JP2023540307A - 抗菌特性を有するイミダゾール－ピラゾール誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）を有する新規のイミダゾールピラゾール誘導体、およびその薬学的に許容され得る塩を提供し、式中、Ｒ１～Ｒ７は、本明細書に記載されるとおりである：（Ｉ）TIFF2023540307000209.tif6985本発明の化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物を製造するプロセス、および医薬として本発明の化合物を使用する方法、特に、細菌感染症およびそれに起因する疾患の処置または予防のための抗生物質として本発明の化合物を使用する方法がさらに提供される。【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明は、抗菌特性を呈する新規イミダゾール－ピラゾール誘導体に関する。本発明は、細菌感染症およびそれに起因する疾患の処置または予防のため、特にアシネトバクター・バウマンニによる感染症およびそれに起因する疾患の処置または予防のための化合物を使用する方法にも関する。
発明の背景
アシネトバクター・バウマンニは、極めて限られた治療選択肢を有する新規の病原体として最近数十年の間に認識された、グラム陰性、好気性、かつ非発酵性の細菌である。
アシネトバクター・バウマンニは、米国疾病管理予防センターによって深刻な脅威と見なされており、現在、院内感染の大部分を引き起こし、抗菌剤の活性を効果的に「エスケープする」いわゆる「ＥＳＫＡＰＥ」病原体（エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌およびエンテロバクター種および大腸菌）に属している。
アシネトバクター・バウマンニは、抗生物質を広範囲に使用することにより、公知の全ての抗菌薬に対する耐性に関しての選択が可能となり、細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症などの感染症を引き起こし得る場所である集中治療室および外科病棟において最も頻繁に発生する。
アシネトバクター・バウマンニは、耐性決定因子を上方制御および獲得する優れた能力を有し、院内環境でのその生存および拡大を許す環境持続性を示し、その結果生物体は感染症発生の頻繁な原因となり、その環境に固有のヘルスケア関連病原体となる。
全てではないとしても、利用可能な治療的選択肢のほとんどに対して抗生物質耐性が増加しているため、多剤耐性（ＭＤＲ）Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉｉ感染症、特にカルバペネム耐性Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉによって引き起こされる感染症は、処置することが極めて困難または不可能でさえあり、集中治療室での罹患率および滞在時間が増大しているだけでなく、死亡率も高い。
米国感染症学会（ＩＤＳＡ）の抗菌薬利用可能性タスクフォース（ＡＡＴＦ）によると、アシネトバクター・バウマンニは、「充足されていない医学的ニーズと現在の抗菌薬研究開発パイプラインの間に存在するミスマッチの代表的な例」であると考えられてきたし、現在でもそうである。したがって、アシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる疾患および感染症の治療に適した化合物を同定することが強く求められており、必要とされている。
本発明は、アシネトバクター・バウマンニの薬剤感受性および薬剤耐性株に対して活性を示す新規化合物を提供する。
発明の概要
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2023540307000002
 の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、式中、Ｒ１～Ｒ７は、本明細書に記載されるとおりである。
一態様では、本発明は、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物を製造するプロセスを提供する。
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される場合の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と治療不活性担体とを含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、抗生物質としての使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、院内感染およびそれに起因する疾患の処置または予防における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、グラム陰性細菌によって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患の処置または予防における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種もしくは大腸菌またはこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患の処置または予防における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
発明の詳細な説明
定義
本発明の特定の態様、実施形態または実施例に関連して記載される特徴、整数、特色、化合物、化学的部分または基は、それらと両立しない場合を除き、本明細書に記載の任意の他の態様、実施形態または実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む）に開示された特徴の全て、および／またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の全ては、そのような特徴および／または工程の少なくとも一部が相互に排他的である組み合わせを除き、任意の組み合わせで組み合わせ得る。本発明は、前述のいずれの実施形態の詳細にも限定されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む）に開示された特徴の任意の新規なものもしくは任意の新規な組み合わせ、またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の任意の新規なものもしくは任意の新規な組み合わせに及ぶ。
「アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子の、一価または多価の、例えば、一価または二価の、直鎖または分岐の飽和炭化水素基（「Ｃ１－Ｃ６－アルキル」）を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～３個の炭素原子、例えば、１、２または３個の炭素原子を含む。アルキルのいくつかの非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、２－プロピル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、および２，２－ジメチルプロピルが挙げられる。アルキルの特に好ましいが非限定的な例は、メチルである。
本明細書で使用される場合、「アルキルジイル」という用語は、約１～６個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ６）の飽和直鎖または分岐鎖二価炭化水素基を指す。アルキルジイル基の例としては、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などが挙げられるが、これらに限定されない。アルキルジイル基は、「アルキレン」基と呼ばれることもある。
「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、上に記載したアルキル基を指す。別途指定のない限り、アルコキシ基は、１～６個の炭素原子を含む（「Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ」）。いくつかの好ましい実施形態では、アルコキシ基は、１～４個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、アルコキシ基は、１～３個の炭素原子を含む。アルコキシ基のいくつかの非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。アルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、メトキシである。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、またはヨード（Ｉ）を指す。好ましくは、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）またはブロモ（Ｂｒ）を指す。「ハロゲン」または「ハロ」の特に好ましいが非限定的な例は、フルオロ（Ｆ）およびクロロ（Ｃｌ）である。
「アミノアルキル」という擁護は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つがアミノ基により置き換えられているアルキル基を指す。好ましくは、「アミノアルキル」は、アルキル基の１、２または３個の水素原子がアミノ基により置き換えられているアルキル基を指す。アミノアルキルの好ましい、但し非限定的な例は、アミノメチルおよび１－アミノエチルである。
「アミノアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つがアミノ基で置き換えられているアルコキシ基を指す。好ましくは、「アミノアルコキシ」は、アルコキシ基の１、２または３個の水素原子がアミノ基によって置き換えられているアルコキシ基を指す。アミノアルコキシの好ましいが非限定的な例は、アミノメトキシおよび１－アミノエトキシである。
「ヘテロシクリル」という用語は、飽和または部分不飽和の単環式または二環式、好ましくは３～１０個の環原子、好ましくは３～８個の環原子の単環式環系を指し、ここで、前記環原子の１、２、または３個はＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは、前記環原子の１～２個はＮおよびＯから選択され、残りの環原子は炭素である。「二環式ヘテロシクリル」とは、共通した２個の環原子を有する２つの環からなる複素環部分、すなわち、２つの環を分離する架橋が、単結合であるか、または１個もしくは２個の環原子の鎖であるかのいずれかであり、スピロ環部分、すなわち、２つの環が１個の共通の環原子を介して結合されている複素環部分を指す。ヘテロシクリル基のいくつかの非限定的な例としては、アゼチジン－３－イル、アゼチジン－２－イル、オキセタン－３－イル、オキセタン－２－イル、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－ピペリジニル、ピロリジニル（例えば、ピロリジン－２－イル）、モルホリノ、モルホリン－２－イル、モルホリン－３－イル、ピロリジニル（例えば、ピロリジン－３－イル）、ピペラジニル（例えば、ピペラジン－１－イル）、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル、または２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルが挙げられる。ヘテロシクリルの特に好ましい、但し非限定的な例には、ピペリジル、ピペラジニル，ピロリジニルおよび３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルが含まれる。
「ヘテロアリール」という用語は、合計５～１４環員、好ましくは、５～１２環員、より好ましくは５～１０環員を有する、一価または多価の、単環式または二環式、好ましくは二環式の環系を指し、系の少なくとも１つの環は芳香族であり、系の少なくとも１つの環は１つ以上のヘテロ原子を含む。好ましくは、「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールを指す。最も好ましくは、「ヘテロアリール」は、ＯおよびＮから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールを指す。ヘテロアリールのいくつかの好ましいが非限定的な例としては、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピリダジニル、チアゾリルおよび１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イルが挙げられる。ヘテロアリールの特に好ましいが非限定的な例としては、ピリジルが挙げられる。
「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。
「アミノ」という用語は、－ＮＨ２基を指す。
「シアノ」という用語は、－ＣＮ（ニトリル）基を指す。
「ニトロ」という用語は、基－ＮＯ２を指す。
「カルバモイル」という用語は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基を指す。
「カルボニル」という用語は、酸素原子（Ｃ＝Ｏ）と共有される４つの共有結合のうちの２つを有する炭素ラジカルを指す。
「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルキル基を指す。好ましくは、「ハロアルキル」は、アルキル基の１、２または３個の水素原子が、ハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルキル基を指す。ハロアルキルの好ましいが非限定的な例は、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、２－フルオロエチルおよび２，２－ジフルオロエチルである。ハロアルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、トリフルオロメチルである。
「ハロアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルコキシ基を指す。好ましくは、「ハロアルコキシ」とは、アルコキシ基の１、２または３個の水素原子が、ハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルコキシ基を指す。ハロアルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシである。
「アルコキシアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１つがアルコキシ基、好ましくはメトキシにより置き換えられているアルコキシ基を指す。好ましくは、「アルコキシアルコキシ」は、アルコキシ基の１、２または３個の水素原子がアルコキシ基、最も好ましくはメトキシにより置き換えられているアルコキシ基を指す。アルコキシアルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、２－メトキシエトキシである。
「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つがアルコキシ基で置き換えられているアルキル基を指す。好ましくは、「アルコキシアルキル」は、アルキル基の１、２または３個の水素原子がアルコキシ基によって置き換えられているアルキル基を指す。アルコキシアルキル基の特定の非限定的な例は、メトキシエチルである。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基によって置き換えられている、アルキル基を指す。好ましくは、「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の１、２または３個の水素原子、最も好ましくは１個の水素原子が、ヒドロキシ基によって置き換えられている、アルキル基を指す。ヒドロキシアルキルの好ましい、但し非限定的な例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル（例えば２－ヒドロキシエチル）、および３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチルである。
用語「カルバモイルアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つがカルバモイル基によって置き換えられているアルキル基を指す。好ましくは、「カルバモイルアルキル」は、アルキル基の１、２または３個の水素原子、最も好ましくは１個の水素原子がカルバモイル基によって置き換えられているアルキル基を指す。カルバモイルアルキルの好ましいが非限定的な例は、２－アミノ－２－オキソ－エチル、３－アミノ－３－オキソ－プロピルおよび４－アミノ－４－オキソ－ブチルである。
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的にまたは別様に望ましくないものではない、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、特に塩酸、および酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステインなどの有機酸により形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することにより調製され得る。無機塩基に由来する塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩等が挙げられるがこれらに限定されない。有機塩基から誘導され得る塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩が挙げられるがこれらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容され得る塩は、塩酸塩、フマル酸塩、乳酸塩（特にＬ－（＋）－乳酸から誘導された）、酒石酸塩（特にＬ－（＋）－酒石酸から誘導された）およびトリフルオロアセテートである。
式（Ｉ）の化合物は、数個の不斉中心を含み得、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性のラセミ体またはジアステレオ異性のラセミ体の混合物として存在し得る。
Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則により、不斉炭素原子は、「Ｒ」または「Ｓ」配置のものであり得る。
「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、以下を含む：（１）症状、障害または状況を抑制すること（例えば、維持処置の場合、その少なくとも１つの臨床的症状または無症状の疾患の発症または再発の停止、低減または遅延させること）；および／または（２）状況を緩和すること（すなわち、症状、障害もしくは状況、またはその臨床的症状もしくは無症状のうちの少なくとも１つの退行を引き起こすこと）。処置されるべき患者に対する利益は、統計的に有意であるか、または少なくとも患者もしくは医師にとって認識可能であるかのいずれかである。しかしながら、疾患を処置するために患者に医薬が投与される場合、転帰は必ずしも有効な処置でなくともよいことが理解されるであろう。
「予防」という用語は、本明細書で使用される場合、哺乳動物において、特に、状態、障害もしくは状況に罹患しているかまたは罹患しやすいが、その状態、障害もしくは状況の臨床的症状または無症状をまだ経験していないかまたは示していないヒトにおいて発症する状態、障害または状況の臨床的症状の出現を防止または遅延させることを含む。
「哺乳動物」という用語には、本明細書で使用される場合、ヒトおよび非ヒトの両方が含まれ、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ネズミ、ウシ、ウマ、およびブタが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい実施形態では、用語「哺乳動物」とは、ヒトを指す。
「院内感染」という用語は、病院内感染症（ＨＡＩ）を指し、病院またはその他のヘルスケア施設において獲得される感染症である。病院および非病院環境両方を強調するために、医療関係感染症（ＨＡＩまたはＨＣＡＩ）と呼ばれることもある。このような感染症は、病院、養護ホーム、リハビリテーション施設、外来クリニック、または他の臨床環境で獲得され得る。
本発明の化合物
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2023540307000003
 （式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の基
Figure 2023540307000004
 を形成しているか；または
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、および基
Figure 2023540307000005
 から選択され；Ｒ２は、水素およびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキルおよびＣ１－Ｃ６－アルコキシから選択され；
Ｒ４およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、シアノ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルおよびハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシから選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－、アミノ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）２Ｎ－、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、（３～１４員ヘテロシクリル）－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、カルバモイルおよびニトロから選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキルおよびハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
Ｒ８ａは、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、および基
Figure 2023540307000006
 から選択され；
Ｒ８ｂは、水素、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、基
Figure 2023540307000007
 から選択され；
Ｒ８ｃは、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－およびＣ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
Ｒ８ｄは、水素またはＣ１－Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、アミノ、ニトロおよびヒドロキシから選択され；
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよび基
Figure 2023540307000008
 から選択され；
Ｙはカルボニルであり、Ｘは共有結合、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）、ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル、およびＣ１－Ｃ６－アルキルジイルから選択されるか；または
Ｘはカルボニルであり、Ｙは共有結合、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）、ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル、およびＣ１－Ｃ６－アルキルジイルから選択され；
ＸはＣ１－Ｃ６－アルキルジイルであり、Ｙは共有結合であり；
Ｌ１およびＬ３は、それぞれ独立して、共有結合、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－、－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、カルボニルおよびＣ１－Ｃ６－アルキルジイルから選択され；
Ｌ２およびＬ４は、それぞれ独立して、共有結合、カルボニル、－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、およびＣ１－Ｃ６－アルキルジイルから選択され；
Ａは５～１４員ヘテロアリールであり；
Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＧは、それぞれ独立して、３～１４員ヘテロシクリルおよび５～１４員ヘテロアリールから選択され；
Ｆは、３～１４員ヘテロシクリルおよびＣ３－Ｃ１０－シクロアルキルから選択される）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の基
Figure 2023540307000009
 を形成しているか；または
Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、および基
Figure 2023540307000010
 から選択され；Ｒ２が、水素およびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
Ｒ９ａが、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１２ｂが、それぞれ水素であり；
Ｒ８ａが、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、および基
Figure 2023540307000011
 から選択され；
Ｒ８ｂが、水素、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルおよび基
Figure 2023540307000012
 から選択され；
Ｒ８ｃが、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－およびＣ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
Ｒ８ｄが、水素またはＣ１－Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ１０ａが、アミノおよびニトロから選択され；
Ｒ１１ａが、水素、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ、ヒドロキシおよび基
Figure 2023540307000013
 から選択され；
Ｒ１１ｂが、水素、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、およびヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
Ｒ１２ａが、水素およびヒドロキシから選択され；
Ｘがカルボニルであり、Ｙが共有結合もしくはＣ１－Ｃ６－アルキルジイルであるか；または
Ｘが、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）およびＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイルから選択され；Ｙがカルボニルであるか；または
ＸがＣ１－Ｃ６－アルキルジイルであり、Ｙが共有結合であり；
Ｌ１がＣ１－Ｃ６－アルキルジイルであり；
Ｌ２が－Ｏ－であり；
Ｌ３が、共有結合、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－、およびＣ１－Ｃ６－アルキルジイルから選択され；
Ｌ４が、カルボニル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、および－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－から選択され；
Ｂ、Ｃ、ＤおよびＧが、それぞれ独立して、３～１４員ヘテロシクリルであり；
Ｅが５～１４員ヘテロアリールであり；
Ｆが、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル、および３～１４員ヘテロシクリルから選択される、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の基
Figure 2023540307000014
 を形成しているか；または
Ｒ１が基
Figure 2023540307000015
 であり；Ｒ２がＣ１－Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ８ａが、水素およびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
Ｒ８ｂが、水素およびヒドロキシから選択され；
Ｒ８ｃが、水素またはＣ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－であり；
Ｒ８ｄが水素であり；
Ｒ１１ａが基
Figure 2023540307000016
 であり；
Ｒ１１ｂが水素であり；
Ｒ１２ａがヒドロキシであり；
Ｒ１２ｂが水素であり；
Ｘがカルボニルであり；
Ｙが、共有結合またはＣ１－Ｃ６－アルキルジイルであり；
Ｌ３が共有結合であり；
Ｌ４がカルボニルであり；
Ｂ、Ｃ、ＦおよびＧが、それぞれ独立して、３～１４員ヘテロシクリルである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の基
Figure 2023540307000017
 を形成しているか；または
Ｒ１が基
Figure 2023540307000018
 であり；Ｒ２がメチルであり；
Ｒ８ａが、水素およびメチルから選択され；
Ｒ８ｂが、水素およびヒドロキシから選択され；
Ｒ８ｃが、水素またはメチル－ＮＨ－であり；
Ｒ８ｄが水素であり；
Ｒ１１ａが基
Figure 2023540307000019
 であり；
Ｒ１１ｂが水素であり；
Ｒ１２ａがヒドロキシであり；
Ｒ１２ｂが水素であり；
Ｘがカルボニルであり；
Ｙが、共有結合または－ＣＨ２－であり；
Ｌ３が共有結合であり；
Ｌ４が、カルボニルであり；
Ｂが、ピペラジニル、ピペリジルおよび２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イルから選択され；
Ｃが、ピペリジルおよびピロリジニルから選択され；
Ｆがピペリジルであり；
Ｇがピロリジニルである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、
Ａが５～１４員ヘテロアリールであり；
Ｒ５ａが、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－、アミノ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）２Ｎ－、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、（３～１４員ヘテロシクリル）－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、カルバモイルおよびニトロから選択され；
Ｒ５ｂが、水素、ハロゲンおよびアミノから選択され；
Ｒ５ｃが水素である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、
Ａが５～１４員ヘテロアリールであり；
Ｒ５ａが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－およびアミノから選択され；
Ｒ５ｂが、水素またはアミノであり；
Ｒ５ｃが水素である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、
Ａがピリジルであり；
Ｒ５ａが、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、メチルアミノ、２－アミノエチル－ＮＨ－およびアミノから選択され；
Ｒ５ｂが、水素またはアミノであり；
Ｒ５ｃが水素である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の基
Figure 2023540307000020
 を形成しているか；または
Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、および基
Figure 2023540307000021
 から選択され；Ｒ２が、水素およびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
Ｒ３が、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、シアノおよびハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
Ｒ５ａが、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－、アミノ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）２Ｎ－、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、（３～１４員ヘテロシクリル）－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、カルバモイルおよびニトロから選択され；
Ｒ５ｂが、水素、ハロゲンおよびアミノから選択され；
Ｒ５ｃが水素であり；
Ｒ６が、水素およびハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
Ｒ７がＣ１－Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ８ａが、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、および基
Figure 2023540307000022
 から選択され；
Ｒ８ｂが、水素、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルおよび基
Figure 2023540307000023
 から選択され；
Ｒ８ｃが、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－およびＣ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
Ｒ８ｄが、水素またはＣ１－Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ９ａが、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１２ｂが、それぞれ水素であり；
Ｒ１０ａが、アミノおよびニトロから選択され；
Ｒ１１ａが、水素、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ、ヒドロキシおよび基
Figure 2023540307000024
 から選択され；
Ｒ１１ｂが、水素、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、およびヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
Ｒ１２ａが、水素およびヒドロキシから選択され；
Ｘがカルボニルであり、Ｙが共有結合もしくはＣ１－Ｃ６－アルキルジイルであるか；または
Ｘが、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）およびＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイルから選択され；Ｙがカルボニルであるか；または
ＸがＣ１－Ｃ６－アルキルジイルであり、Ｙが共有結合であり；
Ｌ１がＣ１－Ｃ６－アルキルジイルであり；
Ｌ２が－Ｏ－であり；
Ｌ３が、共有結合、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－、およびＣ１－Ｃ６－アルキルジイルから選択され；
Ｌ４が、カルボニル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、および－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－から選択され；
Ａが５～１４員ヘテロアリールであり；
Ｂ、Ｃ、ＤおよびＧが、それぞれ独立して、３～１４員ヘテロシクリルであり；
Ｅが５～１４員ヘテロアリールであり；
Ｆが、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル、および３～１４員ヘテロシクリルから選択される、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の基
Figure 2023540307000025
 を形成しているか；または
Ｒ１が基
Figure 2023540307000026
 であり；Ｒ２がＣ１－Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ３がハロゲンであり；
Ｒ４がハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ５ａが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－およびアミノから選択され；
Ｒ５ｂが、水素またはアミノであり；
Ｒ５ｃおよびＲ６が水素であり；
Ｒ７がＣ１－Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ８ａが、水素およびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
Ｒ８ｂが、水素およびヒドロキシから選択され；
Ｒ８ｃが、水素またはＣ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－であり；
Ｒ８ｄが水素であり；
Ｒ１１ａが基
Figure 2023540307000027
 であり；
Ｒ１１ｂが水素であり；
Ｒ１２ａがヒドロキシであり；
Ｒ１２ｂが水素であり；
Ｘがカルボニルであり；
Ｙが、共有結合またはＣ１－Ｃ６－アルキルジイルであり；
Ｌ３が共有結合であり；
Ｌ４が、カルボニルであり；
Ａが５～１４員ヘテロアリールであり；
Ｂ、Ｃ、ＦおよびＧが、それぞれ独立して、３～１４員ヘテロシクリルである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の基
Figure 2023540307000028
 を形成しているか；または
Ｒ１が基
Figure 2023540307000029
 であり；Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３がクロロであり；
Ｒ４がＣＦ３であり；
Ｒ５ａが、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、メチルアミノ、２－アミノエチル－ＮＨ－およびアミノから選択され；
Ｒ５ｂが、水素またはアミノであり；
Ｒ５ｃおよびＲ６が水素であり；
Ｒ７がメチルであり；
Ｒ８ａが、水素およびメチルから選択され；
Ｒ８ｂが、水素およびヒドロキシから選択され；
Ｒ８ｃが、水素またはメチル－ＮＨ－であり；
Ｒ８ｄが水素であり；
Ｒ１１ａが基
Figure 2023540307000030
 であり；
Ｒ１１ｂが水素であり；
Ｒ１２ａがヒドロキシであり；
Ｒ１２ｂが水素であり；
Ｘがカルボニルであり；
Ｙが、共有結合または－ＣＨ２－であり；
Ｌ３が共有結合であり；
Ｌ４が、カルボニルであり；
Ａがピリジルであり；
Ｂが、ピペラジニル、ピペリジルおよび２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イルから選択され；
Ｃが、ピペリジルおよびピロリジニルから選択され；
Ｆがピペリジルであり；
Ｇがピロリジニルである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、式（Ｉ）の化合物は、本明細書に提供される特定の例、特に、
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－ピリミジン－２－イル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（４－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－（５－クロロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
５－［１－（５－アミノピリミジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［５－（２－メトキシエトキシ）ピリミジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［５－（２－メトキシエトキシ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（１ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）－１－［３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－（４－メトキシ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－（５－メトキシ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
５－［１－［４－（２－アミノエトキシ）ピリミジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
５－［１－（４－アミノピリミジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－［４－（メチルアミノ）ピリミジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［４－（ジメチルアミノ）ピリミジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［４－（ジメチルアミノ）ピリミジン－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［４－（２－メトキシエチルアミノ）ピリミジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－ピラジン－２－イル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［５－（ジメチルアミノ）ピリミジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
５－［１－［５－（２－アミノエチルアミノ）ピリミジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［６－（ジメチルアミノ）ピリダジン－３－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［５－（２－メトキシエチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
５－［１－［５－［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）アミノ］－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－（４－メトキシピリミジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－（２－メトキシピリミジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［［１－（ピペリジン－４－カルボニル）－４－ピペリジル］メチルカルバモイル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（３Ｓ）－モルホリン－３－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－メトキシ－ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－シアノ－ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－エチル－ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸；
５－［１－（６－アミノピリダジン－３－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（５－ニトロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－［５－（メチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
５－［１－［５－（２－アミノエチルアミノ）ピリミジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－［５－（メチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－［５－（メチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－［５－（メチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
１－メチル－５－［１－［５－（メチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－メチル－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－［５－（メチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸アルブチルアミノ（ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄａｒｂｔｈｙｌａｍｉｎｏ））－２－ｐｙ；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［１－（２－メトキシエチル）ピラゾール－４－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［１－（２－メトキシエチル）－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［１－（２－メトキシエチル）イミダゾール－４－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（５－メチル－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸；
Ｎ－［４－［４－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］－３－クロロ－フェニル］－１－メチル－５－［１－ピリミジン－２－イル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
Ｎ－［３－クロロ－４－［［（１Ｒ，５Ｓ）－３－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］カルバモイル］フェニル］－１－メチル－５－［１－ピリミジン－２－イル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
Ｎ－［３－クロロ－４－［［（１Ｓ，５Ｒ）－３－（ピペリジン－４－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］カルバモイル］フェニル］－１－メチル－５－［１－ピリミジン－２－イル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－（５－メトキシ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
Ｎ－［４－［４－［１－（アゼチジン－３－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］－３－クロロ－フェニル］－１－メチル－５－［１－ピリミジン－２－イル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２－オキソピペラジン－１－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イルメチルカルバモイル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシピペリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（５－ニトロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［５－（エチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
Ｎ－［４－［（３Ｒ）－３－（アミノメチル）ピロリジン－１－カルボニル］－３－クロロ－フェニル］－５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（３－アミノプロピルカルバモイル）－３－クロロ－フェニル］－５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（４－ピペリジルメチルカルバモイル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（４－ピペリジルメチルカルバモイル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［（３－メチロールピロリジン－３－イル）カルバモイル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－［［１－（アミノメチル）シクロプロピル］カルバモイル］－３－クロロ－フェニル］－５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－［（３Ｓ）－３－（アミノメチル）ピロリジン－１－カルボニル］－３－クロロ－フェニル］－５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［４－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（６－アミノ－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（４－イソニペコトイルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－［ｃｉｓ－（３－アミノシクロブチル）カルバモイル］－３－クロロ－フェニル］－５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－カルボニル）－３－クロロ－フェニル］－５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［メチル（４－ピペリジル）カルバモイル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－［４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボニル］－３－クロロ－フェニル］－５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－［［３－（アミノメチル）－３－（クロロメチル）シクロブチル］カルバモイル］－３－クロロ－フェニル］－５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－［［（ｔｒａｎｓ－３－アミノシクロペンチル］カルバモイル］－３－クロロ－フェニル］－５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（２－アミノエチルカルバモイル）－３－クロロ－フェニル］－５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－［（２－アミノシクロプロピル）メチルカルバモイル］－３－クロロ－フェニル］－５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－［ｔｒａｎｓ－（３－アミノシクロブチル）カルバモイル］－３－クロロ－フェニル］－５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－アミノピペリジン－１－カルボニル）－３－クロロ－フェニル］－５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－［２－（２－アミノエトキシ）エチルカルバモイル］－３－クロロ－フェニル］－５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［２－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］アミノ］シクロペンチル］カルバモイル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］アミノ］ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［６－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］アミノ］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［３－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］アミノ］プロピルカルバモイル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノピリジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－＃Ｎ！－［３－クロロ－４－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－［＃ｒａｃ！－（２＃Ｒ！４＃Ｓ！）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピロリジン－３－イル］カルバモイル］フェニル］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（５－アミノペンチルカルバモイル）－３－クロロ－フェニル］－５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノピラジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（４－イソニペコトイルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－（６－クロロ－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－（４－イソニペコトイルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－５－［１－（６－メトキシ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］アミノ］エチルカルバモイル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［［１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］－４－ピペリジル］メチルカルバモイル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［［１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］－４－ピペリジル］－メチル－カルバモイル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］アミノ］シクロプロピル］メチルカルバモイル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［５－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［ｔｒａｎｓ［３－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］アミノ］シクロブチル］カルバモイル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［（３Ｓ）－３－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］アミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［２－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］アミノ］エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［［（７Ｓ）－２－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル］カルバモイル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［ｃｉｓ－［３－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］アミノ］シクロブチル］カルバモイル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［［１－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］アミノ］シクロプロピル］メチルカルバモイル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［（３Ｒ）－３－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］アミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］－メチル－アミノ］ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［［３－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］アミノ］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバモイル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［［（１Ｓ，３Ｓ）－３－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］アミノ］シクロペンチル］カルバモイル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－（４－イソニペコトイルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－５－［１－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－（２－クロロピリジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［（３Ｒ）－３－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（３，３－ジメチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［（３Ｓ）－３－イソプロピルピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［（２Ｒ）－２－エチルピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［（２Ｓ）－２－エチルピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（２－ピペラジノエチルカルバモイル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジメチルピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［３－（メトキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［（１Ｒ，５Ｒ）－３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－３－フルオロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－６－フルオロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－（４－イソニペコトイルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－５－［１－（２－メトキシ－４－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（６－アミノ－５－フルオロ－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－（４－イソニペコトイルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－５－［１－（６－メトキシ－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（ジエチルカルバモイル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（６－アミノ－４－メチル－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（６－アミノ－２－メチル－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－４－クロロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－４－クロロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－３－メチル－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－４－メチル－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－２－フルオロ－４－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（６－アミノ－２－フルオロ－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（４－アミノ－５－ニトロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［１－（５－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－＃Ｎ！－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－（４，５－ジアミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［６－［４－［２－［［３－クロロ－４－（４－イソニペコトイルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］カルバモイル］－３－メチル－イミダゾール－４－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－３－ピリジル］イソニペコタミド；および
５－［１－［５－（２－アミノエチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（４－イソニペコトイルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド
を提供する。
一実施形態では、本発明は、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の基
Figure 2023540307000031
 を形成するか：または
Ｒ１は基
Figure 2023540307000032
 であり、Ｒ２は水素およびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキルおよびＣ１－Ｃ６－アルコキシから選択され；
Ｒ４およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、シアノ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルおよびハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシから選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－、アミノ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）２Ｎ－、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、カルバモイルおよびニトロから選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキルおよびハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
Ｒ８ａは、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、および基
Figure 2023540307000033
 から選択され；
Ｒ８ｂは、水素、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、基
Figure 2023540307000034
 から選択され；
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、アミノ、ニトロおよびヒドロキシから選択され；
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよび基
Figure 2023540307000035
 から選択され；
Ｘがカルボニルであり、Ｙが共有結合もしくはＣ１－Ｃ６－アルキルジイルであるか；または
ＸがＣ１－Ｃ６－アルキルジイルであり、Ｙが共有結合であり；
Ｌ１およびＬ３が、それぞれ独立して、共有結合、カルボニルおよびＣ１－Ｃ６－アルキルジイルから選択され；
Ｌ２およびＬ４が、それぞれ独立して、共有結合、カルボニル、－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－およびＣ１－Ｃ６－アルキルジイルから選択され；
Ａが５～１４員ヘテロアリールであり；
Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧが、それぞれ独立して、３～１４員ヘテロシクリルおよび５～１４員ヘテロアリールから選択される、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｉ）
Figure 2023540307000036
 （式中、
Ｒ１３は、基
Figure 2023540307000037
 または基
Figure 2023540307000038
 であり；
Ａ、Ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、本明細書に記載されるとおりである）
の化合物である。
一実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ＩＩ）
Figure 2023540307000039
 （式中、
Ｒ１３は、基
Figure 2023540307000040
 または基
Figure 2023540307000041
 であり；
Ａ、Ｃ、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、本明細書に記載されるとおりである）
の化合物である。
一実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ＩＩＩ）
Figure 2023540307000042
 （式中、
Ｒ１３は、基
Figure 2023540307000043
 または基
Figure 2023540307000044
 であり；
Ａ、Ｃ、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、本明細書に記載されるとおりである）
の化合物である。
一実施形態では、本発明は、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の基
Figure 2023540307000045
 を形成するか：または
Ｒ１が基
Figure 2023540307000046
 であり、Ｒ２が水素であり；
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂが、それぞれ水素であり；
Ｒ８ａが、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、および基
Figure 2023540307000047
 から選択され；
Ｒ８ｂが、水素、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルおよび基
Figure 2023540307000048
 から選択され；
Ｒ１０ａが、アミノおよびニトロから選択され；
Ｒ１１ａが基
Figure 2023540307000049
 であり；
Ｒ１２ａが、水素およびヒドロキシから選択され；
Ｘがカルボニルであり、Ｙが共有結合もしくはＣ１－Ｃ６－アルキルジイルであるか；または
ＸがＣ１－Ｃ６－アルキルジイルであり、Ｙが共有結合であり；
Ｌ１がＣ１－Ｃ６－アルキルジイルであり；
Ｌ２が－Ｏ－であり；
Ｌ３が、共有結合およびＣ１－Ｃ６－アルキルジイルから選択され；
Ｌ４が、カルボニルであり；
Ｂ、Ｃ、ＤおよびＧが、それぞれ独立して、３～１４員ヘテロシクリルであり；
Ｅが５～１４員ヘテロアリールであり；
Ｆが、５～１４員ヘテロアリールおよび３～１４員のヘテロシクリルから選択される、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の基
Figure 2023540307000050
 を形成し、
Ｒ８ａが、水素およびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
Ｒ８ｂが、水素およびヒドロキシから選択され；
Ｘがカルボニルであり；
Ｙが、共有結合またはＣ１－Ｃ６－アルキルジイルであり；
ＢおよびＣが、それぞれ独立して、３～１４員ヘテロシクリルである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の基
Figure 2023540307000051
 を形成し；
Ｒ８ａが、水素およびメチルから選択され；
Ｒ８ｂが、水素およびヒドロキシから選択され；
Ｘがカルボニルであり；
Ｙが、共有結合または－ＣＨ２－であり；
Ｂがピペラジニルであり；
Ｃが、ピペリジルおよびピロリジニルから選択される、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、Ｒ３が、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６－アルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ３がハロゲンである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ３がクロロである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、
Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、シアノおよびハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
Ｒ６が、水素およびハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルから選択される、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ４がハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ６が水素である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ４がＣＦ３であり；
Ｒ６が水素である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、Ａが５～９員ヘテロアリールであり、式（Ｉ）の他の置換基が本明細書の他の実施形態のいずれかに記載されるとおりである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらに好ましい実施形態では、本発明は、Ａがピリミジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピリダジニル、チアゾリルおよび１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イルから選択される５～９員ヘテロアリールであり、式（Ｉ）の他の置換基が本明細書の他の実施形態のいずれかに記載されるとおりである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、Ａがピリミジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピリダジニルおよび１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イルから選択される５～９員ヘテロアリールであり、式（Ｉ）の他の置換基が本明細書の他の実施形態のいずれかに記載されるとおりである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、
Ａが５～１４員ヘテロアリールであり；
Ｒ５ａが、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－、アミノ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）２Ｎ－、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、カルバモイルおよびニトロから選択され；
Ｒ５ｂおよびＲ５ｃがいずれも水素である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、
Ａが５～１４員ヘテロアリールであり；
Ｒ５ａが、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－およびアミノから選択され；
Ｒ５ｂおよびＲ５ｃがいずれも水素である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、
Ａがピリジルであり；
Ｒ５ａが、メトキシ、ヒドロキシメチル、メチルアミノおよびアミノから選択され；
Ｒ５ｂおよびＲ５ｃがいずれも水素である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明は、Ｒ７がＣ１－Ｃ６－アルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ７がメチルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の基
Figure 2023540307000052
 を形成しているか；または
Ｒ１が基
Figure 2023540307000053
 であり、Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、シアノおよびハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
Ｒ５ａが、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－、アミノ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）２Ｎ－、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、カルバモイルおよびニトロから選択され；
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂがそれぞれ水素であり；
Ｒ６が、水素およびハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
Ｒ７がＣ１－Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ８ａが、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、および基
Figure 2023540307000054
 から選択され；
Ｒ８ｂが、水素、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルおよび基
Figure 2023540307000055
 から選択され；
Ｒ１０ａが、アミノおよびニトロから選択され；
Ｒ１１ａが基
Figure 2023540307000056
 であり；
Ｒ１２ａが、水素およびヒドロキシから選択され；
Ｘがカルボニルであり、Ｙが共有結合もしくはＣ１－Ｃ６－アルキルジイルであるか；または
ＸがＣ１－Ｃ６－アルキルジイルであり、Ｙが共有結合であり；
Ｌ１がＣ１－Ｃ６－アルキルジイルであり；
Ｌ２が－Ｏ－であり；
Ｌ３が、共有結合およびＣ１－Ｃ６－アルキルジイルから選択され；
Ｌ４が、カルボニルであり、
Ａが５～１４員ヘテロアリールであり；
Ｂ、Ｃ、ＤおよびＧが、それぞれ独立して、３～１４員ヘテロシクリルであり；
Ｅが５～１４員ヘテロアリールであり；
Ｆが、５～１４員ヘテロアリールおよび３～１４員のヘテロシクリルから選択される、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の基
Figure 2023540307000057
 を形成し；
Ｒ３がハロゲンであり；
Ｒ４がハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ５ａが、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－およびアミノから選択され；
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ６が水素であり；
Ｒ７がＣ１－Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ８ａが、水素およびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
Ｒ８ｂが、水素およびヒドロキシから選択され；
Ｘがカルボニルであり；
Ｙが、共有結合またはＣ１－Ｃ６－アルキルジイルであり；
Ａが５～１４員ヘテロアリールであり；
ＢおよびＣが、それぞれ独立して、３～１４員ヘテロシクリルである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の基
Figure 2023540307000058
 を形成し；
Ｒ３がクロロであり；
Ｒ４がＣＦ３であり；
Ｒ５ａが、メトキシ、ヒドロキシメチル、メチルアミノおよびアミノから選択され；
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ６が水素であり；
Ｒ８ａが、水素およびメチルから選択され；
Ｒ８ｂが、水素およびヒドロキシから選択され；
Ｘがカルボニルであり；
Ｙが、共有結合または－ＣＨ２－であり；
Ａがピリジルであり；
Ｂがピペラジニルであり；
Ｃが、ピペリジルおよびピロリジニルから選択される、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物であって、該式（Ｉ）の化合物が、
実施例Ａ１
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－ピリミジン－２－イル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ａ２
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（４－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ａ３
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－（５－クロロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ａ４
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ａ５
５－［１－（５－アミノピリミジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ａ６
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［５－（２－メトキシエトキシ）ピリミジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ａ７
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［５－（２－メトキシエトキシ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ａ８
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ａ９
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（１ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ａ１０
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）－１－［３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ａ１１
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ａ１２
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－（４－メトキシ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ａ１３
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－（５－メトキシ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ａ１４
５－［１－［４－（２－アミノエトキシ）ピリミジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ａ１５
５－［１－（４－アミノピリミジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸
実施例Ａ１６
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－［４－（メチルアミノ）ピリミジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸
実施例Ａ１７
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［４－（ジメチルアミノ）ピリミジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸
実施例Ａ１８
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［４－（ジメチルアミノ）ピリミジン－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸
実施例Ａ１９
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［４－（２－メトキシエチルアミノ）ピリミジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸
実施例Ａ２０
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－ピラジン－２－イル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸
実施例Ｂ１
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［５－（ジメチルアミノ）ピリミジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ｂ２
５－［１－［５－（２－アミノエチルアミノ）ピリミジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ｂ３
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［６－（ジメチルアミノ）ピリダジン－３－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ｃ１
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ｃ２
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［５－（２－メトキシエチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ｃ３
５－［１－［５－［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）アミノ］－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ｃ４
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ｃ５
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－（４－メトキシピリミジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ｃ６
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－（２－メトキシピリミジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ｃ７
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［［１－（ピペリジン－４－カルボニル）－４－ピペリジル］メチルカルバモイル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ｃ８
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（３Ｓ）－モルホリン－３－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
実施例Ｃ９
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド
実施例Ｃ１０
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－メトキシ－ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド
実施例Ｃ１１
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－シアノ－ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド
実施例Ｃ１２
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド
実施例Ｃ１３
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－エチル－ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸
実施例Ｃ１４
５－［１－（６－アミノピリダジン－３－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸
実施例Ｃ１５
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸
実施例Ｃ１６
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ｃ１７
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（５－ニトロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド
実施例Ｄ１
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－［５－（メチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ｄ２
５－［１－［５－（２－アミノエチルアミノ）ピリミジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ｄ３
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－［５－（メチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ｄ４
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－［５－（メチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
実施例Ｄ５
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－［５－（メチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ｄ６
１－メチル－５－［１－［５－（メチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－メチル－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ｄ７
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－［５－（メチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸アルブチルアミノ（ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄａｒｂｔｈｙｌａｍｉｎｏ））－２－ｐｙ
実施例Ｅ１
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［１－（２－メトキシエチル）ピラゾール－４－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ｅ２
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［１－（２－メトキシエチル）－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ｅ３
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［１－（２－メトキシエチル）イミダゾール－４－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ｅ４
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ｅ５
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ｅ６
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（５－メチル－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ｅ７
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸
実施例Ｆ１
Ｎ－［４－［４－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］－３－クロロ－フェニル］－１－メチル－５－［１－ピリミジン－２－イル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ｆ２
Ｎ－［３－クロロ－４－［［（１Ｒ，５Ｓ）－３－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］カルバモイル］フェニル］－１－メチル－５－［１－ピリミジン－２－イル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ｆ３
Ｎ－［３－クロロ－４－［［（１Ｓ，５Ｒ）－３－（ピペリジン－４－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］カルバモイル］フェニル］－１－メチル－５－［１－ピリミジン－２－イル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ｆ４
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－（５－メトキシ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ｇ１
Ｎ－［４－［４－［１－（アゼチジン－３－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］－３－クロロ－フェニル］－１－メチル－５－［１－ピリミジン－２－イル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ｈ１
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ｈ２
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ｉ１
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２－オキソピペラジン－１－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ｉ２
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イルメチルカルバモイル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド
実施例Ｊ１
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシピペリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（５－ニトロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；および
実施例Ｋ１
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［５－（エチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸から選択される、化合物を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、式（Ｉ）の化合物は、
実施例Ａ７
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［５－（２－メトキシエトキシ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ｂ３
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［６－（ジメチルアミノ）ピリダジン－３－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ｃ１
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ｃ１６
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ｄ１
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－［５－（メチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ｄ３
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－［５－（メチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
実施例Ｄ７
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－［５－（メチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸アルブチルアミノ（ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄａｒｂｔｈｙｌａｍｉｎｏ））－２－ｐｙ
実施例Ｅ６
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（５－メチル－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；および
実施例Ｆ４
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－（５－メトキシ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸から選択される、化合物を提供する。
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩、特に塩酸塩、フマル酸塩、乳酸塩（特にＬ－（＋）－乳酸から誘導された）、酒石酸塩（特にＬ－（＋）－酒石酸から誘導された）およびトリフルオロアセテートから選択される薬学的に許容され得る塩を提供する。さらなる特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を（すなわち、それぞれ「遊離塩基」または「遊離酸」として）提供する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、その中の１つ以上の原子を、異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えることにより同位体標識される。このような同位体標識された（すなわち、放射性標識された）式（Ｉ）の化合物は、本開示の範囲内であると考えられる。式（Ｉ）の化合物に組み込み得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、それぞれ、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を組み込んでいるものは、薬物および／または基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈおよび炭素－１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組込みの容易さおよび即時検出手段を考慮すると、この目的に対して特に有用である。例えば、式（Ｉ）の化合物は、所与の同位体の１、２、５、１０、２５、５０、７５、９０、９５、または９９％で濃縮し得る。
より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈ等による置換を行うと代謝安定性がより高くなり、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期が長くなるかまたは必要な投与量が少なくなることにより、ある特定の治療的利点が得られ得る。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ等の陽電子放出同位体による置換は、基質の受容体占有を検査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に公知の従来の技法により、または前に用いられた同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、以下に記述される実施例に記載されるものに類似するプロセスにより調製され得る。
製造プロセス
一態様では、本発明は、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物を製造するプロセスを提供する。
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載のプロセスに従って製造された場合の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次的または収束的な合成経路で行い得る。本発明の化合物の合成を、以下のスキームに示す。反応およびその結果得られる生成物の精製を実行するために必要な技能は、当業者に既知である。プロセスの以下の記載において使用される置換基および指標は、別段の断りがない限り、本明細書に前述した有意性を有する。より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、または類似の方法によって製造し得る。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に公知である。また、記載された反応に影響を及ぼす文献に記載の反応条件については、例えば、以下を参照されたい：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ．２０１８）。本発明者らは、溶媒の存在下または非存在下において反応を実行することが便利であることを見出した。用いた溶媒の性質に関しては、それが反応または関与する試薬に悪影響を及ぼさず、かつそれが試薬を少なくともある程度溶解し得るならば、特に制限はない。記載された反応は広範囲の温度にわたって起こる可能性があり、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。－７８℃から還流温度の間の温度範囲において記載の反応を実行することが便利である。反応に要する時間もまた、多くの要因、特に反応温度および試薬の性質に依存して、大きく変動し得る。しかしながら、０．５時間から数日の期間が、記載の中間体および化合物を得るために通常十分であろう。反応順序はスキームに示されるものに限定されないが、出発物質とそれらそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序は自由に変更し得る。出発物質は、市販されているか、または以下に示す方法に類似する方法、本明細書に引用された参考文献もしくは実施例に記載されている方法、または当技術分野で公知の方法によって調製し得る。
以下の略語が本明細書で使用される：
ＣＮまたはＭｅＣＮ アセトニトリル
ＢＩＮＡＰ ２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン
ＣＦＵ コロニー形成ユニット
ｄ 日
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃまたはＥＡ 酢酸エチル
ＦＡ ギ酸
ｈまたはｈｒ 時間
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ－ＵＶ：紫外線検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー
ＩＣ５０ 最大半量阻害濃度
ＩＣ９０ ９０％阻害濃度
ＮａＢＨ３ＣＮ シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＰＥ 石油エーテル
ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＧ 保護基
Ｐｒｅｃａｔ プレ触媒
ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ 分取高速液体クロマトグラフィー
ｒｔ 室温
ｓａｔ 飽和
ＳＥＭ ２－メトキシエチル（トリメチル）シラン
ＦＡ ギ酸
ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ｗｔ 重量
Ｘ－ＰＨＯＳ ２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
スキーム１
Figure 2023540307000059
 式中、ＰＧ１は保護基、例えばＢｏｃ保護基であり；
Ｒ３およびＲ７は本明細書に記載のとおりである。
式中間体Ｂ１の化合物は、スキーム１に従って調製し得る。Ｒ３置換４－ニトロ安息香酸Ａを例えば（Ｂｏｃ）２Ｏで保護すると、化合物Ｂが得られる。化合物Ｂのニトロ基の還元は、室温で塩化アンモニウム／鉄系を使用してアミンＣを得るなど、様々な条件下で達成し得る。ＤＭＳＯ中のＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡなどの縮合剤を用いたＤとアミンＣのカップリングにより、式中間体Ｂ１の化合物が得られる。
スキーム２
Figure 2023540307000060
 式中、ＰＧ１、ＰＧ２およびＰＧ３は保護基、例えばＢｏｃ基であり；
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（ＩＶ）、（Ｖ）もしくは（ＶＩ）の基
Figure 2023540307000061
 を形成しているか；または
Ｒ１ａは基
Figure 2023540307000062
 であり；
Ｒ２ａは、水素およびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｂ、Ｃ、Ｆ、Ｘ、ＹおよびＬ３は、本明細書に記載のとおりである。
式中間体Ｂの化合物は、スキーム２に従って調製し得る。中間体Ｂ１の加水分解により酸Ｅが得られ、これを縮合剤、例えばＤＭＳＯなどの溶媒中のＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡを用いて種々のアミンとカップリングさせて中間体Ｂを得ることが可能である。
スキーム３
Figure 2023540307000063
 式中、ＰＧ１、ＰＧ２およびＰＧ３は保護基、例えばＢｏｃ基であり；
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（ＩＶ）、（Ｖ）もしくは（ＶＩ）の基
Figure 2023540307000064
 を形成しているか；または
Ｒ１ａは基
Figure 2023540307000065
 であり；
Ｒ２ａは、水素およびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｆ、Ｘ、ＹおよびＬ３は本明細書に記載のとおりである。
式中間体ＣおよびＤの化合物は、スキーム３に従って調製し得る。中間体Ｂとピラゾールブロンエステル（ｐｙｒａｚｏｌｅ ｂｒｏｎｉｃ ｅｓｔｅｒ）とのＳｕｚｕｋｉカップリングは、当技術分野で公知の条件を使用して、例えばパラジウムプレ触媒およびホスフィン配位子を使用して中間体Ｃを得ることによって達成し得る。この中間体を、当技術分野で公知の条件下で、例えばＭｅＣＮなどの溶媒中、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下でマイクロ波加熱して、ハロゲン置換ヘテロアリールとさらにカップリングさせて、中間体Ｄを得ることが可能である（スキーム３の経路１）。あるいは、このカップリングは、周知のパラジウムまたは銅触媒クロスカップリングによっても達成し得る。別の方法は、２－（２，６－ジメチルアニリノ）－２－オキソ酢酸およびヨウ化銅（Ｉ）のような銅（Ｉ）源およびリン酸カリウムのような適切な塩基の存在下でハロゲン置換ヘテロアリールを使用することである。
あるいは、中間体Ｄは、銅（ＩＩ）源および酸素のような酸化剤の存在下で対応するボロネート置換ヘテロアリールを使用するＣｈａｎＬａｍ型カップリングによっても調製し得る。
中間体Ｄはまた、中間体Ｂとヘテロアリール置換ピラゾールブロンエステルとのＳｕｚｕｋｉカップリング反応によっても調製し得る（スキーム３の経路２）。
場合によっては、使用される
Figure 2023540307000066
 は、市販されておらず、合成しなければならない。１つの可能性は、Ｒ５ａ－ｃの前駆体を含有する化合物から開始し、例えばベンゾフェノンイミンによる置換によってそれらを修飾することである。中間体Ｙ３の調製において明確な手順を与える。
場合によっては、使用される
Figure 2023540307000067
 は、さらに修飾し得るＲ５ａ－ｃの前駆体を含み得る。一例は、様々な公知の方法によって切断し得るＢｏｃまたはＳＥＭ基のような保護基である。別の例はニトロ基であり、これはその後、ＨＣｌのような強酸または塩化アンモニウムのような弱酸の存在下で亜鉛または鉄粉末を使用するパラジウム触媒水素化または「Ｂｅｃｈａｍｐ」のような手順のような一般的に公知の方法によって還元し得る。得られたアミノ基をアルキル化、アミド化または還元的アミノ化などの方法によってさらに修飾して、最終的に所望のＲ５ａ－ｃを生成し得る。
スキーム３ａ
いくつかの例では、使用される
Figure 2023540307000068
 は、市販されておらず、以下の工程によって様々な適切な順序で調製され得る。例をスキーム３ａに示す。
Figure 2023540307000069
対応する「Ａ」環は、例えば、ＬＤＡのような適切な強塩基を用いた脱プロトン化によってハロゲン化され、次いで適切なＸ求電子試薬によりハロゲン化される。パラジウム触媒ボリル化（ｂｏｒｙｌａｔｉｏｎ）によるＸ置換基の対応するボロン酸またはボロン酸エステルへのその後の変換により、Ａ環ボロン酸塩が得られる。次いで、
Figure 2023540307000070
 は、例えば酸素下で銅（ＩＩ）源を使用するＣｈａｎ－Ｌａｍ手順を使用して、得られたボロネートでＮ－アリール化し得る。次いで、上記のようなその後のボリル化により、スキーム３で使用する所望の構成要素が得られる。
そのようなプロセスの明示的な例は、中間体Ｙ２で与えられる。
スキーム３ａに記載の方法は、スキーム３の変換にも使用し得ることは当然である。
いくつかの例では、スキーム３におけるアリール化ならびにスキーム２における鹸化および／またはアミド化反応の順序を逆にし得た。
スキーム４
Figure 2023540307000071
 式中、ＰＧ１、ＰＧ２およびＰＧ３は保護基、例えばＢｏｃ基であり；
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（ＩＶ）、（Ｖ）もしくは（ＶＩ）の基
Figure 2023540307000072
 を形成しているか；または
Ｒ１ａは基
Figure 2023540307000073
 であり；
Ｒ２ａは、水素およびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｆ、Ｘ、ＹおよびＬ３は、本明細書に記載のとおりである。
式例Ａ～Ｌの化合物は、中間体Ｄ中の保護基を除去することによってスキーム４に従って調製し得る。
本発明の化合物の使用
実験セクションに示すように、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、病原体により、特に細菌により、さらに詳細にはアシネトバクター種により、最も詳細にはアシネトバクター・バウマンニにより引き起こされた、感染症およびそれに起因する疾患、特に、菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症、および創傷感染の治療または予防のために貴重な薬理的特性を保有する。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、抗生物質として、特にアシネトバクター種に対する抗生物質として、より具体的にはアシネトバクター・バウマンニに対する抗生物質として、最も具体的にはアシネトバクター・バウマンニに対する病原体特異的抗生物質として活性を示す。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、抗生物質として、すなわち、細菌感染症の処置および予防、特にアシネトバクター種によって引き起こされる細菌感染症の処置および予防において、より具体的にはアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる細菌感染症の処置および予防において適切な抗菌薬学的成分として使用し得る。
本発明の化合物は、病原体によって、特に細菌によって引き起こされる、より具体的にはアシネトバクター種によって、最も具体的にはアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患、特に細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症の治療または予防のために、単独でまたは他の薬物と組み合わせて使用し得る。
一態様では、本発明は、治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、抗生物質としての使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、院内感染およびそれに起因する疾患の処置または予防における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特定の実施形態において、前記院内感染およびそれに起因する疾患は、菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染、またはこれらの組み合わせから選択される。
さらなる態様では、本発明は、グラム陰性細菌によって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患の処置または予防における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特定の実施形態では、グラム陰性細菌によって引き起こされる前記感染症およびそれに起因する疾患は、菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染、またはこれらの組み合わせから選択される。
さらなる態様では、本発明は、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種もしくは大腸菌またはこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患の処置または予防における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種もしくは大腸菌またはこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患の治療または予防のための方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の、抗生物質としての使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種もしくは大腸菌またはこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患の治療または予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種もしくは大腸菌またはこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患の治療または予防に有用な医薬の調製のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
特定の実施形態では、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種もしくは大腸菌またはこれらの組み合わせによって引き起こされる前記感染症およびそれに起因する疾患は、細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症またはこれらの組み合わせから選択される。
さらなる態様では、本発明は、病原体、特に細菌によって引き起こされる、より具体的にはアシネトバクター種、最も具体的にはアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患、特に細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症の処置または予防における使用のための、上で規定された式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、病原体、特に細菌よって引き起こされる、より具体的にはアシネトバクター種、最も具体的にはアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患、特に細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症の治療または予防のための方法であって、上で規定された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、病原体、特に細菌によって引き起こされる、より具体的にはアシネトバクター種、最も具体的にはアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患、特に細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症の治療または予防のための、上で規定された式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、病原体、特に細菌によって引き起こされる、より具体的にはアシネトバクター種、最も具体的にはアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患、特に細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症の治療または予防のための医薬の調製のための、上で規定された式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。このような医薬は、上記に規定された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
医薬組成物および投与
一態様では、本発明は、上記に規定された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、１つ以上の薬学的に許容され得る添加物とを含む医薬組成物を提供する。例示的な医薬組成物は、実施例１～４に記載されている。
さらなる態様では、本発明は、病原体によって、特に細菌によって引き起こされる、より具体的にはアシネトバクター種、最も具体的にはアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患、特に細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症の治療または予防のための、上記で規定される式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩と１または複数の薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、（例えば、医薬製剤の形態で）医薬品として使用し得る。医薬製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル剤および軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態）、経鼻（例えば、点鼻スプレー剤の形態）、または直腸（例えば、坐剤の形態）等で、体内に投与し得る。しかし、投与は、非経口的に、例えば筋肉内または静脈内に（例えば注射液または輸液の形態で）実施し得る。
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、錠剤、コーティング錠、ドラジェ、および硬ゼラチンカプセルの製造のために、薬学的に不活性な無機または有機添加物を用いて処理し得る。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを、例えば、錠剤、ドラジェおよび硬ゼラチンカプセルのためのそのような添加物として使用し得る。
軟ゼラチンカプセルに適した添加物は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半固体物質、および液状ポリオールなどである。
溶液およびシロップの製造に適した添加物は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。
注射液のための適切な添加物は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
坐剤に適した添加物は、例えば、天然油または硬化油、ワックス、脂肪、半固体または液状ポリオールなどである。
さらに、薬学的調製物は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、または酸化防止剤を含み得る。また、更に他の治療上有用な物質をも含有し得る。
投与量は広範に変化させ得、当然、各特定の症例における個々の要件に適合させる。一般に、経口投与の場合、約０．１ｍｇ～２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．５ｍｇ～４ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、約３００ｍｇ／人）の毎日の投与量を、好ましくは１～３の個々の投与量に分けて、例えば同じ量で構成し得るのが適切であろう。しかしながら、示されている場合には、本明細書で与えられる上限を超え得ることは明らかである。
式（Ｉ）の化合物と他の薬剤との共投与
式（Ｉ）の化合物もしくはその塩または本明細書に開示される化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩は、処置のために、単独でまたは他の薬剤との組み合わせで用い得る。例えば、組み合わせ医薬製剤または投与レジメンの２つ目の薬剤は、互いに悪影響を及ぼさないように、式（Ｉ）の化合物に対して相補的活性を有し得る。化合物は、１つの医薬組成物内で一緒にまたは別々に投与し得る。一実施形態では、化合物または薬学的に許容され得る塩は、抗生物質と、特に、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種もしくは大腸菌またはこれらの組み合わせによって引き起こされた感染症およびそれに起因する疾患の治療または予防のための抗生物質と、共投与し得る。
「共投与すること」という用語は、式（Ｉ）の化合物もしくはその塩または本明細書に開示された化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、ならびに抗生物質製剤を含む、１つ以上のさらなる医薬品有効成分の、同時投与、または任意の方式の別個の連続する投与を指す。投与が同時でない場合、化合物は互いに近い時間で投与される。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるかどうかは重要でなく、例えば１つの化合物が静脈投与され、別の化合物が経口投与されてよい。
典型的には、抗菌活性を有する薬剤は、共投与され得る。このような薬剤の特定の実施例は、例えば国際公開第２０１７０７２０６２号、国際公開第２０１９１８５５７２号および国際公開第２０１９２０６８５３号において例示されている、カルバペネム（メロペネム）、フルオロキノロン（シプロフロキサシン）、アミノグリコシド（アミカシン）、テトラサイクリン（チゲサイクリン）、コリスチン、スルバクタム、スルバクタム＋デュルロバクタム、セフィデロコル（フェトロージャ）、マクロ環状ペプチド、およびマクロライド（エリスロマイシン）である。
一態様では、本発明は、さらなる治療剤をさらに含む、本明細書に記載の医薬組成物を提供する。
一態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と追加の治療剤とを含む薬学的組み合わせを提供する。
一実施形態では、前記追加の治療剤は抗生物質製剤である。
一実施形態では、前記追加の治療剤は、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種もしくは大腸菌またはこれらの組み合わせによって引き起こされた感染症およびそれに起因する疾患の治療または予防に有用な抗生物質製剤である。
一実施形態では、前記追加の治療剤は、国際公開第２０１７０７２０６２号、国際公開第２０１９１８５５７２号および国際公開第２０１９２０６８５３号に例示されている、カルバペネム（メロペネム）、フルオロキノロン（シプロフロキサシン）、アミノグリコシド（アミカシン）、テトラサイクリン（チゲサイクリン）、コリスチン、スルバクタム、スルバクタム＋デュルロバクタム、セフィデロコル（フェトロージャ）、マクロ環状ペプチド、およびマクロライド（エリスロマイシン）から選択された抗生物質製剤である。
実施例
本発明は、以下の実施例を参照することにより、より完全に理解されるであろう。しかしながら、特許請求の範囲は、本実施例の範囲に限定されるものと解釈されるべきではない。
調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載の方法によって、または当業者に公知の方法、例えばキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＳＦＣ）もしくは結晶化等によって、分離し得る。
特に記載のない場合、全ての反応例および中間体は、アルゴン雰囲気下で調製した。
中間体Ａ１
ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート
２５ｍＬのマイクロ波バイアルに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－５－アミン（２５０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（１．２６ｇ，１．３４ｍＬ，５．７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７４８ｍｇ，１．０１ｍＬ，５．７９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２３．６ｍｇ，１９３μｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波下、５０℃で２時間加熱した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（４４０ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３０．０．
中間体Ａ２．１
２－クロロ－５－（２－メトキシエトキシ）ピリミジン
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、２－クロロピリミジン－５－オール（２００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－メトキシエタン（３１９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３１８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）と混合して、淡褐色溶液を得た。反応混合物を５０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ×３）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、２－クロロ－５－（２－メトキシエトキシ）ピリミジン（２８０ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８９．４．
以下の中間体を中間体Ｂ４．１と同様に調製した。
Figure 2023540307000074
中間体Ａ３
６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン
２５ｍＬのマイクロ波バイアルに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ＤＨＰ（１４２ｍｇ、１５４μｌ、１．６８ｍｍｏｌ）およびｐ－ＴｓＯＨ（２４．６ｍｇ、１２９μｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、６０°Ｃで１時間加熱した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～５％ＭｅＯＨ）によって精製し、６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３８．８．
中間体Ａ４．１
４－ヨード－１－（２－メトキシエチル）ピラゾール
２５ｍＬのマイクロ波バイアルに、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（５００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－メトキシエタン（５３７ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７１２ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、１００°Ｃで２時間加熱した。反応混合物をガラス繊維紙に通してフィルタにかけた。濾液を減圧濃縮した。未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、４－ヨード－１－（２－メトキシエチル）－ピラゾール（４５９ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５２．９．
以下の中間体を中間体Ａ４．１と同様に調製した。
Figure 2023540307000075
中間体Ａ５
２－（２－クロロピリミジン－４－イル）オキシエタノール
２，４－ジクロロピリミジン（１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３３．６ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシエチル）カルバメート（１．１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で４８時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。有機抽出物を乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記生成物を淡黄色の油状物２８３ｍｇとして得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７４．１。
中間体Ａ６．１
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（２－クロロピリミジン－４－イル）カルバメート
２－クロロピリミジン－４－アミン（５００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．０ｇ、１．１ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（４７．２ｍｇ、３８６μｍｏｌ）をアセトニトリル（１５．４ｍＬ）中、室温で３時間攪拌した。完了後、シリカゲル（１００～２００メッシュ）を添加して物質を吸収させ、サンプルをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を無色の油状物５０５ｍｇとして得た。ＭＳ ［Ｍ－Ｂｏｃ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋：１７９．３。
以下の中間体を中間体Ａ６と同様に調製した。
Figure 2023540307000076
中間体Ａ７
９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルＮ－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－ピリジル）カルバメート
工程１：６－ブロモ－Ｎ－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］ピリジン－３－アミン
（６－ブロモ－３－ピリジル）アミン（２．４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピオンアルデヒド（２．７ｇ、１４．２ｍｏｌ）および酢酸（１７０．１ｍｇ、１６２．１ｕＬ、２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．６ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を分割して添加した。添加後、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１００ｍＬの水に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を淡黄色固体３．０ｇとして得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４５．６。
工程２：９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルＮ－（６－ブロモ－３－ピリジル）－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバメート
（６－ブロモ－３－ピリジル）－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］アミン（３．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのトルエンに溶解し、この溶液をクロロカルボン酸９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルエステル（２．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の、超乾燥無水トルエン（２０ｍＬ）中溶液に０℃で滴下した。添加後、混合物を０°Ｃで１時間、次いで室温でさらに１時間撹拌した。黄色沈殿物が形成された。混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を淡黄色の油状物２．０ｇとして得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５３．１。
工程３：３－［（６－ブロモ－３－ピリジル）－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸
ヨードベンゼンジアセテート（７０３．４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（６２．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＮ－（６－ブロモ－３－ピリジル）－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバミン酸９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルエステル（９００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を反応容器中で混合し、アセトニトリル（１１ｍＬ）および水（６ｍＬ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌した後、別のバッチのヨードベンゼンジアセテート（７０３．４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を一晩（約１８時間）続けた。溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を淡黄色の泡状物７７８ｍｇとして得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６７．１。
工程４：９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルＮ－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－ピリジル）カルバメート
３－［（６－ブロモ－３－ピリジル）－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸（１４２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３２．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１９６．４ｍｇ、２６５．４ｕＬ、１．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中で１分間撹拌した。ＨＡＴＵ（１３８．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。混合物を１００ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を合わせ、５０ｍＬの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を淡黄色の油状物１１４ｍｇとして得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６６．１。
中間体Ａ８
ベンジル２－［３－オキソ－４－（４－ピペリジルメチル）ピペラジン－１－イル］アセテート
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－（２－ベンジルオキシ－２－オキソ－エチル）－２－オキソ－ピペラジン－１－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート
３－ケトピペラジン－１－カルボン酸ベンジルエステル（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を超乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２８．５ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却した。この溶液にＮａＨ（２０４．９ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加後、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。次いで、氷浴を取り除き、撹拌を室温で１時間続けた。次いで、４－（ヨードメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。撹拌を室温で１８時間続けた。混合物を１００ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を合わせ、５０ｍＬの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を淡黄色の油状物８５４ｍｇとして得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５４．２。
工程２：ベンジル２－［３－オキソ－４－（４－ピペリジルメチル）ピペラジン－１－イル］アセテート
４－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）メチル］－３－ケトピペラジン－１－カルボン酸ベンジルエステル（８５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）および１ｍＬのＴＦＡに溶解した。溶媒を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をさらに精製することなく次の工程で使用した。淡黄色の油状物、６００ｍｇ。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３２．４。
中間Ａ９．１
４－メトキシ－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピリミジン
工程１：２－［４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－４－メトキシ－ピリミジン
２－クロロ－４－メトキシピリミジン（１３４ｍｇ、９３０μｍｏｌ）および４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（２００ｍｇ、９３０μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４．７ｍＬ）中溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１８０ｍｇ、２４３μＬ、１．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４５５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で３時間加熱した後、混合物を室温まで冷却した。１００～２００メッシュのシリカゲルを添加して物質を吸収させ、サンプルをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３００ｍｇの白色粉末を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２２．９．
工程２：４－メトキシ－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピリミジン
２－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）－ピラゾール－１－イル）－４－メトキシピリミジン（３００ｍｇ、９２９μｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２ジオキサボロラン）（２８３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの複合体（３７．９ｍｇ、４６．４μｍｏｌ）、酢酸カリウム（２７３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＳＯ（４．６ｍＬ）をマイクロ波管に入れた。容器を密封し、排気し、窒素を５回充填した。混合物を８０℃で１８時間加熱した。次いで、温度を１００℃に上げ、撹拌を１８時間続けた。反応物を室温に冷却し、１００ｍＬの水に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物５８ｍｇを白色粉末として得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７０．５。
以下の中間体を中間体Ａ９．１と同様に調製した。
Figure 2023540307000077
中間体Ａ９．３
６－［３－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－アミン
工程１：２－［４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－５－ニトロ－ピリジン
４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（８００．０ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）の溶液に、水素化ナトリウム（２４３．７ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、２－クロロ－５－ニトロ－ピリジン（７７２．７ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（５０．０ｍＬ）に注ぎ、フィルタにかけ、濾過ケーキを水（２０．０ｍＬ×３）で洗浄し、減圧下に乾燥させて、２－［４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－５－ニトロ－ピリジン（１．０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、収率７７％）を褐色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋２＋Ｈ］＋：３２０．９．
工程２：６－［４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－アミン
２－［４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－５－ニトロ－ピリジン（１．０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の酢酸（５０．０ｍＬ）中溶液に、鉄（１．７ｇ、３１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾過ケーキをＤＣＭ（２０．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製して、６－［４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－アミン（７００．０ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋２＋Ｈ］＋：２９０．９．
工程３：６－［３－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－アミン
６－［４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－アミン（３００．０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（２８９．９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中溶液に、アルゴン下、グローブボックス中、酢酸カリウム（２０３．７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１３．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮して残渣を得、これをフラッシュカラム（添加剤として０．１％ＦＡ）によって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、６－［３－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－アミン（１５０．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３７．１．
中間体Ａ９．４
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－［３－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－３－ピリジル］カルバメート
工程１：２－（３－メトキシピラゾール－１－イル）－５－ニトロ－ピリジン
３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール（０．９ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（５５０．５ｍｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。２－クロロ－５－ニトロ－ピリジン（１．７ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０．０ｍＬ）に注ぎ、フィルタにかけ、濾過ケーキを水（２０．０ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下に乾燥させて、２－（３－メトキシピラゾール－１－イル）－５－ニトロ－ピリジン（１．８ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２０．９．
工程２：２－（４－ブロモ－３－メトキシ－ピラゾール－１－イル）－５－ニトロ－ピリジン
２－（３－メトキシピラゾール－１－イル）－５－ニトロ－ピリジン（０．８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．８ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０．０ｍＬ）水溶液に注ぎ、ＥＡ（１００．０ｍＬ×３）で抽出した。有機物を水（５０．０ｍＬ×２）、次いで飽和食塩溶液（５０．０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機物を分離し、乾燥させた後（ＭｇＳＯ４）、濃縮して乾燥させ、２－（４－ブロモ－３－メトキシ－ピラゾール－１－イル）－５－ニトロ－ピリジン（１．０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋２＋Ｈ］＋：３００．９．
工程３：６－（４－ブロモ－３－メトキシ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－アミン
２－（４－ブロモ－３－メトキシ－ピラゾール－１－イル）－５－ニトロ－ピリジン（１．０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の酢酸（３０．０ｍＬ）中溶液に鉄（１．９ｇ、３３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾過ケーキをＤＣＭ（２０．０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルによって精製し、６－（４－ブロモ－３－メトキシ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－アミン（８００．０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６８．９．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（４－ブロモ－３－メトキシ－ピラゾール－１－イル）－３－ピリジル］カルバメート
得られた６－（４－ブロモ－３－メトキシ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－アミン（３５０．０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のメタノール（３０．０ｍＬ）中溶液に、ジ－ｔ－ブチルジカーボネート（５６７．７ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をフェルタにかけ、濾過ケーキをＤＣＭ（２０．０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（４－ブロモ－３－メトキシ－ピラゾール－１－イル）－３－ピリジル］カルバメート（４５０．０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６９．２。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－［３－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－３－ピリジル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（４－ブロモ－３－メトキシ－ピラゾール－１－イル）－３－ピリジル］カルバメート（４５０．０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３４０．４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中溶液に、アルゴン下、グローブボックス中で酢酸カリウム（２３９．２ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３３．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけて、濾液を減圧濃縮した。フラッシュカラム（添加剤として０．１％ＦＡ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－［３－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－３－ピリジル］カルバメート（１５０．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１７．３．
中間体Ａ９．５
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－［３－シアノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－３－ピリジル］カルバメート
工程１：４－ブロモ－１－（５－ニトロ－２－ピリジル）ピラゾール－３－カルボニトリル
化合物４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（１．０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ、１１．６３ｍｍｏｌ）および２－クロロ－５－ニトロ－ピリジン（０．７ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で反応を停止し、残渣をフィルタにかけ、減圧濃縮して、４－ブロモ－１－（５－ニトロ－２－ピリジル）ピラゾール－３－カルボニトリル（１．２ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。
工程２：１－（５－アミノ－２－ピリジル）－４－ブロモ－ピラゾール－３－カルボニトリル
４－ブロモ－１－（５－ニトロ－２－ピリジル）ピラゾール－３－カルボニトリル（１．５ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の酢酸（２０．０ｍＬ）中溶液に、Ｆｅ（１．４ｇ、２５．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、２５℃で６時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、未精製の生成物をクロマトグラフィーカラムフラッシュによって精製し、濃縮して、１－（５－アミノ－２－ピリジル）－４－ブロモ－ピラゾール－３－カルボニトリル（０．５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６３．９．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（４－ブロモ－３－シアノ－ピラゾール－１－イル）－３－ピリジル］カルバメート
１－（５－アミノ－２－ピリジル）－４－ブロモ－ピラゾール－３－カルボニトリル（０．５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、ジ－ｔ－ブチルジカーボネート（６１９．８ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、２５℃で１２時間攪拌し、反応混合物に水（２５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して溶媒を除去した。次いで、未精製の生成物をクロマトグラフィーカラムフラッシュによって精製し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（４－ブロモ－３－シアノ－ピラゾール－１－イル）－３－ピリジル］カルバメート（０．５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６６．
工程４：［１－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－ピリジル］－３－シアノ－ピラゾール－４－イル］ボロン酸
フラスコ内の化合物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（４－ブロモ－３－シアノ－ピラゾール－１－イル）－３－ピリジル］カルバメート（０．５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオオキサボロラン（４１８．４ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ），酢酸カリウム（０．２ｍＬ，２．７５ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン複合体（１１２．０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の混合物。１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）を注射器によって混合物に添加した。混合物をＮ２下、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。生成物を逆相クロマトグラフィー（添加剤として０．１％ＦＡ）によって精製し、乾燥させて、［１－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－ピリジル］－３－シアノ－ピラゾール－４－イル］ボロン酸（２６８．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３０．１．
中間体Ａ９．６
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－［３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－３－ピリジル］カルバメート
工程１：２－（４－ブロモ－３－メチル－ピラゾール－１－イル）－５－ニトロ－ピリジン
４－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１．０ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（８７１．３ｍｇ、９．３２ｍｍｏｌ）および２－クロロ－５－ニトロ－ピリジン（０．７ｍＬ、６．８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をＮ２下、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で反応を停止し、セライトでフィルタにかけ、濾液を水で洗浄し、濃縮し、未精製の生成物２－（３－ブロモピラゾール－１－イル）－５－ニトロ－ピリジン（１．５ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８２．９．
工程２：６－（４－ブロモ－３－メチル－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－アミン
２－（３－ブロモピラゾール－１－イル）－５－ニトロ－ピリジン（１．６ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の酢酸（２０．０ｍＬ）中溶液に、Ｆｅ（２．６ｇ、４６．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、未精製の生成物をクロマトグラフィーカラムフラッシュによって精製し、濃縮して、６－（４－ブロモ－３－メチル－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－アミン（０．６ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５４．９．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（４－ブロモ－３－メチル－ピラゾール－１－イル）－３－ピリジル］カルバメート
得られた６－（４－ブロモ－３－メチル－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－アミン（２５０．０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）中溶液に、ジ－ｔ－ブチルジカーボネート（０．３ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去し、未精製の生成物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（４－ブロモ－３－メチル－ピラゾール－１－イル）－３－ピリジル］カルバメート（２８０．０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５３．０．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－［３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－３－ピリジル］カルバメート
フラスコ内のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（４－ブロモ－３－メチル－ピラゾール－１－イル）－３－ピリジル］カルバメート（２５０．０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１７９．７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．０９ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（５７．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物。１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）を注射器によって混合物に添加した。フラスコを脱気し、Ｎ２ガスで４回パージした。混合物をＮ２下、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、次いで生成物を逆相クロマトグラフィー（添加剤として０．１％ＦＡ）によって精製し、乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－［３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－３－ピリジル］カルバメート（１２０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１７．１。
中間体Ａ９．７
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－［３－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－３－ピリジル］カルバメート
工程１：２－（３－ブロモピラゾール－１－イル）－５－ニトロ－ピリジン
３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中溶液に、油中６０％の水素化ナトリウム（２９９．３ｍｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。添加後、この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。２－クロロ－５－ニトロ－ピリジン（１．２ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）をこの混合物に０℃で添加した。反応混合物を２５℃で２．５時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０．０ｍＬ）で反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、２－（３－ブロモピラゾール－１－イル）－５－ニトロ－ピリジン（１．５ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６８．８．
工程２：５－ニトロ－２－（３－ビニルピラゾール－１－イル）ピリジン
２－（３－ブロモピラゾール－１－イル）－５－ニトロ－ピリジン（９００．０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（７７２．７ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９２４．６ｍｇ、６．６９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２５．０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４４．７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＮ２下で一度に添加した。反応混合物を１００°Ｃで１６時間攪拌した。この反応混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して残渣を得た。この残渣をＥｔＯＡｃ（１００．０ｍＬ）で希釈し、食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、５－ニトロ－２－（３－ビニルピラゾール－１－イル）ピリジン（１．１ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１７．１．
工程３：６－（３－エチルピラゾール－１－イル）ピリジン－３－アミン
５－ニトロ－２－（３－ビニルピラゾール－１－イル）ピリジン（９００．０ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）中溶液に、パラジウム炭素（１０％）（４４３．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＮ２下で一度に添加した。Ｈ２をこの系に導入した。この反応混合物を２５℃で４時間攪拌した。この反応混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮し、６－（３－エチルピラゾール－１－イル）ピリジン－３－アミン（７４０．０ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を無色の油状物として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８９．２．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（３－エチルピラゾール－１－イル）－３－ピリジル］カルバメート
６－（３－エチルピラゾール－１－イル）ピリジン－３－アミン（９００．０ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３３ｍＬ、９．５６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２０．０ｍＬ）中溶液に、ジ－ｔ－ブチルジカーボネート（１．３２ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（３－エチルピラゾール－１－イル）－３－ピリジル］カルバメート（８００．０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８９．２．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（４－ブロモ－３－エチル－ピラゾール－１－イル）－３－ピリジル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（３－エチルピラゾール－１－イル）－３－ピリジル］カルバメート（７００．０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２０．０ｍＬ）中溶液にＮ－ブロモスクシンイミド（４３２．０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。この反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０．０ｍＬ）で反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（中性）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（４－ブロモ－３－エチル－ピラゾール－１－イル）－３－ピリジル］カルバメート（２２０．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を赤色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６７．２．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－［３－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－３－ピリジル］カルバメート
ビス（ピナコラト）ジボロン（１３８．３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（４－ブロモ－３－エチル－ピラゾール－１－イル）－３－ピリジル］カルバメート（１００．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６６．８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）中溶液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＮ２下で一度に添加した。この反応混合物を１００℃で２時間攪拌した。この反応混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－［３－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－３－ピリジル］カルバメート（１２０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率３８％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８９．２．
中間体Ａ９．８
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピリダジン－３－イル］カルバメート
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－クロロピリダジン－３－イル）カルバメート
６－クロロピリダジン－３－アミン（６．０ｇ、４６．３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．６８ｍＬ、６９．４７ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（２．８ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２０．０ｍＬ）中溶液に、ジ－ｔ－ブチルジカーボネート（１５．１ｇ、６９．４７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。この反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０．０ｍＬ）で反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（１００．０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－クロロピリダジン－３－イル）カルバメート（５．６ｇ、２４．３８ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ－Ｃ４Ｈ８］＋：１７４．１．
工程２：６－［４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピリダジン－３－アミン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－クロロピリダジン－３－イル）カルバメート（２．２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．９ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０．０ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－クロロピリダジン－３－イル）カルバメート（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１４１．３ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応混合物を１２０℃で４８時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００．０ｍＬ）で希釈し、食塩水（５０．０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）によって精製して、６－［４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピリダジン－３－アミン（３５０．０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋：３０８．０。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－［４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピリダジン－３－イル］カルバメート
６－［４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピリダジン－３－アミン（３５０．０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（１３８．８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中溶液に、ジ－ｔ－ブチルジカーボネート（２９７．５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。この反応混合物を食塩水（２０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－［４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピリダジン－３－イル］カルバメート（９０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＭＳ ［Ｍ＋２＋Ｈ］＋：４１０．０。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピリダジン－３－イル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－［４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピリダジン－３－イル］カルバメート（９０．０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８３．９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４３．２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）中溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＮ２下で一度に添加した。この反応混合物を１００℃で４時間攪拌した。この反応混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピリダジン－３－イル］カルバメート（１００．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率４２％）を黄色固体として得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５６．２。
中間体Ａ９．９
トリメチル－［２－［［４－メチル－３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル］シラン
工程１：トリメチル－［２－［（４－メチルピラゾール－１－イル）メトキシ］エチル］シラン
４－メチル－１Ｈ－ピラゾール（５．０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中溶液を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、水素化ナトリウム（６０％）（３．６５ｇ、９１．３５ｍｍｏｌ）を０℃で混合物に添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１２．９ｍＬ、７３．０８ｍｍｏｌ）を０℃で混合物に添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、２０℃で２時間攪拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）によって反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（１００．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、未精製の生成物トリメチル－［２－［（４－メチルピラゾール－１－イル）メトキシ］エチル］シラン（１５．０ｇ、７０．６３ｍｍｏｌ）を黄色固体として得、これを次の工程で直接使用した。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１３．３．
工程２：２－［（３－ブロモ－４－メチル－ピラゾール－１－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン
トリメチル－［２－［（４－メチルピラゾール－１－イル）メトキシ］エチル］シラン（５．０ｇ、２３．５４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５０ｍＬ）中溶液を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、Ｎ－ブロモスクシンイミド（５．０ｇ、２８．２５ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、２０℃で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して未精製の生成物を得た。未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０／１～２０／１）によって精製して、２－［（３－ブロモ－４－メチル－ピラゾール－１－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（４．４ｇ，１５．１１ｍｍｏｌ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋：２９３．０．
工程３：［４－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－イル］ボロン酸
２－［（３－ブロモ－４－メチル－ピラゾール－１－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（２．５ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．４ｇ、２１．４６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．６１ｍＬ、２５．７５ｍｍｏｌ）およびＸ－ＰＨＯＳ（４０９．１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４０．０ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３９３．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間攪拌した。混合物をフィルタにかけ、減圧濃縮して未精製の生成物を得た。未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）によって精製して、［４－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－イル］ボロン酸（９７０．０ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５７．２．
工程４：２－［［３－［４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－４－メチル－ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン
４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（４００．０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、［４－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－イル］ボロン酸（５７２．０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ４Ａ（４００．０ｍｇ）およびピリジン（０．３ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（２０．０ｍＬ）中溶液に、酢酸銅（ＩＩ）一水和物（７４．３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次いで、Ｏ２（１５ｐｓｉ）をこの系に導入した。反応混合物を６０℃で６時間撹拌した。この反応混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～５０：１）によって精製し、２－［［３－［４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－４－メチル－ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（３６０．０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ，収率３９％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２５．０．
工程５：トリメチル－［２－［［４－メチル－３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル］シラン
ビス（ピナコラト）ジボロン（３２２．４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、２－［［３－［４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－４－メチル－ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（３６０．０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１６６．１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６１．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＮ２下で一度に添加した。反応混合物を１００°Ｃで１６時間攪拌した。この反応混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、トリメチル－［２－［［４－メチル－３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル］シラン（３００．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、収率４０％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３．０．
中間体Ａ１０
９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルＮ－（６－ブロモ－３－ピリジル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）カルバメート
工程１：６－ブロモ－Ｎ－（２－メトキシエチル）ピリジン－３－アミン
６－ブロモピリジン－３－アミン（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２１６．６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および１－ブロモ－２－メトキシ－エタン（４８２．０２ｍｇ、３２５．９１ｕＬ）を無水テトラヒドロフラン（２８．９ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却した。この溶液にＮａＨ（１３８．７２ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を０℃で４時間撹拌した。次いで、さらなるＮａＨ（１３８．７２ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で２時間還流した。次いで、混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、６－ブロモ－Ｎ－（２－メトキシエチル）ピリジン－３－アミン（３７３ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３１．１．
工程２：９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルＮ－（６－ブロモ－３－ピリジル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）カルバメート
６－ブロモ－Ｎ－（２－メトキシエチル）ピリジン－３－アミン（３．７ｇ、１６．０１ｍｍｏｌ）、９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルカルボノクロリド酸塩（４．５６ｇ、１７．６１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２．０２ｇ、２４．０２ｍｍｏｌ）の混合物を１，４－ジオキサン（８０．０６ｍＬ）中０℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルＮ－（６－ブロモ－３－ピリジル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）カルバメート（６．２ｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５３．２．
中間体Ａ１１．１
２－［（５－ヨード－４－メチル－ピラゾール－１－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン
室温で、５－ヨード－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール（２ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）、２－（クロロメトキシ）エチル－トリメチル－シラン（１．９２ｇ、２．０４ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．８６ｇ、２．５１ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）の混合物をＤＣＭ（４５ｍＬ）中で２時間撹拌した。次いで、溶液を水に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５～６に酸性化した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－［（５－ヨード－４－メチル－ピラゾール－１－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シランおよび２－［（３－ヨード－４－メチル－ピラゾール－１－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シランの混合物（１．９ｇ）を油状物として得た。
以下の中間体を中間体Ａ１１．１と同様に調製した。
Figure 2023540307000078
中間体Ａ１２
５－ニトロ－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピリジン
４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（７．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（３．０ｍＬ）中溶液に、２－クロロ－５－ニトロ－ピリジン（４．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を１３０℃で３時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、水溶液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムによって精製して、５－ニトロ－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピリジン（１０ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８５．１．
中間体Ｂ１．１
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル）アミノ］－２－クロロ－ベンゾエート
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－ニトロ－ベンゾエート
２－クロロ－４－ニトロ－安息香酸（１５．０ｇ、７４．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２．７３ｇ、２２．３３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（３１．１２ｍＬ、２２３．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の混合物に、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（２４．３６ｇ、１１１．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を－１０℃で添加した。得られた混合物を２５℃に加温し、さらに１４時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で処理した。混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。次いで、未精製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－ニトロ－ベンゾエート（１８．８ｇ）を無色固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－２－クロロ－ベンゾエート
ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－ニトロ－ベンゾエート（１８．８ｇ、７２．９６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１９．５１ｇ、３６４．８１ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）中の混合物に、鉄（２０．３７ｇ、３６４．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１４時間撹拌した。混合物をセライトによってフィルタにかけた。濾液を濃縮してエタノールを除去した。混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－２－クロロ－ベンゾエート（１６．３１ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２８．１．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル）アミノ］－２－クロロ－ベンゾエート
５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボン酸塩酸塩（７．０ｇ、２８．９９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－２－クロロ－ベンゾエート（６．０ｇ、２６．３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３．２３ｇ、３４．７９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６．１６ｍＬ、９２．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物に水（１０ｍＬ）を加え、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。未精製の生成物をＦＣＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル）アミノ］－２－クロロ－ベンゾエート（８ｇ、１９．２９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１４．０
以下の中間体を中間体Ｂ１．１と同様に調製した。
Figure 2023540307000079
中間体Ｂ２．１
５－ブロモ－Ｎ－［３－クロロ－４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド
工程１：４－（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド）－２－クロロ安息香酸
２５０ｍＬの丸底フラスコ中、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド）－２－クロロベンゾエート（５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）と混合して、淡褐色の溶液を得た。ＴＦＡ（４１．２ｇ、２７．９ｍＬ、３６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。未精製の生成物を次の工程に直接使用して、４－（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド）－２－クロロ安息香酸（４．３２ｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５９．８．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド）－２－クロロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート
１００ｍＬの丸底フラスコ中、４－（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド）－２－クロロ安息香酸（２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．１９ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、）およびＤＩＥＡ（２．１６ｇ、２．９２ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）と混合して、無色の溶液を得た。ＨＡＴＵ（２．７６ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１５０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（７５ｍＬ×１）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド）－２－クロロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．９４ｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２７．９．
以下の中間体を中間体Ｂ２．１と同様に調製した。
Figure 2023540307000080
中間体Ｂ３．１
５－ブロモ－Ｎ－（３－クロロ－４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド
１００ｍＬの丸底フラスコ中、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド）－２－クロロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．９４ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）と混合して、淡褐色の溶液を得た。ＨＣｌ（水中）（１１．６ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。未精製の生成物を次の工程に直接使用して、５－ブロモ－Ｎ－（３－クロロ－４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド（２．３８ｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２７．８．
以下の中間体を中間体Ｂ３．１と同様に調製した。
Figure 2023540307000081
中間体Ｂ４．１
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド）－２－クロロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
１００ｍＬの丸底フラスコ中、５－ブロモ－Ｎ－（３－クロロ－４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド（２．３８ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（２．０５ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．１６ｇ、２．９２ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）と混合して、淡褐色の溶液を得た。ＨＡＴＵ（３．３９ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１５０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（７５ｍＬ×１）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド）－２－クロロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３．５６ｇ）。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３８．９．
以下の中間体を中間体Ｂ４．１と同様に調製した。
Figure 2023540307000082
Figure 2023540307000083
中間体Ｃ１
ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－［［１－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾエート
１００ｍＬの丸底フラスコ中、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド）－２－クロロベンゾエート（２ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（１．６４ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３１４ｍｇ、４８２μｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．５３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）、水（３ｍＬ）と混合し、Ｎ２下で１５時間撹拌した。濾液を減圧濃縮した。未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－（１－メチル－５－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－イミダゾール－２－カルボキサミド）ベンゾエート（２ｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７０．７．
以下の中間体を中間体Ｃ１と同様に調製した。
Figure 2023540307000084
Figure 2023540307000085
Figure 2023540307000086
Figure 2023540307000087
Figure 2023540307000088
中間体Ｄ１
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－４－（１－メチル－５－（１－（５－ニトロピリジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－ピラゾール－４－イル）－イミダゾール－２－カルボキサミド）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－４－（１－メチル－５－（１－（５－ニトロピリジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－ピラゾール－４－イル）－イミダゾール－２－カルボキサミド）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート
２５ｍＬのマイクロ波バイアルに、ＭｅＣＮ（１８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－４－（１－メチル－５－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－イミダゾール－２－カルボキサミド）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－ニトロピリジン（５３１ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７１２ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、１００°Ｃで２時間加熱した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。反応混合物をガラス繊維紙に通してフィルタにかけた。濾液を減圧濃縮した。未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－４－（１－メチル－５－（１－（５－ニトロピリジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－ピラゾール－４－イル）－イミダゾール－２－カルボキサミド）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：７０４．２．
以下の中間体を中間体Ｄ１と同様に調製した。
Figure 2023540307000089
Figure 2023540307000090
Figure 2023540307000091
中間体Ｅ１
Ｎ－（３－クロロ－４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－１－メチル－５－（１－（５－ニトロピリジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－ピラゾール－４－イル）－イミダゾール－２－カルボキサミド
工程１：Ｎ－（３－クロロ－４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－１－メチル－５－（１－（５－ニトロピリジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－ピラゾール－４－イル）－イミダゾール－２－カルボキサミド
１００ｍＬの丸底フラスコ中、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－４－（１－メチル－５－（１－（５－ニトロピリジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－ピラゾール－４－イル）－イミダゾール－２－カルボキサミド）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）と混合して、淡褐色の溶液を得た。ＨＣｌ水溶液（６．６３ｍＬ、７９．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。未精製の生成物を次の工程に直接使用して、Ｎ－（３－クロロ－４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－１－メチル－５－（１－（５－ニトロピリジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－ピラゾール－４－イル）－イミダゾール－２－カルボキサミド（１．２ｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０４．２．
以下の中間体を中間体Ｅ１と同様に調製した。
Figure 2023540307000092
Figure 2023540307000093
中間体Ｆ１
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（５－ニトロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド
工程１：Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（２－クロロアセチル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（５－ニトロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド
Ｎ－［３－クロロ－４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－１－メチル－５－［１－（５－ニトロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド、２，２，２－トリフルオロ酢酸（３００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、炭酸ナトリウム（１３２．９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、クロロアセチルクロリド（４７．２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応物を２時間撹拌し、次いで、室温に加温した。反応混合物を食塩水で洗浄し、ＤＣＭ中に抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：６８０．２．
工程２：Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（５－ニトロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（２－クロロアセチル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（５－ニトロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド（２３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液に、３－ピロリジノール（２９．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６８．４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を食塩水で洗浄し、ＤＣＭ中に抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：７３１．２．
中間体Ｇ１
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（５－（１－（５－アミノピリジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド）－２－クロロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（５－（１－（５－アミノピリジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド）－２－クロロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
１００ｍＬの丸底フラスコ中、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－クロロ－４－（１－メチル－５－（１－（５－ニトロピリジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－ピラゾール－４－イル）－イミダゾール－２－カルボキサミド）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４７ｍｇ、５７．７μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６ｍＬ）／水（６ｍＬ）と混合すると、淡黄色となった。亜鉛（７５．４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（６１．７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をガラス繊維紙に通してフィルタにかけた。濾液を２０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ×１）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（５－（１－（５－アミノピリジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－ピラゾール－４－イル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド）－２－クロロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４５．３ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：７８５．０．
以下の中間体および化合物を中間体Ｇ１と同様に調製した。
Figure 2023540307000094
Figure 2023540307000095
中間体Ｈ１
Ｎ－［４－［［（１Ｓ、５Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］カルバモイル］－３－クロロ－フェニル］－１－メチル－５－［１－ピリミジン－２－イル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（２－クロロ－４－（１－メチル－５－（１－（ピリミジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－ピラゾール－４－イル）－イミダゾール－２－カルボキサミド）ベンズアミド）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート
５０ｍＬの丸底フラスコ中、２－クロロ－４－（１－メチル－５－（１－（ピリミジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－ピラゾール－４－イル）－イミダゾール－２－カルボキサミド）安息香酸（３４０ｍｇ、６９１μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（２０６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（３９４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）と混合して、淡褐色の溶液を得た。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を２５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬＸ３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ×１）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（２－クロロ－４－（１－メチル－５－（１－（ピリミジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－ピラゾール－４－イル）－イミダゾール－２－カルボキサミド）ベンズアミド）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（２４０ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：６７２．２．
工程２：Ｎ－（４－（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバモイル）－３－クロロフェニル）－１－メチル－５－（１－（ピリミジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－ピラゾール－４－イル）－イミダゾール－２－カルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコ中、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（２－クロロ－４－（１－メチル－５－（１－（ピリミジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－ピラゾール－４－イル）－イミダゾール－２－カルボキサミド）ベンズアミド）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（２４０ｍｇ、３５７μｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）と混合して、淡褐色の溶液を得た。ＨＣｌ水溶液（１．１９ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。未精製の生成物を次の工程に直接使用して、Ｎ－（４－（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバモイル）－３－クロロフェニル）－１－メチル－５－（１－（ピリミジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－ピラゾール－４－イル）－イミダゾール－２－カルボキサミド（２０４ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７２．７．
中間体Ｉ１
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－クロロ－４－［［５－［１－（５－メトキシ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート
Ｎ２保護下で、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－クロロ－４－［［１－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－メトキシ－ピリジン（５８１．５４ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９６．３５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２１９．９７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－クロロ－４－［［５－［１－（５－メトキシ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：６８９．４．
以下の中間体を中間体Ｉ１と同様に調製した。
Figure 2023540307000096
実施例Ａ１
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－ピリミジン－２－イル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
Figure 2023540307000097
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－クロロ－４－（１－メチル－５－（１－（ピリミジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－ピラゾール－４－イル）イミダゾール－２－カルボキサミド）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
５ｍＬのマイクロ波バイアルに、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－クロロ－４－（１－メチル－５－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－イミダゾール－２－カルボキサミド）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、８６．６μｍｏｌ）、２－クロロピリミジン（１４．９ｍｇ、１３０μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２３．９ｍｇ、１７３μｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波下、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を２５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ×３）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－クロロ－４－（１－メチル－５－（１－（ピリミジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－ピラゾール－４－イル）－イミダゾール－２－カルボキサミド）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６６．８ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：７７１．８．
工程２：Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－ピリミジン－２－イル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
２５ｍＬの丸底フラスコ中、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－クロロ－４－（１－メチル－５－（１－（ピリミジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－ピラゾール－４－イル）－イミダゾール－２－カルボキサミド）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６６ｍｇ、８５．６μｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）と混合して、淡褐色の溶液を得た。ＨＣｌ水溶液（１．４３ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。未精製の物質を分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－ピリミジン－２－イル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド（３７ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：６７１．４．
以下の化合物を実施例Ａ１と同様に調製した。
Figure 2023540307000098
Figure 2023540307000099
Figure 2023540307000100
Figure 2023540307000101
Figure 2023540307000102
実施例Ｂ１
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［５－（ジメチルアミノ）ピリミジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
Figure 2023540307000103
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－クロロ－４－（５－（１－（５－（ジメチルアミノ）ピリミジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－ピラゾール－４－イル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
５ｍＬのマイクロ波バイアルに、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－クロロ－４－（５－（１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、６３．４μｍｏｌ）およびジメチルアミン（３１７μｌ、６３４μｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波下、１００℃で２時間加熱した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。未精製の生成物を次の工程に直接使用して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－クロロ－４－（５－（１－（５－（ジメチルアミノ）ピリミジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－ピラゾール－４－イル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５１ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：８１４．８．
工程２：Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［５－（ジメチルアミノ）ピリミジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
５０ｍＬの丸底フラスコ中、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－クロロ－４－（５－（１－（５－（ジメチルアミノ）ピリミジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－ピラゾール－４－イル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５１ｍｇ、６２．６μｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）と混合して、淡褐色の溶液を得た。ＨＣｌ（５２２μｌ、６．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。未精製の物質を分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［５－（ジメチルアミノ）ピリミジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸（８．３ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：７１４．３．
以下の化合物を実施例Ｂ１と同様に調製した。
Figure 2023540307000104
実施例Ｃ１
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
Figure 2023540307000105
 工程１：５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
５０ｍＬの丸底フラスコ中、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（５－（１－（５－アミノピリジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－ピラゾール－４－イル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド）－２－クロロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４５ｍｇ、５７．３μｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）と混合して、淡褐色溶液を得た。ＨＣｌ（４７８μｌ、５．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２０分間撹拌した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。未精製の物質を分取ＨＰＬＣによって精製し、５－（１－（５－アミノピリジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－（４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミドジホルメート（１４．８ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：７１３．０．
以下の化合物を実施例Ｃ１と同様に調製した：
Figure 2023540307000106
Figure 2023540307000107
Figure 2023540307000108
Figure 2023540307000109
実施例Ｄ１
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－［５－（メチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
Figure 2023540307000110
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－クロロ－４－［［１－メチル－５－［１－［５－（メチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
２５ｍＬのマイクロ波バイアルに、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（５－（１－（５－アミノピリジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド）－２－クロロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２４０ｍｇ、３０６μｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（２７５ｍｇ、２５３μｌ、９．１７ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（４９５ｍｇ、９．１７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波下、５０℃で１５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＮａＢＨ４（４０５ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。反応混合物を２５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ×１）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－クロロ－４－（１－メチル－５－（１－（５－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－ピラゾール－４－イル）－イミダゾール－２－カルボキサミド）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１６９ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：７９９．７．
工程２：Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－［５－（メチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
５０ｍＬの丸底フラスコ中、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－クロロ－４－（１－メチル－５－（１－（５－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－ピラゾール－４－イル）－イミダゾール－２－カルボキサミド）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２４ｍｇ、３０μｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）と混合して、淡褐色の溶液を得た。ＨＣｌ（５００μｌ、６．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２０分間撹拌した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。未精製の物質を分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－［５－（メチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸（２ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：６９９．２．
以下の化合物を実施例Ｄ１と同様に調製した。
Figure 2023540307000111
Figure 2023540307000112
実施例Ｅ１
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［１－（２－メトキシエチル）ピラゾール－４－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
Figure 2023540307000113
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－クロロ－４－（５－（１’－（２－メトキシエチル）－３－（トリフルオロメチル）－１’Ｈ－［１，４’－ビピラゾール］－４－イル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
５ｍＬのマイクロ波バイアルに、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－クロロ－４－（１－メチル－５－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－イミダゾール－２－カルボキサミド）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、８６．６μｍｏｌ）、４－ヨード－１－（２－メトキシエチル）－ピラゾール（２１．８ｍｇ、８６．６μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．６５ｍｇ、８．６６μｍｏｌ）、炭酸セシウム（５６．４ｍｇ、１７３μｍｏｌ）およびＴｒａｎｓ－（１Ｒ，２Ｒ）Ｎ，Ｎ’－ジメチル－シクロヘキサン－１，２－ジアミン（２．４６ｍｇ、１７．３μｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波下、１５０℃で１時間加熱した。反応混合物を２５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬＸ３）で抽出した。有機層を合わせ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－クロロ－４－（５－（１’－（２－メトキシエチル）－３－（トリフルオロメチル）－１’Ｈ－［１，４’－ビピラゾール］－４－イル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：８１７．８．
工程２：Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［１－（２－メトキシエチル）ピラゾール－４－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
１００ｍＬの丸底フラスコ中、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－クロロ－４－（５－（１’－（２－メトキシエチル）－３－（トリフルオロメチル）－１’Ｈ－［１，４’－ビピラゾール］－４－イル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４０ｍｇ、４８．９μｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）と混合して、淡褐色の溶液を得た。ＨＣｌ（４０８μｌ、４．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。未精製の物質を分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ－（３－クロロ－４－（４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－５－（１’－（２－メトキシエチル）－３－（トリフルオロメチル）－１’Ｈ－［１，４’－ビピラゾール］－４－イル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミドホルメート（６．７ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：７１７．１．
以下の化合物を実施例Ｅ１と同様に調製した。
Figure 2023540307000114
Figure 2023540307000115
実施例Ｆ１
Ｎ－［４－［４－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］－３－クロロ－フェニル］－１－メチル－５－［１－ピリミジン－２－イル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
Figure 2023540307000116
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（４－（２－クロロ－４－（１－メチル－５－（１－（ピリミジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－ピラゾール－４－イル）－イミダゾール－２－カルボキサミド）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート
５０ｍＬの丸底フラスコ中、Ｎ－（３－クロロ－４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－１－メチル－５－（１－（ピリミジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル）－イミダゾール－２－カルボキサミド（５５ｍｇ、９８．２μｍｏｌ）、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸（２９ｍｇ、１２８μｍｏｌ）、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（４８．６ｍｇ、１２８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５．４ｍｇ、３４．３μｌ、１９６μｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）と混合して、淡褐色の溶液を得た。反応混合物を２５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１×２５ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（４－（２－クロロ－４－（１－メチル－５－（１－（ピリミジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－ピラゾール－４－イル）－イミダゾール－２－カルボキサミド）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（７５．６ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：７６９．４．
工程２：Ｎ－［４－［４－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］－３－クロロ－フェニル］－１－メチル－５－［１－ピリミジン－２－イル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
５０ｍＬの丸底フラスコ中、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（４－（２－クロロ－４－（１－メチル－５－（１－（ピリミジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－ピラゾール－４－イル）－イミダゾール－２－カルボキサミド）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（７５ｍｇ、９７．５μｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）と混合して、淡褐色の溶液を得た。ＨＣｌ（８１３μｌ、９．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２０分間撹拌した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。未精製の物質を分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ－（４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－３－クロロフェニル）－１－メチル－５－（１－（ピリミジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－ピラゾール－４－イル）－イミダゾール－２－カルボキサミドホルメート（２１．７ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：６６９．７．
以下の化合物を実施例Ｆ１と同様に調製した。
Figure 2023540307000117
実施例Ｇ１
Ｎ－［４－［４－［１－（アゼチジン－３－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］－３－クロロ－フェニル］－１－メチル－５－［１－ピリミジン－２－イル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
Figure 2023540307000118
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（４－（２－クロロ－４－（１－メチル－５－（１－（ピリミジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－ピラゾール－４－イル）－イミダゾール－２－カルボキサミド）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート
５０ｍＬの丸底フラスコ中、Ｎ－（３－クロロ－４－（４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－１－メチル－５－（１－（ピリミジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－ピラゾール－４－イル）－イミダゾール－２－カルボキサミド（１４３ｍｇ、２１３μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシレート（５９．２ｍｇ、３２０μｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（２６．８ｍｇ、４２６μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）と混合して、淡褐色の溶液を得た。反応混合物を４５℃に加熱し、１５時間撹拌した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。反応混合物を２５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ×１）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（４－（２－クロロ－４－（１－メチル－５－（１－（ピリミジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－ピラゾール－４－イル）－イミダゾール－２－カルボキサミド）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１７９ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：８４０．５．
工程２：Ｎ－［４－［４－［１－（アゼチジン－３－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］－３－クロロ－フェニル］－１－メチル－５－［１－ピリミジン－２－イル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
５０ｍＬの丸底フラスコ中、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（４－（２－クロロ－４－（１－メチル－５－（１－（ピリミジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル）－イミダゾール－２－カルボキサミド）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、９５．２μｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）と混合して、淡褐色の溶液を得た。ＨＣｌ（６３５μｌ、７．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。未精製の反応混合物を減圧濃縮した。未精製の物質を分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ－［４－［４－［１－（アゼチジン－３－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］－３－クロロ－フェニル］－１－メチル－５－［１－ピリミジン－２－イル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸（１５．３ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：７４０．１．
実施例Ｈ１
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
Figure 2023540307000119
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［２－クロロ－４－［［１－メチル－５－［１－（５－ニトロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－カルボキシレート
１－［２－クロロ－４－［［１－メチル－５－［１－（５－ニトロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボン酸（１３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（５１．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９７．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４９．８ｍｇ、２０２．４ｕＬ、１．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．３ｍＬ）中２５℃で０．５時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：８１５．４．
工程２：５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
４－［１－［２－クロロ－４－［１－メチル－５－［１－（５－ニトロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］イソニペコトイル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（３００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を３ｍＬの１Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液中に溶解して室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をエタノール（３．７ｍＬ）に溶解した。この溶液に亜鉛（４８１．２ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（９８．４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製し、標記生成物を淡黄色粉末５０ｍｇとして得た。［Ｍ＋Ｈ］＋：６８５．２。
以下の化合物を実施例Ｈ１と同様に調製した。
Figure 2023540307000120
実施例Ｉ１
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２－オキソピペラジン－１－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
Figure 2023540307000121
 工程１：ベンジル４－［［１－［２－クロロ－４－［［１－メチル－５－［１－（５－ニトロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］－４－ピペリジル］メチル］－３－オキソ－ピペラジン－１－カルボキシレート
２－クロロ－４－［［１－メチル－５－［１－（５－ニトロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］安息香酸（１６５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、ベンジル２－［３－オキソ－４－（４－ピペリジルメチル）ピペラジン－１－イル］アセテート（１４４．７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２１７．１ｍｇ、２９３．４ｕＬ、１．７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１５３．３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を淡黄色の油状物２５０ｍｇとして得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：８４９．６。
工程２：Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２－オキソピペラジン－１－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（５－ニトロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド
ベンジル４－［［１－［２－クロロ－４－［［１－メチル－５－［１－（５－ニトロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］－４－ピペリジル］メチル］－３－オキソ－ピペラジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）中、マイクロ波下、１００℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：７１５．４．
工程３：５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２－オキソピペラジン－１－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２－オキソピペラジン－１－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（５－ニトロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド（１００ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）および１ｍＬの水１ｍＬに溶解した。この溶液に塩化アンモニウム（７４．８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および亜鉛（１８２．９ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮し、残渣をＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製し、標記化合物を淡黄色粉末５０ｍｇとして得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６８５．６
以下の化合物を実施例Ｉ１と同様に調製した。
Figure 2023540307000122
実施例Ｊ１
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシピペリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（５－ニトロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
Figure 2023540307000123
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－［２－クロロ－４－［［１－メチル－５－［１－（５－ニトロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート
中間体Ｅ１（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－オキソピペリジン－２－カルボン酸（１３５．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９３．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２９９．２ｍｇ、４０４．３ｕＬ、２．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４．６ｍＬ）中、２５℃で０．５時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を淡黄色の油状物３８０ｍｇとして得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：８２９．９。
工程２：Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシピペリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（５－ニトロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド
（２Ｓ）－２－［４－［２－クロロ－４－［［１－メチル－５－［１－（５－ニトロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］－４－ケト－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（５００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をメタノール（６．０ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（２２．８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、５ｍＬの１Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液を添加し、撹拌を３時間続けた。溶媒を減圧下に除去し、残渣をＴＥＡで中和し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を淡黄色の油状物３５０ｍｇとして得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：７３１．４。
工程３：Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシピペリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（５－ニトロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシピペリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（５－ニトロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド（３５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をエタノール（５．５ｍＬ）および１ｍＬの水に溶解した。この溶液に塩化アンモニウム（１２９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および亜鉛（６２９ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮し、残渣をＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製し、標記化合物を淡黄色粉末５０ｍｇとして得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：７０１．２。
実施例Ｋ１
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［５－（エチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
Figure 2023540307000124
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－クロロ－４－［［５－［１－［５－（エチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［４－［［５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］－２－クロロ－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４６０ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中５Ｍアセトアルデヒド（２２８．４７ｍｇ、２９２．９１ｕＬ、１．４６ｍｍｏｌ）および酢酸（２１１．０７ｍｇ、２０１．２１ｕＬ、３．５１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、溶液を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（１８４．０７ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で２時間撹拌した。過剰の水を徐々に添加し、溶液を３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加することによって中和した（ｐＨ＝約８）。混合物を、１時間撹拌した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をフラッシュカラムによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－クロロ－４－［［５－［１－［５－（エチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４１０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：８１３．６．
工程２：Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［５－（エチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
室温で、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－クロロ－４－［［５－［１－［５－（エチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、および４Ｍ塩酸１，４－ジオキサン溶液（８９．７ｍｇ、０．６２ｍＬ、２０当量）の混合物を４時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、ＮＨ３．Ｈ２Ｏによって、ＰＨ８～９まで塩基性化した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［５－（エチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド：ギ酸（１９ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：７１３．４
中間体Ｙ１
４－［［５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］－２－クロロ－安息香酸
Figure 2023540307000125
 工程１：２－クロロ－４－［［１－メチル－５－［１－（５－ニトロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］安息香酸メチルエステル
２５０ｍＬの丸底フラスコ中、２－クロロ－４－［［１－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］安息香酸メチルエステル［２４８９２０５－７８－７］（１．８８ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１当量）、２－ブロモ－５－ニトロピリジン（１．２５ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、１．４当量）およびＫ２ＣＯ３（１．８３ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ、３当量）をアセトニトリル（７０ｍＬ）中で混合した。混合物を１時間加熱還流（８０℃）した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン中１０％～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物（２．７６ｇ、８３．２％）をＵＶによって７３％の純度で淡褐色固体として得た。物質をさらに精製することなく使用した。ＭＳ：５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ
工程２：４－［［５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］－２－クロロ－安息香酸メチルエステル
２－クロロ－４－［［１－メチル－５－［１－（５－ニトロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］安息香酸メチルエステル（２７３０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１当量）および塩化アンモニウム（２．９１ｇ、５４．３７ｍｍｏｌ、１５当量）をエタノール（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）と混合して、灰白色の溶液を得た。亜鉛粉末（３．５５ｇ、５４．３７ｍｍｏｌ、１５当量）を添加し、反応混合物を窒素下、室温で４８時間攪拌した。２００ｍｌの１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３を混合物に添加し、懸濁液をフィルタにかけた。濾液からエタノールを蒸発させた。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、残りの濾液と混合した。得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。次いで、未精製の物質をＩｓｏｌｕｔｅ ＨＭ－Ｎ上のドライパックとして、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（１６９９ｍｇ、６７．６％）をＵＶによって７５％の純度で黄色固体として得た。ＭＳ：５２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ
工程３：４－［［５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］－２－クロロ－安息香酸
４－［［５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］－２－クロロ－安息香酸メチルエステル（１６９９ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ，１当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（１．０３ｇ、２４．５１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、反応物を２２℃で２４時間攪拌した。透明な溶液を４Ｍ ＨＣｌ溶液で酸性化した（ｐＨ約１）。有機溶媒を減圧下、蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび水で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、蒸発乾固し、標記化合物（１５１８ｍｇ、定量的）を橙色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ ５０４．１ ［Ｍ－Ｈ］－，ＥＳＩ ｎｅｇ
中間体Ｙ２
２－［［４－（メトキシメチル）－３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン
Figure 2023540307000126
 工程１：２－［［４－（メトキシメチル）ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン
［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］メタノール［１３８２８６７－０１－７］（５．５ｇ、２４．０８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、油中６０％の水素化ナトリウム（１．４４ｇ、３６．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃でゆっくり添加した。添加後、この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、ヨードメタン（１．８ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃でこの混合物に添加した。反応混合物を２５°Ｃで１２時間攪拌した。この反応物をＮＨ４Ｃｌ（１００．０ｍＬ）で反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（１００．０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この未精製の生成物を、溶離液としてＰＥ／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、標記化合物（５ｇ、２０．６３ｍｍｏｌ、収率７８．５４％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：２４３．３，［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ
工程２：２－［［３－ブロモ－４－（メトキシメチル）ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン
２－［［４－（メトキシメチル）ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（４．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、窒素下、－７８℃で２Ｍ ＬＤＡ（１６．５ｍＬ、３３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１，２－ジブロモテトラクロロエタン（８．０ｇ、２４．５７ｍｍｏｌ、１．４９当量）を－７８℃で添加した。混合物を－７８°Ｃで２時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ、１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。次いで、未精製の生成物をフラッシュカラム（添加剤として０．１％ＦＡ）によって精製し、凍結乾燥によって乾燥し、標記化合物（３．５ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ、収率６６．０１％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：２１９．０［Ｍ－ＯＣＨ２ＣＨ２ＳｉＭｅ３］ ＥＳＩ ｐｏｓ
工程３：［４－（メトキシメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－イル］ボロン酸
ビス（ピナコラト）ジボロン（２．６１ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ、１．１当量）、２－［［３－ブロモ－４－（メトキシメチル）ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（３．０ｇ、９．３４ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸カリウム（０．８８ｍＬ、１４．０１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＸ－ＰＨＯＳ（８９０．２７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、０．２００当量）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８５５．０４ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ、０．１００当量）を混合物に添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間攪拌した。混合物をフィルタにかけ、減圧濃縮した。未精製の物質を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ ＦＡ）によって精製し、標記化合物（１．７ｇ、６３．６％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ
工程４：２－［［３－［４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－４－（メトキシメチル）ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン
［４－（メトキシメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－イル］ボロン酸（１．２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、１当量）、４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（１．２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、１．３３当量）、酢酸銅（ＩＩ）一水和物（０．８４ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、１当量）および分子篩の４Å（１．０ｇ）の混合物を脱気し、Ｎ２ガスで４回パージした。ＤＭＦ（１４ｍＬ）およびピリジン（１．７ｍＬ、２０．９６ｍｍｏｌ、５当量）を注射器で混合物に添加した。混合物を酸素下８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮した。未精製の物質をフラッシュカラム（添加剤として０．１％ＦＡ）によって精製し、凍結乾燥によって乾燥させ、標記化合物（１ｇ、２．２ｍｍｏｌ、収率５２．３８％）を緑色の油状物として得た。ＭＳ ４２５．２［Ｍ－３０＋Ｈ］ＥＳＩ ｐｏｓ
工程５：２－［［４－（メトキシメチル）－３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン
２－［［３－［４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－４－（メトキシメチル）ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（９００．０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（９ｍＬ）中の混合物に、窒素下、０℃で１．３Ｍｉ－Ｐｒ－ＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（３．６ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ、２．３７当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いで、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４８９．６ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．３３当量）を０℃で混合物に添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応物を０．５Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機物を水（５０ｍＬ×２）、次いで飽和食塩溶液（５０ｍＬ×１）で洗浄した。次いで、有機層を分離し、乾燥させた後（ＭｇＳＯ４）、濃縮して乾燥させ、標記化合物（１５００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、収率９９．７％）を黄色の油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ：４７１．４ ［Ｍ－３０＋Ｈ］ ＥＳＩ ｐｏｓ
中間体Ｙ３
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［４－［［５－［１－（４－アミノ－５－ニトロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］－２－クロロ－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023540307000127
 工程１：Ｎ－（２－フルオロ－５－ニトロ－４－ピリジル）－１，１－ジフェニル－メタンイミン
２，４－ジフルオロ－５－ニトロ－ピリジン（４８０．０ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６ｍｍｏｌ、２当量）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に、ジフェニルメタンイミン（０．６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を２０℃で４時間撹拌した。混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで、食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧濃縮して、標記化合物（１．２ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、定量的収率）を赤色のゴム状物として得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ：３２２．１，［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［４－［［５－［１－［４－（ベンズヒドリリデンアミノ）－５－ニトロ－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］－２－クロロ－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－クロロ－４－［［１－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート［２４８９２０５－７４－３］（４００．０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）中溶液に、Ｎ－（２－フルオロ－５－ニトロ－４－ピリジル）－１，１－ジフェニル－メタンイミン（４６３．５７ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧濃縮し、標記化合物（８００ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ、定量的収率）を淡黄色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ：８９４．４，［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［４－［［５－［１－（４－アミノ－５－ニトロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］－２－クロロ－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［４－［［５－［１－［４－（ベンズヒドリリデンアミノ）－５－ニトロ－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］－２－クロロ－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（８００．０ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ、１当量）および酢酸ナトリウム（４６２ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ、１０当量）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３１３ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ、８当量）を添加した。混合物を２０℃で５時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製し、標記化合物（４４０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、収率９４．１１％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ７３０．４，［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ
実施例Ｚ１４
Figure 2023540307000128
 工程１：Ｎ－［４－［４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボニル］－３－クロロ－フェニル］－５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；１：１ギ酸
４－［［５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］－２－クロロ－安息香酸（１５．７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１４．１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＥｔ３Ｎ（２１．６ｕＬ、０．１５５ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を室温で１０分間攪拌し、Ｎ－（４－ピペリジルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１０．６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１．６当量）に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を蒸発乾固し、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、４Ｍ ＨＣｌ（７７．５ｕＬ、０．３１０ｍｍｏｌ、１０当量）で室温にて一晩処理した。混合物を濃縮乾固し、１．５ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕｍ Ｃ１８ ７５ｘ３０カラムおよび溶離液として水（＋０．０５％ギ酸）／アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣによって精製し、標記化合物（１２．４ｍｇ、６５．９％）を得た。ＭＳ：６０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ
以下の化合物を実施例Ｚ１４と同様に調製した。
Figure 2023540307000129
Figure 2023540307000130
Figure 2023540307000131
Figure 2023540307000132
Figure 2023540307000133
Figure 2023540307000134
Figure 2023540307000135
Figure 2023540307000136
Figure 2023540307000137
Figure 2023540307000138
Figure 2023540307000139
実施例Ｚ２２
Figure 2023540307000140
 工程１：５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［２－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド、１：１ギ酸
ＤＭＦに溶解した（２Ｓ、４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ヒドロキシ－プロリン（６．２４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）に、ＨＡＴＵ（１０．２７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＥｔ３Ｎ（７．５３ｕＬ、０．０５４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド、１：１ギ酸（１１．３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、蒸発乾固した。次いで、残渣を１ｍｌのＤＣＭに溶解し、４Ｍ ＨＣｌ（１８０ｕＬ、０．７２０ｍｍｏｌ、４０当量）で室温にて一晩処理した。次いで、混合物を蒸発乾固し、１ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、Ｇｅｍｉｎｉ５ｕｍＣ１８７５ｘ３０カラムおよび溶離液として水（＋０．０５％ギ酸）／アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣによって直接精製し、標記化合物（４．２ｍｇ、２９．３％）を得た。ＭＳ：７３９．５［Ｍ－Ｈ］－，ＥＳＩ ｎｅｇ
以下の化合物を実施例Ｚ２２と同様に調製した。
試薬の調製がまだ記載されていない場合、実施例Ｚ１４と同様に調製し得る。
Figure 2023540307000141
Figure 2023540307000142
Figure 2023540307000143
Figure 2023540307000144
Figure 2023540307000145
Figure 2023540307000146
Figure 2023540307000147
実施例Ｚ３１
Ｎ－［３－クロロ－４－（４－イソニペコトイルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－５－［１－（６－メトキシ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド
Figure 2023540307000148
 工程１：４－［４－［２－クロロ－４－［［５－［１－（６－メトキシ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
４－［４－［２－クロロ－４－［［１－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル［２４８９２０５－７４－３］（５０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、１当量）の超乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．６ｍＬ）中混合物をＫ２ＣＯ３（１９．９４ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、２当量）で処理し、室温で５分間攪拌した。次いで、２－フルオロ－６－メトキシ－ピリジン（２８．６ｍｇ、２６ｕＬ、０．２２５ｍｍｏｌ、３．１２当量）を添加した。混合物をマイクロ波照射下、１２５℃で３０分間撹拌した。次いで、再びＫ２ＣＯ３（１９．９４ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、２当量）および２－フルオロ－６－メトキシ－ピリジン（２８．６ｍｇ、２６ｕＬ、０．２２５ｍｍｏｌ、３．１２当量）を添加し、マイクロ波照射下での加熱を１２５℃で３０分間繰り返した。反応混合物を半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。未精製の物質を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（２２ｍｇ、３８．１１％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ：７９８．５，［Ｍ－Ｈ］－，ＥＳＩ ｎｅｇ
工程２：Ｎ－［３－クロロ－４－（４－イソニペコトイルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－５－［１－（６－メトキシ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド
４－［４－［２－クロロ－４－［［５－［１－（６－メトキシ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ、４７２．１４当量）中の混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。未精製の物質を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（７ｍｇ、３６．３７％）を白色の凍結乾燥粉末（ｌｙｏｐｈ ｐｏｗｄｅｒ）として得た。ＭＳ：６９８．３，［Ｍ－Ｈ］－，ＥＳＩ ｎｅｇ
以下の化合物を実施例Ｚ３１と同様に調製した。
Figure 2023540307000149
実施例Ｚ１０
５－［１－（６－アミノ－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（４－イソニペコトイルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド、１：１ギ酸
Figure 2023540307000150
 工程１：４－［４－［２－クロロ－４－［［１－メチル－５－［１－（６－ニトロ－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
５ｍｌのマイクロ波バイアルに、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン（１．５ｍＬ）中４－［４－［２－クロロ－４－［［１－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル［２４８９２０５－７４－３］（１００ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（５９．８２ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ、３当量）および５－クロロ－２－ニトロ－ピリジン（３４．３１ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波中１２０℃で６０分間加熱した。反応物に水を添加し、生成物をＡｃＯＥｔで抽出した。未精製の物質を、溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（９８．３ｍｇ、４８．４８％）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ：８１５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ
工程２：５－［１－（６－アミノ－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（４－イソニペコトイルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド。１：１ギ酸
４－［４－［２－クロロ－４－［［１－メチル－５－［１－（６－ニトロ－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（９８．３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（９００ｕＬ）および水（３００ｕＬ）中の混合物に、塩化アンモニウム（１８７．０６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、５０当量）および亜鉛（９１．４９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、２０当量）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をフィルタにかけ、溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（８７．４２ｕＬ、０．３５０ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、次いで、分取ＨＰＬＣによって精製し、標記化合物（９．２ｍｇ、１７．２７％）を淡黄色の凍結乾燥固体として得た。ＭＳ：６８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ
実施例Ｚ２９
５－［１－（５－アミノピラジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（４－イソニペコトイルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド、１：１ギ酸
Figure 2023540307000151
 この実施例は、実施例Ｚ１０と同様に、第一工程において、アセトニトリル中の２－ブロモ－５－ニトロ－ピラジンを８０℃で使用して調製した。標記化合物を白色固体（４．２ｍｇ）として得た。ＭＳ：６８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ
実施例Ｚ２８
Ｎ－［４－（５－アミノペンチルカルバモイル）－３－クロロ－フェニル］－５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド、１：１塩化水素
Figure 2023540307000152
 工程１：Ｎ－［５－［［２－クロロ－４－［［１－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
２－クロロ－４－［［１－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］安息香酸［２４８９２０５－７４－３］（２００ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ、１当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）と混合して、淡黄色の懸濁液を得た。ＤＩＰＥＡγ（１８７ｍｇ、２５３．２９ｕＬ、１．４５ｍｍｏｌ、３当量）およびＮ－（５－アミノペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１４７ｍｇ、１５０．９ｕＬ、０．７２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、次いでＨＡＴＵ（２７５．７ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を５％ ＬｉＣｌ溶液、食塩水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濾過および蒸発させた後、残渣を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２１２ｍｇ、６８．９４％）を褐色の泡状物として得た。ＭＳ：５９６［Ｍ－Ｈ］－，ＥＳＩ ｎｅｇ
工程２＋３：Ｎ－［４－（５－アミノペンチルカルバモイル）－３－クロロ－フェニル］－５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド、１：１塩化水素
標記化合物を、実施例Ｚ１０と同様に、第１工程においてアセトニトリル中の２－ブロモ－５－ニトロピリジンを用いて８０°Ｃで調製し、黄色固体（１７７ｍｇ、ＵＶによる純度７７％）として得た。ＭＳ：５９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ
実施例Ｚ７５
Ｎ－［３－クロロ－４－（４－イソニペコトイルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－５－［１－（６－メトキシ－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド
Figure 2023540307000153
 工程１：４－［４－［２－クロロ－４－［［５－［１－（６－メトキシ－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
４－［４－［２－クロロ－４－［［１－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル［２４８９２０５－７４－３］（５６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１当量）および（６－メトキシ－３－ピリジル）ボロン酸（２２．２４ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、１．８当量）の超乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．２５ｍＬ）中混合物を酢酸第二銅（３０．８２ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、２．１当量）およびピリジン（１２．７８ｍｇ、１３．０７ｕＬ、０．１６２ｍｍｏｌ、２当量）で処理し、混合物を空気下５０℃で２０．５時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）および５％ ＥＤＴＡ水溶液（５ｍＬ）に懸濁し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨを使用するＭＰＬＣによる精製によって、標記化合物（２１ｍｇ、２９．８８％）を灰白色固体として得た。ＭＳ ７９８．５，［Ｍ－Ｈ］－，ＥＳＩ ｎｅｇ
工程２：Ｎ－［３－クロロ－４－（４－イソニペコトイルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－５－［１－（６－メトキシ－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミ
４－［４－［２－クロロ－４－［［５－［１－（６－メトキシ－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（４ｍＬ）およびＴＦＡ（１．１８ｇ、０．８００ｍＬ、１０．３８ｍｍｏｌ、２９１．３６当量）の混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる精製により、標記化合物（３．１ｍｇ、１１．８％）を白色の凍結乾燥固体として得た。ＭＳ：７４４．４，［Ｍ＋ＨＣＯＯ］－，ＥＳＩ ｎｅｇ
実施例Ｚ３０
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－（６－クロロ－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド、１：１塩化水素
Figure 2023540307000154
 工程１：メチル２－クロロ－４－（１－メチル－５－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）ベンゾエート
ジオキサン（２０ｍｌ）および水（２ｍｌ）中のメチル４－（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－２－クロロベンゾエート［２４８９２０５－７７－６］（３．３ｇ、８．８６ｍｍｏｌ、１当量）、（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（１．５９ｇ、８．８６ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａ２ＣＯ３（２．１６ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、２．３０当量）をアルゴンで２分間流した。次いで、１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（ｄｔｂｐｆ）（５７７ｍｇ、８８６μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を３つの圧力管に分割し、これを密封し、次いで、マイクロ波照射下で６０分間１００℃に加熱した。再び（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（７９７ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ、０．５当量）および１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（ｄｔｂｐｆ）（２８９ｍｇ、４４３μｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、反応物をマイクロ波照射下で３０分間１００℃に加熱した。反応混合物をジカライトでフィルタにかけ、ＭｅＯＨで洗浄した。得られた溶液を減圧濃縮し、残渣を、溶離液としてＤＣＭ中ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（２．８５ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、収率７１．５％）を褐色固体として得た。ＭＳ：４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２－クロロ－４－［［１－メチル－５－［１－（６－ニトロ－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］安息香酸メチルエステル／２－クロロ－４－［［５－［１－（６－クロロ－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］安息香酸メチルエステル
標記化合物を、２－クロロ－４－［［１－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］安息香酸メチルエステル（８００ｍｇ）から出発して、実施例Ｚ１０と同様に、５－クロロ－２－ニトロ－ピリジンを用いて調製し、２－クロロ－４－［［５－［１－（６－クロロ－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］安息香酸メチルエステルとの約２：１の混合物で、淡黄色固体として得た（２１５．５ｍｇ、１１．０２％）。未精製の物質をさらに精製することなく使用した。ＭＳ：５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ
工程３：２－クロロ－４－［［５－［１－（６－クロロ－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］安息香酸
得られた２－クロロ－４－［［５－［１－（６－クロロ－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］安息香酸メチルエステルおよび２－クロロ－４－［［１－メチル－５－［１－（６－ニトロ－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］安息香酸メチルエステルの混合物（２１５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（０．５００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）と混合し、黄色の溶液を得た。１Ｍ ＬｉＯＨ（４９３．５１ｕＬ、０．４９４ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩、次いで４０℃でさらに２４時間攪拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を除去した。残渣を水で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ溶液で酸性化した。得られた懸濁液をフィルタにかけ、水で洗浄した。得られた淡褐色固体を分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、２－クロロ－４－［［５－［１－（６－クロロ－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］安息香酸（２３．４ｍｇ、１８．０５％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：５２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ
工程４：（２Ｓ，４Ｒ）－２－［４－［２－クロロ－４－［［５－［１－（６－クロロ－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
２－クロロ－４－［［５－［１－（６－クロロ－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］安息香酸（２３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４００ｕＬ）と混合して、淡黄色溶液を得た。（２Ｓ、４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１５．７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（１３．６ｍｇ、１８．３ｕＬ、０．１０５ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（１９．９８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応物を室温で１時間攪拌した。次いで、水を反応混合物に添加し、生成物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を５％ ＬｉＣｌ溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および蒸発乾固後、未精製の物質を、溶出液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物（２９ｍｇ、９９．５６％）を灰白色の泡状物として得た。ＭＳ：８０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程５：Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－（６－クロロ－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド、１：１塩化水素
５ｍｌの丸底フラスコ中、（２Ｓ，４Ｒ）－２－［４－［２－クロロ－４－［［５－［１－（６－クロロ－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（１００μＬ）と混合して無色の溶液を得た。ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（７．５２ｕＬ、０．０３０ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。揮発性物質を除去した後、残渣を凍結乾燥させて、標記化合物（３．４ｍｇ、６８．５％）を白色凍結乾燥固体として得た。ＭＳ：７０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例Ｚ８９
５－［１－［５－（２－アミノエチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（４－イソニペコトイルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド、１：２ ２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2023540307000155
 工程１：４－［４－［４－［［５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］－２－クロロ－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボン酸９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルエステル
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド、１：１ギ酸（１００ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、１当量）および１－［（９ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（５９．８ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中混合物を、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン（８３．８ｍｇ、１１３μＬ、０．６４９ｍｍｏｌ、４当量）、続いてＰｙＡＯＰ（１０１．５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理し、混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を半飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に移し、ＥｔＯＡｃ（３×２２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨを使用するＭＰＬＣにより精製し、標記化合物（１３７ｍｇ、８５．６５％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：４５４．６，［Ｍ＋２Ｈ］２＋，ＥＳＩ ｐｏｓ
工程２：４－［４－［４－［［５－［１－［５－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］－２－クロロ－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボン酸９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルエステル
４－［４－［４－［［５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］－２－クロロ－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボン酸９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルエステル（１３７ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）中混合物をモレキュラーシーブ、３Å、Ｎ－（２－ケトエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３３．２ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、１．５当量）および酢酸（１５．９ｕＬ、０．２７８ｍｍｏｌ、２当量）で処理し、０℃に冷却し、１０分間撹拌した。その後、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（５１．５ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、１．７５当量）を３０分間にわたって少しずつ添加し、その後、撹拌を室温で２時間続けた。混合物をＥｔＯＡｃおよび半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨを使用するＭＰＬＣによって精製し、標記化合物（１２８ｍｇ、７８．９４％）を灰白色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ：１０９４．９，［Ｍ＋ＨＣＯＯ］－，ＥＳＩ ｎｅｇ
工程３：Ｎ－［２－［［６－［４－［２－［［３－クロロ－４－（４－イソニペコトイルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］カルバモイル］－３－メチル－イミダゾール－４－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－３－ピリジル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
４－［４－［４－［［５－［１－［５－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］－２－クロロ－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボン酸９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルエステル（１２８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（２．５ｍＬ）中混合物をＴＨＦ中２Ｍジメチルアミン（５４８．３ｕＬ、１．１ｍｍｏｌ、１０当量）で処理し、混合物を室温で３時間撹拌し、蒸発させた。溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎを使用するＭＰＬＣによる精製によって残渣を得、これを０．１ＭＮａＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×１２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、食塩水（１２ｍｌ）で洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、蒸発させ、標記化合物（６０ｍｇ、６０．７７％）を白色固体として得た。ＭＳ：８７２．６，［Ｍ＋ＨＣＯＯ］－，ＥＳＩ ｎｅｇ
工程４：５－［１－［５－（２－アミノエチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（４－イソニペコトイルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド、１：２ ２，２，２－トリフルオロ酢酸
Ｎ－［２－［［６－［４－［２－［［３－クロロ－４－（４－イソニペコトイルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］カルバモイル］－３－メチル－イミダゾール－４－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－３－ピリジル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（０．９５８ｍＬ）および４Ｍ ＨＣｌ（６１３．１３ｍｇ、５１０．９４ｕＬ、２．０４ｍｍｏｌ、８０当量）中の混合物を室温で４．５時間撹拌し、蒸発させた。逆相ＨＰＬＣによる精製により、標記化合物（１２ｍｇ、４９．１２％）を白色の凍結乾燥固体として得た。７７２．７，［Ｍ＋ＨＣＯＯ］－，ＥＳＩ ｎｅｇ
実施例Ｚ７６
５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（ジエチルカルバモイル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド
Figure 2023540307000156
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１４．５８ｍｇ、２０．０９ｕＬ、０．１４４ｍｍｏｌ、５当量）中の４－［［５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］－２－クロロ－安息香酸（１８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１当量）に、ＴＢＴＵ（１２．０３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＤＳＰＥ－ＰＥＧ－２Ｋ－アミン［４７９２２－２６－４］（１０４．４８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、標記化合物（５．６ｍｇ、３３．９４％）を淡黄色粉末および予期せぬ副生成物として得た。ＭＳ：５５９．３［Ｍ－Ｈ］－，ＥＳＩ ｎｅｇ
実施例Ｚ８８
Ｎ－［６－［４－［２－［［３－クロロ－４－（４－イソニペコトイルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］カルバモイル］－３－メチル－イミダゾール－４－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－３－ピリジル］イソニペコタミド、１：２塩化水素
Figure 2023540307000157
 工程１：４－［［６－［４－［２－［［４－［４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルイソニペコトイル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－クロロ－フェニル］カルバモイル］－３－メチル－イミダゾール－４－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－３－ピリジル］カルバモイル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルイソニペコチン酸（２６４．２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．０５当量）および５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド（６３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）を、超乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．４９ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥＡ（４２５．６ｍｇ、５７５．１ｕＬ、３．２９ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（５００．８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、２×３０ｍＬの水および食塩水で洗浄した。水層を２×３０ｍＬのＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。未精製の物質をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（１１０ｍｇ、９．３５％）をピンク色のワックス状固体として得た。ＭＳ：８９６．４［Ｍ＋Ｈ－ＢＯＣ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ
工程２：Ｎ－［６－［４－［２－［［３－クロロ－４－（４－イソニペコトイルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］カルバモイル］－３－メチル－イミダゾール－４－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－３－ピリジル］イソニペコタミド、１：２塩化水素
４－［［６－［４－［２－［［４－［４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルイソニペコトイル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－クロロ－フェニル］カルバモイル］－３－メチル－イミダゾール－４－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－３－ピリジル］カルバモイル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１１０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、１当量）を１，４－ジオキサン中４Ｍ塩酸（７６９．９７ｕＬ、３．０８ｍｍｏｌ、３０当量）に溶解し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をジエチルエーテル（６×５０ｍＬ）を用いて研和し、固体を回収し、減圧濃縮し、標記化合物（７９ｍｇ、８１．４５％）を淡褐色結晶性固体として得た。ＭＳ：７９４．５［Ｍ－Ｈ］－，ＥＳＩ ｎｅｇ
実施例Ｚ９
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［４－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド、ギ酸
Figure 2023540307000158
 工程１：５－ブロモ－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド
１－メチルピペリジン－４－カルボン酸（３３０１．８３ｍｇ、２３．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０．０４ｍＬ、５７．６５ｍｍｏｌ、３当量）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’、Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８７６８．３７ｍｇ、２３．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）および５－ブロモ－Ｎ－［３－クロロ－４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド［２４８９２０５－９２－５］（８．２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で添加した。混合物を、Ｎ２下、０℃で２時間撹拌した。混合物を逆相クロマトグラフィ（添加剤としてＦＡ）によって直接精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、標記化合物（７ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ、収率６６．０１％）を白色固体として得た。ＭＳ：５５３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ
工程２：Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［４－（メトキシメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド
５－ブロモ－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド（１４４．９９ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、１当量）および２－［［４－（メトキシメチル）－３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（２００．０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．５００ｍＬ）中溶液に、アルゴン下、グローブボックス内で炭酸ナトリウム（５５．６９ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、２当量）およびＣｙＪｏｈｎＰｈｏｓ Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（Ｐｄ－１８８［６９２７８２－１９－７］）（２５．６９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．１５０当量）を添加した。混合物を９０ ℃で２時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮して残渣を得、これをフラッシュカラム（添加剤として０．１％ＦＡ）によって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、標記化合物（１００ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、収率４４．９２％）を黄色固体として得た。ＭＳ：８４７．６，［Ｍ＋Ｈ］，ＥＳＩ ｐｏｓ
工程３：Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［４－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド、ギ酸
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［４－（メトキシメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド（１００．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を減圧濃縮した。残渣を１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）に溶解し、次いで、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＦＡ）によって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、標記化合物（５０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率５２．８２％）を白色固体として得た。ＭＳ：７１７．２，［Ｍ＋Ｈ］，ＥＳＩ ｐｏｓ
実施例Ｚ７７
５－［１－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
Figure 2023540307000159
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［４－［［５－［１－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］－２－クロロ－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－クロロ－４－［［１－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート［２４８９２０５－７４－３］（５０．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１当量）、２－アミノ－５－ヨード－３－メチルピリジン（２５．３２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１．５当量）、２－（２，６－ジメチルアニリノ）－２－オキソ酢酸（６．９７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．５００当量）、リン酸、カリウム塩（４５．９ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下でヨウ化銅（Ｉ）（１３．７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を脱気し、次いで、Ｎ２下、１２０°Ｃで１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を添加し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製し、標記化合物（５０ｍｇ、収率８６．７％）を黄色固体として得た。ＭＳ：７９９．５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ
工程２：５－［１－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［４－［［５－［１－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］－２－クロロ－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２５．９６ｍｍｏｌ、４１４．９６当量）を添加した。混合物を１０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製し、標記化合物（２２．２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率４７．６２％）を白色固体として得た。ＭＳ：６９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ
以下の化合物を実施例Ｚ７７と同様に調製した。
Figure 2023540307000160
実施例Ｚ７４
５－［１－（６－アミノ－５－フルオロ－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド
Figure 2023540307000161
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［４－［［５－［１－（６－アミノ－５－フルオロ－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］－２－クロロ－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－クロロ－４－［［１－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート［２４８９２０５－７４－３］（２００．０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｒａｎｓ－（１ｒ，２ｒ）－Ｎ，Ｎ’－ビスメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（１６．４２ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、０．４００当量）、５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－アミン（６６．１４ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、１．２当量）、リン酸、カリウム塩（０．０７ｍＬ、０．８７０ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１ｍＬ、０．２９０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を脱気し、次いで、Ｎ２下、１２０°Ｃで１６時間撹拌した。次いで、水（２０ｍＬ）およびＥＡ（２０ｍＬ）を添加し、混合物をセライトパッドを通してフィルタにかけ、固体をＥＡ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を濾液から分離した。水層をＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製し、標記化合物（４０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率１７．２６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：８０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ
工程２：５－［１－（６－アミノ－５－フルオロ－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［４－［［５－［１－（６－アミノ－５－フルオロ－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］－２－クロロ－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレートト（４０．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ、２６０．６４当量）を添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製し、標記化合物（１４．８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率４０．４２％）を白色固体として得た。ＭＳ ７０３．２，［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ
実施例Ｚ７９
５－［１－（６－アミノ－２－メチル－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
Figure 2023540307000162
 この実施例を、５－ヨード－６－メチル－ピリジン－２－アミンを使用して実施例Ｚ７４と同様に調製し、白色固体（２０．４ｍｇ）として得た。ＭＳ：６９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩｐｏｓ
実施例Ｚ８１
５－［１－（５－アミノ－３－メチル－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド
Figure 2023540307000163
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－クロロ－４－［［１－メチル－５－［１－（３－メチル－５－ニトロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－クロロ－４－［［１－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート［２４８９２０５－７４－３］（１００．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５８０ｍｍｏｌ、４当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、２－クロロ－３－メチル－５－ニトロ－ピリジン（３７．３５ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製し、標記化合物（９２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、収率７６．９％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ：８２９．４，［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［４－［［５－［１－（５－アミノ－３－メチル－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］－２－クロロ－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－クロロ－４－［［１－メチル－５－［１－（３－メチル－５－ニトロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（７２．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、１当量）および飽和ＮＨ４Ｃｌの水（２．０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中溶液に、鉄（９６．９８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２０当量）粉末を添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）およびＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、フィルタにかけた。この濾液をＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧濃縮して、標記化合物（８０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、収率１１５．２８％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：７９９．４，［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ
工程３：５－［１－（５－アミノ－３－メチル－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［４－［［５－［１－（５－アミノ－３－メチル－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］－２－クロロ－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ、１２９．６８当量）を添加した。混合物を１５°Ｃで２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製し、標記化合物（４０．７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率５６．８８％）を灰白色固体として得た。ＭＳ：６９９．２，［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ
実施例Ｚ８６
５－［１－（５－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－＃Ｎ！－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
Figure 2023540307000164
 この化合物を、第１の工程において６－クロロ－２－メチル－３－ニトロ－ピリジンを使用してＺ８１と同様に調製した。標記化合物を灰白色固体（４２．７ｍｇ）として得た。ＭＳ：６９９．４，［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ
実施例Ｚ８２
５－［１－（５－アミノ－４－メチル－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド
Figure 2023540307000165
 この化合物を、第１の工程において２－クロロ－４－メチル－５－ニトロ－ピリジンおよび溶媒としてＤＭＳＯを使用して、Ｚ８１と同様に調製した。標記化合物を淡黄色固体（３３．７ｍｇ）として得た。ＭＳ：６９９．２，［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ
実施例Ｚ８３
５－［１－（５－アミノ－２－フルオロ－４－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
Figure 2023540307000166
 この化合物を、第１の工程において１５℃で２，４－ジフルオロ－５－ニトロ－ピリジンおよびトリメチルアミンを塩基として使用してＺ８１と同様に調製した。標記化合物を灰色固体（１５．５ｍｇ）として得た。ＭＳ：７０３．２，［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ
実施例Ｚ８０
５－［１－（５－アミノ－４－クロロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
Figure 2023540307000167
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［４－［［５－［１－（５－アミノ－４－クロロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］－２－クロロ－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－クロロ－４－［［１－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート［２４８９２０５－７４－３］（１００．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－クロロ－６－フルオロ－３－ピリジル）カルバメート（４９．８２ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、１．４当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（７０．５１ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製し、標記化合物（６０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率４５．２１％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：９１９．４，［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ
工程２：５－［１－（５－アミノ－４－クロロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［４－［［５－［１－（５－アミノ－４－クロロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］－２－クロロ－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２０．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（０．５００ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ、２６５．９８当量）を添加した。混合物を１５ ℃で２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製し、標記化合物（１３．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率７２．５２％）を白色固体として得た。ＭＳ：７１９．２，［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ
実施例Ｚ８４
５－［１－（６－アミノ－２－フルオロ－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
Figure 2023540307000168
 工程１：６－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン
６－フルオロ－５－ヨード－ピリジン－２－アミン（６７０．０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０７２ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）、酢酸カリウム（８２９ｍｇ、８．４５ｍｍｏｌ、３当量）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中溶液に、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（２２９．７１ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、０．１００当量）をＮ２下で添加した。混合物を脱気し、次いで、Ｎ２下、９０°Ｃで１８時間撹拌した。混合物を冷却し、次いで、セライトパッドを通してフィルタにかけた。固体をＥＡ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～２：１）により精製し、標記化合物（６２０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、収率４６．２６％）を淡褐色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ：２３９．２，［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［４－［［５－［１－（６－アミノ－２－フルオロ－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］－２－クロロ－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－クロロ－４－［［１－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート［２４８９２０５－７４－３］（１２０．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、１当量）、６－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（８２．４３ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、２当量）および４－ジメチルアミノピリジン（４２．３ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、２当量）のＡＣＮ（１．５ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）中溶液に、酢酸第二銅（６２．８９ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物をＯ２下、５０°Ｃで１６時間撹拌した。再び、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－クロロ－４－［［１－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１２０．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、１当量）を混合物に添加した。混合物を５０°Ｃでさらに２４時間撹拌した。再び、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－クロロ－４－［［１－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１２０．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、１当量）を混合物に添加した。混合物を５０°Ｃでさらに２４時間撹拌した。次いで、その混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をセライトパッドを通してフィルタにかけた。ケーキをＥＡ（５ｍＬ×４）で洗浄した。合わせた濾液を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製し、標記化合物（２０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率１４．３８％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ：７０３．１，［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ
工程３：５－［１－（６－アミノ－２－フルオロ－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［４－［［５－［１－（６－アミノ－２－フルオロ－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］－２－クロロ－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１５．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（０．４００ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ、４１７．０２当量）を添加した。混合物を１５ ℃で１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製し、標記化合物（１１．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、収率７８．４２％）を白色固体として得た。ＭＳ：７０３．１，［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ
実施例Ｚ８５
５－［１－（４－アミノ－５－ニトロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
Figure 2023540307000169
 ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［４－［［５－［１－（４－アミノ－５－ニトロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］－２－クロロ－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０６ｍＬ、０．０６０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製し、標記化合物（２８．１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率５９．８８％）を白色固体として得た。ＭＳ：７３０．１，［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ
実施例Ｚ８７
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－（４，５－ジアミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド
Figure 2023540307000170
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－クロロ－４－［［５－［１－（４，５－ジアミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［４－［［５－［１－（４－アミノ－５－ニトロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］－２－クロロ－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水（０．０６ｍＬ、０．０６０ｍｍｏｌ、１当量）中溶液に、鉄粉（３３．６３ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を２５°Ｃで１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）およびＥＡ（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をセライトパッドを通してフィルタにかけ、固体をＥＡ（５ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、フィルタにかけた。濾液を減圧濃縮し、標記化合物（４０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率８３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：８００．２，［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ
工程２：Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－（４，５－ジアミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－クロロ－４－［［５－［１－（４，５－ジアミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４０．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ、１２９．８４当量）を添加した。混合物を２５ ℃で１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（３０ｍｇ）を混合物に添加した。混合物を２０°Ｃで１６時間撹拌した。混合物を４ＭＨＣｌ（ＭｅＯＨ中）でｐＨ＝６に調整し、次いで、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製し、標記化合物（１０．４ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、収率２９．０７％）を白色固体として得た。ＭＳ：７００．１，［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ
アッセイ手順
抗菌薬感受性試験：
９０％増殖阻害濃度（ＩＣ９０）の決定
化合物のインビトロでの抗菌薬活性を、以下の手順に従って決定した：
このアッセイは、アシネトバクターバウマンニＡＴＣＣ１７９６１に対する化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を定量的に測定するために、１０ポイントのＩｓｏ－Ｓｅｎｓｉｔｅｓｔブロス培地を使用した。
ＤＭＳＯのストック化合物を、３８４ウェルマイクロタイタープレートで２倍に段階希釈し（例えば最終濃度５０～０．０９７μＭの範囲）、Ｉｓｏ－Ｓｅｎｓｉｔｅｓｔ培地中に４９μｌの細菌懸濁液を播種し、５０ｕｌ／ウェルの最終容積／ウェル中において最終細胞濃度を～５ｘ１０（５）ＣＦＵ／ｍｌとした。マイクロタイタープレートを３５±２℃でインキュベートした。
細菌細胞増殖を、１６ｈの経時変化にわたり２０分毎に、λ＝６００ｎｍでの光学濃度の測定により決定した。増殖阻害を細菌細胞の対数増殖中に計算し、増殖を５０％（ＩＣ５０）および９０％（ＩＣ９０）阻害する濃度を決定した。
表１は、アシネトバクター・バウマンニＡＴＣＣ１７９６１株に対して得られた本発明の化合物１リットル当たりのマイクロモルでの９０％増殖阻害濃度（ＩＣ９０）を提供する。
本発明の特定の化合物は、ＩＣ９０（アシネトバクター・バウマンニＡＴＣＣ１７９６１）≦２５μｍｏｌ／ｌを呈する。
本発明のさらに具体的な化合物は、ＩＣ９０（アシネトバクター・バウマンニＡＴＣＣ１７９６１）≦５μｍｏｌ／ｌを呈する。
大部分の特定の本発明の化合物は、ＩＣ９０（アシネトバクター・バウマンニＡＴＣＣ１７９６１）≦１μｍｏｌ／ｌを呈する。
Figure 2023540307000171
Figure 2023540307000172
Figure 2023540307000173
最小発育阻止濃度プロトコル（ＭＩＣ）アッセイ
表２は、以下のようにＭＩＣ（最小発育阻止濃度）アッセイによって評価した、アシネトバクター・バウマンニＡＴＣＣ１７９７８株に対して得られた本発明の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ効力を提供する。
試験化合物を１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液から調製した。最高用量をＤＭＳＯによって１０ｍＭから２．５ｍＭに希釈し、引き続いてマスタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号：６５１２０１）中のＤＭＳＯで連続２倍１１点希釈した。２μＬの化合物をマスタープレートから新しい９６ウェルアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ、３５９９）に移した。
１Ｌの精製水中に２２ｇの粉末（ＢＤ，２１２３２２）を添加し、オートクレーブ滅菌し、滅菌したＣａＣｌ２（２０ｍｇ／リットル）およびＭｇＣｌ２（１０ｍｇ／リットル）を補充することによって、増殖培地である陽イオン調整ミューラーヒントンブロス（ＣＡＭＨＢ）を調製した。
各試験微生物のバイアルは、液体窒素冷凍庫の気相で凍結状態に保たれた。液体窒素冷凍庫から細菌株ＡＴＣＣ１７９７８を取り出し、室温で解凍し、ＣＡＭＨＢ培地で細菌を希釈して、最終接種量が２×１０５ＣＦＵ／ｍＬになるように希釈した。９８μＬの調整した細菌懸濁液をアッセイプレートに分注し、５回ピペッティングした。
次いで、アッセイプレートを湿度のある周囲空気中３５±２℃で２０時間インキュベートした。インキュベーション後、微生物の目に見える増殖を阻害する薬物の最低濃度であるＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）値を、ＭＩＣリーダーの拡大ミラーを通して細菌増殖の視覚的判断によって記録し、アッセイプレートを画像生データとしてＱｃｏｕｎｔシステムで撮影した。一方、アッセイプレートのＯＤ６００を、ＯＤ生データとしてＳｐｅｃｔｒａＭａｘＰｌｕｓ３８４を用いて記録した
Figure 2023540307000174
実施例１
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成の錠剤を製造するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用し得る。
錠剤あたり
有効成分 ２００ｍｇ
微結晶セルロース １５５ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
タルク ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ
４２５ｍｇ
実施例２
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成のカプセル剤を製造するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用し得る：
カプセル剤あたり
有効成分 １００．０ｍｇ
コーンスターチ ２０．０ｍｇ
ラクトース ９５．０ｍｇ
タルク ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ
実施例３
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成物の注入溶液の生成のための活性成分として既知の方法で使用し得る。
有効成分 １００ｍｇ
乳酸９０％ １００ｍｇ
ｐＨ４．０に調整するためにＮａＯＨ適量またはＨＣｌ適量
浸透圧を２９０ｍＯｓｍ／ｋｇに調整するため塩化ナトリウム適量またはグルコース適量
注射用水（ＷＦＩ）１００ｍｌ添加
実施例４
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成物の注入溶液の生成のための活性成分として既知の方法で使用し得る。
有効成分 １００ｍｇ
ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン １０ｇ
ｐＨ７．４に調整するためにＮａＯＨ適量またはＨＣｌ適量
浸透圧を２９０ｍＯｓｍ／ｋｇに調整するため塩化ナトリウム適量またはグルコース適量
注射用水（ＷＦＩ）１００ｍｌ添加

Claims (36)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2023540307000175
     （式中、
    Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の基
    Figure 2023540307000176
     を形成しているか；または
    Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、および基
    Figure 2023540307000177
     から選択され；Ｒ２は、水素およびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキルおよびＣ１－Ｃ６－アルコキシから選択され；
    Ｒ４およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、シアノ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルおよびハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシから選択され；
    Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－、アミノ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）２Ｎ－、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、（３～１４員ヘテロシクリル）－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、カルバモイルおよびニトロから選択され；
    Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキルおよびハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
    Ｒ８ａは、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、および基
    Figure 2023540307000178
     から選択され；
    Ｒ８ｂは、水素、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、基
    Figure 2023540307000179
     から選択され；
    Ｒ８ｃは、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－およびＣ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
    Ｒ８ｄは、水素またはＣ１－Ｃ６－アルキルであり；
    Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、アミノ、ニトロおよびヒドロキシから選択され；
    Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよび基
    Figure 2023540307000180
     から選択され；
    Ｙはカルボニルであり、Ｘは共有結合、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）、ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル、およびＣ１－Ｃ６－アルキルジイルから選択されるか；または
    Ｘはカルボニルであり、Ｙは共有結合、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）、ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル、およびＣ１－Ｃ６－アルキルジイルから選択され；
    ＸはＣ１－Ｃ６－アルキルジイルであり、Ｙは共有結合であり；
    Ｌ１およびＬ３は、それぞれ独立して、共有結合、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－、－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、カルボニルおよびＣ１－Ｃ６－アルキルジイルから選択され；
    Ｌ２およびＬ４は、それぞれ独立して、共有結合、カルボニル、－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－、－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、およびＣ１－Ｃ６－アルキルジイルから選択され；
    Ａが５～１４員ヘテロアリールであり；
    Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＧは、それぞれ独立して、３～１４員ヘテロシクリルおよび５～１４員ヘテロアリールから選択され；
    Ｆは、３～１４員ヘテロシクリルおよびＣ３－Ｃ１０－シクロアルキルから選択される）
    の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. 式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ｉ）
    Figure 2023540307000181
     （式中、
    Ｒ１３が、基
    Figure 2023540307000182
     または基
    Figure 2023540307000183
     であり；
    Ａ、Ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、請求項１に記載されるとおりである）
    の化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  3. 式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－ＩＩ）
    Figure 2023540307000184
     （式中、
    Ｒ１３は、基
    Figure 2023540307000185
     または基
    Figure 2023540307000186
     であり；
    Ａ、Ｃ、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、請求項１に記載されるとおりである）
    の化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  4. Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の基
    Figure 2023540307000187
     を形成しているか；または
    Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、および基
    Figure 2023540307000188
     から選択され；Ｒ２が、水素およびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
    Ｒ９ａが、水素またはヒドロキシであり；
    Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１２ｂが、それぞれ水素であり；
    Ｒ８ａが、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、および基
    Figure 2023540307000189
     から選択され；
    Ｒ８ｂが、水素、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルおよび基
    Figure 2023540307000190
     から選択され；
    Ｒ８ｃが、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－およびＣ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
    Ｒ８ｄが、水素またはＣ１－Ｃ６－アルキルであり；
    Ｒ１０ａが、アミノおよびニトロから選択され；
    Ｒ１１ａが、水素、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ、ヒドロキシおよび基
    Figure 2023540307000191
     から選択され；
    Ｒ１１ｂが、水素、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、およびヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
    Ｒ１２ａが、水素およびヒドロキシから選択され；
    Ｘがカルボニルであり、Ｙが共有結合もしくはＣ１－Ｃ６－アルキルジイルであるか；または
    Ｘが、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）およびＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイルから選択され；Ｙがカルボニルであるか；または
    ＸがＣ１－Ｃ６－アルキルジイルであり、Ｙは共有結合であり；
    Ｌ１がＣ１－Ｃ６－アルキルジイルであり；
    Ｌ２が－Ｏ－であり；
    Ｌ３が、共有結合、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－、およびＣ１－Ｃ６－アルキルジイルから選択され；
    Ｌ４が、カルボニル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、および－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－から選択され；
    Ｂ、Ｃ、ＤおよびＧが、それぞれ独立して、３～１４員ヘテロシクリルであり；
    Ｅが５～１４員ヘテロアリールであり；
    Ｆが、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル、および３～１４員ヘテロシクリルから選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  5. Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の基
    Figure 2023540307000192
     を形成しているか；または
    Ｒ１が基
    Figure 2023540307000193
     であり；Ｒ２がＣ１－Ｃ６－アルキルであり；
    Ｒ８ａが、水素およびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
    Ｒ８ｂが、水素およびヒドロキシから選択され；
    Ｒ８ｃが、水素またはＣ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－であり；
    Ｒ８ｄが水素であり；
    Ｒ１１ａが基
    Figure 2023540307000194
     であり；
    Ｒ１１ｂが水素であり；
    Ｒ１２ａがヒドロキシであり；
    Ｒ１２ｂが水素であり；
    Ｘがカルボニルであり；
    Ｙが、共有結合またはＣ１－Ｃ６－アルキルジイルであり；
    Ｌ３が共有結合であり；
    Ｌ４がカルボニルであり；
    Ｂ、Ｃ、ＦおよびＧが、それぞれ独立して、３～１４員ヘテロシクリルである、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  6. Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の基
    Figure 2023540307000195
     を形成しているか；または
    Ｒ１が基
    Figure 2023540307000196
     であり；Ｒ２がメチルであり；
    Ｒ８ａが、水素およびメチルから選択され；
    Ｒ８ｂが、水素およびヒドロキシから選択され；
    Ｒ８ｃが、水素またはメチル－ＮＨ－であり；
    Ｒ８ｄが水素であり；
    Ｒ１１ａが基
    Figure 2023540307000197
     であり；
    Ｒ１１ｂが水素であり；
    Ｒ１２ａがヒドロキシであり；
    Ｒ１２ｂが水素であり；
    Ｘがカルボニルであり；
    Ｙが、共有結合または－ＣＨ２－であり；
    Ｌ３が共有結合であり；
    Ｌ４がカルボニルであり；
    Ｂが、ピペラジニル、ピペリジルおよび２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イルから選択され；
    Ｃが、ピペリジルおよびピロリジニルから選択され；
    Ｆがピペリジルであり；
    Ｇがピロリジニルである、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  7. Ｒ３が、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６－アルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  8. Ｒ３がハロゲンである、請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  9. Ｒ３がクロロである、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  10. Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、シアノおよびハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
    Ｒ６が、水素およびハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルから選択される、請求項１、２および４～９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  11. Ｒ４がハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり；
    Ｒ６が水素である、請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  12. Ｒ４がＣＦ３であり；
    Ｒ６が水素である、請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  13. Ａが５～１４員ヘテロアリールであり；
    Ｒ５ａが、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－、アミノ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）２Ｎ－、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、（３～１４員ヘテロシクリル）－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、カルバモイルおよびニトロから選択され；
    Ｒ５ｂが、水素、ハロゲンおよびアミノから選択され；
    Ｒ５ｃが水素である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  14. Ａが５～１４員ヘテロアリールであり；
    Ｒ５ａが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－およびアミノから選択され；
    Ｒ５ｂが、水素またはアミノであり；
    Ｒ５ｃが水素である、請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  15. Ａがピリジルであり；
    Ｒ５ａが、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、メチルアミノ、２－アミノエチル－ＮＨ－およびアミノから選択され；
    Ｒ５ｂが、水素またはアミノであり；
    Ｒ５ｃが水素である、請求項１４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  16. Ｒ７がＣ１－Ｃ６－アルキルである、請求項１、２および４～１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  17. Ｒ７がメチルである、請求項１６に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  18. Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の基
    Figure 2023540307000198
     を形成しているか；または
    Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、および基
    Figure 2023540307000199
     から選択され；Ｒ２が、水素およびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
    Ｒ３が、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、シアノおよびハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
    Ｒ５ａが、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－、アミノ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）２Ｎ－、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、（３～１４員ヘテロシクリル）－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、カルバモイルおよびニトロから選択され；
    Ｒ５ｂが、水素、ハロゲンおよびアミノから選択され；
    Ｒ５ｃが水素であり；
    Ｒ６が、水素およびハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
    Ｒ７がＣ１－Ｃ６－アルキルであり；
    Ｒ８ａが、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルバモイル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、および基
    Figure 2023540307000200
     から選択され；
    Ｒ８ｂが、水素、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルおよび基
    Figure 2023540307000201
     から選択され；
    Ｒ８ｃが、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－およびＣ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
    Ｒ８ｄが、水素またはＣ１－Ｃ６－アルキルであり；
    Ｒ９ａが、水素またはヒドロキシであり；
    Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１２ｂが、それぞれ水素であり；
    Ｒ１０ａが、アミノおよびニトロから選択され；
    Ｒ１１ａが、水素、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ、ヒドロキシおよび基
    Figure 2023540307000202
     から選択され；
    Ｒ１１ｂが、水素、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、およびヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
    Ｒ１２ａが、水素およびヒドロキシから選択され；
    Ｘがカルボニルであり、Ｙが共有結合もしくはＣ１－Ｃ６－アルキルジイルであるか；または
    Ｘが、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）およびＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイルから選択され；Ｙがカルボニルであるか；または
    ＸがＣ１－Ｃ６－アルキルジイルであり、Ｙは共有結合であり；
    Ｌ１がＣ１－Ｃ６－アルキルジイルであり；
    Ｌ２が－Ｏ－であり；
    Ｌ３が、共有結合、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－、およびＣ１－Ｃ６－アルキルジイルから選択され；
    Ｌ４が、カルボニル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、および－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルジイル－から選択され；
    Ａが５～１４員ヘテロアリールであり；
    Ｂ、Ｃ、ＤおよびＧが、それぞれ独立して、３～１４員ヘテロシクリルであり；
    Ｅが５～１４員ヘテロアリールであり；
    Ｆが、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル、および３～１４員ヘテロシクリルから選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  19. Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の基
    Figure 2023540307000203
     を形成しているか；または
    Ｒ１が基
    Figure 2023540307000204
     であり；Ｒ２がＣ１－Ｃ６－アルキルであり；
    Ｒ３がハロゲンであり；
    Ｒ４がハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり；
    Ｒ５ａが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、アミノ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－およびアミノから選択され；
    Ｒ５ｂが、水素またはアミノであり；
    Ｒ５ｃおよびＲ６が水素であり；
    Ｒ７がＣ１－Ｃ６－アルキルであり；
    Ｒ８ａが、水素およびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
    Ｒ８ｂが、水素およびヒドロキシから選択され；
    Ｒ８ｃが、水素またはＣ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－であり；
    Ｒ８ｄが水素であり；
    Ｒ１１ａが基
    Figure 2023540307000205
     であり；
    Ｒ１１ｂが水素であり；
    Ｒ１２ａがヒドロキシであり；
    Ｒ１２ｂが水素であり；
    Ｘがカルボニルであり；
    Ｙが、共有結合またはＣ１－Ｃ６－アルキルジイルであり；
    Ｌ３が共有結合であり；
    Ｌ４がカルボニルであり；
    Ａが５～１４員ヘテロアリールであり；
    Ｂ、Ｃ、ＦおよびＧが、それぞれ独立して、３～１４員ヘテロシクリルである、請求項１８に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  20. Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の基
    Figure 2023540307000206
     を形成しているか；または
    Ｒ１が基
    Figure 2023540307000207
     であり；Ｒ２がメチルであり；
    Ｒ３がクロロであり；
    Ｒ４がＣＦ３であり；
    Ｒ５ａが、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、メチルアミノ、２－アミノエチル－ＮＨ－およびアミノから選択され；
    Ｒ５ｂが、水素またはアミノであり；
    Ｒ５ｃおよびＲ６が水素であり；
    Ｒ７がメチルであり；
    Ｒ８ａが、水素およびメチルから選択され；
    Ｒ８ｂが、水素およびヒドロキシから選択され；
    Ｒ８ｃが、水素またはメチル－ＮＨ－であり；
    Ｒ８ｄが水素であり；
    Ｒ１１ａが基
    Figure 2023540307000208
     であり；
    Ｒ１１ｂが水素であり；
    Ｒ１２ａがヒドロキシであり；
    Ｒ１２ｂが水素であり；
    Ｘがカルボニルであり；
    Ｙが、共有結合または－ＣＨ２－であり；
    Ｌ３が共有結合であり；
    Ｌ４がカルボニルであり；
    Ａがピリジルであり；
    Ｂが、ピペラジニル、ピペリジルおよび２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イルから選択され；
    Ｃが、ピペリジルおよびピロリジニルから選択され；
    Ｆがピペリジルであり；
    Ｇがピロリジニルである、請求項１９に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  21. 前記式（Ｉ）の化合物が、
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－ピリミジン－２－イル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（４－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－（５－クロロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    ５－［１－（５－アミノピリミジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［５－（２－メトキシエトキシ）ピリミジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［５－（２－メトキシエトキシ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（１ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）－１－［３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－（４－メトキシ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－（５－メトキシ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    ５－［１－［４－（２－アミノエトキシ）ピリミジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    ５－［１－（４－アミノピリミジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－［４－（メチルアミノ）ピリミジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［４－（ジメチルアミノ）ピリミジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［４－（ジメチルアミノ）ピリミジン－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［４－（２－メトキシエチルアミノ）ピリミジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－ピラジン－２－イル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［５－（ジメチルアミノ）ピリミジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    ５－［１－［５－（２－アミノエチルアミノ）ピリミジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［６－（ジメチルアミノ）ピリダジン－３－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［５－（２－メトキシエチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    ５－［１－［５－［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）アミノ］－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－（４－メトキシピリミジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－（２－メトキシピリミジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［［１－（ピペリジン－４－カルボニル）－４－ピペリジル］メチルカルバモイル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（３Ｓ）－モルホリン－３－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－メトキシ－ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－シアノ－ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－エチル－ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸；
    ５－［１－（６－アミノピリダジン－３－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（５－ニトロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－［５－（メチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    ５－［１－［５－（２－アミノエチルアミノ）ピリミジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－［５－（メチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－［５－（メチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－［５－（メチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    １－メチル－５－［１－［５－（メチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－メチル－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－［５－（メチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸アルブチルアミノ（ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄａｒｂｔｈｙｌａｍｉｎｏ））－２－ｐｙ；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［１－（２－メトキシエチル）ピラゾール－４－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［１－（２－メトキシエチル）－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［１－（２－メトキシエチル）イミダゾール－４－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（５－メチル－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸；
    Ｎ－［４－［４－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］－３－クロロ－フェニル］－１－メチル－５－［１－ピリミジン－２－イル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［［（１Ｒ，５Ｓ）－３－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］カルバモイル］フェニル］－１－メチル－５－［１－ピリミジン－２－イル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［［（１Ｓ，５Ｒ）－３－（ピペリジン－４－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］カルバモイル］フェニル］－１－メチル－５－［１－ピリミジン－２－イル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－（５－メトキシ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    Ｎ－［４－［４－［１－（アゼチジン－３－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］－３－クロロ－フェニル］－１－メチル－５－［１－ピリミジン－２－イル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２－オキソピペラジン－１－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イルメチルカルバモイル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシピペリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［１－（５－ニトロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［５－（エチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸；
    Ｎ－［４－［（３Ｒ）－３－（アミノメチル）ピロリジン－１－カルボニル］－３－クロロ－フェニル］－５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－（３－アミノプロピルカルバモイル）－３－クロロ－フェニル］－５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（４－ピペリジルメチルカルバモイル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（４－ピペリジルメチルカルバモイル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［（３－メチロールピロリジン－３－イル）カルバモイル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［［１－（アミノメチル）シクロプロピル］カルバモイル］－３－クロロ－フェニル］－５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（３Ｓ）－３－（アミノメチル）ピロリジン－１－カルボニル］－３－クロロ－フェニル］－５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－［４－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（６－アミノ－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（４－イソニペコトイルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［ｃｉｓ－（３－アミノシクロブチル）カルバモイル］－３－クロロ－フェニル］－５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－（２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－カルボニル）－３－クロロ－フェニル］－５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［メチル（４－ピペリジル）カルバモイル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボニル］－３－クロロ－フェニル］－５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［［３－（アミノメチル）－３－（クロロメチル）シクロブチル］カルバモイル］－３－クロロ－フェニル］－５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［［（ｔｒａｎｓ－３－アミノシクロペンチル］カルバモイル］－３－クロロ－フェニル］－５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－（２－アミノエチルカルバモイル）－３－クロロ－フェニル］－５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（２－アミノシクロプロピル）メチルカルバモイル］－３－クロロ－フェニル］－５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［ｔｒａｎｓ－（３－アミノシクロブチル）カルバモイル］－３－クロロ－フェニル］－５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－（４－アミノピペリジン－１－カルボニル）－３－クロロ－フェニル］－５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［２－（２－アミノエトキシ）エチルカルバモイル］－３－クロロ－フェニル］－５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［２－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］アミノ］シクロペンチル］カルバモイル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］アミノ］ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［６－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］アミノ］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［３－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］アミノ］プロピルカルバモイル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノピリジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－＃Ｎ！－［３－クロロ－４－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－［＃ｒａｃ！－（２＃Ｒ！，４＃Ｓ！）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピロリジン－３－イル］カルバモイル］フェニル］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－（５－アミノペンチルカルバモイル）－３－クロロ－フェニル］－５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノピラジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（４－イソニペコトイルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－（６－クロロ－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－クロロ－４－（４－イソニペコトイルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－５－［１－（６－メトキシ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］アミノ］エチルカルバモイル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［［１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］－４－ピペリジル］メチルカルバモイル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［［１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］－４－ピペリジル］－メチル－カルバモイル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］アミノ］シクロプロピル］メチルカルバモイル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［５－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［ｔｒａｎｓ－［３－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］アミノ］シクロブチル］カルバモイル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［（３Ｓ）－３－［［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］アミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［２－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］アミノ］エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［［（７Ｓ）－２－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル］カルバモイル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［ｃｉｓ－［３－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］アミノ］シクロブチル］カルバモイル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［［１－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］アミノ］シクロプロピル］メチルカルバモイル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［（３Ｒ）－３－［［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］アミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］－メチル－アミノ］ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［［３－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］アミノ］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバモイル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［［（１Ｓ，３Ｓ）－３－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリル］アミノ］シクロペンチル］カルバモイル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－クロロ－４－（４－イソニペコトイルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－５－［１－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－（２－クロロピリジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［（３Ｒ）－３－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（３，３－ジメチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［（３Ｓ）－３－イソプロピルピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［（２Ｒ）－２－エチルピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［（２Ｓ）－２－エチルピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（２－ピペラジノエチルカルバモイル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジメチルピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［３－（メトキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［（１Ｒ，５Ｒ）－３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－３－フルオロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－６－フルオロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－クロロ－４－（４－イソニペコトイルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－５－［１－（２－メトキシ－４－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（６－アミノ－５－フルオロ－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－クロロ－４－（４－イソニペコトイルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－５－［１－（６－メトキシ－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（ジエチルカルバモイル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（６－アミノ－４－メチル－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（６－アミノ－２－メチル－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－４－クロロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－４－クロロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－３－メチル－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－４－メチル－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－２－フルオロ－４－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（６－アミノ－２－フルオロ－３－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（４－アミノ－５－ニトロ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－［１－（５－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－＃Ｎ！－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［１－（４，５－ジアミノ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－［４－［２－［［３－クロロ－４－（４－イソニペコトイルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］カルバモイル］－３－メチル－イミダゾール－４－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－３－ピリジル］イソニペコタミド；および
    ５－［１－［５－（２－アミノエチルアミノ）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［３－クロロ－４－（４－イソニペコトイルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド
    から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  22. 請求項１～２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を製造する方法であって、本明細書のスキーム１～４に記載される方法またはそれらの組み合わせから選択される、前記方法。
  23. 請求項２２に記載の方法に従って製造された場合の、請求項１～２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  24. 治療活性物質としての使用のための、請求項１～２１および２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  25. 請求項１～２１および２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、治療不活性担体とを含む、医薬組成物。
  26. 抗生物質としての使用のための、請求項１～２１および２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  27. 院内感染およびそれに起因する疾患の処置または予防における使用のための、請求項１～２１および２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  28. グラム陰性細菌によって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患の処置または予防における使用のための、請求項１～２１および２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  29. 前記グラム陰性細菌が、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種および大腸菌から選択される、請求項２８に記載の使用のための化合物。
  30. 前記グラム陰性細菌がアシネトバクター・バウマンニである、請求項２９に記載の使用のための化合物。
  31. エンテロコッカス・フェシウム、ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種もしくは大腸菌またはこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患の処置または予防における使用のための、請求項１～２１および２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  32. エンテロコッカス・フェシウム、ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種もしくは大腸菌またはこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患の処置または予防のための方法であって、請求項１～２１および２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
  33. 抗生物質としての、請求項１～２１および２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  34. エンテロコッカス・フェシウム、ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種もしくは大腸菌またはこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患の処置または予防のための、請求項１～２１および２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  35. エンテロコッカス・フェシウム、ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種もしくは大腸菌またはこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患の処置または予防のために有用な医薬の調製のための、請求項１～２１および２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  36. 明細書に記載の発明。
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