CN117715892A - 用于治疗细菌感染的季铵阳离子取代化合物 - Google Patents

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CN117715892A CN202280047844.4A CN202280047844A CN117715892A CN 117715892 A CN117715892 A CN 117715892A CN 202280047844 A CN202280047844 A CN 202280047844A CN 117715892 A CN117715892 A CN 117715892A
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Abstract

本发明提供具有通式(I)的新颖杂环化合物及其药用盐，其中R1至R6如本文所述。本发明进一步提供了包含所述化合物的药物组合物、制造所述化合物的方法以及使用所述化合物作为药物的方法，特别是使用所述化合物作为抗生素用于治疗或预防细菌感染和由此引发的疾病的方法。

Description

用于治疗细菌感染的季铵阳离子取代化合物
技术领域
本发明涉及表现出抗菌性质的新颖季铵阳离子(QAC)取代杂环化合物。本发明还涉及使用该化合物来治疗或预防细菌感染和由此引发的疾病，特别是治疗或预防鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)感染和由此引发的疾病的方法。
背景技术
鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)是一种革兰氏阴性需氧非发酵细菌，在过去的几十年中被认为是一种治疗方案非常有限的新兴病原体。
鲍氏不动杆菌(A.baumannii)被美国疾病控制和预防中心认为是一种严重的威胁，并且属于所谓的“ESKAPE”病原体(屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)以及肠杆菌属菌种(Enterobacter species)和大肠杆菌(E.coli))，这些病原体目前引起大多数医院感染并有效地“逃脱”抗微生物剂的活性。
鲍氏不动杆菌在重症监护病房和外科病房中最常遇到，在这些病房中，广泛使用抗生素已经使得鲍氏不动杆菌能够对所有已知抗微生物剂的耐药性进行选择，并且在这些病房中，鲍氏不动杆菌引起包括菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染在内的感染。
鲍氏不动杆菌具有出色的上调和获得耐药性决定子的能力，并且表现出允许其在医院环境中存活和传播的环境持久性，使该生物体成为感染爆发和与卫生保健相关的地方性流行病原体的常见原因。
由于对大多数(如果不是全部)可用治疗方案的抗生素耐药性增强，多耐药性(MDR)鲍氏不动杆菌感染、尤其是由耐碳青霉烯的鲍氏不动杆菌引起的感染很难甚至无法治疗，其死亡率高，并且在重症监护病房中，其发病率增加并使住院时间延长。
根据美国传染病学会(AATF)的抗微生物效益评估小组(IDSA)，对鲍氏不动杆菌进行了定义，其仍然是“未满足的医疗需求与当前的抗微生物剂研发途径之间不匹配的最好例证”。因此，迫切需要和需求鉴定适合治疗由鲍氏不动杆菌引起的疾病和感染的化合物。
本发明提供了对鲍氏不动杆菌的药敏和耐药菌株表现出活性的新型化合物。
发明内容
在第一方面，本发明提供式(I)化合物
或其药用盐，其中R1至R6如本文所定义。
在一个方面，本发明提供制备本文所述的式(I)化合物的方法，其中所述方法如本文方案1至4中任一者所述。
在另一方面，本发明提供了根据本文所述的方法制备的如本文所述的式(I)化合物。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的式(I)化合物或其药用盐以及治疗惰性载体。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作抗生素。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防医院感染和由此引发的疾病。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由革兰氏阴性细菌引起的感染和由此引发的疾病。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此引发的疾病。
具体实施方式
定义
结合本发明的特定方面、实施例或实例描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文所述的任何其他方面、实施例或实例，除非与其不相容。本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中所公开的所有特征和/或由此公开的任何方法或过程的所有步骤可以任何组合进行组合，除了这些特征和/或步骤中的至少一些互相排斥的组合之外。本发明不限于任何前述实施例的细节。本发明扩展到本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中所公开的特征的任何新颖特征或任何新颖组合，或者扩展到由此公开的任何方法或过程的步骤的任何新颖步骤或任何新颖组合。
术语“烷基”是指1至6个碳原子(“C1-C6-烷基”)(例如，1、2、3、4、5或6个碳原子)的单价或多价(例如，单价或二价)直链或支链饱和烃基团。在一些实施例中，烷基基团含有1至3个碳原子，例如1、2或3个碳原子。烷基的一些非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和2,2-二甲基丙基。烷基的特别优选但非限制性的实例包括甲基和乙基。
术语“烷氧基”是指经由氧原子附接到母体分子部分上的如前所定义的烷基基团。除非另有说明，否则烷氧基基团含有1至6个碳原子(“C1-C6-烷氧基”)。在一些优选的实施例中，烷氧基基团含有1至4个碳原子。在其他实施例中，烷氧基基团含有1至3个碳原子。烷氧基基团的一些非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。烷氧基的特别优选但非限制性实例是甲氧基。
术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。优选地，术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)或溴(Br)。“卤素”或“卤代”的特别优选但非限制性实例是氟(F)和氯(Cl)。
术语“杂环基”是指具有3个至14个环原子、优选地3个至10个环原子、更优选地3个至8个环原子的饱和或部分不饱和的单环或双环、优选地单环环系，其中所述环原子中的1个、2个或3个为选自N、O和S的杂原子，其余环原子为碳。优选地，所述环原子中的1至2个选自N和O，其余环原子是碳。“双环杂环基”是指由具有两个共同环原子的两个环组成的杂环部分(即分离两个环的桥是单键或一个或两个环原子的链)以及螺环部分(即两个环经由一个共同环原子连接)。杂环基基团的一些非限制性实例包括氮杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-2-基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-2-基、5-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代-1-哌啶基、2-氧代-3-哌啶基、2-氧代-4-哌啶基、6-氧代-2-哌啶基、6-氧代-3-哌啶基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、吗啉代、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吡咯烷基(例如，吡咯烷-3-基)、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基和2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基。
术语“杂环基烷基”是指经由烷基二基基团结合到母体分子上的杂环基部分。杂环基烷基的非限制性实例是哌啶基甲基。
术语“烷基二基”是指约一至六个碳原子(C1-C6)的饱和直链或支链二价烃基。烷基二基的实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)等。烷基二基也可以称为“亚烷基”基团。
术语“杂芳基”是指具有总共5至14个环成员、优选5至12个环成员并且更优选5至10个环成员的单价或多价单环或双环、优选双环环系，其中该环系中的至少一个环是芳族的，并且该环系中的至少一个环含有一个或多个杂原子。优选地，“杂芳基”是指包含1个、2个、3个或4个独立地选自O、S和N的杂原子的5元至10元杂芳基。最优选地，“杂芳基”是指包含1个至2个独立地选自O和N的杂原子的5元至10元杂芳基。杂芳基的一些非限制性实例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基、吲哚-1-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基、1,2-苯并噁唑-3-基、1,2-苯并噁唑-4-基、1,2-苯并噁唑-5-基、1,2-苯并噁唑-6-基、1,2-苯并噁唑-7-基、1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-4-基和1,2,4-噁二唑-3-基。
术语“羟基”是指–OH基团。
术语“氨基”是指–NH2基团。
术语“氰基”是指–CN(腈)基团。
术语“氨基甲酰基”是指–C(O)NH2基团。
术语“羧基”是指–C(O)OH基团。
术语“羰基”是指四个共价键中的两个与氧原子共享的碳自由基(C＝O)。
术语“卤代烷基”是指其中烷基基团的至少一个氢原子已被卤素原子、优选氟代替的烷基基团。优选地，“卤代烷基”是指其中烷基基团的1、2或3个氢原子已被卤素原子、最优选氟代替的烷基基团。卤代烷基的非限制性实例是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、2-氟乙基和2,2-二氟乙基。卤代烷基的一个特别优选的但非限制性的实例为三氟甲基。
术语“氰基烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的氢原子中的至少一个已被氰基基团替换。优选地，“氰基烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的1、2或3个氢原子已被氰基基团取代。最优选地，“氰基烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的1个氢原子已被氰基基团替换。氰基烷基的一个优选但非限制性的实例为氰基甲基。
术语“卤代烷氧基”是指其中烷氧基基团的至少一个氢原子已被卤素原子、优选氟代替的烷氧基基团。优选地，“卤代烷氧基”是指其中烷氧基基团的1、2或3个氢原子已被卤素原子、最优选氟代替的烷氧基基团。卤代烷氧基的特别优选的但非限制性实例是氟甲氧基(FCH2O-)、二氟甲氧基(F2CHO-)和三氟甲氧基(F3CO-)。
术语“氰基烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中该烷氧基基团的氢原子中的至少一个已被氰基基团替换。优选地，“氰基烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中该烷氧基基团的1、2或3个氢原子已被氰基基团取代。最优选地，“氰基烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中该烷氧基基团的1个氢原子已被氰基基团替换。氰基烷氧基的一个优选但非限制性的实例为氰基甲氧基。
术语“氨基甲酰基烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的至少一个氢原子已被氨基甲酰基基团取代。优选地，“氨基甲酰基烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的1、2或3个氢原子已被氨基甲酰基基团取代。最优选地，“氨基甲酰基烷基”是指一种烷基基团，其中烷氧基基团的1个氢原子已经氨基甲酰基基团替换。氨基甲酰基烷基的优选但非限制性的实例为2-氨基-2-氧代-乙基。
术语“羟烷基”是指其中烷基基团的至少一个氢原子已被羟基基团代替的烷基基团。优选地，“羟烷基”是指其中烷基基团的1、2或3个氢原子(最优选1个氢原子)已被羟基基团代替的烷基基团。羟烷基的优选但非限制性实例是羟基甲基、羟基乙基(例如，2-羟基乙基)和3-羟基-3-甲基-丁基。
术语“羧烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的至少一个氢原子已被羧基基团取代。优选地，“羧烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的1、2或3个氢原子(最优选地1个氢原子)已被羧基基团替换。羧烷基的优选但非限制性的实例为羧基甲基。
术语“烷氧基烷基”是指其中烷基基团的至少一个氢原子已被烷氧基基团代替的烷基基团。优选地，“烷氧基烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的1、2或3个氢原子并且最优选地1个氢原子已被烷氧基基团取代。烷氧基烷基的优选但非限制性的实例为甲氧基甲基和2-乙氧基乙基。
术语“氨基烷基”是指其中烷基基团的至少一个氢原子已被氨基基团代替的烷基基团。优选地，“氨基烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的1、2或3个氢原子(最优选地1个氢原子)已被氨基基团替换。氨基烷基的优选但非限制性的实例为氨基甲基、氨基乙基(例如，2-氨基乙基)、3-氨基-3-甲基-丁基、氨基戊基(例如，5-氨基戊基)和氨基己基(例如，6-氨基己基)。
术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物效果和性质的那些盐，这些盐在生物学或其他方面不是不合需要的。这些盐用无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸)和有机酸(诸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等)形成。另外，这些盐可通过向游离酸中添加无机碱或有机碱来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等)。式(I)化合物的特定药用盐是盐酸盐、富马酸盐，乳酸盐(特别是衍生自L-(+)-乳酸)、酒石酸盐(特别是衍生自L-(+)-酒酸)和三氟乙酸盐。
式(I)化合物可以含有若干不对称中心，并且可以以光学纯对映体、对映体的混合物(例如外消旋体)、光学纯非对映体、非对映体的混合物、非对映外消旋体或非对映外消旋体的混合物存在。
根据Cahn-Ingold-Prelog惯例，非对称碳原子可以是“R”或“S”构型。
如本文所用的术语“治疗”包括：(1)抑制疾病的至少一种临床或亚临床症状的状态、病症或病情(例如，在维持治疗的情况下，阻止、减轻或延迟疾病的发展或其复发)；和/或(2)缓解病情(即，使疾病的状态、病症或病情或者至少一种临床或亚临床症状消退)。对待治疗患者的益处在统计学上是显著的或者至少是患者或医生可察觉的。然而，应当理解，当向患者施用药物以治疗疾病时，结果可能并不总是有效的治疗。
如本文所用的术语“哺乳动物”包括人类和非人类，并且包括但不限于人类、非人类灵长类动物、犬、猫、鼠、牛、马和猪。在特别优选的实施例中，术语“哺乳动物”是指人类。
术语“医院感染”是指医院获得性感染(HAI)，它是在医院或其他卫生保健机构中获得的感染。为了强调医院和非医院环境，有时也将其称为卫生保健相关感染(HAI或HCAI)。这种感染可以在医院、疗养院、康复机构、门诊诊所或其他临床环境中获得。
本发明的化合物
在第一方面，本发明提供式(I)化合物
或其药用盐，其中：
R1选自(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-C(O)-NH-C1-C6-烷基-、氨基甲酰基-C1-C6-烷基-(C1-C6-烷基)2N+-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-、氨基甲酰基-C1-C6-烷基-(C1-C6-烷基)2N+-C1-C6-烷基-、基团和基团/>并且R2为氢；或者
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成基团
R3为卤素或C1-C6-烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、氰基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基和氰基-C1-C6-烷氧基；
RA1为C1-C6-烷基或氰基-C1-C6-烷基；
RA2选自C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-、氨基甲酰基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷基-S(O)2-C1-C6-烷基-和(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-C(O)-NH-；
RB选自(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-NH-、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-C(O)-NH-、氨基甲酰基-C1-C6-烷基-(C1-C6-烷基)2N+-C1-C6-烷基-C(O)-和基团
RB1为氢或羟基；
RB2和RB3各自独立地为C1-C6-烷基或氨基甲酰基-C1-C6-烷基；
RC选自(RC8)3N+-C1-C6-烷基-LC2–、基团基团/>和基团/>
RC1为(C1-C6-烷基)3N+-、(RC9)3N+-C1-C6-烷基-C(O)-或基团
RC2、RC3、RC6、RC7和RC10独立地选自C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷基、氨基甲酰基-C1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-、(3元至14元杂环基)-C1-C6-烷基-；
RC4为氢或C1-C6-烷基；
每个RC5独立地选自氢、羟基、氨基甲酰基、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基和(3元至14元杂环基)-C1-C6-烷基-；
每个RC8和每个RC9独立地选自氨基-C1-C6-烷基-、羧基-C1-C6-烷基-、氨基甲酰基-C1-C6-烷基-和C1-C6-烷基-；
A为3元至14元杂芳基；
B选自3元至14元杂芳基、3元至14元杂环基和C3-C10-环烷基；
B1、C、C2、C3和C4均为3元至14元杂环基；
C1为3元至14元杂环基或3元至14元杂芳基；
LA为C1-C6-烷基二基；
LB为共价键或C1-C6-烷基二基；
LB1选自–C1-C6-烷基二基–、–C(O)-C1-C6-烷基二基–、羰基、–NH-C(O)–和–C(O)-NH–；
LC为羰基或-C1-C6-烷基二基-NH-C(O)-；
LC1选自羰基、-CH2C(O)-、–NH-C(O)–和–C(O)-NH–；
LC2选自羰基、共价键、–O-C1-C6-烷基-NH-C(O)–、–C(O)-NH–和–NH-C(O)–；并且
n为1或2。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中
R1选自(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-C(O)-NH-C1-C6-烷基-、氨基甲酰基-C1-C6-烷基-(C1-C6-烷基)2N+-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-、氨基甲酰基-C1-C6-烷基-(C1-C6-烷基)2N+-C1-C6-烷基-、基团基团/>基团/>基团基团/>基团/>和基团/>并且R2为氢；或者
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成基团基团/>基团或基团/>
R1a为氢或羟基；
R1b为C1-C6-烷基或氨基甲酰基-C1-C6-烷基-；
R1c选自C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-、氨基甲酰基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-和C1-C6-烷基-S(O)2-C1-C6-烷基-；
R1d为C1-C6-烷基或氰基-C1-C6-烷基；
R1e选自(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-NH-、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-C(O)-NH-和氨基甲酰基-C1-C6-烷基-(C1-C6-烷基)2N+-C1-C6-烷基-C(O)-；
R1f为(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-C(O)-NH-；
R7选自(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-NH-C(O)-、基团基团/>和基团/>
R7a为氢或羟基；
R8选自(R8a)3N+-C1-C6-烷基-L8a-、基团基团/>基团基团/>基团/>基团/>基团/>基团/>基团/>基团/>和基团/>
每个R8a独立地选自氨基-C1-C6-烷基-、羧基-C1-C6-烷基-、氨基甲酰基-C1-C6-烷基-和C1-C6-烷基-；
R8b为C1-C6-烷基或基团
每个R8c独立地选自氢、羟基、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基和基团
R8d选自氢、羟基和氨基甲酰基；
R8e为羧基-C1-C6-烷基-；
R8f为C1-C6-烷基或羧基-C1-C6-烷基-；
R8g选自C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基和氨基甲酰基-C1-C6-烷基；
R8h选自C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、氨基甲酰基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-和基团
R8i为氢或羟基；
R8j为C1-C6-烷基或氨基甲酰基-C1-C6-烷基；
R8k为氨基甲酰基-C1-C6-烷基-或羧基-C1-C6-烷基-；
R8m为羧基-C1-C6-烷基-；
R8n为氨基-C1-C6-烷基-；
R9为(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-C(O)-或基团
L1为羰基、–NH-C(O)–；
L7为–NH-C(O)–或–C(O)-NH–；
L8为羰基、-CH2C(O)-、–NH-C(O)–；
L8a选自羰基、共价键和–C(O)-NH–；
Y为N或CH；
n和p各自独立地为1或2；
q为1或3；并且
r为1、2或3。
在优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中
R1选自基团和基团/>并且R2为氢；或者
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成基团
R1f为(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-C(O)-NH-；
R8选自(R8a)3N+-C1-C6-烷基-L8a-、基团基团/>基团和基团/>
每个R8a独立地选自氨基甲酰基-C1-C6-烷基-和C1-C6-烷基-；
R8b为C1-C6-烷基；
每个R8c独立地选自羟基和C1-C6-烷基；
R8g选自C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基和氨基甲酰基-C1-C6-烷基；
R8h为C1-C6-烷基或基团
R8i为氢或羟基；
R8k为氨基甲酰基-C1-C6-烷基-；
R8m为羧基-C1-C6-烷基-；
R8n为氨基-C1-C6-烷基-；
L8和L8a两者均为羰基；
p为1或2；并且
r为1。
在特别优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中
R1选自基团和基团/>并且R2为氢；或者
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成基团
R1f为(CH3)3N+-CH2-C(O)-NH-；
R8选自(R8a)3N+-CH2-L8a-、基团基团/>基团/>和基团/>
每个R8a独立地选自2-氨基-2-氧代-乙基和甲基；
R8b为甲基；
每个R8c独立地选自羟基和甲基；
R8g选自甲基、羧基甲基和2-氨基-2-氧代-乙基；
R8h为甲基或基团
R8i为氢或羟基；
R8k为2-氨基-2-氧代-乙基；
R8m为羧基甲基；
R8n为3-氨基丙基；
L8和L8a两者均为羰基；
p为1或2；并且
r为1。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R3为卤素或C1-C6-烷基。
在优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R3为卤素。
在特别优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R3为氯。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R4选自氢、卤素和卤代-C1-C6-烷基；
R5选自氢、卤素、氰基和卤代-C1-C6-烷基；并且
R6选自C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基和氰基-C1-C6-烷氧基。
在一个优选实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R4和R5各自为卤素；并且
R6为C1-C6-烷氧基或卤代-C1-C6-烷氧基。
在特别优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R4和R5各自独立地为氟或氯；并且
R6选自甲氧基、氟甲氧基和二氟甲氧基。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R1选自(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-C(O)-NH-C1-C6-烷基-、氨基甲酰基-C1-C6-烷基-(C1-C6-烷基)2N+-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-、氨基甲酰基-C1-C6-烷基-(C1-C6-烷基)2N+-C1-C6-烷基-、基团基团/>基团/>基团基团/>基团/>和基团/>并且R2为氢；或者
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成基团基团/>基团或基团/>
R1a为氢或羟基；
R1b为C1-C6-烷基或氨基甲酰基-C1-C6-烷基-；
R1c选自C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-、氨基甲酰基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-和C1-C6-烷基-S(O)2-C1-C6-烷基-；
R1d为C1-C6-烷基或氰基-C1-C6-烷基；
R1e选自(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-NH-、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-C(O)-NH-和氨基甲酰基-C1-C6-烷基-(C1-C6-烷基)2N+-C1-C6-烷基-C(O)-；
R1f为(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-C(O)-NH-；
R3为卤素或C1-C6-烷基；
R4选自氢、卤素和卤代-C1-C6-烷基；
R5选自氢、卤素、氰基和卤代-C1-C6-烷基；
R6选自C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基和氰基-C1-C6-烷氧基；
R7选自(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-NH-C(O)-、基团基团/>和基团/>
R7a为氢或羟基；
R8选自(R8a)3N+-C1-C6-烷基-L8a-、基团基团/>基团基团/>基团/>基团/>基团/>基团基团/>基团/>和基团/>
每个R8a独立地选自氨基-C1-C6-烷基-、羧基-C1-C6-烷基-、氨基甲酰基-C1-C6-烷基-和C1-C6-烷基-；
R8b为C1-C6-烷基或基团
每个R8c独立地选自氢、羟基、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基和基团
R8d选自氢、羟基和氨基甲酰基；
R8e为羧基-C1-C6-烷基-；
R8f为C1-C6-烷基或羧基-C1-C6-烷基-；
R8g选自C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基和氨基甲酰基-C1-C6-烷基；
R8h选自C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、氨基甲酰基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-和基团
R8i为氢或羟基；
R8j为C1-C6-烷基或氨基甲酰基-C1-C6-烷基；
R8k为氨基甲酰基-C1-C6-烷基-或羧基-C1-C6-烷基-；
R8m为羧基-C1-C6-烷基-；
R8n为氨基-C1-C6-烷基-；
R9为(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-C(O)-或基团L1为羰基、–NH-C(O)–；
L7为–NH-C(O)–或–C(O)-NH–；
L8为羰基、-CH2C(O)-、–NH-C(O)–；
L8a选自羰基、共价键和–C(O)-NH–；
Y为N或CH；
n和p各自独立地为1或2；
q为1或3；并且
r为1、2或3。
在一个优选实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R1选自基团和基团/>并且R2为氢；或者
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成基团
R1f为(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-C(O)-NH-；
R3、R4和R5各自为卤素；
R6为C1-C6-烷氧基或卤代-C1-C6-烷氧基；
R8选自(R8a)3N+-C1-C6-烷基-L8a-、基团基团/>基团和基团/>
每个R8a独立地选自氨基甲酰基-C1-C6-烷基-和C1-C6-烷基-；
R8b为C1-C6-烷基；
每个R8c独立地选自羟基和C1-C6-烷基；
R8g选自C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基和氨基甲酰基-C1-C6-烷基；
R8h为C1-C6-烷基或基团
R8i为氢或羟基；
R8k为氨基甲酰基-C1-C6-烷基-；
R8m为羧基-C1-C6-烷基-；
R8n为氨基-C1-C6-烷基-；
L8和L8a两者均为羰基；
p为1或2；并且
r为1。
在特别优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R1选自基团和基团/>并且R2为氢；或者
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成基团
R1f为(CH3)3N+-CH2-C(O)-NH-；
R3为氯；
R4和R5各自独立地为氟或氯；
R6选自甲氧基、氟甲氧基和二氟甲氧基；
R8选自(R8a)3N+-CH2-L8a-、基团基团/>基团/>和基团/>
每个R8a独立地选自2-氨基-2-氧代-乙基和甲基；
R8b为甲基；
每个R8c独立地选自羟基和甲基；
R8g选自甲基、羧基甲基和2-氨基-2-氧代-乙基；
R8h为甲基或基团/>
R8i为氢或羟基；
R8k为2-氨基-2-氧代-乙基；
R8m为羧基甲基；
R8n为3-氨基丙基；
L8和L8a两者均为羰基；
p为1或2；并且
r为1。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物为式(II)化合物
其中Rx选自：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
其中波浪线指示Rx与式(II)的其余部分的连接点并且其中R3至R6如本文所定义。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物选自：
2-[1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-4-哌啶基]乙基-三甲基-铵；甲酸盐；
5-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]戊基-三甲基-铵；甲酸盐；
(2-氨基-2-氧代-乙基)-[5-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]戊基]-二甲基-铵；甲酸盐；
(2-氨基-2-氧代-乙基)-[2-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]乙基]-二甲基-铵；甲酸盐；
2-(2-(4-(5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)-2-乙基苯甲酰胺基)乙氧基)-N,N,N-三甲基乙烷-1-铵碘化物；
3-(4-(4-(5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)-2-乙基苯甲酰基)哌嗪-1-基)-N,N,N-三甲基丙烷-1-铵碘化物；
[2-[4-[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；甲酸盐；碘化物；
[2-[4-[4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基-苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；碘化物；
2-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]乙基-三甲基-铵；碘化物；
[2-[[3-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]环丁基]氨基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵甲酸盐；
2-[[3-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]环丁基]氨基]乙基-三甲基-铵；甲酸；甲酸盐；
[2-[3-[[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]丙基氨基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵甲酸盐；
(2-氨基-2-氧代-乙基)-[2-[2-[[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]乙氧基]乙基]-二甲基-铵甲酸盐；
[2-[2-[[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]乙基氨基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵甲酸盐；
2-[2-[[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]乙氧基]乙基-三甲基-铵甲酸盐；
[2-[[3-[[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]环丁基]氨基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵甲酸盐；
2-[[3-[[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]环丁基]氨基]乙基-三甲基-铵甲酸盐；
[2-[[3-[[4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基-苯甲酰基]氨基]环丁基]氨基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵甲酸盐；
2-[[3-[[4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基-苯甲酰基]氨基]环丁基]氨基]乙基-三甲基-铵甲酸盐；
N-[3-氯-4-[[1-(2-羟基乙基)-2-甲基-吡唑-2-鎓-4-基]甲基氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[[1-(3-羟基丙基)-2-甲基-吡唑-2-鎓-4-基]甲基氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[[1-(2-氰基乙基)-2-甲基-吡唑-2-鎓-4-基]甲基氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[4-[[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-2-甲基-吡唑-2-鎓-4-基]甲基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[[1-甲基-2-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-1-鎓-4-基]甲基氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[[1-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-吡唑-2-鎓-4-基]甲基氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[[1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-2-甲基-吡唑-2-鎓-4-基]甲基氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[[2-[[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]氨基]噻唑-5-基]甲基氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[[2-[(1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓-2-羰基)氨基]噻唑-5-基]甲基氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[5-[[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]甲基]噻唑-2-基]-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-甲酰胺；甲酸盐；
1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-N-[5-[[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]甲基]噻唑-2-基]-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-甲酰胺；甲酸盐；
N-[5-[[[1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-羰基]氨基]甲基]噻唑-2-基]-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-甲酰胺；甲酸盐；
(2-氨基-2-氧代-乙基)-[2-[4-[4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基-苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-二甲基-铵；甲酸盐；
(2-氨基-2-氧代-乙基)-[2-[4-[4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基-苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-二甲基-铵；甲酸盐；
(2-氨基-2-氧代-乙基)-[3-[4-[4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基-苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-二甲基-铵；2,2,2-三氟乙酸盐；
(2-氨基-2-氧代-乙基)-[2-[4-[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-二甲基-铵；甲酸盐；
(2-氨基-2-氧代-乙基)-[2-[[1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-4-哌啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-二甲基-铵；甲酸盐；
(2-氨基-2-氧代-乙基)-[2-[3-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代-乙基]-二甲基-铵；甲酸盐；
(2-氨基-2-氧代-乙基)-[2-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-二甲基-铵；甲酸盐；
[3-[4-[4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基-苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-三甲基-铵；2,2,2-三氟乙酸盐；
[3-[4-[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-三甲基-铵；碘化物；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
[2-[4-[2-氯-4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2-氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；甲酸盐；
[2-[4-[2-氯-4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[2-(1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓-3-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
[2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；甲酸盐；
[2-[4-[2-氯-4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-3-氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；甲酸盐；
[2-[3-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；甲酸盐；
N-[1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基]-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-甲酰胺；甲酸盐；
N-[4-[(3aS,6aR)-5-[(3R)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓-3-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
[2-[(3aS,6aR)-5-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；甲酸盐；
[2-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；甲酸盐；
[2-[4-[4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基-苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；甲酸盐；
[2-[4-[2-氯-4-[[5-[2-氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；甲酸盐；
2-(2-(1-(4-(5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)-2-乙基苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺基)乙氧基)-N,N,N-三甲基乙烷-1-铵碘化物；
(S)-3-(1-(2-氯-4-(5-(4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓甲酸盐；
(2S,4R)-2-(4-(2-氯-4-(5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-4-羟基-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓甲酸盐；
4-(4-(4-(5-(4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)-2-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-4-羟基-1,1-二甲基哌啶-1-鎓甲酸盐；
(2S,4S)-2-(4-(2-氯-4-(5-(4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-4-羟基-1,1,4-三甲基吡咯烷-1-鎓甲酸盐；
(3R,4R)-3-(4-(4-(5-(4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)-2-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺基)-4-羟基-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓甲酸盐；
(3S,4S)-3-(4-(4-(5-(4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)-2-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺基)-4-羟基-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓甲酸盐；
(2S,4R)-2-(4-(2-氯-4-(5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-4-羟基-1,1,4-三甲基吡咯烷-1-鎓甲酸盐；
[1-[1-[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-羰基]氮杂环丁烷-3-基]-三甲基-铵；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[[1-[2-(4,4-二甲基哌嗪-4-鎓-1-基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]甲基氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-(3-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4S)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[(3S)-4,4-二甲基吗啉-4-鎓-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；碘化物；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,3S)-3-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[(2R,4S)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-(4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-3-基)哌嗪-1-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-(二氟甲基)-3-氟-4-甲氧基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-(羟基甲基)-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
5-(2-氯-3-氟-4-甲氧基-苯基)-N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,3R)-3-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,5S)-5-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)-2-氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；碘化物；
5-(3-氯-2-氟-4-甲氧基-苯基)-N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[(2S)-1,1-二甲基-2,5-二氢吡咯-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,3R,4S)-3,4-二羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(3-氰基-2-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氟-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
5-[2-氯-4-(二氟甲氧基)-3-氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[[(1R,5S)-3-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3R,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；甲酸盐；
[2-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；甲酸盐；
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2-氯-4-(二氟甲氧基)-3-氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2-氯-3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[4-[4-[(1R,5S)-3-(2-氨基-2-氧代-乙基)-3-甲基-3-氮鎓双环[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
[2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；甲酸盐；
(2-氨基-2-氧代-乙基)-[2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-二甲基-铵；甲酸盐；
2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-甲基-哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；甲酸盐；
N-[4-[4-[1,1-双(2-氨基-2-氧代-乙基)哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2-氯-4-(二氟甲氧基)-3-氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2-氯-4-(二氟甲氧基)-3-氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐；2,2,2-三氟乙酸；
N-[4-[4-[1-(2-氨基乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[4-[4-[1-(2-氨基乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2-氯-4-(二氟甲氧基)-3-氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；甲酸盐；
N-[4-[4-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐；2,2,2-三氟乙酸；
N-[3-氯-4-[4-[1-甲基-1-(吡咯烷-3-基甲基)哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；甲酸盐；
N-[4-[4-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2-氯-4-(二氟甲氧基)-3-氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；甲酸盐；
N-[4-[4-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；甲酸盐；
5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-N-[3-乙基-4-[4-[1-甲基-1-(吡咯烷-3-基甲基)哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐；2,2,2-三氟乙酸；
N-[3-氯-4-[4-[2-[1-甲基-1-(吡咯烷-3-基甲基)吡咯烷-1-鎓-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐；2,2,2-三氟乙酸；
N-[4-[4-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐；2,2,2-三氟乙酸；
5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-N-[3-乙基-4-[4-[1-甲基-1-(4-哌啶基甲基)哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐；2,2,2-三氟乙酸；
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐；2,2,2-三氟乙酸；
N-[3-氯-4-[[1-[(1,1-二甲基氮杂环丁烷-1-鎓-3-基)甲基]吡唑-4-基]甲基氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
[2-[[5-[[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]甲基]-3-甲基-噻唑-3-鎓-2-基]氨基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[2-(1-甲基哌嗪-1-鎓-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐；2,2,2-三氟乙酸；
N-[3-氯-4-[4-[2-(1-甲基吡咯烷-1-鎓-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[4-[4-[2-(3-氨基甲酰基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[2-(4-甲基吗啉-4-鎓-4-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[2-(1-甲基吡咯烷-1-鎓-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[2-(3-羟基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
2-[(1R,5S)-6-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-3-甲基-3-氮鎓双环[3.1.0]己烷-3-基]乙酸；2,2,2-三氟乙酸盐；
2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-甲基-哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；2,2,2-三氟乙酸盐；
2-[1-(3-氨基丙基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；甲酸盐；
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；甲酸盐；
双(3-氨基丙基)-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基]铵；甲酸盐；
3-氨基丙基-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基]-甲基-铵；甲酸盐；
2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-甲基-哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸甲酸盐；
2-[(3aS,6aR)-5-(3-氨基丙基)-2-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-鎓-5-基]乙酸氯化物盐酸盐；
2-[1-(3-氨基丙基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸甲酸盐；
2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-[2-(二甲基氨基)乙基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸溴化物；
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-(2-氯-3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；甲酸盐；
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2-氯-3-氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；甲酸盐；
N-[4-[4-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氟-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐；2,2,2-三氟乙酸；以及
N-[3-氯-4-[4-[[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]氨基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物选自：
(2-氨基-2-氧代-乙基)-[2-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-二甲基-铵；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
[2-[4-[2-氯-4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；甲酸盐；
[2-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；甲酸盐；
(2S,4R)-2-(4-(2-氯-4-(5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-4-羟基-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓甲酸盐；
(2S,4R)-2-(4-(2-氯-4-(5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-4-羟基-1,1,4-三甲基吡咯烷-1-鎓甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-(3-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
5-(2-氯-3-氟-4-甲氧基-苯基)-N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,5S)-5-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)-2-氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；碘化物；
5-(3-氯-2-氟-4-甲氧基-苯基)-N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2-氯-4-(二氟甲氧基)-3-氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2-氯-3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[4-[4-[(1R,5S)-3-(2-氨基-2-氧代-乙基)-3-甲基-3-氮鎓双环[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[[1-[(1,1-二甲基氮杂环丁烷-1-鎓-3-基)甲基]吡唑-4-基]甲基氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
[2-[[5-[[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]甲基]-3-甲基-噻唑-3-鎓-2-基]氨基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；甲酸盐；
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；甲酸盐；
2-[(3aS,6aR)-5-(3-氨基丙基)-2-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-鎓-5-基]乙酸氯化物盐酸盐；以及
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2-氯-3-氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；甲酸盐。
在一些实施例中，式(I)化合物通过其中一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子代替而被同位素标记。此类同位素标记(即，放射性标记)的式(I)化合物被认为在本公开的范围内。可以掺入式(I)化合物中的同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如但不限于2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。某些同位素标记的式(I)化合物(例如，包含放射性同位素的那些)可用于药物和/或基体组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)对此特别有用，因为它们容易掺入并且检测手段是现成的。例如，式(I)化合物可以富含1、2、5、10、25、50、75、90、95或99％的给定同位素。
用较重同位素(诸如氘，即2H)取代可提供由于更高的代谢稳定性带来的某些治疗优势，例如，体内半衰期增加或剂量要求减少。
用正电子发射同位素(诸如11C、18F、15O和13N)取代可以用于检查底物受体占用的正电子发射断层扫描(PET)研究。同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于如下所陈述的实例中描述的那些过程使用适当的同位素标记的试剂代替之前使用的非标记的试剂来制备。
制造过程
本发明的式(I)化合物的制备可以连续或会聚的合成路线进行。本发明的化合物的合成在以下方案中示出。进行所得产物的反应和纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。除非有相反说明，否则在以下对过程的描述中使用的取代基和标记具有本文之前给出的意义。更详细地，式(I)化合物可以通过下面给出的方法、通过实施例中给出的方法或通过类似方法来制造。各个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。同样，有关文献中报道的影响所述反应的反应条件，参见例如：Comprehensive OrganicTransformations:A Guide to Functional Group Preparations,第3版,RichardC.Larock.John Wiley&Sons,New York,NY.2018。我们发现在存在或不存在溶剂的情况下进行反应是方便的。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对反应或所涉及的试剂没有不利影响并且至少在一定程度上可以溶解试剂即可。所描述的反应可以在很宽的温度范围内发生，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。在-78℃至回流温度之间的温度范围内进行所描述的反应是方便的。反应所需的时间还可在很大范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和试剂的性质。然而，0.5h至几天的时间通常足以产生所描述的中间体和化合物。反应顺序不限于方案中显示的反应顺序，然而，取决于起始物质及其各自的反应性，可以自由地改变反应步骤的顺序。起始物质可商购获得，或者可以通过类似于下面给出的方法的方法、通过在说明书中或在实施例中引用的参考文献中描述的方法或通过本领域已知的方法制备。
除非另有说明，否则所有取代基具有如在上文和在权利要求书中所定义的含义。此外，除非另有明确说明，否则所有反应、反应条件、缩写和符号均具有有机化学领域普通技术人员众所周知的含义。
方案1
其中PG1为保护基团，例如，Boc保护基团。
I型中间体可根据方案1制备。将取代的4-硝基苯甲酸A用例如(Boc)2O进行保护，产生化合物B。化合物B的硝基基团的还原可以在还原条件(例如于室温下使用众所周知的氯化铵/铁系统)下实现，以产生胺C。甲酸D与胺C的偶联使用缩合剂(诸如HATU或DIPEA)在溶剂(如DMSO)中进行，得到I型中间体。
方案2
其中PG1为保护基团，例如，Boc保护基团。
V型中间体或I型的实例至III型的实例可以根据方案2制备。I型中间体的水解产生II型甲酸中间体，该甲酸中间体可以与多种胺在缩合剂(诸如HATU或DIPEA)的存在下，在溶剂(如DMSO)中偶联，以得到IV型中间体。IV型中间体与III型硼酸酯中间体在过渡金属催化剂(优选地具有膦配体的钯催化剂)的存在下进行的Suzuki偶联得到V型中间体。随后V型中间体的烷基化(例如甲基化)可以在碱(诸如DIPEA)的存在下，在溶剂(如乙腈)中，于室温下使用烷基化剂(如MeI)实现，以得到I型至III型的实例。基于不同的取代，保护基团的去除可以在烷基化步骤之前或之后发生。
方案3
其中PG1为保护基团，例如，Boc保护基团。
V型中间体或I型的实例至III型的实例也可以根据方案3制备。I型中间体与III型硼酸酯中间体的Suzuki偶联可以使用过渡金属催化剂(优选地具有膦配体的钯催化剂)实现，以产生VI型中间体。VI型中间体的水解得到VII型甲酸中间体，该甲酸中间体可以与多种胺在缩合剂(诸如HATU或DIPEA)的存在下，在溶剂(如DMSO)中偶联，以得到V型中间体。随后V型中间体的烷基化(例如甲基化)可以在碱(诸如DIPEA)的存在下，在溶剂(如乙腈)中，于室温下使用烷基化剂(如MeI)实现，以得到I型的实例至III型的实例。基于不同的取代，保护基团的去除可以在甲基化步骤之前或之后发生。
在一个方面，本发明提供一种制备本文所述的式(I)化合物的方法，其中所述方法如上述方案1至4中任一者所述。
在另一方面，本发明提供了一种根据本文公开的方法制造的本文所述的式(I)化合物或其药用盐。
使用本发明的化合物
如实验部分所示，式(I)化合物及其药用盐具有有价值的药理学性质，用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此引发的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染。
式(I)化合物及其药用盐表现出作为抗生素、特别是作为抗不动杆菌属种的抗生素、更特别是作为抗鲍氏不动杆菌的抗生素、最特别是作为抗鲍氏不动杆菌的病原体特异性抗生素的活性。
式(I)化合物及其药用盐可以用作抗生素，即用作适合治疗和预防细菌感染、特别是治疗和预防由不动杆菌属种引起的细菌感染、更特别是治疗和预防由鲍氏不动杆菌引起的细菌感染的抗菌药物成分。
本发明的化合物可以单独使用或与其他药物组合使用，用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此引发的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染。
在一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作抗生素。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防医院感染和由此引发的疾病。
在特定实施例中，所述医院感染和由此引发的疾病选自菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染或其组合。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由革兰氏阴性细菌引起的感染和由此引发的疾病。
在特定实施例中，所述由革兰氏阴性细菌引起的感染和由此引发的疾病选自菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染或者它们的组合。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此引发的疾病。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此引发的疾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用如本文所述的式(I)化合物或其药用盐。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用作抗生素的用途。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此引发的疾病的用途。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此引发的疾病。
在特定实施例中，由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的所述感染和由此引发的疾病选自菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染或其组合。
在另一方面，本发明提供了如上所定义的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此引发的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此引发的疾病、特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染的方法，该方法包括向哺乳动物施用如上所定义的式(I)化合物或其药用盐。
在另一方面，本发明提供了如上所定义的式(I)化合物或其药用盐用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此引发的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染的用途。
在另一方面，本发明提供了如上所定义的式(I)化合物或其药用盐用于制备用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此引发的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染的药物的用途。此类药物包含如上所定义的式(I)化合物或其药用盐。
药物组合物和施用
在一个方面，本发明提供了包含如上所定义的式(I)化合物或其药用盐以及一种或多种药用赋形剂的药物组合物。示例性药物组合物描述于实例1至4中。
在另一方面，本发明涉及包含如上所定义的式(I)化合物或其药用盐以及一种或多种药用赋形剂的药物组合物，其用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此引发的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染。
式(I)化合物及其药用盐可以用作药物(例如，以药物制剂的形式)。药物制剂可以内部施用，诸如口服(例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬剂的形式)、鼻内(例如，以鼻用喷雾的形式)或直肠内(例如，以栓剂的形式)。然而，施用也可以非肠道地进行，诸如肌肉内或静脉内(例如，以注射溶液或输注溶液的形式)。
式(I)化合物及其药用盐可以与药学上惰性的无机或有机赋形剂一起加工，以生产片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。可以使用乳糖、玉米淀粉或它们衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等例如作为片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的赋形剂。
软明胶胶囊的合适赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
用于生产溶液和糖浆的合适赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
注射溶液的合适赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
栓剂的合适赋形剂是例如天然油或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂掩模剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他有治疗价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化，当然将适合每种特定情况下的各种要求。一般而言，口服给药的日剂量每kg体重约0.1mg至20mg、优选每kg体重约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)应当是合适的，其优选地分为1-3个单独的剂量(可由例如相同的量组成)。但是，显而易见的是，当显示为标明时，可超过本文中给出的上限。
式(I)化合物与其他药剂的共同施用
式(I)化合物或其盐，或本文所公开的化合物或其药用盐，可以单独使用或与其他药剂组合使用以用于治疗。例如，药物组合制剂或给药方案的第二药剂可以具有与式(I)化合物互补的活性，使得它们不会彼此产生不良影响。化合物可以在单一药物组合物中一起施用或分开施用。在一个实施例中，化合物或药用盐可与抗生素共同施用，特别是与用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此引发的疾病的抗生素共同施用。
术语“共同施用”是指式(I)化合物或其盐或本文所公开的化合物或其药用盐与其他一种或多种活性药物成分(包括抗生素)的同时施用或以任何方式分别依次施用。如果施用不是同时进行的，则化合物应在彼此接近的时间内施用。此外，化合物是否以相同的剂型施用是无关紧要的，例如一种化合物可以静脉内施用，而另一种化合物可以口服施用。
通常，具有抗微生物活性的任何药剂均可共同施用。此类药剂的特定实例为碳青霉烯类(美罗培南)、氟喹诺酮类(环丙沙星)、氨基糖苷类(阿米卡星)、四环素类(替加环素)、粘菌素、舒巴坦、舒巴坦+Durlobactam、头孢地尔(Fetroja)、大环肽类(如WO 2017072062A1、WO 2019185572 A1和WO 2019206853 A1中所例示)以及大环内酯类(红霉素)。
在一个方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物进一步包含另外的治疗剂。
在一个实施例中，所述另外的治疗剂为抗生素。
在一个实施例中，所述另外的治疗剂是用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此引发的疾病的抗生素。
在一个实施例中，所述另外的治疗剂为选自碳青霉烯类(美罗培南)、氟喹诺酮类(环丙沙星)、氨基糖苷类(阿米卡星)、四环素类(替加环素)、粘菌素、舒巴坦、舒巴坦+Durlobactam、头孢地尔(Fetroja)、大环肽类(如WO 2017072062 A1、WO 2019185572 A1和WO 2019206853 A1中所例示)以及大环内酯类(红霉素)的抗生素。
实例
通过参考以下实例将更全面地理解本发明。然而，权利要求不应被解释为限于实例的范围。
在作为对映体的混合物获得制备实例的情况下，可以通过本文所述的方法或通过本领域技术人员已知的方法(诸如手性色谱(例如，手性SFC)或结晶)分离纯对映体。
如果没有另行说明，则在氩气氛下制备所有反应实例和中间体。
本文使用的缩写如下：
ACN或MeCN 乙腈
BINAP 2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘
CFU 菌落形成单位
d 天
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
EtOAc或EA 乙酸乙酯
FA 甲酸
h或hr 小时
HATU: 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐
HPLC： 高效液相色谱法
HPLC-UV： 高效液相色谱仪，带紫外检测器
IC50 半最大抑制浓度
IC90 90％抑制浓度
NaBH3CN 氰基硼氢化钠
PE 石油醚
PdCl2(DPPF) [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
PG 保护基团
Precat 预催化剂
prep-HPLC 制备型高效液相色谱
rt 室温
sat 饱和
SEM 2-甲氧基乙基(三甲基)硅烷
FA 甲酸
TEMPO (2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基
TFA 三氟乙酸
wt 重量
X-PHOS 2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯
中间体A1
4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸甲酯
步骤1：5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酸异丁酯
在-70℃下，向5-溴-1-甲基-咪唑(20g，124mmol)和DIPEA(32.1g，43.4mL，248mmol)在DCM(140mL)中的溶液缓慢添加氯甲酸异丁酯(22.1g，161mmol)在DCM(60mL)中的溶液。滴加时间持续约30min。将混合物于-70℃搅拌2h，然后将混合物缓慢升温至室温。然后将溶液用水洗涤并真空浓缩。将粗品通过快速柱色谱法纯化，以得到黄色油状的5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸异丁酯(29g，89.4％产率)。
步骤2：5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酸
向5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸异丁酯(29g，111mmol)在MeOH(5mL)和THF(120mL)中的溶液添加一水合氢氧化锂(9.32g，222mmol)在水(60mL)中的溶液。将混合物在rt下搅拌3hr。在减压下去除有机溶剂。在搅拌下添加12N HCl水溶液，直至PH 4-5。过滤白色固体，用MeOH洗涤并干燥，以得到白色固体状的5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酸(20.5g，90％产率)。
步骤3：4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸甲酯
将5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸(13g，63.4mmol)、2-氯-4-(甲基氨基)苯甲酸甲酯(11.8g，63.4mmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸酯(V)(24.1g，63.4mmol)和DIPEA(24.6g，33.2mL)在DMF(30mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。然后将混合物倒入水中。将水相用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机相用水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。从浓缩溶液中沉淀出固体。收集固体，用MeOH洗涤并干燥，以得到浅黄色固体状的4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸甲酯(18g，76％产率)。类似于中间体A1，制备以下I型中间体
中间体A3
4-[4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氟-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤1：5-溴-N-[3-氟-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺将4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氟-苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g，1.96mmol)在DCM(10mL)和TFA(6mL)中的溶液于室温下搅拌30min。然后将溶液浓缩并将残余物溶解在DCM(20mL)中。将有机层用NH3.H2O碱化至PH 8-9。将有机相用水洗涤，干燥并浓缩。残余物不经进一步纯化即用于下一步反应中。ESIMS[M+H]+409.9。
步骤2：4-[4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氟-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
于室温下，将1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲酸(503mg，2.19mmol)、5-溴-N-[3-氟-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(900mg，2.19mmol)、HATU(834mg，2.19mmol)和DIPEA(284mg，2.19mmol)在DMF(10mL)中的混合物搅拌1h。然后将混合物倒入水中。将固体收集并干燥，以得到黄色固体状的标题化合物(1.2g)。
ESIMS[M+H]+620.9。
中间体B1
4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸
/>
向4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸甲酯(7.6g，20.4mmol)在MeOH(2mL)和THF(48mL)中的溶液添加一水合氢氧化锂(2.57g，61.2mmol)在水(24mL)中的溶液。将混合物于r.t下搅拌过夜。然后将混合物浓缩，并将水层用HCl酸化。从浓缩溶液中沉淀出固体。收集固体，用水洗涤并干燥，得到白色固体状4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸(6g，82％产率)。ESIMS[M+H]+:358.0。
类似于中间体B1，制备以下II型中间体
中间体C1
2-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙腈
步骤1：2-(4-溴-2,3-二氟-苯氧基)乙腈
向4-溴-2,3-二氟苯酚(5.2g，25mmol)、溴乙腈(6.0g，50mmol)在DMF(25mL)中的溶液添加碳酸钾(6.9g，50mmol)，并且然后将所得混合物于室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(50mL)中，并且将水溶液用EA(100mL×2)萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，以得到白色固体状的标题化合物(5.2g，84％产率)。
步骤2：2-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙腈
向2-(4-溴-2,3-二氟苯氧基)乙腈(6.2g，25mmol)在二噁烷(50mL)中的溶液并添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(6.35g，25mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.6g，2mmol)和乙酸钾(4.9g，50mmol)，并且然后将所得混合物用氮气脱气5min，并且然后于80℃搅拌过夜。在冷却至室温后，将混合物倒入水(100mL)中，并将水溶液用EA(100mL×2)萃取。将有机层合并，并用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以得到红色油状物，其通过Flash柱纯化，以提供期望的灰白色固体状化合物(4g，54％产率)。
类似于中间体C1，制备以下III型中间体
中间体C3
2-(4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
步骤1：1-溴-4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯
向4-溴-2,3-二氟苯酚(25g，120mmol)、2-氯-2,2-二氟乙酸钠(36.5g，239mmol)和K2CO3(19.8g，144mmol)在DMF(250mL)和水(57mL)中的溶液。将反应混合物于100℃在N2下搅拌3h。将反应混合物倒入1.5LH2O中并用EtOAc(3×250mL)萃取。将有机层合并，用饱和NaCl(1×200mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将粗材料通过快速色谱法纯化以得到1-溴-4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯(25.2g，97.3mmol，81.3％产率)
步骤2：2-(4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
向250mL RBF添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(24.5g，96.5mmol)、1-溴-4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯(25g，96.5mmol)、PdCl2(DPPF)-CH2Cl2加合物(3.53g，4.83mmol)和乙酸钾(18.9g，193mmol)在二噁烷(150mL)中的溶液。将小瓶加盖，并于80℃在N2下加热15h。将粗制反应混合物在真空中浓缩。将反应混合物倒入50mL H2O中并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机层合并，用饱和NaCl(1×50mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将粗材料通过快速色谱法纯化，以得到2-(4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(25g，81.7mmol，84.6％产率)。
类似于中间体C3，制备以下III型中间体
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中间体C12
(3-氰基-2-氟-4-甲氧基-苯基)硼酸
类似于中间体C13步骤2，标题化合物由2-氟-6-甲氧基苯甲腈(1.0g，6.62mmol)制备，并以浅黄色油状物的形式获得(900mg，4.62mmol，69.77％产率)，其不经进一步纯化即可使用。ESIMS[M+H]+:196.1.
中间体C13
[2-氟-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]硼酸
步骤1：1-溴-3-甲氧基-2-(三氟甲基)苯
于20℃向2,6-二氟三氟甲苯(4.0g，21.97mmol，1eq)在甲醇(40mL)中的溶液添加5M甲醇钠的MeOH溶液(4.39mL，21.97mmol，1eq)并于50℃搅拌16h。将溶液在真空中浓缩，并将残余物用DCM(100mL)悬浮，过滤，并将滤液浓缩，以得到无色油状的标题化合物(1.1g，5.67mmol，25.79％产率)，其不经进一步纯化即可使用。
步骤2：[2-氟-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]硼酸
向1-氟-3-甲氧基-2-(三氟甲基)苯(500.0mg，2.58mmol，1eq)在THF(10mL)中的溶液逐滴加入二异丙基氨基锂(1.24mL，3.09mmol，1.2eq)并于-70℃在N2下搅拌30min。然后向混合物添加硼酸异丙酯(0.77mL，3.35mmol，1.3eq)并于-70℃在N2下搅拌3h。将混合物倒入NH4Cl溶液(80mL)中，用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，以得到浅黄色油状的标题化合物(600mg，2.52mmol，97.91％产率)，其不经进一步纯化即可使用。
中间体E1
N-(3-氯-4-(4-(二甲基甘氨酰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺
步骤1：5-溴-N-(3-氯-4-(4-(二甲基甘氨酰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺
将1-(4-(4-氨基-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(1.65g，5.08mmol)、5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸(1.04g，5.08mmol)和HATU(2.32g，6.1mmol)溶解在DMF(25mL)中。将反应混合物冷却至0℃并添加DIPEA(2.63g，3.55mL，20.3mmol)。将其于室温下搅拌过夜。在冷却在0℃后，将水添加至反应物并将其用DCM萃取。将有机层合并，用MgSO4干燥，在真空下浓缩并使用HV去除DMF，持续1h。将粗品通过快速色谱法纯化，以得到橙色固体状的标题化合物(2.27g，3.99mmol，79.6％产率)。ESIMS[M+H]+:511.2/513.3.
步骤2：N-(3-氯-4-(4-(二甲基甘氨酰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺
5-溴-N-(3-氯-4-(4-(二甲基甘氨酰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(768mg，1.5mmol)、2-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙腈(620mg，2.1mmol)、碳酸钠(366mg，3.45mmol)、1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(196mg，300μmol)在二噁烷(5mL)和水(500μl)中混合。鼓泡通入N2 15min。将反应混合物在微波中加热至100℃，持续1.5h。将反应混合物用二氯甲烷稀释并通过快速色谱法纯化，以得到深棕色粘性油状(纯度80％)的标题化合物(1g，1.33mmol，88.9％产率)。ESI MS[M+H]+:600.4.
类似于中间体E1，制备以下V型中间体
/>
中间体E3
5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-N-[3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]咪唑-2-甲酰胺
步骤1：4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-甲基-苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-甲基-苯甲酸(2.0g，6mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.34g，7.2mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液添加TEA(1.2g，12mmol)并且然后将所得混合物于室温下搅拌10min，将T3P(6mL，9.0mmol)添加到混合物中并额外搅拌10hr。将混合物倒入水(50mL)中，并且将水溶液用DCM(50mL×2)萃取。将有机层合并，并用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，以得到红色油状物，其不经纯化即用于下一步骤中。ESIMS[M+H]+:506.3.
步骤2：4-[4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基-苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-甲基-苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0g，4.0mmol)、(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)硼酸(2.26g，12mmol)、Na2CO3(1.28g，12mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(260mg，0.4mmol)在1,4-二噁烷(15mL)和水(1.5mL)中的混合物于100℃辐照4h。然后将溶液过滤并浓缩。水层用DCM萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。将残余物通过Flash柱纯化以得到白色固体状的4-[4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基-苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.95g，85.6％产率)。ESIMS[M+H]+:570.2.
步骤3：5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-N-[3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]咪唑-2-甲酰胺
于室温下向4-(4-(5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)-2-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.42g，2.5mmol)在DCM(50mL)中的溶液添加TFA(5mL)。将所得混合物搅拌10h，并且然后用氨水调节至pH＝7-8。将混合物倒入水(50mL)中，并且然后用二氯甲烷/异丙醇(100/10mL)萃取，将有机层浓缩以得到红色油状物，通过Flash柱将其纯化，以得到5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-N-[3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]咪唑-2-甲酰胺(0.75g，64.0％产率)。ESIMS[M+H]+:470.2.
类似于中间体E3，制备以下V型中间体
/>
/>
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中间体F1
1-(4-(4-氨基-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙-1-酮
将4-氨基-2-氯苯甲酸(1g，5.83mmol)、2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮(998mg，5.83mmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸酯(V)(2.66g，6.99mmol)溶解在DMF(25mL)中。添加DIPEA(3.01g，4.07mL，23.3mmol)。3h后，没有观察到反应，因此添加2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮(200mg，1.17mmol)并将反应混合物搅拌过夜。在反应混合物冷却至0℃后，向反应混合物添加25mL的水。将其用3×50mL的DCM萃取。将有机层合并，用MgSO4干燥，在真空下浓缩并用HV去除DMF，持续1h。将粗品通过快速色谱法纯化，以得到白色固体状的标题化合物(1.65g，4.57mmol，78.4％)。ESIMS[M+H]+:325.5.
类似于中间体F1，制备以下VI型中间体
中间体G1
2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸
步骤1：2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸甲酯
将4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸甲酯(1g，2.68mmol)、(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)硼酸(504mg，2.68mmol)、Na2CO3(853mg，8.05mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(350mg，537μmol)在1,4-二噁烷(15mL)和水(1.5mL)中的混合物在微波下于100℃辐照60min。将该反应重复八次。将合并的反应溶液浓缩。添加水(40mL)。水相用DCM萃取。将合并的有机相用水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且浓缩。将浓缩的有机相过滤，并干燥固体，以得到棕色固体状的粗标题化合物(8.3g，88.7％产率)。ESIMS[M+H]+:435.9.
步骤2：2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸
向2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸甲酯(8.3g，19mmol)在MeOH(2mL)、THF(48mL)和水(24mL)中的溶液添加一水合氢氧化锂(3.2g，76.2mmol)在水(24mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩并在搅拌下用6N HCl酸化直至PH 3-4。从浓缩溶液中沉淀出一些固体。将固体过滤并干燥，以得到棕色固体状标题化合物(7g，87％)。ESIMS[M+H]+:422.3.
类似于中间体G1，制备以下VII型中间体
中间体H1
[2-[(3-氨基环丁基)氨基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵碘化物盐酸盐
步骤1：N-[3-[[2-(二甲基氨基)乙酰基]氨基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯
向N,N-二甲基甘氨酸(500.0mg，4.85mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加1,1'-羰基二咪唑(786.22mg，4.85mmol)。将反应混合物于50℃搅拌1h。然后向混合物添加N-(3-氨基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(903.07mg，4.85mmol)，并于50℃搅拌12h。将反应混合物用水稀释，并用DCM/MeOH＝10:1萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到无色油状的标题化合物(1.31g，4.83mmol，99％产率)。ESIMS[M+H]+:272.3.
步骤2：[2-[[3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基]氨基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵碘化物
向N-[3-[[2-(二甲基氨基)乙酰基]氨基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯(1.31g，4.83mmol)在乙酸乙酯(15mL)中的溶液添加碘甲烷(822.26mg，5.79mmol)。将反应物于30℃搅拌16h。将反应混合物过滤，并收集滤饼，以得到黄色固体状的标题化合物(1.3g，3.15mmol，65％产率)。ESIMS[M+H]+:286.3.
步骤3：[2-[(3-氨基环丁基)氨基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵碘化物盐酸盐
将[2-[[3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基]氨基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵碘化物(1.3g，3.15mmol)添加到氯化氢的甲醇溶液(15mL，60mmol)。将反应物于30℃搅拌1h。将反应混合物浓缩，以得到黄色油状的标题化合物(1.1g，3.15mmol，100％产率)。ESIMS[M+H]+:186.2.
中间体H2
2-[(3-氨基环丁基)氨基]乙基-三甲基-氯化铵
步骤1：2-[[3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基]氨基]乙基-三甲基-铵甲酸盐
向N-(3-氨基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.68mmol)和2-溴乙基(三甲基)铵溴化物(2.98g，12.1mmol)在ACN(5mL)中的溶液添加碘化钠(0.12g，0.81mmol)和二异丙基乙胺(2.11mL，12.08mmol)，然后将反应物于80℃搅拌24h。将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(FA)纯化并冻干，以得到暗绿色油状的标题化合物(500mg，1.58mmol，68.37％产率)。ESIMS[M+H]+:272.2.
步骤2：2-[(3-氨基环丁基)氨基]乙基-三甲基-铵氯化物
向2-[[3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基]氨基]乙基-三甲基-铵(500mg，1.84mmol)的溶液添加HCl的MeOH溶液(1.97mL，80mmol)，并且然后将反应物于20℃搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩，以得到浅黄色油状的标题化合物(500mg，2.41mmol，95％产率)。ESIMS[M+H]+:172.2.
中间体H3
[2-(3-氨基丙基氨基)-2-氧代-乙基]-三甲基-铵碘化物盐酸盐
步骤1：N-[3-[[2-(二甲基氨基)乙酰基]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
向N,N-二甲基甘氨酸(500mg，4.85mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加1,1'-羰基二咪唑(786.22mg，4.85mmol)。将混合物于50℃搅拌1h。然后向混合物添加N-Boc-1,3-二氨基丙烷(929mg，5.33mmol)，并将混合物搅拌12h。将反应混合物用水稀释，并用DCM/MeOH＝10:1萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到无色油状的标题化合物(1.05g，4.05mmol，83％产率)。ESIMS[M+H]+:260.3.
步骤2：N-乙基氨基甲酸叔丁酯；[2-(乙基氨基)-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；碘化物
向N-[3-[[2-(二甲基氨基)乙酰基]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.05g，4.05mmol)在乙酸乙酯(8.33mL)中的溶液添加碘甲烷(632.12mg，4.45mmol)。将反应物于30℃搅拌16h。将反应混合物过滤，并收集滤饼，以得到白色固体状的标题化合物(1.08g，2.59mmol，63％产率)。ESIMS[M+H]+:274.2.
步骤3：[2-(3-氨基丙基氨基)-2-氧代-乙基]-三甲基-铵碘化物盐酸盐将[2-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基氨基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵碘化物(1.08g，2.69mmol)添加到氯化氢的甲醇溶液(10mL，40mmol)。将反应物于30℃搅拌1h。将反应混合物浓缩，以得到黄色油状的标题化合物(900mg，2.67mmol，99％产率)。ESIMS[M+H]+:174.1.
类似于中间体H3，制备以下中间体
中间体H5
(2-氨基-2-氧代-乙基)-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙基]-二甲基-铵溴化物
步骤1：4-甲基苯磺酸2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙酯
在0℃向2-(2-Boc-氨基乙氧基)乙醇(5g，24.36mmol)、4-二甲基氨基吡啶(1.79g，14mmol)和N,N-二异丙基乙胺(12.73mL，73mmol)在DCM(50mL)中的溶液添加对甲苯磺酰氯(9.29g，48.mmol)。1h后，将反应升温至20℃并搅拌15h。将反应混合物用水(150mL)稀释并用DCM(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，以得到浅黄色油状的标题化合物(6.17g，17.17mmol，70％产率)。ESIMS[M+H-Boc]+:260.0.
步骤2：N-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向4-甲基苯磺酸2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙酯(6.07g，16.89mmol)在ACN(60mL)中的溶液添加碳酸钾(7g，50.66mmol)和二甲胺盐酸盐(2.75g，33.77mmol)。将反应物于40℃搅拌16h。将反应混合物用水(50mL)稀释并用DCM/MeOH＝10:1(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到黄色油状的标题化合物(4g，17.22mmol，101.96％产率)。ESIMS[M+H]+:233.2.
步骤3：(2-氨基-2-氧代-乙基)-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙基]-二甲基-铵溴化物
向N-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.15mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液添加2-溴乙酰胺(445.38mg，3.23mmol)。将反应物于50℃搅拌16h。将反应混合物浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，以得到无色油状的标题化合物(480mg，1.3mmol，60％产率)。ESIMS[M+H]+:290.3.
步骤4：2-(2-氨基乙氧基)乙基-(2-氨基-2-氧代-乙基)-二甲基-铵碘化物盐酸盐
将(2-氨基-2-氧代-乙基)-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙基]-二甲基-铵溴化物(480mg，1.3mmol)添加到氯化氢的甲醇溶液(5mL，20mmol)。将反应在30℃搅拌1h。将反应混合物浓缩，以得到标题化合物(397mg，1.29mmol，产率99％)，其为黄色油状物。ESIMS[M+H]+:190.2.
类似于中间体H5，制备以下中间体
中间体H7
2-[4-(氨基甲基)-2-甲基-吡唑-2-鎓-1-基]乙醇；氯化物
步骤1：N-[[1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]吡唑-4-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
将((1H-吡唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.52mmol)、碳酸铯(991mg，3.04mmol)和叔丁基(2-碘乙氧基)二甲基硅烷(653mg，2.28mmol)的乙腈溶液(7.61mL)于rt下搅拌过夜。添加硅胶以吸收产物，然后将产物通过快速色谱法纯化，以得到无色油状的产物(540mg，98％)。ESIMS[M+H]+:356.2.
步骤2：叔丁基2-[4-(氨基甲基)-2-甲基-吡唑-2-鎓-1-基]乙醇；氯化物
将((1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.54g，1.52mmol)和碘甲烷(1.08g，7.59mmol)的MeCN溶液(6.9mL)在rt下搅拌过夜。将温度升至80℃并继续搅拌7h。将溶剂在真空中去除，并将残余物溶解在4M HCl/MeOH溶液中。在于rt下搅拌2h后，将溶剂在真空中去除，将残余物与甲苯(25mL×3)共沸，并且棕色油状物不经纯化即用于下一步骤中，230mg，97％。ESIMS[M+H]+:156.0.
类似于中间体H7，制备以下中间体
/>
中间体H19
3-[[1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-4-(哌嗪-1-羰基)哌啶-1-鎓-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯甲酸盐
步骤1：4-[1-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]哌啶-4-羰基]哌嗪-1-甲酸苄酯
向4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-甲酸苄酯(1.2g，3.62mmol，1eq)在DMF(10mL)中的混合物添加1-BOC-3-(溴甲基)氮杂环丁烷(1.0g，4mmol，1.1eq)和N,N-二异丙基乙胺(1.89mL，10.86mmol，3eq)。将反应混合物于50℃搅拌16h。将混合物通过反相HPLC(FA条件)纯化，以得到黄色固体状的标题化合物(750mg，1.5mmol，41.37％产率)。ESIMS[M+H]+:501.4.
步骤2：4-[1-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-甲酸苄酯甲酸盐
向4-[1-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]哌啶-4-羰基]哌嗪-1-甲酸苄酯(470.0mg，0.940mmol，1eq)在ACN(10mL)中的混合物添加三乙胺(0.39mL，2.82mmol，3eq)和溴乙酸叔丁酯(0.45mL，2.82mmol，3eq)。将反应混合物于80℃搅拌16h。将混合物在真空中浓缩。将粗材料通过反相HPLC(FA条件)纯化，以得到黄色固体状的标题化合物(250mg，0.410mmol，43.24％产率)。ESIMS[M+H]+:615.5.
步骤3：3-[[1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-4-(哌嗪-1-羰基)哌啶-1-鎓-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯甲酸盐
在N2下向4-[1-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-甲酸苄酯甲酸盐(250.0mg，0.410mmol，1eq)在甲醇(5mL)中的混合物添加10％钯/C(43mg)。将反应混合物于25℃在氢气气氛下搅拌16h。将混合物过滤并在真空中浓缩，以得到无色油状的标题化合物(150mg，0.310mmol，76.7％产率)。ESIMS[M+H]+:418.3.
类似于中间体H19，制备以下中间体
中间体H20
双[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-(4-氧代-4-哌嗪-1-基-丁基)铵甲酸盐
步骤1：4-[4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酰基]哌嗪-1-甲酸苄酯
于25℃向BOC-γ-abu-OH(2.31g，11.35mmol)、1-CBZ-哌嗪(2.5g，11.35mmol)、三乙胺(2.37mL，17.02mmol)在THF(70mL)中的混合物添加丙基膦酸酐(8.1mL，13.62mmol)并搅拌2h。将溶液倒入HCl溶液(0.1N，150mL)中，用EtOAc(50mL×2)萃取，用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过反相HPLC(FA)纯化以得到无色油状的标题化合物(3.5g，8.63mmol，76.05％产率)。ESIMS[M+H]+:406.4.
步骤2：4-(4-氨基丁酰基)哌嗪-1-甲酸苄酯盐酸盐
将4-[4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酰基]哌嗪-1-甲酸苄酯(3.5g，8.63mmol，在4M盐酸中在EtOAc(38.9mL，155.56mmol)中的混合物于25℃搅拌1h。将溶液浓缩，以得到白色固体状的标题化合物(2.9g，8.48mmol，98.29％产率)，其不经进一步纯化即可使用。ESIMS[M+H]+:306.2.
步骤3：4-[4-[双[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]氨基]丁酰基]哌嗪-1-甲酸苄酯
向N-(3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，6.93mmol，2.37eq)、4-(4-氨基丁酰基)哌嗪-1-甲酸苄酯盐酸盐(1.0g，2.93mmol)、乙酸钠(480mg，5.85mmol)在甲醇中的混合物添加三乙酰氧基硼氢化钠(1860mg，8.78mmol)并于25℃搅拌16h。将溶液过滤，浓缩并通过反相HPLC(FA)纯化，以得到无色油状的标题化合物(900mg，1.45mmol，49.64％产率)。ESIMS[M+H]+:620.6.
步骤4：[4-(4-苄氧基羰基哌嗪-1-基)-4-氧代-丁基]-双[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)铵甲酸盐
向4-[4-[双[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]氨基]丁酰基]哌嗪-1-甲酸苄酯(500.0mg，0.810mmol)在ACN(10mL)中的混合物添加三乙胺(0.34mL，2.42mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.39mL，2.42mmol)。将反应混合物于70℃搅拌16h。将混合物在真空中浓缩。将粗材料通过反相HPLC(FA条件)纯化，以得到黄色固体状的标题化合物(200mg，0.320mmol，40％产率)。ESIMS[M+H]+:734.3
步骤5：双[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-(4-氧代-4-哌嗪-1-基-丁基)铵甲酸盐
在N2下向[4-(4-苄氧基羰基哌嗪-1-基)-4-氧代-丁基]-双[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)铵甲酸盐(60.0mg，0.080mmol)在甲醇(5mL)中的混合物添加10％钯/C(9mg)。将反应混合物于25℃在氢气气氛下搅拌16h。将混合物过滤并在真空中浓缩，以得到黄色固体状的双[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-(4-氧代-4-哌嗪-1-基-丁基)铵甲酸盐(45mg，0.070mmol，91.74％产率)。ESIMS[M+H]+:600.5.
中间体H21
1-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌啶-1-鎓-4-甲酸
步骤1：1-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]哌啶-4-甲酸苄酯
向哌啶-4-甲酸苄酯盐酸盐(500.0mg，1.96mmol)和碳酸钾(811mg，5.87mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加1-BOC-3-(溴甲基)氮杂环丁烷(587mg，2.35mmol)。将混合物于25℃搅拌16h。然后将混合物于50℃再搅拌16h。将混合物用EtOAc(100mL)稀释，并且然后用盐水(30mL×3)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE:EA＝2:1～0:1)纯化，以得到浅黄色胶状的标题化合物(710mg，1.83mmol，74.17％产率)。ESIMS[M+H]+:389.1.
步骤2：1-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌啶-1-鎓-4-甲酸苄酯甲酸盐
向1-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]哌啶-4-甲酸苄酯(4.7g，12.1mmol)和碘化钠(181mg，1.21mmol)在DMF(50mL)中的溶液添加溴乙酸叔丁酯(4.72g，24.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(6.32mL，36.29mmol)。将该反应混合物在60℃下搅拌16h。将混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(FA条件)纯化，以得到黄色固体状的标题化合物(5g，9.93mmol，82.06％产率)。ESIMS[M+H]+:503.2.
步骤3：1-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌啶-1-鎓-4-甲酸
在氮气气氛下向1-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌啶-1-鎓-4-甲酸苄酯甲酸盐(4.7g，8.57mmol)在甲醇(150mL)中的溶液添加炭载钯(400mg，10％纯度)和炭载氢氧化钯(400.0mg，10％wt)。将混合物脱气，并且然后于15℃在氢气(760mmHg)下搅拌4h。将混合物通过硅藻土垫过滤，将固体用MeOH(20mL×4)洗涤。将合并的滤液在真空下浓缩。将固体溶解在水(100mL)中，并且然后冻干，以得到白色固体状的1-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌啶-1-鎓-4-甲酸(3.5g，8.48mmol，93.86％产率)。ESIMS[M+H]+:413.2.
中间体H22
2-[1-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸叔丁酯甲酸盐
步骤1：4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]哌嗪-1-甲酸苄酯
向1-CBZ-哌嗪(5.0g，22.7mmol)在MeCN(100mL)中的溶液添加三乙胺(3.16mL，22.7mmol)和3-(BOC-氨基)丙基溴(5.68g，23.83mmol)，然后将混合物于25℃搅拌16h。将混合物在真空中浓缩并通过硅胶柱(PE/EA＝100:1～1:2)纯化，以获得浅棕色固体状的标题化合物(5.2g，13.78mmol，60.69％产率)。ESIMS[M+H]+:378.3.
步骤2：4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌嗪-4-鎓-1-甲酸苄酯甲酸盐
向4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]哌嗪-1-甲酸苄酯(5.2g，13.78mmol)在MeCN(100mL)中的溶液添加三乙胺(1.92mL，13.78mmol)和溴乙酸叔丁酯(5.37g，27.55mmol)，然后将混合物于50℃搅拌16h。将混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC(0.1％FA)-MeOH纯化，以获得浅黄色固体状的标题化合物(4g，59％产率)。ESIMS[M+H]+:492.4.
步骤3：2-[1-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸叔丁酯甲酸盐
向4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌嗪-4-鎓-1-甲酸苄酯甲酸盐(4.0g，8.12mmol)在THF(40mL)中的溶液添加10％炭载钯(400mg)，并将反应物在氢气气氛下于25℃搅拌16h。将混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC(0.1％FA)-ACN纯化，以获得白色固体状的2-[1-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸叔丁酯甲酸盐(1.5g，4.18mmol，51.53％产率)。ESIMS[M+H]+:358.3
实例A1
2-[1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-4-哌啶基]乙基-三甲基-铵；甲酸盐
步骤1：N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
在100mL圆底烧瓶中,将N-(4-(4-(2-氨基乙基)哌啶-1-羰基)-3-氯苯基)-5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(160mg，301μmol)、甲醛(274mg，3.01mmol)和NaBH3CN(113mg，1.8mmol)与MeOH(20mL)合并以得到浅棕色溶液。将反应物于室温下搅拌过夜。将粗制反应混合物在真空中浓缩。将反应混合物倒入25mL饱和NaHCO3中并用EtOAc(3×25mL)萃取。将有机层合并，用饱和NaCl(1×25mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，以得到N-(3-氯-4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-1-羰基)苯基)-5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(134mg，239μmol，79％产率)。ESIMS[M+H]+:560.6.
步骤2：2-[1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-4-哌啶基]乙基-三甲基-铵；甲酸盐
在100mL圆底烧瓶中,将N-(3-氯-4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-1-羰基)苯基)-5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(134mg，239μmol)、MeI(170mg，1.2mmol)和DIEA(155mg，1.2mmol)与EtOH(6mL)合并以得到浅棕色溶液。将反应物于室温下搅拌2h。将粗反应混合物在真空中浓缩。将粗材料通过制备型HPLC纯化，以得到2-[1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-4-哌啶基]乙基-三甲基-铵；甲酸盐(48mg，75.9μmol，31.7％产率)。ESIMS[M+H]+:574.3.
实例A2
5-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]戊基-三甲基-铵；甲酸盐
步骤1：5-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]戊基-三甲基-铵；甲酸盐
向N-(3-氯-4-((5-(二甲基氨基)戊基)氨基甲酰基)苯基)-5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(75mg，140μmol)在DCM(2mL)中的溶液添加甲基碘(26.3μl，421μmol)，将反应物于室温下搅拌15小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到5-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]戊基-三甲基-铵；甲酸盐。ESIMS[M+H]+:548.5.
类似于实例A2，制备以下I型实例
/>
实例A10
[2-[[3-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]环丁基]氨基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵甲酸盐
向2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸(50mg，0.12mmol)在DMF(0.47mL)中的溶液添加[2-[(3-氨基环丁基)氨基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵碘化物盐酸盐(62.2mg，0.180mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(90.2mg，0.24mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.06mL，0.36mmol)。将混合物于30℃搅拌12h。将混合物通过制备型HPLC(FA)纯化并将经纯化的溶液冻干，以得到黄色固体状的标题化合物(50.4mg，0.08mmol，67％产率)。ESIMS[M+H]+:589.3.
类似于实例A10，制备以下I型实例
/>
/>
实例A20
N-[3-氯-4-[[1-(2-羟基乙基)-2-甲基-吡唑-2-鎓-4-基]甲基氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
/>
将3-(((乙基亚氨基)亚甲基)氨基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺盐酸盐(54.5mg，285μmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(153mg，207μl，1.19mmol，Eq：5)添加到中间体G1(55.6mg，356μmol)、中间体H7(100mg，237μmol)和HOBt(38.4mg，285μmol，Eq：1.2)在DMA(4.74mL)中的溶液并于室温下在氮气下搅拌2小时。将粗产物用制备型HPLC纯化。ESIMS[M+H]+:559.4.
类似于实例A20，制备以下I型实例
/>
/>
实例B1
(2-氨基-2-氧代-乙基)-[2-[4-[4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基-苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-二甲基-铵；甲酸盐
步骤1：5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-N-[4-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
向5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-N-[3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]咪唑-2-甲酰胺(940mg，2.0mmol)、二甲基甘氨酸(260mg，2.5mmol)在无水DMF(15mL)中的溶液添加TEA(505mg，5mmol)并且然后将所得混合物于室温下搅拌10min，将T3P(2.0mL，3.0mmol)添加到该混合物中并额外搅拌10hr。将混合物倒入水(50mL)中，并将水溶液用DCM/异丙醇(100/10mL)萃取。将有机层合并，并用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，以得到红色油状物，将其通过柱纯化，以得到5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-N-[4-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(1.0g，90％产率)。ESIMS[M+H]+:555.2.
步骤2：(2-氨基-2-氧代-乙基)-[2-[4-[4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基-苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-二甲基-铵；甲酸盐
于室温下向5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-N-[4-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(220mg，0.4mmol)在DCM(10mL)和EtOH(2mL)中的溶液添加DIPEA(110mg，0.8mmol)、2-碘乙酰胺(370mg，2.0mmol)。将所得混合物搅拌过夜。将混合物倒入水(15mL)中，用二氯甲烷/异丙醇(50/5mL)萃取，将有机层浓缩以得到红色油状物，将其通过制备型HPLC纯化以得到白色粉末状的(2-氨基-2-氧代-乙基)-[2-[4-[4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基-苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-二甲基-铵；甲酸盐(54mg，20％产率)。ESIMS[M+H]+:612.2.
类似于实例B1，制备以下II型实例
/>
实例B8
[3-[4-[4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基-苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-三甲基-铵；2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-N-[4-[4-[3-(二甲基氨基)丙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
向5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-N-[3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]咪唑-2-甲酰胺(940mg，2.0mmol)、3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐(385mg，2.5mmol)在无水DMF(15mL)中的溶液添加TEA(505mg，5mmol)并且然后将所得混合物于室温下搅拌10min。将T3P(2.5mL，4.0mmol)添加到混合物中并额外搅拌10hr。将混合物倒入水(50mL)中，并且将水溶液用DCM(50mL×2)萃取。将有机层合并，并用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以得到红色油状物，将其通过柱色谱法纯化以得到5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-N-[4-[4-[3-(二甲基氨基)丙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(1.0g，83％产率)。ESIMS[M+H]+:569.3.
步骤2：[3-[4-[4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基-苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-三甲基-铵；2,2,2-三氟乙酸盐
于室温下向5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-N-(4-(4-(3-(二甲基氨基)丙酰基)哌嗪-1-羰基)-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(115mg，0.2mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加甲基碘(84mg，0.6mmol)。将所得混合物搅拌过夜。将混合物倒入水(25mL)中，并且然后用二氯甲烷/异丙醇(50/5mL)萃取，将有机层浓缩以得到红色油状物，将其通过制备型HPLC纯化以提供白色粉末状的[3-[4-[4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基-苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-三甲基-铵；2,2,2-三氟乙酸盐(30mg，21％产率)。ESIMS[M+H]+:583.2.
类似于实例B8，制备以下II型实例
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实例B48
5-(3-氯-2-氟-4-甲氧基-苯基)-N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺甲酸盐
步骤1：5-溴-N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺向4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1200mg，2.28mmol)在DCM(30mL)中的混合物添加三氟乙酸(3.51mL，45.56mmol)。将反应混合物于30℃搅拌4h。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(FA)纯化为黄色固体状的标题化合物(1000mg，2.34mmol，79.64％产率)。ESIMS[M+H]+:428.0.
步骤2：(2S,4R)-2-[4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向BOC-HYP-OH(379mg，1.64mmol)和5-溴-N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(700mg，1.64mmol)在THF(10mL)中的混合物添加N，N-二异丙基乙胺(635mg，4.92mmol)和丙基膦酸酐(1357mg，2.13mmol)。将反应混合物于30℃搅拌4h。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物通过制备型HPLC(FA)纯化以得到黄色固体状的标题化合物(350mg，0.550mmol，33.34％产率)。ESIMS[M+H]+:641.1.
步骤3：(2S,4R)-2-[4-[2-氯-4-[[5-(3-氯-2-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(3-氯-2-氟-4-甲氧基-苯基)硼酸(192mg，0.940mmol)和(2S,4R)-2-[4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.470mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(34.3mg，0.050mmol)和碳酸钠(99mg，0.940mmol)。将反应混合物于85℃搅拌16h。将混合物浓缩以去除溶剂，将其通过硅胶柱(DCM/MeOH＝50:1至20:1)和反相HPLC(FA)纯化，以得到白色固体状的标题化合物(150mg，0.210mmol，44.46％产率)。ESIMS[M+H]+:619.2.
步骤4+5：5-(3-氯-2-氟-4-甲氧基-苯基)-N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺甲酸盐
类似于实例B54步骤2和3，标题化合物由(2S,4R)-2-[4-[2-氯-4-[[5-(3-氯-2-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备，并以白色固体的形式获得(38.8mg)。ESIMS[M+H]+:647.2.
类似于实例B48，制备以下II型实例
实例B49
N-[3-氯-4-[4-[(2S)-1,1-二甲基-2,5-二氢吡咯-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺甲酸盐
步骤1：(2S)-2-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-2,5-二氢吡咯-1-甲酸叔丁酯
将N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(0.5g，0.950mmol)、(2S)-1-叔丁氧基羰基-2,5-二氢吡咯-2-甲酸(243.06mg，1.14mmol)、三乙胺(0.4mL，2.85mmol)和丙基膦酸酐(0.73mL，1.23mmol)在DMF(5mL)中的混合物于20℃搅拌16h。将混合物通过反相HPLC纯化，以得到浅黄色固体状的标题化合物(420mg，0.610mmol，64.54％产率)。
步骤2：N-[3-氯-4-[4-[(2S)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
向外消旋-(2S)-2-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-2,5-二氢吡咯-1-甲酸叔丁酯(100.0mg，0.150mmol)在DCM(3mL)中的溶液添加三氟乙酸(1.0mL，12.98mmol)并于20℃搅拌16h。将混合物浓缩以得到浅黄色油状的粗标题化合物(50mg，0.070mmol，49.01％产率)，其不经纯化即用于下一步骤。
步骤3：N-[3-氯-4-[4-[(2S)-1,1-二甲基-2,5-二氢吡咯-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺甲酸盐
向N-[3-氯-4-[4-[(2S)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸(50.0mg，0.070mmol)和三乙胺(0.1mL，0.720mmol)在ACN(3mL)/水(0.30mL)中的溶液添加碘甲烷(0.07mL，0.720mmol)并于20℃搅拌16h。将混合物浓缩，并通过制备型HPLC(FA)纯化以得到白色固体状的标题化合物(19.1mg，0.030mmol，32.17％产率)。ESIMS[M+H]+:613.1.
实例B50
N-[3-氯-4-[4-[(2S,3R,4S)-3,4-二羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺甲酸盐
步骤1：(2S,3R,4S)-2-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-3,4-二羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(2S)-2-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-2,5-二氢吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.3g，0.440mmol)、二氧代(二钾氧基(dipotassiooxy))锇二水化物(16.13mg，0.040mmol)、4-甲基吗啉N-氧化物(0.14mL，1.31mmol，3eq)且在叔丁醇(5mL)中的混合物于0℃搅拌16h。将混合物通过反相HPLC(FA)纯化以得到浅黄色固体状的标题化合物(50mg，0.070mmol，15.88％产率)。ESIMS[M+H]+:719.3.
步骤2：N-[3-氯-4-[4-[(2S,3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
向(2S,3R,4S)-2-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-3,4-二羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(60.0mg，0.080mmol)在甲醇(5mL)中的溶液添加盐酸的MeOH溶液(3.0mL，12mmol)并于20℃搅拌16h。将混合物浓缩，并通过反相HPLC(FA)纯化以得到浅黄色固体状的标题化合物(45mg，0.070mmol，87.13％产率)。ESIMS[M+H]+:619.2.
步骤3：N-[3-氯-4-[4-[(2S,3R,4S)-3,4-二羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺甲酸盐
于25℃向N-[3-氯-4-[4-[(2S,3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；盐酸盐(45.0mg，0.070mmol)和三乙胺(0.05mL，0.340mmol)在ACN(5mL)/水(0.500mL)中的溶液添加碘甲烷(0.1g，0.690mmol)并于25℃搅拌16h。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(FA)纯化以得到浅黄色固体状的标题化合物(22.8mg，0.030mmol，46.05％产率)。ESIMS[M+H]+:647.2.
实例B54
N-[3-氯-4-[[(外型)-3-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺甲酸盐
步骤1：(2S,4R)-2-[(外型)-6-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在10ml圆底烧瓶中将(2S,4R)-1-叔丁氧基羰基-4-羟基-脯氨酸(25mg，0.109mmol，1.5eq)和N-[4-[[(外型)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(50mg，0.072mmol)与N,N-二甲基甲酰胺(1mL)合并，以得到浅棕色溶液。添加N,N-二异丙基乙胺(47mg，63uL，0.362mmol)和HATU(41mg，0.109mmol)并将反应混合物于RT下搅拌1.5h。将水加入到反应混合物。将混合物用DCM萃取，并且然后将有机层用5％ LiCl溶液、盐水洗涤两次，并经Na2SO4干燥。在过滤并蒸发挥发物后，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(使用DCM:MeOH作为洗脱液)，以得到白色固体状的标题化合物(28.4mg，50.98％)。ESIMS[M+H]+:715.2.
步骤2：N-[3-氯-4-[[(外型)-3-[(2S,4R)-4-羟基脯氨酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐
在10ml圆底烧瓶中，将(2S,4R)-2-[(外型)-6-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(28.4mg，0.037mmol)与二氯甲烷(300uL)合并，以得到浅棕色溶液。添加4M HCl的二噁烷溶液(55.4mg，46.17uL，0.185mmol)并将反应混合物于RT下搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩至干，以得到灰白色固体状的标题化合物(31.7mg，定量)，且其不经进一步纯化即可使用。ESIMS[M+H]+:615.2.
步骤3：N-[3-氯-4-[[(外型)-3-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺甲酸盐
在5ml圆底烧瓶中，将N-[3-氯-4-[[(外型)-3-[(2S,4R)-4-羟基脯氨酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(25.3mg，0.035mmol)与乙腈(0.500mL)合并，以得到白色悬浮液。添加DIPEA(13.7mg，18.52uL，0.106mmol)和碘甲烷(12.5mg，5.52uL，0.088mmol)，并将反应混合物搅拌1h。在浓缩至干后，将粗材料通过制备型HPLC纯化，以得到白色冻干固体状的标题化合物(12.2mg，49.6％)。ESIMS[M+H]+:643.2.
类似于实例B48，制备以下II型实例
实例B55
(外型)-6-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(反式)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺甲酸盐
步骤1：(反式)-3-[[(外型)-6-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]氨基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(反式)-3-氨基-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(44mg，0.217mmol)在N,N-二甲基甲酰胺中的溶液添加三乙胺(37mg，50.48uL，0.362mmol)和1,1'-羰基二咪唑(29mg，0.181mmol)，并将反应混合物于RT下搅拌20min。然后添加N-[4-[[(外型)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(50mg，0.072mmol，1eq)，并于RT下继续搅拌1.5小时。将水加入到反应混合物。将混合物用DCM萃取，并且然后将有机层用5％ LiCl溶液、盐水洗涤两次，并经Na2SO4干燥。在过滤并蒸发挥发物后，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用DCM:MeOH作为洗脱剂)，以得到白色固体状的标题化合物(51.1mg，87.91％)。ESIMS[M+H]+:730.3。
步骤2：(外型)-6-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(反式)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺甲酸盐
类似于实例B54步骤2、3来制备标题化合物，并以白色固体的形式获得(5.2mg)。ESIMS[M+H]+:658.2.
实例C1
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2-氯-4-(二氟甲氧基)-3-氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
步骤1：4-[4-[2-氯-4-[[5-[2-氯-4-(二氟甲氧基)-3-氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在100mL圆底烧瓶中，将5-(2-氯-4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(100mg，184μmol)、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(59.2mg，258μmol)、DIEA(71.5mg，96.6μl，553μmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸酯(V)(98.2mg，258μmol)与DMF(4mL)合并以得到浅棕色溶液。将反应在室温搅拌30min。将粗制反应混合物在真空中浓缩。将粗产物直接用于下一步骤，以得到4-(4-(2-氯-4-(5-(2-氯-4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(138mg，183μmol，99％产率)。ESI MS[M+H]+:653.1.
步骤2：5-[2-氯-4-(二氟甲氧基)-3-氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
在100mL圆底烧瓶中，将4-(4-(2-氯-4-(5-(2-氯-4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(138mg，183μmol)与THF(3mL)合并，以得到浅棕色溶液。添加HCl(1.22mL，14.6mmol)。将反应物于室温下搅拌30min。将粗反应混合物在真空中浓缩。将粗产物直接用于下一步骤，以得到N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(2-氯-4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(120mg，184μmol，100％产率)。ESIMS[M+H]+:655.1.
步骤3：5-[2-氯-4-(二氟甲氧基)-3-氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
在100mL圆底烧瓶中，将N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(2-氯-4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(120mg，184μmol)、甲醛(59.6mg，735μmol)和氰基硼氢化钠(69.2mg，1.1mmol)与MeOH(8mL)合并，以得到浅棕色溶液。将反应物于室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入25mL饱和NaHCO3中并用EtOAc(3×75mL)萃取。将有机层合并，用饱和NaCl(1×25mL)洗涤，将粗反应混合物在真空中浓缩。将粗产物直接用于下一步骤，以得到N-(3-氯-4-(4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(2-氯-4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(103mg，154μmol，84％产率)。ESIMS[M+H]+:669.0.
步骤4：N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2-氯-4-(二氟甲氧基)-3-氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
在100mL圆底烧瓶中，将N-(3-氯-4-(4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(2-氯-4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(103mg，154μmol)、2-碘乙酰胺(114mg，617μmol)和DIEA(79.8mg，108μl，617μmol)与EtOH(5mL)合并，以得到浅棕色溶液。将反应物于室温下搅拌3h。将粗反应混合物在真空中浓缩。将粗材料通过制备型HPLC纯化，以得到N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2-氯-4-(二氟甲氧基)-3-氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐(24mg，30.4μmol，20％产率)。ESIMS[M+H]+:725.7.
类似于实例C1，制备以下III型实例
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N-[4-[4-[1-(2-氨基乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
步骤1：4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在100mL圆底烧瓶中，将1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(243mg，1.06mmol)、N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(400mg，816μmol)和TEA(248mg，341μl，2.45mmol)与DMF(10mL)合并，以得到浅黄色溶液。添加1-丙基膦酸酐(779mg，1.22mmol)。将反应在室温搅拌1h。将反应混合物倒入50mL H2O中并用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机层合并，用饱和NaCl(1×50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，以得到4-(4-(2-氯-4-(5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(570mg，813μmol，99％产率)。ESIMS[M+H]+:701.2.
步骤2：N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
在100mL圆底烧瓶中，将4-(4-(2-氯-4-(5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(570mg，813μmol)与THF(5mL)合并，以得到无色溶液。添加HCl(8.13mL，32.5mmol)的二噁烷溶液。将反应在室温下搅拌10min。将粗制反应混合物在真空中浓缩。将粗产物直接用于下一步骤，以得到N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(489mg，814μmol，100％产率)。ESIMS[M+H]+:601.1.
步骤3：N-[2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-哌啶基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
在100mL圆底烧瓶中，将N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(90mg，150μmol)、(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(95.3mg，599μmol)和氰基硼氢化钠(47mg，749μmol)与MeOH(5mL)合并，以得到无色溶液。将反应混合物加热至40℃并搅拌1h。将粗产物直接用于下一步骤以得到(2-(4-(4-(2-氯-4-(5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(111mg，149μmol，99％产率)。ESIMS[M+H]+:744.6.
步骤4：N-[2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-甲基-哌啶-1-鎓-1-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向25mL微波小瓶添加(2-(4-(4-(2-氯-4-(5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(111mg，149μmol)、MeI(212mg，93.3μl，1.49mmol)和DIEA(289mg，391μl，2.24mmol)的MeOH溶液。将小瓶加盖并在微波中于50℃加热2h。将粗反应混合物在真空中浓缩。将粗产物直接用于下一步骤，以得到1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-4-(4-(2-氯-4-(5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-1-甲基哌啶-1-鎓(113mg，149μmol，99％产率)。ESIMS[M+H]+:758.5.
步骤5：N-[4-[4-[1-(2-氨基乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
在100mL圆底烧瓶中，将1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-4-(4-(2-氯-4-(5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-1-甲基哌啶-1-鎓(113mg，149μmol)与THF(3mL)合并，以得到浅黄色溶液。添加HCl(1.12mL，4.46mmol)的二噁烷溶液。将反应在室温下搅拌30min。将粗制反应混合物在真空中浓缩。将粗材料通过制备型HPLC纯化，以得到N-[4-[4-[1-(2-氨基乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐(28mg，37.4μmol，25％产率)。ESIMS[M+H]+:658.4.
类似于实例C11，制备以下III型实例
/>
/>
实例C22
N-[3-氯-4-[[1-[(1,1-二甲基氮杂环丁烷-1-鎓-3-基)甲基]吡唑-4-基]甲基氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
步骤1：4-[[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]甲基]吡唑-1-甲酸叔丁酯
将中间体G1(400mg，948μmol)溶解在N,N-二甲基乙酰胺(4.74mL)中。向该溶液相继添加4-(氨基甲基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(514mg，1.04mmol)、HATU(397mg，1.04mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(613mg，4.74mmol)。将所得溶液于rt下搅拌15min，并且然后倒入100mL水中。将水相用EtOAc(50mL×3)萃取。将有机层合并，用50mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化。产物为胶样固体，其与20mL甲苯共沸以变成粉末，423mg，73％。ESIMS[M+H]+:601.3.
步骤2：N-[3-氯-4-(1H-吡唑-4-基甲基氨基甲酰基)苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；盐酸盐
将4-((2-氯-4-(5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(420mg，699μmol)溶解在MeOH(3.49mL)中。向该溶液添加1mL 4M HCl/MeOH溶液。将所得溶液于rt下搅拌2h，并在真空中浓缩。将残余物与20mL甲苯共沸，以变成粉末，326mg，87％。ESIMS[M+H]+:501.2.
步骤3：3-[[4-[[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]甲基]吡唑-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将N-(4-(((1H-吡唑-4-基)甲基)氨基甲酰基)-3-氯苯基)-5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(200mg，399μmol)溶解在THF(8.0mL)中。向该溶液添加3-(碘甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(178mg，599μmol)和碳酸铯(260mg，799μmol)。将所得溶液于65℃搅拌47h，并且然后冷却至rt。添加硅胶(100-200目)以吸收样品。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化以得到白色粉末，162mg，60％。ESIMS[M+H]+:670.3.
步骤4：N-[3-氯-4-[[1-[(1,1-二甲基氮杂环丁烷-1-鎓-3-基)甲基]吡唑-4-基]甲基氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
将3-[[4-[[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]甲基]吡唑-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(160mg，239μmol)溶解在5mL 4M HCl/MeOH中，将溶液于rt下搅拌1h以去除Boc保护。将溶剂在真空中去除，并将残余物溶解在MeCN(4.78mL)中。向该溶液添加N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(309mg，2.39mmol)和碘甲烷(169mg，1.19mmol)。将所得溶液于rt下搅拌1h。将溶剂在真空中去除并将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到白色粉末，33mg，24％。ESIMS[M+H]+:598.0.
实例C23
[2-[[5-[[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]甲基]-3-甲基-噻唑-3-鎓-2-基]氨基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；甲酸盐
步骤1：N-[5-[[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]甲基]噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯
于室温下，将2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸(425mg，1.01mmol)、N-[5-(氨基甲基)噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯(347mg，1.51mmol)、HATU(575mg，1.51mmol)和DIPEA(391mg，3.02mmol)在DMF(5mL)中的混合物搅拌16h。然后将混合物倒入水中。将固体收集并干燥，以得到黄色固体状的粗标题化合物N-[5-[[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]甲基]噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯600mg。
ESIMS[M+H]+:633.2.
步骤2：N-[4-[(2-氨基噻唑-5-基)甲基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
将N-[5-[[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]甲基]噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯(600mg，948μmol)在DCM(5mL)和TFA(5mL)中的溶液于室温下搅拌1h。然后将混合物浓缩。将残余物用NH3.H2O碱化。将水层用DCM萃取，经无水Na2SO4干燥并浓缩，以得到棕色固体状的粗产物(400mg)。将粗产物(100mg)通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体状的标题化合物N-[4-[(2-氨基噻唑-5-基)甲基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(20mg)。ESIMS[M+H]+:533.0.
步骤3：N-[3-氯-4-[[2-[[2-(二甲基氨基)乙酰基]氨基]噻唑-5-基]甲基氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
于室温下将N-[4-[(2-氨基噻唑-5-基)甲基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(300mg，563μmol)、2-(二甲基氨基)乙酸(116mg，1.13mmol)、HATU(428mg，1.13mmol)和DIPEA(218mg，1.69mmol)在DMF(5mL)中的混合物搅拌16h。然后将混合物倒入水中。水层用DCM萃取。将合并的有机相用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩以得到黄色固体状的粗标题化合物(300mg)。ESIMS[M+H]+:618.3.
步骤4：[2-[[5-[[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]甲基]-3-甲基-噻唑-3-鎓-2-基]氨基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；甲酸盐
于室温下，将N-[3-氯-4-[[2-[[2-(二甲基氨基)乙酰基]氨基]噻唑-5-基]甲基氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(100mg，162μmol)、碘甲烷(230mg，1.62mmol)和DIPEA(209mg，1.62mmol)在乙腈(5mL)中的混合物搅拌16h。然后将混合物溶解在DMF中并通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体状的标题化合物[2-[[5-[[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]甲基]-3-甲基-噻唑-3-鎓-2-基]氨基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；甲酸盐(30mg)。ESIMS[M+H]+:646.3.
实例C24
N-[3-氯-4-[4-[2-(1-甲基哌嗪-1-鎓-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐；2,2,2-三氟乙酸
步骤1：N-[3-氯-4-[4-(2-氯乙酰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
在100mL圆底烧瓶中，将N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(127mg，241μmol)和DIEA(93.6mg，724μmol)与DCM(10mL)合并，以得到浅棕色溶液。添加2-氯乙酰氯(35.5mg，314μmol)。将反应物于室温下搅拌1h。将粗反应混合物在真空中浓缩。将粗材料通过制备型HPLC纯化，以得到N-[3-氯-4-[4-(2-氯乙酰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(75mg)。ESIMS[M+H]+:660.0.
步骤2：4-[2-[4-[2-氯-4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向5mL微波小瓶添加N-(3-氯-4-(4-(2-氯乙酰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(75mg，125μmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(46.4mg，249μmol)和DIEA(32.2mg，249μmol)的MeCN溶液(3mL)。给小瓶加盖并在微波中于80℃加热1h。将反应物直接用于下一步骤，以得到4-[2-[4-[2-氯-4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(93.7mg)。ESIMS[M+H]+:751.9.
步骤3：4-[2-[4-[2-氯-4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-甲基-哌嗪-4-鎓-1-甲酸叔丁酯；碘化物
在25mL圆底烧瓶中，将4-[2-[4-[2-氯-4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(93mg，124μmol)、MeI(351mg，2.47mmol)和DIEA(160mg，1.24mmol)与MeCN(3mL)合并以得到浅棕色溶液。将反应在室温搅拌15h。将粗制反应混合物在真空中浓缩。将粗产物直接用于下一步骤，以得到4-(叔丁氧基羰基)-1-(2-(4-(2-氯-4-(5-(4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-1-甲基哌嗪-1-鎓(94.9mg)。ESIMS[M+H]+:766.8.
步骤4：N-[3-氯-4-[4-[2-(1-甲基哌嗪-1-鎓-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐；2,2,2-三氟乙酸
在50mL圆底烧瓶中，将4-(叔丁氧基羰基)-1-(2-(4-(2-氯-4-(5-(4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-1-甲基哌嗪-1-鎓(93mg，121μmol)与THF(3mL)合并，以得到浅棕色溶液。添加HCl(在水中)(1.01ml，12.1mmol)。将反应在室温下搅拌30min。将粗制反应混合物在真空中浓缩。将粗材料通过制备型HPLC纯化以得到产物1(30mg)。ESIMS[M+H]+:666.2.
类似于实例C24，制备以下III型实例
实例C35
3-氨基丙基-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基]-甲基-铵甲酸盐
步骤1：N-[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(中间体ELN028612-068，1.6，2.65mmol)、BOC-γ-abu-OH(0.54g，2.65mmol，1eq)、三乙胺(1.11mL，7.95mmol)在THF(30mL)中的混合物于25℃添加丙基膦酸酐(1.89mL，3.18mmol)并搅拌12h。将溶液在真空中浓缩。将残余物通过反相HPLC(FA)纯化以得到黄色固体状的标题化合物(1.4g，2.07mmol，78.27％产率)。ESIMS[M+H]+:675.5.
步骤2：N-[4-[4-(4-氨基丁酰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
向N-[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基]氨基甲酸叔丁酯(1.7g，2.52mmol)在DCM(10mL)中的混合物添加三氟乙酸(10.0mL，129.8mmol)，将混合物于25℃搅拌1h。将溶液在真空中浓缩。将残余物通过反相HPLC(FA)纯化，以得到白色固体状的标题化合物(1.1g，1.6mmol，63.4％产率)。ESIMS[M+H]+:575.3.
步骤3：N-[3-[[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-(3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.41g，1.42mmol)和N-[4-[4-(4-氨基丁酰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.65g，0.940mmol)在甲醇(5mL)中的混合物添加乙酸钠(155mg，1.89mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(600mg，2.83mmol)。将混合物于25℃搅拌16h。将溶液在真空中浓缩。将残余物通过反相HPLC(FA条件)纯化，以得到浅黄色固体状的标题化合物(300mg，0.410mmol，43.43％产率)。ESIMS[M+H]+:732.1.
步骤4：2-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基-[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基]氨基]乙酸叔丁酯
向N-[3-[[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(250.0mg，0.340mmol)在ACN(10mL)中的混合物添加三乙胺(0.14mL，1.02mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.17mL，1.02mmol)。将反应混合物于25℃搅拌16h。将混合物在真空中浓缩。将粗品通过反相HPLC(FA条件)纯化，以得到黄色固体状的标题化合物(200mg，0.240mmol，69.21％产率)。ESIMS[M+H]+:846.5.
步骤5：3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基]-甲基-铵甲酸盐
向2-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基-[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基]氨基]乙酸叔丁酯(100.0mg，0.120mmol)和三乙胺(0.05mL，0.350mmol)在ACN(3mL)/水(0.300mL)中的溶液添加碘甲烷(0.11mL，1.18mmol)并于20℃搅拌16h。将混合物浓缩并通过反相HPLC(FA)纯化以得到白色固体状的标题化合物(50mg，0.060mmol，49.13％产率)。ESIMS[M+H]+:860.5.
步骤6：3-氨基丙基-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基]-甲基-铵甲酸盐
向3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基]-甲基-铵；甲酸盐(50.0mg，0.060mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加三氟乙酸(1.9mL，24.67mmol)并于20℃搅拌16h。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(FA条件)纯化，以得到白色固体状的标题化合物(31.6mg，0.040mmol，75.37％产率)。ESIMS[M+H]+:704.3.
实例C36
2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-甲基-哌啶-1-鎓-1-基]乙酸甲酸盐
步骤1：2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌嗪-1-基]乙酸叔丁酯
向2-哌嗪-1-基乙酸叔丁酯(65.0mg，0.320mmol，1eq)和碳酸双(三氯甲基)酯(35.6mg，0.120mmol，0.370eq)在DCM(10mL)中的混合物于20℃搅拌1h。然后将N,N-二异丙基乙胺(0.12mL，0.710mmol，2.2eq)和N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(205mg，0.390mmol，1.2eq)添加到上述溶液。将反应混合物于20℃搅拌2h。将混合物倒入水(30mL)中并用DCM(20ml×3)萃取，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗品通过反相HPLC(FA)纯化，以得到白色固体状的标题化合物(82mg，0.110mmol，35.28％产率)。ESIMS[M+H]+:716.6.
步骤2：2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌嗪-1-基]乙酸
向2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌嗪-1-基]乙酸叔丁酯(82.0mg，0.110mmol，1eq)在DCM(3mL)中的混合物添加三氟乙酸(3.0mL，38.94mmol，340.09eq)并于20℃搅拌3h。将混合物在真空中浓缩。将粗品通过制备型HPLC(FA)纯化，以得到白色固体状的标题化合物(49.5mg，0.070mmol，65.5％产率)。ESIMS[M+H]+:660.3.
步骤3：2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-甲基-哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸甲酸盐
向2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌嗪-1-基]乙酸(20.0mg，0.030mmol，1eq)在ACN(2mL)和水(0.200mL)中的混合物添加三乙胺(0.004mL，0.030mmol，1eq)和碘甲烷(0.008mL，0.120mmol，4eq)。将混合物在10℃搅拌12h。将混合物在真空中浓缩。将粗品通过制备型HPLC(FA)纯化，以得到白色固体状的标题化合物(6.5mg，0.010mmol，29.4％产率)。ESIMS[M+H]+:674.3.
实例C37
2-[(3aS,6aR)-5-(3-氨基丙基)-2-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-鎓-5-基]乙酸氯化物盐酸盐
步骤1：(3aR,6aS)-2-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯
在干燥的烧瓶中，向三光气(8.22mg，0.028mmol，0.400eq)在超干二氯甲烷(1.78mL)中的溶液添加N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(38.8mg，0.069mmol，1eq)和DIEA(45mg，60.5uL，0.346mmol，5eq)。将残余物用超干二氯甲烷(0.691mL)冲洗。然后将反应混合物于0℃搅拌25分钟。然后添加(3aS,6aR)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯(17.7mg，0.083mmol，1.2eq)的超干二氯甲烷(0.691mL)溶液。使反应混合物升温至室温并搅拌4小时。将反应用饱和NaHCO3溶液猝灭。将混合物用DCM萃取，并将有机层用盐水洗涤。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物溶解在DCM中，并将粗材料通过使用Hept/(EtOAc/EtOH 75:25)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化，以得到灰白色固体状的标题化合物(29.7mg，57.68％)。ESIMS[M-H]-:726.60.
步骤2：N-[4-[4-[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺二盐酸盐
向(3aR,6aS)-2-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯(29.7mg，0.040mmol，1eq)在超干1,4-二噁烷(0.200mL)中的溶液添加4M HCl的二噁烷溶液(200uL，0.799mmol，20eq)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将悬浮液在超声波浴中超声处理并且然后继续搅拌过夜。将反应混合物直接冻干以得到浅黄色固体状的标题化合物(31mg，108.43％)。ESIMS[M+H]+:628.31.
步骤3：N-[3-[(3aS,6aR)-5-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]丙基]甲酸叔丁酯
向N-[4-[4-[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺二盐酸盐(31mg，0.043mmol，1eq)和三乙胺(13.2mg，18.1uL，0.130mmol，3eq)在1,2-二氯乙烷(0.942mL)中的溶液添加分子筛。将混合物于RT下搅拌20分钟。将反应物真空浓缩。将残余物再溶解在1,2-二氯乙烷(0.942mL)中并且添加三乙胺(13.2mg，18.1uL，0.130mmol，3eq)。然后添加新的分子筛并将混合物于RT下搅拌20分钟。然后添加N-(3-酮丙基)氨基甲酸叔丁酯(15.0mg，0.087mmol，2eq)的1,2-二氯乙烷溶液(0.3mL)并将混合物加热至45℃持续1小时。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(27.6mg，0.130mmol，3eq)并将混合物于RT下搅拌3小时。将反应混合物用DCM稀释并过滤。将滤液用水稀释并用DCM萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将材料通过使用ACN/水+Et3N 0.01％作为洗脱液的反相制备型HPLC纯化。将获得的级分冻干，以得到白色粉末状的标题化合物(11.6mg，31.36％)。ESIMS[M+H]+:785.34.
步骤4：2-[(3aS,6aR)-5-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-2-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-鎓-5-基]乙酸叔丁酯溴化物
向N-[3-[(3aS,6aR)-5-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(11.6mg，0.014mmol，1eq)在乙腈(0.200mL)中的溶液添加DIEA(2.6mg，3.6uL，0.020mmol，1.5eq)和溴乙酸叔丁酯(4mg，3.0uL，0.020mmol，1.5eq)。将反应混合物加热至45℃，持续16小时。然后将反应混合物在真空中浓缩，以得到浅灰色固体状的标题化合物(13.1mg，90.46％)，其不经进一步纯化即可使用。ESIMS[M+H]+:899.48.
步骤5：2-[(3aS,6aR)-5-(3-氨基丙基)-2-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-鎓-5-基]乙酸氯化物三盐酸盐
向2-[(3aS,6aR)-5-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-2-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-鎓-5-基]乙酸叔丁酯溴化物(13.1mg，0.012mmol，1eq)在1,4-二噁烷(0.200mL)中的溶液添加4M HCl的二噁烷溶液(30.7uL，0.123mmol，10eq)。将反应混合物在室温搅拌7小时。将反应混合物直接冻干以得到浅黄色固体状的标题化合物(12.3mg，99.03％)。ESIMS[M+H]+:743.38.
实例C38
2-[1-(3-氨基丙基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸甲酸盐
步骤1：2-[1-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸叔丁酯甲酸盐
将2-[1-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸叔丁酯(中间体H22，60.0mg，0.170mmol，1eq)和碳酸双(三氯甲基)酯(18.4mg，0.060mmol，0.370eq)在DCM(10mL)中的混合物于20℃搅拌1h。然后将N,N-二异丙基乙胺(0.06mL，0.370mmol，2.2eq)和N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(106mg，0.200mmol，1.2eq)添加到上述溶液。将反应混合物于20℃搅拌2h。将混合物在真空中浓缩。将粗品通过反相制备型HPLC(0.1％FA)-ACN纯化，以得到无色油状的标题化合物(25mg，0.030mmol，17.08％产率)。ESIMS[M+H]+:873.3.
步骤2：2-[1-(3-氨基丙基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸甲酸盐
将20℃的2-[1-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸叔丁酯甲酸盐(25.0mg，0.030mmol，1eq)添加到4M HCl的二噁烷溶液(3.0mL)中并于20℃搅拌16h。将混合物在真空中浓缩。将粗品通过反相HPLC(0.1％FA)-ACN纯化，以得到白色固体状的标题化合物(12mg，0.020mmol，56.4％产率)。ESIMS[M+H]+:717.3.
实例C39
2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-[2-(二甲基氨基)乙基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸溴化物
步骤1：哌啶-1,4-二甲酸O4-苄酯O1-叔丁酯
于50℃向N-BOC-六氢异烟酸(20.0g，87.23mmol，1eq)和碳酸钾(13.26g，95.96mmol，1.1eq)在ACN(100mL)中的溶液添加苄溴化物(11.41mL，95.96mmol，1.1eq)并搅拌3h。然后将混合物过滤并浓缩以得到无色油状的标题化合物(27.8g，87.04mmol，99.78％产率)，其不经进一步纯化即可使用。ESIMS[M+H]+:264.2.
步骤2：哌啶-4-甲酸苄酯盐酸盐
于50℃向4M盐酸在MeOH(50.0mL，200mmol，2.3eq)中和在甲醇(50mL)中的溶液添加哌啶-1,4-二甲酸O4-苄酯O1-叔丁酯(27.8g，87.04mmol，1eq)并搅拌16h。将混合物在真空中浓缩并将残余物通过与MTBE(200mL)一起研磨纯化以得到白色固体状的标题化合物(16g，62.56mmol，71.88％产率)。ESIMS[M+H]+:220.1.
步骤3：1-[2-(苄氧基羰基氨基)乙基]哌啶-4-甲酸苄酯
于30℃向哌啶-4-甲酸苄酯盐酸盐(5.5g，21.51mmol，1eq)和三乙胺(6.29mL，45.16mmol，2.1eq)在ACN(30mL)中的溶液添加N-(2-溴乙基)氨基甲酸苄酯(5.55g，21.51mmol，1eq)并搅拌16h。将混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱DCM/EtOAc/MeOH＝10:10:1纯化以得到无色油状的标题化合物(6.2g，15.64mmol，72.71％产率)。ESIMS[M+H]+:397.2.
步骤4：1-[2-(苄氧基羰基氨基)乙基]-1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌啶-1-鎓-4-甲酸苄酯三氟乙酸盐
于70℃向1-[2-(苄氧基羰基氨基)乙基]哌啶-4-甲酸苄酯(3.0g，7.57mmol，1eq)和三乙胺(0.53mL，3.78mmol，0.500eq)在ACN(30mL)中的溶液添加溴乙酸叔丁酯(1.97mL，12.11mmol，1.6eq)并搅拌16h。将混合物浓缩并将获得的残余物通过反相HPLC(FA)和制备型HPLC(TFA)纯化以得到无色油状的标题化合物(1.1g，2.15mmol，28.41％产率)。ESIMS[M+H]+:511.4.
步骤5：1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]哌啶-1-鎓-4-甲酸三氟乙酸盐
在N2下向1-[2-(苄氧基羰基氨基)乙基]-1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌啶-1-鎓-4-甲酸苄酯(1.0g，1.95mmol，1eq)和甲醛(793mg，9.77mmol，5eq)在甲醇(30mL)中的溶液添加10％钯/C(208mg)，将混合物于10℃在氢气气氛下搅拌16h。将混合物过滤并且浓缩，以得到白色固体状的标题化合物(615mg，1.56mmol，89.78％产率)。ESIMS[M+H]+:315.0.
步骤6：2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-[2-(二甲基氨基)乙基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸叔丁酯
向1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]哌啶-1-鎓-4-甲酸(93.0mg，0.290mmol，1eq)在DMF(0.500mL)中的溶液添加N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(中间体ELN028612-068，40.0mg，0.080mmol，0.260eq)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(112mg，0.290mmol，1eq)和三乙胺(0.5mL，3.59mmol，12.17eq)。将所得混合物于25℃搅拌16h。将混合物通过制备型HPLC(0.1％FA)-ACN纯化为棕色油状的标题化合物(230mg，0.290mmol，99.08％产率)。ESIMS[M+H]+:786.4.
步骤7：2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-[2-(二甲基氨基)乙基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸溴化物
类似于实例C11步骤5制备标题化合物并以白色固体的形式获得(13.7mg，0.020mmol，5.71％产率)。ESIMS[M+H]+:730.3.
实例C41
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2-氯-3-氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸甲酸盐
步骤1：5-(2-氯-3-氟-4-羟基-苯基)-N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
于0℃向4-[2-氯-4-[[5-(2-氯-3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g，1.65mmol，1eq)在DCM(10mL)中的搅拌溶液逐滴加入三溴化硼(0.62mL，6.6mmol，4eq)。然后将混合物于20℃搅拌16h。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过反相HPLC(FA条件)纯化，以得到白色固体状的5-(2-氯-3-氟-4-羟基-苯基)-N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(690mg，1.4mmol，85％产率)。ESIMS[M+H]+:492.4.
步骤2：3-[[1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-(2-氯-3-氟-4-羟基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯甲酸盐
将1-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌啶-1-鎓-4-甲酸盐(605mg，1.46mmol，0.900eq)、N,N-二异丙基乙胺(0.57mL，3.25mmol，2eq)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(927mg，2.44mmol，1.5eq)在DMF(10mL)中的混合物于15℃搅拌30min。然后添加5-(2-氯-3-氟-4-羟基-苯基)-N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(800.0mg，1.62mmol，1eq)并于15℃继续搅拌12h。将混合物在真空中浓缩，将残余物通过反相HPLC(FA条件)纯化，以得到浅黄色固体状的标题化合物(500mg，0.560mmol，34.66％产率)。ESIMS[M+H]+:886.2.
步骤3：3-[[1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2-氯-3-氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯甲酸盐
于10℃向3-[[1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-(2-氯-3-氟-4-羟基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100.0mg，0.110mmol，1eq)和碳酸铯(0.04g，0.140mmol，1.2eq)在DMF(4mL)中的搅拌混合物逐滴加入溴(氟)甲烷(0.04mL，0.560mmol，5eq)，然后将混合物于20℃搅拌16h。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过反相HPLC(FA条件)纯化，以得到白色固体状的标题化合物(30mg，0.030mmol，28.96％产率)。ESIMS[M+H]+:918.3.
步骤4：2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2-氯-3-氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸甲酸盐
向3-[[1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2-氯-3-氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯甲酸盐(30.0mg，0.030mmol，1eq)在DCM(2mL)中的搅拌混合物添加三氟乙酸(2.0mL，25.96mmol，795.98eq),然后将混合物于10℃搅拌16h。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(FA条件)纯化，以得到浅黄色固体状的标题化合物(13.2mg，0.020mmol，53％产率)。ESIMS[M+H]+:762.1.
实例C43
N-[3-氯-4-[4-[[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]氨基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
步骤1：(2S,4R)-2-[[1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-4-哌啶基]氨基甲酰基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
于室温下，将N-[4-(4-氨基哌啶-1-羰基)-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(2.2g，4.37mmol)、(2S,4R)-1-叔丁氧基羰基-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸(1.21g，5.24mmol)、HATU(2.49g，6.55mmol)和DIPEA(1.69g，13.1mmol)在DMF(15mL)中的混合物搅拌1h。然后将混合物倒入水中。水层用DCM萃取。将有机层浓缩，并将残余物通过快速柱纯化，以得到棕色固体状的标题化合物(1.8g)。ESIMS[M+H]+:717.3.
步骤2：N-[3-氯-4-[4-[[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]氨基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
于室温下，将(2S,4R)-2-[[1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-4-哌啶基]氨基甲酰基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.8g，2.51mmol)在DCM(15mL)和TFA(10mL)中的溶液搅拌1h。然后将混合物浓缩并溶解在DCM中。然后将溶液用NH3.H2O碱化至PH 8-9。水层用DCM萃取。将有机层干燥并浓缩，以得到棕色固体状的粗产物(1.3g)。
ESIMS[M+H]+:617.2.
步骤3：N-[3-氯-4-[4-[[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]氨基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
于室温下，将N-[3-氯-4-[4-[[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]氨基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(0.8g，1.3mmol)、碘甲烷(1.84g，13mmol)和DIPEA(2.51g，19.4mmol)在乙腈(20mL)中的混合物搅拌16h。然后将混合物浓缩并溶解在水中。将该溶液的一部分通过制备型HPLC纯化以得到白色粉末状的标题化合物(30mg)。ESIMS[M+H]+:645.4.
测定程序
抗微生物易感性测试：
确定90％生长抑制浓度(IC90)
化合物的体外抗微生物活性根据以下程序测定：
该测定法使用10点Iso-Sensitest肉汤培养基来定量测量化合物对鲍曼不动杆菌ATCC17961的体外活性。
将DMSO中的储备化合物在384孔微量滴定板中连续稀释两倍(例如，最终浓度范围从50到0.097μM)，并用49μl Iso-Sensitest培养基中的细菌悬浮液接种，使最终细胞浓度约为5x10(5)CFU/ml，最终体积/孔为50ul/孔。将微量滴定板在35±2℃孵育。
通过在16h内每20分钟在λ＝600nm处测量光密度来确定细菌细胞生长。在细菌细胞对数生长期间计算生长抑制，并确定抑制50％(IC50)和90％(IC90)生长的浓度。
表1提供了所获得的以微摩尔/升计的每升本发明化合物针对鲍曼不动杆菌ATCC17961菌株的90％生长抑制浓度(IC90)。
特别地，本发明化合物表现出≤25μmol/l的IC90(鲍氏不动杆菌ATCC17961)。
更特别地，本发明化合物表现出≤5μmol/l的IC90(鲍氏不动杆菌ATCC17961)。
最特别地，本发明化合物表现出≤1μmol/l的IC90(鲍氏不动杆菌ATCC17961)。
/>
实例1
式(I)化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的片剂的活性成分：
实例2
式(I)化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的胶囊的活性成分：
实例3
式(I)化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的输注溶液的活性成分：
活性成分 100mg
乳酸90％ 100mg
NaOH适量或HCl适量，用于将pH调节至4.0
氯化钠适量或葡萄糖适量，用于将渗透度调节到290mOsm/kg
注射用水(WFI) 加至100ml
实例4
式(I)化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的输注溶液的活性成分：
活性成分 100mg
羟丙基-β-环糊精 10g
NaOH适量或HCl适量，用于将pH调节至7.4
氯化钠适量或葡萄糖适量，用于将渗透度调节到290mOsm/kg
注射用水(WFI) 加至100ml

Claims (27)

1.一种式(I)化合物
或其药用盐，其中：
R1选自(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-C(O)-NH-C1-C6-烷基-、氨基甲酰基-C1-C6-烷基-(C1-C6-烷基)2N+-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-、氨基甲酰基-C1-C6-烷基-(C1-C6-烷基)2N+-C1-C6-烷基-、基团和基团/>并且R2为氢；或者
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成基团
R3为卤素或C1-C6-烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、氰基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基和氰基-C1-C6-烷氧基；
RA1为C1-C6-烷基或氰基-C1-C6-烷基；
RA2选自C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-、氨基甲酰基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷基-S(O)2-C1-C6-烷基-和(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-C(O)-NH-；
RB选自(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-NH-、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-C(O)-NH-、氨基甲酰基-C1-C6-烷基-(C1-C6-烷基)2N+-C1-C6-烷基-C(O)-和基团
RB1为氢或羟基；
RB2和RB3各自独立地为C1-C6-烷基或氨基甲酰基-C1-C6-烷基；
RC选自(RC8)3N+-C1-C6-烷基-LC2–、基团基团/>和基团
RC1为(C1-C6-烷基)3N+-、(RC9)3N+-C1-C6-烷基-C(O)-或基团
RC2、RC3、RC6、RC7和RC10独立地选自C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷基、氨基甲酰基-C1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-、(3元至14元杂环基)-C1-C6-烷基-；
RC4为氢或C1-C6-烷基；
每个RC5独立地选自氢、羟基、氨基甲酰基、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基和(3元至14元杂环基)-C1-C6-烷基-；
每个RC8和每个RC9独立地选自氨基-C1-C6-烷基-、羧基-C1-C6-烷基-、氨基甲酰基-C1-C6-烷基-和C1-C6-烷基-；
A为3元至14元杂芳基；
B选自3元至14元杂芳基、3元至14元杂环基和C3-C10-环烷基；
B1、C、C2、C3和C4均为3元至14元杂环基；
C1为3元至14元杂环基或3元至14元杂芳基；
LA为C1-C6-烷基二基；
LB为共价键或C1-C6-烷基二基；
LB1选自–C1-C6-烷基二基–、–C(O)-C1-C6-烷基二基–、羰基、–NH-C(O)–和–C(O)-NH–；
LC为羰基或-C1-C6-烷基二基-NH-C(O)-；
LC1选自羰基、-CH2C(O)-、–NH-C(O)–和–C(O)-NH–；
LC2选自羰基、共价键、–O-C1-C6-烷基-NH-C(O)–、–C(O)-NH–和–NH-C(O)–；并且
n为1或2。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中
R1选自(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-C(O)-NH-C1-C6-烷基-、氨基甲酰基-C1-C6-烷基-(C1-C6-烷基)2N+-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-、氨基甲酰基-C1-C6-烷基-(C1-C6-烷基)2N+-C1-C6-烷基-、基团基团/>基团/>基团/>基团基团/>和基团/>并且R2为氢；或者
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成基团基团/>基团或基团/>
R1a为氢或羟基；
R1b为C1-C6-烷基或氨基甲酰基-C1-C6-烷基-；
R1c选自C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-、氨基甲酰基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-和C1-C6-烷基-S(O)2-C1-C6-烷基-；
R1d为C1-C6-烷基或氰基-C1-C6-烷基；
R1e选自(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-NH-、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-C(O)-NH-和氨基甲酰基-C1-C6-烷基-(C1-C6-烷基)2N+-C1-C6-烷基-C(O)-；
R1f为(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-C(O)-NH-；
R7选自(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-NH-C(O)-、基团基团/>和基团/>
R7a为氢或羟基；
R8选自(R8a)3N+-C1-C6-烷基-L8a-、基团基团/>基团/>基团/>基团/>基团/>基团/>基团/>基团/>基团/>和基团/>
每个R8a独立地选自氨基-C1-C6-烷基-、羧基-C1-C6-烷基-、氨基甲酰基-C1-C6-烷基-和C1-C6-烷基-；
R8b为C1-C6-烷基或基团
每个R8c独立地选自氢、羟基、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基和基团
R8d选自氢、羟基和氨基甲酰基；
R8e为羧基-C1-C6-烷基-；
R8f为C1-C6-烷基或羧基-C1-C6-烷基-；
R8g选自C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基和氨基甲酰基-C1-C6-烷基；
R8h选自C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、氨基甲酰基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-和基团
R8i为氢或羟基；
R8j为C1-C6-烷基或氨基甲酰基-C1-C6-烷基；
R8k为氨基甲酰基-C1-C6-烷基-或羧基-C1-C6-烷基-；
R8m为羧基-C1-C6-烷基-；
R8n为氨基-C1-C6-烷基-；
R9为(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-C(O)-或基团
L1为羰基、–NH-C(O)–；
L7为–NH-C(O)–或–C(O)-NH–；
L8为羰基、-CH2C(O)-、–NH-C(O)–；
L8a选自羰基、共价键和–C(O)-NH–；
Y为N或CH；
n和p各自独立地为1或2；
q为1或3；并且
r为1、2或3。
3.根据权利要求2所述的式(I)化合物或其药用盐，其中
R1选自基团和基团/>并且R2为氢；或者
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成基团
R1f为(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-C(O)-NH-；
R8选自(R8a)3N+-C1-C6-烷基-L8a-、基团基团/>基团/>和基团/>
每个R8a独立地选自氨基甲酰基-C1-C6-烷基-和C1-C6-烷基-；
R8b为C1-C6-烷基；
每个R8c独立地选自羟基和C1-C6-烷基；
R8g选自C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基和氨基甲酰基-C1-C6-烷基；
R8h为C1-C6-烷基或基团
R8i为氢或羟基；
R8k为氨基甲酰基-C1-C6-烷基-；
R8m为羧基-C1-C6-烷基-；
R8n为氨基-C1-C6-烷基-；
L8和L8a两者均为羰基；
p为1或2；并且
r为1。
4.根据权利要求3所述的式(I)化合物或其药用盐，其中
R1选自基团和基团/>并且R2为氢；或者
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成基团
R1f为(CH3)3N+-CH2-C(O)-NH-；
R8选自(R8a)3N+-CH2-L8a-、基团基团/>基团/>和基团
每个R8a独立地选自2-氨基-2-氧代-乙基和甲基；
R8b为甲基；
每个R8c独立地选自羟基和甲基；
R8g选自甲基、羧基甲基和2-氨基-2-氧代-乙基；
R8h为甲基或基团
R8i为氢或羟基；
R8k为2-氨基-2-氧代-乙基；
R8m为羧基甲基；
R8n为3-氨基丙基；
L8和L8a两者均为羰基；
p为1或2；并且
r为1。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R3为卤素或C1-C6-烷基。
6.根据权利要求5所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R3为卤素。
7.根据权利要求6所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R3为氯。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R4选自氢、卤素和卤代-C1-C6-烷基；
R5选自氢、卤素、氰基和卤代-C1-C6-烷基；并且
R6选自C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基和氰基-C1-C6-烷氧基。
9.根据权利要求8所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R4和R5各自为卤素；并且
R6为C1-C6-烷氧基或卤代-C1-C6-烷氧基。
10.根据权利要求9所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R4和R5各自独立地为氟或氯；并且
R6选自甲氧基、氟甲氧基和二氟甲氧基。
11.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R1选自(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-C(O)-NH-C1-C6-烷基-、氨基甲酰基-C1-C6-烷基-(C1-C6-烷基)2N+-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-、氨基甲酰基-C1-C6-烷基-(C1-C6-烷基)2N+-C1-C6-烷基-、基团基团/>基团/>基团/>基团基团/>和基团/>并且R2为氢；或者
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成基团基团/>基团或基团/>
R1a为氢或羟基；
R1b为C1-C6-烷基或氨基甲酰基-C1-C6-烷基-；
R1c选自C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-、氨基甲酰基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-和C1-C6-烷基-S(O)2-C1-C6-烷基-；
R1d为C1-C6-烷基或氰基-C1-C6-烷基；
R1e选自(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-NH-、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-C(O)-NH-和氨基甲酰基-C1-C6-烷基-(C1-C6-烷基)2N+-C1-C6-烷基-C(O)-；
R1f为(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-C(O)-NH-；
R3为卤素或C1-C6-烷基；
R4选自氢、卤素和卤代-C1-C6-烷基；
R5选自氢、卤素、氰基和卤代-C1-C6-烷基；
R6选自C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基和氰基-C1-C6-烷氧基；
R7选自(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-NH-C(O)-、基团基团/>和基团/>
R7a为氢或羟基；
R8选自(R8a)3N+-C1-C6-烷基-L8a-、基团基团/>基团/>基团/>基团/>基团/>基团/>基团/>基团/>基团/>和基团/>
每个R8a独立地选自氨基-C1-C6-烷基-、羧基-C1-C6-烷基-、氨基甲酰基-C1-C6-烷基-和C1-C6-烷基-；
R8b为C1-C6-烷基或基团
每个R8c独立地选自氢、羟基、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基和基团
R8d选自氢、羟基和氨基甲酰基；
R8e为羧基-C1-C6-烷基-；
R8f为C1-C6-烷基或羧基-C1-C6-烷基-；
R8g选自C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基和氨基甲酰基-C1-C6-烷基；
R8h选自C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、氨基甲酰基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-和基团
R8i为氢或羟基；
R8j为C1-C6-烷基或氨基甲酰基-C1-C6-烷基；
R8k为氨基甲酰基-C1-C6-烷基-或羧基-C1-C6-烷基-；
R8m为羧基-C1-C6-烷基-；
R8n为氨基-C1-C6-烷基-；
R9为(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-C(O)-或基团
L1为羰基、–NH-C(O)–；
L7为–NH-C(O)–或–C(O)-NH–；
L8为羰基、-CH2C(O)-、–NH-C(O)–；
L8a选自羰基、共价键和–C(O)-NH–；
Y为N或CH；
n和p各自独立地为1或2；
q为1或3；并且
r为1、2或3。
12.根据权利要求11所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R1选自基团和基团/>并且R2为氢；或者
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成基团
R1f为(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-C(O)-NH-；
R3、R4和R5各自为卤素；
R6为C1-C6-烷氧基或卤代-C1-C6-烷氧基；
R8选自(R8a)3N+-C1-C6-烷基-L8a-、基团基团/>基团/>和基团/>
每个R8a独立地选自氨基甲酰基-C1-C6-烷基-和C1-C6-烷基-；
R8b为C1-C6-烷基；
每个R8c独立地选自羟基和C1-C6-烷基；
R8g选自C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基和氨基甲酰基-C1-C6-烷基；
R8h为C1-C6-烷基或基团
R8i为氢或羟基；
R8k为氨基甲酰基-C1-C6-烷基-；
R8m为羧基-C1-C6-烷基-；
R8n为氨基-C1-C6-烷基-；
L8和L8a两者均为羰基；
p为1或2；并且
r为1。
13.根据权利要求11所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R1选自基团和基团/>并且R2为氢；或者
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成基团
R1f为(CH3)3N+-CH2-C(O)-NH-；
R3为氯；
R4和R5各自独立地为氟或氯；
R6选自甲氧基、氟甲氧基和二氟甲氧基；
R8选自(R8a)3N+-CH2-L8a-、基团基团/>基团/>和基团
每个R8a独立地选自2-氨基-2-氧代-乙基和甲基；
R8b为甲基；
每个R8c独立地选自羟基和甲基；
R8g选自甲基、羧基甲基和2-氨基-2-氧代-乙基；
R8h为甲基或基团
R8i为氢或羟基；
R8k为2-氨基-2-氧代-乙基；
R8m为羧基甲基；
R8n为3-氨基丙基；
L8和L8a两者均为羰基；
p为1或2；并且
r为1。
14.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物选自：
2-[1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-4-哌啶基]乙基-三甲基-铵；甲酸盐；
5-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]戊基-三甲基-铵；甲酸盐；
(2-氨基-2-氧代-乙基)-[5-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]戊基]-二甲基-铵；甲酸盐；
(2-氨基-2-氧代-乙基)-[2-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]乙基]-二甲基-铵；甲酸盐；
2-(2-(4-(5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)-2-乙基苯甲酰胺基)乙氧基)-N,N,N-三甲基乙烷-1-铵碘化物；
3-(4-(4-(5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)-2-乙基苯甲酰基)哌嗪-1-基)-N,N,N-三甲基丙烷-1-铵碘化物；
[2-[4-[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；甲酸盐；碘化物；
[2-[4-[4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基-苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；碘化物；
2-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]乙基-三甲基-铵；碘化物；
[2-[[3-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]环丁基]氨基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵甲酸盐；
2-[[3-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]环丁基]氨基]乙基-三甲基-铵；甲酸；甲酸盐；
[2-[3-[[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]丙基氨基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵甲酸盐；
(2-氨基-2-氧代-乙基)-[2-[2-[[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]乙氧基]乙基]-二甲基-铵甲酸盐；
[2-[2-[[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]乙基氨基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵甲酸盐；
2-[2-[[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]乙氧基]乙基-三甲基-铵甲酸盐；
[2-[[3-[[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]环丁基]氨基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵甲酸盐；
2-[[3-[[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]环丁基]氨基]乙基-三甲基-铵甲酸盐；
[2-[[3-[[4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基-苯甲酰基]氨基]环丁基]氨基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵甲酸盐；
2-[[3-[[4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基-苯甲酰基]氨基]环丁基]氨基]乙基-三甲基-铵甲酸盐；
N-[3-氯-4-[[1-(2-羟基乙基)-2-甲基-吡唑-2-鎓-4-基]甲基氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[[1-(3-羟基丙基)-2-甲基-吡唑-2-鎓-4-基]甲基氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[[1-(2-氰基乙基)-2-甲基-吡唑-2-鎓-4-基]甲基氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[4-[[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-2-甲基-吡唑-2-鎓-4-基]甲基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[[1-甲基-2-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-1-鎓-4-基]甲基氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[[1-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-吡唑-2-鎓-4-基]甲基氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[[1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-2-甲基-吡唑-2-鎓-4-基]甲基氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[[2-[[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]氨基]噻唑-5-基]甲基氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[[2-[(1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓-2-羰基)氨基]噻唑-5-基]甲基氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[5-[[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]甲基]噻唑-2-基]-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-甲酰胺；甲酸盐；
1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-N-[5-[[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]甲基]噻唑-2-基]-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-甲酰胺；甲酸盐；
N-[5-[[[1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-羰基]氨基]甲基]噻唑-2-基]-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-甲酰胺；甲酸盐；
(2-氨基-2-氧代-乙基)-[2-[4-[4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基-苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-二甲基-铵；甲酸盐；
(2-氨基-2-氧代-乙基)-[2-[4-[4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基-苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-二甲基-铵；甲酸盐；
(2-氨基-2-氧代-乙基)-[3-[4-[4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基-苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-二甲基-铵；2,2,2-三氟乙酸盐；
(2-氨基-2-氧代-乙基)-[2-[4-[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-二甲基-铵；甲酸盐；
(2-氨基-2-氧代-乙基)-[2-[[1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-4-哌啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-二甲基-铵；甲酸盐；
(2-氨基-2-氧代-乙基)-[2-[3-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代-乙基]-二甲基-铵；甲酸盐；
(2-氨基-2-氧代-乙基)-[2-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-二甲基-铵；甲酸盐；
[3-[4-[4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基-苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-三甲基-铵；2,2,2-三氟乙酸盐；
[3-[4-[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-三甲基-铵；碘化物；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
[2-[4-[2-氯-4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2-氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；甲酸盐；
[2-[4-[2-氯-4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[2-(1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓-3-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
[2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；甲酸盐；
[2-[4-[2-氯-4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-3-氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；甲酸盐；
[2-[3-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；甲酸盐；
N-[1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基]-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-甲酰胺；甲酸盐；
N-[4-[(3aS,6aR)-5-[(3R)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓-3-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
[2-[(3aS,6aR)-5-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；甲酸盐；
[2-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；甲酸盐；
[2-[4-[4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基-苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；甲酸盐；
[2-[4-[2-氯-4-[[5-[2-氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；甲酸盐；
2-(2-(1-(4-(5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)-2-乙基苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺基)乙氧基)-N,N,N-三甲基乙烷-1-铵碘化物；
(S)-3-(1-(2-氯-4-(5-(4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓甲酸盐；
(2S,4R)-2-(4-(2-氯-4-(5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-4-羟基-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓甲酸盐；
4-(4-(4-(5-(4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)-2-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-4-羟基-1,1-二甲基哌啶-1-鎓甲酸盐；
(2S,4S)-2-(4-(2-氯-4-(5-(4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-4-羟基-1,1,4-三甲基吡咯烷-1-鎓甲酸盐；
(3R,4R)-3-(4-(4-(5-(4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)-2-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺基)-4-羟基-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓甲酸盐；
(3S,4S)-3-(4-(4-(5-(4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)-2-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺基)-4-羟基-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓甲酸盐；
(2S,4R)-2-(4-(2-氯-4-(5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-4-羟基-1,1,4-三甲基吡咯烷-1-鎓甲酸盐；
[1-[1-[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-羰基]氮杂环丁烷-3-基]-三甲基-铵；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[[1-[2-(4,4-二甲基哌嗪-4-鎓-1-基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]甲基氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-(3-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4S)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[(3S)-4,4-二甲基吗啉-4-鎓-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；碘化物；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,3S)-3-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[(2R,4S)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-(4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-3-基)哌嗪-1-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-(二氟甲基)-3-氟-4-甲氧基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-(羟基甲基)-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
5-(2-氯-3-氟-4-甲氧基-苯基)-N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,3R)-3-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,5S)-5-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)-2-氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；碘化物；
5-(3-氯-2-氟-4-甲氧基-苯基)-N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[(2S)-1,1-二甲基-2,5-二氢吡咯-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,3R,4S)-3,4-二羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(3-氰基-2-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氟-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
5-[2-氯-4-(二氟甲氧基)-3-氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[[(1R,5S)-3-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3R,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；甲酸盐；
[2-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；甲酸盐；
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2-氯-4-(二氟甲氧基)-3-氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2-氯-3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[4-[4-[(1R,5S)-3-(2-氨基-2-氧代-乙基)-3-甲基-3-氮鎓双环[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
[2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；甲酸盐；
(2-氨基-2-氧代-乙基)-[2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-二甲基-铵；甲酸盐；
2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-甲基-哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；甲酸盐；
N-[4-[4-[1,1-双(2-氨基-2-氧代-乙基)哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2-氯-4-(二氟甲氧基)-3-氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2-氯-4-(二氟甲氧基)-3-氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐；2,2,2-三氟乙酸；
N-[4-[4-[1-(2-氨基乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[4-[4-[1-(2-氨基乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2-氯-4-(二氟甲氧基)-3-氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；甲酸盐；
N-[4-[4-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐；2,2,2-三氟乙酸；
N-[3-氯-4-[4-[1-甲基-1-(吡咯烷-3-基甲基)哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；甲酸盐；
N-[4-[4-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2-氯-4-(二氟甲氧基)-3-氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；甲酸盐；
N-[4-[4-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；甲酸盐；
5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-N-[3-乙基-4-[4-[1-甲基-1-(吡咯烷-3-基甲基)哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐；2,2,2-三氟乙酸；
N-[3-氯-4-[4-[2-[1-甲基-1-(吡咯烷-3-基甲基)吡咯烷-1-鎓-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐；2,2,2-三氟乙酸；
N-[4-[4-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐；2,2,2-三氟乙酸；
5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-N-[3-乙基-4-[4-[1-甲基-1-(4-哌啶基甲基)哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐；2,2,2-三氟乙酸；
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐；2,2,2-三氟乙酸；
N-[3-氯-4-[[1-[(1,1-二甲基氮杂环丁烷-1-鎓-3-基)甲基]吡唑-4-基]甲基氨基甲酰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
[2-[[5-[[[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]甲基]-3-甲基-噻唑-3-鎓-2-基]氨基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[2-(1-甲基哌嗪-1-鎓-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐；2,2,2-三氟乙酸；
N-[3-氯-4-[4-[2-(1-甲基吡咯烷-1-鎓-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[4-[4-[2-(3-氨基甲酰基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[2-(4-甲基吗啉-4-鎓-4-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[2-(1-甲基吡咯烷-1-鎓-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-[2-(3-羟基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；
2-[(1R,5S)-6-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-3-甲基-3-氮鎓双环[3.1.0]己烷-3-基]乙酸；2,2,2-三氟乙酸盐；
2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-甲基-哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；2,2,2-三氟乙酸盐；
2-[1-(3-氨基丙基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；甲酸盐；
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；甲酸盐；
双(3-氨基丙基)-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基]铵；甲酸盐；
3-氨基丙基-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基]-甲基-铵；甲酸盐；
2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-甲基-哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸甲酸盐；
2-[(3aS,6aR)-5-(3-氨基丙基)-2-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-鎓-5-基]乙酸氯化物盐酸盐；
2-[1-(3-氨基丙基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸甲酸盐；
2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-[2-(二甲基氨基)乙基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸溴化物；
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-(2-氯-3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；甲酸盐；
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2-氯-3-氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；甲酸盐；
N-[4-[4-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氟-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐；2,2,2-三氟乙酸；以及
N-[3-氯-4-[4-[[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]氨基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
16.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，以及治疗惰性载体。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作抗生素。
18.根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防医院感染和由此引发的疾病。
19.根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由革兰氏阴性细菌引起的感染和由此引发的疾病。
20.根据权利要求19所述使用的化合物，其中所述革兰氏阴性细菌选自肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种和大肠杆菌。
21.根据权利要求20所述使用的化合物，其中所述革兰氏阴性细菌为鲍氏不动杆菌。
22.根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此引发的疾病。
23.一种用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此引发的疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐。
24.根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐作为抗生素的用途。
25.根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此引发的疾病的用途。
26.根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此引发的疾病的用途。
27.如前所述的本发明。
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