JP2023529866A - 新規イミダゾピラジン誘導体 - Google Patents

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ワーン，ジエンホワ
ワーン，ヨーングワーン
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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）TIFF2023529866000360.tif4248（ＲｘおよびＲ３～Ｒ５は、本明細書に記載のとおりである）を有する新規のイミダゾピラジン誘導体またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。前記化合物を含む医薬組成物、前記化合物を製造する方法、および医薬として前記化合物を使用する方法、特に、細菌感染症およびその結果生じる疾患の処置または予防のための抗生物質として前記化合物を使用する方法がさらに提供される。

Description

発明の分野
本発明は、抗菌特性を示す新規イミダゾピラジン誘導体に関する。本発明は、細菌感染症およびその結果生じる疾患の処置または予防のために、特にアシネトバクター・バウマニによる感染症およびその結果生じる疾患の処置または予防のために、これらの化合物を使用する方法にも関する。
発明の背景
アシネトバクター・バウマニは、グラム陰性、好気性、非発酵性の細菌であり、過去数十年にわたって、処置の選択肢が極めて限られた新たな病原体として認識されている。
Ａ．バウマニは、米国疾病管理予防センターによって深刻な脅威と見なされており、現在、院内感染の大部分を引き起こし、抗菌剤の活性を効果的に「エスケープする」いわゆる「ＥＳＫＡＰＥ」病原体（エンテロコッカス・フェシウム、スタフィロコッカス・アウレウス、クレブシエラ・ニューモニエ、アシネトバクター・バウマニ、シュードモナス・エルジノーサおよびエンテロバクター種、および大腸菌）に属している。
Ａ．バウマニは、抗生物質を広範囲に使用することにより、公知の全ての抗菌薬に対する耐性に関しての選択が可能となり、細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症などの感染症を引き起こし得る場所である集中治療室および外科病棟において最も頻繁に発生する。
Ａ．バウマニは、耐性決定因子を上方制御し、獲得する並外れた能力を有しており、院内環境での生存および拡散を可能にする環境的持続性を示し、これが、この生物をしばしば感染症の爆発的発生原因にするとともに、地域的な医療関連の病原体としている。
全てではないとしても、利用可能な治療的選択肢のほとんどに対して抗生物質耐性が増加しているため、多剤耐性（ＭＤＲ）Ａ．バウマニ感染症、特にカルバペネム耐性Ａ．バウマニによって引き起こされる感染症は、処置することが極めて困難または不可能でさえあり、集中治療室での罹患率および滞在時間が増大しているだけでなく、死亡率も高い。
米国感染症学会（ＩＤＳＡ）の抗菌薬利用可能性タスクフォース（ＡＡＴＦ）によると、アシネトバクター・バウマニは、「充足されていない医学的ニーズと現在の抗菌薬研究開発パイプラインの間に存在するミスマッチの代表的な例」であると考えられてきたし、現在でもそうである。したがって、アシネトバクター・バウマニによって引き起こされる疾患および感染症の処置に適した化合物を同定することに対する高い需要および必要性が存在する。
本発明は、アシネトバクター・バウマニの薬剤感受性および薬剤耐性株に対して活性を示す新規化合物を提供する。
発明の概要
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2023529866000002
 （ＲｘおよびＲ３～Ｒ５は、本明細書に定義されるとおりである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一態様において、本発明は、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
（ｉ）前記式（Ｉ）の化合物またはその合成前駆体を形成するための、化合物（Ａ）
Figure 2023529866000003
 （Ｘはハロゲンまたはトリフラートであり、好ましくはＸはヨードであり、二重十字は式（Ｉ）の残りの部分に対する（Ａ）の結合点を示す）またはその合成前駆体と
ボロン酸（Ｒ＝Ｈ）またはボロン酸エステル（Ｒ＝アルキル、または両方のＲは、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成する）（Ｂ）
Figure 2023529866000004
 （Ｒ４は本明細書で定義されるとおりである）とのＳｕｚｕｋｉカップリング、あるいは
（ｉｉ）前記式（Ｉ）の化合物またはその合成前駆体を形成するための、化合物（Ｃ）
Figure 2023529866000005
 （二重十字は、本明細書で定義されるＲ４またはその合成前駆体に対する（Ｃ）の結合点を示す）と
ハロゲン化アリール（Ｄ）
Figure 2023529866000006
 （Ｒ３およびＲ５は本明細書で定義されるとおりであり、Ｘはハロゲンであり、二重十字は式（Ｉ）の残りの部分に対する（Ｄ）の結合点を示す）またはその合成前駆体とのＢｕｃｈｗａｌｄカップリング、あるいは
（ｉｉｉ）前記式（Ｉ）の化合物またはその合成前駆体を形成するための、化合物（Ｃ１）
Figure 2023529866000007
 （Ｘはハロゲンであり、二重十字は、本明細書で定義されるＲ４またはその合成前駆体に対する（Ｃ１）の結合点を示す）と
アニリン誘導体（Ｄ１）
Figure 2023529866000008
 （Ｒ３およびＲ５は、本明細書で定義されるとおりであり、二重十字は式（Ｉ）の残りの部分に対する（Ｄ１）の結合点を示す）、またはその合成前駆体とを反応させることを含む、芳香族求核置換（ＳＮＡｒ）、あるいは
（ｉｖ）式（Ｇ）
Figure 2023529866000009
 （Ｒｙ’は、本明細書で定義されるＲｘに等しいかまたはＲｘの合成前駆体である）の化合物を形成するための、カルボン酸（Ｅ）
Figure 2023529866000010
 （二重十字は式（Ｉ）の残りの部分に対する（Ｅ）の結合点を示す）またはその合成前駆体と
第一級もしくは第二級アミンＲｙとを反応させることを含む、アミドカップリング
を含む、方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、本明細書に記載の方法に従って製造される場合の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、治療的に活性な物質として使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、治療的に不活性な担体とを含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、抗生物質として使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、院内感染およびその結果生じる疾患の処置または予防に使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、グラム陰性菌によって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患の処置または予防に使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、エンテロコッカス・フェシウム、スタフィロコッカス・アウレウス、クレブシエラ・ニューモニエ、アシネトバクター・バウマニ、シュードモナス・エルジノーサ、エンテロバクター種もしくは大腸菌またはこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患の処置または予防において使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
定義
発明の詳細な説明
本発明の特定の態様、実施形態または実施例に関連して記載される特徴、整数、特色、化合物、化学的部分または基は、それらと両立しない場合を除き、本明細書に記載の任意の他の態様、実施形態または実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む）に開示された特徴の全て、および／またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の全ては、そのような特徴および／または工程の少なくとも一部が相互に排他的である組合せを除き、任意の組合せで組み合わせることができる。本発明は、前述のいずれの実施形態の詳細にも限定されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む）に開示された特徴の任意の新規なものもしくは任意の新規の組合せ、またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の任意の新規なものもしくは任意の新規の組合せに及ぶ。
用語「アルキル」は、１～６個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子の、一価または多価の、例えば、一価または二価の、直鎖または分岐の飽和炭化水素基を指す（「Ｃ１－Ｃ６－アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～３個の炭素原子、例えば、１、２または３個の炭素原子を含む。アルキルのいくつかの非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、２－プロピル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、および２，２－ジメチルプロピルが挙げられる。アルキルの特に好ましいが非限定的な例は、メチルである。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を有する２～６個の炭素原子の一価の直鎖または分岐炭化水素基（「Ｃ２～Ｃ６－アルキニル」）を意味する。特定の実施形態において、アルキニルは、少なくとも１つの三重結合を有する２～４個の炭素原子を有する。アルキニルの例には、エチニル、プロピニル、ｎ－ブチニルまたはイソブチニルが含まれる。好ましいアルキニルはプロピニルである。
「アルキニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合された、上で定義されたアルキニル基を指す。特に明記しない限り、アルキニルオキシ基は２～６個の炭素原子を含む（「Ｃ２－Ｃ６－アルキニルオキシ」）。いくつかの好ましい実施形態において、アルキニルオキシ基は、２～４個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、アルキニルオキシ基は、２～３個の炭素原子を含む。アルキニルオキシ基のいくつかの非限定的な例としては、エチノキシ、プロピノキシおよびブチノキシが挙げられる。
「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、上で定義されたアルキル基を指す。特段ことわらない限り、アルコキシ基は、１～６個の炭素原子を含む（「Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ」）。いくつかの好ましい実施形態では、アルコキシ基は、１～４個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、アルコキシ基は、１～３個の炭素原子を含む。アルコキシ基のいくつかの非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。アルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、メトキシである。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、またはヨード（Ｉ）を指す。好ましくは、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）またはブロモ（Ｂｒ）を指す。「ハロゲン」または「ハロ」の特に好ましいが非限定的な例は、フルオロ（Ｆ）およびクロロ（Ｃｌ）である。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３～１０個の環炭素原子の飽和または部分的に不飽和の単環式または二環式炭化水素基（「Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル」）を指す。いくつかの好ましい実施形態において、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子、特に３～７個の環炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。「二環式シクロアルキル」とは、共通した２個の炭素原子を有する２つの飽和炭素環からなるシクロアルキル部分、すなわち、２つの環を分離する架橋が、単結合であるか、または１個もしくは２個の環原子の鎖であるかのいずれかであり、スピロ環部分、すなわち、２つの環が１個の共通の環原子を介して結合されているシクロアルキル部分を指す。好ましくは、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子、例えば、３、４、５または６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。シクロアルキルのいくつかの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。
「アミノアルキニルオキシ」という用語は、アルキニルオキシ基の水素原子の少なくとも１つがアミノ基で置き換えられているアルキニルオキシ基を指す。好ましくは、「アミノアルキニルオキシ」は、アルキニルオキシ基の１、２または３個の水素原子がアミノ基によって置き換えられているアルコキシ基を指す。４－アミノブタ－２－イノキシの好ましいが非限定的な例。
「アミノアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つがアミノ基で置き換えられているアルキル基を指す。好ましくは、「アミノアルキル」は、アルキル基の１、２または３個の水素原子がアミノ基によって置き換えられているアルキル基を指す。アミノアルキルの好ましいが非限定的な例はアミノメチルである。
「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロシクリル」という用語は、互換的に使用され、３～２０個の環原子、好ましくは３～１５個の環原子、より好ましくは３～１０個の環原子、最も好ましくは３～６個の環原子の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式または二環式、好ましくは単環式環系を指し、前記環原子の１、２、または３個はＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である（「Ｃ１－Ｃ１９－ヘテロシクリル」）。好ましくは、前記環原子の１～２個はＮおよびＯから選択され、残りの環原子は炭素である。「二環式ヘテロシクリル」とは、共通した２個の環原子を有する２つの環からなる複素環部分、すなわち、２つの環を分離する架橋が、単結合であるか、または１個もしくは２個の環原子の鎖であるかのいずれかであり、スピロ環部分、すなわち、２つの環が１個の共通の環原子を介して結合されている複素環部分を指す。単環式ヘテロシクリル基のいくつかの非限定的な例としては、アゼチジン－３－イル、アゼチジン－２－イル、オキセタン－３－イル、オキセタン－２－イル、２－オキソピロリジン－１－イル、２－オキソピロリジン－３－イル、５－オキソピロリジン－２－イル、５－オキソピロリジン－３－イル、２－オキソ－１－ピペリジル、２－オキソ－３－ピペリジル、２－オキソ－４－ピペリジル、６－オキソ－２－ピペリジル、６－オキソ－３－ピペリジル、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－ピペリジニル、モルホリノ、モルホリン－２－イル、モルホリン－３－イル、ピペラジニルおよびジヒドロピリジルが挙げられる。
用語「アリール」は、計６～１４環員（「Ｃ６－Ｃ１４－アリール」）、好ましくは、６～１２環員、より好ましくは６～１０環員を有する単環式、二環式、または三環式の炭素環式環系であり、ここで、系の少なくとも１つの環は芳香族である。アリールのいくつかの非限定的な例としては、フェニルおよび９Ｈ－フルオレニル（例えば、９Ｈ－フルオレン－９－イル）が挙げられる。アリールの特に好ましい、但し非限定的な例はフェニルである。
「アリールオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、上で定義されたアリール基を指す。アリールオキシの好ましいが非限定的な例は、フェノキシである。
用語「ヘテロアリール」は、合計５～１４環員、好ましくは、５～１２環員、より好ましくは５～１０環員を有する、一価または多価の、単環式または二環式、好ましくは二環式の環系を指し、ここで、系の少なくとも１つの環は芳香族であり、系の少なくとも１つの環は１つ以上のヘテロ原子を含む。好ましくは、「ヘテロアリール」は、独立して、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールを指す。最も好ましくは、「ヘテロアリール」は、独立してＯおよびＮから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールを指す。ヘテロアリールのいくつかの非限定的な例としては、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、インドール－１－イル、１Ｈ－インドール－２－イル、１Ｈ－インドール－３－イル、１Ｈ－インドール－４－イル、１Ｈ－インドール－５－イル、１Ｈ－インドール－６－イル、１Ｈ－インドール－７－イル、１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル、１，２－ベンゾオキサゾール－４－イル、１，２－ベンゾオキサゾール－５－イル、１，２－ベンゾオキサゾール－６－イル、１，２－ベンゾオキサゾール－７－イル、１Ｈ－インダゾール－３－イル、１Ｈ－インダゾール－４－イル、１Ｈ－インダゾール－５イル、１Ｈ－インダゾール－６－イル、１Ｈ－インダゾール－７－イル、ピラゾール－１－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、イミダゾール－１－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、１Ｈ－イミダゾール－５－イル、オキサゾール－２－イル、オキサゾール－４－イル、オキサゾール－５－イル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルが挙げられる。ヘテロアリールの好ましいが非限定的な例としては、ピラゾリルおよびピリジルが挙げられる。
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、先に定義されたヘテロアリール基を指す。ヘテロアリールオキシの好ましいが非限定的な例はピリドオキシである。
「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。
「アミノ」という用語は、－ＮＨ２基を指す。
「シアノ」という用語は、－ＣＮ（ニトリル）基を指す。
「カルボキシ」という用語は、－ＣＯＯＨ基を指す。
「カルバモイル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基を指す。
「カルボニル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）－基を表す。
「アルコキシカルボニル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル基（すなわち、アルキルエステル）を指す。
「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルキル基を指す。好ましくは、「ハロアルキル」とは、アルキル基の１、２または３個の水素原子が、ハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルキル基を指す。ハロアルキルの特に好ましいが非限定的な例は、トリフルオロメチルおよびトリフルオロエチルである。
「ハロアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルコキシ基を指す。好ましくは、「ハロアルコキシ」とは、アルコキシ基の１、２または３個の水素原子が、ハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルコキシ基を指す。ハロアルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）である。
「シアノアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つがシアノ基で置き換えられているアルコキシ基を指す。好ましくは、「シアノアルコキシ」は、アルコキシ基の１、２または３個の水素原子がシアノ基で置き換えられているアルコキシ基を指す。シアノアルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、シアノメトキシである。
「シアノアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つがシアノ基で置き換えられているアルキル基を指す。好ましくは、「シアノアルキル」は、アルキル基の１、２または３個の水素原子がシアノ基で置き換えられているアルキル基を指す。シアノアルキルの特に好ましいが非限定的な例は、シアノメチルである。
「カルボキシアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つがカルボキシ基で置き換えられているアルキル基を指す。好ましくは、「カルボキシアルキル」は、アルキル基の１、２または３個の水素原子がカルボキシ基で置き換えられているアルキル基を指す。カルボキシアルキルの特に好ましいが非限定的な例は、カルボキシメチルである。
「カルバモイルアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つがカルバモイル基によって置き換えられているアルキル基を指す。好ましくは、「カルバモイルアルキル」は、アルキル基の１、２または３個の水素原子がカルバモイル基によって置き換えられているアルキル基を指す。カルバモイルアルキルの特に好ましいが非限定的な例は、２－アミノ－２－オキソ－エチルである。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基によって置き換えられている、アルキル基を指す。好ましくは、「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の１、２または３個の水素原子、最も好ましくは１個の水素原子が、ヒドロキシ基によって置き換えられている、アルキル基を指す。ヒドロキシアルキルの好ましいが非限定的な例は、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル（例えば、２－ヒドロキシエチル）である。ヒドロキシアルキルの特に好ましいが非限定的な例は、ヒドロキシメチルである。
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的にまたは別様に望ましくないものではない、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、特に塩酸、ならびに酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステインなどの有機酸と共に形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することにより調製され得る。無機塩基に由来する塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩等が含まれるがこれらに限定されない。有機塩基に由来する塩には、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩が含まれるがこれらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容され得る塩は、塩酸塩、フマル酸塩、乳酸塩（特にＬ－（＋）－乳酸から誘導される）、酒石酸塩（特にＬ－（＋）－酒石酸から誘導される）およびトリフルオロ酢酸塩である。
「保護基」（ＰＧ）という用語は、化学反応が、合成化学の関連する慣用的な意味において、別の保護されていない反応性部位で選択的に行われ得るように、多官能性化合物中の反応部位を選択的にブロックする基を意味する。保護基は適切な時に除去され得る。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基またはヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）およびベンジル（Ｂｎ）である。更なる特定の保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より特定の保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。例示的な保護基および有機合成におけるそれらの用途は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ、第５版、２０１４、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．に記載されている。
式（Ｉ）の化合物は、数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性のラセミ体またはジアステレオ異性のラセミ体の混合物として存在することができる。
Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則により、不斉炭素原子は、「Ｒ」または「Ｓ」配置のものであり得る。
「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、以下を含む：（１）症状、障害または状況を抑制すること（例えば、維持処置の場合、その少なくとも１つの臨床的症状または無症状の疾患の発症または再発の停止、低減または遅延させること）；および／または（２）状況を緩和すること（すなわち、症状、障害もしくは状況、またはその臨床的症状もしくは無症状のうちの少なくとも１つの退行を引き起こすこと）。処置されるべき患者に対する利益は、統計的に有意であるか、または少なくとも患者もしくは医師にとって認識可能であるかのいずれかである。しかしながら、疾患を処置するために患者に医薬が投与される場合、転帰は必ずしも有効な処置でなくともよいことが理解されるであろう。
用語「予防」は、本明細書で使用される場合、哺乳動物において、特に、状態、障害もしくは状況に罹患しているかまたは罹患しやすいが、その状態、障害もしくは状況の臨床的症状または無症状をまだ経験していないかまたは示していないヒトにおいて発症する状態、障害または状況の臨床的症状の出現を防止または遅延させることを含む。
「哺乳動物」という用語には、本明細書で使用される場合、ヒトおよび非ヒトの両方が含まれ、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ネズミ、ウシ、ウマ、およびブタが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい実施形態において、「哺乳動物」という用語は、ヒトを指す。
「院内感染（ｎｏｓｏｃｏｍｉａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）」という用語は、病院またはその他の医療施設で獲得される感染である院内感染（ＨＡＩ）を指す。病院および病院以外の両方の状況を強調するために、代わりに医療関連感染（ＨＡＩまたはＨＣＡＩ）と呼ばれることもある。このような感染は、病院、介護施設、リハビリ施設、外来診療所またはその他の臨床環境で獲得され得る。
本発明の化合物
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2023529866000011
 （式中、
Ｒｘは、基
Figure 2023529866000012
 基
Figure 2023529866000013
 または基
Figure 2023529866000014
 であり、
Ｒ１は、Ｒ６－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、Ｒ６－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＣＨ（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシカルボニル）－、Ｒ７－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｘ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、基
Figure 2023529866000015
 および基
Figure 2023529866000016
 から選択され、かつ
Ｒ２は、水素およびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択され、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ９およびＲ９ａで置換された３～１４員複素環を形成し、
Ｒ３は、水素、ハロゲンおよびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択されるか、または
Ｒ３およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、３～１４員複素環を形成し、
Ｒ４は、基
Figure 2023529866000017
 であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、およびハロゲンから選択され、
Ｒ６は、基Ｒ１６－Ｌ２－であり、
Ｒ７は、基Ｒ１６－Ｌ３－であり、
Ｒ８は、基Ｒ１６－Ｌ４－であり、
Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、シアノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルボキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、シアノ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６－アルキニルオキシ、アミノ－Ｃ２－Ｃ６－アルキニルオキシ、アリールオキシ、（５～１４員ヘテロアリール）オキシ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－（５～１４員ヘテロアリール）オキシ）およびＣ１－Ｃ６－アルコキシカルボニルから選択され、
Ｒ９は、基Ｒ１６－Ｌ５－または基
Figure 2023529866000018
 であり、
Ｒ１０は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシカルボニル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルバモイル、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルボキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、シアノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、および基
Figure 2023529866000019
 から選択され、
Ｒ１１は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、およびヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルから選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルボキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、シアノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシカルボニル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、および基
Figure 2023529866000020
 から選択されるか、
またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシおよびハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい３～１４員複素環を形成し、
Ｒ１５は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり、
Ｒ１６は、基
Figure 2023529866000021
 基
Figure 2023529866000022
 および基
Figure 2023529866000023
 から選択され、
Ｒ１７は、基Ｒ１６－Ｌ７－であり、
Ｌ１は、共有結合、カルボニル、および－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－から選択され、
Ｌ２およびＬ３は、独立して、共有結合、カルボニル、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシカルボニル）－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＣＨ（ＯＨ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－、および－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－から選択され、
Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ７、およびＬ８は、独立して、共有結合、カルボニル、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシカルボニル）－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＣＨ（ＯＨ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－、および－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－から選択され、
Ｌ９は、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－であり、
Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、それぞれ独立して、Ｃ６－Ｃ１０－アリール、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、および５～１４員ヘテロアリールから選択され、
Ｂは、３～１４員複素環であり、
Ｆは、Ｃ６－Ｃ１０－アリールまたは５～１４員ヘテロアリールであり、かつ
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、およびＮ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）から選択される）
の化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）
Figure 2023529866000024
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、本明細書で定義されるとおりであり、
Ｒ２３は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ２４が、水素またはハロゲンであり、かつ
Ｒ２５は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、シアノ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６－アルキニルオキシ、アミノ－Ｃ２－Ｃ６－アルキニルオキシ、アリールオキシ、（５～１４員ヘテロアリール）オキシ、およびＣ１－Ｃ６－アルキル－（５～１４員ヘテロアリール）オキシから選択される）
の化合物である、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）
Figure 2023529866000025
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、本明細書で定義されるとおりであり、
Ｒ２３は、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり、かつ
Ｒ２４は、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、シアノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルおよびハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルから選択され。）
の化合物である、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
Ｒｘは、基
Figure 2023529866000026
 または基
Figure 2023529866000027
 である。
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒｘが基
Figure 2023529866000028
 である、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
Ｒ１は、Ｒ６－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、Ｒ６－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＣＨ（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシカルボニル）－、Ｒ７－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、基
Figure 2023529866000029
 および基
Figure 2023529866000030
 から選択され、
Ｒ２は、水素およびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択され、
Ｒ６は、基Ｒ１６－Ｌ２－であり、
Ｒ７は、基Ｒ１６－Ｌ３－であり、
Ｒ８は、基Ｒ１６－Ｌ４－であり、
Ｒ８ａは、水素またはＣ１－Ｃ６－アルコキシカルボニルであり、
Ｒ１０は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシカルボニル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルボキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、シアノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、および基
Figure 2023529866000031
 から選択され、
Ｒ１１は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルバモイル、カルボキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、およびヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルから選択され、
Ｒ１１ａは、水素またはカルボキシであり、
Ｒ１２は、水素またはヒドロキシであり、
Ｒ１３は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルボキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、シアノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシカルボニル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、および基
Figure 2023529866000032
 から選択され、かつ
Ｒ１４は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルボキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、基
Figure 2023529866000033
 から選択されるか、
またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～１４員複素環を形成し、
Ｒ１５は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり、
Ｒ１６は、基
Figure 2023529866000034
 基
Figure 2023529866000035
 および基
Figure 2023529866000036
 から選択され、
Ｒ１７は、基Ｒ１６－Ｌ７－であり、
Ｒ１８は、水素であり、
Ｒ１９は、水素、アミノ、およびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択され、
Ｒ２０は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２１およびＲ２２は、いずれも水素であり、
Ｌ１が、共有結合または－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－であり、
Ｌ２は、共有結合、カルボニル、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシカルボニル）－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＣＨ（ＯＨ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－、および－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－から選択され、
Ｌ３は、共有結合であり、
Ｌ４は、カルボニル、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＣＨ（ＯＨ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－、および－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－から選択され、
Ｌ７は－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－であり、
Ｌ８は、共有結合、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、および－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－から選択され、
Ｌ９は、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－であり、
Ａは、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキルまたは３～１４員複素環であり、
Ｂは、３～１４員複素環であり、
Ｄは、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、および５～１４員ヘテロアリールから選択され、
Ｅは、３～１４員ヘテロシクリルである。
好ましい実施形態において、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
Ｒ１は、Ｒ６－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、Ｒ７－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、および基
Figure 2023529866000037
 から選択され、
Ｒ２は、水素およびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択され、
Ｒ６は、基Ｒ１６－Ｌ２－であり、
Ｒ７は、基Ｒ１６－Ｌ３－であり、
Ｒ８は、基Ｒ１６－Ｌ４－であり、
Ｒ８ａは、水素であり、
Ｒ１０は、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、シアノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルボキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、および基
Figure 2023529866000038
 から選択され、
Ｒ１１は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルまたはカルボキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり、
Ｒ１１ａおよびＲ１２は、いずれも水素であり、
Ｒ１３は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、および基
Figure 2023529866000039
 から選択され、
Ｒ１４は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルまたはカルボキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり、
Ｒ１５は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり、
Ｒ１６は、基
Figure 2023529866000040
 基
Figure 2023529866000041
 および基
Figure 2023529866000042
 から選択され、
Ｒ１９およびＲ２０は、いずれも水素であり、
Ｒ２１およびＲ２２は、いずれも水素であり、
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は、共有結合であり、
Ｌ４は、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－または－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、
Ｌ８およびＬ９は、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－であり、
Ａは、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキルまたは３～１４員複素環であり、
Ｂは、３～１４員複素環であり、
Ｄは、３～１４員ヘテロシクリルであり、かつ
Ｅは、３～１４員ヘテロシクリルである。
特に好ましい実施形態において、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
Ｒ１は、Ｒ６－（ＣＨ２）ｎ－、Ｒ７－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－、および基
Figure 2023529866000043
 から選択され、
Ｒ２は、水素およびメチルから選択され、
Ｒ６は、基Ｒ１６－Ｌ２－であり、
Ｒ７は、基Ｒ１６－Ｌ３－であり、
Ｒ８は、基Ｒ１６－Ｌ４－であり、
Ｒ８ａは、水素であり、
Ｒ１０は、カルバモイル－ＣＨ２－、メチル、カルボキシ－ＣＨ２－、シアノ－ＣＨ２－、および基
Figure 2023529866000044
 から選択され、
Ｒ１１は、メチルまたはカルボキシ－ＣＨ２－であり、
Ｒ１１ａおよびＲ１２は、いずれも水素であり、
Ｒ１３は、メチル、アミノプロピル、カルバモイル－ＣＨ２－、および基
Figure 2023529866000045
 から選択され、
Ｒ１４は、メチルまたはカルボキシメチルであり、
Ｒ１５は、メチルであり、
Ｒ１６は、基
Figure 2023529866000046
 、基
Figure 2023529866000047
 および基
Figure 2023529866000048
 から選択され、
Ｒ１９およびＲ２０は、いずれも水素であり、
Ｒ２１およびＲ２２は、いずれも水素であり、
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は、共有結合であり、
Ｌ４は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－または－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、
Ｌ８およびＬ９は、いずれも－ＣＨ２－であり、
Ａは、シクロヘキシルまたはピロリジニルであり、
Ｂは、ピロリジニル、ピペリジル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルであり、
Ｄは、ピロリジンまたはアゼチジンであり、
Ｅは、アゼチジンであり、かつ
ｎは、１、２または５である。
一実施形態において、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ９およびＲ９ａで置換された３～１４員複素環を形成し、
Ｒ９は、基Ｒ１６－Ｌ５－または基
Figure 2023529866000049
 であり、
Ｒ９ａは、水素、ヒドロキシ、およびＣ１－Ｃ６－アルコキシカルボニルから選択され、
Ｒ１０は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、および基
Figure 2023529866000050
 から選択され、
Ｒ１１は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり、
Ｒ１２は、水素またはヒドロキシであり、
Ｒ１３は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルまたは基
Figure 2023529866000051
 であり、かつ
Ｒ１４およびＲ１５が、いずれもＣ１－Ｃ６－アルキルであり、
Ｒ１６は、基
Figure 2023529866000052
 または基
Figure 2023529866000053
 であり、
Ｒ１７は、基Ｒ１６－Ｌ７－であり、
Ｒ１８は、水素であり、
Ｒ１９が、水素またはアミノであり、
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、水素であり、
Ｂは、３～１４員複素環であり、
Ｃは、３～１４員複素環であり、
Ｄは、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキルまたは３～１４員ヘテロシクリルであり、
Ｅは、３～１４員複素環であり、
Ｌ５は、共有結合、カルボニル、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－、および－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－から選択され、
Ｌ６は、カルボニルであり、
Ｌ７は、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－であり、かつ
Ｌ８およびＬ９は、いずれも－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－である。
好ましい実施形態において、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ９およびＲ９ａで置換された３～１４員複素環を形成し、
Ｒ９は、基Ｒ１６－Ｌ５－であり、
Ｒ９ａは、水素であり、
Ｒ１０は、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキルまたは基
Figure 2023529866000054
 であり、
Ｒ１１は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり、
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり、
Ｒ１６は、基
Figure 2023529866000055
 または基
Figure 2023529866000056
 であり、
Ｒ１２、Ｒ１９、およびＲ２０は、水素であり、
Ｂは、３～１４員複素環であり、
Ｄは、３～１４員複素環であり、
Ｌ５は、カルボニル、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、および－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－から選択され、かつ
Ｌ８は、－Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
特に好ましい実施形態において、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ９およびＲ９ａで置換されたピペラジニル環を形成し、
Ｒ９は、基Ｒ１６－Ｌ５－であり、
Ｒ９ａは、水素であり、
Ｒ１０は、カルバモイルメチルまたは基
Figure 2023529866000057
 であり、
Ｒ１１は、メチルであり、
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、メチルであり、
Ｒ１６は、基
Figure 2023529866000058
 または基
Figure 2023529866000059
 であり、
Ｒ１２、Ｒ１９、およびＲ２０は、水素であり、
Ｂは、ピペリジルであり、
Ｄは、ピロリジニルであり、
Ｌ５は、カルボニル、－（ＣＨ２）２－、および－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－から選択され、かつ
Ｌ８は、－ＣＨ２－である。
一実施形態において、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
Ｒ３は、フルオロ、クロロ、メチル、およびエチルから選択されるか、
またはＲ３およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、６－オキソ－２，３－ジヒドロピリジニル環を形成する。
一実施形態において、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
Ｒ４は、基
Figure 2023529866000060
 であり、
Ｒ２３は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、シアノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、シアノ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６－アルキニルオキシ、アミノ－Ｃ２－Ｃ６－アルキニルオキシ、アリールオキシ、（５～１４員ヘテロアリール）オキシ、およびＣ１－Ｃ６－アルキル－（５～１４員ヘテロアリール）オキシから選択され、
Ｒ２４は、水素、ハロゲン、およびハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルから選択され、
Ｒ２５は、水素またはハロゲンであり、かつ
Ｆは、Ｃ６－Ｃ１０－アリールまたは５～１４員ヘテロアリールである。
好ましい実施形態において、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
Ｒ４は、基
Figure 2023529866000061
 であり、
Ｒ２３は、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、シアノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、シアノ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、およびアミノ－Ｃ２－Ｃ６－アルキニルオキシから選択され、
Ｒ２４は、水素、ハロゲン、およびハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルから選択され、
Ｒ２５は、水素またはハロゲンであり、かつ
Ｆは、Ｃ６－Ｃ１０－アリールまたは５～１４員ヘテロアリールである。
特に好ましい実施形態において、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
Ｒ４は、基
Figure 2023529866000062
 であり、
Ｒ２３は、メトキシ、２，２－ジフルオロエチル、シアノメチル、ジフルオロメトキシ、シアノメトキシ、および４－アミノブタ－２－イノキシから選択され、
Ｒ２４は、水素、フルオロ、およびＣＦ３から選択され、
Ｒ２５は、水素またはフルオロであり、かつ
Ｆは、フェニルまたはピラゾリルである。
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が水素またはＣ１～Ｃ６－アルキルである、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が水素またはメチルである、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
Ｒｘは、基
Figure 2023529866000063
 または基
Figure 2023529866000064
 であり、
Ｒ１は、Ｒ６－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、Ｒ６－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＣＨ（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシカルボニル）－、Ｒ７－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、基
Figure 2023529866000065
 および基
Figure 2023529866000066
 から選択され、かつ
Ｒ２は、水素およびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ９およびＲ９ａで置換された３～１４員複素環を形成し、
Ｒ３は、水素、ハロゲンおよびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択されるか、または
Ｒ３およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、３～１４員複素環を形成し、
Ｒ４は、基
Figure 2023529866000067
 であり、
Ｒ５は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は、基Ｒ１６－Ｌ２－であり、
Ｒ７は、基Ｒ１６－Ｌ３－であり、
Ｒ８は、基Ｒ１６－Ｌ４－であり、
Ｒ８ａは、水素またはＣ１－Ｃ６－アルコキシカルボニルであり、
Ｒ９は、基Ｒ１６－Ｌ５－または基
Figure 2023529866000068
 であり、
Ｒ９ａは、水素、ヒドロキシ、およびＣ１－Ｃ６－アルコキシカルボニルから選択され、
Ｒ１０は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシカルボニル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルボキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、シアノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、および基
Figure 2023529866000069
 から選択され、
Ｒ１１は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルバモイル、カルボキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、およびヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルから選択され、
Ｒ１１ａは、水素またはカルボキシであり、
Ｒ１２は、水素またはヒドロキシであり、
Ｒ１３は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルボキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、シアノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシカルボニル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、および基
Figure 2023529866000070
 から選択され、かつ
Ｒ１４は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルボキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、基
Figure 2023529866000071
 から選択されるか、
またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～１４員複素環を形成し、
Ｒ１５は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり、
Ｒ１６は、基
Figure 2023529866000072
 基
Figure 2023529866000073
 および基
Figure 2023529866000074
 から選択され、
Ｒ１７は、基Ｒ１６－Ｌ７－であり、
Ｒ１８は、水素であり、
Ｒ１９は、水素、アミノ、およびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択され、
Ｒ２０は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２１およびＲ２２は、いずれも水素であり、
Ｒ２３は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、シアノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、シアノ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６－アルキニルオキシ、アミノ－Ｃ２－Ｃ６－アルキニルオキシ、アリールオキシ、（５～１４員ヘテロアリール）オキシ、およびＣ１－Ｃ６－アルキル－（５～１４員ヘテロアリール）オキシから選択され、
Ｒ２４は、水素、ハロゲン、およびハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルから選択され、
Ｒ２５は、水素またはハロゲンであり、
Ｌ１が、共有結合または－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－であり、
Ｌ２は、共有結合、カルボニル、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシカルボニル）－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＣＨ（ＯＨ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－、および－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－から選択され、
Ｌ３は、共有結合であり、
Ｌ４は、カルボニル、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＣＨ（ＯＨ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－、および－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－から選択され、
Ｌ５は、共有結合、カルボニル、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－、および－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－から選択され、
Ｌ６は、カルボニルであり、
Ｌ７は－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－であり、
Ｌ８は、共有結合、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、および－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－から選択され、
Ｌ９は、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－であり、
Ａは、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキルまたは３～１４員複素環であり、
Ｂは、３～１４員複素環であり、
Ｃは、３～１４員複素環であり、
Ｄは、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、および５～１４員ヘテロアリールから選択され、
Ｅは、３～１４員ヘテロシクリルであり、かつ
Ｆは、Ｃ６－Ｃ１０－アリールまたは５～１４員ヘテロアリールである。
好ましい実施形態において、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
Ｒｘは、基
Figure 2023529866000075
 であり、
Ｒ１は、Ｒ６－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、Ｒ７－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、および基
Figure 2023529866000076
 から選択され、かつ
Ｒ２は、水素およびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ９およびＲ９ａで置換された３～１４員複素環を形成し、
Ｒ３は、水素、ハロゲンおよびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択されるか、または
Ｒ３およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、３～１４員複素環を形成し、
Ｒ４は、基
Figure 2023529866000077
 であり、
Ｒ５は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は、基Ｒ１６－Ｌ２－であり、
Ｒ７は、基Ｒ１６－Ｌ３－であり、
Ｒ８は、基Ｒ１６－Ｌ４－であり、
Ｒ８ａは、水素であり、
Ｒ９は、基Ｒ１６－Ｌ５－であり、
Ｒ９ａは、水素であり、
Ｒ１０は、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、シアノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルボキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、および基
Figure 2023529866000078
 から選択され、
Ｒ１１は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルまたはカルボキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり、
Ｒ１１ａおよびＲ１２は、いずれも水素であり、
Ｒ１３は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、および基
Figure 2023529866000079
 から選択され、
Ｒ１４は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルまたはカルボキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり、
Ｒ１５は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり、
Ｒ１６は、基
Figure 2023529866000080
 基
Figure 2023529866000081
 および基
Figure 2023529866000082
 から選択され、
Ｒ１９およびＲ２０は、いずれも水素であり、
Ｒ２１およびＲ２２は、いずれも水素であり、
Ｒ２３は、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、シアノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、シアノ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、およびアミノ－Ｃ２－Ｃ６－アルキニルオキシから選択され、
Ｒ２４は、水素、ハロゲン、およびハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルから選択され、
Ｒ２５は、水素またはハロゲンであり、
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は、共有結合であり、
Ｌ４は、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－または－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、
Ｌ５は、カルボニル、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、および－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－から選択され、
Ｌ８およびＬ９は、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－であり、
Ａは、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキルまたは３～１４員複素環であり、
Ｂは、３～１４員複素環であり、
Ｄは、３～１４員ヘテロシクリルであり、
Ｅは、３～１４員ヘテロシクリルであり、かつ
Ｆは、Ｃ６－Ｃ１０－アリールまたは５～１４員ヘテロアリールである。
特に好ましい実施形態において、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
Ｒｘは、基
Figure 2023529866000083
 であり、
Ｒ１は、Ｒ６－（ＣＨ２）ｎ－、Ｒ７－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－、および基
Figure 2023529866000084
 から選択され、かつ
Ｒ２は、水素およびメチルから選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ９およびＲ９ａで置換されたピペラジニル環を形成し、
Ｒ３は、フルオロ、クロロ、メチル、およびエチルから選択されるか、または
Ｒ３およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、６－オキソ－２，３－ジヒドロピリジニル環を形成し、
Ｒ４は、基
Figure 2023529866000085
 であり、
Ｒ５は、水素またはメチルであり、
Ｒ６は、基Ｒ１６－Ｌ２－であり、
Ｒ７は、基Ｒ１６－Ｌ３－であり、
Ｒ８は、基Ｒ１６－Ｌ４－であり、
Ｒ８ａは、水素であり、
Ｒ９は、基Ｒ１６－Ｌ５－であり、
Ｒ９ａは、水素であり、
Ｒ１０は、カルバモイル－ＣＨ２－、メチル、カルボキシ－ＣＨ２－、シアノ－ＣＨ２－、および基
Figure 2023529866000086
 から選択され、
Ｒ１１は、メチルまたはカルボキシ－ＣＨ２－であり、
Ｒ１１ａおよびＲ１２は、いずれも水素であり、
Ｒ１３は、メチル、アミノプロピル、カルバモイル－ＣＨ２－、および基
Figure 2023529866000087
 から選択され、
Ｒ１４は、メチルまたはカルボキシメチルであり、
Ｒ１５は、メチルであり、
Ｒ１６は、基
Figure 2023529866000088
 基
Figure 2023529866000089
 および基
Figure 2023529866000090
 から選択され、
Ｒ１９およびＲ２０は、いずれも水素であり、
Ｒ２１およびＲ２２は、いずれも水素であり、
Ｒ２３は、メトキシ、２，２－ジフルオロエチル、シアノメチル、ジフルオロメトキシ、シアノメトキシ、および４－アミノブタ－２－イノキシから選択され、
Ｒ２４は、水素、フルオロ、およびＣＦ３から選択され、
Ｒ２５は、水素またはフルオロであり、
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は、共有結合であり、
Ｌ４は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－または－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、
Ｌ５は、カルボニル、－（ＣＨ２）２－、および－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－から選択され、
Ｌ８およびＬ９は、いずれも－ＣＨ２－であり、
Ａは、シクロヘキシルまたはピロリジニルであり、
Ｂは、ピロリジニル、ピペリジル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルであり、
Ｄは、ピロリジンまたはアゼチジンであり、
Ｅは、アゼチジンであり、
Ｆは、フェニルまたはピラゾリルであり、かつ
ｎは、１、２または５である。
一実施形態において、本発明は、前記式（Ｉ）の化合物が、表１に開示される化合物から選択される、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、前記式（Ｉ）の化合物が、本明細書に開示される例のいずれかから選択される、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩、特に塩酸塩、フマル酸塩、乳酸塩（特にＬ－（＋）－乳酸から誘導される）、酒石酸塩（特にＬ－（＋）－酒石酸から誘導される）およびトリフルオロ酢酸塩から選択される薬学的に許容され得る塩を提供する。より更に具体的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）に係る化合物を提供する（すなわち、それぞれ「遊離塩基」または「遊離酸」として）。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられる１個または複数の原子をその中に有することにより同位体標識される。このような同位体標識された（すなわち、放射性標識された）式（Ｉ）の化合物は、本開示の範囲内であると考えられる。式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、それぞれ、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を組み込んでいるものは、薬物および／または基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈおよび炭素－１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組込みの容易さおよび即時検出手段を考慮すると、この目的に対して特に有用である。例えば、式（Ｉ）の化合物は、所与の同位体の１、２、５、１０、２５、５０、７５、９０、９５、または９９％で濃縮することができる。
より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈ等による置換を行うと代謝安定性がより高くなり、例えば、インビボ半減期が長くなるかまたは必要な投与量が少なくなることにより、特定の治療的利点が得られ得る。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ等の陽電子放出同位体での置換は、基質の受容体占有を検査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に公知の従来の技法により、または前に用いられた同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、以下に記述される実施例に記載されるものに類似するプロセスにより調製され得る。
製造プロセス
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次的または収束的な合成経路で行うことができる。本発明の化合物の合成は、以下のスキームで示される。得られた生成物の反応および精製を行うために必要な技能は、当業者に知られている。以下のプロセスの説明で使用される置換基および指数は、反対の指示がない限り、本明細書で前に示される意味を有する。より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、または類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に公知である。また、記載された反応に影響を及ぼす文献に記載の反応条件については、例えば、以下を参照されたい：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、第２版、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ．１９９９）。本発明者らは、溶媒の存在下または不存在下で反応を実施することが便利であることを見出した。用いた溶媒の性質に関しては、それが反応または関与する試薬に悪影響を及ぼさず、かつそれが試薬を少なくともある程度溶解することができるならば、特に制限はない。記載された反応は広範囲の温度にわたって起こる可能性があり、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。－７８℃～還流までの温度範囲で、記載された反応を行うのが好都合である。反応に要する時間もまた、多くの要因、特に反応温度および試薬の性質に依存して、大きく変動し得る。しかしながら、記載された中間体および化合物を得るには、通常、０．５時間～数日の期間で十分である。反応順序はスキームに示された順序に限定されないが、出発材料およびそれらのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変更することができる。出発材料は、市販されているか、または以下に示す方法に類似する方法、本明細書に引用された参考文献若しくは実施例に記載されている方法、または当技術分野で知られている方法によって調製することができる。
以下の種類の有機反応－またはその変形－を本発明を通して使用した。以下に示す試薬の例は、本発明で機能する選択肢であるが、当分野で周知であり、文献全体に記載されている代替物で置き換えることもできる。
アミド形成
アミド結合を形成するための無数の方法がある。本発明では、一般に以下のように記載されるいくつかのものが使用された。
対応するカルボン酸および適切な塩基を適切な溶媒中で合わせた。次いで、カップリング試薬を添加し、混合物を短時間（通常５～３０分間）撹拌した。次いで、対応するアミンを添加し、反応モニタリングにより十分な量の生成物の形成が明らかになるまで、適切な温度での撹拌を続けた。あるいは、カルボン酸、塩基、アミンおよびカップリング試薬を最初から組み合わせることができる。適切な塩基の例はＤＩＰＥＡまたはＥｔ３Ｎであり、カップリング試薬の例は、ＨＡＵＴまたは１－プロパンホスホン酸無水物であり、適切な溶媒はＤＭＦである。これらの反応は、通常室温で進行するが、反応性に応じて温度を上昇させてもよい。
別の方法は、１－エチル－（３－（３－ジメチルアミノ）プロピル）－カルボジイミド塩酸塩を用いたＮ－ヒドロキシスクシンイミドを用いた、対応する酸からの活性化エステルの形成およびその後の対応するアミンとの反応によるアミドの形成である。
尿素形成
本発明の分子を合成するために適用することができる尿素を形成する方法は、当分野で公知の多くの方法がある。使用できる１つの選択肢は、適切な溶媒、塩基およびカップリング試薬中、適切な温度で２つのそれぞれのアミンを撹拌することである。あるいは、溶媒中のアミン、塩基およびカップリング試薬の１つを最初に撹拌し、次いで得られた中間体を第２のアミンと反応させる。適切な溶媒の例は、ＤＭＦ、ＮＭＰおよびＤＣＭである。ＤＩＰＥＡは、適切な塩基の例であり、カップリング試薬の例は、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾールまたはビス（トリクロロメチル）カーボネートである。反応性に応じて、反応は様々な温度で進行し得る。
ＳＮＡｒ
求電子剤および求核剤を溶媒中で合わせ、反応モニタリングが適切な量の生成物の形成を示すまで適切な温度に加熱した。ある場合には、触媒添加剤が反応を促進することができ、密閉反応容器内での加熱が有益であり得る。適切な溶媒の例は、アセトニトリルであり、触媒添加剤の例は酢酸である。反応性に応じて、必要な温度は大きく変化し得るが、多くの場合、混合物の沸点付近の温度が使用された。密閉反応容器内で作業する場合、わずかに高い温度を使用することができる。
Ｓｕｚｕｋｉカップリング
ハロゲン化アリールおよびボロナートを溶媒と合わせた。塩基および触媒を添加し、反応混合物を適切な温度に加熱し、反応モニタリングにより十分な量の生成物の形成が確認されるまで撹拌した。酸素を排除して密閉反応容器内で反応を行うことが有利であり得る。ハロゲン化物およびボロナートは、等モルまたはどちらか一方を過剰に使用することができる。適切な溶媒は、例えば、ジオキサンまたはジオキサンと水との混合物である。適切な塩基の例は、炭酸ナトリウム（固体または水溶液）であり、適切な触媒は、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）であり得る。反応温度は、通常室温以上であり、混合溶媒の沸点の範囲内、密閉反応容器を使用した場合はそれより若干高い温度であることが好ましい。
還元的アミノ化
好適な溶媒および好適な還元剤中でのアミンとケトンまたはアルデヒドとの反応、時には好適な触媒の添加による反応。適切な溶媒の例は、ＴＨＦ、メタノールまたはエタノールである。イミンの形成およびその後の還元剤の添加が必要な場合がある。還元剤の例は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムである。適切な触媒の例は酢酸である。反応は室温で進行し得るが、加熱を必要とする場合がある。
アルキル化
適切な溶媒中の対応する求核剤の混合物に、アルキル化剤（通常は過剰）および塩基を添加した。次いで、反応モニタリングが十分な量の生成物の形成を示すまで、混合物を適切な温度で撹拌した。適切な溶媒の例はジオキサンおよびアセトニトリルであり、反応は通常室温で進行するが、反応性に応じてより高い温度が必要とされ得る。
Ｂｏｃ、ｔＢｕ－エステルおよびＴｒｔ脱保護
保護された出発材料を適切な溶媒と合わせた。次いで、反応モニタリングが十分な量の生成物の形成を示すまで、適切な酸を添加し、混合物を適切な温度で撹拌した。適切な溶媒の例は、ジオキサン、メタノールおよびジクロロメタンである。適切な酸の例は、ＨＣｌまたはＴＦＡである。これらの酸の濃度は、非常に希薄なものから非常に濃縮されたものまで様々であり得る。ＨＣｌの場合、好ましい濃度範囲は、１０～９０％の範囲のＴＦＡについて、０．５～４Ｍである。オキセタンまたはアゼチジンのような他の官能基の感受性に応じて、ＴＦＡはＨＣｌよりも適切であり得る。これらの反応は通常、室温で良好に機能するが、安定性に応じて、またはｔＢｕ－エステルが存在する場合には、高温が必要とされ得る。
別の方法は、適切な溶媒中の保護された出発材料を塩化リチウムおよび塩基と組み合わせ、反応モニタリングが十分な量の生成物の形成を示すまで加熱することである。適切な溶媒の例は、ＤＭＦおよび適切な塩基トリエチルアミンである。
フタルイミド脱保護
フタルイミド保護基は、化合物をヒドラジン水和物と共にエタノールなどの適切な溶媒中でわずかに高温で撹拌することによって除去することができる。
Ｃｂｚ脱保護
Ｃｂｚ脱保護は、標準的な水素化条件下で行うことができる。可能な方法は、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中で出発材料を溶解し、１０％ Ｐｄ／Ｃなどの適切な触媒を添加し、水素雰囲気下、圧力の有無にかかわらず、通常は室温である適切な温度で水素化することである。
エステル加水分解
合成順序では、対応するエステルからの加水分解の形態の酸部分の脱保護が必要な場合がある。１つの方法は、対応するエステルを適切な強塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液と、適切な溶媒、例えばＴＨＦ、メタノール、水またはそれらの混合物中で撹拌する鹸化手順である。これらの反応は、通常、室温で進行するが、加熱を必要とする場合がある。
本発明の化合物を調製するための合成経路
本発明の分子を構築するために、当業者に公知の標準的な方法を使用して、以下の結合を様々な順序で形成した。
Figure 2023529866000091
中心イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンコアとＲ４との間の結合を形成するために、Ｓｕｚｕｋｉアプローチを使用することができる。Ｒ４の代わりに、その後Ｒ４に変換することができる前駆体（Ｒｚ）も使用することができる。
Figure 2023529866000092
この形成は、スキーム１のように一般化することができるが、Ｓｕｚｕｋｉは、ボロナートがイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン部分上に存在している間にＲ４／Ｒｚ上のハロゲンで向きを変えることができる。ボロン酸の代わりに、ボロン酸エステル、トリフルオロボレートまたは他の適切なカップリングパートナーも使用することができ、ヨウ素以外の他のハロゲンを使用することができる。上述したＳｕｚｕｋｉカップリングの一般的な手順を使用することができる。代表的な手順については、実施例１の工程２を参照されたい。
ボロン酸エステルであり得るが、ボロン酸、トリフルオロボレートまたは他の適切なカップリングパートナーでもあり得る中間体タイプ１は、市販され得るが、置換に応じて調製しなければならない場合がある。
Figure 2023529866000093
中間体タイプ１
代表的な順序をスキーム２に示し、ここでは最初に、塩基の存在下、アセトニトリル中でアルキルブロミドを使用するフェノール部分のアルキル化（アルキル化の一般的な手順を参照）によって置換を修飾することができる。次いで、これに続いて、高温でジオキサンのような適切な溶媒中、酢酸カリウムのような塩基およびパラジウム触媒の存在下でビス（ピナコラト）ジボロンを使用してホウ素化する。実施については、実施例２の工程１および２を参照されたい。
Figure 2023529866000094
置換パターンの修飾はまた、適切な活性化ハロ－ヘテロ芳香族系（例えば２－クロロピリミジン）を使用してＳＮＡｒによって達成することができ、これは、適切な溶媒（例えばＤＭＳＯ）中、塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下、高温で対応するフェノールと共に撹拌される。実施例３、工程５は、そのような変換の代表例である。
置換パターンを修飾する別の方法は、例えばスキーム３に示すようにピラゾールからなる場合、芳香環を直接アルキル化することによるものである。
Figure 2023529866000095
代表的な手順は、実施例４の調製において見出すことができる。
適切なアルキル化剤を合成することが必要な場合がある。１つの可能性は、スキーム４に示すように、メシラートを構築することによるものである。これは、水酸化アンモニウムおよびＢｏｃ２Ｏと反応させることによって、市販のジオール－モノメシラートからＢｏｃ保護アミンを形成することによって行われる。次いで、例えば、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下でメシルクロリドと反応させることによって、残りのアルコールを対応するメシラートに変換することができる。次いで、このメシラートを使用して芳香環をアルキル化することができる。代表的な手順は、実施例５の調製に見出すことができる。
Figure 2023529866000096
置換パターンを変更する別の方法は、Ｕｌｌｍａｎ型カップリングを行うことによるものであり、フェノールを、塩基、適切な配位子および銅（Ｉ）源の存在下、高温で適切なハロ芳香族系と反応させる。塩基の例は炭酸セシウムであり、配位子／触媒対の例は、アセトニトリルなどの適切な溶媒中の２－オキソシクロヘキサンカルボキシラート／臭化銅（Ｉ）である。また、このハロ芳香族系は、最初に構築しなければならず、後にさらに修飾しなければならない場合がある。この順序はスキーム５に示すように見え、ベンジルアジドをヨウ化銅（Ｉ）およびＮＢＳの存在下でアルキンと反応させて保護されたトリアゾールを形成する。これはその後、上記のようにそれぞれのフェノールとカップリングされる。この部分にイミダゾピラジン部分および後続修飾を結合させた後、保護基を標準条件下で水素化し、続いてトリアゾールを別のアルキル化する。
Figure 2023529866000097
代表的な手順は、実施例６の調製において見出すことができる。
あるいは、ボロナートをイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン部分にカップリングさせた後にアルキル化のような修飾を行うことができる。時には、特定の官能基に保護基を使用することが重要であり得る。このための例は、実施例７の合成において見出すことができる。
芳香環がピラゾールである場合、合成を成功させるためにピラゾール窒素を保護することが重要であり得る。そのような順序の例をスキーム６に示し、芳香環は、ｎ－ヨードスクシンイミドのような適切な試薬を使用してヨウ素化される。次いで、水素化ナトリウムのような適切な塩基を使用してピラゾールを最初に脱プロトン化し、次いでトリチル－クロリドのような試薬を使用してピラゾールをトリチル基で保護する。最後に、ブチルリチウムのような適切な試薬を使用したハロゲン－リチウム交換、続いてボロンイソプロポキシドのような適切な試薬の添加によって、ハロ芳香族系を対応するボロン酸に変換する。
Figure 2023529866000098
トリチル基は、後の時点で、ジオキサン中のＨＣｌのような強酸を用いて開裂することができる。代表的な手順は、実施例８の調製に見出すことができる。
窒素とイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン部分との間の結合は、８－ハロ－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンおよび対応するアニリンから出発して、上記のＳＮＡｒの一般的な手順を用いてＳＮＡｒ反応を用いて形成することができる（スキーム７）。
Figure 2023529866000099
８－アミノ－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンと隣接するベンゼン環との間の結合は、８－アミノ－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンを適切な溶媒中、適切な塩基および適切なパラジウム触媒の存在下、通常は不活性雰囲気下、高温でハロベンゼンとカップリングさせるＢｕｃｈｗａｌｄ手順（スキーム８）によって確立することができる。この例としては、塩基としての炭酸カリウムまたはナトリウムｔｅｒｔ．－ブトキシド、溶媒としての ｔｅｒｔ．－ブタノールまたはＴＨＦ、高温での触媒としての Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３または１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン／トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）がある。基質に応じて、別の触媒または触媒／配位子の組み合わせが適切であり得る。
Figure 2023529866000100
式（Ｉ）に存在するアミド結合は、当分野で公知の種々のアミドカップリングで構築することができる（スキーム９）。しかし、Ｒｘ中に存在するアミド結合もこのように構築することができ、上記の一般的な手順に記載されている。既に完全なＲｘ部分からなるアミンを手元に有することが可能であり得る。
しかしながら、これはまた、Ｒｘが事実の前または後に構築されなければならない合成前駆体（Ｒｙ’）として存在してもよく、Ｂｏｃ、ｔＢｕまたはＣｂｚのような保護基の使用を用いて、アミンまたは酸のようなＲｘ中の反応性官能基をマスクすることができる。一般的な手順に記載されるようなその後の脱保護、続いて、より多くのアミドカップリング／尿素形成／還元的アミノ化／アルキル化／還元を使用することができる（これもまたその後の脱保護を必要とし得る）。代表的な順序は、実施例９の工程３～７で見出すことができ、Ｒｙをカップリングし、次いで、得られたＲｙ’をさらに修飾してＲｘを形成した（Ｂｏｃ脱保護→アミドカップリング→Ｂｏｃ脱保護→還元的アミノ化→アルキル化により第四級アンモニウム中心を形成）。
Figure 2023529866000101
Ｒｘの構造に応じて、Ｒｙからそこに到達するために異なる順序の合成工程が必要とされ得る。上記のものの代替順序は、実施例１０（第四級アンモニウム中心→Ｂｏｃ脱保護を形成するためのＢｏｃ脱保護→還元的アミノ化→アルキル化）に見出すことができる。
Ｒｘ中のアルコールは、必要に応じて、ＴＨＦ、エタノールまたはそれらの混合物のような適切な溶媒中の塩化リチウムのような薬剤の存在下で、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）を使用することによって、このアルコールに対する対応するエステルを還元することから得ることができる。
Ｒｙの一部も構築する必要がある場合がある。Ｒ１４＝アミノアルキル化合物がスキーム１０に示されるように構築され得る場合。Ｒｙはアミドカップリングおよびｂｏｃ脱保護によって結合される（ａ）。並行して、緩衝溶液（ＮａＨＣＯ３／Ｋ２ＣＯ３）中でテトラブチルアンモニウムクロリド、Ｎ－クロロスクシンイミドおよび２，２，６，６－テトラメチル－１－オキシド－ピペリジンを使用して、フタルイミド保護アミンを含有するアルコロルからアルデヒドを形成する（ｂ）。次いで、２つの生成物を還元的アミノ化によってカップリングさせ、還元的アミノ化およびアルキル化ならびにその後の脱保護によってさらに修飾する。具体的な手順は、実施例１１に見出すことができる。
Figure 2023529866000102
アミドカップリングおよびその後のさらなる誘導体化を行う前にＲｙを構築する別の例をスキーム１１に示す。構築Ｒｙ：Ｃｂｚ担持アミンとカルボン酸を担持するＮ－Ｂｏｃとのアミドカップリング、その後のＣｂｚ脱保護。（スキーム９に示すように）Ｒｙを分子の残りの部分に結合させるためのアミドカップリング、次いで所望の最終化合物を得るためのさらなる誘導体化。
Figure 2023529866000103
代表的な手順は、実施例１２の調製に見出すことができる。
Ｒｘを作成するために必要な方法は、上記の手順に含まれ、使用可能な順序は、特定の例で十分に表されている。
Figure 2023529866000104
中間体タイプ２
Ｉ１がアルキルまたはＨであり得るタイプ２の中間体は、市販されている場合があり、または合成しなければならない場合がある。それらの中間体の可能な使用は、それらをイミダゾピラジン部分に結合させるためのＳＮＡｒ反応である（上記参照）。それらを調製する方法は複数ある。Ｒ３＝アルキルおよびＲ５＝Ｈの場合、可能な順序をスキーム１２に示し、アルケニルボロナートを用いたＳｕｚｕｋｉ型反応とそれに続くその後の水素化を示す。代表的なものは、実施例１３の工程１および２である。あるいは、ＤＭＦ中の炭酸カリウムのような塩基を用いてＳｕｚｕｋｉ条件下で対応するアルキルボレート溶液を使用することによって直接アプローチを使用することができる。例示的な手順は、実施例４の工程１に見出すことができる。
Figure 2023529866000105
あるいは、それらは、スキーム１３に示されるように、対応するニトロ化合物から、Ｂｅｃｈａｍｐ条件による還元によって入手可能であり得る。代表的な手順は、実施例１４の工程１に見出すことができる。スキーム１２の修飾との組み合わせが可能である。
Figure 2023529866000106
タイプ３の中間体は、市販されていてもよく、または合成しなければならない場合がある。それらは、典型的には、タイプ２の中間体と同様に使用される。
Figure 2023529866000107
中間体タイプ３
これらの化合物を調製するための合成順序は、中間体タイプ２の合成を介して入手可能な中間体から開始することである（スキーム１１および１２）。上記のアミド形成は、ＲＸまたはその前駆体（Ｒｙ）を設置する。後者の場合、前駆体は、例えばメタノールのような適切な溶媒中でのＰｄ／Ｃの存在下での水素化によって、ニトロ基が最終的に対応するアニリンに還元される前にさらに修飾されなければならない場合がある。代表的な手順は、実施例２の工程４～７または実施例１５の工程４～７に見出すことができる。
Figure 2023529866000108
タイプ４の中間体は、例えば上記のようなＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによって、部分をイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン部分に結合させるために使用される。
Figure 2023529866000109
中間体タイプ４
それらは、タイプ２および３の中間体について記載されるのと同様の方法によって合成することができる。それらを合成する別の方法は、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でアルコールをメタンスルホニルクロリドと反応させることによってアルコールを対応するメシラートに変換するスキーム１５に示されている。次の工程では、得られた材料を使用してアミドをアルキル化する。このために、アミドを最初に水素化ナトリウムのような適切な塩基で脱プロトン化し、続いてメシラートを添加し、加熱する。代表的な手順は、実施例１６に見出すことができる。
Figure 2023529866000110
同様のアプローチを使用して、Ｒｘ中にアルキル－アミン結合を形成することができる。Ｒｙ中のアルコールからの対応するメシラートの形成、それに続く、通常上記ほど強くなくてもよい適切な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下での対応するアミンでの処理。代表的な例は、実施例１７の調製において見出すことができる。
４型の中間体を合成する別の方法をスキーム１６に示す。ｔｅｒｔ．－ブチルエステルとしての酸の保護、例えば、高温の乾燥トルエンのような適切な溶媒中でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジ－ｔｅｒｔ－ブチルアセタールと撹拌すること、続いてイミダゾピラジン部分へのＢｕｃｈｗａｌｄカップリング、続いて酸脱保護（例えば、高温のジオキサン中のＨＣｌ中で撹拌することによる）によって、再び酸を形成する。
Figure 2023529866000111
スキーム８に示されるように、タイプ５の中間体を試薬として使用することができる。
Figure 2023529866000112
中間体タイプ５
それらは、スキーム１７に示すように、対応する塩化物をアンモニアと反応させることによって形成することができる。アンモニア水を使用し、高温の密閉容器内のイソプロパノールなどの適切な溶媒中で反応を行うことが可能である。代表的な手順は、実施例１８の調製において見出すことができる。
Figure 2023529866000113
実用上の理由から、合成の後期に第四級アンモニウム中心を形成することが有利であってよく、これは本発明では通常、一般的な手順に記載されるアルキル化によって行われる。
記載されるように、本発明の分子を合成する方法は常に多数存在する。スキーム１８は、多数の可能な合成経路の包括的でない概要を与える。この特定のスキームでは、各矢印は、対応する変換について上述した複数の工程からなることができる。
Figure 2023529866000114
一態様において、本発明は、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
（ｉ）前記式（Ｉ）の化合物またはその合成前駆体を形成するための、化合物（Ａ）
Figure 2023529866000115
 （Ｘはハロゲンまたはトリフラートであり、好ましくはＸはヨードであり、二重十字は式（Ｉ）の残りの部分に対する（Ａ）の結合点を示す）またはその合成前駆体と
ボロン酸（Ｒ＝Ｈ）またはボロン酸エステル（Ｒ＝アルキル、または両方のＲは、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成する）（Ｂ）
Figure 2023529866000116
 （Ｒ４は本明細書で定義されるとおりである）とのＳｕｚｕｋｉカップリング、あるいは
（ｉｉ）前記式（Ｉ）の化合物またはその合成前駆体を形成するための、化合物（Ｃ）
Figure 2023529866000117
 （二重十字は、本明細書で定義されるＲ４またはその合成前駆体に対する（Ｃ）の結合点を示す）と
ハロゲン化アリール（Ｄ）
Figure 2023529866000118
 （Ｒ３およびＲ５は本明細書で定義されるとおりであり、Ｘはハロゲンであり、二重十字は式（Ｉ）の残りの部分に対する（Ｄ）の結合点を示す）またはその合成前駆体とのＢｕｃｈｗａｌｄカップリング、あるいは
（ｉｉｉ）前記式（Ｉ）の化合物またはその合成前駆体を形成するための、化合物（Ｃ１）
Figure 2023529866000119
 （Ｘはハロゲンであり、二重十字は、本明細書で定義されるＲ４またはその合成前駆体に対する（Ｃ１）の結合点を示す）と
アニリン誘導体（Ｄ１）
Figure 2023529866000120
 （Ｒ３およびＲ５は、本明細書で定義されるとおりであり、二重十字は式（Ｉ）の残りの部分に対する（Ｄ１）の結合点を示す）またはその合成前駆体とを反応させることを含む、芳香族求核置換（ＳＮＡｒ）、あるいは
（ｉｖ）式（Ｇ）
Figure 2023529866000121
 （Ｒｙ’は、本明細書で定義されるＲｘに等しいかまたはＲｘの合成前駆体である）の化合物を形成するための、カルボン酸（Ｅ）
Figure 2023529866000122
 （二重十字は式（Ｉ）の残りの部分に対する（Ｅ）の結合点を示す）またはその合成前駆体と
第一級もしくは第二級アミンＲｙとを反応させることを含む、アミドカップリング
を含む、方法を提供する。
一実施形態において、本発明の方法は、上記で概説したように、工程（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｖ）の全てを含む。
一実施形態において、本発明の方法は、上記で概説されるような工程（ｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）の全てを含む。
一実施形態において、上記で概説した工程（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）の順序は、自由に変更することができる。
さらなる態様において、本発明は、本明細書に開示される方法に従って製造された場合の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明の化合物の使用
実験セクションに示すように、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、病原体により、特に細菌により、さらに詳細にはアシネトバクター種により、最も詳細にはアシネトバクター・バウマニにより引き起こされた、感染症およびその結果生じる疾患、特に、菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症、および創傷感染の処置または予防のために貴重な薬理的特性を保有する。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、抗生物質として、特にアシネトバクター種に対する抗生物質として、より具体的にはアシネトバクター・バウマニに対する抗生物質として、最も具体的にはアシネトバクター・バウマニに対する病原体特異的抗生物質として活性を示す。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、抗生物質として、すなわち、細菌感染症の処置および予防、特にアシネトバクター種によって引き起こされる細菌感染症の処置および予防において、より具体的にはアシネトバクター・バウマニによって引き起こされる細菌感染症の処置および予防において適切な抗菌薬学的成分として使用することができる。
本発明の化合物は、病原体によって、特に細菌によって引き起こされる、より具体的にはアシネトバクター種によって、最も具体的にはアシネトバクター・バウマニによって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患、特に細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症の処置または予防のために、単独でまたは他の薬物と組み合わせて使用することができる。
一態様において、本発明は、治療的に活性な物質としての使用のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、抗生物質として使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、院内感染およびその結果生じる疾患の処置または予防に使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特定の実施形態において、前記院内感染およびその結果生じる疾患は、細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症、またはこれらの組み合わせから選択される。
さらなる態様において、本発明は、グラム陰性菌によって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患の処置または予防に使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特定の実施形態において、グラム陰性菌によって引き起こされる前記感染症およびその結果生じる疾患は、細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症またはこれらの組み合わせから選択される。
さらなる態様において、本発明は、エンテロコッカス・フェシウム、スタフィロコッカス・アウレウス、クレブシエラ・ニューモニエ、アシネトバクター・バウマニ、シュードモナス・エルジノーサ、エンテロバクター種もしくは大腸菌またはこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患の処置または予防において使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、エンテロコッカス・フェシウム、スタフィロコッカス・アウレウス、クレブシエラ・ニューモニエ、アシネトバクター・バウマニ、シュードモナス・エルジノーサ、エンテロバクター種もしくは大腸菌またはこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患の処置または予防のための方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、抗生物質としての、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、エンテロコッカス・フェシウム、スタフィロコッカス・アウレウス、クレブシエラ・ニューモニエ、アシネトバクター・バウマニ、シュードモナス・エルジノーサ、エンテロバクター種もしくは大腸菌またはこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患の処置または予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、エンテロコッカス・フェシウム、スタフィロコッカス・アウレウス、クレブシエラ・ニューモニエ、アシネトバクター・バウマニ、シュードモナス・エルジノーサ、エンテロバクター種もしくは大腸菌またはこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患の処置または予防に有用な医薬の調製のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
特定の実施形態において、エンテロコッカス・フェシウム、スタフィロコッカス・アウレウス、クレブシエラ・ニューモニエ、アシネトバクター・バウマニ、シュードモナス・エルジノーサ、エンテロバクター種もしくは大腸菌またはこれらの組み合わせによって引き起こされる前記感染症およびその結果生じる疾患は、細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症またはこれらの組み合わせから選択される。
さらなる態様において、本発明は、病原体、特に細菌によって引き起こされる、より具体的にはアシネトバクター種、最も具体的にはアシネトバクター・バウマニによって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患、特に細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症の処置または予防において使用するための、上記で定義される式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、病原体、特に細菌よって引き起こされる、より具体的にはアシネトバクター種、最も具体的にはアシネトバクター・バウマニによって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患、特に細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症の処置または予防のための方法であって、上で定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、病原体、特に細菌によって引き起こされる、より具体的にはアシネトバクター種、最も具体的にはアシネトバクター・バウマニによって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患、特に細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症の処置または予防のための、上で定義された式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、病原体、特に細菌によって引き起こされる、より具体的にはアシネトバクター種、最も具体的にはアシネトバクター・バウマニによって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患、特に細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症の処置または予防のための医薬の調製のための、上で定義された式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。このような医薬は、上で定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
医薬組成物および投与
一態様において、本発明は、上記で定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と１つまたは複数の薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。例示的な医薬組成物は、実施例１５６～１５９に記載されている。
さらなる態様において、本発明は、病原体によって、特に細菌によって引き起こされる、より具体的にはアシネトバクター種、最も具体的にはアシネトバクター・バウマニによって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患、特に細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症の処置または予防のための、上記で定義される式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩と１または複数の薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、（例えば、医薬製剤の形態で）医薬として使用することができる。医薬製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル剤および軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁液の形態）、経鼻（例えば、点鼻スプレー剤の形態）、または直腸（例えば、坐剤の形態）等で、体内に投与することができる。しかしながら、投与は、筋肉内または静脈内（例えば、注射溶液または注入溶液の形態）などで親的（ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ）に行うこともできる。
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、および硬質ゼラチンカプセルの製造のための薬学的に不活性な無機または有機賦形剤で処理することができる。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等は、例えば、錠剤、糖衣錠、および硬質ゼラチンカプセルの賦形剤として使用することができる。
軟質ゼラチンカプセルのための適切な賦形剤は、例として、植物油、ワックス、油脂、半固形物および液体ポリオール等である
溶液およびシロップの製造のための適切な賦形剤は、例として、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。
注射溶液のための適切な賦形剤は、例としては、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
坐薬のための適切な賦形剤は、例として、天然または硬化した油、ワックス、油脂、半固体または液体ポリオールなどである。
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、または酸化防止剤を含むことができる。それらはまた、さらに他の治療的に価値のある物質を含有し得る。
投与量は広範に変化させることができ、当然、各特定の症例における個々の要件に適合させる。一般に、経口投与の場合、約０．１ｍｇ～２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．５ｍｇ～４ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、約３００ｍｇ／人）の毎日の投与量を、好ましくは１～３の個々の投与量に分けて、例えば同じ量で構成し得るのが適切であろう。しかしながら、示されている場合には、本明細書で与えられる上限を超えることができることは明らかである。
式（Ｉ）の化合物と他の薬剤との共投与
式（Ｉ）の化合物若しくはその塩または本明細書に開示される化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩は、処置のために、単独でまたは他の薬剤との組み合わせで用いることができる。例えば、組み合わせ医薬製剤または投与レジメンの２つ目の薬剤は、互いに悪影響を及ぼさないように、式（Ｉ）の化合物に対して相補的活性を有し得る。化合物は、一つの医薬組成物内で一緒にまたは別々に投与し得る。一実施形態において、化合物または薬学的に許容され得る塩は、抗生物質と、特に、エンテロコッカス・フェシウム、スタフィロコッカス・アウレウス、クレブシエラ・ニューモニエ、アシネトバクター・バウマニ、シュードモナス・エルジノーサ、エンテロバクター種もしくは大腸菌、またはこれらの組合せによって引き起こされた感染症およびその結果生じる疾患の処置または予防のための抗生物質と、共投与することができる。
用語「共投与すること」は、式（Ｉ）の化合物もしくはその塩または本明細書に開示された化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、ならびに抗生物質製剤を含む、１つまたは複数のさらなる医薬品有効成分の、同時投与、または任意の方式の別個の連続する投与を指す。投与が同時でない場合、化合物は互いに近い時間で投与される。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるかどうかは重要でなく、例えば１つの化合物が静脈投与され、別の化合物が経口投与されてよい。
典型的には、抗菌活性を有する任意の薬剤を同時投与することができる。このような薬剤の特定の実施例は、例えば国際公開第２０１７０７２０６２号、国際公開第２０１９１８５５７２号および国際公開第２０１９２０６８５３号において例示されている、カルバペネム（メロペネム）、フルオロキノロン（シプロフロキサシン）、アミノグリコシド（アミカシン）、テトラサイクリン（チゲサイクリン）、コリスチン、スルバクタム、スルバクタム＋デュルロバクタム、セフィデロコル（フェトロージャ）、マクロ環状ペプチド、およびマクロライド（エリスロマイシン）である。
一態様において、本発明は、さらなる治療剤をさらに含む、本明細書に記載の医薬組成物を提供する。
一態様において、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と追加の治療剤とを含む薬学的組み合わせを提供する。
一実施形態において、前記追加の治療剤は抗生物質製剤である。
一実施形態において、前記追加の治療剤は、エンテロコッカス・フェシウム、スタフィロコッカス・アウレウス、クレブシエラ・ニューモニエ、アシネトバクター・バウマニ、シュードモナス・エルジノーサ、エンテロバクター種もしくは大腸菌、またはこれらの組合せによって引き起こされた感染症およびその結果生じる疾患の処置または予防に有用な抗生物質製剤である。
一実施形態において、前記追加の治療剤は、国際公開第２０１７０７２０６２号、国際公開第２０１９１８５５７２号および国際公開第２０１９２０６８５３号に例示されている、カルバペネム（メロペネム）、フルオロキノロン（シプロフロキサシン）、アミノグリコシド（アミカシン）、テトラサイクリン（チゲサイクリン）、コリスチン、スルバクタム、スルバクタム＋デュルロバクタム、セフィデロコル（フェトロージャ）、マクロ環状ペプチド、およびマクロライド（エリスロマイシン）から選択された抗生物質製剤である。
本発明は、以下の実施例を参照することによって、より完全に理解されるであろう。しかしながら、特許請求の範囲は、本実施例の範囲に限定されるものと解釈されるべきではない。
調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載の方法によって、または当業者に公知の方法、例えばキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＳＦＣ）若しくは結晶化等によって、分離することができる。
特に記載のない場合、全ての反応例および中間体は、アルゴン雰囲気下で調製した。
以下の略語が本特許明細書全体を通して使用される。
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル
ＡｃＯＨ＝酢酸
ａｑ＝水溶液
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３＝［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネートメタンスルホネート（ＣＡＳ番号１４７０３７２－５９－８）
ＣＡＮ＝硝酸セルアンモニウム
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＥＳＩ＝電子スプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＦＡ＝ギ酸
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）
ヒューニッヒ塩基＝ジイソプロピルエチルアミン
ＨＶ＝高真空
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム
ＭＳ＝マススペクトル
ＮａＢＨ３ＣＮ＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム
ＮＩＳ＝Ｎ－ヨードスクシンイミド
ＮＭＰ＝Ｎ－メチルピロリジノン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ－１１８＝［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）［９５４０８－４５－０］
ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）［９５４０８－４５－０］
ＰＥ＝石油エーテル
ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ＝分取ＨＰＬＣ、溶離液中の添加剤をブラケットのいて与えることができる
ＲＴ＝室温
ＴＢＴＵ＝２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ＝トリエチルアミネア
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
実施例１
２－（２－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）エトキシ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウムヨージド
Figure 2023529866000123
工程１）中間体１
８－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（５．２ｇ、３３．９ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＩＳ（８ｇ、３５．６ｍｍｏｌ、１．０５当量）をＤＭＦ（３４ｍｌ）と合わせた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。水を懸濁液に添加し、固体をフィルタにかけて、水およびＭｅＯＨで洗浄し、高真空下で乾燥させると、標題化合物（７．１７ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、収率７５．８％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
８－クロロ－３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
８－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（２ｇ、７．１６ｍｍｏｌ、１当量）および２－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．３２ｇ、８．５９ｍｍｏｌ、１．２当量）をジオキサン（１２ｍｌ）および水（６ｍｌ）と合わせた。Ｎａ２ＣＯ３（１．５２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、２当量）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２６２ｍｇ、３５８μｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、２０時間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。
粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ヘプタン中０％～４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（４８０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、収率２２．７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）中間体２
４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸
８－クロロ－３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１．１４ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１当量）、４－アミノ－２－メチル安息香酸（６９９ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ、１．２当量）をアセトニトリル（１５ｍｌ）と合わせた。反応混合物を８０℃に加熱し、２日間撹拌した。反応混合物を焼結ガラスを通してフィルタにかけて、アセトニトリルおよびメタノールで洗浄した。固体を高真空下で３０分間乾燥させた。メタノール（４ｍｌ）およびアセトニトリル（８ｍｌ）から再結晶すると、標題化合物（６５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、収率４１．１％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバメート
４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸（６５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－アミノエトキシ）エチル）カルバメート（４８５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）をＤＭＦ（７ｍｌ）と合わせた。ＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（６１４ｍｇ、８３０μｌ、４．７５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－アミノエトキシ）エチル）カルバメート（１６２ｍｇ、７９２μｍｏｌ、０．５当量）およびＤＩＰＥＡ（２０５ｍｇ、２７７μｌ、１．５８ｍｍｏｌ、１当量）を再び添加し、反応混合物を４８時間撹拌した。生成物を高真空中で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨ）によって精製した。生成物を別のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘプタン中５０％～１００％ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製すると、標題化合物（８１０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、収率８５．７％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５）
Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバメート（６５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１当量）およびＭｅＯＨ中ＨＣｌ ３Ｍ（８．４ｇ、７ｍｌ、２１ｍｍｏｌ、１９．３当量）を合わせ、室温で７時間撹拌した。生成物を高真空下で濃縮すると、標題化合物（６４３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、収率１１１％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９７．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６）
２－（２－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）エトキシ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウムヨージド
Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド塩酸塩（１０ｍｇ、１８．８μｍｏｌ、１当量）を１，４－ジオキサン（１ｍｌ）中に溶解し、ヨードメタン（２２．８ｍｇ、１０μｌ、１６１μｍｏｌ、８．５６当量）を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。反応が観察されなかったので、ヨードメタン（４５．６ｍｇ、２０μｌ、３２１μｍｏｌ、１７．１当量）およびＤＩＰＥＡ（１４．８ｍｇ、２０μｌ、１１５μｍｏｌ、６．１当量）を添加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（６．６ｍｇ、９．９μｍｏｌ、収率５２．８％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３９．３５［Ｍ］＋。
実施例１９
４－（２－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド）エチル）－１，１－ジメチルピペリジン－１－イウムホルマート
Figure 2023529866000124
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート
４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸（中間体２、５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（５ｍｌ）と合わせた。ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（メチルアミノ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３６９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．２５当量）、ＤＩＰＥＡ（４７２ｍｇ、６３８μｌ、３．６６ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＨＡＴＵ（６９５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（メチルアミノ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２０７ｍｇ、８５３μｍｏｌ、０．７０当量）を再び添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。ＤＭＦを除去し、抽出をＤＣＭおよび飽和塩化アンモニウム溶液で行った。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶液を蒸発させ、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標題化合物（７０４．３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、収率９１．１％）を淡褐色泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）中間体３
４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ベンズアミド塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（７００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）をジオキサン中ＨＣｌ ４Ｍ（４．１４ｍｌ、１６．５ｍｍｏｌ、１５当量）と合わせ、これを室温で１時間撹拌した。ＭｅＯＨを添加して懸濁液を溶解し、揮発性物質を除去した。得られた固体をエーテルを用いてつき砕いて、次いで、フィルタにかけて、高真空下で乾燥させると、標題化合物（６３３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、収率９５．６％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
４－（２－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド）エチル）－１，１－ジメチルピペリジン－１－イウムホルマート
４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ベンズアミド塩酸塩（３０ｍｇ、５２．５μｍｏｌ、１当量）を１，４－ジオキサン（２ｍｌ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１４．８ｍｇ、２０μＬ、１１５μｍｏｌ、２．１８当量）を添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、ヨードメタン（３０μＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（２２．４ｍｇ、３６．８μｍｏｌ、収率７０．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６３．３［Ｍ］＋。
実施例２０
１－エチル－４－（２－（４－（（３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）エチル）－１－メチルピペリジン－１－イウムホルマート
Figure 2023529866000125
工程１）
８－クロロ－３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
８－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（中間体１、２ｇ、７．１６ｍｍｏｌ、１当量）をジオキサン（２２ｍｌ）および水（１１ｍｌ）と合わせた。２－（４－メトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．０１ｇ、８．５９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１．５２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、２．００当量）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２６２ｍｇ、３５８μｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、反応混合物を８０℃で加熱し、一晩撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔおよび水（２：１）で希釈し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた褐色固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ヘプタン中０％～８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、標題化合物（１．３１ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、収率７０．５％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
４－（（３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸
８－クロロ－３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１．３１ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、１当量）および４－アミノ－２－メチル安息香酸（９１５ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ、１．２０当量）をアセトニトリル（２１ｍｌ）と合わせた。反応混合物を９０℃で３日間撹拌した。室温に冷却した後、アセトニトリルおよびメタノール（１：１）を懸濁液に添加し、固体をフィルタにかけて分離すると、標題化合物（１．６ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、収率８４．７％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）中間体４
４－（（３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル－Ｎ－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）エチル）ベンズアミド
４－（（３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸（８００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（８ｍｌ）と合わせた。２－（１－メチルピペリジン－４－イル）エタンアミン（４５６ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＰＥＡ（８２８ｍｇ、１．１２ｍｌ、６．４１ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＨＡＴＵ（１．２２ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を精製のために分取ＨＰＬＣに直接供すると、標題化合物（５８７．３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、収率５５．１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
１－エチル－４－（２－（４－（（３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）エチル）－１－メチルピペリジン－１－イウムホルマート
４－（（３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル－Ｎ－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）エチル）ベンズアミド（３０ｍｇ、６０．２μｍｏｌ、１当量）を１，４－ジオキサン（４ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２９．６ｍｇ、４０μｌ、２２９μｍｏｌ、３．８１当量）を添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、ヨードエタン（３７．５ｍｇ、１９．２μｌ、２４１μｍｏｌ、４当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物（２７．７ｍｇ、４８．３７μｍｏｌ、収率８０．４％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２７．３［Ｍ］＋。
実施例２１
２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（４，４－ジメチルピペラジン－４－イウム－１－イル）エチル］－Ｎ－メチル－ベンズアミド２，２，２－トリフルオロアセタート
Figure 2023529866000126
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド）エチル）ピペラジン－１－カルボキシラート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－クロロ－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸（中間体５、１５０ｍｇ、３４８μｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（メチルアミノ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（８４．７ｍｇ、３４８μｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（３６３ｍｇ、０．５ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ、１０．３当量）および２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（２６５ｍｇ、６９６μｍｏｌ、２当量）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮すると、標題化合物（２５０ｍｇ、３８１μｍｏｌ、収率１０９％）を得られ、これを次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
２－クロロ－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（ピペラジン－１－イル）エチル）ベンズアミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド）エチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（２５０ｍｇ、３８１μｍｏｌ、１当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（２．９６ｇ、２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ、６８．１当量）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで一晩還流した。揮発性物質を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（１００ｍｇ、１８０μｍｏｌ、収率４７．２％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ２．７１（ｓ，３ Ｈ）３．００（ｓ，３ Ｈ）３．６９（ｂｒ ｓ，９ Ｈ）３．９９（ｓ，３ Ｈ）７．１３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１ Ｈ）７．２７－７．４２（ｍ，１ Ｈ）７．５１－７．６２（ｍ，２ Ｈ）７．６８－７．８６（ｍ，２ Ｈ）７．９９（ｓ，１ Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１ Ｈ）
工程３）
２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（４，４－ジメチルピペラジン－４－イウム－１－イル）エチル］－Ｎ－メチル－ベンズアミド２，２，２－トリフルオロアセタート
アセトニトリル（５ｍＬ）中のアセトニトリル２－クロロ－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（ピペラジン－１－イル）エチル）ベンズアミド（６０ｍｇ、１０８μｍｏｌ、１当量）、ヨードメタン（１５３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１０当量）およびＤＩＰＥＡ（３７０ｍｇ、０．５ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ、２６．５当量）の混合物を、一晩撹拌しながら５０℃に加熱した。揮発性物質を真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（５０ｍｇ、７０．２μｍｏｌ、収率６５．１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ３．０４（ｓ，２ Ｈ）３．２９（ｓ，１ Ｈ）３．３７（ｓ，４ Ｈ）３．４２（ｓ，５ Ｈ）３．５２－３．６４（ｍ，２ Ｈ）３．７７－３．８９（ｍ，３ Ｈ）３．９０－３．９７（ｍ，４ Ｈ）４．０２（ｓ，３ Ｈ）７．１４－７．２３（ｍ，１ Ｈ）７．４１（ｔｄ，Ｊ＝８．１９，２．２０Ｈｚ，１ Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１ Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１ Ｈ）７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，２．０８Ｈｚ，１ Ｈ）７．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．２０，２．２６Ｈｚ，１ Ｈ）８．０４（ｓ，１ Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１ Ｈ）
実施例２２
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（１，１－ジメチルピペリジン－１－イウム－４－イル）エチル］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド２，２，２－トリフルオロアセタート
Figure 2023529866000127
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－メチル－アミノ］エチル］ピペリジン－１－カルボキシラート
４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸（中間体６）（８２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（メチルアミノ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（５８２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を含む無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５１６ｍｇ、４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。次いで、得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、ＨＡＴＵ（１．５２ｇ、４．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を混合物に添加し、さらに１０時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）の中に注ぎ、水溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して赤色油を得て、これをフラッシュカラムによって精製して、標題化合物（１．０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、収率７８．５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－［２－（４－ピペリジル）エチル］ベンズアミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（６３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍｌ）の溶液に、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を含むＥＡ（５ｍＬ）を室温で添加した。
得られた混合物を４．０時間撹拌し、次いで、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝７～８に調整した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して赤色固体を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物（２７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、収率５０．０％）を黄色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（１，１－ジメチルピペリジン－１－イウム－４－イル）エチル］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド２，２，２－トリフルオロアセタート
４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ベンズアミド（２７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。次いで、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、ヨードメタン（７１０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、１０当量）を混合物に添加し、さらに１０時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、水溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して赤色油を得て、これを分取により精製して、分取ＨＰＬＣにより標題化合物（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率６０．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６３．３［Ｍ］＋。
実施例２３
１－（カルボキシメチル）－４－（２－（４－（（３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）エチル）－１－メチルピペリジン－１－イウムホルマート
Figure 2023529866000128
工程１）実施例１５５
１－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－４－（２－（４－（（３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）エチル）－１－メチルピペリジン－１－イウムホルマート
Figure 2023529866000129
４－（（３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル－Ｎ－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）エチル）ベンズアミド（中間体４、３０ｍｇ、６０．２μｍｏｌ、１当量）を１，４－ジオキサン（４ｍｌ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２９．６ｍｇ、４０μｌ、２２９μｍｏｌ、３．８１）を添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、２－ブロモ酢酸メチル（３６．８ｍｇ、２２．１μｌ、２４１μｍｏｌ、４当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（２７ｍｇ、４３．８μｍｏｌ、収率７２．８％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１６．２［Ｍ］＋。
工程２）
１－（カルボキシメチル）－４－（２－（４－（（３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）エチル）－１－メチルピペリジン－１－イウムホルマート
１－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－４－（２－（４－（（３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）エチル）－１－メチルピペリジン－１－イウムホルマート（２７ｍｇ、４３．８μｍｏｌ、１当量）およびＬｉＯＨ（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ、２２．８当量）をＴＨＦ（１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５００μｌ）に溶解した。反応混合物を６０℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、１Ｍ ＨＣｌで酸性化した。混合物を蒸発乾固し、粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（１５．２ｍｇ、２５．２μｍｏｌ、収率５７．６％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５７．２［Ｍ］＋。
実施例２４
４－（２－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド）エチル）－１，１－ジエチルピペリジン－１－イウムホルマート
Figure 2023529866000130
４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ベンズアミド塩酸塩（中間体３、３０ｍｇ、５２．５μｍｏｌ、１当量）を１，４－ジオキサン（４ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２９．６ｍｇ、４０μｌ、２２９μｍｏｌ、４．３６当量）を添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、ヨードエタン（７８ｍｇ、４０μｌ、５００μｍｏｌ、９．５２当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、ヨードエタン（１１７ｍｇ、６０μｌ、７５０μｍｏｌ、１４．３当量）を再び添加し、反応混合物を室温で２日間撹拌した。ＳＭが残存して反応が不完全であったので、ヨードエタン（９７．５ｍｇ、５０μＬ、６２５μｍｏｌ、１１．９当量）およびＤＩＰＥＡ（１４．８ｍｇ、２０μＬ、１１５μｍｏｌ、２．１８当量）を添加し、反応混合物を室温で再び２日間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（２０．５ｍｇ、３２．２μｍｏｌ、収率６１．３％）を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９１．４［Ｍ］＋２９６．３［Ｍ＋Ｈ］２＋。
実施例１３
２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウムホルマート
Figure 2023529866000131
工程１）
メチル４－アミノ－２－ビニルベンゾアート
マイクロ波バイアルに、メチル４－アミノ－２－ブロモベンゾアート（１ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（１ｇ、１．１１ｍｌ、６．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ナトリウムメトキシド（４７０ｍｇ、４８４μｌ、８．６９ｍｍｏｌ、２当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５１ｍｇ、２１７μｍｏｌ、０．０５当量）をＴＨＦ（８ｍｌ）および水（８００μｌ）中に添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波中１１０℃で６０分間加熱した。反応混合物を２０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘプタン中０％～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、標題化合物（３４５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、収率４４．９％）を橙色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）中間体７
メチル４－アミノ－２－エチルベンゾアート
メチル４－アミノ－２－ビニルベンゾアート（６６５ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、パラジウム炭素（３９．９ｍｇ、３７５μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応物を水素下、室温で４時間撹拌した。反応混合物をアルゴン下でｃｅｌｉｔｅを通して慎重にフィルタにかけて、真空中で濃縮すると、標題化合物（６０１．３ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、収率８９．４％）を暗褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
メチル２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾアート
８－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（中間体１、１．４６ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、１当量）をアセトニトリル（３０ｍｌ）と合わせた。メチル４－アミノ－２－エチルベンゾアート（９３７ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ、１当量）および酢酸（３ｍｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけて、ＭｅＯＨおよびアセトニトリルで洗浄した。固体を高真空下で乾燥させると、標題化合物（１．８３ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、収率８３．２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
メチル４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンゾアート
メチル２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾアート（４５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１当量）、（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）ボロン酸（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２２６ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、２当量）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（７８ｍｇ、１０７μｍｏｌ、０．１当量）をジオキサン（４ｍｌ）および水（４００μｌ）中で混合した。バイアルに蓋をし、マイクロ波中１１５℃で３０分間加熱した。反応混合物を２０ｍｌのＨ２Ｏに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘプタン中０％～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、標題化合物（３６７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、収率７８．５％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５）中間体８
４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸
メチル４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンゾアート（３６５ｍｇ、８３３μｍｏｌ、１当量）およびＬｉＯＨ（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ、１．２当量）をＴＨＦ（２ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解した。反応混合物を５０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、１Ｍ ＨＣｌで酸性化した。固体を焼結ガラスを通してフィルタにかけて、高真空下で２時間乾燥させて、標題化合物（３４３ｍｇ、８０８μｍｏｌ、収率９７．２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６）
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバマート
４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸（２５０ｍｇ、５８９μｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（３０５ｍｇ、４１２μｌ、２．３６ｍｍｏｌ、４当量）およびＨＡＴＵ（３３６ｍｇ、８８４μｍｏｌ、１．５当量）をＤＭＦ（７５０μｌ）に溶解した。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－アミノエトキシ）エチル）カルバマート（１８０ｍｇ、８８４μｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が終了しなかったので、ＤＩＰＥＡ（１５２ｍｇ、２０６μｌ、１．１８ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＡＴＵ（１１２ｍｇ、２９５μｍｏｌ、０．５当量）およびｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－アミノエトキシ）エチル）カルバマート（８４．２ｍｇ、４１２μｍｏｌ、０．７当量）を再び添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－アミノエトキシ）エチル）カルバマート（（１８０ｍｇ、８８４μｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（定量的収率）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７）中間体９
Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバマート（２３８ｍｇ、３９０μｍｏｌ、１当量）およびジオキサン中ＨＣｌ ４Ｍ（４５７ｍｇ、３８１μｌ、１．５２ｍｍｏｌ、３．９１当量）を合わせた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を高真空下で濃縮すると、標題化合物（２０３．２ｍｇ、３７１μｍｏｌ、収率９５．３％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８）
２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウムホルマート
Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド塩酸塩（５７５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）を１，４－ジオキサン（５ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．１１ｇ、１．５ｍｌ、８．５９ｍｍｏｌ、８．１７当量）を添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、ヨードメタン（４．１ｇ、１．８ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ、２７．５）当量を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。
粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて、標題化合物（１１７ｍｇ、１９５μｍｏｌ、収率１８．６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５３．３［Ｍ］＋。
実施例２５
６－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルヘキサン－１－アミニウムホルマート
Figure 2023529866000132
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチル（６－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）ヘキシル）カルバマート
４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸（中間体２、３０ｍｇ、７３．１μｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（７５０μｌ）と合わせた。ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノヘキシル）カルバマート（２３．７ｍｇ、１１０μｍｏｌ、１．５０当量）を添加した後、ＤＩＰＥＡ（２８．３ｍｇ、３８．３μｌ、２１９μｍｏｌ、３．００当量）およびＨＡＴＵ（４１．７ｍｇ、１１０μｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（２８．６ｍｇ、４６．９８μｍｏｌ、収率６４．３％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
Ｎ－（６－アミノヘキシル）－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル（６－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）ヘキシル）カルバマート（２８ｍｇ、４６μｍｏｌ、１当量）をジオキサン中ＨＣｌ ４Ｍ（１７３μｌ、６９０μｍｏｌ、１５当量）と合わせた。１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固すると、標題化合物（２５．４ｍｇ、４６．６μｍｏｌ、収率９９．３％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
６－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルヘキサン－１－アミニウムホルマート
実施例１３、工程８と同様に、標題化合物（１２ｍｇ、２０．１μｍｏｌ、収率４１．１％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５１．３［Ｍ］＋。
実施例２６
２－［４－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］エチル－トリメチルアザニウムヨージド
Figure 2023529866000133
工程１）中間体１０
２－クロロ－４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸塩酸塩
２－（４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２，３－ジフルオロフェノキシ）アセトニトリル（中間体１１、１．５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、１当量）をアセトニトリル（４０ｍｌ）および酢酸（４ｍｌ）に溶解した。４－アミノ－２－クロロ安息香酸（８８３ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、反応混合物を１５時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をアセトニトリルに溶解し、フィルタにかけた。ケークをアセトニトリルおよびヘプタンで洗浄し、高真空で２時間乾燥させると、標題化合物（１．４４ｇ、２．９ｍｍｏｌ、収率５９．４％）を淡灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
２－（４－（８－（（３－クロロ－４－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２，３－ジフルオロフェノキシ）アセトニトリル
２－クロロ－４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸塩酸塩（７００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（９ｍＬ）と合わせた。ＨＡＴＵ（８１１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＥｔ３Ｎ（５７６ｍｇ、７９３μｌ、５．６９ｍｍｏｌ、４．００）を添加し、引き続いてＮ，Ｎ－ジメチル－２－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－アミン（３３５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。次いで、水を反応混合物に添加し、生成物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ＤＣＭ中０％～１００％ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（１００：１０：１））によって精製すると、標題化合物（６４２．５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、収率７５．２％）を灰白色泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
２－［４－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］エチル－トリメチルアザニウムヨージド
２－（４－（８－（（３－クロロ－４－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２，３－ジフルオロフェノキシ）アセトニトリル（６３０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１当量）をＥｔＯＨ（６．４ｍＬ）と合わせた。ヨードメタン（１８０ｍｇ、７９．４μｌ、１．２７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。ヨードメタン（７５．１ｍｇ、３３．１μｌ、５２９μｍｏｌ、０．５０当量）を再び添加し、撹拌を室温で４時間続けた。エーテルを形成された懸濁液に添加し、固体をフィルタにかけて、エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させると、標題化合物（６２９ｍｇ、８５３μｍｏｌ、収率８８．７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０９．３［Ｍ］＋。
実施例２７
２－（１－（４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－カルボキサミド）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウムホルマート
Figure 2023529866000134
工程１）
８－クロロ－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
マイクロ波バイアルに、８－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（中間体１、２．５ｇ、８．９５ｍｍｏｌ、１当量）、（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ボロン酸（２．２８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、２当量）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（６５５ｍｇ、８９５μｍｏｌ、０．１当量）を含むジオキサン（１６ｍｌ）および水（１．６ｍｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波中、１２０oＣで６０分間加熱した。反応混合物を１０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、ヘプタン中０％～６５％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、標題化合物（１．５５ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、収率６２．７％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）中間体１２
４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸
８－クロロ－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１当量）をアセトニトリル（１００ｍｌ）およびＡｃＯＨ（１ｍｌ）と合わせた。４－アミノ－２－メチル安息香酸（６８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加し、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、固体をフィルタにかけて、アセトニトリルおよびＭｅＯＨで洗浄し、高真空下で乾燥させた。出発材料を含む母液を、２０ｍｌのアセトニトリル（＋２００ｕｌのＡｃＯＨ）中の０．５当量の４－アミノ－２－メチル安息香酸と再び反応させた。５５時間撹拌した後、反応物を冷却し、形成した固体をフィルタにかけて、アセトニトリルおよびＭｅＯＨで洗浄し、高真空下で乾燥させると、標題化合物（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ、収率７９％）が全体として灰白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
メチル１－（４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－カルボキシラート
４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（１０ｍｌ）と合わせた。ＤＩＰＥＡ（４９４ｍｇ、６６８μｌ、３．８２ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（９６９ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、メチルピペリジン－４－カルボキシラート（２７４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、これを室温で一晩撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（３８６ｍｇ、７４６μｍｏｌ、収率５８．５％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
１－（４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－カルボン酸
メチル１－（４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－カルボキシラート（３８６ｍｇ、７４６μｍｏｌ、１当量）および１Ｍ ＬｉＯＨ（３．５２ｍｌ、３．５２ｍｍｏｌ、４．７１当量）をＴＨＦ（５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）に溶解した。反応混合物を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、１Ｍ ＨＣｌで酸性化した。反応混合物を１ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＤＣＭ（２×２ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、標題化合物（３４０．７ｍｇ、６７６μｍｏｌ、収率８６．２％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５）
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－（４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－カルボキサミド）エチル）（メチル）カルバメート
１－（４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－カルボン酸（３０ｍｇ、５９．６μｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（６００μｌ）と合わせた。ＤＩＰＥＡ（２３．１ｍｇ、３１．２μｌ、１７９μｍｏｌ、３．００当量）、ＨＡＴＵ（３４ｍｇ、８９．４μｍｏｌ、１．５０当量）およびｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノエチル）（メチル）カルバマート（１５．６ｍｇ、８９．４μｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって直接精製して、標題化合物（２８．２ｍｇ、４２．７μｍｏｌ、収率７１．７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６）
１－（４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）－Ｎ－（２－（メチルアミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－（４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－カルボキサミド）エチル）（メチル）カルバマート（２６ｍｇ、３９．４μｍｏｌ、１当量）をジオキサン中ＨＣｌ ４Ｍ（９８．５μｌ、３９４μｍｏｌ、１０．０当量）と合わせた。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して乾燥させ、高真空下で乾燥させると、標題化合物（２４．９ｍｇ、４１．８μｍｏｌ、収率１０６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７）
２－（１－（４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－カルボキサミド）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウムホルマート
１－（４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）－Ｎ－（２－（メチルアミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩（１２ｍｇ、２０．１μｍｏｌ、１当量）を１，４－ジオキサン（２ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（３７ｍｇ、５０μｌ、２８６μｍｏｌ、１４．２当量）を添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、ヨードメタン（２．８６ｍｇ、６０μＬ、２０．１μｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を凍結乾燥させ、標題化合物（８．６ｍｇ、１３．６μｍｏｌ、収率６７．４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８８．３［Ｍ］＋。
実施例２８
３－（４－（（３－（４－クロロ－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルプロパン－１－アミニウムホルマート
Figure 2023529866000135
工程１）
８－クロロ－３－（４－クロロ－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
マイクロ波バイアルに、８－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（中間体１、５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１当量）、（４－クロロ－２，３－ジフルオロフェニル）ボロン酸（４１３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３７９ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、２当量）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１３１ｍｇ、１７９μｍｏｌ、０．１当量）を含むジオキサン（５ｍｌ）および水（５００μｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波中、９０℃で６０分間加熱した。反応混合物を１５ｍｌのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中０％～４５％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、標題化合物（２８０ｍｇ、９３３μｍｏｌ、収率５２．１％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
メチル４－（（３－（４－クロロ－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンゾアート
８－クロロ－３－（４－クロロ－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１３０ｍｇ、４３３μｍｏｌ、１当量）およびメチル４－アミノ－２－エチルベンゾアート（中間体７、９３．２ｍｇ、５２０μｍｏｌ、１．２当量）をアセトニトリル（２ｍｌ）およびＡｃＯＨ（２００μＬ）と合わせた。反応混合物を８０℃に加熱し、２日間撹拌した。反応混合物を焼結ガラスを通してフィルタにかけて、アセトニトリルおよびメタノールで洗浄した。固体を高真空下で３０分間乾燥させて、標題化合物（８３．９ｍｇ、１８９μｍｏｌ、収率４３．７％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
４－（（３－（４－クロロ－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸
メチル４－（（３－（４－クロロ－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンゾアート（１４３ｍｇ、３２３μｍｏｌ、１当量）および１Ｍ ＬｉＯＨ（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ、３．１当量）をＴＨＦ（１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５００μｌ）に溶解した。反応混合物を６０℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、１Ｍ ＨＣｌで酸性化した。固体を焼結ガラスを通してフィルタにかけて高真空下で乾燥させると、標題化合物（１００ｍｇ、２３３μｍｏｌ、収率７２．２％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（（３－（４－クロロ－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）プロピル）カルバマート
ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノプロピル）カルバマートを使用して、実施例２７、工程５と同様に、標題化合物（７５．９ｍｇ、１２９μｍｏｌ、収率４６．４％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５）
Ｎ－（３－アミノプロピル）－４－（（３－（４－クロロ－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド塩酸塩
実施例２７、工程６と同様に、標題化合物（５３．２ｍｇ、１０２μｍｏｌ、収率７８．６％）が淡褐色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８）
３－（４－（（３－（４－クロロ－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルプロパン－１－アミニウムホルマート
実施例２７、工程７と同様に、標題化合物（１３．４ｍｇ、２３．４μｍｏｌ、収率５０．８％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２８．２［Ｍ］＋。
実施例２９
２－（１－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウムホルマート
Figure 2023529866000136
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－イル）エチル）カルバマート
４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸（中間体２、３０ｍｇ、７３．１μｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（１ｍｌ）と合わせた。ｔｅｒｔ－ブチル（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）カルバマート（２５ｍｇ、１１０μｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（２８．３ｍｇ、３８．３μｌ、２１９μｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（５５．６ｍｇ、１４６μｍｏｌ、２当量）を添加し、これを室温で一晩撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（７．６ｍｇ、１２．２μｍｏｌ、収率１６．７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
（４－（２－アミノエチル）ピペリジン－１－イル）（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）メタノン塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－イル）エチル）カルバマート（７．６ｍｇ、１２．２μｍｏｌ、１当量）およびジオキサン中４Ｍ ＭＨＣｌ（６００ｍｇ、５００μｌ、２ｍｍｏｌ、１６３当量）を合わせ、これを室温で３０分間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、高真空下で乾燥させると、標題化合物（８．１ｍｇ、１４．５μｍｏｌ、収率１１９％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
２－（１－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウムホルマート
実施例２７、工程７と同様に、標題化合物（１２．７ｍｇ、２０．８μｍｏｌ、収率５８．１％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６３．３［Ｍ］＋。
実施例３０
［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－［４－（４，４－ジメチルピペラジン－４－イウム－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル］メタノンホルマート
Figure 2023529866000137
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシラート
４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－安息香酸（中間体２、１．２ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、１－Ｂｏｃ－ピペラジン（０．８２ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５３ｍＬ、８．７７ｍｍｏｌ、３当量）およびＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２．２２ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応物を２５℃で１２時間撹拌した。４０ｍＬの水を添加し、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけて、濃縮した。２０ｍＬのＭＴＢＥを残渣に添加し、１時間撹拌した。固体をフィルタにかけて、乾燥させて、標題化合物（１．７ｇ、２．９４ ｍｍｏｌ、収率９０．４３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）中間体１３
［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－ピペラジン－１－イル－メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシラート（１．７ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１当量）を含むメタノール（１０ｍＬ）の溶液に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ、２７．２３当量）中塩酸を添加し、これを２０℃で１２時間撹拌した。濃縮後、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、これをＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、標題化合物（８００ ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、収率５６．９１％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－［４－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル））ピペラジン－１－イル］メタノン
［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－ピペラジン－１－イル－メタノン（２００ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ、３当量）、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（７４．５５ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、１．１当量）および１－メチルピペラジン（８３．７３ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、次いで、反応物を６０℃で６０時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（塩基）によって精製すると、副生成物４－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキサミド（４４．４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、収率１８．１３％）を白色固体として得て、標題化合物（５０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、収率１９．７８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－［４－（４，４－ジメチルピペラジン－４－イウム－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル］メタノンホルマート
［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－［４－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル））ピペラジン－１－イル］メタノン（５０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＡＣＮ（２ｍＬ）の溶液に、ヨードメタン（３５．２１ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、これを４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製して、標題化合物（２２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率３９．１８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１９．３［Ｍ］＋。
実施例３１
［２－［４－［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］トリメチルアザニウムホルマート
Figure 2023529866000138
工程１）
２－（３－フルオロ－４－メチルスルファニル－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
１，４－ジオキサン（３００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロアニソール（２０ｇ、９７．５５ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２６．０１ｇ、１０２．４３ｍｍｏｌ、１．０５当量）、酢酸カリウム（１９１４８ｍｇ、１９５．１ｍｍｏｌ、２当量）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（４７７６ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ、０．０６当量）の混合物を、Ｎ２下、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）によって精製して、標題化合物（１８ｇ、７１．４ｍｍｏｌ、収率６５．８８％）を灰色固体として得た。
工程２）
８－クロロ－３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の８－クロロ－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１８ｇ、６４．４１ｍｍｏｌ、１当量）、２－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１７０４８ｍｇ、６７．６３ｍｍｏｌ、１．０５当量）、炭酸ナトリウム（１３６５３ｍｇ、１２８．８２ｍｍｏｌ、２当量）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２６２８ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を、Ｎ２下、８０℃で２時間撹拌した。混合物に水（２００ｍＬ）を添加し、これをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／酢酸エチル＝５／１）によって精製すると、標題化合物（２１．４ｇ、７７．０７ｍｍｏｌ、収率９１．７７％）をピンク色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
２－クロロ－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸
酢酸（６０ｍＬ）およびアセトニトリル（６ｍＬ）中の８－クロロ－３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１当量）および４－アミノ－２－クロロ安息香酸（２７８０．５７ｍｇ、１６．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけた。白色固体をＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１０ｍＬ）を用いて６０℃で１時間つき砕いた。固体をフィルタにかけて、ＭｅＣＮで数回洗浄して、標題化合物（１１００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、収率２３．４３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシラート
２－クロロ－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸（２００ｍｇ、４８４μｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（４ｍＬ）と合わせた。ＤＩＰＥＡ（２５０ｍｇ、３３８μｌ、１．９４ｍｍｏｌ、４．００当量）およびＨＡＴＵ（２７６ｍｇ、７２７μｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、１５分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシラート（１３５ｍｇ、７２７μｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応物に添加し、生成物をＡｃＯＥｔで抽出した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標題化合物（３７７．４ｍｇ、６４９μｍｏｌ、収率１３０％）を橙色粘性油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５）
（２－クロロ－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）フェニル）（ピペラジン－１－イル）メタノン塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシラート（２８２ｍｇ、４８５μｍｏｌ、１当量）をジオキサン中ＨＣｌ ４Ｍ（１．２１ｍｌ、４．８５ｍｍｏｌ、１０当量）と合わせた。５０分後、反応物を蒸発乾固すると、標題化合物（３００ｍｇ、５７９μｍｏｌ、収率１０８％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７９．４［Ｍ－Ｈ］－。
工程６）
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（２－クロロ－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）（メチル）カルバマート
２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）酢酸（１１０ｍｇ、５８０μｍｏｌ、１．２０当量）をＤＭＦ（２．５ｍｌ）と合わせた。ＤＩＰＥＡ（２５０ｍｇ、３３８μｌ、１．９３ｍｍｏｌ、４．００当量）およびＨＡＴＵ（２７６ｍｇ、７２５μｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、１５分間撹拌した後、（２－クロロ－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）フェニル）（ピペラジン－１－イル）メタノン塩酸塩（２５０ｍｇ、４８３μｍｏｌ、１当量）を添加した。２時間撹拌した後、水を反応混合物に添加し、ＡｃＯＥｔで抽出した。蒸発後に得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＤＣＭ中０％～５％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標題化合物（２２４．６ｍｇ、３４４μｍｏｌ、収率６４．２％）を灰白色泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７）
１－（４－（２－クロロ－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン－１－イル）－２－（メチルアミノ）エタノン
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（２－クロロ－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）（メチル）カルバマート（２２０ｍｇ、３３７μｍｏｌ、１当量）をジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（８４３μｌ、３．３７ｍｍｏｌ、１０当量）と合わせた。１時間後、反応物を蒸発乾固した。生成物をＤＣＭに入れ、飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化した。溶媒の抽出および除去後、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（４８．２ｍｇ、８７．３μｍｏｌ、収率２５．４％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８）
［２－［４－［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］トリメチルアザニウムホルマート
１－（４－（２－クロロ－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン－１－イル）－２－（メチルアミノ）エタノン（４１ｍｇ、７４．３μｍｏｌ、１当量）を１，４－ジオキサン（６９．６μｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２９．６ｍｇ、４０μｌ、２２９μｍｏｌ、３．０８当量）を添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、ヨードメタン（１０５ｍｇ、４６．２μｌ、７４３μｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を凍結乾燥させ、標題化合物（２８．７ｍｇ、４５．８μｍｏｌ、収率６１．７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８０．４［Ｍ］＋。
実施例３２
２－（４－（４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－２－オキソエタン－１－アミニウムヨージド
Figure 2023529866000139
工程１）
２－（ジメチルアミノ）－１－（４－（４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－イル）エタノン
４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸（中間体１２、３０ｍｇ、７６．５μｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（３９．５ｍｇ、５３．４μｌ、３０６μｍｏｌ、４当量）およびＨＡＴＵ（４３．６ｍｇ、１１５μｍｏｌ、１．５当量）をＤＭＦ（５００μｌ）に溶解した。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。２－（ジメチルアミノ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタノン二塩酸塩（２８ｍｇ、１１５μｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（２３．５ｍｇ、４３μｍｏｌ、収率５６．３％）を淡黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
２－（４－（４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－２－オキソエタン－１－アミニウムヨージド
２－（ジメチルアミノ）－１－（４－（４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－イル）エタノン（１０ｍｇ、１８．３μｍｏｌ、１当量）を１，４－ジオキサン（１ｍｌ）に溶解し、ヨードメタン（５２ｍｇ、２２．８μｌ、３６７μｍｏｌ、２０当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。生成物を高真空下で乾燥させ、凍結乾燥させて、標題化合物（１３ｍｇ、１８．９μｍｏｌ、収率１０３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６０．５［Ｍ］＋。
実施例３３
［４－［４－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］モルホリン－２－イル］メチルトリメチルアンモニウムホルマート
Figure 2023529866000140
工程１）
［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－［４－（イミダゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル］メタノン
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６３０ｍｍｏｌ、０．６当量）を含むＡＣＮ（５ｍＬ）の溶液に、［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－ピペラジン－１－イル－メタノン（（中間体１３、５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ．Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（１８６．３８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応物を３０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮すると、標題化合物（８００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、収率１３３．７１％）を褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－［４－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］メタノン
［４－［［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチルフェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－イミダゾール－１－イル－メタノン（３２０ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＮＭＰ（５ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリンメタンアミン（９９．１４ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応物を１２０℃で１２時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（塩基）によって精製し、凍結乾燥させて、タイル化合物（８０．５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、収率２１．６６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
［４－［４－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］モルホリン－２－イル］メチルトリメチルアンモニウムホルマート
［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－［４－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］］モルホリン－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］メタノン（６０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＡＣＮ（２ｍＬ）の溶液に、ヨードメタン（３９．３８ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、これを２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製して、標題化合物（２０．１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率３０．６６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６６５．３［Ｍ］＋。
実施例３４
２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（４，４－ジメチルピペラジン－４－イウム－１－イル）エチル］－Ｎ－メチル－ベンズアミドヨージド
Figure 2023529866000141
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］－メチル－アミノ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシラート
２－クロロ－４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸（中間体１０）（４５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（メチルアミノ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を含む無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。次いで、得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、ＨＡＴＵ（７６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を混合物に添加し、さらに１０時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、水溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮して、標題化合物を得て、これを精製せずに次の工程で使用した。（３０５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収率４５．０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－ピペラジン－１－イルエチル）ベンズアミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド）エチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（３０５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍｌ）の溶液に、３Ｍ塩酸（２．０ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を１０時間撹拌し、次いで、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝７～８に調整した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して赤色油を得て、これを分取によって精製した。分取ＨＰＬＣにより標題化合物（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率３７．８％）を灰白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（４，４－ジメチルピペラジン－４－イウム－１－イル）エチル］－Ｎ－メチル－ベンズアミド；ヨウ化物
２－クロロ－４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（ピペラジン－１－イル）エチル）ベンズアミデル（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む無水ＥｔＯＨ（３ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。次いで、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、ヨードメタン（２４１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１０当量）を混合物に添加し、さらに１０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して赤色油を得て、分取によって精製して、分取ＨＰＬＣにより標題化合物（６０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率４７．６％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０９．３［Ｍ］＋。
実施例３５
２－（２－（４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド）エトキシ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタン－１－アミニウムクロリド
Figure 2023529866000142
工程１）
Ｎ－（２－（２－クロロエトキシ）エチル）－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸（中間体１２、５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、当量１）をＤＭＦ（５ｍｌ）と合わせた。ＨＡＴＵ（７２７ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＰＥＡ（６５９ｍｇ、８９０μｌ、５．１ｍｍｏｌ、４．００当量）および２－（２－クロロエトキシ）－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩（３３３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。４時間後、水を反応混合物に添加し、抽出をＡｃＯＥｔを用いて行った。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣによりによって精製して、標題化合物（４３０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、収率６５．９％）を褐色泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
２－（２－（４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド）エトキシ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタン－１－アミニウムクロリド
Ｎ－（２－（２－クロロエトキシ）エチル）－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド（１１．５ｍｇ、２２．５μｍｏｌ、１当量）をジオキサン（１００μｌ）と合わせた。ＴＥＡ（１１．４ｍｇ、１５．７μｌ、１１２μｍｏｌ、５．００当量）および４５％トリメチルアミン水溶液（６．６４ｍｇ、１１２μｍｏｌ、５．００当量）を添加し、反応物を６５℃に加熱した。２時間の撹拌後、再び４５％トリメチルアミン水溶液（６．６４ｍｇ、１１２μｍｏｌ、５．００当量）を添加し、６５℃での撹拌を２４時間続けた。次いで、反応混合物を密封管に移し、再び４５％トリメチルアミン水溶液（）を添加し、これを９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、高真空下で１時間乾燥させると、標題化合物（８．７ｍｇ、１５．２μｍｏｌ、収率６３％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３５．３［Ｍ］＋。
実施例３６
２－［［４－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］アミノ］エチル－トリメチル－アンモニウムホルマート
Figure 2023529866000143
工程１）
４－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン－１－カルボキサミド
［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－ピペラジン－１－イル－メタノン（中間体１３、２００ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ、５当量）およびビス（トリクロロメチル）カーボナート（４９．６１ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、０．４当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（１１０．５４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基）によって精製し、次いで、凍結乾燥させて、標題化合物（２１．１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率８．５２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
２－［［４－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］アミノ］エチル－トリメチル－アンモニウムホルマート
実施例３３、工程３と同様に、標題化合物（６１．３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率７０．５５％）が黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０７．２［Ｍ］＋。
実施例３７
２－［［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－３－ヒドロキシ－ピペリジン－４－カルボニル］アミノ］エチル－トリメチル－アンモニウムホルマート
Figure 2023529866000144
工程１）
エチル（３Ｓ，４Ｒ）－１－［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－３－ヒドロキシ－ピペリジン－４－カルボキシラート
Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．１６ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、２当量）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ、３当量）、４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－安息香酸（中間体１２、６００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１当量）およびエチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－４－カルボキシラート（３１７．８３ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を２５℃で１２時間撹拌した。水５０ｍＬを添加し、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけて、濃縮して、標題化合物（７００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、収率８３．６％）を暗緑色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－３－ヒドロキシ－ピペリジン－４－カルボン酸
水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、１９．９１当量）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）／メタノール（１０ｍＬ）の溶液に、エチル（３Ｓ，４Ｒ）－１－［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－３－ヒドロキシ－ピペリジン－４－カルボキシラート（５５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、これを２０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を３Ｎ ＨＣｌ添加によってｐＨ＝１～２に調整し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（６０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上上で乾燥させ、濃縮すると、標題化合物（３１０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ、収率５９．４１％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－３－ヒドロキシ－ピペリジン－４－カルボキサミド
Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１４６．３８ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、２当量）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５８０ｍｍｏｌ、３当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（２０．３６ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、１．２当量）および（３Ｓ，４Ｒ）－１－［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－３－ヒドロキシ－ピペリジン－４－カルボン酸（１００ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応物を２５℃で１２時間撹拌した。５０ｍＬの水を添加し、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけて、濃縮して、標題化合物（１００ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、収率８８．１１％）を暗緑色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
２－［［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－３－ヒドロキシ－ピペリジン－４－カルボニル］アミノ］エチル－トリメチル－アンモニウムホルマート
（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－３－ヒドロキシ－ピペリジン－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＡＣＮ（５ｍＬ）の溶液に、ヨウ化メチル（４８．１４ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製して、標題化合物（２１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率１８．８１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０４．３［Ｍ］＋。
実施例３８
２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（１，１－ジメチルピペリジン－１－イウム－４－イル）エチル］－Ｎ－メチル－ベンズアミド２，２，２－トリフルオロアセタート
Figure 2023529866000145
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］－メチル－アミノ］エチル］ピペリジン－１－カルボキシラート
２－クロロ－４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸（中間体１０）（４５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（メチルアミノ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２９１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を含む無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。次いで、得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、ＨＡＴＵ（７６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を混合物に添加し、さらに１０時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）の中に注ぎ、水溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、標題化合物が得られ、これを精製することなく次のステップに使用した。（３０６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収率４５．０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（４－ピペリジル）エチル］ベンズアミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３０６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍｌ）の溶液に、室温で３．０Ｍ塩酸（２．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１０時間撹拌し、次いで、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝７～８に調整した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して赤色油を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物（１４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率５５．６％）を灰白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（１，１－ジメチルピペリジン－１－イウム－４－イル）エチル］－Ｎ－メチル－ベンズアミド２，２，２－トリフルオロアセタート
２－クロロ－４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ベンズアミド（１４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。次いで、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、ヨードメタン（１４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を混合物に添加し、さらに１０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して白色固体を得て、これを分取によって精製した。分取ＨＰＬＣにより標題化合物（７５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、収率４１．６％）ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６０８．３［Ｍ］＋を得た。
実施例３９
４－（４－（２－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド）エチル）ピペリジン－１－イル）－２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－４－オキソブタン－１－アミニウムホルマート
Figure 2023529866000146
１０ｍｌの丸底フラスコ中で、４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ベンズアミド（中間体３、３０ｍｇ、５６．１μｍｏｌ、１当量）、３－カルボキシ－２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルプロパン－１－アミニウム（１３．７ｍｇ、８４．２μｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（２９ｍｇ、３９．２μｌ、２２４μｍｏｌ、４当量）をＤＭＦ（７５０μｌ）に溶解して、褐色溶液を得た。反応混合物を室温で１分間撹拌した。ＨＡＴＵ（３２ｍｇ、８４．２μｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって直接精製した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（９．８ｍｇ、１３．５μｍｏｌ、収率２４．１％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６７８．３６［Ｍ］＋。
実施例４０
２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリエチルエタン－１－アミニウムホルマート
Figure 2023529866000147
Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド塩酸塩（中間体９、３０ｍｇ、５４．８μｍｏｌ、１当量）を１，４－ジオキサン（５ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（３７ｍｇ、５０μＬ、２８６μｍｏｌ、５．２２当量）を添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、ヨードエタン（１１７ｍｇ、６０μＬ、７５０μｍｏｌ、１３．７当量）を添加した。反応混合物を室温で週末にわたって撹拌した。ＤＩＰＥＡ（３７ｍｇ、５０μＬ、２８６μｍｏｌ、５．２２当量）およびヨードエタン（１１７ｍｇ、６０μＬ、７５０μｍｏｌ、１３．７当量）を再び添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、５５℃で加熱撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を凍結乾燥させ、標題化合物（１３ｍｇ、２０．２μｍｏｌ、収率３７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９５．６［Ｍ］＋。
実施例４１
２－［２－［［４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチルトリメチルアンモニウムヨージド
Figure 2023529866000148
工程１）
２－［４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル
ＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中の８－クロロ－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（２．７９ｇ、９．９８ｍｍｏｌ、１当量）、２－［２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］アセトニトリル（４．４２ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ、１．５当量）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．７３ｇ、１ｍｍｏｌ、０．１００当量）およびリン酸、カリウム塩（２．４８ｍＬ、２９．９５ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を、窒素下、４５℃で１４時間処理した。混合物に水（５ｍＬ）を添加し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固させた。次いで、粗生成物を、２０％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（２．５９ｇ、８．０７ ｍｍｏｌ、収率８０．８１％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）中間体１４
４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－安息香酸
アセトニトリル（２０ｍＬ）および酢酸（４ｍＬ）中の２－［４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル（５７３．０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１当量）および４－アミノ－２－エチル－安息香酸（３５４．２ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させた。残渣をＥＡ（１０ｍＬ）で処理した。混合物を２５℃で５分間撹拌し、フィルタにかけて固体を回収し、これを乾燥させると標題化合物（５５６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、収率６９．２４％）を褐色固体としてた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル］－２－エチル－ベンズアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－安息香酸（２２０．０ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ、１当量中間体１４）、２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エタンアミン（９７．０７ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２７９．２ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物に水（１５ｍＬ）を添加し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。次いで、粗生成物を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空中で濃縮乾固して、標題化合物（１１１．８ｍｇ、収率３９．７１％）を淡灰色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
２－［２－［［４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチルトリメチルアンモニウムヨージド
エタノール（６ｍＬ）中の４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル］－２－エチル－ベンズアミド（５３．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、１当量）、ヨードメタン（４０．０４ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、３当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．１９０ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を８０℃で１４時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を真空中で濃縮乾固して、ピンク色ゴムとして標題化合物（３０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率４４．９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８．６［Ｍ］＋。
実施例４２
［２－［４－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］－トリメチルアンモニウムクロリド
Figure 2023529866000149
［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－ピペラジン－１－イル－メタノン（（中間体１３、８０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、１当量）およびカルボキシメチル（トリメチル）アンモニウムクロリド（１９．７５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物に、１－プロパンホスホン酸無水物（１５９．５９ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、１．５当量）（ＤＭＦ溶液中５０％）およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ、３当量）を２５℃でゆっくり添加した。混合物を２５℃で４８時間撹拌した。次いで、混合物をフィルタにかけて、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）によって精製すると、標題化合物（１５．３２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率１３．７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８．２［Ｍ］＋。
実施例４３
２－［２－［［４－［［３－［２－クロロ－４－（シアノメトキシ）－３－フルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチルトリメチルアンモニウムヨージド
Figure 2023529866000150
工程１）
２－［２－クロロ－３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］アセトニトリル
この化合物を、４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロ－フェノールを使用して実施例２の工程１と同様に調製した。標題化合物がピンク色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
２－［２－［［４－［［３－［２－クロロ－４－（シアノメトキシ）－３－フルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチルトリメチルアンモニウムヨージド
この化合物を、２－［３－クロロ－２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］アセトニトリルを使用して実施例４１と同様に調製した。標題化合物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９４．２［Ｍ］＋。
実施例２
２－［１－［４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］エチル－トリメチル－アンモニウムホルマート
Figure 2023529866000151
工程１）
２－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェノキシ）アセトニトリル
アセトニトリル（２５０ｍＬ）中の２－ブロモアセトニトリル（６．８９ｇ、５７．４２ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、炭酸カリウム（９．９２ｇ、７１．７７ｍｍｏｌ、１．５当量）および４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェノール（１０ｇ、４７．８５ｍｍｏｌ、１当量）を２５℃で添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけて、濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１－５／１）によって精製して、標題化合物（１１．３ｇ、４５．５６ｍｍｏｌ、収率９５．２２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）Ｓｈｉｆｔ ７．２６－７．３７（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１４，７．３４，９．２３Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ）．
工程２）中間体１５
２－［２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］アセトニトリル
１，４－ジオキサン（２５０ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェノキシ）アセトニトリル（１１．３ｇ、４５．５６ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１３．８８ｇ、５４．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）および酢酸カリウム（１３．４１ｇ、１３６．６８ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．６７ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２下、２５℃で添加した。混合物を７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、フィルタにかけた。濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１－１０／１）および粉砕（ＰＥ、５０ｍＬ）によって精製して、標題化合物（７ｇ、２３．７２ｍｍｏｌ、収率５２．０７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）中間体１１
２－［４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル
１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の８－クロロ－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（中間体１、３．０３ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ、０．８当量）、２－［２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］アセトニトリル（４ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸ナトリウム（４．３１ｇ、４０．６７ｍｍｏｌ、３当量）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．９９ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけて、濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ×３）によって抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけて、濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、Ｒｆ＝０．３）によって精製して、標題化合物（２．８ｇ、８．７３ｍｍｏｌ、収率４６．１７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［１－（２－メチル－４－ニトロ－ベンゾイル）－４－ピペリジル］エチル］カルバマート
２－メチル－４－ニトロ－安息香酸（７９３ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１当量）、４－（２－Ｂｏｃ－アミノエチル）ピペリジン（１０００ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（１．２２ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ、２当量）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物に、１－プロパンホスホン酸無水物（２７８７ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１当量）をＮ２下、２５℃で滴下した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけて、濃縮した。残渣を化学フラッシュ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１、Ｒｆ＝０．２５）によって精製して、標題化合物（１７００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、収率９９．１６％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９２．１［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋。
工程５）
［４－（２－アミノエチル）－１－ピペリジル］－（２－メチル－４－ニトロ－フェニル）メタノン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［１－（２－メチル－４－ニトロ－ベンゾイル）－４－ピペリジル］エチル］カルバマート（１．４ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中混合物に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ、３８．９４ｍｍｏｌ、１０．８９当量）を２５℃で滴下した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮すると、標題化合物（１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、収率９５．９７％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６）
トリメチル－［２－［１－（２－メチル－４－ニトロ－ベンゾイル）－４－ピペリジル］エチル］アンモニウムホルマート
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の［４－（２－アミノエチル）－１－ピペリジル］－（２－メチル－４－ニトロ－フェニル）メタノン（１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸カリウム（３．７９ｇ、２７．４６ｍｍｏｌ、８当量）の混合物に、ヨードメタン（２．９２ｇ、２０．５９ｍｍｏｌ、６当量）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）を介して直接精製し、標題化合物（１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、収率８７．１２％）を黄色ゴムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３４．１［Ｍ］＋。
工程７）
２－［１－（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）－４－ピペリジル］エチル－トリメチル－アンモニウムホルマート／アセタート
メタノール（８ｍＬ）中のトリメチル－［２－［１－（２－メチル－４－ニトロ－ベンゾイル）－４－ピペリジル］エチル］アンモニウムホルマート（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ：水１：１（０．０４ｍＬ、０．３８０ｍｍｏｌ、０．３１当量）の混合物を水素バルーン下、２５℃で１６時間撹拌した。２滴の酢酸を添加し、混合物を水素バルーンを用いて２５℃でさらに１６時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけて、濃縮して、標題化合物（３６０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、収率９８．８６％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０５．１［Ｍ］＋。
工程８）
２－［１－［４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］エチル－トリメチル－アンモニウムホルマート
アセトニトリル（２ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）中の２－［４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル（２１０．６６ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ、１当量）および２－［１－（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）－４－ピペリジル］エチル－トリメチル－アンモニウムホルマート／アセタート（２００ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって直接精製し、次いで、凍結乾燥させて、標題化合物（３１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率７．５８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９４．７［Ｍ＋Ｈ］２＋。
実施例１４
２－［４－［２－ブロモ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］エチル－トリメチル－アンモニウム２，２，２－トリフルオロアセタート
Figure 2023529866000152
工程１）
メチル４－アミノ－２－メチル－ベンゾアート
２－ブロモ－４－ニトロ－ベンゾアート（５ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ、１当量）、鉄（６４４２．６６ｍｇ、１１５．３７ｍｍｏｌ、６当量）および塩化アンモニウム（１２３４．１９ｍｇ、２３．０７ｍｍｏｌ、１．２当量）の２－プロパノール（２０ｍＬ）／水（８０ｍＬ）溶液を１００℃で３０分間撹拌した。混合物を冷却し、フィルタにかけて、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけて、濃縮して、標題化合物（４．２ｇ、１８．２６ｍｍｏｌ、収率９４．９５％）を淡黄色固体として得た。
工程２）中間体１６
メチル２－ブロモ－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾアート
８－クロロ－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（中間体１、２ｇ、７．１６ｍｍｏｌ、１当量）を含むＡＣＮ（１８ｍＬ）／酢酸（２ｍＬ）の溶液に、メチル４－アミノ－２－ブロモ－ベンゾアート（１６４６．４ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を９０℃で１４時間撹拌した。混合物をフィルタにかけて、固体をＭｅＣＮで洗浄して、標題化合物（２．８ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、収率７２．７８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７２．０、４７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
２－（３－フルオロ－４－メチルスルファニル－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
４－ブロモ－２－フルオロアニソール（５ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ、１当量）を含む１，４－ジオキサン（１２０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１７８４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、０．１当量）、酢酸カリウム（７１８０ｍｇ、７３．１６ｍｍｏｌ、３当量）およびビス（ピナコラト）ジボロン（６８１２ｍｇ、２６．８３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物をＮ２によって５分間脱気した。混合物を１００℃で１８時間撹拌した。混合物を次にフィルタにかけ、蒸発させた。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～２０：１）によって精製して、標題化合物（４．２ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ、収率６８．３２％）を淡黄色固体として得た。
工程４）
メチル２－ブロモ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾアート
２－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２４５．１３ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ、１．１５当量）を含む１，４－ジオキサン（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）の溶液に、メチル２－ブロモ－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾアート（４００ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ、１当量）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６１．８７ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸水素ナトリウム（２１３．１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を７０℃で１８時間撹拌した。混合物に２０ｍＬのＴＨＦを添加し、これを１０分間撹拌した。混合物をフィルタにかけて、有機層を濃縮した。残渣をカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１～１：１）によって精製して、標題化合物（２８０ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ、収率７０．２６％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７１．０、４７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５）
２－ブロモ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］安息香酸
メチル２－ブロモ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾアート（２８０ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ、１当量）を含むメタノール（４ｍＬ）の溶液を８０℃で１０分間撹拌した。混合物が透明になったら、水酸化ナトリウム（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、２６．９３当量）を添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。固体を回収し、完全に乾燥させると、標題化合物（２４０ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、収率８８．３４％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５７．０、４５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６）
［２－ブロモ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン－１－イル］メタノンホルマート
１－（２－ジメチルアミノエチル）ピペラジン（８２ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、１．５当量）および２－ブロモ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］安息香酸（１６０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ、５当量）および１－プロパンホスホン酸無水物（１１１３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、５当量）（ＥｔＯＡｃ溶液中５０％）を２５℃でゆっくり添加した。次に、混合物を４０℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製して、標題化合物（８０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、収率３７．５６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９６．０、５９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７）
２－［４－［２－ブロモ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］エチル－トリメチル－アンモニウム２，２，２－トリフルオロアセタート
［２－ブロモ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン－１－イル］メタノンホルマート（５８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、１当量）を含むアセトン（２ｍＬ）の溶液にヨードメタン（８３ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）によって精製し、標題化合物（１７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率２３．４７％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１０．０、６１２．０［Ｍ］＋。
実施例４４
２－［２－［［２－ブロモ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル－トリメチル－アンモニウム２，２，２－トリフルオロアセタート
Figure 2023529866000153
工程１）中間体１７
２－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
１－ブロモ－２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－ベンゼンを用いて、実施例１４、工程３と同様にして、標題化合物（３ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ、収率２２．５２％）が白色固体として得られた。
工程２）
メチル２－ブロモ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾアート
中間体１６を使用して、実施例１４、工程４と同様に、標題化合物（２６０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、収率６２．８５％）が灰白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８９．０、４９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
２－ブロモ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］安息香酸
実施例１４、工程５と同様に、標題化合物（２４６ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、収率９７．５８％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７５．０、４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－ブロモ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミドホルマート
実施例１４、工程６と同様に、標題化合物（７５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、収率３１．１１％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６１．０、５６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５）
２－［２－［［２－ブロモ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル－トリメチル－アンモニウム２，２，２－トリフルオロアセタート
実施例１４、工程７と同様に、標題化合物（１１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率１８．５７％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０３．０［Ｍ］、６０５．０［Ｍ］＋。
実施例１６
２－［２－［６－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］エトキシ］エチル－トリメチル－アンモニウムホルマート
Figure 2023529866000154
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバマート
２－（２－アミノエトキシ）エタノール（３０００ｍｇ、２８．５３ｍｍｏｌ、１当量）を含むＴＨＦ（６０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウムを含む水（１５ｍＬ、２８．５３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ジ－ｔ－ブチルジカーボナート（６２２７ｍｇ、２８．５３ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で添加した。混合物を４時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけて、濃縮して、標題化合物（５０００ｍｇ、２４．３６ｍｍｏｌ、収率８５．３８％）を白色油として得た。
工程２）
２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エチルメタンスルホネート
２－（２－ＢＯＣ－アミノエトキシ）エタノール（３０００ｍｇ、１４．６２ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）およびメタンスルホニルクロリド（２．０３ｍＬ、２６．１９ｍｍｏｌ、１．７９当量）の混合物に、０℃でトリエチルアミン（４．０７ｍＬ、２９．２３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を４時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を濃縮し、カラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、標題化合物（２８００ｍｇ、９．８８ｍｍｏｌ、収率６７．６１％）を白色油として得た。
工程３）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－（６－ブロモ－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル）エトキシ］エチル］カルバマート
６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（３９９ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１当量）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に、水素化ナトリウム（１０５ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。その混合物を２５℃で２０分間撹拌した。２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エチルメタンスルホナート（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和、５０ｍＬ）に注いだ。これをＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製し、次いで、凍結乾燥させて、標題化合物（３５０ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ、収率４７．９９％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１３．０、４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
２－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－６－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－（６－ブロモ－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル）エトキシ］エチル］カルバマート（１２０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に０℃でトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、８．９４当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮すると、標題化合物（９０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、収率９８．９８％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１３．０、３１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５）
２－［２－（６－ブロモ－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル）エトキシ］エチル－トリメチル－アンモニウムホルマート
２－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－６－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（９０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸カリウム（３１７．７３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、８当量）を含むアセトニトリル（１ｍＬ）中の混合物に、ヨウ化メチル（２４４．７３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、６当量）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。水（２ｍＬ）を添加し、混合物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製し、次いで、凍結乾燥させて、標題化合物（８０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、収率７８．１４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５５．０、３５７．０［Ｍ］＋。
工程６）中間体１８
８－クロロ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
８－クロロ－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（中間体１、２０００ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ、１当量）を含む１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）／水（１２ｍＬ）の溶液に、２－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体１７、２５１２．６４ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ、１．３当量）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５２３．６４ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸ナトリウム（２２７５．４８ｍｇ、２１．４７ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を７０℃で１８時間撹拌した。混合物を次にフィルタにかけ、濃縮した。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～１：１）によって精製すると、標題化合物（２ｇ、６．７６ｍｍｏｌ、収率９４．５２％）を淡灰色固体としてた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７）
３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン
密閉管中で、８－クロロ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１当量）を含む１，４－ジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で２０時間撹拌した。溶媒を除去すると、標題化合物（４９５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、収率１０５．９６％）を粗淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８）
２－［２－［６－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］エトキシ］エチル－トリメチル－アンモニウムホルマート
ｔｅｒｔ－ブタノール（１ｍＬ）中の２－［２－（６－ブロモ－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル）エトキシ］エチル－トリメチル－アンモニウムホルマート（４０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１当量）、３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン（３１．０１ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸カリウム（４６．５５ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（９．２６ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下、２５℃で添加した。混合物をマイクロ波中１３０℃で１０時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけて、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製し、次いで、凍結乾燥させて、標題化合物（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率１４．４１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５１．１［Ｍ］＋。
実施例４５
２－［２－［［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル－トリプロピルアンモニウムヨージド
Figure 2023529866000155
工程１）
２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－（ジプロピルアミノ）エトキシ］エチル］ベンズアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－Ｎ－プロピル－プロパン－１－アミン（０．００１ｍＬ、０．４９０ｍｍｏｌ、１．５当量）、２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］安息香酸（１５０．０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、１当量、中間体１０）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９９０ｍｍｏｌ、３当量）および１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７５．７ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を２５℃で１４時間撹拌した。混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００％～１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製すると、標題化合物（１２３ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、収率５９．７％）を褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２６．２、６２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
２－［２－［［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル－トリプロピルアンモニウムヨージド
エタノール（５ｍＬ）中の２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－（ジプロピルアミノ）エトキシ］エチル］ベンズアミド（１２３．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．３９０ｍｍｏｌ、２当量）および１－ヨードプロパン（１００．１９ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を１００℃で４８時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を凍結乾燥によって乾燥させて、標題化合物（６０．３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、収率３７．７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６６８．３、６７０．２［Ｍ］＋。
実施例４６
２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－（１－メチルピロリジン－１－イウム－１－イル）エトキシ］エチル］ベンズアミドホルマート
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－［２－（１－メチルピロリジン－１－イウム－１－イル）エトキシ］エタンアミンブロミド（０．０ｍＬ、０．４４０ｍｍｏｌ、２当量）、２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］安息香酸（中間体１０、１００．０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６６０ｍｍｏｌ、３当量）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３５．５８ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（５０．４７ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を２５℃で１４時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物（４７．９ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率３２．８７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１０．２、６１２．１［Ｍ］＋。
実施例４７
３－［［２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］プロピルトリメチルアンモニウムホルマート
Figure 2023529866000156
工程１）
２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］安息香酸メチル２，２，２－トリフルオロアセタート
トルエン（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２．３５ｍＬ、３０．４４ｍｍｏｌ、３当量）中のメチル４－アミノ－２－クロロベンゾアート（１８８３ｍｇ、１０．１５ｍｍｏｌ、１当量）、８－クロロ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（中間体１８、３０００ｍｇ、１０．１５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を１００℃に１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、固体をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）でつき砕いて、フィルタにかけて分離すると、標題化合物（３．５ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、収率４８．６８％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４５．０、４４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］安息香酸
メチル２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾエート（３．５ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、１当量）を含むメタノール（８０ｍＬ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ、１０．１７当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。固体を回収し、完全に乾燥させると、標題化合物（３．１５ｇ、７．３１ｍｍｏｌ、収率９２．９３％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３１．０、４３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾアート
２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］安息香酸（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）を含むＴＨＦ（６ｍＬ）／ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（１７３．６５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．３当量）および１－エチル－（３－（３－ジメチルアミノ）プロピル）－カルボジイミド塩酸塩（２４４．７５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を２５℃で１４時間撹拌した。沈殿物をフィルタにかけて、真空中で乾燥させると、標題化合物（５３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、収率８６．５１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２８．０、５３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）中間体１９
３－［［２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］プロピルトリメチルアンモニウムホルマート
（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾアート（５０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液に、トリメチルアミン（５．６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、１当量）および３－ブロモプロパン－１－アミン（１９．６１ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで、６０℃に加温し、１２時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製し、標題化合物（２３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率４５．８２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２９．０、５３１．０［Ｍ］＋。
実施例４８
３－［［２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］プロピルトリエチルアンモニウムホルマート
Figure 2023529866000157
（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾアート（中間体１９、５０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、３－ブロモプロパン－１－アミン（１９．６１ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびトリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２８０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製し、標題化合物（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率３５．０３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７１．０、５７３．０［Ｍ］＋。
実施例４９
トリブチル－［３－［［２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］プロピル］アンモニウムホルマート
Figure 2023529866000158
工程１）
３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル－トリブチル－アンモニウムホルマート
ｏ－キシレン（１ｍＬ）中のＮ－（３－ブロモプロピル）カルバマートベンジル（３００．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリブチルアミン（０．５６ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を１２０℃で４時間撹拌した。混合物に水を添加した。水溶液を凍結乾燥させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製し、標題化合物（１５０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、収率３６．０４％）を無色油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７７［Ｍ］＋。
工程２）
３－アミノプロピル（トリブチル）アンモニウムホルマート
メタノール（４ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル－トリブチル－アンモニウムホルマート（１５０．０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＰｄ／Ｃ（２０．０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物をＨ２バルーン下にて２５℃で１４時間撹拌した。混合物をフィルタにかけて、有機層を濃縮すると、３－アミノプロピル（トリブチル）アンモニウムホルマート（５０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、収率５１．７％）が淡黄色油として得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程３）
トリブチル－［３－［［２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］プロピル］アンモニウムホルマート
（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾアート（中間体１９、６５．０５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、０．６当量）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液に、３－アミノプロピル（トリブチル）アンモニウムホルマート（５０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２１０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製し、標題化合物（１１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率７．６２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５５．０［Ｍ］＋。
実施例５０
カルボキシメチル－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］－ジメチル－アンモニウムホルマート
Figure 2023529866000159
工程１）
（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾアート
中間体８を使用して実施例４７、工程３と同様に、標題化合物（１．８ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、収率７３．２５％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）中間体２０
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチルベンズアミド
（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾアート（１１００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１当量）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．４４ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）および１，５－ジアミノ－３－オキサペンタン（３２９ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。溶媒を除去した。固体を水でつき砕いて、フィルタにかけると、標題化合物（９１２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、収率８４．６８％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
２－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチルアミノ］アセタート
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチルベンズアミド（５００ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびクロロ酢酸メチル（１３８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物に水を添加し、混合物のｐＨを１Ｍ ＨＣｌによって約４に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。水溶液のｐＨは８付近に調整した。得られた懸濁液をフィルタにかけて、固体を乾燥させると、標題化合物（３７０ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ、収率６５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）中間体２１
２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）－ジメチルアンモニウム
メチル２－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチルアミノ］アセタート（１００ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、ヨードメタン（１４６．１８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。混合物を２５℃で２６時間撹拌した。次の工程における精製を改善するために、Ｂｏｃ２Ｏを添加し、さらに１時間撹拌した。溶媒を除去すると、標題化合物（１２０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、定量的収率）を黄色ゴムとして得らて、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５）
カルボキシメチル－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］－ジメチル－アンモニウムホルマート
２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）－ジメチル－アンモニウム（１１０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、１当量）を含むメタノール（１ｍＬ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ、２２．２４当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌによってｐＨを約６に調整した。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製して、標題化合物（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率１７．１３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９７．０［Ｍ］＋。
実施例５１
２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル－（２－ヒドロキシエチル）－ジメチル－アンモニウムホルマート
Figure 2023529866000160
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１）（２ｍＬ）中の塩化リチウム（１９ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、４当量）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）－ジメチルアンモニウム（中間体２１、７０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１当量）をゆっくり添加した。混合物を２時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌによってクエンチした。混合物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製し、標題化合物（１８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率２５．０２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５
２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロパ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル－トリメチル－アンモニウム２，２，２－トリフルオロアセタート
Figure 2023529866000161
工程１）
２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール
１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）中の４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノール（６．５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７．９ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、１当量）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．２８ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）および酢酸カリウム（５．８３ｍＬ、９３．３１ｍｍｏｌ、３当量）の混合物をＮ２下、７０℃で２時間撹拌した。混合物をフィルタにかけて、石油エーテル中１０％ＤＣＭで溶出するシリカカラムによって精製すると、標題化合物（３ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ、収率３７．６７％）を無色油として得た。
工程２）
４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２，３－ジフルオロフェノール
８－クロロ－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（中間体１、５４６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１当量）および２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１当量）を含む１，４－ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の溶液に、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、０．０５当量）および炭酸ナトリウム（６２１ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ、３当量）を２０℃で添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物をフィルタにかけて、減圧下で濃縮して、標題化合物（６００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、収率９４．３７％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
８－クロロ－３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２、３－ジフルオロ－フェノール（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１当量）およびプロパルギルブロミド（２１１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（２４５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１当量）を２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、ゲルシリカによって精製して、標題化合物（２００ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ、収率３５．２４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
メチル４－ニトロ－２－ビニル－ベンゾアート
メチル２－ブロモ－４－ニトロ－ベンゾアート（１５ｇ、５７．６８ｍｍｏｌ、１当量）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（１３．３３ｇ、８６．５３ｍｍｏｌ、１．５当量）、リン酸、三カリウム塩（３６．７３ｇ、１７３．０５ｍｍｏｌ、３当量）および１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３．７６ｇ、５．７７ｍｍｏｌ、０．１００当量）を含むトルエン（１５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の溶液を窒素下にて１００℃に１５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１で溶出する通常のシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標題化合物（６．２ｇ、２９．９３ｍｍｏｌ、収率５１．８８％）を淡黄色固体として得た。
工程５）中間体２２
４－ニトロ－２－ビニル－安息香酸
メチル４－ニトロ－２－ビニル－ベンゾアート（２ｇ、９．６５ｍｍｏｌ、１当量）を含むＴＨＦ（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウムを添加した。Ｈ２Ｏ（０．８１ｇ、１９．３１ｍｍｏｌ、２当量）。得られた混合物を２０℃で１５時間撹拌した。溶媒の大部分を除去し、混合物をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で抽出し、水層を３Ｎ ＨＣｌで中和し、ＤＣＭ（７５ｍＬ×２）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、標題化合物（１．６８ｇ、８．７ｍｍｏｌ、収率９０．１％）を黄色固体として得た。
工程６）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［（４－ニトロ－２－ビニル－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］エチル］カルバマート
Ｎ－Ｂｏｃ－２－（２－アミノ－エトキシ）－エチルアミン（１．０６ｇ、５．１８ｍｍｏｌ、１当量）、４－ニトロ－２－ビニル－安息香酸（１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ、１当量）およびＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’、Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２３６２ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）を含むＤＭＦ（１５ｍＬ）の溶液を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水で処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけて、真空中で濃縮すると、標題化合物（１．９５ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、収率９９．２８％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０２．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程７）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［（４－アミノ－２－エチル－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］エチル］カルバマート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［（４－ニトロ－２－ビニル－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］エチル］カルバマート（１．９５ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、１当量）を含むメタノール（２０ｍＬ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ：水１：１（５４７ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物を水素雰囲気下（２２８０ｍｍＨｇ）３０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去すると、標題化合物（２．３８ｇ、６．７７ｍｍｏｌ、収率９９．４８％）を淡黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程８）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロパ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバマート
ＡＣＮ（４．５ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）中の８－クロロ－３－（２，３－ジフルオロ－４－プロパ－２－イノキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１５０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［（４－アミノ－２－エチル－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］エチル］カルバマート（１９８ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を１５時間で８０℃まで加熱した。混合物をフラッシュカラムによって精製して、標題化合物（１７０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、収率５７．０９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９）
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロパ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバメート（１５０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、１当量）を含むメタノール（５ｍＬ）の溶液にＭｅＯＨ中の塩化水素（６．２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、１０５．７８当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製し、標題化合物（９２ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、収率７２．３８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１０）
２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロパ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル－トリメチル－アンモニウム２，２，２－トリフルオロアセタート
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド（７０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、ヨードメタン（３７２ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で４８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）によって精製して、標題化合物（１１．９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率１２．８４％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２
（２－アミノ－２－オキソ－エチル）－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］－ジメチル－アンモニウムホルマート
Figure 2023529866000162
工程１）
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル］－２－エチル－ベンズアミド
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチルベンズアミド（中間体２０、１００ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、１当量）を含むメタノール（５ｍＬ）の溶液に、ホルムアルデヒド水溶液（５ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ、１当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を１５℃で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムによって精製して、標題化合物（８０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、収率７５．８３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
（２－アミノ－２－オキソ－エチル）－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－フェニル］メチルアミノ］エトキシ］エチル］－ジメチル－アンモニウムホルマート
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル］－２－エチルベンズアミド（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、２－クロロアセトアミド（３５ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。得られた混合物を２０℃で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製し、標題化合物（９．９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率４１．０７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３
３－カルボキシプロピル－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］－ジメチル－アンモニウムホルマート
Figure 2023529866000163
工程１）
２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－フェニル］メチルアミノ］エトキシ］エチル－（４－メトキシ－４－オキソ－ブチル）－ジメチルアンモニウムブロミド
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル］－２－エチル－ベンズアミド（中間体２３、６０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、メチル４－ブロモブチラート（１０１ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。得られた混合物を１０℃で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製し、標題化合物（３０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率３８．１６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
３－カルボキシプロピル－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］－ジメチル－アンモニウムホルマート
２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル－（４－メトキシ－４－オキソ－ブチル）－ジメチルアンモニウムブロミド（３０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１当量）を含むメタノール（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（９．８５ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。得られた混合物を１０℃で１５時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３に酸性化し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製し、標題化合物（１０．３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率３１．８３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４
２－（４－（２－クロロ－４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－２－オキソエタン－１－アミニウムホルマート
Figure 2023529866000164
工程１）
２－（４－（８－（（３－クロロ－４－（４－（ジメチルグリシル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２，３－ジフルオロフェノキシ）アセトニトリル
２－クロロ－４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸塩酸塩（中間体１０、７５ｍｇ、１５２μｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（１．３ｍｌ）と合わせた。ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、３０５μｍｏｌ、２当量）およびＤＩＰＥＡ（９８．５ｍｇ、１３３μｌ、７６２μｍｏｌ、５．００当量）を添加し、１５分間撹拌した後、２－（ジメチルアミノ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（３９．１ｍｇ、２２９μｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（逆相、１２ｇ、０％～１００％水：ＡＣＮ）によって精製すると、標題化合物（４３．３ｍｇ、７１μｍｏｌ、収率４６．７％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
２－（４－（２－クロロ－４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－２－オキソエタン－１－アミニウムホルマート
２－（４－（８－（（３－クロロ－４－（４－（ジメチルグリシル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２，３－ジフルオロフェノキシ）アセトニトリル（４３．３ｍｇ、７１．１μｍｏｌ、１当量）を１，４－ジオキサン（２５０μｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（４６．２ｍｇ、６２．５μｌ、３５８μｍｏｌ、５．０３当量）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、ヨードメタン（５０．５ｍｇ、２２．１μｌ、３５５μｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製し、次いで、凍結乾燥させて、標題化合物（２３．５ｍｇ、３５μｍｏｌ、収率５２．３％）を白色凍結乾燥固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２
２－（４－（２－クロロ－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－２－オキソエタン－１－アミニウムヨージド
Figure 2023529866000165
工程１）
ベンジル４－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）ピペラジン－１－カルボキシラート
２５ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシン（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（１０ｍｌ）と合わせた。ＤＩＰＥＡ（１．３７ｇ、１．８５ｍｌ、１０．６ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＨＡＴＵ（３．０１ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、１５分間撹拌した後、ベンジルピペラジン－１－カルボキシラート（１．７５ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。Ｈ２Ｏを反応混合物に添加し、ＤＣＭで２回抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ヘプタン中６０％～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、標題化合物（１．５４ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、収率５２．１％）を黄色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９２．３［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋。
工程２）中間体２４
ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－オキソ－２－（ピペラジン－１－イル）エチル）カルバマート
ベンジル４－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）ピペラジン－１－カルボキシラート（１．５４ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）と合わせた。１０％Ｐｄ／Ｃ（４１．９ｍｇ、３９３μｍｏｌ、０．０１当量）を添加し、反応混合物をＨ２下で４時間撹拌した。反応混合物をＡｒ下に置き、ジカライトでフィルタにかけた。揮発性物質を除去した後、得られた油を高真空下で乾燥させると、標題化合物（１．４２ｇ、５．５ｍｍｏｌ、収率９８．４％）を淡灰色粘性油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）中間体５
２－クロロ－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸
８－クロロ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（中間体１８、３３０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１当量）をアセトニトリル（８ｍｌ）およびＡｃＯＨ（８００μｌ）と合わせた。４－アミノ－２－クロロ安息香酸（２８７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物を９０℃で１週間撹拌した。室温に冷却した後、ＡＣＮおよびＡｃＯＨを真空下で除去した。次いで、生成物をＨＣｌ（１Ｍ）中に沈殿させた。固体をフィルタにかけて、ＨＣｌで洗浄し、真空下で乾燥させると、標題化合物（４７０．５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、収率９３％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（２－クロロ－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）（メチル）カルバマート
２－クロロ－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸（５０ｍｇ、９２．９μｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（１．３ｍｌ）と合わせた。ＨＡＴＵ（７０．６ｍｇ、１８６μｍｏｌ、２当量）およびＤＩＰＥＡ（３６ｍｇ、４８．７μｌ、２７９μｍｏｌ、３．００当量）を添加し、１５分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－オキソ－２－（ピペラジン－１－イル）エチル）カルバマート（３５．８ｍｇ、１３９μｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（４２．９ｍｇ、６４μｍｏｌ、収率６８．９％）を淡黄色ワックス状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５）
１－（４－（２－クロロ－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン－１－イル）－２－（メチルアミノ）エタン－１－オン塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（２－クロロ－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）（メチル）カルバマート（４２．９ｍｇ、６４μｍｏｌ、１当量）をジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１６０μｌ、６４０μｍｏｌ、１０当量）と合わせた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させると、標題化合物（３６．７ｍｇ、６０．５μｍｏｌ、収率９４．５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６）
２－（４－（２－クロロ－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－２－オキソエタン－１－アミニウムヨージド
１－（４－（２－クロロ－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン－１－イル）－２－（メチルアミノ）エタン－１－オン塩酸塩（３６．７ｍｇ、６０．５μｍｏｌ、１当量）を１，４－ジオキサン（３８６μｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（３９．３ｍｇ、５３．２μｌ、３０４μｍｏｌ、５．０３当量）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、ヨードメタン（８５．９ｍｇ、３７．７μｌ、６０５μｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物を凍結乾燥させると、標題化合物（２７．６ｍｇ、４６μｍｏｌ、収率６４．７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６００．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５
（２Ｓ，４Ｒ）－２－（４－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）－４－ヒドロキシ－１，１－ジメチルピロリジン－１－イウムホルマート
Figure 2023529866000166
工程１）中間体２５
メチル４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾアート塩酸塩
８－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（中間体１、１８．１８ｇ、６１．８ｍｍｏｌ、１当量）をアセトニトリル（９０ｍｌ）に懸濁し、酢酸（９ｍｌ）を添加した。撹拌しながら、メチル４－アミノ－２－メチルベンゾアート（１２．３ｇ、７４．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を慎重に添加し、反応混合物を９０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を氷浴を使用して室温に冷却した。薄茶色懸濁液をフィルタにかけて、７５ｍＬの冷ＡＣＮ／ＭｅＯＨ（１：１）で洗浄し、高真空下で一晩乾燥させると、標題化合物（２６．２３ｇ、５９ｍｍｏｌ、収率９５．５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
メチル４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾアート
メチル４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾアート塩酸塩（５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１当量）および（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）ボロン酸（２．２２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）をジオキサン（７５ｍｌ）と合わせた。Ｎａ２ＣＯ３（２．６２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、２．２当量）を水（７．５ｍｌ）に溶解し、撹拌しながら反応混合物に添加した。アルゴンを反応物にスパージし、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（１３８ｍｇ、１６９μｍｏｌ、０．０１５当量）を添加した。反応混合物を１１０℃に加熱し、一晩撹拌した。懸濁液をフィルタにかけて、濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄し、得られた溶液の溶媒を蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３３０ｇ、０％～５０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（９５：５：１））によって精製すると、標題化合物（４．３９ｇ、９．７２ｍｍｏｌ、収率８６．５％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）中間体６
４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸
メチル４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾアート（４．３９ｇ、９．７２ｍｍｏｌ、１当量）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）と合わせた。ＬｉＯＨ溶液（水中１ Ｍ）（１９．４ｍｌ、１９．４ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、２４時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、ＨＣｌ水溶液（２５％）をｐＨ＝０になるまで添加した。沈殿物が現れたため、これをフィルタにかけて分離した。濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄し、高真空中で十分に乾燥させると、標題化合物（４．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ、定量的収率）を黄色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシラート
４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸（４．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（４０ｍｌ）と合わせた。１－Ｂｏｃ－ピペラジン（２．８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＨＡＴＵ（７．６３ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を室温で撹拌し、引き続いてＤＩＰＥＡ（６．４９ｇ、８．７７ｍｌ、５０．２ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物を１００ｍＬの水（１Ｍ ＮａＯＨで塩基性化した）に注ぎ、これを１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、４０％ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（アイソクラティック）、引き続いて０％～５０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（９５：５：１））によって精製すると、標題化合物（６．０６６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、収率１０１％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５）
（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）（ピペラジン－１－イル）メタノン塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシラート（６．０６６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１当量）をジオキサン（８０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１５ｍｌ）と合わせた。塩化水素溶液（ジオキサン中４Ｍ）（１２．７ｍｌ、５０．８ｍｍｏｌ、５当量）をゆっくり添加した。室温での撹拌を一晩続けた。ジエチルエーテル（６０ｍＬ）を添加し、引き続いて超音波処理すると、沈殿物が得られ、これをフィルタにかけた。濾過ケークをジエチルエーテルで洗浄し、真空および高真空中で乾燥させると、標題化合物（４．９７８ｇ、９．６７ｍｍｏｌ、収率９５．１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（４－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシラート
（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）（ピペラジン－１－イル）メタノン塩酸塩（２．１３５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（３０ｍｌ）と合わせた。（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（１．３９ｇ、６．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＨＡＴＵ（３．０６ｇ、８．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。ＤＩＰＥＡ（１．６１ｇ、２．１７ｍｌ、１２．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。１０ｍＬのＥｔＯＡｃ、１０ｍＬの水および１０ｍＬのＮａＯＨ（１Ｍ）で反応をクエンチした。溶液を２５０ｍＬの水および２５０ｍＬのＥｔＯＡｃに注ぎ、抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて、蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、０％～１００％ＤＣＭ：（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（９５：５：１）））によって精製すると、標題化合物（１．６８ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、収率６０．４％）を灰白色泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６９２．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７）
（４－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－イル）（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－イル）メタノン塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（４－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシラート（１．６８ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１当量）をジオキサンと合わせた。混合物を室温で撹拌し、塩化水素溶液（ジオキサン中４Ｍ）（３．０４ｍｌ、１２．１ｍｍｏｌ、５当量）を非常にゆっくりと添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。エーテルの添加および超音波処理により懸濁液を得て、これをフィルタにかけた。得られた濾過ケークを高真空中５０℃で乾燥させると、標題化合物（１．６０６ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、収率１０５％）を淡黄色／灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９０．５［Ｍ－Ｈ］－。
工程８）
（２Ｓ，４Ｒ）－２－（４－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）－４－ヒドロキシ－１，１－ジメチルピロリジン－１－イウムホルマート
（４－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－イル）（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－イル）メタノン塩酸塩（４０ｍｇ、６３．７μｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（６３７μｌ）の白色懸濁液に、ヨードメタン（２２．６ｍｇ、９．９６μｌ、１５９μｍｏｌ、２．５当量）およびヒューニッヒ塩基（８．２３ｍｇ、１１．１μｌ、６３．７μｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（３０ｍｇ、４５μｍｏｌ、収率６７．２％）をアモルファス白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６
［２－［４－［４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチルベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］トリメチルアザニウムヨージド
Figure 2023529866000167
工程１）
４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸
２－（４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２，３－ジフルオロフェノキシ）アセトニトリル（中間体
１１、７５０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１当量）をアセトニトリル（７．５ｍｌ）およびＡｃＯＨ（７５０μｌ）と合わせた。４－アミノ－２－メチル安息香酸（３７１ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加し、反応混合物を６０℃で週末にわたって、次いで８０℃で７時間撹拌した。室温に冷却した後、アセトニトリルおよび少量のＭｅＯＨを懸濁液に添加し、固体をフィルタにかけて、高真空下で乾燥させると、標題化合物（８９６．６ｍｇ、２ｍｍｏｌ、収率６３．４％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）（メチル）カルバマート
４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸（５０ｍｇ、１１５μｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（１．３ｍｌ）と合わせた。ＨＡＴＵ（８７．３ｍｇ、２３０μｍｏｌ、２当量）およびＤＩＰＥＡ（４４．５ｍｇ、６０．２μｌ、３４５μｍｏｌ、３．００当量）を添加し、１５分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－オキソ－２－（ピペラジン－１－イル）エチル）カルバマート（中間体２４、４４．３ｍｇ、１７２μｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（４０．２ｍｇ、５９．５μｍｏｌ、収率５１．９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
２－（２，３－ジフルオロ－４－（８－（（３－メチル－４－（４－（メチルグリシル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）フェノキシ）アセトニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）（メチル）カルバマート（４０．２ｍｇ、５９．６μｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（３１５μｌ）と合わせた。３．４Ｍ ＨＣｌ（８７．６μｌ、２９８μｍｏｌ、５当量）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。さらなる３．４Ｍ ＨＣｌ（８７．６μｌ、２９８μｍｏｌ、５当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ、次いで、アンモニア溶液でｐＨ＝１０～１１に調整した。水溶液をＤＣＭおよびイソプロパノール（６：１）で抽出し、揮発性物質の蒸発後、粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（２４．６ｍｇ、４２．８μｍｏｌ、収率７１．９％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
［２－［４－［４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチルベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］トリメチルアザニウムヨージド
２－（２，３－ジフルオロ－４－（８－（（３－メチル－４－（４－（メチルグリシル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）フェノキシ）アセトニトリル（２０ｍｇ、３４．８μｍｏｌ、１当量）を１，４－ジオキサン（２５０μｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２２．６ｍｇ、３０．６μｌ、１７５μｍｏｌ、５．０３当量）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、ヨードメタン（２４．７ｍｇ、１０．８μｌ、１７４μｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物を凍結乾燥させると、標題化合物（１１．７ｍｇ、１８μｍｏｌ、収率５１．８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７
４－［４－［２－［［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチルベンゾイル］－メチルアミノ］エチル］－１－メチルピペリジン－１－イウム－１－イル］ブタン酸塩酸塩
Figure 2023529866000168
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド）エチル）ピペリジン－１－イル）ブタノアート
４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ベンズアミド塩酸塩（中間体３、１１３ｍｇ、１９８μｍｏｌ、１当量）をｎ－ＢｕＯＨ（３ｍｌ）と合わせた。ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモブタノアート（６６．２ｍｇ、２９７μｍｏｌ、１．５当量）、Ｎａ２ＣＯ３（８３．９ｍｇ、７９１μｍｏｌ、４当量）およびＫＩ（３．２８ｍｇ、１９．８μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応混合物を１０５℃で一晩撹拌した。反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（５５．９ｍｇ、８２．５μｍｏｌ、収率４１．７％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６７７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブチル）－４－（２－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド）エチル）－１－メチルピペリジン－１－イウムホルマート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド）エチル）ピペリジン－１－イル）ブタノアート（５５．９ｍｇ、８２．６μｍｏｌ、１当量）を１，４－ジオキサン（２５０μｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（５３．７ｍｇ、７２．６μｌ、４１５μｍｏｌ、５．０３当量）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、ヨードメタン（５８．６ｍｇ、２５．７μｌ、４１３μｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（３０．４ｍｇ、４１．２μｍｏｌ、収率５０％）を灰白色ワックス状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
４－［４－［２－［［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチルベンゾイル］－メチルアミノ］エチル］－１－メチルピペリジン－１－イウム－１－イル］ブタン酸塩酸塩
１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブチル）－４－（２－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド）エチル）－１－メチルピペリジン－１－イウムホルマート（３０．４ｍｇ、４１．３μｍｏｌ、１当量）をジオキサン（１００μＬ）に溶解し、次いで、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２０６μＬ、８２６μｍｏｌ、２０当量）を添加した。反応混合物を室温で週末にわたって撹拌した。揮発性物質を除去し、生成物を凍結乾燥させて、標題化合物（２１．８ｍｇ、３２．４μｍｏｌ、収率７７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８
［２－［２－［［２－クロロ－４－［［３－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］エチルアミノ］－２－オキソエチル］トリメチルアンモニウムホルマート
Figure 2023529866000169
工程１）中間体２６
メチル２－クロロ－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾアート
８－クロロ－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（中間体１、５ｇ、１７．８９ｍｍｏｌ、１当量）を含むＡＣＮ（２７．５ｍＬ）／酢酸（２７．５ｍＬ）の溶液に、メチル４－アミノ－２－クロロベンゾアート（３．９８ｇ、２１．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応物を８０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をフィルタにかけて、ＡＣＮ：ＭｅＯＨ＝１０：１で洗浄し、乾燥させると、標題化合物（６．５２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、収率８７．８３％）を灰白色固体として得た。
工程２）
２－クロロ－４－［［３－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］安息香酸メチル
４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（１．５９ｇ、６．０７ｍｍｏｌ、１．３当量）を含む水（１１５ｍＬ）／１，４－ジオキサン（１１５ｍＬ）の溶液に、メチル２－クロロ－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾアート（２ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、１当量）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１．１４ｇ、１．４ｍｍｏｌ、０．３００当量）および炭酸ナトリウム（１．４８ｇ、１４ｍｍｏｌ、３当量）を２５℃で添加した。反応混合物をＮ２下、９０℃で１２時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（５０ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。標的化合物をシリカクロマトグラフィーカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１～１：１）によって精製して、標題化合物（０．４００ｇ、０．９２０ｍｍｏｌ、収率１９．６３％）を暗緑色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
２－クロロ－４－［［３－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］安息香酸
メチル２－クロロ－４－［［３－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾアート（４００ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、１０．９２当量）を添加した。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌ添加によってｐＨ＝６～７に調整し、次いで、これを減圧下で濃縮すると、標題化合物（１ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、定量的収率）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［２－（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］エチル］カルバマート
Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン（１ｇ、９．７ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１．５７ｇ、９．７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、Ｎ－Ｂｏｃ－エチレンジアミン（１．７１ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ、１．１当量）を混合物に添加し、これを１２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけて、濃縮して、標題化合物（３．５ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ、収率１４７．１２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５）
［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］－２－オキソ－エチル］－トリメチルアンモニウムヨージド
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［２－（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］エチル］カルバマート（７３ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１当量）を含む酢酸エチル（１０ｍＬ）の溶液にヨードメタン（３１８．１ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。次いで、これをフィルタにかけて、濾過ケークを回収すると、標題化合物（４５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、収率５７．０４％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６）
［２－（２－アミノエチルアミノ）－２－オキソエチル］トリメチルアンモニウムヨージド塩酸塩
［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］－２－オキソ－エチル］－トリメチルアンモニウムヨージド（４５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール中塩化水素（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、１７．２１当量）に添加した。反応混合物を３０℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮すると、標題化合物（３７０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、収率９８．４％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７）
［２－［２－［［２－クロロ－４－［［３－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］エチルアミノ］－２－オキソエチル］トリメチルアンモニウムホルマート
Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２７０ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、３当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３５０ｍｍｏｌ、１．５当量）を含むＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、［２－（２－アミノエチルアミノ）－２－オキソ－エチル］－トリメチル－アンモニウムヨージド塩酸塩（９２ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、１．２当量）および２－クロロ－４－［［３－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］安息香酸（２５０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応物を３０℃で１２時間撹拌した。混合物生成物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製し、凍結乾燥させて、標題化合物（６０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、収率４１．５８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５９
［２－［［３－［［２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］シクロブチル］アミノ］－２－オキソエチル］トリメチルアンモニウムホルマート
Figure 2023529866000170
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［２－（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］シクロブチル］カルバマート
Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン（５００ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（７８６ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－アミノシクロブチル）カルバマート（９０３ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１当量）を混合物に添加し、これを５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけて、濃縮して、標題化合物（１．３１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、収率９９．５６％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
［２－［［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル］アミノ］－２－オキソ－エチル］－トリメチルアンモニウムヨージド
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［２－（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］シクロブチル］カルバマート（１．３１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、１当量）を含む酢酸エチル（１５ｍＬ）の溶液にヨードメタン（８２２ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応物をフィルタにかけて、濾過ケークを回収し、乾燥させると、標題化合物（１．３ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、収率６５．１６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）中間体２７
［２－［（３－アミノシクロブチル）アミノ］－２－オキソエチル］－トリメチルアンモニウムヨージド塩酸塩
［２－［［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル］アミノ］－２－オキソ－エチル］－トリメチルアンモニウムヨージド（１．３ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（１５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、１９．０７当量）中４Ｍ塩化水素に添加した。反応物を３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮すると、標題化合物（１．１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、定量的収率）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
［２－［［３－［［２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］シクロブチル］アミノ］－２－オキソエチル］トリメチルアンモニウムホルマート
２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］安息香酸（中間体５、１００ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、１当量）および２－［（３－アミノシクロブチル）アミノ］－２－オキソ－エチル］－トリメチル－アンモニウムヨウ化塩酸塩塩（９７．４ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、１．２当量）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ、３当量）およびＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１３２．４ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を３０℃で１６時間撹拌した。ギ酸を用いてｐＨ＝４～５に調整した後、混合物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製し、凍結乾燥させて、標題化合物（８１．３ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、収率５４．３８％）を灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０
２－（４－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）ピペリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－２－オキソエタン－１－アミニウムクロリド
Figure 2023529866000171
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）ピペリジン－１－カルボキシラート
アルゴン下で、４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸（中間体６、２００ｍｇ、４８７μｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（２ｍｌ）に懸濁した。ＤＩＰＥＡ（３１５ｍｇ、４１４μｌ、２．４４ｍｍｏｌ、５当量）を添加した後、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシラート（１１７ｍｇ、５８４μｍｏｌ、１．２当量）および２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（ＨＡＴＵ）（３７０ｍｇ、９７４μｍｏｌ、２当量）を添加した。褐色溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、０％～１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９５／５／１）／ＤＣＭ）によって精製すると、標題化合物（３８９ｍｇ、６５６μｍｏｌ、収率１３５％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）ベンズアミド
アルゴン下で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）ピペリジン－１－カルボキシラート（１７８ｍｇ、３００μｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（１．５ｍｌ）に溶解した。ＴＦＡ（１．２ｇ、８０４μｌ、１０．５ｍｍｏｌ、３５当量）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＦＡが中和され、反応混合物が蒸発するまで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを添加した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、０％～１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０／１０／１））によって精製すると、標題化合物（１６５ｍｇ、３３５μｍｏｌ、収率１００％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
２－（４－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）ピペリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－２－オキソエタン－１－アミニウムクロリド
アルゴン下で、４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）ベンズアミド（１０４ｍｇ、２１１μｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（２．０８ｍｌ）に溶解した。ベタイン塩酸塩（３５．７ｍｇ、２３２μｍｏｌ、１．１当量）および２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）ＨＡＴＵ（８８．３ｍｇ、２３２μｍｏｌ、１．１当量）を添加し、引き続いてＤＩＰＥＡ（５４．６ｍｇ、７３．８μｌ、４２２μｍｏｌ、２当量）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製すると、標題化合物（７２ｍｇ、１１４μｍｏｌ、収率５４．３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７
［２－［３－［［２－クロロ－４－［［３－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］プロピルアミノ］－２－オキソエチル］トリメチルアンモニウムホルマート
Figure 2023529866000172
工程１）中間体２８
２－クロロ－４－［［３－［３－（トリフルオロメチル）－１－トリチル－ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］安息香酸
メチル２－クロロ－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾアート（中間体２６、２５０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ、１当量）および４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１－トリチル－ピラゾール（４４１．２７ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ、１．５当量）を含む１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）／水（１ｍＬ）の溶液に、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２３．８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、０．０５当量）および炭酸ナトリウム（１２３．６４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応物をＮ２下、８０℃で１２時間撹拌した。次いで、水酸化ナトリウム（６９．９９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、３当量）および水（３ｍＬ）を混合物に添加し、これを８０℃で４時間撹拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を添加し、ギ酸でｐＨ＝３に調整した。次いで、固体をフィルタにかけて、濾過ケークを回収し、乾燥させると、標題化合物（４００ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ、収率１０３．１１％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［２－（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］プロピル］カルバマート
Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン（５００ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（７８６ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、Ｎ－Ｂｏｃ－１，３－ジアミノプロパン（９２９ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、反応混合物を１２時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけて、濃縮して、標題化合物（１．０５ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、収率８３．５％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
［２－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピルアミノ］－２－オキソ－エチル］－トリメチルアンモニウムヨージド
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［２－（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］プロピル］カルバマート（１．０５ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、１当量）を含む酢酸エチル（８．３３ｍＬ）の溶液にヨードメタン（６３２ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけて、濾過ケークを回収し、乾燥させると、標題化合物（１．０８ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、収率６３．９２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
［２－（３－アミノプロピルアミノ）－２－オキソエチル］トリメチルアンモニウムヨージド塩酸塩
［２－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピルアミノ］－２－オキソ－エチル］－トリメチル－アンモニウムヨージド（１．０８ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、１４．８６当量）中４Ｍ塩化水素に添加した。反応物を３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮すると、標題化合物（９００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、収率９９．０４％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５）
［２－［３－［［２－クロロ－４－［［３－［３－（トリフルオロメチル）－１－トリチル－ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］プロピルアミノ］－２－オキソエチル］トリメチルアンモニウムホルマート
２－クロロ－４－［［３－［３－（トリフルオロメチル）－１－トリチル－ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］安息香酸（２００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、１当量）および［２－（３－アミノプロピルアミノ）－２－オキソ－エチル］－トリメチル－アンモニウムヨウ化塩酸塩（１２２ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ、１．２当量）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９００ｍｍｏｌ、３当量）およびＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１７２ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製して、標題化合物（１００ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、収率３５．０７％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６）
［２－［３－［［２－クロロ－４－［［３－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］プロピルアミノ］－２－オキソエチル］トリメチルアンモニウムホルマート
［２－［３－［［２－クロロ－４－［［３－［３－（トリフルオロメチル）－１－トリチル－ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］プロピルアミノ］－２－オキソエチル］－トリメチルアンモニウムホルマート（１００ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ、１１２．４５当量）を添加した。反応物を３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＴＥＡでｐＨ＝７に調整し、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製すると、標題化合物（１４．７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率２０．２７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１
［２－［［３－［［２－クロロ－４－［［３－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］シクロブチル］アミノ］－２－オキソエチル］トリメチルアンモニウムホルマート
Figure 2023529866000173
工程１）
［２－［［３－［［２－クロロ－４－［［３－［３－（トリフルオロメチル）－１－トリチル－ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］シクロブチル］アミノ］－２－オキソエチル］トリメチルアンモニウムヨージド
中間体２８および中間体２７を使用して、実施例７、工程５と同様に、標題化合物（１０５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、収率４２．７８％）が黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
［２－［［３－［［２－クロロ－４－［［３－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］シクロブチル］アミノ］－２－オキソエチル］トリメチルアンモニウムホルマート
実施例７、工程６と同様に、標題化合物（１３．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率１８．６４％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６２
［２－［４－［２－クロロ－４－［［３－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］トリメチルアンモニウムホルマート
Figure 2023529866000174
工程１）
メチル２－クロロ－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾアート
８－クロロ－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（中間体１、５ｇ、１７．８９ｍｍｏｌ、１当量）を含むＡＣＮ（５０ｍＬ）の溶液に、酢酸（５ｍＬ、１７．８９ｍｍｏｌ、１当量）およびメチル４－アミノ－２－クロロベンゾアート（３．９８ｇ、２１．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を８０℃で４８時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をフィルタにかけて、ＡＣＮ：ＭｅＯＨ＝１０：１で洗浄し、次いで、乾燥させると、標題化合物（６．８ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ、収率８８．６８％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
２－クロロ－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］安息香酸
メチル２－クロロ－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾアート（６．５ｇ、１５．１７ｍｍｏｌ、１当量）を含むＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ、５．２８当量）を添加し、これを６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を３Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１～２に調整し、フィルタにかけた。濾液をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、標題化合物（６ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ、収率９５．４３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－クロロ－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシラート
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７．５６ｍＬ、４３．４２ｍｍｏｌ、３当量）、２－クロロ－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］安息香酸（６ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ、１当量）および１－Ｂｏｃ－ピペラジン（０．０８ｍＬ、１５．９２ｍｍｏｌ、１．１当量）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１１．０１ｇ、２８．９４ｍｍｏｌ、２当量）を３０℃で添加した。反応混合物を３０℃で１２時間撹拌した。１００ｍＬの水を添加し、混合物をフィルタにかけると、標題化合物（６ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ、収率７１．１４％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－クロロ－４－［［３－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－クロロ－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシラート（３ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、１当量）を含む水（９ｍＬ）／１，４－ジオキサン（９０ｍＬ）の溶液に、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（１．７５ｇ、６．６９ｍｍｏｌ、１．３当量）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．４２ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸ナトリウム（１６３７ｍｇ、１５．４４ｍｍｏｌ、３当量）を２５℃で添加した。混合物をＮ２下、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮し、次いで、シリカクロマトグラフィーカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１からＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１．４ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、収率３６．８２％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５）
［２－クロロ－４－［［３－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－ピペラジン－１－イル－メタノン塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－クロロ－４－［［３－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシラート（１．４ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１当量）を塩酸のジオキサン溶液（３５．１ｍＬ、１４０．４３ｍｍｏｌ、５９．２８当量）に添加し、次いで、これを２０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）によって精製すると、標題化合物（９００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、収率７７．４％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６）
［２－［４－［２－クロロ－４－［［３－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］トリメチルアンモニウムホルマート
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６１０ｍｍｏｌ、３当量）、ベタイン（３３．３２ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、１．５当量）および［２－クロロ－４－［［３－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－ピペラジン－１－イル－メタノン（１００ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦ（１．９２ｍＬ）の溶液に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１５４．９２ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨＣＯＯＨで酸性化し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製して、標題化合物（２８．７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率２１．８％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６３
２－（（（１ｓ，４ｓ）－４－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）シクロヘキシル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－２－オキソエタン－１－アミニウムクロリド
Figure 2023529866000175
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）シクロヘキシル）カルバマート
アルゴン下で、４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸（中間体６、２００ｍｇ、４８７μｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（２ｍｌ）に懸濁した。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（ＤＩＰＥＡ）（３１５ｍｇ、４１４μｌ、２．４４ｍｍｏｌ、５当量）を添加した後、ｔｅｒｔ－ブチル（（（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）カルバマート（１２５ｍｇ、５８４μｍｏｌ、１．２当量）および２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（ＨＡＴＵ）（３７０ｍｇ、９７４μｍｏｌ、２当量）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、０％～１００％ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９５／５／１）））によって精製すると、標題化合物（３６６ｍｇ、６０３μｍｏｌ、収率１２４％）を淡赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド
アルゴン下で、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）シクロヘキシル）カルバマート（１８２ｍｇ、３００μｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（１．５ｍｌ）に溶解した。ＴＦＡ（１．２ｇ、８０４μｌ、１０．５ｍｍｏｌ、３５当量）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＦＡが中和され、混合物が蒸発するまで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを添加した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、０％～１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０／１０／１））によって精製すると、標題化合物（１３１ｍｇ、２５９μｍｏｌ、収率８６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
２－（（（１ｓ，４ｓ）－４－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）シクロヘキシル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－２－オキソエタン－１－アミニウムクロリド
アルゴン下で、２－（トリメチルアンモニオ）アセタート（１８．６ｍｇ、１５９μｍｏｌ、１．１５当量）をＤＣＭ（１ｍｌ）に懸濁した。１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－１－プロペニルアミン（２３．１ｍｇ、２２．９μｌ、１７３μｍｏｌ、１．２５当量）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド（７０ｍｇ、１３８μｍｏｌ、１当量）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（４４．７ｍｇ、５８．８μｌ、３４５μｍｏｌ、２．５当量）を含有する懸濁液を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が終了しなかったので、１－カルボキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルメタンアミニウムクロリド（２１．２ｍｇ、１３８μｍｏｌ、１当量）を１ｍｌのＤＭＡに溶解した。１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－１－プロペニルアミン（２３．１ｍｇ、２２．９μｌ、１７３μｍｏｌ、１．２５当量）を添加し、室温で３０分後、この溶液を反応混合物に添加し、室温で１時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質を酸性条件下（ＦＡ）で逆相クロマトグラフィによって精製して、標題化合物（５ｍｇ、７．７μｍｏｌ、収率５．６３％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６４
［２－［４－［４－［［３－［１－（シアノメチル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］トリメチルアンモニウムホルマート
Figure 2023529866000176
工程１）
メチル４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］－２－メチル－ベンゾアート
８－クロロ－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（中間体１、５ｇ、１７．８９ｍｍｏｌ、１当量）を含むＡＣＮ（５０ｍＬ）／酢酸（５ｍＬ）の溶液に、メチル４－アミノ－２－メチルベンゾアート（３．５５ｇ、２１．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物をフィルタにかけて、ＡＣＮ：ＭｅＯＨ＝１０：１で洗浄し、乾燥させると、標題化合物（６．１ｇ、１４．９４ｍｍｏｌ、収率８３．５３％）を灰白色固体として得た。
工程２）
４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］－２－メチル－安息香酸
メチル４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］－２－メチル－ベンゾアート（６．１ｇ、１４．９４ｍｍｏｌ、１当量）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）／メタノール（２０ｍＬ）の溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、２．６８当量）を添加し、これを６０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を３Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１～２に調整し、フィルタにかけて、乾燥させると、標題化合物（５．８ｇ、１４．７１ｍｍｏｌ、収率９８．４６％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシラート
４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］－２－メチル－安息香酸（３ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦ（３０ｍＬ）の溶液に、１－Ｂｏｃ－ピペラジン（１．７ｇ、９．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．９８ｍＬ、２２．８３ｍｍｏｌ、３当量）およびＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（５．７９ｇ、１５．２２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。１６０ｍＬの水を添加した。この混合物をフィルタにかけて、濾過ケークを乾燥させると、標題化合物（３ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、収率７０．０９％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
２－［４－ヨード－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］アセトニトリル
アセトン（２００ｍＬ）中の４－ヨード－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（１０ｇ、３８．１７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、炭酸カリウム（６．３３ｇ、４５．８１ｍｍｏｌ、１．２当量）および２－ブロモアセトニトリル（６．８７ｇ、５７．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）を－６０℃で添加した。混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧中で濃縮した。残渣を、シリカルゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製して、標題化合物（１０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ、収率８７．０３％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）Ｓｈｉｆｔ ７．７４（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ）．
工程５）中間体２９
２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］アセトニトリル
２－［４－ヨード－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］アセトニトリル（８．４５ｇ、２８．０７ｍｍｏｌ、１当量）を含むジメチルスルホキシド（９０ｍＬ）の溶液に、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１．１５ｇ、１．４ｍｍｏｌ、０．０５当量）、酢酸カリウム（５．２６ｍＬ、８４．２２ｍｍｏｌ、３当量）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１０．６９ｇ、４２．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）をＮ２下で添加した。反応物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけて、減圧下で濃縮して、標題化合物（１８．８ｇ、６２．４４ｍｍｏｌ、収率２２２．４４％）を暗褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［３－［１－（シアノメチル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシラート（１．３ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１当量）を含む水（３ｍＬ）／１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）の溶液に、２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］アセトニトリル（７．６７ｇ、２２．７６ｍｍｏｌ、９．８５当量）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１８８．６２ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、０．１０当量）および炭酸ナトリウム（０．７３ｇ、６．９３ｍｍｏｌ、３当量）を２５℃で添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（６１ｍＬ）で洗浄し、減圧中で濃縮した。残渣をシリカルゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／９０）によって精製して、標題化合物（９００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、収率６３．８７％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７）
２－［４－［８－［３－メチル－４－（ピペラジン－１－カルボニル）アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］アセトニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［３－［１－（シアノメチル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシラート（０．９ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（４５ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（９ｍＬ、１１６．８２ｍｍｏｌ、７９．１３当量）を添加し、これを２０℃で２時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液の添加によってｐＨを８～９に調整した。水相をＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけて、濃縮すると、標題化合物（５４０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、収率７１．７９％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８）
［２－［４－［４－［［３－［１－（シアノメチル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］トリメチルアンモニウムホルマート
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６１０ｍｍｏｌ、３当量）、ベタイン（３５．８ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、１．５当量）および２－［４－［８－［３－メチル－４－（ピペラジン－１－カルボニル）アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］アセトニトリル（１００ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦ（１．８５ｍＬ）の溶液に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１５４．９２ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨＣＯＯＨで酸性化し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製して、標題化合物（２６．８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率２０．１％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０９．３［Ｍ］＋。
実施例６５
［２－［４－［２－クロロ－４－［［３－［１－（シアノメチル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］トリメチルアンモニウムホルマート
Figure 2023529866000177
工程１）
２－クロロ－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］安息香酸
メチル２－クロロ－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾアート（中間体２６、２ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、１当量）を含むＴＨＦ（７ｍＬ）／メタノール（７ｍＬ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（７ｍＬ、１４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、これを６０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を３Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝６～７に調整し、フィルタにかけて、乾燥させると、標題化合物（１．５ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、収率７７．５４％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－クロロ－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシラート
実施例６４、工程３と同様に、標題化合物（１ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、収率７１．１４％）が褐色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－クロロ－４－［［３－［１－（シアノメチル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシラート
中間体２９を使用して、実施例６４、工程６と同様に、標題化合物（３００ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、収率５５．５％）が褐色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
２－［４－［８－［３－クロロ－４－（ピペラジン－１－カルボニル）アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］アセトニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－クロロ－４－［［３－［１－（シアノメチル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシラート（３００ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ、２７．２６当量）を添加し、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮すると、標題化合物（１７７ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、収率７０％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５）
［２－［４－［２－クロロ－４－［［３－［１－（シアノメチル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］トリメチルアンモニウムホルマート
実施例６４、工程８と同様に、標題化合物（３８．１ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率１６．９％）が灰白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２９．２［Ｍ］＋。
実施例１８
２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド）エトキシ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタン－１－アミニウムハイドロジェンカーボネート
Figure 2023529866000178
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチルベンゾアート
圧力管で、４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチル安息香酸（７００ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥トルエン（１．８８ｍｌ）に懸濁し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジ－ｔｅｒｔ－ブチルアセタール（４．４１ｇ、５．１９ｍｌ、１９．５ｍｍｏｌ、６．５当量）を添加した。管を密封し、混合物を８０℃に３時間加熱した。反応混合物を水、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（４０ｇカラム充填／勾配：ヘプタン、０％～５％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（７９４．９ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、収率８９．７％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン
密閉圧力管中で、８－クロロ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（中間体１８、１．５ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、１当量）のイソプロパノール（２０．３ｍｌ）および２５％アンモニア水（３１．８ｇ、３５．３ｍｌ、４６７ｍｍｏｌ、９２当量）の懸濁液を１００℃に２日間加熱した。反応混合物を水で希釈し、懸濁液をフィルタにかけて、水で洗浄した。固体を回収し、真空中で乾燥させると、標題化合物（１．２３ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、収率８７．８％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－フルオロ－６－メチルベンゾアート
圧力管中の３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチルベンゾアート（６２８ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、２当量）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１５７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）を含むＴＨＦ（１０．９ｍｌ）の懸濁液にアルゴンを超音波浴で超音波処理しながら５分間スパージした。次いで、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（７２．２ｍｇ、１３０μｍｏｌ、０．１２当量）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３９．８ｍｇ、４３．４μｍｏｌ、０．０４当量）を添加し、脱気を１分間続けた。管を密封し、１３０℃に３時間加熱した。
混合物を真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（７０ｇカラム充填、勾配：ヘプタン、０％～６０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（３６７ｍｇ、７５８μｍｏｌ、収率６９．８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－フルオロ－６－メチル安息香酸塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－フルオロ－６－メチルベンゾアート（３６７ｍｇ、７５８μｍｏｌ、１当量）を含むジオキサン（１．５２ｍｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１１．４ｍｌ、４５．５ｍｍｏｌ、６０当量）を添加し、反応物を４時間７０℃に加熱した。混合物をジオキサンで希釈し、真空中で濃縮すると、標題化合物（４１０ｍｇ、７５０μｍｏｌ、収率９９％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５）
４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）エチル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド
４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－フルオロ－６－メチル安息香酸塩酸塩（９０ｍｇ、１９４μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（１２５ｍｇ、１６９μｌ、９６８μｍｏｌ、５当量）を含む乾燥ＤＭＦ（８６１μｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（７３．６ｍｇ、１９４μｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、乾燥ＤＭＦ（４３０μｌ）中２－（２－アミノエトキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン（３８．４ｍｇ、２９０μｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（４ｇカラムを予備充填し、勾配：ヘプタン、１０％～８０％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ７５：２５：２）によって精製して、標題化合物（８３．８ｍｇ、１４８μｍｏｌ、収率７６．６％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６）
２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド）エトキシ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタン－１－アミニウムハイドロジェンカーボネート
４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）エチル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド（３８．２ｍｇ、７０．４μｍｏｌ、１当量）を含むジオキサン（７０４μｌ）の溶液に、ジオキサン（７０４μｌ）中のヨードメタン（１２ｍｇ、５．２６μｌ、８４．５μｍｏｌ、１．２当量）の溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。次いで、残渣をメタノールおよびジクロロメタンに溶解し、イオン交換カラムＡｇｉｌｅｎｔ Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅ ＳＰＥ－ＨＣＯ３－（ヨウ素の水素化炭酸塩への交換）を用いてフィルタにかけて、これをメタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、標題化合物（４３．１ｍｇ、６６．２μｍｏｌ、収率９４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５７．２５２６［Ｍ］＋。
実施例６６
２－［［３－［［２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］シクロブチル］アミノ］エチル－トリメチル－アンモニウムホルマート
Figure 2023529866000179
工程１）
２－［［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル］アミノ］エチル－トリメチル－アンモニウムホルマート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－アミノシクロブチル）カルバマート（５００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１当量）および２－ブロモエチル（トリメチル）アンモニウムブロミド（２．９８ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ、４．５当量）を含むＡＣＮ（５ｍＬ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．１２ｇ、０．８１０ｍｍｏｌ、０．３当量）およびジイソプロピルエチルアミン（２．１１ｍＬ、１２．０８ｍｍｏｌ、４．５当量）を添加した。反応物を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製して、標題化合物（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、収率６８．３７％）を暗緑色油として得た。
工程２）中間体３０
２－［（３－アミノシクロブチル）アミノ］エチル－トリメチル－アンモニウムクロリド
２－［［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル］アミノ］エチル－トリメチル－アンモニウムホルマート（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＭｅＯＨ中ＨＣｌ（２．０ｍＬ、８ｍｍｏｌ、４．３６当量）を添加し、この反応物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物（５００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、収率９５．４８％）を淡黄色油として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１７２．２［Ｍ］＋。
工程３）
２－［［３－［［２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］シクロブチル］アミノ］エチル－トリメチル－アンモニウムホルマート
２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］安息香酸（中間体５、１００ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、１当量）および２－［（３－アミノシクロブチル）アミノ］エチル－トリメチル－アンモニウムクロリド（５７．８７ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、１．２当量）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ、３当量）およびＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１３２．４ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を３０℃で１６時間撹拌した。ギ酸を用いてｐＨ＝４～５に調整した後、混合物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製し、凍結乾燥させて、標題化合物（１７．１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率１１．３８％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８４．３［Ｍ］＋。
実施例６７
（Ｓ）－２－（３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）ピロリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－２－オキソエタン－１－アミニウムクロリド
Figure 2023529866000180
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）ピロリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボキシラートおよび中間体６を使用して、実施例６３、工程１と同様に、標題化合物（１４８ｍｇ、２５６μｍｏｌ、収率５２．５％）が淡褐色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
（Ｓ）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）ベンズアミド
実施例６３、工程２と同様に、標題化合物（１２２ｍｇ、２５５μｍｏｌ、収率８５％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
（Ｓ）－２－（３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）ピロリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－２－オキソエタン－１－アミニウムクロリド
アルゴン下で、（Ｓ）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）ベンズアミド（７０ｍｇ、１４６μｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（１．４３ｍｌ）に溶解した。ベタイン塩酸塩（２４．７ｍｇ、１６１μｍｏｌ、１．１当量）および２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（６１．２ｍｇ、１６１μｍｏｌ、１．１当量）を添加した。ＤＩＰＥＡ（３７．８ｍｇ、５１．１μｌ、２９３μｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、粗生成物を逆相によって精製すると、標題化合物（１７ｍｇ、２７．６μｍｏｌ、収率１８．９％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８．５［Ｍ］＋。
実施例６８
２－（３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）ピペリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－２－オキソエタン－１－アミニウムクロリド
Figure 2023529866000181
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）ピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノピペリジン－１－カルボキシラートおよび中間体６を使用して、実施例６３、工程１と同様に、標題化合物（３２３ｍｇ、５４５μｍｏｌ、収率１１２％）が淡赤色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル－Ｎ－（ピペリジン－３－イル）ベンズアミド
実施例６３、工程２と同様に、標題化合物（１４４ｍｇ、２９２μｍｏｌ、収率９７％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
２－（３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）ピペリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－２－オキソエタン－１－アミニウムクロリド
実施例６７、工程３と同様に、標題化合物（３０ｍｇ、４７．８μｍｏｌ、収率２９．４％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９２．５［Ｍ］＋。
実施例６９
２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）シクロヘキシル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－２－オキソエタン－１－アミニウムクロリド
Figure 2023529866000182
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）シクロヘキシル）カルバマート
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）カルバマートおよび中間体６を使用して、実施例６３、工程１と同様に、標題化合物（１４５ｍｇ、２３９μｍｏｌ、収率４９％）が淡褐色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド
実施例６３、工程２と同様に、標題化合物（１０６ｍｇ、２０９μｍｏｌ、収率６９％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）シクロヘキシル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－２－オキソエタン－１－アミニウムクロリド
実施例６７、工程３と同様に、標題化合物（３５ｍｇ、５４．５μｍｏｌ、収率４８．４％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０６．５［Ｍ］＋。
実施例７０
（Ｒ）－２－（３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）ピロリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－２－オキソエタン－１－アミニウムクロリド
Figure 2023529866000183
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）ピロリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－カルボキシラートおよび中間体６を使用して、実施例６３、工程１と同様に、標題化合物（１４６ｍｇ、２５２μｍｏｌ、収率５１．８％）が淡褐色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
（Ｒ）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）ベンズアミド
実施例６３、工程２と同様に、標題化合物（１０８ｍｇ、２２６μｍｏｌ、収率７５％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
（Ｒ）－２－（３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）ピロリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－２－オキソエタン－１－アミニウムクロリド
実施例６７、工程３と同様に、標題化合物（４３ｍｇ、７０μｍｏｌ、収率５５．８％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８．５［Ｍ］＋。
実施例７１
２－アミノ－Ｎ－（２－（３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）アゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－オキソエタン－１－アミニウムホルマート
Figure 2023529866000184
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）アゼチジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノアゼチジン－１－カルボキシラート（８９．３ｍｇ、５１８μｍｏｌ、１．１当量）、４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸（中間体８、２００ｍｇ、４７１μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（１２２ｍｇ、１６５μｌ、９４２μｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（６ｍｌ）と合わせた。ＨＡＴＵ（２６９ｍｇ、７０７μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄し、蒸発させると、標題化合物（２４４ｍｇ、４２２μｍｏｌ、収率８９．５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
Ｎ－（アゼチジン－３－イル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）アゼチジン－１－カルボキシラート（２４４ｍｇ、４２２μｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（５ｍｌ）と合わせた。水中４Ｍ ＨＣｌ（３．１６ｍｌ、１２．７ｍｍｏｌ、３０当量）を添加した。反応物を室温で１０分間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮すると、標題化合物（２０２ｍｇ、４２２μｍｏｌ、収率１００％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジメチルグリシル）アゼチジン－３－イル）－２－エチルベンズアミド
Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン（２２．４ｍｇ、２１７μｍｏｌ、１．３）、Ｎ－（アゼチジン－３－イル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド（８０ｍｇ、１６７μｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（８４．６ｍｇ、１１７μｌ、８３６μｍｏｌ、５当量）をＤＭＦ（５ｍｌ）と合わせた。１－プロパンホスホン酸無水物（１６０ｍｇ、２５１μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、標題化合物（６１ｍｇ、１０８μｍｏｌ、収率６４．７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
２－アミノ－Ｎ－（２－（３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）アゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－オキソエタン－１－アミニウムホルマート
２－ヨードアセトアミド（４０ｍｇ、２１６μｍｏｌ、２当量）および４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジメチルグリシル）アゼチジン－３－イル）－２－エチルベンズアミド（６１ｍｇ、１０８μｍｏｌ、１当量）をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）と合わせた。反応物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（２５ｍｇ、３６．７μｍｏｌ、収率３４％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２１．６［Ｍ］＋。
実施例７２
２－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）シクロブチル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－２－オキソエタン－１－アミニウムクロリド
Figure 2023529866000185
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）シクロブチル）カルバマート
アルゴン下で、４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸塩酸塩（中間体６、４００ｍｇ、８９５μｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（４ｍｌ）に懸濁した。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（ＤＩＰＥＡ）（５７８ｍｇ、７６１μｌ、４．４８ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－アミノシクロブチル）カルバマート（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．２当量）および２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（ＨＡＴＵ）（６８１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（ＤＩＰＥＡ）（１４４ｍｇ、１９０μｌ、１．１２ｍｍｏｌ、１．２５当量）およびｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－アミノシクロブチル）カルバマート（５０ｍｇ、２６８μｍｏｌ、０．３当量）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、０％～１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９５／５／１））によって精製すると、標題化合物（４１６ｍｇ、７１９μｍｏｌ、収率８０．３％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－アミノシクロブチル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド
アルゴン下で、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）シクロブチル）カルバマート（４１６ｍｇ、７１９μｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（１１ｍｌ）に懸濁した。ＴＦＡ（２．８７ｇ、１．９４ｍｌ、２５．２ｍｍｏｌ、３５当量）を添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。ＴＦＡが中和され、ＲＭが蒸発するまで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３を添加した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、０％～１００％ＤＣＭ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０／１０／１）））によって精製すると、標題化合物（２７２ｍｇ、５６８μｍｏｌ、収率７９．１％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
２－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）シクロブチル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－２－オキソエタン－１－アミニウムクロリド
アルゴン下で、Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－アミノシクロブチル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド（６０ｍｇ、１２５μｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（１．２３ｍｌ）に溶解した。ベタイン（２１．２ｍｇ、１３８μｍｏｌ、１．１当量）および２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＨＡＴＵ）（５２．４ｍｇ、１３８μｍｏｌ、１．１当量）を添加した。ＤＩＰＥＡ（３２．４ｍｇ、４３．８μｌ、２５１μｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を酸性条件下で分取逆相ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（１８ｍｇ、２９．３μｍｏｌ、収率２３．４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８．５［Ｍ］＋。
実施例７３
３－（２－クロロ－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミニウムホルマート
Figure 2023529866000186
工程１）
２－クロロ－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ－（３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）プロピル）ベンズアミド
２－クロロ－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸（中間体５、７５ｍｇ、１７４μｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（７９．４ｍｇ、２０９μｍｏｌ、１．２当量）をＤＭＦ（１．７４ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（９０ｍｇ、１２２μｌ、６９６μｍｏｌ、４当量）を添加し、反応混合物を２０分間撹拌した。２－（（３－アミノプロピル）アミノ）エタン－１－オール（２４．７ｍｇ、２４．５μｌ、２０９μｍｏｌ、１．２当量）を添加し、これを１時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、溶液を真空下で濃縮すると、標題化合物（５５ｍｇ、１０３μｍｏｌ、収率５６．５％）を白色アモルファス固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
３－（２－クロロ－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミニウムホルマート
２－クロロ－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ－（３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）プロピル）ベンズアミド（２７ｍｇ、５０．９μｍｏｌ、１当量）、ＭｅＩ（１８ｍｇ、７．９５μｌ、１２７μｍｏｌ、２．５当量）およびＤＩＰＥＡ（９．８６ｍｇ、１３．３μｌ、７６．３μｍｏｌ、１．５当量）をＤＭＦ（５００μｌ）中で一緒に混合した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、分取によって精製した。ＨＰＬＣにより、標題化合物（１８ｍｇ、２９．７μｍｏｌ、収率５５．６％）を灰白色アモルファス固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５９．４［Ｍ］＋。
実施例７４
Ｎ－（シアノメチル）－２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミニウムホルマート
Figure 2023529866000187
工程１）中間体２３
４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）エチル）－２－エチルベンズアミド
４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸（中間体８、４００ｍｇ、９４２μｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（８ｍｌ）と合わせた。ＤＩＰＥＡ（３６５ｍｇ、４９４μｌ、２．８３ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（７１７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。これを室温で１５分間撹拌した。次いで、２－（２－アミノエトキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン（１８７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、これをＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけて、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、０％～１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１００：１０：１）：ＤＣＭ）によって精製すると、標題化合物（３９５．４ｍｇ、７３４μｍｏｌ、収率７７．９％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
Ｎ－（シアノメチル）－２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミニウムホルマート
４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）エチル）－２－エチルベンズアミド（２５ｍｇ、４６．４μｍｏｌ、１当量）および２－ブロモアセトニトリル（２７．８ｍｇ、１６．２μｌ、２３２μｍｏｌ、５当量）をＭｅＣＮ（５００μｌ）中で一緒に混合した。反応混合物を３時間還流した。次いで、混合物をＤＣＭで希釈し、真空下で濃縮し、分取によって精製した。ＨＰＬＣにより標題化合物（１６ｍｇ、２５．６μｍｏｌ、収率５２．５％）を白色アモルファス固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８．４［Ｍ］＋。
実施例７５
Ｎ－（２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エチル）－２－エトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－オキソエタン－１－アミニウムホルマート
Figure 2023529866000188
４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）エチル）－２－エチルベンズアミド（中間体２３、２５ｍｇ、４６．４μｍｏｌ、１当量）および２－ヨード酢酸エチル（７２．４ｍｇ、４０μｌ、３３８μｍｏｌ、７．２９当量）をＭｅＣＮ（１ｍｌ）中で一緒に混合した。反応混合物を４時間還流した。次いで、これを濃縮し、分取によって精製した。ＨＰＬＣにより標題化合物（１４ｍｇ、２０．８μｍｏｌ、収率４２．７％）を白色アモルファス固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２５．５［Ｍ］＋。
実施例７６
モノ（Ｎ－（２－アミノ－２－オキソエチル）－５－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）－Ｎ，Ｎ－ジメチルペンタン－１－アミニウム）モノホルメート一ヨウ化物
Figure 2023529866000189
工程１）
４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ－（５－（ジメチルアミノ）ペンチル）－２－エチルベンズアミド
４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸（中間体８、２００ｍｇ、４７１μｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（２１５ｍｇ、５６５μｍｏｌ、１．２当量）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。Ｎ１，Ｎ１－ジメチルペンタン－１，５－ジアミン（７３．６ｍｇ、８５．６μｌ、５６５μｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（１２８ｍｇ、１７３μｌ、９９０μｍｏｌ、２．１当量）を連続して添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。水を添加し、反応物を２０ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇ、ＥｔＯＡｃ／／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（７５／２３／２）０～１００％）によって精製した。溶液を真空下で濃縮すると、標題化合物（２１７ｍｇ、４０４μｍｏｌ、収率８１．５％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
モノ（Ｎ－（２－アミノ－２－オキソエチル）－５－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）－Ｎ，Ｎ－ジメチルペンタン－１－アミニウム）モノホルメート一ヨウ化物
４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ－（５－（ジメチルアミノ）ペンチル）－２－エチルベンズアミド（６６ｍｇ、１２３μｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（１．５ｍｌ）に溶解した。２－ヨードアセトアミド（１１４ｍｇ、４９．５μｌ、６１５μｍｏｌ、５当量）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（４５ｍｇ、６６．１μｍｏｌ、収率５１．５％）を白色アモルファス固体（ホルマートとヨージドの混合物（５０／５０）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９４．５［Ｍ］＋。
実施例７７
トランス－［２－［［４－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチルベンゾイル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］－２－オキソエチル］－トリメチルアザニウムホルマート
Figure 2023529866000190
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）シクロヘキシル）カルバマート
アルゴン下で、４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸塩酸塩（中間体８、２９５ｍｇ、６４０μｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（３．６９ｍｌ）に溶解した。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（４１４ｍｇ、５４４μｌ、３．２ｍｍｏｌ、５当量）、トランス－ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）カルバマート（１６５ｍｇ、７６８μｍｏｌ、１．２当量）および２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（ＨＡＴＵ）（４８７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、黄色溶液を室温で１時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、０％～１００％ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０／１０／１））によって精製すると、標題化合物（４４８ｍｇ、７２２μｍｏｌ、収率１０１％）を黄色固体として得た。
工程２）
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド
アルゴン下で、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）シクロヘキシル）カルバマート（３９７ｍｇ、６４０μｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（４．３ｍｌ）に懸濁した。ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１．６ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、反応混合物を室温で２日間撹拌した。ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１．６ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ、１０当量）を再び添加し、混合物を室温で週末にわたって撹拌した。ＨＣｌが中和され、反応混合物が蒸発するまで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３を添加した。粗生成物を塩基性条件下で逆相クロマトグラフィによって精製して、標題化合物（５５ｍｇ、１０５μｍｏｌ、収率１６．５％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
トランス－［２－［［４－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］－２－オキソエチル］－トリメチルアンモニウムホルマート
アルゴン下で、ベタイン塩酸塩（１７．９ｍｇ、１１６μｍｏｌ、１．１当量）をＤＭＦ（１．０４ｍｌ）中で合わせた。２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１、１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（ＨＡＴＵ）（４４．２ｍｇ、１１６μｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＰＥＡ（２７．３ｍｇ、３６．９μｌ、２１１μｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド（５５ｍｇ、１０６μｍｏｌ、１当量）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、ベタイン塩酸塩（１７．９ｍｇ、１１６μｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＰＥＡ（２７．３ｍｇ、３６．９μｌ、２１１μｍｏｌ、２当量）および２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＨＡＴＵ）（４４．２ｍｇ、１１６μｍｏｌ、１．１当量）を再び添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、粗生成物を酸性条件下（ギ酸）で分取逆相ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（２７ｍｇ、４０．５μｍｏｌ、収率３８％）を灰白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２０．５［Ｍ］＋。
実施例４
１－（シアノメチル）－１－（２－（２－（４－（（３－（１－（シアノメチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エチル）ピロリジン－１－イウムホルマート
Figure 2023529866000191
工程１）
メチル４－アミノ－２－エチルベンゾアート
メチル４－アミノ－２－ブロモベンゾアート（２０ｇ、８２．６ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（８０ｍｌ）と合わせた。室温で、ＴＨＦ中１．０Ｍのトリエチルボラン溶液（１２５ｍｌ、１２５ｍｍｏｌ、１．５１当量）を１５分間にわたって滴下した。炭酸カリウム（１７．１ｇ、１２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。アルゴン雰囲気下、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４７７ｍｇ、４１３μｍｏｌ、０．００５当量）を添加した。黄色懸濁液を８５℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を４００ｍＬの氷／水混合物に注ぎ入れ、６００ｍｌおよび３００ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を２５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３３０ｇ、ヘプタン中０％～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、標題化合物（１２．５６ｇ、７０．１ｍｍｏｌ、収率８４．９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）中間体３１
メチル２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾアート塩酸塩
８－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（中間体１、１６．０５ｇ、５７．４ｍｍｏｌ、１当量）およびメチル４－アミノ－２－エチルベンゾアート（１２．５６ｇ、７０．１ｍｍｏｌ、１．２２当量）をアセトニトリル（７０ｍｌ）および酢酸（７ｍｌ）と合わせた。反応混合物を８５℃に加熱し（還流）、１５時間撹拌した。反応物を室温に到達させた。混合物を焼結ガラスを通してフィルタにかけて、１５０ｍｌのＡＣＮ／ＭｅＯＨ １：１で洗浄した。得られた固体を真空中で乾燥させると、標題化合物（２５．７６ｇ、５６．２ｍｍｏｌ、収率９７．８％）を淡黄色結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
メチル２－エチル－４－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾアート
メチル２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾアート塩酸塩（２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、１当量）、（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（１．４１ｇ、７．８５ｍｍｏｌ、１．８当量）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５３４ｍｇ、６５４μｍｏｌ、０．１５当量）およびＮａ２ＣＯ３（１．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ、２．３当量）に、ジオキサン（３５ｍｌ）／水（８ｍｌ）の脱気溶液を添加した。混合物を１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を７５ｍＬの飽和ＮａＣｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｉｓｏｌｕｔｅに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ ２０ｇカートリッジ（４０～６３μｍ）、ヘプタン中１０％～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、標題化合物（１．５３４ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、収率６２．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）中間体３２
２－エチル－４－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸
メチル２－エチル－４－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾアート（１．５３４ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（４０ｍｌ）／ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）／水（１０ｍｌ）の混合物中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５７６ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ、５当量）で６５℃にて一晩処理した。有機溶媒を真空下で除去した。水に溶かし、撹拌しながら、酢酸（４ｍｌ）を添加した。得られた白色懸濁液をフィルタにかけて分離すして、水で洗浄し、真空下で乾燥させると、標題化合物（１．１６８ｇ、２．３ｍｍｏｌ、収率８３．８％）を白色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５）
２－エチル－Ｎ－（２－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）－４－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド
２－エチル－４－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸（１２５ｍｇ、３００μｍｏｌ、１当量）、ＴＢＴＵ（１１９ｍｇ、３６０μｍｏｌ、１．２当量）およびＴＥＡ（２０９μｌ、１．５ｍｍｏｌ、５当量）を含むＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物に、２－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）エタン－１－アミン（６１．７ｍｇ、３９０μｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで、１５ｍＬの１Ｍ ＫＨＳＯ４で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。溶液を真空中で濃縮し、得られた物質をさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６）
１－（シアノメチル）－１－（２－（２－（４－（（３－（１－（シアノメチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エチル）ピロリジン－１－イウムホルマート
２－エチル－Ｎ－（２－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）－４－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド（２２．３ｍｇ、４０μｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。炭酸カリウム（１３．８ｍｇ、１００μｍｏｌ、２．５当量）を添加した後、２－ブロモアセトニトリル（２８．８ｍｇ、６０μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（８．１ｍｇ、１１．９μｍｏｌ、収率２９．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３５．４［Ｍ］＋。
実施例７８
４－（シアノメチル）－４－（２－（２－（４－（（３－（１－（シアノメチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エチル）モルホリン－４－イウムホルマート
Figure 2023529866000192
工程１）
２－エチル－Ｎ－（２－（２－モルホリノエトキシ）エチル）－４－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド
２－（２－モルホリノエトキシ）エタン－１－アミンおよび中間体３２を使用して、実施例４、工程５と同様にして標題化合物（７ｍｇ、１２μｍｏｌ、収率１．７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
４－（シアノメチル）－４－（２－（２－（４－（（３－（１－（シアノメチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エチル）モルホリン－４－イウムホルマート
実施例４、工程６と同様にして、標題化合物（４．３５ ｍｇ、６μｍｏｌ、収率１５．６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５１．４［Ｍ］＋。
実施例９
１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４－（４－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）－１－メチルピペリジン－１－イウムホルマート
Figure 2023529866000193
工程１）中間体３３
２－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
１－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）－２、３－ジフルオロベンゼン（１ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２ジオキサボロラン）（１．１８ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１５ｍｇ、３８６μｍｏｌ、０．１当量）および酢酸カリウム（１．１４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、３当量）をマイクロ波バイアルに入れた。容器を密封し、排気し、窒素を５回充填した。ＤＭＳＯ（１９．３ｍｌ）を注入した。反応物を８０℃で２４時間加熱した。混合物を１００ｍＬの水に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝０：１～１：１）によって精製した。標題化合物が無色油として得られた（９６０ｍｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，６．１，８．５Ｈｚ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２－７．３（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ），１．３１（ｓ，１１Ｈ）．
工程２）中間体３４
２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸
４－アミノ－２－エチル安息香酸（１５００ｍｇ、９．０８ｍｍｏｌ、１当量）および８－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（中間体１、２．６６ｇ、９．５３ｍｍｏｌ、１．０５当量）をＭｅＣＮ（１６．５ｍｌ）およびＡｃＯＨ（１．６５ｍｌ）に懸濁した。混合物を密封マイクロ波管中１００℃で１８時間加熱し、次いで室温に冷却した。沈殿物を濾過によって回収し、エーテル（３０ｍＬ×３）で洗浄した。ケークを真空中で乾燥させると、標記成分（３．６ｇ灰白色固体、収率９７％）を得て、これを精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシラート
２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシラート（２７４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＨＡＴＵ（５５９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＭＦ（３．０６ｍｌ）に懸濁した。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（４７５ｍｇ、６４０μｌ、３．６７ｍｍｏｌ、３当量）を一度に注入した。撹拌を１時間継続し、次いで、５０ｍＬの水を添加した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝０：１～１：１）によって精製した。標題化合物が淡黄色泡（５１５ｍｇ、７３％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）中間体３５
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシラート（３００ｍｇ、５２０μｍｏｌ、１当量）、２－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体３３、１５９ｍｇ、５２０μｍｏｌ、１当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）（１７ｍｇ、２６μｍｏｌ、０．０５当量）をマイクロ波バイアルに入れた。ジオキサン（２．６ｍｌ）および炭酸カリウム（５２０μｌ、１．５６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。バイアルを直ちに密封し、排気し、アルゴンを５回充填した。混合物を窒素雰囲気下にて８０℃で１８時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、１００ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、８０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝０；１～１：０）によって精製した。Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１）。標題化合物が淡黄色泡（２４４ｍｇ、７５％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２９．２［Ｍ］＋
工程５）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシラート（１１５ｍｇ、１８３μｍｏｌ、１当量）を、３ｍＬの２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ）中、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を乾燥ＤＭＦ（９１５μｌ）に溶解した。この溶液に、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（５０．３ｍｇ、２２０μｍｏｌ、１．２当量）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１１８ｍｇ、１５９μｌ、９１５μｍｏｌ、５当量）およびＨＡＴＵ（８３．５ｍｇ、２２０μｍｏｌ、１．２当量）を連続して添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を１００ｍＬの水に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、８０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。標題化合物は、精製せずに次の工程で使用された（１３５ｍｇ、定量的収率）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６）
（４－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンゾイル）ピペラジン－１－イル）（１－メチルピペリジン－４－イル）メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１４０ｍｇ、１８９μｍｏｌ、１当量）を３ｍＬの２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ）に溶解し、室温で０．５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を１００ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨに懸濁し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝８：１）で抽出した（８０ｍＬ×３）。有機層を合わせ、８０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣およびパラホルムアルデヒド（２８．４ｍｇ、９４６μｍｏｌ、５当量）を乾燥ＴＨＦ（９４６μｌ）に溶解した。この溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６０．２ｍｇ、２８４μｍｏｌ、１．５当量）を一度に添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。シリカゲルを添加し、溶媒を真空中で除去して、シリカゲル支持試料を得た。試料をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０：１～１：７）によって精製した。標題化合物が淡黄色アモルファス固体（７０ｍｇ、５６％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７）
１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４－（４－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）－１－メチルピペリジン－１－イウムホルマート
（４－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンゾイル）ピペラジン－１－イル）（１－メチルピペリジン－４－イル）メタノン（７０ｍｇ、１０７μｍｏｌ、１当量）を含む乾燥ＭｅＣＮ（５３５μｌ）の溶液に、２－ヨードアセトアミド（９９ｍｇ、５３５μｍｏｌ、５当量）および４滴のＤＩＰＥＡを添加した。黄色溶液を１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を３ｍＬの２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（ｖ／ｖ）、２－ヨードアセトアミド（９９ｍｇ、５３５μｍｏｌ、５当量）に溶解し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＭｅＣＮに溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製した。標題化合物が白色アモルファス凍結乾燥固体として得られた（３４．５ｍｇ、収率４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７１１．２［Ｍ］＋。
実施例７９
５－［［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル－ジメチル－（２－オキソ－２－ピペラジン－１－イル－エチル）アンモニウムビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
Figure 2023529866000194
工程１）
８－クロロ－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
５ｍＬマイクロ波バイアルに、ジオキサン（３ｍｌ）中の８－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（中間体１、１ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、１当量）、２－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体３３、１．１ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、１当量）、１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２３３ｍｇ、３５８μｍｏｌ、０．１当量）およびＮａ２ＣＯ３（１．１４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波中、Ｎ２下、１００℃で３０分間加熱した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。反応混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１×５０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＤＣＭ中０％～５％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標題化合物を？？として得た。（１．１９ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、定量的収率）。３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２）中間体３６
４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸
標題化合物が、実施例９、工程２と同様に、８－クロロ－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１．１７ｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１当量）および４－アミノ－２－エチル安息香酸（７５８ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ、１．３当量）を用いて、調製された。（７５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、収率４６．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
ｔｅｒｔ－ブチル（５－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）ペンチル）カルバマート
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸（８０ｍｇ、１７４μｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（５－アミノペンチル）カルバマート（４５．７ｍｇ、２２６μｍｏｌ、１．３）、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１、１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（８５．９ｍｇ、２２６μｍｏｌ、１．３当量）およびＤＩＰＥＡ（６７．４ｍｇ、９１μｌ、５２１μｍｏｌ、３当量）をＤＭＦ（３ｍｌ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を２５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１×２５ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、標題化合物が得られた（１１２ｍｇ、１７４μｍｏｌ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
Ｎ－（５－アミノペンチル）－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド塩酸塩
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル（５－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）ペンチル）カルバマート（１１０ｍｇ、１７１μｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（３ｍｌ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。１２Ｍ ＨＣｌ水溶液（１．１４ｍｌ、１３．７ｍｍｏｌ、８０当量）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗標題化合物を得た（９２．９ｍｇ、１７１μｍｏｌ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５）中間体３７
４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ－（５－（ジメチルアミノ）ペンチル）－２－エチルベンズアミド
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ－（５－アミノペンチル）－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド塩酸塩（９２ｍｇ、１６９μｍｏｌ、１当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（６３．７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、６当量）およびホルムアルデヒド（メタノール中３３％）（４６１ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ、３０当量）をＭｅＯＨ（６ｍｌ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。反応混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を２５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物（９６．７ｍｇ、１６９μｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋、２８７．４［Ｍ＋２Ｈ］２＋
工程６）
Ｎ－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）－Ｎ，Ｎ－ジメチルペンタン－１－アミニウムブロミド
５ｍＬマイクロ波バイアルに、４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ－（５－（ジメチルアミノ）ペンチル）－２－エチルベンズアミド（５０ｍｇ、８７．３μｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（４０．２ｍｇ、１３１μｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（３３．９ｍｇ、４５．８μｌ、２６２μｍｏｌ、３当量）を含むＭｅＣＮ（３ｍｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波中、６０℃で３０分間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を次の工程に直接使用した（６９．８ｍｇ、８７．３μｍｏｌ、定量的収率）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７９９．２［Ｍ］＋。
工程７）
５－［［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル－ジメチル－（２－オキソ－２－ピペラジン－１－イル－エチル）アンモニウムジ－２，２，２－トリフルオロアセタート
５０ｍＬ丸底フラスコ中、Ｎ－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）－Ｎ，Ｎ－ジメチルペンタン－１－アミニウムブロミド（６９ｍｇ、８６．３μｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（３ｍｌ）と合わせた。２，２，２－トリフルオロ酢酸（１．１８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１２０当量）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（９ｍｇ、９．２３μｍｏｌ、収率１０．７％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６９９．２［Ｍ］＋。
実施例８０
Ｎ－［［３－（アゼチジン－３－イルメチル）－３－メチル－３－アゾニアビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］メチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２、３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミドビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
Figure 2023529866000195
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸（中間体３６、５０ｍｇ、１０９μｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（３０ｍｇ、１４１μｍｏｌ、１．３当量）、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１、１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（５３．７ｍｇ、１４１μｍｏｌ、１．３当量）およびＤＩＰＥＡ（４２．１ｍｇ、５６．９μｌ、３２６μｍｏｌ、３当量）をＤＭＦ（３ｍｌ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を２５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１×２５ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、標題化合物（７１ｍｇ、１０８μｍｏｌ、収率９９．９％）を？？として得て、それををさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
Ｎ－（（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（７１ｍｇ、１０８μｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（３ｍＬ）と合わせた。１２Ｍ ＨＣｌ水溶液（９０４μｌ、１０．８ｍｍｏｌ、１００当量）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮して、Ｎ－（（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド（６０．１ｍｇ、１０８μｍｏｌ、収率９９．９％）を？？として得た。これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシラート
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ－（（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド（６１ｍｇ、１１０μｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシラート（６１．１ｍｇ、３３０μｍｏｌ、３当量）およびＮａＢＨ３ＣＮ（３４．６ｍｇ、５５０μｍｏｌ、５当量）をＭｅＯＨ（６ｍｌ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。反応混合物を４５℃に加熱し、１５時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を２５ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１×２５ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、標題化合物（７９．６ｍｇ、１１０μｍｏｌ、定量的収率）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－６－（（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）メチル）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イウムヨージド
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシラート（７９．６ｍｇ、１１０μｍｏｌ、１当量）、ＭｅＩ（７８．１ｍｇ、３４．４μｌ、５５０μｍｏｌ、５当量）およびＤＩＰＥＡ（７１．１ｍｇ、９６μｌ、５５０μｍｏｌ、５当量）をＭｅＣＮ（６ｍｌ）と合わせた。反応物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると、標題化合物（８１．３ｍｇ、１１０μｍｏｌ、収率１００％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５）
Ｎ－［［３－（アゼチジン－３－イルメチル）－３－メチル－３－アゾニアビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］メチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２、３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミドビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－６－（（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）メチル）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イウムヨージド（８１．３ｍｇ、１１０μｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（３ｍｌ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。２，２，２－トリフルオロ酢酸（１．２５ｇ、１１ｍｍｏｌ、１００当量）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製した。標題化合物が白色粉末として得られた（１９ｍｇ、２１．５μｍｏｌ、収率１９．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３８．４［Ｍ］＋。
実施例８１
１－（アゼチジン－３－イルメチル）－４－（４－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）－１－メチルピペリジン－１－イウム２，２，２－トリフルオロアセタート
Figure 2023529866000196
工程１）中間体３８
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシラート（中間体３５、１１５ｍｇ、１８３μｍｏｌ、１当量）を３ｍＬの２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ）中、室温で１時間撹拌し、その時点で、ＬＣ－ＭＳは基質の完全な変換を示した。溶媒を真空中で除去し、残留フィルムを乾燥ＤＭＦ（９１５μｌ）に溶解した。この溶液に、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（５０．３ｍｇ、２２０μｍｏｌ、１．２当量）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１１８ｍｇ、１５９μｌ、９１５μｍｏｌ、５当量）およびＨＡＴＵ（８３．５ｍｇ、２２０μｍｏｌ、１．２当量）を連続して添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、溶液を１００ｍＬの水に注ぎ入れ、水相をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、８０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０：１～１：１０）によって精製すると、標題化合物が淡黄色アモルファス固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：７４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋Ｒｆ＝０．６（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）。
工程２）
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（４－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１９８ｍｇ、２６８μｍｏｌ、１当量）を２ｍＬのジオキサンに溶解した。撹拌した４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液に、上記溶液を滴下した。添加後１時間撹拌を続けた。溶媒を真空中で除去し、残渣をトルエン（５ｍＬ）と共沸させて残留ＨＣｌを除去した。残りの固体およびｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシラート（５９．５ｍｇ、３２１μｍｏｌ、１．２当量）をエタノール（１２２μｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１．２２ｍｌ）に溶解した。この撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６８．１ｍｇ、３２１μｍｏｌ、１．２当量）を一度に添加した。撹拌装置を１時間継続した。次いで、シリカゲルを添加し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０：１～１：１０）によって精製した。標題化合物を淡黄色固体として得た（７６ｍｇ、収率３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０５．４［Ｍ＋２Ｈ］２＋Ｒｆ＝０．６（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）
工程３）
１－（アゼチジン－３－イルメチル）－４－（４－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）－１－メチルピペリジン－１－イウム２，２，２－トリフルオロアセタート
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（４－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシラート（７５ｍｇ、９２．７μｍｏｌ、１当量）を含む乾燥ＭｅＣＮ（４６４μｌ）の溶液に、ヨードメタン（６５．８ｍｇ、２８．９μｌ、４６４μｍｏｌ、５当量）を添加した。黄色溶液を１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を３ｍＬの２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（ｖ／ｖ）に溶解し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＭｅＯＨに溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製した。標題化合物が白色アモルファス固体として得られた（１８ｍｇ、収率９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７２３．２［Ｍ］＋。
実施例８２
Ｎ－［３－［［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピル］－１－メチル－１－（ピロリジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－イウム－４－カルボキサミドビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
Figure 2023529866000197
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾイル］アミノ］プロピル］カルバマート
２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸（中間体３４、５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノプロピル）カルバマート（２５６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＨＡＴＵ（５５９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＭＦ（３．０６ｍｌ）に懸濁した。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（４７５ｍｇ、６４０μｌ、３．６７ｍｍｏｌ、３当量）を一度に注入した。撹拌を１時間継続し、次いで、５０ｍＬの水を添加した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝０：１～１：１）によって精製した。標題化合物が白色固体（５８０ｍｇ、８３．９％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピル］カルバマート
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）プロピル）カルバマート（２９５ｍｇ、５２３μｍｏｌ、１当量）、２－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体３３、１６０ｍｇ、５２３μｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ－１１８（１７ｍｇ、２６．１μｍｏｌ、０．０５当量）をマイクロ波バイアルに入れた。ジオキサン（２．６１ｍｌ）および炭酸カリウム（５２３μｌ、１．５７ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。バイアルを直ちに密封し、５回脱気した。混合物を窒素雰囲気下にて８０℃で１８時間加熱し、ＬＣ－ＭＳは基板の完全な変換を示した。混合物を室温に冷却し、１００ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、８０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝０；１～１：０）によって精製した。標題化合物が黄色固体（２５６ｍｇ、７９．４％）として得られた。Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）プロピル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）プロピル）カルバマート（１１５ｍｇ、１８７μｍｏｌ、１当量）を３ｍＬの２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ）中、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留フィルムを乾燥ＤＭＦ（９３３μｌ）に溶解した。この溶液に、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（５１．３ｍｇ、２２４μｍｏｌ、１．２当量）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１２１ｍｇ、１６２μｌ、９３３μｍｏｌ、５当量）およびＨＡＴＵ（８５．１ｍｇ、２２４μｍｏｌ、１．２当量）を連続して添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、溶液を１００ｍＬの水に注ぎ入れ、水相をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、８０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、標題化合物が淡黄色油（１３０ｍｇ、収率９６％）として得られ、精製することなく次の工程に使用した。標題化合物が淡黄色油として得られた（１３０ｍｇ、９５．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（（３－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）プロピル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）プロピル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１２６ｍｇ、１７３μｍｏｌ、１当量）を３ｍＬの２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ）に溶解し、室温で０．５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を１００ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨに懸濁し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝８：１）（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、８０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣およびｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルピロリジン－１－カルボキシラート（１０３ｍｇ、５１９μｍｏｌ、３当量）を乾燥ＴＨＦ（８６６μｌ）に溶解した。この溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５５ｍｇ、２６０μｍｏｌ、１．５当量）を一度に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。シリカゲルを添加し、溶媒を真空中で除去してシリカゲル担持試料を得た。試料をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０：１～１：１０）によって精製すると、標題化合物が淡黄色アモルファス固体（１３０ｍｇ、収率９３％）として得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４０６．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋
工程５）
Ｎ－［３－［［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピル］－１－メチル－１－（ピロリジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－イウム－４－カルボキサミドビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（（３－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）プロピル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１３０ｍｇ、１６０μｍｏｌ、１当量）を含む乾燥ＭｅＣＮ（８０２μｌ）の溶液に、ヨードメタン（１１４ｍｇ、４９．９μｌ、８０２μｍｏｌ、５当量）および４滴のＤＩＰＥＡを添加した。黄色溶液を１８時間一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を３ｍＬの２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（ｖ／ｖ）に溶解し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＭｅＣＮに溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物が白色アモルファス凍結乾燥固体（４４ｍｇ、収率２８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７２５．５［Ｍ］＋。
実施例８３
［４－［１－（２－アミノエチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－フェニル］メタノンビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
Figure 2023529866000198
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（４－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－イル）エチル）カルバマート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（中間体３８、１５０ｍｇ、２０３μｍｏｌ、１当量）を３ｍＬの２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ）に溶解し、室温で０．５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を１００ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨに懸濁し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝８：１）で抽出した（８０ｍＬ×３）。有機層を合わせ、８０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。上記残渣およびｔｅｒｔ－ブチル（２－オキソエチル）カルバマート（６４．６ｍｇ、４０６μｍｏｌ、２当量）を乾燥ＴＨＦ（２．０３ｍｌ）に溶解した。この溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６４．５ｍｇ、３０４μｍｏｌ、１．５当量）を一度に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、ＬＣ－ＭＳは完全な変換を示した。シリカゲルを添加し、溶媒を真空中で除去して、シリカゲル支持試料を得た。試料をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０：１～１：１０）によって精製すると、標題化合物が淡褐色油（１０５ｍｇ、収率６６％）として確認された。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
［４－［１－（２－アミノエチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－フェニル］メタノンビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（４－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－イル）エチル）カルバマート（１０５ｍｇ、１３４μｍｏｌ、１当量）を含む乾燥ＭｅＣＮ（６７１μｌ）の溶液に、ヨードメタン（９５．２ｍｇ、４１．７μｌ、６７１μｍｏｌ、５当量）および４滴のＤＩＰＥＡを添加した。黄色溶液を１８時間一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を３ｍＬの２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（ｖ／ｖ）に溶解し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＭｅＣＮに溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物が灰白色アモルファス凍結乾燥固体として得られ、純度は９１％（３２ｍｇ、収率２３％）であった。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６９７．３［Ｍ］＋。
実施例８４
［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－フェニル］－［４－［１－メチル－１－（ピロリジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－イウム－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］メタノンビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
Figure 2023529866000199
標題化合物が、工程１においてｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルピロリジン－１－カルボキシラートを使用して実施例８３と同様に調製され、白色アモルファス凍結乾燥固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７３７．２［Ｍ］＋。
実施例８５
［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－フェニル］－［４－［１－メチル－１－［２－（メチルアミノ）エチル］ピペリジン－１－イウム－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］メタノンビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
Figure 2023529866000200
標題化合物が、工程１においてｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－オキソエチル）カルバマートを使用して実施例８３と同様に調製され、白色アモルファス凍結乾燥固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７１１．６［Ｍ］＋。
実施例８６
［４－［１－［（３－アミノ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メチル］－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－［４－［ ［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－フェニル］メタノンビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
Figure 2023529866000201
標題化合物が、工程１においてｔｅｒｔ－ブチル（３－ホルミルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマートを使用して、実施例８３と同様に調製され、灰白色アモルファス凍結乾燥固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７４９．６［Ｍ］＋。
実施例１０
Ｎ－［２－［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミドジホルマート
Figure 2023529866000202
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸（中間体３６、８０ｍｇ、１７４μｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノエチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（５１．６ｍｇ、２２６μｍｏｌ、１．３当量）、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１、１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（８５．９ｍｇ、２２６μｍｏｌ、１．３当量）およびＤＩＰＥＡ（６７．４ｍｇ、９１μｌ、５２１μｍｏｌ、３当量）をＤＭＦ（３ｍｌ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を２５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１×２５ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、標題化合物（１１７ｍｇ、１７４μｍｏｌ、定量的収率）を得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６７１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル－Ｎ－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ベンズアミド
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１１７ｍｇ、１７４μｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（３ｍＬ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。１２Ｍ ＨＣｌ水溶液（１．４５ｍｌ、１７．４ｍｍｏｌ、１００当量）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると、標題化合物（９９ｍｇ、１７４μｍｏｌ、収率９９．５％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（２－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エチル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシラート
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル－Ｎ－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ベンズアミド（９９ｍｇ、１７４μｍｏｌ、１当量）、１－（３，３－ジメチルブタノイル）アゼチジン－３－カルバルデヒド（９５．４ｍｇ、５２１μｍｏｌ、３当量）およびＮａＢＨ３ＣＮ（５４．５ｍｇ、８６８μｍｏｌ、５当量）をＭｅＯＨ（６ｍｌ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。反応混合物を４５℃に加熱し、２時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。反応混合物を２５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、標題化合物（１２８ｍｇ、１７３μｍｏｌ、収率９９．７％）を得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７４０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－４－（２－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エチル）－１－メチルピペリジン－１－イウムヨージド
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（２－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エチル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシラート（１２８ｍｇ、１７３μｍｏｌ、１当量）、ＭｅＩ（１２３ｍｇ、５４．１μｌ、８６５μｍｏｌ、５当量）およびＤＩＰＥＡ（１１２ｍｇ、１５１μｌ、８６５μｍｏｌ、５当量）をＭｅＣＮ（６ｍｌ）と合わせて、淡黄色溶液を得た。反応混合物を４０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると、標題化合物（１３１ｍｇ、１７４μｍｏｌ、定量的収率）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７５４．２．５［Ｍ］＋。
工程５）
Ｎ－［２－［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミドジホルマート
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－４－（２－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エチル）－１－メチルピペリジン－１－イウムヨージド（１３１ｍｇ、１７４μｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（３ｍｌ）と合わせて、淡黄色溶液を得た。２，２，２－トリフルオロ酢酸（１．９８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、１００当量）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物を白色粉末（３１ｍｇ、４０．７μｍｏｌ、収率２３．５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５４．３［Ｍ］＋。
実施例８７
Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミドジホルマート
Figure 2023529866000203
この化合物を、工程１においてｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシラートを使用して実施例１０と同様に調製した。標題化合物が白色粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４０．４［Ｍ］＋。
実施例８８
Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピロリジン－１－イウム－３－イル］メチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミドビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
Figure 2023529866000204
この化合物を、工程１においてｔｅｒｔ－ブチル３－（アミノメチル）ピロリジン－１－カルボキシラートを使用して実施例１０と同様に調製した。標題化合物が白色粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２６．２［Ｍ］＋。
実施例８９
ビス（アゼチジン－３－イルメチル）－［５－［［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル］－メチル－アンモニウムビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
Figure 2023529866000205
この化合物を、工程１においてｔｅｒｔ－ブチル（５－アミノペンチル）カルバマートを使用し、工程３において４当量のアルデヒドおよび６当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用して、実施例１０と同様に調製した（二重還元的アミノ化）。標題化合物が白色粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６９７．１［Ｍ］＋。
実施例９０
Ｎ－［２－［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－アゼチジン－１－イウム－３－イル］エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミドジホルマート
Figure 2023529866000206
この化合物を、工程１においてｔｅｒｔ－ブチル３－（２－アミノエチル）アゼチジン－１－カルボキシラートを使用して実施例１０と同様に調製した。標題化合物が白色粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２６．３［Ｍ］＋。
実施例９１
Ｎ－［２－［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミドジホルマート
Figure 2023529866000207
この化合物を、工程１においてｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバマートを使用し、工程４において二重アルキル化を使用して実施例１０と同様に調製した。標題化合物が白色粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４０．４［Ｍ］＋。
実施例９２
Ｎ－［３－［４－（アゼチジン－３－イルメチル）－４－メチル－ピペラジン－４－イウム－１－イル］－３－オキソ－プロピル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミドビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
Figure 2023529866000208
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾイル］アミノ］プロパノアート
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸（１００ｍｇ、２４５μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノプロパノアート（４２．７ｍｇ、２９４μｍｏｌ．２）およびＤＩＰＥＡ（９５ｍｇ、１２８μｌ、７３５μｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。ＨＡＴＵ（１１２ｍｇ、２９４μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を２５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物（１２８ｍｇ、２３９μｍｏｌ、収率９７．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
３－［［２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）プロパノアート（１２８ｍｇ、２３９μｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。ＨＣｌ（水中）（１９ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ、７０当量）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮し、粗標題化合物を次の工程で直接使用した（１１５ｍｇ、２４０μｍｏｌ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［［２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾイル］アミノ］
プロパノイル］ピペラジン－１－カルボキシラート
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシラート（６２．６ｍｇ、３３６μｍｏｌ．４）、３－（２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）プロパン酸（１１５ｍｇ、２４０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９３ｍｇ、１２６μｌ、７２０μｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）と合わせて、淡黄色溶液を得た。ＨＡＴＵ（１２８ｍｇ、３３６μｍｏｌ．４）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物（１１３ｍｇ、１７５μｍｏｌ、収率７２．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロパノイル］ピペラジン－１－カルボキシラート
５ｍＬマイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）プロパノイル）ピペラジン－１－カルボキシラート（１１３ｍｇ、１７５μｍｏｌ）、２－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）－４、４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体３３、６４．１ｍｇ、２０９μｍｏｌ．２）、１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１１．４ｍｇ、１７．５μｍｏｌ、０．１当量）およびＮａ２ＣＯ３（５５．５ｍｇ、５２４μｍｏｌ）を含むジオキサン（３ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）を添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波中、Ｎ２下、１００℃で３０分間加熱した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標題化合物（９５ｍｇ、１３６μｍｏｌ、収率７７．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５）
４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－（３－オキソ－３－ピペラジン－１－イル－プロピル）ベンズアミド
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）プロパノイル）ピペラジン－１－カルボキシラート（９５ｍｇ、１３６μｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。ＨＣｌ（水中）（１．１３ｍＬ、１３．６ｍｍｏ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗標題化合物を次の工程に直接使用した（８１．４ｍｇ、１３６μｍｏｌ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６）
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［３－［［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル］メチル］アゼチジン－１－カルボキシラート
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル－Ｎ－（３－オキソ－３－（ピペラジン－１－イル）プロピル）ベンズアミド（６０ｍｇ、１００μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシラート（３７．１ｍｇ、２００μｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（３７．７ｍｇ、６００μｍｏｌ、６当量）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）と合わせて、淡黄色溶液を得た。反応混合物を４０℃に１５時間加熱した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。反応混合物を２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１×２５ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、標題化合物（７６．９ｍｇ、１００μｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７）
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［３－［［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロパノイル］－１－メチル－ピペラジン－１－イウム－１－イル］メチル］アゼチジン－１－カルボキシラートヨージド
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（３－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシラート（７６．９ｍｇ、１００μｍｏｌ）、ＭｅＩ（１４２ｍｇ、６２．５μｌ、１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１７５μｌ、１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４ｍＬ）と合わせて、淡黄色溶液を得た。反応混合物を４０℃に２時間加熱した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗標題化合物を次の工程で直接使用した（７８．４ｍｇ、１００μｍｏｌ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７８３．４［Ｍ］＋。
工程８）
Ｎ－［３－［４－（アゼチジン－３－イルメチル）－４－メチル－ピペラジン－４－イウム－１－イル］－３－オキソ－プロピル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミドビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－４－（３－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）プロパノイル）－１－メチルピペラジン－１－イウム（７８ｍｇ、９９．５μｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）と合わせて、淡黄色溶液を得た。２，２，２－トリフルオロ酢酸（１．１３ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（３３ｍｇ、３４．４μｍｏｌ、収率３４．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６８３．１［Ｍ］＋。
実施例９３
メチル４－［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－カルボニル］－１－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］ピペラジン－２－カルボキシラートビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
Figure 2023529866000209
工程１）
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル４－（２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン－１，３－ジカルボキシラート
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチルピペラジン－１，３－ジカルボキシラート（２１５ｍｇ、８８２μｍｏｌ、１．２当量）、２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸（中間体３１、３００ｍｇ、７３５μｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（３３５ｍｇ、８８２μｍｏｌ、１．２当量）をＤＭＡ（３．６７ｍｌ）に懸濁した。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（４７５ｍｇ、６４０μｌ、３．６７ｍｍｏｌ、５当量）を一度に注入した。撹拌を１時間継続し、次いで、５０ｍＬの水を添加した。沈殿物を濾過によって回収し、水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。ケークを真空中で乾燥させて粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０：１～１：１０）によって精製すると、標題化合物（２３０ｍｇ、収率４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル４－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンゾイル）ピペラジン－１，３－ジカルボキシラート
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル４－（２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン－１，３－ジカルボキシラート（２３０ｍｇ、３６３μｍｏｌ、１当量）、２－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体３３、１１１ｍｇ、３６３μｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ－１１８（１１．８ｍｇ、１８．１μｍｏｌ、０．０５当量）をマイクロ波バイアルに入れた。ジオキサン（１．８１ｍｌ）および炭酸カリウム（３６３μｌ、１．０９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。バイアルを直ちに密封し、排気し、アルゴンを５回充填した。混合物を窒素雰囲気下にて８０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、１００ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、８０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝０；１～１：０）によって精製した。標題化合物を淡褐色油（１２０ｍｇ、収率４８％）として得た。Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
メチル４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン－４－カルボニル）－１－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］ピペラジン－２－カルボキシラート
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル４－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンゾイル）ピペラジン－１，３－ジカルボキシラート（１５６ｍｇ、２２７μｍｏｌ、１当量）を、３ｍＬの２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ）中、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を乾燥ＤＭＡ（１．１４ｍｌ）に溶解した。この溶液に、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（６２．５ｍｇ、２７３μｍｏｌ、１．２当量）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１４７ｍｇ、１９８μｌ、１．１４ｍｍｏｌ、５当量）およびＨＡＴＵ（１０４ｍｇ、２７３μｍｏｌ、１．２当量）を連続して添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。完了後、溶液を１００ｍＬの水に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、８０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、標題化合物が黄色油（１８８ｍｇ、定量的収率）として得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
メチル４－［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－カルボニル］－１－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］ピペラジン－２－カルボキシラートビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
標題化合物が、実施例８１の工程２～３と同様に調製され、白色アモルファス凍結乾燥固体（２８ｍｇ）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７８１．０［Ｍ］＋。
実施例９４
メチル１－［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－カルボニル］－４－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］ピペラジン－２－カルボキシラートトリス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
Figure 2023529866000210
標題化合物が、工程１において１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチルピペラジン－１，２－ジカルボキシラートを使用して実施例９３と同様に調製された。化合物を白色アモルファス凍結乾燥固体（２１ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７８１．３［Ｍ］＋、３９１．３［Ｍ＋Ｈ］２＋
実施例９５
［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－フェニル］－［２－［１－メチル－１－（ピロリジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－イウム－４－カルボニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］メタノンビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
Figure 2023529866000211
標題化合物が、実施例９３と同様に、工程１においてｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラートを用い、工程４においてｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルピロリジン－１－カルボキシラートを用いて調製され、白色アモルファス凍結乾燥固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７４９．３［Ｍ］＋
実施例９６
アゼチジン－３－イルメチル－［５－［［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル］－ジメチル－アンモニウムビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
Figure 2023529866000212
標題化合物が、工程６においてｔｅｒｔ－ブチル３－（ヨードメチル）アゼチジン－１－カルボキシラートを使用して実施例７９と同様に調製され、白色粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４２．４［Ｍ］＋．
実施例９７
［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－フェニル］－［４－［４－メチル－４－（ピロリジン－３－イルメチル）ピペラジン－４－イウム－１－カルボニル］－１－ピペリジル］メタノン２，２，２－トリフルオロアセタート
Figure 2023529866000213
工程１）中間体３９
メチル１－［２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボキシラート
２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸（中間体３４、５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）、メチルピペリジン－４－カルボキシラート（２１０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＨＡＴＵ（５５９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＭＦ（３．０６ｍｌ）に懸濁した。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（４７５ｍｇ、６４０μｌ、３．６７ｍｍｏｌ、３当量）を一度に注入した。撹拌を１時間継続し、次いで、５０ｍＬの水を添加した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝０：１～１：１）によって精製すると、標題化合物を黄色油（６５０ｍｇ、収率９９．５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
メチル１－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボキシラート
メチル１－（２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペリジン－４－カルボキシラート（２７９ｍｇ、５２３μｍｏｌ、１当量）、２－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体３３、１６０ｍｇ、５２３μｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ－１１８（１７ｍｇ、２６．１μｍｏｌ、０．０５）をマイクロ波バイアルに入れた。ジオキサン（２．６１ｍｌ）および炭酸カリウム（５２３μｌ、１．５７ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。バイアルを直ちに密封し、５回脱気した。混合物を窒素雰囲気下にて８０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、１００ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、８０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝０；１～１：０）によって精製すると、標題化合物が淡黄色油（２０７ｍｇ、収率６７．６％）として得た。Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンゾイル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシラート
メチル１－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンゾイル）ピペリジン－４－カルボキシラート（１１５ｍｇ、１９６μｍｏｌ、１当量）を３ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。この溶液に、１００ｍｇのＬｉＯＨおよび１ｍＬの水を添加した。得られた混合物を６５℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、１００ｍＬの水に注ぎ、３Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５～６に酸性化した。水相をＤＣＭ（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、８０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を乾燥ＤＭＦ（９８２μｌ）に溶解した。この溶液に、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（５４ｍｇ、２３６μｍｏｌ、１．２当量）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１２７ｍｇ、１７１μｌ、９８２μｍｏｌ、５当量）およびＨＡＴＵ（８９．６ｍｇ、２３６μｍｏｌ、１．２当量）を連続して添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、溶液を１００ｍＬの水に注ぎ入れ、水相をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、８０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、標題化合物が淡黄色油（１４５ｍｇ、定量的収率）として得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（１－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンゾイル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシラート
標題化合物が、ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルピロリジン－１－カルボキシラートを使用して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンゾイル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシラート（２１０ｍｇ、２８４μｍｏｌ、１当量）から実施例８３の工程１と同様に調製され、淡黄色アモルファス固体として得られた（１９６ｍｇ、収率８４％）。ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３８４．２［Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ］２＋
工程５）
［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－フェニル］－［４－［４－メチル－４－（ピロリジン－３－イルメチル）ピペラジン－４－イウム－１－カルボニル］－１－ピペリジル］メタノン２，２，２－トリフルオロアセタート
標題化合物が、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（１－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンゾイル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１９６ｍｇ、２３８μｍｏｌ、１当量）から実施例１０の工程４および５と同様に調製され、アモルファス凍結乾燥固体（６８ｍｇ、収率３３％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７３７．２［Ｍ］＋
実施例９８
Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピロリジン－１－イウム－３－イル］メチル］－１－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボキサミドホルマート／２，２，２－トリフルオロアセタート（混合塩）
Figure 2023529866000214
工程１）
１－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボン酸
メチル１－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンゾイル）ピペリジン－４－カルボキシラート（中間体３９、１．２３ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（１０．５ｍｌ）に溶解した。この溶液に水酸化リチウム（５０３ｍｇ、２１ｍｍｏｌ、１０当量）および水１ｍＬを添加した。得られた混合物を６５℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、１００ｍＬの水に注ぎ、３Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５～６に酸性化した。水相をＤＣＭ（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、８０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、標題化合物を灰白色粉末（１．０７ｇ、収率８９．１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
１－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］－Ｎ－（ピロリジン－３－イルメチル）ピペリジン－４－カルボキサミドホルマート２，２，２－トリフルオロアセタート（混合塩）
１－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンゾイル）ピペリジン－４－カルボン酸（１５０ｍｇ、２６２μｍｏｌ、１当量）を、３ｍＬの２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ）中、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留フィルムを乾燥ＤＭＦ（１．３１ｍｌ）に溶解した。この溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－（アミノメチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（６３．１ｍｇ、３１５μｍｏｌ、１．２当量）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１７０ｍｇ、２２９μｌ、１．３１ｍｍｏｌ、５当量）およびＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、３１５μｍｏｌ、１．２当量）を連続して添加した。溶液を室温で３時間撹拌した。完了後、溶液を１００ｍＬの水に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、８０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を５ｍＬの２０％ＴＦＡ／ＤＣＭに溶解し、溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。標題化合物が白色アモルファス凍結乾燥固体として得られた（３２．０ｍｇ、収率１４．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［３－［［［１－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボニル］アミノ］メチル］ピロリジン－１－イル］メチル］アゼチジン－１－カルボキシラート
１－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンゾイル）－Ｎ－（ピロリジン－３－イルメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、１５３μｍｏｌ、１当量）を１００ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨに懸濁し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝８：１）（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、８０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。上記残渣およびｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシラート（３４ｍｇ、１８４μｍｏｌ、１．２当量）を乾燥ＴＨＦ（１．５３ｍｌ）に溶解した。この溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４８．６ｍｇ、２２９μｍｏｌ、１．５当量）を一度に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。シリカゲルを添加し、溶媒を真空中で除去してシリカゲル担持試料を得た。試料をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０：１～１：１０）によって精製すると、灰白色油（３５ｍｇ、収率２７．８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピロリジン－１－イウム－３－イル］メチル］－１－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボキサミドホルマート／２，２，２－トリフルオロアセタートアセタート（混合塩）
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（４－（４－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート（１２０ｍｇ、１４４μｍｏｌ、１当量）を含む乾燥ＭｅＣＮ（７１９μｌ）の溶液に、ヨードメタン（１０２ｍｇ、４４．７μｌ、７１９μｍｏｌ、５当量）および４滴のＤＩＰＥＡを添加した。黄色溶液を１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を３ｍＬの２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（ｖ／ｖ）に溶解し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＭｅＣＮに溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製した。標題化合物が白色アモルファス凍結乾燥固体として得られた（６．８ｍｇ、収率１７％）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７３７．０［Ｍ］＋
実施例９９
［４－［２－（アゼチジン－３－イルメチル）－２－メチル－６－アザ－２－アゾニアスピロ［３．３］－６－カルボニル］－１－ピペリジル］－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－フェニル］メタノンギ酸２，２，２－トリフルオロアセタート（混合塩）
Figure 2023529866000215
標題化合物が、工程２においてｔｅｒｔ－ブチル３－（アミノメチル）ピロリジン－１－カルボキシラートを使用することによって、実施例９８の工程３および４と同様に調製され、白色アモルファス凍結乾燥固体（５．６ｍｇ、収率９．４２％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７５３．１［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋
実施例１００
［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－フェニル］－［４－［ｒａｃ－（１Ｓ，４Ｓ）－５－（アゼチジン－３－イルメチル）－５－メチル－２－アザ－５－アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］メタノン；ギ酸；２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（混合塩）
Figure 2023529866000216
標題化合物が、実施例９８の工程３および４と同様に、工程２においてｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシラートを使用することによって調製され、白色アモルファス凍結乾燥固体（７．４ｍｇ、収率１０．３％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７３５．０［Ｍ］＋
実施例１０１
［４－［６－（アゼチジン－３－イルメチル）－６－メチル－３－アザ－６－アゾニアビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボニル］－１－ピペリジル］－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－フェニル］メタノンホルマート２，２，２－トリフルオロアセタート（混合塩）
Figure 2023529866000217
標題化合物が、実施例９８の工程３および４と同様に、工程２においてｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシラートを使用することによって調製され、白色アモルファス凍結乾燥固体（５．６ｍｇ、収率６．８％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７５３．０ ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋
実施例１０２
Ｎ－［２－［［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エチル］－１－メチル－１－（ピロリジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－イウム－４－カルボキサミドビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
Figure 2023529866000218
標題化合物が、工程１において、ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノプロピル）カルバマートを使用することにより、実施例８２の工程１～５と同様に調製され、白色アモルファス凍結乾燥固体（６４ｍｇ、収率５２．２％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７１１．２［Ｍ］＋
実施例１０３
［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］－［４－［１－メチル－１－（ピロリジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－イウム－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］メタノン２，２，２－トリフルオロアセタート
Figure 2023529866000219
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシラート
標題化合物が、４－アミノ－２－フルオロ安息香酸を使用して、実施例９、工程２および３と同様に調製され、褐色固体（５２０ｍｇ）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－フルオロ－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート
標題化合物が実施例８１の工程１と同様に調製され、褐色固体（５７０ｍｇ）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－フルオロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート
標題化合物が実施例９２の工程４と同様に調製され、褐色油として得られた（２００ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
（４－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－フルオロベンゾイル）ピペラジン－１－イル）（ピペリジン－４－イル）メタノン
ＤＣＭ（６ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－フルオロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、２７４μｍｏｌ、１当量）の混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をＮＨ３・Ｈ２ＯによってｐＨ８～９に塩基性化した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、標題化合物（１６０ｍｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５）
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（４－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－フルオロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシラート
（４－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－フルオロベンゾイル）ピペラジン－１－イル）（ピペリジン－４－イル）メタノン（１６０ｍｇ、２５４μｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルピロリジン－１－カルボキシラート（６５．８ｍｇ、３３０μｍｏｌ、１．３当量）を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。この溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８０．８ｍｇ、３８１μｍｏｌ、１．５当量）を一度に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、シリカゲルを添加し、溶媒を真空中で除去して、シリカゲル支持試料を得た。試料をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０：１～１：１０）によって精製すると、標題化合物（１９０ｍｇ）が褐色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６）
［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］－［４－［１－メチル－１－（ピロリジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－イウム－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］メタノン２，２，２－トリフルオロアセタート
標題化合物が実施例８１、工程３および４と同様に調製され、淡黄色固体（８０ｍｇ）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７２７．５［Ｍ］＋
実施例１０４
３－アミノプロピル－（カルボキシメチル）－［５－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル］－メチル－アンモニウムホルマート
Figure 2023529866000220
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［（４－ニトロ－２－ビニル－ベンゾイル）アミノ］ペンチル］カルバマート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４－ニトロ－２－ビニル－安息香酸（中間体２２、４．３ｇ、２２．２６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ－Ｂｏｃ－１、５－ジアミノペンタン（４．９５ｇ、２４．４９ｍｍｏｌ、１．１当量）、トリエチルアミン（９．３１ｍＬ、６６．７８ｍｍｏｌ、３当量）およびプロピルホスホン酸無水物（１９．８６ｍＬ、３３．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を２５℃で１６時間撹拌した。
次いで、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製して、標題化合物（６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、収率７１．４１％）を淡黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７８．１（［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋）
工程２）中間体４０
Ｎ－［５－［（４－アミノ－２－エチル－ベンゾイル）アミノ］ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（９０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［（４－ニトロ－２－ビニル－ベンゾイル）アミノ］ペンチル］カルバマート（９．０ｇ、２３．８５ｍｍｏｌ、１当量）、１０％パラジウム活性炭素（１．２４ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ、０．０５０当量）の混合物をＨ２（１５４０ｍｍＨｇ）下、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍｌ×３）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカカラム（ＤＣＭ／ＥＡ＝２：１）によって精製して、標題化合物（７．９ｇ、２２．６１ｍｍｏｌ、収率９４．８％）を淡黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋），２５０．２（［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋）
工程３）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル］カルバマート
ＡＣＮ（６６．６７ｍＬ）／酢酸（３．３３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［５－［（４－アミノ－２－エチル－ベンゾイル）アミノ］ペンチル］カルバメート（６．０ｇ、１７．１７ｍｍｏｌ、１当量）、８－クロロ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１．２４ｍＬ、１７．１７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗物質を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製すると、標題化合物（４．３ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、収率４１．１５％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）中間体４１
Ｎ－（５－アミノペンチル）－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド
ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ、１１．３２当量）中塩酸中ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル］カルバマート（４．３ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗物質を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製すると、標題化合物（２．２ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、収率６１．２４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５）
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（３－オキソプロピル）カルバマート
０．５Ｎ ＮａＨＣＯ３（４．５当量）／０．０５Ｎ Ｋ２ＣＯ３（０．５当量）（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物中の３－（Ｂｏｃ－アミノ）－１－プロパノール（６００．０ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、１当量）、２，２，６，６－テトラメチル－１－オキシド－ピペリジン（５３．５ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、０．１００当量）、Ｎ－クロロスクシンイミド（６８５．８２ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮ－クロロスクシンイミド（６８５．８２ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ、１．５当量）の懸濁液を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、粗標題化合物（４５０ｍｇ、収率７６％）が橙色油として得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程６）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［５－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチルアミノ］プロピル］カルバマート
メタノール（３ｍＬ）中のＮ－（５－アミノペンチル）－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド（工程４で得られた、２５０．０ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－オキソプロピル）カルバマート（工程５で得られたもの、１．０ｍＬ、０．５４０ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０８．３７ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、４０℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製して、標題化合物（２００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、収率６０．６２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［５－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル－メチル－アミノ］プロピル］カルバマート
メタノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［５－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチルアミノ］プロピル］カルバマート（１００．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、１当量）、ホルムアルデヒド（０．０３ｍＬ、０．７５０ｍｍｏｌ、５当量）の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５９．１７ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、３５℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製して、標題化合物（６０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率５２．４２％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８）
３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）－［５－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル］－メチル－アンモニウムブロミド
ＡＣＮ（２ｍＬ）中のＮ－［３－［５－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル－メチル－アミノ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（０．０１ｍＬ、０．０９０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物にｔｅｒｔ－ブチルブロモアセタート（１７．２２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を３５℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮すると、粗標題化合物（５０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率７１．２６％）が黄色油として得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７９４．６［Ｍ］＋
工程９）
３－アミノプロピル－（カルボキシメチル）－［５－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル］－メチル－アンモニウムホルマート
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）－［５－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル］－メチルアンモニウムブロミド（５０．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１当量）およびトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ、３８．９４ｍｍｏｌ、６１９．１２当量）の混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製して、標題化合物（３０．６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率６４．５５％）を白色固体として得た。ＭＳＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、３１９．６［Ｍ＋２Ｈ］２＋
実施例１１
５－アミノペンチル－（カルボキシメチル）－［５－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル］－メチル－アンモニウム２，２，２－トリフルオロアセタート
Figure 2023529866000221
工程１）
５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ペンタナール
０．５Ｎ ＮａＨＣＯ３（４．５当量）／０．０５Ｎ Ｋ２ＣＯ３（０．５当量）（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物中の２－（５－ヒドロキシペンチル）イソインドリン－１，３－ジオン（３００．０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１当量）、塩化テトラブチルアンモニウム（３５．７４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、０．１００当量）、Ｎ－クロロスクシンイミド（０．２６ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）および２，２，６，６－テトラメチル－１－オキシド－ピペリジン（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）の懸濁液を室温で０．５時間撹拌した。次いで、混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、粗標題化合物（２５０ｍｇ、収率８４％）が橙色油として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
工程２）
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［５－［５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ペンチルアミノ］ペンチル］－２－エチル－ベンズアミド
メタノール（８ｍＬ）中のＮ－（５－アミノペンチル）－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド（中間体４１、２５０．０ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ、１当量）、５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ペンタナール（２２６．７８ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ、１．９９当量）の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０８．３７ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、３５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製し、標題化合物（１００ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、収率２８．１％）を白色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［５－［５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ペンチル－メチル－アミノ］ペンチル］－２－エチル－ベンズアミド
メタノール（５ｍＬ）中の４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［５－［５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ペンチルアミノ］ペンチル］－２－エチル－ベンズアミド（１００．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、１当量）、ホルムアルデヒド（１．０ｍＬ、０．２８０ｍｍｏｌ、１．９９当量）の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５８．５６ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、３５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製して、標題化合物（５０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率４９．０５％）を白色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）－［５－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル］－［５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ペンチル］－メチル－アンモニウムホルマート
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［５－［５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ペンチル－メチル－アミノ］ペンチル］－２－エチル－ベンズアミド（５０ｍｇ、１当量）、トリエチルアミン（０．０１ｍＬ、０．０７０ｍｍｏｌ、１当量）のＡＣＮ（５ｍＬ）中混合物に、ｔｅｒｔ－ブチルブロモアセタート（１３．２２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、３５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製すると、標題化合物（４０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率６９．２％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８５２．２［Ｍ］＋
工程５）
カルボキシメチル－［５－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル］－［５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ペンチル］－メチル－アンモニウムホルマート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）－［５－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル］－［５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ペンチル］－メチル－アンモニウムホルマート（４０．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物にトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ、１３８４当量）を添加し、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製して、標題化合物（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率５３．５２％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７９６．４［Ｍ］＋
工程６）
５－アミノペンチル－（カルボキシメチル）－［５－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル］－メチル－アンモニウム２，２，２－トリフルオロアセタート
エタノール（５ｍＬ）中のカルボキシメチル－［５－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル］－［５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ペンチル］－メチル－アンモニウムホルマート（２０．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物にヒドラジン水和物（２．０ｍＬ、０．０３０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応物を４０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製して、標題化合物（９．９ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、収率４６．７９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６６６．３［Ｍ］＋
実施例１０５
４－アミノブチル－（カルボキシメチル）－［５－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル］－メチル－アンモニウムホルマート
Figure 2023529866000222
標題化合物が、工程５においてｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ヒドロキシブチル）カルバマートを使用して実施例１０４と同様に調製され、白色固体（６．７ｍｇ）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５２．３［Ｍ］＋
実施例１０６
アゼチジン－３－イルメチル－（カルボキシメチル）－［５－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル］－メチル－アンモニウムホルマート
Figure 2023529866000223
標題化合物が、実施例１０４と同様に、スキップ工程５を用い、工程６においてｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシラートを用いて調製され、白色固体（３１ｍｇ）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５０．４［Ｍ］＋
実施例１０７
アゼチジン－３－イルメチル－（３－カルボキシプロピル）－［５－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル］－メチル－アンモニウム２，２，２－トリフルオロアセタート
Figure 2023529866000224
標題化合物が、実施例１０４と同様に、スキップ工程５を用い、工程６においてｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシラートを用い、工程８においてｔｅｒｔ－ブチル－４－ブロモ－ブタノアートを用いて調製され、白色固体（１６ｍｇ）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６７８．３［Ｍ］＋
実施例８
アゼチジン－３－イルメチル－（カルボキシメチル）－［５－［［４－［［３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル］－メチル－アンモニウムホルマート
Figure 2023529866000225
工程１）
４－ヨード－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール
３－（トリフルオロメチル）ピラゾール（２００．０ｇ、１４７０ｍｍｏｌ、１当量）を含む硫酸（１００．０ｍＬ、１４７０ｍｍｏｌ、１当量）／水（４００ｍＬ）の溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（３９６．７９ｇ、１７６４ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加し、１０分間撹拌し、次いで、溶液を２０℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を水（３Ｌ）に注ぎ、さらに１３時間撹拌した。混合物をフィルタにかけて、残渣に飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（１０００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、標題化合物（３３３ｇ、１２７１ｍｍｏｌ、収率８６．４９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
４－ヨード－３－（トリフルオロメチル）－１－トリチル－ピラゾール
４－ヨード－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（１１０．０ｇ、４１９．９ｍｍｏｌ、１当量）を含むＴＨＦ（１１００ｍＬ）の溶液に、０℃で油中６０％の水素化ナトリウム（１８．４７ｇ、４６１．８８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、トリフェニルメチルクロリド（１２８．７６ｇ、４６１．８８ｍｍｏｌ、１．１当量）を溶液に添加した。混合物を１０℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（７００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけて、減圧中で濃縮して粗生成物を得て、これを石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（９６ ｇ、１９０．３７ ｍｍｏｌ、収率４５．３４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４３．０［Ｍ］＋
工程３）
［３－（トリフルオロメチル）－１－トリチル－ピラゾール－４－イル］ボロン酸
４－ヨード－３－（トリフルオロメチル）－１－トリチル－ピラゾール（４５．０ｇ、８９．２３ｍｍｏｌ、１当量）を含むＴＨＦ（３１６．９ｍＬ）の溶液に、ブチルリチウム溶液（４２．８３ｍＬ、１０７．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）をＮ２下、－７０℃で滴下し、混合物を－７０℃で０．５時間撹拌し、次いで、ホウ素イソプロポキシド（３０．８９ｍＬ、１３３．８５ｍｍｏｌ、１．５当量）を混合物に滴下し、１時間－７０℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物を注ぎ、３００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、０．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけて、真空中で濃縮し、シリカカラム（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）によって精製すると、標題化合物（３０ｇ、７１．０５ｍｍｏｌ、収率７９．６３％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
工程４）
８－クロロ－３－［３－（トリフルオロメチル）－１－トリチル－ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の［３－（トリフルオロメチル）－１－トリチル－ピラゾール－４－イル］ボロン酸（９．０６ｇ、２１．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）、８－クロロ－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（中間体１、５．０ｇ、１７．８９ｍｍｏｌ、１当量）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．６５ｇ、０．８９０ｍｍｏｌ、０．０５０当量）、炭酸ナトリウム（３．７９ｇ、３５．７８ｍｍｏｌ、２当量）の混合物をＮ２下、８０℃で１６時間撹拌した。混合物をフィルタにかけて、濾液を濃縮し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝６：１～４：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（７ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ、収率７３．８３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５）中間体４２
８－クロロ－３－［３－（トリフルオロメチル）－１－トリチル－ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
８－クロロ－３－［３－（トリフルオロメチル）－１－トリチル－ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（７．０ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ、１当量）の４Ｍ塩酸ジオキサン溶液（７０．０ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ、２１．２当量）中混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物にＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を添加し、フィルタにかけると、標題化合物（３．５ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ、収率９２．１２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６）中間体４３
８－クロロ－３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の８－クロロ－３－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１．５ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．３４ｇ、６．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）を－１０℃で添加し、次いで、反応物を０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、シリカカラム（ＰＥ／ＥＡ＝３：１～２：１）により精製して、標題化合物（７６０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、収率４１．４４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７）
アゼチジン－３－イルメチル－（カルボキシメチル）－［５－［［４－［［３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル］－メチル－アンモニウムホルマート
Figure 2023529866000226
標題化合物が、実施例１０４と同様に、工程３において８－クロロ－３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンを用い、工程５を省略し、工程６においてｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシラートを用い、調製された。標題化合物が白色固体（２６．４ｍｇ、９８％）として得られた。ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：７０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、３５３．６［Ｍ＋２Ｈ］２＋
実施例１０８
２－［［３－［［２－クロロ－４－［［３－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］シクロブチル］アミノ］エチル－トリメチル－アンモニウムホルマート
Figure 2023529866000227
工程１）
２－クロロ－４－［［３－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］安息香酸メチル
メチル２－クロロ－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾアート（中間体２６、１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１当量）を含む水（５ｍＬ）／１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）の溶液に、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（０．９５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、１．３当量）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．６９ｇ、０．８４０ｍｍｏｌ、０．３００当量）および炭酸ナトリウム（０．８９ｇ、８．４ｍｍｏｌ、３当量）を２５℃で添加し、混合物をＮ２下、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１００．０ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（５０．０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカクロマトグラフィカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１～１：１）によって精製して、メチル２－クロロ－４－［［３－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾアート（０．４００ｇ、０．９２０ｍｍｏｌ、収率３２．７１％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
２－クロロ－４－［［３－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］安息香酸
メチル２－クロロ－４－［［３－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾアート（４００．０ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、１０．９２当量）を添加し、次いで、６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌによってｐＨ＝６～７に調整し、次いで、混合物を減圧下で濃縮すると、標題化合物（１ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、収率１０３．３２％）を灰白色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
２－［［３－［［２－クロロ－４－［［３－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］シクロブチル］アミノ］エチル－トリメチル－アンモニウムホルマート
Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（４８５．６９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、３当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６４０ｍｍｏｌ、１．５当量）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、２－クロロ－４－［［３－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］安息香酸（１８０．０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、１当量）および２－［（３－アミノシクロブチル）アミノ］エチル－トリメチル－アンモニウムクロリド（中間体３０、１０６．１４ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を３０℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製して、標題化合物（１２．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率４．５８％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７６．２［Ｍ］＋
実施例１０９
アゼチジン－３－イルメチル－（カルボキシメチル）－［５－［［４－［［３－［１－（シアノメチル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル］－メチル－アンモニウムホルマート
Figure 2023529866000228
工程１）中間体４４
２－［４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］アセトニトリル
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の８－クロロ－３－［３－（トリフルオロメチル）－１－トリチル－ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（中間体４２、１．０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ブロモアセトニトリル（０．５ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加し、次いで、混合物を０℃で１６時間撹拌した。混合物をフィルタにかけて、濃縮し、シリカカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２：１～１：１）によって精製すると、標題化合物（６３０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、収率５５．４７％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
アゼチジン－３－イルメチル－（カルボキシメチル）－［５－［［４－［［３－［１－（シアノメチル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル］－メチル－アンモニウムホルマート
Figure 2023529866000229
標題化合物が、工程３において２－［４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］アセトニトリルを使用し、工程４において脱保護のためにＤＣＭ中のＴＦＡを使用し、工程５をスキップし、工程６においてｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシラートを使用して、実施例１０４と同様に調製され、白色固体（４．１ｍｇ）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６８１．２［Ｍ］＋
実施例１１０
カルボキシメチル－［５－［［４－［［３－［１－（シアノメチル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル］－ジメチル－アンモニウムホルマート
Figure 2023529866000230
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［４－［［３－［１－（シアノメチル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル］カルバマート
標題化合物が、実施例１０４の工程３と同様に、２－［４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］アセトニトリル（中間体４４）が用いて調製され、淡黄色固体として得られた（５３０ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ、収率６０．１５％）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
Ｎ－（５－アミノペンチル）－４－［［３－［１－（シアノメチル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチルベンズアミド
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［４－［［３－［１－（シアノメチル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル］カルバマート（５３０．０ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（４．８１ｍＬ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ、７．８３当量）を添加し、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製して、標題化合物（３６０ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ、収率８０．５３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
４－［［３－［１－（シアノメチル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［５－（ジメチルアミノ）ペンチル］－２－エチルベンズアミド
メタノール（２ｍＬ）中のＮ－（５－アミノペンチル）－４－［［３－［１－（シアノメチル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチルベンズアミド（７０．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、１当量）、水（０．０５ｍＬ、０．６５０ｍｍｏｌ、５当量）中のホルムアルデヒドの混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３７．４８ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、５０℃で４時間撹拌した。溶液をフィルタにかけて、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製して、標題化合物（３３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率４４．８１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）－［５－［［４－［［３－［１－（シアノメチル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル］－ジメチル－アンモニウムブロミド
４－［［３－［１－（シアノメチル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［５－（ジメチルアミノ）ペンチル］－２－エチルベンズアミド（３３．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１２０ｍｍｏｌ、２当量）のＡＣＮ（１．１ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルブロモアセタート（５６．７ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、４０℃で３時間撹拌した。溶液を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製して、標題化合物（２１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率４７．３６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６８２．４［Ｍ］＋
工程５）
カルボキシメチル－［５－［［４－［［３－［１－（シアノメチル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル］－ジメチル－アンモニウムホルマート
（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）－［５－［［４－［［３－［１－（シアノメチル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル］－ジメチルアンモニウムブロミド（２１．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（０．６３６ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４７ｍＬ、６．１５ｍｍｏｌ、２２３．２６当量）を添加し、２０℃で１６時間撹拌した。溶液を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製して、標題化合物（４．６ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、収率２３．９５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２６．３［Ｍ］＋。
実施例１１１
トリメチル－［２－［４－［２－メチル－４－［［３－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］アンモニウムホルマート
Figure 2023529866000231
工程１）
４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］－２－メチル－安息香酸
メチル４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］－２－メチル－ベンゾアート（中間体２５、１３．５ｇ、３３．０７ｍｍｏｌ、１当量）を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）／メタノール（３０ｍＬ）の溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６０．０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ、３．６３当量）を添加し、次いで、６０℃で１６時間撹拌した。室温への冷却後、反応混合物を３Ｎ ＨＣｌによってｐＨ＝１～２に調整し、フィルタにかけて、乾燥させると、標題化合物（１３ｇ、３２．９８ｍｍｏｌ、収率９９．７２％）が灰白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシラート
４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］－２－メチル－安息香酸（５．０ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液に、１－ＢＯＣ－ピペラジン（２．８４ｇ、１５．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．６３ｍＬ、３８．０５ｍｍｏｌ、３当量）およびＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（９．６５ｇ、２５．３７ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、次いで、反応物を３０℃で１６時間撹拌した。次いで、１６０ｍＬの水を添加し、得られた混合物をフィルタにかけた。濾過ケークを乾燥させて、標題化合物（６．２ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ、収率９１．１３％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－メチル－４－［［３－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシラート（１．５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１当量）を含む水（１ｍＬ）／１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］ボロン酸（６２０．６５ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．２当量）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（６５２．９２ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ、０．３００当量）および炭酸ナトリウム（８４８．０５ｍｇ、８ｍｍｏｌ、３当量）を２５℃で添加し、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１～ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、標題化合物（１．３ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、収率８３．３８％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
［２－メチル－４－［［３－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－ピペラジン－１－イルメタノン塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－メチル－４－［［３－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシラート（１．３ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１当量）をジオキサン中４Ｍ塩酸（１５．０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、２６．９８当量）に添加し、次いで、２０℃で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、乾燥させると、標題化合物［２－メチル－４－［［３－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－ピペラジン－１－イルメタノン（１．２ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、収率９７％）を淡褐色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程５）
トリメチル－［２－［４－［２－メチル－４－［［３－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］アンモニウムホルマート
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９３０ｍｍｏｌ、３当量）、［２－メチル－４－［［３－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－ピペラジン－１－イルメタノン（１５０．０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、１当量）およびベタイン（４０．４８ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、１．２当量）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２３５．４５ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、次いで、反応物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物をＦＡでｐＨ約６～７に酸性化し、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製して、標題化合物（５０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、収率２６．６６％）を灰白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、２９２．７［Ｍ＋Ｈ］２＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）Ｓｈｉｆｔ ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４５－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．３３－３．９５（ｍ，１７Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．
実施例１７
４－［２－［２－［［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］－４－メチル－ピペラジン－４－イウム－２－カルボン酸ホルマート
Figure 2023529866000232
工程１）
２－クロロ－Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンズアミド
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２－クロロ－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］安息香酸（中間体２６、１．５ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．７５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、２当量）およびトリエチルアミン（１．５１ｍＬ、１０．８５ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。２－（２－アミノエトキシ）エタノール（０．５７ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、これをＥＡで抽出し（１００ｍＬ×３回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ×２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）、次いで凍結乾燥によって精製し、標題化合物（０．８００ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、収率３８．９３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０１．９、５０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２）
２－［２－［［２－クロロ－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチルメタンスルホナート
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンズアミド（０．８ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（０．４４ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、塩化メチルスルホニル（０．２７ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）をＮ２下、０℃で滴下した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３０×３ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）、次いで凍結乾燥によって精製し、標題化合物（６００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率６４．９％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７９．８、５８１．８［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３）
Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ２－メチル４－［２－［２－［［２－クロロ－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］ピペラジン－１，２－ジカルボキシラート
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２－［２－［［２－クロロ－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチルメタンスルホナート（３００．０ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、１当量）、１－Ｎ－ＢＯＣ－ピペラジン－２－カルボン酸メチルエステル（１８９．６ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチレンジアミン（２２３．９３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって直接精製し、次いで、凍結乾燥させて、標題化合物（２００ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、収率４４．５９％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７２８．０、７３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４）
Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ２－メチル４－［２－［２－［［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］ピペラジン－１，２－ジカルボキシラート
２－［２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］アセトニトリル（中間体１５、８９．１８ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ２－メチル４－［２－［２－［［２－クロロ－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］ピペラジン－１，２－ジカルボキシラート（２００．０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、１当量）および重炭酸ナトリウム（６９．２４ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ、３当量）を含む１，４－ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０．１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、０．１００当量）をＮ２下、２５℃で添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけて、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製し、次いで、標題化合物（１３０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、収率６１．５２％）を白色固体として凍結乾燥した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６９．１、７７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５）
Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ２－メチル４－［２－［２－［［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］－４－メチル－ピペラジン－４－イウム－１，２－ジカルボキシラートヨージド
メチル２－［２－［２－［［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル－メチル－アミノ］－３－プロパノアート（１００．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（３ｍＬ）中混合物に、ヨウ化メチル（０．１ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ、２０当量）をＮ２下、２５℃で滴下した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって直接精製し、次いで、凍結乾燥させて、標題化合物（１００ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、定量的、収率）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７８３．０、７８５．０［Ｍ］＋
工程６）
４－［２－［２－［［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］－４－メチル－ピペラジン－４－イウム－２－カルボン酸ホルマート
ＤＭＦ（０．５００ｍＬ）中のＯ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ２－メチル４－［２－［２－［［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］－４－メチル－ピペラジン－４－イウム－１、２－ジカルボキシラートヨージド（４０．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１当量）、塩化リチウム（４３．２５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、２０当量）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７２０ｍｍｏｌ、１４．０７当量）の混合物を、Ｎ２下、１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって直接精製し、次いで、凍結乾燥させて、標題化合物（３．２ｍｇ、０ｍｍｏｌ、収率８．３９％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６６９．０、６７１．０［Ｍ］＋
実施例１１２
ビス（カルボキシメチル）－［５－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル］－メチル－アンモニウム２，２，２－トリフルオロアセタート
Figure 2023529866000233
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチル２－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）－［５－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル］アミノ］アセタート
Ｎ－（５－アミノペンチル）－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド（中間体４１、２００．０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＡＣＮ（５ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ、１．１５当量）およびｔｅｒｔ－ブチルブロモアセタート（１．０ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ、１．１５当量）を添加し、２５℃で１６時間撹拌した。
反応はＬＣＭＳによって検出され、反応が完了したことを示した。反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製して、標題化合物（１９０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、収率６５．５７％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７３７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
ビス（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）－［５－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル］－メチル－アンモニウムヨージド
ｔｅｒｔ－ブチル２－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）－［５－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル］アミノ］アセタート（１００．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、ヨードメタン（０．３２ｍＬ、５．２１ｍｍｏｌ、３８．４２当量）を添加して、３０℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製して、標題化合物（７０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、収率５８．６９％）を淡黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７５１．４［Ｍ］＋
工程３）
ビス（カルボキシメチル）－［５－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル］－メチル－アンモニウム２，２，２－トリフルオロアセタート
ビス（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）－［５－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル］－メチル－アンモニウム（７０．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（８ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２８ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ、３８．４２当量）を添加し、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製して、標題化合物（４３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率６１．１８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３９．４［Ｍ］＋
実施例５
４－［［３－［４－（４－アミノブタ－２－イノキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（１，１－ジメチルピペリジン－１－イウム－４－イル）エチル］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミドギ酸塩ホルマート
Figure 2023529866000234
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ヒドロキシブタ－２－イニル）カルバメート
３５％水酸化アンモニウム（３０．０ｍＬ）中の４－ヒドロキシブタ－２－イニルメタンスルホネート（８００．０ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を３０℃で８時間撹拌した。次いで、ジ－ｔ－ブチルジカーボナート（１２７６ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた混合物をさらに７時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標題化合物（１８０ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ、収率１９．９４％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：４．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５０－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ
工程２）
４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブタ－２－イニルメタンスルホナート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ヒドロキシブタ－２－イニル）カルバマート（１８０．０ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０．０９ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、標題化合物（２５０ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ、収率９７．７％）を無色油として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
工程３）
４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）フェノール
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の８－クロロ－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（中間体１、１．０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、１当量）、４－ヒドロキシフェニルボロン酸（５９２ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸ナトリウム（７５８ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ、２当量）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３０．９１ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、０．０５０当量）の混合物を窒素雰囲気下にて８０℃に１５時間加熱した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）でつき砕いて、標題化合物（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、収率４５．５１％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）フェノキシ］ブタ－２－イニル］カルバマート
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブタ－２－イニルメタンスルホナート（２１４．３７ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ、１当量）、４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）フェノール（２００．０ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸カリウム（１１２．５２ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を６０℃に１５時間加熱した。次いで、混合物をフィルタにかけて、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、標題化合物（１８０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、収率４８．２％）を橙色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５）
Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）エチル］－４－ニトロ－ベンズアミド
２－メチル－４－ニトロ－安息香酸（１５０．０ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（４８６．６３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．５５当量）を添加し、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ、１．５５当量）を添加した。３０℃で１０分間撹拌した後、Ｎ－メチル－２－（１－メチル－４－ピペリジル）エタンアミン（２００．０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．５５当量）を添加した。得られた混合物を３０℃で２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から１：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（２００ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ、収率４８．９３％）を黄色油として得た。
工程６）
４－アミノ－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）エチル］ベンズアミド
Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）エチル］－４－ニトロ－ベンズアミド（２００．０ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ、１当量）を含むメタノール（１０ｍＬ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（２０．０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、０．０３０当量）を添加した。得られた混合物を７６０ｍｍＨｇ下、２５℃で１５時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮すると、標題化合物（１５０ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、収率８２．７７％）を無色油として得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７）
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－［４－［８－［３－メチル－４－［メチル－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）エチル］カルバモイル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ ピラジン－３－イル］フェノキシ］ブタ－２－イニル］カルバマート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）フェノキシ］ブタ－２－イニル］カルバマート（１００．０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＡＣＮ（４．５ｍＬ）および酢酸（０．５００ｍＬ）の溶液に、４－アミノ－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）エチル］ベンズアミド（８４．１２ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（７０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、収率４３．４１％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－［８－［４－［２－（１，１－ジメチルピペリジン－１－イウム－４－イル）エチル－メチル－カルバモイル］－３－メチル－アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］フェノキシ］ブタ－２－イニル］カルバマートヨージド
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－［８－［３－メチル－４－［メチル－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）エチル］カルバモイル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］フェノキシ］ブト－２－イニル］カルバマート（４０．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＡＣＮ（２ｍＬ）の溶液にヨードメタン（８５２．７２ｍｇ、６．０１ｍｍｏｌ、１００当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮すると、標題化合物（４０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率９７．７９％）を黄色油として得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６８０．４［Ｍ］＋
工程９）
４－［［３－［４－（４－アミノブタ－２－イノキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（１，１－ジメチルピペリジン－１－イウム－４－イル）エチル］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミドホルマート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－［８－［４－［２－（１，１－ジメチルピペリジン－１－イウム－４－イル）エチル－メチル－カルバモイル］－３－メチル－アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］フェノキシ］ブタ－２－イニル］カルバマートヨージド（４０．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１当量）を含むメタノール（２ｍＬ）の溶液に、塩化水素を含むＭｅＯＨ（３．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ、２８２．６６当量）を添加し、得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、ほとんどの出発材料が消費され、混合物が濃縮されたことを示した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物（１１．４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率３０．５８％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８０．５［Ｍ］＋
実施例１１３
カルボキシメチル－［５－［［４－［［３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル］－ジメチル－アンモニウムホルマート
Figure 2023529866000235
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［４－［［３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル］カルバマート
ＡＣＮ（８ｍＬ）／酢酸（０．５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［（４－アミノ－２－エチル－ベンゾイル）アミノ］ペンチル］カルバマート（中間体４０、４９６．８９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１当量）、８－クロロ－３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（中間体４３、１．２４ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製し、標題化合物（６４０ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ、収率６７．７２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
Ｎ－（５－アミノペンチル）－４－［［３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［４－［［３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル］カルバマート（６４０．０ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（５．５９ｍＬ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．５８ｍＬ、７．５４ｍｍｏｌ、７．８３当量）を添加して２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製して、標題化合物（４２０ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ、収率７７．２６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
４－［［３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［５－（ジメチルアミノ）ペンチル］－２－エチル－ベンズアミド
メタノール（２ｍＬ）中のＮ－（５－アミノペンチル）－４－［［３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド（７０．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、１当量）、３３％ホルムアルデヒド水溶液（０．０６ｍＬ、０．６２０ｍｍｏｌ、５当量）の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３１．４ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、５０℃で４時間撹拌した。次いで、混合物をフィルタにかけて、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製すると、標題化合物（４０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率５４．４４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）－［５－［［４－［［３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル］－ジメチル－アンモニウムブロミド
４－［［３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［５－（ジメチルアミノ）ペンチル］－２－エチル－ベンズアミド（４０．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１３０ｍｍｏｌ、２当量）を含むＡＣＮ（１．２８ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルブロモアセタート（６５．８３ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、４０℃で３時間撹拌した。次いで、溶液を濃縮すると、標題化合物（５０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率９４．０５％）を淡黄色油として得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５）
カルボキシメチル－［５－［［４－［［３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル］－ジメチル－アンモニウムホルマート
（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）－［５－［［４－［［３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチル］－ジメチルアンモニウムブロミド（５０．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１当量）を含むトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２５．９６ｍｍｏｌ、４０８．９６当量）溶液を２０℃で３時間撹拌した。次いで、溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製すると、標題化合物（２９．２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率６５．８３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１４
１－（アゼチジン－３－イルメチル）－Ｎ－［（２Ｓ）－２－［［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピル］－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－カルボキサミドホルマート
Figure 2023529866000236
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－２－［［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピル］カルバマート
４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸（中間体３６、１．４３ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－アミノプロピル）カルバマート（６００ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、１．１当量）を含む無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２ｇ、９．３３ｍｍｏｌ、３．０）を添加した。次いで、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、ＨＡＴＵ（２．４ｇ、６．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）を混合物に添加し、さらに１０時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、水溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、標題化合物（１．６ｇ、２．６ｍｍｏｌ、収率８３．５％）を赤色油として得て、これを精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
Ｎ－［（１Ｓ）－２－アミノ－１－メチル－エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）プロピル）カルバマート（１．２３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（４．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を４．０時間撹拌し、次いで、アンモニア水でｐＨ＝７～８に調整した。混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、次いで、ジクロロメタン／イソプロパノール（１００／１０ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮して赤色油を得、これをフラッシュカラムによって精製して、標題化合物（５２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、収率５０．０％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（２Ｓ）－２－［［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピル］カルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシラート
（Ｓ）－Ｎ－（１－アミノプロパン－２－イル）－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド（５１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（２７５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を含む無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。次いで、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、ＨＡＴＵ（７６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を混合物に添加し、さらに１０時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）の中に注ぎ、水溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると赤色油を得て、これを精製することなく次のステップに使用した（６００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、収率８２．４％）ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：７２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
Ｎ－［（２Ｓ）－２－［［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピル］ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（２－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）プロピル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシラート（５８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４．０ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を４．０時間撹拌し、次いで、アンモニア水でｐＨ＝７～８に調整した。混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、次いで、ジクロロメタン／イソプロパノール（１００／１０ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮して赤色油を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、収率８５．７％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５）
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［［（２Ｓ）－２－［［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピル］カルバモイル］－１－ピペリジル］メチル］アゼチジン－１－カルボキシラート
２５ｍＬ丸底フラスコ中で、（Ｓ）－Ｎ－（２－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）プロピル）ピペリジン－４－カルボキサミド（３１４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルピロリジン－１－カルボキシラート（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４当量）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）と合わせて、無色溶液を得た。反応混合物を４．０時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して赤色油を得て、これをＦｌａｓｈで精製して所望の化合物（３００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率７４．０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６）
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［［（２Ｓ）－２－［［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピル］カルバモイル］－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－１－イル］メチル］アゼチジン－１－カルボキシラートヨージド
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（４－（（２－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）プロピル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むアセトニトリル（５ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、４．０）、ヨウ化メチル（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、４．０）を室温で添加した。溶媒を濃縮して、標題化合物（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率９６．０％）を黄色油として得て、これを精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８１１．４［Ｍ］＋。
工程７）
１－（アゼチジン－３－イルメチル）－Ｎ－［（２Ｓ）－２－［［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピル］－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－カルボキサミドホルマート
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［［（２Ｓ）－２－［［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピル］カルバモイル］－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－１－イル］メチル］アゼチジン－１－カルボキシラートヨージド（１００ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を５．０時間撹拌し、次いで、アンモニア水でｐＨ＝７～８に調整した。
混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎ、次いで、ジクロロメタン／イソプロパノール（１００／１０ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮して赤色油を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（３．０ｍｇ、４．０μｍｏｌ、収率３．８％）を黄色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７１１．４［Ｍ］＋。
実施例１１５
２－［４－［［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－１－イル］酢酸２，２，２－トリフルオロアセタート
Figure 2023529866000237
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシラート
４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸（中間体８）（０．８５ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．５１ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を含む無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５１６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。次いで、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、ＨＡＴＵ（１．５２ｇ、４．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を混合物に添加し、さらに４．０時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）の中に注ぎ、水溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、赤色油を得て、これをフラッシュカラムによって精製すると、標題化合物（１．０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、収率８０．５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ベンズアミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシラート（１．０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２５ｍｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を４．０時間撹拌し、次いで、アンモニア水でｐＨ＝７～８に調整した。混合物を水（２５ ｍＬ）に注ぎ、次いで、ジクロロメタン／イソプロパノール（１００／１０ ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮して赤色油を得て、これをフラッシュカラムによって精製して、標題化合物（７８０ｍｇ、１．５ ｍｍｏｌ、収率９３．２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－ピペリジル］アセタート
４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル－Ｎ－（ピペリジン－４－イルメチル）ベンズアミド（７８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（５８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、３．０）を含むアセトニトリル（１５ｍｌ）の溶液に、室温でｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセタート（２９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、一晩撹拌した。
混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、次いで、ジクロロメタン／イソプロパノール（１００／１０ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮して赤色油を得て、これをフラッシュカラムによって精製して、標題化合物（８５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、収率８９．４％）ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６３５．５［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
工程４）
ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－１－イル］アセタートヨージド
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）メチル）ピペリジン－１－イル）アセタート（３１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（２５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４．０）を含むアセトニトリル（１０ｍｌ）の溶液に、ヨードメタン（２８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４．０）を室温で添加した後、一晩撹拌した。溶媒を濃縮して黄色固体（２６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率７０．０％）を得て、これを精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４９．５［Ｍ］＋。
工程５）
２－［４－［［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－１－イル］酢酸；２，２，２－トリフルオロアセタート３－［［４－［［（２Ｓ）－２－［［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピル］カルバモイル］－１－ピペリジル］メチル］アゼチジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－１－イル］アセタート；ヨウ化物（２６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液をＴＦＡ（３．０ｍＬ）に添加し、得られた溶液を室温で４．０時間撹拌した。
アンモニア水で混合物をｐＨ＝６～７に調整し、次いで、水（５０ｍＬ）に注ぎ、次いで、ジクロロメタン／イソプロパノール（１００／１０ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮して赤色油を得て、これを分取ＨＰＬＣによりによって精製して、所望の化合物（７５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、収率３０．０％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９３．５［Ｍ］＋。
実施例１１６
［２－クロロ－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－［１－メチル－１－（ピロリジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－イウム－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］メタノンホルマート
Figure 2023529866000238
工程１）
８－クロロ－３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
８－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（中間体１ ６００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１当量）を含むジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合溶媒の溶液に、２－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体３３ ７８９ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸ナトリウム（６８３ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ、３当量）および１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１４０ｍｇ、２１５μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応物を、マイクロ波照射および窒素雰囲気下、１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけて、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、標題化合物（４１０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、収率５７．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）中間体４５
２－クロロ－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］安息香酸
８－クロロ－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（９００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１当量）を含むＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、４－アミノ－２－クロロ安息香酸（５５９ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応物を１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、フィルタにかけた。濾過ケークを真空中で乾燥させて、標題化合物（６００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、収率４７．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－クロロ－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシラート
２－クロロ－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸（３００ｍｇ、６４３μｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦ（６ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシラート（１５６ｍｇ、８３６μｍｏｌ、１．３当量）、ＨＡＴＵ（４８９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、２当量）およびトリエチルアミン（１９５ｍｇ、２６９μｌ、１．９３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を水の中に注ぎ、フィルタにかけた。濾過ケークを真空中で乾燥させて、標題化合物（４００ｍｇ、６３０μｍｏｌ、収率９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
［２－クロロ－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－ピペラジン－１－イル－メタノン２，２，２－トリフルオロアセタート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシラート（４００ｍｇ、６３０μｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（４ｍＬ）およびＴＦＡ（４ｍＬ）の混合溶媒に溶解するために、反応物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（４５０ｍｇ、６１７μｍｏｌ、収率９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－クロロ－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシラート
（２－クロロ－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）フェニル）（ピペラジン－１－イル）メタノン２，２，２－トリフルオロアセタート（４５０ｍｇ、６９３μｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（１９１ｍｇ、８３２μｍｏｌ、１．２当量）、トリエチルアミン（２１１ｍｇ、２９０μｌ、２．０８ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（３９６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、フィルタにかけた。濾過ケークを真空中で乾燥させて、標題化合物（５００ｍｇ、６７０μｍｏｌ、収率９６．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６）
［２－クロロ－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル］メタノン塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－クロロ－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（５００ｍｇ、６７０μｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解するために、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥させると、標題化合物（４００ｍｇ、５８６μｍｏｌ、収率８７．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７）
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［４－［２－クロロ－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル］メチル］ピロリジン－１－カルボキシラート
（４－（２－クロロ－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン－１－イル）（ピペリジン－４－イル）メタノン塩酸塩（１００ｍｇ、１４７μｍｏｌ、１当量）を含むＭｅＯＨ（３ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルピロリジン－１－カルボキシラート（８７．６ｍｇ、４４０μｍｏｌ、３当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８．４ｍｇ、２９３μｍｏｌ、２当量）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、標題化合物（５０ｍｇ、６０μｍｏｌ、収率４１．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８）
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［４－［２－クロロ－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－１－イル］メチル］ピロリジン－１－カルボキシラートヨージド
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（４－（２－クロロ－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（５０ｍｇ、６０．３μｍｏｌ、１当量）を含むアセトニトリル（３ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（１２．２ｍｇ、１６．８μｌ、１２１μｍｏｌ、２当量）およびヨードメタン（４２．８ｍｇ、１８．８μｌ、３０１μｍｏｌ、５当量）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８４３．３［Ｍ］＋。
工程９）
［２－クロロ－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－［１－メチル－１－（ピロリジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－イウム－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］メタノンホルマート
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［４－［２－クロロ－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－１－イル］メチル］ピロリジン－１－カルボキシラート；ヨウ化物（５０ｍｇ、５９．２μｍｏｌ、１当量）を含むＭｅＯＨ（３ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｏｌ／Ｌ、３ｍＬ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（２４ｍｇ、収率５１．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７４３．０［Ｍ］＋。
実施例１１７
Ｎ－［３－［［２－クロロ－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］プロピル］－１－メチル－１－（ピロリジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－イウム－４－カルボキサミドホルマート
Figure 2023529866000239
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［２－クロロ－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］プロピル］カルバマート
２－クロロ－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸（中間体４５、３００ｍｇ、６４３μｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦ（６ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノプロピル）カルバマート（１４６ｍｇ、８３６μｍｏｌ、１．３当量）、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１、１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（４８９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、２当量）およびトリエチルアミン（１９５ｍｇ、２６９μｌ、１．９３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、フィルタにかけた。濾過ケークを真空中で乾燥させて、標題化合物（３６０ｍｇ、５７８μｍｏｌ、収率８９．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
Ｎ－（３－アミノプロピル）－２－クロロ－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド２，２，２－トリフルオロアセタート
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－クロロ－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）プロピル）カルバマート（３６０ｍｇ、５７８μｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（４ｍＬ）およびＴＦＡ（４ｍＬ）の混合溶媒に溶解するために、反応物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（３２０ｍｇ、５０２μｍｏｌ、収率８６．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［［２－クロロ－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］プロピルカルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシラート
Ｎ－（３－アミノプロピル）－２－クロロ－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド２，２，２－トリフルオロアセタート（３２０ｍｇ、５０２μｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（１３８ｍｇ、６０３μｍｏｌ、１．２当量）、トリエチルアミン（１５３ｍｇ、２１０μＬ、１．５１ｍｍｏｌ、３当量）および２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（２８７ｍｇ、７５４μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、フィルタにかけた。濾過ケークを真空中で乾燥させて、標題化合物（３２０ｍｇ、４３６μｍｏｌ、収率８６．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
Ｎ－［３－［［２－クロロ－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］プロピル］ピペリジン－４－カルボキサミド；塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２－クロロ－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）プロピル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３２０ｍｇ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解するために、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（２８６ｍｇ、４２７μｍｏｌ、収率９７．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５）
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［３－［［２－クロロ－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］プロピルカルバモイル］－１－ピペリジル］メチル］ピロリジン－１－カルボキシラート
Ｎ－（３－（２－クロロ－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）プロピル）ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩（１５０ｍｇ、２２４μｍｏｌ、１当量）を含むＭｅＯＨ（３ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルピロリジン－１－カルボキシラート（１３４ｍｇ、６７１μｍｏｌ、３当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８．１ｍｇ、４４７μｍｏｌ、２当量）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、標題化合物（９０ｍｇ、１１０μｍｏｌ、収率４９．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６）
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［３－［［２－クロロ－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］プロピルカルバモイル］－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－１－イル］メチル］ピロリジン－１－カルボキシラートヨージド
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（（３－（２－クロロ－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）プロピル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（８０ｍｇ、９７．９μｍｏｌ、１当量）を含むアセトニトリル（３ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（１９．８ｍｇ、２７．３μＬ、１９６μｍｏｌ、２当量）およびヨードメタン（６９．５ｍｇ、３０．６μＬ、４８９μｍｏｌ、５当量）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８３１．１［Ｍ］＋。
工程７）
Ｎ－［３－［［２－クロロ－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］プロピル］－１－メチル－１－（ピロリジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－イウム－４－カルボキサミドホルマート
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［３－［［２－クロロ－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］プロピルカルバモイル］－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－１－イル］メチル］ピロリジン－１－カルボキシラートヨージド（５０ｍｇ、６０．１μｍｏｌ、１当量）を含むＭｅＯＨ（３ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（４０ｍｇ、収率８５．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７３１．０［Ｍ］＋。
実施例３
Ｎ－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－ピリミジン－２－イルオキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピル］－１－メチル－１－（ピロリジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－イウム－４－カルボキサミドホルマート
Figure 2023529866000240
工程１）中間体４６
２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］安息香酸
８－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（中間体１、１ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、１当量）を含むＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、４－アミノ－２－エチル安息香酸（７０９ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応物を１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、フィルタにかけた。濾過ケークを真空中で乾燥させて、標題化合物（１．２ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、収率８２．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾイル］アミノ］プロピル］カルバマート
２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸（３００ｍｇ、７３５μｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦ（６ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノプロピル）カルバマート（１６６ｍｇ、９５５μｍｏｌ、１．３当量）、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１、１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（５５９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、２当量）およびトリエチルアミン（２２３ｍｇ、３０７μＬ、２．２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、フィルタにかけた。濾過ケークを真空中で乾燥させて、標題化合物（４００ｍｇ、７０９μｍｏｌ、収率９６．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
Ｎ－（３－アミノプロピル）－２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンズアミド２，２，２－トリフルオロアセタート
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）プロピル）カルバマート（４００ｍｇ、７０９μｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（４ｍＬ）およびＴＦＡ（４ｍＬ）の混合溶媒に溶解するために、反応物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（３５０ｍｇ、６０５μｍｏｌ、収率８５．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［［２－クロロ－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾイル］アミノ］プロピルカルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシラート
Ｎ－（３－アミノプロピル）－２－クロロ－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド２，２，２－トリフルオロアセタート（３５０ｍｇ、５９９μｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（１６５ｍｇ、７１８μｍｏｌ、１．２当量）、トリエチルアミン（１８２ｍｇ、２５０μＬ、１．８ｍｍｏｌ、３当量）および２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（３４１ｍｇ、８９８μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、フィルタにかけた。濾過ケークを真空中で乾燥させて、標題化合物（３８０ｍｇ、５５７μｍｏｌ、収率９３．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５）
２－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェノキシ）ピリミジン
４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノール（２ｇ、９．５７ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＳＯ（２０ｍＬ）の溶液に、２－クロロピリミジン（２．１９ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、２当量）および炭酸カリウム（３．９７ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応物を１１０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ入れた。混合物をフィルタにかけて、濾過ケークを真空中で乾燥させると、標題化合物（２．１ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、収率７６．４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６）
２－［２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］ピリミジン
２－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノキシ）ピリミジン（１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１当量）を含むジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２ジオキサボロラン）（９７３ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１．１当量）、酢酸カリウム（６８４ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ、２当量）および１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２８４ｍｇ、３４８μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応物をアルゴン雰囲気下にて８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、フィルタにかけた。濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、粗標題化合物（１．３ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、収率９４．９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－ピリミジン－２－イルオキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピルカルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）プロピル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４２０ｍｇ、６２２μｍｏｌ、１当量）を含むジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合溶媒の溶液に、２－（２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピリミジン（２４９ｍｇ、７４６μｍｏｌ、１．２当量）、炭酸ナトリウム（１９８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、３当量）および１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（４０．５ｍｇ、６２．２μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応物をマイクロ波照射および窒素雰囲気下、１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけて、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（３００ｍｇ、３９７μｍｏｌ、収率６３．８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８）
Ｎ－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－ピリミジン－２－イルオキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピル］ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－（ピリミジン－２－イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）プロピル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３２０ｍｇ、４２３μｍｏｌ、１当量）を含むＭｅＯＨ（３ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥させると、標題化合物（２９０ｍｇ、４１９μｍｏｌ、収率９９．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９）
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－ピリミジン－２－イルオキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピルカルバモイル］－１－ピペリジル］メチル］ピロリジン－１－カルボキシラート
Ｎ－（３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－（ピリミジン－２－イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）プロピル）ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩（１７０ｍｇ、２４６μｍｏｌ、１当量）を含むＭｅＯＨ（３ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルピロリジン－１－カルボキシラート（１４７ｍｇ、７３７μｍｏｌ、３当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０．９ｍｇ、４９１μｍｏｌ、２当量）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、標題化合物（１００ｍｇ、１１９μｍｏｌ、収率４８．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１０）
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－ピリミジン－２－イルオキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピルカルバモイル］－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－１－イル］メチル］ピロリジン－１－カルボキシラートヨージド
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（（３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－（ピリミジン－２－イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）プロピル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（８０ｍｇ、９５．４μｍｏｌ、１当量）を含むアセトニトリル（３ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（１９．３ｍｇ、２６．６μＬ、１９１μｍｏｌ、２当量）およびヨードメタン（６７．７ｍｇ、２９．８μＬ、４７７μｍｏｌ、５当量）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８５３．０［Ｍ］＋。
工程１１）
Ｎ－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－ピリミジン－２－イルオキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピル］－１－メチル－１－（ピロリジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－イウム－４－カルボキサミドホルマート
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－ピリミジン－２－イルオキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピルカルバモイル］－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－１－イル］メチル］ピロリジン－１－カルボキシラートヨージド（１００ｍｇ、１１７μｍｏｌ、１当量）を含むＭｅＯＨ（３ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｏｌ／Ｌ、３ｍＬ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（１３ｍｇ、収率１３．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７５３．０［Ｍ］＋。
実施例１１８
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－ピリミジン－２－イルオキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［［１－メチル－１－（ピロリジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］ベンズアミドホルマート
Figure 2023529866000241
工程１）中間体４７
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［［２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾイル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシラート
２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸（中間体４６、３００ｍｇ、７３５μｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦ（６ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１５８ｍｇ、７３５μｍｏｌ、１当量）、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１、１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（５５９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、２当量）およびトリエチルアミン（２２３ｍｇ、３０７μＬ、２．２ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、フィルタにかけた。濾過ケークを真空中で乾燥させて、標題化合物（３９０ｍｇ、６４５μｍｏｌ、収率８７．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－ピリミジン－２－イルオキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３５０ｍｇ、５７９μｍｏｌ、１当量）を含むジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合溶媒の溶液に、２－（２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピリミジン（２３２ｍｇ、６９５μｍｏｌ、１．２当量）、炭酸ナトリウム（１８４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、３当量）および１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３７．７ｍｇ、５７．９μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応物を、マイクロ波照射および窒素雰囲気下、１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけて、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、標題化合物（２９０ｍｇ、４２４μｍｏｌ、収率７３．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－ピリミジン－２－イルオキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ベンズアミド塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－（ピリミジン－２－イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３００ｍｇ、４３８μｍｏｌ、１当量）を含むＭｅＯＨ（３ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（２７０ｍｇ、４３５μｍｏｌ、収率９９．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－ピリミジン－２－イルオキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－ピペリジル］メチル］ピロリジン－１－カルボキシラート
４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－（ピリミジン－２－イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル－Ｎ－（ピペリジン－４－イルメチル）ベンズアミド塩酸塩（３００ｍｇ、４８３μｍｏｌ、１当量）を含むＭｅＯＨ（３ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルピロリジン－１－カルボキシラート（２８９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、３当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６０．７ｍｇ、９６６μｍｏｌ、２当量）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、標題化合物（２００ｍｇ、２６０μｍｏｌ、収率８１．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５）
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－ピリミジン－２－イルオキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－１－イル］メチル］ピロリジン－１－カルボキシラートヨージド
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－（ピリミジン－２－イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、２６０μｍｏｌ、１当量）を含むＭｅＯＨ（３ｍＬ）の溶液に、ヨードメタン（１８５ｍｇ、８１．４μＬ、１．３ｍｍｏｌ、５当量）およびＴＥＡ（７９．１ｍｇ、１０９μＬ、７８１μｍｏｌ、３当量）を添加した。反応物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７８２．１［Ｍ］＋。
工程６）
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－ピリミジン－２－イルオキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［［１－メチル－１－（ピロリジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］ベンズアミドホルマート
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－ピリミジン－２－イルオキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－１－イル］メチル］ピロリジン－１－カルボキシラートヨージド（１００ｍｇ、１１７μｍｏｌ、１当量）に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｏｌ／Ｌ、３ｍＬ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（２５ｍｇ、収率２７．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６８２．０［Ｍ］＋。
実施例６
４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（２－メチルトリアゾール－４－イル）オキシ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［［１－メチル－１－（ピロリジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］ベンズアミドホルマート
Figure 2023529866000242
工程１）
（１－ベンジル－５－ヨード－トリアゾール－４－イル）－トリメチル－シラン
（アジドメチル）ベンゼン（２ｇ、１５ｍｍｏｌ、１当量）を含むアセトニトリル（３０ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（エチニル）シラン（１．６９ｇ、１５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（１．９４ｇ、２．６２ｍｌ、１５ｍｍｏｌ、１当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．８６ｇ、１５ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＢＳ（２．６７ｇ、１５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけて、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、標題化合物（２ｇ、５．６ｍｍｏｌ、３７．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
１－ベンジル－５－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェノキシ）トリアゾール
４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノール（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１当量）を含むアセトニトリル（２０ｍＬ）の溶液に、１－ベンジル－５－ヨード－４－（トリメチルシリル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（８５５ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１当量）、エチル２－オキソシクロヘキサンカルボキシラート（８１．４ｍｇ、４７８μｍｏｌ、０．２）、臭化銅（Ｉ）（３４．３ｍｇ、２３９μｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．５６ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応物を７０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、フィルタにかけた。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（６１２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、６９．９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
１－ベンジル－５－［２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］トリアゾール
１－ベンジル－５－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノキシ）－１Ｈ－１，２，３トリアゾール（６００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１当量）を含むジオキサン（１５ｍＬ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２ジオキサボロラン）（４１６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸カリウム（３２２ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、２当量）および１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１３４ｍｇ、１６４μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、フィルタにかけた。濾液を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（５２０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、収率７６．８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［［４－［［３－［４－（３－ベンジルトリアゾール－４－イル）オキシ－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２８０ｍｇ、４６３μｍｏｌ、１当量）を含むジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合溶媒の溶液に、１－ベンジル－５－（２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）－１Ｈ－１，２，３トリアゾール（１９１ｍｇ、４６３μｍｏｌ、１当量）、炭酸ナトリウム（９８．２ｍｇ、９２６μｍｏｌ、２当量）および１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３０．２ｍｇ、４６．３μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応物を、窒素雰囲気下、マイクロ波照射下、１００℃で２０分間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけて、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［［４－［［３－［４－（３－ベンジルトリアゾール－４－イル）オキシ－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシラート（１９０ｍｇ、２４９μｍｏｌ、収率５３．７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５）
４－［［３－［４－（３－ベンジルトリアゾール－４－イル）オキシ－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ベンズアミド塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（３－（４－（（１－ベンジル－１Ｈ－１，２，３トリアゾール－５－イル）オキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１９０ｍｇ、２４９μｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解するために、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｏｌ／Ｌ、３ｍＬ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（１７０ｍｇ、収率９７．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６）
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［［［４－［［３－［４－（３－ベンジルトリアゾール－４－イル）オキシ－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－ピペリジル］メチル］ピロリジン－１－カルボキシラート
４－（（３－（４－（（１－ベンジル－１Ｈ－１，２，３トリアゾール－５－イル）オキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル－Ｎ－（ピペリジン－４－イルメチル）ベンズアミド塩酸塩（１６０ｍｇ、２２９μｍｏｌ、１当量）を含むＭｅＯＨ（３ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルピロリジン－１－カルボキシラート（１３７ｍｇ、６８６μｍｏｌ、３当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８．７ｍｇ、４５７μｍｏｌ、２当量）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［［［４－［［３－［４－（３－ベンジルトリアゾール－４－イル）オキシ－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－ピペリジル］メチル］ピロリジン－１－カルボキシラート（１６０ｍｇ、１８９μｍｏｌ、収率８２．５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７）
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［［［４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（１Ｈ－トリアゾール－５－イルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－ピペリジル］メチル］ピロリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（（４－（（３－（４－（（１－ベンジル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）オキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１６０ｍｇ、１８９μｍｏｌ、１当量）を含むＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加し、反応物を水素雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけて、濾液を真空中で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８）
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［［［４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（２－メチルトリアゾール－４－イル）オキシ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－１－イル］メチル］ピロリジン－１－カルボキシラートヨージド
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（（４－（（３－（４－（（２Ｈ－１，２，３トリアゾール－４－イル）オキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（５０ｍｇ、６６．１μｍｏｌ、１当量）を含むＭｅＯＨ（３ｍＬ）の溶液に、ヨードメタン（４６．９ｍｇ、２０．７μＬ、３３０μｍｏｌ、５当量）およびＴＥＡ（２０．１ｍｇ、２７．６μＬ、１９８μｍｏｌ、３当量）を添加した。反応物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７８５．０［Ｍ］＋。
工程９）
４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（２－メチルトリアゾール－４－イル）オキシ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［［１－メチル－１－（ピロリジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］ベンズアミドホルマート
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［［［４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（２－メチルトリアゾール－４－イル）オキシ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－１－イル］メチル］ピロリジン－１－カルボキシラートヨージド（６０ｍｇ、５０μｍｏｌ、１当量）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡＣ（１ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（５ｍｇ、収率１３．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６８５．０［Ｍ］＋。
実施例１１９
［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－フェニル］－［４－メチル－４－（ピロリジン－３－イルメチル）ピペラジン－４－イウム－１－イル］メタノンホルマート
Figure 2023529866000243
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］メチル］ピロリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（中間体３８、１４８ｍｇ、２００μｍｏｌ、１当量）を２ｍＬのジオキサンに溶解した。撹拌した４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液に、上記溶液を滴下した。添加後１時間撹拌を続けた。ＬＣ－ＭＳは、基質が完全に変換されたことを示した。溶媒を真空中で除去し、残渣をトルエン（５ｍＬ）と共沸させて残留ＨＣｌを除去した。固体が残っており、ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルピロリジン－１－カルボキシラート（４７．８ｍｇ、２４０μｍｏｌ、１．２当量）をエタノール（９０．９μｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（９０９μｌ）に溶解した。この撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５０．９ｍｇ、２４０μｍｏｌ、１．２当量）を一度に添加した。撹拌を１時間続けた。完了後、シリカゲルを添加し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０：１～１：１０）によって精製すると、標題化合物が淡黄色アモルファス（１４１ｍｇ、収率９９％）として得られた。Ｒｆ＝０．６（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－フェニル］－［４－メチル－４－（ピロリジン－３－イルメチル）ピペラジン－４－イウム－１－イル］メタノンホルマート
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンゾイル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１４０ｍｇ、１９７μｍｏｌ、１当量）を含む乾燥ＭｅＣＮ（９８３μｌ）の溶液に、ヨードメタン（１４０ｍｇ、６１．２μｌ、９８３μｍｏｌ、５当量）を添加した。黄色溶液を１８時間一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を３ｍＬの２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（ｖ／ｖ）に溶解し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＭｅＯＨに溶解し、直接ＨＰＬＣ精製にかけた。標題化合物が白色アモルファス凍結乾燥固体（５６．１ｍｇ、収率９５％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２６．５［Ｍ］＋。
実施例１２０
メチル（２Ｓ）－２－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－カルボニル］アミノ］－３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロパノアートホルマート２，２，２－トリフルオロアセタート（混合塩）
Figure 2023529866000244
工程１）
メチル（２Ｓ）－３－アミノ－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）プロパノアート
メチル（Ｓ）－２－（（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノアート（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＣＭ中のＴＦＡの５ｍＬの２０％（ｖ／ｖ）溶液に溶解した。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次のステップに使用した（３８６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
メチル（２Ｒ）－３－［［２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾイル］アミノ］－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）プロパノアート
メチル（Ｓ）－２－（（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－アミノプロパノアート（３８６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１当量）、２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸（中間体３４、４６３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（５１７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＭＡ（５．６７ｍｌ）に懸濁した。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（７３３ｍｇ、９８８μｌ、５．６７ｍｍｏｌ、５当量）を一度に注入した。撹拌を１時間継続し、次いで、５０ｍＬの水を添加した。沈殿物を濾過によって回収し、水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。ケークを真空中で乾燥させて粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０：１～１：１０）によって精製すると、淡黄色油（４１４ｍｇ、収率５０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
メチル（２Ｓ）－３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）プロパノアート
メチル（Ｓ）－２－（（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）プロパノアート（４１４ｍｇ、５６７μｍｏｌ、１当量）、（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）ボロン酸（２１３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ－１１８（１８．５ｍｇ、２８．３μｍｏｌ、０．０５当量）をマイクロ波バイアルに入れた。ジオキサン（２．８３ｍｌ）および炭酸カリウム（５６７μｌ、１．７ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。バイアルを直ちに密封し、５回脱気した。混合物を窒素雰囲気下にて６０℃で１８時間加熱し、混合物を室温に冷却し、１００ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、８０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝０；１～１：０）によって精製すると、淡黄色固体（２０２ｍｇ、収率４７．７％）が得られた。Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（１Ｓ）－１－［［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］－２－メトキシ－２－オキソ－エチル］カルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシラート
メチル（Ｓ）－２－（（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）プロパノアート（２００ｍｇ、２６８μｍｏｌ、１当量）を５ｍＬのＭｅＣＮおよびジエチルアミン（ｖ／ｖ＝４：１）に溶解した。溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をさらに精製することなく次のカップリング反応に使用した。上記残渣、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（７３．７ｍｇ、３２１μｍｏｌ、１．２当量）およびＨＡＴＵ（１２２ｍｇ、３２１μｍｏｌ、１．２当量）をＤＭＡ（１．３４ｍｌ）に懸濁した。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１７３ｍｇ、２３３μｌ、１．３４ｍｍｏｌ、５当量）を一度に注入した。撹拌を１時間継続し、次いで、５０ｍＬの水を添加した。沈殿物を濾過によって回収し、水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。ケークを真空中で乾燥させて粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１～１：０）によって精製すると、淡黄色泡（１４７ｍｇ、収率７４．６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５）
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［［（１Ｓ）－１－［［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］－２－メトキシ－２－オキソ－エチル］カルバモイル］－１－ピペリジル］メチル］アゼチジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１４７ｍｇ、２００μｍｏｌ、１当量）を３ｍＬの２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ）に溶解し、室温で０．５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を１００ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨに懸濁し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝８：１）（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、８０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。上記残渣およびｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシラート（４４．４ｍｇ、２４０μｍｏｌ、１．２当量）を乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解した。この溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６３．５ｍｇ、３００μｍｏｌ、１．５当量）を一度に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、ＬＣ－ＭＳは完全な変換を示した。シリカゲルを添加し、溶媒を真空中で除去して、シリカゲル支持試料を得た。試料をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０：１～１：１０）によって精製すると、生成物が黄色ゴム（１３３ｍｇ、収率８２．７％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７０５．５（［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋）
工程６）
メチル（２Ｓ）－２－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－カルボニル］アミノ］－３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロパノアートホルマート２，２，２－トリフルオロアセタート（混合塩）
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（４－（（３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシラート（１３３ｍｇ、１６５μｍｏｌ、１当量）を含む乾燥ＭｅＣＮ（８２６μｌ）の溶液に、ヨードメタン（１１７ｍｇ、５１．４μｌ、８２６μｍｏｌ、５当量）および４滴のＤＩＰＥＡを添加した。黄色溶液を１８時間一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を３ｍＬの２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（ｖ／ｖ）に溶解し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＭｅＣＮに溶解し、直接ＨＰＬＣ精製にかけた。標題化合物が淡黄色アモルファス凍結乾燥固体として得られた（２８ｍｇ、収率１９．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７１９．２［Ｍ］＋
実施例１２１
メチル（２Ｓ）－２－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－カルボニル］アミノ］－４－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ブタノアートホルマート２，２，２－トリフルオロアセタート（混合塩）
Figure 2023529866000245
標題化合物が、実施例１２０の工程１～６と同様に、工程１においてメチル（Ｓ）－２－（（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノアートを使用することによって、調製され、白色アモルファス凍結乾燥固体として得られた（２８．５ｍｇ、収率１２．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７３３．１［Ｍ］＋．
実施例１２２
メチル（２Ｓ）－３－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－カルボニル］アミノ］－２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロパノアートホルマート２，２，２－トリフルオロアセタート（混合塩）
Figure 2023529866000246
工程１）
メチル（２Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）プロパノアート
（Ｓ）－２－（（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１当量）を、乾燥ＤＭＡ（１１．７ｍｌ）中、微粉砕炭酸カリウム（６４８ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ、２当量）と合わせた。得られた混合物を氷浴中で０℃に冷却した。ヨードメタン（６６６ｍｇ、２９２μｌ、４．６９ｍｍｏｌ、２当量）をシリンジを介してゆっくり添加し、得られた溶液を３時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加して白濁混合物を得た。混合物をＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、生成物を黄色固体として得た（１．０ｇ、収率９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
メチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノアート
メチル（Ｓ）－２－（（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノアート（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）を、１０ｍＬのジエチルアミンのＭｅＣＮ中２０％溶液に溶解した。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、残渣（２４８ｍｇ、収率１００％）を以下のカップリング反応に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
メチル（２Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－［［２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾイル］アミノ］プロパノアート
メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノアート（２４８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）、２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸（４６４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（５１８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＭＡ（５．６８ｍｌ）に懸濁した。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（７３４ｍｇ、９９０μｌ、５．６８ｍｍｏｌ、５当量）を一度に注入した。撹拌を１時間継続し、次いで、５０ｍＬの水を添加した。沈殿物を濾過によって回収し、水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。ケークを真空中で乾燥させて粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０：１～１：１０）によって精製すると、黄色泡（２０２ｍｇ、収率２９．２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
メチル（２Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロパノアート
メチル（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）プロパノアート（３９４ｍｇ、６４８μｍｏｌ、１当量）、（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）ボロン酸（１８３ｍｇ、９７１μｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ－１１８（２１．１ｍｇ、３２．４μｍｏｌ、０．０５当量）をマイクロ波バイアルに入れた。ジオキサン（３．２４ｍｌ）および炭酸カリウム（６４８μｌ、１．９４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。バイアルを直ちに密封し、５回脱気した。混合物を窒素雰囲気下にて５０℃で８時間加熱し、混合物を室温に冷却し、１００ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、８０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝０；１～１：０）によって精製して、黄色油を得た（２３７ｍｇ、収率５８．６％）。Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（２Ｓ）－２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］－３－メトキシ－３－オキソ－プロピル］カルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシラート
メチル（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）プロパノアート（２３７ｍｇ、３７９μｍｏｌ、１．０）、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（１０４ｍｇ、４５５μｍｏｌ、１．２当量）およびＨＡＴＵ（１７３ｍｇ、４５５μｍｏｌ、１．２当量）をＤＭＡ（１．９ｍｌ）に懸濁した。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２４５ｍｇ、３３０μｌ、１．９ｍｍｏｌ、５当量）を一度に注入した。撹拌を１時間継続し、次いで、５０ｍＬの水を添加した。沈殿物を濾過によって回収し、水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。ケークを真空中で乾燥させて粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０：１～１：１０）によって精製すると、黄色油（２７９ｍｇ、収率９９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６）
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［［（２Ｓ）－２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］－３－メトキシ－３－オキソ－プロピル］カルバモイル］－１－ピペリジル］メチル］アゼチジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２７９ｍｇ、３７９μｍｏｌ、１当量）を３ｍＬの２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ）に溶解し、室温で０．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、基質の完全な変換を示した。溶媒を真空中で除去し、残渣を１００ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨに懸濁し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝８：１）（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、８０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。上記残渣およびｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシラート（８４．３ｍｇ、４５５μｍｏｌ、１．２当量）を乾燥ＴＨＦ（３．７９ｍｌ）に溶解した。この溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２１ｍｇ、５６９μｍｏｌ、１．５当量）を一度に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。シリカゲルを添加し、溶媒を真空中で除去して、シリカゲル支持試料を得た。試料をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０：１～１：１０）によって精製すると、黄色泡（２２０ｍｇ、収率７２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０３．３［Ｍ＋Ｈ］２＋。
工程７）
メチル（２Ｓ）－３－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－カルボニル］アミノ］－２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロパノアートホルマート２，２，２－トリフルオロアセタート（混合塩）
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（４－（（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシラート（２２０ｍｇ、２７３μｍｏｌ、１当量）を含む乾燥ＭｅＣＮ（１．３７ｍｌ）の溶液に、ヨードメタン（１９４ｍｇ、８５．１μｌ、１．３７ｍｍｏｌ、５当量）および４滴のＤＩＰＥＡを添加した。黄色溶液を１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を３ｍＬの２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（ｖ／ｖ）に溶解し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＭｅＣＮに溶解し、直接ＨＰＬＣ精製にかけた。標題化合物が淡黄色アモルファス凍結乾燥固体として得られた（３９．８ｍｇ、収率１６．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７１９．１［Ｍ］＋
実施例１２３
メチル（２Ｓ）－２－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－カルボニル］アミノ］－４－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ブタノアートホルマート２，２，２－トリフルオロアセタート（混合塩）
Figure 2023529866000247
標題化合物が、実施例１２２の工程１～７と同様に、工程１において（Ｓ）－２－（（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸を用いて調製され、淡黄色アモルファス凍結乾燥固体として得られた（４５．９ｍｇ、収率１９．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７３３．１［Ｍ］＋
実施例１２４
メチル１－［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－カルボニル］－４－［［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］ピペリジン－４－カルボキシラートホルマート２，２，２－トリフルオロアセタート（混合塩）
Figure 2023529866000248
工程１）
Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ４－メチル４－［［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］ピペリジン－１，４－ジカルボキシラート
４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸（中間体８、５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１当量）および１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル４－（アミノメチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシラート（３８５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．２当量）を乾燥ＤＭＡ（１１．８ｍｌ）に溶解した。この溶液にＨＡＴＵ（６７２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．５当量）を一度に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を１００ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、１００ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。８００ｍｇの黄色油状粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
メチル１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン－４－カルボニル）－４－［［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］ピペリジン－４－カルボキシラート
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル４－（（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）メチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシラート（４００ｍｇ、５８９μｍｏｌ、１当量）、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（１６２ｍｇ、７０７μｍｏｌ、１．２当量）およびＨＡＴＵ（２６９ｍｇ、７０７μｍｏｌ、１．２当量）をＤＭＡ（２．９５ｍｌ）に懸濁した。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３８１ｍｇ、５１３μｌ、２．９５ｍｍｏｌ、５当量）を一度に注入した。撹拌を１時間継続し、次いで、５０ｍＬの水を添加した。溶液を１００ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、１００ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗黄色油をさらに精製することなく次の工程で使用した（４６６ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
メチル１－［１－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボニル］－４－［［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル））イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］ピペリジン－４－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）メチル）－４－（メトキシカルボニル）ピペリジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４６６ｍｇ、５９０μｍｏｌ、１当量）を３ｍＬの２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ）に溶解し、室温で０．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、基質の完全な変換を示した。溶媒を真空中で除去し、残渣を１００ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨに懸濁し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝８：１）（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、８０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。上記残渣およびｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシラート（１３１ｍｇ、７０８μｍｏｌ、１．２当量）を乾燥ＴＨＦ（５．９ｍｌ）に溶解した。この溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１８８ｍｇ、８８５μｍｏｌ、１．５当量）を一度に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、ＬＣ－ＭＳは完全な変換を示した。シリカゲルを添加し、溶媒を真空中で除去してシリカゲル担持試料を得た。試料をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０：１～１：１０）によって精製すると、淡黄色泡（３３０ｍｇ、収率６５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３０．５［Ｍ＋Ｈ］２＋
工程４）
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［［（２Ｓ）－２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］－３－メトキシ－３－オキソ－プロピル］カルバモイル］－１－ピペリジル］メチル］アゼチジン－１－カルボキシラートホルマート２，２，２－トリフルオロアセタート（混合塩）
メチル１－（１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボニル）－４－（（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）メチル）ピペリジン－４－カルボキシラート（３３０ｍｇ、３８４μｍｏｌ、１当量）を含む乾燥アセトニトリル（１９．２ｍｌ）の溶液に、ヨードメタン（２７３ｍｇ、１２０μｌ、１．９２ｍｍｏｌ、５当量）および４滴のＤＩＰＥＡを添加した。黄色溶液を１８時間一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を３ｍＬの２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（ｖ／ｖ）に溶解し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＭｅＣＮに溶解し、直接ＨＰＬＣ精製にかけた。標題化合物が白色アモルファス凍結乾燥固体（７４ｍｇ、収率１６．３％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７７３．２［Ｍ］＋
実施例１２５
メチル２－［１－［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－カルボニル］－４－ピペリジル］－２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］－２－アセタートホルマート２，２，２－トリフルオロアセタート（混合塩）
Figure 2023529866000249
標題化合物が、実施例１２４の工程１～４と同様に、工程１においてｔｅｒｔ－ブチル４－（１－アミノ－２－メトキシ－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシラートを使用することにより、調製され、白色アモルファス凍結乾燥固体（３６．０ｍｇ、収率１９．７％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７３３．２［Ｍ］＋
実施例１２６
１－（アゼチジン－３－イルメチル）－Ｎ－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］シクロブチル］－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－カルボキサミドホルマート２，２，２－トリフルオロアセタート（混合塩）
Figure 2023529866000250
標題化合物が、実施例１２４の工程１～４と同様に、工程１においてｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－アミノシクロブチル）カルバマートを使用することにより、調製され、白色アモルファス凍結乾燥固体（３２．４ｍｇ、収率３８．１％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６８７．３［Ｍ］＋
実施例１２７
１－（アゼチジン－３－イルメチル）－Ｎ－［３－［［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］シクロブチル］－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－カルボキサミドホルマート２，２，２－トリフルオロアセタート（混合塩）
Figure 2023529866000251
実施例１２４の工程１～４と同様に、工程１においてｔｅｒｔ－ブチル（３－（アミノメチル）シクロブチル）カルバマートを使用することにより、標題化合物が、調製され、白色アモルファス凍結乾燥固体（３６．５ｍｇ、収率３７．２％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７０１．０［Ｍ］＋
実施例１２８
２－［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－４－［［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－イウム－１－イル］酢酸ビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
Figure 2023529866000252
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシラート
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸（２７７ｍｇ、６５３μｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１５４ｍｇ、７１８μｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＰＥＡ（２５３ｍｇ、３４２μｌ、１．９６ｍｍｏｌ、３当量）をＤＭＦ（５ｍｌ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。ＨＡＴＵ（２９８ｍｇ、７８３μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を２５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物（４００ｍｇ、６４４μｍｏｌ、収率９８．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ベンズアミド
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４０５ｍｇ、６５２μｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（４ｍＬ）と合わせて、淡黄色溶液を得た。ＨＣｌ（水中）（２．１７ｍｌ、２６．１ｍｍｏｌ、４０当量）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。得られた粗標題化合物をさらに精製することなく使用した（３４０ｍｇ、６５３μｍｏｌ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－ピペリジル］メチル］アゼチジン－１－カルボキシラート
５０ｍＬ丸底フラスコ中、４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル－Ｎ－（ピペリジン－４－イルメチル）ベンズアミド（９０ｍｇ、１７３μｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシラート（４８ｍｇ、２５９μｍｏｌ、１．５当量）およびＮａＢＨ３ＣＮ（４３．５ｍｇ、６９２μｍｏｌ、４当量）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）と合わせて、淡黄色溶液を得た。反応混合物を５０℃に２時間加熱した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。反応混合物を５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物（１１９ｍｇ、１７３μｍｏｌ、収率９９．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
２－［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－４－［［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－イウム－１－イル］酢酸ビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
粗生成物ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシラート（７０ｍｇ、１０１μｍｏｌ、１当量）をアセトニトリル（１．０１ｍｌ）に溶解した。ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセタート（１９８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１０当量）を４滴のＤＩＰＥＡと一緒に添加した。溶液を室温で３０時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を２０％（ｖ）ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に溶解し、室温で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。標題化合物が白色アモルファス凍結乾燥固体（４５．６ｍｇ、収率４５．９％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４８．７［Ｍ］＋
実施例１２９
１－（アゼチジン－３－イルメチル）－Ｎ－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピル］－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－カルボキサミドビス（トリフルオロアセタート）
Figure 2023529866000253
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピル］カルバマート
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸（２００ｍｇ、４７１μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノプロピル）カルバマート（９０ｍｇ、５１８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１８３ｍｇ、２４７μｌ、１．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）と合わせて淡褐色溶液を得た。ＨＡＴＵ（２１５ｍｇ、５６５μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を２５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～５％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標題化合物（２６０ｍｇ、４４８μｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
Ｎ－（３－アミノプロピル）－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）プロピル）カルバメート（２６０ｍｇ、４４８μｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。ＨＣｌ（水中）（１．８７ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮すると、標題化合物（２１５ｍｇ、４４７μｍｏｌ、収率９９．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピルカルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシラート
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ－（３－アミノプロピル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド（７０ｍｇ、１４６μｍｏｌ）、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（４３．４ｍｇ、１８９μｍｏｌ）、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１、１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（７２ｍｇ、１８９μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５６．５ｍｇ、７６μｌ、４３７μｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）と合わせて、淡黄色溶液を得た。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を２５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物（１０１ｍｇ、１４６μｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
Ｎ－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピル］ピペリジン－４－カルボキサミド
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）プロピル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１０１ｍｇ、１４６μｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）と合わせて、淡黄色溶液を得た。ＨＣｌ（水中）（１．２２ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗標題化合物をさらに精製することなく使用した（８６．４ｍｇ、１４６μｍｏｌ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５）
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピルカルバモイル］－１－ピペリジル］メチル］アゼチジン－１－カルボキシラート
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ－（３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）プロピル）ピペリジン－４－カルボキサミド（８６ｍｇ、１４５μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシラート（５３．８ｍｇ、２９１μｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（４５．７ｍｇ、７２７μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）と合わせて、淡黄色溶液を得た。反応混合物を４５℃に１５時間加熱した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。反応混合物を２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１×２５ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、標題化合物（１１０ｍｇ、１４５μｍｏｌ、収率９９．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６）
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピルカルバモイル］－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－１－イル］メチル］アゼチジン－１－カルボキシラートヨージド
５０ｍＬ丸底フラスコ中、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（（３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）プロピル）カルバモイル）
ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシラート（１１０ｍｇ、１４５μｍｏｌ）、ＭｅＩ（１０３ｍｇ、４５．２μｌ、７２３μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９３．４ｍｇ、１２６μｌ、７２３μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（６ｍＬ）と合わせて、淡黄色溶液を得た。反応混合物を４０℃に加熱し、１時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗標題化合物をさらに精製することなく使用した（１１２ｍｇ、１４４μｍｏｌ、収率９９．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７７５．２［Ｍ］＋。
工程７）
１－（アゼチジン－３－イルメチル）－Ｎ－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピル］－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－カルボキサミドビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－４－（（３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）プロピル）カルバモイル）－１－メチルピペリジン－１－イウムヨージド（１１２ｍｇ、１４４μｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）と合わせて、淡黄色溶液を得た。ＨＣｌ（水中）（１．２ｍＬ、１４．４ｍｍｏ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（３７ｍｇ、４０．２μｍｏｌ、収率２７．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６７５．４［Ｍ］＋。
実施例１３０
Ｎ－［３－［［２－［（３Ｓ）－１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピロリジン－１－イウム－３－イル］アセチル］アミノ］プロピル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミドビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
Figure 2023529866000254
標題化合物が、工程１においてｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）プロピル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシラートおよび２－［（３Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－３－イル］酢酸を使用して実施例１２９と同様に調製され、灰白色アモルファス凍結乾燥固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６７５．４［Ｍ］＋。
実施例１３１
Ｎ－［３－［［２－［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］アセチル］アミノ］プロピル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミドビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
Figure 2023529866000255
標題化合物が、工程１においてｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）プロピル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシラートおよび２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）酢酸を使用して実施例１２９と同様に調製され、灰白色アモルファス凍結乾燥固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６８９．４［Ｍ］＋。
実施例１３２
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［［１－メチル－１－［２－オキソ－２－（ピロリジン－３－イルメチルアミノ）エチル］ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］ベンズアミドビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
Figure 2023529866000256
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシラート
１００ｍＬ丸底フラスコ中、４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸（２７７ｍｇ、６５３μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１５４ｍｇ、７１８μμｍｏｌ．１）およびＤＩＰＥＡ（２５３ｍｇ、３４２μｌ、１．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。ＨＡＴＵ（２９８ｍｇ、７８３μｍｏｌ．２）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を２５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物（４００ｍｇ、６４４μｍｏｌ、収率９８．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ベンズアミド
５０ｍＬ丸底フラスコ中、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４０５ｍｇ、６５２μｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。ＨＣｌ（水中）（２．１７ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ、４０当量）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、反応混合物を真空中で濃縮した。粗標題化合物を次の工程に直接使用した（３４０ｍｇ、６５３μｍｏｌ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－ピペリジル］アセタート
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル－Ｎ－（ピペリジン－４－イルメチル）ベンズアミド（１２０ｍｇ、２３１μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２９．８ｍｇ、４０μｌ、２３１μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセタート（８９．９ｍｇ、４６１μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）と合わせて、淡黄色溶液を得た。反応物を室温で１時間撹拌した。粗標題化合物を次の工程で直接使用した（１４６ｍｇ、２３０μｍｏｌ、収率９９．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
２－［４－［［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－ピペリジル］酢酸
１００ｍＬ丸底フラスコ中、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）メチル）ピペリジン－１－イル）アセタート（１４６ｍｇ、２３０μｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）と合わせて、淡黄色溶液を得た。ＴＦＡ（２．６２ｇ、１．７７ｍＬ、２３ｍｍｏ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を次の工程に直接使用した（１３３ｍｇ、２３０μｍｏｌ、収率９９．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５）
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［［２－［４－［［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシラート
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、２－（４－（（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）メチル）ピペリジン－１－イル）酢酸（１３３ｍｇ、２３０μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（アミノメチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（６４．５ｍｇ、３２２μｍｏｌ．４）、ＨＡＴＵ（１２２ｍｇ、３２２μｍｏｌ．４）およびＤＩＰＥＡ（８９．１ｍｇ、１２０μｌ、６９０μｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）と合わせて、無色溶液を得た。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１×２５ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗標題化合物を次の工程で直接使用した（１７５ｍｇ、２３０μｍｏｌ、収率１００％）。）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６）
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［［２－［４－［［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－１－イル］アセチル］アミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシラートヨージド
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－（４－（（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド）メチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、１３１μｍｏｌ）、ＭｅＩ（９３ｍｇ、４１．１μｌ、６５７μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８４．９ｍｇ、１１５μｌ、６５７μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（６ｍＬ）と合わせて、淡黄色溶液を得た。反応混合物を４０℃に１５時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗標題化合物を次の工程で直接使用した（１０２ｍｇ、１３１μｍｏｌ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７７５．０［Ｍ］＋。
工程７）
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［［１－メチル－１－［２－オキソ－２－（ピロリジン－３－イルメチルアミノ）エチル］ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］ベンズアミドビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、１－（２－（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－４－（（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）メチル）－１－メチルピペリジン－１－イウムヨージド（８０ｍｇ、１０３μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。２，２，２－トリフルオロ酢酸（１．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２０分間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（２６ｍｇ、２８．２μｍｏｌ、収率２７．４％）ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６７５．２［Ｍ］＋を得た。
実施例１３３
Ｎ－［［［１－［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミドビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
Figure 2023529866000257
標題化合物が、実施例１２９と同様に、工程１において４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－安息香酸およびｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシラートを用いて調製され、灰白色アモルファス凍結乾燥固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６８３．１［Ｍ］＋。
実施例１３４
Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチルベンズアミド；２，２，２－トリフルオロアセタートビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
Figure 2023529866000258
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシラート
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸（中間体８、２７７ｍｇ、６５３μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１５４ｍｇ、７１８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５３ｍｇ、３４２μｌ、１．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。ＨＡＴＵ（２９８ｍｇ、７８３μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を２５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１×２５ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して標題化合物（４００ｍｇ、６４４μｍｏｌ、収率９８．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ベンズアミド
５０ｍＬ丸底フラスコ中、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４０５ｍｇ、６５２μｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）と合わせて、淡黄色溶液を得た。ＨＣｌ（水中）（２．１７ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで、反応混合物を真空中で濃縮すると、標題化合物（３４０ｍｇ、６５３μｍｏｌ、収率１００％）を得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－ピペリジル］メチル］アゼチジン－１－カルボキシラート
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル－Ｎ－（ピペリジン－４－イルメチル）ベンズアミド（９０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシラート（４８ｍｇ、２５９μｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（４３．５ｍｇ、６９２μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）と合わせて、淡黄色溶液を得た。反応混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。反応混合物を５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物（１１９ｍｇ、１７３μｍｏｌ、収率９９．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－１－イル］メチル］アゼチジン－１－カルボキシラートヨージド
５０ｍＬ丸底フラスコ中、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシラート（１１９ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、ＭｅＩ（２４５ｍｇ、１０８μｌ、１．７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２３ｍｇ、３０１μｌ、１．７３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（６ｍＬ）と合わせて、淡黄色溶液を得た。反応混合物を４０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると、標題化合物（１２２ｍｇ、１７３μｍｏｌ、収率１００％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７０４．２［Ｍ］＋。
工程５）
Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチルベンズアミド；２，２，２－トリフルオロアセタートビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－４－（（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）メチル）－１－メチルピペリジン－１－イウム（１２２ｍｇ、１７３μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。２，２，２－トリフルオロ酢酸（１．５８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（６１ｍｇ、７１．９μｍｏｌ、収率４１．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０４．４［Ｍ］＋。
実施例１３５
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［［１－［（１，１－ジメチルピロリジン－１－イウム－３－イル）メチル］－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－２－エチル－ベンズアミドジホルマート
Figure 2023529866000259
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－ピペリジル］メチル］ピロリジン－１－カルボキシラート
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル－Ｎ－（ピペリジン－４－イルメチル）ベンズアミド（７０ｍｇ、１３４μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルピロリジン－１－カルボキシラート（５３．６ｍｇ、２６９μｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（２５．３ｍｇ、４０３μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。反応物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。反応混合物を２５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物（９４．６ｍｇ、１３４μｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［［１－（ピロリジン－３－イルメチル）－４－ピペリジル］メチル］ベンズアミド
５０ｍＬ丸底フラスコ中、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（９４ｍｇ、１３４μｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。ＨＣｌ（水中）（１．１１ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮すると、標題化合物（８０．６ｍｇ、１３４μｍｏｌ、収率１００％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［［１－［（１，１－ジメチルピロリジン－１－イウム－３－イル）メチル］－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－２－エチル－ベンズアミドジホルマート
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル－Ｎ－（（１－（ピロリジン－３－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ベンズアミド（７０ｍｇ、１１６μｍｏｌ）、ＭｅＩ（８２．３ｍｇ、３６．３μｌ、５８０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７４．９ｍｇ、１０１μｌ、５８０μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（６ｍＬ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。反応物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製すると、４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［［１－［（１，１－ジメチルピロリジン－１－イウム－３－イル）メチル］－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－２－エチル－ベンズアミド；ジホルメート（３７ｍｇ、４７．６μｍｏｌ、収率４１．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２３．８［Ｍ］＋（ＱＡＣ質量の半分）
実施例１３６
Ｎ－［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミドビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
Figure 2023529866000260
この化合物を、工程１においてｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシラートを使用して実施例１３４と同様に調製した。標題化合物が白色粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９０．２［Ｍ］＋
実施例１３７
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－３－（アゼチジン－３－イルメチル）－３－メチル－３－アゾニアビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］ベンズアミドビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
Figure 2023529866000261
この化合物を、工程１においてｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラートを使用して実施例１３４と同様に調製した。標題化合物が白色粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８８．２［Ｍ］＋
実施例１３８
Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピロリジン－１－イウム－３－イル］メチル］－２－エチル－４－［［３－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミドビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
Figure 2023529866000262
工程１）
トリメチル－［２－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル］シラン
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１ ｈ－ピラゾール（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、ＳＥＭ－Ｃｌ（４１４ｍｇ、４４０μｌ、２．４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７４０ｍｇ、１０００μｌ、５．７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）と合わせて無色溶液を得た。反応物を室温で２時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＰＥ中０％～６０％ＤＣＭ）によって精製すると、標題化合物（７００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、収率９３．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［［２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾイル］アミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシラート
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸（中間体３４、１５０ｍｇ、３６７μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（アミノメチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（９５．７ｍｇ、４７８μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８２ｍｇ、４７８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４２ｍｇ、１９３μｌ、１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を２５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～５％ＭｅＯＨ）によって精製した。ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）メチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１６５ｍｇ、２７９μｍｏｌ、収率７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［［４－［［３－［１－［２－（２，２－ジメチルプロポキシ）エチル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシラート
５ｍＬマイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）メチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１２０ｍｇ、２０３μｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（１２０ｍｇ、３０５ μｍｏｌ．５）、１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１３．２ｍｇ、２０μｍｏｌ、０．１当量）およびＮａ２ＣＯ３（６４．６ｍｇ、６１０μｍｏｌ）を含むジオキサン（３ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）を添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波中、Ｎ２下で１２０℃で２時間加熱した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～５％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標題化合物（１２０ｍｇ、１６５μｍｏｌ、収率８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７２９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
２－エチル－Ｎ－（ピロリジン－３－イルメチル）－４－［［３－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－エチル－４－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）メチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１２０ｍｇ、１６５μｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。ＨＣｌ（水中）（１７ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗標題化合物を次の工程で直接使用した（８２．１ｍｇ、１６５μｍｏｌ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５）
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［３－［［［２－エチル－４－［［３－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］メチル］ピロリジン－１－イル］メチル］アゼチジン－１－カルボキシラート
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシラート（９１．４ｍｇ、４９３μｍｏｌ）、２－エチル－Ｎ－（ピロリジン－３－イルメチル）－４－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド（８２ｍｇ、１６４μｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（５１．７ｍｇ、８２２μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。反応物を室温で１５時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。反応混合物を２５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物を得た。（１１０ｍｇ、１６５μｍｏｌ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［８－［４－［［１－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）メチル］ピロリジン－３－イル］メチルカルバモイル］－３－エチル－アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－カルボキシラート
５０ｍＬ丸底フラスコ中、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（（２－エチル－４－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）メチル）ピロリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシラート（８０ｍｇ、１２０μｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（３４ｍｇ、３６．２μｌ、１５６μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３１ｍｇ、４１．９μｌ、２４０μｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４９ｍｇ、３５．９μｍｏｌ、０当量）をＤＣＭ（６ｍＬ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。反応物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。反応混合物を２５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物（９２ｍｇ、１２０μｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７６８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［８－［４－［［１－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）メチル］－１－メチル－ピロリジン－１－イウム－３－イル］メチルカルバモイル］－３－エチル－アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－カルボキシラート
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（８－（（４－（（（１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）メチル）カルバモイル）－３－エチルフェニル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシラート（８５ｍｇ、１１１μｍｏｌ）、ＭｅＩ（７８．６ｍｇ、３４．６μｌ、５５３μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７１．５ｍｇ、９６．７μｌ、５５３μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（６ｍＬ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。反応物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を次の工程に直接使用して、標題化合物（８６．７ｍｇ、１１１μｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７８２．６［Ｍ］＋。
工程８）
Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピロリジン－１－イウム－３－イル］メチル］－２－エチル－４－［［３－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミドビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、３－（（４－（（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）メチル）－１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－１－メチルピロリジン－１－イウム（８６ｍｇ、１１０μｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。２，２，２－トリフルオロ酢酸（１．２５ｇ、１１ｍｍｏ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（２０ｍｇ、２４．２μｍｏｌ、収率２２％）、ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５８２．６［Ｍ］＋を得た。
実施例１３９
ビス（アゼチジン－３－イルメチル）－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピル］－メチル－アンモニウムビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
Figure 2023529866000263
工程１）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピル］カルバマート
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸（中間体８、１００ｍｇ、２３６μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノプロピル）カルバマート（４９．３ｍｇ、２８３μｍｏｌ）、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１、１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（１０８ｍｇ、２８３μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９１．４ｍｇ、１２３μｌ、７０７μｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を２５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標題化合物（１３７ｍｇ、２３６μｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
Ｎ－（３－アミノプロピル）－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－エトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）プロピル）カルバメート（１３０ｍｇ、２２４μｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。ＨＣｌ（水中）（１．４９ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると、標題化合物（１０８ｍｇ、２２５μｍｏｌ、収率１００％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）メチル－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピル］アミノ］メチル］アゼチジン－１－カルボキシラート
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ－（３－アミノプロピル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド（１０８ｍｇ、２２５μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシラート（１２５ｍｇ、６７４μｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（４２．４ｍｇ、６７４μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。反応混合物を４０℃に３時間加熱した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。反応混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物（１８４ｍｇ、２２５μｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８１９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）
ビス［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）メチル］－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピル］－メチル－アンモニウムヨージド
１００ｍＬ丸底フラスコ中、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル３，３’－（（（３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）プロピル）アザンジイル）ビス（メチレン））ビス（アゼチジン－１－カルボキシラート）（１８３ｍｇ、２２３μｍｏｌ）、ＭｅＩ（１５９ｍｇ、６９．９μｌ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４４ｍｇ、１９５μｌ、１．１２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（６ｍＬ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。反応物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗標題化合物を次の工程で直接使用した（１８６ｍｇ、２２３μｍｏｌ、収率９９．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８３３［Ｍ］＋。
工程５）
ビス（アゼチジン－３－イルメチル）－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピル］－メチル－アンモニウムビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ，Ｎ－ビス（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）－Ｎ－メチルプロパン－１－アミニウムヨージド（１８６ｍｇ、２２３μｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）と合わせて、淡黄色溶液を得た。２，２，２－トリフルオロ酢酸（２．５４ｇ、２２ｍｍｏ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（５５ｍｇ、５５μｍｏｌ、収率２４．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３３［Ｍ］＋。
実施例１４０
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［［１－メチル－１－（３－ピリジルメチル）ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］ベンズアミド；２，２，２－トリフルオロアセタート
Figure 2023529866000264
この化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシラートおよびピリジン－３－カルバルデヒドを使用して実施例１３４と同様に調製された。標題化合物が白色粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２６．３［Ｍ］＋。
実施例１４１
Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ）－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド２，２，２－トリフルオロアセタート
Figure 2023529866000265
この化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシラートおよび２－ブロモエタノールを使用して実施例１３４と同様に調製された。標題化合物が白色粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３４．３［Ｍ］＋。
実施例１４２
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［［１－メチル－１－（ピロリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］ベンズアミド２，２，２－トリフルオロアセタート
Figure 2023529866000266
この化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシラートおよびｔｅｒｔ－ブチル２－ホルミルピロリジン－１－カルボキシラートを使用して実施例１３４と同様に調製された。標題化合物が白色粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１８．３［Ｍ］＋。
実施例１４３
Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－エチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミドホルマート
Figure 2023529866000267
この化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシラートおよびヨードエタンを使用して実施例１３４と同様に調製された。標題化合物が白色粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１８．４［Ｍ］＋。
実施例１４４
１－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エチル］－１－メチル－ピロリジン－１－イウム－３－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロアセタート
Figure 2023529866000268
工程１）
メチル１－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エチル］ピロリジン－３－カルボキシラート
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－安息香酸（中間体８、１６２６．４３ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＨＡＴＵ（２４２８．６６ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ、２当量）を含むＤＭＦ（１５ｍＬ）の溶液に、メチル１－（２－アミノエチル）ピロリジン－３－カルボキシラート（５５０．０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（１．５８ｍＬ、９．５８ｍｍｏｌ、３当量）を溶液に添加した。混合物をＮ２下、２５℃で１６時間撹拌した。混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）および飽和ＬｉＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮乾固した。次いで、粗生成物を、４５％ＥｔＯＡｃを含むＰＥで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
１－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エチル］ピロリジン－３－カルボキサミド
ＭｅＯＨ中アンモニア（８．２４ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ中メチル１－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エチル］ピロリジン－３－カルボキシラート（２８０．０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を２５℃で４８時間撹拌した。混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。次いで、粗生成物を、３５％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（２６５ｍｇ、０．４７０ ｍｍｏｌ、収率８９．４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
１－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エチル］－１－メチル－ピロリジン－１－イウム－３－カルボキサミド；２，２，２－トリフルオロアセタート
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のＤＩＥＡ（１８８．８８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１５当量）、１－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エチル］ピロリジン－３－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）およびヨードメタン（１２５．９２ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。次いで、粗生成物を、３５％ＥｔＯＡｃを含むＰＥで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、１－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エチル］－１－メチル－ピロリジン－１－イウム－３－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロアセタート（８．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、収率１２．７％）が黄色油として得られた。（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５７８．２７［Ｍ］＋
実施例１４５
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－フェノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［［１－メチル－１－（ピロリジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］ベンズアミドホルマート
Figure 2023529866000269
工程１）
１－ブロモ－２，３－ジフルオロ－４－フェノキシ－ベンゼン
４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノール（２ｇ、９．５７ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（１６０ｍＬ）の溶液に、フェニルボロン酸（２．３３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、２当量）、酢酸銅（ＩＩ）（３．４８ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、２当量）およびＴＥＡ（１．９４ｇ、２．６７ｍｌ、１９．１ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけて、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、標題化合物（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ、収率３６．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）
２－（２，３－ジフルオロ－４－フェノキシ－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
１－ブロモ－２，３－ジフルオロ－４－フェノキシベンゼン（１ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１当量）を含むジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２ジオキサボロラン）（９８０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．１当量）、酢酸カリウム（６８９ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ、２当量）および１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２８６ｍｇ、３５１μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応物をアルゴン雰囲気下にて８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、フィルタにかけた。濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、標題化合物（０．８ｇ、２．４ｍｍｏｌ、収率６８．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－フェノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（中間体４７ ３５０ｍｇ、５７９μｍｏｌ、１）を含むジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合溶媒の溶液を、２－（２，３－ジフルオロ－４－フェノキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２３１ｍｇ、６９５μｍｏｌ、１．２）、炭酸ナトリウム（１８４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、３）および１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３７．７ｍｇ、５７．９μｍｏｌ、０．１当量）に添加し、反応物をマイクロ波照射および窒素雰囲気下、１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけて、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物が得られた。
工程４）
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－フェノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ベンズアミド塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３００ｍｇ、４３９μｍｏｌ、１当量）を含むＭｅＯＨ（３ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると、標題化合物（２７０ｍｇ、４２９μｍｏｌ、収率９７．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５）
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－フェノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－ピペリジル］メチル］ピロリジン－１－カルボキシラート
４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル－Ｎ－（ピペリジン－４－イルメチル）ベンズアミド塩酸塩（２７０ｍｇ、４３６μｍｏｌ、１当量）を含むＭｅＯＨ（３ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルピロリジン－１－カルボキシラート（２６１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、３当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５４．８ｍｇ、８７２μｍｏｌ、２当量）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、標題化合物（３００ｍｇ、３９２μｍｏｌ、収率８９．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６）
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－フェノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－１－イル］メチル］ピロリジン－１－カルボキシラートヨージド
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、２６１μｍｏｌ、１当量）を含むＭｅＯＨ（３ｍＬ）の溶液に、ヨードメタン（１８５ｍｇ、８１．６μＬ、１．３１ｍｍｏｌ、５当量）およびＴＥＡ（７９．３ｍｇ、１０９μＬ、７８３μｍｏｌ、３当量）を添加した。反応物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７８０．０［Ｍ］＋。
工程７）
４－（（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）メチル）－１－メチル－１－（ピロリジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－イウムホルマート
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４－（（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－メチルピロリジン－１－イウムヨージド（１００ｍｇ、１２８μｍｏｌ、１当量）を含むＭｅＯＨ（３ｍＬ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサンを添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（４０ｍｇ、収率３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６８０．６［Ｍ］＋。
アッセイ手順
抗菌薬感受性試験：
９０％増殖阻害濃度（ＩＣ９０）の決定
以下の手順に従って、化合物のインビトロ抗菌活性を決定した。
アッセイは、１０ポイントのＩｓｏ－Ｓｅｎｓｉｔｅｓｔブロス培地を使用して、アシネトバクター・バウマニＡＴＣＣ１７９６１およびＡＴＣＣ１７９７８に対する化合物のインビトロ活性を定量的に測定した。
ＤＭＳＯ中のストック化合物を３８４ウェルマイクロタイタープレート中で段階的に２倍希釈し（例えば、最終濃度５０～０．０９７μＭの範囲）、Ｉｓｏ－Ｓｅｎｓｉｔｅｓｔ培地中の細菌懸濁液４９μｌを接種して、５０ｕｌ／ウェルの最終容量／ウェルで、約５Ｘ１０（５）ＣＦＵ／ｍｌの最終細胞濃度にした。マイクロタイタープレートを３５±２°Ｃでインキュベートした。
細菌細胞の増殖は、１６時間にわたって２０分ごとに、λ＝６００ｎｍでの光学密度の測定によって決定した。増殖阻害は、細菌細胞の対数増殖中に計算し、増殖の５０％（ＩＣ５０）および９０％（ＩＣ９０）を阻害する濃度を決定した。
表１は、アシネトバクター・バウマニＡＴＣＣ１７９７８株に対して得られた本発明の化合物１リットル当たりのマイクロモルでの９０％増殖阻害濃度（ＩＣ９０）を提供する。
表２は、アシネトバクター・バウマニＡＴＣＣ１７９６１株に対して得られた本発明の化合物１リットル当たりのマイクロモルでの９０％増殖阻害濃度（ＩＣ９０）を提供する。
本発明の特定の化合物は、ＩＣ９０（アシネトバクター・バウマニＡＴＣＣ１７９６１またはＡＴＣＣ１７９７８）≦２５μｍｏｌ／ｌを示す。
より特定の本発明の化合物は、ＩＣ９０（アシネトバクター・バウマニＡＴＣＣ１７９６１またはＡＴＣＣ１７９７８）≦５μｍｏｌ／ｌを示す。
本発明の最も特定の化合物は、ＩＣ９０（アシネトバクター・バウマニＡＴＣＣ１７９６１またはＡＴＣＣ１７９７８）≦１μｍｏｌ／ｌを示す。
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）およびＭＩＣ９０決定：
複数の種、および株に対する抗菌化合物のＭＩＣを、適切なブロス培地を使用して、Ｍ０７－Ａ１０ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）ガイドライン（ＣＬＳＩ（２０１５）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｄｉｌｕｔｉｏｎ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ ｇｒｏｗ ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．ＣＬＳＩ Ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ７－Ａ１０（ＩＳＢＮ １－５６２３８－９８７－４）ウェイン、ペンシルバニア州ＰＡ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，１９０８７、米国）に従ってブロス微量希釈法を使用して決定された。つまり、化合物プレートは、ブロス中で所望される最終濃度よりも１００倍高い濃度で９６ウェルマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）の第一ウェル中に各ストック溶液１００μｌを分注することによって調製した。新しい化合物についてはＤＭＳＯ中で、参照化合物については水（または適切な溶液）中で、最高濃度の１１回の連続２倍希釈を行った。（（ＣＬＳＩ（２０１７）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ；第２５の補足情報。ＣＬＳＩドキュメントＭ１００－Ｓ２７、ＣＬＳＩ、ウェイン、ペンシルベニア州１９０８７、米国。）１μＬの各ウェルを、その後の接種によって試験プレートとして機能する新しいＭＴＰに移した。この細菌懸濁液を、最初に寒天プレート上で継代培養し、必要に応じて１８～２４時間インキュベートした株から調製した。インキュベーション後、接種材料を単離コロニーから調製し、０．９％生理食塩水中で０．５マクファーランド濁度標準（１～２×１０８コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬ）に調整した。次いで、細菌懸濁液を適切な滅菌培地で１：２００に希釈し、１５分以内に１００μＬ／ウェルを分注した。陰性対照（細菌細胞の欠如）および増殖対照ウェル（化合物の欠如）をすべてのプレートに含めた。ＭＴＰを周囲空気中３５±２℃で１８～２４時間インキュベートした。μｇ／ｍＬとして表される各化合物のＭＩＣ値を、完全増殖阻害（目に見える増殖なし）に必要な最低濃度として決定した。ＭＩＣ９０およびＭＩＣ５０値を、株の９０％および５０％が阻害された抗菌化合物の最低濃度と定義した。
表３は、アシネトバクター・バウマニＡＴＣＣ１７９７８株に対して得られた本発明の特定の化合物のＭＩＣをμｇ／ｍＬとして示す。
Figure 2023529866000270
 表１
Figure 2023529866000271
Figure 2023529866000272
 表２
Figure 2023529866000273
 表３
実施例１５６
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成の錠剤を製造するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用することができる。
錠剤あたり
有効成分 ２００ｍｇ
微結晶セルロース １５５ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
タルク ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ
４２５ｍｇ
実施例１５７
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成のカプセル剤を製造するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用することができる：
カプセル剤あたり
有効成分 １００．０ｍｇ
コーンスターチ ２０．０ｍｇ
ラクトース ９５．０ｍｇ
タルク ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ
実施例１５８
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成の注入溶液を製造するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用することができる。
有効成分 １００ｍｇ
乳酸９０％ １００ｍｇ
ｐＨ４．０に調整するためにＮａＯＨ適量またはＨＣｌ適量
浸透圧を２９０ｍＯｓｍ／ｋｇに調整するため塩化ナトリウム適量またはグルコース適量
注射用水（ＷＦＩ）１００ｍｌになるように
実施例１５９
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成の注入溶液を製造するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用することができる。
有効成分 １００ｍｇ
ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン １０ｇ
ｐＨ７．４に調整するためにＮａＯＨ適量またはＨＣｌ適量
浸透圧を２９０ｍＯｓｍ／ｋｇに調整するため塩化ナトリウム適量またはグルコース適量
注射用水（ＷＦＩ）１００ｍｌになるように

Claims (34)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2023529866000274
     （式中、
    Ｒｘは、基
    Figure 2023529866000275
     基
    Figure 2023529866000276
     または基
    Figure 2023529866000277
     であり、
    Ｒ１は、Ｒ６－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、Ｒ６－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＣＨ（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシカルボニル）－、Ｒ７－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｘ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、基
    Figure 2023529866000278
     および基
    Figure 2023529866000279
     から選択され、かつ
    Ｒ２は、水素およびＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、
    またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ９およびＲ９ａで置換された３～１４員の複素環を形成し、
    Ｒ３は、水素、ハロゲンおよびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択されるか、または
    Ｒ３およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、３～１４員の複素環を形成し、
    Ｒ４は、基
    Figure 2023529866000280
     であり、
    Ｒ５は、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、およびハロゲンから選択され、
    Ｒ６は、基Ｒ１６－Ｌ２－であり、
    Ｒ７は、基Ｒ１６－Ｌ３－であり、
    Ｒ８は、基Ｒ１６－Ｌ４－であり、
    Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、シアノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルボキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、シアノ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６－アルキニルオキシ、アミノ－Ｃ２－Ｃ６－アルキニルオキシ、アリールオキシ、（５～１４員ヘテロアリール）オキシ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－（５～１４員ヘテロアリール）オキシ）およびＣ１－Ｃ６－アルコキシカルボニルから選択され、
    Ｒ９は、基Ｒ１６－Ｌ５－または基
    Figure 2023529866000281
     であり、
    Ｒ１０は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシカルボニル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルバモイル、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルボキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、シアノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルおよび基
    Figure 2023529866000282
     から選択され、
    Ｒ１１は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルおよびヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルから選択され、
    Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルボキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、シアノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシカルボニル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、および基
    Figure 2023529866000283
     から選択されるか、
    またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシおよびハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい３～１４員の複素環を形成し、
    Ｒ１５は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり、
    Ｒ１６は、基
    Figure 2023529866000284
     基
    Figure 2023529866000285
     および基
    Figure 2023529866000286
     から選択され、
    Ｒ１７は、基Ｒ１６－Ｌ７－であり、
    Ｌ１は、共有結合、カルボニル、および－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－から選択され、
    Ｌ２およびＬ３は、独立して、共有結合、カルボニル、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシカルボニル）－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＣＨ（ＯＨ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－、および－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－から選択され、
    Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ７、およびＬ８は、独立して、共有結合、カルボニル、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシカルボニル）－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＣＨ（ＯＨ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－、および－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－から選択され、
    Ｌ９は、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－であり、
    Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、それぞれ独立して、Ｃ６－Ｃ１０－アリール、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、および５～１４員のヘテロアリールから選択され、
    Ｂは、３～１４員の複素環であり、
    Ｆは、Ｃ６－Ｃ１０－アリールまたは５～１４員のヘテロアリールであり、かつ
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、およびＮ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）から選択される）
    の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｒｘが、基
    Figure 2023529866000287
     または基
    Figure 2023529866000288
     である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  3. Ｒｘが、基
    Figure 2023529866000289
     である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  4. Ｒ１は、Ｒ６－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、Ｒ６－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＣＨ（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシカルボニル）－、Ｒ７－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、基
    Figure 2023529866000290
     および基
    Figure 2023529866000291
     から選択され、
    Ｒ２は、水素およびＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、
    Ｒ６は、基Ｒ１６－Ｌ２－であり、
    Ｒ７は、基Ｒ１６－Ｌ３－であり、
    Ｒ８は、基Ｒ１６－Ｌ４－であり、
    Ｒ８ａは、水素またはＣ１－Ｃ６－アルコキシカルボニルであり、
    Ｒ１０は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシカルボニル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルボキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、シアノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、および基
    Figure 2023529866000292
     から選択され、
    Ｒ１１は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルバモイル、カルボキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、およびヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルから選択され、
    Ｒ１１ａは、水素またはカルボキシであり、
    Ｒ１２は、水素またはヒドロキシであり、
    Ｒ１３は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルボキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、シアノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシカルボニル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、および基
    Figure 2023529866000293
     から選択され、かつ
    Ｒ１４は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルボキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、基
    Figure 2023529866000294
     から選択されるか、
    またはＲ１３およびＲ１４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～１４員の複素環を形成し、
    Ｒ１５は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり、
    Ｒ１６は、基
    Figure 2023529866000295
     基
    Figure 2023529866000296
     および基
    Figure 2023529866000297
     から選択され、
    Ｒ１７は、基Ｒ１６－Ｌ７－であり、
    Ｒ１８は、水素であり、
    Ｒ１９は、水素、アミノ、およびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択され、
    Ｒ２０は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２１およびＲ２２は、いずれも水素であり、
    Ｌ１は、共有結合または－Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり、
    Ｌ２は、共有結合、カルボニル、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシカルボニル）－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＣＨ（ＯＨ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－、および－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－から選択され、
    Ｌ３は、共有結合であり、
    Ｌ４は、カルボニル、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＣＨ（ＯＨ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－、および－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－から選択され、
    Ｌ７は－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－であり、
    Ｌ８は、共有結合、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、および－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－から選択され、
    Ｌ９は、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－であり、
    Ａは、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキルまたは３～１４員の複素環であり、
    Ｂは、３～１４員の複素環であり、
    Ｄは、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、および５～１４員のヘテロアリールから選択され、
    Ｅは、３～１４員のヘテロシクリルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  5. Ｒ１は、Ｒ６－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、Ｒ７－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、および基
    Figure 2023529866000298
     から選択され、
    Ｒ２は、水素およびＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、
    Ｒ６は、基Ｒ１６－Ｌ２－であり、
    Ｒ７は、基Ｒ１６－Ｌ３－であり、
    Ｒ８は、基Ｒ１６－Ｌ４－であり、
    Ｒ８ａは、水素であり、
    Ｒ１０は、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、シアノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルボキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、および基
    Figure 2023529866000299
     から選択され、
    Ｒ１１は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルまたはカルボキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり、
    Ｒ１１ａおよびＲ１２は、いずれも水素であり、
    Ｒ１３は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、および基
    Figure 2023529866000300
     から選択され、
    Ｒ１４は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルまたはカルボキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり、
    Ｒ１５は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり、
    Ｒ１６は、基
    Figure 2023529866000301
     基
    Figure 2023529866000302
     および基
    Figure 2023529866000303
     から選択され、
    Ｒ１９およびＲ２０はいずれも水素であり、
    Ｒ２１およびＲ２２は、いずれも水素であり、
    Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は、共有結合であり、
    Ｌ４は、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－または－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、
    Ｌ８およびＬ９は、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－であり、
    Ａは、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキルまたは３～１４員の複素環であり、
    Ｂは、３～１４員の複素環であり、
    Ｄは、３～１４員のヘテロシクリルであり、かつ
    Ｅは、３～１４員のヘテロシクリルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  6. Ｒ１は、Ｒ６－（ＣＨ２）ｎ－、Ｒ７－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－、および基
    Figure 2023529866000304
     から選択され、
    Ｒ２は、水素およびメチルから選択され、
    Ｒ６は、基Ｒ１６－Ｌ２－であり、
    Ｒ７は、基Ｒ１６－Ｌ３－であり、
    Ｒ８は、基Ｒ１６－Ｌ４－であり、
    Ｒ８ａは、水素であり、
    Ｒ１０は、カルバモイル－ＣＨ２－、メチル、カルボキシ－ＣＨ２－、シアノ－ＣＨ２－、および基
    Figure 2023529866000305
     から選択され、
    Ｒ１１は、メチルまたはカルボキシ－ＣＨ２－であり、
    Ｒ１１ａおよびＲ１２は、いずれも水素であり、
    Ｒ１３は、メチル、アミノプロピル、カルバモイル－ＣＨ２－、および基
    Figure 2023529866000306
     から選択され、
    Ｒ１４は、メチルまたはカルボキシメチルであり、
    Ｒ１５は、メチルであり、
    Ｒ１６は、基
    Figure 2023529866000307
     基
    Figure 2023529866000308
     および基
    Figure 2023529866000309
     から選択され、
    Ｒ１９およびＲ２０は、いずれも水素であり、
    Ｒ２１およびＲ２２は、いずれも水素であり、
    Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は、共有結合であり、
    Ｌ４は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－または－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、
    Ｌ８およびＬ９は、いずれも－ＣＨ２－であり、
    Ａは、シクロヘキシルまたはピロリジニルであり、
    Ｂは、ピロリジニル、ピペリジル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルであり、
    Ｄは、ピロリジンまたはアゼチジンであり、
    Ｅは、アゼチジンであり、かつ
    ｎは、１、２または５である、請求項１～３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  7. Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ９およびＲ９ａで置換された３～１４員の複素環を形成し、
    Ｒ９は、基１６－Ｌ５－または基
    Figure 2023529866000310
     であり、
    Ｒ９ａは、水素、ヒドロキシ、およびＣ１－Ｃ６－アルコキシカルボニルから選択され、
    Ｒ１０は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、および基
    Figure 2023529866000311
     から選択され、
    Ｒ１１は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり、
    Ｒ１２は、水素またはヒドロキシであり、
    Ｒ１３は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルまたは基
    Figure 2023529866000312
     であり、かつ
    Ｒ１４およびＲ１５が、いずれもＣ１－Ｃ６－アルキルであり、
    Ｒ１６は、基
    Figure 2023529866000313
     または基
    Figure 2023529866000314
     であり、
    Ｒ１７は、基Ｒ１６－Ｌ７－であり、
    Ｒ１８は、水素であり、
    Ｒ１９が、水素またはアミノであり、
    Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２は、水素であり、
    Ｂは、３～１４員の複素環であり、
    Ｃは、３～１４員の複素環であり、
    Ｄは、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキルまたは３～１４員のヘテロシクリルであり、
    Ｅは、３～１４員の複素環であり、
    Ｌ５は、共有結合、カルボニル、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－、および－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－から選択され、
    Ｌ６は、カルボニルであり、
    Ｌ７は、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－であり、かつ
    Ｌ８およびＬ９は、いずれも－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－である、請求項１～３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  8. Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ９およびＲ９ａで置換された３～１４員の複素環を形成し、
    Ｒ９は、基Ｒ１６－Ｌ５－であり、
    Ｒ９ａは、水素であり、
    Ｒ１０は、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキルまたは基
    Figure 2023529866000315
     であり、
    Ｒ１１は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり、
    Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり、
    Ｒ１６は、基
    Figure 2023529866000316
     または基
    Figure 2023529866000317
     であり、
    Ｒ１２、Ｒ１９、およびＲ２０は、水素であり、
    Ｂは、３～１４員の複素環であり、
    Ｄは、３～１４員の複素環であり、
    Ｌ５は、カルボニル、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、および－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－から選択され、かつ
    Ｌ８は、－Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  9. Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ９およびＲ９ａで置換されたピペラジニル環を形成し、
    Ｒ９は、基Ｒ１６－Ｌ５－であり、
    Ｒ９ａは、水素であり、
    Ｒ１０は、カルバモイルメチルまたは基
    Figure 2023529866000318
     であり、
    Ｒ１１は、メチルであり、
    Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、メチルであり、
    Ｒ１６は、基
    Figure 2023529866000319
     または基
    Figure 2023529866000320
     であり、
    Ｒ１２、Ｒ１９、およびＲ２０は、水素であり、
    Ｂは、ピペリジルであり、
    Ｄは、ピロリジニルであり、
    Ｌ５は、カルボニル、－（ＣＨ２）２－、および－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－から選択され、かつ
    Ｌ８は、－ＣＨ２－である、請求項１～３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  10. Ｒ３が、フルオロ、クロロ、メチル、およびエチルから選択されるか、
    またはＲ３およびＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって、６－オキソ－２，３－ジヒドロピリジニル環を形成する、請求項１～９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  11. Ｒ４は、基
    Figure 2023529866000321
     であり、
    Ｒ２３は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、シアノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、シアノ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６－アルキニルオキシ、アミノ－Ｃ２－Ｃ６－アルキニルオキシ、アリールオキシ、（５～１４員ヘテロアリール）オキシ、およびＣ１－Ｃ６－アルキル－（５～１４員ヘテロアリール）オキシから選択され、
    Ｒ２４は、水素、ハロゲン、およびハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルから選択され、
    Ｒ２５は、水素またはハロゲンであり、かつ
    Ｆは、Ｃ６－Ｃ１０－アリールまたは５～１４員のヘテロアリールである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  12. Ｒ４は、基
    Figure 2023529866000322
     であり、
    Ｒ２３は、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、シアノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、シアノ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、およびアミノ－Ｃ２－Ｃ６－アルキニルオキシから選択され、
    Ｒ２４は、水素、ハロゲンおよびハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルから選択され、
    Ｒ２５は、水素またはハロゲンであり、かつ
    Ｆは、Ｃ６－Ｃ１０－アリールまたは５～１４員のヘテロアリールである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  13. Ｒ４は、基
    Figure 2023529866000323
     であり、
    Ｒ２３は、メトキシ、２，２－ジフルオロエチル、シアノメチル、ジフルオロメトキシ、シアノメトキシ、および４－アミノブタ－２－イノキシから選択され、
    Ｒ２４は、水素、フルオロ、およびＣＦ３から選択され、
    Ｒ２５は、水素またはフルオロであり、かつ
    Ｆは、フェニルまたはピラゾリルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  14. Ｒ５が、水素またはＣ１－Ｃ６－アルキルである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  15. Ｒ５が、水素またはメチルである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  16. Ｒｘは、基
    Figure 2023529866000324
     または基
    Figure 2023529866000325
     であり、
    Ｒ１は、Ｒ６－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、Ｒ６－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＣＨ（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシカルボニル）－、Ｒ７－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、基
    Figure 2023529866000326
     および基
    Figure 2023529866000327
     から選択され、かつ
    Ｒ２は、水素およびＣ１－Ｃ６アルキルから選択されるか、または
    Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ９およびＲ９ａで置換された３～１４員の複素環を形成し、
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択されるか、または
    Ｒ３およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、３～１４員の複素環を形成し、
    Ｒ４は、
    Figure 2023529866000328
     基であり、
    Ｒ５は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ６は、基Ｒ１６－Ｌ２－であり、
    Ｒ７は、基Ｒ１６－Ｌ３－であり、
    Ｒ８は、基Ｒ１６－Ｌ４－であり、
    Ｒ８ａは、水素またはＣ１－Ｃ６－アルコキシカルボニルであり、
    Ｒ９は、基１６－Ｌ５－または基
    Figure 2023529866000329
     であり、
    Ｒ９ａは、水素、ヒドロキシ、およびＣ１－Ｃ６－アルコキシカルボニルから選択され、
    Ｒ１０は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシカルボニル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルボキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、シアノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、および基
    Figure 2023529866000330
     から選択され、
    Ｒ１１は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルバモイル、カルボキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、およびヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルから選択され、
    Ｒ１１ａは、水素またはカルボキシであり、
    Ｒ１２は、水素またはヒドロキシであり、
    Ｒ１３は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルボキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、シアノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシカルボニル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、および基
    Figure 2023529866000331
     から選択され、かつ
    Ｒ１４は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルボキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、基
    Figure 2023529866000332
     から選択されるか、
    またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～１４員の複素環を形成し、
    Ｒ１５は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり、
    Ｒ１６は、基
    Figure 2023529866000333
     基
    Figure 2023529866000334
     および基
    Figure 2023529866000335
     から選択され、
    Ｒ１７は、基Ｒ１６－Ｌ７－であり、
    Ｒ１８は、水素であり、
    Ｒ１９は、水素、アミノ、およびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択され、
    Ｒ２０は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２１およびＲ２２は、いずれも水素であり、
    Ｒ２３は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、シアノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、シアノ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６－アルキニルオキシ、アミノ－Ｃ２－Ｃ６－アルキニルオキシ、アリールオキシ、（５～１４員ヘテロアリール）オキシ、およびＣ１－Ｃ６－アルキル－（５～１４員ヘテロアリール）オキシから選択され、
    Ｒ２４は、水素、ハロゲン、およびハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルから選択され、
    Ｒ２５は、水素またはハロゲンであり、
    Ｌ１が、共有結合または－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－であり、
    Ｌ２は、共有結合、カルボニル、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシカルボニル）－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＣＨ（ＯＨ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－、および－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－から選択され、
    Ｌ３は、共有結合であり、
    Ｌ４は、カルボニル、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＣＨ（ＯＨ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－および－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－から選択され、
    Ｌ５は、共有結合、カルボニル、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－、および－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－から選択され、
    Ｌ６は、カルボニルであり、
    Ｌ７は－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－であり、
    Ｌ８は、共有結合、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、および－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－から選択され、
    Ｌ９は、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－であり、
    Ａは、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキルまたは３～１４員の複素環であり、
    Ｂは、３～１４員の複素環であり、
    Ｃは、３～１４員の複素環であり、
    Ｄは、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、および５～１４員のヘテロアリールから選択され、
    Ｅは、３～１４員のヘテロシクリルであり、かつ
    Ｆは、Ｃ６－Ｃ１０－アリールまたは５～１４員のヘテロアリールである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  17. Ｒｘは、基
    Figure 2023529866000336
     であり、
    Ｒ１は、Ｒ６－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、Ｒ７－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、および基
    Figure 2023529866000337
     から選択され、かつ
    Ｒ２は、水素およびＣ１－Ｃ６アルキルから選択されるか、または
    Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ９およびＲ９ａで置換された３～１４員の複素環を形成し、
    Ｒ３は、水素、ハロゲンおよびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択されるか、または
    Ｒ３およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、３～１４員の複素環を形成し、
    Ｒ４は、
    Figure 2023529866000338
     基であり、
    Ｒ５は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ６は、基Ｒ１６－Ｌ２－であり、
    Ｒ７は、基Ｒ１６－Ｌ３－であり、
    Ｒ８は、基Ｒ１６－Ｌ４－であり、
    Ｒ８ａは、水素であり、
    Ｒ９は、基Ｒ１６－Ｌ５－であり、
    Ｒ９ａは、水素であり、
    Ｒ１０は、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、シアノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルボキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、および基
    Figure 2023529866000339
     から選択され、
    Ｒ１１は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルまたはカルボキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり、
    Ｒ１１ａおよびＲ１２は、いずれも水素であり、
    Ｒ１３は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、および基
    Figure 2023529866000340
     から選択され、
    Ｒ１４は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルまたはカルボキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり、
    Ｒ１５は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり、
    Ｒ１６は、基
    Figure 2023529866000341
     基
    Figure 2023529866000342
     および基
    Figure 2023529866000343
     から選択され、
    Ｒ１９およびＲ２０は、いずれも水素であり、
    Ｒ２１およびＲ２２は、いずれも水素であり、
    Ｒ２３は、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、シアノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、シアノ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、およびアミノ－Ｃ２－Ｃ６－アルキニルオキシから選択され、
    Ｒ２４は、水素、ハロゲン、およびハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルから選択され、
    Ｒ２５は、水素またはハロゲンであり、
    Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は、共有結合であり、
    Ｌ４は、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－または－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、
    Ｌ５は、カルボニル、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、および－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－から選択され、
    Ｌ８およびＬ９は、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－であり、
    Ａは、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキルまたは３～１４員の複素環であり、
    Ｂは、３～１４員の複素環であり、
    Ｄは、３～１４員のヘテロシクリルであり、
    Ｅは、３～１４員のヘテロシクリルであり、かつ
    Ｆは、Ｃ６－Ｃ１０－アリールまたは５～１４員のヘテロアリールである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  18. Ｒｘは、基
    Figure 2023529866000344
     であり、
    Ｒ１は、Ｒ６－（ＣＨ２）ｎ－、Ｒ７－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－、および基
    Figure 2023529866000345
     から選択され、かつ
    Ｒ２は、水素およびメチルから選択されるか、または
    Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ９およびＲ９ａで置換されたピペラジニル環を形成し、
    Ｒ３は、フルオロ、クロロ、メチル、およびエチルから選択されるか、または
    Ｒ３およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、６－オキソ－２，３－ジヒドロピリジニル環を形成し、
    Ｒ４は、
    Figure 2023529866000346
     基であり、
    Ｒ５は、水素またはメチルであり、
    Ｒ６は、基Ｒ１６－Ｌ２－であり、
    Ｒ７は、基Ｒ１６－Ｌ３－であり、
    Ｒ８は、基Ｒ１６－Ｌ４－であり、
    Ｒ８ａは、水素であり、
    Ｒ９は、基Ｒ１６－Ｌ５－であり、
    Ｒ９ａは、水素であり、
    Ｒ１０は、カルバモイル－ＣＨ２－、メチル、カルボキシ－ＣＨ２－、シアノ－ＣＨ２－、および基
    Figure 2023529866000347
     から選択され、
    Ｒ１１は、メチルまたはカルボキシ－ＣＨ２－であり、
    Ｒ１１ａおよびＲ１２は、いずれも水素であり、
    Ｒ１３は、メチル、アミノプロピル、カルバモイル－ＣＨ２－、および基
    Figure 2023529866000348
     から選択され、
    Ｒ１４は、メチルまたはカルボキシメチルであり、
    Ｒ１５は、メチルであり、
    Ｒ１６は、基
    Figure 2023529866000349
     基
    Figure 2023529866000350
     および基
    Figure 2023529866000351
     から選択され、
    Ｒ１９およびＲ２０は、いずれも水素であり、
    Ｒ２１およびＲ２２は、いずれも水素であり、
    Ｒ２３は、メトキシ、２，２－ジフルオロエチル、シアノメチル、ジフルオロメトキシ、シアノメトキシ、および４－アミノブタ－２－イノキシから選択され、
    Ｒ２４は、水素、フルオロ、およびＣＦ３から選択され、
    Ｒ２５は、水素またはフルオロであり、
    Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は、共有結合であり、
    Ｌ４は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－または－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、
    Ｌ５は、カルボニル、－（ＣＨ２）２－、および－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－から選択され、
    Ｌ８およびＬ９は、いずれも－ＣＨ２－であり、
    Ａは、シクロヘキシルまたはピロリジニルであり、
    Ｂは、ピロリジニル、ピペリジル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルであり、
    Ｄは、ピロリジンまたはアゼチジンであり、
    Ｅは、アゼチジンであり、
    Ｆは、フェニルまたはピラゾリルであり、かつ
    ｎは、１、２または５である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  19. 式（Ｉ）の化合物が表１に開示される化合物から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  20. 請求項１～１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
    （ｉ）前記式（Ｉ）の化合物またはその合成前駆体を形成するための、化合物（Ａ）
    Figure 2023529866000352
     （Ｘはハロゲンまたはトリフラートであり、好ましくはＸはヨードであり、二重十字は式（Ｉ）の残りの部分に対する（Ａ）の結合点を示す）またはその合成前駆体と
    ボロン酸（Ｒ＝Ｈ）またはボロン酸エステル（Ｒ＝アルキル、または両方のＲは、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成する）（Ｂ）
    Figure 2023529866000353
     （Ｒ４は請求項１～１９のいずれか一項に記載のとおりである）とのＳｕｚｕｋｉカップリング、あるいは
    （ｉｉ）前記式（Ｉ）の化合物またはその合成前駆体を形成するための、化合物（Ｃ）
    Figure 2023529866000354
     （二重十字は、請求項１～１９のいずれか一項に記載のとおりのＲ４またはＲ４の合成前駆体に対する（Ｃ）の結合点を示す）と
    ハロゲン化アリール（Ｄ）
    Figure 2023529866000355
     （Ｒ３およびＲ５は請求項１～１９のいずれか一項に記載のとおりであり、Ｘはハロゲンであり、二重十字は式（Ｉ）の残りの部分に対する（Ｄ）の結合点を示す）またはその合成前駆体とのＢｕｃｈｗａｌｄカップリング、あるいは
    （ｉｉｉ）前記式（Ｉ）の化合物またはその合成前駆体を形成するための、化合物（Ｃ１）
    Figure 2023529866000356
     （Ｘはハロゲンであり、二重十字は、請求項１～１９のいずれか一項に記載のとおりのＲ４またはＲ４の合成前駆体に対する（Ｃ１）の結合点を示す）と
    アニリン誘導体（Ｄ１）
    Figure 2023529866000357
     （Ｒ３およびＲ５は、請求項１～１９のいずれか一項に記載のとおりであり、二重十字は式（Ｉ）の残りの部分に対する（Ｄ１）の結合点を示す）またはその合成前駆体とを反応させることを含む、芳香族求核置換（ＳＮＡｒ）、あるいは
    （ｉｖ）式（Ｇ）
    Figure 2023529866000358
     （Ｒｙ’は、請求項１～１９のいずれか一項に記載のＲｘに等しいかまたはＲｘの合成前駆体である）の化合物を形成するための、カルボン酸（Ｅ）
    Figure 2023529866000359
     （二重十字は式（Ｉ）の残りの部分に対する（Ｅ）の結合点を示す）またはその合成前駆体と
    第一級もしくは第二級アミンＲｙとを反応させることを含む、アミドカップリング
    を含む、方法。
  21. 請求項２０に記載の方法に従って製造された場合の、請求項１～１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  22. 治療的に活性な物質として使用するための、請求項１～１９および２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  23. 請求項１～１９および２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、治療的に不活性な担体と、を含む、医薬組成物。
  24. 抗生物質として使用するための、請求項１～１９および２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  25. 院内感染およびその結果生じる疾患の処置または予防において使用するための、請求項１～１９および２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  26. グラム陰性菌によって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患の処置または予防において使用するための、請求項１～１９および２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  27. 前記グラム陰性菌が、クレブシエラ・ニューモニエ、アシネトバクター・バウマニ、シュードモナス・エルジノーサ、エンテロバクター種、および大腸菌から選択される、請求項２６に記載の使用のための化合物。
  28. 前記グラム陰性菌がアシネトバクター・バウマニである、請求項２７に記載の使用のための化合物。
  29. エンテロコッカス・フェシウム、スタフィロコッカス・アウレウス、クレブシエラ・ニューモニエ、アシネトバクター・バウマニ、シュードモナス・エルジノーサ、エンテロバクター種もしくは大腸菌またはこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患の処置または予防において使用するための、請求項１～１９および２１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  30. エンテロコッカス・フェシウム、スタフィロコッカス・アウレウス、クレブシエラ・ニューモニエ、アシネトバクター・バウマニ、シュードモナス・エルジノーサ、エンテロバクター種もしくは大腸菌またはこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患の処置または予防のための方法であって、請求項１～１９および２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
  31. 抗生物質としての、請求項１～１９および２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  32. エンテロコッカス・フェシウム、スタフィロコッカス・アウレウス、クレブシエラ・ニューモニエ、アシネトバクター・バウマニ、シュードモナス・エルジノーサ、エンテロバクター種もしくは大腸菌またはこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患の処置または予防のための、請求項１～１９および２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  33. エンテロコッカス・フェシウム、スタフィロコッカス・アウレウス、クレブシエラ・ニューモニエ、アシネトバクター・バウマニ、シュードモナス・エルジノーサ、エンテロバクター種もしくは大腸菌またはこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患の処置または予防のために有用な医薬の調製のための、請求項１～１９および２１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  34. 上記される発明。
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