CN116096709A - 新型杂环抗生素 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有通式(I)的新型杂环化合物及其药用盐，其中R1至R9和p如本文所述。

Description

新型杂环抗生素
技术领域
本发明涉及表现出抗菌性质的新型杂环化合物。本发明还涉及使用该化合物来治疗或预防细菌感染和产生的疾病，特别是治疗或预防鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)感染和产生的疾病的方法。
背景技术
鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)是一种革兰氏阴性需氧非发酵细菌，在过去的几十年中被认为是一种治疗方案非常有限的新兴病原体。
鲍氏不动杆菌(A.baumannii)被美国疾病控制和预防中心认为是一种严重的威胁，并且属于所谓的“ESKAPE”病原体(屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)以及肠杆菌属菌种(Enterobacter species)和大肠杆菌(E.coli))，这些病原体目前引起大多数医院感染并有效地“逃脱”抗微生物剂的活性。
鲍氏不动杆菌在重症监护病房和外科病房中最常遇到，在这些病房中，广泛使用抗生素已经使得鲍氏不动杆菌能够对所有已知抗微生物剂的耐药性进行选择，并且在这些病房中，鲍氏不动杆菌引起包括菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染在内的感染。
鲍氏不动杆菌具有出色的上调和获得耐药性决定子的能力，并且表现出允许其在医院环境中存活和传播的环境持久性，使该生物体成为感染爆发和与卫生保健相关的地方性流行病原体的常见原因。
由于对大多数(如果不是全部)可用治疗方案的抗生素耐药性增强，多耐药性(MDR)鲍氏不动杆菌感染、尤其是由耐碳青霉烯的鲍氏不动杆菌引起的感染很难甚至无法治疗，其死亡率高，并且在重症监护病房中，其发病率增加并使住院时间延长。
根据美国传染病学会(AATF)的抗微生物效益评估小组(IDSA)，对鲍氏不动杆菌进行了定义，其仍然是“未满足的医疗需求与当前的抗微生物剂研发途径之间不匹配的最好例证”。因此，迫切需要和需求鉴定适合治疗由鲍氏不动杆菌引起的疾病和感染的化合物。
本发明提供了对鲍氏不动杆菌的药敏和耐药菌株表现出活性的新型化合物。
发明内容
在第一方面，本发明提供式(I)化合物
Figure BDA0004104840440000021
或其药用盐，其中R1至R9和p如本文所述。
在一个方面，本发明提供制备本文所述的式(I)化合物的方法，其中所述方法如本文方案1至4中任一者所述。
在另一方面，本发明提供了根据本文所述的方法制备的如本文所述的式(I)化合物。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的式(I)化合物或其药用盐以及治疗惰性载体。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作抗生素。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防医院感染和产生的疾病。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由革兰氏阴性细菌引起的感染和产生的疾病。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和产生的疾病。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和产生的疾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用如本文所述的式(I)化合物或其药用盐。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用作抗生素的用途。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和产生的疾病的用途。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和产生的疾病。
具体实施方式
定义
结合本发明的特定方面、实施方案或实施例描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文所述的任何其他方面、实施方案或实施例，除非与其不相容。本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中所公开的所有特征和/或由此公开的任何方法或过程的所有步骤可以任何组合进行组合，除了这些特征和/或步骤中的至少一些互相排斥的组合之外。本发明不限于任何前述实施方案的细节。本发明扩展到本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中所公开的特征的任何新颖特征或任何新颖组合，或者扩展到由此公开的任何方法或过程的步骤的任何新颖步骤或任何新颖组合。
术语“烷基”是指1至6个碳原子(“C1-C6-烷基”)(例如，1、2、3、4、5或6个碳原子)的单价或多价(例如，单价或二价)直链或支链饱和烃基团。在一些实施例中，烷基基团含有1至3个碳原子，例如1、2或3个碳原子。烷基的一些非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和2,2-二甲基丙基。烷基的特别优选但非限制性的实例包括甲基和乙基。
术语“烷氧基”是指经由氧原子附接到母体分子部分上的如前所定义的烷基基团。除非另有说明，否则烷氧基基团含有1至6个碳原子(“C1-C6-烷氧基”)。在一些优选的实施方案中，烷氧基基团含有1至4个碳原子。在其他实施例中，烷氧基基团含有1至3个碳原子。烷氧基基团的一些非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。烷氧基的特别优选但非限制性实例是甲氧基。
术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。优选地，术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)或溴(Br)。“卤素”或“卤代”的特别优选但非限制性实例是氟(F)和氯(Cl)。
如本文所用的术语“环烷基”是指3至10个环碳原子(“C3-C10-环烷基”)的饱和或部分不饱和单环或双环烃基团。在一些优选实施例中，环烷基基团为具有3至8个环碳原子的饱和单环烃基。“双环环烷基”是指由具有两个共同碳原子的两个饱和碳环组成的环烷基部分(即分离两个环的桥是单键或一个或两个环原子的链)以及螺环部分(即两个环经由一个共同环原子连接)。优选地，环烷基基团是3至6个环碳原子(例如，3、4、5或6个碳原子)的饱和单环烃基团。环烷基的一些非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和螺[2.3]己烷-5-基。
术语“氨基烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中该烷氧基基团的至少一个氢原子已被氨基基团取代。优选地，“氨基烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中该烷氧基基团的1、2或3个氢原子已被氨基基团取代。氨基烷氧基的优选的但非限制性的实例是氨基甲氧基和1-氨基乙氧基。
术语“杂环基”是指具有3个至14个环原子、优选地3个至10个环原子、更优选地3个至8个环原子的饱和或部分不饱和的单环或双环、优选地单环环系，其中所述环原子中的1个、2个或3个为选自N、O和S的杂原子，其余环原子为碳。优选地，所述环原子中的1至2个选自N和O，其余环原子是碳。“双环杂环基”是指由具有两个共同环原子的两个环组成的杂环部分(即分离两个环的桥是单键或一个或两个环原子的链)以及螺环部分(即两个环经由一个共同环原子连接)。杂环基基团的一些非限制性实例包括氮杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-2-基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-2-基、5-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代-1-哌啶基、2-氧代-3-哌啶基、2-氧代-4-哌啶基、6-氧代-2-哌啶基、6-氧代-3-哌啶基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、吗啉代、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吡咯烷基(例如，吡咯烷-3-基)、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基和2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基。
术语“芳基”是指具有总共6至10个环成员的单环、双环或三环碳环环系(“C6-C10-芳基”)，并且其中该环系中的至少一个环是芳族的。芳基的特别优选但非限制性实例是苯基。
术语“杂芳基”是指具有总共5至14个环成员、优选5至12个环成员并且更优选5至10个环成员的单价或多价单环或双环、优选双环环系，其中该环系中的至少一个环是芳族的，并且该环系中的至少一个环含有一个或多个杂原子。优选地，“杂芳基”是指包含1个、2个、3个或4个独立地选自O、S和N的杂原子的5元至10元杂芳基。最优选地，“杂芳基”是指包含1个至2个独立地选自O和N的杂原子的5元至10元杂芳基。杂芳基的一些非限制性实例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基、吲哚-1-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基、1,2-苯并噁唑-3-基、1,2-苯并噁唑-4-基、1,2-苯并噁唑-5-基、1,2-苯并噁唑-6-基、1,2-苯并噁唑-7-基、1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-4-基和1,2,4-噁二唑-3-基。最优选地，“杂芳基”是指吡啶基和嘧啶基。
术语“羟基”是指–OH基团。
术语“氨基”是指–NH2基团。
术语“氰基”是指–CN(腈)基团。
术语“氨基甲酰基”是指–C(O)NH2基团。
术语“羰基”是指四个共价键中的两个与氧原子共享的碳自由基(C＝O)。
术语“卤代烷基”是指其中烷基基团的至少一个氢原子已被卤素原子、优选氟代替的烷基基团。优选地，“卤代烷基”是指其中烷基基团的1、2或3个氢原子已被卤素原子、最优选氟代替的烷基基团。卤代烷基的非限制性实例是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、2-氟乙基和2,2-二氟乙基。卤代烷基的一个特别优选的但非限制性的实例为三氟甲基。
术语“氰基烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的氢原子中的至少一个已被氰基基团替换。优选地，“氰基烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的1、2或3个氢原子已被氰基基团取代。最优选地，“氰基烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的1个氢原子已被氰基基团替换。氰基烷基的一个优选但非限制性的实例为氰基甲基。
术语“卤代烷氧基”是指其中烷氧基基团的至少一个氢原子已被卤素原子、优选氟代替的烷氧基基团。优选地，“卤代烷氧基”是指其中烷氧基基团的1、2或3个氢原子已被卤素原子、最优选氟代替的烷氧基基团。卤代烷氧基的特别优选的但非限制性实例是氟甲氧基(FCH2O-)、二氟甲氧基(F2CHO-)和三氟甲氧基(F3CO-)。
术语“氰基烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中该烷氧基基团的氢原子中的至少一个已被氰基基团替换。优选地，“氰基烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中该烷氧基基团的1、2或3个氢原子已被氰基基团取代。最优选地，“氰基烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中该烷氧基基团的1个氢原子已被氰基基团替换。氰基烷氧基的一个优选但非限制性的实例为氰基甲氧基。
术语“氨基甲酰基烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中该烷氧基基团的氢原子中的至少一个已被氨基甲酰基基团替换。优选地，“氨基甲酰基烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中该烷氧基基团的1、2或3个氢原子已被氨基甲酰基基团替换。最优选地，“氨基甲酰基烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中该烷氧基基团的1个氢原子已被氨基甲酰基基团替换。
术语“羟烷基”是指其中烷基基团的至少一个氢原子已被羟基基团代替的烷基基团。优选地，“羟烷基”是指其中烷基基团的1、2或3个氢原子(最优选1个氢原子)已被羟基基团代替的烷基基团。羟烷基的优选但非限制性实例是羟基甲基、羟基乙基(例如，2-羟基乙基)和3-羟基-3-甲基-丁基。
术语“氨基烷基”是指其中烷基基团的至少一个氢原子已被氨基基团代替的烷基基团。优选地，“氨基烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的1、2或3个氢原子(最优选地1个氢原子)已被氨基基团替换。氨基烷基的优选但非限制性的实例为氨基甲基、氨基乙基(例如，2-氨基乙基)、3-氨基-3-甲基-丁基、氨基戊基(例如，5-氨基戊基)和氨基己基(例如，6-氨基己基)。
术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物效果和性质的那些盐，这些盐在生物学或其他方面不是不合需要的。这些盐用无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸)和有机酸(诸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等)形成。另外，这些盐可通过向游离酸中添加无机碱或有机碱来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等)。式(I)化合物的特定药用盐是盐酸盐、富马酸盐，乳酸盐(特别是衍生自L-(+)-乳酸)、酒石酸盐(特别是衍生自L-(+)-酒酸)和三氟乙酸盐。
式(I)化合物可以含有若干不对称中心，并且可以以光学纯对映体、对映体的混合物(例如外消旋体)、光学纯非对映体、非对映体的混合物、非对映外消旋体或非对映外消旋体的混合物存在。
根据Cahn-Ingold-Prelog惯例，非对称碳原子可以是“R”或“S”构型。
如本文所用的术语“治疗”包括：(1)抑制疾病的至少一种临床或亚临床症状的状态、病症或病情(例如，在维持治疗的情况下，阻止、减轻或延迟疾病的发展或其复发)；和/或(2)缓解病情(即，使疾病的状态、病症或病情或者至少一种临床或亚临床症状消退)。对待治疗患者的益处在统计学上是显著的或者至少是患者或医生可察觉的。然而，应当理解，当向患者施用药物以治疗疾病时，结果可能并不总是有效的治疗。
如本文所用的术语“防治”包括：预防或延迟状态、病症或病情的临床症状的出现，该状态、病症或病情在可能患有或易患该状态、病症或病情但尚未经历或显示该状态、病症或病情的临床或亚临床症状的哺乳动物中、尤其是在人类中发展。
如本文所用的术语“哺乳动物”包括人类和非人类，并且包括但不限于人类、非人类灵长类动物、犬、猫、鼠、牛、马和猪。在特别优选的实施例中，术语“哺乳动物”是指人类。
术语“医院感染”是指医院获得性感染(HAI)，它是在医院或其他卫生保健机构中获得的感染。为了强调医院和非医院环境，有时也将其称为卫生保健相关感染(HAI或HCAI)。这种感染可以在医院、疗养院、康复机构、门诊诊所或其他临床环境中获得。
本发明的化合物
在第一方面，本发明提供式(I)化合物
Figure BDA0004104840440000091
或其药用盐，其中：
R1在每次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷氧基；
R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、氰基-C1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)2N-、卤代-C1-C6-烷氧基、氰基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-、(C1-C6-烷基)2N-C(O)-和氨基甲酰基-C1-C6-烷氧基；
R7选自氢、C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷基；
R8选自C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-C(O)-、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-C(O)-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-C(O)-、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-NH-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基-C(O)-NH-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)-NH-C1-C6-烷基-和基团
Figure BDA0004104840440000092
R9选自氢和C1-C6-烷基；
R10选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基、氨基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基-C(O)-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)-、氨基-C1-C6-烷基-NH-C(O)-、氨基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-C(O)-、羟基-C1-C6-烷基和基团
Figure BDA0004104840440000101
R11选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基、氨基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基-C(O)-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)-、氨基-C1-C6-烷基-NH-C(O)-、氨基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-C(O)-以及羟基-C1-C6-烷基；
A和B各自独立地选自3元至14元杂环基、C3-C10-环烷基、5元至14元杂芳基和C6-C10-芳基；
L1选自共价键、羰基、-NH-C(O)-、C1-C6-烷基、-C(O)-NH-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-NH-C(O)-和-NH-C(O)-NH-C1-C6-烷基-；
L2选自共价键、羰基、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、C1-C6-烷基、-C(O)-NH-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-NH-C(O)-和-NH-C(O)-NH-C1-C6-烷基-；
p选自0、1、2、3或4；并且
q和r独立地选自0、1、2和3。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物为式(I-I)化合物，
Figure BDA0004104840440000102
其中R1至R9如本文所定义。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物为式(I-II)化合物，
Figure BDA0004104840440000111
其中R1至R6、R8和R9如本文所定义。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物为式(I-III)化合物，
Figure BDA0004104840440000112
其中R1至R4、R6和R8如本文所定义。
在一个实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R1为C1-C6-烷基或卤素；并且
p为1。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R1为卤素；并且
p为1。
在特别优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R1为氯；并且
p为1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R2为氢或卤素；
R3为氢或卤素；
R4选自C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、氰基-C1-C6-烷氧基和氨基甲酰基-C1-C6-烷氧基；
R5为氢；并且
R6为氢或卤素。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R2和R3两者均为卤素；
R4选自C1-C6-烷氧基和卤代-C1-C6-烷氧基；并且
R5和R6两者均为氢。
在特别优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R2和R3两者均为氟；
R4选自甲氧基和二氟甲氧基；并且
R5和R6两者均为氢。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R7为C1-C6-烷基。
在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R7为甲基。
在一个实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R8选自C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-NH-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)-NH-C1-C6-烷基-和基团
Figure BDA0004104840440000131
R9为氢；
R10选自氨基、羟基、C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)-、氨基-C1-C6-烷基-NH-C(O)-、氨基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-C(O)-、羟基-C1-C6-烷基和基团
Figure BDA0004104840440000132
R11选自羟基、氨基和氨基-C1-C6-烷基；
A和B各自独立地选自3元至14元杂环基和C3-C10-环烷基；
L1选自共价键、C1-C6-烷基、-C(O)-NH-C1-C6-烷基-和-NH-C(O)-NH-C1-C6-烷基-；
L2选自羰基、C1-C6-烷基、-C(O)-NH-和-NH-C(O)-；并且
q和r各自独立地选自0和1。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R8为基团
Figure BDA0004104840440000133
R9为氢；
R10选自氨基-C1-C6-烷基-C(O)-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)-、氨基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-C(O)-和基团
Figure BDA0004104840440000134
R11选自羟基和氨基；
A和B各自独立地选自3元至14元杂环基和C3-C10-环烷基；
L1选自共价键和C1-C6-烷基；
L2选自羰基、-C(O)-NH-和-NH-C(O)-；
q为1；并且
r选自0和1。
在特别优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R8为基团
Figure BDA0004104840440000141
R9为氢；
R10选自2-氨基乙酰基、2-氨基丙酰基、2-(二甲基氨基)乙酰基、3-(2-氨基乙氧基)丙酰基和基团
Figure BDA0004104840440000142
R11选自羟基和氨基；
A选自氮杂环丁烷基、环丁基、吡咯烷基和哌啶基；
B选自环丁基、吡咯烷基和哌啶基；
L1选自共价键和-(CH2)2-；
L2选自羰基、-C(O)-NH-和-NH-C(O)-；
q为1；并且
r选自0和1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R1为C1-C6-烷基或卤素；
R2为氢或卤素；
R3为氢或卤素；
R4选自C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、氰基-C1-C6-烷氧基和氨基甲酰基-C1-C6-烷氧基；
R5和R9两者均为氢；
R6为氢或卤素；
R7为C1-C6-烷基；
R8选自C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-NH-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)-NH-C1-C6-烷基-和基团
Figure BDA0004104840440000151
R10选自氨基、羟基、C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)-、氨基-C1-C6-烷基-NH-C(O)-、氨基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-C(O)-、羟基-C1-C6-烷基和基团
Figure BDA0004104840440000152
R11选自羟基、氨基和氨基-C1-C6-烷基；
A和B各自独立地选自3元至14元杂环基和C3-C10-环烷基；
L1选自共价键、C1-C6-烷基、-C(O)-NH-C1-C6-烷基-和-NH-C(O)-NH-C1-C6-烷基-；
L2选自羰基、C1-C6-烷基、-C(O)-NH-和-NH-C(O)-；
p为1；并且
q和r各自独立地选自0和1。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R1、R2和R3各自独立地为卤素；
R4选自C1-C6-烷氧基和卤代-C1-C6-烷氧基；
R5、R6和R9均为氢；
R7为C1-C6-烷基；
R8为基团
Figure BDA0004104840440000153
R10选自氨基-C1-C6-烷基-C(O)-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)-、氨基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-C(O)-和基团
Figure BDA0004104840440000154
R11选自羟基和氨基；
A和B各自独立地选自3元至14元杂环基和C3-C10-环烷基；
L1选自共价键和C1-C6-烷基；
L2选自羰基、-C(O)-NH-和-NH-C(O)-；
q为1；
r选自0和1；并且
p为1。
在特别优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R1为氯；
R2和R3两者均为氟；
R4选自甲氧基和二氟甲氧基；
R5、R6和R9均为氢；
R7为甲基；
R8为基团
Figure BDA0004104840440000161
R10选自2-氨基乙酰基、2-氨基丙酰基、2-(二甲基氨基)乙酰基、3-(2-氨基乙氧基)丙酰基和基团
Figure BDA0004104840440000162
R11选自羟基和氨基；
A选自氮杂环丁烷基、环丁基、吡咯烷基和哌啶基；
B选自环丁基、吡咯烷基和哌啶基；
L1选自共价键和-(CH2)2-；
L2选自羰基、-C(O)-NH-和-NH-C(O)-；
q为1；
r选自0和1；并且
p为1。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R1为C1-C6-烷基或卤素。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R2为氢或卤素。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R3为氢或卤素。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R4选自C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、氰基-C1-C6-烷氧基和氨基甲酰基-C1-C6-烷氧基。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R5为氢。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R6为氢或卤素。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R7为C1-C6-烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R8选自C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-NH-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)-NH-C1-C6-烷基-和基团
Figure BDA0004104840440000171
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R9为氢。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R10选自氨基、羟基、C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)-、氨基-C1-C6-烷基-NH-C(O)-、氨基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-C(O)-、羟基-C1-C6-烷基和基团
Figure BDA0004104840440000172
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R11选自羟基、氨基和氨基-C1-C6-烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中A选自3元至14元杂环基和C3-C10-环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中B选自3元至14元杂环基和C3-C10-环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中L1选自共价键、C1-C6-烷基、-C(O)-NH-C1-C6-烷基-和-NH-C(O)-NH-C1-C6-烷基-。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中L2选自羰基、C1-C6-烷基、-C(O)-NH-和-NH-C(O)-。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中p为1。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中q选自0和1。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中r选自0和1。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R1为卤素。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R2为卤素。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R3为卤素。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R4选自C1-C6-烷氧基和卤代-C1-C6-烷氧基。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R6为氢。
在一个优选实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R8为基团
Figure BDA0004104840440000181
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R10选自氨基-C1-C6-烷基-C(O)-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)-、氨基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-C(O)-和基团
Figure BDA0004104840440000191
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R11选自羟基和氨基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中L1选自共价键和C1-C6-烷基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中L2选自羰基、-C(O)-NH-和-NH-C(O)-。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中q为1。
在特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R1为氯。
在特别优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R2为氟。
在特别优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R3为氟。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R4选自甲氧基和二氟甲氧基。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R7为甲基。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R10选自2-氨基乙酰基、2-氨基丙酰基、2-(二甲基氨基)乙酰基、3-(2-氨基乙氧基)丙酰基和基团
Figure BDA0004104840440000192
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中A选自氮杂环丁烷基、环丁基、吡咯烷基和哌啶基。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中B选自环丁基、吡咯烷基和哌啶基。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中L1选自共价键和-(CH2)2-。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物选自：
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(2-哌嗪-1-基乙基氨基甲酰基)苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(吡咯烷-3-基氨基甲酰基)苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(4-哌啶基氨基甲酰基)苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(4-哌啶基甲基氨基甲酰基)苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-(6-氨基己基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[3-(氨基甲基)环丁基]甲基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[(3-氨基环丁基)甲基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(2-哌嗪-1-基乙基氨基甲酰基)苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(3-哌嗪-1-基丙基氨基甲酰基)苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-N-[3-甲基-4-(3-哌嗪-1-基丙基氨基甲酰基)苯基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-5-(3-氟-4-异丙氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-5-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-5-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-5-[4-(2-氨基-2-氧代-乙氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-5-[2-氯-4-(氰基甲氧基)-3-氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[1-(哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[1-[2-(二甲基氨基)乙酰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[2-[[2-(二甲基氨基)乙酰基]氨基]乙基氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[1-[2-(二甲基氨基)乙酰基]-4-哌啶基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[5-(二甲基氨基)戊基氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(2-异戊基氧基乙基氨基甲酰基)苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[2-[3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]乙基氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-N-[4-[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]丙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[1-[(3R)-吡咯烷-3-羰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[1-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[1-[3-(2-氨基乙氧基)丙酰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[1-(哌啶-4-羰基)-4-哌啶基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[1-[(3R)-吡咯烷-3-羰基]-4-哌啶基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[1-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]-4-哌啶基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[1-[3-(2-氨基乙氧基)丙酰基]-4-哌啶基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[3-[[3-(氨基甲基)环丁烷羰基]氨基]环丁基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-[1-(3-氨基丙酰基)氮杂环丁烷-3-基]乙基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[3-(3-氨基丙酰基氨基)丙基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-[[4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-乙基-苯甲酰基]氨基]丙基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[2-[[4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基-苯甲酰基]氨基]乙基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[2-[[4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基-苯甲酰基]氨基]乙基]-4-羟基-哌啶-4-甲酰胺；
N-[2-[[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]乙基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[2-[[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]乙基]-4-羟基-哌啶-4-甲酰胺；
N-[4-[[1-(2-氨基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[1-(2-氨基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[3-(2-氨基乙基氨基甲酰基)环丁基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)环丁基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[3-[(3-氨基环丁基)氨基甲酰基]环丁基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[3-(2-氨基乙基氨基甲酰基)环丁基]氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[1-(2-氨基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-N-[4-[2-[[(2R,4R)-4-羟基-4-甲基-吡咯烷-2-羰基]氨基]乙基氨基甲酰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-N-[4-[2-[[(2R,4R)-4-乙基-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]氨基]乙基氨基甲酰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-N-[4-[2-[[(2R,4R)-4-羟基-4-甲基-吡咯烷-2-羰基]氨基]乙基氨基甲酰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-N-[4-[2-[[(2R,4R)-4-乙基-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]氨基]乙基氨基甲酰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-N-[4-[2-[[(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基氨基]乙基氨基甲酰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-N-[4-[2-[[(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基氨基]乙基氨基甲酰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-N-[4-[2-[[(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基氨基]乙基氨基甲酰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-N-[4-[2-[[(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基氨基]乙基氨基甲酰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
(3R,4R)-N-[2-[[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]乙基]-3-羟基-哌啶-4-甲酰胺；
(3S,4S)-N-[2-[[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]乙基]-3-羟基-哌啶-4-甲酰胺；
(3S,4R)-N-[2-[[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]乙基]-3-羟基-哌啶-4-甲酰胺；
(3R,4S)-N-[2-[[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]乙基]-3-羟基-哌啶-4-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[2-[[(2R,4R)-4-羟基-4-甲基-吡咯烷-2-羰基]氨基]乙基氨基甲酰基]苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[2-[[(2R,4R)-4-乙基-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]氨基]乙基氨基甲酰基]苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[3-[[(4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]氨基]环丁基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]环丁基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[3-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]环丁基]-4-羟基-哌啶-4-甲酰胺；
(3R,4R)-N-[3-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]环丁基]-3-羟基-哌啶-4-甲酰胺；
(3S,4S)-N-[3-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]环丁基]-3-羟基-哌啶-4-甲酰胺；
N-[4-[2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)氮杂环丁烷-3-基]乙基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-[[4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-乙基-苯甲酰基]氨基]丙基]-1-(吡咯烷-3-基甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-[3-[[4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-乙基-苯甲酰基]氨基]丙基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[4-[[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-哌啶基]甲基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-N-[3-甲基-4-(甲基氨基甲酰基)苯基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[(外型)-3-[(2S,4R)-4-羟基脯氨酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；以及
(外型)-6-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(反式)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物选自：
N-[3-氯-4-[[1-[2-(二甲基氨基)乙酰基]-4-哌啶基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[1-[(3R)-吡咯烷-3-羰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；；
N-[4-[[1-[3-(2-氨基乙氧基)丙酰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[1-(哌啶-4-羰基)-4-哌啶基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[1-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]-4-哌啶基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-[1-(3-氨基丙酰基)氮杂环丁烷-3-基]乙基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[1-(2-氨基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[3-[(3-氨基环丁基)氨基甲酰基]环丁基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[3-[[(4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]氨基]环丁基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]环丁基]哌啶-4-甲酰胺；以及
(3S,4S)-N-[3-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]环丁基]-3-羟基-哌啶-4-甲酰胺。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物选自：
实例A1
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
实例A2
N-[3-氯-4-(2-哌嗪-1-基乙基氨基甲酰基)苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
实例A3
N-[3-氯-4-(吡咯烷-3-基氨基甲酰基)苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
实例A4
N-[3-氯-4-(4-哌啶基氨基甲酰基)苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
实例A5
N-[3-氯-4-(4-哌啶基甲基氨基甲酰基)苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
实例A6
N-[4-(6-氨基己基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
实例A7
N-[4-[[3-(氨基甲基)环丁基]甲基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
实例A8
N-[4-[(3-氨基环丁基)甲基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
实例A9
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
实例A10
N-[3-氯-4-(2-哌嗪-1-基乙基氨基甲酰基)苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸
实例A11
N-[3-氯-4-(3-哌嗪-1-基丙基氨基甲酰基)苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸
实例A12
5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-N-[3-甲基-4-(3-哌嗪-1-基丙基氨基甲酰基)苯基]咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸
实例A13
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
实例A14
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；盐酸盐
实例A15
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-5-(3-氟-4-异丙氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；盐酸盐
实例A16
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-5-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；盐酸盐
实例A17
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；盐酸盐
实例A18
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-5-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；盐酸盐
实例A19
N-[4-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
实例A20
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；盐酸盐
实例A21
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-5-[4-(2-氨基-2-氧代-乙氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；盐酸盐
实例A22
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-5-[2-氯-4-(氰基甲氧基)-3-氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；盐酸盐实例B1
N-[3-氯-4-[[1-(哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
实例A23
N-[3-氯-4-[[1-[2-(二甲基氨基)乙酰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
实例A24
N-[3-氯-4-[2-[[2-(二甲基氨基)乙酰基]氨基]乙基氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸
实例A25
N-[3-氯-4-[[1-[2-(二甲基氨基)乙酰基]-4-哌啶基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
实例A26
N-[3-氯-4-[5-(二甲基氨基)戊基氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
实例A27
N-[3-氯-4-(2-异戊基氧基乙基氨基甲酰基)苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
实例A28
N-[3-氯-4-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
实例A29
N-[3-氯-4-[2-[3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]乙基氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
实例A30
5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-N-[4-[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]丙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
实例B2
N-[3-氯-4-[[1-[(3R)-吡咯烷-3-羰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
实例B3
N-[3-氯-4-[[1-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
实例B4
N-[4-[[1-[3-(2-氨基乙氧基)丙酰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
实例B5
N-[3-氯-4-[[1-(哌啶-4-羰基)-4-哌啶基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
实例B6
N-[3-氯-4-[[1-[(3R)-吡咯烷-3-羰基]-4-哌啶基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
实例B7
N-[3-氯-4-[[1-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]-4-哌啶基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
实例B8
N-[4-[[1-[3-(2-氨基乙氧基)丙酰基]-4-哌啶基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
实例B9
N-[4-[[3-[[3-(氨基甲基)环丁烷羰基]氨基]环丁基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
实例B10
N-[4-[2-[1-(3-氨基丙酰基)氮杂环丁烷-3-基]乙基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸
实例B11
N-[4-[3-(3-氨基丙酰基氨基)丙基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸
实例B12
N-[3-[[4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-乙基-苯甲酰基]氨基]丙基]哌啶-4-甲酰胺；甲酸
实例B13
N-[2-[[4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基-苯甲酰基]氨基]乙基]哌啶-4-甲酰胺；甲酸
实例B14
N-[2-[[4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基-苯甲酰基]氨基]乙基]-4-羟基-哌啶-4-甲酰胺；甲酸
实例B15
N-[2-[[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]乙基]哌啶-4-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸
实例B16
N-[2-[[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]乙基]-4-羟基-哌啶-4-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸
实例B17
N-[4-[[1-(2-氨基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
实例B18
N-[4-[[1-(2-氨基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
实例B19
N-[4-[[3-(2-氨基乙基氨基甲酰基)环丁基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
实例B20
N-[4-[[3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)环丁基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
实例B21
N-[4-[[3-[(3-氨基环丁基)氨基甲酰基]环丁基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸
实例B22
N-[4-[[3-(2-氨基乙基氨基甲酰基)环丁基]氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸
实例B23
N-[4-[[1-(2-氨基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
实例B24
5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-N-[4-[2-[[(2R,4R)-4-羟基-4-甲基-吡咯烷-2-羰基]氨基]乙基氨基甲酰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
实例B25
5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-N-[4-[2-[[(2R,4R)-4-乙基-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]氨基]乙基氨基甲酰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
实例B26
5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-N-[4-[2-[[(2R,4R)-4-羟基-4-甲基-吡咯烷-2-羰基]氨基]乙基氨基甲酰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
实例B27
5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-N-[4-[2-[[(2R,4R)-4-乙基-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]氨基]乙基氨基甲酰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
实例B28
5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-N-[4-[2-[[(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基氨基]乙基氨基甲酰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
实例B29
5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-N-[4-[2-[[(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基氨基]乙基氨基甲酰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
实例B30
5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-N-[4-[2-[[(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基氨基]乙基氨基甲酰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
实例B31
5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-N-[4-[2-[[(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基氨基]乙基氨基甲酰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
实例B32
(3R,4R)-N-[2-[[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]乙基]-3-羟基-哌啶-4-甲酰胺；甲酸
实例B33
(3S,4S)-N-[2-[[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]乙基]-3-羟基-哌啶-4-甲酰胺；甲酸
实例B34
(3S,4R)-N-[2-[[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]乙基]-3-羟基-哌啶-4-甲酰胺；甲酸
实例B35
(3R,4S)-N-[2-[[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]乙基]-3-羟基-哌啶-4-甲酰胺；甲酸
实例B36
N-[3-氯-4-[2-[[(2R,4R)-4-羟基-4-甲基-吡咯烷-2-羰基]氨基]乙基氨基甲酰基]苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
实例B37
N-[3-氯-4-[2-[[(2R,4R)-4-乙基-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]氨基]乙基氨基甲酰基]苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
实例B38
N-[3-氯-4-[[3-[[(4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]氨基]环丁基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
实例B39
N-[3-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]环丁基]哌啶-4-甲酰胺；甲酸
实例B40
N-[3-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]环丁基]-4-羟基-哌啶-4-甲酰胺；甲酸
实例B41
(3R,4R)-N-[3-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]环丁基]-3-羟基-哌啶-4-甲酰胺；甲酸
实例B42
(3S,4S)-N-[3-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]环丁基]-3-羟基-哌啶-4-甲酰胺；甲酸
实例C1
N-[4-[2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)氮杂环丁烷-3-基]乙基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸
实例C2
N-[3-[[4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-乙基-苯甲酰基]氨基]丙基]-1-(吡咯烷-3-基甲基)哌啶-4-甲酰胺；甲酸
实例C3
1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-[3-[[4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-乙基-苯甲酰基]氨基]丙基]哌啶-4-甲酰胺；甲酸
实例C4
N-[4-[[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-哌啶基]甲基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸；以及
实例D1
5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-N-[3-甲基-4-(甲基氨基甲酰基)苯基]咪唑-2-甲酰胺。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物选自：
实例A25
N-[3-氯-4-[[1-[2-(二甲基氨基)乙酰基]-4-哌啶基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
实例B2
N-[3-氯-4-[[1-[(3R)-吡咯烷-3-羰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
实例B4
N-[4-[[1-[3-(2-氨基乙氧基)丙酰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
实例B5
N-[3-氯-4-[[1-(哌啶-4-羰基)-4-哌啶基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
实例B7
N-[3-氯-4-[[1-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]-4-哌啶基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
实例B10
N-[4-[2-[1-(3-氨基丙酰基)氮杂环丁烷-3-基]乙基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸
实例B17
N-[4-[[1-(2-氨基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
实例B21
N-[4-[[3-[(3-氨基环丁基)氨基甲酰基]环丁基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸
实例B38
N-[3-氯-4-[[3-[[(4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]氨基]环丁基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
实例B39
N-[3-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]环丁基]哌啶-4-甲酰胺；甲酸；以及
实例B42
(3S,4S)-N-[3-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]环丁基]-3-羟基-哌啶-4-甲酰胺；甲酸。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物的药用盐，尤其是选自盐酸盐、富马酸盐、乳酸盐(特别是衍生自L-(+)-乳酸)、酒石酸盐(特别是衍生自L-(+)-酒石酸)和三氟乙酸盐的药用盐。在又一个特定实施方案中，本发明提供了根据如本文所述的式(I)化合物(即分别作为“游离碱”或“游离酸”)。
在一些实施例中，式(I)化合物通过其中一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子代替而被同位素标记。此类同位素标记(即，放射性标记)的式(I)化合物被认为在本公开的范围内。可以掺入式(I)化合物中的同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如但不限于2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。某些同位素标记的式(I)化合物(例如，包含放射性同位素的那些)可用于药物和/或基体组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)对此特别有用，因为它们容易掺入并且检测手段是现成的。例如，式(I)化合物可以富含1、2、5、10、25、50、75、90、95或99％的给定同位素。
用较重同位素(诸如氘，即2H)取代可提供由于更高的代谢稳定性带来的某些治疗优势，例如，体内半衰期增加或剂量要求减少。
用正电子发射同位素(诸如11C、18F、15O和13N)取代可以用于检查底物受体占用的正电子发射断层扫描(PET)研究。同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于如下所陈述的实例中描述的那些过程使用适当的同位素标记的试剂代替之前使用的非标记的试剂来制备。
制备过程
本发明的式(I)化合物的制备可以连续或会聚的合成路线进行。本发明的化合物的合成在以下方案中示出。进行所得产物的反应和纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。除非有相反说明，否则在以下对过程的描述中使用的取代基和标记具有本文之前给出的意义。更详细地，式(I)化合物可以通过下面给出的方法、通过实施例中给出的方法或通过类似方法来制造。各个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。同样，有关文献中报道的影响所述反应的反应条件，参见例如：Comprehensive OrganicTransformations:A Guide to Functional Group Preparations,3rd Edition,RichardC.Larock.John Wiley&Sons,New York,NY.2018。我们发现在存在或不存在溶剂的情况下进行反应是方便的。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对反应或所涉及的试剂没有不利影响并且至少在一定程度上可以溶解试剂即可。所描述的反应可以在很宽的温度范围内发生，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。在-78℃至回流温度之间的温度范围内进行所描述的反应是方便的。反应所需的时间还可在很大范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和试剂的性质。然而，0.5小时至几天的时间通常足以产生所描述的中间体和化合物。反应顺序不限于方案中显示的反应顺序，然而，取决于起始物质及其各自的反应性，可以自由地改变反应步骤的顺序。起始物质可商购获得，或者可以通过类似于下面给出的方法的方法、通过在说明书中或在实施例中引用的参考文献中描述的方法或通过本领域已知的方法制备。
除非另有说明，否则所有取代基，特别是R1至R9如在上文和在权利要求书中所定义。此外，除非另有明确说明，否则所有反应、反应条件、缩写和符号均具有有机化学领域普通技术人员众所周知的含义。
方案1
Figure BDA0004104840440000381
其中PG1表示合适的保护基团，诸如烷基基团，例如Me、Et或异丁基。
式中间体C的化合物可以根据方案1来进行制备。5-溴-1-甲基-咪唑可以与氯甲酸异丁酯在碱性条件下反应，以得到化合物A。酸B可以通过A的水解来获得。将B和胺C与缩合剂(诸如，HATU/DIPEA在DMSO中的溶液)偶联，从而得到中间体A。中间体A与硼酸或酯(中间体B)的Suzuki偶联可以使用钯催化剂和膦配体来实现，以得到化合物D。水解化合物D得到了中间体C。
方案2
Figure BDA0004104840440000391
其中PG2为合适的氨基保护基团，例如Boc。
其中Y为伯胺(中间体D)或仲胺(实例A，化合物E)。
中间体D(Y＝NH2)/实例A(Y＝NHR8)可以根据方案2中的路线1和2来进行制备。使用缩合剂(诸如，HATU/DIPEA在DMSO中的溶液)，将酸中间体C与游离胺Y或与被保护的胺PG2-Y偶联，从而得到式实例A(路线1)的化合物或化合物E。化合物E的脱保护产生中间体D或实例A(路线2)。
方案3
Figure BDA0004104840440000401
其中PG2为合适的氨基保护基团，例如Boc；并且
Y为伯胺(中间体D)或仲胺(实例A，化合物E)。
中间体D(Y＝NH2)/实例A(Y＝NHR8)也可以根据方案3中概述的路线来进行制备。因此，使用缩合剂(诸如，HATU/DIPEA在DMSO中的溶液)，将酸中间体F与被保护的胺PG2-Y偶联，从而得到化合物G。使用缩合剂(诸如，HATU/DIPEA在DMSO中的溶液)进行B和胺G的进一步偶联，然后得到化合物H。化合物H与硼酸或酯(中间体B)的Suzuki偶联可以使用钯催化剂和膦配体来实现，以得到化合物E。化合物E的脱保护分别得到中间体D或实例A。
方案4
Figure BDA0004104840440000411
其中PG3为合适的氨基保护基团，例如Boc；
Y为伯胺(中间体D)或仲胺(化合物I，实例B和C)；并且
Z为胺或基团R-C(O)-NH-，使得Y和Z一起形成如本文所定义的基团R8。
化合物B和C可以根据方案4中的路线来进行制备。使用缩合剂(诸如，HATU/DIPEA在DMSO中的溶液)，将酸D与被保护的胺PG3-Z偶联，从而得到化合物I，然后将Z的PG3脱保护，以得到B。在一些情况下，化合物I通过中间体D与醛PG3-Z之间的还原胺化反应使用例如NaBH3CN在MeOH中的溶液来进行制备，然后将Z的PG3脱保护，以得到B。
在一个方面，本发明提供一种制备本文所述的式(I)化合物的方法，其中所述方法如上述方案1至4中任一者所述。
在另一方面，本发明提供了一种根据本文公开的方法制造的本文所述的式(I)化合物或其药用盐。
使用本发明的化合物
如实验部分所示，式(I)化合物及其药用盐具有有价值的药理学性质，用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和产生的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染。
式(I)化合物及其药用盐表现出作为抗生素、特别是作为抗不动杆菌属种的抗生素、更特别是作为抗鲍氏不动杆菌的抗生素、最特别是作为抗鲍氏不动杆菌的病原体特异性抗生素的活性。
式(I)化合物及其药用盐可以用作抗生素，即用作适合治疗和预防细菌感染、特别是治疗和预防由不动杆菌属种引起的细菌感染、更特别是治疗和预防由鲍氏不动杆菌引起的细菌感染的抗菌药物成分。
本发明的化合物可以单独使用或与其他药物组合使用，用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和产生的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染。
在一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作抗生素。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防医院感染和产生的疾病。
在特定实施方案中，所述医院感染和产生的疾病选自菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染或者它们的组合。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由革兰氏阴性细菌引起的感染和产生的疾病。
在特定实施方案中，所述由革兰氏阴性细菌引起的感染和产生的疾病选自菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染或者它们的组合。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和产生的疾病。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和产生的疾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用如本文所述的式(I)化合物或其药用盐。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用作抗生素的用途。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和产生的疾病的用途。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和产生的疾病。
在特定实施方案中，由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的所述感染和产生的疾病选自菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染或它们的组合。
在另一方面，本发明提供了如上所定义的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和产生的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和产生的疾病、特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染的方法，该方法包括向哺乳动物施用如上所定义的式(I)化合物或其药用盐。
在另一方面，本发明提供了如上所定义的式(I)化合物或其药用盐用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和产生的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染的用途。
在另一方面，本发明提供了如上所定义的式(I)化合物或其药用盐用于制备用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和产生的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染的药物的用途。此类药物包含如上所定义的式(I)化合物或其药用盐。
药物组合物和施用
在一个方面，本发明提供了包含如上所定义的式(I)化合物或其药用盐以及一种或多种药用赋形剂的药物组合物。示例性药物组合物描述于实例1至4中。
在另一方面，本发明涉及包含如上所定义的式(I)化合物或其药用盐以及一种或多种药用赋形剂的药物组合物，其用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和产生的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染。
式(I)化合物及其药用盐可以用作药物(例如，以药物制剂的形式)。药物制剂可以内部施用，诸如口服(例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬剂的形式)、鼻内(例如，以鼻用喷雾的形式)或直肠内(例如，以栓剂的形式)。然而，施用也可以非肠道地进行，诸如肌肉内或静脉内(例如，以注射溶液或输注溶液的形式)。
式(I)化合物及其药用盐可以与药学上惰性的无机或有机赋形剂一起加工，以生产片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。可以使用乳糖、玉米淀粉或它们衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等例如作为片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的赋形剂。
软明胶胶囊的合适赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
用于生产溶液和糖浆的合适赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
注射溶液的合适赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
栓剂的合适赋形剂是例如天然油或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂掩模剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他有治疗价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化，当然将适合每种特定情况下的各种要求。一般而言，口服给药的日剂量每kg体重约0.1mg至20mg、优选每kg体重约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)应当是合适的，其优选地分为1-3个单独的剂量(可由例如相同的量组成)。但是，显而易见的是，当显示为标明时，可超过本文中给出的上限。
式(I)化合物与其他药剂的共同施用
式(I)化合物或其盐，或本文所公开的化合物或其药用盐，可以单独使用或与其他药剂组合使用以用于治疗。例如，药物组合制剂或给药方案的第二药剂可以具有与式(I)化合物互补的活性，使得它们不会彼此产生不良影响。化合物可以在单一药物组合物中一起施用或分开施用。在一个实施例中，化合物或药用盐可与抗生素共同施用，特别是与用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和产生的疾病的抗生素共同施用。
术语“共同施用”是指式(I)化合物或其盐或本文所公开的化合物或其药用盐与其他一种或多种活性药物成分(包括抗生素)的同时施用或以任何方式分别依次施用。如果施用不是同时进行的，则化合物应在彼此接近的时间内施用。此外，化合物是否以相同的剂型施用是无关紧要的，例如一种化合物可以静脉内施用，而另一种化合物可以口服施用。
通常，具有抗微生物活性的任何药剂均可共同施用。此类药剂的特定实例为碳青霉烯类(美罗培南)、氟喹诺酮类(环丙沙星)、氨基糖苷类(阿米卡星)、四环素类(替加环素)、粘菌素、舒巴坦、舒巴坦+Durlobactam、头孢地尔(Fetroja)、大环肽类(如WO2017072062 A1、WO 2019185572 A1和WO2019206853A1中所例示)以及大环内酯类(红霉素)。
在一个方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物进一步包含另外的治疗剂。
在一个实施例中，所述另外的治疗剂为抗生素。
在一个实施例中，所述另外的治疗剂是用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和产生的疾病的抗生素。
在一个实施例中，所述另外的治疗剂为选自碳青霉烯类(美罗培南)、氟喹诺酮类(环丙沙星)、氨基糖苷类(阿米卡星)、四环素类(替加环素)、粘菌素、舒巴坦、舒巴坦+Durlobactam、头孢地尔(Fetroja)、大环肽类(如WO2017072062A1、WO 2019185572 A1和WO2019206853 A1中所例示)以及大环内酯类(红霉素)的抗生素。
实例
通过参考以下实例将更全面地理解本发明。然而，权利要求不应被解释为限于实施例的范围。
在作为对映体的混合物获得制备实施例的情况下，可以通过本文所述的方法或通过本领域技术人员已知的方法(诸如手性色谱(例如，手性SFC)或结晶)分离纯对映体。
如果没有另行说明，则在氩气氛下制备所有反应实施例和中间体。
本文使用的缩写如下：
ACN或MeCN      乙腈
BINAP          2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘
CFU            菌落形成单位
d              天
DCM            二氯甲烷
DIPEA          N,N-二异丙基乙胺
EtOAc或EA      乙酸乙酯
FA             甲酸
h(s)or hr(s)   小时
HATU:          1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐
HPLC：          高效液相色谱法
HPLC-UV：       高效液相色谱仪，带紫外检测器
IC50           半最大抑制浓度
IC90           90％抑制浓度
PE             石油醚
PdCl2(DPPF)    [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
Pd2(dba)3       三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
PG             保护基团
Precat         预催化剂
prep-HPLC      制备型高效液相色谱
RBF            圆底烧瓶
rt             室温
sat            饱和
SEM            2-甲氧基乙基(三甲基)硅烷
FA             甲酸
TFA            三氟乙酸
wt             重量
X-PHOS         2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯
中间体A1
4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸甲酯
步骤1：5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酸异丁酯
在-70℃下，向5-溴-1-甲基-咪唑(20g，124mmol)和DIPEA(32.1g，43.4mL，248mmol)在DCM(140mL)中的溶液缓慢添加氯甲酸异丁酯(22.1g，161mmol)在DCM(60mL)中的溶液。滴加时间持续了约30min。将混合物在-70℃下搅拌2h，然后将混合物缓慢温热至室温并且搅拌过夜。然后将溶液用水洗涤并且在真空中浓缩。然后将粗产物通过快速柱色谱法来进行纯化，以得到5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸异丁酯(29g)，其为黄色油状物。MS[M+H]+：261.2.
步骤2：5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酸
向5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸异丁酯(29g，111mmol)在MeOH(5mL)和THF(120mL)中的溶液添加一水合氢氧化锂(9.32g，222mmol)在水(60mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌3h。在减压下移除有机溶剂。在搅拌下添加12N HCl水溶液，直至pH 4-5。将白色固体过滤，用MeOH洗涤并且经无水Na2SO4干燥，以得到5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酸(20.5g)，其为白色固体。MS[M+H]+：204.8.
步骤3：4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸甲酯
将5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸(13g，63.4mmol)、4-氨基-2-氯-苯甲酸甲酯(11.8g，63.4mmol)、HATU(24.1g，63.4mmol)和DIPEA(24.6g，190mmol)在DMF(50mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物倒入水中。水相用DCM萃取。将合并的有机相用水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。从浓缩溶液中沉淀出固体。收集固体，用MeOH洗涤并且干燥，以得到4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸甲酯(18g)，其为淡黄色固体。
MS[M+H]+：371.8.
中间体A2
4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸叔丁酯
步骤1：2-氯-4-硝基-苯甲酸叔丁酯
在-10℃下，向2-氯-4-硝基-苯甲酸(15.0g，74.42mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(2.73g，22.33mmol)和N,N-二乙基乙胺(31.12mL，223.26mmol)在THF(80mL)中的混合物添加叔丁氧基羰基碳酸叔丁酯(24.36g，111.63mmol)在THF(20mL)中的溶液。将所得混合物温热至25℃并且再搅拌14h。将混合物浓缩。将残余物用EA(50mL)和H2O(50mL)来处理。将混合物用EA萃取。将合并的有机层浓缩。然后将粗品通过快速柱色谱法来进行纯化，以得到2-氯-4-硝基-苯甲酸叔丁酯(18.8g)，其为无色固体。
步骤2：4-氨基-2-氯-苯甲酸叔丁酯
向2-氯-4-硝基-苯甲酸叔丁酯(18.8g，72.96mmol)和氯化铵(19.51g，364.81mmol)在乙醇(200mL)和水(200mL)中的混合物中添加铁(20.37g，364.81mmol)。将混合物在25℃下搅拌14h。将混合物通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，以移除乙醇。将混合物用EA萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且浓缩，以得到4-氨基-2-氯-苯甲酸叔丁酯(16.31g)，其为淡黄色固体。MS[M+H]+：228.1.
步骤3：4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸叔丁酯
在25℃下，将5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酸盐酸盐(7.0g，28.99mmol)、4-氨基-2-氯-苯甲酸叔丁酯(6.0g，26.35mmol)、HATU(13.23g，34.79mmol)和DIPEA(16.16mL，92.77mmol)在DMF(15mL)中的混合物搅拌3h。向混合物添加水(10mL)并且用EA萃取。将合并的有机层浓缩。将粗品通过FCC来进行纯化，以得到4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸叔丁酯(8g，19.29mmol)，其为白色固体。MS[M+H]+：414.0.
类似地制备以下中间体：
Figure BDA0004104840440000491
中间体B1
2-(4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
步骤1：1-溴-4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯
向4-溴-2,3-二氟苯酚(25g，120mmol)、2-氯-2,2-二氟乙酸钠(36.5g，239mmol)和K2CO3(19.8g，144mmol)在DMF(250mL)和水(57mL)中的溶液。将反应混合物加热至100℃并且在100℃下于N2下搅拌3.0h，将反应混合物倒入1.5L l H2O中，并且用EtOAc(3x 250mL)萃取。将有机层合并，用饱和NaCl(200mL)洗涤，有机层经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将粗材料通过快速色谱法来进行纯化，以得到1-溴-4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯(25.2g)
步骤2：2-(4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
向250mL圆底烧瓶添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(24.5g，96.5mmol)、1-溴-4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯(25g，96.5mmol)、PdCl2(DPPF)-CH2Cl2加合物(3.53g，4.83mmol)和乙酸钾(18.9g，193mmol)在二噁烷(150mL)中的溶液。将小瓶盖住，并且在80℃下于N2下加热15h。将粗制反应混合物在真空中浓缩。将反应混合物倒入50mL的H2O中并且用EtOAc(50mL x 3)萃取。将有机层合并，用饱和NaCl(50mL)洗涤，有机层经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将粗材料通过快速色谱法来进行纯化，以得到2-(4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(25g，81.7mmol，84.6％产率)。
类似地制备以下中间体：
Figure BDA0004104840440000501
中间体C1
2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸
步骤1：2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸甲酯
在N2保护下，将4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸甲酯(1g，2.68mmol)、(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)硼酸(504mg，2.68mmol)、Na2CO3(853mg，8.05mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(350mg，537μmol)在1,4-二噁烷(15mL)和水(1.5mL)中的混合物在微波下在100℃下照射60min。将该反应重复八次。将合并的反应溶液浓缩。添加水(40mL)，并且将混合物过滤。水相用DCM萃取。将合并的有机相用水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且浓缩。将浓缩的有机相过滤，并且将固体干燥，以得到粗制2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸甲酯(8.3g)，其为棕色固体。MS[M+H]+：435.9.
步骤2：2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸
向2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸甲酯(8.3g，19mmol)的MeOH(2mL)、THF(48mL)和水(24mL)溶液中添加一水合氢氧化锂(3.2g，76.2mmol)的水(24mL)溶液。将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩并在搅拌下用6N HCl酸化直到pH 3-4。从浓缩溶液中沉淀出一些固体。将固体过滤并且干燥，以得到2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸(7g)，其为棕色固体。MS[M+H]+：422.3.
中间体C2
2-氯-4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸
步骤1：2-氯-4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸叔丁酯
在N2下，向25mL微波小瓶添加4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酸叔丁酯(1g，2.41mmol)、2-(4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(775mg，2.53mmol)、1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(157mg，241μmol)和Na2CO3(767mg，7.23mmol)在二噁烷(18mL)水(1.8mL)中的溶液。在100℃下，将反应在N2下加热15h。将粗制反应混合物在真空中浓缩。将粗材料通过快速色谱法来进行纯化，以得到2-氯-4-(5-(4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯(1.2g，2.34mmol，96.8％产率)。MS[M+H]+：514.0.
步骤2：2-氯-4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸
在100mL圆底烧瓶中，将2-氯-4-(5-(4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯(1.2g，2.34mmol)与DCM(4mL)合并，以得到淡黄色溶液。添加TFA(5.4mL，70.1mmol)。将反应在室温下搅拌30min。将粗制反应混合物在真空中浓缩。将粗产物直接用于下一步，以得到2-氯-4-(5-(4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸(1.07g)。MS[M+H]+：458.0.
类似地制备以下中间体：
Figure BDA0004104840440000521
中间体D1
N-[3-氯-4-(吡咯烷-3-基氨基甲酰基)苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
步骤1：3-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.04g，5.6mmol)、2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸(1.97g，4.67mmol)、DIPEA(1.81g，14mmol)和HATU(1.77g，4.67mmol)在DMF(10mL)中的混合物搅拌35min。然后将溶液倒入水中。水层用DCM萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且浓缩。通过快速柱来纯化残余物，以得到3-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.3g)，其为黄色油状物。MS[M+H]+：590.0.
步骤2：N-[3-氯-4-(吡咯烷-3-基氨基甲酰基)苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
在室温下，将3-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.3g，3.9mmol)在TFA(10mL)和DCM(10mL)中的溶液搅拌30min。然后将混合物浓缩。添加水(10mL)。水层由NH3.H2O来进行碱化，并且用DCM萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且浓缩，以得到N-[3-氯-4-(吡咯烷-3-基氨基甲酰基)苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(1.8g)。MS[M+H]+：490.2.
类似地制备以下中间体：
Figure BDA0004104840440000531
Figure BDA0004104840440000541
中间体D7(实例A19)
N-[4-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
步骤1：N-[3-[(4-氨基-2-乙基-苯甲酰基)氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
向中间体4-氨基-2-乙基苯甲酸(825mg，5.0mmol)、(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.30g，7.5mmol)在无水DMF(15mL)中的溶液添加DIPEA(1.30g，10mmol)，然后将所得混合物在室温下搅拌10min，将HATU(2.85g，7.5mmol)添加在混合物中，并且再搅拌10小时。
将混合物倒入水(50mL)中，并且将水溶液用DCM(100mL X 2)萃取。将有机层合并且用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以得到红色油状物，通过快速柱将其纯化，以得到N-[3-[(4-氨基-2-乙基-苯甲酰基)氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.2g)，其为黄色油状物。MS[M+H]+：322.2
步骤2：N-[3-[[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-乙基-苯甲酰基]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
向5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸(1.0g，5.0mmol)、(3-(4-氨基-2-乙基苯甲酰胺基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.6g，5.0mmol)在无水DMF(25mL)中的溶液添加DIPEA(1.3g，10mmol)，然后将所得混合物在室温下搅拌10min，将HATU(3.8g，10mmol)添加在混合物中，并且再搅拌10小时。
将混合物倒入水(50mL)中，并且将水溶液用DCM(150mL X 2)萃取。将有机层合并且用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以得到红色油状物，通过快速柱将其纯化，以得到N-[3-[[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-乙基-苯甲酰基]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.8g)，其为黄色固体。MS[M+H]+：508.3
步骤3：N-[3-[[4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-乙基-苯甲酰基]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
将(3-(4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)-2-乙基苯甲酰胺基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.73g，3.4mmol)、2-(4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.56g，5.1mmol)、碳酸钠(1.1g，10.2mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(220mg，0.34mmol)在1,4-二噁烷(25ml)和水(2.5ml)中的混合物在100℃下搅拌4.0h。冷却至室温后，将混合物倒入水(50mL)中，并且将水溶液用DCM(100mL X 2)萃取。将有机层合并且用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以得到红色油状物，通过快速柱将其纯化以得到所需化合物，其为黄色油状物，以得到N-[3-[[4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-乙基-苯甲酰基]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.2g)。MS[M+H]+：608.2
步骤4：N-[4-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-3-乙基-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
在室温下，向N-[3-[[4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-乙基-苯甲酰基]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.2g，2.0mmol)在THF(15ml)中的溶液添加3N HCl(5.0mL)。将所得混合物搅拌5.0h，然后用氨水调节至pH＝7至8。将混合物倒入水(50mL)中，然后用二氯甲烷/异丙醇(100/10mL)萃取，将有机层浓缩以得到红色油状物，通过快速柱将其纯化，以得到N-[4-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-3-乙基-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(0.8g)，其为淡红色油状物。MS[M+H]+：508.2
类似地制备以下中间体：
Figure BDA0004104840440000561
Figure BDA0004104840440000571
中间体E1
(2S,4S)-1-叔丁氧基羰基-4-羟基-4-甲基-吡咯烷-2-甲酸
在氮气气氛下，将(2S)-1-叔丁氧基羰基-4-氧代-吡咯烷-2-甲酸(2g，8.72mmol)在THF(20mL)中的溶液在-20℃下滴加至甲基锂(8.72mL，13.09mmol)的溶液中。将所得混合物在相同温度搅拌1小时，然后在25℃进一步搅拌11小时。将反应混合物在冰冷却下加入1N盐酸水溶液(50mL)中，然后用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。通过制备型HPLC(FA)纯化粗产物，以得到2种最终化合物：P1，(2S,4R)-1-叔丁氧基羰基-4-羟基-4-甲基-吡咯烷-2-甲酸(50mg)，其为深绿色固体；以及标题化合物P2，(2S,4S)-1-叔丁氧基羰基-4-羟基-4-甲基-吡咯烷-2-甲酸(600mg)，其为灰白色固体。MS[M+H]+:190.0.
类似地制备以下中间体：
Figure BDA0004104840440000572
实例A1
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0004104840440000573
步骤1：N-[2-[2-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
在室温下，将2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(226mg，711μmol)添加2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸(150mg，356μmol)、N-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(72.6mg，356μmol)和DIPEA(138mg，1.07mmol)在DMF(2mL)中的混合物。搅拌3h后，反应完成。然后将混合物倒入水中。水层用DCM萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且浓缩，以得到粗产物N-[2-[2-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg)。粗产物不经进一步纯化即用于下一步反应中。MS[M+H]+：607.9.
步骤2：N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
在室温下，将N-[2-[2-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，329μmol)在TFA(3mL)和CH2Cl2(3mL)中的溶液搅拌1h。然后将混合物浓缩。添加水(5mL)。将溶液由K2CO3碱化至pH8-9。水相用DCM萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥并且浓缩。残余物通过制备型HPLC来进行纯化，以得到N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(31mg)，其为白色粉末。MS[M+H]+：508.2.
类似地制备以下化合物：
Figure BDA0004104840440000581
Figure BDA0004104840440000591
Figure BDA0004104840440000601
Figure BDA0004104840440000611
实例B1
N-[3-氯-4-[[1-(哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
Figure BDA0004104840440000612
步骤1：4-[3-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]吡咯烷-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将N-[3-氯-4-(吡咯烷-3-基氨基甲酰基)苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(200mg，408μmol)、1-叔丁氧基羰基哌啶-4-甲酸(187mg，816μmol)、HATU(233mg，612μmol)和DIPEA(158mg，1.22mmol)在DMF(5mL)中的混合物搅拌过夜。然后将混合物倒入水中。水层用DCM萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且浓缩，以得到粗产物4-[3-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]吡咯烷-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg)。将粗产物直接用于下一步反应中。
步骤2：N-[3-氯-4-[[1-(哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
将4-[3-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]吡咯烷-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，285μmol)在TFA(5mL)和DCM(5mL)中的溶液搅拌30min。然后将混合物浓缩。添加水(5mL)。水层由NH3.H2O来进行碱化。水层用DCM萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且浓缩。残余物通过制备型HPLC来进行纯化，以得到N-[3-氯-4-[[1-(哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸(85mg)。MS[M+H]+：601.4.
类似地制备以下化合物：
Figure BDA0004104840440000621
Figure BDA0004104840440000631
Figure BDA0004104840440000641
Figure BDA0004104840440000651
Figure BDA0004104840440000661
Figure BDA0004104840440000671
Figure BDA0004104840440000681
Figure BDA0004104840440000691
实例C1
N-[4-[2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)氮杂环丁烷-3-基]乙基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸
Figure BDA0004104840440000692
步骤1：3-[[3-[2-[[2-氯-4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]乙基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在50mL圆底烧瓶中，将N-(4-((2-(氮杂环丁烷-3-基)乙基)氨基甲酰基)-3-氯苯基)-5-(4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(118mg，219μmol)、3-甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(121mg，656μmol)和NaBH3CN(68.7mg，1.09mmol)与MeOH(6mL)合并，以得到淡黄色溶液。将反应混合物加热至45℃并且搅拌3h。将粗制反应混合物在真空中浓缩。将反应混合物倒入25mL饱和NaHCO3中并且用EtOAc(25mL X 3)萃取。将有机层合并，用饱和NaCl(25mL)洗涤，有机层经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，以得到3-((3-(2-(2-氯-4-(5-(4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(155mg)，MS[M+H]+:709.1.
步骤2：N-[4-[2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)氮杂环丁烷-3-基]乙基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸
在50mL圆底烧瓶中，将3-((3-(2-(2-氯-4-(5-(4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(35mg，49.4μmol)与DCM(3mL)合并，以得到淡棕色溶液。添加2,2,2-三氟乙酸(1.13g，9.87mmol)。将反应在室温下搅拌30min。将粗制反应混合物在真空中浓缩。将粗材料通过制备型HPLC来进行纯化，以得到N-(4-((2-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)氮杂环丁烷-3-基)乙基)氨基甲酰基)-3-氯苯基)-5-(4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)(12mg)，MS[M+H]+:609.2.
类似地制备以下化合物：
Figure BDA0004104840440000701
Figure BDA0004104840440000711
实例A23
N-[3-氯-4-[[1-[2-(二甲基氨基)乙酰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0004104840440000712
将N-[3-氯-4-(吡咯烷-3-基氨基甲酰基)苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(300mg，612μmol)、2-(二甲基氨基)乙酸(126mg，1.22mmol)、HATU(349mg，919μmol)和DIPEA(237mg，1.84mmol)在DMF(5mL)中的混合物搅拌过夜。将混合物倒入水中。水层用DCM萃取。将有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过制备型HPLC来进行纯化，以得到N-[3-氯-4-[[1-[2-(二甲基氨基)乙酰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺130mg，MS[M+H]+:575.5.
类似地制备以下化合物：
Figure BDA0004104840440000721
Figure BDA0004104840440000731
实例D1
5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-N-[3-甲基-4-(甲基氨基甲酰基)苯基]咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0004104840440000732
步骤1)5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酸乙酯
在0℃下，向氯甲酸乙酯(2.38mL，24.84mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4.33mL，24.84mmol)在ACN(50mL)中的搅拌溶液缓慢添加5-溴-1-甲基-1H-咪唑(2g，12.42mmol)在ACN(20mL)中的溶液。将混合物在10℃下搅拌16h。将混合物浓缩并且将残余物用水(100mL)处理，并且用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩并且在快速柱色谱法(0％至50％的EtOAc在己烷中的溶液)上纯化，以得到标题化合物(2.4g)，其为淡黄色油状物。MS(ESI,m/z)：233.0[M+H]+.
步骤2)5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酸乙酯
在90℃下，将5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酸乙酯(1g，4.29mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(717mg，4.72mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(314mg，0.430mmol)和碳酸钠(0.91g，8.58mmol)在1,4-二噁烷(18mL)/水(2mL)中的混合物在N2下搅拌16h。将混合物过滤并且通过硅胶柱来进行纯化，以得到标题化合物(710mg，2.73mmol)，其为黄色固体。MS(ESI,m/z)：261.1[M+H]+.
步骤3)5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酸
将5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酸乙酯(710mg，2.73mmol)在THF(10mL)/水(10mL)/甲醇(5mL)中的溶液添加氢氧化锂(218.2mg，5.46mmol)，并且将其在5℃下搅拌16h。将混合物倒入水(50mL)中并且用EtOAc(30mL x 2)萃取，然后将水层用HCl溶液(1N)酸化至pH＝3并且用EtOAc(50mL x 2)萃取。将有机层浓缩，以得到标题化合物(205mg)，其为淡黄色固体。MS(ESI,m/z)：233.0[M+H]+.
步骤4)N,2-二甲基-4-硝基-苯甲酰胺
在70℃下，将2-甲基-4-硝基-苯甲酸甲酯(2.8g，14.4mmol)在甲胺在乙醇(30mL，5.0mmol)中的溶液搅拌3h。将溶液浓缩并且由MTBE/DCM(100mL，50:1)来进行洗涤，以得到标题化合物(2.65g，13.65mmol)，其为灰白色固体。
步骤5)4-氨基-N,2-二甲基-苯甲酰胺
在5℃下，将钯(0.14mL，1.36mmol)和N,2-二甲基-4-硝基-苯甲酰胺(2.65g，13.6mmol)在甲醇(30mL)中的溶液在H2(2287mmHg)下搅拌16h。将溶液浓缩并且用MTBE(100mL)洗涤，以得到标题化合物(1.8g)，其为白色固体。MS(ESI,m/z)：165.2[M+H]+.
步骤6)5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-N-[3-甲基-4-(甲基氨基甲酰基)苯基]咪唑-2-甲酰胺
向5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酸(100mg，0.43mmol)、三乙胺(0.18mL，1.3mmol)和4-氨基-N,2-二甲基-苯甲酰胺(70.7mg，0.43mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液添加1-丙基磷酸酐在EtOAc(548mg)中的溶液，并且将其在10℃下搅拌16h。将溶液倒入水(30mL)中，用EtOAc(30mL)萃取并且浓缩，以得到标题化合物(55.1mg)，其为白色固体。MS(ESI,m/z)：379.1[M+H]+.
中间体D15
N-[4-[[(外型)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺1:1氯化氢
步骤1：(外型)-6-(4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酰胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004104840440000751
向4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酸三氟乙酸盐[2489205-90-3](600mg，1.27mmol，当量：1)和(外型)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(378mg，1.9mmol，当量：1.5)在DMF(5ml)中的淡棕色悬浮液在室温下添加DIPEA(1.33ml，7.62mmol，当量：6)，然后添加HATU(724mg，1.9mmol，当量：1.5)。将反应混合物在RT搅拌过夜。然后添加水，并且将所得悬浮液过滤，用水洗涤，并且在真空中干燥所收集的固体，以得到标题化合物，其为淡棕色固体(885mg，定量产率)，其不经进一步纯化即可使用。MS：538.1[M+H]+ESI pos
步骤2：(外型)-6-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004104840440000752
在室温下，向(外型)-6-[[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(225mg，0.401mmol，1当量)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.250mL)中的溶液添加(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)硼酸(90mg，0.481mmol，1.2当量)、Na2CO3(85mg，0.802mmol，2当量)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(26mg，0.040mmol，0.100当量)。用Ar脱气5min后，在90℃下将混合物搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并且浓缩。利用硅胶柱色谱(使用EtOAc在庚烷中的溶液作为洗脱液)纯化残余物，以得到标题化合物(151.1mg，58.23％)，其为灰白色固体。MS：602.2[M+H]+,ESI pos.
步骤3：N-[4-[[(外型)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺1:1氯化氢
Figure BDA0004104840440000761
向(外型)-6-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(151.1mg，0.233mmol，1当量)在二氯甲烷(0.500mL)中的淡棕色溶液添加4M氯化氢在二噁烷(583uL，2.33mmol，10当量)中的溶液，并且将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物浓缩至干，以得到标题化合物(149.1mg，92.55％)，其为淡棕色固体。MS：502.1[M+H]+,ESI pos.
实例B43
N-[3-氯-4-[[(外型)-3-[(2S,4R)-4-羟基脯氨酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺1:1氯化氢
Figure BDA0004104840440000762
步骤1：(2S,4R)-2-[(外型)-6-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004104840440000771
向(2S,4R)-1-叔丁氧基羰基-4-羟基-脯氨酸(25mg，0.109mmol，1.5当量)和N-[4-[[(外型)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺1:1氯化氢(50mg，0.072mmol，1当量)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的淡棕色溶液添加N,N-二异丙基乙胺(63.1uL，0.362mmol，5当量)并且添加HATU(41mg，0.109mmol，1.5当量)，并且将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。然后添加水，并且将混合物用DCM萃取。然后将有机层用5％的LiCl溶液、盐水洗涤两次。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。利用硅胶柱色谱(使用DCM:MeOH作为洗脱液)纯化残余物，以得到标题化合物(28.4mg，50.98％)，其为白色固体。MS：715.2[M+H]+,ESI pos.
步骤2：N-[3-氯-4-[[(外型)-3-[(2S,4R)-4-羟基脯氨酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺1:1氯化氢
Figure BDA0004104840440000772
向(2S,4R)-2-[(外型)-6-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(28.4mg，0.037mmol，1当量)在二氯甲烷(300uL)中的淡棕色溶液添加4M HCl4M在二噁烷(46uL，0.185mmol，5当量)中的溶液，并且将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩至干，以得到标题化合物(31.7mg，定量产率)，其为灰白色固体。MS：615.2[M+H]+,ESI pos.
实例B44
(外型)-6-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(反式)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺1:1氯化氢
Figure BDA0004104840440000781
步骤1：(反式)-3-[[(外型)-6-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]氨基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004104840440000782
向(反式)-3-氨基-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(43.95mg，0.217mmol，3当量)在N,N-二甲基甲酰胺中的无色溶液添加三乙胺(50.5uL，0.362mmol，5当量)和1,1'-羰基二咪唑(29.37mg，0.181mmol，2.5当量)，并且将反应混合物在室温下搅拌20min。然后添加N-[4-[[(外型)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺1:1氯化氢(50mg，0.072mmol，1当量)，并且在室温下继续搅拌1.5小时。然后添加水，并且将混合物用DCM萃取。然后将有机层用5％的LiCl溶液、盐水洗涤两次。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。利用硅胶柱色谱(使用DCM:MeOH作为洗脱液)纯化残余物，以得到标题化合物(51.1mg，87.91％)，其为白色固体。MS：730.3[M+H]+,ESI pos.
步骤2：(外型)-6-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(反式)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺1:1氯化氢
Figure BDA0004104840440000791
将(反式)-3-[[(外型)-6-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]氨基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(51.1mg，0.064mmol，1当量)在二氯甲烷(500uL)中的淡棕色溶液添加4MHCl在二噁烷(79.6uL，0.318mmol，5当量)中的溶液，并且将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩至干，以得到标题化合物(30.6mg，65.6％)，其为灰白色固体。MS：630.2[M+H]+,ESI pos
测定程序
抗微生物易感性测试：
确定90％生长抑制浓度(IC90)
化合物的体外抗微生物活性根据以下程序测定：
该测定法使用10点Iso-Sensitest肉汤培养基来定量测量化合物对鲍氏不动杆菌ATCC17978或ATCC17961的体外活性。
将DMSO中的储备化合物在384孔微量滴定板中连续稀释两倍(例如，最终浓度范围从50到0.097μM)，并用49μl Iso-Sensitest培养基中的细菌悬浮液接种，使最终细胞浓度约为5x10(5)CFU/ml，最终体积/孔为50ul/孔。将微量滴定板在35±2℃孵育。
通过在16小时内每20分钟在λ＝600nm处测量光密度来确定细菌细胞生长。在细菌细胞对数生长期间计算生长抑制，并确定抑制50％(IC50)和90％(IC90)生长的浓度。
表1提供了所获得的以微摩尔/升计的每升本发明化合物针对鲍曼不动杆菌ATCC17978菌株的90％生长抑制浓度(IC90)。
表2提供了所获得的以微摩尔/升计的每升本发明化合物针对鲍曼不动杆菌ATCC17961菌株的90％生长抑制浓度(IC90)。
特别地，本发明化合物表现出≤25μmol/L的IC90(鲍氏不动杆菌ATCC17978和/或ATCC17961)。
更特别地，本发明化合物表现出≤5μmol/L的IC90(鲍氏不动杆菌ATCC17978和/或ATCC17961)。
最特别地，本发明化合物表现出≤1μmol/L的IC90(鲍氏不动杆菌ATCC17978和/或ATCC17961)。
表1
Figure BDA0004104840440000801
Figure BDA0004104840440000811
表2
Figure BDA0004104840440000812
实例1
式(I)化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的片剂的活性成分：
Figure BDA0004104840440000813
实例2
式(I)化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的胶囊的活性成分：
Figure BDA0004104840440000814
Figure BDA0004104840440000821
实例3
式(I)化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的输注溶液的活性成分：
活性成分 100mg
乳酸90％ 100mg
NaOH适量或HCl适量，用于将pH调节至4.0
氯化钠适量或葡萄糖适量，用于将渗透度调节到290mOsm/kg
注射用水(WFI) 添加至100ml
实例4
式(I)化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的输注溶液的活性成分：
活性成分 100mg
羟丙基-β-环糊精 10g
NaOH适量或HCl适量，用于将pH调节至7.4
氯化钠适量或葡萄糖适量，用于将渗透度调节到290mOsm/kg
注射用水(WFI) 添加至100ml

Claims (35)

1.一种式(I)化合物
Figure FDA0004104840430000011
或其药用盐，其中：
R1在每次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷氧基；
R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、氰基-C1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)2N-、卤代-C1-C6-烷氧基、氰基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-、(C1-C6-烷基)2N-C(O)-和氨基甲酰基-C1-C6-烷氧基；
R7选自氢、C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷基；
R8选自C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-C(O)-、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-C(O)-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-C(O)-、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-NH-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基-C(O)-NH-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)-NH-C1-C6-烷基-和基团
Figure FDA0004104840430000012
R9选自氢和C1-C6-烷基；
R10选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基、氨基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基-C(O)-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)-、氨基-C1-C6-烷基-NH-C(O)-、氨基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-C(O)-、羟基-C1-C6-烷基和基团
Figure FDA0004104840430000021
R11选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基、氨基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基-C(O)-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)-、氨基-C1-C6-烷基-NH-C(O)-、氨基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-C(O)-以及羟基-C1-C6-烷基；
A和B各自独立地选自3元至14元杂环基、C3-C10-环烷基、5元至14元杂芳基和C6-C10-芳基；
L1选自共价键、羰基、-NH-C(O)-、C1-C6-烷基、-C(O)-NH-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-NH-C(O)-和-NH-C(O)-NH-C1-C6-烷基-；
L2选自共价键、羰基、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、C1-C6-烷基、-C(O)-NH-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-NH-C(O)-和-NH-C(O)-NH-C1-C6-烷基-；
p选自0、1、2、3或4；并且
q和r独立地选自0、1、2和3。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物为式(I-I)化合物，
Figure FDA0004104840430000022
其中R1至R9如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物为式(I-II)化合物，
Figure FDA0004104840430000031
其中R1至R6、R8和R9如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物为式(I-III)化合物，
Figure FDA0004104840430000032
其中R1至R4、R6和R8如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R1为C1-C6-烷基或卤素；并且
p为1。
6.根据权利要求5所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R1为卤素；并且
p为1。
7.根据权利要求6所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R1为氯；并且
p为1。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R2为氢或卤素；
R3为氢或卤素；
R4选自C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、氰基-C1-C6-烷氧基和氨基甲酰基-C1-C6-烷氧基；
R5为氢；并且
R6为氢或卤素。
9.根据权利要求8所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R2和R3两者均为卤素；
R4选自C1-C6-烷氧基和卤代-C1-C6-烷氧基；并且
R5和R6两者均为氢。
10.根据权利要求9所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R2和R3两者均为氟；
R4选自甲氧基和二氟甲氧基；并且
R5和R6两者均为氢。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R7为C1-C6-烷基。
12.根据权利要求11所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R7为甲基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R8选自C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-NH-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)-NH-C1-C6-烷基-和基团
Figure FDA0004104840430000041
R9为氢；
R10选自氨基、羟基、C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)-、氨基-C1-C6-烷基-NH-C(O)-、氨基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-C(O)-、羟基-C1-C6-烷基和基团
Figure FDA0004104840430000051
R11选自羟基、氨基和氨基-C1-C6-烷基；
A和B各自独立地选自3元至14元杂环基和C3-C10-环烷基；
L1选自共价键、C1-C6-烷基、-C(O)-NH-C1-C6-烷基-和-NH-C(O)-NH-C1-C6-烷基-；
L2选自羰基、C1-C6-烷基、-C(O)-NH-和-NH-C(O)-；并且
q和r各自独立地选自0和1。
14.根据权利要求13所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R8为基团
Figure FDA0004104840430000052
R9为氢；
R10选自氨基-C1-C6-烷基-C(O)-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)-、氨基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-C(O)-和基团
Figure FDA0004104840430000053
R11选自羟基和氨基；
A和B各自独立地选自3元至14元杂环基和C3-C10-环烷基；
L1选自共价键和C1-C6-烷基；
L2选自羰基、-C(O)-NH-和-NH-C(O)-；
q为1；并且
r选自0和1。
15.根据权利要求14所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R8为基团
Figure FDA0004104840430000054
R9为氢；
R10选自2-氨基乙酰基、2-氨基丙酰基、2-(二甲基氨基)乙酰基、3-(2-氨基乙氧基)丙酰基和基团
Figure FDA0004104840430000061
R11选自羟基和氨基；
A选自氮杂环丁烷基、环丁基、吡咯烷基和哌啶基；
B选自环丁基、吡咯烷基和哌啶基；
L1选自共价键和-(CH2)2-；
L2选自羰基、-C(O)-NH-和-NH-C(O)-；
q为1；并且
r选自0和1。
16.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R1为C1-C6-烷基或卤素；
R2为氢或卤素；
R3为氢或卤素；
R4选自C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、氰基-C1-C6-烷氧基和氨基甲酰基-C1-C6-烷氧基；
R5和R9两者均为氢；
R6为氢或卤素；
R7为C1-C6-烷基；
R8选自C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-NH-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)-NH-C1-C6-烷基-和基团
Figure FDA0004104840430000062
R10选自氨基、羟基、C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)-、氨基-C1-C6-烷基-NH-C(O)-、氨基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-C(O)-、羟基-C1-C6-烷基和基团
Figure FDA0004104840430000063
R11选自羟基、氨基和氨基-C1-C6-烷基；
A和B各自独立地选自3元至14元杂环基和C3-C10-环烷基；
L1选自共价键、C1-C6-烷基、-C(O)-NH-C1-C6-烷基-和-NH-C(O)-NH-C1-C6-烷基-；
L2选自羰基、C1-C6-烷基、-C(O)-NH-和-NH-C(O)-；
p为1；并且
q和r各自独立地选自0和1。
17.根据权利要求16所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R1、R2和R3各自独立地为卤素；
R4选自C1-C6-烷氧基和卤代-C1-C6-烷氧基；
R5、R6和R9均为氢；
R7为C1-C6-烷基；
R8为基团
Figure FDA0004104840430000071
R10选自氨基-C1-C6-烷基-C(O)-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)-、氨基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-C(O)-和基团
Figure FDA0004104840430000072
R11选自羟基和氨基；
A和B各自独立地选自3元至14元杂环基和C3-C10-环烷基；
L1选自共价键和C1-C6-烷基；
L2选自羰基、-C(O)-NH-和-NH-C(O)-；
q为1；
r选自0和1；并且
p为1。
18.根据权利要求17所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R1为氯；
R2和R3两者均为氟；
R4选自甲氧基和二氟甲氧基；
R5、R6和R9均为氢；
R7为甲基；
R8为基团
Figure FDA0004104840430000081
R10选自2-氨基乙酰基、2-氨基丙酰基、2-(二甲基氨基)乙酰基、3-(2-氨基乙氧基)丙酰基和基团
Figure FDA0004104840430000082
R11选自羟基和氨基；
A选自氮杂环丁烷基、环丁基、吡咯烷基和哌啶基；
B选自环丁基、吡咯烷基和哌啶基；
L1选自共价键和-(CH2)2-；
L2选自羰基、-C(O)-NH-和-NH-C(O)-；
q为1；
r选自0和1；并且
p为1。
19.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物选自：
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(2-哌嗪-1-基乙基氨基甲酰基)苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(吡咯烷-3-基氨基甲酰基)苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(4-哌啶基氨基甲酰基)苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(4-哌啶基甲基氨基甲酰基)苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-(6-氨基己基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[3-(氨基甲基)环丁基]甲基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[(3-氨基环丁基)甲基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(2-哌嗪-1-基乙基氨基甲酰基)苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(3-哌嗪-1-基丙基氨基甲酰基)苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-N-[3-甲基-4-(3-哌嗪-1-基丙基氨基甲酰基)苯基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-5-(3-氟-4-异丙氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-5-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-5-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-5-[4-(2-氨基-2-氧代-乙氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-5-[2-氯-4-(氰基甲氧基)-3-氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[1-(哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[1-[2-(二甲基氨基)乙酰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[2-[[2-(二甲基氨基)乙酰基]氨基]乙基氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[1-[2-(二甲基氨基)乙酰基]-4-哌啶基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[5-(二甲基氨基)戊基氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(2-异戊基氧基乙基氨基甲酰基)苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[2-[3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]乙基氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-N-[4-[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]丙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[1-[(3R)-吡咯烷-3-羰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[1-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[1-[3-(2-氨基乙氧基)丙酰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[1-(哌啶-4-羰基)-4-哌啶基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[1-[(3R)-吡咯烷-3-羰基]-4-哌啶基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[1-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]-4-哌啶基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[1-[3-(2-氨基乙氧基)丙酰基]-4-哌啶基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[3-[[3-(氨基甲基)环丁烷羰基]氨基]环丁基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-[1-(3-氨基丙酰基)氮杂环丁烷-3-基]乙基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[3-(3-氨基丙酰基氨基)丙基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-[[4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-乙基-苯甲酰基]氨基]丙基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[2-[[4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基-苯甲酰基]氨基]乙基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[2-[[4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基-苯甲酰基]氨基]乙基]-4-羟基-哌啶-4-甲酰胺；
N-[2-[[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]乙基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[2-[[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]乙基]-4-羟基-哌啶-4-甲酰胺；
N-[4-[[1-(2-氨基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[1-(2-氨基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[3-(2-氨基乙基氨基甲酰基)环丁基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)环丁基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[3-[(3-氨基环丁基)氨基甲酰基]环丁基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[3-(2-氨基乙基氨基甲酰基)环丁基]氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[1-(2-氨基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-N-[4-[2-[[(2R,4R)-4-羟基-4-甲基-吡咯烷-2-羰基]氨基]乙基氨基甲酰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-N-[4-[2-[[(2R,4R)-4-乙基-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]氨基]乙基氨基甲酰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-N-[4-[2-[[(2R,4R)-4-羟基-4-甲基-吡咯烷-2-羰基]氨基]乙基氨基甲酰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-N-[4-[2-[[(2R,4R)-4-乙基-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]氨基]乙基氨基甲酰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-N-[4-[2-[[(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基氨基]乙基氨基甲酰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-N-[4-[2-[[(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基氨基]乙基氨基甲酰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-N-[4-[2-[[(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基氨基]乙基氨基甲酰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-N-[4-[2-[[(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基氨基]乙基氨基甲酰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
(3R,4R)-N-[2-[[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]乙基]-3-羟基-哌啶-4-甲酰胺；
(3S,4S)-N-[2-[[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]乙基]-3-羟基-哌啶-4-甲酰胺；
(3S,4R)-N-[2-[[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]乙基]-3-羟基-哌啶-4-甲酰胺；
(3R,4S)-N-[2-[[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]乙基]-3-羟基-哌啶-4-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[2-[[(2R,4R)-4-羟基-4-甲基-吡咯烷-2-羰基]氨基]乙基氨基甲酰基]苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[2-[[(2R,4R)-4-乙基-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]氨基]乙基氨基甲酰基]苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[3-[[(4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]氨基]环丁基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]环丁基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[3-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]环丁基]-4-羟基-哌啶-4-甲酰胺；
(3R,4R)-N-[3-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]环丁基]-3-羟基-哌啶-4-甲酰胺；
(3S,4S)-N-[3-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]环丁基]-3-羟基-哌啶-4-甲酰胺；
N-[4-[2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)氮杂环丁烷-3-基]乙基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-[[4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-乙基-苯甲酰基]氨基]丙基]-1-(吡咯烷-3-基甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-[3-[[4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-乙基-苯甲酰基]氨基]丙基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[4-[[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-哌啶基]甲基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-N-[3-甲基-4-(甲基氨基甲酰基)苯基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[(外型)-3-[(2S,4R)-4-羟基脯氨酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；以及
(外型)-6-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(反式)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺。
20.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物选自：
N-[3-氯-4-[[1-[2-(二甲基氨基)乙酰基]-4-哌啶基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[1-[(3R)-吡咯烷-3-羰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；；
N-[4-[[1-[3-(2-氨基乙氧基)丙酰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[1-(哌啶-4-羰基)-4-哌啶基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[1-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]-4-哌啶基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-[1-(3-氨基丙酰基)氮杂环丁烷-3-基]乙基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[1-(2-氨基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[3-[(3-氨基环丁基)氨基甲酰基]环丁基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[3-[[(4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]氨基]环丁基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]环丁基]哌啶-4-甲酰胺；以及
(3S,4S)-N-[3-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]环丁基]-3-羟基-哌啶-4-甲酰胺。
21.一种制备根据权利要求1至20中任一项所述的式(I)化合物的方法，其中所述方法如本文方案1至4中任一者所述。
22.根据权利要求1至20中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其根据权利要求21所述的方法制备。
23.根据权利要求1至20和22中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
24.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至20和22中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐以及治疗惰性载体。
25.根据权利要求1至20和22中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作抗生素。
26.根据权利要求1至20和22中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防医院感染和产生的疾病。
27.根据权利要求1至20和22中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由革兰氏阴性细菌引起的感染和产生的疾病。
28.根据权利要求27所述使用的化合物，其中所述革兰氏阴性细菌选自肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种和大肠杆菌。
29.根据权利要求28所述使用的化合物，其中所述革兰氏阴性细菌为鲍氏不动杆菌。
30.根据权利要求1至20和22中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和产生的疾病。
31.一种用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和产生的疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用根据权利要求1至20和22中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐。
32.根据权利要求1至20和22中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐作为抗生素的用途。
33.根据权利要求1至20和22中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和产生的疾病的用途。
34.根据权利要求1至20和22中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和产生的疾病。
35.如前所述的本发明。
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