CN107721943A - 含联芳基腙结构的噁唑烷酮类化合物及其制备方法 - Google Patents

含联芳基腙结构的噁唑烷酮类化合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107721943A
CN107721943A CN201711017455.4A CN201711017455A CN107721943A CN 107721943 A CN107721943 A CN 107721943A CN 201711017455 A CN201711017455 A CN 201711017455A CN 107721943 A CN107721943 A CN 107721943A
Authority
CN
China
Prior art keywords
bases
fluoro
acid
acetamide
ylmethyls
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201711017455.4A
Other languages
English (en)
Inventor
赵燕芳
宫平
吴亚闯
李颖修
丁亮
武国东
洪岳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenyang Pharmaceutical University
Original Assignee
Shenyang Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenyang Pharmaceutical University filed Critical Shenyang Pharmaceutical University
Priority to CN201711017455.4A priority Critical patent/CN107721943A/zh
Publication of CN107721943A publication Critical patent/CN107721943A/zh
Priority to CN201811234518.6A priority patent/CN109574947A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明涉及通式Ⅰ所示的含联芳基腙结构的噁唑烷酮化合物，或其旋光异构体、药学上可接受的盐和/或溶剂化物，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。其中取代基R1、R2、R3、X及A环具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药在治疗中作为抗菌药的用途，特别是在治疗革兰阳性菌感染及结核杆菌感染中的用途。

Description

含联芳基腙结构的噁唑烷酮类化合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种含联芳基腙结构的噁唑烷酮化合物，或其旋光异构体、药学上可接受的盐和/或溶剂化物，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药在治疗中作为抗菌药用途，特别是在治疗革兰阳性菌感染及结核杆菌感染中的用途。
背景技术：
近年来，抗菌药物的广泛使用甚至滥用导致感染性疾病的死亡率急剧上升，在临床上，细菌的耐药性问题日益严重，致使一些抗菌药物疗效降低，甚至无效，如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MR(S)A)、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌 (MR(S)E)、耐万古霉素的肺炎肠球菌(VRE)。一些非致病菌变为条件致病菌，如变形杆菌、铜绿假单胞菌等。所有这些耐药菌株的形成和发展，为临床治疗带来极大的困难，现在的抗菌药物已不能满足临床上得需要，因此，开发新型抗耐药的抗菌药物尤其是具有新型作用机制的抗菌药物显得尤为迫切。
噁唑烷酮类抗菌药是继磺胺类和喹诺酮类抗菌药之后又一种结构全新的化学全合成抗菌药药物。噁唑烷酮类抗菌药能与细菌核糖体50S亚甲基结合，从而抑制细菌蛋白质的合成，与其他抗菌药物很少出现交叉耐药性。1987年杜邦公司报道了2个全新的噁唑烷酮类抗菌药化合物DuP721和DuP105，这两个化合物是新型噁唑烷酮类抗菌药的代表。在此基础上，美国普强公司成功研发了第一个噁唑烷酮类抗菌药——利奈唑胺(Linezolid)，该药物于2000年4月在美国批准上市，用于治疗用于治疗多重耐革兰阳性菌引起的感染。特地唑胺(Tedizolid) 是第二个上市的噁唑烷酮类抗菌药，于2014年6月经美国FDA批准上市用于治疗皮肤感染。
然而自上市以来，随着它们的广泛使用，其耐药性问题已出现，需要对其做进一步的优化，设计出更新颖的化合物，以克服耐药性。现有技术中未见有人制备含有联芳基腙结构的噁唑烷酮类化合物，本发明人在参考文献的基础上，设计并合成了一系列含联芳基腙结构的噁唑烷酮类化合物，经过抗菌活性筛选，表明本发明涉及的化合物对革兰阳性菌及结核杆菌具有显著的抗菌活性。
发明内容：
本发明的主要目的在于提供可作为抗菌药的通式I结构的新型化合物。特别地，本发明还涉及该类化合物的制备方法和包含上述化合物的组合物，以及它们作为抗菌药在制备治疗感染性疾病中的应用。
本发明涉及通式Ⅰ的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
其中，
R1和R2分别独立地选自氢、氟、氯或三氟甲基,R1和R2中至少一个为氟；
R3选自-NHCOCH3；
A环为任意1-3个R4取代的(C6-C10)芳基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个N、O或S的杂原子；
X为S、S＝O、CHR5、NR5、NC(O)R5、NC(O)NR6R7、NC(O)OR5、 -NS(O)2R5；
R5为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、任意1-3个R8取代的(C6-C10)芳基或5-10元杂芳基、任意1-3个R8取代的(C6-C10) 芳基或5-10元杂芳基(C1-C4)烷基，所述杂芳基含有1-3个N、O或S的杂原子；
R6、R7独立地选自为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6) 环烷基；或者与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R6和R7连接的氮原子外，可以含有0-4个选自N、O和S的杂原子，任选包括0～2个碳碳双键或叁键，所述的杂环基可以被1～3个相同或不同的R8任选取代；
R4、R8独立地选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基。
本发明涉及通式Ⅰ的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中，
R1分别独立地选自氢、氟、氯,R1和R2中至少一个为氟；
R3选自-NHCOCH3
A环为任意1-3个R4取代的苯基或5-6元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个N、 O或S的杂原子；
X为S、S＝O、CHR5、NR5、NC(O)R5、NC(O)NR6R7、NC(O)OR5、 NS(O)2R5；
R5为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、任意1-3个R8取代的(C6-C10)芳基或5-10元杂芳基、任意1-3个R8取代的(C6-C10) 芳基或5-10元杂芳基(C1-C4)烷基；
R6、R7独立地选自为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6) 环烷基；或者与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R6和R7连接的氮原子外，可以含有0-4个选自N、O和S的杂原子，任选包括0～2个碳碳双键或叁键，所述的杂环基可以被1～3个相同或不同的R8任选取代；
R4、R8独立地选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基。
本发明优选涉及通式Ⅰ的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中，
R1为分别独立地选自氢或氟,R1和R2中至少一个为氟；
R3选自-NHCOCH3；
A环为任意1-3个R4取代的苯基及5-6元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个N、 O或S的杂原子；
X为S、S＝O、NR5、NC(O)R5、NC(O)NR6R7、NC(O)OR5、NS(O)2 R5；
R5为H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C4)环烷基、任意1-3个R8取代的苯基或5-10元杂芳基、任意1-3个R8取代的芳基(C1-C4) 烷基或5-10元杂芳基(C1-C4)烷基；
R6、R7独立地选自为H、(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基；或者与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基可以含有1-4个选自N、O和 S的杂原子，任选包括1或2个碳碳双键或叁键，可以被1～3个相同或不同的 R8任选取代。
R4、R8独立地选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基。
本发明优选涉及通式Ⅰ的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中，
R1分别独立地选自氢或氟,R1和R2中至少一个为氟；
R3选自-NHCOCH3；
A环为任意1-3个R4取代的苯基或5-6元杂芳基；
X为NR5、NC(O)R5、NC(O)NR6R7、NC(O)OR5、NS(O)2R5；
R5为H、(C1-C4)烷基、烯丙基、炔丙基、环丙基、环丁基、任意1-3个 R8取代的苯基或5-6元杂芳基、任意1-3个R8取代的芳基(C1-C2)烷基或5-6 元杂芳基(C1-C2)烷基；
R6、R7独立地选自为H、(C1-C4)烷基、环丙基、环丁基；或者与和它们所连接的氮原子一起形成4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌啶基、1-吡咯烷基。
R4、R8独立地选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基。
本发明优选涉及通式Ⅰ的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中，
R1为氟，R2为氢；
R3选自-NHCOCH3；
A环为任意1-3个R4取代的苯基或吡啶基；
X为NR5、NC(O)R5、NC(O)NR6R7；
R5为(C1-C4)烷基、烯丙基、炔丙基、环丙基、任意1-3个R8取代的苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、咪唑基、三氮唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、哒嗪基、异喹啉基、萘基；任意1-3个 R8取代的苯基甲基、吡啶基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、吡咯基甲基、吡嗪基甲基、嘧啶基甲基、哒嗪基甲基、吲哚基甲基、咪唑基甲基、三氮唑基甲基、噁唑基甲基、异噁唑基甲基、噻唑基甲基、哒嗪基甲基、异喹啉基甲基、萘基甲基；
R6、R7独立地选自为H、(C1-C4)烷基、环丙基、环丁基；或者与和它们所连接的氮原子一起形成4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌啶基、1-吡咯烷基。
R4、R8独立地选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基。
本发明优选涉及通式Ⅰ的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中，
R1为氟，R2为氢；
R3选自-NHCOCH3；
A环为任意1-3个R4取代的苯基及吡啶基；
X为S、S＝O、
本发明优选涉及通式(Ⅰ)的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(4-甲基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺；
(S)-N-{3-[2-氟代-4'-(硫代吗啉-4-基亚氨基甲基)联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺；
(S)-N-{3-[2-氟代-4'-(哌嗪-1-基亚氨基甲基)联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5- 基甲基}乙酰胺；
(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(1-氧代硫代吗啉-4-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2-氧代 -1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺；
(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺；
(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3- 噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺；
(S)-N-[3-(2-氟代-4'-{[4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基]亚氨基甲基}联苯-4- 基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺；
(S)-N-[3-(2-氟代-4'-{[4-(4-氟苯甲酰基)-1-哌嗪基]亚氨基甲基}联苯-4-基)-2- 氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺；
(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(4-三氟甲酰基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2-氧代 -1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺；
(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(4-环丙甲酰基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2-氧代 -1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺；
(S)-N-[3-(2-氟代-4'-{[4-(2-吡嗪甲酰基)哌嗪-1-基]亚氨基甲基}联苯-4-基)-2- 氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺；
(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2-氧代 -1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺；
(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(4-羟基乙酰基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2-氧代 -1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺；
(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(4-烯丙基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3- 噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺；
(S)-N-(3-{3-氟-4-[6-(硫代吗啉-4-基亚氨基甲基)吡啶-3-基]苯基}-2-氧代-1,3- 噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺；
(S)-N-[3-(3-氟-4-{[6-(1-氧代硫代吗啉-4-基)亚氨基甲基]吡啶-3-基}苯基)-2- 氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺；
(S)-N-[3-(3-氟-4-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]吡啶-3-基}苯基)-2-氧代 -1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺。
本发明还包括通式I化合物的溶剂化物，如乙醇、水等，其中，可含有不同量的水，如一水合物、半水合物、一个半水合物、二水合物或者三水合物。
按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明的通式Ⅰ化合物可以与酸生成其药学上可接受的盐。酸可以包括无机酸或有机酸，与下列酸形成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸和天冬氨酸。
本发明还包括通式I化合物的前药。依据本发明，前药是通式Ⅰ化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明还包括通式I化合物的外消旋体、旋光活性异构体、多晶型形式或其混合物，它们具备本发明所述的有用性质。本发明通式Ⅰ化合物含有手性中心(噁唑烷酮环的C-5位)，因此存在两种对映体或二者的外消旋混合物。本发明涉及有用性质的两种对映体以及含有两种异构体的混合物。
除非另外指出，本发明所用的术语“烷基”是指直链或支链的烷基；“烷氧基”是指直链或支链的烷氧基；“烯基”是指直链或支链的烯基；“炔基”是指直链或支链的炔基；5-10元杂芳基包括含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的，环状体系是芳香性的，一共含有 5-10个原子，可以举出例如吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、三氮唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异喹啉基、吲哚基、萘基等。
本发明还包括药物组合物，该组合物包括通式Ⅰ化合物及它们药学上可接受的盐和/或溶剂化物作为活性成分以及药学上可接受的载体；本发明的化合物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
本发明还包括其在制备用于治疗哺乳动物微生物特别是细菌感染的药物中的应用。该应用方法给以有效量的通式Ⅰ化合物，可以将化合物在药物组合物中对哺乳动物口服、肠胃外、透皮或局部给药。
本发明的通式Ⅰ的噁唑烷酮类化合物具有抗微生物感染特别是抗细菌活性。进一步的，本发明的通式Ⅰ的噁唑烷酮类化合物可以显示对包括革兰阳性菌如葡萄球菌(Staphylococi)、肠道球菌(Enterococci)和链球菌(Streptococi)，厌氧菌如脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)以及结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)在内的人和动物病原菌的有力抗菌活性。因此，它可以用作制备治疗哺乳动物细菌感染的药物，根据本发明的化合物可作为活性成分用于制备治疗哺乳动物细菌感染的方法，包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量的根据本发明的化合物。
治疗微生物特别是细菌感染所需的本发明化合物的精确量将因受治疗者而异，依赖于受治疗者的种类、年龄与一般条件、所治疗疾病的严重性、所用特定化合物和给药方式，例如给药的途径和频率等等。本领域普通技术人员仅仅利用常规实验方法即可确定适当的有效量。
化合物的给药量可以从约0.1～100mg/kg体重每天，优选1～50mg/kg体重/ 天。可以理解的是，剂量可以因患者的需求，所治疗的细菌感染的严重性和所使用的特定化合物而异。而且，可以理解的是，所给药的最初剂量可以增加超出上限，目的是迅速达到所需血液水平，或者最初剂量可以小于最佳值，每日剂量可以在治疗期间逐渐增加，这依赖于具体的情况。如果需要的话，每日剂量也可以分为多剂量给药，例如每天2-4次。
哺乳动物表示人或动物。
活性成分，也就是根据本发明的化合物在药物组合物及其单位剂型中的量可以各不相同，依赖于特定应用、特定化合物的效力和所需浓度。一般而言，活性成分的含量将在0.5％～90％之间，按组合物的总重量计。
在联合疗法中，本发明化合物和其它化合物可以被同时或间隔给药，在同时给药时，本发明化合物和其他化合物可以被结合在单一的药物组合物中或者在分开的组合物中。
下面的合成路线A、B、C、D描述了本发明的通式Ⅰ的制备，所有的原料都是通过这些合成路线中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些合成路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些合成路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的通式Ⅰ化合物，在路线A、路线B、路线C和路线D中，以如下化合物为例：R1、R2为氢、氟、氯和三氟甲基。A环为任意1-3个R4取代的(C6-C10)芳基。取代基R5的定义同权利要求书。
路线A中间体L4的合成
路线A中，R1R2取代的苯胺与氯甲酸甲酯发生酰化制得中间体L1，继而与氢碘酸发生亲电取代生成中间体L2。在叔丁醇锂的存在下，中间体L2与(S)-N- 乙酰基-2-乙酰氧基-3-氯丙胺反应制得中间体L3，继而与甲酰基取代的A环硼酸发生偶联反应生成中间体L4。
路线B化合物I的合成
路线B中，中间体B-1与亚硝酸钠经过亚硝化制得中间体B-2。B-2在冰醋酸与水存在的条件下，经锌粉还原得到中间体B-3，B-3继而与中间体L4制得通式I的化合物I-i。其中Id经氧化分别得到Ih和Ii，If经脱Boc得到Ig。
路线C化合物I的合成
路线C中，烷基或芳香族酰氯C-1和烷基羧酸C-2与化合物Ig反应制得通式I的化合物I-ii。
路线D化合物I的合成
路线D中，烷基或芳香族卤代物D-1与化合物Ig经取代反应制得通式I的化合物I-iii。
具体实施方式：
在以下的实施例中，描绘了制备部分所述化合物的方法。应了解，以下方法及所属领域的普通技术人员已知的其他方法均可以适用于本发明所述的所有化合物的制备。实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用Bruker ARX-300测定，质谱用Agilent 1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
表1
实施例1(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(4-甲基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2-氧代 -1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺(Ia)的制备
1.1(S)-N-[3-(2-氟代-4'-甲酰基联苯-4-基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺 (L4)的合成
1.1.1(3-氟苯基)氨基甲酸甲酯(L1)的制备
冰盐浴下，将44.4g(0.40mol)间氟苯胺、31.6g(0.40mol)吡啶加入到266mL 二氯甲烷中，搅拌至全溶。控制温度为-5～0℃，向反应液中滴加41.4g(0.44mol) 氯甲酸甲酯的二氯甲烷(50mL)溶液，1.5h滴毕，室温反应2h。反应毕，将反应液依次用水(150mL×2)、1M盐酸(150mL)和饱和食盐水(150mL)洗涤，有机层无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液减压浓缩至干，40℃真空干燥24h，得类白色粉末65.4g，收率为96.7％。MS(ESI),m/z(％):170.1[M+H]+。
1.1.2(3-氟-4-碘苯基)氨基甲酸甲酯(L2)的制备
室温下，将54.8g(0.33mol)碘化钾、60.0g(0.45mol)N-氯代丁二酰亚胺加入到350mL水中，加热至32℃后加入34.1mL(0.18mol)氢碘酸(45％，ρ＝1.5g/cm3)，搅拌10min，向反应液中加入50.7g(0.30mol)(3-氟苯基)氨基甲酸甲酯的二氯甲烷(200mL)溶液，30℃反应3h。反应毕，将反应液降至室温，加入58.0g亚硫酸钠水溶液(300mL)淬灭，搅拌30min，静置分层，水层用二氯甲烷萃取(100mL×3)。合并有机层，依次用水(100mL)、饱和食盐水(100mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液减压浓缩至200mL，加入150mL正庚烷，-5℃静置析晶0.5h，析出大量白色晶体。抽滤，滤饼用冷却的正庚烷淋洗 (100mL×2)，40℃真空干燥24h，得白色晶体77.1g，收率为87.1％。MS(ESI), m/z(％):295.9[M+H]+。
1.1.3(S)-N-[3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(L3)的制备
室温下，氮气保护下，将59.0g(0.20mol)(3-氟-4-碘苯基)氨基甲酸甲酯、51.3 g(0.64mol)叔丁醇锂加入到240mL干燥的DMF中，将反应液升温至30～35℃，搅拌1h。将反应液冷却到5～10℃，滴加13.4g(0.42mol)无水甲醇，搅拌1.5h，向反应液中缓慢滴加81.1g(0.42mol)(S)-N-乙酰基-2-乙酰氧基-3-氯丙胺的DMF 溶液(170mL)，滴毕，室温反应24h。反应毕，将反应液降温至0～5℃，向反应液中滴加21.4g氯化铵水溶液(200mL)，并控制滴加速度使温度低于10℃，滴毕， 0～5℃下搅拌2h，有白色固体析出。将该混合物倒入800mL水中，搅拌15min，抽滤，滤饼用水淋洗(150mL×2)。干燥，得中间体3粗品为类白色粉末63.3g，纯度为93.1％。将粗品加入到60mL二氯甲烷中搅拌2h，抽滤，40℃真空干燥 24h，得白色粉末60.1g，收率为79.5％。MS(ESI),m/z(％):378.9[M+H]+；1H-NMR (400MHz,DMSO-d6):δ8.25(t,J＝5.6Hz,1H),7.83(t,J＝8.2Hz,1H),7.55(dd,J ＝10.8,2.3Hz,1H),7.19(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),4.74(m,1H),4.11(t,J＝9.0Hz, 1H),3.73(dd,J＝9.0,6.6Hz,1H),3.42(t,J＝5.4Hz,2H),1.83(s,3H).
1.1.4(S)-N-[3-(2-氟代-4'-甲酰基联苯-4-基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺 (L4)的制备
室温下，氮气保护下，将45.0g(0.12mol)(S)-N-(3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-1,3- 噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺、28.8g(0.13mol)对甲酰基苯硼酸、49.7g(0.36mol)碳酸钾和2.5g(0.0036mol)Pd(PPh3)2Cl2加入到250mL甲苯/乙醇/水(3:1:1)(V/V)的混合溶剂中，搅拌下缓慢升温至回流，反应6h。反应完毕，将反应液趁热抽滤，滤饼依次用甲苯(50mL×3)、乙醇溶液(50mL×3)淋洗，最后用水(250mL)淋洗至 pH为7，40℃真空干燥24h，得白色粉末39.3g，收率为86.8％。MS(ESI),m/z (％):357.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.06(s,1H),8.28(t,J＝5.8 Hz,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,2H),7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.71-7.62(m,2H),7.47 (dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.78(m,1H),4.19(t,J＝9.1Hz,1H),3.80(dd,J＝9.1,6.4 Hz,1H),3.45(t,J＝5.4Hz,2H),1.85(s,3H).
1.2 1-氨基-4-甲基哌嗪的制备(Ia)
1.2.1 1-亚硝基-4-甲基哌嗪的制备
冰浴下，将N-甲基哌嗪5g(0.05mol)加入到50mL THF中，向其中滴加 3N盐酸溶液30mL，然后加入亚硝酸钠8.3g(0.12mol)的水溶液(25mL),室温反应4h。反应毕，用5％NaOH溶液调节pH至9，向反应液中加入40mL水， DCM萃取2次，合并有机层，水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色液体。
1.2.2 1-氨基-4-甲基哌嗪的制备
冰浴下，将1-亚硝基-4-甲基哌嗪5.64g加入到醋酸/水56mL(1:1)的混合溶液中，向其中加入8.53g锌粉，冰浴下继续反应。反应毕，垫硅藻土抽滤，滤液蒸干得黄色粘稠固体，加入30mL乙酸乙酯，室温搅拌0.5h，抽滤，滤液减压浓缩得黄色液体4.5g，两步反应总收率为78％。
1.3(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(4-甲基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺(Ia)的制备
室温下，将0.4g(1.12mmol)(S)-N-[3-(2-氟代-4'-甲酰基联苯-4-基)-2-氧代-1,3- 噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺和0.23g(2.24mmol)1-氨基-4-甲基哌嗪加入到5ml无水乙醇中，滴加一滴冰醋酸，80℃反应4h。反应毕，反应液冷却至室温，抽滤，，薄层层析纯化得白色固体0.3g，收率75％。MS(ESI),m/z(％):454.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.27(t,J＝5.8Hz,1H),7.71–7.51(m,7H),7.41 (dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.77(m,1H),4.17(t,J＝9.0Hz,1H),3.79(dd,J＝9.1,6.5 Hz,1H),3.44(t,J＝5.4Hz,2H),3.18–3.10(m,4H),2.23(s,3H),1.85(s,3H).
实施例2(S)-N-{3-[2-氟代-4'-(吗啉-4-基亚氨基甲基)联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺(Ib)的制备
以吗啉为原料，按照实施例1中的1.2的合成方法合成关键中间体，再按照实施例1中的1.3的合成方法合成(S)-N-{3-[2-氟代-4'-(吗啉-4-基亚氨基甲基)联苯 -4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺。收率78％。MS(ESI),m/z(％):441.1 [M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.27(t,J＝5.7Hz,1H),7.74(s,1H), 7.68(s,1H),7.66(s,1H),7.59(ddd,J＝14.4,10.9,4.7Hz,4H),7.42(dd,J＝8.6,2.0 Hz,1H),4.77(m,1H),4.17(t,J＝9.0Hz,1H),3.79(dd,J＝10.7,6.2Hz,5H),3.44(t, J＝5.4Hz,2H),3.20–3.07(m,4H),1.85(s,3H).
实施例3(S)-N-{3-[2-氟代-4'-(硫代吗啉-4-基亚氨基甲基)联苯-4-基]-2-氧代-1,3- 噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺(Id)的制备
以硫代吗啉为原料，按照实施例1中的1.2的合成方法合成关键中间体，再按照实施例1中的1.3的合成方法合成(S)-N-{3-[2-氟代-4'-(硫代吗啉-4-基亚氨基甲基)联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺。收率80％。MS(ESI),m/z (％):457.5[M+H]+。
实施例4(S)-N-{3-[2-氟代-4'-(哌啶-1-基亚氨基甲基)联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺(Ie)的制备
以哌啶为原料，按照实施例1中的1.2的合成方法合成关键中间体，再按照实施例1中的1.3的合成方法合成(S)-N-{3-[2-氟代-4'-(哌啶-1-基亚氨基甲基)联苯 -4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺。收率78％。MS(ESI),m/z(％):439.7 [M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.26(t,J＝5.8Hz,1H),7.61(ddd,J＝ 8.9,6.6,3.2Hz,5H),7.53(d,J＝7.2Hz,2H),7.41(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.76(m, 1H),4.17(t,J＝9.0Hz,1H),3.79(dd,J＝9.1,6.5Hz,1H),3.44(t,J＝5.5Hz,2H), 3.21–3.09(m,4H),1.84(s,3H),1.80(s,4H),1.72–1.61(m,4H),1.56–1.45(m, 2H)。
实施例5(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2- 氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺(If)的制备
以(S)-N-Boc哌嗪为原料，按照实施例1中的1.2的合成方法合成关键中间体，再按照实施例1中的1.3的合成方法合成(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺。收率 76％。MS(ESI),m/z(％):538.6[M-H]+。
实施例6(S)-N-{3-[2-氟代-4'-(哌嗪-1-基亚氨基甲基)联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺(Ig)的制备
以N-Boc哌嗪为原料，按照实施例5中的合成方法合成(S)-N-(3-{2-氟代 -4'-[(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基) 乙酰胺，之后在三氟乙酸条件下脱除Boc制得(S)-N-{3-[2-氟代-4'-(哌嗪-1-基亚氨基甲基)联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺。收率71％。MS(ESI),m/z (％):440.7[M+H]+；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.30(t,J＝5.9Hz,1H),7.78 (s,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(m,4H),7.43(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.78(m, 1H),4.18(t,J＝9.0Hz,1H),3.81(dd,J＝9.1,6.4Hz,1H),3.45(t,J＝5.5Hz,2H), 3.33–3.26(m,4H),3.23–3.14(m,4H),1.86(s,3H).
实施例7(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(1-氧代硫代吗啉-4-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺的制备
将0.05g(0.1096mmol)(S)-N-{3-[2-氟代-4'-(硫代吗啉-4-基亚氨基甲基)联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺以及10mL二氯甲烷加入到25mL茄形瓶中，冰浴下，滴加0.02g(0.1151mmol)间氯过氧苯甲酸的5mL二氯甲烷溶液液，滴毕，升温至25℃反应4h。反应毕，反应液饱和碳酸钠溶液洗涤，有机层旋蒸浓缩，薄层层析纯化制得(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(1-氧代硫代吗啉-4-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺。收率82％。MS(ESI), m/z(％):473.5[M+H]+。
实施例8(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基)亚氨基甲基]联苯-4- 基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺的制备
将0.05g(0.1096mmol)(S)-N-{3-[2-氟代-4'-(硫代吗啉-4-基亚氨基甲基)联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺以及10mL二氯甲烷加入到25mL茄形瓶中，冰浴下，滴加0.04g(0.231mmol)间氯过氧苯甲酸的5mL二氯甲烷混合液,滴毕，升温至25℃反应。反应毕，反应液饱和碳酸钠溶液洗涤，有机层旋蒸浓缩，薄层层析纯化制得(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺。收率79％。MS(ESI),m/z(％): 489.4[M+H]+。
实施例9(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(4-甲氧甲酰基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2- 氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺的制备
将0.2g(0.4556mmol)中间体(S)-N-{3-[2-氟代-4'-(哌嗪-1-基亚氨基甲基)联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺、0.056g(0.5923mmol)氯甲酸甲酯、0.089g(0.68mmol)N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)加入到5mL DMF中，加毕，25℃反应5h。反应毕，反应液中加入10mL水，析出固体，抽滤，无水乙醇洗涤滤饼得到黄色固体。干燥得0.13g。收率58％。MS(ESI),m/z(％):498.7[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO d6):δ8.26(t,J＝5.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.68(s,1H), 7.65(s,1H),7.63–7.51(m,4H),7.42(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.77(m,1H),4.17(t, J＝9.0Hz,1H),3.79(dd,J＝9.1,6.5Hz,1H),3.63(s,3H),3.60–3.52(m,4H),3.44 (t,J＝5.4Hz,2H),3.14(m,4H),1.85(s,3H).
实施例10(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺的制备
以乙酰氯为原料，按照实施例9中的合成方法制得(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(4- 乙酰基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺。收率76％。MS(ESI),m/z(％):482.8[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.27 (t,J＝5.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.64–7.52(m,4H),7.42 (dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.77(m,1H),4.17(t,J＝9.0Hz,1H),3.79(dd,J＝9.1,6.5 Hz,1H),3.63(d,J＝4.8Hz,4H),3.44(t,J＝5.4Hz,2H),3.19(d,J＝4.8Hz,2H), 3.14–3.06(m,2H),2.05(s,3H),1.85(s,3H).
实施例11(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2- 氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺的制备
以苯甲酰氯为原料，按照实施例9中的合成方法制得(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺。收率74％。MS(ESI),m/z(％):545.0[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.27 (t,J＝5.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.63–7.52(m,4H),7.50– 7.40(m,6H),4.77(m,1H),4.17(t,J＝9.0Hz,1H),3.62(m,7H),3.21(s,4H),1.85 (s,3H).
实施例12(S)-N-[3-(2-氟代-4'-{[4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基]亚氨基甲基}联苯-4-基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺的制备
以4-甲氧基苯酰氯为原料，按照实施例9中的合成方法制得(S)-N-[3-(2-氟代 -4'-{[4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基]亚氨基甲基}联苯-4-基)-2-氧代-1,3-噁唑烷 -5-基甲基]乙酰胺。收率77％。MS(ESI),m/z(％):574.6[M+H]+；1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ8.70(d,J＝5.5Hz,2H),8.27(t,J＝5.8Hz,1H),7.75(s,1H), 7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.64–7.52(m,4H),7.49–7.37(m,3H),4.77(m,1H),4.17 (t,J＝9.0Hz,1H),3.89–3.73(m,3H),3.55–3.39(m,4H),3.28(s,2H),3.18(s, 2H),1.85(s,3H).
实施例13(S)-N-[3-(2-氟代-4'-{[4-(3-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]亚氨基甲基} 联苯-4-基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺的制备
以3-三氟甲基苯酰氯为原料，按照实施例9中的合成方法制得(S)-N-[3-(2- 氟代-4'-{[4-(3-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]亚氨基甲基}联苯-4-基)-2-氧代-1,3- 噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺。收率77％。MS(ESI),m/z(％):612.6[M+H]+；1H-NMR (600MHz,DMSO-d6):8.27(t,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝7.7Hz,1H),7.82(s,1H), 7.74(dt,J＝27.0,7.7Hz,3H),7.68(d,J＝8.3Hz,2H),7.62–7.58(m,2H),7.56(d, J＝7.3Hz,2H),7.42(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),4.77(m,1H),4.17(t,J＝9.0Hz,1H), 3.84(s,1H),3.79(dd,J＝9.0,6.5Hz,1H),3.49(s,2H),3.44(t,J＝5.4Hz,2H),3.28 (s,2H),3.19(s,2H),1.85(s,3H).
实施例14(S)-N-[3-(2-氟代-4'-{[4-(2-甲氧基基苯甲酰基)-1-哌嗪基]亚氨基甲基} 联苯-4-基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺的制备
以2-甲氧基苯酰氯为原料，按照实施例9中的合成方法制得(S)-N-[3-(2-氟代 -4'-{[4-(2-甲氧基基苯甲酰基)-1-哌嗪基]亚氨基甲基}联苯-4-基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺。收率75％。MS(ESI),m/z(％):574.9[M+H]+。
实施例15(S)-N-[3-(2-氟代-4'-{[4-(4-氟苯甲酰基)-1-哌嗪基]亚氨基甲基}联苯-4- 基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺的制备
以4-氟苯甲酰氯为原料，按照实施例9中的合成方法制得(S)-N-[3-(2-氟代 -4'-{[4-(4-氟苯甲酰基)-1-哌嗪基]亚氨基甲基}联苯-4-基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺。收率72％。MS(ESI),m/z(％):562.5[M+H]+；1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):8.26(t,J＝5.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,2H),7.64– 7.49(m,6H),7.42(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.30(t,J＝8.8Hz,2H),4.77(m,1H), 4.17(t,J＝9.0Hz,1H),3.88–3.39(m,7H),3.22(s,4H),1.85(s,3H).
实施例16(S)-N-[3-(2-氟代-4'-{[4-(4-氯苯甲酰基)-1-哌嗪基]亚氨基甲基}联苯-4- 基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺的制备
以4-氯苯甲酰氯为原料，按照实施例9中的合成方法制得(S)-N-[3-(2-氟代 -4'-{[4-(4-氯苯甲酰基)-1-哌嗪基]亚氨基甲基}联苯-4-基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺。收率78％。MS(ESI),m/z(％):578.6[M+H]+；1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):8.26(t,J＝5.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.64–7.50 (m,6H),7.42(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.30(t,J＝8.9Hz,2H),4.77(m,1H),4.17(t, J＝9.0Hz,1H),3.79(dd,J＝9.1,6.5Hz,2H),3.79(dd,J＝9.1,6.5Hz,2H),3.61(s, 2H),3.44(t,J＝5.4Hz,2H),3.22(s,4H),1.85(s,3H).
实施例17(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(4-丙酰基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺的制备
以丙酰氯为原料，按照实施例9中的合成方法制得(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(4- 丙酰基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺。收率75％。MS(ESI),m/z(％):496.4[M+H]+。
实施例18S-N-(3-{2-氟代-4'-[(4-三氟甲酰基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2- 氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺的制备
将0.2g(0.45mmol)(S)-N-{3-[2-氟代-4'-(哌嗪-1-基亚氨基甲基)联苯-4-基]-2- 氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺、0.031g(0.25mmol)3-氟溴苄、0.068g(0.68 mmol)三乙胺加入到10mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，升温至90℃反应。反应毕，向反应液中加入20mL水，二氯甲烷萃取(3×20mL)，合并有机层，饱和食盐水洗涤(2×20mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液蒸干，薄层层析纯化，得白色固体0.19g，收率77％。M(S)(ESI),m/z(％):536.55[M+H]+；H-NMR(400 MHz,DMSO-d6):8.26(t,J＝5.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.63 –7.54(m,4H),7.42(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.77(m,1H),4.17(t,J＝9.0Hz,2H), 3.78(dd,J＝13.0,6.9Hz,5H),3.44(t,J＝5.4Hz,2H),3.27(s,4H),1.85(s,3H).
实施例19(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(4-环丙甲酰基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]联苯-4- 基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺的制备
以环丙烷碳酰氯为原料，按照实施例9中的合成方法制得(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(4-环丙甲酰基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基) 乙酰胺。收率75％。MS(ESI),m/z(％):546.89[M+K]+。
实施例20(S)-N-[3-(2-氟代-4'-{[4-(3-吡啶甲酰基)哌嗪-1-基]亚氨基甲基}联苯-4- 基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺的制备
以烟酰氯为原料，按照实施例9中的合成方法制得(S)-N-[3-(2-氟代-4'-{[4-(3-吡啶甲酰基)哌嗪-1-基]亚氨基甲基}联苯-4-基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺。收率73％。MS(ESI),m/z(％):545.2[M+H]+；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6): 8.68(d,J＝5.1Hz,2H),8.26(t,J＝5.7Hz,1H),7.90(d,J＝7.8Hz,1H),7.75(s,1H), 7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.64–7.54(m,4H),7.51(dd,J＝7.5,5.0Hz,1H),7.42(d,J ＝8.5Hz,1H),4.77(m,1H),4.17(t,J＝8.9Hz,1H),3.84(s,2H),3.79(dd,J＝8.9, 6.6Hz,1H),3.53(s,2H),3.44(t,J＝5.3Hz,2H),3.28(s,2H),3.21(s,2H),1.85(s, 3H).
实施例21(S)-N-[3-(2-氟代-4'-{[4-(2-噻吩甲酰基)哌嗪-1-基]亚氨基甲基}联苯-4- 基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺的制备
以2-噻吩甲酰氯为按照实施例9中的合成方法制得(S)-N-[3-(2-氟代 -4'-{[4-(2-噻吩甲酰基)哌嗪-1-基]亚氨基甲基}联苯-4-基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺。收率78％。MS(ESI),m/z(％):550.8[M+H]+；1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):8.29(t,J＝5.8Hz,1H),7.94–7.35(m,10H),7.16(s,1H),4.77(m,1H), 4.18(t,J＝8.7Hz,1H),3.84(m,5H),3.44(t,2H),3.25(s,4H),1.85(s,3H).
实施例22(S)-N-[3-(2-氟代-4'-{[4-(2-吡嗪甲酰基)哌嗪-1-基]亚氨基甲基}联苯-4- 基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺的制备
以2-吡嗪甲酰氯为原料，按照实施例9中的合成方法制得(S)-N-[3-(2-氟代 -4'-{[4-(2-吡嗪甲酰基)哌嗪-1-基]亚氨基甲基}联苯-4-基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺。收率73％。MS(ESI),m/z(％):546.8[M+H]+。
实施例23(S)-N-[3-(2-氟代-4'-{[4-(2-吲哚甲酰基)哌嗪-1-基]亚氨基甲基}联苯-4- 基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺的制备
以2-吲哚甲酰氯为原料，按照实施例9中的合成方法制得(S)-N-[3-(2-氟代 -4'-{[4-(2-吲哚甲酰基)哌嗪-1-基]亚氨基甲基}联苯-4-基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺。收率80％。MS(ESI),m/z(％):583.9[M+H]+。
实施例24(S)-N-[3-(2-氟代-4'-{[4-(N,N-二甲基甲酰基)哌嗪-1-基]亚氨基甲基}联苯-4-基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺的制备
以N,N-二甲基氨基甲酰氯为原料，按照实施例9中的合成方法制得 (S)-N-[3-(2-氟代-4'-{[4-(N,N-二甲基甲酰基)哌嗪-1-基]亚氨基甲基}联苯-4-基)-2- 氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺。收率73％。MS(ESI),m/z(％):511.7[M+H]+。
实施例25(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2- 氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺的制备
以甲磺酰氯为原料，按照实施例9中的合成方法制得(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺。收率79％。MS(ESI),m/z(％):517.1[M+H]+。
实施例26(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(4-羟基乙酰基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]联苯-4- 基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺的制备
以2-羟基乙酸为原料，按照实施例18中的合成方法制得(S)-N-(3-{2-氟代 -4'-[(4-羟基乙酰基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基) 乙酰胺。收率77％。MS(ESI),m/z(％):498.7[M+H]+；1H-NMR(600MHz, DMSO-d6):8.27(s,1H),7.75(s,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,2H),7.64–7.53(m,4H), 7.42(d,J＝7.9Hz,1H),4.78(s,1H),4.67(d,J＝7.9Hz,1H),4.17(dd,J＝17.5,6.8 Hz,3H),3.85–3.75(m,1H),3.67(s,2H),3.55(s,2H),3.45(s,2H),3.17(d,J＝18.3 Hz,4H),1.86(s,3H).
实施例27(S)-N-[3-(2-氟代-4'-{[4-(3-氟苄基)哌嗪-1-基]亚氨基甲基}联苯-4-基)-2- 氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺的制备
将0.1g(0.228mmol)(S)-N-{3-[2-氟代-4'-(哌嗪-1-基亚氨基甲基)联苯-4-基]-2- 氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺、0.031g(0.25mmol)3-氟溴苄、0.047g(0.432mmol)碳酸钾加入到10mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，升温至90℃反应。反应毕，向反应液中加入20mL水，二氯甲烷萃取(3×20mL)，合并有机层，饱和食盐水洗涤(2×20mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液蒸干，薄层层析纯化，得白色固体0.09g，收率72％。MS(ESI),m/z(％):548.5[M+H]+；1H-NMR (400MHz,DMSO-d6):8.26(t,J＝5.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,3H),7.63–7.52 (m,4H),7.44–7.35(m,2H),7.14(dt,J＝17.1,7.6Hz,3H),4.77(m,1H),4.17(t,J＝ 9.0Hz,1H),3.79(dd,J＝9.1,6.6Hz,1H),3.58(s,2H),3.44(t,J＝5.4Hz,2H),3.17 (s,4H),2.63–2.53(m,4H),1.85(s,3H).
实施例28(S)-N-[3-(2-氟代-4'-{[4-(3-三氟甲基苄基)哌嗪-1-基]亚氨基甲基}联苯 -4-基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺的制备
以3-三氟甲基溴苄为原料，按照实施例27中的合成方法制得(S)-N-[3-(2-氟代-4'-{[4-(3-三氟甲基苄基)哌嗪-1-基]亚氨基甲基}联苯-4-基)-2-氧代-1,3-噁唑烷 -5-基甲基]乙酰胺。收率80％。MS(ESI),m/z(％):599.1[M+H]+。
实施例29(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(4-烯丙基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺的制备
以烯丙基溴为原料，按照实施例27中的合成方法制得(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(4-烯丙基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺。收率79％。MS(ESI),m/z(％):480.4[M+H]+。
实施例30S-N-(3-{2-氟代-4'-[(4-炔丙基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2-氧代 -1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺的制备
以3-溴丙炔为原料，按照实施例27中的合成方法制得(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(4-炔丙基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺。收率76％。MS(ESI),m/z(％):478.4[M+H]+。
实施例31(S)-N-[3-(2-氟代-4'-{[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]亚氨基甲基}联苯-4- 基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺的制备
以呋喃-2-碳酰氯为原料，按照实施例9中的合成方法制得(S)-N-[3-(2-氟代 -4'-{[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]亚氨基甲基}联苯-4-基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺。收率78％。MS(ESI),m/z(％):534.9[M+H]+；1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):8.26(t,J＝5.8Hz,1H),7.87(d,J＝1.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.68(d,J＝ 8.3Hz,2H),7.64–7.52(m,4H),7.42(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.06(d,J＝3.4Hz, 1H),6.65(dd,J＝3.4,1.7Hz,1H),4.77(m,1H),4.17(t,J＝9.0Hz,1H),3.86(s,4H), 3.79(dd,J＝9.1,6.5Hz,1H),3.44(t,J＝5.4Hz,2H),3.28–3.20(m,4H),1.85(s, 3H).
实施例32(S)-N-[3-(2-氟代-4'-{[4-(4-吡啶甲酰基)哌嗪-1-基]亚氨基甲基}联苯-4- 基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺的制备
以4-吡啶甲酰氯为原料，按照实施例9中的合成方法制得(S)-N-[3-(2-氟代 -4'-{[4-(4-吡啶甲酰基)哌嗪-1-基]亚氨基甲基}联苯-4-基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺。收率78％。MS(ESI),m/z(％):545.9[M+H]+；1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):8.70(d,J＝5.8Hz,2H),8.26(t,J＝5.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.67(d,J＝ 8.4Hz,2H),7.63–7.53(m,4H),7.43(ddd,J＝10.7,6.6,1.7Hz,3H),4.77(m,1H), 4.17(t,J＝9.0Hz,1H),3.88–3.76(m,3H),3.44(m,4H),3.28(s,2H),3.18(s, 2H),1.85(s,3H).
实施例33(S)-N-(3-{3-氟-4-[6-(硫代吗啉-4-基亚氨基甲基)吡啶-3-基]苯基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺的制备
33.1(S)-N-{3-[3-氟-4-(6-甲酰基吡啶-3-基)苯基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺的制备
室温下，氮气保护下，将45.0g(0.12mol)(S)-N-[3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-1,3- 噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺、19.62g(0.13mol)6-甲酰基吡啶-3-硼酸、49.7g(0.36mol)碳酸钾和2.5g(0.0036mol)Pd(PPh3)2Cl2加入到250mL甲苯/乙醇/水(3:1:1)(V/V) 的混合溶剂中，搅拌下缓慢升温至回流，反应6h。反应完毕，将反应液趁热抽滤，滤饼依次用甲苯(50mL×3)、乙醇溶液(50mL×3)淋洗，最后用水(250mL)淋洗至pH为7，40℃真空干燥24h，得白色粉末37.2g，收率为87％。
33.2(S)-N-(3-{3-氟-4-[6-(硫代吗啉-4-基亚氨基甲基)吡啶-3-基]苯基}-2-氧代-1,3- 噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺的制备
以硫代吗啉为原料，按照实施例1中的1.2的合成方法合成关键中间体4- 氨基硫代吗啉。
室温下，将0.4g(1.12mmol)(S)-N-{3-[3-氟-4-(6-甲酰基吡啶-3-基)苯基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺和0.23g(2.24mmol)4-氨基硫代吗啉加入到 5ml无水乙醇中，滴加一滴冰醋酸，80℃反应4h。反应毕，反应液冷却至室温，抽滤，，硅胶柱层析得白色固体0.38g，收率74％。MS(ESI),m/z(％):458.3 [M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):8.69(s,1H),8.27(t,J＝5.4Hz,1H),7.93 (d,J＝8.3Hz,1H),7.84(d,J＝8.3Hz,1H),7.75–7.56(m,3H),7.50–7.40(m,1H), 4.78(m,1H),4.18(t,J＝8.9Hz,1H),3.81(dd,J＝8.8,6.6Hz,1H),3.62(d,J＝4.6 Hz,4H),3.45(t,J＝5.2Hz,2H),2.86–2.64(m,4H),1.86(s,3H).
实施例34(S)-N-[3-(3-氟-4-{[6-(1-氧代硫代吗啉-4-基)亚氨基甲基]吡啶-3-基}苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺的制备
以(S)-N-(3-{3-氟-4-[6-(硫代吗啉-4-基亚氨基甲基)吡啶-3-基]苯基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺为原料，按照实施例7的合成方法制备(S)-N-[3-(3- 氟-4-{[6-(1-氧代硫代吗啉-4-基)亚氨基甲基]吡啶-3-基}苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷 -5-基甲基]乙酰胺。收率79％。MS(ESI),m/z(％):474.5[M+H]+。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6):8.71(s,1H),8.26(t,J＝5.7Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H), 7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.72–7.61(m,2H),7.45(dd,J＝8.6,1.9Hz, 1H),4.78(m,1H),4.18(t,J＝9.0Hz,1H),3.81(m,4H),3.44(t,J＝5.4Hz,1H),2.98 (m,2H),2.78(m,2H),1.84(s,3H).
实施例35(S)-N-[3-(3-氟-4-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]吡啶-3-基}苯基)-2- 氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺的制备
以N-氨基吗啉为起始原料，按照实施例33.2中的合成方法制备(S)-N-[3-(3- 氟-4-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]吡啶-3-基}苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，收率为78％。MS(ESI),m/z(％):455.4[M+H]+。
实施例36实施例1化合物片剂(250mg/片)的制备
取实施例1化合物250g、淀粉30g、2％HPMC水溶液80mL、羧甲基淀粉钠15g、硬脂酸镁2g，按照以下步骤：
a、配制2％HPMC溶液适量，备用；
b、将原、辅料适当干燥，分别过100目筛，备用；
c、按处方量称取原、辅料。将实施例1化合物、淀粉、羧甲淀粉钠混合均匀后，加入2％HPMC溶液制成软材，用20目筛制湿颗粒；
d、湿颗粒于55℃干燥约3小时，干燥后稍放凉，加入硬脂酸镁，用20目筛整粒；测定含量，计算片重；
e、选用10mm浅凹型冲头压片，制得1000片；
f、成品检验，合格后，包装入库。
实施例37实施例3化合物胶囊(125mg/粒)的制备
取如下组分：实施例3化合物125g、淀粉15g、乳糖15g、2％HPMC水溶液约40mL、羧甲基淀粉钠7.5g、硬脂酸镁1g。按照以下步骤进行：
a、配制2％HPMC溶液适量，备用。
b、将原、辅料适当干燥，分别过100目筛，备用。
c、按处方量称取原、辅料。将实施例2化合物、淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠混合均匀后，加入2％HPMC溶液制软材，用20目筛制湿颗粒。
d、湿颗粒于55℃干燥约3小时，干燥后稍放凉，加入硬脂酸镁，用20目筛整粒。测定含量，计算装量。
e、选用2#胶囊壳灌装颗粒，得胶囊1000粒。
f、将胶囊剂抛光、除尘。
g、成品检验，合格后，包装入库。
实施例38实施例7化合物分散片(250mg/粒)的制备
取如下组分：实施例7化合物250g、预胶化淀粉50g、微晶纤维素50g、羧甲基淀粉钠20g、2％HPMC水溶液约90ml、微粉硅胶20g、甜叶菊糖甙18g、硬脂酸镁2g，按照如下步骤进行制备：
a、配制2％HPMC溶液适量，备用。
b、将原、辅料适当干燥，分别过100目筛，备用。
c、按处方量称取原、辅料。将实施例4化合物、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、甜叶菊糖甙混合均匀后，加入2％HPMC溶液制成软材，用20目筛制湿颗粒。
d、湿颗粒于55℃干燥3小时，干燥后稍放凉，加入微粉硅胶、硬脂酸镁，用20目筛整粒。测定含量，计算片重。
e、选用11mm浅凹型冲头压片，得1000片。
f、成品检验，合格后，包装入库。
实施例39实施例8化合物氯化钠注射液(100mL∶250mg)的制备
取如下组分：实施例4化合物250g、氯化钠825g、枸椽酸6.5g、注射用水加至100L，按照以下步骤进行：
a、称取处方量的实施例4化合物、氯化钠和枸椽酸。
b、将主、辅料溶于约占配制总量90％的注射用水(80℃左右)中，搅拌使完全溶解。
c、加入0.05％经120℃活化2小时的针用活性炭，搅拌，静置15分钟。
d、用0.6μm的钛棒过滤器过滤脱炭后，补加注射用水至全量。
对本发明的化合物进行了体外抗菌活性研究，结果如下：
供试样品除菌后用M-H肉汤对倍稀释成一系列浓度，最高浓度为128mg/L。在96微孔稀释板每排第12孔中加入100μLM-H肉汤培养基作为空白对照，第 11孔加入50μLM-H肉汤，按照从低至高的顺序从第10孔至第1孔依次加入50 μL样品供试液。
挑取适量受试菌及标准菌株接种在适合其生长的Mueller-Hinton(M-H)营养肉汤培养基中，于37℃培养16-18h，生长后的菌液用生理盐水校正浓度至0.5 麦氏比浊标准，再用M-H肉汤1∶100稀释，此液作为供试菌液。然后在第1～ 11孔接种50μL试验菌液，振摇混合后置于垫有湿纱布的有盖方盘内，37℃培养18-20h。
在有黑色背景的光源下观察结果，有菌生长的孔内会有弥漫性混浊或孔底部呈扣子样沉淀，无菌生长的孔内无此现象。在无菌生长的孔内所含的最低药物浓度即为最低抑菌浓度(MIC)。试验结果见表2。
表2部分实施例化合物对革兰阳性菌及结核杆菌的活性MIC：ug/mL
注：MR(S)A为耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌，M(S)(S)A为甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌，LREF为利奈唑胺耐药的粪肠球菌，M.tuberculosis为结核分枝杆菌，VRE为万古霉素耐药的屎肠球菌。
初步的体外抗菌活性测试结果表明，本发明中的化合物具有比利奈唑胺及雷得唑来更为优良的抗菌活性，并且对耐药菌抗菌活性显著。

Claims (10)

1.通式Ⅰ的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
其中，
R1和R2分别独立地选自氢、氟、氯或三氟甲基,R1和R2中至少一个为氟；
R3选自-NHCOCH3；
A环为任意1-3个R4取代的(C6-C10)芳基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个N、O或S的杂原子；
X为O、S、S＝O、CHR5、NR5、NC(O)R5、NC(O)NR6R7、NC(O)OR5、NS(O)2R5；
R5为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、任意1-3个R8取代的(C6-C10)芳基或5-10元杂芳基、任意1-3个R8取代的(C6-C10)芳基或5-10元杂芳基(C1-C4)烷基；
R6、R7分别独立地选自为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基；或者与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R6和R7连接的氮原子外，可以含有0-4个选自N、O和S的杂原子，任选包括0～2个碳碳双键或叁键，所述杂环基可以被1～3个相同或不同的R8任选取代；
R4、R8分别独立地选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基。
2.权利要求1的通式Ⅰ的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
其中，
A环为任意1-3个R4取代的苯基及5-6元杂芳基，优选为任意1-3个R4取代的苯基或吡啶基。
3.权利要求1或2的通式Ⅰ的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
其中，
R1和R2分别独立地选自氢或氟,R1和R2中至少一个为氟。
4.权利要求1-3任何一项的通式Ⅰ的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
其中，
R5为H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C4)环烷基、任意1-3个R8取代的苯基或5-6元杂芳基、任意1-3个R8取代的芳基(C1-C2)烷基或5-6元杂芳基(C1-C2)烷基；优选为(C1-C4)烷基、烯丙基、炔丙基、环丙基、环丁基、任意1-3个R8取代的苯基及5-6元杂芳基、任意1-3个R8取代的芳基(C1-C2)烷基及5-6元杂芳基(C1-C2)烷基；更优选为(C1-C4)烷基、烯丙基、炔丙基、环丙基、任意1-3个R8取代的苯基及吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、咪唑基、三氮唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、哒嗪基、异喹啉基、萘基；任意1-3个R8取代的苯基甲基及吡啶基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、吡咯基甲基、吡嗪基甲基、嘧啶基甲基、哒嗪基甲基、吲哚基甲基、咪唑基甲基、三氮唑基甲基、噁唑基甲基、异噁唑基甲基、噻唑基甲基、哒嗪基甲基、异喹啉基甲基、萘基甲基；R6、R7分别独立地选自为H、(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基；或者与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子，任选包括1或2个碳碳双键或叁键，可以被1～3个相同或不同的R8任选取代，优选为H、(C1-C4)烷基、环丙基、环丁基；或者与和它们所连接的氮原子一起形成4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌啶基、1-吡咯烷基。
5.权利要求1的通式Ⅰ的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药：
(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(4-甲基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺；
(S)-N-{3-[2-氟代-4'-(硫代吗啉-4-基亚氨基甲基)联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺
(S)-N-{3-[2-氟代-4'-(哌嗪-1-基亚氨基甲基)联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺
(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(1-氧代硫代吗啉-4-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺
(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺
(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺
(S)-N-[3-(2-氟代-4'-{[4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基]亚氨基甲基}联苯-4-基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺
(S)-N-[3-(2-氟代-4'-{[4-(4-氟苯甲酰基)-1-哌嗪基]亚氨基甲基}联苯-4-基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺
(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(4-三氟甲酰基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺
(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(4-环丙甲酰基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺
(S)-N-[3-(2-氟代-4'-{[4-(2-吡嗪甲酰基)哌嗪-1-基]亚氨基甲基}联苯-4-基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺
(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺
(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(4-羟基乙酰基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺
(S)-N-(3-{2-氟代-4'-[(4-烯丙基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺
(S)-N-(3-{3-氟-4-[6-(硫代吗啉-4-基亚氨基甲基)吡啶-3-基]苯基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺
(S)-N-[3-(3-氟-4-{[6-(1-氧代硫代吗啉-4-基)亚氨基甲基]吡啶-3-基}苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺
(S)-N-[3-(3-氟-4-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)亚氨基甲基]吡啶-3-基}苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺。
6.权利要求1～5任何一项的通式Ⅰ的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中所述药学上可接受的盐为与酸形成的盐，所述酸选自：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、羟乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸或天冬氨酸。
7.一种药物组合物，所述组合物含有权利要求1-6任何一项的通式Ⅰ的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药。
8.权利要求1-6中任一项所述的通式Ⅰ的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药或权利要求7所述的组合物在制备用于治疗微生物感染的药物中的应用。
9.权利要求8所述的应用，其中所述的微生物感染是细菌感染。
10.权利要求9所述的应用，其中所述的细菌感染是革兰氏阳性球菌感染或结核杆菌感染。
CN201711017455.4A 2017-10-26 2017-10-26 含联芳基腙结构的噁唑烷酮类化合物及其制备方法 Pending CN107721943A (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711017455.4A CN107721943A (zh) 2017-10-26 2017-10-26 含联芳基腙结构的噁唑烷酮类化合物及其制备方法
CN201811234518.6A CN109574947A (zh) 2017-10-26 2018-10-23 含联芳基腙结构的噁唑烷酮类化合物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711017455.4A CN107721943A (zh) 2017-10-26 2017-10-26 含联芳基腙结构的噁唑烷酮类化合物及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107721943A true CN107721943A (zh) 2018-02-23

Family

ID=61214021

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711017455.4A Pending CN107721943A (zh) 2017-10-26 2017-10-26 含联芳基腙结构的噁唑烷酮类化合物及其制备方法
CN201811234518.6A Pending CN109574947A (zh) 2017-10-26 2018-10-23 含联芳基腙结构的噁唑烷酮类化合物及其制备方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811234518.6A Pending CN109574947A (zh) 2017-10-26 2018-10-23 含联芳基腙结构的噁唑烷酮类化合物及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (2) CN107721943A (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107033095A (zh) * 2017-05-11 2017-08-11 沈阳红旗制药有限公司 含哌嗪腙结构的噁唑烷酮类化合物
CN108976222A (zh) * 2018-09-21 2018-12-11 沈阳药科大学 含杂环的联芳基噁唑烷酮化合物及其制备方法
CN109574947A (zh) * 2017-10-26 2019-04-05 沈阳药科大学 含联芳基腙结构的噁唑烷酮类化合物及其制备方法
CN115677679A (zh) * 2021-07-26 2023-02-03 沈阳药科大学 含联芳基腙结构的噁唑烷酮化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101429170B (zh) * 2003-06-03 2015-05-13 梅林塔医疗有限公司 联芳基杂环化合物的制备和用途
MX2017006319A (es) * 2014-11-14 2017-08-10 Melinta Therapeutics Inc Método para tratar, prevenir o reducir el riesgo de infección cutánea.
CN107721943A (zh) * 2017-10-26 2018-02-23 沈阳药科大学 含联芳基腙结构的噁唑烷酮类化合物及其制备方法

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107033095A (zh) * 2017-05-11 2017-08-11 沈阳红旗制药有限公司 含哌嗪腙结构的噁唑烷酮类化合物
CN109574947A (zh) * 2017-10-26 2019-04-05 沈阳药科大学 含联芳基腙结构的噁唑烷酮类化合物及其制备方法
CN108976222A (zh) * 2018-09-21 2018-12-11 沈阳药科大学 含杂环的联芳基噁唑烷酮化合物及其制备方法
CN108976222B (zh) * 2018-09-21 2021-09-03 沈阳药科大学 含杂环的联芳基噁唑烷酮化合物及其制备方法
CN115677679A (zh) * 2021-07-26 2023-02-03 沈阳药科大学 含联芳基腙结构的噁唑烷酮化合物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN109574947A (zh) 2019-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107721943A (zh) 含联芳基腙结构的噁唑烷酮类化合物及其制备方法
CN107922418A (zh) 抗微生物化合物及制备和使用所述化合物的方法
CN108024971A (zh) 作为irak-4抑制剂的取代的氮杂化合物
US8507481B2 (en) Benzoxazine oxazolidinone compounds, preparation methods and uses thereof
CN102827155B (zh) 噁唑烷酮类化合物及其在制备抗生素药物中的用途
JP6898043B2 (ja) ＴｒｋＡ阻害活性を有する含窒素複素環および炭素環誘導体
CN102746285A (zh) 作为hedgehog途径调节剂的化合物和组合物
CN109422752A (zh) 一类具有抑制并降解布鲁顿酪氨酸蛋白激酶Btk活性的化合物
CN102229580B (zh) 新型截短侧耳素衍生物、其制备方法及其医药用途
EP1023061A1 (en) Somatostatin agonists
JP2016536338A (ja) 抗微生物化合物ならびにそれの製造方法および使用方法
CN107106561A (zh) 用于治疗疾病的硫酸乙酰肝素生物合成抑制剂
CN108314677A (zh) 一种新型的ezh2抑制剂及其用途
CN108884066A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的新的2，3，5-取代的噻吩化合物
CN109516989A (zh) 一类抑制并降解cdk的化合物
KR20120099435A (ko) 항미생물성 화합물 및 이의 제조 방법 및 사용 방법
AU2020288270B2 (en) Polymorph of CDK9 inhibitor and preparation method for polymorph and use thereof
AU2014211727B2 (en) Positive allosteric modulators of mGluR3
CN101619061B (zh) 氰基吡啶基取代的噁唑烷酮类化合物
EP2209776A1 (de) Aminoacyl-prodrugs als arzneimittelwirkstoff für thromboembolische erkrankungen
CN108976222A (zh) 含杂环的联芳基噁唑烷酮化合物及其制备方法
CN107033095B (zh) 含哌嗪腙结构的噁唑烷酮类化合物
CN101560209B (zh) 含有嘧啶的噁唑烷酮类化合物及其制备方法
CN116096709A (zh) 新型杂环抗生素
BR112020014875A2 (pt) Composto cíclico condensado tendo antagonismo de receptor de dopamina d3

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20180223