JP2023540307A - 抗菌特性を有するイミダゾール-ピラゾール誘導体 - Google Patents
抗菌特性を有するイミダゾール-ピラゾール誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023540307A JP2023540307A JP2023514469A JP2023514469A JP2023540307A JP 2023540307 A JP2023540307 A JP 2023540307A JP 2023514469 A JP2023514469 A JP 2023514469A JP 2023514469 A JP2023514469 A JP 2023514469A JP 2023540307 A JP2023540307 A JP 2023540307A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carbonyl
- methyl
- chloro
- pyrazol
- imidazole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- ACVAUFCPHXVLQA-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole;1h-pyrazole Chemical class C=1C=NNC=1.C1=CNC=N1 ACVAUFCPHXVLQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 269
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 107
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 51
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 30
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 388
- -1 nitro, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 347
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 194
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 193
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 186
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 186
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 121
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 91
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 76
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 69
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 56
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 claims description 38
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 25
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 22
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 17
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 15
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 14
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 claims description 14
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 claims description 14
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 claims description 12
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 claims description 12
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- UHIVNJQXLOWEMH-BVHINDKJSA-N N-[3-chloro-4-[4-[(2S)-4-hydroxypiperidine-2-carbonyl]piperazine-1-carbonyl]phenyl]-1-methyl-5-[1-(5-nitropyridin-2-yl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-4-yl]imidazole-2-carboxamide Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C([C@H](C2)NCCC2O)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(C=C2)=NC=C2[N+]([O-])=O)N=C1C(F)(F)F UHIVNJQXLOWEMH-BVHINDKJSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000006708 (C5-C14) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- ULQZILRSASLRFH-UHFFFAOYSA-N CCNC(C=C1)=CN=C1N1N=C(C(F)(F)F)C(C2=CN=C(C(NC(C=C3)=CC(Cl)=C3C(N(CC3)CCN3C(C3CCNCC3)=O)=O)=O)N2C)=C1 Chemical compound CCNC(C=C1)=CN=C1N1N=C(C(F)(F)F)C(C2=CN=C(C(NC(C=C3)=CC(Cl)=C3C(N(CC3)CCN3C(C3CCNCC3)=O)=O)=O)N2C)=C1 ULQZILRSASLRFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- JNEKCXVSROSWKQ-UHFFFAOYSA-N CN(C)C1=CN=C(N2N=C(C(F)(F)F)C(C3=CN=C(C(NC(C=C4)=CC(Cl)=C4C(N(CC4)CCN4C(C4CCNCC4)=O)=O)=O)N3C)=C2)N=C1 Chemical compound CN(C)C1=CN=C(N2N=C(C(F)(F)F)C(C3=CN=C(C(NC(C=C4)=CC(Cl)=C4C(N(CC4)CCN4C(C4CCNCC4)=O)=O)=O)N3C)=C2)N=C1 JNEKCXVSROSWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GKFKDTFNFYOIBX-UHFFFAOYSA-N N-[3-chloro-4-[4-(piperidine-4-carbonyl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]-1-methyl-5-[1-pyrimidin-2-yl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-4-yl]imidazole-2-carboxamide Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCNCC2)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C2=NC=CC=N2)N=C1C(F)(F)F GKFKDTFNFYOIBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KHVLYHZLVCZODB-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(5-aminopyridin-2-yl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-4-yl]-N-[3-chloro-4-(piperazine-1-carbonyl)phenyl]-1-methylimidazole-2-carboxamide Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N2CCNCC2)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(C=C2)=NC=C2N)N=C1C(F)(F)F KHVLYHZLVCZODB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SBOWKLZCYDVYAK-UHFFFAOYSA-N CN(C)C1=CC=C(N2N=C(C(F)(F)F)C(C3=CN=C(C(NC(C=C4)=CC(Cl)=C4C(N(CC4)CCN4C(C4CCNCC4)=O)=O)=O)N3C)=C2)N=N1 Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N2N=C(C(F)(F)F)C(C3=CN=C(C(NC(C=C4)=CC(Cl)=C4C(N(CC4)CCN4C(C4CCNCC4)=O)=O)=O)N3C)=C2)N=N1 SBOWKLZCYDVYAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CAUJNRAVJUXPTN-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCC2C(N2CCNCC2)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(C=C2)=NC=C2N)N=C1C(F)(F)F Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCC2C(N2CCNCC2)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(C=C2)=NC=C2N)N=C1C(F)(F)F CAUJNRAVJUXPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MNLDXFJOTLSBGB-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCNCC2)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(C=C2N)=NC=C2N)N=C1C(F)(F)F Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCNCC2)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(C=C2N)=NC=C2N)N=C1C(F)(F)F MNLDXFJOTLSBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SWAUKAZXXFBINE-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCNCC2)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(N=C2)=CC=C2NC(C2CCNCC2)=O)N=C1C(F)(F)F Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCNCC2)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(N=C2)=CC=C2NC(C2CCNCC2)=O)N=C1C(F)(F)F SWAUKAZXXFBINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TXEKSKWNAUTERG-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCNCC2)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C2=CN(CCOC)N=C2)N=C1C(F)(F)F Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCNCC2)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C2=CN(CCOC)N=C2)N=C1C(F)(F)F TXEKSKWNAUTERG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FAIMHRJLXSKYPS-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N2CCC(CN(CCNC3)C3=O)CC2)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(C=C2)=NC=C2N)N=C1C(F)(F)F Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N2CCC(CN(CCNC3)C3=O)CC2)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(C=C2)=NC=C2N)N=C1C(F)(F)F FAIMHRJLXSKYPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HTGPCLRPMWSIHM-XXBNENTESA-N CNC(C=C1)=CN=C1N1N=C(C(F)(F)F)C(C2=CN=C(C(NC(C=C3)=CC(Cl)=C3C(N(CC3)CCN3C([C@H](C3)NC[C@@H]3O)=O)=O)=O)N2C)=C1 Chemical compound CNC(C=C1)=CN=C1N1N=C(C(F)(F)F)C(C2=CN=C(C(NC(C=C3)=CC(Cl)=C3C(N(CC3)CCN3C([C@H](C3)NC[C@@H]3O)=O)=O)=O)N2C)=C1 HTGPCLRPMWSIHM-XXBNENTESA-N 0.000 claims description 4
- LOEDYXDTVDAKAQ-UHFFFAOYSA-N N-[3-chloro-4-[4-(piperidine-4-carbonyl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]-5-[1-[5-(2-methoxyethoxy)pyridin-2-yl]-3-(trifluoromethyl)pyrazol-4-yl]-1-methylimidazole-2-carboxamide Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCNCC2)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(C=C2)=NC=C2OCCOC)N=C1C(F)(F)F LOEDYXDTVDAKAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- VQFOPJBBUTXLRB-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(5-aminopyridin-2-yl)-3-methoxypyrazol-4-yl]-N-[3-chloro-4-[4-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]-1-methylimidazole-2-carboxamide Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCN(C)CC2)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(C=C2)=NC=C2N)N=C1OC VQFOPJBBUTXLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VTFLODIQQJIGDX-UHFFFAOYSA-N CC(N(CCOC)N=C1)=C1N1N=C(C(F)(F)F)C(C2=CN=C(C(NC(C=C3)=CC(Cl)=C3C(N(CC3)CCN3C(C3CCNCC3)=O)=O)=O)N2C)=C1 Chemical compound CC(N(CCOC)N=C1)=C1N1N=C(C(F)(F)F)C(C2=CN=C(C(NC(C=C3)=CC(Cl)=C3C(N(CC3)CCN3C(C3CCNCC3)=O)=O)=O)N2C)=C1 VTFLODIQQJIGDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JBXDBYMDDYQWHX-UHFFFAOYSA-N CCC(C(C1=CN=C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCN(C)CC2)=O)=O)=O)N1C)=C1)=NN1C(C=C1)=NC=C1N Chemical compound CCC(C(C1=CN=C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCN(C)CC2)=O)=O)=O)N1C)=C1)=NN1C(C=C1)=NC=C1N JBXDBYMDDYQWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RNFVWPGDGRIRSL-UHFFFAOYSA-N CN(C)C1=NC(N2N=C(C(F)(F)F)C(C3=CN=C(C(NC(C=C4)=CC(Cl)=C4C(N(CC4)CCN4C(C4CCNCC4)=O)=O)=O)N3C)=C2)=NC=C1 Chemical compound CN(C)C1=NC(N2N=C(C(F)(F)F)C(C3=CN=C(C(NC(C=C4)=CC(Cl)=C4C(N(CC4)CCN4C(C4CCNCC4)=O)=O)=O)N3C)=C2)=NC=C1 RNFVWPGDGRIRSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CDBVXPAXXURSSZ-UHFFFAOYSA-N CN(C)C1=NC(N2N=CC(C3=CN=C(C(NC(C=C4)=CC(Cl)=C4C(N(CC4)CCN4C(C4CCNCC4)=O)=O)=O)N3C)=C2C(F)(F)F)=NC=C1 Chemical compound CN(C)C1=NC(N2N=CC(C3=CN=C(C(NC(C=C4)=CC(Cl)=C4C(N(CC4)CCN4C(C4CCNCC4)=O)=O)=O)N3C)=C2C(F)(F)F)=NC=C1 CDBVXPAXXURSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FBPOEXAHEBFJPP-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCNCC2)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(C=C2)=NC=C2Cl)N=C1C(F)(F)F Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCNCC2)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(C=C2)=NC=C2Cl)N=C1C(F)(F)F FBPOEXAHEBFJPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WUQYIYLGGKUGQU-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCNCC2)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(C=C2)=NC=C2NCCC(N)=O)N=C1C(F)(F)F Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCNCC2)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(C=C2)=NC=C2NCCC(N)=O)N=C1C(F)(F)F WUQYIYLGGKUGQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SUURMZJILRTJNC-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCNCC2)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(N=C2)=NC=C2F)N=C1C(F)(F)F Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCNCC2)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(N=C2)=NC=C2F)N=C1C(F)(F)F SUURMZJILRTJNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GMXMWIZRCUXSLQ-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCNCC2)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(N=C2)=NC=C2OC)N=C1C(F)(F)F Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCNCC2)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(N=C2)=NC=C2OC)N=C1C(F)(F)F GMXMWIZRCUXSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HJXLQYVYFSORCN-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCNCC2)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C2=CC=NC=C2)N=C1C(F)(F)F Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCNCC2)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C2=CC=NC=C2)N=C1C(F)(F)F HJXLQYVYFSORCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FKVSQRVESJSYSW-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCNCC2)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C2=CN(CCOC)C=N2)N=C1C(F)(F)F Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCNCC2)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C2=CN(CCOC)C=N2)N=C1C(F)(F)F FKVSQRVESJSYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KGMYJWYIBVIHBG-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCNCC2)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C2=NC(OC)=NC=C2)N=C1C(F)(F)F Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCNCC2)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C2=NC(OC)=NC=C2)N=C1C(F)(F)F KGMYJWYIBVIHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VLNBEQXDVZMDOY-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCNCC2)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C2=NC=CC(OC)=C2)N=C1C(F)(F)F Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCNCC2)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C2=NC=CC(OC)=C2)N=C1C(F)(F)F VLNBEQXDVZMDOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZNLPVNBNNLACQO-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCNCC2)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C2=NC=CC(OC)=N2)N=C1C(F)(F)F Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCNCC2)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C2=NC=CC(OC)=N2)N=C1C(F)(F)F ZNLPVNBNNLACQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FQEYMHNYYIWMQQ-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCNCC2)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C2=NC=CC=C2)N=C1C(F)(F)F Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCNCC2)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C2=NC=CC=C2)N=C1C(F)(F)F FQEYMHNYYIWMQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NSRJDDGFFQNTIV-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCNCC2)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C2=NC=CN=C2)N=C1C(F)(F)F Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCNCC2)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C2=NC=CN=C2)N=C1C(F)(F)F NSRJDDGFFQNTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HIZWGVBDQMBWPB-ZCYQVOJMSA-N CNC(C=C1)=CN=C1N1N=C(C(F)(F)F)C(C2=CN=C(C(NC(C=C3)=CC(Cl)=C3C(N(CC3)CCN3C([C@H]3NCC[C@@H]3O)=O)=O)=O)N2C)=C1 Chemical compound CNC(C=C1)=CN=C1N1N=C(C(F)(F)F)C(C2=CN=C(C(NC(C=C3)=CC(Cl)=C3C(N(CC3)CCN3C([C@H]3NCC[C@@H]3O)=O)=O)=O)N2C)=C1 HIZWGVBDQMBWPB-ZCYQVOJMSA-N 0.000 claims description 3
- UMQXMCHPTNLGAM-UHFFFAOYSA-N CNC1=NC(N2N=C(C(F)(F)F)C(C3=CN=C(C(NC(C=C4)=CC(Cl)=C4C(N(CC4)CCN4C(C4CCNCC4)=O)=O)=O)N3C)=C2)=NC=C1 Chemical compound CNC1=NC(N2N=C(C(F)(F)F)C(C3=CN=C(C(NC(C=C4)=CC(Cl)=C4C(N(CC4)CCN4C(C4CCNCC4)=O)=O)=O)N3C)=C2)=NC=C1 UMQXMCHPTNLGAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BDNWUCQILUIJNW-UHFFFAOYSA-N N-[3-chloro-4-[4-(piperidine-4-carbonyl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]-5-[1-(5-methoxypyridin-2-yl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-4-yl]-1-methylimidazole-2-carboxamide Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCNCC2)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(C=C2)=NC=C2OC)N=C1C(F)(F)F BDNWUCQILUIJNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- LIBBBICRRUWTOM-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCNCC2)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C2=CC(Cl)=NC=C2)N=C1C(F)(F)F Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCNCC2)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C2=CC(Cl)=NC=C2)N=C1C(F)(F)F LIBBBICRRUWTOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BJCKRZCCZHSIGZ-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCNCC2)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C2=NC=NC(OC)=C2)N=C1C(F)(F)F Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCNCC2)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C2=NC=NC(OC)=C2)N=C1C(F)(F)F BJCKRZCCZHSIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VUKVWXFPZSAGFA-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N2C3CNCC2CC3)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(C=C2)=NC=C2N)N=C1C(F)(F)F Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N2C3CNCC2CC3)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(C=C2)=NC=C2N)N=C1C(F)(F)F VUKVWXFPZSAGFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CYUYMMGBJRSDSY-CQSZACIVSA-N CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N2C[C@@H](CN)CC2)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(C=C2)=NC=C2N)N=C1C(F)(F)F Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N2C[C@@H](CN)CC2)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(C=C2)=NC=C2N)N=C1C(F)(F)F CYUYMMGBJRSDSY-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 2
- CYUYMMGBJRSDSY-AWEZNQCLSA-N CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N2C[C@H](CN)CC2)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(C=C2)=NC=C2N)N=C1C(F)(F)F Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N2C[C@H](CN)CC2)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(C=C2)=NC=C2N)N=C1C(F)(F)F CYUYMMGBJRSDSY-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- PLUOUJCWQMGVOX-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(NC2(CN)CC2)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(C=C2)=NC=C2N)N=C1C(F)(F)F Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(NC2(CN)CC2)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(C=C2)=NC=C2N)N=C1C(F)(F)F PLUOUJCWQMGVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIWIJYHFQUDFDH-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(NCC(C2)C2N)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(C=C2)=NC=C2N)N=C1C(F)(F)F Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(NCC(C2)C2N)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(C=C2)=NC=C2N)N=C1C(F)(F)F UIWIJYHFQUDFDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQKVLHBURUUOIR-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(NCCCN)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(C=C2)=NC=C2N)N=C1C(F)(F)F Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(NCCCN)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(C=C2)=NC=C2N)N=C1C(F)(F)F OQKVLHBURUUOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GGGUDXGFGSYUCD-OTVXOJSOSA-N CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N[C@H](C2)C[C@H]2N)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(C=C2)=NC=C2N)N=C1C(F)(F)F Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N[C@H](C2)C[C@H]2N)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(C=C2)=NC=C2N)N=C1C(F)(F)F GGGUDXGFGSYUCD-OTVXOJSOSA-N 0.000 claims description 2
- VZSCVCFMTPHLCJ-CABCVRRESA-N C[C@H]([C@@H]1C)NCCN1C(C(C=CC(NC(C1=NC=C(C2=CN(C(C=C3)=NC=C3N)N=C2C(F)(F)F)N1C)=O)=C1)=C1Cl)=O Chemical compound C[C@H]([C@@H]1C)NCCN1C(C(C=CC(NC(C1=NC=C(C2=CN(C(C=C3)=NC=C3N)N=C2C(F)(F)F)N1C)=O)=C1)=C1Cl)=O VZSCVCFMTPHLCJ-CABCVRRESA-N 0.000 claims description 2
- 241000147019 Enterobacter sp. Species 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 17
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 claims 4
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 10
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 abstract description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 175
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 100
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 88
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 80
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 78
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 78
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 52
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 46
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 41
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 40
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 34
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 32
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 31
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 30
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 29
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 26
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 22
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 22
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 19
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 18
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 16
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 15
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 13
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 11
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 11
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 11
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 11
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 11
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- WJUKZRVHBZOFMK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[2-chloro-4-[[1-methyl-5-[5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]imidazole-2-carbonyl]amino]benzoyl]piperazine-1-carbonyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)C2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C=CC(=C1)NC(=O)C=1N(C(=CN=1)C=1C(=NNC=1)C(F)(F)F)C WJUKZRVHBZOFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 11
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 10
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 7
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 6
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010029803 Nosocomial infection Diseases 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KKFOAQIQEDWCQC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-N-[3-chloro-4-(piperazine-1-carbonyl)phenyl]-1-methylimidazole-2-carboxamide Chemical compound BrC1=CN=C(N1C)C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C(=O)N1CCNCC1)Cl KKFOAQIQEDWCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- MBZZMHLHTDDGOY-UHFFFAOYSA-N N-[3-chloro-4-(piperazine-1-carbonyl)phenyl]-1-methyl-5-[1-(5-nitropyridin-2-yl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-4-yl]imidazole-2-carboxamide Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N2CCNCC2)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(C=C2)=NC=C2[N+]([O-])=O)N=C1C(F)(F)F MBZZMHLHTDDGOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Chemical group 0.000 description 4
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 4
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 4
- AJZJNJVGLOFFNR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-chloro-4-[[1-methyl-5-[1-(5-nitropyridin-2-yl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-4-yl]imidazole-2-carbonyl]amino]benzoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCN1C(C(C=CC(NC(C1=NC=C(C2=CN(C(C=C3)=NC=C3[N+]([O-])=O)N=C2C(F)(F)F)N1C)=O)=C1)=C1Cl)=O)=O AJZJNJVGLOFFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- JRHPOFJADXHYBR-HTQZYQBOSA-N (1r,2r)-1-n,2-n-dimethylcyclohexane-1,2-diamine Chemical compound CN[C@@H]1CCCC[C@H]1NC JRHPOFJADXHYBR-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYEMUWUIARWSPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopyrazol-1-yl)-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)c1ccc(nc1)-n1ccc(Br)n1 RYEMUWUIARWSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- SCHVFFQNKQHDEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(methoxymethyl)-3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]pyrazol-1-yl]methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound CC1(C)OB(C2=CN(C3=NN(COCC[Si](C)(C)C)C=C3COC)N=C2C(F)(F)F)OC1(C)C SCHVFFQNKQHDEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TXNOAQSDMOFPHJ-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-1-(2-methoxyethyl)pyrazole Chemical compound COCCN1C=C(I)C=N1 TXNOAQSDMOFPHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGYVZWGVNZYFOF-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(difluoromethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]pyridin-3-amine Chemical compound CC1(C)OB(C2=CN(C(N=C3)=CC=C3N)N=C2C(F)F)OC1(C)C JGYVZWGVNZYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFNWOKMDUCLWFF-UHFFFAOYSA-N 6-[4-bromo-3-(difluoromethyl)pyrazol-1-yl]pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(N2N=C(C(F)F)C(Br)=C2)N=C1 LFNWOKMDUCLWFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- LZWLLMFYVGUUAL-UHFFFAOYSA-L ditert-butyl(cyclopenta-1,3-dien-1-yl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=C[CH-]1.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=C[CH-]1 LZWLLMFYVGUUAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- UKAJDOBPPOAZSS-UHFFFAOYSA-N ethyl(trimethyl)silane Chemical compound CC[Si](C)(C)C UKAJDOBPPOAZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical compound CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-9-[[2-(tert-butylamino)acetyl]amino]-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=C(NC(=O)CNC(C)(C)C)C(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N 0.000 description 2
- QNMVZYPDWLKAJC-RXVBEKIDSA-N (6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2-carboxypropan-2-yloxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-[2-[(2-chloro-3,4-dihydroxybenzoyl)amino]ethyl]pyrrolidin-1-ium-1-yl]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate 4-methylbenzenesulfonic acid sulfuric acid hydrate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O.Cc1ccc(cc1)S(O)(=O)=O.Cc1ccc(cc1)S(O)(=O)=O.Cc1ccc(cc1)S(O)(=O)=O.Cc1ccc(cc1)S(O)(=O)=O.CC(C)(O\N=C(/C(=O)N[C@H]1[C@H]2SCC(C[N+]3(CCNC(=O)c4ccc(O)c(O)c4Cl)CCCC3)=C(N2C1=O)C([O-])=O)c1csc(N)n1)C(O)=O.CC(C)(O\N=C(/C(=O)N[C@H]1[C@H]2SCC(C[N+]3(CCNC(=O)c4ccc(O)c(O)c4Cl)CCCC3)=C(N2C1=O)C([O-])=O)c1csc(N)n1)C(O)=O.CC(C)(O\N=C(/C(=O)N[C@H]1[C@H]2SCC(C[N+]3(CCNC(=O)c4ccc(O)c(O)c4Cl)CCCC3)=C(N2C1=O)C([O-])=O)c1csc(N)n1)C(O)=O QNMVZYPDWLKAJC-RXVBEKIDSA-N 0.000 description 2
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFTAPSBIODPQJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethylanilino)-2-oxoacetic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)C(O)=O JFTAPSBIODPQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCGKDPDGLSJDOD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxypyrazol-1-yl)-5-nitropyridine Chemical compound COC(C=C1)=NN1C(C=C1)=NC=C1[N+]([O-])=O JCGKDPDGLSJDOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXWOHFUULDINMC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitrothiophen-2-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1SC=CC=1[N+]([O-])=O RXWOHFUULDINMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWAKVBPMKMCKHY-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-iodo-4-methylpyrazol-1-yl)methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound CC=1C=NN(COCC[Si](C)(C)C)C=1I JWAKVBPMKMCKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YETPXVWECYCPNR-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-bromo-4-(methoxymethyl)pyrazol-1-yl]methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound COCC1=CN(COCC[Si](C)(C)C)N=C1Br YETPXVWECYCPNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUUFTVUBFFESEN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Br)N=C1 HUUFTVUBFFESEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCNYOQHFLUPLKW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(2-methoxyethoxy)pyrimidine Chemical compound COCCOC1=CN=C(Cl)N=C1 YCNYOQHFLUPLKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPGSPRJLAZGUBQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OB(C=C)OC1(C)C DPGSPRJLAZGUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKZOFECOOLMHMG-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CC(F)=N1 PKZOFECOOLMHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYVYPZQSYKSYTD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(5-nitropyridin-2-yl)pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound N#CC(C(Br)=C1)=NN1C(C=C1)=NC=C1[N+]([O-])=O LYVYPZQSYKSYTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZDJMEQFLRQNRP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-(oxan-2-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C12=NC(Cl)=NC=C2C=NN1C1CCCCO1 HZDJMEQFLRQNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYAHINPOPOMNKO-UHFFFAOYSA-N 9H-fluoren-9-ylmethyl N-(6-bromopyridin-3-yl)-N-(2-methoxyethyl)carbamate Chemical compound COCCN(C(OCC1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2)=O)C(C=N1)=CC=C1Br GYAHINPOPOMNKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- TYTOOHMNHLNVEK-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(C(C=CC(NC(C(N1C)=NC=C1Br)=O)=C1)=C1Cl)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(C(C=CC(NC(C(N1C)=NC=C1Br)=O)=C1)=C1Cl)=O TYTOOHMNHLNVEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJAOVVIQQGQKRR-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCN(C)CC2)=O)=O)=O)=NC=C1Br Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(C2CCN(C)CC2)=O)=O)=O)=NC=C1Br BJAOVVIQQGQKRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 2
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXHPZXZRAFMSHX-UHFFFAOYSA-N N-[3-chloro-4-[4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]-1-methyl-5-[1-(5-nitropyridin-2-yl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-4-yl]imidazole-2-carboxamide Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(CCl)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(C=C2)=NC=C2[N+]([O-])=O)N=C1C(F)(F)F LXHPZXZRAFMSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIQSHSKOIKFGBB-UHFFFAOYSA-N N-[3-chloro-4-[4-[2-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)acetyl]piperazine-1-carbonyl]phenyl]-1-methyl-5-[1-(5-nitropyridin-2-yl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-4-yl]imidazole-2-carboxamide Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCN2C(CN(CC2)CC2O)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(C=C2)=NC=C2[N+]([O-])=O)N=C1C(F)(F)F MIQSHSKOIKFGBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- IKGYAKZNGCITRX-UHFFFAOYSA-N O=C(CN(CCN1CC2CCNCC2)CC1=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound O=C(CN(CCN1CC2CCNCC2)CC1=O)OCC1=CC=CC=C1 IKGYAKZNGCITRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000985659 Penstemon centranthifolius Species 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- BISPBXFUKNXOQY-RITPCOANSA-N [(2s,5r)-2-carbamoyl-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound NC(=O)[C@@H]1C(C)=C[C@H]2N(OS(O)(=O)=O)C(=O)N1C2 BISPBXFUKNXOQY-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- RKQAGGUBNMSTOC-UHFFFAOYSA-N [3-cyano-1-[5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pyridin-2-yl]pyrazol-4-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(NC(C=C1)=CN=C1N(C=C1B(O)O)N=C1C#N)=O RKQAGGUBNMSTOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLFYOGHVVBMYIO-UHFFFAOYSA-N [4-methyl-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazol-3-yl]boronic acid Chemical compound CC1=CN(COCC[Si](C)(C)C)N=C1B(O)O QLFYOGHVVBMYIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJZGCUKCAPHOBU-UHFFFAOYSA-N [5-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-4-yl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CNN=C1C(F)(F)F XJZGCUKCAPHOBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 2
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 2
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000006795 borylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- DBPPRLRVDVJOCL-FQRUVTKNSA-N cefiderocol Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(CCNC(=O)C=2C(=C(O)C(O)=CC=2)Cl)CCCC1 DBPPRLRVDVJOCL-FQRUVTKNSA-N 0.000 description 2
- 229950000788 cefiderocol Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121433 durlobactam Drugs 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 2
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 2
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 2
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012041 precatalyst Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- NYDYASULROINMQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[2-chloro-4-[[5-[1-[5-(ethylamino)pyridin-2-yl]-3-(trifluoromethyl)pyrazol-4-yl]-1-methylimidazole-2-carbonyl]amino]benzoyl]piperazine-1-carbonyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CCNC(C=C1)=CN=C1N1N=C(C(F)(F)F)C(C2=CN=C(C(NC(C=C3)=CC(Cl)=C3C(N(CC3)CCN3C(C(CC3)CCN3C(OC(C)(C)C)=O)=O)=O)=O)N2C)=C1 NYDYASULROINMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNGCQDSSVBSTPQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[4-[(5-bromo-1-methylimidazole-2-carbonyl)amino]-2-chlorobenzoyl]piperazine-1-carbonyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound BrC1=CN=C(N1C)C(=O)NC1=CC(=C(C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)C2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1)Cl KNGCQDSSVBSTPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLOXEUOQRNPJJK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-amino-2-chlorobenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl LLOXEUOQRNPJJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULEOAVWXTYWKDF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-[[6-[4-[2-[[3-chloro-4-[4-(piperidine-4-carbonyl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]carbamoyl]-3-methylimidazol-4-yl]-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]pyridin-3-yl]amino]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(NCCNC1=CC=C(N2N=C(C(F)(F)F)C(C3=CN=C(C(NC(C=C4)=CC(Cl)=C4C(N(CC4)CCN4C(C4CCNCC4)=O)=O)=O)N3C)=C2)N=C1)=O ULEOAVWXTYWKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRYGQBGSULUYPN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[6-(4-bromo-3-methoxypyrazol-1-yl)pyridin-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(NC1=CC=C(N(C=C2Br)N=C2OC)N=C1)=O CRYGQBGSULUYPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOYHCFJHPBCUHZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[6-(4-bromo-3-methylpyrazol-1-yl)pyridin-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(NC1=CC=C(N2N=C(C)C(Br)=C2)N=C1)=O GOYHCFJHPBCUHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIHXITOCSLAQJF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[6-[4-bromo-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]pyridazin-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(NC1=CC=C(N2N=C(C(F)(F)F)C(Br)=C2)N=N1)=O LIHXITOCSLAQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTDBVEUCBIBDHS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(6-chloropyridazin-3-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(Cl)N=N1 FTDBVEUCBIBDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004089 tigecycline Drugs 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- SIZYDWOWYZUALA-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-[[4-methyl-3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]pyrazol-1-yl]methoxy]ethyl]silane Chemical compound CC1(C)OB(C2=CN(C3=NN(COCC[Si](C)(C)C)C=C3C)N=C2C(F)(F)F)OC1(C)C SIZYDWOWYZUALA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- XFQNWPYGEGCIMF-HCUGAJCMSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].[Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 XFQNWPYGEGCIMF-HCUGAJCMSA-N 0.000 description 1
- GYEQQDCMLKKYGG-DHBOJHSNSA-N (1s,5r)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylic acid Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@@H]2C(C(O)=O)[C@H]12 GYEQQDCMLKKYGG-DHBOJHSNSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BENKAPCDIOILGV-RQJHMYQMSA-N (2s,4r)-4-hydroxy-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(O)=O BENKAPCDIOILGV-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- DHADXDMPEUWEAS-UHFFFAOYSA-N (6-methoxypyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=N1 DHADXDMPEUWEAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJUKOGPNGRUXMG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Br)C(Cl)(Cl)Br WJUKOGPNGRUXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHAAYASMPLMJRT-UHFFFAOYSA-N 1-(5-aminopyridin-2-yl)-4-bromopyrazole-3-carbonitrile Chemical compound NC(C=C1)=CN=C1N(C=C1Br)N=C1C#N GHAAYASMPLMJRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJYOOHSQOIDDOO-UHFFFAOYSA-N 1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 OJYOOHSQOIDDOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPBCBXYUAJQMQM-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-oxopiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1C(O)=O GPBCBXYUAJQMQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethyl Chemical group C[CH]N LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 1
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLPMWQXRTRVQRS-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C(F)C=C1F OLPMWQXRTRVQRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005983 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl group Chemical group 0.000 description 1
- VXTPUIDYERRWSU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloropyrimidin-4-yl)oxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=NC(Cl)=N1 VXTPUIDYERRWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLYAEXQYNNSGJT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-ethenylpyrazol-1-yl)-5-nitropyridine Chemical compound C=CC(C=C1)=NN1C(C=C1)=NC=C1[N+]([O-])=O FLYAEXQYNNSGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNZPPQNLHCKKTQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3-methoxypyrazol-1-yl)-5-nitropyridine Chemical compound COC(C(Br)=C1)=NN1C(C=C1)=NC=C1[N+]([O-])=O PNZPPQNLHCKKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTVQDEAYXRGBDN-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-[4-bromo-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]-4-(methoxymethyl)pyrazol-1-yl]methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound COCC1=CN(COCC[Si](C)(C)C)N=C1N1N=C(C(F)(F)F)C(Br)=C1 QTVQDEAYXRGBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000979 2-amino-2-oxoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- WULVUFYZVYHTFX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=C(Br)N=C1 WULVUFYZVYHTFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AODWTNYHOYDRJJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-nitropyrazine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C(Br)C=N1 AODWTNYHOYDRJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSIOIGXJUZTWRI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methyl-5-nitropyridine Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CN=C1Cl OSIOIGXJUZTWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIPAWJWUNRYFGK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[[1-methyl-5-[1-(5-nitropyridin-2-yl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-4-yl]imidazole-2-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(C=C2)=NC=C2[N+]([O-])=O)N=C1C(F)(F)F XIPAWJWUNRYFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPSXBMLMMQLULM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[[1-methyl-5-[1-pyrimidin-2-yl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-4-yl]imidazole-2-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C2=NC=CC=N2)N=C1C(F)(F)F SPSXBMLMMQLULM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUSGATOFWSDMSS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[[1-methyl-5-[5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]imidazole-2-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)NC(=O)C=1N(C(=CN=1)C=1C(=NNC=1)C(F)(F)F)C GUSGATOFWSDMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDXYNMVQMBCTDB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methoxypyrimidine Chemical compound COC1=CC=NC(Cl)=N1 BDXYNMVQMBCTDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWZUMEVIIGNXGM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methyl-5-nitropyridine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NC=C1[N+]([O-])=O HWZUMEVIIGNXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZBKIOJXVOECRA-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidin-5-amine Chemical compound NC1=CN=C(Cl)N=C1 DZBKIOJXVOECRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOGPIHXNWPTGNH-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidin-5-ol Chemical compound OC1=CN=C(Cl)N=C1 BOGPIHXNWPTGNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- QYOHYCIFURFHEZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl(trimethyl)silane Chemical compound COCC[Si](C)(C)C QYOHYCIFURFHEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- WGWCJTNWUFFGFH-UHFFFAOYSA-N 3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropanal Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCC=O WGWCJTNWUFFGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000981 3-amino-3-oxopropyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRWWWZLJWNIEEJ-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-propan-2-yloxy-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC(C)OB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 MRWWWZLJWNIEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHYPQJYBTNZKBY-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1h-pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=C(C(F)(F)F)NN=C1 WHYPQJYBTNZKBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RICVUYMRSBUEKB-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)-1h-pyrazole Chemical compound COCC=1C=NNC=1 RICVUYMRSBUEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNFWVISMQRTZJT-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-bromo-1-methylimidazole-2-carbonyl)amino]-2-chlorobenzoic acid Chemical compound BrC1=CN=C(N1C)C(=O)NC1=CC(=C(C(=O)O)C=C1)Cl JNFWVISMQRTZJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXVFKQRZKKGVNJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carbonitrile Chemical compound BrC=1C=NNC=1C#N ZXVFKQRZKKGVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVHLJECLIZONNS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-fluoropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(Br)=C1F UVHLJECLIZONNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTHNMRUVJDWVMJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-(trifluoromethyl)-1h-pyrazole Chemical compound FC(F)(F)C=1NN=CC=1Br JTHNMRUVJDWVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- LLNQWPTUJJYTTE-UHFFFAOYSA-N 4-iodopyrazole Chemical compound IC=1C=NNC=1 LLNQWPTUJJYTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYXNITNKYBLBMW-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1h-pyrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NN1 PYXNITNKYBLBMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHZWFUVEKDDQPF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-pyrazole Chemical compound BrC1=CC=NN1 XHZWFUVEKDDQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUBHMOQVHOODEI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=N1 YUBHMOQVHOODEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTHKBDPHSGITFJ-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-3-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(I)=CN=C1N WTHKBDPHSGITFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLMUDCINLAXPAP-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-4-methyl-1h-pyrazole Chemical compound CC1=CNN=C1I LLMUDCINLAXPAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFMNJDHAAFAELF-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-6-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=NC(N)=CC=C1I AFMNJDHAAFAELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGSNZVRXASCXRP-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1h-pyrazole Chemical compound COC=1C=CNN=1 ZGSNZVRXASCXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYWUVOVXECMDGX-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]pyridine Chemical compound CC1(C)OB(C2=CN(C(C=C3)=NC=C3[N+]([O-])=O)N=C2C(F)(F)F)OC1(C)C KYWUVOVXECMDGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVDOHZXYXBLKRU-UHFFFAOYSA-N 6-(3-ethylpyrazol-1-yl)pyridin-3-amine Chemical compound CCC(C=C1)=NN1C(N=C1)=CC=C1N XVDOHZXYXBLKRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSQUOUKQKLLJJM-UHFFFAOYSA-N 6-(4-bromo-3-methylpyrazol-1-yl)pyridin-3-amine Chemical compound CC(C(Br)=C1)=NN1C(N=C1)=CC=C1N NSQUOUKQKLLJJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZHJWDYGSLHBCA-UHFFFAOYSA-N 6-[4-bromo-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]pyridazin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(N2N=C(C(F)(F)F)C(Br)=C2)N=N1 AZHJWDYGSLHBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCSHVXXXHUDXJX-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-N-(2-methoxyethyl)pyridin-3-amine Chemical compound COCCNc1ccc(Br)nc1 CCSHVXXXHUDXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZAPPYRAFCOFOL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C2C=NNC2=N1 CZAPPYRAFCOFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHSRMSJVYMITDX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-3-nitropyridine Chemical compound CC1=NC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O GHSRMSJVYMITDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URUHDSKWFVRYIP-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(N)N=C1F URUHDSKWFVRYIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOSVGCOXVZEJCD-UHFFFAOYSA-N 9H-fluoren-9-ylmethyl N-(3-amino-3-oxopropyl)-N-(6-bromopyridin-3-yl)carbamate Chemical compound NC(CCN(C(OCC1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2)=O)C(C=N1)=CC=C1Br)=O KOSVGCOXVZEJCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000568569 Acinetobacter baumannii ATCC 17978 Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- BXVIUHBCMQEHTF-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1C(N(CC1)CCN1C(C(C=CC(NC(C1=NC=C(C2=CN(C(C=C3)=NC=C3[N+]([O-])=O)N=C2C(F)(F)F)N1C)=O)=C1)=C1Cl)=O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1C(N(CC1)CCN1C(C(C=CC(NC(C1=NC=C(C2=CN(C(C=C3)=NC=C3[N+]([O-])=O)N=C2C(F)(F)F)N1C)=O)=C1)=C1Cl)=O)=O)=O BXVIUHBCMQEHTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOTCXFJHOOBQLK-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1C(N(CC1)CCN1C(C(C=CC(NC(C1=NC=C(C2=CN(C(N=C3)=NC=C3F)N=C2C(F)(F)F)N1C)=O)=C1)=C1Cl)=O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1C(N(CC1)CCN1C(C(C=CC(NC(C1=NC=C(C2=CN(C(N=C3)=NC=C3F)N=C2C(F)(F)F)N1C)=O)=C1)=C1Cl)=O)=O)=O GOTCXFJHOOBQLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTMAGUSSDKFIHW-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1C(N(CC1)CCN1C(C(C=CC(NC(C1=NC=C(C2=CN(C(N=C3)=NC=C3N(C)C)N=C2C(F)(F)F)N1C)=O)=C1)=C1Cl)=O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1C(N(CC1)CCN1C(C(C=CC(NC(C1=NC=C(C2=CN(C(N=C3)=NC=C3N(C)C)N=C2C(F)(F)F)N1C)=O)=C1)=C1Cl)=O)=O)=O MTMAGUSSDKFIHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFEMXHOJVOTENB-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NC(C=NC(F)=C1)=C1Cl)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NC(C=NC(F)=C1)=C1Cl)=O MFEMXHOJVOTENB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOPBPFSSRDICLS-UHFFFAOYSA-N CC1=CN(COCC[Si](C)(C)C)N=C1Br Chemical compound CC1=CN(COCC[Si](C)(C)C)N=C1Br UOPBPFSSRDICLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHGOBMBSCAHYRK-UHFFFAOYSA-N CC1=CN(COCC[Si](C)(C)C)N=C1I Chemical compound CC1=CN(COCC[Si](C)(C)C)N=C1I HHGOBMBSCAHYRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZEPLWKVLRUDIQ-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCC2C(O)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(C=C2)=NC=C2[N+]([O-])=O)N=C1C(F)(F)F Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N(CC2)CCC2C(O)=O)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(C=C2)=NC=C2[N+]([O-])=O)N=C1C(F)(F)F HZEPLWKVLRUDIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006964 Chan-Lam coupling reaction Methods 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001480079 Corymbia calophylla Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000588045 Homo sapiens Kunitz-type protease inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000006552 Liquidambar styraciflua Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHVLDZTXLQIYHC-UHFFFAOYSA-N N-[3-chloro-4-(piperazine-1-carbonyl)phenyl]-1-methyl-5-[1-pyrimidin-2-yl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-4-yl]imidazole-2-carboxamide Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N2CCNCC2)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C2=NC=CC=N2)N=C1C(F)(F)F UHVLDZTXLQIYHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWTLVOLERRBJAR-UHFFFAOYSA-N N-[3-chloro-4-[4-[(2-oxopiperazin-1-yl)methyl]piperidine-1-carbonyl]phenyl]-1-methyl-5-[1-(5-nitropyridin-2-yl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-4-yl]imidazole-2-carboxamide Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N2CCC(CN(CCNC3)C3=O)CC2)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(C=C2)=NC=C2[N+]([O-])=O)N=C1C(F)(F)F QWTLVOLERRBJAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- RLKWDKDPRISHMJ-UHFFFAOYSA-N [4-(methoxymethyl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazol-3-yl]boronic acid Chemical compound COCC1=CN(COCC[Si](C)(C)C)N=C1B(O)O RLKWDKDPRISHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound CC(=O)OI(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BAZMYXGARXYAEQ-UHFFFAOYSA-N alpha-ethyl valeric acid Chemical compound CCCC(CC)C(O)=O BAZMYXGARXYAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004273 azetidin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PSEVIKNVWJOMJV-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[[1-[2-chloro-4-[[1-methyl-5-[1-(5-nitropyridin-2-yl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-4-yl]imidazole-2-carbonyl]amino]benzoyl]piperidin-4-yl]methyl]-3-oxopiperazine-1-carboxylate Chemical compound CN1C(C(NC(C=C2)=CC(Cl)=C2C(N2CCC(CN(CCN(C3)C(OCC4=CC=CC=C4)=O)C3=O)CC2)=O)=O)=NC=C1C1=CN(C(C=C2)=NC=C2[N+]([O-])=O)N=C1C(F)(F)F PSEVIKNVWJOMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 150000001723 carbon free-radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004651 chloromethoxy group Chemical group ClCO* 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940076286 cupric acetate Drugs 0.000 description 1
- GCUVBACNBHGZRS-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene cyclopenta-2,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[cH-]c1.c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1 GCUVBACNBHGZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N diboron Chemical compound B#B ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCSNDSFWVKMJCT-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical compound C1CCCCC1P(C=1C(=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 LCSNDSFWVKMJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HFZCMEZHCKBFDH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-[[1-methyl-5-[5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]imidazole-2-carbonyl]amino]benzoate Chemical compound ClC1=C(C(=O)OC)C=CC(=C1)NC(=O)C=1N(C(=CN=1)C=1C(=NNC=1)C(F)(F)F)C HFZCMEZHCKBFDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000006259 organic additive Substances 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004274 oxetan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006299 oxetan-3-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UWWZMHWHRBGMIT-DHBOJHSNSA-N tert-butyl (1s,5r)-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@H]2C(N)[C@H]21 UWWZMHWHRBGMIT-DHBOJHSNSA-N 0.000 description 1
- IZLTVSPLMLQYLK-MNOVXSKESA-N tert-butyl (2S,4R)-4-hydroxy-2-(piperazine-1-carbonyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O[C@@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N1CCNCC1 IZLTVSPLMLQYLK-MNOVXSKESA-N 0.000 description 1
- MINMKTCFGNQPDH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloro-4-[[1-methyl-5-[5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]imidazole-2-carbonyl]amino]benzoate Chemical compound ClC1=C(C(=O)OC(C)(C)C)C=CC(=C1)NC(=O)C=1N(C(=CN=1)C=1C(=NNC=1)C(F)(F)F)C MINMKTCFGNQPDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWGXKDKZWXJTFT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloro-4-nitrobenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl AWGXKDKZWXJTFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZIAMTNPUIOKMX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[[4-[4-[2-chloro-4-[[1-methyl-5-[1-pyrimidin-2-yl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-4-yl]imidazole-2-carbonyl]amino]benzoyl]piperazine-1-carbonyl]piperidin-1-yl]methyl]azetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(N1CC(CN(CC2)CCC2C(N(CC2)CCN2C(C(C=CC(NC(C2=NC=C(C3=CN(C4=NC=CC=N4)N=C3C(F)(F)F)N2C)=O)=C2)=C2Cl)=O)=O)C1)=O IZIAMTNPUIOKMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQOZRRUGOADSU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-formylazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(C=O)C1 JVQOZRRUGOADSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSMNYTJCWIDZAH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(iodomethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CI)CC1 RSMNYTJCWIDZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWRSGQBBEUEGIS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-chloro-4-[[1-methyl-5-[5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]imidazole-2-carbonyl]amino]benzoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C=CC(=C1)NC(=O)C=1N(C(=CN=1)C=1C(=NNC=1)C(F)(F)F)C KWRSGQBBEUEGIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPMYFYVVDHYUEW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[(5-bromo-1-methylimidazole-2-carbonyl)amino]-2-chlorobenzoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound BrC1=CN=C(N1C)C(=O)NC1=CC(=C(C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1)Cl OPMYFYVVDHYUEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQGLKHHXCFLLT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[2-chloro-4-[[1-methyl-5-[1-[5-(methylamino)pyridin-2-yl]-3-(trifluoromethyl)pyrazol-4-yl]imidazole-2-carbonyl]amino]benzoyl]piperazine-1-carbonyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1C(N(CC1)CCN1C(C(C=CC(NC(C1=NC=C(C2=CN(C(C=C3)=NC=C3NC)N=C2C(F)(F)F)N1C)=O)=C1)=C1Cl)=O)=O)=O UOQGLKHHXCFLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSGAZFPOYTXMST-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[2-chloro-4-[[1-methyl-5-[1-pyrimidin-2-yl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-4-yl]imidazole-2-carbonyl]amino]benzoyl]piperazine-1-carbonyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1C(N(CC1)CCN1C(C(C=CC(NC(C1=NC=C(C2=CN(C3=NC=CC=N3)N=C2C(F)(F)F)N1C)=O)=C1)=C1Cl)=O)=O)=O CSGAZFPOYTXMST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKYCQJRZNZPLOC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[4-[[5-[1-(5-aminopyridin-2-yl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-4-yl]-1-methylimidazole-2-carbonyl]amino]-2-chlorobenzoyl]piperazine-1-carbonyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1C(N(CC1)CCN1C(C(C=CC(NC(C1=NC=C(C2=CN(C(C=C3)=NC=C3N)N=C2C(F)(F)F)N1C)=O)=C1)=C1Cl)=O)=O)=O JKYCQJRZNZPLOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPOAXOJTUNALFB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(2-chloropyrimidin-5-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)Nc1cnc(Cl)nc1 CPOAXOJTUNALFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQFNDRGQVXZRCY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[6-(3-ethylpyrazol-1-yl)pyridin-3-yl]carbamate Chemical compound CCC(C=C1)=NN1C(N=C1)=CC=C1NC(OC(C)(C)C)=O QQFNDRGQVXZRCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCO GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACNRTYKOPZDRCO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-oxoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC=O ACNRTYKOPZDRCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPLOGSUBQDREOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(5-aminopentyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCCN DPLOGSUBQDREOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYXAWLOJGIJPC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(piperidin-4-ylmethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1CCNCC1 VHYXAWLOJGIJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- OQNOUZVCCZJASV-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-[(4-methylpyrazol-1-yl)methoxy]ethyl]silane Chemical compound CC=1C=NN(COCC[Si](C)(C)C)C=1 OQNOUZVCCZJASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094989 trimethylsilane Drugs 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本発明は、一般式(I)を有する新規のイミダゾールピラゾール誘導体、およびその薬学的に許容され得る塩を提供し、式中、R1~R7は、本明細書に記載されるとおりである:(I)TIFF2023540307000209.tif6985本発明の化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物を製造するプロセス、および医薬として本発明の化合物を使用する方法、特に、細菌感染症およびそれに起因する疾患の処置または予防のための抗生物質として本発明の化合物を使用する方法がさらに提供される。【選択図】なし
Description
発明の分野
本発明は、抗菌特性を呈する新規イミダゾール-ピラゾール誘導体に関する。本発明は、細菌感染症およびそれに起因する疾患の処置または予防のため、特にアシネトバクター・バウマンニによる感染症およびそれに起因する疾患の処置または予防のための化合物を使用する方法にも関する。
本発明は、抗菌特性を呈する新規イミダゾール-ピラゾール誘導体に関する。本発明は、細菌感染症およびそれに起因する疾患の処置または予防のため、特にアシネトバクター・バウマンニによる感染症およびそれに起因する疾患の処置または予防のための化合物を使用する方法にも関する。
発明の背景
アシネトバクター・バウマンニは、極めて限られた治療選択肢を有する新規の病原体として最近数十年の間に認識された、グラム陰性、好気性、かつ非発酵性の細菌である。
アシネトバクター・バウマンニは、極めて限られた治療選択肢を有する新規の病原体として最近数十年の間に認識された、グラム陰性、好気性、かつ非発酵性の細菌である。
アシネトバクター・バウマンニは、米国疾病管理予防センターによって深刻な脅威と見なされており、現在、院内感染の大部分を引き起こし、抗菌剤の活性を効果的に「エスケープする」いわゆる「ESKAPE」病原体(エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌およびエンテロバクター種および大腸菌)に属している。
アシネトバクター・バウマンニは、抗生物質を広範囲に使用することにより、公知の全ての抗菌薬に対する耐性に関しての選択が可能となり、細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症などの感染症を引き起こし得る場所である集中治療室および外科病棟において最も頻繁に発生する。
アシネトバクター・バウマンニは、耐性決定因子を上方制御および獲得する優れた能力を有し、院内環境でのその生存および拡大を許す環境持続性を示し、その結果生物体は感染症発生の頻繁な原因となり、その環境に固有のヘルスケア関連病原体となる。
全てではないとしても、利用可能な治療的選択肢のほとんどに対して抗生物質耐性が増加しているため、多剤耐性(MDR)A.baumanniii感染症、特にカルバペネム耐性A.baumanniiによって引き起こされる感染症は、処置することが極めて困難または不可能でさえあり、集中治療室での罹患率および滞在時間が増大しているだけでなく、死亡率も高い。
米国感染症学会(IDSA)の抗菌薬利用可能性タスクフォース(AATF)によると、アシネトバクター・バウマンニは、「充足されていない医学的ニーズと現在の抗菌薬研究開発パイプラインの間に存在するミスマッチの代表的な例」であると考えられてきたし、現在でもそうである。したがって、アシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる疾患および感染症の治療に適した化合物を同定することが強く求められており、必要とされている。
本発明は、アシネトバクター・バウマンニの薬剤感受性および薬剤耐性株に対して活性を示す新規化合物を提供する。
一態様では、本発明は、本明細書に記載されている式(I)の化合物を製造するプロセスを提供する。
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される場合の、本明細書に記載の式(I)の化合物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と治療不活性担体とを含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、抗生物質としての使用のための、本明細書に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、院内感染およびそれに起因する疾患の処置または予防における使用のための、本明細書に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、グラム陰性細菌によって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患の処置または予防における使用のための、本明細書に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種もしくは大腸菌またはこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患の処置または予防における使用のための、本明細書に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
発明の詳細な説明
定義
本発明の特定の態様、実施形態または実施例に関連して記載される特徴、整数、特色、化合物、化学的部分または基は、それらと両立しない場合を除き、本明細書に記載の任意の他の態様、実施形態または実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書(任意の添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む)に開示された特徴の全て、および/またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の全ては、そのような特徴および/または工程の少なくとも一部が相互に排他的である組み合わせを除き、任意の組み合わせで組み合わせ得る。本発明は、前述のいずれの実施形態の詳細にも限定されない。本発明は、本明細書(任意の添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む)に開示された特徴の任意の新規なものもしくは任意の新規な組み合わせ、またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の任意の新規なものもしくは任意の新規な組み合わせに及ぶ。
定義
本発明の特定の態様、実施形態または実施例に関連して記載される特徴、整数、特色、化合物、化学的部分または基は、それらと両立しない場合を除き、本明細書に記載の任意の他の態様、実施形態または実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書(任意の添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む)に開示された特徴の全て、および/またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の全ては、そのような特徴および/または工程の少なくとも一部が相互に排他的である組み合わせを除き、任意の組み合わせで組み合わせ得る。本発明は、前述のいずれの実施形態の詳細にも限定されない。本発明は、本明細書(任意の添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む)に開示された特徴の任意の新規なものもしくは任意の新規な組み合わせ、またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の任意の新規なものもしくは任意の新規な組み合わせに及ぶ。
「アルキル」という用語は、1~6個の炭素原子、例えば、1、2、3、4、5、または6個の炭素原子の、一価または多価の、例えば、一価または二価の、直鎖または分岐の飽和炭化水素基(「C1-C6-アルキル」)を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~3個の炭素原子、例えば、1、2または3個の炭素原子を含む。アルキルのいくつかの非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル(イソプロピル)、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、および2,2-ジメチルプロピルが挙げられる。アルキルの特に好ましいが非限定的な例は、メチルである。
本明細書で使用される場合、「アルキルジイル」という用語は、約1~6個の炭素原子(C1-C6)の飽和直鎖または分岐鎖二価炭化水素基を指す。アルキルジイル基の例としては、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、プロピレン(-CH2CH2CH2-)などが挙げられるが、これらに限定されない。アルキルジイル基は、「アルキレン」基と呼ばれることもある。
「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、上に記載したアルキル基を指す。別途指定のない限り、アルコキシ基は、1~6個の炭素原子を含む(「C1-C6-アルコキシ」)。いくつかの好ましい実施形態では、アルコキシ基は、1~4個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、アルコキシ基は、1~3個の炭素原子を含む。アルコキシ基のいくつかの非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシおよびtert-ブトキシが挙げられる。アルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、メトキシである。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)、またはヨード(I)を指す。好ましくは、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ(F)、クロロ(Cl)またはブロモ(Br)を指す。「ハロゲン」または「ハロ」の特に好ましいが非限定的な例は、フルオロ(F)およびクロロ(Cl)である。
「アミノアルキル」という擁護は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも1つがアミノ基により置き換えられているアルキル基を指す。好ましくは、「アミノアルキル」は、アルキル基の1、2または3個の水素原子がアミノ基により置き換えられているアルキル基を指す。アミノアルキルの好ましい、但し非限定的な例は、アミノメチルおよび1-アミノエチルである。
「アミノアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも1つがアミノ基で置き換えられているアルコキシ基を指す。好ましくは、「アミノアルコキシ」は、アルコキシ基の1、2または3個の水素原子がアミノ基によって置き換えられているアルコキシ基を指す。アミノアルコキシの好ましいが非限定的な例は、アミノメトキシおよび1-アミノエトキシである。
「ヘテロシクリル」という用語は、飽和または部分不飽和の単環式または二環式、好ましくは3~10個の環原子、好ましくは3~8個の環原子の単環式環系を指し、ここで、前記環原子の1、2、または3個はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは、前記環原子の1~2個はNおよびOから選択され、残りの環原子は炭素である。「二環式ヘテロシクリル」とは、共通した2個の環原子を有する2つの環からなる複素環部分、すなわち、2つの環を分離する架橋が、単結合であるか、または1個もしくは2個の環原子の鎖であるかのいずれかであり、スピロ環部分、すなわち、2つの環が1個の共通の環原子を介して結合されている複素環部分を指す。ヘテロシクリル基のいくつかの非限定的な例としては、アゼチジン-3-イル、アゼチジン-2-イル、オキセタン-3-イル、オキセタン-2-イル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン-2-イル)、モルホリノ、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン-3-イル)、ピペラジニル(例えば、ピペラジン-1-イル)、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル、または2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルが挙げられる。ヘテロシクリルの特に好ましい、但し非限定的な例には、ピペリジル、ピペラジニル,ピロリジニルおよび3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルが含まれる。
「ヘテロアリール」という用語は、合計5~14環員、好ましくは、5~12環員、より好ましくは5~10環員を有する、一価または多価の、単環式または二環式、好ましくは二環式の環系を指し、系の少なくとも1つの環は芳香族であり、系の少なくとも1つの環は1つ以上のヘテロ原子を含む。好ましくは、「ヘテロアリール」は、O、SおよびNから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含む5~10員ヘテロアリールを指す。最も好ましくは、「ヘテロアリール」は、OおよびNから独立して選択される1~2個のヘテロ原子を含む5~10員ヘテロアリールを指す。ヘテロアリールのいくつかの好ましいが非限定的な例としては、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピリダジニル、チアゾリルおよび1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルが挙げられる。ヘテロアリールの特に好ましいが非限定的な例としては、ピリジルが挙げられる。
「ヒドロキシ」という用語は、-OH基を指す。
「アミノ」という用語は、-NH2基を指す。
「シアノ」という用語は、-CN(ニトリル)基を指す。
「ニトロ」という用語は、基-NO2を指す。
「カルバモイル」という用語は-C(O)NH2基を指す。
「カルボニル」という用語は、酸素原子(C=O)と共有される4つの共有結合のうちの2つを有する炭素ラジカルを指す。
「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも1個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルキル基を指す。好ましくは、「ハロアルキル」は、アルキル基の1、2または3個の水素原子が、ハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルキル基を指す。ハロアルキルの好ましいが非限定的な例は、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、2-フルオロエチルおよび2,2-ジフルオロエチルである。ハロアルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、トリフルオロメチルである。
「ハロアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の少なくとも1個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルコキシ基を指す。好ましくは、「ハロアルコキシ」とは、アルコキシ基の1、2または3個の水素原子が、ハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルコキシ基を指す。ハロアルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシである。
「アルコキシアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも1つがアルコキシ基、好ましくはメトキシにより置き換えられているアルコキシ基を指す。好ましくは、「アルコキシアルコキシ」は、アルコキシ基の1、2または3個の水素原子がアルコキシ基、最も好ましくはメトキシにより置き換えられているアルコキシ基を指す。アルコキシアルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、2-メトキシエトキシである。
「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも1つがアルコキシ基で置き換えられているアルキル基を指す。好ましくは、「アルコキシアルキル」は、アルキル基の1、2または3個の水素原子がアルコキシ基によって置き換えられているアルキル基を指す。アルコキシアルキル基の特定の非限定的な例は、メトキシエチルである。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも1個の水素原子が、ヒドロキシ基によって置き換えられている、アルキル基を指す。好ましくは、「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の1、2または3個の水素原子、最も好ましくは1個の水素原子が、ヒドロキシ基によって置き換えられている、アルキル基を指す。ヒドロキシアルキルの好ましい、但し非限定的な例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル(例えば2-ヒドロキシエチル)、および3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルである。
用語「カルバモイルアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも1つがカルバモイル基によって置き換えられているアルキル基を指す。好ましくは、「カルバモイルアルキル」は、アルキル基の1、2または3個の水素原子、最も好ましくは1個の水素原子がカルバモイル基によって置き換えられているアルキル基を指す。カルバモイルアルキルの好ましいが非限定的な例は、2-アミノ-2-オキソ-エチル、3-アミノ-3-オキソ-プロピルおよび4-アミノ-4-オキソ-ブチルである。
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的にまたは別様に望ましくないものではない、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、特に塩酸、および酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、N-アセチルシステインなどの有機酸により形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することにより調製され得る。無機塩基に由来する塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩等が挙げられるがこれらに限定されない。有機塩基から誘導され得る塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、N-エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩が挙げられるがこれらに限定されない。式(I)の化合物の特定の薬学的に許容され得る塩は、塩酸塩、フマル酸塩、乳酸塩(特にL-(+)-乳酸から誘導された)、酒石酸塩(特にL-(+)-酒石酸から誘導された)およびトリフルオロアセテートである。
式(I)の化合物は、数個の不斉中心を含み得、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性のラセミ体またはジアステレオ異性のラセミ体の混合物として存在し得る。
Cahn-Ingold-Prelog則により、不斉炭素原子は、「R」または「S」配置のものであり得る。
「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、以下を含む:(1)症状、障害または状況を抑制すること(例えば、維持処置の場合、その少なくとも1つの臨床的症状または無症状の疾患の発症または再発の停止、低減または遅延させること);および/または(2)状況を緩和すること(すなわち、症状、障害もしくは状況、またはその臨床的症状もしくは無症状のうちの少なくとも1つの退行を引き起こすこと)。処置されるべき患者に対する利益は、統計的に有意であるか、または少なくとも患者もしくは医師にとって認識可能であるかのいずれかである。しかしながら、疾患を処置するために患者に医薬が投与される場合、転帰は必ずしも有効な処置でなくともよいことが理解されるであろう。
「予防」という用語は、本明細書で使用される場合、哺乳動物において、特に、状態、障害もしくは状況に罹患しているかまたは罹患しやすいが、その状態、障害もしくは状況の臨床的症状または無症状をまだ経験していないかまたは示していないヒトにおいて発症する状態、障害または状況の臨床的症状の出現を防止または遅延させることを含む。
「哺乳動物」という用語には、本明細書で使用される場合、ヒトおよび非ヒトの両方が含まれ、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ネズミ、ウシ、ウマ、およびブタが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい実施形態では、用語「哺乳動物」とは、ヒトを指す。
「院内感染」という用語は、病院内感染症(HAI)を指し、病院またはその他のヘルスケア施設において獲得される感染症である。病院および非病院環境両方を強調するために、医療関係感染症(HAIまたはHCAI)と呼ばれることもある。このような感染症は、病院、養護ホーム、リハビリテーション施設、外来クリニック、または他の臨床環境で獲得され得る。
本発明の化合物
第1の態様では、本発明は、式(I)
(式中、
R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式(II)、(III)もしくは(IV)の基
を形成しているか;または
R1は、C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、および基
から選択され;R2は、水素およびC1-C6-アルキルから選択され;
R3は、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキルおよびC1-C6-アルコキシから選択され;
R4およびR6は、それぞれ独立して、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、シアノ、ハロ-C1-C6-アルキルおよびハロ-C1-C6-アルコキシから選択され;
R5a、R5bおよびR5cは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アミノ-C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-、アミノ、C1-C6-アルキル-NH-、(C1-C6-アルキル)2N-、C1-C6-アルキル-NH-C(O)-、アミノ-C1-C6-アルキル-NH-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-NH-、カルバモイル-C1-C6-アルキル-NH-、(3~14員ヘテロシクリル)-C(O)-NH-、カルバモイルおよびニトロから選択され;
R7は、水素、C1-C6-アルキルおよびハロ-C1-C6-アルキルから選択され;
R8aは、水素、C1-C6-アルキル、カルバモイル-C1-C6-アルキル、および基
から選択され;
R8bは、水素、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、基
から選択され;
R8cは、水素、C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、アミノ、C1-C6-アルキル-NH-およびC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルから選択され;
R8dは、水素またはC1-C6-アルキルであり;
R9a、R9b、R10a、R10b、R12aおよびR12bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルコキシ、アミノ、ニトロおよびヒドロキシから選択され;
R11aおよびR11bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよび基
から選択され;
Yはカルボニルであり、Xは共有結合、NH、N(C1-C6-アルキル)、NH-C1-C6-アルキルジイル、およびC1-C6-アルキルジイルから選択されるか;または
Xはカルボニルであり、Yは共有結合、NH、N(C1-C6-アルキル)、NH-C1-C6-アルキルジイル、およびC1-C6-アルキルジイルから選択され;
XはC1-C6-アルキルジイルであり、Yは共有結合であり;
L1およびL3は、それぞれ独立して、共有結合、-C(O)-NH-C1-C6-アルキルジイル-、-C1-C6-アルキルジイル-NH-C(O)-、-C(O)-NH-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルジイル-、-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルジイル-NH-C(O)-、カルボニルおよびC1-C6-アルキルジイルから選択され;
L2およびL4は、それぞれ独立して、共有結合、カルボニル、-O-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-C(O)-NH-C1-C6-アルキルジイル-、-C1-C6-アルキルジイル-NH-C(O)-、およびC1-C6-アルキルジイルから選択され;
Aは5~14員ヘテロアリールであり;
B、C、D、EおよびGは、それぞれ独立して、3~14員ヘテロシクリルおよび5~14員ヘテロアリールから選択され;
Fは、3~14員ヘテロシクリルおよびC3-C10-シクロアルキルから選択される)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
第1の態様では、本発明は、式(I)
R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式(II)、(III)もしくは(IV)の基
R1は、C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、および基
R3は、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキルおよびC1-C6-アルコキシから選択され;
R4およびR6は、それぞれ独立して、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、シアノ、ハロ-C1-C6-アルキルおよびハロ-C1-C6-アルコキシから選択され;
R5a、R5bおよびR5cは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アミノ-C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-、アミノ、C1-C6-アルキル-NH-、(C1-C6-アルキル)2N-、C1-C6-アルキル-NH-C(O)-、アミノ-C1-C6-アルキル-NH-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-NH-、カルバモイル-C1-C6-アルキル-NH-、(3~14員ヘテロシクリル)-C(O)-NH-、カルバモイルおよびニトロから選択され;
R7は、水素、C1-C6-アルキルおよびハロ-C1-C6-アルキルから選択され;
R8aは、水素、C1-C6-アルキル、カルバモイル-C1-C6-アルキル、および基
R8bは、水素、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、基
R8cは、水素、C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、アミノ、C1-C6-アルキル-NH-およびC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルから選択され;
R8dは、水素またはC1-C6-アルキルであり;
R9a、R9b、R10a、R10b、R12aおよびR12bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルコキシ、アミノ、ニトロおよびヒドロキシから選択され;
R11aおよびR11bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよび基
Yはカルボニルであり、Xは共有結合、NH、N(C1-C6-アルキル)、NH-C1-C6-アルキルジイル、およびC1-C6-アルキルジイルから選択されるか;または
Xはカルボニルであり、Yは共有結合、NH、N(C1-C6-アルキル)、NH-C1-C6-アルキルジイル、およびC1-C6-アルキルジイルから選択され;
XはC1-C6-アルキルジイルであり、Yは共有結合であり;
L1およびL3は、それぞれ独立して、共有結合、-C(O)-NH-C1-C6-アルキルジイル-、-C1-C6-アルキルジイル-NH-C(O)-、-C(O)-NH-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルジイル-、-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルジイル-NH-C(O)-、カルボニルおよびC1-C6-アルキルジイルから選択され;
L2およびL4は、それぞれ独立して、共有結合、カルボニル、-O-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-C(O)-NH-C1-C6-アルキルジイル-、-C1-C6-アルキルジイル-NH-C(O)-、およびC1-C6-アルキルジイルから選択され;
Aは5~14員ヘテロアリールであり;
B、C、D、EおよびGは、それぞれ独立して、3~14員ヘテロシクリルおよび5~14員ヘテロアリールから選択され;
Fは、3~14員ヘテロシクリルおよびC3-C10-シクロアルキルから選択される)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、
R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式(II)、(III)もしくは(IV)の基
を形成しているか;または
R1が、C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、および基
から選択され;R2が、水素およびC1-C6-アルキルから選択され;
R9aが、水素またはヒドロキシであり;
R9b、R10b、およびR12bが、それぞれ水素であり;
R8aが、水素、C1-C6-アルキル、カルバモイル-C1-C6-アルキル、および基
から選択され;
R8bが、水素、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキルおよび基
から選択され;
R8cが、水素、C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、アミノ、C1-C6-アルキル-NH-およびC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルから選択され;
R8dが、水素またはC1-C6-アルキルであり;
R10aが、アミノおよびニトロから選択され;
R11aが、水素、アミノ-C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、アミノ、ヒドロキシおよび基
から選択され;
R11bが、水素、ハロ-C1-C6-アルキル、およびヒドロキシ-C1-C6-アルキルから選択され;
R12aが、水素およびヒドロキシから選択され;
Xがカルボニルであり、Yが共有結合もしくはC1-C6-アルキルジイルであるか;または
Xが、NH、N(C1-C6-アルキル)およびNH-C1-C6-アルキルジイルから選択され;Yがカルボニルであるか;または
XがC1-C6-アルキルジイルであり、Yが共有結合であり;
L1がC1-C6-アルキルジイルであり;
L2が-O-であり;
L3が、共有結合、C(O)-NH-C1-C6-アルキルジイル-、-C(O)-NH-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルジイル-、およびC1-C6-アルキルジイルから選択され;
L4が、カルボニル、-C(O)-NH-、および-C(O)-NH-C1-C6-アルキルジイル-から選択され;
B、C、DおよびGが、それぞれ独立して、3~14員ヘテロシクリルであり;
Eが5~14員ヘテロアリールであり;
Fが、5~14員ヘテロアリール、C3-C10-シクロアルキル、および3~14員ヘテロシクリルから選択される、
本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式(II)、(III)もしくは(IV)の基
R1が、C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、および基
R9aが、水素またはヒドロキシであり;
R9b、R10b、およびR12bが、それぞれ水素であり;
R8aが、水素、C1-C6-アルキル、カルバモイル-C1-C6-アルキル、および基
R8bが、水素、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキルおよび基
R8cが、水素、C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、アミノ、C1-C6-アルキル-NH-およびC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルから選択され;
R8dが、水素またはC1-C6-アルキルであり;
R10aが、アミノおよびニトロから選択され;
R11aが、水素、アミノ-C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、アミノ、ヒドロキシおよび基
R11bが、水素、ハロ-C1-C6-アルキル、およびヒドロキシ-C1-C6-アルキルから選択され;
R12aが、水素およびヒドロキシから選択され;
Xがカルボニルであり、Yが共有結合もしくはC1-C6-アルキルジイルであるか;または
Xが、NH、N(C1-C6-アルキル)およびNH-C1-C6-アルキルジイルから選択され;Yがカルボニルであるか;または
XがC1-C6-アルキルジイルであり、Yが共有結合であり;
L1がC1-C6-アルキルジイルであり;
L2が-O-であり;
L3が、共有結合、C(O)-NH-C1-C6-アルキルジイル-、-C(O)-NH-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルジイル-、およびC1-C6-アルキルジイルから選択され;
L4が、カルボニル、-C(O)-NH-、および-C(O)-NH-C1-C6-アルキルジイル-から選択され;
B、C、DおよびGが、それぞれ独立して、3~14員ヘテロシクリルであり;
Eが5~14員ヘテロアリールであり;
Fが、5~14員ヘテロアリール、C3-C10-シクロアルキル、および3~14員ヘテロシクリルから選択される、
本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、
R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式(II)、(III)もしくは(IV)の基
を形成しているか;または
R1が基
であり;R2がC1-C6-アルキルであり;
R8aが、水素およびC1-C6-アルキルから選択され;
R8bが、水素およびヒドロキシから選択され;
R8cが、水素またはC1-C6-アルキル-NH-であり;
R8dが水素であり;
R11aが基
であり;
R11bが水素であり;
R12aがヒドロキシであり;
R12bが水素であり;
Xがカルボニルであり;
Yが、共有結合またはC1-C6-アルキルジイルであり;
L3が共有結合であり;
L4がカルボニルであり;
B、C、FおよびGが、それぞれ独立して、3~14員ヘテロシクリルである、
本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式(II)、(III)もしくは(IV)の基
R1が基
R8aが、水素およびC1-C6-アルキルから選択され;
R8bが、水素およびヒドロキシから選択され;
R8cが、水素またはC1-C6-アルキル-NH-であり;
R8dが水素であり;
R11aが基
R11bが水素であり;
R12aがヒドロキシであり;
R12bが水素であり;
Xがカルボニルであり;
Yが、共有結合またはC1-C6-アルキルジイルであり;
L3が共有結合であり;
L4がカルボニルであり;
B、C、FおよびGが、それぞれ独立して、3~14員ヘテロシクリルである、
本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、
R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式(II)、(III)もしくは(IV)の基
を形成しているか;または
R1が基
であり;R2がメチルであり;
R8aが、水素およびメチルから選択され;
R8bが、水素およびヒドロキシから選択され;
R8cが、水素またはメチル-NH-であり;
R8dが水素であり;
R11aが基
であり;
R11bが水素であり;
R12aがヒドロキシであり;
R12bが水素であり;
Xがカルボニルであり;
Yが、共有結合または-CH2-であり;
L3が共有結合であり;
L4が、カルボニルであり;
Bが、ピペラジニル、ピペリジルおよび2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イルから選択され;
Cが、ピペリジルおよびピロリジニルから選択され;
Fがピペリジルであり;
Gがピロリジニルである、
本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式(II)、(III)もしくは(IV)の基
R1が基
R8aが、水素およびメチルから選択され;
R8bが、水素およびヒドロキシから選択され;
R8cが、水素またはメチル-NH-であり;
R8dが水素であり;
R11aが基
R11bが水素であり;
R12aがヒドロキシであり;
R12bが水素であり;
Xがカルボニルであり;
Yが、共有結合または-CH2-であり;
L3が共有結合であり;
L4が、カルボニルであり;
Bが、ピペラジニル、ピペリジルおよび2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イルから選択され;
Cが、ピペリジルおよびピロリジニルから選択され;
Fがピペリジルであり;
Gがピロリジニルである、
本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、
Aが5~14員ヘテロアリールであり;
R5aが、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アミノ-C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-、アミノ、C1-C6-アルキル-NH-、(C1-C6-アルキル)2N-、C1-C6-アルキル-NH-C(O)-、アミノ-C1-C6-アルキル-NH-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-NH-、カルバモイル-C1-C6-アルキル-NH-、(3~14員ヘテロシクリル)-C(O)-NH-、カルバモイルおよびニトロから選択され;
R5bが、水素、ハロゲンおよびアミノから選択され;
R5cが水素である、
本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Aが5~14員ヘテロアリールであり;
R5aが、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アミノ-C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-、アミノ、C1-C6-アルキル-NH-、(C1-C6-アルキル)2N-、C1-C6-アルキル-NH-C(O)-、アミノ-C1-C6-アルキル-NH-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-NH-、カルバモイル-C1-C6-アルキル-NH-、(3~14員ヘテロシクリル)-C(O)-NH-、カルバモイルおよびニトロから選択され;
R5bが、水素、ハロゲンおよびアミノから選択され;
R5cが水素である、
本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、
Aが5~14員ヘテロアリールであり;
R5aが、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキル-NH-、アミノ-C1-C6-アルキル-NH-およびアミノから選択され;
R5bが、水素またはアミノであり;
R5cが水素である、
本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Aが5~14員ヘテロアリールであり;
R5aが、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキル-NH-、アミノ-C1-C6-アルキル-NH-およびアミノから選択され;
R5bが、水素またはアミノであり;
R5cが水素である、
本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、
Aがピリジルであり;
R5aが、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、メチルアミノ、2-アミノエチル-NH-およびアミノから選択され;
R5bが、水素またはアミノであり;
R5cが水素である、
本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Aがピリジルであり;
R5aが、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、メチルアミノ、2-アミノエチル-NH-およびアミノから選択され;
R5bが、水素またはアミノであり;
R5cが水素である、
本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、
R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式(II)、(III)もしくは(IV)の基
を形成しているか;または
R1が、C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、および基
から選択され;R2が、水素およびC1-C6-アルキルから選択され;
R3が、ハロゲンまたはC1-C6アルキルであり;
R4が、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、シアノおよびハロ-C1-C6-アルキルから選択され;
R5aが、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アミノ-C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-、アミノ、C1-C6-アルキル-NH-、(C1-C6-アルキル)2N-、C1-C6-アルキル-NH-C(O)-、アミノ-C1-C6-アルキル-NH-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-NH-、カルバモイル-C1-C6-アルキル-NH-、(3~14員ヘテロシクリル)-C(O)-NH-、カルバモイルおよびニトロから選択され;
R5bが、水素、ハロゲンおよびアミノから選択され;
R5cが水素であり;
R6が、水素およびハロ-C1-C6-アルキルから選択され;
R7がC1-C6-アルキルであり;
R8aが、水素、C1-C6-アルキル、カルバモイル-C1-C6-アルキル、および基
から選択され;
R8bが、水素、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキルおよび基
から選択され;
R8cが、水素、C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、アミノ、C1-C6-アルキル-NH-およびC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルから選択され;
R8dが、水素またはC1-C6-アルキルであり;
R9aが、水素またはヒドロキシであり;
R9b、R10b、およびR12bが、それぞれ水素であり;
R10aが、アミノおよびニトロから選択され;
R11aが、水素、アミノ-C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、アミノ、ヒドロキシおよび基
から選択され;
R11bが、水素、ハロ-C1-C6-アルキル、およびヒドロキシ-C1-C6-アルキルから選択され;
R12aが、水素およびヒドロキシから選択され;
Xがカルボニルであり、Yが共有結合もしくはC1-C6-アルキルジイルであるか;または
Xが、NH、N(C1-C6-アルキル)およびNH-C1-C6-アルキルジイルから選択され;Yがカルボニルであるか;または
XがC1-C6-アルキルジイルであり、Yが共有結合であり;
L1がC1-C6-アルキルジイルであり;
L2が-O-であり;
L3が、共有結合、C(O)-NH-C1-C6-アルキルジイル-、-C(O)-NH-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルジイル-、およびC1-C6-アルキルジイルから選択され;
L4が、カルボニル、-C(O)-NH-、および-C(O)-NH-C1-C6-アルキルジイル-から選択され;
Aが5~14員ヘテロアリールであり;
B、C、DおよびGが、それぞれ独立して、3~14員ヘテロシクリルであり;
Eが5~14員ヘテロアリールであり;
Fが、5~14員ヘテロアリール、C3-C10-シクロアルキル、および3~14員ヘテロシクリルから選択される、
本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式(II)、(III)もしくは(IV)の基
R1が、C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、および基
R3が、ハロゲンまたはC1-C6アルキルであり;
R4が、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、シアノおよびハロ-C1-C6-アルキルから選択され;
R5aが、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アミノ-C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-、アミノ、C1-C6-アルキル-NH-、(C1-C6-アルキル)2N-、C1-C6-アルキル-NH-C(O)-、アミノ-C1-C6-アルキル-NH-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-NH-、カルバモイル-C1-C6-アルキル-NH-、(3~14員ヘテロシクリル)-C(O)-NH-、カルバモイルおよびニトロから選択され;
R5bが、水素、ハロゲンおよびアミノから選択され;
R5cが水素であり;
R6が、水素およびハロ-C1-C6-アルキルから選択され;
R7がC1-C6-アルキルであり;
R8aが、水素、C1-C6-アルキル、カルバモイル-C1-C6-アルキル、および基
R8bが、水素、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキルおよび基
R8cが、水素、C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、アミノ、C1-C6-アルキル-NH-およびC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルから選択され;
R8dが、水素またはC1-C6-アルキルであり;
R9aが、水素またはヒドロキシであり;
R9b、R10b、およびR12bが、それぞれ水素であり;
R10aが、アミノおよびニトロから選択され;
R11aが、水素、アミノ-C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、アミノ、ヒドロキシおよび基
R11bが、水素、ハロ-C1-C6-アルキル、およびヒドロキシ-C1-C6-アルキルから選択され;
R12aが、水素およびヒドロキシから選択され;
Xがカルボニルであり、Yが共有結合もしくはC1-C6-アルキルジイルであるか;または
Xが、NH、N(C1-C6-アルキル)およびNH-C1-C6-アルキルジイルから選択され;Yがカルボニルであるか;または
XがC1-C6-アルキルジイルであり、Yが共有結合であり;
L1がC1-C6-アルキルジイルであり;
L2が-O-であり;
L3が、共有結合、C(O)-NH-C1-C6-アルキルジイル-、-C(O)-NH-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルジイル-、およびC1-C6-アルキルジイルから選択され;
L4が、カルボニル、-C(O)-NH-、および-C(O)-NH-C1-C6-アルキルジイル-から選択され;
Aが5~14員ヘテロアリールであり;
B、C、DおよびGが、それぞれ独立して、3~14員ヘテロシクリルであり;
Eが5~14員ヘテロアリールであり;
Fが、5~14員ヘテロアリール、C3-C10-シクロアルキル、および3~14員ヘテロシクリルから選択される、
本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、
R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式(II)、(III)もしくは(IV)の基
を形成しているか;または
R1が基
であり;R2がC1-C6-アルキルであり;
R3がハロゲンであり;
R4がハロ-C1-C6-アルキルであり;
R5aが、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキル-NH-、アミノ-C1-C6-アルキル-NH-およびアミノから選択され;
R5bが、水素またはアミノであり;
R5cおよびR6が水素であり;
R7がC1-C6-アルキルであり;
R8aが、水素およびC1-C6-アルキルから選択され;
R8bが、水素およびヒドロキシから選択され;
R8cが、水素またはC1-C6-アルキル-NH-であり;
R8dが水素であり;
R11aが基
であり;
R11bが水素であり;
R12aがヒドロキシであり;
R12bが水素であり;
Xがカルボニルであり;
Yが、共有結合またはC1-C6-アルキルジイルであり;
L3が共有結合であり;
L4が、カルボニルであり;
Aが5~14員ヘテロアリールであり;
B、C、FおよびGが、それぞれ独立して、3~14員ヘテロシクリルである、
本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式(II)、(III)もしくは(IV)の基
R1が基
R3がハロゲンであり;
R4がハロ-C1-C6-アルキルであり;
R5aが、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキル-NH-、アミノ-C1-C6-アルキル-NH-およびアミノから選択され;
R5bが、水素またはアミノであり;
R5cおよびR6が水素であり;
R7がC1-C6-アルキルであり;
R8aが、水素およびC1-C6-アルキルから選択され;
R8bが、水素およびヒドロキシから選択され;
R8cが、水素またはC1-C6-アルキル-NH-であり;
R8dが水素であり;
R11aが基
R11bが水素であり;
R12aがヒドロキシであり;
R12bが水素であり;
Xがカルボニルであり;
Yが、共有結合またはC1-C6-アルキルジイルであり;
L3が共有結合であり;
L4が、カルボニルであり;
Aが5~14員ヘテロアリールであり;
B、C、FおよびGが、それぞれ独立して、3~14員ヘテロシクリルである、
本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、
R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式(II)、(III)もしくは(IV)の基
を形成しているか;または
R1が基
であり;R2がメチルであり;
R3がクロロであり;
R4がCF3であり;
R5aが、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、メチルアミノ、2-アミノエチル-NH-およびアミノから選択され;
R5bが、水素またはアミノであり;
R5cおよびR6が水素であり;
R7がメチルであり;
R8aが、水素およびメチルから選択され;
R8bが、水素およびヒドロキシから選択され;
R8cが、水素またはメチル-NH-であり;
R8dが水素であり;
R11aが基
であり;
R11bが水素であり;
R12aがヒドロキシであり;
R12bが水素であり;
Xがカルボニルであり;
Yが、共有結合または-CH2-であり;
L3が共有結合であり;
L4が、カルボニルであり;
Aがピリジルであり;
Bが、ピペラジニル、ピペリジルおよび2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イルから選択され;
Cが、ピペリジルおよびピロリジニルから選択され;
Fがピペリジルであり;
Gがピロリジニルである、
本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式(II)、(III)もしくは(IV)の基
R1が基
R3がクロロであり;
R4がCF3であり;
R5aが、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、メチルアミノ、2-アミノエチル-NH-およびアミノから選択され;
R5bが、水素またはアミノであり;
R5cおよびR6が水素であり;
R7がメチルであり;
R8aが、水素およびメチルから選択され;
R8bが、水素およびヒドロキシから選択され;
R8cが、水素またはメチル-NH-であり;
R8dが水素であり;
R11aが基
R11bが水素であり;
R12aがヒドロキシであり;
R12bが水素であり;
Xがカルボニルであり;
Yが、共有結合または-CH2-であり;
L3が共有結合であり;
L4が、カルボニルであり;
Aがピリジルであり;
Bが、ピペラジニル、ピペリジルおよび2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イルから選択され;
Cが、ピペリジルおよびピロリジニルから選択され;
Fがピペリジルであり;
Gがピロリジニルである、
本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、式(I)の化合物は、本明細書に提供される特定の例、特に、
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(4-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(5-クロロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-(5-アミノピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[5-(2-メトキシエトキシ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[5-(2-メトキシエトキシ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(1h-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)-1-[3-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(4-メトキシ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(5-メトキシ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-[4-(2-アミノエトキシ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-(4-アミノピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[4-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[4-(ジメチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[4-(ジメチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-5-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[4-(2-メトキシエチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-ピラジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[5-(ジメチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-[5-(2-アミノエチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[6-(ジメチルアミノ)ピリダジン-3-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[5-(2-メトキシエチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-[5-[(3-アミノ-3-オキソ-プロピル)アミノ]-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(4-メトキシピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(2-メトキシピリミジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[[1-(ピペリジン-4-カルボニル)-4-ピペリジル]メチルカルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-[(3S)-モルホリン-3-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(ジフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-メトキシ-ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-シアノ-ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-メチル-ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-エチル-ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸;
5-[1-(6-アミノピリダジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(4-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-[2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)アセチル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-[(2S,3S)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-[5-(2-アミノエチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-[(2S,3S)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-[2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)アセチル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-メチル-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-[(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸アルブチルアミノ(formic acidarbthylamino))-2-py;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[1-(2-メトキシエチル)ピラゾール-4-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[1-(2-メトキシエチル)-5-メチル-ピラゾール-4-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[1-(2-メトキシエチル)イミダゾール-4-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(1-メチルイミダゾール-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-メチル-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸;
N-[4-[4-[(1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]-3-クロロ-フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[[(1R,5S)-3-[(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]カルバモイル]フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[[(1S,5R)-3-(ピペリジン-4-カルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]カルバモイル]フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-[(3S,4R)-3-ヒドロキシピペリジン-4-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(5-メトキシ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[4-[4-[1-(アゼチジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]-3-クロロ-フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-[3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-[(2-オキソピペラジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(1H-ピラゾール-3-イルメチルカルバモイル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[3-クロロ-4-[4-[(2S)-4-ヒドロキシピペリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[5-(エチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[4-[(3R)-3-(アミノメチル)ピロリジン-1-カルボニル]-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-(3-アミノプロピルカルバモイル)-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(4-ピペリジルメチルカルバモイル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(4-ピペリジルメチルカルバモイル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[(3-メチロールピロリジン-3-イル)カルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-[[1-(アミノメチル)シクロプロピル]カルバモイル]-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-[(3S)-3-(アミノメチル)ピロリジン-1-カルボニル]-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[4-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(6-アミノ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-[cis-(3-アミノシクロブチル)カルバモイル]-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-(2,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピロール-5-カルボニル)-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[メチル(4-ピペリジル)カルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-[4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボニル]-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-[[3-(アミノメチル)-3-(クロロメチル)シクロブチル]カルバモイル]-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-[[(trans-3-アミノシクロペンチル]カルバモイル]-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-(2-アミノエチルカルバモイル)-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-[(2-アミノシクロプロピル)メチルカルバモイル]-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-[trans-(3-アミノシクロブチル)カルバモイル]-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-(4-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-[2-(2-アミノエトキシ)エチルカルバモイル]-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[2-[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[[(1R,3R)-3-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]シクロペンチル]カルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[6-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[3-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]プロピルカルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-#N!-[3-クロロ-4-[[4-(ヒドロキシメチル)-1-[#rac!-(2#R!4#S!)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボニル]ピロリジン-3-イル]カルバモイル]フェニル]-1-メチルイミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-(5-アミノペンチルカルバモイル)-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノピラジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[3-クロロ-4-[4-[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(6-クロロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-5-[1-(6-メトキシ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[2-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]エチルカルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[[1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]-4-ピペリジル]メチルカルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[[1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]-4-ピペリジル]-メチル-カルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[[2-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]シクロプロピル]メチルカルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[5-[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[trans[3-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]シクロブチル]カルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[(3S)-3-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]メチル]ピロリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[2-[2-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]エトキシ]エチルカルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[[(7S)-2-[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル]カルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[cis-[3-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]シクロブチル]カルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[[1-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]シクロプロピル]メチルカルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[(3R)-3-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]メチル]ピロリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]メチル]ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]-メチル-アミノ]ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[[3-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]カルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[[(1S,3S)-3-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]シクロペンチル]カルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-5-[1-(6-メトキシピリミジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチルイミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[(3R)-3-メチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[(2S,6R)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[(2S)-2-メチルピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[(3S)-3-イソプロピルピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(1,4-ジアゼパン-1-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[(2R)-2-エチルピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[(2S)-2-エチルピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(2-ピペラジノエチルカルバモイル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[(1R,4R)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[(2S,3R)-2,3-ジメチルピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[(1R,5R)-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-3-フルオロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-6-フルオロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-5-[1-(2-メトキシ-4-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(6-アミノ-5-フルオロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-5-[1-(6-メトキシ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(6-アミノ-5-メチル-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(6-アミノ-4-メチル-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(6-アミノ-2-メチル-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-4-クロロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-4-クロロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-3-メチル-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-4-メチル-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-フルオロ-4-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(6-アミノ-2-フルオロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(4-アミノ-5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-6-メチルピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-#N!-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチルイミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(4,5-ジアミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[6-[4-[2-[[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]カルバモイル]-3-メチル-イミダゾール-4-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]-3-ピリジル]イソニペコタミド;および
5-[1-[5-(2-アミノエチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド
を提供する。
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(4-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(5-クロロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-(5-アミノピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[5-(2-メトキシエトキシ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[5-(2-メトキシエトキシ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(1h-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)-1-[3-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(4-メトキシ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(5-メトキシ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-[4-(2-アミノエトキシ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-(4-アミノピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[4-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[4-(ジメチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[4-(ジメチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-5-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[4-(2-メトキシエチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-ピラジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[5-(ジメチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-[5-(2-アミノエチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[6-(ジメチルアミノ)ピリダジン-3-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[5-(2-メトキシエチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-[5-[(3-アミノ-3-オキソ-プロピル)アミノ]-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(4-メトキシピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(2-メトキシピリミジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[[1-(ピペリジン-4-カルボニル)-4-ピペリジル]メチルカルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-[(3S)-モルホリン-3-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(ジフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-メトキシ-ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-シアノ-ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-メチル-ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-エチル-ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸;
5-[1-(6-アミノピリダジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(4-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-[2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)アセチル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-[(2S,3S)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-[5-(2-アミノエチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-[(2S,3S)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-[2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)アセチル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-メチル-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-[(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸アルブチルアミノ(formic acidarbthylamino))-2-py;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[1-(2-メトキシエチル)ピラゾール-4-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[1-(2-メトキシエチル)-5-メチル-ピラゾール-4-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[1-(2-メトキシエチル)イミダゾール-4-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(1-メチルイミダゾール-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-メチル-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸;
N-[4-[4-[(1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]-3-クロロ-フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[[(1R,5S)-3-[(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]カルバモイル]フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[[(1S,5R)-3-(ピペリジン-4-カルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]カルバモイル]フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-[(3S,4R)-3-ヒドロキシピペリジン-4-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(5-メトキシ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[4-[4-[1-(アゼチジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]-3-クロロ-フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-[3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-[(2-オキソピペラジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(1H-ピラゾール-3-イルメチルカルバモイル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[3-クロロ-4-[4-[(2S)-4-ヒドロキシピペリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[5-(エチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[4-[(3R)-3-(アミノメチル)ピロリジン-1-カルボニル]-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-(3-アミノプロピルカルバモイル)-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(4-ピペリジルメチルカルバモイル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(4-ピペリジルメチルカルバモイル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[(3-メチロールピロリジン-3-イル)カルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-[[1-(アミノメチル)シクロプロピル]カルバモイル]-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-[(3S)-3-(アミノメチル)ピロリジン-1-カルボニル]-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[4-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(6-アミノ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-[cis-(3-アミノシクロブチル)カルバモイル]-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-(2,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピロール-5-カルボニル)-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[メチル(4-ピペリジル)カルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-[4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボニル]-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-[[3-(アミノメチル)-3-(クロロメチル)シクロブチル]カルバモイル]-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-[[(trans-3-アミノシクロペンチル]カルバモイル]-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-(2-アミノエチルカルバモイル)-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-[(2-アミノシクロプロピル)メチルカルバモイル]-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-[trans-(3-アミノシクロブチル)カルバモイル]-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-(4-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-[2-(2-アミノエトキシ)エチルカルバモイル]-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[2-[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[[(1R,3R)-3-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]シクロペンチル]カルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[6-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[3-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]プロピルカルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-#N!-[3-クロロ-4-[[4-(ヒドロキシメチル)-1-[#rac!-(2#R!4#S!)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボニル]ピロリジン-3-イル]カルバモイル]フェニル]-1-メチルイミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-(5-アミノペンチルカルバモイル)-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノピラジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[3-クロロ-4-[4-[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(6-クロロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-5-[1-(6-メトキシ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[2-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]エチルカルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[[1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]-4-ピペリジル]メチルカルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[[1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]-4-ピペリジル]-メチル-カルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[[2-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]シクロプロピル]メチルカルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[5-[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[trans[3-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]シクロブチル]カルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[(3S)-3-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]メチル]ピロリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[2-[2-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]エトキシ]エチルカルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[[(7S)-2-[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル]カルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[cis-[3-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]シクロブチル]カルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[[1-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]シクロプロピル]メチルカルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[(3R)-3-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]メチル]ピロリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]メチル]ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]-メチル-アミノ]ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[[3-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]カルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[[(1S,3S)-3-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]シクロペンチル]カルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-5-[1-(6-メトキシピリミジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチルイミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[(3R)-3-メチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[(2S,6R)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[(2S)-2-メチルピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[(3S)-3-イソプロピルピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(1,4-ジアゼパン-1-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[(2R)-2-エチルピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[(2S)-2-エチルピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(2-ピペラジノエチルカルバモイル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[(1R,4R)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[(2S,3R)-2,3-ジメチルピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[(1R,5R)-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-3-フルオロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-6-フルオロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-5-[1-(2-メトキシ-4-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(6-アミノ-5-フルオロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-5-[1-(6-メトキシ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(6-アミノ-5-メチル-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(6-アミノ-4-メチル-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(6-アミノ-2-メチル-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-4-クロロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-4-クロロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-3-メチル-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-4-メチル-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-フルオロ-4-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(6-アミノ-2-フルオロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(4-アミノ-5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-6-メチルピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-#N!-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチルイミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(4,5-ジアミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[6-[4-[2-[[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]カルバモイル]-3-メチル-イミダゾール-4-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]-3-ピリジル]イソニペコタミド;および
5-[1-[5-(2-アミノエチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド
を提供する。
一実施形態では、本発明は、
R1およびR2が、それらが結合している原子と一緒になって、式(II)もしくは(III)の基
を形成するか:または
R1は基
であり、R2は水素およびC1-C6-アルキルから選択され;
R3は、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキルおよびC1-C6-アルコキシから選択され;
R4およびR6は、それぞれ独立して、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、シアノ、ハロ-C1-C6-アルキルおよびハロ-C1-C6-アルコキシから選択され;
R5a、R5bおよびR5cは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アミノ-C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-、アミノ、C1-C6-アルキル-NH-、(C1-C6-アルキル)2N-、C1-C6-アルキル-NH-C(O)-、アミノ-C1-C6-アルキル-NH-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-NH-、カルバモイル-C1-C6-アルキル-NH-、カルバモイルおよびニトロから選択され;
R7は、水素、C1-C6-アルキルおよびハロ-C1-C6-アルキルから選択され;
R8aは、水素、C1-C6-アルキル、カルバモイル-C1-C6-アルキル、および基
から選択され;
R8bは、水素、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、基
から選択され;
R9a、R9b、R10a、R10b、R12aおよびR12bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルコキシ、アミノ、ニトロおよびヒドロキシから選択され;
R11aおよびR11bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよび基
から選択され;
Xがカルボニルであり、Yが共有結合もしくはC1-C6-アルキルジイルであるか;または
XがC1-C6-アルキルジイルであり、Yが共有結合であり;
L1およびL3が、それぞれ独立して、共有結合、カルボニルおよびC1-C6-アルキルジイルから選択され;
L2およびL4が、それぞれ独立して、共有結合、カルボニル、-O-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-およびC1-C6-アルキルジイルから選択され;
Aが5~14員ヘテロアリールであり;
B、C、D、E、FおよびGが、それぞれ独立して、3~14員ヘテロシクリルおよび5~14員ヘテロアリールから選択される、
本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
R1およびR2が、それらが結合している原子と一緒になって、式(II)もしくは(III)の基
R1は基
R3は、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキルおよびC1-C6-アルコキシから選択され;
R4およびR6は、それぞれ独立して、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、シアノ、ハロ-C1-C6-アルキルおよびハロ-C1-C6-アルコキシから選択され;
R5a、R5bおよびR5cは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アミノ-C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-、アミノ、C1-C6-アルキル-NH-、(C1-C6-アルキル)2N-、C1-C6-アルキル-NH-C(O)-、アミノ-C1-C6-アルキル-NH-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-NH-、カルバモイル-C1-C6-アルキル-NH-、カルバモイルおよびニトロから選択され;
R7は、水素、C1-C6-アルキルおよびハロ-C1-C6-アルキルから選択され;
R8aは、水素、C1-C6-アルキル、カルバモイル-C1-C6-アルキル、および基
R8bは、水素、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、基
R9a、R9b、R10a、R10b、R12aおよびR12bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルコキシ、アミノ、ニトロおよびヒドロキシから選択され;
R11aおよびR11bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよび基
Xがカルボニルであり、Yが共有結合もしくはC1-C6-アルキルジイルであるか;または
XがC1-C6-アルキルジイルであり、Yが共有結合であり;
L1およびL3が、それぞれ独立して、共有結合、カルボニルおよびC1-C6-アルキルジイルから選択され;
L2およびL4が、それぞれ独立して、共有結合、カルボニル、-O-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-およびC1-C6-アルキルジイルから選択され;
Aが5~14員ヘテロアリールであり;
B、C、D、E、FおよびGが、それぞれ独立して、3~14員ヘテロシクリルおよび5~14員ヘテロアリールから選択される、
本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態では、前記式(I)の化合物は、式(I-I)
(式中、
R13は、基
または基
であり;
A、C、R3、R4、R5a、R5b、R5c、R6、R7、R8aおよびR8bは、本明細書に記載されるとおりである)
の化合物である。
R13は、基
A、C、R3、R4、R5a、R5b、R5c、R6、R7、R8aおよびR8bは、本明細書に記載されるとおりである)
の化合物である。
一実施形態では、前記式(I)の化合物は、式(I-II)
(式中、
R13は、基
または基
であり;
A、C、R3、R5a、R5b、R5c、R8aおよびR8bは、本明細書に記載されるとおりである)
の化合物である。
R13は、基
A、C、R3、R5a、R5b、R5c、R8aおよびR8bは、本明細書に記載されるとおりである)
の化合物である。
一実施形態では、前記式(I)の化合物は、式(I-III)
(式中、
R13は、基
または基
であり;
A、C、R3、R5a、R5b、R5c、R8aおよびR8bは、本明細書に記載されるとおりである)
の化合物である。
R13は、基
A、C、R3、R5a、R5b、R5c、R8aおよびR8bは、本明細書に記載されるとおりである)
の化合物である。
一実施形態では、本発明は、
R1およびR2が、それらが結合している原子と一緒になって、式(II)もしくは(III)の基
を形成するか:または
R1が基
であり、R2が水素であり;
R9a、R9b、R10b、R11bおよびR12bが、それぞれ水素であり;
R8aが、水素、C1-C6-アルキル、カルバモイル-C1-C6-アルキル、および基
から選択され;
R8bが、水素、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキルおよび基
から選択され;
R10aが、アミノおよびニトロから選択され;
R11aが基
であり;
R12aが、水素およびヒドロキシから選択され;
Xがカルボニルであり、Yが共有結合もしくはC1-C6-アルキルジイルであるか;または
XがC1-C6-アルキルジイルであり、Yが共有結合であり;
L1がC1-C6-アルキルジイルであり;
L2が-O-であり;
L3が、共有結合およびC1-C6-アルキルジイルから選択され;
L4が、カルボニルであり;
B、C、DおよびGが、それぞれ独立して、3~14員ヘテロシクリルであり;
Eが5~14員ヘテロアリールであり;
Fが、5~14員ヘテロアリールおよび3~14員のヘテロシクリルから選択される、
本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
R1およびR2が、それらが結合している原子と一緒になって、式(II)もしくは(III)の基
R1が基
R9a、R9b、R10b、R11bおよびR12bが、それぞれ水素であり;
R8aが、水素、C1-C6-アルキル、カルバモイル-C1-C6-アルキル、および基
R8bが、水素、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキルおよび基
R10aが、アミノおよびニトロから選択され;
R11aが基
R12aが、水素およびヒドロキシから選択され;
Xがカルボニルであり、Yが共有結合もしくはC1-C6-アルキルジイルであるか;または
XがC1-C6-アルキルジイルであり、Yが共有結合であり;
L1がC1-C6-アルキルジイルであり;
L2が-O-であり;
L3が、共有結合およびC1-C6-アルキルジイルから選択され;
L4が、カルボニルであり;
B、C、DおよびGが、それぞれ独立して、3~14員ヘテロシクリルであり;
Eが5~14員ヘテロアリールであり;
Fが、5~14員ヘテロアリールおよび3~14員のヘテロシクリルから選択される、
本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、
R1およびR2が、それらが結合している原子と一緒になって、式(II)もしくは(III)の基
を形成し、
R8aが、水素およびC1-C6-アルキルから選択され;
R8bが、水素およびヒドロキシから選択され;
Xがカルボニルであり;
Yが、共有結合またはC1-C6-アルキルジイルであり;
BおよびCが、それぞれ独立して、3~14員ヘテロシクリルである、
本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
R1およびR2が、それらが結合している原子と一緒になって、式(II)もしくは(III)の基
R8aが、水素およびC1-C6-アルキルから選択され;
R8bが、水素およびヒドロキシから選択され;
Xがカルボニルであり;
Yが、共有結合またはC1-C6-アルキルジイルであり;
BおよびCが、それぞれ独立して、3~14員ヘテロシクリルである、
本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、
R1およびR2が、それらが結合している原子と一緒になって、式(II)もしくは(III)の基
を形成し;
R8aが、水素およびメチルから選択され;
R8bが、水素およびヒドロキシから選択され;
Xがカルボニルであり;
Yが、共有結合または-CH2-であり;
Bがピペラジニルであり;
Cが、ピペリジルおよびピロリジニルから選択される、
本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
R1およびR2が、それらが結合している原子と一緒になって、式(II)もしくは(III)の基
R8aが、水素およびメチルから選択され;
R8bが、水素およびヒドロキシから選択され;
Xがカルボニルであり;
Yが、共有結合または-CH2-であり;
Bがピペラジニルであり;
Cが、ピペリジルおよびピロリジニルから選択される、
本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、R3が、ハロゲンまたはC1-C6-アルキルである、本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、R3がハロゲンである、本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、R3がクロロである、本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、
R4が、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、シアノおよびハロ-C1-C6-アルキルから選択され;
R6が、水素およびハロ-C1-C6-アルキルから選択される、
本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
R4が、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、シアノおよびハロ-C1-C6-アルキルから選択され;
R6が、水素およびハロ-C1-C6-アルキルから選択される、
本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、
R4がハロ-C1-C6-アルキルであり;
R6が水素である、
本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
R4がハロ-C1-C6-アルキルであり;
R6が水素である、
本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、
R4がCF3であり;
R6が水素である、
本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
R4がCF3であり;
R6が水素である、
本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、Aが5~9員ヘテロアリールであり、式(I)の他の置換基が本明細書の他の実施形態のいずれかに記載されるとおりである、本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらに好ましい実施形態では、本発明は、Aがピリミジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピリダジニル、チアゾリルおよび1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルから選択される5~9員ヘテロアリールであり、式(I)の他の置換基が本明細書の他の実施形態のいずれかに記載されるとおりである、本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、Aがピリミジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピリダジニルおよび1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルから選択される5~9員ヘテロアリールであり、式(I)の他の置換基が本明細書の他の実施形態のいずれかに記載されるとおりである、本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、
Aが5~14員ヘテロアリールであり;
R5aが、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アミノ-C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-、アミノ、C1-C6-アルキル-NH-、(C1-C6-アルキル)2N-、C1-C6-アルキル-NH-C(O)-、アミノ-C1-C6-アルキル-NH-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-NH-、カルバモイル-C1-C6-アルキル-NH-、カルバモイルおよびニトロから選択され;
R5bおよびR5cがいずれも水素である、
本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Aが5~14員ヘテロアリールであり;
R5aが、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アミノ-C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-、アミノ、C1-C6-アルキル-NH-、(C1-C6-アルキル)2N-、C1-C6-アルキル-NH-C(O)-、アミノ-C1-C6-アルキル-NH-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-NH-、カルバモイル-C1-C6-アルキル-NH-、カルバモイルおよびニトロから選択され;
R5bおよびR5cがいずれも水素である、
本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、
Aが5~14員ヘテロアリールであり;
R5aが、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキル-NH-およびアミノから選択され;
R5bおよびR5cがいずれも水素である、
本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Aが5~14員ヘテロアリールであり;
R5aが、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキル-NH-およびアミノから選択され;
R5bおよびR5cがいずれも水素である、
本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、
Aがピリジルであり;
R5aが、メトキシ、ヒドロキシメチル、メチルアミノおよびアミノから選択され;
R5bおよびR5cがいずれも水素である、
本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Aがピリジルであり;
R5aが、メトキシ、ヒドロキシメチル、メチルアミノおよびアミノから選択され;
R5bおよびR5cがいずれも水素である、
本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明は、R7がC1-C6-アルキルである、本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、R7がメチルである、本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、
R1およびR2が、それらが結合している原子と一緒になって、式(II)もしくは(III)の基
を形成しているか;または
R1が基
であり、R2が水素であり;
R3が、ハロゲンまたはC1-C6アルキルであり;
R4が、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、シアノおよびハロ-C1-C6-アルキルから選択され;
R5aが、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アミノ-C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-、アミノ、C1-C6-アルキル-NH-、(C1-C6-アルキル)2N-、C1-C6-アルキル-NH-C(O)-、アミノ-C1-C6-アルキル-NH-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-NH-、カルバモイル-C1-C6-アルキル-NH-、カルバモイルおよびニトロから選択され;
R5b、R5c、R9a、R9b、R10b、R11bおよびR12bがそれぞれ水素であり;
R6が、水素およびハロ-C1-C6-アルキルから選択され;
R7がC1-C6-アルキルであり;
R8aが、水素、C1-C6-アルキル、カルバモイル-C1-C6-アルキル、および基
から選択され;
R8bが、水素、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキルおよび基
から選択され;
R10aが、アミノおよびニトロから選択され;
R11aが基
であり;
R12aが、水素およびヒドロキシから選択され;
Xがカルボニルであり、Yが共有結合もしくはC1-C6-アルキルジイルであるか;または
XがC1-C6-アルキルジイルであり、Yが共有結合であり;
L1がC1-C6-アルキルジイルであり;
L2が-O-であり;
L3が、共有結合およびC1-C6-アルキルジイルから選択され;
L4が、カルボニルであり、
Aが5~14員ヘテロアリールであり;
B、C、DおよびGが、それぞれ独立して、3~14員ヘテロシクリルであり;
Eが5~14員ヘテロアリールであり;
Fが、5~14員ヘテロアリールおよび3~14員のヘテロシクリルから選択される、
本明細書に記載の式(I)の化合物を提供する。
R1およびR2が、それらが結合している原子と一緒になって、式(II)もしくは(III)の基
R1が基
R3が、ハロゲンまたはC1-C6アルキルであり;
R4が、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、シアノおよびハロ-C1-C6-アルキルから選択され;
R5aが、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アミノ-C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-、アミノ、C1-C6-アルキル-NH-、(C1-C6-アルキル)2N-、C1-C6-アルキル-NH-C(O)-、アミノ-C1-C6-アルキル-NH-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-NH-、カルバモイル-C1-C6-アルキル-NH-、カルバモイルおよびニトロから選択され;
R5b、R5c、R9a、R9b、R10b、R11bおよびR12bがそれぞれ水素であり;
R6が、水素およびハロ-C1-C6-アルキルから選択され;
R7がC1-C6-アルキルであり;
R8aが、水素、C1-C6-アルキル、カルバモイル-C1-C6-アルキル、および基
R8bが、水素、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキルおよび基
R10aが、アミノおよびニトロから選択され;
R11aが基
R12aが、水素およびヒドロキシから選択され;
Xがカルボニルであり、Yが共有結合もしくはC1-C6-アルキルジイルであるか;または
XがC1-C6-アルキルジイルであり、Yが共有結合であり;
L1がC1-C6-アルキルジイルであり;
L2が-O-であり;
L3が、共有結合およびC1-C6-アルキルジイルから選択され;
L4が、カルボニルであり、
Aが5~14員ヘテロアリールであり;
B、C、DおよびGが、それぞれ独立して、3~14員ヘテロシクリルであり;
Eが5~14員ヘテロアリールであり;
Fが、5~14員ヘテロアリールおよび3~14員のヘテロシクリルから選択される、
本明細書に記載の式(I)の化合物を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、
R1およびR2が、それらが結合している原子と一緒になって、式(II)もしくは(III)の基
を形成し;
R3がハロゲンであり;
R4がハロ-C1-C6-アルキルであり;
R5aが、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキル-NH-およびアミノから選択され;
R5b、R5cおよびR6が水素であり;
R7がC1-C6-アルキルであり;
R8aが、水素およびC1-C6-アルキルから選択され;
R8bが、水素およびヒドロキシから選択され;
Xがカルボニルであり;
Yが、共有結合またはC1-C6-アルキルジイルであり;
Aが5~14員ヘテロアリールであり;
BおよびCが、それぞれ独立して、3~14員ヘテロシクリルである、
本明細書に記載の式(I)の化合物を提供する。
R1およびR2が、それらが結合している原子と一緒になって、式(II)もしくは(III)の基
R3がハロゲンであり;
R4がハロ-C1-C6-アルキルであり;
R5aが、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキル-NH-およびアミノから選択され;
R5b、R5cおよびR6が水素であり;
R7がC1-C6-アルキルであり;
R8aが、水素およびC1-C6-アルキルから選択され;
R8bが、水素およびヒドロキシから選択され;
Xがカルボニルであり;
Yが、共有結合またはC1-C6-アルキルジイルであり;
Aが5~14員ヘテロアリールであり;
BおよびCが、それぞれ独立して、3~14員ヘテロシクリルである、
本明細書に記載の式(I)の化合物を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、
R1およびR2が、それらが結合している原子と一緒になって、式(II)もしくは(III)の基
を形成し;
R3がクロロであり;
R4がCF3であり;
R5aが、メトキシ、ヒドロキシメチル、メチルアミノおよびアミノから選択され;
R5b、R5cおよびR6が水素であり;
R8aが、水素およびメチルから選択され;
R8bが、水素およびヒドロキシから選択され;
Xがカルボニルであり;
Yが、共有結合または-CH2-であり;
Aがピリジルであり;
Bがピペラジニルであり;
Cが、ピペリジルおよびピロリジニルから選択される、
本明細書に記載の式(I)の化合物を提供する。
R1およびR2が、それらが結合している原子と一緒になって、式(II)もしくは(III)の基
R3がクロロであり;
R4がCF3であり;
R5aが、メトキシ、ヒドロキシメチル、メチルアミノおよびアミノから選択され;
R5b、R5cおよびR6が水素であり;
R8aが、水素およびメチルから選択され;
R8bが、水素およびヒドロキシから選択され;
Xがカルボニルであり;
Yが、共有結合または-CH2-であり;
Aがピリジルであり;
Bがピペラジニルであり;
Cが、ピペリジルおよびピロリジニルから選択される、
本明細書に記載の式(I)の化合物を提供する。
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式(I)の化合物であって、該式(I)の化合物が、
実施例A1
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例A2
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(4-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(4-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例A3
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(5-クロロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(5-クロロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例A4
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例A5
5-[1-(5-アミノピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
5-[1-(5-アミノピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例A6
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[5-(2-メトキシエトキシ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[5-(2-メトキシエトキシ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例A7
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[5-(2-メトキシエトキシ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[5-(2-メトキシエトキシ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例A8
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例A9
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(1h-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(1h-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例A10
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)-1-[3-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)-1-[3-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例A11
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例A12
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(4-メトキシ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(4-メトキシ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例A13
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(5-メトキシ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(5-メトキシ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例A14
5-[1-[4-(2-アミノエトキシ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
5-[1-[4-(2-アミノエトキシ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例A15
5-[1-(4-アミノピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸
5-[1-(4-アミノピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸
実施例A16
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[4-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[4-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸
実施例A17
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[4-(ジメチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[4-(ジメチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸
実施例A18
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[4-(ジメチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-5-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[4-(ジメチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-5-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸
実施例A19
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[4-(2-メトキシエチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[4-(2-メトキシエチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸
実施例A20
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-ピラジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-ピラジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸
実施例B1
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[5-(ジメチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[5-(ジメチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例B2
5-[1-[5-(2-アミノエチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
5-[1-[5-(2-アミノエチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例B3
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[6-(ジメチルアミノ)ピリダジン-3-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[6-(ジメチルアミノ)ピリダジン-3-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例C1
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例C2
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[5-(2-メトキシエチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[5-(2-メトキシエチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例C3
5-[1-[5-[(3-アミノ-3-オキソ-プロピル)アミノ]-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
5-[1-[5-[(3-アミノ-3-オキソ-プロピル)アミノ]-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例C4
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例C5
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(4-メトキシピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(4-メトキシピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例C6
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(2-メトキシピリミジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(2-メトキシピリミジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例C7
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[[1-(ピペリジン-4-カルボニル)-4-ピペリジル]メチルカルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[[1-(ピペリジン-4-カルボニル)-4-ピペリジル]メチルカルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例C8
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-[(3S)-モルホリン-3-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-[(3S)-モルホリン-3-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
実施例C9
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(ジフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(ジフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド
実施例C10
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-メトキシ-ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-メトキシ-ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド
実施例C11
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-シアノ-ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-シアノ-ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド
実施例C12
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-メチル-ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-メチル-ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド
実施例C13
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-エチル-ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-エチル-ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸
実施例C14
5-[1-(6-アミノピリダジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸
5-[1-(6-アミノピリダジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸
実施例C15
N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(4-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸
N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(4-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸
実施例C16
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-[2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)アセチル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-[2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)アセチル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例C17
N-[3-クロロ-4-[4-[(2S,3S)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド
N-[3-クロロ-4-[4-[(2S,3S)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド
実施例D1
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例D2
5-[1-[5-(2-アミノエチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
5-[1-[5-(2-アミノエチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例D3
N-[3-クロロ-4-[4-(4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
N-[3-クロロ-4-[4-(4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例D4
N-[3-クロロ-4-[4-[(2S,3S)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-[(2S,3S)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
実施例D5
N-[3-クロロ-4-[4-[2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)アセチル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
N-[3-クロロ-4-[4-[2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)アセチル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例D6
1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-メチル-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-メチル-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例D7
N-[3-クロロ-4-[4-[(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸アルブチルアミノ(formic acidarbthylamino))-2-py
N-[3-クロロ-4-[4-[(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸アルブチルアミノ(formic acidarbthylamino))-2-py
実施例E1
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[1-(2-メトキシエチル)ピラゾール-4-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[1-(2-メトキシエチル)ピラゾール-4-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例E2
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[1-(2-メトキシエチル)-5-メチル-ピラゾール-4-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[1-(2-メトキシエチル)-5-メチル-ピラゾール-4-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例E3
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[1-(2-メトキシエチル)イミダゾール-4-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[1-(2-メトキシエチル)イミダゾール-4-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例E4
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(1-メチルイミダゾール-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(1-メチルイミダゾール-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例E5
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例E6
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-メチル-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-メチル-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例E7
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸
実施例F1
N-[4-[4-[(1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]-3-クロロ-フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
N-[4-[4-[(1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]-3-クロロ-フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例F2
N-[3-クロロ-4-[[(1R,5S)-3-[(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]カルバモイル]フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
N-[3-クロロ-4-[[(1R,5S)-3-[(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]カルバモイル]フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例F3
N-[3-クロロ-4-[[(1S,5R)-3-(ピペリジン-4-カルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]カルバモイル]フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
N-[3-クロロ-4-[[(1S,5R)-3-(ピペリジン-4-カルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]カルバモイル]フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例F4
N-[3-クロロ-4-[4-[(3S,4R)-3-ヒドロキシピペリジン-4-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(5-メトキシ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
N-[3-クロロ-4-[4-[(3S,4R)-3-ヒドロキシピペリジン-4-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(5-メトキシ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例G1
N-[4-[4-[1-(アゼチジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]-3-クロロ-フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
N-[4-[4-[1-(アゼチジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]-3-クロロ-フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例H1
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例H2
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-[3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-[3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例I1
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-[(2-オキソピペラジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-[(2-オキソピペラジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例I2
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(1H-ピラゾール-3-イルメチルカルバモイル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(1H-ピラゾール-3-イルメチルカルバモイル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド
実施例J1
N-[3-クロロ-4-[4-[(2S)-4-ヒドロキシピペリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;および
N-[3-クロロ-4-[4-[(2S)-4-ヒドロキシピペリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;および
実施例K1
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[5-(エチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸から選択される、化合物を提供する。
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[5-(エチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸から選択される、化合物を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、式(I)の化合物は、
実施例A7
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[5-(2-メトキシエトキシ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[5-(2-メトキシエトキシ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例B3
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[6-(ジメチルアミノ)ピリダジン-3-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[6-(ジメチルアミノ)ピリダジン-3-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例C1
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例C16
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-[2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)アセチル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-[2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)アセチル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例D1
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例D3
N-[3-クロロ-4-[4-(4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
N-[3-クロロ-4-[4-(4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例D7
N-[3-クロロ-4-[4-[(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸アルブチルアミノ(formic acidarbthylamino))-2-py
N-[3-クロロ-4-[4-[(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸アルブチルアミノ(formic acidarbthylamino))-2-py
実施例E6
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-メチル-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;および
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-メチル-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;および
実施例F4
N-[3-クロロ-4-[4-[(3S,4R)-3-ヒドロキシピペリジン-4-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(5-メトキシ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸から選択される、化合物を提供する。
N-[3-クロロ-4-[4-[(3S,4R)-3-ヒドロキシピペリジン-4-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(5-メトキシ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸から選択される、化合物を提供する。
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式(I)の化合物の薬学的に許容され得る塩、特に塩酸塩、フマル酸塩、乳酸塩(特にL-(+)-乳酸から誘導された)、酒石酸塩(特にL-(+)-酒石酸から誘導された)およびトリフルオロアセテートから選択される薬学的に許容され得る塩を提供する。さらなる特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式(I)の化合物を(すなわち、それぞれ「遊離塩基」または「遊離酸」として)提供する。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、その中の1つ以上の原子を、異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えることにより同位体標識される。このような同位体標識された(すなわち、放射性標識された)式(I)の化合物は、本開示の範囲内であると考えられる。式(I)の化合物に組み込み得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、それぞれ、例えば2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I、および125Iが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の同位体標識された式(I)の化合物、例えば、放射性同位体を組み込んでいるものは、薬物および/または基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、3Hおよび炭素-14、すなわち、14Cは、それらの組込みの容易さおよび即時検出手段を考慮すると、この目的に対して特に有用である。例えば、式(I)の化合物は、所与の同位体の1、2、5、10、25、50、75、90、95、または99%で濃縮し得る。
より重い同位体、例えば重水素、すなわち2H等による置換を行うと代謝安定性がより高くなり、例えば、in vivo半減期が長くなるかまたは必要な投与量が少なくなることにより、ある特定の治療的利点が得られ得る。
11C、18F、15Oおよび13N等の陽電子放出同位体による置換は、基質の受容体占有を検査するための陽電子放出断層撮影(PET)研究において有用であり得る。同位体標識された式(I)の化合物は、一般的に、当業者に公知の従来の技法により、または前に用いられた同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、以下に記述される実施例に記載されるものに類似するプロセスにより調製され得る。
製造プロセス
一態様では、本発明は、本明細書に記載されている式(I)の化合物を製造するプロセスを提供する。
一態様では、本発明は、本明細書に記載されている式(I)の化合物を製造するプロセスを提供する。
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載のプロセスに従って製造された場合の、本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明の式(I)の化合物の調製は、逐次的または収束的な合成経路で行い得る。本発明の化合物の合成を、以下のスキームに示す。反応およびその結果得られる生成物の精製を実行するために必要な技能は、当業者に既知である。プロセスの以下の記載において使用される置換基および指標は、別段の断りがない限り、本明細書に前述した有意性を有する。より詳細には、式(I)の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、または類似の方法によって製造し得る。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に公知である。また、記載された反応に影響を及ぼす文献に記載の反応条件については、例えば、以下を参照されたい:Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations,3rd Edition,Richard C.Larock.John Wiley&Sons,New York,NY.2018)。本発明者らは、溶媒の存在下または非存在下において反応を実行することが便利であることを見出した。用いた溶媒の性質に関しては、それが反応または関与する試薬に悪影響を及ぼさず、かつそれが試薬を少なくともある程度溶解し得るならば、特に制限はない。記載された反応は広範囲の温度にわたって起こる可能性があり、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。-78℃から還流温度の間の温度範囲において記載の反応を実行することが便利である。反応に要する時間もまた、多くの要因、特に反応温度および試薬の性質に依存して、大きく変動し得る。しかしながら、0.5時間から数日の期間が、記載の中間体および化合物を得るために通常十分であろう。反応順序はスキームに示されるものに限定されないが、出発物質とそれらそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序は自由に変更し得る。出発物質は、市販されているか、または以下に示す方法に類似する方法、本明細書に引用された参考文献もしくは実施例に記載されている方法、または当技術分野で公知の方法によって調製し得る。
以下の略語が本明細書で使用される:
CNまたはMeCN アセトニトリル
BINAP 2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフタレン
CFU コロニー形成ユニット
d 日
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
EtOAcまたはEA 酢酸エチル
FA ギ酸
hまたはhr 時間
HATU:1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
HPLC-UV:紫外線検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー
IC50 最大半量阻害濃度
IC90 90%阻害濃度
NaBH3CN シアノ水素化ホウ素ナトリウム
PE 石油エーテル
PdCl2(DPPF)[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PG 保護基
Precat プレ触媒
prep-HPLC 分取高速液体クロマトグラフィー
rt 室温
sat 飽和
SEM 2-メトキシエチル(トリメチル)シラン
FA ギ酸
TEMPO(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イル)オキシル
TFA トリフルオロ酢酸
wt 重量
X-PHOS 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル
CNまたはMeCN アセトニトリル
BINAP 2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフタレン
CFU コロニー形成ユニット
d 日
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
EtOAcまたはEA 酢酸エチル
FA ギ酸
hまたはhr 時間
HATU:1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
HPLC-UV:紫外線検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー
IC50 最大半量阻害濃度
IC90 90%阻害濃度
NaBH3CN シアノ水素化ホウ素ナトリウム
PE 石油エーテル
PdCl2(DPPF)[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PG 保護基
Precat プレ触媒
prep-HPLC 分取高速液体クロマトグラフィー
rt 室温
sat 飽和
SEM 2-メトキシエチル(トリメチル)シラン
FA ギ酸
TEMPO(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イル)オキシル
TFA トリフルオロ酢酸
wt 重量
X-PHOS 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル
式中間体B1の化合物は、スキーム1に従って調製し得る。R3置換4-ニトロ安息香酸Aを例えば(Boc)2Oで保護すると、化合物Bが得られる。化合物Bのニトロ基の還元は、室温で塩化アンモニウム/鉄系を使用してアミンCを得るなど、様々な条件下で達成し得る。DMSO中のHATU/DIPEAなどの縮合剤を用いたDとアミンCのカップリングにより、式中間体B1の化合物が得られる。
スキーム2
式中、PG1、PG2およびPG3は保護基、例えばBoc基であり;
R1aおよびR2aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式(IV)、(V)もしくは(VI)の基
を形成しているか;または
R1aは基
であり;
R2aは、水素およびC1-C6-アルキルから選択され;
R3、R7、R8a、R8b、R11a、R11b、B、C、F、X、YおよびL3は、本明細書に記載のとおりである。
R1aおよびR2aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式(IV)、(V)もしくは(VI)の基
R1aは基
R2aは、水素およびC1-C6-アルキルから選択され;
R3、R7、R8a、R8b、R11a、R11b、B、C、F、X、YおよびL3は、本明細書に記載のとおりである。
式中間体Bの化合物は、スキーム2に従って調製し得る。中間体B1の加水分解により酸Eが得られ、これを縮合剤、例えばDMSOなどの溶媒中のHATU/DIPEAを用いて種々のアミンとカップリングさせて中間体Bを得ることが可能である。
スキーム3
式中、PG1、PG2およびPG3は保護基、例えばBoc基であり;
R1aおよびR2aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式(IV)、(V)もしくは(VI)の基
を形成しているか;または
R1aは基
であり;
R2aは、水素およびC1-C6-アルキルから選択され;
R3、R4、R5a、R5b、R5c、R6、R7、R8a、R8b、R11a、R11b、A、B、C、F、X、YおよびL3は本明細書に記載のとおりである。
R1aおよびR2aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式(IV)、(V)もしくは(VI)の基
R1aは基
R2aは、水素およびC1-C6-アルキルから選択され;
R3、R4、R5a、R5b、R5c、R6、R7、R8a、R8b、R11a、R11b、A、B、C、F、X、YおよびL3は本明細書に記載のとおりである。
式中間体CおよびDの化合物は、スキーム3に従って調製し得る。中間体Bとピラゾールブロンエステル(pyrazole bronic ester)とのSuzukiカップリングは、当技術分野で公知の条件を使用して、例えばパラジウムプレ触媒およびホスフィン配位子を使用して中間体Cを得ることによって達成し得る。この中間体を、当技術分野で公知の条件下で、例えばMeCNなどの溶媒中、K2CO3などの塩基の存在下でマイクロ波加熱して、ハロゲン置換ヘテロアリールとさらにカップリングさせて、中間体Dを得ることが可能である(スキーム3の経路1)。あるいは、このカップリングは、周知のパラジウムまたは銅触媒クロスカップリングによっても達成し得る。別の方法は、2-(2,6-ジメチルアニリノ)-2-オキソ酢酸およびヨウ化銅(I)のような銅(I)源およびリン酸カリウムのような適切な塩基の存在下でハロゲン置換ヘテロアリールを使用することである。
あるいは、中間体Dは、銅(II)源および酸素のような酸化剤の存在下で対応するボロネート置換ヘテロアリールを使用するChanLam型カップリングによっても調製し得る。
中間体Dはまた、中間体Bとヘテロアリール置換ピラゾールブロンエステルとのSuzukiカップリング反応によっても調製し得る(スキーム3の経路2)。
場合によっては、使用される
は、市販されておらず、合成しなければならない。1つの可能性は、R5a-cの前駆体を含有する化合物から開始し、例えばベンゾフェノンイミンによる置換によってそれらを修飾することである。中間体Y3の調製において明確な手順を与える。
場合によっては、使用される
は、さらに修飾し得るR5a-cの前駆体を含み得る。一例は、様々な公知の方法によって切断し得るBocまたはSEM基のような保護基である。別の例はニトロ基であり、これはその後、HClのような強酸または塩化アンモニウムのような弱酸の存在下で亜鉛または鉄粉末を使用するパラジウム触媒水素化または「Bechamp」のような手順のような一般的に公知の方法によって還元し得る。得られたアミノ基をアルキル化、アミド化または還元的アミノ化などの方法によってさらに修飾して、最終的に所望のR5a-cを生成し得る。
対応する「A」環は、例えば、LDAのような適切な強塩基を用いた脱プロトン化によってハロゲン化され、次いで適切なX求電子試薬によりハロゲン化される。パラジウム触媒ボリル化(borylation)によるX置換基の対応するボロン酸またはボロン酸エステルへのその後の変換により、A環ボロン酸塩が得られる。次いで、
は、例えば酸素下で銅(II)源を使用するChan-Lam手順を使用して、得られたボロネートでN-アリール化し得る。次いで、上記のようなその後のボリル化により、スキーム3で使用する所望の構成要素が得られる。
そのようなプロセスの明示的な例は、中間体Y2で与えられる。
スキーム3aに記載の方法は、スキーム3の変換にも使用し得ることは当然である。
いくつかの例では、スキーム3におけるアリール化ならびにスキーム2における鹸化および/またはアミド化反応の順序を逆にし得た。
スキーム4
式中、PG1、PG2およびPG3は保護基、例えばBoc基であり;
R1aおよびR2aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式(IV)、(V)もしくは(VI)の基
を形成しているか;または
R1aは基
であり;
R2aは、水素およびC1-C6-アルキルから選択され;
R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、R5c、R6、R7、R8a、R8b、R11a、R11b、A、B、C、F、X、YおよびL3は、本明細書に記載のとおりである。
R1aおよびR2aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式(IV)、(V)もしくは(VI)の基
R1aは基
R2aは、水素およびC1-C6-アルキルから選択され;
R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、R5c、R6、R7、R8a、R8b、R11a、R11b、A、B、C、F、X、YおよびL3は、本明細書に記載のとおりである。
式例A~Lの化合物は、中間体D中の保護基を除去することによってスキーム4に従って調製し得る。
本発明の化合物の使用
実験セクションに示すように、式(I)の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、病原体により、特に細菌により、さらに詳細にはアシネトバクター種により、最も詳細にはアシネトバクター・バウマンニにより引き起こされた、感染症およびそれに起因する疾患、特に、菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症、および創傷感染の治療または予防のために貴重な薬理的特性を保有する。
実験セクションに示すように、式(I)の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、病原体により、特に細菌により、さらに詳細にはアシネトバクター種により、最も詳細にはアシネトバクター・バウマンニにより引き起こされた、感染症およびそれに起因する疾患、特に、菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症、および創傷感染の治療または予防のために貴重な薬理的特性を保有する。
式(I)の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、抗生物質として、特にアシネトバクター種に対する抗生物質として、より具体的にはアシネトバクター・バウマンニに対する抗生物質として、最も具体的にはアシネトバクター・バウマンニに対する病原体特異的抗生物質として活性を示す。
式(I)の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、抗生物質として、すなわち、細菌感染症の処置および予防、特にアシネトバクター種によって引き起こされる細菌感染症の処置および予防において、より具体的にはアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる細菌感染症の処置および予防において適切な抗菌薬学的成分として使用し得る。
本発明の化合物は、病原体によって、特に細菌によって引き起こされる、より具体的にはアシネトバクター種によって、最も具体的にはアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患、特に細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症の治療または予防のために、単独でまたは他の薬物と組み合わせて使用し得る。
一態様では、本発明は、治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載される式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、抗生物質としての使用のための、本明細書に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、院内感染およびそれに起因する疾患の処置または予防における使用のための、本明細書に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特定の実施形態において、前記院内感染およびそれに起因する疾患は、菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染、またはこれらの組み合わせから選択される。
さらなる態様では、本発明は、グラム陰性細菌によって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患の処置または予防における使用のための、本明細書に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特定の実施形態では、グラム陰性細菌によって引き起こされる前記感染症およびそれに起因する疾患は、菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染、またはこれらの組み合わせから選択される。
さらなる態様では、本発明は、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種もしくは大腸菌またはこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患の処置または予防における使用のための、本明細書に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種もしくは大腸菌またはこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患の治療または予防のための方法であって、本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の、抗生物質としての使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種もしくは大腸菌またはこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患の治療または予防のための、本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種もしくは大腸菌またはこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患の治療または予防に有用な医薬の調製のための、本明細書に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
特定の実施形態では、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種もしくは大腸菌またはこれらの組み合わせによって引き起こされる前記感染症およびそれに起因する疾患は、細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症またはこれらの組み合わせから選択される。
さらなる態様では、本発明は、病原体、特に細菌によって引き起こされる、より具体的にはアシネトバクター種、最も具体的にはアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患、特に細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症の処置または予防における使用のための、上で規定された式(I)の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、病原体、特に細菌よって引き起こされる、より具体的にはアシネトバクター種、最も具体的にはアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患、特に細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症の治療または予防のための方法であって、上で規定された式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、病原体、特に細菌によって引き起こされる、より具体的にはアシネトバクター種、最も具体的にはアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患、特に細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症の治療または予防のための、上で規定された式(I)の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、病原体、特に細菌によって引き起こされる、より具体的にはアシネトバクター種、最も具体的にはアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患、特に細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症の治療または予防のための医薬の調製のための、上で規定された式(I)の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。このような医薬は、上記に規定された式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
医薬組成物および投与
一態様では、本発明は、上記に規定された式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、1つ以上の薬学的に許容され得る添加物とを含む医薬組成物を提供する。例示的な医薬組成物は、実施例1~4に記載されている。
一態様では、本発明は、上記に規定された式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、1つ以上の薬学的に許容され得る添加物とを含む医薬組成物を提供する。例示的な医薬組成物は、実施例1~4に記載されている。
さらなる態様では、本発明は、病原体によって、特に細菌によって引き起こされる、より具体的にはアシネトバクター種、最も具体的にはアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患、特に細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症の治療または予防のための、上記で規定される式(I)の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩と1または複数の薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
式(I)の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、(例えば、医薬製剤の形態で)医薬品として使用し得る。医薬製剤は、経口(例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル剤および軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態)、経鼻(例えば、点鼻スプレー剤の形態)、または直腸(例えば、坐剤の形態)等で、体内に投与し得る。しかし、投与は、非経口的に、例えば筋肉内または静脈内に(例えば注射液または輸液の形態で)実施し得る。
式(I)の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、錠剤、コーティング錠、ドラジェ、および硬ゼラチンカプセルの製造のために、薬学的に不活性な無機または有機添加物を用いて処理し得る。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを、例えば、錠剤、ドラジェおよび硬ゼラチンカプセルのためのそのような添加物として使用し得る。
軟ゼラチンカプセルに適した添加物は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半固体物質、および液状ポリオールなどである。
溶液およびシロップの製造に適した添加物は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。
注射液のための適切な添加物は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
坐剤に適した添加物は、例えば、天然油または硬化油、ワックス、脂肪、半固体または液状ポリオールなどである。
さらに、薬学的調製物は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、または酸化防止剤を含み得る。また、更に他の治療上有用な物質をも含有し得る。
投与量は広範に変化させ得、当然、各特定の症例における個々の要件に適合させる。一般に、経口投与の場合、約0.1mg~20mg/kg体重、好ましくは約0.5mg~4mg/kg体重(例えば、約300mg/人)の毎日の投与量を、好ましくは1~3の個々の投与量に分けて、例えば同じ量で構成し得るのが適切であろう。しかしながら、示されている場合には、本明細書で与えられる上限を超え得ることは明らかである。
式(I)の化合物と他の薬剤との共投与
式(I)の化合物もしくはその塩または本明細書に開示される化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩は、処置のために、単独でまたは他の薬剤との組み合わせで用い得る。例えば、組み合わせ医薬製剤または投与レジメンの2つ目の薬剤は、互いに悪影響を及ぼさないように、式(I)の化合物に対して相補的活性を有し得る。化合物は、1つの医薬組成物内で一緒にまたは別々に投与し得る。一実施形態では、化合物または薬学的に許容され得る塩は、抗生物質と、特に、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種もしくは大腸菌またはこれらの組み合わせによって引き起こされた感染症およびそれに起因する疾患の治療または予防のための抗生物質と、共投与し得る。
式(I)の化合物もしくはその塩または本明細書に開示される化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩は、処置のために、単独でまたは他の薬剤との組み合わせで用い得る。例えば、組み合わせ医薬製剤または投与レジメンの2つ目の薬剤は、互いに悪影響を及ぼさないように、式(I)の化合物に対して相補的活性を有し得る。化合物は、1つの医薬組成物内で一緒にまたは別々に投与し得る。一実施形態では、化合物または薬学的に許容され得る塩は、抗生物質と、特に、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種もしくは大腸菌またはこれらの組み合わせによって引き起こされた感染症およびそれに起因する疾患の治療または予防のための抗生物質と、共投与し得る。
「共投与すること」という用語は、式(I)の化合物もしくはその塩または本明細書に開示された化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、ならびに抗生物質製剤を含む、1つ以上のさらなる医薬品有効成分の、同時投与、または任意の方式の別個の連続する投与を指す。投与が同時でない場合、化合物は互いに近い時間で投与される。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるかどうかは重要でなく、例えば1つの化合物が静脈投与され、別の化合物が経口投与されてよい。
典型的には、抗菌活性を有する薬剤は、共投与され得る。このような薬剤の特定の実施例は、例えば国際公開第2017072062号、国際公開第2019185572号および国際公開第2019206853号において例示されている、カルバペネム(メロペネム)、フルオロキノロン(シプロフロキサシン)、アミノグリコシド(アミカシン)、テトラサイクリン(チゲサイクリン)、コリスチン、スルバクタム、スルバクタム+デュルロバクタム、セフィデロコル(フェトロージャ)、マクロ環状ペプチド、およびマクロライド(エリスロマイシン)である。
一態様では、本発明は、さらなる治療剤をさらに含む、本明細書に記載の医薬組成物を提供する。
一態様では、本発明は、本明細書に記載の式(I)の化合物と追加の治療剤とを含む薬学的組み合わせを提供する。
一実施形態では、前記追加の治療剤は抗生物質製剤である。
一実施形態では、前記追加の治療剤は、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種もしくは大腸菌またはこれらの組み合わせによって引き起こされた感染症およびそれに起因する疾患の治療または予防に有用な抗生物質製剤である。
一実施形態では、前記追加の治療剤は、国際公開第2017072062号、国際公開第2019185572号および国際公開第2019206853号に例示されている、カルバペネム(メロペネム)、フルオロキノロン(シプロフロキサシン)、アミノグリコシド(アミカシン)、テトラサイクリン(チゲサイクリン)、コリスチン、スルバクタム、スルバクタム+デュルロバクタム、セフィデロコル(フェトロージャ)、マクロ環状ペプチド、およびマクロライド(エリスロマイシン)から選択された抗生物質製剤である。
実施例
本発明は、以下の実施例を参照することにより、より完全に理解されるであろう。しかしながら、特許請求の範囲は、本実施例の範囲に限定されるものと解釈されるべきではない。
本発明は、以下の実施例を参照することにより、より完全に理解されるであろう。しかしながら、特許請求の範囲は、本実施例の範囲に限定されるものと解釈されるべきではない。
調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載の方法によって、または当業者に公知の方法、例えばキラルクロマトグラフィー(例えば、キラルSFC)もしくは結晶化等によって、分離し得る。
特に記載のない場合、全ての反応例および中間体は、アルゴン雰囲気下で調製した。
中間体A1
tert-ブチル(2-クロロピリミジン-5-イル)カルバメート
25mLのマイクロ波バイアルに、THF(10mL)中の2-クロロピリミジン-5-アミン(250mg、1.93mmol)、THF(10mL)中のBoc2O(1.26g,1.34mL,5.79mmol)、DIPEA(748mg,1.01mL,5.79mmol)およびDMAP(23.6mg,193μmol)を添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波下、50℃で2時間加熱した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、tert-ブチル(2-クロロピリミジン-5-イル)カルバメート(440mg)を得た。MS [M+H]+:230.0.
tert-ブチル(2-クロロピリミジン-5-イル)カルバメート
25mLのマイクロ波バイアルに、THF(10mL)中の2-クロロピリミジン-5-アミン(250mg、1.93mmol)、THF(10mL)中のBoc2O(1.26g,1.34mL,5.79mmol)、DIPEA(748mg,1.01mL,5.79mmol)およびDMAP(23.6mg,193μmol)を添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波下、50℃で2時間加熱した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、tert-ブチル(2-クロロピリミジン-5-イル)カルバメート(440mg)を得た。MS [M+H]+:230.0.
中間体A2.1
2-クロロ-5-(2-メトキシエトキシ)ピリミジン
50mLの丸底フラスコ中で、2-クロロピリミジン-5-オール(200mg、1.53mmol)、1-ブロモ-2-メトキシエタン(319mg、2.3mmol)およびK2CO3(318mg、2.3mmol)をDMF(5mL)と混合して、淡褐色溶液を得た。反応混合物を50℃に加熱し、3時間撹拌した。反応混合物を20mLのH2Oに注ぎ、EtOAc(25mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl(25mL×3)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、2-クロロ-5-(2-メトキシエトキシ)ピリミジン(280mg)を得た。MS [M+H]+:189.4.
2-クロロ-5-(2-メトキシエトキシ)ピリミジン
50mLの丸底フラスコ中で、2-クロロピリミジン-5-オール(200mg、1.53mmol)、1-ブロモ-2-メトキシエタン(319mg、2.3mmol)およびK2CO3(318mg、2.3mmol)をDMF(5mL)と混合して、淡褐色溶液を得た。反応混合物を50℃に加熱し、3時間撹拌した。反応混合物を20mLのH2Oに注ぎ、EtOAc(25mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl(25mL×3)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、2-クロロ-5-(2-メトキシエトキシ)ピリミジン(280mg)を得た。MS [M+H]+:189.4.
中間体A3
6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
25mLのマイクロ波バイアルに、THF(10mL)中の6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(200mg、1.29mmol)、DHP(142mg、154μl、1.68mmol)およびp-TsOH(24.6mg、129μmol)を添加した。バイアルに蓋をし、60°Cで1時間加熱した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~5%MeOH)によって精製し、6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(200mg)を得た。MS [M+H]+:238.8.
6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
25mLのマイクロ波バイアルに、THF(10mL)中の6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(200mg、1.29mmol)、DHP(142mg、154μl、1.68mmol)およびp-TsOH(24.6mg、129μmol)を添加した。バイアルに蓋をし、60°Cで1時間加熱した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~5%MeOH)によって精製し、6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(200mg)を得た。MS [M+H]+:238.8.
中間体A4.1
4-ヨード-1-(2-メトキシエチル)ピラゾール
25mLのマイクロ波バイアルに、MeCN(10mL)中の4-ヨード-1H-ピラゾール(500mg、2.58mmol)、1-ブロモ-2-メトキシエタン(537mg、3.87mmol)およびK2CO3(712mg、5.16mmol)を添加した。バイアルに蓋をし、100°Cで2時間加熱した。反応混合物をガラス繊維紙に通してフィルタにかけた。濾液を減圧濃縮した。未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、4-ヨード-1-(2-メトキシエチル)-ピラゾール(459mg)を得た。MS [M+H]+:252.9.
4-ヨード-1-(2-メトキシエチル)ピラゾール
25mLのマイクロ波バイアルに、MeCN(10mL)中の4-ヨード-1H-ピラゾール(500mg、2.58mmol)、1-ブロモ-2-メトキシエタン(537mg、3.87mmol)およびK2CO3(712mg、5.16mmol)を添加した。バイアルに蓋をし、100°Cで2時間加熱した。反応混合物をガラス繊維紙に通してフィルタにかけた。濾液を減圧濃縮した。未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、4-ヨード-1-(2-メトキシエチル)-ピラゾール(459mg)を得た。MS [M+H]+:252.9.
中間体A5
2-(2-クロロピリミジン-4-イル)オキシエタノール
2,4-ジクロロピリミジン(1g、6.7mmol)のMeCN(33.6mL)中溶液に、tert-ブチル(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(1.1g、6.7mmol)および炭酸セシウム(3.3g、10.1mmol)を添加し、反応混合物を80℃で48時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和NaHCO3を添加し、生成物をEtOAcに抽出した。有機抽出物を乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記生成物を淡黄色の油状物283mgとして得た。MS [M+H]+:274.1。
2-(2-クロロピリミジン-4-イル)オキシエタノール
2,4-ジクロロピリミジン(1g、6.7mmol)のMeCN(33.6mL)中溶液に、tert-ブチル(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(1.1g、6.7mmol)および炭酸セシウム(3.3g、10.1mmol)を添加し、反応混合物を80℃で48時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和NaHCO3を添加し、生成物をEtOAcに抽出した。有機抽出物を乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記生成物を淡黄色の油状物283mgとして得た。MS [M+H]+:274.1。
中間体A6.1
tert-ブチルN-tert-ブトキシカルボニル-N-(2-クロロピリミジン-4-イル)カルバメート
2-クロロピリミジン-4-アミン(500mg、3.9mmol)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(1.0g、1.1mL、4.6mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(47.2mg、386μmol)をアセトニトリル(15.4mL)中、室温で3時間攪拌した。完了後、シリカゲル(100~200メッシュ)を添加して物質を吸収させ、サンプルをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を無色の油状物505mgとして得た。MS [M-Boc-tBu+H]+:179.3。
tert-ブチルN-tert-ブトキシカルボニル-N-(2-クロロピリミジン-4-イル)カルバメート
2-クロロピリミジン-4-アミン(500mg、3.9mmol)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(1.0g、1.1mL、4.6mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(47.2mg、386μmol)をアセトニトリル(15.4mL)中、室温で3時間攪拌した。完了後、シリカゲル(100~200メッシュ)を添加して物質を吸収させ、サンプルをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を無色の油状物505mgとして得た。MS [M-Boc-tBu+H]+:179.3。
中間体A7
9H-フルオレン-9-イルメチルN-(3-アミノ-3-オキソ-プロピル)-N-(6-ブロモ-3-ピリジル)カルバメート
工程1:6-ブロモ-N-[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピル]ピリジン-3-アミン
(6-ブロモ-3-ピリジル)アミン(2.4g、14.2mmol)、3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピオンアルデヒド(2.7g、14.2mol)および酢酸(170.1mg、162.1uL、2.8mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解した。この溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(3.6g、17.0mmol)を分割して添加した。添加後、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を100mLの水に注ぎ、DCM(50mL×2)で抽出した。抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を淡黄色固体3.0gとして得た。MS [M+H]+:345.6。
9H-フルオレン-9-イルメチルN-(3-アミノ-3-オキソ-プロピル)-N-(6-ブロモ-3-ピリジル)カルバメート
工程1:6-ブロモ-N-[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピル]ピリジン-3-アミン
(6-ブロモ-3-ピリジル)アミン(2.4g、14.2mmol)、3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピオンアルデヒド(2.7g、14.2mol)および酢酸(170.1mg、162.1uL、2.8mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解した。この溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(3.6g、17.0mmol)を分割して添加した。添加後、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を100mLの水に注ぎ、DCM(50mL×2)で抽出した。抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を淡黄色固体3.0gとして得た。MS [M+H]+:345.6。
工程2:9H-フルオレン-9-イルメチルN-(6-ブロモ-3-ピリジル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)カルバメート
(6-ブロモ-3-ピリジル)-[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピル]アミン(3.0g、8.7mmol)を5mLのトルエンに溶解し、この溶液をクロロカルボン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル(2.2g、8.7mmol)の、超乾燥無水トルエン(20mL)中溶液に0℃で滴下した。添加後、混合物を0°Cで1時間、次いで室温でさらに1時間撹拌した。黄色沈殿物が形成された。混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を淡黄色の油状物2.0gとして得た。MS [M+H]+:453.1。
(6-ブロモ-3-ピリジル)-[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピル]アミン(3.0g、8.7mmol)を5mLのトルエンに溶解し、この溶液をクロロカルボン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル(2.2g、8.7mmol)の、超乾燥無水トルエン(20mL)中溶液に0℃で滴下した。添加後、混合物を0°Cで1時間、次いで室温でさらに1時間撹拌した。黄色沈殿物が形成された。混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を淡黄色の油状物2.0gとして得た。MS [M+H]+:453.1。
工程3:3-[(6-ブロモ-3-ピリジル)-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)アミノ]プロパン酸
ヨードベンゼンジアセテート(703.4mg、2.2mmol)、TEMPO(62.4mg、0.4mmol)およびN-(6-ブロモ-3-ピリジル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル(900mg、2.0mmol)を反応容器中で混合し、アセトニトリル(11mL)および水(6mL)を添加した。反応混合物を3時間撹拌した後、別のバッチのヨードベンゼンジアセテート(703.4mg、2.2mmol)を添加した。撹拌を一晩(約18時間)続けた。溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を淡黄色の泡状物778mgとして得た。MS [M+H]+:467.1。
ヨードベンゼンジアセテート(703.4mg、2.2mmol)、TEMPO(62.4mg、0.4mmol)およびN-(6-ブロモ-3-ピリジル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル(900mg、2.0mmol)を反応容器中で混合し、アセトニトリル(11mL)および水(6mL)を添加した。反応混合物を3時間撹拌した後、別のバッチのヨードベンゼンジアセテート(703.4mg、2.2mmol)を添加した。撹拌を一晩(約18時間)続けた。溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を淡黄色の泡状物778mgとして得た。MS [M+H]+:467.1。
工程4:9H-フルオレン-9-イルメチルN-(3-アミノ-3-オキソ-プロピル)-N-(6-ブロモ-3-ピリジル)カルバメート
3-[(6-ブロモ-3-ピリジル)-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)アミノ]プロピオン酸(142mg、0.3mmol)、塩化アンモニウム(32.5mg、0.6mmol)およびDIEA(196.4mg、265.4uL、1.5mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(5mL)中で1分間撹拌した。HATU(138.6mg、0.4mmol)を混合物に添加し、得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。混合物を100mLの水に注ぎ、EtOAc(50mL×3)で抽出した。抽出物を合わせ、50mLの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を淡黄色の油状物114mgとして得た。MS [M+H]+:466.1。
3-[(6-ブロモ-3-ピリジル)-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)アミノ]プロピオン酸(142mg、0.3mmol)、塩化アンモニウム(32.5mg、0.6mmol)およびDIEA(196.4mg、265.4uL、1.5mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(5mL)中で1分間撹拌した。HATU(138.6mg、0.4mmol)を混合物に添加し、得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。混合物を100mLの水に注ぎ、EtOAc(50mL×3)で抽出した。抽出物を合わせ、50mLの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を淡黄色の油状物114mgとして得た。MS [M+H]+:466.1。
中間体A8
ベンジル2-[3-オキソ-4-(4-ピペリジルメチル)ピペラジン-1-イル]アセテート
工程1:tert-ブチル4-[[4-(2-ベンジルオキシ-2-オキソ-エチル)-2-オキソ-ピペラジン-1-イル]メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート
3-ケトピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(1.0g、4.3mmol)を超乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(28.5mL)に溶解した。溶液を0℃に冷却した。この溶液にNaH(204.9mg、5.1mmol)を少しずつ添加した。添加後、混合物を同じ温度で1時間撹拌した。次いで、氷浴を取り除き、撹拌を室温で1時間続けた。次いで、4-(ヨードメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.7g、5.1mmol)を一度に添加した。撹拌を室温で18時間続けた。混合物を100mLの水に注ぎ、EtOAc(50mL×3)で抽出した。抽出物を合わせ、50mLの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を淡黄色の油状物854mgとして得た。MS [M+H]+:454.2。
ベンジル2-[3-オキソ-4-(4-ピペリジルメチル)ピペラジン-1-イル]アセテート
工程1:tert-ブチル4-[[4-(2-ベンジルオキシ-2-オキソ-エチル)-2-オキソ-ピペラジン-1-イル]メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート
3-ケトピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(1.0g、4.3mmol)を超乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(28.5mL)に溶解した。溶液を0℃に冷却した。この溶液にNaH(204.9mg、5.1mmol)を少しずつ添加した。添加後、混合物を同じ温度で1時間撹拌した。次いで、氷浴を取り除き、撹拌を室温で1時間続けた。次いで、4-(ヨードメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.7g、5.1mmol)を一度に添加した。撹拌を室温で18時間続けた。混合物を100mLの水に注ぎ、EtOAc(50mL×3)で抽出した。抽出物を合わせ、50mLの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を淡黄色の油状物854mgとして得た。MS [M+H]+:454.2。
工程2:ベンジル2-[3-オキソ-4-(4-ピペリジルメチル)ピペラジン-1-イル]アセテート
4-[(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル)メチル]-3-ケトピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(850mg、2.0mmol)をジクロロメタン(4mL)および1mLのTFAに溶解した。溶媒を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をさらに精製することなく次の工程で使用した。淡黄色の油状物、600mg。MS [M+H]+:332.4。
4-[(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル)メチル]-3-ケトピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(850mg、2.0mmol)をジクロロメタン(4mL)および1mLのTFAに溶解した。溶媒を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をさらに精製することなく次の工程で使用した。淡黄色の油状物、600mg。MS [M+H]+:332.4。
中間A9.1
4-メトキシ-2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]ピリミジン
工程1:2-[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]-4-メトキシ-ピリミジン
2-クロロ-4-メトキシピリミジン(134mg、930μmol)および4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(200mg、930μmol)のMeCN(4.7mL)中溶液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(180mg、243μL、1.4mmol)および炭酸セシウム(455mg、1.4mmol)を添加した。100℃で3時間加熱した後、混合物を室温まで冷却した。100~200メッシュのシリカゲルを添加して物質を吸収させ、サンプルをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、300mgの白色粉末を得た。MS [M+H]+:322.9.
4-メトキシ-2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]ピリミジン
工程1:2-[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]-4-メトキシ-ピリミジン
2-クロロ-4-メトキシピリミジン(134mg、930μmol)および4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(200mg、930μmol)のMeCN(4.7mL)中溶液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(180mg、243μL、1.4mmol)および炭酸セシウム(455mg、1.4mmol)を添加した。100℃で3時間加熱した後、混合物を室温まで冷却した。100~200メッシュのシリカゲルを添加して物質を吸収させ、サンプルをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、300mgの白色粉末を得た。MS [M+H]+:322.9.
工程2:4-メトキシ-2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]ピリミジン
2-(4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-1-イル)-4-メトキシピリミジン(300mg、929μmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2ジオキサボロラン)(283mg、1.11mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの複合体(37.9mg、46.4μmol)、酢酸カリウム(273mg、2.8mmol)および無水DMSO(4.6mL)をマイクロ波管に入れた。容器を密封し、排気し、窒素を5回充填した。混合物を80℃で18時間加熱した。次いで、温度を100℃に上げ、撹拌を18時間続けた。反応物を室温に冷却し、100mLの水に注ぎ入れた。水相をEtOAc(60mL×4)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物58mgを白色粉末として得た。MS [M+H]+:370.5。
2-(4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-1-イル)-4-メトキシピリミジン(300mg、929μmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2ジオキサボロラン)(283mg、1.11mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの複合体(37.9mg、46.4μmol)、酢酸カリウム(273mg、2.8mmol)および無水DMSO(4.6mL)をマイクロ波管に入れた。容器を密封し、排気し、窒素を5回充填した。混合物を80℃で18時間加熱した。次いで、温度を100℃に上げ、撹拌を18時間続けた。反応物を室温に冷却し、100mLの水に注ぎ入れた。水相をEtOAc(60mL×4)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物58mgを白色粉末として得た。MS [M+H]+:370.5。
中間体A9.3
6-[3-(ジフルオロメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-アミン
工程1:2-[4-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]-5-ニトロ-ピリジン
4-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール(800.0mg、4.06mmol)のDMF(20.0mL)の溶液に、水素化ナトリウム(243.7mg、6.09mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、2-クロロ-5-ニトロ-ピリジン(772.7mg、4.87mmol)を添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を水(50.0mL)に注ぎ、フィルタにかけ、濾過ケーキを水(20.0mL×3)で洗浄し、減圧下に乾燥させて、2-[4-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]-5-ニトロ-ピリジン(1.0g、3.13mmol、収率77%)を褐色固体として得た。MS[M+2+H]+:320.9.
6-[3-(ジフルオロメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-アミン
工程1:2-[4-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]-5-ニトロ-ピリジン
4-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール(800.0mg、4.06mmol)のDMF(20.0mL)の溶液に、水素化ナトリウム(243.7mg、6.09mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、2-クロロ-5-ニトロ-ピリジン(772.7mg、4.87mmol)を添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を水(50.0mL)に注ぎ、フィルタにかけ、濾過ケーキを水(20.0mL×3)で洗浄し、減圧下に乾燥させて、2-[4-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]-5-ニトロ-ピリジン(1.0g、3.13mmol、収率77%)を褐色固体として得た。MS[M+2+H]+:320.9.
工程2:6-[4-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-アミン
2-[4-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]-5-ニトロ-ピリジン(1.0g、3.13mmol)の酢酸(50.0mL)中溶液に、鉄(1.7g、31.34mmol)を添加した。混合物を20℃で3時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾過ケーキをDCM(20.0mL)で洗浄した。濾液を減圧濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製して、6-[4-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-アミン(700.0mg,2.42mmol)を褐色固体として得た。MS[M+2+H]+:290.9.
2-[4-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]-5-ニトロ-ピリジン(1.0g、3.13mmol)の酢酸(50.0mL)中溶液に、鉄(1.7g、31.34mmol)を添加した。混合物を20℃で3時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾過ケーキをDCM(20.0mL)で洗浄した。濾液を減圧濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製して、6-[4-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-アミン(700.0mg,2.42mmol)を褐色固体として得た。MS[M+2+H]+:290.9.
工程3:6-[3-(ジフルオロメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-アミン
6-[4-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-アミン(300.0mg、1.04mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(289.9mg、1.14mmol)の1,4-ジオキサン(10.0mL)中溶液に、アルゴン下、グローブボックス中、酢酸カリウム(203.7mg、2.08mmol)およびPd(dppf)Cl2(113.8mg、0.17mmol)を添加した。混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮して残渣を得、これをフラッシュカラム(添加剤として0.1%FA)によって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、6-[3-(ジフルオロメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-アミン(150.0mg、0.45mmol)を黄色固体として得た。MS[M+H]+:337.1.
6-[4-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-アミン(300.0mg、1.04mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(289.9mg、1.14mmol)の1,4-ジオキサン(10.0mL)中溶液に、アルゴン下、グローブボックス中、酢酸カリウム(203.7mg、2.08mmol)およびPd(dppf)Cl2(113.8mg、0.17mmol)を添加した。混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮して残渣を得、これをフラッシュカラム(添加剤として0.1%FA)によって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、6-[3-(ジフルオロメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-アミン(150.0mg、0.45mmol)を黄色固体として得た。MS[M+H]+:337.1.
中間体A9.4
tert-ブチルN-[6-[3-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]-3-ピリジル]カルバメート
工程1:2-(3-メトキシピラゾール-1-イル)-5-ニトロ-ピリジン
3-メトキシ-1H-ピラゾール(0.9g、9.17mmol)のDMF(20.0mL)中溶液に、水素化ナトリウム(550.5mg、13.76mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した。2-クロロ-5-ニトロ-ピリジン(1.7g、11.01mmol)を添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(50.0mL)に注ぎ、フィルタにかけ、濾過ケーキを水(20.0mL)で洗浄し、次いで、減圧下に乾燥させて、2-(3-メトキシピラゾール-1-イル)-5-ニトロ-ピリジン(1.8g、8.18mmol)を黄色固体として得た。MS[M+H]+:220.9.
tert-ブチルN-[6-[3-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]-3-ピリジル]カルバメート
工程1:2-(3-メトキシピラゾール-1-イル)-5-ニトロ-ピリジン
3-メトキシ-1H-ピラゾール(0.9g、9.17mmol)のDMF(20.0mL)中溶液に、水素化ナトリウム(550.5mg、13.76mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した。2-クロロ-5-ニトロ-ピリジン(1.7g、11.01mmol)を添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(50.0mL)に注ぎ、フィルタにかけ、濾過ケーキを水(20.0mL)で洗浄し、次いで、減圧下に乾燥させて、2-(3-メトキシピラゾール-1-イル)-5-ニトロ-ピリジン(1.8g、8.18mmol)を黄色固体として得た。MS[M+H]+:220.9.
工程2:2-(4-ブロモ-3-メトキシ-ピラゾール-1-イル)-5-ニトロ-ピリジン
2-(3-メトキシピラゾール-1-イル)-5-ニトロ-ピリジン(0.8g、3.63mmol)のDCM(1.0mL)中溶液に、N-ブロモスクシンイミド(0.8g、4.49mmol)を添加した。混合物を20℃で12時間撹拌した。反応混合物をNa2S2O3(10.0mL)水溶液に注ぎ、EA(100.0mL×3)で抽出した。有機物を水(50.0mL×2)、次いで飽和食塩溶液(50.0mL)で洗浄した。次いで、有機物を分離し、乾燥させた後(MgSO4)、濃縮して乾燥させ、2-(4-ブロモ-3-メトキシ-ピラゾール-1-イル)-5-ニトロ-ピリジン(1.0g、3.34mmol)を黄色固体として得た。MS[M+2+H]+:300.9.
2-(3-メトキシピラゾール-1-イル)-5-ニトロ-ピリジン(0.8g、3.63mmol)のDCM(1.0mL)中溶液に、N-ブロモスクシンイミド(0.8g、4.49mmol)を添加した。混合物を20℃で12時間撹拌した。反応混合物をNa2S2O3(10.0mL)水溶液に注ぎ、EA(100.0mL×3)で抽出した。有機物を水(50.0mL×2)、次いで飽和食塩溶液(50.0mL)で洗浄した。次いで、有機物を分離し、乾燥させた後(MgSO4)、濃縮して乾燥させ、2-(4-ブロモ-3-メトキシ-ピラゾール-1-イル)-5-ニトロ-ピリジン(1.0g、3.34mmol)を黄色固体として得た。MS[M+2+H]+:300.9.
工程3:6-(4-ブロモ-3-メトキシ-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-アミン
2-(4-ブロモ-3-メトキシ-ピラゾール-1-イル)-5-ニトロ-ピリジン(1.0g、3.34mmol)の酢酸(30.0mL)中溶液に鉄(1.9g、33.44mmol)を添加した。混合物を20℃で12時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾過ケーキをDCM(20.0mL×3)で洗浄し、次いで、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルによって精製し、6-(4-ブロモ-3-メトキシ-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-アミン(800.0mg、2.97mmol)を褐色固体として得た。
MS[M+H]+:268.9.
2-(4-ブロモ-3-メトキシ-ピラゾール-1-イル)-5-ニトロ-ピリジン(1.0g、3.34mmol)の酢酸(30.0mL)中溶液に鉄(1.9g、33.44mmol)を添加した。混合物を20℃で12時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾過ケーキをDCM(20.0mL×3)で洗浄し、次いで、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルによって精製し、6-(4-ブロモ-3-メトキシ-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-アミン(800.0mg、2.97mmol)を褐色固体として得た。
MS[M+H]+:268.9.
工程4:tert-ブチルN-[6-(4-ブロモ-3-メトキシ-ピラゾール-1-イル)-3-ピリジル]カルバメート
得られた6-(4-ブロモ-3-メトキシ-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-アミン(350.0mg、1.30mmol)のメタノール(30.0mL)中溶液に、ジ-t-ブチルジカーボネート(567.7mg、2.60mmol)を添加した。混合物を20℃で12時間撹拌した。反応混合物をフェルタにかけ、濾過ケーキをDCM(20.0mL×3)で洗浄し、次いで、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムによって精製して、tert-ブチルN-[6-(4-ブロモ-3-メトキシ-ピラゾール-1-イル)-3-ピリジル]カルバメート(450.0mg、1.22mmol)を褐色固体として得た。MS[M+H]+:369.2。
得られた6-(4-ブロモ-3-メトキシ-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-アミン(350.0mg、1.30mmol)のメタノール(30.0mL)中溶液に、ジ-t-ブチルジカーボネート(567.7mg、2.60mmol)を添加した。混合物を20℃で12時間撹拌した。反応混合物をフェルタにかけ、濾過ケーキをDCM(20.0mL×3)で洗浄し、次いで、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムによって精製して、tert-ブチルN-[6-(4-ブロモ-3-メトキシ-ピラゾール-1-イル)-3-ピリジル]カルバメート(450.0mg、1.22mmol)を褐色固体として得た。MS[M+H]+:369.2。
工程5:tert-ブチルN-[6-[3-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]-3-ピリジル]カルバメート
tert-ブチルN-[6-(4-ブロモ-3-メトキシ-ピラゾール-1-イル)-3-ピリジル]カルバメート(450.0mg、1.22mmol)および4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(340.4mg、1.34mmol)の1,4-ジオキサン(10.0mL)中溶液に、アルゴン下、グローブボックス中で酢酸カリウム(239.2mg、2.44mmol)およびPd(dppf)Cl2(133.6mg、0.18mmol)を添加した。混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけて、濾液を減圧濃縮した。フラッシュカラム(添加剤として0.1%FA)によって精製して、tert-ブチルN-[6-[3-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]-3-ピリジル]カルバメート(150.0mg、0.36mmol)を黄色固体として得た。MS[M+H]+:417.3.
tert-ブチルN-[6-(4-ブロモ-3-メトキシ-ピラゾール-1-イル)-3-ピリジル]カルバメート(450.0mg、1.22mmol)および4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(340.4mg、1.34mmol)の1,4-ジオキサン(10.0mL)中溶液に、アルゴン下、グローブボックス中で酢酸カリウム(239.2mg、2.44mmol)およびPd(dppf)Cl2(133.6mg、0.18mmol)を添加した。混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけて、濾液を減圧濃縮した。フラッシュカラム(添加剤として0.1%FA)によって精製して、tert-ブチルN-[6-[3-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]-3-ピリジル]カルバメート(150.0mg、0.36mmol)を黄色固体として得た。MS[M+H]+:417.3.
中間体A9.5
tert-ブチルN-[6-[3-シアノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]-3-ピリジル]カルバメート
工程1:4-ブロモ-1-(5-ニトロ-2-ピリジル)ピラゾール-3-カルボニトリル
化合物4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(1.0g、5.81mmol)のDMF(8.0mL)中溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.0mL、11.63mmol)および2-クロロ-5-ニトロ-ピリジン(0.7mL、6.40mmol)を添加した。混合物を、N2下、80℃で12時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で反応を停止し、残渣をフィルタにかけ、減圧濃縮して、4-ブロモ-1-(5-ニトロ-2-ピリジル)ピラゾール-3-カルボニトリル(1.2g、4.08mmol)を褐色固体として得た。
tert-ブチルN-[6-[3-シアノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]-3-ピリジル]カルバメート
工程1:4-ブロモ-1-(5-ニトロ-2-ピリジル)ピラゾール-3-カルボニトリル
化合物4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(1.0g、5.81mmol)のDMF(8.0mL)中溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.0mL、11.63mmol)および2-クロロ-5-ニトロ-ピリジン(0.7mL、6.40mmol)を添加した。混合物を、N2下、80℃で12時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で反応を停止し、残渣をフィルタにかけ、減圧濃縮して、4-ブロモ-1-(5-ニトロ-2-ピリジル)ピラゾール-3-カルボニトリル(1.2g、4.08mmol)を褐色固体として得た。
工程2:1-(5-アミノ-2-ピリジル)-4-ブロモ-ピラゾール-3-カルボニトリル
4-ブロモ-1-(5-ニトロ-2-ピリジル)ピラゾール-3-カルボニトリル(1.5g、5.10mmol)の酢酸(20.0mL)中溶液に、Fe(1.4g、25.50mmol)を添加した。混合物をN2下、25℃で6時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、未精製の生成物をクロマトグラフィーカラムフラッシュによって精製し、濃縮して、1-(5-アミノ-2-ピリジル)-4-ブロモ-ピラゾール-3-カルボニトリル(0.5g、1.89mmol)を白色固体として得た。MS[M+H]+:263.9.
4-ブロモ-1-(5-ニトロ-2-ピリジル)ピラゾール-3-カルボニトリル(1.5g、5.10mmol)の酢酸(20.0mL)中溶液に、Fe(1.4g、25.50mmol)を添加した。混合物をN2下、25℃で6時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、未精製の生成物をクロマトグラフィーカラムフラッシュによって精製し、濃縮して、1-(5-アミノ-2-ピリジル)-4-ブロモ-ピラゾール-3-カルボニトリル(0.5g、1.89mmol)を白色固体として得た。MS[M+H]+:263.9.
工程3:tert-ブチルN-[6-(4-ブロモ-3-シアノ-ピラゾール-1-イル)-3-ピリジル]カルバメート
1-(5-アミノ-2-ピリジル)-4-ブロモ-ピラゾール-3-カルボニトリル(0.5g、1.89mmol)のDMF(5.0mL)中溶液に、ジ-t-ブチルジカーボネート(619.8mg、2.80mmol)を添加した。混合物をN2下、25℃で12時間攪拌し、反応混合物に水(25mL)を添加し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して溶媒を除去した。次いで、未精製の生成物をクロマトグラフィーカラムフラッシュによって精製し、濃縮して、tert-ブチルN-[6-(4-ブロモ-3-シアノ-ピラゾール-1-イル)-3-ピリジル]カルバメート(0.5g、1.37mmol)を黄色の油状物として得た。MS[M+H]+:366.
1-(5-アミノ-2-ピリジル)-4-ブロモ-ピラゾール-3-カルボニトリル(0.5g、1.89mmol)のDMF(5.0mL)中溶液に、ジ-t-ブチルジカーボネート(619.8mg、2.80mmol)を添加した。混合物をN2下、25℃で12時間攪拌し、反応混合物に水(25mL)を添加し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して溶媒を除去した。次いで、未精製の生成物をクロマトグラフィーカラムフラッシュによって精製し、濃縮して、tert-ブチルN-[6-(4-ブロモ-3-シアノ-ピラゾール-1-イル)-3-ピリジル]カルバメート(0.5g、1.37mmol)を黄色の油状物として得た。MS[M+H]+:366.
工程4:[1-[5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ピリジル]-3-シアノ-ピラゾール-4-イル]ボロン酸
フラスコ内の化合物tert-ブチルN-[6-(4-ブロモ-3-シアノ-ピラゾール-1-イル)-3-ピリジル]カルバメート(0.5g、1.37mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオオキサボロラン(418.4mg,1.65mmol),酢酸カリウム(0.2mL,2.75mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン複合体(112.0mg,0.14mmol)の混合物。1,4-ジオキサン(5.0mL)を注射器によって混合物に添加した。混合物をN2下、90℃で2時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。生成物を逆相クロマトグラフィー(添加剤として0.1%FA)によって精製し、乾燥させて、[1-[5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ピリジル]-3-シアノ-ピラゾール-4-イル]ボロン酸(268.0mg、0.81mmol)を白色固体として得た。MS[M+H]+:330.1.
フラスコ内の化合物tert-ブチルN-[6-(4-ブロモ-3-シアノ-ピラゾール-1-イル)-3-ピリジル]カルバメート(0.5g、1.37mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオオキサボロラン(418.4mg,1.65mmol),酢酸カリウム(0.2mL,2.75mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン複合体(112.0mg,0.14mmol)の混合物。1,4-ジオキサン(5.0mL)を注射器によって混合物に添加した。混合物をN2下、90℃で2時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。生成物を逆相クロマトグラフィー(添加剤として0.1%FA)によって精製し、乾燥させて、[1-[5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ピリジル]-3-シアノ-ピラゾール-4-イル]ボロン酸(268.0mg、0.81mmol)を白色固体として得た。MS[M+H]+:330.1.
中間体A9.6
tert-ブチルN-[6-[3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]-3-ピリジル]カルバメート
工程1:2-(4-ブロモ-3-メチル-ピラゾール-1-イル)-5-ニトロ-ピリジン
4-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾール(1.0g、6.21mmol)のDMF(8.0mL)中溶液に、NaH(871.3mg、9.32mmol)および2-クロロ-5-ニトロ-ピリジン(0.7mL、6.83mmol)を0℃で添加した。混合物をN2下、25℃で3時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で反応を停止し、セライトでフィルタにかけ、濾液を水で洗浄し、濃縮し、未精製の生成物2-(3-ブロモピラゾール-1-イル)-5-ニトロ-ピリジン(1.5g、5.58mmol)を黄色固体として得た。MS[M+H]+:282.9.
tert-ブチルN-[6-[3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]-3-ピリジル]カルバメート
工程1:2-(4-ブロモ-3-メチル-ピラゾール-1-イル)-5-ニトロ-ピリジン
4-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾール(1.0g、6.21mmol)のDMF(8.0mL)中溶液に、NaH(871.3mg、9.32mmol)および2-クロロ-5-ニトロ-ピリジン(0.7mL、6.83mmol)を0℃で添加した。混合物をN2下、25℃で3時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で反応を停止し、セライトでフィルタにかけ、濾液を水で洗浄し、濃縮し、未精製の生成物2-(3-ブロモピラゾール-1-イル)-5-ニトロ-ピリジン(1.5g、5.58mmol)を黄色固体として得た。MS[M+H]+:282.9.
工程2:6-(4-ブロモ-3-メチル-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-アミン
2-(3-ブロモピラゾール-1-イル)-5-ニトロ-ピリジン(1.6g、5.83mmol)の酢酸(20.0mL)中溶液に、Fe(2.6g、46.63mmol)を添加した。混合物をN2下、25℃で12時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、未精製の生成物をクロマトグラフィーカラムフラッシュによって精製し、濃縮して、6-(4-ブロモ-3-メチル-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-アミン(0.6g、2.37mmol)を黄色固体として得た。MS[M+H]+:254.9.
2-(3-ブロモピラゾール-1-イル)-5-ニトロ-ピリジン(1.6g、5.83mmol)の酢酸(20.0mL)中溶液に、Fe(2.6g、46.63mmol)を添加した。混合物をN2下、25℃で12時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、未精製の生成物をクロマトグラフィーカラムフラッシュによって精製し、濃縮して、6-(4-ブロモ-3-メチル-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-アミン(0.6g、2.37mmol)を黄色固体として得た。MS[M+H]+:254.9.
工程3:tert-ブチルN-[6-(4-ブロモ-3-メチル-ピラゾール-1-イル)-3-ピリジル]カルバメート
得られた6-(4-ブロモ-3-メチル-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-アミン(250.0mg、0.99mmol)のメタノール(0.5mL)中溶液に、ジ-t-ブチルジカーボネート(0.3mL、1.48mmol)を添加した。混合物をN2下、25℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去し、未精製の生成物tert-ブチルN-[6-(4-ブロモ-3-メチル-ピラゾール-1-イル)-3-ピリジル]カルバメート(280.0mg、0.79mmol)を得た。MS[M+H]+:353.0.
得られた6-(4-ブロモ-3-メチル-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-アミン(250.0mg、0.99mmol)のメタノール(0.5mL)中溶液に、ジ-t-ブチルジカーボネート(0.3mL、1.48mmol)を添加した。混合物をN2下、25℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去し、未精製の生成物tert-ブチルN-[6-(4-ブロモ-3-メチル-ピラゾール-1-イル)-3-ピリジル]カルバメート(280.0mg、0.79mmol)を得た。MS[M+H]+:353.0.
工程4:tert-ブチルN-[6-[3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]-3-ピリジル]カルバメート
フラスコ内のtert-ブチルN-[6-(4-ブロモ-3-メチル-ピラゾール-1-イル)-3-ピリジル]カルバメート(250.0mg、0.71mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(179.7mg、0.71mmol)、酢酸カリウム(0.09mL、1.42mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン複合体(57.8mg、0.07mmol)の混合物。1,4-ジオキサン(5.0mL)を注射器によって混合物に添加した。フラスコを脱気し、N2ガスで4回パージした。混合物をN2下、90℃で2時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、次いで生成物を逆相クロマトグラフィー(添加剤として0.1%FA)によって精製し、乾燥させて、tert-ブチルN-[6-[3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]-3-ピリジル]カルバメート(120.0mg、0.30mmol)を白色固体として得た。MS[M+H]+:317.1。
フラスコ内のtert-ブチルN-[6-(4-ブロモ-3-メチル-ピラゾール-1-イル)-3-ピリジル]カルバメート(250.0mg、0.71mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(179.7mg、0.71mmol)、酢酸カリウム(0.09mL、1.42mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン複合体(57.8mg、0.07mmol)の混合物。1,4-ジオキサン(5.0mL)を注射器によって混合物に添加した。フラスコを脱気し、N2ガスで4回パージした。混合物をN2下、90℃で2時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、次いで生成物を逆相クロマトグラフィー(添加剤として0.1%FA)によって精製し、乾燥させて、tert-ブチルN-[6-[3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]-3-ピリジル]カルバメート(120.0mg、0.30mmol)を白色固体として得た。MS[M+H]+:317.1。
中間体A9.7
tert-ブチルN-[6-[3-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]-3-ピリジル]カルバメート
工程1:2-(3-ブロモピラゾール-1-イル)-5-ニトロ-ピリジン
3-ブロモ-1H-ピラゾール(1.0g、6.8mmol)のTHF(20.0mL)中溶液に、油中60%の水素化ナトリウム(299.3mg、7.48mmol)を0℃でゆっくり添加した。添加後、この反応混合物を0℃で0.5時間撹拌した。2-クロロ-5-ニトロ-ピリジン(1.2g、7.48mmol)をこの混合物に0℃で添加した。反応混合物を25℃で2.5時間撹拌した。この反応物を飽和NH4Cl水溶液(50.0mL)で反応を停止し、EtOAc(30.0mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=20:1)によって精製して、2-(3-ブロモピラゾール-1-イル)-5-ニトロ-ピリジン(1.5g、5.58mmol)を黄色固体として得た。MS[M+H]+:268.8.
tert-ブチルN-[6-[3-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]-3-ピリジル]カルバメート
工程1:2-(3-ブロモピラゾール-1-イル)-5-ニトロ-ピリジン
3-ブロモ-1H-ピラゾール(1.0g、6.8mmol)のTHF(20.0mL)中溶液に、油中60%の水素化ナトリウム(299.3mg、7.48mmol)を0℃でゆっくり添加した。添加後、この反応混合物を0℃で0.5時間撹拌した。2-クロロ-5-ニトロ-ピリジン(1.2g、7.48mmol)をこの混合物に0℃で添加した。反応混合物を25℃で2.5時間撹拌した。この反応物を飽和NH4Cl水溶液(50.0mL)で反応を停止し、EtOAc(30.0mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=20:1)によって精製して、2-(3-ブロモピラゾール-1-イル)-5-ニトロ-ピリジン(1.5g、5.58mmol)を黄色固体として得た。MS[M+H]+:268.8.
工程2:5-ニトロ-2-(3-ビニルピラゾール-1-イル)ピリジン
2-(3-ブロモピラゾール-1-イル)-5-ニトロ-ピリジン(900.0mg、3.35mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(772.7mg、5.02mmol)および炭酸カリウム(924.6mg、6.69mmol)の1,4-ジオキサン(25.0mL)および水(2.5mL)中溶液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(244.7mg、0.33mmol)をN2下で一度に添加した。反応混合物を100°Cで16時間攪拌した。この反応混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して残渣を得た。この残渣をEtOAc(100.0mL)で希釈し、食塩水(20.0mL×2)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、5-ニトロ-2-(3-ビニルピラゾール-1-イル)ピリジン(1.1g、5.09mmol)を黄色固体として得た。MS[M+H]+:217.1.
2-(3-ブロモピラゾール-1-イル)-5-ニトロ-ピリジン(900.0mg、3.35mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(772.7mg、5.02mmol)および炭酸カリウム(924.6mg、6.69mmol)の1,4-ジオキサン(25.0mL)および水(2.5mL)中溶液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(244.7mg、0.33mmol)をN2下で一度に添加した。反応混合物を100°Cで16時間攪拌した。この反応混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して残渣を得た。この残渣をEtOAc(100.0mL)で希釈し、食塩水(20.0mL×2)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、5-ニトロ-2-(3-ビニルピラゾール-1-イル)ピリジン(1.1g、5.09mmol)を黄色固体として得た。MS[M+H]+:217.1.
工程3:6-(3-エチルピラゾール-1-イル)ピリジン-3-アミン
5-ニトロ-2-(3-ビニルピラゾール-1-イル)ピリジン(900.0mg、4.16mmol)のメタノール(5.0mL)中溶液に、パラジウム炭素(10%)(443.0mg、0.42mmol)をN2下で一度に添加した。H2をこの系に導入した。この反応混合物を25℃で4時間攪拌した。この反応混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮し、6-(3-エチルピラゾール-1-イル)ピリジン-3-アミン(740.0mg、3.93mmol)を無色の油状物として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。MS[M+H]+:189.2.
5-ニトロ-2-(3-ビニルピラゾール-1-イル)ピリジン(900.0mg、4.16mmol)のメタノール(5.0mL)中溶液に、パラジウム炭素(10%)(443.0mg、0.42mmol)をN2下で一度に添加した。H2をこの系に導入した。この反応混合物を25℃で4時間攪拌した。この反応混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮し、6-(3-エチルピラゾール-1-イル)ピリジン-3-アミン(740.0mg、3.93mmol)を無色の油状物として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。MS[M+H]+:189.2.
工程4:tert-ブチルN-[6-(3-エチルピラゾール-1-イル)-3-ピリジル]カルバメート
6-(3-エチルピラゾール-1-イル)ピリジン-3-アミン(900.0mg、4.78mmol)およびトリエチルアミン(1.33mL、9.56mmol)のACN(20.0mL)中溶液に、ジ-t-ブチルジカーボネート(1.32mL、5.74mmol)を一度に添加した。この反応混合物を60℃で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、tert-ブチルN-[6-(3-エチルピラゾール-1-イル)-3-ピリジル]カルバメート(800.0mg、2.77mmol)を黄色の油状物として得た。MS[M+H]+:289.2.
6-(3-エチルピラゾール-1-イル)ピリジン-3-アミン(900.0mg、4.78mmol)およびトリエチルアミン(1.33mL、9.56mmol)のACN(20.0mL)中溶液に、ジ-t-ブチルジカーボネート(1.32mL、5.74mmol)を一度に添加した。この反応混合物を60℃で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、tert-ブチルN-[6-(3-エチルピラゾール-1-イル)-3-ピリジル]カルバメート(800.0mg、2.77mmol)を黄色の油状物として得た。MS[M+H]+:289.2.
工程5:tert-ブチルN-[6-(4-ブロモ-3-エチル-ピラゾール-1-イル)-3-ピリジル]カルバメート
tert-ブチルN-[6-(3-エチルピラゾール-1-イル)-3-ピリジル]カルバメート(700.0mg、2.43mmol)のACN(20.0mL)中溶液にN-ブロモスクシンイミド(432.0mg、2.43mmol)を一度に添加した。この反応混合物を25℃で2時間攪拌した。この反応物を飽和Na2SO3水溶液(20.0mL)で反応を停止し、EtOAc(30.0mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物を分取HPLC(中性)によって精製して、tert-ブチルN-[6-(4-ブロモ-3-エチル-ピラゾール-1-イル)-3-ピリジル]カルバメート(220.0mg、0.6mmol)を赤色固体として得た。MS[M+H]+:367.2.
tert-ブチルN-[6-(3-エチルピラゾール-1-イル)-3-ピリジル]カルバメート(700.0mg、2.43mmol)のACN(20.0mL)中溶液にN-ブロモスクシンイミド(432.0mg、2.43mmol)を一度に添加した。この反応混合物を25℃で2時間攪拌した。この反応物を飽和Na2SO3水溶液(20.0mL)で反応を停止し、EtOAc(30.0mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物を分取HPLC(中性)によって精製して、tert-ブチルN-[6-(4-ブロモ-3-エチル-ピラゾール-1-イル)-3-ピリジル]カルバメート(220.0mg、0.6mmol)を赤色固体として得た。MS[M+H]+:367.2.
工程6:tert-ブチルN-[6-[3-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]-3-ピリジル]カルバメート
ビス(ピナコラト)ジボロン(138.3mg、0.54mmol)、tert-ブチルN-[6-(4-ブロモ-3-エチル-ピラゾール-1-イル)-3-ピリジル]カルバメート(100.0mg、0.27mmol)および酢酸カリウム(66.8mg、0.68mmol)の1,4-ジオキサン(2.0mL)中溶液に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(19.9mg、0.03mmol)をN2下で一度に添加した。この反応混合物を100℃で2時間攪拌した。この反応混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物をPrep-TLC(PE:EtOAc=1:1)によって精製して、tert-ブチルN-[6-[3-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]-3-ピリジル]カルバメート(120.0mg、0.29mmol、収率38%)を黄色の油状物として得た。MS[M+H]+:289.2.
ビス(ピナコラト)ジボロン(138.3mg、0.54mmol)、tert-ブチルN-[6-(4-ブロモ-3-エチル-ピラゾール-1-イル)-3-ピリジル]カルバメート(100.0mg、0.27mmol)および酢酸カリウム(66.8mg、0.68mmol)の1,4-ジオキサン(2.0mL)中溶液に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(19.9mg、0.03mmol)をN2下で一度に添加した。この反応混合物を100℃で2時間攪拌した。この反応混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物をPrep-TLC(PE:EtOAc=1:1)によって精製して、tert-ブチルN-[6-[3-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]-3-ピリジル]カルバメート(120.0mg、0.29mmol、収率38%)を黄色の油状物として得た。MS[M+H]+:289.2.
中間体A9.8
tert-ブチルN-[6-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]ピリダジン-3-イル]カルバメート
工程1:tert-ブチルN-(6-クロロピリダジン-3-イル)カルバメート
6-クロロピリダジン-3-アミン(6.0g、46.31mmol)、トリエチルアミン(9.68mL、69.47mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(2.8g、23.16mmol)のACN(20.0mL)中溶液に、ジ-t-ブチルジカーボネート(15.1g、69.47mmol)を一度に添加した。この反応混合物を80℃で16時間攪拌した。この反応物を飽和Na2CO3水溶液(50.0mL)で反応を停止し、EtOAc(100.0mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製して、tert-ブチルN-(6-クロロピリダジン-3-イル)カルバメート(5.6g、24.38mmol)を淡黄色固体として得た。MS [M+H-C4H8]+:174.1.
tert-ブチルN-[6-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]ピリダジン-3-イル]カルバメート
工程1:tert-ブチルN-(6-クロロピリダジン-3-イル)カルバメート
6-クロロピリダジン-3-アミン(6.0g、46.31mmol)、トリエチルアミン(9.68mL、69.47mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(2.8g、23.16mmol)のACN(20.0mL)中溶液に、ジ-t-ブチルジカーボネート(15.1g、69.47mmol)を一度に添加した。この反応混合物を80℃で16時間攪拌した。この反応物を飽和Na2CO3水溶液(50.0mL)で反応を停止し、EtOAc(100.0mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製して、tert-ブチルN-(6-クロロピリダジン-3-イル)カルバメート(5.6g、24.38mmol)を淡黄色固体として得た。MS [M+H-C4H8]+:174.1.
工程2:6-[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]ピリダジン-3-アミン
tert-ブチルN-(6-クロロピリダジン-3-イル)カルバメート(2.2g、9.3mmol)および炭酸カリウム(1.9g、13.96mmol)のDMF(40.0mL)中の溶液に、tert-ブチルN-(6-クロロピリダジン-3-イル)カルバメート(2.0g、9.3mmol)およびフッ化セシウム(141.3mg、0.930mmol)を一度に添加した。この反応混合物を120℃で48時間攪拌した。この反応混合物をEtOAc(200.0mL)で希釈し、食塩水(50.0mL×3)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物を分取HPLC(TFA)によって精製して、6-[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]ピリダジン-3-アミン(350.0mg、1.14mmol)を黄色固体として得た。MS([M+H]+:308.0。
tert-ブチルN-(6-クロロピリダジン-3-イル)カルバメート(2.2g、9.3mmol)および炭酸カリウム(1.9g、13.96mmol)のDMF(40.0mL)中の溶液に、tert-ブチルN-(6-クロロピリダジン-3-イル)カルバメート(2.0g、9.3mmol)およびフッ化セシウム(141.3mg、0.930mmol)を一度に添加した。この反応混合物を120℃で48時間攪拌した。この反応混合物をEtOAc(200.0mL)で希釈し、食塩水(50.0mL×3)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物を分取HPLC(TFA)によって精製して、6-[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]ピリダジン-3-アミン(350.0mg、1.14mmol)を黄色固体として得た。MS([M+H]+:308.0。
工程3:tert-ブチルN-[6-[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]ピリダジン-3-イル]カルバメート
6-[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]ピリダジン-3-アミン(350.0mg、1.14mmol)、トリエチルアミン(0.48mL、3.41mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(138.8mg、1.14mmol)のDMF(10.0mL)中溶液に、ジ-t-ブチルジカーボネート(297.5mg、1.36mmol)を一度に添加した。この反応混合物を80℃で16時間攪拌した。この反応混合物を食塩水(20.0mL)で希釈し、EtOAc(10.0mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物を分取HPLC(FA)によって精製して、tert-ブチルN-[6-[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]ピリダジン-3-イル]カルバメート(90.0mg、0.22mmol)を黄色固体として得た。MS [M+2+H]+:410.0。
6-[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]ピリダジン-3-アミン(350.0mg、1.14mmol)、トリエチルアミン(0.48mL、3.41mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(138.8mg、1.14mmol)のDMF(10.0mL)中溶液に、ジ-t-ブチルジカーボネート(297.5mg、1.36mmol)を一度に添加した。この反応混合物を80℃で16時間攪拌した。この反応混合物を食塩水(20.0mL)で希釈し、EtOAc(10.0mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物を分取HPLC(FA)によって精製して、tert-ブチルN-[6-[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]ピリダジン-3-イル]カルバメート(90.0mg、0.22mmol)を黄色固体として得た。MS [M+2+H]+:410.0。
工程4:tert-ブチルN-[6-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]ピリダジン-3-イル]カルバメート
tert-ブチルN-[6-[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]ピリダジン-3-イル]カルバメート(90.0mg、0.220mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(83.9mg、0.33mmol)および酢酸カリウム(43.2mg、0.44mmol)の1,4-ジオキサン(2.0mL)中溶液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(16.1mg、0.02mmol)をN2下で一度に添加した。この反応混合物を100℃で4時間攪拌した。この反応混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物をPrep-TLC(PE:EtOAc=4:1)によって精製して、tert-ブチルN-[6-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]ピリダジン-3-イル]カルバメート(100.0mg、0.22mmol、収率42%)を黄色固体として得た。MS [M+H]+:456.2。
tert-ブチルN-[6-[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]ピリダジン-3-イル]カルバメート(90.0mg、0.220mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(83.9mg、0.33mmol)および酢酸カリウム(43.2mg、0.44mmol)の1,4-ジオキサン(2.0mL)中溶液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(16.1mg、0.02mmol)をN2下で一度に添加した。この反応混合物を100℃で4時間攪拌した。この反応混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物をPrep-TLC(PE:EtOAc=4:1)によって精製して、tert-ブチルN-[6-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]ピリダジン-3-イル]カルバメート(100.0mg、0.22mmol、収率42%)を黄色固体として得た。MS [M+H]+:456.2。
中間体A9.9
トリメチル-[2-[[4-メチル-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]ピラゾール-1-イル]メトキシ]エチル]シラン
工程1:トリメチル-[2-[(4-メチルピラゾール-1-イル)メトキシ]エチル]シラン
4-メチル-1H-ピラゾール(5.0g、60.9mmol)のTHF(50.0mL)中溶液を脱気し、N2で3回パージした。次いで、水素化ナトリウム(60%)(3.65g、91.35mmol)を0℃で混合物に添加した。混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次いで、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(12.9mL、73.08mmol)を0℃で混合物に添加した。反応混合物をN2雰囲気下、20℃で2時間攪拌した。この反応物を飽和NH4Cl水溶液(100mL)によって反応を停止し、EtOAc(100.0mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、未精製の生成物トリメチル-[2-[(4-メチルピラゾール-1-イル)メトキシ]エチル]シラン(15.0g、70.63mmol)を黄色固体として得、これを次の工程で直接使用した。MS [M+H]+:213.3.
トリメチル-[2-[[4-メチル-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]ピラゾール-1-イル]メトキシ]エチル]シラン
工程1:トリメチル-[2-[(4-メチルピラゾール-1-イル)メトキシ]エチル]シラン
4-メチル-1H-ピラゾール(5.0g、60.9mmol)のTHF(50.0mL)中溶液を脱気し、N2で3回パージした。次いで、水素化ナトリウム(60%)(3.65g、91.35mmol)を0℃で混合物に添加した。混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次いで、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(12.9mL、73.08mmol)を0℃で混合物に添加した。反応混合物をN2雰囲気下、20℃で2時間攪拌した。この反応物を飽和NH4Cl水溶液(100mL)によって反応を停止し、EtOAc(100.0mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、未精製の生成物トリメチル-[2-[(4-メチルピラゾール-1-イル)メトキシ]エチル]シラン(15.0g、70.63mmol)を黄色固体として得、これを次の工程で直接使用した。MS [M+H]+:213.3.
工程2:2-[(3-ブロモ-4-メチル-ピラゾール-1-イル)メトキシ]エチル-トリメチル-シラン
トリメチル-[2-[(4-メチルピラゾール-1-イル)メトキシ]エチル]シラン(5.0g、23.54mmol)のACN(50mL)中溶液を脱気し、N2で3回パージした。次いで、N-ブロモスクシンイミド(5.0g、28.25mmol)を混合物に添加した。反応混合物をN2雰囲気下、20℃で16時間攪拌した。混合物をEtOAc(100.0mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して未精製の生成物を得た。未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=50/1~20/1)によって精製して、2-[(3-ブロモ-4-メチル-ピラゾール-1-イル)メトキシ]エチル-トリメチル-シラン(4.4g,15.11mmol)を黄色の油状物として得た。MS([M+H]+:293.0.
トリメチル-[2-[(4-メチルピラゾール-1-イル)メトキシ]エチル]シラン(5.0g、23.54mmol)のACN(50mL)中溶液を脱気し、N2で3回パージした。次いで、N-ブロモスクシンイミド(5.0g、28.25mmol)を混合物に添加した。反応混合物をN2雰囲気下、20℃で16時間攪拌した。混合物をEtOAc(100.0mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して未精製の生成物を得た。未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=50/1~20/1)によって精製して、2-[(3-ブロモ-4-メチル-ピラゾール-1-イル)メトキシ]エチル-トリメチル-シラン(4.4g,15.11mmol)を黄色の油状物として得た。MS([M+H]+:293.0.
工程3:[4-メチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール-3-イル]ボロン酸
2-[(3-ブロモ-4-メチル-ピラゾール-1-イル)メトキシ]エチル-トリメチル-シラン(2.5g、8.58mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(5.4g、21.46mmol)、酢酸カリウム(1.61mL、25.75mmol)およびX-PHOS(409.1mg、0.86mmol)の1,4-ジオキサン(40.0mL)中の混合物を脱気し、N2で3回パージした。次いで、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(393.0mg、0.43mmol)を混合物に添加した。反応混合物をN2雰囲気下、100℃で16時間攪拌した。混合物をフィルタにかけ、減圧濃縮して未精製の生成物を得た。未精製の生成物を分取HPLC(TFA)によって精製して、[4-メチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール-3-イル]ボロン酸(970.0mg、3.79mmol)を黄色固体として得た。MS [M+H]+:257.2.
2-[(3-ブロモ-4-メチル-ピラゾール-1-イル)メトキシ]エチル-トリメチル-シラン(2.5g、8.58mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(5.4g、21.46mmol)、酢酸カリウム(1.61mL、25.75mmol)およびX-PHOS(409.1mg、0.86mmol)の1,4-ジオキサン(40.0mL)中の混合物を脱気し、N2で3回パージした。次いで、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(393.0mg、0.43mmol)を混合物に添加した。反応混合物をN2雰囲気下、100℃で16時間攪拌した。混合物をフィルタにかけ、減圧濃縮して未精製の生成物を得た。未精製の生成物を分取HPLC(TFA)によって精製して、[4-メチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール-3-イル]ボロン酸(970.0mg、3.79mmol)を黄色固体として得た。MS [M+H]+:257.2.
工程4:2-[[3-[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]-4-メチル-ピラゾール-1-イル]メトキシ]エチル-トリメチル-シラン
4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(400.0mg、1.86mmol)、[4-メチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール-3-イル]ボロン酸(572.0mg、2.23mmol)、モレキュラーシーブ4A(400.0mg)およびピリジン(0.3mL、3.72mmol)の1,2-ジクロロエタン(20.0mL)中溶液に、酢酸銅(II)一水和物(74.3mg、0.37mmol)を一度に添加した。次いで、O2(15psi)をこの系に導入した。反応混合物を60℃で6時間撹拌した。この反応混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=100:1~50:1)によって精製し、2-[[3-[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]-4-メチル-ピラゾール-1-イル]メトキシ]エチル-トリメチル-シラン(360.0mg,0.85mmol,収率39%)を黄色の油状物として得た。MS [M+H]+:425.0.
4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(400.0mg、1.86mmol)、[4-メチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール-3-イル]ボロン酸(572.0mg、2.23mmol)、モレキュラーシーブ4A(400.0mg)およびピリジン(0.3mL、3.72mmol)の1,2-ジクロロエタン(20.0mL)中溶液に、酢酸銅(II)一水和物(74.3mg、0.37mmol)を一度に添加した。次いで、O2(15psi)をこの系に導入した。反応混合物を60℃で6時間撹拌した。この反応混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=100:1~50:1)によって精製し、2-[[3-[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]-4-メチル-ピラゾール-1-イル]メトキシ]エチル-トリメチル-シラン(360.0mg,0.85mmol,収率39%)を黄色の油状物として得た。MS [M+H]+:425.0.
工程5:トリメチル-[2-[[4-メチル-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]ピラゾール-1-イル]メトキシ]エチル]シラン
ビス(ピナコラト)ジボロン(322.4mg、1.27mmol)、2-[[3-[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]-4-メチル-ピラゾール-1-イル]メトキシ]エチル-トリメチル-シラン(360.0mg、0.85mmol)および酢酸カリウム(166.1mg、1.69mmol)の1,4-ジオキサン(10.0mL)中溶液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(61.9mg、0.08mmol)をN2下で一度に添加した。反応混合物を100°Cで16時間攪拌した。この反応混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物をPrep-TLC(PE:EtOAc=20:1)によって精製して、トリメチル-[2-[[4-メチル-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]ピラゾール-1-イル]メトキシ]エチル]シラン(300.0mg、0.64mmol、収率40%)を黄色の油状物として得た。
MS([M+H]+:473.0.
ビス(ピナコラト)ジボロン(322.4mg、1.27mmol)、2-[[3-[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]-4-メチル-ピラゾール-1-イル]メトキシ]エチル-トリメチル-シラン(360.0mg、0.85mmol)および酢酸カリウム(166.1mg、1.69mmol)の1,4-ジオキサン(10.0mL)中溶液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(61.9mg、0.08mmol)をN2下で一度に添加した。反応混合物を100°Cで16時間攪拌した。この反応混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物をPrep-TLC(PE:EtOAc=20:1)によって精製して、トリメチル-[2-[[4-メチル-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]ピラゾール-1-イル]メトキシ]エチル]シラン(300.0mg、0.64mmol、収率40%)を黄色の油状物として得た。
MS([M+H]+:473.0.
中間体A10
9H-フルオレン-9-イルメチルN-(6-ブロモ-3-ピリジル)-N-(2-メトキシエチル)カルバメート
工程1:6-ブロモ-N-(2-メトキシエチル)ピリジン-3-アミン
6-ブロモピリジン-3-アミン(500mg、2.89mmol)、ヨウ化ナトリウム(216.6mg、1.45mmol)および1-ブロモ-2-メトキシ-エタン(482.02mg、325.91uL)を無水テトラヒドロフラン(28.9mL)に溶解した。溶液を0℃に冷却した。この溶液にNaH(138.72mg、3.47mmol)を分割して添加した。混合物を0℃で4時間撹拌した。次いで、さらなるNaH(138.72mg、3.47mmol)を添加し、混合物を70℃で2時間還流した。次いで、混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、6-ブロモ-N-(2-メトキシエチル)ピリジン-3-アミン(373mg)を得た。MS [M+H]+:231.1.
9H-フルオレン-9-イルメチルN-(6-ブロモ-3-ピリジル)-N-(2-メトキシエチル)カルバメート
工程1:6-ブロモ-N-(2-メトキシエチル)ピリジン-3-アミン
6-ブロモピリジン-3-アミン(500mg、2.89mmol)、ヨウ化ナトリウム(216.6mg、1.45mmol)および1-ブロモ-2-メトキシ-エタン(482.02mg、325.91uL)を無水テトラヒドロフラン(28.9mL)に溶解した。溶液を0℃に冷却した。この溶液にNaH(138.72mg、3.47mmol)を分割して添加した。混合物を0℃で4時間撹拌した。次いで、さらなるNaH(138.72mg、3.47mmol)を添加し、混合物を70℃で2時間還流した。次いで、混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、6-ブロモ-N-(2-メトキシエチル)ピリジン-3-アミン(373mg)を得た。MS [M+H]+:231.1.
工程2:9H-フルオレン-9-イルメチルN-(6-ブロモ-3-ピリジル)-N-(2-メトキシエチル)カルバメート
6-ブロモ-N-(2-メトキシエチル)ピリジン-3-アミン(3.7g、16.01mmol)、9H-フルオレン-9-イルメチルカルボノクロリド酸塩(4.56g、17.61mmol)およびNaHCO3(2.02g、24.02mmol)の混合物を1,4-ジオキサン(80.06mL)中0℃で18時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、9H-フルオレン-9-イルメチルN-(6-ブロモ-3-ピリジル)-N-(2-メトキシエチル)カルバメート(6.2g)を黄色の油状物として得た。MS [M+H]+:453.2.
6-ブロモ-N-(2-メトキシエチル)ピリジン-3-アミン(3.7g、16.01mmol)、9H-フルオレン-9-イルメチルカルボノクロリド酸塩(4.56g、17.61mmol)およびNaHCO3(2.02g、24.02mmol)の混合物を1,4-ジオキサン(80.06mL)中0℃で18時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、9H-フルオレン-9-イルメチルN-(6-ブロモ-3-ピリジル)-N-(2-メトキシエチル)カルバメート(6.2g)を黄色の油状物として得た。MS [M+H]+:453.2.
中間体A11.1
2-[(5-ヨード-4-メチル-ピラゾール-1-イル)メトキシ]エチル-トリメチル-シラン
室温で、5-ヨード-4-メチル-1H-ピラゾール(2g、9.62mmol)、2-(クロロメトキシ)エチル-トリメチル-シラン(1.92g、2.04mL、11.5mmol)およびDIPEA(1.86g、2.51mL、14.4mmol)の混合物をDCM(45mL)中で2時間撹拌した。次いで、溶液を水に注ぎ、1N HCl水溶液でpH=5~6に酸性化した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、2-[(5-ヨード-4-メチル-ピラゾール-1-イル)メトキシ]エチル-トリメチル-シランおよび2-[(3-ヨード-4-メチル-ピラゾール-1-イル)メトキシ]エチル-トリメチル-シランの混合物(1.9g)を油状物として得た。
2-[(5-ヨード-4-メチル-ピラゾール-1-イル)メトキシ]エチル-トリメチル-シラン
室温で、5-ヨード-4-メチル-1H-ピラゾール(2g、9.62mmol)、2-(クロロメトキシ)エチル-トリメチル-シラン(1.92g、2.04mL、11.5mmol)およびDIPEA(1.86g、2.51mL、14.4mmol)の混合物をDCM(45mL)中で2時間撹拌した。次いで、溶液を水に注ぎ、1N HCl水溶液でpH=5~6に酸性化した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、2-[(5-ヨード-4-メチル-ピラゾール-1-イル)メトキシ]エチル-トリメチル-シランおよび2-[(3-ヨード-4-メチル-ピラゾール-1-イル)メトキシ]エチル-トリメチル-シランの混合物(1.9g)を油状物として得た。
中間体A12
5-ニトロ-2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]ピリジン
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(7.8g、30mmol)のジメチルスルホキシド(100mL)およびトリエチルアミン(3.0mL)中溶液に、2-クロロ-5-ニトロ-ピリジン(4.8g、30mmol)を添加した。次いで、混合物を130℃で3時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、水溶液をDCMで抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムによって精製して、5-ニトロ-2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]ピリジン(10g)を黄色固体として得た。MS [M+H]+:385.1.
5-ニトロ-2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]ピリジン
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(7.8g、30mmol)のジメチルスルホキシド(100mL)およびトリエチルアミン(3.0mL)中溶液に、2-クロロ-5-ニトロ-ピリジン(4.8g、30mmol)を添加した。次いで、混合物を130℃で3時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、水溶液をDCMで抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムによって精製して、5-ニトロ-2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]ピリジン(10g)を黄色固体として得た。MS [M+H]+:385.1.
中間体B1.1
tert-ブチル4-[(5-ブロモ-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル)アミノ]-2-クロロ-ベンゾエート
工程1:tert-ブチル2-クロロ-4-ニトロ-ベンゾエート
2-クロロ-4-ニトロ-安息香酸(15.0g、74.42mmol)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(2.73g、22.33mmol)およびN,N-ジエチルエタンアミン(31.12mL、223.26mmol)のTHF(80mL)中の混合物に、tert-ブトキシカルボニルtert-ブチルカーボネート(24.36g、111.63mmol)のTHF(20mL)中溶液を-10℃で添加した。得られた混合物を25℃に加温し、さらに14時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をEA(50mL)およびH2O(50mL)で処理した。混合物をEAで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。次いで、未精製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、tert-ブチル2-クロロ-4-ニトロ-ベンゾエート(18.8g)を無色固体として得た。
tert-ブチル4-[(5-ブロモ-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル)アミノ]-2-クロロ-ベンゾエート
工程1:tert-ブチル2-クロロ-4-ニトロ-ベンゾエート
2-クロロ-4-ニトロ-安息香酸(15.0g、74.42mmol)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(2.73g、22.33mmol)およびN,N-ジエチルエタンアミン(31.12mL、223.26mmol)のTHF(80mL)中の混合物に、tert-ブトキシカルボニルtert-ブチルカーボネート(24.36g、111.63mmol)のTHF(20mL)中溶液を-10℃で添加した。得られた混合物を25℃に加温し、さらに14時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をEA(50mL)およびH2O(50mL)で処理した。混合物をEAで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。次いで、未精製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、tert-ブチル2-クロロ-4-ニトロ-ベンゾエート(18.8g)を無色固体として得た。
工程2:tert-ブチル4-アミノ-2-クロロ-ベンゾエート
tert-ブチル2-クロロ-4-ニトロ-ベンゾエート(18.8g、72.96mmol)および塩化アンモニウム(19.51g、364.81mmol)のエタノール(200mL)および水(200mL)中の混合物に、鉄(20.37g、364.81mmol)を添加した。混合物を25℃で14時間撹拌した。混合物をセライトによってフィルタにかけた。濾液を濃縮してエタノールを除去した。混合物をEAで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、tert-ブチル4-アミノ-2-クロロ-ベンゾエート(16.31g)を淡黄色固体として得た。MS [M+H]+:228.1.
tert-ブチル2-クロロ-4-ニトロ-ベンゾエート(18.8g、72.96mmol)および塩化アンモニウム(19.51g、364.81mmol)のエタノール(200mL)および水(200mL)中の混合物に、鉄(20.37g、364.81mmol)を添加した。混合物を25℃で14時間撹拌した。混合物をセライトによってフィルタにかけた。濾液を濃縮してエタノールを除去した。混合物をEAで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、tert-ブチル4-アミノ-2-クロロ-ベンゾエート(16.31g)を淡黄色固体として得た。MS [M+H]+:228.1.
工程3:tert-ブチル4-[(5-ブロモ-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル)アミノ]-2-クロロ-ベンゾエート
5-ブロモ-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸塩酸塩(7.0g、28.99mmol)、tert-ブチル4-アミノ-2-クロロ-ベンゾエート(6.0g、26.35mmol)、HATU(13.23g、34.79mmol)およびDIPEA(16.16mL、92.77mmol)のDMF(15mL)中の混合物を25℃で3時間撹拌した。混合物に水(10mL)を加え、EAで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。未精製の生成物をFCCにより精製して、tert-ブチル4-[(5-ブロモ-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル)アミノ]-2-クロロ-ベンゾエート(8g、19.29mmol)を白色固体として得た。MS [M+H]+:414.0
5-ブロモ-1-メチル-イミダゾール-2-カルボン酸塩酸塩(7.0g、28.99mmol)、tert-ブチル4-アミノ-2-クロロ-ベンゾエート(6.0g、26.35mmol)、HATU(13.23g、34.79mmol)およびDIPEA(16.16mL、92.77mmol)のDMF(15mL)中の混合物を25℃で3時間撹拌した。混合物に水(10mL)を加え、EAで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。未精製の生成物をFCCにより精製して、tert-ブチル4-[(5-ブロモ-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル)アミノ]-2-クロロ-ベンゾエート(8g、19.29mmol)を白色固体として得た。MS [M+H]+:414.0
中間体B2.1
5-ブロモ-N-[3-クロロ-4-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド
工程1:4-(5-ブロモ-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)-2-クロロ安息香酸
250mLの丸底フラスコ中、tert-ブチル4-(5-ブロモ-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)-2-クロロベンゾエート(5g、12.1mmol)をCH2Cl2(30mL)と混合して、淡褐色の溶液を得た。TFA(41.2g、27.9mL、362mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。未精製の生成物を次の工程に直接使用して、4-(5-ブロモ-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)-2-クロロ安息香酸(4.32g)を得た。MS [M+H]+:359.8.
5-ブロモ-N-[3-クロロ-4-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド
工程1:4-(5-ブロモ-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)-2-クロロ安息香酸
250mLの丸底フラスコ中、tert-ブチル4-(5-ブロモ-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)-2-クロロベンゾエート(5g、12.1mmol)をCH2Cl2(30mL)と混合して、淡褐色の溶液を得た。TFA(41.2g、27.9mL、362mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。未精製の生成物を次の工程に直接使用して、4-(5-ブロモ-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)-2-クロロ安息香酸(4.32g)を得た。MS [M+H]+:359.8.
工程2:tert-ブチル4-(4-(5-ブロモ-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)-2-クロロベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート
100mLの丸底フラスコ中、4-(5-ブロモ-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)-2-クロロ安息香酸(2g、5.58mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.19g、6.41mmol、)およびDIEA(2.16g、2.92mL、16.7mmol)をDMF(15mL)と混合して、無色の溶液を得た。HATU(2.76g、7.25mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を150mLのH2Oに注ぎ、EtOAc(75mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl(75mL×1)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、tert-ブチル4-(4-(5-ブロモ-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)-2-クロロベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.94g)を得た。MS [M+H]+:527.9.
100mLの丸底フラスコ中、4-(5-ブロモ-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)-2-クロロ安息香酸(2g、5.58mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.19g、6.41mmol、)およびDIEA(2.16g、2.92mL、16.7mmol)をDMF(15mL)と混合して、無色の溶液を得た。HATU(2.76g、7.25mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を150mLのH2Oに注ぎ、EtOAc(75mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl(75mL×1)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、tert-ブチル4-(4-(5-ブロモ-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)-2-クロロベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.94g)を得た。MS [M+H]+:527.9.
中間体B3.1
5-ブロモ-N-(3-クロロ-4-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド
100mLの丸底フラスコ中、tert-ブチル4-(4-(5-ブロモ-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)-2-クロロベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.94g、5.58mmol)をTHF(20mL)と混合して、淡褐色の溶液を得た。HCl(水中)(11.6mL,140mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。未精製の生成物を次の工程に直接使用して、5-ブロモ-N-(3-クロロ-4-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド(2.38g)を得た。MS [M+H]+:427.8.
5-ブロモ-N-(3-クロロ-4-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド
100mLの丸底フラスコ中、tert-ブチル4-(4-(5-ブロモ-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)-2-クロロベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.94g、5.58mmol)をTHF(20mL)と混合して、淡褐色の溶液を得た。HCl(水中)(11.6mL,140mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。未精製の生成物を次の工程に直接使用して、5-ブロモ-N-(3-クロロ-4-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド(2.38g)を得た。MS [M+H]+:427.8.
中間体B4.1
tert-ブチル4-(4-(4-(5-ブロモ-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)-2-クロロベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
100mLの丸底フラスコ中、5-ブロモ-N-(3-クロロ-4-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド(2.38g、5.58mmol)、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(2.05g、8.92mmol)およびDIEA(2.16g、2.92mL、16.7mmol)をDMF(15mL)と混合して、淡褐色の溶液を得た。HATU(3.39g、8.92mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を150mLのH2Oに注ぎ、EtOAc(50mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl(75mL×1)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。tert-ブチル4-(4-(4-(5-ブロモ-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)-2-クロロベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(3.56g)。MS [M+H]+:638.9.
tert-ブチル4-(4-(4-(5-ブロモ-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)-2-クロロベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
100mLの丸底フラスコ中、5-ブロモ-N-(3-クロロ-4-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド(2.38g、5.58mmol)、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(2.05g、8.92mmol)およびDIEA(2.16g、2.92mL、16.7mmol)をDMF(15mL)と混合して、淡褐色の溶液を得た。HATU(3.39g、8.92mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を150mLのH2Oに注ぎ、EtOAc(50mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl(75mL×1)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。tert-ブチル4-(4-(4-(5-ブロモ-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)-2-クロロベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(3.56g)。MS [M+H]+:638.9.
中間体C1
tert-ブチル2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾエート
100mLの丸底フラスコ中、tert-ブチル4-(5-ブロモ-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)-2-クロロベンゾエート(2g、4.82mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(1.64g、6.27mmol)、1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(314mg、482μmol)およびNa2CO3(1.53g、14.5mmol)を1,4-ジオキサン(30mL)、水(3mL)と混合し、N2下で15時間撹拌した。濾液を減圧濃縮した。未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、DCM中0%~10%MeOH)によって精製し、tert-ブチル2-クロロ-4-(1-メチル-5-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾエート(2g)を得た。MS [M+H]+:470.7.
tert-ブチル2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾエート
100mLの丸底フラスコ中、tert-ブチル4-(5-ブロモ-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)-2-クロロベンゾエート(2g、4.82mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(1.64g、6.27mmol)、1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(314mg、482μmol)およびNa2CO3(1.53g、14.5mmol)を1,4-ジオキサン(30mL)、水(3mL)と混合し、N2下で15時間撹拌した。濾液を減圧濃縮した。未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、DCM中0%~10%MeOH)によって精製し、tert-ブチル2-クロロ-4-(1-メチル-5-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾエート(2g)を得た。MS [M+H]+:470.7.
中間体D1
tert-ブチル4-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(1-(5-ニトロピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート
工程1:tert-ブチル4-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(1-(5-ニトロピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート
25mLのマイクロ波バイアルに、MeCN(18mL)中のtert-ブチル4-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.5g、2.58mmol)、2-クロロ-5-ニトロピリジン(531mg、3.35mmol)およびK2CO3(712mg、5.15mmol)を添加した。バイアルに蓋をし、100°Cで2時間加熱した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。反応混合物をガラス繊維紙に通してフィルタにかけた。濾液を減圧濃縮した。未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、DCM中0%~10%MeOH)によって精製し、tert-ブチル4-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(1-(5-ニトロピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.4g)を得た。MS [M+H]+:704.2.
tert-ブチル4-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(1-(5-ニトロピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート
工程1:tert-ブチル4-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(1-(5-ニトロピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート
25mLのマイクロ波バイアルに、MeCN(18mL)中のtert-ブチル4-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.5g、2.58mmol)、2-クロロ-5-ニトロピリジン(531mg、3.35mmol)およびK2CO3(712mg、5.15mmol)を添加した。バイアルに蓋をし、100°Cで2時間加熱した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。反応混合物をガラス繊維紙に通してフィルタにかけた。濾液を減圧濃縮した。未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、DCM中0%~10%MeOH)によって精製し、tert-ブチル4-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(1-(5-ニトロピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.4g)を得た。MS [M+H]+:704.2.
中間体E1
N-(3-クロロ-4-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-1-メチル-5-(1-(5-ニトロピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド
工程1:N-(3-クロロ-4-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-1-メチル-5-(1-(5-ニトロピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド
100mLの丸底フラスコ中、tert-ブチル4-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(1-(5-ニトロピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.4g、1.99mmol)をTHF(8mL)と混合して、淡褐色の溶液を得た。HCl水溶液(6.63mL、79.5mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。未精製の生成物を次の工程に直接使用して、N-(3-クロロ-4-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-1-メチル-5-(1-(5-ニトロピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド(1.2g)を得た。MS [M+H]+:604.2.
N-(3-クロロ-4-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-1-メチル-5-(1-(5-ニトロピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド
工程1:N-(3-クロロ-4-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-1-メチル-5-(1-(5-ニトロピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド
100mLの丸底フラスコ中、tert-ブチル4-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(1-(5-ニトロピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.4g、1.99mmol)をTHF(8mL)と混合して、淡褐色の溶液を得た。HCl水溶液(6.63mL、79.5mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。未精製の生成物を次の工程に直接使用して、N-(3-クロロ-4-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-1-メチル-5-(1-(5-ニトロピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド(1.2g)を得た。MS [M+H]+:604.2.
中間体F1
N-[3-クロロ-4-[4-[2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)アセチル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド
工程1:N-[3-クロロ-4-[4-(2-クロロアセチル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド
N-[3-クロロ-4-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド、2,2,2-トリフルオロ酢酸(300mg、0.42mmol)のアセトニトリル(5mL)中溶液に、炭酸ナトリウム(132.9mg、1.3mmol)を添加し、次いで、クロロアセチルクロリド(47.2mg、0.42mmol)を0℃で滴下した。反応物を2時間撹拌し、次いで、室温に加温した。反応混合物を食塩水で洗浄し、DCM中に抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。MS [M+H]+:680.2.
N-[3-クロロ-4-[4-[2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)アセチル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド
工程1:N-[3-クロロ-4-[4-(2-クロロアセチル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド
N-[3-クロロ-4-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド、2,2,2-トリフルオロ酢酸(300mg、0.42mmol)のアセトニトリル(5mL)中溶液に、炭酸ナトリウム(132.9mg、1.3mmol)を添加し、次いで、クロロアセチルクロリド(47.2mg、0.42mmol)を0℃で滴下した。反応物を2時間撹拌し、次いで、室温に加温した。反応混合物を食塩水で洗浄し、DCM中に抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。MS [M+H]+:680.2.
工程2:N-[3-クロロ-4-[4-[2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)アセチル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド
N-[3-クロロ-4-[4-(2-クロロアセチル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド(230mg、0.34mmol)のアセトニトリル(3mL)中溶液に、3-ピロリジノール(29.5mg、0.34mmol)およびTEA(68.4mg、0.68mmol)を添加し、反応物を70℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を食塩水で洗浄し、DCM中に抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。MS [M+H]+:731.2.
中間体G1
tert-ブチル4-(4-(4-(5-(1-(5-アミノピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)-2-クロロベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
工程1:tert-ブチル4-(4-(4-(5-(1-(5-アミノピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)-2-クロロベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
100mLの丸底フラスコ中、tert-ブチル4-(4-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(1-(5-ニトロピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(47mg、57.7μmol)をEtOH(6mL)/水(6mL)と混合すると、淡黄色となった。亜鉛(75.4mg、1.15mmol)およびNH4Cl(61.7mg、1.15mmol)を室温で添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をガラス繊維紙に通してフィルタにかけた。濾液を20mLのH2Oに注ぎ、EtOAc(25mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl(25mL×1)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、tert-ブチル4-(4-(4-(5-(1-(5-アミノピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)-2-クロロベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(45.3mg)を得た。MS [M+H]+:785.0.
N-[3-クロロ-4-[4-(2-クロロアセチル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド(230mg、0.34mmol)のアセトニトリル(3mL)中溶液に、3-ピロリジノール(29.5mg、0.34mmol)およびTEA(68.4mg、0.68mmol)を添加し、反応物を70℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を食塩水で洗浄し、DCM中に抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。MS [M+H]+:731.2.
中間体G1
tert-ブチル4-(4-(4-(5-(1-(5-アミノピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)-2-クロロベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
工程1:tert-ブチル4-(4-(4-(5-(1-(5-アミノピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)-2-クロロベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
100mLの丸底フラスコ中、tert-ブチル4-(4-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(1-(5-ニトロピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(47mg、57.7μmol)をEtOH(6mL)/水(6mL)と混合すると、淡黄色となった。亜鉛(75.4mg、1.15mmol)およびNH4Cl(61.7mg、1.15mmol)を室温で添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をガラス繊維紙に通してフィルタにかけた。濾液を20mLのH2Oに注ぎ、EtOAc(25mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl(25mL×1)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、tert-ブチル4-(4-(4-(5-(1-(5-アミノピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)-2-クロロベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(45.3mg)を得た。MS [M+H]+:785.0.
中間体H1
N-[4-[[(1S、5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]カルバモイル]-3-クロロ-フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド
工程1:tert-ブチル(1R,5S,6S)-6-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンズアミド)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート
50mLの丸底フラスコ中、2-クロロ-4-(1-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)安息香酸(340mg、691μmol)、tert-ブチル(1R,5S,6S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(206mg、1.04mmol)、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(394mg、1.04mmol)およびDIPEA(179mg、1.38mmol)をDMF(5mL)と混合して、淡褐色の溶液を得た。反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を25mLのH2Oに注ぎ、EtOAc(25mLX3)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl(25mL×1)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、tert-ブチル(1R,5S,6S)-6-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンズアミド)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(240mg)を得た。MS [M+H]+:672.2.
N-[4-[[(1S、5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]カルバモイル]-3-クロロ-フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド
工程1:tert-ブチル(1R,5S,6S)-6-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンズアミド)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート
50mLの丸底フラスコ中、2-クロロ-4-(1-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)安息香酸(340mg、691μmol)、tert-ブチル(1R,5S,6S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(206mg、1.04mmol)、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(394mg、1.04mmol)およびDIPEA(179mg、1.38mmol)をDMF(5mL)と混合して、淡褐色の溶液を得た。反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を25mLのH2Oに注ぎ、EtOAc(25mLX3)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl(25mL×1)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、tert-ブチル(1R,5S,6S)-6-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンズアミド)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(240mg)を得た。MS [M+H]+:672.2.
工程2:N-(4-(((1R,5S,6S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)カルバモイル)-3-クロロフェニル)-1-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド
50mLの丸底フラスコ中、tert-ブチル(1R,5S,6S)-6-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンズアミド)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(240mg、357μmol)をTHF(2mL)と混合して、淡褐色の溶液を得た。HCl水溶液(1.19mL、14.3mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。未精製の生成物を次の工程に直接使用して、N-(4-(((1R,5S,6S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)カルバモイル)-3-クロロフェニル)-1-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド(204mg)を得た。MS [M+H]+:572.7.
50mLの丸底フラスコ中、tert-ブチル(1R,5S,6S)-6-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンズアミド)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(240mg、357μmol)をTHF(2mL)と混合して、淡褐色の溶液を得た。HCl水溶液(1.19mL、14.3mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。未精製の生成物を次の工程に直接使用して、N-(4-(((1R,5S,6S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)カルバモイル)-3-クロロフェニル)-1-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド(204mg)を得た。MS [M+H]+:572.7.
中間体I1
tert-ブチル4-[2-クロロ-4-[[5-[1-(5-メトキシ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボキシレート
N2保護下で、tert-ブチル4-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボキシレート(600mg、1.03mmol)、2-ブロモ-5-メトキシ-ピリジン(581.54mg、3.09mmol)、CuI(196.35mg、1.03mmol)および(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(219.97mg、1.55mmol)のDMF(10mL)中の混合物を100℃で16時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムによって精製して、tert-ブチル4-[2-クロロ-4-[[5-[1-(5-メトキシ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボキシレート(500mg)を得た。MS [M+H]+:689.4.
tert-ブチル4-[2-クロロ-4-[[5-[1-(5-メトキシ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボキシレート
N2保護下で、tert-ブチル4-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボキシレート(600mg、1.03mmol)、2-ブロモ-5-メトキシ-ピリジン(581.54mg、3.09mmol)、CuI(196.35mg、1.03mmol)および(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(219.97mg、1.55mmol)のDMF(10mL)中の混合物を100℃で16時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムによって精製して、tert-ブチル4-[2-クロロ-4-[[5-[1-(5-メトキシ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボキシレート(500mg)を得た。MS [M+H]+:689.4.
実施例A1
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
工程1:tert-ブチル4-(4-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
5mLのマイクロ波バイアルに、DMF(2mL)中のtert-ブチル4-(4-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(60mg、86.6μmol)、2-クロロピリミジン(14.9mg、130μmol)およびK2CO3(23.9mg、173μmol)を添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波下、100℃で1時間加熱した。反応混合物を25mLのH2Oに注ぎ、EtOAc(25mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl(25mL×3)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、tert-ブチル4-(4-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(66.8mg)を得た。MS [M+H]+:771.8.
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
5mLのマイクロ波バイアルに、DMF(2mL)中のtert-ブチル4-(4-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(60mg、86.6μmol)、2-クロロピリミジン(14.9mg、130μmol)およびK2CO3(23.9mg、173μmol)を添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波下、100℃で1時間加熱した。反応混合物を25mLのH2Oに注ぎ、EtOAc(25mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl(25mL×3)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、tert-ブチル4-(4-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(66.8mg)を得た。MS [M+H]+:771.8.
工程2:N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
25mLの丸底フラスコ中、tert-ブチル4-(4-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(66mg、85.6μmol)をTHF(3mL)と混合して、淡褐色の溶液を得た。HCl水溶液(1.43mL、17.1mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。未精製の物質を分取HPLCによって精製し、N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド(37mg)を得た。MS [M+H]+:671.4.
25mLの丸底フラスコ中、tert-ブチル4-(4-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(66mg、85.6μmol)をTHF(3mL)と混合して、淡褐色の溶液を得た。HCl水溶液(1.43mL、17.1mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。未精製の物質を分取HPLCによって精製し、N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド(37mg)を得た。MS [M+H]+:671.4.
実施例B1
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[5-(ジメチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
工程1:tert-ブチル4-(4-(2-クロロ-4-(5-(1-(5-(ジメチルアミノ)ピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
5mLのマイクロ波バイアルに、MeOH(2mL)中のtert-ブチル4-(4-(2-クロロ-4-(5-(1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(50mg、63.4μmol)およびジメチルアミン(317μl、634μmol)を添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波下、100℃で2時間加熱した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。未精製の生成物を次の工程に直接使用して、tert-ブチル4-(4-(2-クロロ-4-(5-(1-(5-(ジメチルアミノ)ピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(51mg)を得た。MS [M+H]+:814.8.
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[5-(ジメチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
5mLのマイクロ波バイアルに、MeOH(2mL)中のtert-ブチル4-(4-(2-クロロ-4-(5-(1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(50mg、63.4μmol)およびジメチルアミン(317μl、634μmol)を添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波下、100℃で2時間加熱した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。未精製の生成物を次の工程に直接使用して、tert-ブチル4-(4-(2-クロロ-4-(5-(1-(5-(ジメチルアミノ)ピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(51mg)を得た。MS [M+H]+:814.8.
工程2:N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[5-(ジメチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
50mLの丸底フラスコ中、tert-ブチル4-(4-(2-クロロ-4-(5-(1-(5-(ジメチルアミノ)ピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(51mg、62.6μmol)をTHF(2mL)と混合して、淡褐色の溶液を得た。HCl(522μl、6.26mmol)を添加した。反応物を室温で30分間撹拌した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。未精製の物質を分取HPLCによって精製し、N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[5-(ジメチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸(8.3mg)を得た。MS [M+H]+:714.3.
50mLの丸底フラスコ中、tert-ブチル4-(4-(2-クロロ-4-(5-(1-(5-(ジメチルアミノ)ピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(51mg、62.6μmol)をTHF(2mL)と混合して、淡褐色の溶液を得た。HCl(522μl、6.26mmol)を添加した。反応物を室温で30分間撹拌した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。未精製の物質を分取HPLCによって精製し、N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[5-(ジメチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸(8.3mg)を得た。MS [M+H]+:714.3.
実施例C1
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
工程1:5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
50mLの丸底フラスコ中、tert-ブチル4-(4-(4-(5-(1-(5-アミノピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)-2-クロロベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(45mg、57.3μmol)をTHF(2mL)と混合して、淡褐色溶液を得た。HCl(478μl、5.73mmol)を添加した。反応物を室温で20分間撹拌した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。未精製の物質を分取HPLCによって精製し、5-(1-(5-アミノピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-N-(3-クロロ-4-(4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミドジホルメート(14.8mg)を得た。MS [M+H]+:713.0.
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
50mLの丸底フラスコ中、tert-ブチル4-(4-(4-(5-(1-(5-アミノピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)-2-クロロベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(45mg、57.3μmol)をTHF(2mL)と混合して、淡褐色溶液を得た。HCl(478μl、5.73mmol)を添加した。反応物を室温で20分間撹拌した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。未精製の物質を分取HPLCによって精製し、5-(1-(5-アミノピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-N-(3-クロロ-4-(4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミドジホルメート(14.8mg)を得た。MS [M+H]+:713.0.
実施例D1
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
工程1:tert-ブチル4-[4-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
25mLのマイクロ波バイアルに、MeOH(10mL)中のtert-ブチル4-(4-(4-(5-(1-(5-アミノピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)-2-クロロベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(240mg、306μmol)、ホルムアルデヒド(275mg、253μl、9.17mmol)およびナトリウムメトキシド(495mg、9.17mmol)を添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波下、50℃で15時間加熱した。反応物を室温に冷却し、NaBH4(405mg、10.7mmol)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。反応混合物を25mLの飽和NH4Clに注ぎ、EtOAc(25mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl(25mL×1)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、tert-ブチル4-(4-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(1-(5-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(169mg)を得た。MS [M+H]+:799.7.
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
25mLのマイクロ波バイアルに、MeOH(10mL)中のtert-ブチル4-(4-(4-(5-(1-(5-アミノピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)-2-クロロベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(240mg、306μmol)、ホルムアルデヒド(275mg、253μl、9.17mmol)およびナトリウムメトキシド(495mg、9.17mmol)を添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波下、50℃で15時間加熱した。反応物を室温に冷却し、NaBH4(405mg、10.7mmol)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。反応混合物を25mLの飽和NH4Clに注ぎ、EtOAc(25mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl(25mL×1)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、tert-ブチル4-(4-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(1-(5-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(169mg)を得た。MS [M+H]+:799.7.
工程2:N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
50mLの丸底フラスコ中、tert-ブチル4-(4-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(1-(5-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(24mg、30μmol)をTHF(2mL)と混合して、淡褐色の溶液を得た。HCl(500μl、6.01mmol)を添加した。反応物を室温で20分間撹拌した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。未精製の物質を分取HPLCによって精製し、N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸(2mg)を得た。MS [M+H]+:699.2.
50mLの丸底フラスコ中、tert-ブチル4-(4-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(1-(5-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(24mg、30μmol)をTHF(2mL)と混合して、淡褐色の溶液を得た。HCl(500μl、6.01mmol)を添加した。反応物を室温で20分間撹拌した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。未精製の物質を分取HPLCによって精製し、N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸(2mg)を得た。MS [M+H]+:699.2.
実施例E1
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[1-(2-メトキシエチル)ピラゾール-4-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
工程1:tert-ブチル4-(4-(2-クロロ-4-(5-(1’-(2-メトキシエチル)-3-(トリフルオロメチル)-1’H-[1,4’-ビピラゾール]-4-イル)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
5mLのマイクロ波バイアルに、DMF(2mL)中のtert-ブチル4-(4-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(60mg、86.6μmol)、4-ヨード-1-(2-メトキシエチル)-ピラゾール(21.8mg、86.6μmol)、ヨウ化銅(I)(1.65mg、8.66μmol)、炭酸セシウム(56.4mg、173μmol)およびTrans-(1R,2R)N,N’-ジメチル-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(2.46mg、17.3μmol)を添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波下、150℃で1時間加熱した。反応混合物を25mLのH2Oに注ぎ、EtOAc(25mLX3)で抽出した。有機層を合わせ、EtOAc(25mL×3)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、tert-ブチル4-(4-(2-クロロ-4-(5-(1’-(2-メトキシエチル)-3-(トリフルオロメチル)-1’H-[1,4’-ビピラゾール]-4-イル)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(40mg)を得た。MS [M+H]+:817.8.
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[1-(2-メトキシエチル)ピラゾール-4-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
5mLのマイクロ波バイアルに、DMF(2mL)中のtert-ブチル4-(4-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(60mg、86.6μmol)、4-ヨード-1-(2-メトキシエチル)-ピラゾール(21.8mg、86.6μmol)、ヨウ化銅(I)(1.65mg、8.66μmol)、炭酸セシウム(56.4mg、173μmol)およびTrans-(1R,2R)N,N’-ジメチル-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(2.46mg、17.3μmol)を添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波下、150℃で1時間加熱した。反応混合物を25mLのH2Oに注ぎ、EtOAc(25mLX3)で抽出した。有機層を合わせ、EtOAc(25mL×3)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、tert-ブチル4-(4-(2-クロロ-4-(5-(1’-(2-メトキシエチル)-3-(トリフルオロメチル)-1’H-[1,4’-ビピラゾール]-4-イル)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(40mg)を得た。MS [M+H]+:817.8.
工程2:N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[1-(2-メトキシエチル)ピラゾール-4-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
100mLの丸底フラスコ中、tert-ブチル4-(4-(2-クロロ-4-(5-(1’-(2-メトキシエチル)-3-(トリフルオロメチル)-1’H-[1,4’-ビピラゾール]-4-イル)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(40mg、48.9μmol)をTHF(2mL)と混合して、淡褐色の溶液を得た。HCl(408μl、4.89mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。未精製の物質を分取HPLCによって精製し、N-(3-クロロ-4-(4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-5-(1’-(2-メトキシエチル)-3-(トリフルオロメチル)-1’H-[1,4’-ビピラゾール]-4-イル)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミドホルメート(6.7mg)を得た。MS [M+H]+:717.1.
100mLの丸底フラスコ中、tert-ブチル4-(4-(2-クロロ-4-(5-(1’-(2-メトキシエチル)-3-(トリフルオロメチル)-1’H-[1,4’-ビピラゾール]-4-イル)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(40mg、48.9μmol)をTHF(2mL)と混合して、淡褐色の溶液を得た。HCl(408μl、4.89mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。未精製の物質を分取HPLCによって精製し、N-(3-クロロ-4-(4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-5-(1’-(2-メトキシエチル)-3-(トリフルオロメチル)-1’H-[1,4’-ビピラゾール]-4-イル)-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミドホルメート(6.7mg)を得た。MS [M+H]+:717.1.
実施例F1
N-[4-[4-[(1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]-3-クロロ-フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
工程1:tert-ブチル(1R,5S,6R)-6-(4-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート
50mLの丸底フラスコ中、N-(3-クロロ-4-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-1-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド(55mg、98.2μmol)、(1R,5S,6R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(29mg、128μmol)、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(48.6mg、128μmol)およびDIPEA(25.4mg、34.3μl、196μmol)をDMF(3mL)と混合して、淡褐色の溶液を得た。反応混合物を25mLのH2Oに注ぎ、EtOAc(3×25mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl(1×25mL)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、tert-ブチル(1R,5S,6R)-6-(4-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(75.6mg)を得た。MS [M+H]+:769.4.
N-[4-[4-[(1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]-3-クロロ-フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
50mLの丸底フラスコ中、N-(3-クロロ-4-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-1-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド(55mg、98.2μmol)、(1R,5S,6R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(29mg、128μmol)、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(48.6mg、128μmol)およびDIPEA(25.4mg、34.3μl、196μmol)をDMF(3mL)と混合して、淡褐色の溶液を得た。反応混合物を25mLのH2Oに注ぎ、EtOAc(3×25mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl(1×25mL)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、tert-ブチル(1R,5S,6R)-6-(4-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(75.6mg)を得た。MS [M+H]+:769.4.
工程2:N-[4-[4-[(1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]-3-クロロ-フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
50mLの丸底フラスコ中、tert-ブチル(1R,5S,6R)-6-(4-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(75mg、97.5μmol)をTHF(2mL)と混合して、淡褐色の溶液を得た。HCl(813μl、9.75mmol)を添加した。反応物を室温で20分間撹拌した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。未精製の物質を分取HPLCによって精製し、N-(4-(4-((1R,5S,6R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-3-クロロフェニル)-1-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミドホルメート(21.7mg)を得た。MS [M+H]+:669.7.
50mLの丸底フラスコ中、tert-ブチル(1R,5S,6R)-6-(4-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(75mg、97.5μmol)をTHF(2mL)と混合して、淡褐色の溶液を得た。HCl(813μl、9.75mmol)を添加した。反応物を室温で20分間撹拌した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。未精製の物質を分取HPLCによって精製し、N-(4-(4-((1R,5S,6R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-3-クロロフェニル)-1-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミドホルメート(21.7mg)を得た。MS [M+H]+:669.7.
実施例G1
N-[4-[4-[1-(アゼチジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]-3-クロロ-フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
工程1:tert-ブチル3-((4-(4-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート
50mLの丸底フラスコ中、N-(3-クロロ-4-(4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-1-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド(143mg、213μmol)、tert-ブチル3-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレート(59.2mg、320μmol)およびNaBH3CN(26.8mg、426μmol)をMeOH(5mL)と混合して、淡褐色の溶液を得た。反応混合物を45℃に加熱し、15時間撹拌した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。反応混合物を25mLのH2Oに注ぎ、EtOAc(25mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl(25mL×1)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、tert-ブチル3-((4-(4-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(179mg)を得た。MS [M+H]+:840.5.
N-[4-[4-[1-(アゼチジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]-3-クロロ-フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
50mLの丸底フラスコ中、N-(3-クロロ-4-(4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-1-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド(143mg、213μmol)、tert-ブチル3-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレート(59.2mg、320μmol)およびNaBH3CN(26.8mg、426μmol)をMeOH(5mL)と混合して、淡褐色の溶液を得た。反応混合物を45℃に加熱し、15時間撹拌した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。反応混合物を25mLのH2Oに注ぎ、EtOAc(25mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl(25mL×1)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、tert-ブチル3-((4-(4-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(179mg)を得た。MS [M+H]+:840.5.
工程2:N-[4-[4-[1-(アゼチジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]-3-クロロ-フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
50mLの丸底フラスコ中、tert-ブチル3-((4-(4-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(80mg、95.2μmol)をTHF(2mL)と混合して、淡褐色の溶液を得た。HCl(635μl、7.62mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。未精製の物質を分取HPLCによって精製し、N-[4-[4-[1-(アゼチジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]-3-クロロ-フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸(15.3mg)を得た。MS [M+H]+:740.1.
50mLの丸底フラスコ中、tert-ブチル3-((4-(4-(2-クロロ-4-(1-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル)-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(80mg、95.2μmol)をTHF(2mL)と混合して、淡褐色の溶液を得た。HCl(635μl、7.62mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。未精製の物質を分取HPLCによって精製し、N-[4-[4-[1-(アゼチジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]-3-クロロ-フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸(15.3mg)を得た。MS [M+H]+:740.1.
実施例H1
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
工程1:tert-ブチル4-[1-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペリジン-4-カルボニル]ピペラジン-1-カルボキシレート
1-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペリジン-4-カルボン酸(135mg、0.2mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(51.8mg、0.3mmol)、HATU(97.0mg、0.2mmol)およびDIEA(149.8mg、202.4uL、1.2mmol)をアセトニトリル(2.3mL)中25℃で0.5時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を淡黄色の油状物として得た。MS [M+H]+:815.4.
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
1-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペリジン-4-カルボン酸(135mg、0.2mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(51.8mg、0.3mmol)、HATU(97.0mg、0.2mmol)およびDIEA(149.8mg、202.4uL、1.2mmol)をアセトニトリル(2.3mL)中25℃で0.5時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を淡黄色の油状物として得た。MS [M+H]+:815.4.
工程2:5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
4-[1-[2-クロロ-4-[1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]イソニペコトイル]ピペラジン-1-カルボン酸tertブチルエステル(300mg,0.4mmol)を3mLの1M HCl/MeOH溶液中に溶解して室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をエタノール(3.7mL)に溶解した。この溶液に亜鉛(481.2mg、7.4mmol)および塩化アンモニウム(98.4mg、1.8mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を分取HPLCによって精製し、標記生成物を淡黄色粉末50mgとして得た。[M+H]+:685.2。
4-[1-[2-クロロ-4-[1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]イソニペコトイル]ピペラジン-1-カルボン酸tertブチルエステル(300mg,0.4mmol)を3mLの1M HCl/MeOH溶液中に溶解して室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をエタノール(3.7mL)に溶解した。この溶液に亜鉛(481.2mg、7.4mmol)および塩化アンモニウム(98.4mg、1.8mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を分取HPLCによって精製し、標記生成物を淡黄色粉末50mgとして得た。[M+H]+:685.2。
実施例I1
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-[(2-オキソピペラジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
工程1:ベンジル4-[[1-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]-4-ピペリジル]メチル]-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボキシレート
2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]安息香酸(165mg,0.3mmol)、ベンジル2-[3-オキソ-4-(4-ピペリジルメチル)ピペラジン-1-イル]アセテート(144.7mg、0.4mmol)、DIEA(217.1mg、293.4uL、1.7mmol)およびHATU(153.3mg、0.4mmol)をアセトニトリル(5mL)中、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を淡黄色の油状物250mgとして得た。MS[M+H]+:849.6。
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-[(2-オキソピペラジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]安息香酸(165mg,0.3mmol)、ベンジル2-[3-オキソ-4-(4-ピペリジルメチル)ピペラジン-1-イル]アセテート(144.7mg、0.4mmol)、DIEA(217.1mg、293.4uL、1.7mmol)およびHATU(153.3mg、0.4mmol)をアセトニトリル(5mL)中、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を淡黄色の油状物250mgとして得た。MS[M+H]+:849.6。
工程2:N-[3-クロロ-4-[4-[(2-オキソピペラジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド
ベンジル4-[[1-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]-4-ピペリジル]メチル]-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボキシレート(250mg、0.3mmol)をTFA(5mL)中、マイクロ波下、100℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を精製せずに次の工程で使用した。MS [M+H]+:715.4.
ベンジル4-[[1-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]-4-ピペリジル]メチル]-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボキシレート(250mg、0.3mmol)をTFA(5mL)中、マイクロ波下、100℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を精製せずに次の工程で使用した。MS [M+H]+:715.4.
工程3:5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-[(2-オキソピペラジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
N-[3-クロロ-4-[4-[(2-オキソピペラジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド(100mg,0.1mmol)をエタノール(4mL)および1mLの水1mLに溶解した。この溶液に塩化アンモニウム(74.8mg、1.4mmol)および亜鉛(182.9mg、2.8mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮し、残渣をDMFに溶解し、分取HPLCによって精製し、標記化合物を淡黄色粉末50mgとして得た。MS[M+H]+:685.6
N-[3-クロロ-4-[4-[(2-オキソピペラジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド(100mg,0.1mmol)をエタノール(4mL)および1mLの水1mLに溶解した。この溶液に塩化アンモニウム(74.8mg、1.4mmol)および亜鉛(182.9mg、2.8mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮し、残渣をDMFに溶解し、分取HPLCによって精製し、標記化合物を淡黄色粉末50mgとして得た。MS[M+H]+:685.6
実施例J1
N-[3-クロロ-4-[4-[(2S)-4-ヒドロキシピペリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
工程1:tert-ブチル(2S)-2-[4-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボキシレート
中間体E1(300mg、0.5mmol)、1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-オキソピペリジン-2-カルボン酸(135.2mg、0.6mmol)、HATU(193.6mg、0.5mmol)およびDIEA(299.2mg、404.3uL、2.3mmol)をアセトニトリル(4.6mL)中、25℃で0.5時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を淡黄色の油状物380mgとして得た。MS[M+H]+:829.9。
N-[3-クロロ-4-[4-[(2S)-4-ヒドロキシピペリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
中間体E1(300mg、0.5mmol)、1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-オキソピペリジン-2-カルボン酸(135.2mg、0.6mmol)、HATU(193.6mg、0.5mmol)およびDIEA(299.2mg、404.3uL、2.3mmol)をアセトニトリル(4.6mL)中、25℃で0.5時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を淡黄色の油状物380mgとして得た。MS[M+H]+:829.9。
工程2:N-[3-クロロ-4-[4-[(2S)-4-ヒドロキシピペリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド
(2S)-2-[4-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]-4-ケト-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(500mg、0.6mmol)をメタノール(6.0mL)に溶解し、NaBH4(22.8mg、0.6mmol)を一度に添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、5mLの1M HCl/MeOH溶液を添加し、撹拌を3時間続けた。溶媒を減圧下に除去し、残渣をTEAで中和し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を淡黄色の油状物350mgとして得た。MS[M+H]+:731.4。
(2S)-2-[4-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]-4-ケト-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(500mg、0.6mmol)をメタノール(6.0mL)に溶解し、NaBH4(22.8mg、0.6mmol)を一度に添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、5mLの1M HCl/MeOH溶液を添加し、撹拌を3時間続けた。溶媒を減圧下に除去し、残渣をTEAで中和し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を淡黄色の油状物350mgとして得た。MS[M+H]+:731.4。
工程3:N-[3-クロロ-4-[4-[(2S)-4-ヒドロキシピペリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-[(2S)-4-ヒドロキシピペリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド(350mg,0.5mmol)をエタノール(5.5mL)および1mLの水に溶解した。この溶液に塩化アンモニウム(129mg、2.4mmol)および亜鉛(629mg、9.6mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮し、残渣をDMFに溶解し、分取HPLCによって精製し、標記化合物を淡黄色粉末50mgとして得た。MS[M+H]+:701.2。
N-[3-クロロ-4-[4-[(2S)-4-ヒドロキシピペリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド(350mg,0.5mmol)をエタノール(5.5mL)および1mLの水に溶解した。この溶液に塩化アンモニウム(129mg、2.4mmol)および亜鉛(629mg、9.6mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮し、残渣をDMFに溶解し、分取HPLCによって精製し、標記化合物を淡黄色粉末50mgとして得た。MS[M+H]+:701.2。
実施例K1
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[5-(エチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
工程1:tert-ブチル4-[4-[2-クロロ-4-[[5-[1-[5-(エチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
0℃で、tert-ブチル4-[4-[4-[[5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート(460mg、0.586mmol)のメタノール(30mL)中溶液に、THF中5Mアセトアルデヒド(228.47mg、292.91uL、1.46mmol)および酢酸(211.07mg、201.21uL、3.51mmol)を添加した。次いで、溶液を0℃で30分間撹拌した。次いで、NaBH3CN(184.07mg、2.93mmol)を添加し、0℃で2時間撹拌した。過剰の水を徐々に添加し、溶液を3N水酸化ナトリウム水溶液を添加することによって中和した(pH=約8)。混合物を、1時間撹拌した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をフラッシュカラムによって精製し、tert-ブチル4-[4-[2-クロロ-4-[[5-[1-[5-(エチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート(410mg)を黄色固体として得た。MS [M+H]+:813.6.
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[5-(エチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
0℃で、tert-ブチル4-[4-[4-[[5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート(460mg、0.586mmol)のメタノール(30mL)中溶液に、THF中5Mアセトアルデヒド(228.47mg、292.91uL、1.46mmol)および酢酸(211.07mg、201.21uL、3.51mmol)を添加した。次いで、溶液を0℃で30分間撹拌した。次いで、NaBH3CN(184.07mg、2.93mmol)を添加し、0℃で2時間撹拌した。過剰の水を徐々に添加し、溶液を3N水酸化ナトリウム水溶液を添加することによって中和した(pH=約8)。混合物を、1時間撹拌した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をフラッシュカラムによって精製し、tert-ブチル4-[4-[2-クロロ-4-[[5-[1-[5-(エチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート(410mg)を黄色固体として得た。MS [M+H]+:813.6.
工程2:N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[5-(エチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
室温で、テトラヒドロフラン(10mL)中のtert-ブチル4-[4-[2-クロロ-4-[[5-[1-[5-(エチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.123mmol)、および4M塩酸1,4-ジオキサン溶液(89.7mg、0.62mL、20当量)の混合物を4時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、NH3.H2Oによって、PH8~9まで塩基性化した。水層をDCMで抽出した。有機層を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製し、N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[5-(エチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド:ギ酸(19mg)を淡黄色粉末として得た。
MS [M+H]+:713.4
室温で、テトラヒドロフラン(10mL)中のtert-ブチル4-[4-[2-クロロ-4-[[5-[1-[5-(エチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.123mmol)、および4M塩酸1,4-ジオキサン溶液(89.7mg、0.62mL、20当量)の混合物を4時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、NH3.H2Oによって、PH8~9まで塩基性化した。水層をDCMで抽出した。有機層を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製し、N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[5-(エチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド:ギ酸(19mg)を淡黄色粉末として得た。
MS [M+H]+:713.4
中間体Y1
4-[[5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-安息香酸
工程1:2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]安息香酸メチルエステル
250mLの丸底フラスコ中、2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]安息香酸メチルエステル[2489205-78-7](1.88g、4.4mmol、1当量)、2-ブロモ-5-ニトロピリジン(1.25g、6.16mmol、1.4当量)およびK2CO3(1.83g、13.21mmol、3当量)をアセトニトリル(70mL)中で混合した。混合物を1時間加熱還流(80℃)した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘプタン中10%~100%EtOAc)によって精製して、標記化合物(2.76g、83.2%)をUVによって73%の純度で淡褐色固体として得た。物質をさらに精製することなく使用した。MS:550.1[M+H]+,ESI pos
4-[[5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-安息香酸
250mLの丸底フラスコ中、2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]安息香酸メチルエステル[2489205-78-7](1.88g、4.4mmol、1当量)、2-ブロモ-5-ニトロピリジン(1.25g、6.16mmol、1.4当量)およびK2CO3(1.83g、13.21mmol、3当量)をアセトニトリル(70mL)中で混合した。混合物を1時間加熱還流(80℃)した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘプタン中10%~100%EtOAc)によって精製して、標記化合物(2.76g、83.2%)をUVによって73%の純度で淡褐色固体として得た。物質をさらに精製することなく使用した。MS:550.1[M+H]+,ESI pos
工程2:4-[[5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-安息香酸メチルエステル
2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]安息香酸メチルエステル(2730mg、3.62mmol、1当量)および塩化アンモニウム(2.91g、54.37mmol、15当量)をエタノール(10mL)および水(5mL)と混合して、灰白色の溶液を得た。亜鉛粉末(3.55g、54.37mmol、15当量)を添加し、反応混合物を窒素下、室温で48時間攪拌した。200mlの1M Na2CO3を混合物に添加し、懸濁液をフィルタにかけた。濾液からエタノールを蒸発させた。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、残りの濾液と混合した。得られた混合物を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固した。次いで、未精製の物質をIsolute HM-N上のドライパックとして、溶出液としてDCM/MeOHを使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標記化合物(1699mg、67.6%)をUVによって75%の純度で黄色固体として得た。MS:520.1[M+H]+,ESI pos
2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]安息香酸メチルエステル(2730mg、3.62mmol、1当量)および塩化アンモニウム(2.91g、54.37mmol、15当量)をエタノール(10mL)および水(5mL)と混合して、灰白色の溶液を得た。亜鉛粉末(3.55g、54.37mmol、15当量)を添加し、反応混合物を窒素下、室温で48時間攪拌した。200mlの1M Na2CO3を混合物に添加し、懸濁液をフィルタにかけた。濾液からエタノールを蒸発させた。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、残りの濾液と混合した。得られた混合物を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固した。次いで、未精製の物質をIsolute HM-N上のドライパックとして、溶出液としてDCM/MeOHを使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標記化合物(1699mg、67.6%)をUVによって75%の純度で黄色固体として得た。MS:520.1[M+H]+,ESI pos
工程3:4-[[5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-安息香酸
4-[[5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-安息香酸メチルエステル(1699mg,2.45mmol,1当量)をTHF(5mL)およびMeOH(5mL)に溶解した。水酸化リチウム一水和物(1.03g、24.51mmol、10当量)を添加し、反応物を22℃で24時間攪拌した。透明な溶液を4M HCl溶液で酸性化した(pH約1)。有機溶媒を減圧下、蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび水で希釈し、混合物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、蒸発乾固し、標記化合物(1518mg、定量的)を橙色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。MS 504.1 [M-H]-,ESI neg
4-[[5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-安息香酸メチルエステル(1699mg,2.45mmol,1当量)をTHF(5mL)およびMeOH(5mL)に溶解した。水酸化リチウム一水和物(1.03g、24.51mmol、10当量)を添加し、反応物を22℃で24時間攪拌した。透明な溶液を4M HCl溶液で酸性化した(pH約1)。有機溶媒を減圧下、蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび水で希釈し、混合物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、蒸発乾固し、標記化合物(1518mg、定量的)を橙色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。MS 504.1 [M-H]-,ESI neg
中間体Y2
2-[[4-(メトキシメチル)-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]ピラゾール-1-イル]メトキシ]エチル-トリメチル-シラン
工程1:2-[[4-(メトキシメチル)ピラゾール-1-イル]メトキシ]エチル-トリメチル-シラン
[1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール-4-イル]メタノール[1382867-01-7](5.5g、24.08mmol、1当量)のTHF(100mL)中溶液に、油中60%の水素化ナトリウム(1.44g、36.13mmol、1.5当量)を0℃でゆっくり添加した。添加後、この反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、ヨードメタン(1.8mL、28.9mmol、1.2当量)を0℃でこの混合物に添加した。反応混合物を25°Cで12時間攪拌した。この反応物をNH4Cl(100.0mL)で反応を停止し、EtOAc(100.0mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。この未精製の生成物を、溶離液としてPE/EtOAcを使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、標記化合物(5g、20.63mmol、収率78.54%)を黄色の油状物として得た。MS:243.3,[M+H]+,ESI pos
2-[[4-(メトキシメチル)-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]ピラゾール-1-イル]メトキシ]エチル-トリメチル-シラン
[1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール-4-イル]メタノール[1382867-01-7](5.5g、24.08mmol、1当量)のTHF(100mL)中溶液に、油中60%の水素化ナトリウム(1.44g、36.13mmol、1.5当量)を0℃でゆっくり添加した。添加後、この反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、ヨードメタン(1.8mL、28.9mmol、1.2当量)を0℃でこの混合物に添加した。反応混合物を25°Cで12時間攪拌した。この反応物をNH4Cl(100.0mL)で反応を停止し、EtOAc(100.0mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。この未精製の生成物を、溶離液としてPE/EtOAcを使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、標記化合物(5g、20.63mmol、収率78.54%)を黄色の油状物として得た。MS:243.3,[M+H]+,ESI pos
工程2:2-[[3-ブロモ-4-(メトキシメチル)ピラゾール-1-イル]メトキシ]エチル-トリメチル-シラン
2-[[4-(メトキシメチル)ピラゾール-1-イル]メトキシ]エチル-トリメチル-シラン(4.0g、16.5mmol、1当量)のTHF(60mL)中溶液に、窒素下、-78℃で2M LDA(16.5mL、33mmol、2当量)を添加した。混合物を-78℃で1時間撹拌した。次いで、THF(40mL)中の1,2-ジブロモテトラクロロエタン(8.0g、24.57mmol、1.49当量)を-78℃で添加した。混合物を-78°Cで2時間撹拌した。反応混合物をHCl水溶液(0.5M、100mL)に注ぎ、EA(100mL×3)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固した。次いで、未精製の生成物をフラッシュカラム(添加剤として0.1%FA)によって精製し、凍結乾燥によって乾燥し、標記化合物(3.5g、10.89mmol、収率66.01%)を淡黄色の油状物として得た。MS:219.0[M-OCH2CH2SiMe3] ESI pos
2-[[4-(メトキシメチル)ピラゾール-1-イル]メトキシ]エチル-トリメチル-シラン(4.0g、16.5mmol、1当量)のTHF(60mL)中溶液に、窒素下、-78℃で2M LDA(16.5mL、33mmol、2当量)を添加した。混合物を-78℃で1時間撹拌した。次いで、THF(40mL)中の1,2-ジブロモテトラクロロエタン(8.0g、24.57mmol、1.49当量)を-78℃で添加した。混合物を-78°Cで2時間撹拌した。反応混合物をHCl水溶液(0.5M、100mL)に注ぎ、EA(100mL×3)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固した。次いで、未精製の生成物をフラッシュカラム(添加剤として0.1%FA)によって精製し、凍結乾燥によって乾燥し、標記化合物(3.5g、10.89mmol、収率66.01%)を淡黄色の油状物として得た。MS:219.0[M-OCH2CH2SiMe3] ESI pos
工程3:[4-(メトキシメチル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール-3-イル]ボロン酸
ビス(ピナコラト)ジボロン(2.61g、10.27mmol、1.1当量)、2-[[3-ブロモ-4-(メトキシメチル)ピラゾール-1-イル]メトキシ]エチル-トリメチル-シラン(3.0g、9.34mmol、1当量)、酢酸カリウム(0.88mL、14.01mmol、1.5当量)およびX-PHOS(890.27mg、1.87mmol、0.200当量)の1,4-ジオキサン(20mL)中の混合物を脱気し、N2で3回パージした。次いで、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(855.04mg、0.930mmol、0.100当量)を混合物に添加した。反応混合物をN2雰囲気下、100℃で16時間攪拌した。混合物をフィルタにかけ、減圧濃縮した。未精製の物質を分取HPLC(添加剤として0.1% FA)によって精製し、標記化合物(1.7g、63.6%)を黄色の油状物として得た。MS:287.1[M+H]+,ESI pos
ビス(ピナコラト)ジボロン(2.61g、10.27mmol、1.1当量)、2-[[3-ブロモ-4-(メトキシメチル)ピラゾール-1-イル]メトキシ]エチル-トリメチル-シラン(3.0g、9.34mmol、1当量)、酢酸カリウム(0.88mL、14.01mmol、1.5当量)およびX-PHOS(890.27mg、1.87mmol、0.200当量)の1,4-ジオキサン(20mL)中の混合物を脱気し、N2で3回パージした。次いで、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(855.04mg、0.930mmol、0.100当量)を混合物に添加した。反応混合物をN2雰囲気下、100℃で16時間攪拌した。混合物をフィルタにかけ、減圧濃縮した。未精製の物質を分取HPLC(添加剤として0.1% FA)によって精製し、標記化合物(1.7g、63.6%)を黄色の油状物として得た。MS:287.1[M+H]+,ESI pos
工程4:2-[[3-[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]-4-(メトキシメチル)ピラゾール-1-イル]メトキシ]エチル-トリメチル-シラン
[4-(メトキシメチル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール-3-イル]ボロン酸(1.2g、4.19mmol、1当量)、4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(1.2g、5.58mmol、1.33当量)、酢酸銅(II)一水和物(0.84g、4.19mmol、1当量)および分子篩の4Å(1.0g)の混合物を脱気し、N2ガスで4回パージした。DMF(14mL)およびピリジン(1.7mL、20.96mmol、5当量)を注射器で混合物に添加した。混合物を酸素下80℃で16時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮した。未精製の物質をフラッシュカラム(添加剤として0.1%FA)によって精製し、凍結乾燥によって乾燥させ、標記化合物(1g、2.2mmol、収率52.38%)を緑色の油状物として得た。MS 425.2[M-30+H]ESI pos
[4-(メトキシメチル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール-3-イル]ボロン酸(1.2g、4.19mmol、1当量)、4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(1.2g、5.58mmol、1.33当量)、酢酸銅(II)一水和物(0.84g、4.19mmol、1当量)および分子篩の4Å(1.0g)の混合物を脱気し、N2ガスで4回パージした。DMF(14mL)およびピリジン(1.7mL、20.96mmol、5当量)を注射器で混合物に添加した。混合物を酸素下80℃で16時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮した。未精製の物質をフラッシュカラム(添加剤として0.1%FA)によって精製し、凍結乾燥によって乾燥させ、標記化合物(1g、2.2mmol、収率52.38%)を緑色の油状物として得た。MS 425.2[M-30+H]ESI pos
工程5:2-[[4-(メトキシメチル)-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]ピラゾール-1-イル]メトキシ]エチル-トリメチル-シラン
2-[[3-[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]-4-(メトキシメチル)ピラゾール-1-イル]メトキシ]エチル-トリメチル-シラン(900.0mg、1.98mmol、1当量)のTHF(9mL)中の混合物に、窒素下、0℃で1.3Mi-Pr-MgCl・LiCl(3.6mL、4.68mmol、2.37当量)を添加した。混合物を20℃で2時間撹拌した。次いで、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(489.6mg、2.63mmol、1.33当量)を0℃で混合物に添加した。混合物を20℃で2時間撹拌した。反応物を0.5M HCl(50mL)に注ぎ、EtOAc(50mL×2)で抽出し、有機物を水(50mL×2)、次いで飽和食塩溶液(50mL×1)で洗浄した。次いで、有機層を分離し、乾燥させた後(MgSO4)、濃縮して乾燥させ、標記化合物(1500mg、2.99mmol、収率99.7%)を黄色の油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。MS:471.4 [M-30+H] ESI pos
2-[[3-[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]-4-(メトキシメチル)ピラゾール-1-イル]メトキシ]エチル-トリメチル-シラン(900.0mg、1.98mmol、1当量)のTHF(9mL)中の混合物に、窒素下、0℃で1.3Mi-Pr-MgCl・LiCl(3.6mL、4.68mmol、2.37当量)を添加した。混合物を20℃で2時間撹拌した。次いで、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(489.6mg、2.63mmol、1.33当量)を0℃で混合物に添加した。混合物を20℃で2時間撹拌した。反応物を0.5M HCl(50mL)に注ぎ、EtOAc(50mL×2)で抽出し、有機物を水(50mL×2)、次いで飽和食塩溶液(50mL×1)で洗浄した。次いで、有機層を分離し、乾燥させた後(MgSO4)、濃縮して乾燥させ、標記化合物(1500mg、2.99mmol、収率99.7%)を黄色の油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。MS:471.4 [M-30+H] ESI pos
中間体Y3
tert-ブチル4-[4-[4-[[5-[1-(4-アミノ-5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
工程1:N-(2-フルオロ-5-ニトロ-4-ピリジル)-1,1-ジフェニル-メタンイミン
2,4-ジフルオロ-5-ニトロ-ピリジン(480.0mg、3mmol、1当量)およびトリエチルアミン(0.84mL、6mmol、2当量)のACN(10mL)中溶液に、ジフェニルメタンイミン(0.6mL、3.6mmol、1.2当量)を添加した。混合物を20℃で4時間撹拌した。混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで、食塩水(20mL×2)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧濃縮して、標記化合物(1.2g、3.73mmol、定量的収率)を赤色のゴム状物として得、これをさらに精製することなく使用した。MS:322.1,[M+H]+,ESI pos
tert-ブチル4-[4-[4-[[5-[1-(4-アミノ-5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
2,4-ジフルオロ-5-ニトロ-ピリジン(480.0mg、3mmol、1当量)およびトリエチルアミン(0.84mL、6mmol、2当量)のACN(10mL)中溶液に、ジフェニルメタンイミン(0.6mL、3.6mmol、1.2当量)を添加した。混合物を20℃で4時間撹拌した。混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで、食塩水(20mL×2)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧濃縮して、標記化合物(1.2g、3.73mmol、定量的収率)を赤色のゴム状物として得、これをさらに精製することなく使用した。MS:322.1,[M+H]+,ESI pos
工程2:tert-ブチル4-[4-[4-[[5-[1-[4-(ベンズヒドリリデンアミノ)-5-ニトロ-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-[4-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート[2489205-74-3](400.0mg、0.580mmol、1当量)およびトリエチルアミン(0.24mL、1.73mmol、3当量)のDMSO(6mL)中溶液に、N-(2-フルオロ-5-ニトロ-4-ピリジル)-1,1-ジフェニル-メタンイミン(463.57mg、0.870mmol、1.5当量)を添加した。混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物をEA(100mL)で希釈し、次いで、食塩水(30mL×3)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧濃縮し、標記化合物(800mg、0.800mmol、定量的収率)を淡黄色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。MS:894.4,[M-Boc+H]+,ESI pos
tert-ブチル4-[4-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート[2489205-74-3](400.0mg、0.580mmol、1当量)およびトリエチルアミン(0.24mL、1.73mmol、3当量)のDMSO(6mL)中溶液に、N-(2-フルオロ-5-ニトロ-4-ピリジル)-1,1-ジフェニル-メタンイミン(463.57mg、0.870mmol、1.5当量)を添加した。混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物をEA(100mL)で希釈し、次いで、食塩水(30mL×3)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧濃縮し、標記化合物(800mg、0.800mmol、定量的収率)を淡黄色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。MS:894.4,[M-Boc+H]+,ESI pos
工程3:tert-ブチル4-[4-[4-[[5-[1-(4-アミノ-5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-[4-[4-[[5-[1-[4-(ベンズヒドリリデンアミノ)-5-ニトロ-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート(800.0mg、0.560mmol、1当量)および酢酸ナトリウム(462mg、5.63mmol、10当量)のメタノール(10mL)中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(313mg、4.51mmol、8当量)を添加した。混合物を20℃で5時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(FA条件)によって精製し、標記化合物(440mg、0.530mmol、収率94.11%)を淡黄色固体として得た。MS 730.4,[M-Boc+H]+,ESI pos
tert-ブチル4-[4-[4-[[5-[1-[4-(ベンズヒドリリデンアミノ)-5-ニトロ-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート(800.0mg、0.560mmol、1当量)および酢酸ナトリウム(462mg、5.63mmol、10当量)のメタノール(10mL)中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(313mg、4.51mmol、8当量)を添加した。混合物を20℃で5時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(FA条件)によって精製し、標記化合物(440mg、0.530mmol、収率94.11%)を淡黄色固体として得た。MS 730.4,[M-Boc+H]+,ESI pos
実施例Z14
工程1:N-[4-[4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボニル]-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;1:1ギ酸
4-[[5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-安息香酸(15.7mg、0.031mmol、1当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、HATU(14.1mg、0.037mmol、1.2当量)およびEt3N(21.6uL、0.155mmol、5当量)を添加した。混合物を室温で10分間攪拌し、N-(4-ピペリジルメチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(10.6mg、0.050mmol、1.6当量)に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を蒸発乾固し、ジクロロメタン(1mL)に溶解し、4M HCl(77.5uL、0.310mmol、10当量)で室温にて一晩処理した。混合物を濃縮乾固し、1.5mlのMeOHに溶解し、Gemini 5um C18 75x30カラムおよび溶離液として水(+0.05%ギ酸)/アセトニトリルを使用する分取HPLCによって精製し、標記化合物(12.4mg、65.9%)を得た。MS:602.3[M+H]+,ESI pos
4-[[5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-安息香酸(15.7mg、0.031mmol、1当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、HATU(14.1mg、0.037mmol、1.2当量)およびEt3N(21.6uL、0.155mmol、5当量)を添加した。混合物を室温で10分間攪拌し、N-(4-ピペリジルメチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(10.6mg、0.050mmol、1.6当量)に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を蒸発乾固し、ジクロロメタン(1mL)に溶解し、4M HCl(77.5uL、0.310mmol、10当量)で室温にて一晩処理した。混合物を濃縮乾固し、1.5mlのMeOHに溶解し、Gemini 5um C18 75x30カラムおよび溶離液として水(+0.05%ギ酸)/アセトニトリルを使用する分取HPLCによって精製し、標記化合物(12.4mg、65.9%)を得た。MS:602.3[M+H]+,ESI pos
実施例Z22
工程1:5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[2-[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド、1:1ギ酸
DMFに溶解した(2S、4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-プロリン(6.24mg、0.027mmol、1.5当量)に、HATU(10.27mg、0.027mmol、1.5当量)およびEt3N(7.53uL、0.054mmol、3当量)を添加した。混合物を室温で10分間攪拌し、次いで、5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド、1:1ギ酸(11.3mg、0.018mmol、1当量)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、蒸発乾固した。次いで、残渣を1mlのDCMに溶解し、4M HCl(180uL、0.720mmol、40当量)で室温にて一晩処理した。次いで、混合物を蒸発乾固し、1mlのMeOHに溶解し、Gemini5umC1875x30カラムおよび溶離液として水(+0.05%ギ酸)/アセトニトリルを使用する分取HPLCによって直接精製し、標記化合物(4.2mg、29.3%)を得た。MS:739.5[M-H]-,ESI neg
DMFに溶解した(2S、4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-プロリン(6.24mg、0.027mmol、1.5当量)に、HATU(10.27mg、0.027mmol、1.5当量)およびEt3N(7.53uL、0.054mmol、3当量)を添加した。混合物を室温で10分間攪拌し、次いで、5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド、1:1ギ酸(11.3mg、0.018mmol、1当量)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、蒸発乾固した。次いで、残渣を1mlのDCMに溶解し、4M HCl(180uL、0.720mmol、40当量)で室温にて一晩処理した。次いで、混合物を蒸発乾固し、1mlのMeOHに溶解し、Gemini5umC1875x30カラムおよび溶離液として水(+0.05%ギ酸)/アセトニトリルを使用する分取HPLCによって直接精製し、標記化合物(4.2mg、29.3%)を得た。MS:739.5[M-H]-,ESI neg
実施例Z31
N-[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-5-[1-(6-メトキシ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド
工程1:4-[4-[2-クロロ-4-[[5-[1-(6-メトキシ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
4-[4-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル[2489205-74-3](50mg、0.072mmol、1当量)の超乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(1.6mL)中混合物をK2CO3(19.94mg、0.144mmol、2当量)で処理し、室温で5分間攪拌した。次いで、2-フルオロ-6-メトキシ-ピリジン(28.6mg、26uL、0.225mmol、3.12当量)を添加した。混合物をマイクロ波照射下、125℃で30分間撹拌した。次いで、再びK2CO3(19.94mg、0.144mmol、2当量)および2-フルオロ-6-メトキシ-ピリジン(28.6mg、26uL、0.225mmol、3.12当量)を添加し、マイクロ波照射下での加熱を125℃で30分間繰り返した。反応混合物を半飽和NH4Cl水溶液(40mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。未精製の物質を、溶離液としてDCM/MeOHを使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標記化合物(22mg、38.11%)を灰白色の固体として得た。MS:798.5,[M-H]-,ESI neg
N-[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-5-[1-(6-メトキシ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド
4-[4-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル[2489205-74-3](50mg、0.072mmol、1当量)の超乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(1.6mL)中混合物をK2CO3(19.94mg、0.144mmol、2当量)で処理し、室温で5分間攪拌した。次いで、2-フルオロ-6-メトキシ-ピリジン(28.6mg、26uL、0.225mmol、3.12当量)を添加した。混合物をマイクロ波照射下、125℃で30分間撹拌した。次いで、再びK2CO3(19.94mg、0.144mmol、2当量)および2-フルオロ-6-メトキシ-ピリジン(28.6mg、26uL、0.225mmol、3.12当量)を添加し、マイクロ波照射下での加熱を125℃で30分間繰り返した。反応混合物を半飽和NH4Cl水溶液(40mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。未精製の物質を、溶離液としてDCM/MeOHを使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標記化合物(22mg、38.11%)を灰白色の固体として得た。MS:798.5,[M-H]-,ESI neg
工程2:N-[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-5-[1-(6-メトキシ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド
4-[4-[2-クロロ-4-[[5-[1-(6-メトキシ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(22mg、0.027mmol、1当量)のジクロロメタン(5mL)およびTFA(1mL、12.98mmol、472.14当量)中の混合物を室温で5時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。未精製の物質を逆相HPLCによって精製して、標記化合物(7mg、36.37%)を白色の凍結乾燥粉末(lyoph powder)として得た。MS:698.3,[M-H]-,ESI neg
4-[4-[2-クロロ-4-[[5-[1-(6-メトキシ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(22mg、0.027mmol、1当量)のジクロロメタン(5mL)およびTFA(1mL、12.98mmol、472.14当量)中の混合物を室温で5時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。未精製の物質を逆相HPLCによって精製して、標記化合物(7mg、36.37%)を白色の凍結乾燥粉末(lyoph powder)として得た。MS:698.3,[M-H]-,ESI neg
実施例Z10
5-[1-(6-アミノ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド、1:1ギ酸
工程1:4-[4-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[1-(6-ニトロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
5mlのマイクロ波バイアルに、N-メチル-2-ピロリジノン(1.5mL)中4-[4-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル[2489205-74-3](100mg、0.144mmol、1当量)、炭酸カリウム(59.82mg、0.433mmol、3当量)および5-クロロ-2-ニトロ-ピリジン(34.31mg、0.216mmol、1.5当量)を添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波中120℃で60分間加熱した。反応物に水を添加し、生成物をAcOEtで抽出した。未精製の物質を、溶離液としてMeOH/DCMを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(98.3mg、48.48%)を褐色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。MS:815.3 [M+H]+,ESI pos
5-[1-(6-アミノ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド、1:1ギ酸
5mlのマイクロ波バイアルに、N-メチル-2-ピロリジノン(1.5mL)中4-[4-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル[2489205-74-3](100mg、0.144mmol、1当量)、炭酸カリウム(59.82mg、0.433mmol、3当量)および5-クロロ-2-ニトロ-ピリジン(34.31mg、0.216mmol、1.5当量)を添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波中120℃で60分間加熱した。反応物に水を添加し、生成物をAcOEtで抽出した。未精製の物質を、溶離液としてMeOH/DCMを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(98.3mg、48.48%)を褐色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。MS:815.3 [M+H]+,ESI pos
工程2:5-[1-(6-アミノ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド。1:1ギ酸
4-[4-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[1-(6-ニトロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(98.3mg、0.070mmol、1当量)のエタノール(900uL)および水(300uL)中の混合物に、塩化アンモニウム(187.06mg、3.5mmol、50当量)および亜鉛(91.49mg、1.4mmol、20当量)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物をフィルタにかけ、溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をジクロロメタン(1ml)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(87.42uL、0.350mmol、5当量)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、次いで、分取HPLCによって精製し、標記化合物(9.2mg、17.27%)を淡黄色の凍結乾燥固体として得た。MS:685.2[M+H]+,ESI pos
4-[4-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[1-(6-ニトロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(98.3mg、0.070mmol、1当量)のエタノール(900uL)および水(300uL)中の混合物に、塩化アンモニウム(187.06mg、3.5mmol、50当量)および亜鉛(91.49mg、1.4mmol、20当量)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物をフィルタにかけ、溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をジクロロメタン(1ml)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(87.42uL、0.350mmol、5当量)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、次いで、分取HPLCによって精製し、標記化合物(9.2mg、17.27%)を淡黄色の凍結乾燥固体として得た。MS:685.2[M+H]+,ESI pos
実施例Z29
5-[1-(5-アミノピラジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド、1:1ギ酸
この実施例は、実施例Z10と同様に、第一工程において、アセトニトリル中の2-ブロモ-5-ニトロ-ピラジンを80℃で使用して調製した。標記化合物を白色固体(4.2mg)として得た。MS:686.2[M+H]+,ESI pos
5-[1-(5-アミノピラジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド、1:1ギ酸
実施例Z28
N-[4-(5-アミノペンチルカルバモイル)-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド、1:1塩化水素
工程1:N-[5-[[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]アミノ]ペンチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]安息香酸[2489205-74-3](200mg、0.483mmol、1当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)と混合して、淡黄色の懸濁液を得た。DIPEAγ(187mg、253.29uL、1.45mmol、3当量)およびN-(5-アミノペンチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(147mg、150.9uL、0.725mmol、1.5当量)を添加し、次いでHATU(275.7mg、0.725mmol、1.5当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水を添加し、混合物をAcOEtで抽出した。有機層を5% LiCl溶液、食塩水で洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を濾過および蒸発させた後、残渣を、溶離液としてDCM/MeOHを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(212mg、68.94%)を褐色の泡状物として得た。MS:596[M-H]-,ESI neg
N-[4-(5-アミノペンチルカルバモイル)-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド、1:1塩化水素
2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]安息香酸[2489205-74-3](200mg、0.483mmol、1当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)と混合して、淡黄色の懸濁液を得た。DIPEAγ(187mg、253.29uL、1.45mmol、3当量)およびN-(5-アミノペンチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(147mg、150.9uL、0.725mmol、1.5当量)を添加し、次いでHATU(275.7mg、0.725mmol、1.5当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水を添加し、混合物をAcOEtで抽出した。有機層を5% LiCl溶液、食塩水で洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を濾過および蒸発させた後、残渣を、溶離液としてDCM/MeOHを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(212mg、68.94%)を褐色の泡状物として得た。MS:596[M-H]-,ESI neg
工程2+3:N-[4-(5-アミノペンチルカルバモイル)-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド、1:1塩化水素
標記化合物を、実施例Z10と同様に、第1工程においてアセトニトリル中の2-ブロモ-5-ニトロピリジンを用いて80°Cで調製し、黄色固体(177mg、UVによる純度77%)として得た。MS:590.2[M+H]+,ESI pos
標記化合物を、実施例Z10と同様に、第1工程においてアセトニトリル中の2-ブロモ-5-ニトロピリジンを用いて80°Cで調製し、黄色固体(177mg、UVによる純度77%)として得た。MS:590.2[M+H]+,ESI pos
実施例Z75
N-[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-5-[1-(6-メトキシ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド
工程1:4-[4-[2-クロロ-4-[[5-[1-(6-メトキシ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
4-[4-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル[2489205-74-3](56mg、0.081mmol、1当量)および(6-メトキシ-3-ピリジル)ボロン酸(22.24mg、0.145mmol、1.8当量)の超乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(1.25mL)中混合物を酢酸第二銅(30.82mg、0.170mmol、2.1当量)およびピリジン(12.78mg、13.07uL、0.162mmol、2当量)で処理し、混合物を空気下50℃で20.5時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3水溶液(15mL)および5% EDTA水溶液(5mL)に懸濁し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。溶離液としてヘプタン/EtOAc/EtOHを使用するMPLCによる精製によって、標記化合物(21mg、29.88%)を灰白色固体として得た。MS 798.5,[M-H]-,ESI neg
N-[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-5-[1-(6-メトキシ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド
4-[4-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル[2489205-74-3](56mg、0.081mmol、1当量)および(6-メトキシ-3-ピリジル)ボロン酸(22.24mg、0.145mmol、1.8当量)の超乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(1.25mL)中混合物を酢酸第二銅(30.82mg、0.170mmol、2.1当量)およびピリジン(12.78mg、13.07uL、0.162mmol、2当量)で処理し、混合物を空気下50℃で20.5時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3水溶液(15mL)および5% EDTA水溶液(5mL)に懸濁し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。溶離液としてヘプタン/EtOAc/EtOHを使用するMPLCによる精製によって、標記化合物(21mg、29.88%)を灰白色固体として得た。MS 798.5,[M-H]-,ESI neg
工程2:N-[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-5-[1-(6-メトキシ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミ
4-[4-[2-クロロ-4-[[5-[1-(6-メトキシ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(31mg、0.036mmol、1当量)のジクロロメタン(4mL)およびTFA(1.18g、0.800mL、10.38mmol、291.36当量)の混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮した。逆相HPLCによる精製により、標記化合物(3.1mg、11.8%)を白色の凍結乾燥固体として得た。MS:744.4,[M+HCOO]-,ESI neg
4-[4-[2-クロロ-4-[[5-[1-(6-メトキシ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(31mg、0.036mmol、1当量)のジクロロメタン(4mL)およびTFA(1.18g、0.800mL、10.38mmol、291.36当量)の混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮した。逆相HPLCによる精製により、標記化合物(3.1mg、11.8%)を白色の凍結乾燥固体として得た。MS:744.4,[M+HCOO]-,ESI neg
実施例Z30
N-[3-クロロ-4-[4-[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(6-クロロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド、1:1塩化水素
工程1:メチル2-クロロ-4-(1-メチル-5-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾエート
ジオキサン(20ml)および水(2ml)中のメチル4-(5-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド)-2-クロロベンゾエート[2489205-77-6](3.3g、8.86mmol、1当量)、(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸(1.59g、8.86mmol、1当量)およびNa2CO3(2.16g、20.4mmol、2.30当量)をアルゴンで2分間流した。次いで、1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(dtbpf)(577mg、886μmol、0.1当量)を添加した。混合物を3つの圧力管に分割し、これを密封し、次いで、マイクロ波照射下で60分間100℃に加熱した。再び(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸(797mg、4.43mmol、0.5当量)および1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(dtbpf)(289mg、443μmol、0.05当量)を添加し、反応物をマイクロ波照射下で30分間100℃に加熱した。反応混合物をジカライトでフィルタにかけ、MeOHで洗浄した。得られた溶液を減圧濃縮し、残渣を、溶離液としてDCM中MeOHを使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標記化合物(2.85g、6.33mmol、収率71.5%)を褐色固体として得た。MS:428.2[M+H]+
N-[3-クロロ-4-[4-[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(6-クロロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド、1:1塩化水素
ジオキサン(20ml)および水(2ml)中のメチル4-(5-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド)-2-クロロベンゾエート[2489205-77-6](3.3g、8.86mmol、1当量)、(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸(1.59g、8.86mmol、1当量)およびNa2CO3(2.16g、20.4mmol、2.30当量)をアルゴンで2分間流した。次いで、1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(dtbpf)(577mg、886μmol、0.1当量)を添加した。混合物を3つの圧力管に分割し、これを密封し、次いで、マイクロ波照射下で60分間100℃に加熱した。再び(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸(797mg、4.43mmol、0.5当量)および1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(dtbpf)(289mg、443μmol、0.05当量)を添加し、反応物をマイクロ波照射下で30分間100℃に加熱した。反応混合物をジカライトでフィルタにかけ、MeOHで洗浄した。得られた溶液を減圧濃縮し、残渣を、溶離液としてDCM中MeOHを使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標記化合物(2.85g、6.33mmol、収率71.5%)を褐色固体として得た。MS:428.2[M+H]+
工程2:2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[1-(6-ニトロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]安息香酸メチルエステル/2-クロロ-4-[[5-[1-(6-クロロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]安息香酸メチルエステル
標記化合物を、2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]安息香酸メチルエステル(800mg)から出発して、実施例Z10と同様に、5-クロロ-2-ニトロ-ピリジンを用いて調製し、2-クロロ-4-[[5-[1-(6-クロロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]安息香酸メチルエステルとの約2:1の混合物で、淡黄色固体として得た(215.5mg、11.02%)。未精製の物質をさらに精製することなく使用した。MS:550.1[M+H]+,ESI pos
標記化合物を、2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]安息香酸メチルエステル(800mg)から出発して、実施例Z10と同様に、5-クロロ-2-ニトロ-ピリジンを用いて調製し、2-クロロ-4-[[5-[1-(6-クロロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]安息香酸メチルエステルとの約2:1の混合物で、淡黄色固体として得た(215.5mg、11.02%)。未精製の物質をさらに精製することなく使用した。MS:550.1[M+H]+,ESI pos
工程3:2-クロロ-4-[[5-[1-(6-クロロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]安息香酸
得られた2-クロロ-4-[[5-[1-(6-クロロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]安息香酸メチルエステルおよび2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[1-(6-ニトロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]安息香酸メチルエステルの混合物(215mg、0.197mmol、1当量)をメタノール(0.500mL)およびテトラヒドロフラン(1mL)と混合し、黄色の溶液を得た。1M LiOH(493.51uL、0.494mmol、2.5当量)を添加し、反応混合物を室温で一晩、次いで40℃でさらに24時間攪拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を除去した。残渣を水で希釈し、1M HCl溶液で酸性化した。得られた懸濁液をフィルタにかけ、水で洗浄した。得られた淡褐色固体を分取逆相HPLCによって精製し、2-クロロ-4-[[5-[1-(6-クロロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]安息香酸(23.4mg、18.05%)を淡黄色固体として得た。MS:525.0[M+H]+,ESI pos
得られた2-クロロ-4-[[5-[1-(6-クロロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]安息香酸メチルエステルおよび2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[1-(6-ニトロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]安息香酸メチルエステルの混合物(215mg、0.197mmol、1当量)をメタノール(0.500mL)およびテトラヒドロフラン(1mL)と混合し、黄色の溶液を得た。1M LiOH(493.51uL、0.494mmol、2.5当量)を添加し、反応混合物を室温で一晩、次いで40℃でさらに24時間攪拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を除去した。残渣を水で希釈し、1M HCl溶液で酸性化した。得られた懸濁液をフィルタにかけ、水で洗浄した。得られた淡褐色固体を分取逆相HPLCによって精製し、2-クロロ-4-[[5-[1-(6-クロロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]安息香酸(23.4mg、18.05%)を淡黄色固体として得た。MS:525.0[M+H]+,ESI pos
工程4:(2S,4R)-2-[4-[2-クロロ-4-[[5-[1-(6-クロロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
2-クロロ-4-[[5-[1-(6-クロロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]安息香酸(23mg、0.035mmol、1当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(400uL)と混合して、淡黄色溶液を得た。(2S、4R)-4-ヒドロキシ-2-(ピペラジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(15.7mg、0.053mmol、1.5当量)、DIPEA(13.6mg、18.3uL、0.105mmol、3当量)およびHATU(19.98mg、0.053mmol、1.5当量)を添加し、反応物を室温で1時間攪拌した。次いで、水を反応混合物に添加し、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を5% LiCl溶液、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過および蒸発乾固後、未精製の物質を、溶出液としてDCM:MeOHを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物(29mg、99.56%)を灰白色の泡状物として得た。MS:806.2[M+H]+,ESI pos.
2-クロロ-4-[[5-[1-(6-クロロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]安息香酸(23mg、0.035mmol、1当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(400uL)と混合して、淡黄色溶液を得た。(2S、4R)-4-ヒドロキシ-2-(ピペラジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(15.7mg、0.053mmol、1.5当量)、DIPEA(13.6mg、18.3uL、0.105mmol、3当量)およびHATU(19.98mg、0.053mmol、1.5当量)を添加し、反応物を室温で1時間攪拌した。次いで、水を反応混合物に添加し、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を5% LiCl溶液、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過および蒸発乾固後、未精製の物質を、溶出液としてDCM:MeOHを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物(29mg、99.56%)を灰白色の泡状物として得た。MS:806.2[M+H]+,ESI pos.
工程5:N-[3-クロロ-4-[4-[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(6-クロロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド、1:1塩化水素
5mlの丸底フラスコ中、(2S,4R)-2-[4-[2-クロロ-4-[[5-[1-(6-クロロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(5mg、0.006mmol、1当量)をジクロロメタン(100μL)と混合して無色の溶液を得た。ジオキサン中4M HCl(7.52uL、0.030mmol、5当量)を添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。揮発性物質を除去した後、残渣を凍結乾燥させて、標記化合物(3.4mg、68.5%)を白色凍結乾燥固体として得た。MS:706.2 [M+H]+,ESI pos.
5mlの丸底フラスコ中、(2S,4R)-2-[4-[2-クロロ-4-[[5-[1-(6-クロロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(5mg、0.006mmol、1当量)をジクロロメタン(100μL)と混合して無色の溶液を得た。ジオキサン中4M HCl(7.52uL、0.030mmol、5当量)を添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。揮発性物質を除去した後、残渣を凍結乾燥させて、標記化合物(3.4mg、68.5%)を白色凍結乾燥固体として得た。MS:706.2 [M+H]+,ESI pos.
実施例Z89
5-[1-[5-(2-アミノエチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド、1:2 2,2,2-トリフルオロ酢酸
工程1:4-[4-[4-[[5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド、1:1ギ酸(100mg、0.162mmol、1当量)および1-[(9h-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]ピペリジン-4-カルボン酸(59.8mg、0.170mmol、1.05当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中混合物を、N-エチルジイソプロピルアミン(83.8mg、113μL、0.649mmol、4当量)、続いてPyAOP(101.5mg、0.195mmol、1.2当量)で処理し、混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を半飽和NaHCO3(50mL)に移し、EtOAc(3×22mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。溶離液としてヘプタン/EtOAc/EtOHを使用するMPLCにより精製し、標記化合物(137mg、85.65%)を淡黄色固体として得た。MS:454.6,[M+2H]2+,ESI pos
5-[1-[5-(2-アミノエチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド、1:2 2,2,2-トリフルオロ酢酸
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド、1:1ギ酸(100mg、0.162mmol、1当量)および1-[(9h-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]ピペリジン-4-カルボン酸(59.8mg、0.170mmol、1.05当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中混合物を、N-エチルジイソプロピルアミン(83.8mg、113μL、0.649mmol、4当量)、続いてPyAOP(101.5mg、0.195mmol、1.2当量)で処理し、混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を半飽和NaHCO3(50mL)に移し、EtOAc(3×22mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。溶離液としてヘプタン/EtOAc/EtOHを使用するMPLCにより精製し、標記化合物(137mg、85.65%)を淡黄色固体として得た。MS:454.6,[M+2H]2+,ESI pos
工程2:4-[4-[4-[[5-[1-[5-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチルアミノ]-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル
4-[4-[4-[[5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル(137mg、0.139mmol、1当量)のジクロロメタン(2mL)中混合物をモレキュラーシーブ、3Å、N-(2-ケトエチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(33.2mg、0.208mmol、1.5当量)および酢酸(15.9uL、0.278mmol、2当量)で処理し、0℃に冷却し、10分間撹拌した。その後、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(51.5mg、0.243mmol、1.75当量)を30分間にわたって少しずつ添加し、その後、撹拌を室温で2時間続けた。混合物をEtOAcおよび半飽和NaHCO3水溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。溶離液としてヘプタン/EtOAc/EtOHを使用するMPLCによって精製し、標記化合物(128mg、78.94%)を灰白色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。MS:1094.9,[M+HCOO]-,ESI neg
4-[4-[4-[[5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル(137mg、0.139mmol、1当量)のジクロロメタン(2mL)中混合物をモレキュラーシーブ、3Å、N-(2-ケトエチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(33.2mg、0.208mmol、1.5当量)および酢酸(15.9uL、0.278mmol、2当量)で処理し、0℃に冷却し、10分間撹拌した。その後、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(51.5mg、0.243mmol、1.75当量)を30分間にわたって少しずつ添加し、その後、撹拌を室温で2時間続けた。混合物をEtOAcおよび半飽和NaHCO3水溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。溶離液としてヘプタン/EtOAc/EtOHを使用するMPLCによって精製し、標記化合物(128mg、78.94%)を灰白色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。MS:1094.9,[M+HCOO]-,ESI neg
工程3:N-[2-[[6-[4-[2-[[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]カルバモイル]-3-メチル-イミダゾール-4-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]-3-ピリジル]アミノ]エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
4-[4-[4-[[5-[1-[5-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチルアミノ]-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル(128mg、0.110mmol、1当量)のアセトニトリル(2.5mL)中混合物をTHF中2Mジメチルアミン(548.3uL、1.1mmol、10当量)で処理し、混合物を室温で3時間撹拌し、蒸発させた。溶離液としてDCM/MeOH/Et3Nを使用するMPLCによる精製によって残渣を得、これを0.1MNaOH(25mL)に溶解し、EtOAc(3×12mL)で抽出した。合わせた有機物を、食塩水(12ml)で洗浄し,乾燥し(Na2SO4)、フィルタにかけ、蒸発させ、標記化合物(60mg、60.77%)を白色固体として得た。MS:872.6,[M+HCOO]-,ESI neg
4-[4-[4-[[5-[1-[5-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチルアミノ]-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル(128mg、0.110mmol、1当量)のアセトニトリル(2.5mL)中混合物をTHF中2Mジメチルアミン(548.3uL、1.1mmol、10当量)で処理し、混合物を室温で3時間撹拌し、蒸発させた。溶離液としてDCM/MeOH/Et3Nを使用するMPLCによる精製によって残渣を得、これを0.1MNaOH(25mL)に溶解し、EtOAc(3×12mL)で抽出した。合わせた有機物を、食塩水(12ml)で洗浄し,乾燥し(Na2SO4)、フィルタにかけ、蒸発させ、標記化合物(60mg、60.77%)を白色固体として得た。MS:872.6,[M+HCOO]-,ESI neg
工程4:5-[1-[5-(2-アミノエチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド、1:2 2,2,2-トリフルオロ酢酸
N-[2-[[6-[4-[2-[[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]カルバモイル]-3-メチル-イミダゾール-4-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]-3-ピリジル]アミノ]エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(23mg、0.026mmol、1当量)のジクロロメタン(0.958mL)および4M HCl(613.13mg、510.94uL、2.04mmol、80当量)中の混合物を室温で4.5時間撹拌し、蒸発させた。逆相HPLCによる精製により、標記化合物(12mg、49.12%)を白色の凍結乾燥固体として得た。772.7,[M+HCOO]-,ESI neg
N-[2-[[6-[4-[2-[[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]カルバモイル]-3-メチル-イミダゾール-4-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]-3-ピリジル]アミノ]エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(23mg、0.026mmol、1当量)のジクロロメタン(0.958mL)および4M HCl(613.13mg、510.94uL、2.04mmol、80当量)中の混合物を室温で4.5時間撹拌し、蒸発させた。逆相HPLCによる精製により、標記化合物(12mg、49.12%)を白色の凍結乾燥固体として得た。772.7,[M+HCOO]-,ESI neg
実施例Z76
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)およびEt3N(14.58mg、20.09uL、0.144mmol、5当量)中の4-[[5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-安息香酸(18mg、0.029mmol、1当量)に、TBTU(12.03mg、0.037mmol、1.3当量)およびDSPE-PEG-2K-アミン[47922-26-4](104.48mg、0.037mmol、1.3当量)を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。混合物を分取HPLCによって精製し、標記化合物(5.6mg、33.94%)を淡黄色粉末および予期せぬ副生成物として得た。MS:559.3[M-H]-,ESI neg
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド
実施例Z88
N-[6-[4-[2-[[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]カルバモイル]-3-メチル-イミダゾール-4-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]-3-ピリジル]イソニペコタミド、1:2塩化水素
工程1:4-[[6-[4-[2-[[4-[4-(1-tert-ブトキシカルボニルイソニペコトイル)ピペラジン-1-カルボニル]-3-クロロ-フェニル]カルバモイル]-3-メチル-イミダゾール-4-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]-3-ピリジル]カルバモイル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
1-tert-ブトキシカルボニルイソニペコチン酸(264.2mg、1.15mmol、1.05当量)および5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド(630mg、1.1mmol、1当量)を、超乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(5.49mL)に溶解した。DIEA(425.6mg、575.1uL、3.29mmol、3当量)を添加し、混合物を0℃に冷却した。HATU(500.8mg、1.32mmol、1.2当量)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をDCMで希釈し、2×30mLの水および食塩水で洗浄した。水層を2×30mLのDCMで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。未精製の物質をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標記化合物(110mg、9.35%)をピンク色のワックス状固体として得た。MS:896.4[M+H-BOC]+,ESI pos
N-[6-[4-[2-[[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]カルバモイル]-3-メチル-イミダゾール-4-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]-3-ピリジル]イソニペコタミド、1:2塩化水素
1-tert-ブトキシカルボニルイソニペコチン酸(264.2mg、1.15mmol、1.05当量)および5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド(630mg、1.1mmol、1当量)を、超乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(5.49mL)に溶解した。DIEA(425.6mg、575.1uL、3.29mmol、3当量)を添加し、混合物を0℃に冷却した。HATU(500.8mg、1.32mmol、1.2当量)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をDCMで希釈し、2×30mLの水および食塩水で洗浄した。水層を2×30mLのDCMで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。未精製の物質をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標記化合物(110mg、9.35%)をピンク色のワックス状固体として得た。MS:896.4[M+H-BOC]+,ESI pos
工程2:N-[6-[4-[2-[[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]カルバモイル]-3-メチル-イミダゾール-4-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]-3-ピリジル]イソニペコタミド、1:2塩化水素
4-[[6-[4-[2-[[4-[4-(1-tert-ブトキシカルボニルイソニペコトイル)ピペラジン-1-カルボニル]-3-クロロ-フェニル]カルバモイル]-3-メチル-イミダゾール-4-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]-3-ピリジル]カルバモイル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(110mg、0.103mmol、1当量)を1,4-ジオキサン中4M塩酸(769.97uL、3.08mmol、30当量)に溶解し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をジエチルエーテル(6×50mL)を用いて研和し、固体を回収し、減圧濃縮し、標記化合物(79mg、81.45%)を淡褐色結晶性固体として得た。MS:794.5[M-H]-,ESI neg
4-[[6-[4-[2-[[4-[4-(1-tert-ブトキシカルボニルイソニペコトイル)ピペラジン-1-カルボニル]-3-クロロ-フェニル]カルバモイル]-3-メチル-イミダゾール-4-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]-3-ピリジル]カルバモイル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(110mg、0.103mmol、1当量)を1,4-ジオキサン中4M塩酸(769.97uL、3.08mmol、30当量)に溶解し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をジエチルエーテル(6×50mL)を用いて研和し、固体を回収し、減圧濃縮し、標記化合物(79mg、81.45%)を淡褐色結晶性固体として得た。MS:794.5[M-H]-,ESI neg
実施例Z9
N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[4-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド、ギ酸
工程1:5-ブロモ-N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド
1-メチルピペリジン-4-カルボン酸(3301.83mg、23.06mmol、1.2当量)のDMF(80mL)中溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(10.04mL、57.65mmol、3当量)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’、N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(8768.37mg、23.06mmol、1.2当量)および5-ブロモ-N-[3-クロロ-4-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド[2489205-92-5](8.2g、19.2mmol、1当量)を0℃で添加した。混合物を、N2下、0℃で2時間撹拌した。混合物を逆相クロマトグラフィ(添加剤としてFA)によって直接精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、標記化合物(7g、12.68mmol、収率66.01%)を白色固体として得た。MS:553.1 [M+H]+,ESI pos
N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[4-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド、ギ酸
1-メチルピペリジン-4-カルボン酸(3301.83mg、23.06mmol、1.2当量)のDMF(80mL)中溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(10.04mL、57.65mmol、3当量)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’、N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(8768.37mg、23.06mmol、1.2当量)および5-ブロモ-N-[3-クロロ-4-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド[2489205-92-5](8.2g、19.2mmol、1当量)を0℃で添加した。混合物を、N2下、0℃で2時間撹拌した。混合物を逆相クロマトグラフィ(添加剤としてFA)によって直接精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、標記化合物(7g、12.68mmol、収率66.01%)を白色固体として得た。MS:553.1 [M+H]+,ESI pos
工程2:N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[4-(メトキシメチル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール-3-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド
5-ブロモ-N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド(144.99mg、0.260mmol、1当量)および2-[[4-(メトキシメチル)-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]ピラゾール-1-イル]メトキシ]エチル-トリメチル-シラン(200.0mg、0.260mmol、1当量)の1,4-ジオキサン(5mL)および水(0.500mL)中溶液に、アルゴン下、グローブボックス内で炭酸ナトリウム(55.69mg、0.530mmol、2当量)およびCyJohnPhos Pd(クロチル)Cl(Pd-188[692782-19-7])(25.69mg、0.040mmol、0.150当量)を添加した。混合物を90 ℃で2時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮して残渣を得、これをフラッシュカラム(添加剤として0.1%FA)によって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、標記化合物(100mg、0.120mmol、収率44.92%)を黄色固体として得た。MS:847.6,[M+H],ESI pos
5-ブロモ-N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド(144.99mg、0.260mmol、1当量)および2-[[4-(メトキシメチル)-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]ピラゾール-1-イル]メトキシ]エチル-トリメチル-シラン(200.0mg、0.260mmol、1当量)の1,4-ジオキサン(5mL)および水(0.500mL)中溶液に、アルゴン下、グローブボックス内で炭酸ナトリウム(55.69mg、0.530mmol、2当量)およびCyJohnPhos Pd(クロチル)Cl(Pd-188[692782-19-7])(25.69mg、0.040mmol、0.150当量)を添加した。混合物を90 ℃で2時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮して残渣を得、これをフラッシュカラム(添加剤として0.1%FA)によって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、標記化合物(100mg、0.120mmol、収率44.92%)を黄色固体として得た。MS:847.6,[M+H],ESI pos
工程3:N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[4-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド、ギ酸
N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[4-(メトキシメチル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール-3-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド(100.0mg、0.120mmol、1当量)のDCM(2.5mL)中溶液に、TFA(0.3mL)を添加した。混合物を20℃で1時間撹拌した。次いで、混合物を減圧濃縮した。残渣を1,4-ジオキサン(2.5mL)に溶解し、次いで、NH3・H2O(0.5mL)を添加した。混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(添加剤として0.1%FA)によって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、標記化合物(50mg、0.070mmol、収率52.82%)を白色固体として得た。MS:717.2,[M+H],ESI pos
N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[4-(メトキシメチル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール-3-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド(100.0mg、0.120mmol、1当量)のDCM(2.5mL)中溶液に、TFA(0.3mL)を添加した。混合物を20℃で1時間撹拌した。次いで、混合物を減圧濃縮した。残渣を1,4-ジオキサン(2.5mL)に溶解し、次いで、NH3・H2O(0.5mL)を添加した。混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(添加剤として0.1%FA)によって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、標記化合物(50mg、0.070mmol、収率52.82%)を白色固体として得た。MS:717.2,[M+H],ESI pos
実施例Z77
5-[1-(6-アミノ-5-メチル-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
工程1:tert-ブチル4-[4-[4-[[5-[1-(6-アミノ-5-メチル-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-[4-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート[2489205-74-3](50.0mg、0.070mmol、1当量)、2-アミノ-5-ヨード-3-メチルピリジン(25.32mg、0.110mmol、1.5当量)、2-(2,6-ジメチルアニリノ)-2-オキソ酢酸(6.97mg、0.040mmol、0.500当量)、リン酸、カリウム塩(45.9mg、0.220mmol、3当量)のDMSO(2mL)の溶液に、N2下でヨウ化銅(I)(13.7mg、0.070mmol、1当量)を添加した。混合物を脱気し、次いで、N2下、120°Cで16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。EtOAc(5ml)および水(10ml)を添加し、層を分離した。水相をEtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせた抽出物を食塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。残渣を逆相HPLC(FA条件)によって精製し、標記化合物(50mg、収率86.7%)を黄色固体として得た。MS:799.5[M+H]+,ESI pos
5-[1-(6-アミノ-5-メチル-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
tert-ブチル4-[4-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート[2489205-74-3](50.0mg、0.070mmol、1当量)、2-アミノ-5-ヨード-3-メチルピリジン(25.32mg、0.110mmol、1.5当量)、2-(2,6-ジメチルアニリノ)-2-オキソ酢酸(6.97mg、0.040mmol、0.500当量)、リン酸、カリウム塩(45.9mg、0.220mmol、3当量)のDMSO(2mL)の溶液に、N2下でヨウ化銅(I)(13.7mg、0.070mmol、1当量)を添加した。混合物を脱気し、次いで、N2下、120°Cで16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。EtOAc(5ml)および水(10ml)を添加し、層を分離した。水相をEtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせた抽出物を食塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。残渣を逆相HPLC(FA条件)によって精製し、標記化合物(50mg、収率86.7%)を黄色固体として得た。MS:799.5[M+H]+,ESI pos
工程2:5-[1-(6-アミノ-5-メチル-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
tert-ブチル4-[4-[4-[[5-[1-(6-アミノ-5-メチル-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート(50.0mg、0.060mmol、1当量)のDCM(2mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(2.0mL、25.96mmol、414.96当量)を添加した。混合物を10℃で1時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(FA条件)によって精製し、標記化合物(22.2mg、0.030mmol、収率47.62%)を白色固体として得た。MS:699.3[M+H]+,ESI pos
tert-ブチル4-[4-[4-[[5-[1-(6-アミノ-5-メチル-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート(50.0mg、0.060mmol、1当量)のDCM(2mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(2.0mL、25.96mmol、414.96当量)を添加した。混合物を10℃で1時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(FA条件)によって精製し、標記化合物(22.2mg、0.030mmol、収率47.62%)を白色固体として得た。MS:699.3[M+H]+,ESI pos
実施例Z74
5-[1-(6-アミノ-5-フルオロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド
工程1:tert-ブチル4-[4-[4-[[5-[1-(6-アミノ-5-フルオロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-[4-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート[2489205-74-3](200.0mg、0.290mmol、1当量)、trans-(1r,2r)-N,N’-ビスメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン(16.42mg、0.120mmol、0.400当量)、5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-アミン(66.14mg、0.350mmol、1.2当量)、リン酸、カリウム塩(0.07mL、0.870mmol、3当量)のDMSO(5mL)中溶液に、ヨウ化銅(I)(0.01mL、0.290mmol、1当量)を添加した。混合物を脱気し、次いで、N2下、120°Cで16時間撹拌した。次いで、水(20mL)およびEA(20mL)を添加し、混合物をセライトパッドを通してフィルタにかけ、固体をEA(10mL×2)で洗浄した。有機層を濾液から分離した。水層をEA(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(FA条件)によって精製し、標記化合物(40mg、0.050mmol、収率17.26%)を淡黄色固体として得た。MS:803.0[M+H]+,ESI pos
5-[1-(6-アミノ-5-フルオロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド
tert-ブチル4-[4-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート[2489205-74-3](200.0mg、0.290mmol、1当量)、trans-(1r,2r)-N,N’-ビスメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン(16.42mg、0.120mmol、0.400当量)、5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-アミン(66.14mg、0.350mmol、1.2当量)、リン酸、カリウム塩(0.07mL、0.870mmol、3当量)のDMSO(5mL)中溶液に、ヨウ化銅(I)(0.01mL、0.290mmol、1当量)を添加した。混合物を脱気し、次いで、N2下、120°Cで16時間撹拌した。次いで、水(20mL)およびEA(20mL)を添加し、混合物をセライトパッドを通してフィルタにかけ、固体をEA(10mL×2)で洗浄した。有機層を濾液から分離した。水層をEA(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(FA条件)によって精製し、標記化合物(40mg、0.050mmol、収率17.26%)を淡黄色固体として得た。MS:803.0[M+H]+,ESI pos
工程2:5-[1-(6-アミノ-5-フルオロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド
tert-ブチル4-[4-[4-[[5-[1-(6-アミノ-5-フルオロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレートト(40.0mg、0.050mmol、1当量)のDCM(2mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0mL、12.98mmol、260.64当量)を添加した。混合物を15℃で1時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(FA条件)によって精製し、標記化合物(14.8mg、0.020mmol、収率40.42%)を白色固体として得た。MS 703.2,[M+H]+,ESI pos
tert-ブチル4-[4-[4-[[5-[1-(6-アミノ-5-フルオロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレートト(40.0mg、0.050mmol、1当量)のDCM(2mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0mL、12.98mmol、260.64当量)を添加した。混合物を15℃で1時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(FA条件)によって精製し、標記化合物(14.8mg、0.020mmol、収率40.42%)を白色固体として得た。MS 703.2,[M+H]+,ESI pos
実施例Z79
5-[1-(6-アミノ-2-メチル-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
この実施例を、5-ヨード-6-メチル-ピリジン-2-アミンを使用して実施例Z74と同様に調製し、白色固体(20.4mg)として得た。MS:699.4[M+H]+、ESIpos
5-[1-(6-アミノ-2-メチル-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例Z81
5-[1-(5-アミノ-3-メチル-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド
工程1:tert-ブチル4-[4-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[1-(3-メチル-5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-[4-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート[2489205-74-3](100.0mg、0.140mmol、1当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL、0.580mmol、4当量)のDMF(2mL)中溶液に、2-クロロ-3-メチル-5-ニトロ-ピリジン(37.35mg、0.220mmol、1.5当量)を添加した。混合物を120℃で16時間撹拌した。混合物を分取HPLC(FA条件)によって精製し、標記化合物(92mg、0.110mmol、収率76.9%)を淡褐色固体として得た。MS:829.4,[M+H]+,ESI pos
5-[1-(5-アミノ-3-メチル-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド
tert-ブチル4-[4-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート[2489205-74-3](100.0mg、0.140mmol、1当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL、0.580mmol、4当量)のDMF(2mL)中溶液に、2-クロロ-3-メチル-5-ニトロ-ピリジン(37.35mg、0.220mmol、1.5当量)を添加した。混合物を120℃で16時間撹拌した。混合物を分取HPLC(FA条件)によって精製し、標記化合物(92mg、0.110mmol、収率76.9%)を淡褐色固体として得た。MS:829.4,[M+H]+,ESI pos
工程2:tert-ブチル4-[4-[4-[[5-[1-(5-アミノ-3-メチル-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-[4-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[1-(3-メチル-5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート(72.0mg、0.090mmol、1当量)および飽和NH4Clの水(2.0mL)およびメタノール(2mL)中溶液に、鉄(96.98mg、1.74mmol、20当量)粉末を添加した。混合物を30℃で16時間撹拌した。混合物を水(20mL)およびEA(20mL)で希釈し、次いで、フィルタにかけた。この濾液をEA(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧濃縮して、標記化合物(80mg、0.100mmol、収率115.28%)を淡黄色固体として得た。MS:799.4,[M+H]+,ESI pos
tert-ブチル4-[4-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[1-(3-メチル-5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート(72.0mg、0.090mmol、1当量)および飽和NH4Clの水(2.0mL)およびメタノール(2mL)中溶液に、鉄(96.98mg、1.74mmol、20当量)粉末を添加した。混合物を30℃で16時間撹拌した。混合物を水(20mL)およびEA(20mL)で希釈し、次いで、フィルタにかけた。この濾液をEA(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧濃縮して、標記化合物(80mg、0.100mmol、収率115.28%)を淡黄色固体として得た。MS:799.4,[M+H]+,ESI pos
工程3:5-[1-(5-アミノ-3-メチル-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド
tert-ブチル4-[4-[4-[[5-[1-(5-アミノ-3-メチル-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート(80.0mg、0.100mmol、1当量)のDCM(2mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0mL、12.98mmol、129.68当量)を添加した。混合物を15°Cで2時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(FA条件)によって精製し、標記化合物(40.7mg、0.060mmol、収率56.88%)を灰白色固体として得た。MS:699.2,[M+H]+,ESI pos
tert-ブチル4-[4-[4-[[5-[1-(5-アミノ-3-メチル-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート(80.0mg、0.100mmol、1当量)のDCM(2mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0mL、12.98mmol、129.68当量)を添加した。混合物を15°Cで2時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(FA条件)によって精製し、標記化合物(40.7mg、0.060mmol、収率56.88%)を灰白色固体として得た。MS:699.2,[M+H]+,ESI pos
実施例Z86
5-[1-(5-アミノ-6-メチルピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-#N!-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチルイミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
この化合物を、第1の工程において6-クロロ-2-メチル-3-ニトロ-ピリジンを使用してZ81と同様に調製した。標記化合物を灰白色固体(42.7mg)として得た。MS:699.4,[M+H]+,ESI pos
5-[1-(5-アミノ-6-メチルピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-#N!-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチルイミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例Z82
5-[1-(5-アミノ-4-メチル-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド
この化合物を、第1の工程において2-クロロ-4-メチル-5-ニトロ-ピリジンおよび溶媒としてDMSOを使用して、Z81と同様に調製した。標記化合物を淡黄色固体(33.7mg)として得た。MS:699.2,[M+H]+,ESI pos
5-[1-(5-アミノ-4-メチル-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド
実施例Z83
5-[1-(5-アミノ-2-フルオロ-4-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
この化合物を、第1の工程において15℃で2,4-ジフルオロ-5-ニトロ-ピリジンおよびトリメチルアミンを塩基として使用してZ81と同様に調製した。標記化合物を灰色固体(15.5mg)として得た。MS:703.2,[M+H]+,ESI pos
5-[1-(5-アミノ-2-フルオロ-4-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例Z80
5-[1-(5-アミノ-4-クロロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
工程1:tert-ブチル4-[4-[4-[[5-[1-(5-アミノ-4-クロロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-[4-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート[2489205-74-3](100.0mg、0.140mmol、1当量)およびtert-ブチルN-(4-クロロ-6-フルオロ-3-ピリジル)カルバメート(49.82mg、0.200mmol、1.4当量)のDMF(1mL)中溶液に、炭酸セシウム(70.51mg、0.220mmol、1.5当量)を添加した。混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濃縮し、逆相HPLC(FA)によって精製し、標記化合物(60mg、0.070mmol、収率45.21%)を黄色の油状物として得た。MS:919.4,[M+H]+,ESI pos
5-[1-(5-アミノ-4-クロロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
tert-ブチル4-[4-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート[2489205-74-3](100.0mg、0.140mmol、1当量)およびtert-ブチルN-(4-クロロ-6-フルオロ-3-ピリジル)カルバメート(49.82mg、0.200mmol、1.4当量)のDMF(1mL)中溶液に、炭酸セシウム(70.51mg、0.220mmol、1.5当量)を添加した。混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濃縮し、逆相HPLC(FA)によって精製し、標記化合物(60mg、0.070mmol、収率45.21%)を黄色の油状物として得た。MS:919.4,[M+H]+,ESI pos
工程2:5-[1-(5-アミノ-4-クロロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
tert-ブチル4-[4-[4-[[5-[1-(5-アミノ-4-クロロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート(20.0mg、0.020mmol、1当量)のDCM(0.500mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5mL、6.49mmol、265.98当量)を添加した。混合物を15 ℃で2時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を分取HPLC(FA条件)によって精製し、標記化合物(13.6mg、0.020mmol、収率72.52%)を白色固体として得た。MS:719.2,[M+H]+,ESI pos
tert-ブチル4-[4-[4-[[5-[1-(5-アミノ-4-クロロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート(20.0mg、0.020mmol、1当量)のDCM(0.500mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5mL、6.49mmol、265.98当量)を添加した。混合物を15 ℃で2時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を分取HPLC(FA条件)によって精製し、標記化合物(13.6mg、0.020mmol、収率72.52%)を白色固体として得た。MS:719.2,[M+H]+,ESI pos
実施例Z84
5-[1-(6-アミノ-2-フルオロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
工程1:6-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン
6-フルオロ-5-ヨード-ピリジン-2-アミン(670.0mg、2.82mmol、1当量)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1072mg、4.22mmol、1.5当量)、酢酸カリウム(829mg、8.45mmol、3当量)の1,4-ジオキサン(6mL)中溶液に、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン複合体(229.71mg、0.280mmol、0.100当量)をN2下で添加した。混合物を脱気し、次いで、N2下、90°Cで18時間撹拌した。混合物を冷却し、次いで、セライトパッドを通してフィルタにかけた。固体をEA(10mL×3)で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残渣をカラム(PE:EA=1:0~2:1)により精製し、標記化合物(620mg、2.6mmol、収率46.26%)を淡褐色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。MS:239.2,[M+H]+,ESI pos
5-[1-(6-アミノ-2-フルオロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
6-フルオロ-5-ヨード-ピリジン-2-アミン(670.0mg、2.82mmol、1当量)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1072mg、4.22mmol、1.5当量)、酢酸カリウム(829mg、8.45mmol、3当量)の1,4-ジオキサン(6mL)中溶液に、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン複合体(229.71mg、0.280mmol、0.100当量)をN2下で添加した。混合物を脱気し、次いで、N2下、90°Cで18時間撹拌した。混合物を冷却し、次いで、セライトパッドを通してフィルタにかけた。固体をEA(10mL×3)で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残渣をカラム(PE:EA=1:0~2:1)により精製し、標記化合物(620mg、2.6mmol、収率46.26%)を淡褐色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。MS:239.2,[M+H]+,ESI pos
工程2:tert-ブチル4-[4-[4-[[5-[1-(6-アミノ-2-フルオロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-[4-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート[2489205-74-3](120.0mg、0.170mmol、1当量)、6-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(82.43mg、0.350mmol、2当量)および4-ジメチルアミノピリジン(42.3mg、0.350mmol、2当量)のACN(1.5mL)およびメタノール(1.5mL)中溶液に、酢酸第二銅(62.89mg、0.350mmol、2当量)を添加した。混合物をO2下、50°Cで16時間撹拌した。再び、tert-ブチル4-[4-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート(120.0mg、0.170mmol、1当量)を混合物に添加した。混合物を50°Cでさらに24時間撹拌した。再び、tert-ブチル4-[4-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート(120.0mg、0.170mmol、1当量)を混合物に添加した。混合物を50°Cでさらに24時間撹拌した。次いで、その混合物をEA(20mL)で希釈した。混合物をセライトパッドを通してフィルタにかけた。ケーキをEA(5mL×4)で洗浄した。合わせた濾液を減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(FA条件)によって精製し、標記化合物(20mg、0.020mmol、収率14.38%)を淡褐色固体として得た。MS:703.1,[M-Boc+H]+,ESI pos
tert-ブチル4-[4-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート[2489205-74-3](120.0mg、0.170mmol、1当量)、6-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(82.43mg、0.350mmol、2当量)および4-ジメチルアミノピリジン(42.3mg、0.350mmol、2当量)のACN(1.5mL)およびメタノール(1.5mL)中溶液に、酢酸第二銅(62.89mg、0.350mmol、2当量)を添加した。混合物をO2下、50°Cで16時間撹拌した。再び、tert-ブチル4-[4-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート(120.0mg、0.170mmol、1当量)を混合物に添加した。混合物を50°Cでさらに24時間撹拌した。再び、tert-ブチル4-[4-[2-クロロ-4-[[1-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート(120.0mg、0.170mmol、1当量)を混合物に添加した。混合物を50°Cでさらに24時間撹拌した。次いで、その混合物をEA(20mL)で希釈した。混合物をセライトパッドを通してフィルタにかけた。ケーキをEA(5mL×4)で洗浄した。合わせた濾液を減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(FA条件)によって精製し、標記化合物(20mg、0.020mmol、収率14.38%)を淡褐色固体として得た。MS:703.1,[M-Boc+H]+,ESI pos
工程3:5-[1-(6-アミノ-2-フルオロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
tert-ブチル4-[4-[4-[[5-[1-(6-アミノ-2-フルオロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート(15.0mg、0.020mmol、1当量)のDCM(0.400mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(0.6mL、7.79mmol、417.02当量)を添加した。混合物を15 ℃で1時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(FA条件)によって精製し、標記化合物(11.2mg、0.010mmol、収率78.42%)を白色固体として得た。MS:703.1,[M+H]+,ESI pos
tert-ブチル4-[4-[4-[[5-[1-(6-アミノ-2-フルオロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート(15.0mg、0.020mmol、1当量)のDCM(0.400mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(0.6mL、7.79mmol、417.02当量)を添加した。混合物を15 ℃で1時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(FA条件)によって精製し、標記化合物(11.2mg、0.010mmol、収率78.42%)を白色固体として得た。MS:703.1,[M+H]+,ESI pos
実施例Z85
5-[1-(4-アミノ-5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
tert-ブチル4-[4-[4-[[5-[1-(4-アミノ-5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート(50.0mg、0.060mmol、1当量)のDCM(1mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(0.06mL、0.060mmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(FA条件)によって精製し、標記化合物(28.1mg、0.040mmol、収率59.88%)を白色固体として得た。MS:730.1,[M+H]+,ESI pos
5-[1-(4-アミノ-5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸
実施例Z87
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(4,5-ジアミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド
工程1:tert-ブチル4-[4-[2-クロロ-4-[[5-[1-(4,5-ジアミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-[4-[4-[[5-[1-(4-アミノ-5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート(50.0mg、0.060mmol、1当量)のメタノール(1mL)および飽和塩化アンモニウム水(0.06mL、0.060mmol、1当量)中溶液に、鉄粉(33.63mg、0.600mmol、10当量)を添加した。混合物を25°Cで16時間撹拌した。混合物を水(20mL)およびEA(10mL)で希釈した。混合物をセライトパッドを通してフィルタにかけ、固体をEA(5mL×3)で洗浄した。合わせた濾液をEA(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、フィルタにかけた。濾液を減圧濃縮し、標記化合物(40mg、0.050mmol、収率83%)を淡黄色固体として得た。MS:800.2,[M+H]+,ESI pos
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(4,5-ジアミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド
tert-ブチル4-[4-[4-[[5-[1-(4-アミノ-5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-2-クロロ-ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート(50.0mg、0.060mmol、1当量)のメタノール(1mL)および飽和塩化アンモニウム水(0.06mL、0.060mmol、1当量)中溶液に、鉄粉(33.63mg、0.600mmol、10当量)を添加した。混合物を25°Cで16時間撹拌した。混合物を水(20mL)およびEA(10mL)で希釈した。混合物をセライトパッドを通してフィルタにかけ、固体をEA(5mL×3)で洗浄した。合わせた濾液をEA(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、フィルタにかけた。濾液を減圧濃縮し、標記化合物(40mg、0.050mmol、収率83%)を淡黄色固体として得た。MS:800.2,[M+H]+,ESI pos
工程2:N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(4,5-ジアミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド
tert-ブチル4-[4-[2-クロロ-4-[[5-[1-(4,5-ジアミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート(40.0mg、0.050mmol、1当量)のDCM(1mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5mL、6.49mmol、129.84当量)を添加した。混合物を25 ℃で1時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をEtOH(3mL)および水(1mL)に溶解した。NaOH(30mg)を混合物に添加した。混合物を20°Cで16時間撹拌した。混合物を4MHCl(MeOH中)でpH=6に調整し、次いで、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(FA条件)によって精製し、標記化合物(10.4mg、0.010mmol、収率29.07%)を白色固体として得た。MS:700.1,[M+H]+,ESI pos
tert-ブチル4-[4-[2-クロロ-4-[[5-[1-(4,5-ジアミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート(40.0mg、0.050mmol、1当量)のDCM(1mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5mL、6.49mmol、129.84当量)を添加した。混合物を25 ℃で1時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をEtOH(3mL)および水(1mL)に溶解した。NaOH(30mg)を混合物に添加した。混合物を20°Cで16時間撹拌した。混合物を4MHCl(MeOH中)でpH=6に調整し、次いで、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(FA条件)によって精製し、標記化合物(10.4mg、0.010mmol、収率29.07%)を白色固体として得た。MS:700.1,[M+H]+,ESI pos
アッセイ手順
抗菌薬感受性試験:
90%増殖阻害濃度(IC90)の決定
化合物のインビトロでの抗菌薬活性を、以下の手順に従って決定した:
抗菌薬感受性試験:
90%増殖阻害濃度(IC90)の決定
化合物のインビトロでの抗菌薬活性を、以下の手順に従って決定した:
このアッセイは、アシネトバクターバウマンニATCC17961に対する化合物のin vitro活性を定量的に測定するために、10ポイントのIso-Sensitestブロス培地を使用した。
DMSOのストック化合物を、384ウェルマイクロタイタープレートで2倍に段階希釈し(例えば最終濃度50~0.097μMの範囲)、Iso-Sensitest培地中に49μlの細菌懸濁液を播種し、50ul/ウェルの最終容積/ウェル中において最終細胞濃度を~5x10(5)CFU/mlとした。マイクロタイタープレートを35±2℃でインキュベートした。
細菌細胞増殖を、16hの経時変化にわたり20分毎に、λ=600nmでの光学濃度の測定により決定した。増殖阻害を細菌細胞の対数増殖中に計算し、増殖を50%(IC50)および90%(IC90)阻害する濃度を決定した。
表1は、アシネトバクター・バウマンニATCC17961株に対して得られた本発明の化合物1リットル当たりのマイクロモルでの90%増殖阻害濃度(IC90)を提供する。
本発明の特定の化合物は、IC90(アシネトバクター・バウマンニATCC17961)≦25μmol/lを呈する。
本発明のさらに具体的な化合物は、IC90(アシネトバクター・バウマンニATCC17961)≦5μmol/lを呈する。
最小発育阻止濃度プロトコル(MIC)アッセイ
表2は、以下のようにMIC(最小発育阻止濃度)アッセイによって評価した、アシネトバクター・バウマンニATCC17978株に対して得られた本発明の化合物のin vitro効力を提供する。
表2は、以下のようにMIC(最小発育阻止濃度)アッセイによって評価した、アシネトバクター・バウマンニATCC17978株に対して得られた本発明の化合物のin vitro効力を提供する。
試験化合物を10mM DMSOストック溶液から調製した。最高用量をDMSOによって10mMから2.5mMに希釈し、引き続いてマスタープレート(Greiner、カタログ番号:651201)中のDMSOで連続2倍11点希釈した。2μLの化合物をマスタープレートから新しい96ウェルアッセイプレート(Costar、3599)に移した。
1Lの精製水中に22gの粉末(BD,212322)を添加し、オートクレーブ滅菌し、滅菌したCaCl2(20mg/リットル)およびMgCl2(10mg/リットル)を補充することによって、増殖培地である陽イオン調整ミューラーヒントンブロス(CAMHB)を調製した。
各試験微生物のバイアルは、液体窒素冷凍庫の気相で凍結状態に保たれた。液体窒素冷凍庫から細菌株ATCC17978を取り出し、室温で解凍し、CAMHB培地で細菌を希釈して、最終接種量が2×105CFU/mLになるように希釈した。98μLの調整した細菌懸濁液をアッセイプレートに分注し、5回ピペッティングした。
次いで、アッセイプレートを湿度のある周囲空気中35±2℃で20時間インキュベートした。インキュベーション後、微生物の目に見える増殖を阻害する薬物の最低濃度であるMIC(μg/mL)値を、MICリーダーの拡大ミラーを通して細菌増殖の視覚的判断によって記録し、アッセイプレートを画像生データとしてQcountシステムで撮影した。一方、アッセイプレートのOD600を、OD生データとしてSpectraMaxPlus384を用いて記録した
実施例1
式(I)の化合物は、以下の組成の錠剤を製造するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用し得る。
錠剤あたり
有効成分 200mg
微結晶セルロース 155mg
コーンスターチ 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
425mg
式(I)の化合物は、以下の組成の錠剤を製造するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用し得る。
錠剤あたり
有効成分 200mg
微結晶セルロース 155mg
コーンスターチ 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
425mg
実施例2
式(I)の化合物は、以下の組成のカプセル剤を製造するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用し得る:
カプセル剤あたり
有効成分 100.0mg
コーンスターチ 20.0mg
ラクトース 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
220.0mg
式(I)の化合物は、以下の組成のカプセル剤を製造するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用し得る:
カプセル剤あたり
有効成分 100.0mg
コーンスターチ 20.0mg
ラクトース 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
220.0mg
実施例3
式(I)の化合物は、以下の組成物の注入溶液の生成のための活性成分として既知の方法で使用し得る。
有効成分 100mg
乳酸90% 100mg
pH4.0に調整するためにNaOH適量またはHCl適量
浸透圧を290mOsm/kgに調整するため塩化ナトリウム適量またはグルコース適量
注射用水(WFI)100ml添加
式(I)の化合物は、以下の組成物の注入溶液の生成のための活性成分として既知の方法で使用し得る。
有効成分 100mg
乳酸90% 100mg
pH4.0に調整するためにNaOH適量またはHCl適量
浸透圧を290mOsm/kgに調整するため塩化ナトリウム適量またはグルコース適量
注射用水(WFI)100ml添加
実施例4
式(I)の化合物は、以下の組成物の注入溶液の生成のための活性成分として既知の方法で使用し得る。
有効成分 100mg
ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン 10g
pH7.4に調整するためにNaOH適量またはHCl適量
浸透圧を290mOsm/kgに調整するため塩化ナトリウム適量またはグルコース適量
注射用水(WFI)100ml添加
式(I)の化合物は、以下の組成物の注入溶液の生成のための活性成分として既知の方法で使用し得る。
有効成分 100mg
ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン 10g
pH7.4に調整するためにNaOH適量またはHCl適量
浸透圧を290mOsm/kgに調整するため塩化ナトリウム適量またはグルコース適量
注射用水(WFI)100ml添加
Claims (36)
- 式(I)
R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式(II)、(III)もしくは(IV)の基
R1は、C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、および基
R3は、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキルおよびC1-C6-アルコキシから選択され;
R4およびR6は、それぞれ独立して、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、シアノ、ハロ-C1-C6-アルキルおよびハロ-C1-C6-アルコキシから選択され;
R5a、R5bおよびR5cは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アミノ-C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-、アミノ、C1-C6-アルキル-NH-、(C1-C6-アルキル)2N-、C1-C6-アルキル-NH-C(O)-、アミノ-C1-C6-アルキル-NH-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-NH-、カルバモイル-C1-C6-アルキル-NH-、(3~14員ヘテロシクリル)-C(O)-NH-、カルバモイルおよびニトロから選択され;
R7は、水素、C1-C6-アルキルおよびハロ-C1-C6-アルキルから選択され;
R8aは、水素、C1-C6-アルキル、カルバモイル-C1-C6-アルキル、および基
R8bは、水素、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、基
R8cは、水素、C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、アミノ、C1-C6-アルキル-NH-およびC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルから選択され;
R8dは、水素またはC1-C6-アルキルであり;
R9a、R9b、R10a、R10b、R12aおよびR12bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルコキシ、アミノ、ニトロおよびヒドロキシから選択され;
R11aおよびR11bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよび基
Yはカルボニルであり、Xは共有結合、NH、N(C1-C6-アルキル)、NH-C1-C6-アルキルジイル、およびC1-C6-アルキルジイルから選択されるか;または
Xはカルボニルであり、Yは共有結合、NH、N(C1-C6-アルキル)、NH-C1-C6-アルキルジイル、およびC1-C6-アルキルジイルから選択され;
XはC1-C6-アルキルジイルであり、Yは共有結合であり;
L1およびL3は、それぞれ独立して、共有結合、-C(O)-NH-C1-C6-アルキルジイル-、-C1-C6-アルキルジイル-NH-C(O)-、-C(O)-NH-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルジイル-、-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルジイル-NH-C(O)-、カルボニルおよびC1-C6-アルキルジイルから選択され;
L2およびL4は、それぞれ独立して、共有結合、カルボニル、-O-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-C(O)-NH-C1-C6-アルキルジイル-、-C1-C6-アルキルジイル-NH-C(O)-、およびC1-C6-アルキルジイルから選択され;
Aが5~14員ヘテロアリールであり;
B、C、D、EおよびGは、それぞれ独立して、3~14員ヘテロシクリルおよび5~14員ヘテロアリールから選択され;
Fは、3~14員ヘテロシクリルおよびC3-C10-シクロアルキルから選択される)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式(II)、(III)もしくは(IV)の基
R1が、C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、および基
R9aが、水素またはヒドロキシであり;
R9b、R10b、およびR12bが、それぞれ水素であり;
R8aが、水素、C1-C6-アルキル、カルバモイル-C1-C6-アルキル、および基
R8bが、水素、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキルおよび基
R8cが、水素、C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、アミノ、C1-C6-アルキル-NH-およびC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルから選択され;
R8dが、水素またはC1-C6-アルキルであり;
R10aが、アミノおよびニトロから選択され;
R11aが、水素、アミノ-C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、アミノ、ヒドロキシおよび基
R11bが、水素、ハロ-C1-C6-アルキル、およびヒドロキシ-C1-C6-アルキルから選択され;
R12aが、水素およびヒドロキシから選択され;
Xがカルボニルであり、Yが共有結合もしくはC1-C6-アルキルジイルであるか;または
Xが、NH、N(C1-C6-アルキル)およびNH-C1-C6-アルキルジイルから選択され;Yがカルボニルであるか;または
XがC1-C6-アルキルジイルであり、Yは共有結合であり;
L1がC1-C6-アルキルジイルであり;
L2が-O-であり;
L3が、共有結合、C(O)-NH-C1-C6-アルキルジイル-、-C(O)-NH-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルジイル-、およびC1-C6-アルキルジイルから選択され;
L4が、カルボニル、-C(O)-NH-、および-C(O)-NH-C1-C6-アルキルジイル-から選択され;
B、C、DおよびGが、それぞれ独立して、3~14員ヘテロシクリルであり;
Eが5~14員ヘテロアリールであり;
Fが、5~14員ヘテロアリール、C3-C10-シクロアルキル、および3~14員ヘテロシクリルから選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式(II)、(III)もしくは(IV)の基
R1が基
R8aが、水素およびC1-C6-アルキルから選択され;
R8bが、水素およびヒドロキシから選択され;
R8cが、水素またはC1-C6-アルキル-NH-であり;
R8dが水素であり;
R11aが基
R11bが水素であり;
R12aがヒドロキシであり;
R12bが水素であり;
Xがカルボニルであり;
Yが、共有結合またはC1-C6-アルキルジイルであり;
L3が共有結合であり;
L4がカルボニルであり;
B、C、FおよびGが、それぞれ独立して、3~14員ヘテロシクリルである、請求項4に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式(II)、(III)もしくは(IV)の基
R1が基
R8aが、水素およびメチルから選択され;
R8bが、水素およびヒドロキシから選択され;
R8cが、水素またはメチル-NH-であり;
R8dが水素であり;
R11aが基
R11bが水素であり;
R12aがヒドロキシであり;
R12bが水素であり;
Xがカルボニルであり;
Yが、共有結合または-CH2-であり;
L3が共有結合であり;
L4がカルボニルであり;
Bが、ピペラジニル、ピペリジルおよび2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イルから選択され;
Cが、ピペリジルおよびピロリジニルから選択され;
Fがピペリジルであり;
Gがピロリジニルである、請求項5に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - R3が、ハロゲンまたはC1-C6-アルキルである、請求項1~6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R3がハロゲンである、請求項7に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R3がクロロである、請求項8に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R4が、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、シアノおよびハロ-C1-C6-アルキルから選択され;
R6が、水素およびハロ-C1-C6-アルキルから選択される、請求項1、2および4~9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - R4がハロ-C1-C6-アルキルであり;
R6が水素である、請求項10に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - R4がCF3であり;
R6が水素である、請求項11に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - Aが5~14員ヘテロアリールであり;
R5aが、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アミノ-C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-、アミノ、C1-C6-アルキル-NH-、(C1-C6-アルキル)2N-、C1-C6-アルキル-NH-C(O)-、アミノ-C1-C6-アルキル-NH-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-NH-、カルバモイル-C1-C6-アルキル-NH-、(3~14員ヘテロシクリル)-C(O)-NH-、カルバモイルおよびニトロから選択され;
R5bが、水素、ハロゲンおよびアミノから選択され;
R5cが水素である、請求項1~12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - Aが5~14員ヘテロアリールであり;
R5aが、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキル-NH-、アミノ-C1-C6-アルキル-NH-およびアミノから選択され;
R5bが、水素またはアミノであり;
R5cが水素である、請求項13に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - Aがピリジルであり;
R5aが、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、メチルアミノ、2-アミノエチル-NH-およびアミノから選択され;
R5bが、水素またはアミノであり;
R5cが水素である、請求項14に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - R7がC1-C6-アルキルである、請求項1、2および4~15のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R7がメチルである、請求項16に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式(II)、(III)もしくは(IV)の基
R1が、C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、および基
R3が、ハロゲンまたはC1-C6アルキルであり;
R4が、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、シアノおよびハロ-C1-C6-アルキルから選択され;
R5aが、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アミノ-C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-、アミノ、C1-C6-アルキル-NH-、(C1-C6-アルキル)2N-、C1-C6-アルキル-NH-C(O)-、アミノ-C1-C6-アルキル-NH-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-NH-、カルバモイル-C1-C6-アルキル-NH-、(3~14員ヘテロシクリル)-C(O)-NH-、カルバモイルおよびニトロから選択され;
R5bが、水素、ハロゲンおよびアミノから選択され;
R5cが水素であり;
R6が、水素およびハロ-C1-C6-アルキルから選択され;
R7がC1-C6-アルキルであり;
R8aが、水素、C1-C6-アルキル、カルバモイル-C1-C6-アルキル、および基
R8bが、水素、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキルおよび基
R8cが、水素、C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、アミノ、C1-C6-アルキル-NH-およびC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルから選択され;
R8dが、水素またはC1-C6-アルキルであり;
R9aが、水素またはヒドロキシであり;
R9b、R10b、およびR12bが、それぞれ水素であり;
R10aが、アミノおよびニトロから選択され;
R11aが、水素、アミノ-C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、アミノ、ヒドロキシおよび基
R11bが、水素、ハロ-C1-C6-アルキル、およびヒドロキシ-C1-C6-アルキルから選択され;
R12aが、水素およびヒドロキシから選択され;
Xがカルボニルであり、Yが共有結合もしくはC1-C6-アルキルジイルであるか;または
Xが、NH、N(C1-C6-アルキル)およびNH-C1-C6-アルキルジイルから選択され;Yがカルボニルであるか;または
XがC1-C6-アルキルジイルであり、Yは共有結合であり;
L1がC1-C6-アルキルジイルであり;
L2が-O-であり;
L3が、共有結合、C(O)-NH-C1-C6-アルキルジイル-、-C(O)-NH-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルジイル-、およびC1-C6-アルキルジイルから選択され;
L4が、カルボニル、-C(O)-NH-、および-C(O)-NH-C1-C6-アルキルジイル-から選択され;
Aが5~14員ヘテロアリールであり;
B、C、DおよびGが、それぞれ独立して、3~14員ヘテロシクリルであり;
Eが5~14員ヘテロアリールであり;
Fが、5~14員ヘテロアリール、C3-C10-シクロアルキル、および3~14員ヘテロシクリルから選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式(II)、(III)もしくは(IV)の基
R1が基
R3がハロゲンであり;
R4がハロ-C1-C6-アルキルであり;
R5aが、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキル-NH-、アミノ-C1-C6-アルキル-NH-およびアミノから選択され;
R5bが、水素またはアミノであり;
R5cおよびR6が水素であり;
R7がC1-C6-アルキルであり;
R8aが、水素およびC1-C6-アルキルから選択され;
R8bが、水素およびヒドロキシから選択され;
R8cが、水素またはC1-C6-アルキル-NH-であり;
R8dが水素であり;
R11aが基
R11bが水素であり;
R12aがヒドロキシであり;
R12bが水素であり;
Xがカルボニルであり;
Yが、共有結合またはC1-C6-アルキルジイルであり;
L3が共有結合であり;
L4がカルボニルであり;
Aが5~14員ヘテロアリールであり;
B、C、FおよびGが、それぞれ独立して、3~14員ヘテロシクリルである、請求項18に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式(II)、(III)もしくは(IV)の基
R1が基
R3がクロロであり;
R4がCF3であり;
R5aが、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、メチルアミノ、2-アミノエチル-NH-およびアミノから選択され;
R5bが、水素またはアミノであり;
R5cおよびR6が水素であり;
R7がメチルであり;
R8aが、水素およびメチルから選択され;
R8bが、水素およびヒドロキシから選択され;
R8cが、水素またはメチル-NH-であり;
R8dが水素であり;
R11aが基
R11bが水素であり;
R12aがヒドロキシであり;
R12bが水素であり;
Xがカルボニルであり;
Yが、共有結合または-CH2-であり;
L3が共有結合であり;
L4がカルボニルであり;
Aがピリジルであり;
Bが、ピペラジニル、ピペリジルおよび2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イルから選択され;
Cが、ピペリジルおよびピロリジニルから選択され;
Fがピペリジルであり;
Gがピロリジニルである、請求項19に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 前記式(I)の化合物が、
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(4-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(5-クロロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-(5-アミノピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[5-(2-メトキシエトキシ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[5-(2-メトキシエトキシ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(1h-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)-1-[3-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(4-メトキシ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(5-メトキシ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-[4-(2-アミノエトキシ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-(4-アミノピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[4-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[4-(ジメチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[4-(ジメチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-5-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[4-(2-メトキシエチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-ピラジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[5-(ジメチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-[5-(2-アミノエチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[6-(ジメチルアミノ)ピリダジン-3-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[5-(2-メトキシエチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-[5-[(3-アミノ-3-オキソ-プロピル)アミノ]-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(4-メトキシピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(2-メトキシピリミジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[[1-(ピペリジン-4-カルボニル)-4-ピペリジル]メチルカルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-[(3S)-モルホリン-3-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(ジフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-メトキシ-ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-シアノ-ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-メチル-ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-エチル-ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸;
5-[1-(6-アミノピリダジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(4-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-[2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)アセチル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-[(2S,3S)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-[5-(2-アミノエチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-[(2S,3S)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-[2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)アセチル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-メチル-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-[(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-[5-(メチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸アルブチルアミノ(formic acidarbthylamino))-2-py;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[1-(2-メトキシエチル)ピラゾール-4-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[1-(2-メトキシエチル)-5-メチル-ピラゾール-4-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[1-(2-メトキシエチル)イミダゾール-4-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(1-メチルイミダゾール-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-メチル-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸;
N-[4-[4-[(1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]-3-クロロ-フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[[(1R,5S)-3-[(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]カルバモイル]フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[[(1S,5R)-3-(ピペリジン-4-カルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]カルバモイル]フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-[(3S,4R)-3-ヒドロキシピペリジン-4-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(5-メトキシ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[4-[4-[1-(アゼチジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]-3-クロロ-フェニル]-1-メチル-5-[1-ピリミジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-[3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-[(2-オキソピペラジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(1H-ピラゾール-3-イルメチルカルバモイル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[3-クロロ-4-[4-[(2S)-4-ヒドロキシピペリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-5-[1-(5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[5-(エチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;ギ酸;
N-[4-[(3R)-3-(アミノメチル)ピロリジン-1-カルボニル]-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-(3-アミノプロピルカルバモイル)-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(4-ピペリジルメチルカルバモイル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(4-ピペリジルメチルカルバモイル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[(3-メチロールピロリジン-3-イル)カルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-[[1-(アミノメチル)シクロプロピル]カルバモイル]-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-[(3S)-3-(アミノメチル)ピロリジン-1-カルボニル]-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[3-クロロ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-[4-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(6-アミノ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-[cis-(3-アミノシクロブチル)カルバモイル]-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-(2,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピロール-5-カルボニル)-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[メチル(4-ピペリジル)カルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-[4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボニル]-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-[[3-(アミノメチル)-3-(クロロメチル)シクロブチル]カルバモイル]-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-[[(trans-3-アミノシクロペンチル]カルバモイル]-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-(2-アミノエチルカルバモイル)-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-[(2-アミノシクロプロピル)メチルカルバモイル]-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-[trans-(3-アミノシクロブチル)カルバモイル]-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-(4-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-[2-(2-アミノエトキシ)エチルカルバモイル]-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[2-[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[[(1R,3R)-3-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]シクロペンチル]カルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[6-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[3-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]プロピルカルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-#N!-[3-クロロ-4-[[4-(ヒドロキシメチル)-1-[#rac!-(2#R!,4#S!)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボニル]ピロリジン-3-イル]カルバモイル]フェニル]-1-メチルイミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-(5-アミノペンチルカルバモイル)-3-クロロ-フェニル]-5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノピラジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[3-クロロ-4-[4-[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(6-クロロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-5-[1-(6-メトキシ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[2-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]エチルカルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[[1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]-4-ピペリジル]メチルカルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[[1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]-4-ピペリジル]-メチル-カルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[[2-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]シクロプロピル]メチルカルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[5-[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[trans-[3-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]シクロブチル]カルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[(3S)-3-[[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]メチル]ピロリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[2-[2-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]エトキシ]エチルカルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[[(7S)-2-[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル]カルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[cis-[3-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]シクロブチル]カルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[[1-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]シクロプロピル]メチルカルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[(3R)-3-[[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]メチル]ピロリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-[[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]メチル]ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]-メチル-アミノ]ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[[3-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]カルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[[(1S,3S)-3-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリル]アミノ]シクロペンチル]カルバモイル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-5-[1-(6-メトキシピリミジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチルイミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[(3R)-3-メチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[(2S,6R)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[(2S)-2-メチルピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[(3S)-3-イソプロピルピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(1,4-ジアゼパン-1-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[(2R)-2-エチルピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[(2S)-2-エチルピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(2-ピペラジノエチルカルバモイル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[(1R,4R)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[(2S,3R)-2,3-ジメチルピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[(1R,5R)-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-3-フルオロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-6-フルオロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-5-[1-(2-メトキシ-4-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(6-アミノ-5-フルオロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-5-[1-(6-メトキシ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(6-アミノ-5-メチル-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(6-アミノ-4-メチル-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(6-アミノ-2-メチル-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-4-クロロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-4-クロロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-3-メチル-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-4-メチル-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-2-フルオロ-4-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(6-アミノ-2-フルオロ-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(4-アミノ-5-ニトロ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
5-[1-(5-アミノ-6-メチルピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-#N!-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-1-メチルイミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[3-クロロ-4-[4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル]-5-[1-(4,5-ジアミノ-2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[6-[4-[2-[[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]カルバモイル]-3-メチル-イミダゾール-4-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]-3-ピリジル]イソニペコタミド;および
5-[1-[5-(2-アミノエチルアミノ)-2-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-N-[3-クロロ-4-(4-イソニペコトイルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミド
から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 請求項1~21のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を製造する方法であって、本明細書のスキーム1~4に記載される方法またはそれらの組み合わせから選択される、前記方法。
- 請求項22に記載の方法に従って製造された場合の、請求項1~21のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 治療活性物質としての使用のための、請求項1~21および23のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- 請求項1~21および23のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、治療不活性担体とを含む、医薬組成物。
- 抗生物質としての使用のための、請求項1~21および23のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- 院内感染およびそれに起因する疾患の処置または予防における使用のための、請求項1~21および23のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- グラム陰性細菌によって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患の処置または予防における使用のための、請求項1~21および23のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- 前記グラム陰性細菌が、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種および大腸菌から選択される、請求項28に記載の使用のための化合物。
- 前記グラム陰性細菌がアシネトバクター・バウマンニである、請求項29に記載の使用のための化合物。
- エンテロコッカス・フェシウム、ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種もしくは大腸菌またはこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患の処置または予防における使用のための、請求項1~21および23のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- エンテロコッカス・フェシウム、ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種もしくは大腸菌またはこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患の処置または予防のための方法であって、請求項1~21および23のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
- 抗生物質としての、請求項1~21および23のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
- エンテロコッカス・フェシウム、ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種もしくは大腸菌またはこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患の処置または予防のための、請求項1~21および23のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
- エンテロコッカス・フェシウム、ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種もしくは大腸菌またはこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患の処置または予防のために有用な医薬の調製のための、請求項1~21および23のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
- 明細書に記載の発明。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNPCT/CN2020/112833 | 2020-09-01 | ||
CN2020112833 | 2020-09-01 | ||
CNPCT/CN2021/108461 | 2021-07-26 | ||
CN2021108461 | 2021-07-26 | ||
PCT/EP2021/073821 WO2022049011A1 (en) | 2020-09-01 | 2021-08-30 | Imidazole-pyrazole derivatives with anti-bacterial properties |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023540307A true JP2023540307A (ja) | 2023-09-22 |
Family
ID=77821707
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023514469A Pending JP2023540307A (ja) | 2020-09-01 | 2021-08-30 | 抗菌特性を有するイミダゾール-ピラゾール誘導体 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230295123A1 (ja) |
EP (1) | EP4208454A1 (ja) |
JP (1) | JP2023540307A (ja) |
CN (1) | CN115989227A (ja) |
WO (1) | WO2022049011A1 (ja) |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI498115B (zh) * | 2007-12-27 | 2015-09-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 咪唑羰基化合物 |
MY193014A (en) | 2015-10-27 | 2022-09-22 | Hoffmann La Roche | Peptide macrocycles against acinetobacter baumannii |
US10471045B2 (en) * | 2017-07-21 | 2019-11-12 | The University Of Hong Kong | Compounds and methods for the treatment of microbial infections |
US11505573B2 (en) | 2018-03-28 | 2022-11-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Peptide macrocycles against Acinetobacter baumannii |
US11819532B2 (en) | 2018-04-23 | 2023-11-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Peptide macrocycles against Acinetobacter baumannii |
US11390604B2 (en) * | 2019-03-08 | 2022-07-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazole-pyrazole derivatives |
-
2021
- 2021-08-30 CN CN202180052479.1A patent/CN115989227A/zh active Pending
- 2021-08-30 EP EP21772990.4A patent/EP4208454A1/en active Pending
- 2021-08-30 WO PCT/EP2021/073821 patent/WO2022049011A1/en unknown
- 2021-08-30 JP JP2023514469A patent/JP2023540307A/ja active Pending
-
2023
- 2023-02-28 US US18/115,767 patent/US20230295123A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN115989227A (zh) | 2023-04-18 |
EP4208454A1 (en) | 2023-07-12 |
US20230295123A1 (en) | 2023-09-21 |
WO2022049011A1 (en) | 2022-03-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11390604B2 (en) | Imidazole-pyrazole derivatives | |
CN114981259B (zh) | 新型杂环化合物 | |
US20230373978A1 (en) | Heteroaryl-substituted imidazole derivatives | |
EP4367102A1 (en) | Quaternary ammonium cation substituted compounds for the treatment of bacterial infections | |
JP2023540307A (ja) | 抗菌特性を有するイミダゾール-ピラゾール誘導体 | |
JP2023539782A (ja) | 新規複素環式抗生物質 | |
WO2021219578A1 (en) | Antibacterial 8-phenylamino-3-(pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazine derivatives | |
JP2023538969A (ja) | 抗菌薬としてのイミダゾール-ピラゾール誘導体 | |
US11858912B2 (en) | Heterocyclic compounds | |
JP2023529866A (ja) | 新規イミダゾピラジン誘導体 | |
JP2023527479A (ja) | 新規イミダゾピラジン誘導体 | |
US20230365531A1 (en) | Inhibitors of human respiratory syncytial virus and metapneumo virus |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20240826 |