔；57％)。LCMS(ESI)m/z 376(M+H)+。
合成四唑1047
胺54(0.20克，0.56毫摩尔)的乙酸(5毫升)溶液用叠氮化钠(0.05克，0.84毫摩尔)处理，接着用三乙基原甲酸酯(0.15毫升，0.90毫摩尔)处理。反应混合物回流加热4小时。混合物冷却后加入冰水(10毫升)中。在室温下保持48小时后，通过过滤收集沉淀的产物，然后用冷CH3OH冲洗，生产出白色固态的四唑1047(101mg；50％)。LCMS(ESI)m/z 474(M+H)+。
合成四唑1048
四唑1048利用与合成1047相同的步骤通过胺116制成。LCMS(ESI)m/z 429。
例22-合成化合物1049-1054
合成1049
甲磺酸盐52(0.10克，0.24毫摩尔)的二甲基亚砜(DMSO，2.0毫升)溶液用乙基4-吡唑羧酸酯(0.03g，0.24毫摩尔)，K2CO3(0.06克，0.46毫摩尔)处理，混合物被加热到90℃的温度持续16小时。然后将反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯(100毫升)稀释，然后用盐水(2×50毫升)冲洗。干燥并浓缩有机相。残留物通过制备薄层层析法(使用95％的CH2Cl2，5％的MeOH作为洗提液)提纯，获得1049。LCMS(ESI)m/z 481(M+H)+。
合成1050
该化合物通过描述过的与用于合成1049的方法相同的步骤，利用甲磺酸盐52和4-(羟甲基)咪唑制成。LCMS(ESI)m/z439(M+H)+。
合成1051
该化合物通过描述过的与用于合成1049的方法相同的步骤，利用甲磺酸盐52和4-吡唑羧酸制成。LCMS(ESI)m/z 453(M+H)+。
合成1052
该化合物通过描述过的与用于合成1049的方法相同的步骤，利用甲磺酸盐52和4-甲基吡唑制成。LCMS(ESI)m/z 423(M+H)+。
合成1053
该化合物通过描述过的与用于合成1049的方法相同的步骤，利用甲磺酸盐52和3-氨基吡唑制成。LCMS(ESI)m/z 424(M+H)+。
合成1054
该化合物通过描述过的与用于合成1049的方法相同的步骤，利用甲磺酸盐52和吡咯制成。LCMS(ESI)m/z 408(M+H)+。
例23-合成醛1055
胺54(0.20g，0.56毫摩尔)溶于乙酸(5毫升)的溶液用2，5-二甲氧基-3-四氢呋喃羰基醛(0.12克，0.78毫摩尔)处理。反应混合物回流加热2小时。将混合物冷却然后在高真空环境下脱除溶剂。残留物通过制备薄层层析法(使用95％的CH2Cl2，5％的MeOH作为洗提剂)提纯，获得1055。LCMS(ESI)m/z 436(M+H)+。
例24-合成四唑1056
甲磺酸盐52(0.50克，1.14毫摩尔)的乙腈(CH3CN，5毫升)溶液用四唑(12毫升，5.73毫摩尔)和三乙胺(0.8毫升，5.73毫摩尔)处理，混合物回流加热18小时。反应混合物冷却到室温后用乙酸乙酯(100毫升)稀释，然后用盐水(2×50毫升)冲洗。将有机相干燥并蒸发。残留物通过制备薄层层析法(使用95％的CH2Cl2，5％的MeOH作为洗提液)提纯，获得1056。LCMS(ESI)m/z 411。
例25-合成咪唑1084
方案18说明的是咪唑1084的合成。
方案18
合成碘化物120
在0℃的温度下向含醇117(5克，14.84毫摩尔)位于CH2Cl2(80毫升)中的悬浮液中加入三乙基胺(2.5毫升，17.8毫摩尔)和甲磺酰氯(1.4毫升，17.8毫摩尔)，然后在该温度下将该清液搅拌1小时。反应混合物注入盐水(100毫升)，然后用CH2Cl2(2×50毫升)萃取。结合的有机层用盐水溶液(3×100毫升)冲洗，经过无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到甲磺酸盐118。向甲磺酸盐118中加入NaN3(2克，29.7毫摩尔)和DMF(50毫升)，然后混合物加热到80℃过夜。将该溶液注入到乙酸乙酯(150毫升)和水(100毫升)的混合物中。将有机层分离，然后将水性部分用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。结合的有机层用盐水(1×150毫升)冲洗，经过无水Na2SO4干燥，然后浓缩，生产出5.4克的叠氮化物119。
将叠氮化物119(5.4克，14.84毫摩尔)和三甲基甲硅烷基乙炔(10.48毫升，74.2毫摩尔)的DMF(20毫升)溶液加热到90℃的温度下经过12小时。反应混合物浓缩后用TBAF(60毫升，1M，THF中)和乙酸(2毫升，29.7毫摩尔)处理，然后周围环境温度下搅拌12小时。将该溶液浓缩后注入饱和的NH4Cl(50毫升)、乙酸乙酯(150毫升)和盐水溶液(50毫升)的混合物中。将有机层分离，水性部分用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。结合的有机层经过无水的Na2SO4干燥，浓缩，然后将由此获得的固态物用水(5×200毫升)冲洗，生产出5.7克的四唑衍生物120。LCMS(ESI)m/e 389(M+H+)。
合成乙醇122
四唑120(5.7克，14.84毫摩尔)，硼酸121(2.9克，19.29毫摩尔)，K2CO3(6.0克，44.52毫摩尔)和Pd(PPh3)4(857毫克，5mol％)的混合物中加入甲苯(120毫升)，乙醇(40毫升)和水(40毫升)。反应得到的混合物在氩气环境下脱气，闪蒸，然后回流加热4小时。溶剂在减压的环境下浓缩，由此获得的残留物注入水2000毫升)中。经过过滤得到灰黄色的固体，然后在40℃的温度和真空环境下得到4.76克的醇122。LCMS(ESI)m/e 369(M+H+)。
合成氯化物123
在0℃的温度下向含醇122(4.6克，12.5毫摩尔)和Hunig氏碱液(6.4毫升，38.75毫摩尔)的DMF(40毫升)和CH2Cl2(30毫升)溶液中加入甲磺酰氯(2.9毫升，37.5毫摩尔)，由此得到的溶液在周围环境温度下搅拌3小时。将该溶液浓缩以脱除CH2Cl2，然后注入水(1000毫升)中。经过过滤得到灰黄色的固体，接着用水(5×200毫升)，10％的乙酸乙酯的己烷(5×100毫升)溶液和50％的醚的己烷(5×100毫升)溶液冲洗。所得到的固体在40℃的温度和真空环境下干燥，生产出4.5克的氯化物123。LCMS(ESI)m/e 387(M+H+)。
合成1084
在0℃的温度下向含咪唑(31毫克，0.224毫摩尔)的DMF(3毫升)溶液中加入NaH(17毫克，0.448毫摩尔)，然后溶液在0℃的温度下搅拌20分钟。接着加入氯化物123，然后反应物在环境温度下搅拌90分钟。将反应混合物浓缩，经过闪蒸层析法以硅胶(96∶4CH2Cl2/MeOH)提纯，生产出65毫克的1084。LCMS(ESI)m/e 419(M+H+).
例26-合成咪唑1086
方案19表示的是咪唑1086的合成。
方案19
Figure A20048002188302321
在室温下向含咪唑124(0.25克，0.56毫摩尔)在无水CH2Cl2(3毫升)的溶液中加入含1M的溴化乙基镁(EtMgBr)的THF(0.62毫升，0.62毫摩尔)。搅拌45分钟后，向混合物中加入噁唑烷酮90(0.233克，0.62毫摩尔)，然后持续搅拌过夜。用NH4Cl水溶液(20毫升)结束反应，用CH2Cl2(25毫升)萃取，然后经过Na2SO4干燥。将溶剂蒸发后得到固态的残留物125。将粗制的产物溶于含10％的MeOH的CH2Cl2(10毫升)溶液中，然后加入含1N的HCl的二乙醚(2毫升，2毫摩尔)溶液，接着搅拌3小时。将溶剂蒸发，残留物在稀NH4OH(30毫升)和CH2Cl2(30毫升)之间分开。分层后，水性层用CH2Cl2(2×30毫升)萃取，结合的有机层通过Na2SO4干燥。将溶剂蒸发后，粗制的产物硅胶柱提纯，用含1-8％的MeOH的CH2Cl2洗提，得到浓稠油状的咪唑1086，在二乙醚(0.051克，22％)沉淀为白色固体。LCMS(ESI)m/e 409.0(M+H)+。
例27-合成化合物1101
方案20表示的是化合物1101的合成。
方案20
Figure A20048002188302331
合成乙醇126
向含含0.050克(0.14毫摩尔)的醛92和0.010克(0.17毫摩尔)的氨基乙醇的5毫升DMF的搅拌中的溶液中加入0.059克(0.28毫摩尔)的NaB(OAc)3H。反应混合物搅拌2小时。在真空环境下脱除DMF，然后将残留物通过制备TLC提纯，得到0.055克的乙醇126。MS(M+1)：438。
合成乙醇127
将含0.050克(0.11毫摩尔)的126，0.030克(0.14毫摩尔)的(BOC)20，0.038克(0.46毫摩尔)的NaHCO3的10毫升的THF∶H2O(4∶1)溶液，在25℃的温度下搅拌6小时。反应混合物用水(30毫升)稀释，然后用CH2Cl2(50毫升×3)萃取。结合的有机层用盐水(40毫升)冲洗，用MgSO4干燥，浓缩后得到0.040克的醇127。MS(M+1)：501。
合成化合物1101
将含0.126克(0.25毫摩尔)的醇127和0.11毫升(0.75毫摩尔)的Et3N的5毫升的DMF溶液加热到60℃经过24小时。将反应混合物冷却，然后将溶剂在真空环境下脱除。残留物经过制备TLC提纯，得到0.033克的化合物1101。MS(M+1)：428。
例28-合成咪唑1113
方案21表示的是咪唑1113的合成。
方案21
Figure A20048002188302341
将含氯化物90(113毫克，0.3毫摩尔)，2-氨基咪唑硫酸盐127(119毫克，0.9毫摩尔)，N，N-二异丙胺(0.26毫升，1.5毫摩尔)和KI(17毫克，0.1毫摩尔)的DMF(5毫升)混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物在真空环境下浓缩，粗制的产物经过制备薄层层析法(10∶1∶0.1CH2Cl2∶MeOH∶NH3·H2O)提纯，以71％的产率获得90毫克的1113。MS(ESI)：424.0(100％，(M+H)+)。
例29-合成异噁唑2001
方案22表示的是合成异噁唑2001的方法。羟基异噁唑201与醇51利用Mitsunobu反应得到异噁唑2001。
方案22
Figure A20048002188302351
合成异噁唑2001
已知的异噁唑201依照文献(Iwai，1.etal.Chem.Pharm.Bull.1966，14，1277-1286)中的报道，由methyltetrolate合成。在-20℃的温度下向异噁唑201(33毫克，0.279毫摩尔)，醇51(100毫克，0.335毫摩尔)和三苯基磷化氢(95毫克，0.363毫摩尔)的悬浮液中加入二异丙基偶氮羧酸酯(DIAD，0.072毫升，0.363毫摩尔)。反应混合物在周围环境下升温并搅拌3小时。将溶液浓缩并经过闪蒸层析法(在1∶1的CH2Cl2/EtOAc中4％的MeOH)提纯，获得64毫克的2001。LCMS(ESI)m/z 440(M+H)+。
例30-合成化合物2002-2006
方案23表示的是利用还原性胺化化学反应产生化合物2002-2006。在还原剂存在的情况下用不同的胺处理醛92，获得所需要的目的产物。
方案23
合成三唑2002
将醛92(178毫克，0.5毫摩尔)在THF(4.0毫升)中悬浮液用[1，2，4]三唑-4-基胺(84毫克，1.0毫摩尔)和乙酸(0.02毫升)在室温下处理，由此得到的反应混合物在室温下搅拌1小时，之后在室温下加入氢化铝锂(38毫克，1.0毫摩尔)。由此得到的反应混合物另外再在室温下搅拌1小时。当TLC和LCMS显示反应完成的时候，反应混合物在真空环境下浓缩，残留物直接经过柱层析法(0-5％的MeOH/CH2Cl2梯度洗脱)提纯，获得所需要的黄色固态的三唑2002(40毫克；19％)。LCMS(ESI)m/z 425(M+H)+。
合成异噁唑2003
在25℃的温度下将醛92(107毫克，0.3毫摩尔)溶于MeOH(4.0毫升)和THF(1.0毫升)中的悬浮液用3-甲基-异噁唑-5-基胺(59毫克，0.6毫摩尔)和三乙酸基氢硼化钠(127毫克，0.6毫摩尔)处理，由此得到的反应混合物在25℃的温度下搅拌6小时。当TLC和LCMS显示还原性胺化反应完成的时候，将反应混合物在真空环境下浓缩。残留物直接经过闪蒸柱层析法(0-5％的MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯，获得所需要的无色油状的异噁唑2003(12毫克；9％收率)，其在室温下真空环境中保持凝固状态。LCMS(ESI)m/z 439(M+H)+。
合成异噁唑2004
在25℃的温度下将含醛92(107毫克，0.3毫摩尔)的MeOH(3.0毫升)和THF(3.0毫升)溶液用5-甲基-异噁唑-3-基胺(59毫克，0.6毫摩尔)和三乙酸基氢硼化钠(127毫克，0.6毫摩尔)进行处理，由此得到的反应混合物在25℃的温度下搅拌6小时。当TLC和LCMS显示还原性胺化反应完成的时候，将反应混合物在真空环境下浓缩。残留物直接经过闪蒸柱层析法(0-5％MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯，获得无色油状的异噁唑2004(41毫克；31％)，其在室温下真空环境中保持凝固状态。LCMS(ESI)m/z 439(M+H)+。
合成氨基甲酸盐2005
醛92(142毫克，0.4毫摩尔)的MeOH(4.0毫升)和THF(1.0毫升)的悬浮液用4-氨基-哌啶-1-羧酸乙酯(69毫克，0.4毫摩尔)和三乙酸基氢硼化钠(160毫克，0.8毫摩尔)在25℃的温度下进行处理，由此得到的反应混合物在25℃的温度下搅拌6小时。当TLC和LCMS显示还原性胺化反应完成的时候，将反应混合物在真空环境下浓缩。残留物直接经过闪蒸柱层析法(0-5％MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯，获得无色油状的氨基甲酸盐2005(98毫克；48％收率)，其在室温下真空环境中保持凝固状态。LCMS(ESI)毫升z 513(M+H)+。
合成二环二胺2006
醛92(142毫克，0.4毫摩尔)的MeOH(4.0毫升)和THF(1.0毫升)悬浮液用1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基胺(80毫克，0.4毫摩尔)和三乙酸基氢硼化钠(160毫克，0.8毫摩尔)在25℃的温度下进行处理，由此得到的反应混合物在25℃的温度下搅拌6小时。当TLC和LCMS显示还原性胺化反应完成的时候，将反应混合物在真空环境下浓缩。残留物直接经过闪蒸柱层析法(0-5％MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯，获得无色油状的二胺2006(71毫克；38％收率)，其在室温下真空环境中保持凝固状态。LCMS(ESI)毫升z 467(M+H)+。
例31-合成化合物2007和2008
合成氨基化合物2007
向含苯邻甲内酰氨(74毫克，0.532毫摩尔)和甲磺酸盐52(100毫克，0.229毫摩尔)的DMF(2.0毫升)溶液中加入Hunig氏碱液(185微升，1.06毫摩尔)。混合物在80℃的环境下搅拌16小时，然后将混合物在真空环境下浓缩。残留物直接经过倒相制备HPLC分离，以88％收率得到112毫克白色粉末状的2007。LCMS(ESI)m/z 477(M+H)+
合成氨基化合物2008
向含3-氨基噻吩-2-甲酰胺(carboxamide)(67毫克，0.459毫摩尔)和甲磺酸盐52(100毫克，0.229毫摩尔)在DMF(2.0毫升)的溶液中加入Hunig氏碱液(160微升，0.916毫摩尔)。混合物在80℃的温度下搅拌16小时，然后将混合物在真空环境下浓缩。残留物直接经过闪蒸层析法以无水硅酸凝胶体(5∶100MeOH/CH2Cl2作为洗提液)分离，以46％的收率获得51毫克白色粉末状的的2008。LCMS(ESI)m/z 482(M+Na)+。
例32-合成化合物2009和2010
方案24表示的是分别由D-环丝氨酸和L-环丝氨酸通过烷基化甲磺酸盐52合成2009和2010。
方案24
Figure A20048002188302391
合成环丝氨酸衍生物2009
将D-环丝氨酸202(0.22克，2.04毫摩尔)和甲磺酸盐52(0.30克，0.68毫摩尔)的混合物溶于无水CH2Cl2(5毫升)，MeOH(5毫升)和Hunig氏碱液(2毫升)中，回流加热3小时。将溶剂蒸发，剩下的粗制产物用硅胶柱提纯，经过CH2Cl2/MeOH 20∶1洗提，然后再用C20∶1∶0.04到16∶1∶0.04的H2Cl2/MeOH/NH4OH，获得白色的固体。分离出来的固体用Et2O/CH3CN 1∶1(15毫升)滴定，然后将悬浮液过滤得到分析纯的白色固体2009(0.072克，24％)。LCMS(ESI)m/z 443(M+H)+。
合成环丝氨酸衍生物2010
化合物2010由L-环丝氨酸203和甲磺酸盐52通过如上面描述的用于合成2009的方法合成。。LCMS(ESI)m/z 443(M+H)+。
例33-合成吖丁啶2011
醛92(100毫克，0.28毫摩尔)和叔丁基3-氨基-吖丁啶-1-羧酸酯(58毫克，0.34毫摩尔)的混合物加入到THF(2毫升)和DMF(0.5毫升)中，在室温下搅拌1小时。然后加入三乙酸基氢硼化钠(120毫克，0.56毫摩尔)。在室温下继续搅拌2小时，反应混合物浓缩，残留物溶于CH2Cl2中，用水冲洗，然后经过MgSO4干燥。该CH2Cl2溶液在室温下用三氟乙酸(0.5毫升)处理。搅拌1小时，将混合物浓缩，然后通过制备薄层层析法(10∶1∶0.05CH2Cl2/MeOH/NH3·H2O)提纯，以39％的收率获得45毫克的2011。LCMS(ESI)m/z 413.1(M+H)+。
例34-合成噻二吡咯2012-2013
如方案25所表示的，噻二吡咯2012由氯噻二吡咯205经过胺54的取代作用合成，然后进行BOC去保护。用氨基酸碎片酰化2012获得噻二吡咯2013和2014。
方案25
Figure A20048002188302411
合成氯噻二吡咯205
在-10℃的温度下向含BOC-氨基乙酰脒204(3.11克，18毫摩尔)的CH2Cl2(60毫升)溶液中加入3M的NaOH(12.6毫升，37.7毫摩尔)。在剧烈的搅拌下，慢慢加入一半的三氯甲烷亚磺酰氯(Cl3CSCI，1.96毫升，18毫摩尔)的CH2Cl2(30毫升)溶液。然后加入另外的3M的NaOH(12.6毫升，37.7毫摩尔)，接着加入剩余的Cl3CSCI溶液。混合物在-10℃的温度下搅拌30分钟，然后在0℃的温度下搅拌15分钟，之后用冰水(50毫升)稀释，接着用CH2Cl2(2×80毫升)萃取。结合的有机层用盐水(1×20毫升)冲洗，经Na2SO4干燥，然后将溶剂蒸发。粗制的残留物提纯以硅胶用己烷s/乙酸乙酯6∶1洗提，获得黄色油状的205(2.9克；65％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.12(s1H)，4.42-4.40(m，2H)，1.29(s，9H)。
合成噻二吡咯2012
向含胺54(1.0克，2.8毫摩尔)的MeOH(15毫升)和DMF(3毫升)的溶液中加入氯噻二吡咯205(800毫克，3.1毫摩尔)和Hunig氏碱液(1毫升，5.6毫摩尔)。混合物在50℃的温度下搅拌过夜，然后注入5％Na2CO3/冰(20毫升)中，接着用9∶1的CH2Cl2-异丙醇(2×100毫升)萃取。结合的有机层经过Na2SO4干燥，将溶剂蒸发。粗制的残留物以硅胶用10∶1的乙酸乙酯/CH2Cl洗提，接着用95∶5的乙酸乙酯/MeOH洗提来提纯，获得的无色晶体溶于4M的HCl的二氧杂环乙烷(20毫升)溶液中。混合物在室温下搅拌2小时。将悬浮液过滤并用醚(2×10毫升)冲洗，在高度真空状态下干燥，得到2012(830毫克；93％)。LCMS(ESI)m/z 471(M+H)+。
合成噻二吡咯2013
将噻二吡咯2012(150毫克，0.30毫摩尔)溶于CH2Cl2(4毫升)和DMF(3毫升)的溶液中，然后加入Hunig氏碱液(0.16毫升，0.90毫摩尔)，(L)-BOC-Ala-OH(67毫克，0.36毫摩尔)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-盐酸乙基碳化二亚胺(EDCI，79毫克，0.42毫摩尔)。混合物在室温下搅拌过夜，然后加入额外数量的(L)-BOC-Ala-OH(34毫克，0.18毫摩尔)，EDCI(40毫克，0.21毫摩尔)和Hunig氏碱液(0.08毫升，0.44毫摩尔)。混合物在室温下搅拌过夜，注入1N HCl-冰(20毫升)中，然后用CH2Cl2-异丙醇95∶5(2×50毫升)萃取。结合的有机层用水(15毫升)、5％的碳酸钠(Na2CO3，15毫升)、水(15毫升)、盐水(15毫升)冲洗，然后经过Na2SO4干燥，将溶剂蒸发。粗制的残留物以硅胶用乙酸乙酯/MeOH 95∶5洗提来提纯。将残留物溶于4M HCl的二氧杂环乙烷(7毫升)溶液中。混合物在室温下搅拌2小时，然后蒸发。残留物用醚(3毫升)稀释，过滤，得到的固体用醚(2×5毫升)冲洗，然后在高度真空环境下干燥，获得2013(122毫克；91％)。LCMS(ESI)m/z 542(M+H)+。
合成噻二吡咯2014
向含噻二吡咯2012(150毫克，0.30毫摩尔)的CH2Cl2(3毫升)和DMF(3毫升)的溶液中加入Hunig氏碱液(0.08毫升，0.45毫摩尔)和(L)-BOC-Lys(BOC)-OSu(157毫克，0.36毫摩尔)。混合物在室温下搅拌过夜，接着注入到5％的Na2CO3-ice(20毫升)中，用CH2Cl2-异丙醇95∶5(3×50毫升)萃取，通过Na2SO4干燥，然后将溶剂蒸发。粗制的残留物以硅胶用乙酸乙酯洗提，接着用5∶1的乙酸乙酯/MeOH洗提来提纯。将获得的BOC-保护的物质溶于4M HCl的二氧杂环乙烷(6毫升)和MeOH(2毫升)液中，在室温下搅拌3小时，然后蒸发。残留物用醚(6毫升)稀释，过滤，用醚(2×5毫升)冲洗，然后在高真空环境下干燥，获得2014(100毫克；50％)。LCMS(ESI)m/z 599(M+H)+。
例35-合成化合物2015-2019
如方案26所表示的，苄基氯90作为硫醇盐或者是硫醇的烷基化剂得到化合物2015-2019。
方案26
Figure A20048002188302431
合成四唑2015
氯化物90(0.15克，0.40毫摩尔)的DMF(2毫升)溶液用5-氢硫基4-甲基四唑、钠盐、二水合物(0.14克，0.80毫摩尔)处理，然后在23℃的温度下搅拌0.5小时。反应混合物用水稀释，通过真空过滤重新获得沉淀物，得到白色粉末状的四唑2015(63％)。LCMS(ESI)m/z 456(M+H)+。
合成四唑2016
四唑2016用氯化物90(0.30克，0.80毫摩尔)和4-氢硫基-1，2，3-三唑，钠盐，(0.20克，1.6毫摩尔)依照上面用来合成四唑2015的步骤来制备，获得黄色粉末状的2016(0.29g，0.66毫摩尔，82％)。LCMS(ESI)m/z 442(M+Na)+。
合成化合物2017
化合物2017用氯化物90(0.20克，0.53毫摩尔)和2-硫代巴比妥酸，钠盐，(0.18克，1.1毫摩尔)依照上面用来合成四唑2015的步骤来制备，获得白色粉末状的2017(0.078g，0.16毫摩尔；30％)。LCMS(ESI)m/z 507(M+Na)+。
合成氢硫基吡啶2018
氯化物90(0.20g，0.53毫摩尔)的DMF(2.7毫升)溶液用碳酸铯(0.21克，0.64毫摩尔)和2-氢硫基吡啶(0.071克，0.64毫摩尔)处理，然后在23℃的温度下搅拌0.5小时。反应混合物用水稀释，然后在真空环境下过滤重新获得沉淀物，得到黄色粉末的2018(91％)。LCMS(ESI)m/z 452(M+H)+。
合成氢硫基吡啶2019
氢硫基吡啶2019用氯化物90(0.20克，0.53毫摩尔)，碳酸铯(0.21克，0.64毫摩尔)，和4-氢硫基吡啶(0.071克，0.64毫摩尔)依照上面用来合成四唑2018的步骤来制备，获得黄色粉末(0.078克，0.16毫摩尔；30％)。LCMS(ESI)m/z 452(M+H)+。
例36-合成亚砜2020-2023
如方案27所表示的，硫化物2015，2016，2019，和2018分别在控制的条件下氧化，得到亚砜2020-2023。
方案27
合成亚砜2020
2015(0.020克，0.044毫摩尔)的氯仿(0.44毫升)和甲醇(0.050毫升)的溶液用3-氯过苯甲酸(77％，0.010克，0.044毫摩尔)处理，然后在23℃的温度下搅拌12小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，经过饱和的碳酸氢钠水溶液冲洗，再经过Na2SO4干燥，将溶剂在真空环境下脱除。粗制的产物用制备TLC(1∶4.5∶4.5MeOH/乙酸乙酯/CH2Cl2)提纯，获得白色粉末状的2020(3.6毫克，0.008毫摩尔；19％)。LCMS(ESI)m/z 495(M+Na)+。
合成亚砜2021
亚砜2021用硫化物2016(0.030克，0.068毫摩尔)和3-氯过苯甲酸(77％，0.015克，0.068毫摩尔)通过依照上面描述的用来合成亚砜2020的步骤来制备，获得物为白色粉末(0.021克，0.046毫摩尔；68％)。LCMS(ESI)m/z 480(M+Na)+。
合成亚砜2022
亚砜2022用硫化物2019(0.080克，0.18毫摩尔)和3-氯过苯甲酸(77％，0.040克，0.18毫摩尔)通过依照上面描述的用来合成亚砜2020的步骤来制备，获得物为白色粉末(0.021克，0.094毫摩尔；52％)。LCMS(ESI)m/z 468(M+H)+。
合成亚砜2023
亚砜2023用硫化物2018(0.10克，0.22毫摩尔)和3-氯过苯甲酸(77％，0.050克，0.22毫摩尔)通过依照上面描述的用来合成亚砜2020的步骤来制备，获得物为白色粉末(0.068克，0.15毫摩尔；66％)。LCMS(ESI)m/z 466.
例37-合成砜2024和2025
如方案28所表示的，硫化物2015和2016用过量的3-氯过苯甲酸氧化，得到砜2024和2025。
方案28
Figure A20048002188302461
合成砜2024
将硫化物2015(0.020克，0.044毫摩尔)的氯仿(0.44毫升)和甲醇(0.050毫升)的溶液用处理3-氯过苯甲酸(77％，0.030克，0.13毫摩尔)处理，然后在23℃的温度下搅拌1小时，接着加热到50℃的温度12小时。反应混合物随后冷却到23℃，用亚甲基氯稀释，经过饱和的碳酸氢钠水溶液冲洗，然后干燥(Na2SO4)，在真空环境下脱除溶剂。粗制的产物经过制备TLC(CH2Cl2中5％的MeOH)提纯，获得白色粉末状的砜2024(3.6毫克；17％)。LCMS(ESI)m/z 489(M+H)+。
合成砜2025
将硫化物2016(0.050克，0.11毫摩尔)的氯仿(1.1毫升)和甲醇(0.1毫升)的溶液用3-氯过苯甲酸(77％，0.076克，0.34毫摩尔)处理，然后在23℃的温度下搅拌2小时。通过真空过滤得到沉淀物，由此获得白色固态的砜2025(0.020克；37％)。LCMS(ESI)m/z 474(M+H)+。
例38-合成氢硫基三唑2026
将甲磺酸盐64(0.012克，0.027毫摩尔)的DMF(0.14毫升)溶液用处理4-氢硫基-1，2，3-三唑和钠盐(7毫克，0.054毫摩尔)处理，在45℃的温度下搅拌2小时。在真空环境下脱除溶剂，粗制的产物用制备TLC(CH2Cl2中5％的MeOH)提纯，得到白色固态的氢硫基三唑2026(3.1毫克；24％)。LCMS(ESI)m/z 456(M+H)+。
例39-合成化合物2027-2033
如方案29所示，用苄基氯90来分别烷基化硫醇207a-g，得到化合物2027-2033。
方案29
Figure A20048002188302481
合成四唑2027
将苄基氯90(0.20克，0.53毫摩尔)溶于DMF(5毫升)中。顺序加入硫醇207a(62毫克，0.53毫摩尔)和碳酸铯(0.20g，0.64毫摩尔)，由此得到的浆液在室温下搅拌4小时。混合物注入70毫升的H2O中然后搅拌1小时。过滤得到的固体用醚漂洗，然后在真空环境下干燥，得到褐色的固态的四唑2027(187毫克，0.36毫摩尔)。LCMS(ESI)m/z 514(M+H)+。
合成三唑2028
三唑2028通过上面描述的用于合成2027的步骤，使用硫醇207b代替207a而合成，制备出138毫克的黄色固态的三唑2028(0.30毫摩尔)。LCMS(ESI)m/z 457(M+H)+。
合成噻二吡咯2029
噻二吡咯2029通过上面描述的用于合成2027的步骤，使用硫醇207c代替207a而合成，得到147毫克白色固态的噻二吡咯2029(0.32毫摩尔)。LCMS(ESI)m/z 481(M+Na)+，522(M+Na+CH3CN)+。
合成噻唑2030
噻唑2030通过上面描述的用于合成2027的步骤，使用硫醇207d代替207a而合成，生产出129毫克白色固态的噻唑2030(0.28毫摩尔)。LCMS(ESI)m/z 458(M+H)+，521(M+Na+CH3CN)+。
合成噻唑2031
噻唑2031通过上面描述的用于合成2027的步骤，使用硫醇207e代替207a而合成，得到155毫克白色固态的噻唑2031(0.33毫摩尔)。LCMS(ESI)m/z 472(M+H)+。
合成咪唑2032
咪唑2032通过上面描述的用于合成2027的步骤，使用硫醇207f代替207a而合成，得到91毫克白色固态的咪唑2032(0.21毫摩尔)。LCMS(ESI)m/z 441(M+H)+。
合成三唑2033
三唑2033通过上面描述的用于合成2027的步骤，使用硫醇207g代替207a而合成，得到91毫克白色固态的三唑2033(0.21毫摩尔)。LCMS(ESI)m/z 456(M+H)+，478(M+Na)+，519(M+Na+CH3CN)+。
例40-合成化合物2034-2039
如方案30所演示的，分别将化合物2027和2029-2033氧化，获得亚砜2034-2039。
方案30
Figure A20048002188302501
合成亚砜2034
将四唑2027(80毫克，0.16毫摩尔)溶于3∶1CH2Cl2/MeOH(3毫升)中。加入m-CPBA(75％纯度；39毫克，0.17毫摩尔)，然后将混合物在室温下搅拌6小时。反应混合物注入到50毫升的醚中，接着搅拌1小时。过滤得到的固体在真空环境下干燥，得到白色固态的亚砜2034(55毫克，0.10毫摩尔)。LCMS(ESI)m/z 530(M+H)+。
合成亚砜2035
亚砜2035通过上面描述的用于合成2034的步骤，由噻二吡咯2029代替四唑2027而合成，得到39毫克白色固态的2035(0.08毫摩尔)。LCMS(ESI)m/z 497(M+Na)+，538(M+Na+CH3CN)+。
合成亚砜2036
亚砜2036通过上面描述的用于合成2034的步骤，由噻唑2030代替四唑2027而合成，得到48毫克白色固态的2036(0.10毫摩尔)。LCMS(ESI)m/z 496(M+Na)+，537(M+Na+CH3CN)+。
合成亚砜2037
亚砜2037通过上面描述的用于合成2034的步骤，由噻唑2031代替唑2027合成，得到44毫克白色固态的2037(0.09毫摩尔)。LCMS(ESI)m/z 488(M+H)+，510(M+Na)+，551(M+Na+CH3CN)+。
合成亚砜2038
亚砜2038通过上面描述的用于合成2034的步骤，由咪唑2032代替四唑2027而合成，得到51毫克白色固态的2038(0.11毫摩尔)。LCMS(ESI m/z457(M+H)+。
合成亚砜2039
亚砜2039通过上面描述的用于合成2034的步骤，由三唑2033代替四唑2027而合成，得到48毫克白色固态的2039(0.10毫摩尔)。LCMS(ESI)m/z 472(M+H)+494(M+Na)+，535(M+Na+CH3CN)+。
例41-合成化合物2040
在室温下将甲磺酸盐106(43.7毫克，1.0毫摩尔)的无水DMF(4.0毫升)溶液用1H-5-氢硫基-1，2，3-三唑钠盐(24.6毫克，2.0毫摩尔)处理，由此得到的反应混合物在室温下搅拌过夜。当TLC和LCMS显示反应完成的时候，反应混合物在真空环境下浓缩，然后将残留物直接经过闪蒸柱层析法(0-5％MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯，得到灰黄色固态的氢硫基三唑2040(29.0毫克；66％)。LCMS(ESI)m/z 443(M+H)+。
例42-合成化合物2043和2044
合成化合物2043
将胺54(0.070克，0.20毫摩尔)的DMF(1.0毫升)溶液用三乙胺(0.055毫升，0.40毫摩尔)和1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氯(0.039毫克，0.22毫摩尔)进行处理，然后在23℃的温度下搅拌30分钟。在真空环境下脱除溶剂，粗制的产物经过闪蒸层析法(4.5∶4.5∶1二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇)提纯，获得化合物2043(0.054克，0.11毫摩尔，55％)。MS(ESI)：502(M+H)+。
合成化合物2044
胺54(0.070克，0.20毫摩尔)的DMF(1.0毫升)溶液用三乙胺(0.055毫升，0.40毫摩尔)和6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基氯化物(0.057克，0.22毫摩尔)进行处理，在23℃的温度下搅拌30分钟。在真空环境下脱除溶剂，粗制的产物经过闪蒸层析法(1∶1乙酸乙酯/亚甲基氯化物中0-10％的甲醇)提纯，获得化合物2044(0.052克，0.09毫摩尔，45％)。MS(ESI)：584(M+H)+。
例43-合成化合物2047
氯化物90(0.19克，0.50毫摩尔)的DMF(5毫升)溶液用3-氢硫基-1，2，4-三唑(0.20克，1.0毫摩尔)和CS2CO3(0.33克，1.0毫摩尔)进行处理，在23℃的温度下搅拌1小时。反应混合物用H2O(45毫升)稀释，过滤后得到的沉淀物用H2O冲洗，然后在真空环境下干燥，获得白色粉末状的化合物2047(0.139克，0.315毫摩尔，63％)。MS(ESI)：442(M+H)+。
例44-合成化合物2050
方案31表示的是化合物2050的合成。
方案31
Figure A20048002188302531
在25℃的温度下向含0.050克(0.15毫摩尔)的醛92和0.026克(0.30毫摩尔)的氨基异噁唑溶于2毫升的TFA的溶液中加入0.018克(0.30毫摩尔)的氰基硼氢化钠(NaBH3CN)。反应混合物在25℃的温度下搅拌4小时。除去TFA，残留物经过制备TLC提纯，获得0.040克的化合物2050。MS(M+1)：425.
例45-合成化合物3001-3004
如方案32所表示的，溴化物301与硼化物81偶合，获得吡啶基衍生物3001。将其连续的氧化，获得亚砜3002，砜3003，和N-吡啶基氧化物3004。
方案32
合成溴化物301
在0-5℃的温度下向含4-盐酸溴甲基吡啶(1.59克，6.3毫摩尔)的THF(10毫升)的悬浮液中逐滴的加入碳酸钾(3.33克，24.0毫摩尔)的H2O(6毫升)溶液，由此得到的混合物继续在0-5℃的温度下搅拌10分钟，之后再在N2的环境和0-5℃的温度下逐滴的加入4-溴-苯硫醇(1.14克，6.0毫摩尔)的THF(5.0毫升)溶液。得到的反应混合物随后在0-5℃的温度下再接着搅拌20分钟。当TLC和LCMS显示反应完成的时候，反应混合物用水(15毫升)和乙酸乙酯(25毫升)处理。在混合物分开为两个层以后，水相层用萃取乙酸乙酯(2×20毫升)。结合的有机萃取物用水(2×15毫升)和饱和的NaCl水溶液(10毫升)冲洗，用MgSO4干燥，然后在真空环境下浓缩。残留物经过闪蒸柱层析法(5-25％EtOAc-己烷梯度洗脱)提纯，获得所需要的灰黄色固态的4-(4-溴-苯基磺胺基甲基)吡啶301(1.374克；82％)，301可以直接在后面的反应中使用。
合成化合物3001
在室温下将硼化物81(200毫克，0.53毫摩尔)和溴化物301(150毫克，0.53毫摩尔)的甲苯(9毫升)溶液用固态碳酸钾(220毫克，1.6毫摩尔)，醇(3.0毫升)和H2O(3.0毫升)处理，由此得到的反应混合物在稳定的氩气流中脱气三次，之后用Pd(dppf)2Cl2(16毫克，0.013毫摩尔)在室温下进行处理。然后在稳定的氩气流中将反应混合物再脱气三次，接着回流加热升温2小时。当LCMS显示反应已经完成的时候，反应混合物冷却到室温，然后用水(10毫升)和乙酸乙酯(20毫升)处理。在混合物分开为两个层以后，水相层用乙酸乙酯(2×10毫升)萃取。结合的有机萃取物用水(2×10毫升)和饱和的NaCl水溶液(10毫升)冲洗，用MgSO4干燥，然后在真空环境下浓缩。残留物通过闪蒸柱层析法(0-5％MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯，获得黄色油状的化合物3001(177毫克；74％)，其在室温下真空环境中保持凝固状态。LCMS(ESI)m/z 452(M+H)+。
合成亚砜3002
化合物3001(58毫克，0.13毫摩尔)的CH2Cl2(2.0毫升)和MeOH(0.5毫升)的溶液在室温下用m-CPBA(22毫克，0.13毫摩尔)处理，由此得到的反应混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂脱除，然后残留物直接经过闪蒸柱层析法(0-5％MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯，获得无色油状的亚砜3002(43毫克；71％)，其在室温下真空环境中保持凝固状态。LCMS(ESI)m/z 468(M+H)+。
合成砜3003
亚砜2002(22毫克，0.047毫摩尔)的CH2Cl2(2.0毫升)和MeOH(0.5毫升)溶液在室温下用m-CPBA(9.0毫克，0.047毫摩尔)处理，由此得到的反应混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂脱除，残留物直接经过闪蒸柱层析法(0-5％MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯，获得无色油状的砜3003(16毫克；71％)，其在室温下真空环境中保持凝固状态。LCMS(ESI)m/z 484(M+H)+。
合成N-吡啶基氧化物3004
砜3003(16毫克，0.033毫摩尔)的CH2Cl2(1.0毫升)和MeOH(0.5毫升)的溶液用在室温下m-CPBA(6.0毫克，0.033毫摩尔)处理，由此得到的反应混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂脱除，残留物直接经过闪蒸柱层析法(0-5％MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯，获得无色油状的N-吡啶基氧化物3004(11毫克；67％收率)，其在室温下真空环境中保持凝固状态。LCMS(ESI)m/z 500(M+H)+。
例46-合成化合物3005
方案33表示的是化合物3005的合成。
方案33
合成溴化物303
在0℃的温度下将4-溴苯磺酰基氯化物302(2.56克，10毫摩尔)加入到4-氨甲基吡啶(1.08克，10毫摩尔)和三乙胺(2毫升，14.3毫摩尔)的THF(20毫升)溶液中。在该温度下搅拌1小时后，加入50毫升的冷水。通过过滤收集白色固态物，用EtOAc冲洗，然后在真空环境下干燥，以95％的收率得到3.10克的溴化物303。
合成化合物3005
在氩气的环境下将溴化物303(327毫克，1毫摩尔)，硼化物81(378毫克，1毫摩尔)，Pd(dppf)2Cl2(40毫克，0.05毫摩尔)和K2CO3(414毫克，3毫摩尔)溶于8毫升的二氧杂环乙烷∶EtOH∶H2O(3∶1∶1)的混合物中。在100℃的温度下加热12小时后，将反应物加入到20毫升的冷水中。在真空环境下脱除有机溶剂，通过过滤收集粗制的产物。将粗制的产物用活性炭处理，在混合物溶剂体系中(1∶2∶2MeOH∶CH2Cl2∶丙酮)再结晶，以31％的收率得到155毫克的3005。MS(ESI)：499.1(100％，(M+H)+)。
例47-合成氨基化合物4008
胺54(36毫克，0.1毫摩尔)的DMF溶液在N2环境25℃的温度下用喹啉-4-羧酸(26毫克，0.15毫摩尔，1.5个化学当量)进行处理，由此得到的混合物在在N2环境25℃的温度下用EDCI(28.5毫克，0.15毫摩尔，1.5个化学当量)进行处理。反应混合物随后在25℃的温度下搅拌12小时。当TLC和HPLC显示偶合反应完成的时候，反应混合物在真空环境下浓缩。然后残留物直接经过闪蒸柱层析法(0-7％MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯，获得所需要的白色粉末状的氨基化合物4008(36.4毫克，71％的收率)。LCMS(ESI)m/e 513(M++H)。
例48-常规合成吸附了羧酸的Tfp树脂和合成氨基化合物4011
聚合的4-羟基-2，3，5，6-四氟代苯酚(TFP，JComb.Chem.2000，2，691)酰胺树脂(1.00克，1.27毫摩尔)在DMF(10毫升)中的悬浮液在70毫升聚丙烯筒摇动10分钟，然后用吲哚-6-羧酸(1.02克，6.35毫摩尔)，3-羟基苯并三唑(18毫克，0.13毫摩尔)，和二异丙基碳化二亚胺(1.2毫升，7.6毫摩尔)处理。反应混合物在23℃的温度下摇动18小时，然后将树脂用DMF(10×50毫升)，THF(10×50毫升)，和二氯甲烷(10×50毫升)冲洗，接着在真空环境下干燥。
上面的TFP酯(35毫克)在1毫升的DMF中的悬浮液用胺54(10毫克，0.027毫摩尔)处理，然后在10毫升聚丙烯筒摇动18小时。将收集的滤出液干燥，得到黄色固态的氨基化合物4011(11毫克，0.022毫摩尔，81％)。1HNMR(300MHz，10∶1CDCl3∶CD3OD)：δ7.89(s，1H)，7.75-7.71(m，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.46-7.30(m，6H)，7.16(dd，J＝8，2Hz，1H)，6.45-6.44(m，1H)，4.70-4.68(m，1H)，4.60-4.59(m，2H)，4.03-3.97(m，1H)，3.73-3.71(m，4H)，3.58-3.42(m，2H)，3.27-3.25(m，1H)，1.90(s，3H)。LCMS(ESI)m/e501.0(M+H)+。
例49-合成氨基化合物4010和4012-4105合成氨基化合物4010
氨基化合物4010由N-甲基吡咯-2-羧酸(477毫克，3.81毫摩尔)的TFP酯通过依照例48中的常规方法制得。该TFP酯与胺54通过如例48中的酰化作用的步骤合成氨基化合物4011。获得所需要的固态的氨基化合物4010(10毫克，0.022毫摩尔，81％)。1HNMR(300MHz，10∶1CDCl3∶CD3OD)：δ7.71-7.56(m，6H)，7.33(dd，J＝9，2Hz，1H)，6.93-6.92(m，1H)，6.77(dd，J＝4，2Hz，1H)，6.55(dd，J＝12，6Hz，2H)，6.27(dd，J＝4，3Hz，1H)，4.77-4.69(m，1H)，4.54-4.52(m，2H)，4.02-3.96(m，1H)，3.90(s，3H)，3.73(dd，J＝9，7Hz，1H)，3.62-3.58(m，2H)，1.96(s，3H)。LCMS(ESI)m/e 465.0(M+H)+。
合成氨基化合物4012
氨基化合物4012由3-甲基磺酰基苯甲酸(1.27克，6.35毫摩尔)的TFP酯通过依照例48中的常规方法制得。该TFP酯与胺54通过如例48中的酰化作用的步骤合成氨基化合物4011。获得所需要的固态的氨基化合物4012(13毫克，0.024毫摩尔，89％)。1HNMR(300MHz，10∶1CDCl3∶CD3OD)：δ8.31-8.30(m，1H)，8.14-8.11(m，1H)，8.00-7.97(m，1H)，7.64-7.58(m，2H)，7.45-7.29(m，6H)，7.12(dd，J＝9，2Hz，1H)，4.73-4.71(m，1H)，4.59-4.58(m，2H)，4.05-3.99(m，1H)，3.73(dd，J＝9，7Hz，1H)，3.61-3.44(m，6H)，3.30-3.27(m，1H)，3.03(s，3H)。LCMS(ESI)m/e 540.1(M+H)+。
合成氨基化合物4013
氨基化合物4013由4-氟代苯甲酸(890毫克，6.35毫摩尔)的TFP酯通过依照例48中的常规方法制得。该TFP酯与胺54通过如例48中的酰化作用的步骤合成氨基化合物4011。获得所需要的固态的氨基化合物4013(12毫克，0.025毫摩尔，93％)。LCMS(ESI)m/e 480.0(M+H)+。
合成氨基化合物4014
氨基化合物4014由胡椒基酸(1.05克，6.35毫摩尔)的TFP酯通过依照例48中的常规方法制得。该TFP酯与胺54通过如例48中的酰化作用的步骤合成氨基化合物4011。获得所需要的固态的氨基化合物4014(13毫克，0.026毫摩尔，96％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.72-7.70(m，1H)，7.54-7.28(m，8H)，7.24-7.23(m，1H)，7.17(dd，J＝9，2Hz，1H)，5.93(s，2H)，4.65-4.79(m，1H)，4.54-4.52(m，2H)，4.05-3.99(m，1H)，3.72(dd，J＝9，7Hz，1H)，3.55-3.48(m，2H)，3.28-3.26(m，2H)，1.92(s，3H)。LCMS(ESI)m/e 506.0(M+H)+。
合成氨基化合物4015
氨基化合物4015由5-甲氧基吲哚-2-羧酸(486毫克，2.54毫摩尔)的TFP酯通过依照例48中的常规方法制得。该TFP酯与胺54通过如例48中的酰化作用的步骤合成氨基化合物4011。获得所需要的固态的氨基化合物4015(10毫克，0.019毫摩尔，70％)。1HNMR(300MHz，10∶1CDCl3∶CD3OD)：δ7.87-7.79(m，1H)，7.48-7.14(m，7H)，6.94(s，1H)，6.89-6.81(m，2H)，4.67-4.61(m，1H)，4.54-4.52(m，2H)，4.02-3.93(m，2H)，3.71-3.61(s，3H)，1.89(s，3H)。LCMS(ESI)m/e 531.1(M+H)+。
例50-合成胺4016
胺54(36毫克，0.1毫摩尔)在THF和DMF(3∶1，v/v)的混合物中的溶液用喹啉-4-羧醛(16毫克，0.1毫摩尔，1.0个化学当量)在25℃的温度和氩气的环境下处理，由此得到的反应混合物在25℃的温度下搅拌30分钟，之后用三乙酸基氢硼化钠(NaB(OAc)3H，33毫克，0.15毫摩尔，1.5个化学当量)在25℃的温度下处理。反应混合物随后在25℃的温度下搅拌6小时。当TLC和HPLC显示还原性胺化反应完成的时候，在真空环境下浓缩反应混合物。残留物直接经过闪蒸柱层析法(0-7％MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯，得到所需要的灰黄色油状的N-[3-(2-氟代-4′-{[(喹啉-4-基甲基)-氨基]-甲基}-联苯-4-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺4016(32.9毫克，66％收率)，其在室温下真空环境中保持凝固状态。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.85(s，3H，COCH3)，3.44(t，2H，J＝5.4Hz)，3.79(dd，1H，J＝6.4，9.2Hz)，3.88(s，2H)，4.17(t，1H，J＝9.1Hz)，4.30(s，2H)，4.77(m，1H)，7.41(dd，1H，J＝2.0，8.0Hz)，7.51-7.63(m，8H，芳族-X)，7.74(t，1H，J＝8.0Hz)，8.04(d，1H，J＝8.0Hz)，8.18(d，1H，J＝8.0Hz)，8.27(t，1H，J＝5.8Hz，NHCOCH3)，8.87(d，1H，J＝8.0Hz)。LCMS(ESI)m/e 499(M+H)+。
例51-合成胺4018-4026
合成胺4018
在室温下向含0.032克(0.089毫摩尔)的胺54溶于3毫升的MeOH/THF(2∶1，含1％的乙酸)的溶液中加入0.009克(0.080毫摩尔)的4-吡啶基羧醛和0.027克(0.12毫摩尔)的三乙酸基氢硼化钠。反应混合物在25℃的温度下搅拌，直到通过TLC分析发现醛已经被消耗掉。通过回旋蒸发将反应溶剂脱除，然后将残留物通过制备TLC板提纯，得到7.0毫克的4018。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.57(s，1H)，8.48(d，J＝4.2Hz，1H)，7.91-7.33(一系列多重峰值，9H)，2.05(s，3H)。LCMS(ESI)m/e 449(M+H)+。
合成胺4019
在室温下向含0.080克(0.22毫摩尔)的胺54在3毫升的MeOH/THF(2∶1，含1％的乙酸)的溶液中加入0.032克(0.20毫摩尔)的2-喹啉羧醛和0.094克(0.44毫摩尔)的三乙酸基氢硼化钠。反应混合物在25℃的温度下搅拌，直到通过TLC分析发现醛已经被消耗掉。通过回旋蒸发将反应溶剂脱除，然后将残留物通过制备TLC板提纯，得到44毫克的4019。1H NMR(300MHz，CD3OD+CDCl3)：δ8.32(d，J＝5.4Hz，1H)，8.06(d，J＝5.4Hz，1H)，7.94(d，J＝6Hz，1H)，7.79-7.36(一系列多重峰值，10H)，4.83(m，1H)，3.97(s，1H)，2.05(s，3H)。LCMS(ESI)m/e 499(M+H)+。
合成4020
在室温下向含0.080克(0.22毫摩尔)的胺54溶于3毫升的MeOH/THF(2∶1，含1％的乙酸)的溶液中加入0.030克(0.20毫摩尔)的2-苯并呋喃羧醛和0.094克(0.44毫摩尔)的三乙酸基氢硼化钠。反应混合物在25℃的温度下搅拌，直到通过TLC分析发现醛已经被消耗掉。通过回旋蒸发将反应溶剂脱除，然后将残留物通过制备TLC板提纯，得到49毫克的4020。1H NMR(300MHz，CD3OD+CDCl3)：δ7.44-7.01(一系列多重峰值，11H)，6.62(s，1H)，3.92(s，2H)，3.82(s，2H)，3.75-3.60(m，1H)。LCMS(ESI)m/e 488(M+H)+。
合成胺4021
在室温下向含0.080克(0.22毫摩尔)的胺54溶于3毫升的MeOH/THF(2∶1，含1％的乙酸)的溶液中加入0.032克(0.20毫摩尔)的3-喹啉羧醛和0.094克(0.44毫摩尔)的三乙酸基氢硼化钠。反应混合物在25℃的温度下搅拌，直到通过TLC分析发现醛已经被消耗掉。通过回旋蒸发将反应溶剂脱除，然后将残留物通过制备TLC板提纯，得到49毫克的4021。1H NMR(300MHz，CD3OD+CDCl3)：δ8.89(s，1H)，8.33(s，1H)，8.03(d，J＝5.4Hz，1H)，7.95(d，J＝5.4Hz，1H)，7.80-7.34(一系列多重峰值，9H)，1.98(s，3H)。LCMS(ESI)m/e 499(M+H)+。
合成胺4022
在室温下向含0.100克(0.28毫摩尔)的胺54的3毫升的MeOH/THF(2∶1，含1％的乙酸)的溶液中加入0.042克(0.27毫摩尔)的1-萘甲醛和0.119克(0.56毫摩尔)的三乙酸基氢硼化钠。反应混合物在25℃的温度下搅拌，直到通过TLC分析发现醛已经被消耗掉。通过回旋蒸发将反应溶剂脱除，然后将残留物通过制备TLC板提纯，得到49毫克的4022。1NMR(300MHz，CD3OD+CDCl3)：δ7.98-7.24(一系列多重峰值，14H)，2.00(s，3H)。LCMS(ESI)m/e 498(M+H)+。
合成胺4023
在室温下向含0.100克(0.28毫摩尔)的胺54的3毫升的MeOH/THF(2∶1，含1％的乙酸)溶液中中加入0.024克(0.25毫摩尔)的3-糠醛和0.119克(0.56毫摩尔)三乙酸基氢硼化钠。反应混合物在25℃的温度下搅拌，直到通过TLC分析发现醛已经被消耗掉。通过回旋蒸发将反应溶剂脱除，然后将残留物通过制备TLC板提纯，得到32毫克4023。1H NMR(300MHz，CD3OD+CDCl3)：δ7.50-7.22(一系列多重峰值，9H)，6.39(s，1H)，1.90(s，3H)。LCMS(ESI)m/e 438(M+H)+。
合成胺4024
在室温下向含0.100克(0.28毫摩尔)的胺54的3毫升MeOH/THF(2∶1，含1％的乙酸)溶液中中加入0.027克(0.25毫摩尔)的2-吡啶基羧醛和0.089克(0.42毫摩尔)的三乙酸基氢硼化钠。反应混合物在25℃的温度下搅拌，直到通过TLC分析发现醛已经被消耗掉。通过回旋蒸发将反应溶剂脱除，然后将残留物通过制备TLC板提纯，得到30.0毫克4024。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.39(s，1H)，8.30(d，J＝2.1Hz，1H)，7.70-7.21(一系列多重峰值，9H)，1.86(s，3H)。LCMS(ESI)m/e 449(M+H)+。
合成胺4025
在室温下向含0.100克(0.28毫摩尔)的胺54的3毫升的MeOH/THF(2∶1，含1％的乙酸)溶液中中加入0.027克(0.25毫摩尔)3-吡啶基羧醛和0.089克(0.42毫摩尔)三乙酸基氢硼化钠。反应混合物在25℃的温度下搅拌，直到通过TLC分析发现醛已经被消耗掉。通过回旋蒸发将反应溶剂脱除，然后将残留物通过制备TLC板提纯，得到30.0毫克4025。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.57(s，1H)，8.48(d，J＝4.2Hz，1H)，7.91-7.33(一系列多重峰值，9H)，2.05(s，3H).LCMS(ESI)m/e 449(M+H)+。
合成胺4026
在室温下向含0.100克(0.28毫摩尔)的胺54的3毫升MeOH/THF(2∶1，含1％的乙酸)的溶液中加入0.024克(0.25毫摩尔)的2-糠醛和0.089克(0.42毫摩尔)的三乙酸基氢硼化钠在室温下。反应混合物在25℃的温度下搅拌，直到通过TLC分析发现醛已经被消耗掉。通过回旋蒸发将反应溶剂脱除，然后将残留物通过制备TLC板提纯，得到26.6毫克4026。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.52-7.26(一系列多重峰值，10H)，1.87(s，3H).LCMS(ESI)m/e 438(M+H)+。
例52-合成胺4038
方法A
将含8.00克(115.9毫摩尔)异噁唑和31.30克(139.1毫摩尔)N-碘代琥珀酰亚胺的60毫升三氟乙酸的溶液加热到50℃的温度保持6小时。反应混合物冷却到0℃的温度并浓缩，以脱除大部分的三氟乙酸。然后将残留物溶于200毫升的二乙醚中，连续用饱和的NaHCO3(40毫升×4)，10％硫代硫酸钠(40毫升×2)，和盐水(40毫升)冲洗，用MgSO4干燥，过滤并浓缩后得到16.50克所需要的产物4-碘代异噁唑。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.44(s，1H)，8.29(s，1H)。
在-100℃的温度下向含6.80克(34.8毫摩尔)4-碘代异噁唑的200毫升THF溶液中逐滴加入22.9毫升(36.6毫摩尔)的n-BuLi(1.6M于己烷中)。反应混合物搅拌30分钟。然后向混合物中加入甲酸乙酯(3.08毫升，38.4毫摩尔)，接着将混合物在-100℃的温度下搅拌30分钟。在-100℃的温度下加入盐酸(醚中36.60毫升1N的HCl)，然后将反应混合物逐步升温到25℃。混合物用醚(200毫升)稀释，连续用饱和的NaHCO3(100毫升)和盐水(100毫升)冲洗，用MgSO4干燥，在0℃的温度下过滤并浓缩，得到约2.00克纯度足以在后面的反应中使用的所需要的异噁唑-4-碳醛(基于来自1H NMR的估计；经剩余的EtOH污染)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.01(s，1H)，9.05(s，1H)，8.68(s，1H)。
在25℃的温度下向含4.00克(11.2毫摩尔)胺54，1.03克(10.6毫摩尔)异噁唑-4-碳醛，和4.750克(22.4毫摩尔)NaB(OAc)3H的30毫升DMF的溶液中加入1.0毫升乙酸并且搅拌4小时。通过旋转蒸发作用脱除反应溶剂。残留物经过硅胶柱层析法使用含5％的MeOH的CH2Cl2作为洗提液提纯，得到1.57克胺4038以及1.58g的亚胺中间体。LCMS(ESI)m/e 439(M+H)+。
方法B
将1.00克(5.05毫摩尔)异噁唑-4-基甲基-氨基甲酸叔丁基酯加入10毫升的4.0N的HCl的二氧杂环乙烷溶液中，并在25℃的温度下搅拌6小时。然后将反应混合物用30毫升的二乙醚稀释接着过滤。所得到的固体用二乙醚冲洗，然后干燥，得到0.65克C-异噁唑-4-基-盐酸甲基胺的盐，其纯度足以在后面的反应中使用。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ9.02(s，1H)，8.68(s，1H)，3.94(q，J＝6，1H)。
将醛92(0.150克，0.42毫摩尔)，上面获得的C-异噁唑-4-基-盐酸甲基胺的盐(0.068克，0.51毫摩尔)，以及NaB(OAc)3H(0.268克，1.26毫摩尔)溶于5毫升的DMF溶液中，并在25℃的温度下搅拌2小时。通过旋转蒸发作用脱除反应溶剂，残留物通过制备薄层层析法提纯，得到0.160克胺4038。LCMS(ESI)m/e 439(M+H)+。
例53-合成胺4215
方案34表示的是用于合成化合物4215的胺401的合成。
方案34
Figure A20048002188302671
合成胺401
在室温下将醛92(3.56克，10.0毫摩尔)的无水DMF(20毫升)溶液用2N甲基胺的THF(25毫升，50.0毫摩尔)溶液和三乙酸基氢硼化钠(3.20克，15.0毫摩尔)进行处理，由此得到的反应混合物在室温下搅拌6小时。当TLC和LCMS显示反应完成的时候，反应混合物H2O(40毫升)冷却，由此得到的混合物在室温下搅拌30分钟。然后通过过滤收集固态的沉淀物，用H2O(2×50毫升)冲洗，在真空的环境下干燥。粗制的产物随后通过闪蒸柱层析法(5-15％MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯，得到灰白色固态的胺401(2.26克；61％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.03(s，3H，COCH3)，2.46(s，3H，NMe)，3.62(t，2H，J＝5.4Hz)，3.86(s，2H，Ar-CH2))，3.96(dd，1H，J＝6.4，9.2Hz)，4.35(t，1H，J＝9.2Hz)，4.90-4.99(m，1H)，7.58-7.80(m，7H，芳族-H)，8.45(t，1H，J＝5.8Hz，NHCOCH3)；LCMS(ESI)m/z 372(M+H)+。
合成胺4215
将含胺401(0.070克，0.19毫摩尔)的甲醇(2毫升)和乙酸(0.020毫升)的溶液用喹啉-3-羧醛(0.033克，0.21毫摩尔)和三乙酸基氢硼化钠(0.080克，0.38毫摩尔)进行处理，并在23℃的温度下搅拌2小时。接着另外再加入三乙酸基氢硼化钠(0.080克，0.38毫摩尔)和乙酸(0.020毫升)，然后将反应混合物搅拌16小时。在真空环境下脱除溶剂，将残留物溶于THF(3毫升)和乙酸(0.020毫升)中，并用喹啉-3-羧醛(0.015克，0.095毫摩尔)和三乙酸基氢硼化钠(0.080克，0.38毫摩尔)处理，搅拌9小时。又一次加入三乙酸基氢硼化钠(0.080克，0.38毫摩尔)，反应混合物搅拌60小时。然后将反应混合物用二氯甲烷(30毫升)稀释，接着用饱和的碳酸氢钠水溶液(25毫升)冲洗。经过Na2SO4干燥后，将溶剂蒸发，得到粗制的产物，再经过闪蒸层析法(18∶1∶0.1二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵，5-10％甲醇于1∶1的二氯甲烷∶乙酸乙酯中)提纯，得到胺固态的4215(0.030克，0.059毫摩尔；31％)。LCMS(ESI)m/z 513(M+H)+。
例54-合成硫化物4216和亚砜4217
方案35表示的是化合物4216和4217的合成。苄基氯90被硫醇乙酸取代，获得硫代乙酸酯402。水解402获得硫醇403，硫醇403用2-溴甲基吡啶烷基化，生产出硫化物4216。氧化4216后得到亚砜4217。
方案35
Figure A20048002188302681
合成氯化物90
将醇51(3.0克，8.4毫摩尔)溶于CH2Cl2(20毫升)和Hunig氏碱液(2毫升)。逐滴加入甲磺酰氯(1.4毫升，12.6毫摩尔)，由此得到的溶液在室温下搅拌4小时。将混合物注100毫升饱和的NaHCO3水溶液中，然后用CH2Cl2(3×50毫升)萃取。结合的有机萃取物用盐水冲洗，用MgSO4干燥，过滤，然后浓缩得到3.9克的油性黄色固体。该粗制的物质经过硅胶层析法提纯，得到白色固态的氯化物90(2.7克，7.2毫摩尔)。LCMS(ESI)m/z 377(M+H)+，418(M+CH3CN+H)+，440(M+CH3CN+Na)+。
合成硫酯402
在氩气的环境下，将硫醇醋酸(1.55毫升，21.7毫摩尔)氯化物90(4.08克，10.8毫摩尔)和Cs2CO3(3.52克，10.8毫摩尔)的混合物的DMF(25毫升)溶液中。反应在室温下搅拌2小时。然后加50毫升的水。通过过滤收集得到白色的产物402(4.3克)收率为96％。LCMS(ESI)m/z 417(M+H)+。
合成硫醇403
将LiOH(360毫克，15毫摩尔)加入402(4.3克，10.3毫摩尔)在THF(50毫升)，MeOH(50毫升)和水(20毫升)的混合物的溶液中。在室温下氩气的环境中搅拌30分钟以后，不能溶解的固体通过过滤分离。滤出液用水(50毫升)稀释，浓缩脱除有机溶剂，然后用10％的HCl中和。通过过滤收集获得白色的产物403(3.5g)，其收率约为91％。LCMS(ESI)m/z 375(M+H)+。
合成硫化物4216
在23℃的温度下将硫化物403(0.20克，0.54毫摩尔)加入四氢呋喃(1.3毫升)，甲醇(1.3毫升)，和二甲基甲酰胺(1.3毫升)的溶液中，用乙氧基钠(在甲醇中25％，0.24毫升，1.1毫摩尔)和2-(溴甲基)吡啶处理并且搅拌0.5小时。反应混合物用二氯甲烷(25毫升)稀释，用水(25毫升)冲洗，然后将水层用二氯甲烷(25毫升)萃取。结合的有机部分经过Na2SO4干燥，然后在真空环境下浓缩，获得粗制的产品经过制备薄层层析法(5％甲醇/二氯甲烷)提纯获得白色粉末状的4216(0.12克，0.26毫摩尔；48％)。LCMS(ESI)m/z 466(M+H)+。
合成亚砜4217
在23℃的温度下将4216(0.11克，0.23毫摩尔)加入二氯甲烷(2.3毫升)的溶液中，用3-氯过苯甲酸(0.051克，0.23毫摩尔)处理并且搅拌15分钟。溶剂在真空环境下蒸发，粗制的产物通过闪蒸层析法(5％甲醇/二氯甲烷)提纯，获得白色粉末状的4217(0.093克，0.19毫摩尔；83％)。LCMS(ESI)m/z 482(M+H)+。
例55合成化合物4218-4220
合成胺4218
在25℃的温度下向胺54(0.600克，1.68毫摩尔)，1-甲基-吲哚-3-羧醛(0.254克，1.60毫摩尔)，和NaB(OAc)3H(0.712克，3.36毫摩尔)的30毫升MeOH的溶液中滴入少量的乙酸并搅拌24小时。通过旋转蒸发脱除反应溶剂。残留物通过制备TLC板提纯，获得0.070克胺4218。LCMS(ESI)m/z 501(M+H)+。
合成胺4219
在25℃的温度下向胺54(0.060克(0.17毫摩尔)，四氢呋喃-3-羧醛(0.016克，0.16毫摩尔)，和NaB(Oac0)3H(0.071克，0.34毫摩尔)在5毫升MeOH中的溶液加入数滴乙酸并搅拌6小时。通过旋转蒸发脱除反应溶剂。残留物通过制备TLC板提纯，获得0.057克胺4219。LCMS(ESI)m/z 442(M+H)+。
合成胺4220
在25℃的温度下向胺54(0.500克，1.40毫摩尔)，1，2，3-噻二吡咯-4-羧醛(0.152克，1.33毫摩尔)，和NaB(OAc)3H(0.594克，2.80毫摩尔)在8毫升的DMF的溶液中加入数滴乙酸并搅拌2小时。通过旋转蒸发脱除反应溶剂。残留物通过制备TLC板提纯，获得0.484克胺4220。LCMS(ESI)m/z 492(M+H)+。
例56-合成化合物4221
在室温下将胺54(79.0毫克，0.22毫摩尔)的无水DMF(3毫升)溶液用3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-丙烯酸(36.3毫克，0.22毫摩尔)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-盐酸乙基碳化二亚胺(62.7毫克，0.33毫摩尔)进行处理，由此得到的反应混合物在25℃的温度下搅拌12小时。当TLC和LCMS显示反应完成的时候，将反应混合物在真空环境下浓缩。残留物直接经过闪蒸柱层析法(0-7％MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯，得到白色固态的氨基化合物4221(45.5毫克；41％)。LCMS(ESI)m/z 505(M+H)+。
例57-合成脒4222
方案36表示的是脒4222的合成。腈404和糠胺与氯化铜一起加热，生产出脒4222。
方案36
Figure A20048002188302721
合成腈404
该化合物由4-氰基苯基硼酸和碘化物50以如上面合成醇51的方法合成。
合成脒4222
在氩气的环境下，将腈404(98毫克，0.28毫摩尔)，糠胺(27毫克，0.28毫摩尔)和铜(I)氯化物(CuCl，28毫克，0.28毫摩尔)在DMSO(2毫升)中的混合物在80℃的温度下加热48小时。反应物用CH2Cl2稀释，用饱和的Na2CO3冲洗并在真空环境下干燥。粗制的产物经过层析法(5∶1∶0.05CH2Cl2/MeOH/NH3·H2O)提纯，得到4222(14毫克；11％)。LCMS(ESI)m/z 451(M+H)+。
例58-合成氨基化合物4223
方案37表示的是氨基化合物4223的合成。2，5-二溴吡啶被转化为有活性的吡啶基酯405，然后用组胺处理得到氨基化合物406。Suzuki偶合406和硼化物81得到目的产物氨基化合物4223。
方案37
Figure A20048002188302731
合成酯405
在氩气的环境下，将三乙胺(0.31毫升，2.25毫摩尔)加入2，5-二溴吡啶(355毫克，1.5毫摩尔)，钯乙酸(16.8毫克.0.075毫摩尔)，Xantphos(4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基夹氧杂蒽，43.4毫克，0.075毫摩尔)和N-羟基琥珀酰亚胺(241.5毫克，2.1毫摩尔)在DMSO(2毫升)中的混合物中。该溶液用一氧化碳净化15分钟，然后在的温度下80℃在一氧化碳气囊中搅拌16小时。然后将反应混合物冷却到室温，用20毫升乙酸乙酯稀释，然后用饱和的碳酸氢钠溶液和水冲洗。有机相经过硫酸钠干燥，然后蒸发，得到粗制的产物。利用层析法在硅胶上用己烷∶丙酮(3∶1)得到酯405(75毫克；17％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.85(m，1H)，8.06(m，2H)，2.90(s，4H)。
合成氨基化合物406
在室温下将活性酯405(350毫克，1.17毫摩尔)，二盐酸组胺(216毫克，1.17毫摩尔)和Et3N(0.33毫升，2.34毫摩尔)在CH2Cl2(5毫升)中的混合物搅拌1小时。反应物用盐水冲洗，然后在真空环境下干燥。通过层析法(15∶1∶0.05CH2Cl2/MeOH/NH3·H2O)提纯后得到406(280毫克；81％)。LCMS(ESI)m/z 295(M+H)+。
合成氨基化合物4223
在氩气的环境和100℃的温度下，将混合物406(230毫克，0.78毫摩尔)，硼化物81(295毫克，0.78毫摩尔)，Pd(dppf)2Cl2(19毫克，0.023毫摩尔)和K2CO3(323毫克，2.34毫摩尔)加入5毫升的二氧杂环乙烷/EtOH/H2O(3∶1∶1)的混合物中，并加热12小时。反应物浓缩后，将残留物溶于MeOH(2毫升)和CH2Cl2(10毫升)。通过过滤脱除无机盐。将滤出液浓缩，并经过层析法(15∶1∶0.05CH2Cl2/MeOH/NH3·H2O)提纯，得到氨基化合物4223(106毫克；29％)。LCMS(ESI)m/z 467(M+H)+。
例59-合成氨基化合物4224和4225
方案38表示的是氨基化合物4224和4225的合成。芳基溴407和408分别与硼化物81偶合得到4224和4225。
方案38
合成氨基化合物4224
在室温下4-溴苯甲酰氯(110毫克，0.5毫摩尔)，1，2，4-恶二唑-3-基-盐酸甲胺(68毫克，0.5毫摩尔)，DMF(1滴)和Et3N(0.33毫升，2.34毫摩尔)的CH2Cl2(5毫升)搅拌4小时。反应物用盐水冲洗，然后在真空环境下干燥获得粗制的氨基化合物407。在氩气的环境下将获得的氨基化合物407加入到硼化物81(189毫克，0.5毫摩尔)，Pd(dppf)2Cl2(20毫克，0.025毫摩尔)和K2CO3(207毫克，1.5毫摩尔)在5毫升的二氧杂环乙烷/EtOH/H2O(3∶1∶1)的混合物中。在100℃的温度下加热12小时以后，反应物用水和MeOH稀释，然后通过寅式盐过滤。将滤出液浓缩脱除有机溶剂。通过过滤收集粗制的产物，并进一步通过层析法(25∶1∶0.05CH2Cl2/MeOH/NH3·H2O)提纯，获得4224(45毫克；32％)。LCMS(ESI)m/z452(M-H)+。
合成氨基化合物4225
在室温下将4-溴苯甲酰氯(29毫克，0.132毫摩尔)，1，2，4-噻二吡咯-3-基-盐酸甲胺(20毫克，0.132毫摩尔)，DMF(1滴)和Et3N(27毫克，0.264毫摩尔)在THF(4毫升)中的混合物搅拌2小时。反应物浓缩后，溶于CH2Cl2，用盐水冲洗并且在真空环境下干燥，获得粗制的氨基化合物408。在氩气的环境下将由上面所得到的氨基化合物408加入硼化物81(50毫克，0.132毫摩尔)，Pd(dppf)2Cl2(6毫克，0.0066毫摩尔)和K2CO3(55毫克，0.396毫摩尔)在2毫升的二氧杂环乙烷/EtOH/H2O(3∶1∶1)的混合物中。在100℃的温度下加热12小时以后，将反应物浓缩，溶于EtOAc，用盐水冲洗然后在真空环境下干燥。获得的粗制产物利用硅胶通过层析法(25∶1∶0.05CH2Cl2/MeOH/NH3·H2O)提纯，获得氨基化合物4225(30毫克；48％)。LCMS(ESI)m/z 470(M+H)+。
例60-合成硫化物4226
在氩气的环境下，将乙氧基钠(NaOMe，25％重量比。MeOH中，95毫克，0.44毫摩尔)加入硫醇403(75毫克，0.2毫摩尔)和表溴醇(30毫克，0.22毫摩尔)在MeOH(3毫升)和THF(3毫升)中的溶液中。在室温下搅拌2小时后，将反应物浓缩。将残留物溶于CH2Cl2，用盐水冲洗，经过MgSO4干燥并且在真空环境下浓缩。粗制的产物经过层析法利用硅胶(25∶1∶0.05CH2Cl2/MeOH/NH3·H2O)提纯，获得硫化物4226(55毫克；61％的非对映异构体的混合物)。LCMS(ESI)m/z 453(M+Na)+。
例61-合成胺4227-4229
合成胺4227
在室温下将醛92(107毫克，0.3毫摩尔)在无水THF(2毫升)和无水甲醇(MeOH，2毫升)中的悬浮液用2-(1H-咪唑-4-基)-乙基胺(110.0毫克，0.6)和三乙酸基氢硼化钠(127毫克，0.6毫摩尔)进行处理，由此得到的反应混合物在室温下搅拌6小时。当TLC和LCMS显示反应完成的时候，反应混合物在真空环境下浓缩。残留物直接经过闪蒸柱层析法(0-10％MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯，获得白色固态的胺4227(24毫克，135.3毫克；18％)。LCMS(ESI)m/z 452(M+H)+。
合成胺4228
在室温下将醛92(107毫克，0.3毫摩尔)在无水THF(2毫升)和无水甲醇(MeOH，2毫升)中的悬浮液用2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)-盐酸乙胺(126.0毫克，0.6毫摩尔)和三乙酸基氢硼化钠(127毫克，0.6毫摩尔)进行处理，由此得到的反应混合物在室温下搅拌12小时。当TLC和LCMS显示反应完成的时候，反应混合物在真空环境下浓缩。残留物直接经过闪蒸柱层析法(0-10％MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯，获得白色固态的胺4228(32毫克；21％)。LCMS(ESI)m/z 515(M+H)+。
合成胺4229
在室温下将醛92(107毫克，0.3毫摩尔)在无水THF(2毫升)和无水甲醇(2毫升)中的悬浮液用(5-甲基-异噁唑-3-基)-甲基胺(67.0毫克，0.6毫摩尔)和三乙酸基氢硼化钠(127毫克，0.6毫摩尔)进行处理，由此得到的反应混合物在室温下搅拌12小时。当TLC和LCMS显示反应完成的时候，反应混合物在真空环境下浓缩。得到的残留物直接经过闪蒸柱层析法(0-5％MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯，获得白色固态的胺4229(34毫克；25％)。LCMS(ESI)m/z 453(M+H)+。
例62-合成胺4230和4231
方案39表示的是胺4230和4231的合成。已知的醇409(见美国专利第5,523,403号和第5,565,571号)与4-甲酰苯基硼酸偶合获得醇410，然后醇410被转化为甲磺酸盐411。用适当的亲核试剂烷基化甲磺酸盐411得到联芳基醛412和413，联芳基醛412和413分别经过还原性胺化化学反应被转化为胺4230和4231。
方案39
Figure A20048002188302781
合成乙醇410
在25℃的温度下将醇409(5.07克，15.0毫摩尔)在甲苯(30毫升)中的悬浮液用4-甲酰苯基硼酸(3.15克，21.0毫摩尔)，K2CO3(6.22克，45.0毫摩尔)，EtOH(10毫升)，和H2O(10毫升)进行处理，在25℃的温度下稳定的氩气流中将由此得到的混合物脱气三次。随后将Pd(dppf)2Cl2(370毫克，0.45毫摩尔)加入到反应混合物中，由此得到的反应混合物再次脱气三次，之后回流加热2小时。当TLC和LCMS显示偶合反应完成的时候，将反应混合物冷却到室温，之后用H2O(100毫升)进行处理。然后将得到的混合物在室温下搅拌10分钟，之后冷却到0-5℃的温度下1小时。通过过滤收集固态的沉淀物，用H2O(2×40毫升)和20％的EtOAc/己烷(2×40毫升)进行冲洗，在真空的环境下干燥。获得褐色固态的粗制醇410(4.62克；98％)，醇410通过HPLC和1H NMR发现其纯度足以在后面的反应中使用。LCMS(ESI)m/z 316(M+H)+。
合成甲磺酸盐411
在25℃的温度下将粗制的醇410(4.2克，13.3毫摩尔)在CH2Cl2(50毫升)的溶液用二异丙胺(2.6克，3.5毫升，20.0毫摩尔)进行处理，由此得到的混合物冷却到0-5℃，之后在0-5℃的温度下逐滴加入甲磺酰氯(1.83克，1.25毫升，16.0毫摩尔)得到的反应混合物随后在0-5℃的温度下搅拌2小时。当TLC和LCMS显示反应完成的时候，反应混合物在0-5℃的温度下用H2O(50毫升)进行处理。然后将混合物在真空环境下浓缩以脱除大部分的CH2Cl2，由此得到的浆液用H2O(50毫升)进行处理。混合物在室温下搅拌10分钟，然后冷却到0-5℃的温度下30分钟。通过过滤收集固态的沉淀物，用H2O(2×40毫升)和20％的EtOAc/己烷(2×20毫升)进行冲洗，在真空的环境下干燥。获得褐色固态粗制的甲磺酸盐411(4.60克；88％)，将其经过1H NMR和HPLC检验，发现其纯度适合于在后面的反应中使用。LCMS(ESI)m/z 394(M+H)+。
合成醛412
在室温下将甲磺酸盐411(393毫克，0.1毫摩尔)在无水DMF(4毫升)中的溶液用1H-1，2，4-三唑钠盐(100毫克，1.1毫摩尔)进行处理，将由此得到的反应混合物加热到40℃的温度并搅拌4小时。当TLC和LCMS显示反应完成的时候，反应混合物在真空环境下浓缩。得到的残留物直接经过闪蒸柱层析法(0-5％MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯，获得白色固态的醛412(318.4毫克；87％)。LCMS(ESI)m/z 367(M+H)+。
合成胺4230
在室温下将醛412(90.0毫克，0.25毫摩尔)在无水THF(2毫升)和无水DMF(2毫升)中的悬浮液用C-吡啶-4-基-甲基胺(29.0毫克，0.27毫摩尔)和三乙酸基氢硼化钠(106.0毫克，0.5毫摩尔)进行处理，由此得到的反应混合物在室温下搅拌6小时。当TLC和LCMS显示反应完成的时候，反应混合物在真空环境下浓缩。得到的残留物直接经过闪蒸柱层析法(0-5％MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯获得白色固态的胺4230(47.0毫克；41％)。LCMS(ESI)m/z 459(M+H)+。
合成醛413
在0-5℃的温度下将1-甲基-1H-四唑-5-硫醇钠盐(174.0毫克，1.5毫摩尔)在无水THF(5毫升)中的溶液用NaH(矿物油中60％油分散系，60.0毫克，1.5毫摩尔)进行处理，由此得到的反应混合物在0-5℃的温度下搅拌1小时。然后将混合物用甲磺酸盐411(393.0毫克，1.0毫摩尔)和无水DMF(5毫升)在0-5℃的温度下进行处理，由此得到的反应混合物逐渐恢复到室温，之后加热到40℃的温度4小时。当TLC和LCMS显示反应完成的时候，反应混合物在真空环境下浓缩。残留物直接经过闪蒸柱层析法(0-5％MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯，获得白色固态的醛413(272.6毫克；66％)。LCMS(ESI)m/z 414(M+H)+。
合成胺4231
在室温下将醛413(100.0毫克，0.24毫摩尔)在无水THF(2毫升)和无水DMF(2毫升)的悬浮液用C-吡啶-4-基-甲基胺(29.0毫克，0.27毫摩尔)和钠硼氢化物(15.0毫克，0.24毫摩尔)进行处理，由此得到的反应混合物在室温下搅拌12小时。当TLC和LCMS显示反应完成的时候，反应混合物在真空环境下浓缩。残留物直接经过闪蒸柱层析法(0-5％MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)提纯，获得白色固态的胺4231(44.0毫克；36％)。LCMS(ESI)m/z 506(M+H)+。
例63-合成胺4233
方案40表示的是异恶二唑4233的合成。BOC-氨基乙腈被转化为羟基脒414，羟基脒414随后又被环化为异恶二唑415。415与醛92经过还原性胺化反应得到胺4233。
方案40
合成羟基脒414
向BOC-氨基乙腈(6.0克，38毫摩尔)的EtOH(60毫升)溶液中加50％的水性羟基胺(4.5毫升，77毫摩尔)，混合物回流加热5小时。将溶剂蒸发后将残留物再溶于CH2Cl2(100毫升)中，经过Na2SO4干燥，然后再次蒸发，获得羟基脒414(7克；96％)。1H-NMR，(300MHz，CDCl3)δ5.43-5.39(m 1H)，5.12-5.03(m，3H)，3.75(d，J＝5Hz，2H)，1.46(s，9H)。
合成异恶二唑415
向414(2.8克，14.7毫摩尔)的CH2Cl2(45毫升)溶液中加Et3N(4.1毫升，29.5毫摩尔)，蚁酸(0.72毫升，19.2毫摩尔)，EDCl(4.24克，22毫摩尔)，和DMAP(89毫克，0.7毫摩尔)。混合物在室温下搅拌3小时，蒸发至15毫升，用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用1M柠檬酸(20毫升)，水(2×20毫升)，盐水(1×20毫升)冲洗，经过Na2SO4后将溶剂蒸发。将粗制的残留物溶于吡啶(11毫升)中，并在105℃的温度下搅拌4.5小时，注入1M的柠檬酸-冰(100毫升)中，然后用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。结合的有机层用水(2×15毫升)，盐水(1×15毫升)冲洗，经过Na2SO4干燥，并将溶剂蒸发。残留物溶于4M的HCl的二氧杂环乙烷(7毫升)。混合物在室温下搅拌2小时，然后蒸发，接着用醚(3毫升)稀释。将溶液过滤后得到的固态物用醚(2×5毫升)冲洗，然后在高度真空环境下干燥，得到415(855毫克；83％)。1H-NMR，(300MHz，d，-DMSO)δ9.6(s，1H)，8.77(br s，3H)，4.09(m，2H)。
合成胺4233
胺4233由415和醛92利用在例53中描述的用醛92合成胺401的相同的条件来合成得到。LCMS(ESI)m/z 441(M+H)+。
例64-合成胺4234
方案41表示的是胺4234的合成。已知的酯416(LiebigsAnnalen der Chemie 1979，1370)被还原为醇417，醇417通过熟悉的化学反应转化为胺盐418。418与醛19经过还原性胺化反应，得到胺4234。
方案41
合成醇417
向噁唑416(500毫克，4.4毫摩尔)的MeOH(20毫升)溶液中加入硼氢化钠(NaBH4，540毫克，17.5毫摩尔)。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后再加入NaBH4(540毫克，17.5毫摩尔)。经过1小时后，又加入额外数量的NaBH4(270毫克，9.0毫摩尔)。经过2小时的搅拌后，混合物用5％的Na2CO3(2毫升)结束，然后蒸发。粗制的残留物经过硅胶用醚洗提提纯，得到清澈的油状物417(300毫克；86％)。1H-NMR，(300MHz，CDCl3)67.82(s，1H)，7.57(s，1H)，4.57(s，2H)。
合成盐酸胺418
醇417被转化为胺盐418，接着进行上面描述的步骤利用醇51来合成胺54。粗制的产物在二氧杂环乙烷中接纳HCl，然后和醚一起研磨离析出该盐，正如上面描述的用于合成胺盐415的。
合成胺4234
该胺由418和醛92利用上面描述的用醛92来合成胺的相同的情形来合成。LCMS(ESI)m/z 439(M+H)+。
例65-合成胺4235
方案42表示的是利用醛419和胺盐418来合成胺4235。
方案42
合成醛419
醛419由5-溴-吡啶-2-羧醛和硼酯81利用上面描述过的用来合成氨基化合物4223的方法来合成。
合成胺4235
胺4235由醛419和胺盐418利用在例53中用醛92来合成胺401的相同的情形来合成。LCMS(ESI)m/z 440(M+H)+。
例66-合成化合物4208
方案43表示的是化合物4208的合成。
方案43
向叔丁基N-(2-氧乙基)氨基甲酸盐(4.0g，25.1毫摩尔)在MeOH(80毫升)的溶液中加入K2CO3(10.4克，75.4毫摩尔)，接着加入甲苯磺酰基甲基异氰化物(TOSMIC，4.91克，25.1毫摩尔)。该悬浮液回流加热1小时，然后蒸发。残留物注入到冰-水(100毫升)，然后和萃取乙酸乙酯(2×50毫升)。结合的有机萃取物用水(2×20毫升)和盐水(1×20毫升)冲洗，经过Na2SO4干燥然后蒸发。残留物用硅胶己烷s/乙酸乙酯(1∶1)洗提提纯，将获得的暗黄色油状物直接溶于4M的HCl的二氧杂环乙烷(15毫升)中，搅拌45分钟，然后蒸发。残留物在醚(10毫升)中结晶然后过滤，得到胺420(1.50g，42％)。1H-NMR，(300MHz，d-DMSOδ8.73(br.s 3H)，8.48(s，1H)，7.28(s，1H)，4.20-4.12(m，2H)。
化合物4208利用例53描述的由醛92合成胺401的相同的情形，由胺420和醛92合成得到。LCMS(ESI)：439.1(M+H)+。
例67-合成化合物4136
胺54(0.070g，0.20毫摩尔)的DMF(1.0毫升)的溶液用处理三乙胺(0.055毫升，0.40毫摩尔)和2-苯二酰亚氨基乙基磺酰氯(0.059毫克，0.22毫摩尔)进行处理，然后在23℃的温度下搅拌3.5小时。然后另外再加入2-苯二酰亚氨基乙基磺酰氯(0.081毫克，0.30毫摩尔)和三乙胺(0.087毫升，0.63毫摩尔)，反应混合物搅拌16小时。接着将反应混合物用二氯甲烷(20毫升)稀释，用1M的盐酸(20毫升)冲洗，再用饱和的碳酸氢钠水溶液(20毫升)冲洗。经过Na2SO4，干燥然后将溶剂蒸发，得到的粗制的产物经过闪蒸层析法(2.5-5％的甲醇于1∶1二氯甲烷/乙酸乙酯中)提纯，获得化合物4136(0.082g，0.14毫摩尔，70％)。MS(ESI)：617(M+Na)+。
例68-合成化合物4239
方案44表示的是合成化合物4208。
方案44
Figure A20048002188302861
合成叠氮化物422
向溴乙酸(1.0g，2.8毫摩尔)和1-水合羟基苯并三唑(HOBT，0.44g，3.4毫摩尔)的DMF(15毫升)溶液中迅速的连续加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-盐酸乙基碳化二亚胺(EDC·HCl，0.66g，3.4毫摩尔)和胺54(0.45g，3.2毫摩尔)。得到的混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发后的粗制的产物悬浮于水(约40毫升)中。将该悬浮液过滤，得到的残留物用水和二乙醚(约50毫升)冲洗，在真空环境下干燥，以合格的产量得到白色固态的分析纯度的化合物421。
将化合物421溶于DMF(10毫升)中并加入NaN3(0.55g，8.0毫摩尔)。混合物加热到60℃过夜，将溶剂蒸发。粗制的产物悬浮于水(约40毫升)中，过滤，然后将残留物用，二乙醚(约50毫升)冲洗，接着在真空环境下干燥，得到分析纯度的白色固态叠氮化物422(0.97克，69.3％)。LCMS(ESI)：441(M+H)+。
合成三唑4239
在氩气的环境下将叠氮化物422(0.25克，0.57毫摩尔)和TMS-乙炔(0.28克，2.84毫摩尔)溶于DMF(5毫升)中，将混合物加热到90℃保持24小时。溶剂蒸发后，剩下固态的残留物。将该残留物悬浮于水中，过滤并在真空的环境下干燥。向该残留物的THF(5毫升)溶液中加入1M的TBAF的THF(1.14毫升)和乙酸(0.04毫升，0.57毫摩尔)，然后将混合物在室温下搅拌一个晚上，直到当TLC显示反应全部消耗掉起始原料。将溶剂蒸发，将粗制的产物悬浮于二乙醚(约40毫升)中。将悬浮液过滤，残留物用CH2Cl2(约50毫升)，10％的CH3CN的二乙醚(约50毫升)溶液，二乙醚(约20毫升)连续冲洗。残留物经过晾干得到分析纯度的白色固态的三唑4239(0.238克，89.6％)。LCMS(ESI)：467.1(M+H)+。
例69-合成化合物4252
在室温下将甲磺酸5-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟代-苯基}-吡啶-2-基甲酯106(220毫克，0.5毫摩尔)的DMF(4.0毫升)溶液用C-异噁唑-4-基-甲胺(68毫克，0.5毫摩尔，1.0个化学当量)进行处理，由此得到的反应混合物加热到60℃的温度下搅拌6小时。当TLC和MS显示反应完成的时候，将反应混合物在真空环境下浓缩，得到的残留物直接经过柱层析法(0-5％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱)提纯，得到所需要的白色固态的N-{3-[3-氟代-4-(6-{[(异噁唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-吡啶-3-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺4252(22毫克，10％)。LCMS(EI)：440(M++H)。
例70-合成化合物4262
方案45描述的是合成化合物4262。
方案45
Figure A20048002188302881
向0.060克(0.17毫摩尔)醛92和0.056克(0.25毫摩尔)胺423的HCl盐溶于3毫升的DMF的溶液中加入0.071克(0.34毫摩尔)的NaB(OAc)3H。反应混合物在25℃的温度下搅拌2小时。将DMF脱除，然后残留物经过制备TLC提纯，得到0.041克的化合物424。MS(M+1)：525。
向0.012克(0.023毫摩尔)424和0.03毫升(0.027毫摩尔)TBAF(1M于THF中)溶于4毫升CH2Cl2的溶液中加入数滴乙酸，将混合物在0℃的温度下搅拌4小时。通过旋转蒸发脱除反应溶剂，残留物经过置备TLC提纯，得到0.008克的化合物4262。MS(M+1)：489。
例71-合成三唑4276
方案46表示的是合成三唑4276。
方案46
合成炔425
向氯化物90(2克，5.3毫摩尔)和Hunig氏碱液(二异丙胺，1.7毫升，10毫摩尔)的DMF(15毫升)溶液中加入N-甲基炔丙胺(0.55克毫克，8.0毫摩尔)的DMF(1毫升)溶液。在室温下搅拌16小时后，在真空环境下将DMF脱除。粗制的产物经过制备薄层层析法(10∶1∶0.05CH2Cl2/MeOH/NH3·H2O)提纯，以95％的收率得到2.05克的炔425。MS(ESI)：410.1(100％)(M+Na)+。
合成化合物4276
在氩气的环境下将炔425(1.8克，4.4毫摩尔)，叠氮化钠(0.43克，6.6毫摩尔)，氯化铵(0.35克，6.6毫摩尔)，碘化铜(I)(84毫克，0.44毫摩尔)和Hunig氏碱液(3.5毫升，20毫摩尔)的混合物加入DMF(10毫升)中并在80℃的温度下加热48小时。在真空环境下将DMF脱除，将残留物溶于MeOH(5毫升)，CH2Cl2(50毫升)，浓缩的氢氧化铵(20毫升)和饱和的氯化铵溶液(20毫升)中。在室温下搅拌2小时后，有机相分离，用饱和NH4Cl溶液和水冲洗，用MgSO4干燥，并且浓缩。粗制的产物经过制备薄层层析法(10∶1∶0.05CH2Cl2/MeOH/NH3.H2O)提纯，以88％的收率得到1.75毫克三唑4276。MS(ESI)：453.1(100％)(M+H)+，475.2(M+Na)
例72-合成三唑4278
方案47表示的是三唑4278的合成。
方案47
Figure A20048002188302901
合成炔426
将胺54(422毫克，1.18毫摩尔)，硫酸丁基卡因-3-基甲苯磺酸盐(265毫克，1.18毫摩尔)，Hunig氏碱液(二异丙胺，0.2毫升，1.15毫摩尔)和碘化钾(17毫克，0.1毫摩尔)的混合物溶于DMF(5毫升)的溶液加热到70℃的温度15小时。在真空环境下将DMF脱除。残留物溶于THF(10毫升)和水(2毫升)的混合溶剂中，加入K2CO3(276毫克，2毫摩尔)，然后加入二叔丁基碳酸氢纳盐(218毫克，1毫摩尔)。反应在室温下搅拌12小时，在真空环境下将THF脱除。加入40毫升EtOAc，溶液用水冲洗，经过MgSO4干燥，然后浓缩。粗制的产物经过制备薄层层析法(15∶1∶0.05CH2Cl2/MeOH/NH3·H2O)提纯，以22％的收率获得210毫克的炔426。MS(ESI)：410.1，532.1(M+Na)+，573.1(100％)。
合成三唑427
将炔426(150毫克，0.29毫摩尔)，叠氮化钠(29毫克，0.44毫摩尔)，氯化铵(24毫克，0.44毫摩尔)，碘化物铜(I)(56毫克，0.29毫摩尔)和Hunig氏碱液(0.26毫升，1.5毫摩尔)的混合物在DMF(3毫升)中的溶液在氩气的环境80℃的温度下加热24小时。在真空环境下将DMF脱除，残留物溶于CH2Cl2和浓缩氢氧化铵的溶液中。将有机相分离，用饱和的NH4Cl溶液和水冲洗，用MgSO4干燥，然后浓缩。粗制的产物经过制备薄层层析法(15∶1∶0.05 CH2Cl2/MeOH/NH3·H2O)提纯，以95％的收率得到155毫克的三唑427。MS(ESI)：453.1(100％)，575.1(M+Na)+。
合成化合物4278
三唑427(155毫克，0.28毫摩尔)的CH2Cl2(5毫升)和MeOH(1毫升)的溶液中加入2毫升的HCl溶液(4.0M二氧杂环乙烷中)。在室温下搅拌15小时以后，反应物浓缩然后用EtOAc/MeOH冲洗，以95％的收率得到130毫克的化合物4278。MS(ESI)：453.1.1(100％)(M+H)+。
例73-合成化合物4316和4314
合成吗啉4316
方案48描述的是吗啉4316的合成。
方案48
Figure A20048002188302921
已知的溴化物428依照文献(Thompson，W.J.et al.JMed.Chem.1992，35，1685)中的报道由吗啉和溴乙酰溴合成。在0℃的温度下向胺54(86毫克，0.23毫摩尔)在甲醇(2毫升)，亚甲基氯(2毫升)和Hunig氏碱液(2毫升)混合物的溶液中加入溴化物428(32毫克，0.23毫摩尔)。反应混合物升温到室温然后在80℃的温度下油浴加热18小时。将溶液浓缩然后经过闪蒸层析法(14∶1∶0.05CH2Cl2/MeOH∶NH4OH)硅胶提纯，生产出66毫克化合物4316。1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ7.50-7.22(m，7H)，4.77-4.69(m，1H)，4.06(t，J＝9Hz，1H)，3.77(dd，J＝6，3Hz，1H)，3.70(s，1H)，3.55-3.46(m，8H)，3.39-3.36(m，3H)，3.34-3.30(m，2H)，1.86(s，3H)。LCMS(ESI)m/e 485(M+H)+。
合成哌嗪4314
方案49表示的是合成哌嗪4314。
方案49
Figure A20048002188302931
溴化物429由叔丁基1-哌嗪羧酸酯和溴乙酰溴依照文献中的步骤(Thompson，W.J.et al.J.Med.Chem.1992，35，1685)合成。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ3.86(s，2H)，3.61-3.41(m，8H)，1.46(s，9H)。
化合物430利用如合成化合物4316时所描述的相同的步骤由胺54和溴化物429合成。LCMS(ESI)m/e 584(M+H)+。
将430(50毫克，0.085毫摩尔)的CH2Cl2-CF3COOH(1∶1，4毫升)溶液在0℃的温度下搅拌1小时。反应混合物浓缩，然后粗制的产物经过(7∶1∶0.05 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)提纯后，获得35毫克的化合物4314。1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ7.51-7.23(m，7H)，4.73-4.67(m，1H)，4.07(t，J＝9Hz，1H)，3.75(dd，J＝8，3Hz，1H)，3.73(s.2H)，3.48-3.41(m，6H)，3.24(s，2H)，3.21-3.19(m，2H)，2.75-2.65(m，4H)，1.87(s，3H).LCMS(ESI)n71e484(M+H)+。
例74-合成三唑5001
方案50表示的是合成三唑5001。
方案50
Figure A20048002188302941
合成三唑501
在室温下将1H-1，2，3-三唑-5-硫醇钠盐502(246毫克，2毫摩尔)和2-(Boc-氨基)溴乙烷503(448毫克，2毫摩尔)的混合物溶于DMF(2毫升)中并搅拌2小时。加入5毫升EtOAc，然后溶液用水冲洗，经过MgSO4干燥然后浓缩，以(94％的收率得到458毫克三唑501。MS(ESI)：267.0(100％)(M+Na)+。
合成三唑504
向三唑501(458毫克，1.88毫摩尔)的CH2Cl2(10毫升)和MeOH(2毫升)溶液中加入4毫升的HCl溶液(4.0M，二氧杂环乙烷中)。在室温下搅拌2小时后，反应物浓缩干燥。将残留物溶于DMF(7毫升)中，然后加入氯化物90(377毫克，1毫摩尔)和Hunig氏碱液(二异丙胺，0.8毫升，4.6毫摩尔)。将溶液加热到70℃的温度3小时。在真空环境下脱除DMF，残留物溶于THF(10毫升)和水(2毫升)的混合溶剂中。然后加入K2CO3(414毫克，3毫摩尔)和二叔丁基碳酸氢纳盐(545毫克，2.5毫摩尔)，将反应物在室温下搅拌12小时。在真空环境下脱除THF，然后加入50毫升的EtOAc，溶液用水冲洗，经过MgSO4干燥，然后浓缩。粗制的产物经过制备薄层层析法(15∶1∶0.1 CH2Cl2/MeOH/NH3·H2O)提纯，以33％的收率得到192毫克三唑504。MS(ESI)：485.1(100％)，607.2(M+Na)+。
合成化合物5001
向三唑504(192毫克，0.33毫摩尔)的CH2Cl2(10毫升)和MeOH(2毫升)的溶液中加入4毫升HCl溶液(4.0M，二氧杂环乙烷中)。在室温下搅拌12小时后，将反应物浓缩，然后用EtOAc/MeOH冲洗，以94％的收率获得150毫克三唑5001。MS(ESI)：485.1(100％)(M+H)+，507.2(M+Na)+。
例75-合成三唑5002
方案51描述的是合成三唑5002。
方案51
合成三唑505
将1H-1，2，3-三唑-5-硫醇钠盐502(246毫克，2毫摩尔)和2-(BOC-氨基)丙基溴化物506(476毫克，2毫摩尔)的混合物溶于DMF(2毫升)中，在室温下搅拌1小时。然后加入50毫升EtOAc，接着用水冲洗，经过MgSO4干燥，然后浓缩，以98％的收率获得508毫克无色油状的三唑505。MS(ESI)：281.1(100％，(M+Na)+)。
合成三唑507
向三唑505(365毫克，1.36毫摩尔)的CH2Cl2(10毫升)和MeOH(2毫升)的溶液中加入4毫升HCl溶液(4.0M，二氧杂环乙烷中)。在室温下2小时后，将反应物浓缩干燥。残留物再溶于DMF(5毫升)中，然后加入氯化物90(377毫克，1毫摩尔)和Hunig氏碱液(二异丙胺，0.52毫升，3毫摩尔)。将溶液加热到50℃的温度下10小时。在真空环境下脱除DMF，残留物经过制备薄层层析法(10∶1∶0.1 CH2Cl2/MeOH/NH3·H2O)提纯，获得230毫克粗制的三唑5002(90％的纯度，MS(ESI)：499.1(100％)(M+H)+)。
将5002的自由基溶于THF(10毫升)和水(2毫升)的混合溶剂中，然后加入K2CO3(138毫克，1毫摩尔)和二叔丁基碳酸氢纳盐(207毫克，0.95毫摩尔)，反应在室温下搅拌12小时。在真空环境下脱除THF。加入50毫升EtOAc，然后溶液用水冲洗，经过MgSO4干燥并浓缩。粗制的产物经过制备薄层层析法(15∶1∶0.05CH2Cl2/MeOH/NH3·H2O)提纯，以37％的收率获得220毫克的三唑507。MS(ESI)：499.3(100％)，621.1(M+Na)+。
合成化合物5002
向507(98毫克，0.16毫摩尔)的CH2Cl2(5毫升)和MeOH(1毫升)溶液中加入2毫升的HCl溶液(4.0M，二氧杂环乙烷中)。在室温下搅拌12小时后，将反应物浓缩并用EtOAc/MeOH冲洗，以95％的收率得到78毫克的化合物5002。MS(ESI)：499.1(100％，(M+H)+)。
例76-合成三唑5007
方案52表示的是三唑5007的合成。
方案52
Figure A20048002188302971
向三唑501(488毫克，2毫摩尔)的CH2Cl2(10毫升)和MeOH(2毫升)的溶液中加入4毫升HCl溶液(4.0M，二氧杂环乙烷中)。在室温下搅拌2小时后，将反应物浓缩并干燥。残留物溶于DMF(5毫升)中，然后加入氯化物123(541毫克，1.4毫摩尔)和二异丙胺(0.7毫升，4毫摩尔)。将溶液加热到50℃的温度18小时。在真空环境下脱除DMF，残留物经过制备薄层层析法(10∶1∶0.15CH2Cl2/MeOH/NH3·H2O)提纯，以36％的收率得到250毫克化合物5007。MS(ESI)：495.0(100％)(M+H)+。
将化合物5007的自由基溶于CH2Cl2(5毫升)和MeOH(5毫升)的溶液中。在0℃的温度下加入2毫升HCl溶液(4.0M，二氧杂环乙烷中)。在室温下搅拌1小时后，将反应物浓缩，经过EtOAc/MeOH冲洗，以97％的收率得到260毫克盐酸盐化合物5007。MS(ESI)：495.1(100％)(M+H)+。
例77-合成三唑5005
方案53描述的是合成三唑5005。
方案53
合成三唑508
向1H-1，2，4-三唑-3-硫醇509(202毫克，2毫摩尔)和2-(BOC-氨基)溴乙烷503(448毫克，2毫摩尔)的THF(5毫升)和MeOH(2毫升)的溶液中加入NaOMe的MeOH(25％重量，432毫克，2毫摩尔)的溶液。在室温下搅拌2小时后，加入50毫升的EtOAc，然后溶液用水冲洗，经过MgSO4干燥并浓缩，以95％的收率得到464毫克无色油状的三唑508。MS(ESI)：266.8(100％)(M+Na)+。
合成三唑510
向三唑508(366毫克，1.5毫摩尔)的CH2Cl2(10毫升)和MeOH(2毫升)溶液中加入4毫升HCl溶液(4.0M，二氧杂环乙烷中)。在室温下搅拌3小时后，将反应物浓缩并干燥。将残留物溶于DMF(5毫升)中，然后加入氯化物90(377毫克，1毫摩尔)和Hunig氏碱液(二异丙胺，0.7毫升，4毫摩尔)。将溶液加热到50℃的温度12小时。在真空环境下将DMF脱除，残留物经过制备薄层层析法(10∶1∶0.15CH2Cl2/MeOH/NH3·H2O)提纯，得到250毫克粗制的化合物5005(85％的纯度，MS(ESI)：485.1(100％)(M+H)+。
将粗制的5005溶于THF(10毫升)和水(2毫升)的混合溶剂中，然后加入K2CO3(276毫克，2毫摩尔)和二叔丁基碳酸氢纳盐(218毫克，1毫摩尔)。反应在室温下搅拌12小时。在真空环境下脱除THF。加入50毫升EtOAc，然后将溶液用水冲洗，经过MgSO4干燥并浓缩。得到的粗制的产物经过制备薄层层析法(15∶1∶0.1CH2Cl2/MeOH/NH3·H2O)提钝，以26％的收率获得150毫克510。MS(ESI)：485.1(100％)，607.1(M+Na)+。
合成化合物5005
三唑510(150毫克，0.26毫摩尔)的CH2Cl2(10毫升)和MeOH(2毫升)溶液中加入2毫升HCl溶液(4.0M，二氧杂环乙烷中)。在室温下搅拌12小时后，将反应物浓缩，然后用EtOAc/MeOH冲洗，以89％的收率得到120毫克化合物5005。MS(ESI)：485.1(100％，(M+H)+)，507.0(M+Na)+。
例78-合成5011
方案54描述的是三唑5011的合成。
方案54
Figure A20048002188303001
合成化合物511
将胺54(714毫克，2毫摩尔)，2R-(-)-缩水甘油基甲苯磺酸盐512(456毫克，2毫摩尔)，N，N-二异丙胺(0.44毫升，2.5毫摩尔)和碘化钾(33毫克，0.2毫摩尔)的混合物溶于DMF(5毫升)中，溶液在70℃的温度下加热1小时。反应用50毫升EtOAc稀释。溶液用水冲洗，经过MgSO4干燥接着浓缩。得到的粗制产物经过制备薄层层析法(10∶1∶0.1CH2Cl2/MeOH/NH3·H2O)提纯，以42％的收率获得350毫克的化合物511。MS(ESI)：414.1(100％)，436.0(M+Na)+。
合成化合物513
向化合物511(160毫克，0.39毫摩尔)的THF(10毫升)和DMF(1毫升)的溶液中加入二叔丁基碳酸氢纳盐(138毫克，0.63毫摩尔)，三乙胺(0.2毫升，1.4毫摩尔)和N，N-二甲基氨基吡啶。反应在室温下搅拌1小时，在真空环境下脱除THF。再加入40毫升的EtOAc，然后将溶液用水冲洗，经过MgSO4干燥然后浓缩。得到的粗制产物经过制备薄层层析法(15∶1∶0.1CH2Cl2/MeOH/NH3·H2O)提纯，以70％的收率获得138毫克化合物513。MS(ESI)：514.1(100％)(M+H)+，536.1(M+Na)+。
合成化合物514
向化合物513(120毫克，0.23毫摩尔)和LiClO4(27毫克，0.25毫摩尔)的乙腈(2毫升)溶液中加入1H-1，2，4-三唑-3-硫醇509(24毫克，0.23毫摩尔)。反应在100℃的温度下加热6天，然后浓缩干燥。粗制的产物经过制备薄层层析法(15∶1∶0.1CH2Cl2/MeOH/NH3·H2O)提纯，以53％的收率获得75毫克化合物514。MS(ESI)：515.1(100％)，615.1(M+H)+。
合成化合物5011
向化合物514(75毫克，0.12毫摩尔)的CH2Cl2(5毫升)和MeOH(1毫升)的溶液中加入1毫升的HCl溶液(4.0M，二氧杂环乙烷中)。在室温下搅拌24小时，将反应物浓缩，用EtOAc/MeOH冲洗，以94％的收率得到62毫克5011。MS(ESI)：515.1(100％)(M+H)+。
参考文献
在此所涉及的每一篇发明文献的和科学论文的全部批露都通过在此引述而合并于本文。
等同物
本发明可以以其他特殊的形式具体化，而同时又不背离其精神和本质特征。因此，前述的实施方案在各方面都是例证性的，而不是对本发明的任何限制。
因此本发明的范围通过后面的权利要求书而不是前面的描述来指明，并且所有来自与权利要求书的意图和范围的等同变化都被包括在其中。

Claims (76)

1.一种化合物，其分子式为：
或者是它的制药上可接受的盐，酯或者药物前体，其中：
A选自的组群包括：苯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，和哒嗪基；
B选自的组群包括：苯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，和哒嗪基；
Het-CH2-R3选自的组群包括：
M选自的组群包括：
a)饱和的，不饱和的，或者是芳族的C3-14的碳环，和b)含一个或更多选自包括：氮，氧和硫的杂环原子的有3-14个原子的饱和的，不饱和的，或者是芳族的杂环，
其中a)或者是b)随意的被一个或更多的R5基所取代；
M-L选自的组群包括：
a)M-X，b)M-L1，c)M-L1-X，d)M-X-L2，e)M-L1-X-L2，f)M-X-L1-X-L2，g)M-L1-X-L2-X，h)M-X-X-，i)M-L1-X-X-，j)M-X-X-L2，和k)M-L1-X-X-L2，其中
X，每次的出现，都独立地选自包括如下选择的组群：
a)-O-，b)-NR4-，c)-N(O)-，d)-N(OR4)-，e)-S(O)p-，f)-SO2NR4-，g)-NR4S02-，h)-NR4-N＝，i)＝N-NR4-，j)-O-N＝，k)＝N-O-，l)-N＝，m)＝N-，n)-NR4-NR4-，o)-NR4C(O)O-，p)-OC(O)NR4-，q)-NR4C(O)NR4-，r)-NR4C(NR4)NR4-，以及s)
L1选自：
a)C1-6的烷基，b)C2-6的链烯基，以及c)C2-6的炔基，
其中，任何a)-c)随意的被一个或更多的R5基所取代；
L2选自：
a)C1-6的烷基，b)C2-6的链烯基，以及c)C2-6的炔基，
其中，任何a)-c)随意的被一个或更多的R5基所取代；
R1，每次的出现，都独立地选自包括如下选择的组群：
a)F，b)Cl，c)Br，d)I，e)-CF3，f)-OR4，g)-CN，h)-NO2，i)-NR4R4，j)-C(O)R4，k)-C(O)OR4，l)-OC(O)R4，m)-C(O)NR4R4，n)-NR4C(O)R4，o)-OC(O)NR4R4，p)-NR4C(O)OR4，q)-NR4C(O)NR4R4，r)-C(S)R4，s)-C(S)OR4，t)-OC(S)R4，u)-C(S)NR4R4，v)-NR4C(S)R4，w)-OC(S)NR4R4，x)-NR4C(S)OR4，y)-NR4C(S)NR4R4，z)-NR4C(NR4)NR4R4，aa)-S(O)pR4，bb)-SO2NR4R4，以及cc)R4；
R2，每次的出现，都独立地选自包括如下选择的组群：
a)F，b)Cl，c)Br，d)I，e)-CF3，f)-OR4，g)-CN，h)-NO2，i)-NR4R4，j)-C(O)R4，k)-C(O)OR4，l)-OC(O)R4，m)-C(O)NR4R4，n)-NR4C(O)R4，o)-OC(O)NR4R4，p)-NR4C(O)OR4，q)-NR4C(O)NR4R4，r)-C(S)R4，s)-C(S)OR4，t)-OC(S)R4，u)-C(S)NR4R4，v)-NR4C(S)R4，w)-OC(S)NR4R4，x)-NR4C(S)OR4，y)-NR4C(S)NR4R4，z)-NR4C(NR4)NR4R4，aa)-S(O)pR4，bb)-SO2NR4R4，以及cc)R4；
R3，每次的出现，都独立地选自包括如下选择的组群：
a)-OR4，b)-NR4R4，c)-C(O)R4，d)-C(O)OR4，e)-OC(O)R4，f)-C(O)NR4R4，g)-NR4C(O)R4，h)-OC(O)NR4R4，i)-NR4C(O)OR4，j)-NR4C(O)NR4R4，k)-C(S)R4，l)-C(S)OR4，m)-OC(S)R4，n)-C(S)NR4R4，o)-NR4C(S)R4，p)-OC(S)NR4R4，q)-NR4C(S)OR4，r)-NR4C(S)NR4R4，s)-NR4C(NR4)NR4R4，t)-S(O)pR4，u)-SO2NR4R4，以及v)R4；
R4，每次的出现，都独立地选自包括如下选择的组群：
a)H，b)C1-6的烷基，c)C2-6的链烯基，以及d)C2-6的炔基，e)C3-14的饱和的，不饱和的，或者是芳族碳环，f)包含一个或更多选自：氮，氧和硫的杂环原子的有3-14个原子的饱和的，不饱和的，或者是芳族的杂环，g)-C(O)-C1-6烷基，h)-C(O)-C2-6链烯基，i)-C(O)-C2-6炔基，j)-C(O)-C3-14饱和的，不饱和的，或者是芳族的碳环，k)-C(O)-3-14个原子的饱和的，不饱和的，或者是芳族的杂环，含一个或更多选自包括：氮，氧和硫的杂环原子，l)-C(O)O-C1-6烷基，m)-C(O)O-C2-6链烯基，n)-C(O)O-C2-6炔基，o)-C(O)O-C3-i4饱和的，不饱和的，或芳族的碳环，以及p)-C(0)0-3-14个原子的饱和的，不饱和的，或者是芳族的杂环，含一个或更多选自包括：氮，氧和硫的杂环原子，
其中任何b)-p)随意的被一个或更多的R5基所取代；
R5，每次的出现，都独立地选自包括如下选择的组群：
a)F，b)C1，c)Br，d)I，e)＝O，f)＝S，g)＝NR6，h)＝NOR6，i)＝N-NR6R6，j)-CF3，k)-OR6，l)-CN，m)-N02，n)-NR6R6，o)-C(O)R6，p)-C(O)OR6，q)-OC(O)R6，r)-C(O)NR6R6，s)-NR6C(O)R6，t)-OC(O)NR6R6，u)-NR6C(O)OR6，v)-NR6C(O)NR6R6，w)-C(S)R6，x)-C(S)OR6，y)-OC(S)R6，z)-C(S)NR6R6，aa)-NR6C(S)R6，bb)-OC(S)NR6R6，cc)-NR6C(S)OR6，dd)-NR6C(S)NR6R6，ee)-NR6C(NR6)NR6R6，ff)-S(O)pR6，gg)-SO2NR6R6，以及hh)R6；
R6，每次的出现，都独立地选自包括如下选择的组群：
a)H，b)C1-6的烷基，c)C2-6的链烯基，d)C2-6的链炔基，e)C3-14的饱和的，不饱和的，或者是芳族的碳环，f)含一个或更多的选自包括氮，氧，和硫的杂环原子的3-14个原子的饱和的，不饱和的，或者是芳族的杂环，g)-C(O)-C1-6的烷基，h)-C(O)-C2-6的炔基，i)-C(O)-C2-6的炔基，j)-C(O)-C3-14的饱和的，不饱和的，或者是芳族的碳环，k)-C(O)-3-14个原子的饱和的，不饱和的，或者是芳族的杂环，其中包括一个或更多选自包括氮，氧，和硫的杂环原子，l)-C(O)O-C1-6的烷基，m)-C(O)O-C2-6的链烯基，n)-C(O)O-C2-6的炔基，o)-C(O)O-C3-14的饱和的，不饱和的，或者是芳族的碳环，以及p)-C(O)O-3-14个原子的饱和的，不饱和的，或者是芳族的杂环，其中包括一个或更多选自包括氮，氧，和硫的杂环原子，
其中任何b)-p)随意的被一个或更多的R7基所取代；
R7，每次的出现，都独立地选自包括如下选择的组群：
a)F，b)C1，c)Br，d)I，e)＝O，f)＝S，g)＝NR8，h)＝NOR8，i)＝N-NR8R8，j)-CF3，k)-OR8，l)-CN，m)-N02，n)-NR8R8，o)-C(O)R8，p)-C(O)OR8，q)-OC(O)R8，r)-C(O)NR8R8，s)-NR8C(O)R8，t)-OC(O)NR8R8R8，u)-NR8CO)OR8，v)-NR8C(O)NR8R8，w)-C(S)R8，x)-C(S)OR8，y)-OC(S)R8，z)-C(S)NR8R8，aa)-NRC(S)R8，bb)-OC(S)NR8R8，cc)-NR8C(S)OR8，dd)-NR8C(S)NR8R8，ee)-NR8C(NR8)NR8R8，ff)-S(O)pR8R8，gg)-SO2NR8R8，hh)C1-6的烷基，ii)C2-6的链烯基，jj)C2-6的链炔基，kk)C3-14的饱和的，不饱和的，或者是芳族的碳环，以及ll)3-14个原子的饱和的，不饱和的，或者是芳族的杂环，其中包括一个或更多选自包括氮，氧，和硫的杂环原子，
其中任何hh)-ll)随意的被一个或更多的选自包括R8，F，Cl，Br，I，-CF3，-OR8，-SR8，-CN，-NO2，-NR8R8，-C(O)R8，-C(O)OR8，-OC(O)R8，-C(O)NR8R8，-NR8C(O)R8，-OC(O)NR8R8，-NR8C(O)OR8，-NR8C(O)NR8R8，-C(S)R8，-C(S)OR8，-OC(S)R8，-C(S)NR8R8-NR8C(S)R8，-OC(S)NR8R8，-NR8C(S)OR8，-NR8C(S)NR8R8，-NR8C(NR8)NR8R8，-SO2NR8R8，和-S(O)pR8的组成部分所取代；
R8，每次的出现，都独立地选自包括如下选择的组群：
a)H，b)C1-6的烷基，c)C2-6的链烯基，d)C2-6的链炔基，e)C3-14的饱和的，不饱和的，或者是芳族的碳环，f)含一个或更多的选自包括氮，氧，和硫的杂环原子的3-14个原子的饱和的，不饱和的，或者是芳族的杂环，g)-C(O)-C1-6的烷基，h)-C(O)-C2-6的炔基，i)-C(O)-C2-6的炔基，j)-C(O)-C3-14的饱和的，不饱和的，或者是芳族的碳环，k)-C(O)-3-14个原子的饱和的，不饱和的，或者是芳族的杂环，其中包括一个或更多选自包括氮，氧，和硫的杂环原子，l)-C(O)O-C1-6的烷基，m)-C(O)O-C2-6的链烯基，n)-C(O)O-C2-6的炔基，o)-C(O)O-C3-14的饱和的，不饱和的，或者是芳族的碳环，以及p)-C(0)0-3-14个原子的饱和的，不饱和的，或者是芳族的杂环，其中包括一个或更多选自包括氮，氧，和硫的杂环原子，
其中任何b)-p)随意的被一个或更多的选自包括F，Cl，Br，I，-CF3，-OH，-OCH3，-SH，-SCH3，-CN，-NO2，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，-C(O)CH3，-C(O)OCH3，-C(O)NH2，-NHC(O)CH3，-SO2NH2，-SO2NHCH3，-SO2N(CH3)2，以及-S(O)pCH3的组成部分所取代；
m为0，1，2，3，或者是4；
n为0，1，2，3，或者是4；并且
p，每次的出现，都独立地为0，1，或者是2，
并且其中该化合物没有与表1所列出的任何结构相应的分子式。
2.依照权利要求1的化合物，其分子式为：
或者是它的制药上可接受的盐，酯或者是药物前体，
其中A，B，L，M，R1，R2，R3，m，和n都由如权利要求1中的描述来限定。
3.依照权利要求1或者是2的化合物，其分子式为：
Figure A2004800218830008C2
或者是它的制药上可接受的盐，酯或者是药物前体，
其中A，B，L，M，R1，R2，R3，m，和n都由如权利要求1中的描述来限定。
4.依照任何一个权利要求1-3之一的化合物，其中
A选自的组群包括苯基和吡啶基；
B选自的组群包括苯基和吡啶基；
m为0，1，或者是2；和
n为0，1，或者是2。
5.依照任何一个权利要求1-4之一的化合物，其中A-B为：
Figure A2004800218830008C3
其中A，R2，和n都由如权利要求1中的描述来限定。
6.依照权利要求5的化合物，其中A-B为：
Figure A2004800218830009C1
其中A由如权利要求1中的描述来限定。
7.依照权利要求5的化合物，其中A-B为：
其中A由如权利要求1中的描述来限定。
8.依照任何一个权利要求1-7之一的化合物，其中A-B为：
Figure A2004800218830009C3
其中B由如权利要求1中的描述来限定。
9.依照任何一个权利要求1-7之一的化合物，其中A-B为：
Figure A2004800218830009C4
其中B由如权利要求1中的描述来限定。
10.依照任何一个权利1-9要求之一的化合物，其中R3为-NHC(O)R4。
11.依照权利要求10的化合物，其中R4为-CH3。
12.依照任何一个权利要求1-9之一的化合物，其中R3为：
Figure A2004800218830009C5
13.依照权利要求1或者是2的化合物，其分子式为：
或者是它的制药上可接受的盐，酯或者是药物前体，
其中A，B，L，M，R1，R2，m，和n都由如权利要求1中的描述来限定。
14.依照权利要求1或者是2的化合物，其分子式为：
Figure A2004800218830010C2
或者是它的制药上可接受的盐，酯或者是药物前体，
其中A，L，M，R1，R3，和m都由如权利要求1中的描述来限定。
15.依照权利要求1或者是2的化合物，其分子式为：
Figure A2004800218830010C3
或者是它的制药上可接受的盐，酯或者是药物前体，
其中A，L，M，R1，和m都由如权利要求1中的描述来限定。
16.依照权利要求1或者是2的化合物，其分子式为：
Figure A2004800218830011C1
或者是它的制药上可接受的盐，酯或者是药物前体，
其中L，M，和R3都由如权利要求1中的描述来限定。
17.依照权利要求1或者是2的化合物，其分子式为：
Figure A2004800218830011C2
或者是它的制药上可接受的盐，酯或者是药物前体，
其中L，M，和R3都由如权利要求1中的描述来限定。
18.依照权利要求16或者是17的化合物，其中R3为-NHC(O)CH3。
19.依照权利要求1或者是2的化合物，其分子式为：
或者是它的制药上可接受的盐，酯或者是药物前体，
其中A，L，M，R1，R3，和m都由如权利要求1中的描述来限定。
20.依照权利要求1或者是2的化合物，其分子式为：
或者是它的制药上可接受的盐，酯或者是药物前体，
其中A，L，M，R1，和m都由如权利要求1中的描述来限定。
21.依照权利要求1或者是2的化合物，其分子式为：
或者是它的制药上可接受的盐，酯或者是药物前体，
其中L，M，和R3都由如权利要求1中的描述来限定。
22.依照权利要求1或者是2的化合物，其分子式为：
或者是它的制药上可接受的盐，酯或者是药物前体，
其中L，M，和R3都由如权利要求1中的描述来限定。
23.依照权利要求21或者是22的化合物，其中R3为-NHC(O)CH3。
24.依照任何一个权利要求1-23之一的化合物，其中M-L为M-L1，和L1为C1-6烷基。
25.依照权利要求的化合物，24，其中M-L1为：
M-CH2-。
26.依照任何一个权利要求1-23之一的化合物，其中
M-L为M-L1-X-L2，和
X为-NR4-。
27.依照权利要求26的化合物，其中X为-NH-。
28.依照权利要求26的化合物，其中X为
Figure A2004800218830013C1
29.依照权利要求26的化合物，其中X为-N(O)-。
30.依照权利要求26的化合物，其中X为-N(OR4)-。
31.依照权利要求30的化合物，其中R4为H。
32.依照权利要求30的化合物，其中R4为C1-6的烷基。
33.依照权利要求26的化合物，其中
L1为C1-6的烷基，和
L2为C1-6的烷基。
34.依照权利要求33的化合物，其中
L1为-CH2-，和
L2为-CH2-。
35.依照权利要求26的化合物，其中M-L为：
M-CH2-NH-CH2-。
36.依照权利要求26的化合物，其中M-L为：
37.依照任何一个权利要求1-23之一的化合物，其中
M-L为M-S-L1-NR4-L2，
L1为C1-6的烷基，和
L2为C1-6的烷基。
38.依照权利要求37的化合物，其中M-L为：
M-S-CH2CH2-NH-CH2-。
39.依照任何一个权利要求1-38之一的化合物，其中M为选自的组群包括：
a)苯基，b)吡啶基，c)吡嗪基，d)嘧啶基，e)哒嗪基，f)环乙烷基，g)吖丙啶基，h)呋喃基，i)苯硫基，j)吡咯基，k)噁唑基，l)异噁唑基，m)咪唑基，n)吡唑基，o)异噻唑基，p)噻唑基，q)三唑基，r)四唑基，s)吲哚基，t)嘌呤基，u)苯并呋喃基，v)苯并噁唑基，w)苯异噁唑基，x)喹啉基，y)异喹啉基，z)喹喔啉基，aa)喹唑啉基，bb)肉啉基，cc)环丙基，dd)环丁基，ee)环戊基，ff)环己基，gg)环庚基，hh)oxetanyl，ii)四氢呋喃基，jj)四氢化吡喃基，kk)吖丁啶基，ll)吡咯烷基，mm)哌啶基，nn)thietanyl，oo)四氢化苯硫基，pp)四氢化噻喃基，qq)哌嗪基，rr)奎宁环基，ss)1-氮杂双环[2.2.1]hyeptanyl，tt)吗啉基，uu)硫代吗啉基，w)硫代氧化吗啉基，ww)硫代二氧化吗啉基，和xx)苯并苯硫基
其中任何一个a)-xx)随意地为一个或者是更多的R5基团所取代的。
40.依照权利要求39的化合物，其中M为4-异噁唑基。
41.依照权利要求39的化合物，其中M为[1，2，3]三唑-1-基。
42.依照权利要求39的化合物，其中M为3H-[1，2，3]三唑-4-基。
43.依照权利要求39的化合物，其中M为1H-四唑-5-基。
44.依照权利要求39的化合物，其中M为哌啶-1-基。
45.依照权利要求39的化合物，其中M为吡咯烷-1-基。
46.一种化合物，其结构符合列于表2中的任何一种结构，或者是它的制药上可接受的盐，酯，或者是药物前体。
47.一种药物组合物，包括一个或者是更多的依照任何一个权利要求1-46之一的化合物，和制药上可接受的载体。
48.一种用于治疗哺乳动物的由细菌引起的感染的方法，其步骤包括向哺乳动物给药以有效数量的一种或多种依照任何一个权利要求1-46之一的化合物。
49.一种用于治疗哺乳动物的由真菌引起的感染的方法，其步骤包括向哺乳动物给药以有效数量的一种或多种依照任何一个权利要求1-46之一的化合物。
50.一种用于治疗哺乳动物的由寄生生物引起的疾病的方法，其步骤包括向哺乳动物给药以有效数量的一种或多种依照任何一个权利要求1-46之一的化合物。
51.一种用于治疗哺乳动物的增生疾病的方法，其步骤包括向哺乳动物给药以有效数量的一种或多种依照任何一个权利要求1-46之一的化合物。
52.一种用于治疗哺乳动物的由病毒引起的感染的方法，其步骤包括向哺乳动物给药以有效数量的一种或多种依照任何一个权利要求1-46之一的化合物。
53.一种用于治疗哺乳动物的炎性疾病的方法，其步骤包括向哺乳动物给药以有效数量的一种或多种依照任何一个权利要求1-46之一的化合物。
54.一种用于治疗哺乳动物的与胃肠有关的运动性紊乱的方法，其步骤包括向哺乳动物给药以有效数量的一种或多种依照任何一个权利要求1-46之一的化合物。
55.一种用于治疗哺乳动物的病症的方法，其步骤包括向哺乳动物给药以有效数量的一种或多种依照任何一个权利要求1-46之一的化合物，由此改善病症的症状，其中这样的病症包括皮肤感染、医院性肺炎、病毒后肺炎、腹部感染、尿道感染、菌血症、败血症、心内膜炎、房室分流感染、脉管通道感染、脑膜炎、手术预防、腹膜感染、骨感染、关节感染、抗甲氧苯青霉素金色葡萄球菌感染、抗万古霉素肠道球菌感染、抗利奈唑烷生物体感染或者是生物体感染、和肺结核。
56.依照任何一个权利要求48-55之一的方法，其中该化合物为通过口腔，母体，或者是局部给药。
57.一种医学设备，包括一个或者是更多的依照任何一个权利要求1-46之一的化合物。
58.依照权利要求57的医学设备，其中该设备为斯坦特支架。
59.一种用于制备依照权利要求1的化合物的方法，其步骤包括将分子式为(I)的化合物：
与分子式为(II)的化合物：
Figure A2004800218830017C2
在碱性溶剂中和钯催化剂存在的情况下发生反应，其中
Q为分子式为-BY2的硼化物，其中
Y，每次出现，独立地为选自的组群包括：
a)-OH，和b)-O-C1-4的烷基，
作为选择，聚在一起的两个Y均选自的组群包括：
a)-OC(R4)(R4)C(R4)(R4)O-，和
b)-OC(R4)(R4)CH2C(R4)(R4)O-，
作为选择，两个Y和硼聚在一起，由此限定其范围为BF3碱性金属盐；
Z为选自组群包括：
a)I，b)Br，c)Cl，和d)R4OSO3-；并且
A，B，Het，L，M，R1，R2，R3，R4，m，以及n都由权利要求1中的描述限定。
60.一种用于制备依照权利要求1的化合物的方法，其步骤包括
将分子式为(I)的化合物：
Figure A2004800218830018C1
与分子式为(II)的化合物：
在碱性溶剂中和钯催化剂存在的情况下发生反应，其中
Q为分子式为-BY2的硼化物，其中
Y，每次出现，独立地为选自的组群包括：
a)-OH，和b)-O-C1-4的烷基，
作为选择，聚在一起的两个Y均选自的组群包括：
a)-OC(R4)(R4)C(R4)(R4)O-，和
b)-OC(R4)(R4)CH2C(R4)(R4)O-，
作为选择，两个Y和硼聚在一起，由此限定其范围为BF3碱性金属盐；
Z为选自组群包括：
a)I，b)Br，c)Cl，和d)R4OSO3-；并且
A，B，Het，L，M，R1，R2，R3，R4，m，以及n都由权利要求1中的描述限定。
61.依照权利要求59或者是60的方法，其中Z为I。
62.依照任何一个权利要求59-61之一的方法，其中Q为-BF2-KF。
63.依照任何一个权利要求59-61之一的方法，其中Q为：
Figure A2004800218830019C1
64.依照任何一个权利要求59-63之一的方法，其中该碱选自的组群包括碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐，碱金属氟化物，三烷基胺，和它们的混合物。
65.依照权利要求64的方法，其中该碱选自的组群包括碳酸钾，碳酸钠盐，氟化钾物，三乙胺，二异丙胺，和它们的混合物。
66.依照权利要求64的方法，其中碱的等价物与化合物(I)的等价物的比率约为3∶1。
67.依照任何一个权利要求59-66之一的方法，其中该钯催化剂为配位体同等的钯(O)催化剂。
68.依照权利要求67的方法，其中该钯催化剂为四重(三烷基磷化氢)钯(O)或者是四重(三芳基磷化氢)钯(O)催化剂。
69.依照权利要求68的方法，其中该钯催化剂为四重(三苯瞵)钯(O)。
70.依照权利要求67的方法，其中钯催化剂的等价物与化合物(I)的等价物的比率约为1∶20。
71.依照任何一个权利要求59-70之一的方法，其中该溶剂包括水。
72.依照任何一个权利要求59-70之一的方法，其中该溶剂包括水和有机溶剂的混合物，其中该有机溶剂选自的组群包括：
甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，仲丁醇，叔丁醇，苯，甲苯，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，1，2-二乙醚，二甲氧基乙烷，二异丙醚，甲基叔丁醚，甲氧基甲醚，2-甲氧基乙醚，1，4-二氧杂环乙烷，1，3-二恶茂烷，和它们的混合物。
73.依照权利要求72的方法，其中该溶剂包括水，甲苯，和乙醇的混合物。
74.依照权利要求73的方法，其中该溶剂包括水，甲苯，和乙醇的体积比约为1∶3∶1的混合物。
75.依照任何一个权利要求59-74之一的方法，其中该方法在约20℃到约100℃的温度范围内实现。
76.依照任何一个权利要求59-74之一的方法，其中该方法在溶剂回流的温度下实现。
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