CN118119609A - 咪唑衍生物及其作为抗生素的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有通式(I)的新型杂环化合物及其药用盐，其中X、D、R1至R4和R6至R10如本文所述。

Description

咪唑衍生物及其作为抗生素的用途
技术领域
本发明涉及表现出抗菌性质的新型杂环化合物。本发明还涉及使用该化合物以用于治疗或预防细菌感染和由此所致的疾病，特别是用于治疗或预防鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)感染和由此所致的疾病的方法。
背景技术
鲍氏不动杆菌是一种革兰氏阴性需氧非发酵细菌，在过去的几十年中被认为是一种治疗方案非常有限的新兴病原体。
鲍氏不动杆菌被美国疾病控制和预防中心认为是一种严重的威胁，并且属于所谓的“ESKAPE”病原体(屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌以及肠杆菌属物种和大肠杆菌)，这些病原体目前引起大多数医院感染并有效地“逃脱”抗微生物剂的活性。
鲍氏不动杆菌在重症监护病房和外科病房中最常遇到，在这些病房中，广泛使用抗生素已经使得鲍氏不动杆菌能够对所有已知抗微生物剂的耐药性进行选择，并且在这些病房中，鲍氏不动杆菌引起包括菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染在内的感染。
鲍氏不动杆菌具有出色的上调和获得耐药性决定子的能力，并且表现出允许其在医院环境中存活和传播的环境持久性，使该生物体成为感染爆发和与卫生保健相关的地方性流行病原体的常见原因。
由于对大多数(如果不是全部)可用治疗方案的抗生素耐药性增强，多耐药性(MDR)鲍氏不动杆菌感染、尤其是由耐碳青霉烯的鲍氏不动杆菌引起的感染很难甚至无法治疗，其死亡率高，并且在重症监护病房中，其发病率增加并使住院时间延长。
根据美国传染病学会(AATF)的抗微生物效益评估小组(IDSA)，对鲍氏不动杆菌进行了定义，其仍然是“未满足的医疗需求与当前的抗微生物剂研发途径之间不匹配的最好例证”。因此，迫切需要和需求鉴定适合治疗由鲍氏不动杆菌引起的疾病和感染的化合物。
本发明提供了对鲍氏不动杆菌的药敏和耐药菌株表现出活性的新型化合物。
发明内容
在第一方面，本发明提供一种式(I)化合物
或其药用盐，其中X、D、R1至R4和R6至R10如本文所定义。
在一个方面，本发明提供制备本文所述的式(I)化合物的方法，其中所述方法如本文方案1至6中任一者所述。
在另一方面，本发明提供了根据本文所述的方法制备的如本文所述的式(I)化合物。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，以及治疗惰性载体。
在另一方面，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作抗生素。
在另一方面，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于在治疗或预防医院感染和由此所致的疾病中使用。
在另一方面，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于在治疗或预防由革兰氏阴性细菌引起的感染和由此所致的疾病中使用。
在另一方面，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于在治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此所致的疾病中使用。
具体实施方式
定义
结合本发明的特定方面、实施例或实例描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文所述的任何其他方面、实施例或实例，除非与其不相容。本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中所公开的所有特征和/或由此公开的任何方法或过程的所有步骤可以任何组合进行组合，除了这些特征和/或步骤中的至少一些互相排斥的组合之外。本发明不限于任何前述实施例的细节。本发明扩展到本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中所公开的特征的任何新颖特征或任何新颖组合，或者扩展到由此公开的任何方法或过程的步骤的任何新颖步骤或任何新颖组合。
术语“烷基”是指1至6个碳原子(“C1-C6-烷基”)(例如，1、2、3、4、5或6个碳原子)的单价或多价(例如，单价或二价)直链或支链饱和烃基团。在一些实施例中，烷基基团含有1至3个碳原子，例如1、2或3个碳原子。烷基的一些非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和2,2-二甲基丙基。烷基的特别优选但非限制性的实例包括甲基和乙基。
如本文所用，术语“烷基二基”是指具有约一至六个碳原子(C1-C6)的饱和直链或支链二价烃自由基。烷基二基基团的实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)等。烷基二基也可以称为“亚烷基”基团。
术语“烷氧基”是指经由氧原子附接到母体分子部分上的如前所定义的烷基基团。除非另有说明，否则烷氧基基团含有1至6个碳原子(“C1-C6-烷氧基”)。在一些优选的实施方案中，烷氧基基团含有1至4个碳原子。在其他实施例中，烷氧基基团含有1至3个碳原子。烷氧基基团的一些非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。烷氧基的特别优选但非限制性实例是甲氧基。
术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。优选地，术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)或溴(Br)。“卤素”或“卤代”的特别优选但非限制性实例是氟(F)和氯(Cl)。
如本文所用的术语“环烷基”是指3至10个环碳原子(“C3-C10-环烷基”)的饱和或部分不饱和单环或双环烃基团。在一些优选实施例中，环烷基基团为具有3至8个环碳原子的饱和单环烃基。“双环环烷基”是指由具有两个共同碳原子的两个饱和碳环组成的环烷基部分(即分离两个环的桥是单键或一个或两个环原子的链)以及螺环部分(即两个环经由一个共同环原子连接)。优选地，环烷基基团是3至6个环碳原子(例如，3、4、5或6个碳原子)的饱和单环烃基团。环烷基的一些非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和螺[2.3]己烷-5-基。
术语“氨基烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中该烷氧基基团的至少一个氢原子已被氨基基团取代。优选地，“氨基烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中该烷氧基基团的1、2或3个氢原子已被氨基基团取代。氨基烷氧基的优选的但非限制性的实例是氨基甲氧基和1-氨基乙氧基。
术语“杂环基”是指具有3个至14个环原子、优选地3个至10个环原子、更优选地3个至8个环原子的饱和或部分不饱和的单环或双环、优选地单环环系，其中所述环原子中的1个、2个或3个为选自N、O和S的杂原子，其余环原子为碳。优选地，所述环原子中的1至2个选自N和O，其余环原子是碳。“双环杂环基”是指由具有两个共同环原子的两个环组成的杂环部分(即分离两个环的桥是单键或一个或两个环原子的链)以及螺环部分(即两个环经由一个共同环原子连接)。杂环基基团的一些非限制性实例包括氮杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-2-基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-2-基、5-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代-1-哌啶基、2-氧代-3-哌啶基、2-氧代-4-哌啶基、6-氧代-2-哌啶基、6-氧代-3-哌啶基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、吗啉基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吡咯烷基(例如，吡咯烷-3-基)、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基和3-氮杂-6-氮鎓螺[5.5]十一烷。
术语“杂环基烷基”是指经由亚烷基基团与母体部分键合的杂环基基团。杂环基烷基基团的优选的、但非限制性实例是氮杂环丁烷-3-基甲基。
术语“芳基”是指具有总共6至10个环成员的单环、双环或三环碳环环系(“C6-C10-芳基”)，并且其中该环系中的至少一个环是芳族的。芳基的特别优选但非限制性实例是苯基。
术语“杂芳基”是指具有总共5至14个环成员、优选5至12个环成员并且更优选5至10个环成员的单价或多价单环或双环、优选双环环系，其中该环系中的至少一个环是芳族的，并且该环系中的至少一个环含有一个或多个杂原子。优选地，“杂芳基”是指包含1个、2个、3个或4个独立地选自O、S和N的杂原子的5元至10元杂芳基。最优选地，“杂芳基”是指包含1个至2个独立地选自O和N的杂原子的5元至10元杂芳基。杂芳基的一些非限制性实例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基、吲哚-1-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基、1,2-苯并噁唑-3-基、1,2-苯并噁唑-4-基、1,2-苯并噁唑-5-基、1,2-苯并噁唑-6-基、1,2-苯并噁唑-7-基、1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-4-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1H-三唑-5-基、1H-三唑-4-基和三唑-1-基。最优选地，“杂芳基”是指吡啶基和嘧啶基。
术语“羟基”是指–OH基团。
术语“羧基”是指基团–C(O)2H，即甲酸基团。
术语“氧代”是指经由双键与母体部分键合的氧原子(＝O)。
术语“氨基”是指–NH2基团。
术语“氰基”是指–CN(腈)基团。
术语“氨基甲酰基”是指–C(O)NH2基团。
术语“羰基”是指四个共价键中的两个与氧原子共享的碳自由基(C＝O)。
术语“卤代烷基”是指其中烷基基团的至少一个氢原子已被卤素原子、优选氟代替的烷基基团。优选地，“卤代烷基”是指其中烷基基团的1、2或3个氢原子已被卤素原子、最优选氟代替的烷基基团。卤代烷基的非限制性实例是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、2-氟乙基和2,2-二氟乙基。卤代烷基的一个特别优选的但非限制性的实例为三氟甲基。
术语“氰基烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的氢原子中的至少一个已被氰基基团替换。优选地，“氰基烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的1、2或3个氢原子已被氰基基团取代。最优选地，“氰基烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的1个氢原子已被氰基基团替换。氰基烷基的一个优选但非限制性的实例为氰基甲基。
术语“烷氧基烷基”是指其中烷基基团的至少一个氢原子已被烷氧基基团代替的烷基基团。优选地，“烷氧基烷基”是指其中烷基基团的1个、2个或3个氢原子已被烷氧基基团取代的烷基基团。最优选地，“烷氧基烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的1个氢原子已被烷氧基基团替换。烷氧基烷基的一个优选但非限制性的实例为2-甲氧基乙基。
术语“卤代烷氧基”是指其中烷氧基基团的至少一个氢原子已被卤素原子、优选氟代替的烷氧基基团。优选地，“卤代烷氧基”是指其中烷氧基基团的1、2或3个氢原子已被卤素原子、最优选氟代替的烷氧基基团。卤代烷氧基的特别优选的但非限制性实例是氟甲氧基(FCH2O-)、二氟甲氧基(F2CHO-)和三氟甲氧基(F3CO-)。
术语“氨基甲酰基烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的至少一个氢原子已被氨基甲酰基基团取代。优选地，“氨基甲酰基烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的1、2或3个氢原子已被氨基甲酰基基团取代。最优选地，“氨基甲酰基烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的1个氢原子已被氨基甲酰基基团取代。氨基甲酰基烷基基团的优选的但非限制性的实例是2-氨基-2-氧代-乙基。
术语“羧烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的至少一个氢原子已被羧基基团取代。优选地，“羧烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的1、2或3个氢原子已被羧基基团取代。最优选地，“羧基烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的1个氢原子已被羧基基团取代。羧基烷基基团的优选的但非限制性的实例是羧基甲基。
术语“羟基烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的至少一个氢原子已被羟基基团取代。优选地，“羟烷基”是指其中烷基基团的1、2或3个氢原子(最优选1个氢原子)已被羟基基团代替的烷基基团。羟烷基的优选但非限制性实例是羟基甲基、羟基乙基(例如，2-羟基乙基)和3-羟基-3-甲基-丁基。
术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物效果和性质的那些盐，这些盐在生物学或其他方面不是不合需要的。这些盐用无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸)和有机酸(诸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等)形成。另外，这些盐可通过向游离酸中添加无机碱或有机碱来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等)。式(I)化合物的特定药用盐是盐酸盐、富马酸盐、甲酸盐、乳酸盐(特别是衍生自L-(+)-乳酸)、酒石酸盐(特别是衍生自L-(+)-酒石酸)和三氟乙酸盐。
式(I)化合物可以含有若干不对称中心，并且可以以光学纯对映体、对映体的混合物(例如外消旋体)、光学纯非对映体、非对映体的混合物、非对映外消旋体或非对映外消旋体的混合物存在。
根据Cahn-Ingold-Prelog惯例，非对称碳原子可以是“R”或“S”构型。
如本文所用的术语“治疗”包括：(1)抑制状态、病症或病情(例如，在维持疾病的至少一种临床或亚临床症状的治疗的情况下，阻止、减轻或延迟疾病的发展或其复发)；和/或(2)缓解病情(即，使状态、病症或病情或者疾病的至少一种临床或亚临床症状消退)。对待治疗患者的益处在统计学上是显著的或者至少是患者或医生可察觉的。然而，应当理解，当向患者施用药物以治疗疾病时，结果可能并不总是有效的治疗。
如本文所用的术语“哺乳动物”包括人类和非人类，并且包括但不限于人类、非人类灵长类动物、犬、猫、鼠、牛、马和猪。在特别优选的实施例中，术语“哺乳动物”是指人类。
术语“医院感染”是指医院获得性感染(HAI)，它是在医院或其他卫生保健机构中获得的感染。为了强调医院和非医院环境，有时也将其称为卫生保健相关感染(HAI或HCAI)。这种感染可以在医院、疗养院、康复机构、门诊诊所或其他临床环境中获得。
本发明的化合物
在第一方面，本发明提供一种式(I)化合物
或其药用盐，其中：
X为N或C-R5；
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成基团或
R1为基团并且R2为氢；
R3为卤素或C1-C6-烷基；
R4选自氢、卤素、C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基；
R5选自氢、卤素和C1-C6-烷基；
R6选自氢、C1-C6-烷基、氨基甲酰基-C1-C6-烷基-NH–、氨基、卤素、羟基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和基团
R7选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、羟基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、氨基甲酰基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-NH-C(O)-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷基-NH-C(O)-NH-C1-C6-烷基-、氰基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-SO2-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-和基团并且R8选自氢、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基；或
R7和R8与它们所连接的原子一起形成3元至14元杂环；
R9和R10各自独立地为氢或卤素；
RA选自氢、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)-、(RA6)3N+-C1-C6-烷基-C(O)-和基团
RA1选自氢、羟基、氨基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、氨基甲酰基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、H2N-SO2-C1-C6-烷基-、H2N-NH-C(O)-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基、氧代、氨基甲酰基和基团
RA2选自氢、羟基、氨基、C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基和氨基甲酰基-C1-C6-烷基；
RA3、RA4、RA5、RC2和RC3各自独立地选自氢和C1-C6-烷基；
每个RA6独立地选自C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-、羧基-C1-C6-烷基和(3元至14元杂环基)-C1-C6-烷基-；
RA7选自氢和C1-C6-烷基；
RB1选自氢、卤素、氰基、氨基、氧代、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和3元至14元杂环基；
RB2选自氢、卤素和C1-C6-烷基；
RC选自氢、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)–、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-C(O)–和基团
RC1为羟基；
RE选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和卤素；
LA选自–C1-C6-烷基二基–、羰基、–C(O)-NH–、–NH-C(O)–、–C(O)-N(C1-C6-烷基)–、–N(C1-C6-烷基)-C(O)–、–C1-C6-烷基二基-NH-C(O)–、–SO2-NH–、–NH-SO2–、–C1-C6-烷基二基-C(O)–和–C(O)-C1-C6-烷基二基-C(O)–；
LB选自共价键、–C1-C6-烷基二基–、–NH-C(O)-C1-C6-烷基二基–、–C(O)-NH-C1-C6-烷基二基–、–NH-C(O)-NH-C1-C6-烷基二基–、–C(O)-C1-C6-烷基二基–和–SO2-NH-C1-C6-烷基二基–；
LC和LE各自独立地为共价键或–C1-C6-烷基二基–；
LC1为–NH-C(O)–或羰基；
A、C和C1各自独立地为3元至14元杂环基；
A2选自3元至14元杂环基和C6-C10-芳基；
A1选自3元至14元杂环基、5元至14元杂芳基和C3-C10-环烷基；
B选自5元至14元杂芳基、3元至14元杂环基、C3-C10-环烷基和C6-C10-芳基；
D为5元至14元杂芳基；
E选自5元至14元杂芳基、3元至14元杂环基和C6-C10-芳基；并且
波浪线表示相应R基团与式(I)的其余部分的连接点。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：
X为N或C-R5；
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成基团或
R1为基团并且R2为氢；
R3为卤素或C1-C6-烷基；
R4选自氢、卤素、C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基；
R5选自氢、卤素和C1-C6-烷基；
R6选自氢、C1-C6-烷基、氨基甲酰基-C1-C6-烷基-NH–、氨基、卤素、羟基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和基团
R7选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、羟基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、氨基甲酰基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-NH-C(O)-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷基-NH-C(O)-NH-C1-C6-烷基-、氰基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-SO2-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-和基团并且R8选自氢、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基；或
R7和R8与它们所连接的原子一起形成3元至14元杂环；
R9和R10各自独立地为氢或卤素；
RA选自氢、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)-、(RA6)3N+-C1-C6-烷基-C(O)-和基团
RA1选自氢、羟基、氨基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、氨基甲酰基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、H2N-SO2-C1-C6-烷基-、H2N-NH-C(O)-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基、氧代、氨基甲酰基和基团
RA2选自氢、羟基、氨基、C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基和氨基甲酰基-C1-C6-烷基；
RA3、RA4、RA5、RC2和RC3各自独立地选自氢和C1-C6-烷基；
每个RA6独立地选自C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基和(3元至14元杂环基)-C1-C6-烷基-；
RB1选自氢、卤素、氰基、氨基、氧代、C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基；
RB2选自氢、卤素和C1-C6-烷基；
RC选自氢、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)–、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-C(O)–和基团
RC1为羟基；
RE选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和卤素；
LA选自–C1-C6-烷基二基–、羰基、–C(O)-NH–和–C1-C6-烷基二基-C(O)–；
LB选自共价键、–C1-C6-烷基二基–、–NH-C(O)-C1-C6-烷基二基–、–C(O)-NH-C1-C6-烷基二基–、–NH-C(O)-NH-C1-C6-烷基二基–、–C(O)-C1-C6-烷基二基–和–SO2-NH-C1-C6-烷基二基–；
LC和LE各自独立地为共价键或–C1-C6-烷基二基–；
LC1为–NH-C(O)–或羰基；
A、A2、C和C1各自独立地为3元至14元杂环基；
A1选自3元至14元杂环基和C3-C10-环烷基；
B选自3元至14元杂芳基、3元至14元杂环基、C3-C10-环烷基和C6-C10-芳基；
D为3元至14元杂芳基；
E选自3元至14元杂芳基、3元至14元杂环基和C6-C10-芳基；并且
波浪线表示相应R基团与式(I)的其余部分的连接点。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成基团
RA选自(RA6)3N+-C1-C6-烷基-C(O)-和基团
RA1选自羟基、C1-C6-烷基、氨基甲酰基-C1-C6-烷基和基团
RA2选自C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基和氨基甲酰基-C1-C6-烷基；
RA3选自氢和C1-C6-烷基；
RA4和RA5为氢；
每个RA6独立地选自氨基-C1-C6-烷基和羧基-C1-C6-烷基；
LA为羰基；并且
A、A1和A2各自独立地为3元至14元杂环基。
在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成基团或基团
RA选自(RA6)3N+-(CH2)3-C(O)-和基团
RA1选自羟基、甲基、2-氨基-2-氧代-乙基和基团
RA2选自甲基、羧基甲基和2-氨基-2-氧代-乙基；
RA3选自氢和甲基；
RA4和RA5为氢；
每个RA6独立地选自氨基丙基和羧基甲基；
LA为羰基；
A1选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基和3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基；
并且
A2为氮杂环丁烷基。
在特别优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成基团或基团/>其中RA如本文所定义。
在一个优选的实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中LA选自–C1-C6-烷基二基–、羰基、–C(O)-NH–、–NH-C(O)–、–C(O)-N(C1-C6-烷基)–、–C1-C6-烷基二基-NH-C(O)–、–SO2-NH–、–NH-SO2–、–C1-C6-烷基二基-C(O)–和–C(O)-C1-C6-烷基二基-C(O)–。
在一个优选的实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中LA选自–C1-C6-烷基二基–、羰基、–C(O)-NH–、–SO2-NH–和–C1-C6-烷基二基-C(O)–。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R1为基团/>
R2为氢；
RC选自氢、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)–、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-C(O)–和基团
RC1为羟基；
RC2和RC3各自独立地选自氢和C1-C6-烷基；
LC为共价键或–C1-C6-烷基二基–；
LC1为–NH-C(O)–或羰基；并且
C和C1各自独立地为3元至14元杂环基。
在一个优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R1为基团
R2为氢；
RC选自氢、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)–、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-C(O)–和基团
RC1为羟基；
RC2和RC3各自独立地选自氢和C1-C6-烷基；
LC1为–NH-C(O)–或羰基；并且
C1为3元至14元杂环基。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供如本文所定义的式(I)化合物或其药用盐，其中
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成式基团其为/>其中RA如本文所定义。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供如本文所定义的式(I)化合物或其药用盐，其中
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成式基团其为其中RA如本文所定义。/>
在一个实施例中，本发明提供如本文所定义的式(I)化合物或其药用盐，其中R3为卤素。
在一个优选的实施例中，本发明提供如本文所定义的式(I)化合物或其药用盐，其中R3为氯或氟。
在特别优选的实施例中，本发明提供如本文所定义的式(I)化合物或其药用盐，其中R3为氯。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所定义的式(I)化合物或其药用盐，其中R3为C1-C6-烷基。
在一个优选的实施例中，本发明提供如本文所定义的式(I)化合物或其药用盐，其中R3为甲基。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：
X为C-R5；
R4和R5均为卤素；并且
R9为氢。
在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：
X为C-R5；
R4为氟或氯；
R5为氟；并且
R9为氢。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：
X为C-R5；
R4选自卤素和C1-C6-烷基；
R5为卤素；并且
R9为氢。
在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：
X为C-R5；
R4选自甲基、氟和氯；
R5为氟；并且
R9为氢。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：
R6选自氢、C1-C6-烷基和基团
R7选自氢、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-和基团
R8选自氢、卤素、C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷基；
RB1选自氢和卤素；
RB2为氢；
RE为卤素；
LB选自–C1-C6-烷基二基–和–NH-C(O)-C1-C6-烷基二基–；
LE为共价键；
B和D各自独立地为3元至14元杂芳基；并且
E为C6-C10-芳基。
在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：
R6选自氢、甲基和基团
R7选自氢、2-甲氧基乙基和基团
R8选自氢、氯、甲基和二氟甲基；
RB1选自氢和氟；
RB2为氢；
RE为氟；
LB选自–CH2–和–NH-C(O)-CH2–；
LE 为共价键；
B 选自吡啶基和哒嗪基；
D为吡唑基；并且
E为苯基。
在一个优选的实施例中，本发明提供一种如本文所定义的式(I)化合物或其药用盐，其中R10为氢。
在一个优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中基团为基团/>
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
X为C-R5；
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成基团
R3、R4、R5和RE各自独立地为卤素；
R6选自氢、C1-C6-烷基和基团/>
R7选自氢、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-和基团
R8选自氢、卤素、C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷基；
R9、R10、RA4、RA5和RB2为氢；
RA选自(RA6)3N+-C1-C6-烷基-C(O)-和基团
RA1选自羟基、C1-C6-烷基、氨基甲酰基-C1-C6-烷基和基团
RA2选自C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基和氨基甲酰基-C1-C6-烷基；
RA3选自氢和C1-C6-烷基；
每个RA6独立地选自氨基-C1-C6-烷基和羧基-C1-C6-烷基；
RB1选自氢和卤素；
LA为羰基；
LB选自–C1-C6-烷基二基–和–NH-C(O)-C1-C6-烷基二基–；
LE为共价键；
A、A1和A2各自独立地为3元至14元杂环基；
B和D各自独立地为3元至14元杂芳基；并且
E为C6-C10-芳基。
在一个优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
X为C-R5；
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成基团或基团
R3为氯；
R4为氟或氯；
R5和RE为氟；
R6选自氢、甲基和基团R7选自氢、2-甲氧基乙基和基团/>R8选自氢、氯、甲基和二氟甲基；
R9、R10、RA4、RA5和RB2为氢；
RA选自(RA6)3N+-(CH2)3-C(O)-和基团RA1选自羟基、甲基、2-氨基-2-氧代-乙基和基团/>RA2选自甲基、羧基甲基和2-氨基-2-氧代-乙基；
RA3选自氢和甲基；
每个RA6独立地选自氨基丙基和羧基甲基；
RB1选自氢和氟；
LA为羰基；
LB选自–CH2–和–NH-C(O)-CH2–；
LE为共价键；
A1选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基和3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基；
A2为氮杂环丁烷基；
B选自吡啶基和哒嗪基；
D为吡唑基；并且
E为苯基。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
X为C-R5；
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成基团
R3、R4和R5各自独立地为卤素；
R7为C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-；
R8为C1-C6-烷基；
R6、R9、R10、RA3、RA4和RA5为氢；
RA为基团
RA1为基团/>
RA2羧基-C1-C6-烷基；
LA为羰基；
A、A1和A2各自独立地为3元至14元杂环基；并且
D为3元至14元杂芳基。
在一个优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
X为C-R5；
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成基团
R3为氯；
R4和R5均为氟；
R7为2-甲氧基乙基；
R8为甲基；
R6、R9、R10、RA3、RA4和RA5为氢；
RA为基团
RA1为基团
RA2为羧基甲基；
LA为羰基；
A1为哌啶基；
A2为氮杂环丁烷基；并且
D为吡唑基。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
X为C-R5；
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成基团
R3和R5各自独立地为卤素；
R4为C1-C6-烷基；
R7为C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-；
R8为C1-C6-烷基；
R6、R9、R10、RA3、RA4和RA5为氢；
RA为基团
RA1为基团
RA2羧基-C1-C6-烷基；
LA为羰基；
A、A1和A2各自独立地为3元至14元杂环基；并且
D为3元至14元杂芳基。
在一个优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
X为C-R5；
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成基团
R3为氯；
R4为甲基；
R5为氟；
R7为2-甲氧基乙基；
R8为甲基；
R6、R9、R10、RA3、RA4和RA5为氢；
RA 为基团
RA1 为基团
RA2为羧基甲基；
LA为羰基；
A1为哌啶基；
A2为氮杂环丁烷基；并且
D为吡唑基。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物为式(II)化合物：
其中：
X、D、R3、R4和R6至R10如本文所定义；
Y为CH或N，最优选地N；并且
RY选自氢，
/>
/>
/>
/>
其中波形线指示RY与Y的连接点。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)或(II)化合物，或其药用盐，其中式(I)或(II)化合物为式(III)化合物：
其中：
X、R1至R4、R9和R10如本文所定义；并且
RZ选自：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
其中波形线指示RZ与式(I)的其余部分的连接点。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物选自：
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(4-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(3-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[2-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；
[2-[4-[[[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]甲基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；
N-[3-氯-4-[4-(4,4-二甲基哌嗪-4-鎓-1-羰基)哌啶-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,3S)-3-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S)-4-(羟基甲基)-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(4-甲氧基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[1-(2-羟基乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[4-[1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[1-(2-羟基乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[1-(2-羟基乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[1-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[1-(2-羟基乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
2-[4-[1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-羰基]-1-甲基-哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸；
2-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-4-[1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-羰基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸；
N-[4-[4-[4-(2-氨基-2-氧代-乙基)-4-甲基-哌嗪-4-鎓-1-羰基]哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-4-羟基-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[1-(2-肼基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；
N-[3-氯-4-[4-[1-[(1,1-二甲基氮杂环丁烷-1-鎓-3-基)甲基]-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；二甲酸盐；
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；
N-[4-[4-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-羰基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸；
N-[4-[4-[4-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-甲基-哌嗪-4-鎓-1-羰基]哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[4-(2-氨基-2-氧代-乙基)-4-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-4-鎓-1-羰基]哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(1R,5S)-3,3-二甲基-3-氮杂鎓双环[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(1R,5S)-3,3-二甲基-3-氮杂鎓双环[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1-(3-羟基丙基)-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；碘化物；
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[3-氯-2-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；
N-[3-氯-4-[4-[1-[(1,1-二甲基氮杂环丁烷-1-鎓-3-基)甲基]哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[1-(2,2-二氟乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[1-(2-氨磺酰基乙基)哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[1-甲基-1-(2-氨磺酰基乙基)哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[1-(2-羟基乙基)-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1-(2-羟基乙基)-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2-氯-3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸；
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[5-氯-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；
N-[3-氯-4-[4-[2-(3-羟基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[2-(3-氨基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[2-(3-氨基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-(3-羟基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[2-[(3S,4S)-3-氨基-4-甲氧基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[2-[3-(氨基甲基)-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[2-(3-氨基甲酰基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3R,4R)-3,4-二羟基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-(3-羟基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3R,4R)-3,4-二羟基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[2-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-(1-甲基吡咯烷-1-鎓-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,3S)-3-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(3-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(3-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[3-(羟基甲基)-4,4-二甲基-哌嗪-4-鎓-1-羰基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2R,4S)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2R,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4S)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(3S)-4,4-二甲基吗啉-4-鎓-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(4,4-二甲基-2-氧代-哌嗪-4-鎓-1-基)甲基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-(1-甲基吡咯烷-1-鎓-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-(4-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-[4-羟基-4-(羟基甲基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-1-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(4-氨基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(4,4-二甲基-2-氧代-哌嗪-4-鎓-1-基)甲基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-N-[4-[4-(3-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]氨基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(4-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(3-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(2-氧代哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙酰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(吡咯烷-2-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[1-[2-(二甲基氨基)乙酰基]-4-哌啶基]甲基氨基甲酰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[2-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-基)磺酰基氨基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[(1R,5S)-3-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[(1S,5R)-3-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
双(3-氨基丙基)-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基]铵；
双(氮杂环丁烷-3-基甲基)-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基]铵；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(4-甲氧基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[2-氯-3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-N-[4-[4-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(4-哌啶基甲基氨基甲酰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[3-氟-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-(甲氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-5-[4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氟-6-[5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氟-6-(1H-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑-2-甲酰胺；
5-[4-[1-(3-氨基-3-氧代-丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氯-3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-羟基-3-甲基-丁基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-(甲基氨基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-羟基-2-甲基-丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[5-(二氟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-N-[4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-羟基丙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-羟基丙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-甲氧基-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[5-乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-(4-羟基丁基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氯-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[3-氟-2-甲氧基-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-(4-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-(羟基甲基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[4-[3-氨基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-(氟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；氯化物；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[3-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[5-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲基磺酰基乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-羟基丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[4-[1-(4-氨基-4-氧代-丁基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-吗啉基乙基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-甲氧基丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[4-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；氯化物；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-(1H-吡唑-4-基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[4-[1-[(5-氨基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；氯化物；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-(2-氧代-1-吡啶基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-(1-甲基吡唑-4-基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-(2-吡啶基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[2-[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；
[2-[4-[2-氯-4-[[5-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；
4-氯-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(6-甲氧基-2-吡啶基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[(6-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-(1H-三唑-4-基甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氟-6-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-(3-氰基丙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氟-6-[5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3R,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
5-[4-[5-[(3-氨基-3-氧代-丙基)氨基]-2-吡啶基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[4-(5-氨基-3-甲基-2-吡啶基)-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[4-(5-氨基-2-吡啶基)-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3R,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氟-6-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(异丙基氨基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[4-[1-[2-(叔丁基胺基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[4-[1-[2-(1-双环[1.1.1]戊烷基氨基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-[(3-氰基-1-双环[1.1.1]戊烷基)氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[4-[1-(2-苯胺基-2-氧代-乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(2-氟苯胺基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(2-甲氧基苯胺基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(4-氟苯胺基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-(环己基氨基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-氧代-2-(1H-吡唑-4-基氨基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(3-氟苯胺基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；氯化物；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-氧代-2-(2-吡啶基氨基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-[(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)氨基]-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；二甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-氧代-2-(嘧啶-2-基氨基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-氧代-2-(4-吡啶基氨基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；氯化物；
5-[4-[1-[2-(叔丁基胺基)-2-氧代-乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-甲基-1-[2-氧代-2-(2-吡啶基氨基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-氧代-2-(四氢呋喃-3-基氨基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-氧代-2-(四氢吡喃-2-基氨基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-氧代-2-(四氢吡喃-3-基氨基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-氧代-2-(哒嗪-3-基氨基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-[(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-3-基)氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；二甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-甲基-1-[2-氧代-2-(哒嗪-3-基氨基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-[(4,4-二氟环己基)氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-氧代-2-(3-吡啶基氨基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[(5-甲氧基-2-吡啶基)氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-[4-(4,4-二甲基哌嗪-4-鎓-1-羰基)苯胺基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[(6-氟哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[[(1S,2S)-2-甲氧基环己基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-氧代-2-(哒嗪-4-基氨基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-[(6-氰基-3-吡啶基)氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[2-[4-[4-[2-[[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-5-甲基-吡唑-1-基]乙基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[2-[4-[4-[2-[[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[(4-氟苯基)磺酰基氨基]乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[4-[1-[2-(叔丁基氨基甲酰基氨基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[4-[1-[2-(叔丁基氨基甲酰基氨基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-甲基-1-[2-(2-吡啶基氨基甲酰基氨基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-(2-吡啶基氨基甲酰基氨基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-(吡咯烷-1-羰基氨基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(5-噻唑-4-基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(5-四氢吡喃-4-基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[4-[1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-1λ5-唑烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(3-苄基-3-氮杂-6-氮鎓螺[5.5]十一烷-9-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
顺式2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[(6-氟哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-[(6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酰基氨基]乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(4-氧代-3-氮杂-6-氮鎓螺[5.5]十一烷-9-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[3-氟-4-[1-[2-[(6-氟哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-[(6-氟哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；；
双(4-氨基丁基)-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-3-甲基-哌嗪并]-4-酮基-丁基]铵；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-[(6-甲基哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[(6-甲氧基哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-[(6-吗啉基哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
顺式2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；
顺式2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；
2-[2-(3-氨基丙基)-4-[3-[[1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]异哌啶甲酰基]氨基]丙基]吡啶-1-鎓-1-基]乙酸；
氮杂环丁烷-3-基甲基-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-3-氟-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基]-甲基-铵；甲酸；
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-3-氟-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；
3-氨基丙基-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-3-氟-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基]-甲基-铵；
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；
羧基甲基-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基]-双[2-(二甲基氨基)乙基]铵；
顺式2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸盐；
双(3-氨基丙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基]-甲基-铵；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
3-氨基丙基-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪并]-4-酮基-丁基]-甲基-铵.1:1 2,2,2-三氟乙酸；
双(4-氨基丁基)-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基]铵；
顺式2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；
反式2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[5-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪并]-5-酮基-戊酰基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸；
2-[1-(3-氨基丙基)-4-[5-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪并]-5-酮基-戊酰基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸；
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[[1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-4-哌啶基]-甲基-氨基甲酰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；
氮杂环丁烷-3-基甲基-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基]-甲基-铵；
顺式2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基吡唑-4-基]苯基]-1-甲基咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；
顺式2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[4-[[5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；和
顺式2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[4-[[5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基吡唑-4-基]-2-甲基苯基]-1-甲基咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物选自：
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(4,4-二甲基哌嗪-4-鎓-1-羰基)哌啶-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[4-(2-氨基-2-氧代-乙基)-4-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-4-鎓-1-羰基]哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(1R,5S)-3,3-二甲基-3-氮杂鎓双环[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2R,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
双(3-氨基丙基)-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基]铵；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氯-3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；和
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[5-(二氟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺。
在特别优选的实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物为N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺。
在特别优选的实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物为顺式2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸，特别是顺式2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸甲酸盐。
在特别优选的实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物为N-[3-氯-4-[4-[(2R,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺。
在特别优选的实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物为N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺。
在特别优选的实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物为2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸。
在特别优选的实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物为N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺。
在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物的药用盐，特别是选自以下各项的药用盐：盐酸盐、富马酸盐、乳酸盐(特别是衍生自L-(+)-乳酸)、酒石酸盐(特别是衍生自L-(+)-酒石酸)和三氟乙酸盐。在又一个特定实施方案中，本发明提供了根据如本文所述的式(I)化合物(即分别作为“游离碱”或“游离酸”)。
在一些实施例中，式(I)化合物通过其中一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子代替而被同位素标记。此类同位素标记(即，放射性标记)的式(I)化合物被认为在本公开的范围内。可以掺入式(I)化合物中的同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如但不限于2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。某些同位素标记的式(I)化合物(例如，包含放射性同位素的那些)可用于药物和/或基体组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)对此特别有用，因为它们容易掺入并且检测手段是现成的。例如，式(I)化合物可以富含1、2、5、10、25、50、75、90、95或99％的给定同位素。
用较重同位素(诸如氘，即2H)取代可提供由于更高的代谢稳定性带来的某些治疗优势，例如，体内半衰期增加或剂量要求减少。
用正电子发射同位素(诸如11C、18F、15O和13N)取代可以用于检查底物受体占用的正电子发射断层扫描(PET)研究。同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于如以下所陈述的实例中所述的那些方法使用适当的同位素标记的试剂代替之前使用的非标记的试剂来制备。
制造过程
本发明的式(I)化合物的制备可按照顺序或并发合成路线进行。本发明的化合物的合成在以下方案中示出。进行所得产物的反应和纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。除非有相反说明，否则在以下对过程的描述中使用的取代基和标记具有本文之前给出的意义。更详细地，式(I)化合物可以通过以下给出的方法、通过实例中给出的方法或通过类似方法来制造。各个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。同样，有关文献中报道的影响所述反应的反应条件，参见例如：Comprehensive OrganicTransformations:A Guide to Functional Group Preparations,第三版,RichardC.Larock.John Wiley&Sons,New York,NY.2018)。我们发现在存在或不存在溶剂的情况下进行反应是方便的。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对反应或所涉及的试剂没有不利影响并且至少在一定程度上可以溶解试剂即可。所描述的反应可以在很宽的温度范围内发生，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。在-78℃至回流温度之间的温度范围内进行所述的反应是方便的。反应所需的时间还可在很大范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和试剂的性质。然而，0.5小时至几天的时间通常足以产生所描述的中间体和化合物。反应顺序不限于方案中显示的反应顺序，然而，取决于起始物质及其各自的反应性，可以自由地改变反应步骤的顺序。起始物质可商购获得，或者可以通过类似于下面给出的方法的方法、通过在说明书中或在实施例中引用的参考文献中描述的方法或通过本领域已知的方法制备。
除非另有说明，否则所有取代基，特别是X、D和R1至R9如以上和在权利要求书中所定义。此外，除非另有明确说明，否则所有反应、反应条件、缩写和符号均具有有机化学领域普通技术人员众所周知的含义。
方案1
其中PG3为保护基团，诸如Boc。
中间体A可按方案1制备。经取代4-硝基苯甲酸A的保护，例如用(Boc)2O，得到化合物B。化合物B的硝基基团的还原，例如在室温使用众所周知的氯化铵/铁系统，产出胺C。羧酸D和胺C在缩合剂(诸如HATU/DIPEA)的存在下在溶剂(诸如DMSO)中的偶联提供中间体A。
方案2
其中PG1为保护基团，诸如Boc，或PG1为H(无保护)；并且PG3为保护基团，诸如Boc。
中间体B、C、D可按方案2制备。中间体A的水解得到羧酸E，其可以在缩合剂(诸如HATU/DIPEA)的存在下在溶剂(诸如DMSO)中与多种胺偶联，以提供中间体B、C和D。
方案3
其中：PG2为保护基团，诸如Boc、SEM、TBS；或PG2为H(无保护)。
中间体G可按方案3制备。因此，中间体E与有机硼酸酯F的Suzuki偶联，例如使用钯催化剂和膦配体，提供中间体F。使用钯催化剂和膦配体，中间体F进一步与双(频那醇)二硼反应，以提供中间体G(在某些情况下，在反应体系中有机硼酸酯将直接水解成有机硼酸)。
方案4
其中：PG1为保护基团，诸如Boc或PG1为H(无保护)；并且
PG2为保护基团，诸如Boc、SEM、TBS或PG2为H(无保护)。
中间体H-K和M-Q可以按方案4制备。因此，在钯催化剂和膦配体的存在下，中间体B、C、D与有机硼酸酯中间体G的Suzuki偶联提供中间体H-K和M-Q。
方案5
其中：PG1为保护基团，诸如Boc或PG1为H(无保护)；并且
PG2为保护基团，诸如Boc、SEM、TBS或或PG2为H(无保护)。
除了方案4中概述的程序外，中间体H-K和M-Q也可以按方案5制备。因此，在钯催化剂和膦配体的存在下，中间体A与有机硼酸酯中间体G的Suzuki偶联提供化合物G。化合物G的水解产出羧酸中间体L，其随后在缩合剂(诸如HATU/DIPEA)的存在下在溶剂(诸如DMSO)中与多种胺偶联，以提供中间体H-K和M-Q。
方案6
其中：PG1为保护基团，诸如Boc或PG1为H(无保护)；并且
PG2为保护基团，诸如Boc、SEM、TBS或者PG2为H(无保护)。
实例可按方案6制备。因此，从中间体H-K和M-Q中除去PG2(在PG2不为氢的情况下)提供化合物H。随后除去PG1(在PG1不为氢的情况下)最终提供实例。脱保护步骤的顺序也可以经由化合物I颠倒进行。在一些情况下，最终的实例通过特定中间体的烷基化来实现，例如在室温在DIPEA的存在下，在乙腈中使用MeI的甲基化。根据取代模式的要求，保护基团PG1和PG2的除去可以发生在烷基化步骤之前或之后。
在一个方面，本发明提供一种制造本文所述的式(I)化合物的方法，其中所述方法如以上方案1至6中的任一者所述。
在另一方面，本发明提供了一种根据本文公开的方法制备的本文所述的式(I)化合物，或其药用盐。
使用本发明的化合物
如实验部分所示，式(I)化合物及其药用盐具有有价值的药理学性质，用于治疗或预防由病原体，特别是由细菌，更特别是由不动杆菌属物种，最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此所致的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染。
式(I)化合物及其药用盐表现出作为抗生素、特别是作为抗不动杆菌属种的抗生素、更特别是作为抗鲍氏不动杆菌的抗生素、最特别是作为抗鲍氏不动杆菌的病原体特异性抗生素的活性。
式(I)化合物及其药用盐可以用作抗生素，即用作适合治疗和预防细菌感染、特别是治疗和预防由不动杆菌属种引起的细菌感染、更特别是治疗和预防由鲍氏不动杆菌引起的细菌感染的抗菌药物成分。
本发明的化合物可以单独使用或与其他药物组合使用，用于治疗或预防由病原体，特别是由细菌，更特别是由不动杆菌属物种，最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此所致的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染。
在一个方面，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
在另一方面，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作抗生素。
在另一方面，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于在治疗或预防医院感染和由此所致的疾病中使用。
在一个特定实施例中，所述医院感染和由此所致的疾病选自菌血症、肺炎、脑膜炎、尿路感染和伤口感染或它们的组合。
在另一方面，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于在治疗或预防由革兰氏阴性细菌引起的感染和由此所致的疾病中使用。
在一个特定实施例中，所述由革兰氏阴性细菌引起的感染和由此所致的疾病选自菌血症、肺炎、脑膜炎、尿路感染和伤口感染或它们的组合。
在另一方面，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于在治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此所致的疾病中使用。
在另一方面，本发明提供一种用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此所致的疾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用如本文所述的式(I)化合物或其药用盐。
在另一方面，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐作为抗生素的用途。
在另一方面，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此所致的疾病的用途。
在另一方面，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此所致的疾病。
在一个特定实施例中，所述由屎肠球菌、金黄葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此所致的疾病选自菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染或它们的组合。
在另一方面，本发明提供如以上所定义的式(I)化合物或其药用盐，其用于在治疗或预防由病原体，特别是由细菌，更特别是由不动杆菌属物种，最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此所致的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染中使用。
在另一方面，本发明提供一种用于治疗或预防由病原体，特别是由细菌，更特别是由不动杆菌属物种，最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此所致的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染的方法，该方法包括向哺乳动物施用如以上所定义的式(I)化合物或其药用盐。
在另一方面，本发明提供如以上所定义的式(I)化合物或其药用盐用于治疗或预防由病原体，特别是由细菌，更特别是由不动杆菌属物种，最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此所致的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染的用途。
在另一方面，本发明提供如以上所定义的式(I)化合物或其药用盐用于制备用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属物种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此所致的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染的药物的用途。此类药物包含如上所定义的式(I)化合物或其药用盐。
药物组合物和施用
在一个方面，本发明提供了包含如上所定义的式(I)化合物或其药用盐以及一种或多种药用赋形剂的药物组合物。示例性药物组合物描述于实例1至4中。
在另一方面，本发明涉及包含如上所定义的式(I)化合物或其药用盐以及一种或多种药用赋形剂的药物组合物，其用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和产生的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染。
式(I)化合物及其药用盐可以用作药物(例如，以药物制剂的形式)。药物制剂可以内部施用，诸如口服(例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬剂的形式)、鼻内(例如，以鼻用喷雾的形式)或直肠内(例如，以栓剂的形式)。然而，施用也可以非肠道地进行，诸如肌肉内或静脉内(例如，以注射溶液或输注溶液的形式)。
式(I)化合物及其药用盐可以与药学上惰性的无机或有机赋形剂一起加工，以生产片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。可以使用乳糖、玉米淀粉或它们衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等例如作为片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的赋形剂。
软明胶胶囊的合适赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
用于生产溶液和糖浆的合适赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
注射溶液的合适赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
栓剂的合适赋形剂是例如天然油或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂掩模剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他有治疗价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化，当然将适合每种特定情况下的各种要求。一般而言，口服给药的日剂量每kg体重约0.1mg至20mg、优选每kg体重约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)应当是合适的，其优选地分为1-3个单独的剂量(可由例如相同的量组成)。但是，显而易见的是，当显示为标明时，可超过本文中给出的上限。
式(I)化合物与其他药剂的共同施用
式(I)化合物或其盐，或本文所公开的化合物或其药用盐，可以单独使用或与其他药剂组合使用以用于治疗。例如，药物组合制剂或给药方案的第二药剂可以具有与式(I)化合物互补的活性，使得它们不会彼此产生不良影响。化合物可以在单一药物组合物中一起施用或分开施用。在一个实施例中，化合物或药用盐可与抗生素共同施用，特别是与用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此所致的疾病的抗生素共同施用。
术语“共同施用”是指式(I)化合物或其盐或本文所公开的化合物或其药用盐与其他一种或多种活性药物成分(包括抗生素)的同时施用或以任何方式分别依次施用。如果施用不是同时进行的，则化合物应在彼此接近的时间内施用。此外，化合物是否以相同的剂型施用是无关紧要的，例如一种化合物可以静脉内施用，而另一种化合物可以口服施用。
通常，具有抗微生物活性的任何药剂均可共同施用。此类药剂的特定实例为碳青霉烯类(美罗培南)、氟喹诺酮类(环丙沙星)、氨基糖苷类(阿米卡星)、四环素类(替加环素)、粘菌素、舒巴坦、舒巴坦+Durlobactam、头孢地尔(Fetroja)、大环肽类(如WO2017072062 A1、WO 2019185572 A1和WO 2019206853 A1中所例示)以及大环内酯类(红霉素)。
在一个方面，本发明提供本文所述的药物组合物，该药物组合物进一步包含另外的治疗剂。
在一个实施例中，所述另外的治疗剂为抗生素。
在一个实施例中，所述另外的治疗剂是用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此所致的疾病的抗生素。
在一个实施例中，所述另外的治疗剂选自以下各项的抗生素：碳青霉烯类(美罗培南)、氟喹诺酮类(环丙沙星)、氨基糖苷类(阿米卡星)、四环素类(替加环素)、粘菌素、舒巴坦、舒巴坦+度洛巴坦、头孢地尔(Fetroja)、大环肽类(如WO 2017072062 A1、WO2019185572 A1和WO 2019206853A1中所例示)以及大环内酯类(红霉素)。
实例
通过参考以下实例将更全面地理解本发明。然而，权利要求不应被解释为限于实例的范围。
在作为对映体的混合物获得制备实例的情况下，可以通过本文所述的方法或通过本领域技术人员已知的方法(诸如手性色谱(例如，手性SFC)或结晶)分离纯对映体。
如果没有另行说明，则在氩气氛下制备所有反应实例和中间体。
本文使用的缩写如下：
ACN或MeCN 乙腈
BINAP 2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联奈
CFU 菌落形成单位
d 天
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
EtOAc或EA 乙酸乙酯
FA 甲酸
h(s)或hr(s) (一个或多个)小时
HATU: 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3- 氧化六氟磷酸盐
HPLC： 高效液相色谱
HPLC-UV： 高效液相色谱仪，带紫外检测器
IC50 半数最大抑制浓度
IC90 90％抑制浓度
PE 石油醚
PdCl2(DPPF) [1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
PG 保护基团
Precat 预催化剂
制备型-HPLC 制备型高效液相色谱
RBF 圆底烧瓶
rt 室温
sat 饱和
SEM 2-甲氧基乙基(三甲基)硅烷
FA 甲酸
TFA 三氟乙酸
wt 重量
X-PHOS 2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
中间体A1
4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸叔丁酯
步骤1：2-氯-4-硝基-苯甲酸叔丁酯
在-10℃下，向2-氯-4-硝基-苯甲酸(15.0g，74.42mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(2.73g，22.33mmol)和N,N-二乙基乙胺(31.12mL，223.26mmol)在THF(80mL)中的混合物添加叔丁氧基羰基碳酸叔丁酯(24.36g，111.63mmol)在THF(20mL)中的溶液。将所得混合物温热至25℃并且再搅拌14h。将混合物浓缩。将残余物用EA(50mL)和H2O(50mL)来处理。将混合物用EA萃取。将合并的有机层浓缩。然后将粗品通过快速柱色谱法来进行纯化，以得到2-氯-4-硝基-苯甲酸叔丁酯(18.8g)，其为无色固体。
步骤2：4-氨基-2-氯-苯甲酸叔丁酯
向2-氯-4-硝基-苯甲酸叔丁酯(18.8g，72.96mmol)和氯化铵(19.51g，364.81mmol)在乙醇(200mL)和水(200mL)中的混合物中添加铁(20.37g，364.81mmol)。将混合物在25℃下搅拌14h。将混合物通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，以移除乙醇。将混合物用EA萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且浓缩，以得到4-氨基-2-氯-苯甲酸叔丁酯(16.31g)，其为淡黄色固体。MS[M+H]+:228.1。
步骤3：4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸叔丁酯
在25℃下，将5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酸盐酸盐(7.0g，28.99mmol)、4-氨基-2-氯-苯甲酸叔丁酯(6.0g，26.35mmol)、HATU(13.23g，34.79mmol)和DIPEA(16.16mL，92.77mmol)在DMF(15mL)中的混合物搅拌3h。向混合物添加水(10mL)并且用EA萃取。将合并的有机层浓缩。将粗品通过FCC来进行纯化，以得到4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸叔丁酯(8g，19.29mmol)，其为白色固体。MS[M+H]+:414.0。
类似于中间体A1，制备以下中间体
中间体B1
5-溴-N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
步骤1：4-(5-溴-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酸
在250mL圆底烧瓶中，将4-(5-溴-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酸叔丁酯(5g,12.1mmol)与CH2Cl2(30mL)合并，以得到淡棕色溶液。添加TFA(41.2g,27.9mL,362mmol)。将反应在室温搅拌1h。将粗反应混合物在真空中浓缩，以提供4-(5-溴-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酸(4.32g)。MS[M+H]+:359.8。
步骤2：4-(4-(5-溴-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在100mL圆底烧瓶中，将4-(5-溴-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酸(2g,5.58mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.19g,6.41mmol)和DIPEA(2.16g,16.7mmol)与DMF(15mL)合并，以得到无色溶液。添加HATU(2.76g,7.25mmol)。将反应在室温搅拌1h。将反应混合物倒入150mL H2O中并且用EtOAc(3×75mL)萃取。将有机层合并并且用sat.NaCl(1×75mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，以提供4-(4-(5-溴-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.94g)。MS[M+H]+:527.9。
类似于中间体B1，制备以下中间体
中间体C1
5-溴-N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺
在100mL圆底烧瓶中，将4-(4-(5-溴-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.94g,5.58mmol)与THF(20mL)合并，以得到淡棕色溶液。添加HCl(在水中)(11.6mL,140mmol)。将反应在室温搅拌1h。将粗反应混合物在真空中浓缩。将粗产物直接用于下一步骤，以提供5-溴-N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺(2.38g)。MS[M+H]+:427.8。
类似于中间体C1，制备以下中间体
中间体D1
4-(4-(4-(5-溴-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在100mL圆底烧瓶中，将5-溴-N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺(2.38g,5.58mmol)、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(2.05g,8.92mmol)和DIPEA(2.16g,16.7mmol)与DMF(15mL)合并，以得到淡棕色溶液。添加HATU(3.39g,8.92mmol)。将反应在室温搅拌1h。将反应混合物倒入150mL H2O中并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机层合并，用sat NaCl(1×75mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，以提供4-(4-(4-(5-溴-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.56g)。MS[M+H]+:638.9。
类似于中间体D1，制备以下中间体
中间体D10
4-[4-[4-[(5-溴-4-氯-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤1：5-溴-4-氯-1-甲基-咪唑
将4-氯-1-甲基-咪唑(466mg,4.mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，在rt添加NBS(498.13mg,2.8mmol)。将混合物在室温搅拌1h。将反应混合物用sat.NaHCO3-溶液(20mL)稀释并且用EtOAc(30mL)萃取两次。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩至干。将粗产物直接用于下一步骤，以提供淡棕色固体状的5-溴-4-氯-1-甲基-咪唑(284mg,36.34％)。MS[M+H]+:196.9。
步骤2：5-溴-4-氯-1-甲基-咪唑-2-甲酸甲酯
将5-溴-4-氯-1-甲基-咪唑(284mg,1.45mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中，在-78℃添加2M二异丙基酰胺锂(871.88uL,1.74mmol)，将反应在-78℃搅拌30min，在-78℃添加氯甲酸甲酯(164.79mg,1.74mmol)。将该混合物温热至室温并且搅拌1h。
将反应混合物用水(20mL)稀释，并且用EtOAc(20mL)萃取两次。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩至干。将粗产物直接用于下一步骤，以提供淡棕色油状的5-溴-4-氯-1-甲基-咪唑-2-甲酸甲酯(360mg)。MS[M+H]+:254.9。
步骤3：5-溴-4-氯-1-甲基-咪唑-2-甲酸
将5-溴-4-氯-1-甲基-咪唑-2-甲酸甲酯(360mg,1.42mmol)溶解在甲醇(9mL)和水(3mL)中，在rt添加NaOH(284.05mg,7.1mmol)。将混合物在室温搅拌1H。将反应混合物的PH调节至6。将反应物浓缩至干。将粗产物直接用于下一步骤，以得提供淡黄色固体状的5-溴-4-氯-1-甲基-咪唑-2-甲酸(340mg)。MS[M+H]+:240.9。
步骤4：4-(1-叔丁氧基羰基异哌啶甲酰基)哌嗪-1-甲酸苄酯
将1-叔丁氧基羰基异哌啶酸(2.5g,10.9mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(31.25mL)中，在rt添加1-哌嗪甲酸苄酯(2.64g,11.99mmol)、HATU(4.98g,13.09mmol)和DIEA(2.82g,21.81mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将反应混合物用水(30mL)稀释并且用EtOAc(30mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩至干。将粗物质通过快速色谱在硅胶上纯化(在DCM中的5％MeOH)，以提供无色油状的4-(1-叔丁氧基羰基异哌啶甲酰基)哌嗪-1-甲酸苄酯(3g,63.76％)。MS[M+H]+:454.2。
步骤5：4-(哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(1-叔丁氧基羰基异哌啶甲酰基)哌嗪-1-甲酸苄酯(3g,6.95mmol)溶解在甲醇(50mL)中，在rt添加炭载氢氧化钯(97.63mg,0.695mmol)。将混合物从H2气球吹扫三次并且在室温搅拌15h。将反应混合物过滤，将滤液浓缩至干。将粗产物直接用于下一步骤，以提供无色油状的4-(哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.07g)。MS[M+H]+:298.2。
步骤6：4-[4-(4-氨基-2-氯-苯甲酰基)哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g,3.36mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中，在rt添加4-氨基-2-氯-苯甲酸(576.95mg,3.36mmol)、HATU(1.53g,4.04mmol)和DIEA(869.16mg,1.17mL,6.73mmol)。将混合物在室温搅拌1h。将反应混合物用水(40mL)稀释，并且用EtOAc(30mL)萃取两次。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩至干。将粗物质通过快速色谱在硅胶上纯化(在DCM中的10％MeOH)以提供白色固体状的4-[4-(4-氨基-2-氯-苯甲酰基)哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.09g)。MS[M+H]+:351.2。
步骤7：4-[4-[4-[(5-溴-4-氯-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-[4-(4-氨基-2-氯-苯甲酰基)哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg,0.887mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在rt添加5-溴-4-氯-1-甲基-咪唑-2-甲酸(212.39mg,0.887mmol)、HATU(472.17mg,1.24mmol)和DIEA(229.27mg,1.77mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将反应混合物用水(30mL)稀释并且用EtOAc(30mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩至干。将粗物质通过快速色谱在硅胶上纯化(在DCM中的10％MeOH)以提供淡棕色固体状的4-[4-[4-[(5-溴-4-氯-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(277mg)。MS[M+H]+:573.1。
中间体D11
(3R,4R)-3-[[(1S,5R)-6-[[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]氨基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在配有磁力搅拌棒、N2气球和隔膜盖的25mL圆底烧瓶中，将(3R,4R)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(253mg,1.25mmol)溶解在DMF(1mL)中。在RT将TEA(211mg,2.08mmol)和CDI(169mg,1.04mmol)添加到澄清溶液并且搅拌。15min后，添加N-(4-(((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酰基)-3-氯苯基)-5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(197.8mg,416μmol)，并且将所得淡褐色反应溶液搅拌1.5h。向反应混合物添加水(7mL)，但产物没有沉淀出来。将水层用EA(2x 10mL)萃取。将有机层用LiCl-溶液(在水中的5％)(每个有机层10mL)和sat NaCl溶液(1×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，滤出并且在40℃在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化，以产出(3R,4R)-3-((1R,5S)-6-(4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酰胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(216mg)。[M+H]+：668.3.
类似于中间体D11，制备以下中间体
中间体E1和中间体E2
1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(中间体E1)
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(中间体E2)
/>
向25mL微波小瓶添加在DMF(15mL)中的3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(2g,9.61mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(1.74g,12.5mmol)、K2CO3(1.73g,12.5mmol)和碘化钾(319mg,1.92mmol)。将小瓶加盖，并且在微波中在100℃加热15h。将反应混合物通过玻璃纤维纸过滤。将滤液在真空中浓缩。将粗物质通过快速色谱纯化以提供2g的粗产物，将粗产物通过制备型HPLC纯化以提供1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(550mg)(中间体E1)和1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(316mg)(中间体E2)。MS[M+H]+:267.1。
类似于中间体E1，制备以下中间体
/>
/>
/>
中间体E18
5-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑
/>
将4-溴-5-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑(0.47g,2.0mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.56g，3.0mmol)的溶液溶解在THF(8.0ml)中。将溶液在氩气氛下冷却至-78℃。然后将正丁基锂(2.0mL,3.0mol)滴加到溶液。将所得溶液在此温度搅拌60min，然后将温度逐渐升至室温。将反应混合物在0℃用甲醇淬灭并且蒸发溶剂得到粗产物，将其通过快速色谱在硅胶上纯化以得到5-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(706mg)。MS[M+H]+:281.1。
中间体E19
叔丁基-二甲基-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]丁氧基]硅烷
步骤1：2-[(4-溴吡唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
将4-溴-1H-吡唑(7.35g,50mmol)和DIPEA(13.0g,100mmol)溶解在无水CH2Cl2(50ml)中。将溶液冷却至0℃，然后滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(10g,60mmol)。将混合物温热至室温并且然后搅拌12.0h。将混合物倒入水中并且用EtOAc(2×150ml)萃取水溶液。将有机层合并且用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到红色油状物，通过快速色谱在硅胶上将其纯化以提供2-[(4-溴吡唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(8.6g)。MS[M+H]+:277.1。
步骤2：2-[[4-溴-5-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丁基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
在-78℃在氩气下向2-[(4-溴吡唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(1.4g,5.0mmol)在无水THF(15mL)中的溶液滴加LDA(在THF中的2.0M)(5.0mmol)。将所得混合物在-78℃搅拌1.0h，添加叔丁基-(4-碘丁氧基)-二甲基-硅烷(2.4g,7.5mmol)。将反应在-78℃搅拌30min。将反应在搅拌下温热至室温。反应物通过氯化铵的饱和水溶液淬灭，并且之后用EtOAc(2×50mL)萃取。将有机层合并，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将粗物质通过快速色谱在硅胶上纯化，以得到2-[[4-溴-5-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丁基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(1.2g)。MS[M+H]+:463.3。
步骤3：叔丁基-二甲基-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]丁氧基]硅烷
在-78℃在氩气下向2-[[4-溴-5-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丁基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(0.46g,1.0mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.28g,1.5mmol)在无水THF(15mL)中的溶液滴加n-BuLi(在THF中的1.6M)(1.3mL,2.0mmol)。将所得混合物在-78℃搅拌1.0h，然后将反应温热至室温，搅拌过夜。将反应物通过氯化铵的饱和水溶液淬灭，并且之后用EtOAc(2×50mL)萃取。将有机层合并，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将粗物质通过快速色谱在硅胶上纯化以得到标题化合物叔丁基-二甲基-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]丁氧基]硅烷。(400.0mg)。MS[M+H]+:511.0。
中间体E20
1-(2-甲氧基乙基)-5-(甲氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑
步骤1：4-溴-1-(2-甲氧基乙基)吡唑
向4-溴-1H-吡唑(5.88g,40mmol)在无水DMF(25ml)中的溶液添加NaH(2.4g,60mmol)，并且然后将混合物在0℃搅拌1h。将1-溴-2-甲氧基乙烷(8.34g,60mmol)分批添加到混合物中，并且然后在室温再搅拌2.0h。将反应混合物在0℃通过水淬灭并且然后用1NHCl酸化至PH＝7-8，用EtOAc萃取水溶液，将合并的萃取物在真空中浓缩。将粗物质通过快速色谱在硅胶上纯化以提供4-溴-1-(2-甲氧基乙基)吡唑(7.2g)。
步骤2：4-溴-2-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-甲醛
在-78℃在氩气下向4-溴-1-(2-甲氧基乙基)吡唑(3.1g,15mmol)在无水THF(20mL)中的溶液滴加LDA(22.5mmol)。将所得混合物在-78℃搅拌1.0h，并且然后将DMF(1.65g,22.5mmol)滴加到混合物中并且在室温再搅拌8.0h。将反应混合物在0℃通过水淬灭，然后用1N HCl酸化至PH＝7-8。用EtOAc萃取水溶液，在真空中浓缩合并的萃取物。将粗物质通过快速色谱在硅胶上纯化，以提供4-溴-2-(2-甲氧基乙基)-吡唑-3-甲醛(3.0g)。MS[M+H]+:232.9。
步骤3：[4-溴-2-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]甲醇
在-78℃在氩气下向4-溴-2-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-甲醛(3.5g,15mmol)在无水THF(65mL)中的溶液滴加硼烷(在THF中的1.0M)(22.5mmol)。将所得混合物在-78℃搅拌2.0h，并且然后在室温再搅拌5.0h。将反应混合物在0℃通过水淬灭并且然后用EtOAc(75mL×3)萃取，将合并的萃取物在真空中浓缩。将粗物质通过快速色谱在硅胶上纯化以提供[4-溴-2-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]甲醇(2.8g)。MS[M+H]+:235.0。
步骤4：4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-5-(甲氧基甲基)吡唑
在0℃向[4-溴-2-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]甲醇(1.2g,5.0mmol)在无水THF(25mL)中的溶液添加NaH(300mg,7.5mmol)，并且然后将悬浮液搅拌1h。将碘甲烷(1.1g,7.5mmol)添加到混合物中，在室温再搅拌2.0h。将混合物通过水淬灭并且然后倒入水(50mL)中，并且将水溶液用EtOAC(100mL×2)萃取。将有机层合并并且用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到红色油状物，将残余物通过快速色谱在硅胶上纯化，以提供4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-5-(甲氧基甲基)吡唑(0.86g)。MS[M+H]+:249.0。
步骤5：1-(2-甲氧基乙基)-5-(甲氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑
将4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-5-(甲氧基甲基)吡唑(2.5g,10mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.3g,12mmol)的溶液溶解在THF(20mL)中。在氩气氛下将溶液冷却至-78℃，然后将正丁基锂(7.5mL,12mmol)滴加到溶液。将所得溶液在该温度下搅拌1.0h，并且然后将温度升至室温。
将反应混合物在0℃通过甲醇淬灭。蒸发溶剂得到粗产物，将其通过快速色谱在硅胶上纯化以得到1-(2-甲氧基乙基)-5-(甲氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(1.0g)。MS[M+H]+:297.1。
中间体F1和中间体F2
4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-吡唑(中间体F1)
4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-吡唑(中间体F2)
步骤1：4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-3-甲基-1H-吡唑
向25mL微波小瓶中添加在二噁烷(50mL)/水(5mL)中的3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.7g,8.15mmol)、1-溴-2,3-二氟-4-碘苯(2g,6.27mmol)、Na2CO3(1.99g,18.8mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(459mg,627μmol)。将小瓶加盖，并且在微波中在N2下于100℃加热15小时。将粗反应混合物在真空中浓缩。将粗物质通过快速色谱纯化以提供4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑(1.7g)。MS[M+H]+:275.0。
步骤2：4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-吡唑和4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-吡唑
在50mL圆底烧瓶中，将4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑(1g,3.66mmol)、K2CO3(759mg,5.49mmol)和1,1-二氟-2-碘乙烷(914mg,4.76mmol)与DMF(10mL)合并以得到淡黄色溶液。将反应混合物加热至100℃并搅拌15小时。将反应混合物通过玻璃纤维纸过滤。将滤液在真空中浓缩。将粗物质通过快速色谱纯化以提供400mg混合产物。将混合物通过制备型手性HPLC纯化以获得4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-吡唑(96.7mg)和4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-吡唑(60mg)。MS[M+H]+:337.1。
中间体F3
4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(5g,19.1mmol)、1-溴-2,3-二氟-4-碘苯(6.08g,19.1mmol)、碳酸钠(6.07g,57.2mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.56g,1.91mmol)在二噁烷(90mL)和水(9.mL)中的溶液。将所得混合物在100℃在N2下加热10h。将粗反应混合物在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱纯化以提供4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(3.9g)。MS[M+H]+:327.0。
类似于中间体F3，制备以下实例
中间体G1
2-[[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
步骤1：2-[[4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-3-甲基-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
在100mL圆底烧瓶中，将4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑(1.7g,6.23mmol)和DIPEA(1.21g,9.34mmol)与THF(30mL)合并以得到淡棕色溶液。添加SEM(1.56g,1.66mL)。将反应在室温搅拌1h。将反应混合物倒入50mL H2O中并且用EtOAc(3×30ml)萃取。将有机层合并，用sat NaCl(1×25mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩以提供2-[[4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-3-甲基-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(1.51g)。MS[M+H]+:405.1。
步骤2：2-[[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
在250mL圆底烧瓶中，将双(频那醇)二硼(1.44g,5.65mmol)、2-[4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-3-甲基-吡唑-1-基]乙氧基甲基-三甲基-硅烷(1.52g,3.77mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(276mg,377μmol)和乙酸钾(1.11g,11.3mmol)与二噁烷(60mL)合并以得到深红色溶液。将反应混合物加热至80℃并且在N2下搅拌15h。将粗反应混合物在真空中浓缩。将反应混合物倒入50mL H2O中并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机层合并，用sat NaCl(1×50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将粗物质通过快速色谱纯化以提供2-[[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(1g)。
中间体G2
4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑
步骤1：4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑
在50mL圆底烧瓶中，将1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(459mg,1.72mmol)、1-溴-2,3-二氟-4-碘苯(500mg,1.57mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(115mg,157μmol)和Na2CO3(499mg,4.7mmol)与二噁烷(10mL)/水(1mL)合并以得到深红色溶液。将反应混合物加热至100℃并且在N2下搅拌15h。将反应混合物通过玻璃纤维纸过滤。将滤液在真空中浓缩。将粗物质通过快速色谱纯化以提供4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑(310mg)。MS[M+H]+:333.1。
步骤2：4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑
在50mL圆底烧瓶中，将4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑(310mg,936μmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(357mg,1.4mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(68.5mg,93.6μmol)和乙酸钾(276mg,2.81mmol)与二噁烷(10mL)合并以得到深红色溶液。将反应混合物加热至100℃并且在N2下搅拌15h。将反应混合物通过玻璃纤维纸过滤。将粗反应混合物在真空中浓缩。将粗物质通过快速色谱纯化以提供4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑(350mg)。MS[M+H]+:379.1。
类似于中间体G2，制备以下中间体
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中间体G33
1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-甲基-吡唑中间体
步骤1：2-[4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-3-甲基-吡唑-1-基]乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向1-溴-2,3-二氟-4-碘苯(1000mg,3.14mmol)在二噁烷(10mL)和水(2mL)的混合物溶剂中的溶液添加碳酸铵(665mg,6.27mmol)、1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.15g,3.14mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(256mg,314μmol)。将反应在130℃在微波刺激和氩气氛下搅拌3h。将反应混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以得到2-[4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-3-甲基-吡唑-1-基]乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(1g)。MS[M+H]+:431.1。
步骤2：2-[4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-3-甲基-吡唑-1-基]乙醇
向4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑(1g,2.32mmol)在THF(10mL)中的溶液添加TBAF(6.95mL,6.95mmol)，将反应在室温搅拌1h。将反应混合物用盐水(20mL)洗涤并且用DCM(30mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以得到2-[4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-3-甲基-吡唑-1-基]乙醇(500mg)。MS[M+H]+:317.0。
步骤3：4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-甲基-吡唑
向2-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-醇(450mg,1.42mmol)在乙腈(5mL)中的溶液添加碘化亚铜(I)(54mg,284μmol)，将反应加热至60℃，然后历时5min滴加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(505mg,2.84mmol)在乙腈(5mL)中的溶液。将反应再搅拌30min。将反应冷却至室温并且将混合物在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以得到4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-甲基-吡唑(200mg)。MS[M+H]+:367.0。
步骤4：1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-甲基-吡唑
向4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑(200mg,545μmol)在二噁烷(3mL)中的溶液添加乙酸钾(107mg,1.09mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(44.5mg,54.5μmol)和双(频那醇)二硼(138mg,545μmol)，将反应在80℃在氩气氛下搅拌15h。将反应混合物冷却至室温并且过滤。将滤液在真空中浓缩并且将残余物通过柱色谱纯化以得到1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-甲基-吡唑(150mg)。MS[M+H]+:415.2。
类似于中间体G33，制备以下中间体
中间体G35
4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑
步骤1：4-溴-3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑
向4-溴-3-异丙基-1H-吡唑(1000mg,5.29mmol)在乙腈(10mL)中的溶液添加1-溴-2-甲氧基-乙烷(735.2mg,5.29mmol)和碳酸铯(3.45g,10.58mmol)，将反应在100℃搅拌8h。将混合的反应物冷却至室温并且过滤。将滤液在真空中浓缩并且将残余物通过手性HPLC纯化以得到4-溴-3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑(1.2g)。MS[M+H]+:247.0。
步骤2：2,3-二氟-4-[3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]酚
向4-溴-3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑(900mg,3.64mmol)在1,4-二噁烷(12mL)和水(2.4mL)的混合溶剂中的溶液添加(2,3-二氟-4-羟基-苯基)有机硼酸(1.27g,7.28mmol)、四(三苯基膦)钯(420.83mg,0.364mmol)和碳酸钠(1.16g,10.93mmol)，将反应在100℃在氮气氛下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温并且过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以得到2,3-二氟-4-[3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]酚(210mg)。MS[M+H]+:297.1。
步骤3：[2,3-二氟-4-[3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]三氟甲磺酸盐
向2,3-二氟-4-[3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]酚(100mg,0.337mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-三氟甲磺酰基-甲烷磺酰胺(144.68mg,0.405mmol)、三乙基胺(68.3mg,.675mmol)和正-(4-吡啶基)二甲基胺(4.12mg,0.034mmol)，将反应在室温搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化以得到[2,3-二氟-4-[3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]三氟甲磺酸盐(135mg)。MS[M+H]+:429.1。
步骤4：4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑
向三氟甲磺酸[2,3-二氟-4-[3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]酯(80mg,0.187mmol)在无水1,4-二噁烷(3mL)中的溶液添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(47.42mg,0.187mmol)、乙酸钾(36.66mg,0.374mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)二氯甲烷加合物(15.25mg,0.019mmol)，将反应在100℃在氮气氛下搅拌5h。将反应混合物冷却至室温并且过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以得到4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑(60mg)。MS[M+H]+:407.2。
类似于中间体G35，制备以下中间体
中间体G38
3-[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]丙酰胺
步骤1：3-[4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]丙酰胺
在60℃将4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(500mg,1.53mmol)、3-溴丙酰胺(279mg,1.83mmol)和碳酸钾(634mg,4.59mmol)在无水乙腈(7.64mL)中加热18h。将混合物冷却至室温，并且添加100-200目硅胶以吸收物质。将加载样品通过快速色谱纯化以提供黄色油状的最终化合物(550mg)。MS[M+H]+:398.0。
步骤2：3-[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]丙酰胺
向3-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺(590mg,1.48mmol)在二噁烷(14.8mL)中的溶液添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(452mg,1.78mmol)、乙酸钾(436mg,4.45mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(122mg,148μmol)，将反应在100℃在氩气氛下搅拌18h。将反应混合物冷却至室温并且过滤。将滤液在真空中浓缩并且将残余物通过柱色谱纯化以提供黄色固体状的产物(390mg)。MS[M+H]+:446.2。
类似于中间体G38，制备以下实例
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中间体G47
1-[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]丙烷-2-醇
步骤1：1-[4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]丙烷-2-酮
在室温将4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(110mg,336μmol)、1-溴丙烷-2-酮(55.3mg,404μmol)和碳酸钾(139mg,1.01mmol)在无水乙腈(3.36mL)中搅拌30min。添加100-200目硅胶以吸收物质。将加载样品通过快速色谱纯化以提供淡黄色油状的最终化合物(120mg)。MS[M+H]+:383.0。
步骤2：1-[4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]丙烷-2-醇
将1-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-酮(120mg,313μmol)溶解在MeOH中。将溶液冷却至0℃。向该溶液添加四氢硼酸钠(11.8mg,313μmol)，并且将所得混合物在相同温度搅拌1h。添加100-200目硅胶以吸收物质；然后将加载样品通过快速色谱纯化以提供淡黄色油状的最终化合物(110mg)。MS[M+H]+:385.0。
步骤3：1-[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]丙烷-2-醇
向1-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-醇(120mg,312μmol)在二噁烷(3.12mL)中的溶液添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(94.9mg,374μmol)、乙酸钾(91.7mg,935μmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(25.5mg,31.2μmol)，将反应在100℃在氩气氛下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并且过滤。将滤液在真空中浓缩并且将残余物通过柱色谱纯化以提供淡棕色油状的最终化合物(90mg)。MS[M+H]+:433.2。
中间体G48
1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑
步骤1：2-[4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]乙醇
向4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(600mg,1.83mmol)在DMF(15mL)中的溶液添加2-碘乙烷-1-醇(315mg,1.83mmol)和碳酸钾(761mg,5.5mmol)，将反应在90℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并且用盐水洗涤，用DCM萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以得到2-[4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]乙醇(640mg)。MS[M+H]+:371.1。
步骤2：4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-(三氟甲基)吡唑
向2-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-醇(500mg,1.35mmol)在乙腈(5mL)中的溶液添加碘化亚铜(I)(51.3mg,269μmol)，将反应加热至60℃，然后历时5min滴加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(480mg,2.69mmol)在乙腈(5mL)中的溶液。将反应再搅拌30min。将反应冷却至室温并且将混合物在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以得到4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-(三氟甲基)吡唑(260mg)。MS[M+H]+:421.1。
步骤3：1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑
向4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(260mg,617μmol)在二噁烷(3mL)中的溶液添加乙酸钾(121mg,1.23mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(50.4mg,61.7μmol)和双(频那醇)二硼(157mg,617μmol)，将反应在80℃在氩气氛下搅拌15h。将反应混合物冷却至室温并且过滤。将滤液在真空中浓缩并且将残余物通过柱色谱纯化以得到1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(205mg)。MS[M+H]+:469.1。
中间体G49
3-[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-2-甲基-丙烷-1-醇
步骤1：4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑
向4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(600mg,1.83mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加3-碘-2-甲基丙-1-烯(334mg,1.83mmol)和碳酸钾(761mg,5.5mmol)，将反应在90℃搅拌3h。将反应混合物冷却至室温并且用盐水洗涤，用DCM萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化以得到4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑(400mg)。MS[M+H]+:381.1。
步骤2：3-[4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-2-甲基-丙烷-1-醇
在室温在氮气氛下向4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(400mg,1.05mmol)在THF(5mL)中的溶液滴加硼烷四氢呋喃络合物溶液(2.1mL,2.1mmol)。将反应搅拌4h，然后滴加水(0.5mL)，之后滴加氢氧化钠(2.1mL,3mol/L)和过氧化氢(2.1mL,30％)。将反应再搅拌4h。将反应混合物在真空中浓缩并且将残余物通过柱色谱纯化以得到3-[4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-2-甲基-丙烷-1-醇(320mg)。MS[M+H]+:399.1。
步骤3：3-[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-2-甲基-丙烷-1-醇
向3-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙烷-1-醇(400mg,1mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液添加乙酸钾(197mg,2mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(81.8mg,100μmol)和双(频那醇)二硼(254mg,1mmol)，将反应在80℃在氩气氛下搅拌15h。将反应混合物冷却至室温并且过滤。将滤液在真空中浓缩并且将残余物通过柱色谱纯化以得到3-[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-2-甲基-丙烷-1-醇(260mg)。MS[M+H]+:447.1。
中间体G50
[4-[3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]有机硼酸
步骤1：1-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)丁烷-2-酮
在-40℃在N2下向2-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(6.7g,20.85mmol)在THF(50.0mL)中的溶液缓慢添加在Et2O(3M)中的乙基溴化镁(10.43mL,31.28mmol)。将该反应混合物在-10℃搅拌2h。将该反应通过NH4Cl(50.0mL)淬灭并且通过EtOAc(50.0mL×2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，以得到粗制产物。通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝8:1)以得到黄色固体状的1-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)丁烷-2-酮(1.4g)。
步骤2：4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑
向1-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)丁烷-2-酮(700.0mg,2.41mmol)和分子筛4A(500.0mg)在甲苯(8.0mL)中的混合物一次性添加2-甲氧基乙基肼(521.53mg,5.79mmol)。将反应混合物在100℃搅拌3h。将混合物过滤并且在减压下浓缩提供残余物。在100℃将残余物和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(7.07mL,86.81mmol)的混合物搅拌16h。该反应通过H2O(10.0mL)淬灭并且通过EtOAc(10.0mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，以得到粗制产物。将粗产物通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝5:1)纯化以得到黄色油状的4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑(630.0mg)。MS[M+H]+:373.2。
步骤3：4-[3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-酚
在N2下向4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑(630.0mg,1.69mmol)在甲醇(6mL)中的溶液一次性添加炭载钯(180.03mg)。将该混合物脱气并且用N2吹扫3次。然后将H2(15psi)引入该体系中。将反应混合物在20℃在H2气氛下搅拌16h。将混合物过滤并且在减压下浓缩，获得黑色油状的粗产物4-[3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-酚(470.0mg)。MS[M+H]+:283.2。
步骤4：[4-[3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]三氟甲磺酸盐
将4-[3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-酚(220.0mg,0.78mmol)和吡啶(0.09mL,1.17mmol)在DCM(5mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次。然后在0℃将三氟甲磺酸酐(0.15mL,0.94mmol)滴加到混合物中。将反应混合物在20℃在N2气氛下搅拌2h。将该反应物通过NaHCO3(10mL)淬灭并且通过DCM(10mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩以得到红色油状的粗产物[4-[3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]三氟甲磺酸盐(390.0mg)。MS[M+H]+:415.1。
步骤5：[4-[3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]有机硼酸
将双(频那醇)二硼(478.03mg,1.88mmol)、[4-[3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]三氟甲磺酸盐(390.0mg,0.94mmol)、乙酸钾(0.15mL,2.35mmol)和X-PHOS(44.87mg,0.09mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次。然后将叁(二亚苄基丙酮)二钯(0)(43.1mg,0.05mmol)添加至混合物中。将反应混合物在N2气氛下于100℃搅拌2h。该反应物通过EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，以得到粗制产物。将粗产物通过制备型HPLC(TFA)纯化以得到棕色油状的[4-[3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]有机硼酸(150.0mg,0.480mmol,49.46％产率)。MS[M+H]+:311.2。
中间体G51
[4-[3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]有机硼酸
步骤1：4-溴-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-甲酸甲酯
将4-溴-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(2.5g,12.19mmol)和碳酸钾(2.53g,18.29mmol)在ACN(10mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次。然后将1-溴-2-甲氧基-乙烷(3.44mL,36.58mmol)添加到混合物中。将反应混合物在N2气氛下于80℃搅拌2h。将混合物过滤并在减压下浓缩，获得粗制产物。将粗产物(5批)通过制备型-HPLC纯化以得到4-溴-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-甲酸甲酯(8.0g)。MS[M+H]+:263.0。
步骤2：[4-溴-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]甲醇
在-40℃在N2下向4-溴-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-甲酸甲酯(2.0g,7.6mmol)在THF(20.0mL)中的溶液缓慢添加硼氢化锂(5.7mL,11.4mmol)。将该反应混合物在20℃搅拌16h。将该反应通过HCl(1M,20mL)淬灭并且通过EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩以得到粗产物[4-溴-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]甲醇(1.6g)。MS[M+H]+:235.0。
步骤3：[4-溴-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向[4-溴-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]甲醇(1.2g,5.1mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液一次性添加咪唑(0.48mL,7.15mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.08g,7.15mmol)。将该反应混合物在20℃搅拌16h。将该反应通过盐水(10mL)淬灭并且通过EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，以得到粗制产物。通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝5:1)以得到[4-溴-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(1.36g)。MS[M+H]+:349.1。
步骤4：[4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
将2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)酚(1.31g,3.78mmol)、[4-溴-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(1.36g,3.78mmol)和碳酸钾(1.04g,7.55mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次。然后将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(276.36mg,0.38mmol)添加到混合物中。将反应混合物在N2气氛下于100℃搅拌16h。将混合物过滤并在减压下浓缩，获得粗制产物。通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝5:1)以得到[4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(1.17g)。MS[M+H]+:489.2。
步骤5：4-[3-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-酚
在N2下向[4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(1.0g,2.05mmol)在甲醇(10mL)中的溶液一次性添加炭载钯(217.79mg)。将该混合物脱气并且用N2吹扫3次。然后将H2(15psi)引入该体系中。将反应混合物在20℃在H2气氛下搅拌2h。将混合物过滤并在减压下浓缩，获得粗制产物。通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝2:1)以得到4-[3-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-酚(480.0mg)。MS[M+H]+:399.2。
步骤6：[4-[3-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]三氟甲磺酸盐
将4-[3-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-酚(250.0mg,0.63mmol)和吡啶(0.08mL,0.94mmol)在DCM(5mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次。然后在0℃将三氟甲磺酸酐(0.12mL,0.75mmol)滴加到混合物中。将反应混合物在20℃在N2气氛下搅拌2h。将该反应物通过NaHCO3(10mL)淬灭并且通过DCM(10mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩以得到粗产物[4-[3-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]三氟甲磺酸盐(370.0mg)。MS[M+H]+:531.2。
步骤7：[4-[3-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]有机硼酸
将[4-[3-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]三氟甲磺酸盐(330.0mg,0.62mmol)、双(频那醇)二硼(315.88mg,1.24mmol)、乙酸钾(0.1mL,1.55mmol)和X-PHOS(29.65mg,0.06mmol)在1,4-二噁烷(8mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次。然后将叁(二亚苄基丙酮)二钯(0)(28.48mg,0.03mmol)添加至混合物中。将反应混合物在N2气氛下于100℃搅拌3h。该反应物通过EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，以得到粗制产物。将粗产物通过制备型HPLC(TFA)纯化以得到[4-[3-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]有机硼酸(210.0mg)。MS[M+H]+:427.3。
中间体G52
[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-(甲基氨基)吡唑-4-基]苯基]有机硼酸
步骤1：4-溴-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-甲酸
向4-溴-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-甲酸甲酯(1.0g,3.8mmol)在THF(10.0mL)、甲醇(10.0mL)和水(2.5mL)中的溶液一次性添加氢氧化锂一水合物(638.0mg,15.2mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌4h。将HCl(1M)添加到该混合物中以使pH<3。该混合物通过EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩以得到4-溴-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-甲酸(900.0mg)，粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤中。MS[M+H]+:249.0。
步骤2：N-[4-溴-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯
向4-溴-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-甲酸(900.0mg,3.61mmol)和三乙基胺(1.01mL,7.23mmol)在叔丁醇(20mL)中的溶液一次性添加二苯基膦叠氮化物(1.56mL,7.23mmol)。将该反应混合物在80℃搅拌4h。将该反应混合物浓缩以得到残余物。将残余物用EtOAc(30mL)稀释并且通过饱和Na2CO3水溶液(5mL×2)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩，以得到粗制产物。通过硅胶色谱法(PE:EtOA c＝1:1～1:2)以得到N-[4-溴-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g)。MS[M+H]+:320.0。
步骤3：N-[4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在N2下向N-[4-溴-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g,3.12mmol)、2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)酚(1.08g,3.12mmol)和碳酸钾(0.86g,6.25mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(2mL)中的溶液一次性添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(228.53mg,0.31mmol)。将该反应混合物在100℃下搅拌16h。过滤该反应混合物，并将滤液浓缩，得到残余物。用EtOAc(50mL)稀释该残余物并且通过盐水(10mL×2)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩，以得到粗制产物。通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝5:1～1:1)以得到N-[4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.1g)。MS[M+H]+:460.1。
步骤4：N-[4-(2,3-二氟-4-羟基-苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在N2下向N-[4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯(800.0mg,1.74mmol)在甲醇(10mL)中的溶液一次性添加炭载钯(185.28mg)。然后将H2(15psi)引入该体系中。将反应混合物在25℃搅拌16h。将该反应混合物过滤，并且将滤液浓缩以得到N-[4-(2,3-二氟-4-羟基-苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯(600.0mg)，粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤中。MS[M+H]+:370.0。
步骤5：[4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]三氟甲磺酸盐
在0℃向N-[4-(2,3-二氟-4-羟基-苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯(600.0mg,1.62mmol)和吡啶(0.2mL,2.44mmol)在DCM(10mL)中的溶液一次性添加三氟甲磺酸酐(0.32mL,1.95mmol)。然后将该反应混合物温热至25℃并且搅拌1h。将该反应通过饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭并且通过DCM(10mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩以得到[4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]三氟甲磺酸盐(800.0mg)，MS[M+H]+:502.0。
步骤6：[4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]有机硼酸
在N2下向双(频那醇)二硼(607.73mg,2.39mmol)、[4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]三氟甲磺酸盐(800.0mg,1.6mmol)和乙酸钾(313.17mg,3.19mmol)在1,4-二噁烷(10.0mL)中的溶液一次性添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(146.1mg,0.16mmol)和X-PHOS(76.06mg,0.16mmol)。将该反应混合物在100℃下搅拌2h。过滤该反应混合物，并将滤液浓缩，以得到粗制产物。将该粗产物通过制备型-HPLC(TFA)纯化以得到[4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]有机硼酸(190.0mg)。MS[M+H]+:342.1。
中间体G53
2-[[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-苯基-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
步骤1：3-苯基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑
在0℃向3-苯基-1H-吡唑(1.0g,6.94mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加氢化钠(416.2mg,10.4mmol)。将混合物在0℃搅拌1h。然后添加2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(1.6mL,9.02mmol)并且将混合物在0℃搅拌12h。将反应混合物倾倒入水(100mL)中并且用EtOAc(100mL×3)萃取，并且将有机部用水(50mL×2)然后饱和盐水溶液(50mL×1)洗涤。然后将有机部分离，并且干燥(MgSO4)，然后浓缩至干。然后将粗品通过快速柱纯化并且通过冻干干燥以得到三甲基-[2-[(3-苯基吡唑-1-基)甲氧基]乙基]硅烷(1.85g)。MS[M+H]+:275.4。
步骤2：4-溴-3-苯基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑
在20℃向三甲基-[2-[(3-苯基吡唑-1-基)甲氧基]乙基]硅烷(500.0mg,1.82mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加N-溴代琥珀酰亚胺(0.45mL,2.37mmol)。将混合物在20℃搅拌1h。将反应物吸收在EtOAc(50mL)中并且将有机部用水(50mL×2)然后饱和盐水溶液(50mL×1)洗涤。然后将有机部分离并且干燥(MgSO4)然后浓缩至干以得到2-[(4-溴-3-苯基-吡唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(300mg)。MS[M+H]+:353.1。
步骤3：4-(4-(苄基氧基)-2,3-二氟苯基)-3-苯基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑
在氩气下在手套箱中向2-[(4-溴-3-苯基-吡唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(1.0g,2.83mmol)和2-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.1g,3.11mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(2mL)中的溶液添加碳酸钾(782.3mg,5.66mmol)和Pd(dppf)Cl2(206.9mg,0.28mmol)。将混合物在90℃搅拌2h。将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩以得到残余物，该残余物通过快速柱纯化并且通过冻干干燥以得到2-[[4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-3-苯基-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(1g)。MS[M+H]+:493.2。
步骤4：4-(4-(苄基氧基)-2,3-二氟苯基)-3-苯基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑
在氮气下向2-[[4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-3-苯基-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(1.0g,2.03mmol)在甲醇(20.0mL)中的溶液添加Pd/C(1.0g)。然后将混合物在20℃在氢气下搅拌2h。将反应混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩以得到2,3-二氟-4-[3-苯基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]酚(800.0mg)。MS[M+H]+:403.1。
步骤5：2,3-二氟-4-(3-苯基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基三氟甲磺酸盐
在0℃向2,3-二氟-4-[3-苯基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]酚(350.0mg,0.87mmol)在吡啶(10.0mL)中的溶液添加三氟甲磺酸酐(490.7mg,1.74mmol)。将混合物在0℃搅拌1h。将反应物吸收在EtOAc(50mL)中并且将有机部用水(50mL×2)然后饱和盐水溶液(50mL×1)洗涤。然后将有机部分离并且干燥(MgSO4)然后浓缩至干以得到[2,3-二氟-4-[3-苯基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]三氟甲磺酸盐(400mg)。MS[M+H]+:535.1。
步骤6：4-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-苯基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑
在氩气下在手套箱中向[2,3-二氟-4-[3-苯基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]三氟甲磺酸盐(400.0mg,0.75mmol)和双(频那醇)二硼(228.0mg,0.90mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2(54.7mg,0.07mmol)和乙酸钾(110.1mg,1.12mmol)。将混合物在100℃搅拌1h。将反应混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩以得到残余物，将残余物通过快速柱纯化并且通过冻干干燥以得到黄色固体状的2-[[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-苯基-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(250.0mg,0.49mmol,65.2％产率)。MS[M+H]+:513.2。
中间体G54
3-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑
步骤1：3-溴-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑
向5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(500.0mg,4.62mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液添加N-溴代琥珀酰亚胺(905.2mg,5.09mmol)。将混合物在N2下于20℃搅拌12h。将反应混合物通过水(10mL)淬灭，用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩以得到粗产物3-溴-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(850.0mg)。MS[M+H]+:187.0。
步骤2：3-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑
在烧瓶中的cpd 3-溴-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(0.8g,4.28mmol)、2-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.6g,4.70mmol)、K2CO3(1.2g,8.55mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(349.0mg,0.43mmol)的混合物。将烧瓶脱气并用N2气体吹扫四次。通过注射器将1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)添加到混合物。将混合物在N2下于90℃搅拌2h。将反应混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩以除去溶剂，并且将粗品通过色谱柱快速纯化并且浓缩，以得到3-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(900.0mg)。MS[M+H]+:327.1。
步骤3：4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-2,3-二氟-酚
在N2下向3-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(900.0mg,2.76mmol)在THF(20mL)中的溶液添加Pd/C(500.0mg,2.76mmol)。将悬浮液在真空下脱气并且在20℃用H2吹扫数次持续2h。将反应混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩以得到橙色油状的4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-2,3-二氟-酚(600.0mg)。MS[M+H]+:237.0。
步骤4：[4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-2,3-二氟-苯基]三氟甲磺酸盐
在0℃下向4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-2,3-二氟-酚(600.0mg,2.54mmol)在吡啶(6.0mL)中的溶液添加三氟甲磺酸酐(1.3mL,5.08mmol)，将反应在20℃搅拌1h。向反应添加水(20mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层通过盐水(30mL×2)洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩以得到粗产物[4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-2,3-二氟-苯基]三氟甲磺酸盐(900.0mg)。MS[M+H]+:369.0。
步骤5：[4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-2,3-二氟-苯基]有机硼酸
在烧瓶中的双(频那醇)二硼(703.3mg,2.77mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(188.3mg,0.23mmol)、[4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-2,3-二氟-苯基]三氟甲磺酸盐(850.0mg,2.31mmol)和乙酸钾(453.0mg,4.62mmol)的混合物。通过注射器将1,4-二氧六环(8mL)添加到混合物中。将烧瓶脱气并用N2气体吹扫四次。在N2气氛下于100℃下将该混合物搅拌2h。将反应混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩以除去溶剂，然后将产物通过反相色谱(FA)纯化以得到[4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-2,3-二氟-苯基]有机硼酸(210.0mg)。MS[M+H]+:265.0。
中间体G55
[2,3-二氟-4-[3-(氟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]有机硼酸
步骤1：[4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向4-[3-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-酚(200.0mg,0.5mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加碳酸钾(138.7mg,1.0mmol)和苄基溴(0.07mL,0.6mmol)。将反应混合物在20℃搅拌4h。将混合物过滤并且用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以提供粗产物。将粗产物通过TLC(PE:EtOAc＝3:1)纯化以得到[4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(220.0mg)。MS[M+H]+:489.2。
步骤2：[4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]甲醇
向化合物[4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(220.0mg,0.45mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加在MeOH(4M)中的盐酸(1.8mL,7.2mmol)。将反应混合物在20℃搅拌2h。将混合物在减压下浓缩以提供粗产物[4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]甲醇(170.0mg)。MS[M+H]+:375.2。
步骤3：4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-3-(氟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑
在-60℃在N2下向[4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]甲醇(150.0mg,0.4mmol)在DCM(5mL)中的溶液缓慢添加二乙基氨基三氟化硫(0.21mL,1.6mmol)。将该反应混合物在-60℃搅拌1h。将该反应通过NaHCO3(20mL)淬灭并且通过EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，以得到粗制产物。将粗产物通过TLC(PE:EtOAc＝1:1)以得到4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-3-(氟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑(130.0mg)。MS[M+H]+:377.1。
步骤4：2,3-二氟-4-[3-(氟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]酚
在N2下向4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-3-(氟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑(130.0mg,0.35mmol)在甲醇(10mL)中的溶液一次性添加炭载钯(0.04mL,0.03mmol)。将该混合物脱气并且用N2吹扫三次。然后将H2(15psi)引入该体系中。将反应混合物在20℃在H2气氛下搅拌2h。将混合物过滤并且在减压下浓缩以提供粗产物。将粗产物通过TLC(PE:EtOAc＝1:1)以得到2,3-二氟-4-[3-(氟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]酚(90.0mg)。MS[M+H]+:287.1。
步骤5：[2,3-二氟-4-[3-(氟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]三氟甲磺酸盐
向2,3-二氟-4-[3-(氟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]酚(90.0mg,0.31mmol)和吡啶(0.05mL,0.63mmol)在DCM(5.0mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫三次。然后在0℃将三氟甲磺酸酐(0.07mL,0.44mmol)添加到混合物中。将反应混合物在20℃在N2气氛下搅拌2h。将该反应物通过NaHCO3(10mL)淬灭并且通过DCM(10mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩以得到粗产物[2,3-二氟-4-[3-(氟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]三氟甲磺酸盐(130.0mg)。MS[M+H]+:419.1。
步骤6：[2,3-二氟-4-[3-(氟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]有机硼酸
将[2,3-二氟-4-[3-(氟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]三氟甲磺酸盐(130.0mg,0.31mmol)、双(频那醇)二硼(157.8mg,0.62mmol)、乙酸钾(76.3mg,0.78mmol)和X-PHOS(14.8mg,0.03mmol)在1,4-二噁烷(5.0mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫三次。然后将三(二亚苄基丙酮)二钯(28.46mg,0.03mmol)添加到混合物中。将反应混合物在N2气氛下于100℃搅拌2h。将该反应物过滤并且浓缩以得到粗产物。将粗产物通过TLC(PE:EtOAc＝3:1)以得到[2,3-二氟-4-[3-(氟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]有机硼酸(70.0mg)。MS[M+H]+:315.1。
中间体G56
[4-[3-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]有机硼酸
步骤1：3-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑
将3-氯-1H-吡唑(4.5g,43.89mmol)和碳酸钾(9.1g,65.84mmol)在ACN(100mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫三次。然后将1-溴-2-甲氧基-乙烷(12.37mL,131.68mmol)添加到混合物中。将反应混合物在N2气氛下于80℃搅拌16h。将混合物过滤并且在减压下浓缩以提供粗产物。将粗产物用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以提供粗产物。将粗产物通过硅胶色谱纯化以得到黄色油状的3-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑(6.5g)。MS[M+H]+:161.1。
步骤2：4-溴-3-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑
向3-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑(1.0g,6.23mmol)在ACN(10mL)中的溶液添加N-溴代琥珀酰亚胺(1.22g,6.85mmol)。将反应混合物在20℃搅拌6h。将该反应通过Na2SO3(40mL)淬灭并且通过EtOAc(40mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩以得到粗产物4-溴-3-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑(1.8g)。MS([M+H]+/[M+2+H]+):239.0/241.0.
步骤3：4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-3-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑
将4-溴-3-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑(1.8g,7.52mmol)、2-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(3.9g,11.27mmol)和碳酸钾(2.08g,15.03mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(2mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫三次。然后将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(274.97mg,0.38mmol)滴加到混合物中。将反应混合物在N2气氛下于80℃搅拌9h。将混合物过滤并且在减压下浓缩以提供粗产物。通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝10:1～2:1)以得到4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-3-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑(1.7g)。MS[M+H]+:379.1。
步骤4：4-[3-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-酚
在Ar2下向4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-3-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑(3.4g,8.98mmol)在甲醇(30mL)中的溶液一次性添加氧化铂(IV)(101.91mg,0.45mmol)。将该混合物脱气并且用Ar2吹扫3次。然后将H2(15psi)引入该体系中。将反应混合物在20℃在H2气氛下搅拌6h。将该反应物小心过滤并且浓缩以得到粗产物。通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝4:1～1:1)以得到4-[3-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-酚(2.4g)。MS[M+H]+:289.1。
步骤5：[4-[3-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]三氟甲磺酸盐
将4-[3-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-酚(500.0mg,1.73mmol)和吡啶(0.28mL,3.46mmol)在DCM(5mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次。然后在0℃将三氟甲磺酸酐(0.4mL,2.42mmol)添加到混合物中。将反应混合物在20℃在N2气氛下搅拌2h。将该反应物通过NaHCO3(10mL)淬灭并且通过DCM(10mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩以得到粗产物[4-[3-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]三氟甲磺酸盐(750.0mg)。MS[M+H]+:421.0。
步骤6：[4-[3-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]有机硼酸
将[4-[3-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]三氟甲磺酸盐(900.0mg,2.14mmol)、双(频那醇)二硼(1.09g,4.28mmol)、乙酸钾(524.84mg,5.35mmol)和X-PHOS(50.99mg,0.11mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次。然后将叁(二亚苄基丙酮)二钯(0)(97.94mg,0.11mmol)添加至混合物中。将反应混合物在N2气氛下于90℃搅拌2h。将该反应物过滤并且浓缩以得到粗产物。将粗产物通过TLC(PE:EA＝3:1)以得到[4-[3-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]有机硼酸(450.0mg)。MS[M+H]+:317.0。
类似于中间体G54，制备以下实例
中间体G58
[2,3-二氟-4-[5-(2-吡啶基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]有机硼酸
步骤1：2-(4-溴-1H-吡唑-5-基)吡啶
向2-(1H-吡唑-5-基)吡啶(3.0g,20.7mmol)在乙酸(20mL)中的溶液添加溴(3.6g,22.7mmol)，将混合物在20℃搅拌0.5h。将混合物浓缩，将残余物用20mL的水稀释，将溶液添加到NaOH在水中的溶液(30mL,1M)，将沉淀滤出并且在真空中干燥以得到2-(4-溴-1H-吡唑-5-基)吡啶(4.6g)。MS[M+H]+:223.9。
步骤2：2-(4-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶
向2-(4-溴-1H-吡唑-5-基)吡啶(4.5g,20.08mmol)在ACN(50.0mL)中的溶液添加碳酸铯(13.1g,40.17mmol)和2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(4.27mL,24.1mmol)，将混合物在70℃搅拌1h。将混合物滤出，将滤液浓缩，将残余物通过制备型-HPLC纯化以得到2-[[4-溴-5-(2-吡啶基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(3.82g)。MS[M+H]+:354.0。
步骤3：2-(4-(4-(苄基氧基)-2,3-二氟苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶
在手套箱中向2-[[4-溴-5-(2-吡啶基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(1.0g,2.82mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液添加2-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.2g,3.39mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(206.5mg,0.28mmol)、碳酸钾(780.2mg,5.64mmol)和二噁烷(10mL)/水(1mL)，将混合物在100℃在Ar2下搅拌16h。将混合物用10mL的乙酸乙酯稀释并且滤出，将滤液浓缩，将残余物通过快速-HPLC纯化以得到2-[[4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-5-(2-吡啶基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(520mg)。MS[M+H]+:494.2。
步骤4：2,3-二氟-4-(5-(吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)酚
在N2下向2-[[4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-5-(2-吡啶基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(470.0mg,0.95mmol)在甲醇(10mL)中的溶液添加Pd/C(80.0mg)，然后将混合物用H2闪蒸并且在20℃用H2气球搅拌2h。将混合物滤出，将滤液浓缩以得到2,3-二氟-4-[5-(2-吡啶基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]酚(290.0mg)。MS[M+H]+:404.1。
步骤5：2,3-二氟-4-(5-(吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基三氟甲磺酸盐
在0℃在N2下向2,3-二氟-4-[5-(2-吡啶基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]酚(290.0mg,0.72mmol)在吡啶(4.0mL)中的溶液添加三氟甲磺酸酐(405.5mg,1.44mmol)。将混合物在20℃搅拌0.5h。将混合物用50mL的乙酸乙酯稀释，用20mL的水和20mL的盐水洗涤，将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩以得到[2,3-二氟-4-[5-(2-吡啶基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]三氟甲磺酸盐(384.0mg)。MS[M+H]+:536.1.
步骤6：(2,3-二氟-4-(5-(吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)有机硼酸
在手套箱中向[2,3-二氟-4-[5-(2-吡啶基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]三氟甲磺酸盐(350.0mg,0.65mmol)在1,4-二噁烷(2.0mL)中的溶液添加乙酸钾(0.08mL,1.31mmol)、双(频那醇)二硼(331.9mg,1.31mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(47.8mg,0.07mmol)。将混合物在100℃搅拌8h。将混合物滤出，将滤液浓缩，将残余物通过制备型-HPLC纯化以得到[2,3-二氟-4-[5-(2-吡啶基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]有机硼酸(500.0mg)。MS[M+H]+:432.1。
中间体G59
2-[[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-5-(4-甲氧基苯基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
步骤1：2-[(4-溴吡唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
在0℃向4-溴-1H-吡唑(20.0g,136.08mmol)在THF(500mL)中的溶液缓慢添加60％在油中的氢化钠(6.5g,163.3mmol)。添加后，将该反应混合物在0℃搅拌1h。然后在0℃将2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(36.1mL,204.12mmol)缓慢添加到该混合物中。将该反应混合物温热至20℃并且搅拌15h。将该反应通过饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭并且通过EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩以得到2-[(4-溴吡唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(32.0g)。
步骤2：2-[[4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
在N2下向2-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(12.5g,36.07mmol)、2-[(4-溴吡唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(10.0g,36.07mmol)和碳酸钾(7.5g,54.11mmol)在1,4-二噁烷(200mL)和水(20mL)中的溶液一次性添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.3g,1.8mmol)。将该反应混合物在100℃搅拌4h。并且将滤液浓缩以得到残余物。用EtOAc(200mL)稀释该残余物并且通过盐水(50mL×2)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩，以得到粗制产物。通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝5:1～1:1)以得到2-[[4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(10.0g)。MS[M+H]+:417.2。
步骤3：2-[[4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-5-溴-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
向2-[[4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(9.0g,21.61mmol)在DMF(100mL)中的溶液一次性添加N-溴代琥珀酰亚胺(4.6g,25.93mmol)。将该反应混合物在80℃搅拌16h。将该反应通过饱和Na2SO3水溶液(100mL)淬灭并且通过EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，以得到粗制产物。将该粗产物通过制备型-HPLC纯化以得到2-[[4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-5-溴-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(3.0g)。MS[M+H]+:496.9。
步骤4：2-[[4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-5-(4-甲氧基苯基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
在N2下向2-[[4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-5-溴-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(184.0mg,1.21mmol)、化合物5(400.0mg,0.81mmol)和碳酸钾(223.2mg,1.61mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中的溶液一次性添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(59.1mg,0.08mmol)。将该反应混合物在100℃下搅拌4h。过滤该反应混合物，并将滤液浓缩，得到残余物。用EtOAc(50mL)稀释该残余物并且通过盐水(10mL×2)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并且浓缩以得到粗产物。将粗产物通过硅胶色谱纯化以得到2-[[4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-5-(4-甲氧基苯基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(330.0mg)。MS[M+H]+:523.2。
步骤5：2,3-二氟-4-[5-(4-甲氧基苯基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]酚
在N2下向2-[[4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-5-(4-甲氧基苯基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(280.0mg,0.54mmol)在甲醇(20mL)中的溶液一次性添加炭载钯(10％,57.0mg)。然后将H2(15psi)引入该体系中。将该反应混合物在20℃搅拌16h。将该反应混合物过滤，并且将滤液浓缩以得到2,3-二氟-4-[5-(4-甲氧基苯基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]酚(230.0mg,0.53mmol)，其不经进一步纯化而直接用于下一步骤中。MS[M+H]+:433.2。
步骤6：[2,3-二氟-4-[5-(4-甲氧基苯基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]三氟甲磺酸盐
在0℃向2,3-二氟-4-[5-(4-甲氧基苯基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]酚(230.0mg,0.53mmol)和吡啶(0.06mL,0.8mmol)在DCM(10mL)中的溶液一次性添加三氟甲磺酸酐(0.11mL,0.64mmol)。然后将反应混合物温热至20℃并且搅拌2h。将该反应通过饱和Na2CO3水溶液(10mL)淬灭并且通过DCM(10mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩以得到[2,3-二氟-4-[5-(4-甲氧基苯基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]三氟甲磺酸盐(320.0mg)。MS[M+H]+:565.0。
步骤7：2-[[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-5-(4-甲氧基苯基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
在N2下向[2,3-二氟-4-[5-(4-甲氧基苯基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]三氟甲磺酸盐(320.0mg,0.57mmol)、双(频那醇)二硼(287.8mg,1.13mmol)和乙酸钾(139.06mg,1.42mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液一次性添加X-PHOS(27.0mg,0.06mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(51.9mg,0.06mmol)。将该反应混合物在100℃下搅拌2h。过滤该反应混合物，并将滤液浓缩，以得到粗制产物。将该粗产物通过硅胶色谱纯化以得到2-[[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-5-(4-甲氧基苯基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(250.0mg,0.46mmol)。MS[M+H]+:543.3。
类似于中间体G59，制备以下实例
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中间体G70
N-[6-[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
步骤1：2-(4-溴-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-硝基吡啶
在0℃在N2下向4-溴-3-甲基-1H-吡唑(2.5g,15.53mmol)在DMF(100mL)中的溶液分批添加氢化钠(750.0mg,18.75mmol)，添加完成后，将混合物在0℃搅拌0.5h。然后在0℃将2-氯-5-硝基吡啶(2.5g,15.77mmol)添加到以上混合物并且将所得混合物逐渐温热至20℃并且搅拌11.5h。然后将混合物用饱和NH4Cl(800mL)淬灭，过滤，将滤饼用ACN(50mL)洗涤，在真空下干燥以提供2-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)-5-硝基-吡啶(3.8g)。MS[M+H]+:283.0。
步骤2：6-(4-溴-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺
在20℃在N2下向2-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)-5-硝基-吡啶(3.8g,13.42mmol)和氯化铵(8.6g,161.09mmol)在乙醇(70mL)和水(20mL)中的溶液添加Fe粉末(2.5g,44.29mmol)，将所得混合物在80℃在N2下搅拌3h。TLC(PE:EA＝1:1)指示期望的产物形成。反应混合物冷却至20℃后，向混合物添加饱和NaHCO3(60mL)，用盐水(150mL)和EtOAc(120mL×3)萃取。将合并的有机部经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩以提供6-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)吡啶-3-胺(3.2g)。
步骤3：(6-(4-溴-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(4)
向提供6-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)吡啶-3-胺(3.2g,12.64mmol)和Boc2O(5.5g,25.30mmol)在甲醇(50mL)中的溶液添加三乙基胺(3.5mL,25.29mmol)，将所得混合物在20℃搅拌14h。然后将所得混合物在真空中浓缩以得到残余物，将其通过HPLC纯化并且在真空下蒸发以提供N-[6-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(2.8g)。MS[M+H]+:353.0。
步骤4：(6-(4-(4-(苄基氧基)-2,3-二氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在20℃在N2下向N-[6-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g,2.83mmol)、2-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.5g,4.33mmol)和碳酸钾(800.0mg,5.79mmol)在1,4-二噁烷(25mL)和水(5.0mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2(207.0mg,0.28mmol)，然后将混合物在85℃在N2下搅拌15h。反应混合物冷却至20℃后，将混合物通过硅藻土过滤，将滤液用盐水(200mL)和EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机部经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩以得到残余物，将其通过HPLC纯化并且在真空下蒸发以提供黄色固体状的N-[6-[4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-3-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(1.1g)。MS[M+H]+:493.1。
步骤5：(6-(4-(2,3-二氟-4-羟基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在20℃在H2下向N-[6-[4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-3-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(500.0mg,1.02mmol)在甲醇(15mL)和乙酸乙酯(15mL)中的溶液添加Pd/C(500.0mg)，将所得混合物在20℃在H2气球下搅拌12h。然后将混合物通过硅藻土过滤，将滤液在真空中浓缩以提供N-[6-[4-(2,3-二氟-4-羟基-苯基)-3-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(325.0mg)。MS[M+H]+:403.1。
步骤6：4-(1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氟苯基三氟甲磺酸盐
在20℃向N-[6-[4-(2,3-二氟-4-羟基-苯基)-3-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(325.0mg,0.81mmol)和吡啶(0.4mL,4.95mmol)在DCM(15mL)中的溶液添加三氟甲磺酸酐(290.0mg,1.03mmol)，将所得混合物在20℃搅拌2h。然后将混合物用饱和NH4Cl(70.0mL)和EtOAc(60mL×3)萃取。将合并的有机部经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩以提供[4-[1-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]三氟甲磺酸酯(390.0mg)。MS[M+H]+:534.9。
步骤7：(6-(4-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在20℃在N2下向[4-[1-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]三氟甲磺酸酯(300.0mg,0.56mmol)、双(频那醇)二硼(280.0mg,1.10mmol)和乙酸钾(0.07mL,1.12mmol)在1,4-二噁烷(8.0mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2(42.0mg,0.06mmol)，将所得混合物在100℃在N2下搅拌14h。混合物冷却后，通过硅藻土过滤，将滤液在真空中浓缩以得到残余物，将其通过制备型-HPLC(FA)纯化并且在真空下浓缩以提供N-[6-[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(160.0mg)。MS[M+H]+:513.2。类似于中间体G70，制备以下实例
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中间体G75
2-[[4-[6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]-3-(4-甲氧基苯基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
步骤1：6-溴-2-氟吡啶-3-醇
向2-氟吡啶-3-醇(2.0g,17.69mmol)在乙酸(20.0mL)中的溶液添加乙酸钠(1.3mL,17.69mmol)，固体溶解后，在0℃将溴(2.8g,17.69mmol)滴加。将混合物在20℃搅拌3h。将1g的亚硫酸钠添加到反应混合物，然后将混合物浓缩。将残余物用20mL的水稀释并且用2M NaOH溶液中和，将固体滤出并且在真空中干燥以得到6-溴-2-氟-吡啶-3-醇(1.8g)。MS[M+H]+:191.9。
步骤2：3-(苄基氧基)-6-溴-2-氟吡啶
在0℃向6-溴-2-氟-吡啶-3-醇(1.5g,7.81mmol)在DMF(20.0mL)中的溶液添加NaH(375.0mg,9.38mmol)，将混合物在0℃搅拌0.5h，然后将苄基溴(0.9mL,7.81mmol)添加，将混合物在20℃搅拌16h。在0℃将混合物用30mL的NH4Cl水溶液淬灭，然后将混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，将有机层浓缩，将残余物通过制备型-HPLC纯化以得到3-苄基氧基-6-溴-2-氟-吡啶(1.7g)。MS[M+H]+:281.9。
步骤3：3-(苄基氧基)-2-氟-6-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶
在手套箱中向3-苄基氧基-6-溴-2-氟-吡啶(1.5g,5.32mmol)在1,4-二噁烷(60.0mL)和水(6.0mL)中的溶液添加三甲基-[2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷(3.8g,5.85mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(389.1mg,0.53mmol)、K2CO3(1.1g,10.63mmol)，将混合物在60℃在Ar2下搅拌16h。将混合物滤出，将滤液浓缩，将残余物通过硅胶柱纯化以得到黄色固体状的2-[[4-(5-苄基氧基-6-氟-2-吡啶基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(1.55g)。MS[M+H]+:400.1。
步骤4：3-(苄基氧基)-6-(5-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-氟吡啶
向2-[[4-(5-苄基氧基-6-氟-2-吡啶基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(1.5g,3.75mmol)在DMF(15mL)中的溶液添加NBS(1.34g,7.51mmol)，将混合物在60℃搅拌16h。将混合物通过制备型-HPLC纯化以得到2-[[4-(5-苄基氧基-6-氟-2-吡啶基)-5-溴-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(800.0mg)。MS[M+H]+:478.1。
步骤5：3-(苄基氧基)-2-氟-6-(5-(4-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶
在手套箱中向(4-甲氧基苯基)有机硼酸(297.3mg,1.96mmol)在1,4-二噁烷(1.0mL)和水(0.1mL)中的溶液添加2-[[4-(5-苄基氧基-6-氟-2-吡啶基)-5-溴-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(780.0mg,1.63mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(119.3mg,0.16mmol)、K2CO3(518.4mg,4.89mmol)，将混合物在60℃在Ar2下搅拌4h。将混合物滤出，将滤液浓缩，将残余物通过硅胶柱纯化以得到2-[[4-(5-苄基氧基-6-氟-2-吡啶基)-5-(4-甲氧基苯基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(550.0mg)。MS[M+H]+:506.2。
步骤6：2-氟-6-(5-(4-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-醇
在N2下向2-[[4-(5-苄基氧基-6-氟-2-吡啶基)-5-(4-甲氧基苯基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(550.0mg,1.09mmol)在甲醇(100mL)中的混合物添加Pd/C(50.0mg)，然后将混合物用H2冲洗并且在15℃用H2气球搅拌6h。将混合物滤出，将滤液浓缩以得到2-氟-6-[5-(4-甲氧基苯基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吡啶-3-醇(450.0mg)。
MS[M+H]+:416.1。
步骤7：2-氟-6-(5-(4-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基三氟甲磺酸叔丁酯
在0℃向2-氟-6-[5-(4-甲氧基苯基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吡啶-3-醇(450.0mg,1.08mmol)在吡啶(15mL)中的混合物添加三氟甲磺酸酐(611.1mg,2.17mmol)，然后将混合物在15℃搅拌1h。将混合物用50mL的乙酸乙酯稀释，用30mL的水和30mL的盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩以得到[2-氟-6-[5-(4-甲氧基苯基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]三氟甲磺酸盐(580.0mg)。MS[M+H]+:548.1。
步骤8：2-氟-6-(5-(4-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶
在手套箱中向[2-氟-6-[5-(4-甲氧基苯基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]三氟甲磺酸盐(560.0mg,1.02mmol)在1,4-二噁烷(1.0mL)中的溶液添加双(频那醇)二硼(389.5mg,1.53mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(74.8mg,0.10mmol)和乙酸钾(300.9mg,3.07mmol)，将混合物在90℃搅拌16h。将混合物滤出，将滤液浓缩，将残余物通过制备型-HPLC纯化以得到2-[[4-[6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]-5-(4-甲氧基苯基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(530.0mg)。MS[M+H]+:526.3。
中间体G76
2-[2-[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙基]-6-甲氧基-吡啶
步骤1：2-甲氧基-6-乙烯基吡啶
在手套箱中向2-溴-6-甲氧基-吡啶(6.5mL,53.19mmol)和三氟乙烯基硼氢化钾(8.6g,63.82mmol)在1,4-二噁烷(120mL)中的混合物添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.8g,1.06mmol)、碳酸钾(20.6g,149.31mmol)和水(12mL)。将混合物在100℃在Ar下搅拌16h。将混合物在真空中蒸馏，将收集器用干冰冷却，向蒸馏液添加20mL的HCl/1,4-二噁烷(4M)，在60℃搅拌2h，然后将混合物浓缩以得到黄色胶状的2-甲氧基-6-乙烯基-吡啶；盐酸盐(2.6g)。MS[M+H]+:136.1。
步骤2：2-(2-(4-溴-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)-6-甲氧基吡啶
向2-甲氧基-6-乙烯基-吡啶；盐酸盐(2.5g,18.5mmol)在DMSO(20.0mL)中的混合物添加碳酸钾(5.1g,36.99mmol)和4-溴-3-甲基吡唑(3.6g,22.20mmol)，将混合物在80℃搅拌12h。将混合物滤出，将滤液通过制备型-HPLC(TFA作为添加剂)纯化以得到黄色油状的2-[2-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)乙基]-6-甲氧基-吡啶(2.0g)。MS[M+H]+:296.0。
步骤3：2-(2-(4-(4-(苄基氧基)-2,3-二氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)-6-甲氧基吡啶
在80℃将2-[2-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)乙基]-6-甲氧基-吡啶(2.2g,6.36mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.9g,0.70mmol)、2-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.8g,6.08mmol)和K2CO3(1.8g,13.02mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(3mL)中的溶液搅拌12h。将反应混合物通过真空干燥，将残余物通过柱纯化并且通过真空干燥以获得灰白色固体状的2-[2-[4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-3-甲基-吡唑-1-基]乙基]-6-甲氧基-吡啶(1.7g,3.81mmol,62.6％产率)。MS[M+H]+:435.9。
步骤4：2,3-二氟-4-(1-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)酚
在25℃将2-[2-[4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-3-甲基-吡唑-1-基]乙基]-6-甲氧基-吡啶(2.1g,4.82mmol)和Pd/C(200.0mg)在甲醇(0.2mL)中的溶液搅拌2h。将其过滤并且通过真空干燥以得到灰白色固体状的2,3-二氟-4-[1-[2-(6-甲氧基-2-吡啶基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]酚(560.0mg)。MS[M+H]+:345.8。
步骤5：2,3-二氟-4-(1-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基三氟甲磺酸盐
在0℃向2,3-二氟-4-[1-[2-(6-甲氧基-2-吡啶基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]酚(500.0mg,1.45mmol)和吡啶(0.5mL)在DCM(2.0mL)中的混合物添加三氟甲磺酸酐(408.5mg,1.45mmol)，将其在0℃搅拌2h。将反应混合物倒入冰水(50mL)中,通过EA(50mL)萃取，并且通过Na2SO4干燥，将有机相在减压下浓缩以获得淡黄色胶状的[2,3-二氟-4-[1-[2-(6-甲氧基-2-吡啶基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]三氟甲磺酸盐(803.0mg,1.68mmol,116.2％产率)。MS[M+H]+:478.1。
步骤6：2-(2-(4-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)-6-甲氧基吡啶
在80℃将[2,3-二氟-4-[1-[2-(6-甲氧基-2-吡啶基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]三氟甲磺酸盐(600.0mg,2.36mmol)、双(频那醇)二硼(800.0mg,1.68mmol)、Pd(dppf)Cl2(200.0mg,0.25mmol)和AcOK(400.0mg,4.08mmol)在1,4-二噁烷(0.3mL)中的混合物搅拌2h。将反应混合物进行制备型-HPLC(FA)以获得2-[2-[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙基]-6-甲氧基-吡啶(402.0mg)。MS[M+H]+:373.9。
中间体G78
2-[[4-[[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]甲基]三唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
步骤1：4-溴-3-甲基-1-丙-2-炔基-吡唑
向炔丙基溴(11.1g,93.17mmol)在NMP(100.0mL)中的混合物添加4-溴-3-甲基-1H-吡唑(10.0g,62.11mmol)和碳酸钾(17.2g,124.22mmol)，将混合物在100℃搅拌16h。将该反应混合物倾倒入水(300mL)和EtOAc(200mL)中并且通过盐水(200mL×2)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩以得到粗产物，将其通过制备型-HPLC(FA)纯化以得到4-溴-3-甲基-1-丙-2-炔基-吡唑(2)的混合物(8.0g)。MS[M+H]+:198.7。
步骤2：4-[(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)甲基]-1H-三唑
在100℃将4-溴-3-甲基-1-丙-2-炔基-吡唑(5.0g,25.12mmol)在叠氮三甲基硅烷(33.3mL,251.19mmol)中的混合物搅拌16h。将该反应混合物用EtOAc(100mL)稀释并且通过饱和Na2CO3水溶液(200mL×2)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩以得到粗产物将其通过制备型-HPLC(FA)进一步纯化以得到异构体的混合物，将其通过手性分离进一步纯化以得到4-[(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)甲基]-1H-三唑(1.7g)。MS[M+H]+:242.0。
步骤3：2-[[4-[(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)甲基]三唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
在0℃向4-[(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)甲基]-1H-三唑(1.6g,6.61mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加NaH(396.6mg,9.91mmol)和2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(1.2mL,6.94mmol)，将混合物在25℃在N2下搅拌12h。将反应混合物通过(30mL)NH4Cl(aq)淬灭，用EtOAc(80mL×3)萃取，将有机相用盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在真空中浓缩以得到2-[[4-[(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)甲基]三唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(2200.0mg)。MS[M+H]+:372.0。
步骤4：2-[[4-[[4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-3-甲基-吡唑-1-基]甲基]三唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
在烧瓶中的2-[[4-[(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)甲基]三唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(1300.0mg,3.49mmol)、2-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1208.7mg,3.49mmol)、Na2CO3(740.1mg,6.98mmol)和Pd(dppf)Cl2(307.6mg,0.35mmol)的混合物。将烧瓶脱气并用N2气体吹扫四次。通过注射器将1,4-二噁烷(15.0mL)和水(2.0mL)添加到混合物。将混合物在N2下于80℃搅拌2h。将反应混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩以除去溶剂，然后将产物通过色谱柱快速纯化(石油/EtOAc＝20/1～1/1)并且浓缩以得到2-[[4-[[4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-3-甲基-吡唑-1-基]甲基]三唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(1.7g)。MS[M+H]+:512.2。
步骤5：2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)三唑-4-基]甲基]吡唑-4-基]酚
在N2下向2-[[4-[[4-(4-苄基氧基-2,3-二氟-苯基)-3-甲基-吡唑-1-基]甲基]三唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(1.65g,3.22mmol)在甲醇(20.0mL)中的溶液添加Pd/C(300.0mg)。将悬浮液在真空下脱气并且在20℃用H2吹扫数次持续2h。将反应混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩以得到2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)三唑-4-基]甲基]吡唑-4-基]酚(1.35g)。MS[M+H]+:422.1。
步骤6：[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)三唑-4-基]甲基]吡唑-4-基]苯基]三氟甲磺酸盐
在0℃下向2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)三唑-4-基]甲基]吡唑-4-基]酚(1.3g,3.08mmol)在吡啶(15.0mL)中的溶液添加三氟甲磺酸酐(1.0mL,6.17mmol)，将反应在20℃搅拌2h。将混合物倒入冰水(20mL)中并且用EtOAc(50mL×2)萃取。将混合物合并并且用盐水(20mL)洗涤。将有机层干燥并且在真空下浓缩以得到[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)三唑-4-基]甲基]吡唑-4-基]苯基]三氟甲磺酸盐(1700.0mg)。MS[M+H]+:554.0。
步骤7：2-[[4-[[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]甲基]三唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
在烧瓶中的4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(908.3mg,3.58mmol)、Pd(dppf)Cl2(243.2mg,0.30mmol)、[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)三唑-4-基]甲基]吡唑-4-基]苯基]三氟甲磺酸盐(1650.0mg,2.98mmol)和乙酸钾(585.1mg,5.96mmol)的混合物。通过注射器将1,4-二氧六环(20mL)添加到混合物中。将烧瓶脱气并用N2气体吹扫四次。在N2气氛下于80℃下将该混合物搅拌2h。将反应混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩以除去溶剂，然后将产物通过反相色谱(FA作为添加剂)纯化以得到2-[[4-[[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]甲基]三唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(800.0mg)。MS[M+H]+:532.3。
中间体G79
[2-氟-6-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]有机硼酸
步骤1：6-溴-2-氟吡啶-3-醇
向2-氟吡啶-3-醇(2.5g,22.11mmol)在乙酸(25mL)中的溶液添加乙酸钠(1.67mL,22.11mmol)，固体溶解后，在0℃将溴(3.5g,22.11mmol)滴加，然后将混合物在20℃搅拌3h。将反应倒入冰水中，将其通过EtOAc(2×200mL)萃取。将反应混合物通过100mL亚硫酸钠在水中的溶液洗涤并且然后将有机层在真空中干燥以得到6-溴-2-氟-吡啶-3-醇(3.15g)。MS[M+H]+:191.6。
步骤2：3-(苄基氧基)-6-溴-2-氟吡啶
在25℃将6-溴-2-氟-吡啶-3-醇(3.1g,16.15mmol,1.0eq)、苄基溴(1.95mL,16.37mmol,1.0eq)和K2CO3(3.1g,22.43mmol,1.39eq)在ACN(30mL)中的溶液搅拌12h。将反应混合物过滤并且通过EtOAc(100mL)洗涤，然后将滤液通过盐水(2×200mL)洗涤，将其通过真空干燥以获得3-苄基氧基-6-溴-2-氟-吡啶(4.1g)。MS[M+H]+:281.6。
步骤3：3-(苄基氧基)-2-氟-6-(1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶
向3-苄基氧基-6-溴-2-氟-吡啶(1.0g,3.54mmol)、1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(1.0g,3.76mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(3mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2(300.0mg,0.37mmol)和Na2CO3(0.8g,7.55mmol)。将反应混合物在80℃搅拌2h。将反应混合物通过制备型-HPLC(FA作为添加剂)纯化并且通过真空干燥以获得3-苄基氧基-2-氟-6-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶(340mg)。MS[M+H]+:342.1。
步骤4：2-氟-6-(1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-醇
在25℃在H2气球下将3-苄基氧基-2-氟-6-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶(320.0mg,0.94mmol)和Pd/C(100.0mg)在甲醇(0.5mL)中的溶液搅拌12h。将反应混合物过滤并且将其通过真空干燥以获得2-氟-6-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-3-醇(236.0mg)。MS[M+H]+:251.8。
步骤5：2-氟-6-(1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基三氟甲磺酸盐
在0℃向2-氟-6-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-3-醇(300.0mg,1.19mmol)在吡啶(1.0mL)中的混合物添加三氟甲磺酸酐(336.8mg,1.19mmol)，将反应混合物在0℃搅拌2h。将该反应混合物倒入冰水(50mL)中，将其通过EA(50mL)萃取，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且然后蒸发以得到[2-氟-6-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]三氟甲磺酸盐(320.0mg)。MS[M+H]+:383.8。
步骤6：[2-氟-6-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]有机硼酸
在80℃将4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(260.0mg,1.02mmol)、[2-氟-6-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]三氟甲磺酸盐(320.0mg,0.83mmol)、Pd(dppf)Cl2(96.0mg,0.12mmol)和KOAc(200.0mg,2.06mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物搅拌2h。将反应混合物通过制备型-HPLC(FA)纯化并且通过真空干燥以获得[2-氟-6-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]有机硼酸(126.0mg)。
MS[M+H]+:279.8。
类似于中间体G79，制备以下实例
中间体G86
步骤1：(6-溴-3-吡啶基)-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙基]胺
将(6-溴-3-吡啶基)胺(2.45g,14.16mmol)、3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙醛(2.67g,14.16mmol)和乙酸(170.07mg,2.83mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中。向该溶液中分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.6g,16.99mmol)。添加后，将混合物在室温下搅拌1h。将混合物倒入100mL水中并且用DCM(50mL×2)萃取。将萃取物合并，用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。将溶剂在真空中除去并且将残余物通过快速色谱(硅胶；EtOAc:PE＝0:1至1:1)纯化。以提供(6-溴-3-吡啶基)-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙基]胺(3g)。MS[M+H]+:345.6。
步骤2：N-(6-溴-3-吡啶基)-N-(3-羟基丙基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
在0℃将(6-溴-3-吡啶基)-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙基]胺(3.00g,8.69mmol)溶解在5mL甲苯中并且将该溶液滴加到氯碳酸9H-芴-9-基甲基酯(2.25g,8.69mmol)在无水甲苯(超干燥)(20mL)中的溶液。添加后，将混合物在0℃搅拌1h并且然后在rt再搅拌1h。黄色沉淀形成。将混合物放置过夜。将溶剂在真空中除去，并且将残余物通过快速色谱(硅胶；EtOAc:PE＝0:1至1:0)纯化。以提供N-(6-溴-3-吡啶基)-N-(3-羟基丙基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(2g)。MS[M+H]+:453.1。
步骤3：3-[(6-溴-3-吡啶基)-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)氨基]丙酸
将碘苯二乙酸(703.41mg,2.18mmol)、TEMPO(62.44mg,0.397mmol)和N-(6-溴-3-吡啶基)-N-(3-羟基丙基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(900mg,1.99mmol)在反应容器中合并，并且向该混合物添加乙腈(10.99mL)和水(5.99mL)。将反应混合物搅拌3h，然后加入另一批碘苯二乙酸酯(703.41mg,2.18mmol)。继续搅拌18h。将溶剂在真空中除去并且将残余物通过快速色谱(硅胶；EtOAc:PE＝0:1至1:0)纯化，以提供3-[(6-溴-3-吡啶基)-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)氨基]丙酸(778mg)。MS[M+H]+:467.1。
步骤4：N-(3-氨基-3-酮基-丙基)-N-(6-溴-3-吡啶基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将3-[(6-溴-3-吡啶基)-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)氨基]丙酸(770mg,1.65mmol)、氯化铵(176.27mg,3.3mmol)和DIEA(1.06g,8.24mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(27.11mL)中搅拌1min。将HATU(751.82mg,1.98mmol)添加到混合物中，并且将所得溶液在25℃搅拌1h。将混合物倒入100mL水中并且用EtOAc(50mL×3)萃取。将萃取物合并，用50mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶；EtOAc:PE＝0:1至1:0)纯化，以提供N-(3-氨基-3-酮基-丙基)-N-(6-溴-3-吡啶基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(725mg)。MS[M+H]+:466.2。
步骤5：N-(3-氨基-3-酮基-丙基)-N-[6-(2,3-二氟-4-羟基-苯基)-3-吡啶基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
在微波管中放置在水(0.351mL)和1,4-二噁烷(3.51mL)中的N-(3-氨基-3-酮基-丙基)-N-(6-溴-3-吡啶基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(400mg,0.858mmol)、四钯(99.12mg,0.086mmol)、Na2CO3(272.74mg,2.57mmol)和(2,3-二氟-4-羟基-苯基)有机硼酸(223.76mg,1.29mmol)。将小瓶用橡胶隔膜密封，抽真空并且用氮气回填5次。然后将混合物在100℃加热0.5h。将混合物冷却至rt，添加100-200目硅胶以吸收物质。将加载样品通过快速色谱(硅胶；MeOH:DCM＝0:1至1:10)纯化，以提供N-(3-氨基-3-酮基-丙基)-N-[6-(2,3-二氟-4-羟基-苯基)-3-吡啶基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(166mg)。MS[M+H]+:516.8。
步骤6：[4-[5-[(3-氨基-3-酮基-丙基)-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)氨基]-2-吡啶基]-2,3-二氟-苯基]三氟甲磺酸酯
将N-(3-氨基-3-酮基-丙基)-N-[6-(2,3-二氟-4-羟基-苯基)-3-吡啶基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(165mg,0.320mmol)和吡啶(75.95mg,0.960mmol)溶解在无水二氯甲烷(超干燥)(3.3mL)中。在0℃将Tf2O(108.37mg,0.384mmol)滴加。将溶液在相同温度搅拌1h。添加100-200目硅胶以吸收物质。将加载样品通过快速色谱(硅胶；EtOAc:PE＝0:1至1:0)纯化以提供[4-[5-[(3-氨基-3-酮基-丙基)-(9h-芴-9-基甲氧基羰基)氨基]-2-吡啶基]-2,3-二氟-苯基]三氟甲磺酸酯(168mg)。MS[M+H]+:648.3。
步骤7：N-(3-氨基-3-酮基-丙基)-N-[6-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-吡啶基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将[4-[5-[(3-氨基-3-酮基-丙基)-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)氨基]-2-吡啶基]-2,3-二氟-苯基]三氟甲磺酸酯(165mg,0.255mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(21.06mg,0.025mmol)、双(频那醇)二硼(77.64mg,0.306mmol)和乙酸钾(75.02mg,0.764mmol)放置在在微波管中的1,4-二噁烷(超干燥)(3.61mL)中。将管用橡胶隔膜密封，抽真空并且用氮气回填5次。将混合物在100℃加热1h。将混合物冷却至rt并且吸收到100-200目硅胶。将加载样品通过快速色谱(硅胶；MeOH:DCM＝0:1至1:10)纯化，以提供N-(3-氨基-3-酮基-丙基)-N-[6-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-吡啶基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(90mg)。MS[M+H]+:648.3。
类似于中间体G86，制备以下实例
中间体H1
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
/>
步骤1：4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向25mL微波小瓶添加在1,4-二噁烷(15mL)/水(1.5mL)中的4-[4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg,282μmol)、4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑(160mg,423μmol)、1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(18.4mg,28.2μmol)和Na2CO3(89.7mg,846μmol)。将小瓶加盖，并且在微波中在N2下于100℃加热3小时。将反应混合物通过玻璃纤维纸过滤。将滤液在真空中浓缩。将粗物质通过快速色谱纯化以提供4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg)。MS[M+H]+:809.5。
步骤2：N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
在50mL圆底烧瓶中，将4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg,185μmol)与THF(2mL)合并以得到淡棕色溶液。添加HCl水溶液(1.24mL,14.8mmol)。将反应在室温搅拌1h。将粗反应混合物在真空中浓缩。将粗产物直接用于下一步骤以提供N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(131mg)。MS[M+H]+:709.3。
类似于中间体H1，制备以下中间体
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中间体I1
N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
步骤1：4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在100mL圆底烧瓶中，将4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg,285μmol)、4-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑(151mg,399μmol)、1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(18.6mg,28.5μmol)和Na2CO3(90.5mg,854μmol)与二噁烷(10mL)/水(1mL)合并以得到深红色溶液。将反应混合物加热至100℃并且在N2下搅拌15h。将粗反应混合物在真空中浓缩。将粗产物直接用于下一步骤以提供4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(160mg)。MS[M+H]+:698.2。
步骤2：N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
在50mL圆底烧瓶中，将4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(160mg,229μmol)与THF(2mL)合并以得到淡棕色溶液。添加HCl水溶液(1.15ml,13.8mmol)。将反应在室温搅拌1h。将粗反应混合物在真空中浓缩。将粗产物直接用于下一步骤，以提供N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(137mg)。MS[M+H]+:598.1。
类似于中间体I1，制备以下中间体
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中间体J1
N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[4-[3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]咪唑-2-甲酰胺
在N2保护下，在95℃将三甲基-[2-[[3-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷(323.9mg,0.782mmol)、5-溴-N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(400mg,782μmol)、Na2CO3(249mg,2.34mmol)和1,1-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(25.5mg,39.1μmol)在1,4-二噁烷(7mL)和水(0.7mL)中的混合物加热15h。然后将混合物过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱纯化以提供黄色固体状的N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[4-[3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]咪唑-2-甲酰胺(50mg)。MS[M+H]+:719.2。
类似于中间体J1，制备以下实例
中间体K1
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
步骤1：(2S,4R)-2-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温，将N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(350mg,585μmol)、(2S,4R)-1-叔丁氧基羰基-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸(176mg,761μmol)、HATU(334mg,878μmol)和DIPEA(227mg,1.76mmol)在DMF(5mL)中的混合物搅拌16h。然后将混合物倒入水中。水层用DCM萃取。将合并的有机层用水洗涤并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱纯化以提供棕色固体状的(2S,4R)-2-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(310mg)。MS[M+H]+:811.2。
步骤2：N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
在室温，将(2S,4R)-2-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(310mg,382μmol)在DCM(10mL)和TFA(5mL)中的溶液搅拌1h。然后将混合物在真空中浓缩。将残余物通过NH3.H2O碱化至PH 8-9。水层用DCM萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并且在真空中浓缩以提供棕色油状的粗产物N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(240mg)。MS[M+H]+:711.3。
类似于中间体K1，制备以下实例
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中间体L1
2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸
步骤1：2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸叔丁酯
在圆底烧瓶中放置4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酸叔丁酯(3.3g,7.96mmol)、4-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(4.29g,9.52mmol)、PdCl2(dtbpf)(259mg,398μmol)和碳酸钾(3.3g,23.9mmol)。添加水(7.23mL)和二噁烷(72.3mL)，并且将烧瓶抽真空并且用氩气回填5次。将混合物在100℃加热18小时。将反应物冷却至室温并且倒入100mL水中。将水相用EtOAc(50mL×3)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱纯化以提供产物(2.46g)。MS[M+H]+:658.2。
步骤2：2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸
将2-氯-4-(5-(2,3-二氟-4-(3-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯(2.45g,3.72mmol)在TFA(3.72mL)和CH2Cl2(14.9mL)中搅拌5h。将溶剂在真空中除去并且将残余物与甲苯(50mL×3)共沸以得到产物(1.74g)，其不经进一步纯化用于下一步。MS[M+H]+:472.2。
类似于中间体L1，制备以下实例
中间体M1
N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；盐酸盐
步骤1：4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将1-((二甲基氨基)(二甲基亚氨基)甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(V)(96.7mg,254μmol)添加到N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(137mg,1.06mmol)、2-氯-4-(5-(2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸(100mg,212μmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(47.4mg,254μmol)在DMA(4.24mL)中的溶液并且在室温搅拌2h。将混合物倒入100mL水中并且用EtOAc(50mL×4)萃取。将有机层用50mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱纯化以提供产物(105mg)。MS[M+H]+:640.2。
步骤2：N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；盐酸盐
将4-(2-氯-4-(5-(2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.38g,2.16mmol)溶解在4M HCl/MeOH(10.8mL)溶液中。将溶液在室温搅拌1h。将溶剂在真空中除去并且将残余物与甲苯(50mL×3)共沸以得到产物，其不经纯化而用于下一步骤(1.17g)。MS[M+H]+:540.2。
类似于中间体M1，制备以下实例
中间体N1和中间体N2
(1R,5S)-6-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(中间体N1)
和(1R,5S)-6-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(中间体N2)
步骤1：(1S,5R)-6-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
在100mL圆底烧瓶中，将(1R,5S,6r)-3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(248mg,1.09mmol)、N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(491mg,909μmol)、HATU(415mg,1.09mmol)和DIPEA(235mg,1.82mmol)与DMF(6mL)合并以得到淡棕色溶液。将反应在室温搅拌1h。将反应混合物倒入25mL H2O中并且用EtOAc(3×25mL)萃取。将有机层合并，用sat NaCl(1×25mL)洗涤，将有机层经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将粗物质通过快速色谱纯化以提供(1S,5R)-6-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(520mg)。MS[M+H]+:749.3。
步骤2：(1R,5S)-6-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(中间体N1)
和(1R,5S)-6-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(中间体N2)
向5mL微波小瓶添加在DMF(3mL)中的(1S,5R)-6-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(330mg,440μmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(91.8mg,661μmol)和K2CO3(122mg,881μmol)。将小瓶加盖并且在微波中在70℃加热1h。将反应混合物倒入50mL H2O中并且用EtOAc(3×25mL)萃取。将有机层合并，用sat NaCl(1×25mL)洗涤，将有机层经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将粗物质通过快速色谱纯化以提供220mg粗产物，将粗产物通过制备型手性-HPLC纯化以提供(1R,5S)-6-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(60mg)和(1R,5S)-6-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(36mg)。MS[M+H]+:807.4。
中间体O1
2-[4-[4-[2-[[4-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙酸
步骤1：4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在烧瓶中的4-[4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(4554.2mg,7.14mmol)、2-[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙酸乙酯(2900.0mg,7.14mmol)、Na2CO3(1513.3mg,14.28mmol)和[1,1-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(943.4mg,1.07mmol)的混合物。将烧瓶脱气并用N2气体吹扫四次。通过注射器将1,4-二噁烷(30mL)和水(6mL)添加到混合物。将混合物在N2下于90℃搅拌2h。将反应混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩以除去溶剂，然后将产物通过反相色谱纯化并且通过冻干干燥以得到4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2750.0mg)。MS[M+H]+:837.3。
2-[4-[4-[2-[[4-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙酸
向4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2740.0mg,3.27mmol)在甲醇(30.0mL)和水(10.0mL)中的溶液添加LiOH(235.1mg,9.82mmol)。将混合物在N2下于20℃搅拌12h。将反应混合物通过水(50mL)淬灭，用EtOAc(100×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩以得到2-[4-[4-[2-[[4-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙酸(2500.0mg)。MS[M+H]+:809.3。
类似于中间体O1，制备以下实例
中间体P1
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
步骤1：5-溴-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
将4-(4-(4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.9g,3.0mmol)在DCM(25mL)和TFA(5mL)中的溶液，然后将所得混合物在室温搅拌1.0h。将混合物用氨水碱化至pH＝9-10并且然后将混合物倒入水(50mL)中并且然后用二氯甲烷/异丙醇(100/10mL)萃取，将有机层在真空中浓缩以得到5-溴-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(1.2g)，其不经纯化用于下一步骤。MS[M+H]+:537.3
步骤2：N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
在室温向5-溴-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(2.15g,4.0mmol)和DIPEA(1.55g,12mmol)在乙腈(25ml)中的溶液添加2-碘乙酰胺(888mg,4.8mmol)，并且然后将所得混合物搅拌过夜。
将混合物倒入水(50mL)中并且然后用二氯甲烷/异丙醇(100/10mL)萃取，将有机层浓缩以得到红色油状物，将其通过快速色谱在硅胶上纯化以提供N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(1.8g)。MS[M+H]+:594.2。
中间体Q1
4-[4-[4-[[5-[4-[1-(2-氨基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤1：4-[4-[4-[[5-[4-[1-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-[4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g,2.35mmol)溶解在1,4-二噁烷(15mL)和水(1.5mL)中。在rt将叔丁基-[2-[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-5-甲基-吡唑-1-基]乙氧基]-二甲基-硅烷(1.46g,3.06mmol)、1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(153.24mg,0.235mmol)和Na2CO3(747.64mg,7.05mmol)添加。将混合物在100℃在N2下搅拌15h。将反应物过滤，将滤液在真空下浓缩，将粗化合物通过快速色谱在硅胶上纯化，以提供4-[4-[4-[[5-[4-[1-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.2g)。MS[M+H]+:910.1。
步骤2：4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-羟基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-[4-[4-[[5-[4-[1-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.2g,1.32mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和水(5mL)中，在rt添加氟化铵((NH4)F)(977.37mg,26.39mmol)。将反应在60℃搅拌1h。将反应混合物用水(80mL)稀释并且用EtOAc(40mL)萃取两次。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩至干。将粗产物直接用于下一步骤，以提供4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-羟基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.04g)。MS[M+H]+:795.9。
步骤3：4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[5-甲基-1-(2-甲基磺酰基氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-羟基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g,1.26mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中，在rt添加甲磺酸酐(328.57mg,1.89mmol)和DIEA(325.02mg,2.51mmol)。将混合物在室温搅拌3h。将反应在真空下浓缩，将粗物质通过快速色谱在硅胶上纯化以提供4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[5-甲基-1-(2-甲基磺酰基氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(580mg)。MS[M+H]+:873.8。
步骤4：4-[4-[4-[[5-[4-[1-(2-氨基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[5-甲基-1-(2-甲基磺酰基氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(580mg,0.664mmol)溶解在甲醇(10mL)中，在rt添加7M氨(3.73g,33.21mmol)。将混合物在80℃搅拌15h。将反应在真空下浓缩，将粗产物直接用于下一步骤，以提供4-[4-[4-[[5-[4-[1-(2-氨基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(527mg)。MS[M+H]+:794.8。
类似于中间体Q1，制备以下实例
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中间体R1
(2S,4R)-4-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基吡咯烷-1,2-二甲酸O1-叔丁基O2-甲酯
将(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲酯(500mg,2.04mmol)、叔丁基氯二苯基硅烷(672mg,2.45mmol)、1H-咪唑(278mg,4.08mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(24.9mg,204μmol)在CH2Cl2(10.2mL)中搅拌18h。将反应混合物用饱和Na2CO3水溶液淬灭直至pH＝10。将水层用CH2Cl2萃取并且将合并有机相经Na2SO4干燥并且过滤。将溶剂在真空中除去以提供油状物，将其通过快速柱色谱在硅胶上纯化以提供产物(902mg)。MS[M+H]+:484.2。
中间体R2
(2S,4R)-4-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸
步骤1：(2S,4R)-4-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基吡咯烷-2-甲酸甲酯
将(2S,4R)-4-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基吡咯烷-1,2-二甲酸O1-叔丁基O2-甲酯(700mg,1.45mmol)溶解在5mL 20％TFA/DCM溶液中并且在室温搅拌1h。将溶剂在真空中除去。将残余物用100mL sat.K2CO3中和，用MeOH/DCM(50mL×4,v/v＝1:10)萃取，经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩以提供产物(545mg)。MS[M+H]+:384.2。
步骤2：(2S,4R)-4-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸甲酯
将(2S,4R)-4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(270mg,704μmol)和甲醛(85.7mg,1.06mmol)(37％水溶液)溶解在1,2-二氯乙烷(3.52mL)中并且在室温搅拌30min之后添加NaBH3CN(66.4mg,1.06mmol)。然后将混合物继续搅拌3h。将混合物倒入100mL水中并且用DCM(50mL×3)萃取。将有机层合并，用50mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱纯化以提供无色油状产物(230mg)。MS[M+H]+:398.2。
步骤3：(2S,4R)-4-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸
将(2S,4R)-4-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸甲酯(230mg)溶解在5mL MeOH和1mL水中。向该溶液添加100mg LiOH。将所得混合物在室温搅拌48h。将溶液倒入100mL 1N HCl中并且用DCM(50mL×4)萃取。将有机层合并，用50mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。粗产物(200mg)不经纯化而用于下一步骤中。MS[M+H]+:384.2。
中间体R3
(2S,4R)-1-叔丁氧基羰基-4-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-吡咯烷-2-甲酸
将(2S,4R)-4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲酯(200mg,413μmol)和氢氧化锂(99mg,4.13mmol)在水(345μL)和MeOH(1.72mL)中搅拌18h。完成后，将混合物倒入100mL 1M HCl中。将水相用DCM(50mL×3)萃取。将有机层合并，用50mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。粗产物无需纯化而用于下一步骤中。MS[M+H]+:470.3。
中间体R4
5-(二氟甲基)-4-碘-1-(2-甲氧基乙基)吡唑
在0℃向4-碘-2-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-甲醛(1000mg,3.57mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液缓慢添加二乙胺基三氟化硫(dast)(748.22mg,613.3uL,4.64mmol)，将反应逐渐温热至室温并且搅拌18h。将反应用水淬灭。将反应混合物用盐水洗涤，并用DCM萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，将残余物通过柱色谱纯化以得到5-(二氟甲基)-4-碘-1-(2-甲氧基乙基)吡唑(800mg)。MS[M+H]+:303.0。
中间体R5
4-甲基-1-(4-哌啶基甲基)哌嗪-2-酮
步骤1：4-[(4-甲基-2-氧代-哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将氢化钠(275mg,6.84mmol)添加到4-甲基哌嗪-2-酮(650mg,5.7mmol)在无水DMF(15ml)中的溶液。30min后，在室温将4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.60g,5.7mmol)添加并且将混合物搅拌12h。将混合物倒入水(80mL)中并且用EtOAc(50mL×3)萃取。将有机层合并，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩以得到4-[(4-甲基-2-氧代-哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.2g)，其不经进一步纯化而直接用于下一步骤。MS[M+H]+:312.2。
步骤2：4-甲基-1-(4-哌啶基甲基)哌嗪-2-酮
向4-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.2g,3.8mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加TFA(3mL)并且然后在室温将所得混合物搅拌1.0h。将溶剂在减压下浓缩以得到4-甲基-1-(4-哌啶基甲基)哌嗪-2-酮(600mg)。MS[M+H]+:212.2。
中间体R6
外消旋-(2S)-1-叔丁氧基羰基-4-(羟基甲基)吡咯烷-2-甲酸
步骤1：外消旋-(2S)-4-(羟基甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸O1-叔丁基O2-甲酯
在0℃在N2下向(2S)-4-亚甲基吡咯烷-1,2-二甲酸O1-叔丁基O2-甲酯(1.0g,4.14mmol)在THF(20.0mL)中的溶液缓慢添加9-硼双环[3.3.1]壬烷(在THF中的0.5M)(9.95mL,4.97mmol)。添加后，将该反应混合物加热至20℃并且搅拌4h。然后在0℃将氢氧化钠(2M)(5.18mL,10.36mmol)和过氧化氢(1.46g,12.85mmol)缓慢添加到该混合物中。将该反应混合物在0℃搅拌1h。然后将反应混合物温热至20℃并且再搅拌2h。将该反应混合物通过饱和Na2SO3(50mL)水溶液淬灭并且通过EtOAc(20mL×2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，以得到粗制产物。将该粗产物通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝1:1)纯化以得到无色油状的外消旋-(2S)-4-(羟基甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸O1-叔丁基O2-甲酯(500.0mg)。MS[M+H]+:260.2。
步骤2：外消旋-(2S)-1-叔丁氧基羰基-4-(羟基甲基)吡咯烷-2-甲酸
向外消旋-(2S)-4-(羟基甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸(400.0mg,1.54mmol)在甲醇(5.0mL)、THF(5mL)和水(1mL)中的溶液一次性添加氢氧化锂一水合物(97.1mg,2.31mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌1h。将该反应混合物浓缩以得到粗产物。将该粗产物通过制备型-HPLC(FA)纯化以得到黄色油状的外消旋-(2S)-1-叔丁氧基羰基-4-(羟基甲基)吡咯烷-2-甲酸(160.0mg,0.65mmol,34.34％产率)。MS[M+H]+:146.0。
中间体R7
2-[4-羟基-4-(羟基甲基)-1-哌啶基]-1-哌嗪-1-基-乙酮；2,2,2-三氟乙酸
步骤1：4-(2-溴乙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500.0mg,2.68mmol)在DCM(10.0mL)中的溶液缓慢添加2-溴乙酰基氯(464.78mg,2.95mmol)。添加后，将反应混合物在0℃搅拌2h。将该反应通过饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭并且通过DCM(10mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩以得到4-(2-溴乙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(800.0mg)，粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤中。MS[M+H-C4H8]+:251.0.
步骤2：4-[2-[4-羟基-4-(羟基甲基)-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-(羟基甲基)哌啶-4-醇(100.0mg,0.76mmol)和碳酸钾(210.73mg,1.52mmol)在ACN(5.0mL)中的溶液一次性添加4-(2-溴乙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100.0mg,0.76mmol)和碳酸钾(351.28mg,1.14mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。将该反应混合物过滤，并且将滤液浓缩以得到粗产物。将粗产物通过制备型-HPLC(FA)纯化。将期望的产物在ACN/H2O中的溶液冻干以得到4-[2-[4-羟基-4-(羟基甲基)-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(180.0mg)。MS[M+H]+:358.1。
步骤3：2-[4-羟基-4-(羟基甲基)-1-哌啶基]-1-哌嗪-1-基-乙酮；2,2,2-三氟乙酸
向4-[2-[4-羟基-4-(羟基甲基)-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(180.0mg,0.5mmol)在DCM(5mL)中的溶液一次性添加三氟乙酸(0.5mL,6.49mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌1h。将该反应混合物浓缩以得到2-[4-羟基-4-(羟基甲基)-1-哌啶基]-1-哌嗪-1-基-乙酮；2,2,2-三氟乙酸(190.0mg)，粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤中。MS[M+H]+:258.1。
中间体R8
四氢吡喃-3-胺
步骤1：四氢吡喃-3-酮肟
向四氢吡喃-3-酮(400.0mg,4.0mmol)和碳酸钾(828.2mg,5.99mmol)在ACN(5mL)中的溶液添加盐酸羟胺(555.3mg,7.99mmol)。将反应混合物在15℃搅拌2h。将该反应混合物过滤并且在减压下浓缩以提供粗产物。将粗产物通过硅胶色谱纯化以得到四氢吡喃-3-酮肟(400.0mg)。
步骤2：四氢吡喃-3-胺
在N2下向四氢吡喃-3-酮肟(350.0mg,3.04mmol)在甲醇(5.0mL)中的溶液一次性添加炭载钯(161.7mg)。将该混合物脱气并且用N2吹扫3次。然后将H2(15psi)引入该体系中。将反应混合物在30℃在H2气氛下搅拌6h。将该反应物小心过滤并且浓缩以得到粗产物四氢吡喃-3-胺(150.0mg)。
中间体R9
4-甲基-N-(四氢吡喃-4-亚基氨基)苯磺酰胺
向四氢吡喃-4-酮(2.0g,19.98mmol)在甲醇(30.0mL)中的溶液添加4-甲基苯磺酰肼(3.7g,19.98mmol)，将混合物在20℃搅拌3h。将混合物浓缩以得到白色固体状的4-甲基-N-(四氢吡喃-4-亚基氨基)苯磺酰胺(5.3g,19.75mmol)。MS[M+H]+:269.0。
中间体R10
4-(叔丁氧基羰基氨基)-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-甲酸；氯化物
向4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-4-甲酸(300mg,1.23mmol)在MeOH(5mL)中的溶液添加氢氧化钠(147mg,3.68mmol)和甲基碘(872mg,6.14mmol)，将反应在室温搅拌两小时。将反应混合物用3N HCl酸化并且在真空中浓缩以得到4-(叔丁氧基羰基氨基)-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-甲酸；氯化物，粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS[M]+:273.2
中间体R11
(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-(3-羧基丙基)-双[3-(甲基氨基)丙基]铵；溴化物
步骤1：4-[双[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]氨基]丁酸苄酯
在10℃向3-(BOC-氨基)丙基溴(4.56g,19.16mmol)在ACN(30mL)中的溶液添加4-氨基丁酸苄酯；盐酸盐(2.0g,8.71mmol)，然后将混合物在70℃搅拌16h。将溶液浓缩，将残余物通过反相-HPLC(FA)纯化以提供4-[双[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]氨基]丁酸苄酯(2.2g)。MS[M+H]+:508.4。
步骤2：(4-苄基氧基-4-氧代丁基)-双[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)铵；溴化物
在10℃向溴乙酸叔丁酯(1.27mL,7.88mmol)在ACN(20mL)中的溶液添加4-[双[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]氨基]丁酸苄酯(2.0g,3.94mmol)，然后将混合物在80℃搅拌16h。将溶液浓缩，将残余物通过反相-HPLC(TFA)纯化以提供无色油状的(4-苄基氧基-4-氧代丁基)-双[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)铵；溴化物(1g)。MS[M]+:622.5。
步骤3：双[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-(3-羧基丙基)铵；溴化物
在N2下向活性炭载钯(151.44mg,0.140mmol)在甲醇(10mL)中的溶液添加(4-苄基氧基-4-氧代丁基)-双[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)铵；溴化物(1.0g,1.42mmol)，然后将混合物在10℃在H2下搅拌16h。将起始物质完成消耗。将混合物过滤并且浓缩以提供双[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-(3-羧基丙基)铵；溴化物(700mg)。MS[M]+:532.4。
类似于中间体R11，制备以下实例
中间体R13
[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮
步骤1：4-[(2S,4R)-1-叔丁氧基羰基-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-甲酸苄酯
将1-CBZ-哌嗪(5.0g,22.7mmol)在THF(25mL)和DMF(25mL)中的混合物添加N,N-二异丙基乙胺(17.57g,136.2mmol)和BOC-HYP-OH(5.25g,22.7mmol)。然后在10min后向混合物添加丙基磷酸酐(18.78g,29.51mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16h。将溶液用水(50mL)和EA(100mL)萃取并且用sat.aq NaCl(50mL)洗涤，通过无水Na2SO4干燥。将粗品通过制备型-HPLC(FA)纯化以获得标题化合物(9.8g)。MS[M+H]+:434.5。
步骤2：4-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-甲酸苄酯
向4-[外消旋-(2S,4R)-1-叔丁氧基羰基-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-甲酸苄酯(9.84g,22.7mmol)在甲醇(20mL)中的混合物添加HCl/二噁烷(20mL)。将反应混合物在25℃搅拌16h。溶液不经纯化而直接用于下一步骤以获得标题化合物(7.56g)。MS[M+H]+:334.5。
步骤3：4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-甲酸苄酯
向4-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-甲酸苄酯(7.56g,22.68mmol)在MeCN(70mL)和水(7mL)中的混合物添加碘甲烷(32.19g,226.77mmol)和三乙基胺(63.21mL,453.54mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16h。将混合物浓缩以除去溶剂，通过制备型-HPLC(0.1％FA)纯化以提供标题化合物(4g)。MS[M]+:362.4。
步骤4：哌嗪-1-基-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-基]甲酮
向4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-甲酸苄酯(1600.0mg,4.41mmol)在甲醇(20mL)中的混合物添加氢氧化铵(2.0mL,4.41mmol)和活性炭载湿钯10％(0.140mmol,0.030eq)。将反应混合物在25℃在氢气下在15psi搅拌16h。将混合物过滤并且将滤液浓缩以除去溶剂，以提供标题化合物(1g)。MS[M]+:228.2。
中间体R14
1-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌啶-1-鎓-4-甲酸
步骤1：1-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]哌啶-4-甲酸苄酯
向哌啶-4-甲酸苄酯盐酸盐(500.0mg,1.96mmol)和碳酸钾(811mg,5.87mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加1-BOC-3-(溴甲基)氮杂环丁烷(587mg,2.35mmol)。将混合物在25℃搅拌16h。然后将混合物在50℃再搅拌16h。将混合物用EtOAc(100mL)稀释并且然后用盐水(30mL×3)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且将滤液在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱(PE:EA＝2:1～0:1)纯化以得到淡黄色胶状的标题化合物(710mg,1.83mmol,74.17％产率)。MS[M+H]+:389.1。
步骤2：1-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌啶-1-鎓-4-甲酸苄酯甲酸盐
向1-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]哌啶-4-甲酸苄酯(4.7g,12.1mmol)和碘化钠(181mg,1.21mmol)在DMF(50mL)中的溶液添加溴乙酸叔丁酯(4.72g,24.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(6.32mL,36.29mmol)。将该反应混合物在60℃下搅拌16h。将混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型-HPLC(FA条件)纯化两次以得到黄色固体状的标题化合物(5g,9.93mmol,82.06％产率)。MS[M]+:503.2。
步骤3：1-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌啶-1-鎓-4-甲酸
在氮气氛下向1-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌啶-1-鎓-4-甲酸苄酯甲酸盐(4.7g,8.57mmol)在甲醇(150mL)中的溶液添加炭载钯(400mg,10％纯度)和炭载氢氧化钯(400.0mg,10％wt)。将混合物脱气并且然后在15℃在氢气下搅拌4h(760mmHg)。将混合物通过硅藻土垫过滤，将固体用MeOH(20mL×4)洗涤。将合并的滤液在真空下浓缩。将固体溶解在水(100mL)中并且然后冻干以得到白色固体状的1-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌啶-1-鎓-4-甲酸(3.5g,8.48mmol,93.86％产率)。MS[M]+:413.2。
中间体R15
2-[1-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸叔丁酯甲酸盐
步骤1：4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]哌嗪-1-甲酸苄酯
向1-CBZ-哌嗪(5.0g,22.7mmol)在MeCN(100mL)中的溶液添加三乙基胺(3.16mL,22.7mmol)和3-(BOC-氨基)丙基溴(5.68g,23.83mmol)，然后将混合物在25℃搅拌16h。将混合物在真空中浓缩并且通过硅胶柱(PE/EA＝100:1～1:2)纯化以获得淡棕色固体状的标题化合物(5.2g,13.78mmol,60.69％产率)。MS[M+H]+:378.3。
步骤2：4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌嗪-4-鎓-1-甲酸苄酯甲酸盐
向4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]哌嗪-1-甲酸苄酯(5.2g,13.78mmol)在MeCN(100mL)中的溶液添加三乙基胺(1.92mL,13.78mmol)和溴乙酸叔丁酯(5.37g,27.55mmol)，然后将混合物在50℃搅拌16h。将混合物在真空中浓缩并且通过制备型-HPLC(0.1％FA)-MeOH纯化以获得淡黄色固体状的标题化合物(4g,59％产率)。MS[M+H]+:492.4。
步骤3：2-[1-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸叔丁酯甲酸盐
向4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌嗪-4-鎓-1-甲酸苄酯甲酸盐(4.0g,8.12mmol)在THF(40mL)中的溶液添加10％炭载钯(400mg)并且将反应在25℃在氢气氛下搅拌16h。将混合物在真空中浓缩并且通过制备型-HPLC(0.1％FA)-ACN纯化以获得白色固体状的2-[1-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸叔丁酯甲酸盐(1.5g,4.18mmol,51.53％产率)。MS[M]+:358.3。
实例A1
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
在50mL圆底烧瓶中，提供N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(131mg,185μmol)、MeI(105mg,739μmol)和DIPEA(95.5mg,739μmol)与MeCN(6mL)合并以得到淡棕色溶液。将反应在室温搅拌15h。将粗反应混合物在真空中浓缩。将粗物质通过制备型HPLC纯化以提供N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐(80mg)。MS[M]+:737.3。
类似于实例A1，制备以下实例
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实例B1
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
步骤1：N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
在100mL圆底烧瓶中提供N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(350mg,494μmol)、甲醛(74.1mg,2.47mmol)和NaBH3CN(155mg,2.47mmol)与MeOH(12mL)合并以得到淡棕色溶液。将反应混合物加热至50℃并且搅拌1h。将粗反应混合物在真空中浓缩。将反应混合物倒入25mL饱和NaHCO3中并且用EtOAc(3×25mL)萃取。将有机层合并，用sat NaCl(1×25mL)洗涤，将有机层经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩以提供N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(357mg)。MS[M+H]+:723.4。
步骤2：N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
在50mL圆底烧瓶中，将N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(89mg,123μmol)、2-碘乙酰胺(45.5mg,246μmol)和DIPEA(79.5mg,615μmol)与MeCN(5mL)合并以得到淡棕色溶液。将反应在室温搅拌15h。将粗反应混合物在真空中浓缩。将粗物质通过制备型HPLC纯化以提供N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐(22.6mg)。MS[M]+:780.3。
实例B2和实例B3
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐(实例B2)。
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐(实例B3)。
将N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐通过制备型手性-HPLC纯化。以提供N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐(42.6mg)和N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐(38mg)。MS[M]+:780.2。
类似于实例B1，制备以下实例
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实例B17
N-[3-氯-4-[4-[1-(2-肼基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；甲酸盐
步骤1：N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
将N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(420mg,0.592mmol)溶解在甲醇(10mL)中，在rt添加甲醛(88.92mg,2.96mmol)和氰基硼氢化钠(186.08mg,2.96mmol)。将混合物在50℃搅拌2h。将反应混合物浓缩并且用水(20mL)稀释并且用EtOAc(20mL)萃取两次。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩至干。将粗产物直接用于下一步骤以提供N-[3-氯-4-[4-(1-甲基异哌啶甲酰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(400mg)。MS[M+H]+:723.6。
步骤2：2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-甲基-哌啶-1-鎓-1-基]乙酸叔丁酯
将N-[3-氯-4-[4-(1-甲基异哌啶甲酰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(100mg,0.138mmol)溶解在乙腈(10mL)中，并且在rt添加溴乙酸叔丁酯(107.88mg,0.553mmol)和DIEA(71.48mg,0.553mmol)。将混合物在室温搅拌1h。将反应在真空下浓缩，将粗产物直接用于下一步骤以提供2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-甲基-哌啶-1-鎓-1-基]乙酸叔丁酯(115mg)。MS[M]+:837.7。
步骤3：2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-甲基-哌啶-1-鎓-1-基]乙酸
将2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-甲基-哌啶-1-鎓-1-基]乙酸叔丁酯(115mg,0.137mmol)溶解在四氢呋喃(2mL)中并且在rt添加4M HCl(在二噁烷中)(2.06g,6.86mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将反应在真空下浓缩，将粗产物直接用于下一步骤以提供2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-甲基-哌啶-1-鎓-1-基]乙酸(107mg)。MS[M]+:781.7。
步骤4：N-[[2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-甲基-哌啶-1-鎓-1-基]乙酰基]氨基]氨基甲酸叔丁酯
将2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-甲基-哌啶-1-鎓-1-基]乙酸(107mg,0.137mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，在rt添加N-氨基氨基甲酸叔丁酯(126.54mg,0.957mmol)、DIEA(35.36mg,0.274mmol)和HATU(364.06mg,0.957mmol)。将混合物在室温搅拌1h。将反应物直接用于下一步骤以提供淡棕色固体状的N-[[2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-甲基-哌啶-1-鎓-1-基]乙酰基]氨基]氨基甲酸叔丁酯(122.61mg)。MS[M]+:895.8。
步骤5：N-[3-氯-4-[4-[1-(2-肼基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；甲酸盐
将N-[[2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-甲基-哌啶-1-鎓-1-基]乙酰基]氨基]氨基甲酸(122.61mg,0.137mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，并且在rt添加TFA(779.79mg,6.84mmol)。将混合物在室温搅拌1h。将反应物在真空下浓缩，将粗产物通过HPLC纯化以提供白色粉末状的N-[3-氯-4-[4-[1-(2-肼基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；甲酸盐(12.7mg,10.25％)。MS[M]+:795.7。
实例B18
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；甲酸；甲酸盐
步骤1：3-[[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-哌啶基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在100mL圆底烧瓶中，将N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(175mg,247μmol)、3-甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(91.4mg,494μmol)和NaBH3CN(77.5mg,1.23mmol)与MeOH(12mL)合并以得到淡棕色溶液。将反应混合物加热至50℃并且搅拌1h。将粗反应混合物在真空中浓缩。将反应混合物倒入25mL饱和NaHCO3中并且用EtOAc(3×25mL)萃取。将有机层合并，用sat NaCl(1×25mL)洗涤，将有机层经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩以提供3-[[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-哌啶基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(217mg)。MS[M]+:879.0。
步骤2：3-[[1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；溴化物
在50mL圆底烧瓶中，将3-[[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-哌啶基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(108mg,123μmol)、2-溴乙酸叔丁酯(36mg,184μmol)和DIPEA(31.8mg,42.9μl,246μmol)与MeCN(3mL)合并以得到淡棕色溶液。将反应混合物加热至40℃并且搅拌15h。将粗反应混合物在真空中浓缩。将粗产物直接用于下一步骤以提供3-[[1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；溴化物(122mg)。MS[M]+:993.1。
步骤3：2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；甲酸；甲酸盐
在50mL圆底烧瓶中，将3-[[1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；溴化物(122mg,123μmol)与THF(2mL)合并以得到淡棕色溶液。添加HCl水溶液(1.53ml,18.4mmol)。将反应在室温搅拌1h。将粗反应混合物在真空中浓缩。将粗物质通过制备型HPLC纯化以提供2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；甲酸；甲酸盐(23.7mg)。MS[M]+:836.7。
类似于实例B18，制备以下实例
/>
/>
实例B28
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[3-氯-2-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；甲酸盐
将1-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-1-(2-叔丁氧基-2-酮基-乙基)哌啶-1-鎓-4-甲酸(28mg,0.068mmol,中间体R14)溶解在二氯甲烷(超干燥)(1mL)(用Ar吹扫)和5-[3-氯-2-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺.1:1氯化氢(30mg,0.045mmol)中，将中间体H11添加。将DIEA(34.78mg,47uL,0.269mmol)和(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基-鏻六氟磷酸盐(33mg,0.063mmol)添加到反应混合物，然后将其在rt在Ar下搅拌1.5h。将在二噁烷中的4M HCl(1.2g,1mL,4mmol)添加(缓慢，反应轻微放热)并且将混合物在rt搅拌30min。将挥发物在减压下除去以得到无色固体(在一些褐色油中)。将粗反应混合物通过制备型HPLC纯化并且冻干以得到10mg的无色泡沫，纯化(LC/MS,UV)96％，产率24％。MS：[M]+:852.3。
类似于实例B28，制备以下实例
实例B29和实例B30
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；甲酸；甲酸盐(实例B29)
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；甲酸；甲酸盐(实例B30)
将2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]a乙酸；甲酸；甲酸盐(80mg)通过制备型手性-HPLC纯化以提供2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；甲酸；甲酸盐(19.4mg)和2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；甲酸；甲酸盐(28.3mg)。MS[M]+:836.0。
实例B31
N-[3-氯-4-[4-[1-[(1,1-二甲基氮杂环丁烷-1-鎓-3-基)甲基]哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
步骤1：3-(碘甲基)-1,1-二甲基-氮杂环丁烷-1-鎓
在50mL圆底烧瓶中，将3-(碘甲基)氮杂环丁烷(126mg,640μmol)、MeI(454mg,3.2mmol)和DIPEA(413mg,3.2mmol)与MeCN(6mL)合并以得到淡棕色溶液。将反应在室温搅拌2h。将粗反应混合物在真空中浓缩。将粗产物直接用于下一步骤以提供3-(碘甲基)-1,1-二甲基氮杂环丁烷-1-鎓(145mg)。MS[M]+:225.9。
步骤2：N-[3-氯-4-[4-[1-[(1,1-二甲基氮杂环丁烷-1-鎓-3-基)甲基]哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
在50mL圆底烧瓶中，将N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(70mg,98.7μmol)、3-(碘甲基)-1,1-二甲基-1l4-氮杂环丁烷(22.3mg,98.7μmol)和DIPEA(63.8mg,494μmol)与MeCN(6mL)合并以得到淡棕色溶液。将反应混合物加热至50℃并且搅拌15h。将粗反应混合物在真空中浓缩。将粗物质通过制备型HPLC纯化以提供产物1(17.8mg)。MS[M]+:806.7。
实例B32
N-[3-氯-4-[4-[1-(2,2-二氟乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：N-[3-氯-4-[4-[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
在0℃向N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(300mg,423μmol)和DIPEA(164mg,1.27mmol)在DCM(2mL)中的溶液缓慢添加三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(272mg,1.27mmol)在DCM(1mL)中的溶液。1h后除去冰浴并且将混合物再搅拌16h。然后将溶液在真空中浓缩以提供粗产物N-[3-氯-4-[4-[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺。MS[M+H]+:773.0。
步骤2：N-[3-氯-4-[4-[1-(2,2-二氟乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐
在室温将N-[3-氯-4-[4-[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(150mg,194μmol)、碘甲烷(551mg,3.88mmol)和DIPEA(501mg,3.88mmol)在乙腈(5mL)中的混合物搅拌48h。然后将混合物在真空中浓缩并且将残余物通过制备型-HPLC纯化以提供N-[3-氯-4-[4-[1-(2,2-二氟乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐(46mg)。MS[M]+:787.2。
实例B33
N-[3-氯-4-[4-[1-(2-氨磺酰基乙基)哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
步骤1：2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-哌啶基]乙烷磺酰基氟
在室温将N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(150mg,212μmol)和乙烯磺酰基氟(27.9mg,254μmol)在DMF(2mL)中的溶液搅拌3h。然后将混合物在50℃加热1h。将混合物在真空中浓缩以提供粗物质2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-哌啶基]乙烷磺酰基氟。粗物质不经进一步纯化而直接用于下一步反应中。MS[M+H]+:819.4。
步骤2：N-[3-氯-4-[4-[1-(2-氨磺酰基乙基)哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
在室温，将2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-哌啶基]乙烷磺酰基氟溶解在DMF(2mL)中。然后将在甲醇中的7M NH3(3mL)溶液添加。将混合物搅拌16h。然后将混合物在真空中浓缩。将粗物质通过制备型-HPLC纯化以提供N-[3-氯-4-[4-[1-(2-氨磺酰基乙基)哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(10mg)。MS[M+H]+:816.1。
实例B34
N-[3-氯-4-[4-[1-甲基-1-(2-氨磺酰基乙基)哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
在室温，将碘甲烷(2mL)添加到N-[3-氯-4-[4-[1-(2-氨磺酰基乙基)哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(150mg,184μmol)在DMF(2mL)中的溶液中。将混合物搅拌16h。然后将混合物通过制备型-HPLC纯化以提供N-[3-氯-4-[4-[1-甲基-1-(2-氨磺酰基乙基)哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐(6mg)。MS[M]+:830.4。
实例B35
N-[3-氯-4-[4-[1-(2-羟基乙基)-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：N-[4-[4-[1-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙基]吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
将N-(3-氯-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(83mg,130μmol)和2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙醛(34.1mg,195μmol)在干THF(2.61mL)中搅拌，之后添加NaBH(OAc)3(41.4mg,195μmol)。将所得混合物在室温搅拌1h。添加硅胶以吸收物质。将固体样品通过快速色谱纯化以提供产物(59mg)。MS[M]+:795.4。
步骤2：N-[3-氯-4-[4-[1-(2-羟基乙基)-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐
将N-(4-(4-((2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)丙基)哌嗪-1-羰基)-3-氯苯基)-5-(2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(59mg,74.2μmol)和碘甲烷(52.6mg,23.1μL,371μmol)在MeCN(1.48mL)中搅拌5h。将溶剂在真空中除去并且在室温将残余物用四丁基氟化铵(223μL,223μmol,在THF中的1M)处理。完成后，将产物直接通过制备型HPLC纯化以提供白色粉末状的产物(59mg)。MS[M]+:695.2。
类似于实例B35，制备以下实例
实例B38
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸；甲酸盐
步骤1：3-[[1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌嗪-1-鎓-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；甲酸盐
在20℃将3-[[1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌嗪-1-鎓-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100.0mg,0.270mmol)中间体R15和碳酸双(三氯甲基)酯(27.23mg,0.090mmol)在DCM(2mL)中的混合物搅拌1h。然后将在DCM(1mL)中的N,N-二异丙基乙胺(0.1mL,0.590mmol)和N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(161.41mg,0.270mmol)添加到以上溶液。在20℃将反应混合物搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩以得到残余物，将其通过制备型-HPLC(FA)纯化以提供黄色固体状的标题化合物(100mg,0.100mmol,37.25％产率)。MS[M-56]+:937.6。
步骤2：2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸；甲酸盐
向3-[[1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌嗪-1-鎓-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；甲酸盐(49.33mg,0.050mmol,1eq)在DCM(1mL)中的溶液添加三氟乙酸(1.0mL,12.98mmol,273.51eq)。将反应混合物在20℃下搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩。然后将残余物通过制备型-HPLC(FA)纯化以提供黄色固体状的标题化合物(19.3mg,0.020mmol,45.03％产率)。MS 837.2,[M]+,ESI+
实例C1
N-[3-氯-4-[4-[2-(3-羟基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
步骤1：N-[3-氯-4-[4-(2-氯乙酰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
在50mL圆底烧瓶中，将N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(137mg,229μmol)和DIPEA(88.8mg,687μmol)与MeCN(5mL)合并以得到淡黄色溶液。添加2-氯乙酰氯(51.7mg，458μmol)。将反应在室温搅拌1h。将粗反应混合物在真空中浓缩。将粗物质通过快速色谱纯化以提供N-[3-氯-4-[4-(2-氯乙酰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(150mg)。MS[M+H]+:674.2。
步骤2：N-[3-氯-4-[4-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
向5mL微波小瓶添加在MeCN(3mL)中的N-[3-氯-4-[4-(2-氯乙酰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(70mg,104μmol)、吡咯烷-3-醇(18.1mg,208μmol)和DIPEA(40.2mg,311μmol)。将小瓶加盖并且在微波中在70℃加热30min。将反应物直接用于下一步骤以提供N-[3-氯-4-[4-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(75.3mg)。MS[M+H]+:725.2。
步骤3：N-[3-氯-4-[4-[2-(3-羟基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
在50mL圆底烧瓶中，将N-[3-氯-4-[4-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(75.3mg,104μmol)、MeI(73.7mg,519μmol)和DIPEA(67.1mg,519μmol)与MeCN(3mL)合并以得到淡黄色溶液。将反应混合物加热至40℃并且搅拌2h。将粗反应混合物在真空中浓缩。将粗物质通过制备型HPLC纯化以提供N-[3-氯-4-[4-[2-(3-羟基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐(16.6mg)。MS[M]+:739.3。
类似于实例C1，制备以下实例
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实例D1
N-[3-氯-4-[4-[(2S,3S)-3-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
步骤1：(2S,3S)-2-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在50mL圆底烧瓶中，将(2S,3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基-吡咯烷-2-甲酸(40.2mg,174μmol)、N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(80mg,134μmol)、HATU(66.1mg,174μmol)和DIPEA(17.3mg,134μmol)与DMF(3mL)合并以得到淡棕色溶液。将反应在室温搅拌1h。将粗反应混合物在真空中浓缩。将粗产物直接用于下一步骤以提供(2S,3S)-2-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg)。MS[M+H]+:811.3。
步骤2：N-[3-氯-4-[4-[(2S,3S)-3-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
在50mL圆底烧瓶中，将(2S,3S)-2-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg,123μmol)与THF(2mL)合并以得到淡棕色溶液。然后将HCl(1.03ml,12.3mmol)添加。将反应在室温搅拌1h。将粗反应混合物在真空中浓缩。将粗产物直接用于下一步骤以提供N-[3-氯-4-[4-[(2S,3S)-3-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(87.7mg)。MS[M+H]+:711.2。
步骤3：N-[3-氯-4-[4-[(2S,3S)-3-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
在50mL圆底烧瓶中，将(2S,3S)-2-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(87mg,122μmol)、MeI(86.8mg,612μmol)和DIPEA(79.1mg,612μmol)与MeCN(5mL)合并以得到淡红色溶液。将反应混合物加热至40℃并且搅拌15h。将粗反应混合物在真空中浓缩。将粗物质通过制备型HPLC纯化以提供N-[3-氯-4-[4-[(2S,3S)-3-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐(16.1mg)。MS[M]+:739.1。
类似于实例D1，制备以下实例
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实例D22
5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-N-[4-[4-(3-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
步骤1：4-[4-[4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温，将5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-N-[3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]咪唑-2-甲酰胺(300mg,519μmol)、1-叔丁氧基羰基-3-羟基-哌啶-4-甲酸(191mg,779μmol)、HATU(296mg,779μmol)和DIPEA(201mg,1.56mmol)在DMF(2mL)中的混合物搅拌16h。然后将混合物倒入水中。水层用DCM萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将粗产物4-[4-[4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯直接用于下一步反应中。MS[M+H]+:805.5。
步骤2：5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-N-[4-[4-(3-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
在室温，将4-[4-[4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg,497μmol)在DCM(10mL)和TFA(5mL)中的溶液搅拌1h。然后将混合物在真空中浓缩。将残余物通过NH3.H2O碱化至PH 8-9。水层用DCM萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过制备型-HPLC纯化以提供5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-N-[4-[4-(3-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸。MS[M+H]+:705.4。
类似于实例D22，制备以下实例
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实例D43
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
向2-氯-4-[[5-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸(105.0mg,0.220mmol)在THF(5mL)和DMF(5mL)中的混合物添加[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮(49.34mg,0.220mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.4mL,2.3mmol)和丙基磷酸酐(438.99mg,1.38mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16h。将混合物浓缩以除去溶剂，通过制备型-HPLC(0.1％FA)-ACN纯化以提供N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐(2.5mg)。MS[M]+:695.3。
实例E1
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
步骤1：4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向25mL微波小瓶添加在1,4-二噁烷(10mL)/水(1mL)中的4-[4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(48mg,75.2μmol)、4-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-1H-吡唑(31.8mg,82.8μmol)、4-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-1H-吡唑(31.8mg,82.8μmol)和Na2CO3(23.9mg,226μmol)。将小瓶加盖，并且在微波中在N2下于100℃加热3小时。将粗反应混合物在真空中浓缩。将粗物质通过快速色谱纯化以提供4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(26mg)。MS[M-100]+:715.2。
步骤2：N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
在50mL圆底烧瓶中，将4-(4-(2-氯-4-(5-(4-(1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(26mg,31.9μmol)与THF(2mL)合并以得到淡棕色溶液。将HCl水溶液(797μL,9.57mmol)添加。将反应在室温搅拌1h。将粗反应混合物在真空中浓缩。将粗物质通过制备型HPLC纯化以提供N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(1.4mg)。MS[M+H]+:715.4。
类似于实例E1，制备以下实例
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实例F1
5-[4-[1-(3-氨基-3-氧代-丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
步骤1：4-[4-[4-[[5-[4-[1-(3-氨基-3-氧代-丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-(4-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺(100mg,225μmol)、4-(4-(4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(129mg,202μmol)、碳酸钠(71.4mg,674μmol)和Pd-118(29.3mg,44.9μmol)放置在微波管中的水(408μL)和二噁烷(4.08ml)中。将管抽真空并且用氩气回填5次。然后将混合物在100℃加热1h。将混合物冷却至室温，添加100-200目硅胶以吸收物质。将加载样品通过快速色谱纯化以提供产物(98mg)。MS[M+H]+:876.3。
步骤2：5-[4-[1-(3-氨基-3-氧代-丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
将4-(4-(4-(5-(4-(1-(3-氨基-3-氧代丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(98mg,112μmol)溶解在2mL 20％TFA/DCM溶液中并且将所得溶液在室温搅拌1h。完成后将溶剂在真空中除去以提供产物，其不经纯化而使用(70mg)。MS[M+H]+:776.2。
步骤3：5-[4-[1-(3-氨基-3-氧代-丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
将5-[4-[1-(3-氨基-3-氧代-丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(70mg)溶解在DMA(2.24mL)中，向该溶液添加N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(72.3mg,559μmol)和碘甲烷(31.7mg,224μmol)。将溶液在rt搅拌2h。完成后，将产物直接通过制备型HPLC纯化以提供产物(28.9mg)。MS[M]+:804.3。
类似于实例F1，制备以下实例
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实例F58
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-(3-氰基丙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
步骤1：(2S,4R)-2-[4-[2-氯-4-[[5-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(1.0g,1.44mmol)和BOC-HYP-OH(400.73mg,1.73mmol)在THF(10mL)中的混合物添加N,N-二异丙基乙胺(0.56g,4.33mmol)和丙基磷酸酐(1.19g,1.88mmol)。将反应混合物在25℃搅拌4h。将溶液用水(10mL)和EA(20mL)萃取并且用sat.aqNaCl(10mL)洗涤，通过无水Na2SO4干燥。将粗品通过制备型-HPLC(FA)纯化以获得标题化合物(600mg)。MS[M+H]+:767.1。
步骤2：(2S,4R)-2-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-(3-氰基丙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(2S,4R)-2-[4-[2-氯-4-[[5-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100.0mg,0.130mmol)在DMF(3mL)中的混合物添加4-溴丁腈(28.94mg,0.200mmol)和碳酸铯(127.4mg,0.390mmol)。将反应混合物在80℃搅拌16h。将溶液直接通过制备型-HPLC(FA)纯化以获得标题化合物(50mg)。MS[M+H]+:834.3。
步骤3：N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-(3-氰基丙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
向(2S,4R)-2-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-(3-氰基丙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(30.0mg,0.040mmol)在DCM(2mL)中的混合物添加TFA(2.0mL,0.110mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16h。将溶液直接在真空中浓缩以获得标题化合物(26.4mg)。MS[M+H]+:734.1。
步骤4：N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-(3-氰基丙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
向N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-(3-氰基丙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(26.4mg,0.040mmol)在MeCN(2mL)和水(0.200mL)中的混合物添加TEA(0.1mL,0.110mmol)和碘甲烷(0.1mL,0.040mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16h。将溶液在真空中浓缩并且将粗品通过制备型-HPLC(FA)纯化以获得标题化合物(16.9mg)。MS[M]+:762.2。
实例F60
外消旋-(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3R,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；甲酸盐
步骤1：外消旋-(3R,4R)-3-[[(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]氨基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在5mL密封件中，将(反式)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(45.9mg,227μmol)与DMF(0.5ml)合并，将TEA(38.3mg,52.8μl,378μmol)和CDI(30.7mg,189μmol)添加并且将反应混合物在RT搅拌20min。然后将N-(4-(((外型)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酰基)-3-氯苯基)-5-(2,3-二氟-4-(1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(50mg,75.7μmol)添加并且将反应在RT搅拌。将产物通过制备型HPLC提交用于纯化。以提供标题化合物(15.5mg)。MS[M+H]+:852.3。
步骤2：外消旋-(3R,4R)-3-[[(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]氨基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在5mL圆底烧瓶中，将外消旋-(3R,4R)-3-[[(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]氨基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(15mg,17.6μmol)与DCM(150μL)合并以得到淡棕色溶液。将在二噁烷(22μL,88μmol)中的HCl 4M添加并且将反应混合物在RT搅拌。将反应混合物浓缩至干然后冻干。以提供标题化合物(14.1mg)。MS[M+H]+752.3。
步骤3：外消旋-(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3R,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；甲酸盐
在5mL圆底烧瓶中，将外消旋-(3R,4R)-3-[[(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]氨基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(14mg,17.8μmol)与乙腈(300μL)合并以得到淡棕色悬浮液。将DIPEA(6.88mg,9.3μl,53.3μmol)和MeI(6.05mg,42.6μmol)添加并且将反应混合物在RT搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干并且提交至HPLC用于纯化。最终将产物冻干以提供标题化合物(6.8mg)。MS[M]+:780.3。
实例G1
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(异丙基氨基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
步骤1：4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(异丙基氨基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将2-[4-[4-[2-[[4-[4-(1-叔丁氧基羰基异哌啶甲酰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙酸(150mg,0.185mmol)、DIPEA(71.87mg,0.556mmol)和异丙基胺(16.43mg,0.278mmol)溶解在乙腈(1.85mL)中。向该搅拌溶液一次性添加HATU(84.57mg,0.222mmol)。将所得黄色溶液在室温搅拌30min。将溶剂在真空中除去，并且将残余物通过快速色谱纯化以提供产物(141mg)。MS[M+H]+:850.8。
步骤2：N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(异丙基氨基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
在室温将4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(异丙基氨基)-2-酮基-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(141mg,0.166mmol)在5mL 1.5N HCl/MeOH溶液中搅拌5h。将溶剂在真空中除去，并且将粗产物(140mg)不经纯化而使用。MS[M+H]+:750.6。
步骤3：N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(异丙基氨基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
将N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(异丙基氨基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(140mg)溶解在N,N-二甲基乙酰胺(2mL)中。向该溶液添加DIPEA(214.3mg,1.66mmol)和碘甲烷(70.61mg,0.497mmol)。将溶液在室温搅拌1h。将产物直接通过制备型HPLC纯化以提供无定形粉末状的产物(56mg)。MS[M]+:778.5。
类似于实例G1，制备以下实例
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实例H1
N-[2-[4-[4-[2-[[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-5-甲基-吡唑-1-基]乙基]吡啶-2-甲酰胺；甲酸盐
步骤1：4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[5-甲基-1-[2-(吡啶-2-羰基氨基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-[4-[4-[[5-[4-[1-(2-氨基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.126mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，在rt添加2-吡啶甲酸(18.6mg,0.151mmol)、HATU(57.44mg,0.151mmol)和DIEA(32.54mg,0.252mmol)。将混合物在室温搅拌1h。将反应混合物用水(30mL)稀释并且用DCM(25mL)萃取两次。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩至干。将粗产物直接用于下一步骤以提供4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[5-甲基-1-[2-(吡啶-2-羰基氨基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(113mg)。MS[M+H]+:899.7。
步骤2：N-[2-[4-[4-[2-[[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-5-甲基-吡唑-1-基]乙基]吡啶-2-甲酰胺
将4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[5-甲基-1-[2-(吡啶-2-羰基氨基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(113mg,0.126mmol)溶解在四氢呋喃(2mL)中并且在rt添加12M HCl(在水中)(628.21mg,6.28mmol)。将混合物在室温搅拌1h。将反应混合物在真空下浓缩，将粗产物直接用于下一步骤，以提供淡棕色固体状的N-[2-[4-[4-[2-[[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-5-甲基-吡唑-1-基]乙基]吡啶-2-甲酰胺(100mg)。MS[M+H]+:799.9。
步骤3：N-[2-[4-[4-[2-[[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-5-甲基-吡唑-1-基]乙基]吡啶-2-甲酰胺；甲酸盐
将N-[2-[4-[4-[2-[[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-5-甲基-吡唑-1-基]乙基]吡啶-2-甲酰胺(100mg,0.125mmol)溶解在乙腈(6mL)中，在rt添加碘甲烷(53.28mg,0.375mmol)和DIEA(48.51mg,0.375mmol)。将混合物在室温搅拌1h。将反应在真空下浓缩，将粗产物通过HPLC纯化以提供白色粉末状的N-[2-[4-[4-[2-[[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-5-甲基-吡唑-1-基]乙基]吡啶-2-甲酰胺；甲酸盐(56.6mg)。MS[M]+:828.1。
类似于实例H1，制备以下实例
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实例I1
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
步骤1：N-(3-氯-4-(4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(2,3-二氟-4-(5-(吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺
在手套箱中向5-溴-N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(80.0mg,0.14mmol)在1,4-二噁烷(1.0mL)中的溶液添加[2,3-二氟-4-[5-(2-吡啶基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]有机硼酸(75.0mg,0.17mmol)、碳酸钠(46.1mg,0.43mmol)、[1,1-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(19.2mg,0.02mmol)和水(0.1mL)，将混合物在100℃搅拌2h。将混合物用10mL的DCM稀释并且滤出，将滤液浓缩，将残余物通过制备型-HPLC(FA作为添加剂)纯化以得到N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-(2-吡啶基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(45mg)。MS[M+H]+:858.4。
步骤2：N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-(2-吡啶基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；碘化物
向N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-(2-吡啶基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(39.0mg,0.05mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加N,N-二异丙基乙胺(0.03mL,0.18mmol)和碘甲烷(25.8mg,0.18mmol)，将混合物在25℃搅拌0.5h。将混合物通过快速-HPLC纯化并且冻干以得到N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-(2-吡啶基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；碘化物(35.0mg)。MS[M]+:872.5。
步骤3：N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
在25℃将N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-(2-吡啶基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；碘化物(35.0mg,0.04mmol)和HCl/MeOH(4.0mL)的混合物搅拌16h。将混合物在20℃在真空中浓缩，将残余物通过制备型-HPLC(FA作为添加剂)纯化并且冻干以得到N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐(10.1mg)。MS[M]+:742.4。
类似于实例I1，制备以下实例
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实例J1
N-[4-[4-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
步骤1：3-[[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-哌啶基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在50mL圆底烧瓶中，将N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(88mg,135μmol)、3-甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(50.1mg,270μmol)和NaBH3CN(25.5mg,405μmol)与MeOH(5mL)合并以得到淡棕色溶液。将反应混合物加热至45℃并且搅拌3h。将粗反应混合物在真空中浓缩。将反应混合物倒入25mL饱和NaHCO3中并且用EtOAc(3×25mL)萃取。将有机层合并，用sat NaCl(1×25mL)洗涤，将有机层经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩以提供3-[[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-哌啶基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(111mg)。MS[M+H]+:821.1。
步骤2：4-[4-[2-[[4-[4-[1-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-3-甲基-吡唑-1-甲酸叔丁酯
在100mL圆底烧瓶中，将3-[[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-哌啶基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(110mg,134μmol)、Boc2O(43.9mg,201μmol)和TEA(20.4mg,201μmol)与DCM(5mL)合并以得到淡棕色溶液。将反应在室温搅拌1h。将粗反应混合物在真空中浓缩。将粗产物直接用于下一步骤以提供4-[4-[2-[[4-[4-[1-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-3-甲基-吡唑-1-甲酸叔丁酯(123mg,134μmol)。MS[M+H]+:920.8。
步骤3：4-[4-[2-[[4-[4-[1-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-3-甲基-吡唑-1-甲酸叔丁酯；碘化物
在100mL圆底烧瓶中，将4-[4-[2-[[4-[4-[1-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-3-甲基-吡唑-1-甲酸叔丁酯(123mg,134μmol)、MeI(94.8mg,668μmol)和DIPEA(86.4mg,668μmol)与MeCN(5mL)合并以得到淡棕色溶液。将反应在室温搅拌15h。将粗反应混合物在真空中浓缩。将粗产物直接用于下一步骤以提供4-[4-[2-[[4-[4-[1-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-3-甲基-吡唑-1-甲酸叔丁酯；碘化物(125mg)。MS[M]+:935.1。
步骤4：N-[4-[4-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐
在100mL圆底烧瓶中，将4-[4-[2-[[4-[4-[1-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-3-甲基-吡唑-1-甲酸叔丁酯；碘化物(120mg,128μmol)与DCM(3mL)合并以得到淡棕色溶液。将2,2,2-三氟乙酸(1.46g,12.8mmol)添加。将反应在室温搅拌1h。将粗反应混合物在真空中浓缩。将粗物质通过制备型HPLC纯化以提供N-[4-[4-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐(17.4mg)。MS[M]+:734.9。
实例K1
5-[4-[1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(2-肼基乙氧基)乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
向N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐(100.0mg,0.140mmol)在DMF(10mL)中的混合物添加N-[2-(2-溴乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(385.18mg,1.44mmol)和硼氢化钠(108.69mg,2.87mmol)。将反应混合物在80℃搅拌16h。将混合物浓缩以除去溶剂并且通过制备型-HPLC(0.1％FA)-ACN纯化以提供N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(2-肼基乙氧基)乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐(60mg)。MS[M]+:882.3。
步骤2：5-[4-[1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐
将N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(2-肼基乙氧基)乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐(60.0mg,0.070mmol)添加到HCl/二噁烷(5.0mL,0.070mmol)中。将反应混合物在25℃搅拌2h。将混合物浓缩以得到粗产物并且通过制备型-HPLC(0.1％TFA)-ACN纯化以获得5-[4-[1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐(13.3mg)。MS[M]+:782.5。
类似于实例K1，制备以下实例
中间体G94
2-[3-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]吡唑-1-基]乙酸叔丁酯
步骤1：2-[4-(4-溴苯基)-3-甲基-吡唑-1-基]乙酸叔丁酯
在85℃在N2下将4-溴苯基有机硼酸(6.23g,31.04mmol)、2-(4-碘-3-甲基-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯(10.0g,31.04mmol)(异构体混合物)、碳酸钠(6.58g,62.08mmol)和Pd(dppf)Cl2(2.27g,3.1mmol)在1,4-二噁烷(200mL)/水(20mL)中的混合物搅拌16h。将反应混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩，通过硅柱(PE:EA＝5:1)纯化以提供黄色油状的2-[4-(4-溴苯基)-3-甲基-吡唑-1-基]乙酸叔丁酯(3.3g,9.4mmol,30.27％产率)(异构体混合物)。MS[(M+2+H)+]:353.0。
步骤2：2-[3-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]吡唑-1-基]乙酸叔丁酯
将2-[4-(4-溴苯基)-3-甲基-吡唑-1-基]乙酸叔丁酯(3.3g,9.4mmol)(异构体混合物)、乙酸钾(1.84g,18.79mmol)、双(频那醇)二硼(7157.49mg,28.19mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.69g,0.94mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的混合物抽真空并且用N2(3×)回填，然后将混合物在95℃在N2下搅拌16h。将混合物冷却至室温，过滤，并且在真空中浓缩以提供残余物。将残余物通过硅柱(PE:EA＝10:1至1:1)纯化以提供黄色固体状的2-[3-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]吡唑-1-基]乙酸叔丁酯(3.7g,9.29mmol,98.87％产率)(异构体混合物)。MS[(M+H)+]:399.3。
类似于中间体G94，制备以下实例
中间体G97
步骤1：1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-4-碘-5-甲基-吡唑
在25℃向4-碘-3-甲基-1H-吡唑(13.0g,62.5mmol)和2-(二氟甲氧基)乙基4-甲基苯磺酸盐(14.98g,56.25mmol)在DMF(150mL)中的混合物添加碳酸钾(21.59g,156.25mmol)。然后将混合物在65℃搅拌16h。将反应混合物倒入水(150mL)中，用EA(150mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩以得到残余物，将其通过柱(PE:EA＝10:1至3:1)纯化以提供黄色油状的1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-4-碘-5-甲基-吡唑(12.0g,39.72mmol,31.78％产率)(异构体混合物)。MS[(M+H)+]:303.0。
步骤2：4-(4-溴-2-氟-3-甲基-苯基)-1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑
在25℃向1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-4-碘-5-甲基-吡唑(12.98g,42.95mmol)(异构体混合物)、(4-溴-2-氟-3-甲基-苯基)有机硼酸(10.0g,42.95mmol)和碳酸钠(11.38g,107.37mmol)在1,4-二噁烷(200mL)/水(20mL)中的混合物添加Pd(dppf)Cl2(3.14g,4.30mmol)，将混合物抽真空，用N2(3×)回填并且在60℃在N2下搅拌4h。将反应混合物过滤，将滤液在真空中浓缩以得到残余物，将其通过柱(PE:EA＝10:1至2:1)纯化以提供黄色油状的4-(4-溴-2-氟-3-甲基-苯基)-1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑(12.0g,33.04mmol,76.94％产率)(异构体混合物)。MS[M+H]+:364.9。
步骤3：1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-4-[2-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-5-甲基-吡唑
在25℃将4-(4-溴-2-氟-3-甲基-苯基)-1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑(12.0g,33.04mmol)(异构体混合物)、Pd(dppf)Cl2(2.42g,3.3mmol)、双(频那醇)二硼(12.59g,49.56mmol)和乙酸钾(5.16mL,82.61mmol)在1,4-二噁烷(200mL)中的搅拌混合物抽真空并且用N2(3×)回填。然后将混合物在95℃在N2下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，过滤，将滤液在真空中浓缩以得到残余物，将其通过柱(PE:EA＝10:1至3:1)纯化以提供黄色固体状的1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-4-[2-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-5-甲基-吡唑(10.0g,24.38mmol,73.77％产率)(异构体混合物)。MS[M+H]+:410.9。
类似于中间体G2，制备以下实例。
类似于中间体H1，制备以下实例。
中间体I13
N-[3-氯-4-[4-(甲基氨基)哌啶-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺甲酸
将188mg的2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸(23.5mg,0.0338mmol)溶解在1ml DMF中，将HATU(15.4mg,0.041mmol,1.200eq)和Et3N(24uL,0.169mmol,5.000eq)添加。将混合物在室温搅拌10min并且然后将N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(9.4mg,0.0439mmol,1.300eq)添加并且将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物蒸发至干，溶解在1ml DCM中并且在RT用过量的在二噁烷中的4N HCl(250uL,1.01mmol,30.000eq)处理过夜。然后将混合物蒸发至干并且通过制备型HPLC直接纯化以提供标题化合物(2mg,8.8％产率)。MS[(M-H)-]:624.3。
类似于中间体I13，制备以下实例。
中间体O4
步骤1：5-[4-[1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酸乙酯
将2-[3-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]吡唑-1-基]乙酸叔丁酯(3.7g,9.29mmol)(异构体混合物)、5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酸乙酯(3.25g,13.93mmol)、碳酸钾(2.57g,18.58mmol)、BrettPhos Pd G3(843.03mg,0.93mmol)在1,4-二噁烷(50mL)/水(5mL)中的混合物在90℃在N2下搅拌16h。将混合物在真空中浓缩并且通过硅柱(PE:EA＝2:1)纯化以提供黄色油状的5-[4-[1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酸乙酯(1.2g,2.83mmol,30.43％产率)(异构体混合物)。MS[(M+H)+]:425.1。
步骤2：4-[4-[[5-[4-[1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在-35℃向4-(4-氨基-2-氯-苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(800.54mg,2.36mmol)和5-[4-[1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酸乙酯(1.0g,2.36mmol)(异构体混合物)在THF(20mL)中的溶液缓慢滴加双(三甲基硅烷基)胺基钾(3.53mL,3.53mmol,在己烷中的1M)并且在N2下搅拌0.5h。将溶液倒入sat.NH4Cl(100ml)中并且用EA(50ml×2)萃取用盐水(100ml)洗涤，通过无水Na2SO4干燥，然后在真空中浓缩以提供残余物。将残余物通过硅柱(在PE中的55％EtOAc)纯化以提供异构体混合物。将异构体混合物通过SFC[柱：Chiralpak IG-3 50×4.6mm I.D.,3um流动相：A相用于CO2，并且B相用于MeOH+ACN(0.05％DEA)；梯度洗脱：在CO2中的60％甲醇+ACN(0.05％DEA)流速：3mL/min；检测器：PDA柱温：35℃；背压：100巴]纯化以提供淡黄色固体状的4-[4-[[5-[4-[1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(470.0mg,0.65mmol,27.78％产率)，MS(ESI+)[(M+H)+]:718.3。
类似于中间体O4，制备以下实例。
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中间体R16和R16’
顺式-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-4-羧基哌啶-1-鎓；2,2,2-三氟乙酸盐
反式-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-4-羧基哌啶-1-鎓；2,2,2-三氟乙酸盐
将中间体R14通过SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm×30mm,10um)；条件：0.1％NH3H2O MEOH；20％B；梯度时间(min)：6.5min；流速(ml/min)：50mL/min)纯化以得到白色固体状的顺式-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-4-羧基哌啶-1-鎓；2,2,2-三氟乙酸盐(4.6g,11.15mmol,28.65％产率)，MS[(M)+]:413.0和白色固体状的反式-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-4-羧基哌啶-1-鎓；2,2,2-三氟乙酸盐(4.6g,11.15mmol,28.65％产率)，MS[(M)+]:413.0.
中间体R17
(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-(3-羧基丙基)-甲基-铵；2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：3-[[(4-苄基氧基-4-氧代丁基)氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在20℃向4-氨基丁酸苄酯；盐酸盐(4.5g,19.59mmol)和碳酸钾(8.12g,58.77mmol)、碘化钠(146.83mg,0.98mmol)在ACN(45mL)中的混合物添加1-BOC-3-(溴甲基)氮杂环丁烷(6.37g,25.47mmol)。然后将混合物在50℃搅拌16h。将混合物过滤，将固体用ACN(20mL×3)洗涤。将合并的滤液在真空下浓缩以得到淡黄色油状的3-[[(4-苄基氧基-4-氧代丁基)氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(12.0g,33.11mmol,99.71％产率)。MS[M+H]+:363.2。
步骤2：3-[[(4-苄基氧基-4-氧代丁基)-甲基-氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在30℃向3-[[(4-苄基氧基-4-氧代丁基)氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(12.0g,33.11mmol)在MeCN(100mL)中的溶液添加乙酸(397.63mg,6.62mmol)和甲醛(13.44g,165.54mmol,在水中的37％)并且搅拌2h。在30℃将氰基硼氢化钠(4.16g,66.21mmol)分五份添加到混合物中并且在30℃再搅拌16h。将混合物在真空下浓缩以提供残余物。将残余物溶解在ACN(100mL)中，通过硅藻土垫过滤，将滤液在真空下浓缩并且通过反相-HPLC(水(0.1％FA)-ACN)纯化并且冻干以得到淡红色油状的3-[[(4-苄基氧基-4-氧代丁基)-甲基-氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.9g,5.05mmol,15.24％产率)。MS[(M+Na)+]:399.2。
步骤3：(4-苄基氧基-4-氧代丁基)-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-甲基-铵；2,2,2-三氟乙酸盐
向3-[[(4-苄基氧基-4-氧代丁基)-甲基-氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.7g,4.52mmol)和DIEA(1.57mL,9.03mmol)在ACN(20mL)中的溶液添加碘化钠(67.68mg,0.45mmol)和溴乙酸叔丁酯(1.32g,6.77mmol)。将混合物在50℃搅拌16h。将混合物在真空下浓缩以提供残余物，将其通过反相-HPLC(水(0.1％TFA)-ACN)纯化冻干以得到淡黄色胶状的(4-苄基氧基-4-氧代丁基)-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-甲基-铵；2,2,2-三氟乙酸盐(2.3g,3.8mmol,81.35％产率)。MS[(M)+]:491.4。
步骤4：(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-(3-羧基丙基)-甲基-铵；2,2,2-三氟乙酸盐
在N2下向(4-苄基氧基-4-氧代丁基)-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-甲基-铵；2,2,2-三氟乙酸盐(2.3g,3.8mmol)在甲醇(30mL)中的溶液添加炭载钯(460mg,0.43mmol)和炭载氢氧化钯(460.0mg,0.33mmol)。将混合物脱气并且然后在30℃在氢气下搅拌3h(760mmHg)。将混合物通过硅藻土垫过滤，将固体用MeOH(10mL×3)洗涤。将滤液在真空下浓缩以得到(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-(3-羧基丙基)-甲基-铵；2,2,2-三氟乙酸盐(1.87g,3.63mmol,95.55％产率)。MS[M+H]+:401.1。
类似于中间体R17，制备以下实例。
中间体R19
N-[3-[4-(3-氨基丙基)-2-吡啶基]丙基]氨基甲酸叔丁酯；盐酸盐
步骤1：N-丙-2-炔基氨基甲酸苄酯
在0℃向炔丙基胺(5.0g,90.78mmol,1.0eq)和碳酸氢钠(38.13g,453.89mmol,5.0eq)在EtOAc(100mL)/水(100mL)中的混合物滴加氯甲酸苄酯(14.25mL,99.85mmol,1.1eq)，然后将混合物在0℃搅拌1h。将溶液倒入水(50mL)中并且用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩并且通过快速色谱纯化以提供淡黄色油状的N-丙-2-炔基氨基甲酸苄酯(15.4g,81.39mmol,89.66％产率)。MS[(M+H)+]:189.9
步骤2：N-[3-(2-溴-4-吡啶基)丙-2-炔基]氨基甲酸苄酯
在N2下向N-丙-2-炔基氨基甲酸苄酯(6.0g,31.7mmol,1.0eq)、碘化铜(I)(0.32mL,9.51mmol,0.3eq)和四(三苯基膦)钯(0)(1.83g,1.59mmol,0.05eq)在甲苯(20mL)中的混合物添加2-溴-4-碘吡啶(9.0g,31.7mmol,1.0eq)、在THF中的四丁基氟化铵(31.7mL,31.7mmol,1.0eq)和三乙基胺(13.26mL,95.11mmol,3.0eq)，然后将混合物在25℃搅拌16h。反应物不经进一步处理并且通过快速色谱纯化以获得棕色油状的N-[3-(2-溴-4-吡啶基)丙-2-炔基]氨基甲酸苄酯(9.1g,26.36mmol,83.16％产率)。MS[(M+H)+]:345.0
步骤3：N-[3-[4-[3-(苄基氧基羰基氨基)丙-1-炔基]-2-吡啶基]丙-2-炔基]氨基甲酸叔丁酯
在N2下向N-BOC-炔丙基胺(4.09g,26.36mmol,1.0eq)、碘化铜(I)(0.16mL,4.78mmol,0.18eq)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.93g,1.32mmol,0.05eq)在DMF(10mL)中的混合物添加N-[3-(2-溴-4-吡啶基)丙-2-炔基]氨基甲酸苄酯(9.1g,26.36mmol,1.0eq)和三乙基胺(91.0mL,652.89mmol,24.77eq)，然后将混合物在50℃搅拌16h。将反应在真空下浓缩并且通过快速色谱纯化以获得棕色油状的N-[3-[4-[3-(苄基氧基羰基氨基)丙-1-炔基]-2-吡啶基]丙-2-炔基]氨基甲酸叔丁酯(9.4g,22.41mmol,85.0％产率)。MS[(M+H)+]:420.2
步骤4：N-[3-[4-(3-氨基丙基)-2-吡啶基]丙基]氨基甲酸叔丁酯；盐酸盐
在25℃向N-[3-[4-[3-(苄基氧基羰基氨基)丙-1-炔基]-2-吡啶基]丙-2-炔基]氨基甲酸叔丁酯(4.0g,9.54mmol,1.0eq)和氢氧化铵(1.0mL,9.54mmol,1.0eq)在甲醇(50mL)中的混合物添加活性炭载湿钯10％(400.0mg,9.54mmol,1.0eq)。将混合物脱气并且用H2吹扫3次。然后将混合物在氢气下搅拌48h。将反应通过硅藻土的垫过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过制备型-HPLC纯化并且冻干以获得白色固体，然后溶解在HCl溶液(5％,100mL)中并且冻干以提供淡黄色油状的N-[3-[4-(3-氨基丙基)-2-吡啶基]丙基]氨基甲酸叔丁酯；盐酸盐(2090.86mg,6.34mmol,64.54％产率)。MS[(M+H)+]:294.2
中间体R19
双[4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基]-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-(3-羧基丙基)铵；溴化物
步骤1：4-[双[4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基]氨基]丁酸苄酯
向4-甲基苯磺酸4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酯(4934.05mg,14.37mmol)和4-氨基丁酸苄酯；盐酸盐(1.5g,6.53mmol)在ACN(60mL)中的混合物添加碳酸钾(2707.56mg,19.59mmol)。将反应混合物在50℃搅拌16h。将反应混合物过滤，将滤液在真空中浓缩以得到残余物，将其通过反相-HPLC纯化并且冻干以提供黄色油状的4-[双[4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基]氨基]丁酸苄酯(2000.0mg,3.25mmol,57.17％产率)。MS[(M+H)+]:536.4。
步骤2：(4-苄基氧基-4-氧代丁基)-双[4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基]-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)铵；溴化物
在20℃向4-[双[4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基]氨基]丁酸苄酯(2000.0mg,3.25mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(839.74mg,6.5mmol)在ACN(10mL)中的混合物添加溴乙酸叔丁酯(633.67mg,3.25mmol)。将反应混合物在50℃搅拌16h。将反应混合物过滤，将滤液在真空中浓缩以得到残余物，将其通过反相-HPLC纯化并且冻干以提供黄色固体状的(4-苄基氧基-4-氧代丁基)-双[4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基]-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)铵；溴化物(400.0mg,0.55mmol,18.92％产率)。MS[(M)+]:650.4。
步骤3：双[4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基]-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-(3-羧基丙基)铵；溴化物
在30℃在N2下向(4-苄基氧基-4-氧代丁基)-双[4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基]-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)铵；溴化物(500.0mg,0.68mmol)在甲醇(20mL)中的溶液添加活性炭载湿钯(50.0mg,10％)，然后将反应混合物在30℃在H2下搅拌16h(气球,15psi)。将反应混合物过滤，将滤液在真空中浓缩以得到无色油状的双[4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基]-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-(3-羧基丙基)铵；溴化物(250.0mg,0.39mmol,57.03％产率)。MS[(M)+]:560.8。
中间体R20
4-[双[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]氨基]丁酸
步骤1：4-[双[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]氨基]丁酸苄酯
在20℃向4-氨基丁酸苄酯；盐酸盐(4.5g,19.59mmol)和碳酸钾(5.42g,39.18mmol)在ACN(100mL)中的搅拌混合物添加3-(BOC-氨基)丙基溴(11.66g,48.98mmol)，然后将混合物在60℃搅拌16h。将溶液冷却至室温并且过滤。将滤液在真空中浓缩，通过反相-HPLC纯化并且冻干以提供无色油状的4-[双[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]氨基]丁酸苄酯(3.5g,6.89mmol,35.19％产率)。MS[(M+H)+]:508.1。
步骤2：4-[双[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]氨基]丁酸
在20℃在N2下向4-[双[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]氨基]丁酸苄酯(1.3g,2.56mmol)在甲醇(50mL)中的溶液添加活性炭载湿钯(0.27g,0.26mmol,10％)，然后将混合物在20℃在H2(气球)下搅拌16h。将溶液用硅藻土过滤并且浓缩以提供无色油状的4-[双[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]氨基]丁酸(706.0mg,1.69mmol,66.03％产率)。MS[(M+H)+]:418.3。
中间体R21
双[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-(3-羧基丙基)铵；溴化物
步骤1：4-[双[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基]丁酸苄酯
在10℃向4-氨基丁酸苄酯；盐酸盐(11.0g,47.89mmol)在ACN(100mL)中的溶液添加N-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(32.2g,143.67mmol)和DIEA(33.36mL,191.55mmol)，然后将混合物在50℃搅拌48h。将溶液浓缩，将残余物通过反相-HPLC纯化并且冻干以提供淡黄色油状的4-[双[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基]丁酸苄酯(6.5g,13.55mmol,28.3％产率)。MS[(M+H)+]:480.3。
步骤2：(4-苄基氧基-4-氧代丁基)-双[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)铵；溴化物
在10℃向4-[双[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基]丁酸苄酯(5.0g,10.43mmol)在ACN(50mL)中的混合物添加溴乙酸叔丁酯(12.2g,62.55mmol)和DIEA(5.45mL,31.28mmol)。将反应混合物在60℃搅拌16h。将混合物在真空下浓缩并且将残余物通过反相-HPLC纯化并且冻干以提供白色固体状的(4-苄基氧基-4-氧代丁基)-双[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)铵；溴化物(5.5g,8.17mmol,78.33％产率)。MS[(M)+]:594.3。
步骤3：双[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-(3-羧基丙基)铵；溴化物
在N2下向(4-苄基氧基-4-氧代丁基)-双[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)铵；甲酸盐(2.5g,3.91mmol)在甲醇(50mL)中的溶液添加活性炭载湿钯(250mg,10％)。然后将混合物在20℃在氢气(15Psi)下搅拌16h。将混合物用硅藻土过滤并且将滤液浓缩以提供白色固体状的双[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-(3-羧基丙基)铵；溴化物(1.2g,2.05mmol,52.54％产率)。MS[(M)+]:504.4。
中间体R22
2-[1-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸叔丁酯；甲酸盐
步骤1：4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]哌嗪-1-甲酸苄酯
向1-CBZ-哌嗪(5.0g,22.7mmol,1.0eq)在MeCN(100mL)中的溶液添加三乙基胺(3.16mL,22.7mmol,1.0eq)和3-(BOC-氨基)丙基溴(5.68g,23.83mmol,1.05eq)，然后将混合物在25℃搅拌16h。将混合物在真空中浓缩并且通过快速色谱纯化以获得淡棕色固体状的4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]哌嗪-1-甲酸苄酯(5.2g,13.78mmol,60.69％产率)。MS[(M+H)+]:378.3
步骤2：4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]哌嗪-1-甲酸苄酯
向4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]哌嗪-1-甲酸苄酯(5.2g,13.78mmol,1eq)在MeCN(100mL)中的溶液添加三乙基胺(1.92mL,13.78mmol,1eq)和溴乙酸叔丁酯(5.37g,27.55mmol,2eq)，然后将混合物在50℃搅拌16h。将混合物在真空中浓缩并且通过制备型-HPLC纯化以获得淡黄色油状的4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌嗪-4-鎓-1-甲酸苄酯；甲酸盐(4.0g,7.44mmol,58.94％产率)。MS[(M+]:492.4
步骤3：2-[1-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸叔丁酯；甲酸盐
在25℃在氢气(16.24mg,8.12mmol,1.0eq)下将4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌嗪-4-鎓-1-甲酸苄酯(4.0g,8.12mmol,1.0eq)在THF(40mL)中的溶液用钯(0.39mL,0.38mmol,0.05eq)处理16h。
将cat.过滤并且洗涤。将滤液在真空中浓缩并且通过制备型-HPLC纯化以获得白色固体状的2-[1-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸叔丁酯(1.5g,3.72mmol,51.53％产率)、2-[1-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸叔丁酯；甲酸盐(1.5g,3.72mmol,51.53％产率)。MS[(M+]:358.3
类似于中间体R22，制备以下实例。
中间体R24
1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌啶-1-鎓-4-甲酸；2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]哌啶-4-甲酸苄酯
在20℃向哌啶-4-甲酸苄酯；盐酸盐(6.0g,23.46mmol,1.0eq)和碳酸钾(6.48g,46.92mmol)在DMF(120mL)中的溶液添加N-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(6.31g,28.15mmol)并且在20℃搅拌16h。将混合物倒入水(200mL)中并且然后用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(80mL×3)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，将滤液在真空下浓缩以得到淡黄色油状的1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]哌啶-4-甲酸苄酯(9.23g,25.46mmol,97.69％产率)。MS[(M+H)+]:363.2。
步骤2：1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌啶-1-鎓-4-甲酸苄酯；2,2,2-三氟乙酸盐
在20℃向1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]哌啶-4-甲酸苄酯(9.23g,25.46mmol)、NaI(381.7mg,2.55mmol)和DIEA(6.65mL,38.2mmol)在DMF(90mL)中的溶液添加溴乙酸叔丁酯(5.96g,30.56mmol)并且在20℃搅拌16h。将混合物在真空下浓缩，将残余物通过反相-HPLC(水(0.1％TFA)-ACN)纯化并且冻干以得到淡黄色胶状的1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌啶-1-鎓-4-甲酸苄酯；2,2,2-三氟乙酸盐(5.7g,9.65mmol,46.87％产率)。MS[(M)+]:477.2。
步骤3：1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌啶-1-鎓-4-甲酸；2,2,2-三氟乙酸盐
在N2下向1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌啶-1-鎓-4-甲酸苄酯；2,2,2-三氟乙酸盐(6.43g,10.89mmol)在甲醇(120mL)中的溶液添加炭载氢氧化钯(1528.98mg,1.09mmol,10％)和炭载钯(1.13mL,1.09mmol,10％)。将混合物脱气并且然后在25℃在氢气(760mmHg)下搅拌4h。将混合物通过硅藻土垫过滤，将固体用MeOH(20mL×4)洗涤。将合并的滤液在真空下浓缩以得到白色固体状的1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌啶-1-鎓-4-甲酸；2,2,2-三氟乙酸盐(4.1g,8.19mmol,67.71％产率)。MS[(M)+]:387.2。
实例L1
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-[(6-氟哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
步骤1：2-[4-[4-[2-[[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙酸叔丁酯；甲酸
在25℃向4-[4-[[5-[4-[1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200.0mg,0.28mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加TFA(0.25mL,3.24mmol)并且搅拌16h。将混合物在真空中浓缩并且通过反相HPLC(水(0.1％FA)-ACN)纯化并且冻干以提供白色固体状的2-[4-[4-[2-[[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙酸叔丁酯；甲酸(70.0mg,0.11mmol,40.67％产率)。MS[(M+H)+]:618.3
步骤2：2-[4-[4-[2-[[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙酸叔丁酯；甲酸盐
在0℃向2-[4-[4-[2-[[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙酸叔丁酯；甲酸(70.0mg,0.11mmol)、1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-甲酸；碘化物(60.1mg,0.21mmol)、DIEA(0.09mL,0.53mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加HATU(60.11mg,0.16mmol)并且在0℃搅拌0.5h。将混合物通过反相-HPLC(水(0.1％FA)-ACN)纯化并且冻干以提供黄色固体状的2-[4-[4-[2-[[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙酸叔丁酯；甲酸盐(60.0mg,0.08mmol,75.07％产率)。MS[(M)+]:757.4。
步骤3：2-[4-[4-[2-[[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙酸；氯化物
在25℃向2-[4-[4-[2-[[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙酸叔丁酯；甲酸盐(60.0mg,0.07mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加TFA(2.0mL,25.96mmol)并且搅拌0.5h。将混合物在真空中浓缩并且通过反相HPLC(水(0.1％HCl)-ACN)纯化，冻干以提供白色固体状的2-[4-[4-[2-[[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙酸；氯化物(40.0mg,0.05mmol,76.27％产率)。MS[(M)+]:701.4。
步骤4：N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-[(6-氟哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
在25℃向2-[4-[4-[2-[[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙酸；氯化物(70.0mg,0.09mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加DIEA(0.05mL,0.28mmol)和2-氯-1-甲基吡啶碘化物(36.36mg,0.14mmol)并且搅拌20min。然后将6-氟哒嗪-3-胺(16.1mg,0.14mmol)添加到溶液并且在80℃搅拌8h。将混合物通过制备型-HPLC(Phenomenex Luna C18 75×30mm×3um，水(0.225％FA)-ACN，B＝19％-39％；流速：25ml/min)纯化以提供黄色固体状的N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-[(6-氟哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐(28.9mg,0.03mmol,35.07％产率)。MS[(M)+]:796.0。
类似于实例L1，制备以下实例
实例L6顺式2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[(6-氟哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；甲酸盐
步骤1：2-[4-[4-[2-[[4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-羰基)-3-氯-苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙酸
向4-[4-[[5-[4-[1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300.0mg,0.4mmol)在水(3mL)和THF(3mL)中的溶液添加氢氧化钠(47.7mg,1.19mmol)。将混合物在10℃搅拌并且持续16h。将反应混合物倒入水(10mL)中，用aq.HCl(1N)酸化至pH＝6，用EA(10mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩以提供灰白色固体状的2-[4-[4-[2-[[4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-羰基)-3-氯-苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙酸(220.0mg,79.2％产率)。MS[(M+H)+]:698.3。
步骤2：4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[(6-氟哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向2-[4-[4-[2-[[4-(4-叔叔丁氧基羰基哌嗪-1-羰基)-3-氯-苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙酸(220.0mg,0.32mmol)和6-氟哒嗪-3-胺(142.55mg,1.26mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加DIEA(0.16mL,0.95mmol)和BopCl(120.33mg,0.47mmol)。将混合物在30℃搅拌并且持续1h。将混合物通过反相-HPLC(水(0.1％FA)-ACN，B＝10％-60％)纯化并且冻干以提供淡黄色固体状的4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[(6-氟哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200.0mg,0.25mmol,69.1％产率)。MS[(M+H)+]:793.2
步骤3：N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[(6-氟哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
在30℃向4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[(6-氟哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200.0mg,0.25mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加TFA(0.4mL,5.19mmol)并且在30℃搅拌3h。将反应混合物倒入水中，用aq.NaHCO3酸化至pH＝8，用EA(10mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩以提供淡黄色固体状的N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[(6-氟哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(120.0mg,0.17mmol,63.3％产率)。MS[M+H]+:693.2。
步骤4：3-[[1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[(6-氟哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；甲酸
向N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[(6-氟哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(80.0mg,0.12mmol)和(1s,4s)-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-4-羧基哌啶-1-鎓；2,2,2-三氟乙酸盐(57.28mg,0.14mmol)在DMF(1mL)中的混合物添加Bop-Cl(29.32mg,0.12mmol)和DIEA(0.06mL,0.35mmol)。将反应混合物在30℃搅拌1h。将反应混合物通过反相HPLC(水(0.1％FA)-ACN,B＝60％-90％)纯化并且冻干以得到淡黄色固体状的3-[[1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[(6-氟哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；甲酸(40.0mg,0.04mmol,25.5％产率)。MS[(M)+]:1087.5。
实例M1
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-[(6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酰基氨基]乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺甲酸盐
步骤1：4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温将3-(((乙基亚氨基)亚甲基)氨基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺盐酸盐(4.61g,24mmol,Eq：1.05)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(14.8g,20ml,114mmol,Eq：5)添加到2-氯-4-(5-(2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸(10.8g,22.9mmol,Eq：1)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(3.25g,24mmol,Eq：1.05)在DMA(57.2ml)中的溶液并且搅拌18小时。将混合物倒入100mL中并且用EtOAc(50mL×4)萃取。将有机层用50mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。残余物无需纯化而用于下一步骤。
步骤2：4-[4-[[5-[4-[1-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.9g,2.88mmol,1.000eq)溶解在乙腈(60mL)中，将碳酸铯(1.41g,4.32mmol,1.500eq)添加，之后添加叔丁基(2-碘乙氧基)二甲基硅烷(1.07g,3.75mmol,1.300eq)。将混合物在70℃加热过夜。将碳酸铯滤出。将混合物通过快速色谱(100％庚烷至100％EtOAc)纯化。将位置异构体的混合物通过制备型-SFC手性分离。将位置异构体的结构通过NMR阐明。将标题化合物(814mg,32.9％)以无色油状物分离。MS[(M+H-Buten)+]:742.2。
步骤3：4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-羟基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-[4-[[5-[4-[1-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(814mg,1.02mmol,1.000eq)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)和水(1mL)中。在室温将氟化铵(377.61mg,10.2mmol,10.000eq)添加。将混合物在60℃搅拌两天。将反应混合物倒入100mL盐水中并且用100mL EtOAc萃取两次。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并且蒸发至干以提供无色蜡状固体标题化合物(501.6mg,69.76％)。MS[M+H]+:684.3。
步骤4：4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-(2-甲基磺酰基氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-羟基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(468mg,0.664mmol,1.000eq)溶解在二氯甲烷(30mL)中，将甲磺酸酐(173.39mg,188.46uL,0.995mmol,1.500eq)和DIEA(171.52mg,231.78uL,1.33mmol,2.000eq)添加。将混合物在室温搅拌3h。将反应混合物倒入30mL盐水中并且用30mL DCM萃取三次。将有机层合并经MgSO4干燥并且浓缩至干。获得淡棕色固体状的标题化合物，其假定纯度为85％并且不经进一步纯化而使用。MS[M+H]+:762.4。
步骤5：4-[4-[[5-[4-[1-(2-氨基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在70℃将4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-(2-甲基磺酰基氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(585mg,0.652mmol,1.000eq)用2M氨溶液(在iPrOH中的2M)(12.61g,16.31mL,32.62mmol,50.000eq)处理2天。获得淡棕色胶状的标题化合物，其假定纯度为89％并且不经进一步纯化而使用。MS[(M+H)+]:683.4
步骤6：4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-[(6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酰基氨基]乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-[4-[[5-[4-[1-(2-氨基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(33.7mg,0.044mmol,1.000eq)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中。将5-异氰酸基-2-甲基-吡啶(8.83mg,0.066mmol,1.500eq)和DIEA(28.37mg,38.34uL,0.220mmol,5.000eq)添加并且将混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩至干并且将粗品用于下一步骤。
步骤7：N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-[(6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酰基氨基]乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
在室温将粗4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-[(6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酰基氨基]乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯用过量的在二噁烷(30eq)中的HCl 4N处理过夜。将粗混合物浓缩并且通过制备型-HPLC纯化以提供无定形冻干固体状的标题化合物(20mg,59.7％)。MS[M+H]+:717.2。
步骤8：N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-[(6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酰基氨基]乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺甲酸盐
将N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-[(6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酰基氨基]乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(20mg,0.028mmol,1.000eq)溶解在二氯甲烷(1mL)中。将1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-甲酸碘(24mg,0.069mmol,2.500eq)、DIEA(36.04mg,48.7uL,0.279mmol,10.000eq)和丙基磷酸酐(50％溶液)(53.24mg,0.084mmol,3.000eq)添加并且将混合物在室温搅拌过夜。将粗混合物浓缩，溶解在MeOH中并且通过制备型-HPLC纯化以提供白色无定形冻干固体状的N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-[(6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酰基氨基]乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺甲酸盐(1.2mg,4.5％产率)。MS[M+]:856.5。
实例N1
氮杂环丁烷-3-基甲基-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-3-氟-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]
哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]-甲基-铵；甲酸；甲酸盐
步骤1：N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-3-氟-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；盐酸盐
在30℃向4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-3-氟-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100.0mg,0.14mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的混合物添加HCl(0.5mL,2.0mmol,在1,4-二噁烷中的4M)并且在30℃搅拌4h。将反应混合物在真空中浓缩以提供淡黄色固体状的粗N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-3-氟-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；盐酸盐(90.0mg,0.14mmol,98.6％产率)。MS[M+H]+:630.0。
步骤2：(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-3-氟-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]-甲基-铵；2,2,2-三氟乙酸盐
在0℃向N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-3-氟-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；盐酸盐(90.0mg,0.14mmol)、(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-(3-羧基丙基)-甲基-铵；2,2,2-三氟乙酸盐(115.79mg,0.23mmol)和DIEA(0.1mL,0.6mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液添加HATU(85.57mg,0.23mmol)。将混合物在0℃搅拌0.5h。将混合物用水(1滴)淬灭并且然后在真空下浓缩以提供残余物，将其通过反相纯化并且冻干以得到淡黄色固体状的(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-3-氟-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]-甲基-铵；2,2,2-三氟乙酸盐(70mg,0.06mmol,41.4％产率)。MS[(M)+]:1012.4。
步骤3：氮杂环丁烷-3-基甲基-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-3-氟-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]-甲基-铵；甲酸；甲酸盐
在30℃向(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-3-氟-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]-甲基-铵；2,2,2-三氟乙酸盐(65.0mg,0.06mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液添加TFA(2.6mL,33.75mmol)并且搅拌16h。将混合物在真空下浓缩，将残余物通过制备型-HPLC(柱：Unisil 3-100 C18 Ultra150×50mm×3um；条件：水(0.225％FA)-ACN；开始B＝16％，结束B＝36％；梯度时间(min)10min)纯化并且冻干以得到白色固体状的氮杂环丁烷-3-基甲基-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-3-氟-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]-甲基-铵；甲酸；甲酸盐(33.1mg,0.03mmol,57.11％产率)。MS[(M)+]:856.1。
类似于实例N1，制备以下实例
实例N4
顺式2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸盐
步骤1：4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温将3-(((乙基亚氨基)亚甲基)氨基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺盐酸盐(4.61g,24mmol,Eq：1.05)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(14.8g,20ml,114mmol,Eq：5)添加到2-氯-4-(5-(2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸(10.8g,22.9mmol,Eq：1)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(3.25g,24mmol,Eq：1.05)在DMA(57.2ml)中的溶液并且搅拌18小时。将混合物倒入100mL中并且用EtOAc(50mL×4)萃取。将有机层用50mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。残余物无需纯化而用于下一步骤。
步骤2：4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(700.0mg,1.09mmol,1.0eq)和2-(二氟甲氧基)乙基4-甲基苯磺酸盐(349.42mg,1.31mmol,1.2eq)在DMF(10mL)中的混合物添加碳酸钾(453.43mg,3.28mmol,3.0eq)。将反应混合物在60℃搅拌16h。将反应混合物过滤，将滤液通过制备型-HPLC(FA)纯化以提供异构体的混合物。将混合物通过SFC进一步纯化以提供黄色固体状的4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(125.0mg,0.17mmol,15.57％产率)和黄色固体状的标题化合物4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(125.0mg,0.17mmol,15.57％产率)。MS[(M+H)+]:734.3
步骤3：N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；盐酸盐
在30℃将4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(125.0mg,0.17mmol,1.0eq)在HCl(在二噁烷中的4N)(5.0mL,5.0mmol,29.37eq)中的混合物搅拌15h。将反应混合物在真空中浓缩以提供黄色固体状的N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；盐酸盐(100.0mg,0.15mmol,92.63％产率)。MS[(M+H)+]:634.1
步骤4：3-[[1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向1-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌啶-1-鎓-4-甲酸(156.54mg,0.38mmol,1.2eq)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.16mL,0.95mmol,3.0eq)在DMF(3mL)中的混合物添加2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓碘(96.71mg,0.38mmol,1.2eq)。将反应混合物在30℃搅拌0.5h。然后将N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(200.0mg,0.32mmol,1.0eq)添加到以上溶液。将反应混合物在30℃再搅拌3.5h。将反应混合物通过制备型-HPLC(FA)纯化以提供黄色固体状的3-[[1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(170.0mg,0.17mmol,52.35％产率)。MS[(M+H)+]:1028.5
步骤5：顺式2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸盐
向3-[[1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(150.0mg,0.15mmol,1.0eq)在DCM(2mL)中的溶液添加三氟乙酸(2.0mL,25.96mmol,178.18eq)。将反应混合物在30℃搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩以得到残余物，将其通过制备型-HPLC(FA)纯化以提供白色固体状的2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；甲酸盐(82.3mg,0.09mmol,58.8％产率)。
将顺式和反式异构体通过SFC手性分离以提供白色粉末状的顺式标题化合物(15.2mg,42.57％)。MS[(M+H)+]:872.3
实例O1
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[[1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-4-哌啶基]-甲基
-氨基甲酰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸甲酸盐
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将N-[3-氯-4-[4-(甲基氨基)哌啶-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(8.7mg,0.014mmol,1eq)溶解在二氯甲烷(2mL)中，将PyAOP试剂(9.49mg,0.018mmol,1.300eq)和DIEA(7.24mg,9.8uL,0.056mmol,4.000eq)添加，之后添加1-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-1-(2-叔丁氧基-2-酮基-乙基)哌啶-1-鎓-4-甲酸；2,2,2-三氟乙酸盐(11.8mg,0.0224mmol,1.6eq)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后在室温将混合物用过量的在二噁烷中的HCl 4N(15.31mg,12.76uL,0.420mmol,30.000eq)处理过夜，然后将混合物浓缩并且通过制备型HPLC直接纯化以提供标题化合物(1.7mg,13.3％产率)。MS[M-]:862.5。
类似于实例O1，制备以下实例
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实例O11
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-甲酸
将反式-4-羟基-L-脯氨酸(8g,61.01mmol,1eq)施加到甲醇(50mL)中。将1,3-二异丙基-2-甲基-异脲(10.62g,67.11mmol,1.1eq)添加并且将悬浮液在22℃搅拌18hr。将母液蒸发至干以提供粗(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-甲酸(15.011g,99.8％产率,纯度65％)将其以粗品用于下一步骤。MS[M+]:160.1
步骤2：N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
将(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-甲酸(13.9mg,0.039mmol,1.179eq)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，并且将DIEA(12.58mg,17uL,0.097mmol,2.937eq)和HATU(15mg,0.039mmol,1.190eq)添加并且将混合物搅拌2min之后将N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺.1:1 2,2,2-三氟乙酸(24.7mg,0.033mmol,1.000eq)添加。将反应混合物在室温搅拌1.5h。将过量的在二噁烷中的4M HCl(1.03g,855.73uL,3.42mmol,42.82eq)添加并且将混合物在室温搅拌5h。将粗反应混合物通过制备型HPLC直接纯化并且冻干以提供无色冻干粉末状的标题化合物(14.6mg,52％产率)。MS[M+]:735.5。
实例O12
2-[2-(3-氨基丙基)-4-[3-[[1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]异哌啶甲酰基]氨基]丙基]吡啶-1-鎓-1-基]乙酸甲酸盐
步骤1：N-[3-[4-[3-[[1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]异哌啶甲酰基]氨基]丙基]-2-吡啶基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
向1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]异哌啶酸(105.7mg,0.165mmol,1.000eq)和N-[3-[4-(3-氨基丙基)-2-吡啶基]丙基]氨基甲酸叔丁酯；盐酸盐(92mg,0.279mmol,1.691eq)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液添加DIPEA(127.86mg,172.78uL,0.989mmol,6.000eq)和HATU(81.5mg,0.214mmol,1.300eq)，将反应混合物在室温搅拌过夜。将溶剂在真空中除去并且将残余物经由制备型HPLC纯化以提供灰白色冻干粉末状的标题化合物(95.7mg,63.33％产率)。MS[(M+H)+]:916.9。
步骤2：2-[2-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-4-[3-[[1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]异哌啶甲酰基]氨基]丙基]吡啶-1-鎓-1-基]乙酸叔丁酯
向N-[3-[4-[3-[[1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]异哌啶甲酰基]氨基]丙基]-2-吡啶基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(95.7mg,0.104mmol,1.000eq)在乙腈(2mL)中的溶液添加溴乙酸叔丁酯(162.94mg,123.44uL,0.835mmol,8.000eq)和DIPEA(107.97mg,145.9uL,0.835mmol,8.000eq)，并且将反应混合物在50℃搅拌过夜。将溶剂在真空中除去以提供黄色粘稠油状的粗2-[2-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-4-[3-[[1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]异哌啶甲酰基]氨基]丙基]吡啶-1-鎓-1-基]乙酸叔丁酯(243.8mg,99.58％)，其不经进一步纯化而使用。MS[M+]:1030.9。
步骤3：2-[2-(3-氨基丙基)-4-[3-[[1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]异哌啶甲酰基]氨基]丙基]吡啶-1-鎓-1-基]乙酸甲酸盐
向2-[2-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-4-[3-[[1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]异哌啶甲酰基]氨基]丙基]吡啶-1-鎓-1-基]乙酸叔丁酯(243.8mg,0.104mmol,1.000eq)在二氯甲烷(2mL)中的溶液添加在二噁烷中的4M HCl(249.57mg,207.97uL,0.832mmol,8.000eq)并且将反应混合物在室温搅拌过夜。将溶剂在真空中除去并且将残余物经由制备型HPLC纯化以提供淡黄色冻干粉末状的标题化合物。MS[M+]:874.8
实例P1
氮杂环丁烷-3-基甲基-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-
基]-4-氧代丁基]-甲基-铵；甲酸盐
步骤1：N-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]氨基甲酸叔丁酯
在15℃向N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(633.0mg,1.0mmol)、DIEA(0.52mL,3.01mmol)和BOC-γ-abu-OH(0.2g,1.0mmol)在DMF(10mL)中的搅拌混合物添加HATU(0.76g,2.01mmol)。将反应混合物在15℃搅拌1h。将混合物倒入水中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩以提供黑色油状的粗N-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]氨基甲酸叔丁酯(500.0mg,0.64mmol,63.63％产率)。MS[(M+H)+]:783.5。
步骤2：N-[4-[4-(4-氨基丁酰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
在15℃将N-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]氨基甲酸叔丁酯(500.0mg,0.64mmol)在盐酸(6.0mL,在1,4-二噁烷中的4M)中的溶液搅拌1h。将混合物在真空中浓缩，将残余物通过反相HPLC纯化并且冻干以提供白色固体状的N-[4-[4-(4-氨基丁酰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(320.0mg,0.47mmol,73.38％产率)，MS[(M+H)+]:683.1。
步骤3：3-[[[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在20℃向N-[4-[4-(4-氨基丁酰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(110.0mg,0.16mmol)在ACN(5mL)中的溶液添加1-BOC-3-(溴甲基)氮杂环丁烷(40.28mg,0.16mmol)、碘化钠(24.14mg,0.16mmol)和碳酸钾(33.38mg,0.24mmol,1.5eq)。然后将反应混合物加热至50℃并且搅拌16h。将混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过制备型-HPLC纯化，冻干以提供白色固体状的3-[[[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(40.0mg,0.05mmol,29.14％产率)。MS[(M+H)+]:852.2。
步骤4：3-[[(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在20℃向3-[[[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(40.0mg,0.05mmol)和TEA(0.02mL,0.14mmol)在ACN(5mL)中的溶液添加溴乙酸叔丁酯(0.01mL,0.06mmol)，然后将溶液在35℃搅拌16h。将反应混合物浓缩，通过反相-HPLC纯化并且浓缩以提供黄色油状的3-[[(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(40.0mg,0.04mmol,88.19％产率)。MS[(M+H)+]:966.2。
步骤5：(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]-甲基-铵；碘化物
在15℃向3-[[(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(40.0mg,0.04mmol)和TEA(0.02mL,0.12mmol)在ACN(2mL)中的溶液添加碘甲烷(0.03mL,0.41mmol)，然后将溶液在15℃搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物通过反相HPLC纯化并且冻干以提供白色固体状的(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]-甲基-铵；碘化物(30.0mg,0.03mmol,98.47％产率)。MS[(M)+]:980.2。
步骤6：氮杂环丁烷-3-基甲基-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]-甲基-铵；甲酸盐
在15℃向(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]-甲基-铵；碘化物(30.0mg,0.03mmol)在DCM(1mL)中的溶液添加TFA(1.0mL,12.98mmol)并且在15℃搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物通过制备型-HPLC纯化并且冻干以提供白色固体状的氮杂环丁烷-3-基甲基-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]-甲基-铵；甲酸盐(13.7mg,0.02mmol)。MS[(M)+]:824.1。
实例P2
双(4-氨基丁基)-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]铵；甲酸盐
步骤1：双[4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基]-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]铵；甲酸盐
在30℃向双[4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基]-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-(3-羧基丙基)铵；溴化物(128.55mg,0.2mmol)和DIEA(64.83mg,0.5mmol)在DMF(2mL)中的混合物添加CMPI(51.26mg,0.2mmol)并且在30℃搅拌0.5h。然后将N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(100.0mg,0.17mmol)添加到以上溶液并且在30℃再搅拌3.5h。将反应混合物通过反相-HPLC(水(0.1％FA)-ACN，B＝85％～90％)纯化并且冻干以提供黄色固体状的双[4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基]-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]铵；甲酸盐(80.0mg,0.07mmol,41.94％产率)。MS[(M)+]:1139.5。
步骤2：双(4-氨基丁基)-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]铵；甲酸盐
在30℃向双[4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基]-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]铵；甲酸盐(60.0mg,0.05mmol)在DCM(2mL)中的混合物添加TFA(2.0mL,25.96mmol)并且搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩以得到残余物，将其通过制备型-HPLC(Phenomenex Synergi C18 150×25mm×10um，水(0.225％FA)-ACN，B＝9％-39％流速：25ml/min)纯化以提供白色固体状的双(4-氨基丁基)-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]铵；甲酸盐(30.0mg,0.03mmol)。MS[(M)+]:883.5。
实例P3
双(3-氨基丙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]-甲基
-铵；甲酸盐
步骤1：N-[3-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
在15℃向N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(100.0mg,0.17mmol)、DIEA(0.09mL,0.5mmol)和4-[双[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]氨基]丁酸(69.82mg,0.17mmol)在DMF(3mL)中的搅拌混合物添加HATU(0.13g,0.33mmol)。然后将溶液在15℃搅拌12h。将混合物倒入水(40ml)中，用EtOAc(40ml)萃取，用盐水(30ml)洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩以提供残余物。将残余物通过反相HPLC纯化并且冻干以提供白色固体状的N-[3-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(60.0mg,0.06mmol,35.97％产率)。MS[(M+H)+]:997.2。
步骤2：双[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]-甲基-铵；碘化物
在15℃向N-[3-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(60.0mg,0.06mmol)和TEA(0.03mL,0.18mmol)在ACN(3mL)中的溶液添加碘甲烷(0.04mL,0.6mmol)并且搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩，通过反相纯化并且冻干以提供白色固体状的双[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]-甲基-铵；碘化物(25.0mg,0.02mmol,36.48％产率)。MS[(M)+]:1011.3。
步骤3：双(3-氨基丙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]-甲基-铵；甲酸盐
向双[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]-甲基-铵；碘化物(50.0mg,0.04mmol)在DCM(3mL)中的溶液添加TFA(3.0mL,38.94mmol)，将溶液在25℃搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩并且通过制备型-HPLC纯化，冻干以提供白色固体状的双(3-氨基丙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]-甲基-铵；甲酸盐(15.7mg,0.02mmol)。MS[(M)+]:811.5。
实例P4
羧基甲基-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]-双[2-(二甲基氨基)乙基]铵；2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：双[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]铵；甲酸盐
在15℃向N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(200.0mg,0.33mmol)、DIEA(0.17mL,1.0mmol)和双[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-(3-羧基丙基)铵；溴化物(195.49mg,0.33mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加HATU(0.25g,0.67mmol)。然后将溶液在15℃搅拌16h。将混合物通过反相-HPLC纯化并且冻干以提供淡棕色固体状的双[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]铵；甲酸盐(300.0mg,0.27mmol,82.7％产率)。MS[(M)+]:1083.5。
步骤2：(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]-双[2-(二甲基氨基)乙基]铵；甲酸盐
向双[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]铵；甲酸盐(245.0mg,0.22mmol)和甲醛(1.0mL,在水中的37％)在DCM(4mL)中的溶液添加TFA(1.0mL,12.98mmol)并且在20℃搅拌16h。将NaBH(OAc)3(229.82mg,1.08mmol)添加到溶液并且在20℃搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩并且将残余物通过反相-HPLC纯化并且冻干以获得淡棕色固体状的(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]-双[2-(二甲基氨基)乙基]铵；甲酸盐(60.0mg,0.06mmol,28.07％产率)。MS[(M)+]:939.6。
步骤3：羧基甲基-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]-双[2-(二甲基氨基)乙基]铵；2,2,2-三氟乙酸盐
向(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]-双[2-(二甲基氨基)乙基]铵；甲酸盐(60.0mg,0.06mmol)在DCM(1mL)中的溶液添加TFA(1.0mL,12.98mmol)并且在20℃搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩并且将残余物通过制备型-HPLC纯化以获得白色固体状的羧基甲基-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代丁基]-双[2-(二甲基氨基)乙基]铵；2,2,2-三氟乙酸盐(11.86mg,0.01mmol)。MS[(M)+]:883.6。
实例P5
2-[1-(3-氨基丙基)-4-[5-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪并]-5-酮基-戊酰基]
哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸甲酸盐
步骤1：5-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪并]-5-酮基-戊酸甲酯
将5-酮基-5-甲氧基-戊酸(35.93mg,0.246mmol,1.300eq)、HATU(107.87mg,0.284mmol,1.500eq)和DIEA(122.21mg,165.15uL,0.946mmol,5.000eq)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1.2mL)中。将混合物搅拌10min。然后将N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；盐酸盐(120mg,0.189mmol,1.000eq)添加并且将混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入50mL水中并且用EtOAc萃取2次。将有机相合并并且蒸发至干以得到淡棕色固体状的5-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪并]-5-酮基-戊酸甲酯.1:1氯化氢(299.5mg,99.67％产率)并且将其以粗品用于下一步骤。[(M+H)+]:726.3
步骤2：5-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪并]-5-酮基-戊酸
将5-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪并]-5-酮基-戊酸甲酯(299.5mg,0.189mmol,1.000eq)溶解在甲醇(5mL)和水(2mL)中。将氢氧化锂一水合物(79.1mg,1.89mmol,10.000eq)添加并且将反应在22℃搅拌18hr。将澄清溶液用4M aq.HCl溶液酸化。将产物用乙酸乙酯萃取两次。将两个有机相合并，用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至干。将粗产物经由制备型HPLC纯化以在冻干后提供白色固体状的5-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪并]-5-酮基-戊酸(50.6mg,37.32％)。[(M+H)+]:712.2
步骤3：2-[1-(3-氨基丙基)-4-[5-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪并]-5-酮基-戊酰基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸甲酸盐
向5-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪并]-5-酮基-戊酸(12.5mg,0.017mmol,1.000eq)和2-[1-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸叔丁酯；甲酸盐(10.37mg,0.024mmol,1.477eq)在二氯甲烷(1.04mL)中的溶液添加DIEA(10.68mg,14.44uL,0.083mmol,5.000eq)并且然后添加PyAOP试剂(11.2mg,0.021mmol,1.300eq)。将反应混合物在室温搅拌2hr。然后在室温将Boc和叔丁基用在二噁烷中的4N HCl(247.96mg,206.64uL,0.827mmol,50.000eq)脱保护过夜。将挥发物在真空中除去并且将残余物经由制备型HPLC纯化以产出白色粉末状的期望化合物2-[1-(3-氨基丙基)-4-[5-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪并]-5-酮基-戊酰基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸甲酸盐(5.8mg,37.27％)。MS[M-]:940.5
类似于实例P5，制备以下实例
实例Q1
N-[3-氯-4-[4-(4-氧代-3-氮杂-6-氮鎓螺[5.5]十一烷-9-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：2-[1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸叔丁酯；2,2,2-三氟乙酸盐
在0℃向N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；盐酸盐(200.0mg,0.32mmol)、DIEA(0.16mL,0.95mmol)和1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌啶-1-鎓-4-甲酸；2,2,2-三氟乙酸盐(205.09mg,0.41mmol)在DMF(4mL)中的溶液添加HATU(179.78mg,0.47mmol,1.5eq)并且在0℃搅拌1h。将溶液通过反相-HPLC纯化并且冻干以提供白色固体状的2-[1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸叔丁酯；2,2,2-三氟乙酸盐(251.0mg,0.23mmol,73.7％产率)。MS[(M)+]:966.6。
步骤2：N-[3-氯-4-[4-(4-氧代-3-氮杂-6-氮鎓螺[5.5]十一烷-9-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐
在10℃向2-[1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸叔丁酯；2,2,2-三氟乙酸盐(51.0mg,0.05mmol)在DCM(2mL)中的溶液一次性添加TFA(4.0mL,51.92mmol)并且在10℃搅拌16h。将溶液浓缩，通过制备型-HPLC纯化并且冻干以提供白色固体状的N-[3-氯-4-[4-(4-氧代-3-氮杂-6-氮鎓螺[5.5]十一烷-9-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐(17.4mg,0.02mmol)。MS[(M)+]:792.3。
实例Q2
N-[4-[4-(3-苄基-3-氮杂-6-氮鎓螺[5.5]十一烷-9-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-
甲酰胺
步骤1：4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向1-叔丁氧基羰基异哌啶酸(20.93mg,91.3umol,1.200eq)、N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(50mg,76.08umol,1.000eq)、HATU(43.39mg,114.12umol,1.500eq)和N,N-二甲基甲酰胺(超干燥)(400uL)的溶液添加DIEA(29.5mg,39.86uL,228.25umol,3.000eq)并且将反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物在EtOAc中稀释，并且然后用水和盐水洗涤，经MgSO4过滤并且然后在真空下浓缩。
将粗物质通过快速色谱纯化以产出黄色蜡状固体4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(41.8mg,67.89％)。MS[(M+H)+]:809.4
步骤2：N-[3-氯-4-(4-异哌啶甲酰基哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐
将4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(41.8mg,0.052mmol,1.000eq)在1,4-二噁烷(1.0mL)中用过量的在二噁烷中的4M HCl(129.12uL,516.5umol,10.000eq)处理并且在室温搅拌4天。将二乙基醚添加使产物析出。将溶剂蒸发以产出白色固体状的N-[3-氯-4-(4-异哌啶甲酰基哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(40.8mg,100％)。MS[(M+H)+]:709.3。
步骤3：N-[4-[4-(3-苄基-3-氮杂-6-氮鎓螺[5.5]十一烷-9-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
将苄基-双(2-溴乙基)胺(9.47mg,6.06uL,29.5umol,1.100eq)、N-[3-氯-4-(4-异哌啶甲酰基哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(20mg,26.82umol,1.000eq)、碳酸钾(12.23mg,88.51umol,3.300eq)和碘化钾(890.51ug,5.36umol,0.200eq)在N,N-二甲基甲酰胺(500uL)中合并。然后将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物经制备型HPLC纯化以提供无色固体状的N-[4-[4-(3-苄基-3-氮杂-6-氮鎓螺[5.5]十一烷-9-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(5.1mg,20.56％)。MS[(M)+]:868.5。
类似于实例O1，制备以下实例
测定程序
抗微生物易感性测试：
确定90％生长抑制浓度(IC90)
化合物的体外抗微生物活性根据以下程序测定：
该测定法使用10点Iso-Sensitest肉汤培养基来定量测量化合物对鲍曼不动杆菌ATCC17961的体外活性。
将DMSO中的储备化合物在384孔微量滴定板中连续稀释两倍(例如，最终浓度范围从50到0.097μM)，并用49μl Iso-Sensitest培养基中的细菌悬浮液接种，使最终细胞浓度约为5x10(5)CFU/ml，最终体积/孔为50ul/孔。将微量滴定板在35±2℃孵育。
用在16h的时间过程中每20分钟测量在λ＝600nm处的光密度来确定细菌细胞生长。在细菌细胞对数生长期间计算生长抑制，并确定抑制50％(IC50)和90％(IC90)生长的浓度。
表1提供了所获得的以微摩尔/升计的每升本发明化合物针对鲍曼不动杆菌ATCC17961菌株的90％生长抑制浓度(IC90)。
特别地，本发明化合物表现出≤25μmol/L的IC90(鲍氏不动杆菌ATCC17961)。
更特别地，本发明化合物表现出≤5μmol/L的IC90(鲍氏不动杆菌ATCC17961)。
最特别地，本发明化合物表现出≤1μmol/L的IC90(鲍氏不动杆菌ATCC17961)。
表1
/>
/>
最小抑制浓度方案(MIC)测定法：
表2提供所获得的本发明化合物针对鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)ATCC17978的体外效力，其通过MIC(最小抑制浓度)测定法如下进行评定。
测试化合物由10mM DMSO储备溶液制备。通过DMSO将最高剂量从10mM稀释到2.5mM，之后在母板(Greiner，目录号：651201)中在DMSO中进行连续2倍11点稀释。将2μL化合物从母板转移到新的96孔测定板(Costar,3599)中。
生长培养基Caution-Adjusted Mueller Hinton Broth(CAMHB)通过下述制备：在1L纯水中添加22g粉末(BD,212322)，高压灭菌，并补充灭菌的CaCl2(20mg/L)和MgCl2(10mg/L)。
每种测试微生物的小瓶在液氮冷冻机的气相中保持冷冻。从液氮冷冻机中取出菌株ATCC 17978，在室温解冻，并在CAMHB培养基中稀释细菌，以达到最终接种量2×105CFU/mL。将98μL调整后的细菌悬浮液分配到测定板上并用移液管吸取5次。
然后将测定板在具有湿度的35±2℃环境空气中孵育20小时。孵育后，通过MIC读取器的放大镜目测细菌生长情况，记录MIC(μg/mL)值，即抑制微生物可见生长的最低药物浓度，并用Qcount系统拍摄测定板作为图像原始数据。同时，用SpectraMax Plus384记录测定板的OD600作为OD原始数据。
表2
实例1
式(I)化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的片剂的活性成分：
实例2
式(I)化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的胶囊的活性成分：
实例3
式(I)化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的输注溶液的活性成分：
活性成分 100mg
乳酸90％ 100mg
用于调节至pH 4.0的NaOH q.s.或HCl q.s.
用于将渗透压调节至290mOsm/kg的氯化钠q.s.或葡萄糖q.s.
注射用水(WFI) ad 100ml
实例4
式(I)化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的输注溶液的活性成分：
活性成分 100mg
羟基丙基-β-环糊精 10g
用于调节至pH 7.4的NaOH q.s.或HCl q.s.
用于将渗透压调节至290mOsm/kg的氯化钠q.s.或葡萄糖q.s.
注射用水(WFI) ad 100ml 。

Claims (26)

1.一种式(I)化合物
或其药用盐，其中：
X为N或C-R5；
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成基团或
R1为基团并且R2为氢；
R3为卤素或C1-C6-烷基；
R4选自氢、卤素、C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基；
R5选自氢、卤素和C1-C6-烷基；
R6选自氢、C1-C6-烷基、氨基甲酰基-C1-C6-烷基-NH–、氨基、卤素、羟基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和基团
R7选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、羟基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、氨基甲酰基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-NH-C(O)-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷基-NH-C(O)-NH-C1-C6-烷基-、氰基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-SO2-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-和基团并且R8选自氢、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基；或
R7和R8与它们所连接的原子一起形成3元至14元杂环；
R9和R10各自独立地为氢或卤素；
RA选自氢、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)-、(RA6)3N+-C1-C6-烷基-C(O)-和基团
RA1选自氢、羟基、氨基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、氨基甲酰基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、H2N-SO2-C1-C6-烷基-、H2N-NH-C(O)-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基、氧代、氨基甲酰基和基团
RA2选自氢、羟基、氨基、C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基和氨基甲酰基-C1-C6-烷基；
RA3、RA4、RA5、RC2和RC3各自独立地选自氢和C1-C6-烷基；
每个RA6独立地选自C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-、羧基-C1-C6-烷基和(3元至14元杂环基)-C1-C6-烷基-；
RA7选自氢和C1-C6-烷基；
RB1选自氢、卤素、氰基、氨基、氧代、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和3元至14元杂环基；
RB2选自氢、卤素和C1-C6-烷基；
RC选自氢、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)–、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基-C(O)–和基团
RC1为羟基；
RE选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和卤素；
LA选自–C1-C6-烷基二基–、羰基、–C(O)-NH–、–NH-C(O)–、–C(O)-N(C1-C6-烷基)–、–N(C1-C6-烷基)-C(O)–、–C1-C6-烷基二基-NH-C(O)–、–SO2-NH–、–NH-SO2–、–C1-C6-烷基二基-C(O)–和–C(O)-C1-C6-烷基二基-C(O)–；
LB选自共价键、–C1-C6-烷基二基–、–NH-C(O)-C1-C6-烷基二基–、–C(O)-NH-C1-C6-烷基二基–、–NH-C(O)-NH-C1-C6-烷基二基–、–C(O)-C1-C6-烷基二基–和–SO2-NH-C1-C6-烷基二基–；
LC和LE各自独立地为共价键或–C1-C6-烷基二基–；
LC1为–NH-C(O)–或羰基；
A、C和C1各自独立地为3元至14元杂环基；
A2选自3元至14元杂环基和C6-C10-芳基；
A1选自3元至14元杂环基、5元至14元杂芳基和C3-C10-环烷基；
B选自5元至14元杂芳基、3元至14元杂环基、C3-C10-环烷基和C6-C10-芳基；
D为5元至14元杂芳基；
E选自5元至14元杂芳基、3元至14元杂环基和C6-C10-芳基；并且
波浪线表示相应R基团与式(I)的其余部分的连接点。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成基团
RA选自(RA6)3N+-C1-C6-烷基-C(O)-和基团
RA1选自羟基、C1-C6-烷基、氨基甲酰基-C1-C6-烷基和基团
RA2选自C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基和氨基甲酰基-C1-C6-烷基；
RA3选自氢和C1-C6-烷基；
RA4和RA5为氢；
每个RA6独立地选自氨基-C1-C6-烷基和羧基-C1-C6-烷基；
LA为羰基；并且
A、A1和A2各自独立地为3元至14元杂环基。
3.根据权利要求2所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成基团或基团
RA选自(RA6)3N+-(CH2)3-C(O)-和基团
RA1选自羟基、甲基、2-氨基-2-氧代-乙基和基团
RA2选自甲基、羧基甲基和2-氨基-2-氧代-乙基；
RA3选自氢和甲基；
RA4和RA5为氢；
每个RA6独立地选自氨基丙基和羧基甲基；
LA为羰基；
A1选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基和3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基；并且
A2为氮杂环丁烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R3为卤素。
5.根据权利要求4所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R3为氯。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
X为C-R5；
R4选自卤素和C1-C6-烷基；
R5为卤素；并且
R9为氢。
7.根据权利要求6所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
X为C-R5；
R4选自甲基、氟和氯；
R5为氟；并且
R9为氢。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R6选自氢、C1-C6-烷基和基团
R7选自氢、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-和基团
R8选自氢、卤素、C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷基；
RB1选自氢和卤素；
RB2为氢；
RE为卤素；
LB选自–C1-C6-烷基二基–和–NH-C(O)-C1-C6-烷基二基–；
LE为共价键；
B和D各自独立地为5元至14元杂芳基；并且
E为C6-C10-芳基。
9.根据权利要求8所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R6选自氢、甲基和基团
R7选自氢、2-甲氧基乙基和基团
R8选自氢、氯、甲基和二氟甲基；
RB1选自氢和氟；
RB2为氢；
RE为氟；
LB选自–CH2–和–NH-C(O)-CH2–；
LE为共价键；
B选自吡啶基和哒嗪基；
D为吡唑基；并且
E为苯基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R10为氢。
11.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
X为C-R5；
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成基团
R3、R4、R5和RE各自独立地为卤素；
R6选自氢、C1-C6-烷基和基团
R7选自氢、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-和基团
R8选自氢、卤素、C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷基；
R9、R10、RA4、RA5和RB2为氢；
RA选自(RA6)3N+-C1-C6-烷基-C(O)-和基团
RA1选自羟基、C1-C6-烷基、氨基甲酰基-C1-C6-烷基和基团
RA2选自C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基和氨基甲酰基-C1-C6-烷基；
RA3选自氢和C1-C6-烷基；
每个RA6独立地选自氨基-C1-C6-烷基和羧基-C1-C6-烷基；
RB1选自氢和卤素；
LA为羰基；
LB选自–C1-C6-烷基二基–和–NH-C(O)-C1-C6-烷基二基–；
LE为共价键；
A、A1和A2各自独立地为3元至14元杂环基；
B和D各自独立地为5元至14元杂芳基；并且
E为C6-C10-芳基。
12.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
X为C-R5；
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成基团或基团
R3为氯；
R4为氟或氯；
R5和RE为氟；
R6选自氢、甲基和基团
R7选自氢、2-甲氧基乙基和基团
R8选自氢、氯、甲基和二氟甲基；
R9、R10、RA4、RA5和RB2为氢；
RA选自(RA6)3N+-(CH2)3-C(O)-和基团
RA1选自羟基、甲基、2-氨基-2-氧代-乙基和基团
RA2选自甲基、羧基甲基和2-氨基-2-氧代-乙基；
RA3选自氢和甲基；
每个RA6独立地选自氨基丙基和羧基甲基；
RB1选自氢和氟；
LA为羰基；
LB选自–CH2–和–NH-C(O)-CH2–；
LE为共价键；
A1选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基和3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基；
A2为氮杂环丁烷基；
B选自吡啶基和哒嗪基；
D为吡唑基；并且
E为苯基。
13.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物选自：
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(4-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(3-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[2-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；
[2-[4-[[[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]甲基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；
N-[3-氯-4-[4-(4,4-二甲基哌嗪-4-鎓-1-羰基)哌啶-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,3S)-3-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S)-4-(羟基甲基)-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(4-甲氧基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[1-(2-羟基乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[4-[1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[1-(2-羟基乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[1-(2-羟基乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[1-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[1-(2-羟基乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
2-[4-[1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-羰基]-1-甲基-哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸；
2-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-4-[1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-羰基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸；
N-[4-[4-[4-(2-氨基-2-氧代-乙基)-4-甲基-哌嗪-4-鎓-1-羰基]哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-4-羟基-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[1-(2-肼基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；
N-[3-氯-4-[4-[1-[(1,1-二甲基氮杂环丁烷-1-鎓-3-基)甲基]-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；二甲酸盐；
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；
N-[4-[4-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-羰基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸；
N-[4-[4-[4-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-甲基-哌嗪-4-鎓-1-羰基]哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[4-(2-氨基-2-氧代-乙基)-4-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-4-鎓-1-羰基]哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(1R,5S)-3,3-二甲基-3-氮杂鎓双环[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(1R,5S)-3,3-二甲基-3-氮杂鎓双环[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1-(3-羟基丙基)-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；碘化物；
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[3-氯-2-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；
N-[3-氯-4-[4-[1-[(1,1-二甲基氮杂环丁烷-1-鎓-3-基)甲基]哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[1-(2,2-二氟乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[1-(2-氨磺酰基乙基)哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[1-甲基-1-(2-氨磺酰基乙基)哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[1-(2-羟基乙基)-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1-(2-羟基乙基)-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2-氯-3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸；
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[5-氯-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；
N-[3-氯-4-[4-[2-(3-羟基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[2-(3-氨基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[2-(3-氨基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-(3-羟基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[2-[(3S,4S)-3-氨基-4-甲氧基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[2-[3-(氨基甲基)-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[2-(3-氨基甲酰基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3R,4R)-3,4-二羟基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-(3-羟基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3R,4R)-3,4-二羟基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[2-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-(1-甲基吡咯烷-1-鎓-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,3S)-3-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(3-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(3-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[3-(羟基甲基)-4,4-二甲基-哌嗪-4-鎓-1-羰基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2R,4S)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2R,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4S)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(3S)-4,4-二甲基吗啉-4-鎓-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(4,4-二甲基-2-氧代-哌嗪-4-鎓-1-基)甲基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-(1-甲基吡咯烷-1-鎓-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-(4-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-[4-羟基-4-(羟基甲基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-1-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(4-氨基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(4,4-二甲基-2-氧代-哌嗪-4-鎓-1-基)甲基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-N-[4-[4-(3-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]氨基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(4-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(3-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(2-氧代哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙酰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(吡咯烷-2-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[1-[2-(二甲基氨基)乙酰基]-4-哌啶基]甲基氨基甲酰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[2-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-基)磺酰基氨基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[(1R,5S)-3-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[(1S,5R)-3-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
双(3-氨基丙基)-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基]铵；
双(氮杂环丁烷-3-基甲基)-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基]铵；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(4-甲氧基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[2-氯-3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-N-[4-[4-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(4-哌啶基甲基氨基甲酰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[3-氟-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-(甲氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-5-[4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氟-6-[5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氟-6-(1H-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑-2-甲酰胺；
5-[4-[1-(3-氨基-3-氧代-丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氯-3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-羟基-3-甲基-丁基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-(甲基氨基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-羟基-2-甲基-丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[5-(二氟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-N-[4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-羟基丙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-羟基丙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-甲氧基-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[5-乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-(4-羟基丁基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氯-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[3-氟-2-甲氧基-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-(4-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-(羟基甲基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[4-[3-氨基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-(氟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；氯化物；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[3-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[5-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲基磺酰基乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-羟基丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[4-[1-(4-氨基-4-氧代-丁基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-吗啉基乙基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-甲氧基丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[4-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；氯化物；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-(1H-吡唑-4-基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[4-[1-[(5-氨基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；氯化物；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-(2-氧代-1-吡啶基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-(1-甲基吡唑-4-基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-(2-吡啶基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[2-[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；
[2-[4-[2-氯-4-[[5-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；
4-氯-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(6-甲氧基-2-吡啶基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[(6-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-(1H-三唑-4-基甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氟-6-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-(3-氰基丙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氟-6-[5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3R,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
5-[4-[5-[(3-氨基-3-氧代-丙基)氨基]-2-吡啶基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[4-(5-氨基-3-甲基-2-吡啶基)-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[4-(5-氨基-2-吡啶基)-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3R,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氟-6-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(异丙基氨基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[4-[1-[2-(叔丁基胺基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[4-[1-[2-(1-双环[1.1.1]戊烷基氨基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-[(3-氰基-1-双环[1.1.1]戊烷基)氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[4-[1-(2-苯胺基-2-氧代-乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(2-氟苯胺基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(2-甲氧基苯胺基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(4-氟苯胺基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-(环己基氨基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-氧代-2-(1H-吡唑-4-基氨基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(3-氟苯胺基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；氯化物；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-氧代-2-(2-吡啶基氨基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-[(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)氨基]-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；二甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-氧代-2-(嘧啶-2-基氨基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-氧代-2-(4-吡啶基氨基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；氯化物；
5-[4-[1-[2-(叔丁基胺基)-2-氧代-乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-甲基-1-[2-氧代-2-(2-吡啶基氨基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-氧代-2-(四氢呋喃-3-基氨基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-氧代-2-(四氢吡喃-2-基氨基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-氧代-2-(四氢吡喃-3-基氨基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-氧代-2-(哒嗪-3-基氨基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-[(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-3-基)氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；二甲酸盐；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-甲基-1-[2-氧代-2-(哒嗪-3-基氨基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-[(4,4-二氟环己基)氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-氧代-2-(3-吡啶基氨基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[(5-甲氧基-2-吡啶基)氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-[4-(4,4-二甲基哌嗪-4-鎓-1-羰基)苯胺基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[(6-氟哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[[(1S,2S)-2-甲氧基环己基]氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-氧代-2-(哒嗪-4-基氨基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-[(6-氰基-3-吡啶基)氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[2-[4-[4-[2-[[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-5-甲基-吡唑-1-基]乙基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[2-[4-[4-[2-[[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[(4-氟苯基)磺酰基氨基]乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[4-[1-[2-(叔丁基氨基甲酰基氨基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[4-[1-[2-(叔丁基氨基甲酰基氨基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-甲基-1-[2-(2-吡啶基氨基甲酰基氨基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-(2-吡啶基氨基甲酰基氨基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-(吡咯烷-1-羰基氨基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(5-噻唑-4-基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(5-四氢吡喃-4-基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[4-[1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-1λ5-唑烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(3-苄基-3-氮杂-6-氮鎓螺[5.5]十一烷-9-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
顺式2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[(6-氟哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-[(6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酰基氨基]乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(4-氧代-3-氮杂-6-氮鎓螺[5.5]十一烷-9-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[3-氟-4-[1-[2-[(6-氟哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-[(6-氟哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
双(4-氨基丁基)-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-3-甲基-哌嗪并]-4-酮基-丁基]铵；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-[(6-甲基哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[(6-甲氧基哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-[(6-吗啉基哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
顺式2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；
顺式2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；
2-[2-(3-氨基丙基)-4-[3-[[1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]异哌啶甲酰基]氨基]丙基]吡啶-1-鎓-1-基]乙酸；
氮杂环丁烷-3-基甲基-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-3-氟-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基]-甲基-铵；甲酸；
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-3-氟-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；
3-氨基丙基-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-3-氟-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基]-甲基-铵；
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；
羧基甲基-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基]-双[2-(二甲基氨基)乙基]铵；
顺式2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸盐；
双(3-氨基丙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基]-甲基-铵；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
3-氨基丙基-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪并]-4-酮基-丁基]-甲基-铵.1:1 2,2,2-三氟乙酸；
双(4-氨基丁基)-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基]铵；
顺式2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；
反式2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[5-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪并]-5-酮基-戊酰基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸；
2-[1-(3-氨基丙基)-4-[5-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪并]-5-酮基-戊酰基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸；
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；
2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[[1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-4-哌啶基]-甲基-氨基甲酰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；
氮杂环丁烷-3-基甲基-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基]-甲基-铵；
顺式2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基吡唑-4-基]苯基]-1-甲基咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；
顺式2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[4-[[5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；和
顺式2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[4-[4-[[5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基吡唑-4-基]-2-甲基苯基]-1-甲基咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
15.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，以及治疗惰性载体。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作抗生素。
17.根据权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于在治疗或预防医院感染和由此所致的疾病中使用。
18.根据权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于在治疗或预防由革兰氏阴性细菌引起的感染和由此所致的疾病中使用。
19.根据权利要求18所述使用的化合物，其中所述革兰氏阴性细菌选自肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种和大肠杆菌。
20.根据权利要求19所述使用的化合物，其中所述革兰氏阴性细菌为鲍氏不动杆菌。
21.根据权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于在治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此所致的疾病中使用。
22.一种用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此所致的疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用根据权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐。
23.根据权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐作为抗生素的用途。
24.根据权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此所致的疾病的用途。
25.根据权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此所致的疾病。
26.如前所述的本发明。
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