JP2022513851A

JP2022513851A - 抗菌剤としてのイミダゾピラジン誘導体

Info

Publication number: JP2022513851A
Application number: JP2021533821A
Authority: JP
Inventors: チェン，ジャーンリーン; カーン，ナワーズ; クラマー，クリスティアン; ラーナー，クリスティアン; プフリーガー，フィリップ; シュトル，テオドール; ワーン，ジエンホワ; ワーン，ヨーングワーン; ヤーン，ソーン
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2018-12-17
Filing date: 2019-12-16
Publication date: 2022-02-09
Also published as: WO2020126956A1; US20230022724A1; EP3897840A1; CN113164771A

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）TIFF2022513851000282.tif5066（式中、ＡおよびＲ１～Ｒ１１は、本明細書に記載される通りである）を有する新規なイミダゾピラジン誘導体およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。さらに、該化合物を含む医薬組成物、該化合物を製造するプロセス、および該化合物を薬剤として使用する方法、特に、細菌感染症および結果として生じる疾患の処置または予防のための抗生物質として該化合物を使用する方法が提供される。

Description

本発明は、抗菌特性を示す新規なイミダゾピラジン誘導体に関する。本発明はまた、細菌感染症および結果として生じる疾患の処置または予防のために、特にアシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉ）による感染症および結果として生じる疾患の処置または予防のために化合物を使用する方法に関する。

アシネトバクター・バウマンニは、グラム陰性、好気性、非発酵性の細菌であり、過去数十年にわたって、処置の選択肢が非常に限られた新たな病原菌として認識されている。

Ａ．バウマンニは、米国疾病管理予防センターによって深刻な脅威と見なされており、いわゆる「ＥＳＫＡＰＥ」病原体（エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃｉｕｍ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉ）、シュードモナス・エルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、およびエンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種＆大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ））に属しており、現在、院内感染の大部分を引き起こし、抗菌剤の活性を効果的に「回避する」。

Ａ．バウマンニは、集中治療室および外科病棟で最も頻繁に発生し、抗生物質を広範囲に使用することで、既知のすべての抗菌薬に対する耐性を選択でき、また菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症、創傷感染症などの感染症を引き起こす。

Ａ．バウマンニは、耐性決定因子をアップレギュレートして獲得する優れた能力を持ち、院内環境での生存および拡散を可能にする環境持続性を示し、この生物が感染症のアウトブレイク（ｏｕｔｂｒｅａｋ）の頻繁な原因およびエンデミック（ｅｎｄｅｍｉｃ）な医療関連病原体となっている。

利用可能なすべてではないにしてもほとんどの治療選択肢に対する抗生物質耐性が増加しているため、多剤耐性（ＭＤＲ）Ａ．バウマンニ感染症、特にカルバペネム耐性Ａ．バウマンニによって引き起こされる感染症は、死亡率が高く、また集中治療室での罹患率および滞在期間の増加を伴うため、処置することが非常に困難または不可能ですらある。

アシネトバクター・バウマンニは定義されており、米国感染症学会（ＩＤＳＡ）の抗菌薬利用可能性タスクフォース（ＡＡＴＦ：ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＡｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙＴａｓｋＦｏｒｃｅ）によると、依然として「満たされていない医療ニーズと現在の抗菌薬研究開発パイプラインとの間のミスマッチの代表的な例」のままである。したがって、アシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる疾患および感染症の処置に適した化合物を特定することに対する高い需要および必要性が存在する。

本発明は、アシネトバクター・バウマンニの薬剤感受性および薬剤耐性株に対して活性を示す新規化合物を提供する。

第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）、

（式中、Ａ、Ｒ^１～Ｒ^１１は、本明細書に記載される通りである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一態様では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
（ｉ）カルボン酸ＩＶａ

（式中、Ｒ^３～Ｒ^１１は本明細書で定義される通りである）を、アミンＶ

（式中、Ａ、Ｒ^１およびＲ^２は、本明細書で定義される通りである）と、カップリング試薬（ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵなど）および塩基（ＤＩＰＥＡ、ＮＥｔ_３など）の存在下で反応させて、式（Ｉ）の当該化合物を形成すること、または
（ｉｉ）化合物ＶＩ

（式中Ｒ^１～Ｒ^４、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＡは本明細書で定義される通りであり、Ｘはハロゲンである）を、ボロン酸ＶＩＩ

（式中、Ｒ^５～Ｒ^９は本明細書で定義される通りでありＹはボロン酸またはボロン酸エステルである）と、遷移金属触媒（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４など）および塩基（Ｋ_３ＰＯ_４、ＮａＯｔＢｕなど）の存在下で反応させて、式（Ｉ）の当該化合物を形成すること、
を含む方法を提供する。

さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の方法に従って製造される場合、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を提供する。

さらなる態様では、本発明は、治療的活性物質としての使用のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、治療的不活性担体とを含む医薬組成物を提供する。

さらなる態様では、本発明は、抗生物質としての使用のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

さらなる態様では、本発明は、院内感染症および結果として生じる疾患の処置または予防に使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

さらなる態様では、本発明は、グラム陰性によって引き起こされる感染および結果として生じる疾患の処置または予防に使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

さらなる態様において、本発明はエンテロコッカス・フェシウム、スタフィロコッカス・アウレウス、クレブシエラ・ニューモニエ、アシネトバクター・バウマンニ、シュードモナス・エルギノーザ、エンテロバクター種もしくは大腸菌、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患の処置または予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

さらなる態様において、本発明は、エンテロコッカス・フェシウム、スタフィロコッカス・アウレウス、クレブシエラ・ニューモニエ、アシネトバクター・バウマンニ、シュードモナス・エルギノーザ、エンテロバクター種もしくは大腸菌、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患の処置または予防のための方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。

さらなる態様では、本発明は、抗生物質としての使用のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。

さらなる態様において、本発明は、エンテロコッカス・フェシウム、スタフィロコッカス・アウレウス、クレブシエラ・ニューモニエ、アシネトバクター・バウマンニ、シュードモナス・エルギノーザ、エンテロバクター種もしくは大腸菌、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患の処置または予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。

さらなる態様において、本発明は、エンテロコッカス・フェシウム、スタフィロコッカス・アウレウス、クレブシエラ・ニューモニエ、アシネトバクター・バウマンニ、シュードモナス・エルギノーザ、エンテロバクター種もしくは大腸菌、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患の処置または予防に有用な薬剤の調製のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。

定義
本発明の特定の態様、実施形態、または実施例に関連して記載される特徴、整数、特徴、化合物、化学的部分、または基は、それらと両立しない場合を除き、本明細書に記載される任意の他の態様、実施形態、または実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書に開示された特徴（任意の添付の特許請求の範囲、要約、および図面を含む）のすべて、および／またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程のすべては、そのような特徴および／または工程の少なくとも一部が相互に排他的である組み合わせを除き、任意の組み合わせで組み合わせることができる。本発明は、いずれの前述の実施形態の詳細にも限定されない。本発明は、本明細書に開示された特徴（任意の添付の特許請求の範囲、要約、および図面を含む）の任意の新規なものもしくは任意の新規な組み合わせ、またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の任意の新規なものもしくは任意の新規な組み合わせに及ぶ。

用語「アルキル」とは、一価または多価、例えば、１～６個の炭素原子、例えば１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する一価または二価の直鎖または分岐飽和炭化水素基（「Ｃ_１～Ｃ_６アルキル」）を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～３個の炭素原子、例えば、１、２、または３個の炭素原子を含む。アルキルのいくつかの非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、２－プロピル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、および２，２－ジメチルプロピルが挙げられる。アルキルの特に好ましいが非限定的な例は、メチルである。

用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する２～６個の炭素原子の一価の直鎖または分岐炭化水素基（「Ｃ_２～Ｃ_６－アルケニル」）を意味する。特定の実施形態では、アルケニルは、少なくとも１つの二重結合を有する２～４個の炭素原子を有する。アルケニルの例には、エテニル、プロペニル、プロプ－２－エニル、イソプロペニル、ｎ－ブテニルおよびイソ－ブテニルが含まれる。特定のアルケニル基はエテニルである。

用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を有する２～６個の炭素原子の一価の直鎖または分岐炭化水素基（「Ｃ_２～Ｃ_６－アルキニル」）を意味する。特定の実施形態では、アルキニルは、少なくとも１つの三重結合を有する２～４個の炭素原子を有する。アルキニルの例には、エチニル、プロピニル、ｎ－ブチニルまたはイソブチニルが含まれる。好ましいアルケニルはプロピニルである。

用語「アルコキシ」とは、酸素原子を介して親分子部分に結合した、上で定義されたアルキル基を指す。アルコキシ基は、特に指示されない限り、１～６個の炭素原子を含む（「Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ」）。いくつかの好ましい実施態様では、アルコキシ基は、１～４個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、アルコキシ基は、１～３個の炭素原子を含む。アルコキシ基のいくつかの非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、およびｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。アルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、メトキシである。

用語「アルキニルオキシ」とは、酸素原子を介して親分子部分に結合した、上で定義されたアルキニル基を指す。

用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、またはヨード（Ｉ）を指す。好ましくは、用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、またはブロモ（Ｂｒ）を指す。「ハロゲン」または「ハロ」の特に好ましいが非限定的な例は、フルオロ（Ｆ）およびクロロ（Ｃｌ）である。

用語「シクロアルキル」とは、本明細書で使用される場合、３～１２個の環炭素原子の飽和または部分的に不飽和である単環式または二環式炭化水素基（「Ｃ_３～Ｃ_１２－シクロアルキル」）を指す。いくつかの好ましい実施形態では、シクロアルキル基は、３～１０個の環炭素原子、特に３～８個の環炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。「二環式シクロアルキル」とは、共通して２つの炭素原子を有する２つの飽和炭素環からなるシクロアルキル部分、すなわち、２つの環を分離する架橋が、単結合であるか、または１つもしくは２つの環原子の鎖であるかのいずれかであり、スピロ環部分、すなわち２つの環が１つの共通の環原子を介して結合されているシクロアルキル部分を指す。好ましくは、シクロアルキル基は、例えば３、４、５、または６個の炭素原子の３～６個の環炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。シクロアルキルのいくつかの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。

用語「シクロアルキルオキシ」は、シクロアルキル－Ｏ－基、すなわち、オキシ基で置換され、当該オキシ基を介して親分子部分に結合しているシクロアルキル基を指す。

用語「シアノシクロアルキルオキシ」とは、シクロアルキルオキシ基の少なくとも１つの水素原子がシアノ基によって置換されているシクロアルキルオキシ基を指す。好ましくは、「シアノシクロアルキルオキシ」は、シクロアルキルオキシ基の１、２または３個の水素原子がシアノ基で置き換えられているシクロアルキルオキシ基を指す。

用語「アミノアルキニルオキシ」は、アルキニルオキシ基の少なくとも１つの水素原子がアミノ基で置き換えられているアルキニルオキシ基を指す。好ましくは、「アミノアルキニルオキシ」は、アルキニルオキシ基の１、２または３個の水素原子がアミノ基によって置き換えられているアルキニルオキシ基を指す。アミノアルキニルオキシの好ましいが非限定的な例は、３－アミノプロプ－１－イニルである。

用語「アミノアルコキシ」は、アルコキシ基の少なくとも１つの水素原子がアミノ基で置き換えられているアルコキシ基を指す。好ましくは、「アミノアルコキシ」は、アルコキシ基の１、２または３個の水素原子がアミノ基によって置き換えられているアルコキシ基を指す。アミノアルコキシの好ましいが非限定的な例はアミノメトキシである。

用語「アミノアルキル」は、アルキル基の少なくとも１つの水素原子がアミノ基で置き換えられているアルキル基を指す。好ましくは、「アミノアルキル」は、アルキル基の１、２または３個の水素原子がアミノ基によって置き換えられているアルキル基を指す。アミノアルキルの好ましいが非限定的な例はアミノメチルである。

用語「カルボキシアルキル」は、アルキル基の少なくとも１つの水素原子がカルボキシ基で置き換えられているアルキル基を指す。好ましくは、「カルボキシアルキル」は、アルキル基の１、２または３個の水素原子がカルボキシ基で置き換えられているアルキル基を指す。アミノアルキルの好ましいが非限定的な例は、カルボキシメチルである。

用語「アミノアルコキシアルキニルオキシ」は、アルキニルオキシ基の水素原子の少なくとも１つがアミノアルコキシ基で置き換えられているアルキニルオキシ基を指す。好ましくは、「アミノアルコキシアルキニルオキシ」は、アルキニルオキシ基の１、２または３個の水素原子がアミノアルコキシ基によって置き換えられているアルキニルオキシ基を指す。

用語「ヒドロキシアルキニルオキシ」は、アルキニルオキシ基の少なくとも１つの水素原子がヒドロキシ基で置き換えられているアルキニルオキシ基を指す。好ましくは、「ヒドロキシアルキニルオキシ」とは、アルキニルオキシ基の１、２、または３個の水素原子がヒドロキシ基によって置換されているアルキニルオキシ基を指す。ヒドロキシアルキニルオキシの好ましい、しかし非限定的な例は、３－ヒドロキシプロプ－１－イニルである。

用語「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロシクリル」とは、交換可能に使用され、３～１０個の環原子、好ましくは３～８個の環原子からり、１、２、または３個の当該環原子が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、飽和または部分的に不飽和な単環式または二環式、好ましくは単環式の環系を指す。好ましくは、１～２個の該環原子は、ＮおよびＯから選択され、残りの環原子は炭素である。「二環式ヘテロシクリル」とは、共通して２つの環原子を有する２つの環からなる複素環部分、すなわち、２つの環を分離する架橋が、単結合であるか、または１つもしくは２つの環原子の鎖であるかのいずれかであり、スピロ環部分、すなわち２つの環が１つの共通の環原子を介して結合されている複素環部分を指す。単環式ヘテロシクリル基のいくつかの非限定的な例としては、アゼチジン－３－イル、アゼチジン－２－イル、オキセタン－３－イル、オキセタン－２－イル、２－オキソピロリジン－１－イル、２－オキソピロリジン－３－イル、５－オキソピロリジン－２－イル、５－オキソピロリジン－３－イル、２－オキソ－１－ピペリジル、２－オキソ－３－ピペリジル、２－オキソ－４－ピペリジル、６－オキソ－２－ピペリジル、６－オキソ－３－ピペリジル、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－ピペリジニル、モルホリノ、モルホリン－２－イル、およびモルホリン－３－イルが挙げられる。

用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、アルキル基の少なくとも１つの水素原子が、ヘテロシクリル基によって置換されているアルキル基を指す。好ましくは、「ヘテロシクリルアルキル」は、１、２または３個の水素原子、最も好ましくは、アルキル基の１個の水素原子がヘテロシクリル基で置き換えられているアルキル基を指す。

用語「アリール」とは、合計６～１４個の環員（「Ｃ_６～Ｃ_１４－アリール」）、好ましくは６～１２個の環員、より好ましくは６～１０個の環員を有し、系の少なくとも１つの環が芳香族である、単環式、二環式、または三環式の炭素環系を指す。アリールのいくつかの非限定的な例としては、フェニルおよび９Ｈ－フルオレニル（例えば、９Ｈ－フルオレン－９－イル）が挙げられる。アリールの特に好ましいが非限定的な例は、フェニルである。

用語「ヘテロアリール」とは、合計５～１４個の環員、好ましくは５～１２個の環員、より好ましくは５～１０個の環員を有する多価の単環式、二環式、または三環式、好ましくは二環式環系を指し、ここで、系の少なくとも１つの環は芳香族であり、系の少なくとも１つの環は１つ以上のヘテロ原子を含む。好ましくは、「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含む５～１０員のヘテロアリールを指す。最も好ましくは、「ヘテロアリール」は、ＯおよびＮから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～１０員のヘテロアリールを指す。ヘテロアリールのいくつかの非限定的な例としては、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、インドール－１－イル、１Ｈ－インドール－２－イル、１Ｈ－インドール－３－イル、１Ｈ－インドール－４－イル、１Ｈ－インドール－５－イル、１Ｈ－インドール－６－イル、１Ｈ－インドール－７－イル、１，２－ベンゾキサゾール－３－イル、１，２－ベンゾキサゾール－４－イル、１，２－ベンゾキサゾール－５－イル、１，２－ベンゾキサゾール－６－イル、１，２－ベンゾキサゾール－７－イル、１Ｈ－インダゾール－３－イル、１Ｈ－インダゾール－４－イル、１Ｈ－インダゾール－５－イル、１Ｈ－インダゾール－６－イル、１Ｈ－インダゾール－７－イル、ピラゾール－１－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、イミダゾール－１－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、１Ｈ－イミダゾール－５－イル、オキサゾール－２－イル、オキサゾール－４－イル、およびオキサゾール－５－イルが挙げられる。ヘテロアリールの特に好ましいが非限定的な例は、インドリル、特に１Ｈ－インドール－３－イルである。

用語「アルキルヘテロアリール」は、ヘテロアリール基の少なくとも１つの水素原子がアルキル基で置き換えられているヘテロアリール基を指す。好ましくは、「アルキルヘテロアリール」は、１、２または３個の水素原子、最も好ましくはヘテロアリール基の１個の水素原子がアルキル基で置き換えられているヘテロアリール基を指す。

用語「ヘテロアリールオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合しているヘテロアリール基を指す。

用語「ヒドロキシ」とは、－ＯＨ基を指す。

用語「アミノ」とは、－ＮＨ_２を指す。

用語「シアノ」とは、－ＣＮ（ニトリル）基を指す。

用語「スルファモイル」とは、－ＳＯ_２－ＮＨ_２を指す。

用語「アルキルスルファモイル」は、－ＳＯ_２－ＮＨ（アルキル）基を指す。

用語「ジアルキルスルファモイル」は、－ＳＯ_２－Ｎ（アルキル）_２基を指す。

用語「アルキルスルホニル」は、－ＳＯ_２－アルキル基を指す。

用語「アルキルスルホニルオキシ」は、－Ｏ－ＳＯ_２－アルキル基を指す。

用語「アルキルスルファニル」は、－Ｓ－アルキルを指す。

用語「カルボキシ」は、－ＣＯＯＨ基指す。

用語「カルバムイミドイル」は、

を指す。

用語「グアニジノ」は、

を指す。

用語「ウレイド」は、

を指す。

用語「カルバモイル」は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２を意味する。

用語「カルボニル」は、－Ｃ（Ｏ）－基を指す。

用語「アルコキシカルボニル」は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル基（すなわち、アルキルエステル）を指す。

用語「ハロアルキル」とは、アルキル基を指す。ここで、アルキル基の水素原子の少なくとも１つは、ハロゲン原子、好ましくはフルオロによって置換されている。好ましくは、「ハロアルキル」とは、アルキル基を指す。ここで、アルキル基の１、２、または３個の水素原子は、ハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置換されている。ハロアルキルの特に好ましいが非限定的な例は、トリフルオロメチルおよびトリフルオロエチルである。

用語「ハロアルコキシ」とは、アルコキシ基を指す。ここで、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つは、ハロゲン原子、好ましくはフルオロによって置換されている。好ましくは、「ハロアルコキシ」とは、アルコキシ基を指す。ここで、アルコキシ基の１、２、または３個の水素原子は、ハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置換されている。ハロアルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ_３）である。

用語「シアノアルコキシ」は、アルコキシ基の少なくとも１つ水素原子がシアノ基で置き換えられているアルコキシ基を指す。好ましくは、「シアノアルコキシ」は、アルコキシ基の１、２または３個の水素原子がシアノ基によって置き換えられているアルコキシ基を指す。シアノアルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、シアノメトキシである。

用語「シアノアルキル」は、アルキル基の少なくとも１つの水素原子がシアノ基で置き換えられているアルキル基を指す。好ましくは、「シアノアルキル」は、アルキル基の１、２または３個の水素原子がシアノ基によって置き換えられているアルキル基を指す。シアノアルキルの特に好ましいが非限定的な例は、シアノメチルである。

用語「アルコキシアルキニルオキシ」、アルキニルオキシ基の水素原子の少なくとも１つがアルコキシ基で置き換えられているアルキニルオキシ基を指す。好ましくは、「アルコキシアルキニルオキシ」は、アルキニルオキシ基の１、２または３個の水素原子がアルコキシ基によって置き換えられているアルキニルオキシ基を指す。

用語「シクロアルキルアルコキシ」は、アルコキシ基の少なくとも１つ水素原子がシクロアルキル基で置き換えられているアルコキシ基を指す。好ましくは、「シクロアルキルアルコキシ」は、アルコキシ基の１、２または３個の水素原子、最も好ましくは１個の水素原子がシクロアルキル基で置き換えられているアルコキシ基を指す。シクロアルキルアルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、シクロプロピルメトキシである。

用語「シアノシクロアルキルアルコキシ」とは、シクロアルキルアルコキシ基の少なくとも１つの水素原子がシアノ基によって置換されているシクロアルキルアルコキシ基を指す。好ましくは、「シアノシクロアルキルアルコキシ」は、シクロアルキルアルコキシ基の１、２または３個の水素原子、最も好ましくは１個の水素原子がシアノ基で置き換えられているシクロアルキルアルコキシ基を指す。

用語「ヒドロキシアルキル」とは、アルキル基を指す。ここで、アルキル基の水素原子の少なくとも１つは、ヒドロキシ基によって置換されている。好ましくは、「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の１、２または３個の水素原子、最も好ましくは１個の水素原子がヒドロキシ基によって置き換えられているアルキル基を指す。ヒドロキシアルキルの好ましいが非限定的な例は、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル（例えば、２－ヒドロキシエチル）である。ヒドロキシアルキルの特に好ましいが非限定的な例は、ヒドロキシメチルである。

用語「ヒドロキシアルコキシ」は、アルコキシ基の少なくとも１つの水素原がヒドロキシ基で置き換えられているアルコキシ基を指す。好ましくは、「ヒドロキシアルコキシ」は、アルコキシ基の１、２または３個の水素原子、最も好ましくは１個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられているアルコキシ基を指す。ヒドロキシアルコキシの好ましいが非限定的な例は、ヒドロキシメトキシおよびヒドロキシエトキシ（例えば、２－ヒドロキシエトキシ）である。ヒドロキシアルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、ヒドロキシメトキシである。

用語「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、アルキル基の少なくとも１つの水素原子がヒドロキシアルコキシ基で置き換えられているアルキル基を指す。好ましくは、「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、アルキル基の１、２または３個の水素原子、最も好ましくは１個の水素原子がヒドロキシアルコキシ基で置き換えられているアルキル基を指す。ヒドロキシアルコキシアルキルの好ましいが非限定的な例は、２－ヒドロキシエトキシメチルである。

用語「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、アルコキシ基の少なくとも１つの水素原子がアルコキシカルボニル基で置き換えられているアルコキシ基を指す。好ましくは、「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、アルコキシ基の１、２または３個の水素原子、最も好ましくは１個の水素原子が、アルコキシカルボニル基によって置き換えられているアルコキシ基を指す。アルコキシカルボニルアルコキシの好ましいが非限定的な例は、２－メトキシ－２－オキソ－エトキシである。

用語「アリールアルコキシ」は、アルコキシ基の少なくとも１つの水素原子がアリール基で置き換えられているアルコキシ基を指す。好ましくは、「アリールアルコキシ」は、アルコキシ基の１、２または３個の水素原子、最も好ましくは１個の水素原子がアリール基で置き換えられているアルコキシ基を指す。アリールアルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、ベンジルオキシである。

用語「ヘテロアリールアルコキシ」用語は、アルコキシ基の少なくとも１つの水素原子がヘテロアリール基で置き換えられているアルコキシ基を指す。好ましくは、「ヘテロアリールアルコキシ」は、アルコキシ基の１、２または３個の水素原子、最も好ましくは１個の水素原子がヘテロアリール基で置き換えられているアルコキシ基を指す。

用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基の少なくとも１つの水素原子がアルコキシ基で置き換えられているアルキル基を指す。好ましくは、「アルコキシアルキル」は、アルキル基の１、２または３個の水素原子、最も好ましくは１個の水素原子がアルコキシ基で置き換えられているアルキル基を指す。アルコキシアルキルの特に好ましいが非限定的な例は、２－メトキシエチルである。

用語「薬学的に許容され得る塩」とは、生物学的にまたは別様に望ましくないものではない、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの無機酸、特に塩酸、ならびに酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、およびＮ－アセチルシステインなどの有機酸と共に形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることにより調製され得る。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、およびマグネシウム塩などが含まれるがこれらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第１級、第２級、および第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ならびにポリイミン樹脂などの塩が含まれるがこれらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容され得る塩は、ヒドロクロリド、フマル酸塩、乳酸塩（特にＬ－（＋）－乳酸に由来する）、酒石酸塩（特にＬ－（＋）－酒石酸に由来する）およびトリフルオロ酢酸塩である。

用語「保護基」（ＰＧ）とは、化学反応が、合成化学において慣用的に関連する意味において、別の保護されていない反応部位で選択的に行われ得るように、多官能性化合物中の反応部位を選択的にブロックする基を意味する。保護基は適切な位置で除去できる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基、またはヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、およびベンジル（Ｂｎ）である。さらなる特定の保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より特定の保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。例示的な保護基および有機合成におけるそれらの用途は、例えば、「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ著、第５版（２０１４年）、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（ニューヨーク州）に記載されている。

式（Ｉ）の化合物は、数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体またはジアステレオ異性体ラセミ体の混合物として存在することができる。

Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則によれば、該不斉炭素原子は、「Ｒ」または「Ｓ」立体配置のものであり得る。

用語「処置」とは、本明細書で使用される場合、以下を含む：（１）状況、障害、または症状を抑制すること（例えば、維持療法の場合、その少なくとも１つの臨床症状または無症状症状の疾患の発症または再発の停止、減少、または遅延）；および／または（２）症状を緩和すること（すなわち、状況、障害、もしくは症状、またはその臨床的もしくは無症状のうちの少なくとも１つの退行を引き起こすこと）。処置されるべき患者に対する利益は、統計的に有意であるか、または少なくとも患者もしくは医師にとって認識可能であるかのいずれかである。しかしながら、疾患を処置するために患者へ薬剤が投与される場合、結果は必ずしも有効な処置でなくともよいことが理解されるであろう。

用語「予防」とは、本明細書で使用される場合、哺乳動物において、特に、状況、障害、もしくは状態に罹患しているかまたは罹患しやすいが、その状況、障害、もしくは状態の臨床的または無症状の症状をまだ経験していないかまたは示していないヒトにおいて発症する状態、障害、または状態の臨床的症状の出現を予防または遅延させることを含む。

用語「哺乳動物」には、本明細書で使用される場合、ヒトおよび非ヒトの両方が含まれ、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ネズミ、ウシ、ウマ、およびブタが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい実施形態では、用語「哺乳動物」とは、ヒトを指す。

用語「院内感染」は、病院または他の医療施設で獲得される感染症である院内感染（ＨＡＩ：ｈｏｓｐｉｔａｌ－ａｃｑｕｉｒｅｄｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）を指す。院内と院内以外の両方の設定を強調するために、代わりに医療関連感染（ＨＡＩまたはＨＣＡＩ）と呼ばれることもある。このような感染症は、病院、ナーシングホーム、リハビリ施設、外来診療所、またはその他の臨床現場で発生する可能性がある。

本発明の化合物
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）、

式中、
Ａは、単環式または二環式のＣ_２～Ｃ_９－ヘテロシクロアルキル環であり；
Ｒ^１は、水素、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－、（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－、スルファモイル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルスルファモイル、ジ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルスルファモイル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルスルホニル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルスルホニル－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバムイミドイル、カルバモイル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシカルボニル－ＮＨ－、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシカルボニル－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－、カルボキシ－ＮＨ－、カルボキシ－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－、

であり；
Ｒ^２は、水素、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、ＮＯ_２またはＣＮであり；
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシカルボニル－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－、（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルスルファニル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルスルホニルオキシ、Ｃ_３～Ｃ_１２－シクロアルキル－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリール－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_１３－ヘテロアリールオキシ、Ｃ_１～Ｃ_１３－ヘテロアリール－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、シアノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１２－シクロアルキルオキシ、Ｃ_２～Ｃ_６－アルキニルオキシ、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ－Ｃ_２～Ｃ_６－アルキニルオキシ、シアノ－Ｃ_３～Ｃ_１２－シクロアルキルオキシ、シアノ－Ｃ_３～Ｃ_１２－シクロアルキル－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、アミノ－Ｃ_２～Ｃ_６－アルキニルオキシ、ヒドロキシ－Ｃ_２～Ｃ_６－アルキニルオキシ、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、スルファモイル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルスルファモイル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、アミノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ－Ｃ_２～Ｃ_６－アルキニルオキシまたはアミノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシであり；
Ｒ^４、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロゲンまたはＣ_１～Ｃ_６－アルキルであり；
Ｒ^１２は、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０もしくはＲ^２１、またはそれらの組み合わせで置換されたＣ_１～Ｃ_６－アルキルであり；
Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルスルホニル、アミノ、ＨＯ－ＳＯ_２－、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－、（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、アミノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－、（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_３～Ｃ_１２－シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_１３－ヘテロアリール、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルＣ_１～Ｃ_１３－ヘテロアリール、Ｃ_２～Ｃ_９－ヘテロシクロアルキル－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－、カルバモイル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－Ｃ（Ｏ）－またはカルボキシであり；
Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０およびＲ^２１は、それぞれ独立して、水素、ＨＯ－ＳＯ_２－、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－、（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－、シアノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－、シアノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－、アミノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、アミノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－、（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－、グアニジノ、カルボキシ、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシカルボニル－ＮＨ－、カルバモイル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、アミノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＣＨ（ＮＨ_２）－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、カルボキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＣＨ（ＮＨ_２）－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、カルボキシ－ＣＨ（ＮＨ_２）－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、アミノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＮＨ－、カルボキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－、カルボキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－、ウレイド、アミノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－または（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－であり；
Ｌ^１は、共有結合、カルボニル、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－または－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－Ｃ（Ｏ）であり；
Ｌ^２は、共有結合、－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－、カルボニル、ＳＯ_２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－、－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ（ＮＨ_２）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－、－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＣＨ（ＮＨ_２）－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり；
Ｂは、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリール、Ｃ_１～Ｃ_１３－ヘテロアリール、Ｃ_３～Ｃ_１２－シクロアルキル、またはＣ_２～Ｃ_９－ヘテロシクロアルキルである、
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態において、本発明は、Ｒ^１が、水素、（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－、ヒドロキシ、カルボキシ、

であり、式中：
Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｌ^１、Ｌ^２およびＢが、本明細書に定義される通りである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^１が、

であり、式中：
Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｌ^１、Ｌ^２およびＢが、本明細書に定義される通りである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^１が、２－（ジメチルアミノ）エチル、２－（メチルアミノ）エチルカルバモイル、２－（メチルアミノ）アセチル、３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル、２－（メチルアミノ）エチル、アゼチジン－３－イルメチルカルバモイル、または（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

であり、式中：
Ｒ^１２が、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０もしくはＲ^２１、またはそれらの組み合わせで置換されたＣ_１～Ｃ_６－アルキルであり；
Ｒ^１３が、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、アミノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルスルホニル、Ｃ_１～Ｃ_１３－ヘテロアリールまたはＣ_２～Ｃ_９－ヘテロシクロアルキル－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－であり；
Ｒ^１７が、水素、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－、（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－または（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－であり；
Ｒ^１８が、水素、ヒドロキシまたはアミノであり；
Ｒ^１９、Ｒ^２０およびＲ^２１が、それぞれ独立して、水素またはヒドロキシであり；
Ｌ^１が、共有結合、カルボニル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｌ^２が、共有結合、－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－、カルボニル、－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－であり；
Ｂが、Ｃ_１～Ｃ_１３－ヘテロアリールまたはＣ_２～Ｃ_９－ヘテロシクロアルキルである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^１が、

であり、式中：
Ｒ^１２が、Ｒ^１７で置換されたＣ_１～Ｃ_６－アルキルであり；
Ｒ^１３が、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ^１７が、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－または（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－であり；
Ｌ^１が、共有結合、カルボニルまたは－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｌ^２が、カルボニルまたは－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｂが、Ｃ_２～Ｃ_９－ヘテロシクロアルキルである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^１が、

であり、式中：
Ｒ^１２が、Ｒ^１７で置換されたＣ_１～Ｃ_２－アルキルであり；
Ｒ^１３が、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ^１７が、メチルアミノまたはジメチルアミノであり；
Ｌ^１が、共有結合、カルボニルまたは－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｌ^２がカルボニルまたは－ＣＨ_２ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｂが、ピペラジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニルである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、式中、Ｒ^２は、水素またはヒドロキシである。

一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、Ｒ^３は、水素、ハロゲン、またはＣＮである。

好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、式中、Ｒ^３は、ハロゲンである。

特に好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、式中、Ｒ^３は、クロロである。

好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、式中、Ｒ^４は、水素である。

好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、式中、Ｒ^５は、水素またはハロゲンである。

特に好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、式中、Ｒ^５は、水素、フルオロまたはクロロである。

好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、式中、Ｒ^６は、水素またはハロゲンである。

特に好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、式中、Ｒ^６は、水素またはフルオロである。

一実施形態では、本発明は、Ｒ^７が、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、シアノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシまたはヒドロキシ－Ｃ_２～Ｃ_６－アルキニルオキシである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^７が、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシまたはシアノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^７がメトキシまたはシアノメトキシである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、式中、Ｒ^８は、水素またはハロゲンである。

特に好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、式中、Ｒ^８は、水素またはフルオロである。

好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、式中、Ｒ^９は、水素である。

好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^１０が水素である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、Ｒ^１１が、水素またはハロゲンである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^１１が水素である。本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明はＲ^１２が、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０もしくはＲ^２１、またはそれらの組み合わせで置換された、Ｃ_１～Ｃ_２－アルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^１３が、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、アミノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、カルボキシ、カルバモイルまたはＣ_１～Ｃ_６－アルキルスルホニルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^１３が水素またはヒドロキシである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^１４が水素である。本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^１５が水素である。本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^１６が水素である。本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、Ｒ^１７が、水素、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－、（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－または（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^１７が、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－または（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^１７が、メチルアミノまたはジメチルアミノである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、式中、Ｒ^１８は、水素またはアミノである。

特に好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、式中、Ｒ^１８は、水素である。

好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^１９が水素である。本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^２０が水素である。本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^２１が水素である。本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、Ａが単環式Ｃ_２～Ｃ_９－ヘテロシクロアルキル環である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態において、本発明は、Ａが、ピペラジニルまたはピペリジル、特にピペラジン－１－イルまたは１－ピペリジルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、Ｂが、Ｃ_１～Ｃ_１３－ヘテロアリールまたはＣ_２～Ｃ_９－ヘテロシクロアルキルである本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態において、本発明は、Ｂが、Ｃ_２～Ｃ_９－ヘテロシクロアルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｂが、ピペラジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニル、特にピペラジン－１－イル、ピロリジン－２－イルまたはアゼチジン－３－イルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態において、本発明は、Ｌ^１が、共有結合、カルボニル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－または－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｌ^１が、共有結合、カルボニルまたは－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、Ｌ^２が、共有結合、－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－、カルボニル、－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、Ｌ^２がカルボニルまたは－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｌ^２が、カルボニルまたは－ＣＨ_２ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、
Ａが、単環式のＣ_２～Ｃ_９－ヘテロシクロアルキル環であり；
Ｒ^１が、水素、（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－、ヒドロキシ、カルボキシ、

であり；
Ｒ^２が、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ^３が、水素、ハロゲン、またはＣＮであり；
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒ^７が、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、シアノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシまたはヒドロキシ－Ｃ_２～Ｃ_６－アルキニルオキシであり；
Ｒ^１１が、水素またはハロゲンであり；
Ｒ^１２が、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０もしくはＲ^２１、またはそれらの組み合わせで置換されたＣ_１～Ｃ_６－アルキルであり；
Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６が、すべて水素であり；
Ｒ^１３が、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、アミノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルスルホニル、Ｃ_１～Ｃ_１３－ヘテロアリールまたはＣ_２～Ｃ_９－ヘテロシクロアルキル－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－であり；
Ｒ^１７が、水素、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－、（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－または（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－であり；
Ｒ^１８が、水素、ヒドロキシまたはアミノであり；
Ｒ^１９、Ｒ^２０およびＲ^２１が、それぞれ独立して、水素またはヒドロキシであり；
Ｂが、Ｃ_１～Ｃ_１３－ヘテロアリールまたはＣ_２～Ｃ_９－ヘテロシクロアルキルであり；
Ｌ^１が、共有結合、カルボニル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－であり；
Ｌ^２が、共有結合、－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－、カルボニル、－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

であり；
Ｒ^２が、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ^３が、水素、ハロゲン、またはＣＮであり；
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒ^７が、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、シアノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシまたはヒドロキシ－Ｃ_２～Ｃ_６－アルキニルオキシであり；
Ｒ^１２が、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０もしくはＲ^２１、またはそれらの組み合わせで置換されたＣ_１～Ｃ_６－アルキルであり；
Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１９、Ｒ^２０およびＲ^２１が、すべて水素であり；
Ｒ^１３が、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、アミノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、カルボキシ、カルバモイルまたはＣ_１～Ｃ_６－アルキルスルホニルであり；
Ｒ^１７が、水素、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－、（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－または（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－であり；
Ｒ^１８が水素またはアミノであり；
Ｂが、Ｃ_１～Ｃ_１３－ヘテロアリールまたはＣ_２～Ｃ_９－ヘテロシクロアルキルであり；
Ｌ^１が、共有結合、カルボニル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－または－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｌ^２が、共有結合、－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－、カルボニル、－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、
Ａが、単環式のＣ_２～Ｃ_９－ヘテロシクロアルキル環であり；
Ｒ^１が、

であり；
Ｒ^２が、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ^３が、ハロゲンであり；
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒ^７が、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシまたはシアノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシであり；
Ｒ^１２が、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０もしくはＲ^２１、またはそれらの組み合わせで置換されたＣ_１～Ｃ_６－アルキルであり；
Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０およびＲ^２１が、すべて水素であり；
Ｒ^１３が、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ^１７が、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－または（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－であり；
Ｂが、Ｃ_２～Ｃ_９－ヘテロシクロアルキルであり；
Ｌ^１が、共有結合、カルボニルまたは－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｌ^２が、カルボニルまたは－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、
Ａが、ピペラジニルまたはピペリジル、特にピペラジン－１－イルまたは１－ピペリジルであり；
Ｒ^１が、

であり；
Ｒ^２が、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ^３が、クロロであり；
Ｒ^５が、水素、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ^６およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素またはフルオロであり；
Ｒ^７が、メトキシまたはシアノメトキシであり；
Ｒ^１２が、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０もしくはＲ^２１、またはそれらの組み合わせで置換されたＣ_１～Ｃ_２－アルキルであり；
Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０およびＲ^２１が、すべて水素であり；
Ｒ^１３が、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ^１７が、メチルアミノまたはジメチルアミノであり；
Ｂが、ピペラジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニル、特にピペラジン－１－イル、ピロリジン－２－イルまたはアゼチジン－３－イルであり；
Ｌ^１が、共有結合、カルボニルまたは－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｌ^２が、カルボニルまたは－ＣＨ_２ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ある、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態において、本発明は、
Ａが、単環式のＣ_２～Ｃ_９－ヘテロシクロアルキル環であり；
Ｒ^１が、水素、（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－、ヒドロキシ、カルボキシ、

であり；
Ｒ^２が、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ^１２が、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０もしくはＲ^２１、またはそれらの組み合わせで置換されたＣ_１～Ｃ_６－アルキルであり；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１９、Ｒ^２０およびＲ^２１が、すべて水素であり；
Ｒ^１３が、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、アミノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、カルボキシ、カルバモイルまたはＣ_１～Ｃ_６－アルキルスルホニルであり；
Ｒ^１７が、水素、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－、（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－または（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－であり；
Ｒ^１８が、水素またはアミノであり；
Ｂが、Ｃ_１～Ｃ_１３－ヘテロアリールまたはＣ_２～Ｃ_９－ヘテロシクロアルキルであり；
Ｌ^１が、共有結合、カルボニル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－または－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｌ^２が、共有結合、－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－、カルボニル、－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

であり；
Ｒ^２が、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ^１２が、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０もしくはＲ^２１、またはそれらの組み合わせで置換されたＣ_１～Ｃ_６－アルキルであり；
Ｒ^１３が、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０およびＲ^２１が、すべて水素であり；
Ｒ^１７が、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－または（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－であり；
Ｂが、Ｃ_２～Ｃ_９－ヘテロシクロアルキルであり；
Ｌ^１が、共有結合、カルボニルまたは－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｌ^２が、カルボニルまたは－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、
Ａが、ピペラジニルまたはピペリジル、特にピペラジン－１－イルまたは１－ピペリジルであり；

であり；
Ｒ^２が、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ^１２が、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０もしくはＲ^２１、またはそれらの組み合わせで置換されたＣ_１～Ｃ_２－アルキルであり；
Ｒ^１３が、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０およびＲ^２１が、すべて水素であり；
Ｒ^１７が、メチルアミノまたはジメチルアミノであり；
Ｂが、ピペラジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニル、特にピペラジン－１－イル、ピロリジン－２－イルまたはアゼチジン－３－イルであり；
Ｌ^１が、共有結合、カルボニルまたは－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｌ^２が、カルボニルまたは－ＣＨ_２ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態において、本発明は、
Ｒ^３が、水素、ハロゲン、またはＣＮであり；
Ｒ^４、Ｒ^１０、およびＲ^１１が、すべて水素である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ^３が、ハロゲンであり；
Ｒ^４、Ｒ^１０およびＲ^１１が、すべて水素である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ^３が、クロロであり；
Ｒ^４、Ｒ^１０およびＲ^１１がすべて水素である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態において、本発明は、
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒ^７が、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、シアノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシまたはヒドロキシ－Ｃ_２～Ｃ_６－アルキニルオキシであり；
Ｒ^９が、水素である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒ^７が、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシまたはシアノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシであり；
Ｒ^９が、水素である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒ^７が、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシまたはシアノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシであり；
Ｒ^９が、水素である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

さらに特に好ましい実施形態において、本発明は、

が、
４－（２－アミノエチル）－１－ピペリジル；４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン－１－イル；４－（アミノメチル）－１－ピペリジル；モルフォリノ；（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）；４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル；（４－メチルピペラジン－１－イル）；１－ピペリジル；アジリジン－１－イル；（３－カルボキシピペラジン－１－イル）；３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル；４－［２－（メチルアミノ）エチルカルバモイル］－１－ピペリジル；４－［２－（アミノメチル）モルフォリン－４－カルボニル］－１－ピペリジル；４－［（ジメチルアミノ）メチル］－１－ピペリジル；４－［２－（メチルアミノ）アセチル］ピペラジン－１－イル；（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）；４－［３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル；４－［２－（メチルアミノ）エチル］ピペラジン－１－イル；４－（ピペラジン－２－イルメトキシカルボニル）－１－ピペリジル；４－［２－（２－ヒドロキシエチルアミノ）エチル］ピペラジン－１－イル；４－［２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル；４－［［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］カルバモイル］－１－ピペリジル；４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－１－ピペリジル；４－（アゼチジン－３－イルメチルカルバモイル）－１－ピペリジル；４－（３－カルボキシピペラジン－１－カルボニル）－１－ピペリジル；４－［（３Ｓ）－３－カルボキシピペラジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル；４－［（３Ｒ）－３－カルボキシピペラジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル；４－［（３Ｓ）－３－カルボキシピペラジン－１－カルボニル］ピペラジン－１－イル；４－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ピペラジン－１－イル；４－（２－ピロリジン－１－イルエチル）ピペラジン－１－イル；４－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ピペリジル；４－（１，２，４－トリアゾール－４－イル）－１－ピペリジル；４－（４－メチル１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－ピペリジル；４－（３－アミノ－２－ヒドロキシ－プロパノイル）ピペラジン－１－イル；（４－ピロリジン－３－イルピペラジン－１－イル）；４－［２－（アゼチジン－１－イル）エチル］ピペラジン－１－イル；４－［２－（シクロプロピルアミノ）エチル］ピペラジン－１－イル；４－［（ピリジン－４－カルボニルアミノ）メチル］－１－ピペリジル；４－（１Ｈ－イミダゾール－５－イルメチル）ピペラジン－１－イル；４－（アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル；（４－ピリミジン－２－イルピペラジン－１－イル）；４－（４－ピリジル）－１－ピペリジル；４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－４－ヒドロキシ－１－ピペリジル；４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジンｅ－２－カルボニル］ピペラジン－１－イル；４－［２－（３－カルボキシピロリジン－１－イル）エチル］ピペラジン－１－イル；４－［２－（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン－１－イル；４－［（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペラジン－１－イル；４－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペラジン－１－イル；４－［２－（３－カルバモイルピロリジン－１－イル）エチル］ピペラジン－１－イル；４－［２－［３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－イル；４－［（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル；４－［２－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－イル；４－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル；４－［２－［２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－イル；４－［２－（３－カルバモイルアゼチジン－１－イル）エチル］ピペラジン－１－イル；４－［２－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）エチル］ピペラジン－１－イル；４－［２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エチル］ピペラジン－１－イル；４－［２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル］ピペラジン－１－イル；４－［（３－アミノ－２－ヒドロキシ－プロピル）カルバモイル］－１－ピペリジル；４－［２－（３－メチルスルホニルアゼチジン－１－イル）エチル］ピペラジン－１－イル；４－［２－［３－［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－イル；４－［２－［３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－イル；４－［２－［４－（ジメチルアミノ）－１－ピペリジル］エチル］ピペラジン－１－イル；４－［２－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－イル；または４－［２－（３－メチルスルホニルピロリジン－１－イル）エチル］ピペラジン－１－イル
である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、式（Ｉ）の化合物は以下から選択される：
［４－（２－アミノエチル）－１－ピペリジル］－［２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］メタノン；
［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］メタノン；
［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［２－ブロモ－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］メタノン；
［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］メタノン；
［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－ヨード－フェニル］メタノン；
［４－［［３－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－モルホリノ－メタノン；
［４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－モルホリノ－メタノン；
［４－［［３－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）メタノン；
［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］－［４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］メタノン；
［４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン；
２－［４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボニル］－５－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾニトリル；
［４－［［３－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－（１－ピペリジル）メタノン；
アジリジン－１－イル－［２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］メタノン；
４－［２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－２－カルボン酸；
［４－［［３－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン；
［３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－［４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］メタノン；
２－［４－［８－［４－［４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボニル］－３－クロロ－アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
１－［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［２－ブロモ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］メタノン；
［４－［２－（アミノメチル）モルホリン－４－カルボニル］－１－ピペリジル］－［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］メタノン；
２－［３－クロロ－４－［８－［３－クロロ－４－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－フルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
１－［４－［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－２－（メチルアミノ）エタノン；
［２－クロロ－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）メタノン；
２－［５－クロロ－４－［８－［３－クロロ－４－［４－［３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－フルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－［２－（メチルアミノ）エチル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
ピペラジン－２－イルメチル１－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボキシレート；
［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－［２－（２－ヒドロキシエチルアミノ）エチル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
１－［２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］－Ｎ－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］－Ｎ－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－ブロモ－４－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
Ｎ－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［２－ブロモ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
４－［１－［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－２－カルボン酸；
（２Ｓ）－４－［１－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－２－カルボン酸；
（２Ｒ）－４－［１－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－２－カルボン酸；
（２Ｓ）－４－［４－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペラジン－２－カルボン酸；
１－［４－［２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－２－（メチルアミノ）エタノン；
２－［３－クロロ－４－［８－［３－クロロ－４－［４－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－フルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］メタノン；
２－［３－クロロ－４－［８－［３－クロロ－４－［４－（２－ピロリジン－１－イルエチル）ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－フルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
［２－クロロ－４－［［３－（２－クロロ－３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］プロパンニトリル；
［２－クロロ－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－（１，２，４－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－（４－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－（モルホリン－４－カルボニル）アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］プロパンニトリル；
［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［２－クロロ－４－［［３－［３－フルオロ－４－（４－ヒドロキシブト－２－イノキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］メタノン；
３－アミノ－１－［４－［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－２－ヒドロキシ－プロパン－１－オン；
［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－［３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル］メタノン；
［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－（４－ピロリジン－３－イルピペラジン－１－イル）メタノン；
［２－ブロモ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
１－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
２－［３－クロロ－４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－フルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
［４－［２－（アゼチジン－１－イル）エチル］ピペラジン－１－イル］－［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］メタノン；
［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－［２－（シクロプロピルアミノ）エチル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
Ｎ－［［１－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］－４－ピペリジル］メチル］ピリジン－４－カルボキサミド；
［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－（１Ｈ－イミダゾール－５－イルメチル）ピペラジン－１－イル］メタノン；
［４－（アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］－［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］メタノン；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－（４－ピリミジン－２－イルピペラジン－１－カルボニル）アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－（４－ピリジン）ピペリジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－４－ヒドロキシ－１－ピペリジル］メタノン；
［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
［２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－６－フルオロ－フェニル］－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
２－［４－［８－［４－［４－［２－（アゼチジン－１－イル）エチル］ピペラジン－１－カルボニル］－３－クロロ－アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
１－［２－［４－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］エチル］ピロリジン－３－カルボン酸；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
［２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［３－クロロ－４－［８－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－フルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
１－［２－［４－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］エチル］ピロリジン－３－カルボキサミド；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－［３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－（メチルアミノ）エチル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［３－クロロ－４－［８－［３－クロロ－４－［４－［（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－フルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－［２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
１－［２－［４－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］エチル］アゼチジン－３－カルボキサミド；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）エチル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エチル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－（メチルアミノ）アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［３－クロロ－４－［８－［３－クロロ－４－［４－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－フルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
Ｎ－（３－アミノ－２－ヒドロキシ－プロピル）－１－［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－（３－メチルスルホニルアゼチジン－１－イル）エチル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－［３－［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－［３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－［４－（ジメチルアミノ）－１－ピペリジル］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－（３－メチルスルホニルピロリジン－１－イル）エチル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－［４－［１－（ピロリジン－３－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
［２－クロロ－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
［２－クロロ－４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（フルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
［２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－ヒドロキシ－４－（メチルアミノメチル）－１－ピペリジル］メタノン；
［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－ヒドロキシ－４－（メチルアミノメチル）－１－ピペリジル］メタノン；
［２－ブロモ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－６－フルオロ－フェニル］－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
［２－ブロモ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－６－フルオロ－フェニル］－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
１－［２－［４－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］ピロリジン－３－カルボン酸；
１－［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］－Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
２－［１－［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－［３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）アゼチジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；および
１－［２－［４－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］エチル］ピロリジン－２－カルボン酸。

好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、式（Ｉ）の化合物は以下から選択される：
［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
１－［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［４－［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－２－（メチルアミノ）エタノン；
２－［５－クロロ－４－［８－［３－クロロ－４－［４－［３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－フルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－［２－（メチルアミノ）エチル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
Ｎ－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－４－ヒドロキシ－１－ピペリジル］メタノン；
［２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；および
２－［３－クロロ－４－［８－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－フルオロ－フェノキシ］アセトニトリル。

一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩、特に塩酸塩、フマル酸塩、乳酸塩（特にＬ－（＋）－乳酸から誘導される）、酒石酸塩（特にＬ－（＋）－酒石酸に由来）およびトリフルオロ酢酸塩から選択される薬学的に許容され得る塩を提供する。さらに別の特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物を提供する（すなわち、それぞれ「遊離塩基」または「遊離酸」として）。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換される１つ以上の原子をその中に有することにより同位体標識される。かかる同位体標識された（すなわち、放射標識された）式（Ｉ）の化合物は、本開示の範囲内であると考えられる。式（Ｉ）化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、および^１２５Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を組み込むものは、薬物および／または基質組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、^３Ｈおよび炭素－１４、すなわち、^１４Ｃは、それらの組込みの容易さおよび即時検出手段を考慮して、この目的に関して特に有用である。例えば、式（Ｉ）の化合物は、所与の同位体の１、２、５、１０、２５、５０、７５、９０、９５、または９９％で濃縮することができる。

より重い同位体、例えば重水素、すなわち^２Ｈなどによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、例えば、インビボ半減期が長くなるかまたは必要な投薬量は少なくなり、結果として特定の治療的利点が得られ得る。

^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ、および^１３Ｎなどのポジトロン放出同位体での置換は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰｏｓｉｔｒｏｎＥｍｉｓｓｉｏｎＴｏｐｏｇｒａｐｈｙ：ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に既知の従来の技法により、または前に用いられた同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用することによって、以下に記述される実施例に記載されるものに類似するプロセスにより調製され得る。

製造プロセス
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次的または収束的な合成経路で行うことができる。本発明の化合物の合成は、以下のスキームで示される。得られた生成物の反応および精製を行うために必要な技能は、当業者に知られている。以下の方法の説明で使用される置換基および指数は、反対の指示がない限り、本明細書で前に示される意味を有する。より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、または類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に知られている。また、記載された反応に影響を及ぼす文献に記載された反応条件については、例えば、以下を参照されたい：ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：ＡＧｕｉｄｅｔｏＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＧｒｏｕｐＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、第３版、ＲｉｃｈａｒｄＣ．Ｌａｒｏｃｋ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク州ニューヨーク、２０１８年）。本発明者らは、溶媒の有無にかかわらず反応は容易に行うことができることを見出した。使用される溶媒の性質に関しては、それが反応または関与する試薬に悪影響を及ぼさず、かつそれが試薬を少なくともある程度溶解することができるならば、特に制限はない。記載された反応は広範囲の温度にわたって起こる可能性があり、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。－７８℃～還流温度までの温度範囲で記載された反応を行うのが好都合である。反応に要する時間もまた、多くの因子、特に反応温度および試薬の性質に依存して、大きく変動し得る。しかしながら、記載された中間体および化合物を得るには、通常、０．５時間～数日の期間で十分である。反応順序はスキームに示された順序に限定されないが、出発物質およびそれらのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、または以下に示す方法に類似する方法、本明細書または実施例に引用された参考文献に記載されている方法、または当技術分野で知られている方法によって調製することができる。

式（Ｉ）の化合物の合成は、例えば、以下のスキーム１に概説される一般的な合成に従って達成され得る。
スキーム１

ａ）ＹがＮＨ_２またはハロゲンであり、Ｒ^ＡがＨまたはアルキルである酸またはエステルＩＩは、中間体ＩＶにアクセスするために、市販されているか、または当技術分野で知られている方法によって容易にアクセスでき、同様に市販されているか、または当技術分野で知られている方法によって容易にアクセスすることができるイミダゾピリミジン誘導体ＩＩＩと好都合に反応させることができるさまざまな置換（ＩＩ：Ｙ＝ＮＨ_２またはハロゲン）に応じて、（必要に応じて）金属触媒反応条件下または芳香族求核置換反応条件下で、酸／エステルＩＩを適切なイミダゾピリミジン誘導体ＩＩＩ（Ｚ＝ＮＨ_２またはハロゲンおよびＸ＝ハロゲンまたは適切に置換されたアリール部分）と反応させて、酸／エステルＩＶを得ることが好都合である。

ｂ）酸誘導体ＩＶ（Ｒ^Ａ＝Ｈ）は、塩基の存在下で鹸化すると、エステルＩＶ（Ｒ^Ａ＝アルキル）からアクセスすることができる。塩基の例としては、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨなどが挙げられる。酸誘導体ＩＶは、アミンＶとさまざまなカップリング反応条件（カップリング反応条件は、ＤＩＰＥＡ、ＮＥｔ_３などのような塩基の存在下でのＨＡＴＵ、ＴＢＴＵなどを含む）下で好都合に反応して、アミドＶＩをもたらす。アミンＶ（およびそれらの保護された同族体）は市販されており、当技術分野で知られているか、または当技術分野で知られている方法に従って調製される。Ｘ＝適切に置換されたアリール環の場合、これらの誘導体ＶＩは最終的に望ましいイミダゾピリダジン誘導体Ｉであるか、または任意の保護基を適切な条件下で切断して最終的なイミダゾピリダジン誘導体Ｉを得る必要がある。これらのイミダゾピリダジンＩは最終的に望ましい化合物である可能性があるが、最終的なイミダゾピリダジン誘導体Ｉを得るため、さらに誘導体化される可能性がある。

ｃ）アミドＶＩ（Ｘ＝ハロゲン）は、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４などの金属触媒下で、およびＫ_３ＰＯ_４、ＮａＯｔＢｕなどの塩基の存在下で、適切なボロン酸またはエステルＶＩＩと好都合に便利に反応して、イミダゾピリダジン誘導体Ｉをもたらす。これらのイミダゾピリダジン誘導体Ｉは、最終的に望ましい化合物である可能性があるが、任意の保護基を適切な条件下で切断して、最終的なイミダゾピリダジンＩを生成する必要がある。これらのイミダゾピリダジン誘導体Ｉは、しかしながら、最終的な所望の化合物は、最終的なイミダゾピリダジン誘導体Ｉを生成するためにさらに誘導体化される可能性がある。

さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の方法に従って製造される場合、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

本発明の化合物の使用
実験のセクションに示されているように、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、病原体によって、特に細菌、より具体的にはアシネトバクター種、特にアシネトバクター・バウマンニによって被個々される感染症および結果として生じる疾患、特に菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症、および創傷感染症の処置または予防のための貴重な薬理学的特性を有する。

式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、抗生物質として、特にアシネトバクター種に対する抗生物質として、より具体的にはアシネトバクター・バウマンニに対する抗生物質として、最も具体的にはアシネトバクター・バウマンニに対する病原体特異的抗生物質としての活性を示す。

式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、抗生物質として、すなわち、細菌感染の処置および予防、具体的にはアシネトバクター種によって引き起こされる細菌感染の処置および予防、より具体的にはアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる細菌感染症の処置および予防に適した抗菌医薬成分として使用することができる。

本発明の化合物を、感染症および結果として生じる疾患、病原体によって、具体的には細菌によって、より具体的にはアシネトバクター種によって、最も具体的にはアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症、および創傷感染症の処置または予防のために、単独でまたは他の薬物と組み合わせて使用することができる。

一態様では、本発明は、治療的活性物質としての使用のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩を提供する。

さらなる態様において、本発明は、院内感染症および結果として生じる疾患の処置または予防に使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特定の実施形態では、当該院内感染症および結果として生じる疾患は、菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症、またはそれらの組み合わせから選択される。

特定の実施形態において、グラム陰性菌によって引き起こされる当該感染症および結果として生じる疾患は、菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症、またはそれらの組み合わせから選択される。

さらなる態様において、本発明は、エンテロコッカス・フェシウム、スタフィロコッカス・アウレウス、クレブシエラ・ニューモニエ、アシネトバクター・バウマンニ、シュードモナス・エルギノーザ、エンテロバクター種もしくは大腸菌、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患の処置または予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特定の実施形態において、エンテロコッカス・フェシウム、スタフィロコッカス・アウレウス、クレブシエラ・ニューモニエ、アシネトバクター・バウマンニ、シュードモナス・エルギノーザ、エンテロバクター種または大腸菌、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる当該感染症および結果として生じる疾患は、菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症、またはそれらの組み合わせから選択される。

さらなる態様において、本発明は、感染症および結果として生じる疾患、病原体によって、特に細菌、より具体的にはアシネトバクター種、特にアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる特に菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症、および創傷感染症の処置または予防において使用するための上に定義される式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩を提供する。

さらなる態様において、本発明は、感染症および結果として生じる疾患、病原体によって、特に細菌、より具体的にはアシネトバクター種、特にアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる特に菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症、および創傷感染症の処置または予防のための方法を提供し、方法は、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む。

さらなる態様において、本発明は、感染症および結果として生じる疾患、病原体によって、特に細菌、より具体的にはアシネトバクター種、特にアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる特に菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症、および創傷感染症の処置または予防のための上に定義される式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。

さらなる態様において、本発明は、感染症および結果として生じる疾患、病原体によって、特に細菌、より具体的にはアシネトバクター種、特にアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる特に菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症、および創傷感染症の処置または予防のための薬剤の調製のための上に定義される式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。そのような薬剤は、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩を含む。

医薬組成物および投与
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または上記で定義されたそれらの薬学的に許容され得る塩および１以上の薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。例示的な医薬組成物は、実施例１１５～１１８に記載されている。

さらなる態様において、本発明は、感染症および結果として生じる疾患、病原体によって、特に細菌、より具体的にはアシネトバクター種、特にアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる特に菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症、および創傷感染症の処置または予防のための上に定義される式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩、ならびに１つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物に関する。

式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、薬剤として（例えば、医薬製剤の形態で）使用することができる。医薬製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルション、または懸濁液の形態）、経鼻（例えば、点鼻薬の形態）、または直腸（例えば、座薬の形態）などで、体内に投与することができる。しかしながら、投与は、筋肉内または静脈内（例えば、注射液または輸液の形態）などで非経口的（ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ）に行うこともできる。

式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、および硬質ゼラチンカプセルの製造のための薬学的に不活性な無機または有機賦形剤で処理することができる。ラクトース、コーンスターチもしくはその誘導体、タルク、ステアリン酸、またはその塩等は、例えば、錠剤、糖衣錠、および硬質ゼラチンカプセルの賦形剤として使用することができる。

軟質ゼラチンカプセルに適した賦形剤としては、例として、植物油、ワックス、油脂、半固形物、液体ポリオール等が挙げられる。

溶液およびシロップの製造に適した賦形剤は、例として、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。

注入液のための適切な賦形剤は、例としては、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。

坐薬のための適切な賦形剤は、例として、天然または硬化した油、ワックス、油脂、半固体または液体ポリオールなどである。

さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、または酸化防止剤を含むことができる。また、他の治療上有用な物質を含有することもできる。

投薬量は広範に変化させることができ、当然、各特定の場合における個々の要件に適合させる。一般に、経口投与の場合、約０．１ｍｇ～２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．５ｍｇ～４ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、約３００ｍｇ／人）の毎日の投薬量を、好ましくは１～３の個々の投与量に分けて、例えば同じ量で構成し得るのが適切であろう。しかしながら、これが示されている場合、本明細書で与えられた上限を超えることができることは明らかである。

本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかしながら、特許請求の範囲は、本実施例の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載の方法によって、または当業者に公知の方法、例えばキラルクロマトグラフィ（例えば、キラルＳＦＣ）もしくは結晶化などによって、分離することができる。

特に記載のない限り、すべての反応例および中間体は、アルゴン雰囲気下で調製した。

以下の略語を、本文中では使用する：
（Ｒ）－ＢＩＮＡＰ＝（Ｒ）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、ＡＣＮ＝アセトニトリル、ａｑ．＝水性、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、Ｂｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ＝Ｂｏｃ－Ｌ－グルタミン酸１－ｔｅｒｔ－ブチルエステル、Ｂｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ＝Ｎ－α－ｔ－Ｂｏｃ－Ｌ－グルタミン酸γ－ｔ．－ブチルエステル、Ｂｏｃ－Ｏｒｎ（Ｚ）－ＯＨ＝Ｎα－Ｂｏｃ－Ｎδ－Ｃｂｚ－Ｌ－オルニチン、Ｎα－Ｂｏｃ－Ｎδ－Ｚ－Ｌ－オルニチン、Ｎδ－Ｚ－Ｎα－Ｂｏｃ－Ｌ－オルニチン、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３＝［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’、４’、６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネートメタンスルホネート、ＣＡＳ＝ケミカルアブストラクト登録番号、Ｃｓ_２ＣＯ_３＝炭酸セシウム、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ＤＩＰＥＡ＝エチルジイソプロピルアミン、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４－（ジメチルアミノ）－ピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ－ｄ６＝重水素化ジメチルスルホキシド、ＥＡ＝酢酸エチル、ＥＤＣ＝１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ＥＤＣＩ＝１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ＥＩ＝電子衝撃、ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化、ＥＳＩ^＋＝エレクトロスプレーイオン化ポジティブ（モード）、ＥＳＰ＝エレクトロスプレーイオン化ポジティブ（モード）、Ｅｔ_２Ｏ＝ジエチルエーテル、Ｅｔ_３Ｎ＝トリエチルアミン、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＦＡ＝ギ酸、Ｆｍｏｃ－Ａｇｐ（Ｂｏｃ）２－ＯＨ＝Ｎ－α－Ｆｍｏｃ－Ｎ，ＮA－γ－ジ－ｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－ジアミノブタン酸、Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｂｏｃ）２－ＯＨ＝Ｎ－α－Ｆｍｏｃ－Ｎ－ω、Ｎ－ωA－ビス－ｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－アルギニン、Ｈ_２＝水素、ｈ＝時間、ＨＡＴＵ＝１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスフェート、ＨＣｌ＝塩酸、ＨＦＩＰ＝１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロイソプロパノール、Ｈ_２Ｏ＝水、ＨＯＢｔ＝１－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＨＶ＝高真空、ＩＳＮ＝イオンスプレーネガティブ（モード）、Ｋ_２ＣＯ_３＝炭酸カリウム、ＫＩ＝ヨウ化カリウム、ＫＯＨ＝水酸化カリウム、Ｋ_３ＰＯ_４＝リン酸カリウム三塩基性、ＬＣ－ＭＳ＝質量分析と組み合わせた液体クロマトグラフィー、ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＭｇＳＯ_４＝硫酸マグネシウム、分＝分、ｍＬ＝ミリリットル、ＭＳ＝質量分析、ＭＴＢＥ＝ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、Ｎ_２＝窒素、Ｎａ_２ＣＯ_３＝炭酸カリウム、Ｎａ_２ＳＯ_３、＝亜硫酸ナトリウム、Ｎａ_２ＳＯ_４＝硫酸ナトリウム、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３＝チオ硫酸ナトリウム、ＮＥｔ_３＝トリエチルアミン、ＮａＨＣＯ_３＝炭酸水素ナトリウム、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、ＮＨ_４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、ＮｉＣｌ_２．６Ｈ_２Ｏ＝塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物、ＮＭＯ＝Ｎ－メチルモルホリンＮ－オキシド、ＮＭＰ＝Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｐｄ／Ｃ＝活性化炭素上のパラジウム、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２＝ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２＝［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２＝［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体、ＰＥ＝石油エーテル、ＰｈＩ（ＯＡｃ）_２＝（ジアセトキシヨード）ベンゼン、ＰＰＡ＝ポリリン酸、ｐＴｓＯＨ＝パラトルエンスルホン酸、Ｒｆ＝保持係数、ＲＭ＝反応混合物、ＲＴ＝室温、ＳＯＣｌ_２＝塩化チオニル、ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー、ＴＢＴＵ＝２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート、Ｔ_３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物、ｔ－Ｂｕ－Ｘ－ｐｈｏｓ＝２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＥＭＰＯ＝（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、分取－ＴＬＣ＝分取薄層クロマトグラフィー、ＵＶ＝紫外線

中間体１
４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の８－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１００ｍｇ、３５８μｍｏｌ）および４－アミノ－２－メチル安息香酸（１０８ｍｇ、７１６μｍｏｌ）の混合物）および酢酸（２ｍＬ）を９０℃で４８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、フィルタにかけた。残留物をジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、表題化合物（１３９ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体２
２－クロロ－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸
アセトニトリル（０．９ｍＬ）および酢酸（１００μＬ）中の８－クロロ－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（中間体３、５０ｍｇ、１８０μｍｏｌ）に４－アミノ－２－クロロ安息香酸（４６．３ｍｇ、２７０μｍｏｌ）を添加し、続いて８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、表題化合物（７０ｍｇ）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１１．３［Ｍ－Ｈ］^－．

以下の中間体を、同様に調製した：

中間体３
８－クロロ－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
ジオキサン（６．５ｍＬ）および水（３．２５ｍＬ）中の８－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）に２－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４７４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（６５．５ｍｇ、８９．５μｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３７９ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、当量２）を加え、続いて５０℃で２日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮して赤色の固体を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０～５％）で精製して、表題化合物（３５９ｍｇ）をピンクがかった褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

以下の中間体を中間体３と同様に調製した。

中間体５２
２－［２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］アセトニトリル
工程１：
２－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェノキシ）アセトニトリル
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノール（５．２ｇ、２５ｍｍｏｌ、当量１）、ブロモアセトニトリル（６．０ｇ、５０ｍｍｏｌ、当量２）の溶液に、炭酸カリウム（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ、当量２）を加え、次に、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。

混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、水溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（５．２ｇ、８４％収率）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．

工程２：
２－［２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］アセトニトリル
ジオキサン（５０ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノキシ）アセトニトリル（６．２ｇ、２５ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液に、（４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（６．３５ｇ、２５ｍｍｏｌ、当量１）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．６ｇ、２ｍｍｏｌ、当量０．０８）および酢酸カリウム（４．９ｇ、５０ｍｍｏｌ、当量２）を加え、次いで得られた混合物を窒素で５分間脱気し、次いで８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、水溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、赤色油を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物（４ｇ、５４％収率）を灰白質の固体として得た。

中間体５５
２－［３－クロロ－２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］アセトニトリル
４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－フェノール［ＣＡＳ番号１３６０７４５－１６－９］から出発して中間体５２と同様に調製した。

中間体３３
４－アミノ－２－エチル－安息香酸
工程１：４－ニトロ－２－ビニル－安息香酸メチルおよび４－ニトロ－２－ビニル－安息香酸エチル
トルエン（５０ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－ニトロ安息香酸メチル（５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）、２，４，６－トリビニルシクロトリボロキサンピリジン錯体（５．７８ｇ、２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１６ｇ、１ｍｍｏｌ、０．０５０当量）および炭酸カリウム（１１．０５ｇ、７９．９９ｍｍｏｌ、４当量）の混合物を、９０℃で窒素下で２時間撹拌した。混合物をセライトでフィルタにかけた。濾液を濃縮乾固した。粗製物に水（５０ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮乾固した。次に、粗製物を、石油エーテル中の１０％酢酸エチルを溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル４－ニトロ－２－ビニル－ベンゾエート（１．５８ｇ）を褐色の油として得た。

工程２：４－アミノ－２－エチル－安息香酸エチル
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４－ニトロ－２－ビニル安息香酸エチル（３９２．０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｄ／Ｃ（１０％）（５０．０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下、２５℃で５時間撹拌した。混合物をセライトでフィルタにかけ、４－アミノ－２－エチル－安息香酸エチル（３３１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、９６．６６％収率）を褐色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：１９４．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

工程３：４－アミノ－２－エチル－安息香酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ）中のメチル４－アミノ－２－エチルベンゾエート（５４０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２．０ＭＬｉＯＨ（３．０ｍＬ）水溶液を加えた。得られた混合物を室温で１５時間撹拌し、次に３．０Ｍ塩酸でｐＨ＝５～６に酸性化した。得られた懸濁液をフィルタにかけ、固体を水で洗浄し、次いで乾燥させて、表題化合物（０．３ｇ、収率６０．５％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．

中間体５６
２－（ジメチルアミノ）－１－ピペラジン－１－イル－エタノンジトリフルオロアセテート
工程１：４－［２－（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルグリシン（２７７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８１５ｍｇ、１．１２ｍＬ、８．０５ｍｍｏｌ）および１－プロパンホスホン酸無水物（１．７１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ブラインで洗浄した。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を真空で濃縮して粗生成物（５３０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍｓ＋１］^＋２７２

工程２：２－（ジメチルアミノ）－１－ピペラジン－１－イル－エタノンジ－トリフルオロアセテート
ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）中の４－（ジメチルグリシル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３０ｍｇ）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、粗生成物（６８０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋１７２

中間体５７
４－（３－アミノプロピル）ピペラジン－２－オン
工程１：
２－［３－（３－オキソピペラジン－１－イル）プロピル］イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピルメタンスルホネート（１．３４ｇ、５ｍｍｏｌ、当量１）、ピペラジン－２－オン（６００ｍｇ、６ｍｍｏｌ、当量１．２）および炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ、当量２）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を乾燥させ、真空で濃縮して黄色の油を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物（１．２ｇ、収率８３．５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．

工程２：
４－（３－アミノプロピル）ピペラジン－２－オン
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の２－（３－（３－オキソピペラジン－１－イル）プロピル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．１５ｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物に、ヒドラジン水和物（２．０ｍＬ）を加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液をフィルタにかけ、濾液を濃縮して、所望の明るい黄色の油として表題化合物得た（０．５ｇ、８０％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１５８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

以下の中間体を中間体５７と同様に調製した。

中間体６３
２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］安息香酸
工程１：メチル２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］安息香酸塩
ＡＣＮ（６０ｍＬ）中の８－クロロ－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（６．０ｇ、２１．４７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４－アミノ－２－エチル安息香酸メチル［ＣＡＳ番号１２１１５８９－２４－０］（４．７２ｇ、２６．３１ｍｍｏｌ、１．２３当量）および酢酸（６．０ｍＬ、２１．４７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を８０℃で６０時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をフィルタにかけ、（ＡＣＮ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｖ：Ｖ）で洗浄し、次いで乾燥させて、メチル２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾエート（９．３７ｇ、粗製物）を灰白色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９８－８．０６（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｑ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）

工程２：２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］安息香酸
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のメチル２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］安息香酸（９．３７ｇ、２２．１９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（８０．０ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ、１４．４２当量）を加え、次いで６０℃で６０時間撹拌した。反応混合物を３ＮＨＣｌによりｐＨ＝１～２に調整し、フィルタにかけ、乾燥して、２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］安息香酸（８．２ｇ、２０．０９ｍｍｏｌ、９０．５２％収率）を白色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．１３，８．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．８６（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，３Ｈ）．

以下の中間体を中間体６３と同様に調製した。

参照例１
１－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－カルボン酸

工程１
１－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体７、ＤＩＰＥＡ（９４．５ｍｇ、１２８μＬ、７３１μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１８５ｍｇ、４８７μｍｏｌ）の混合物を３０分間撹拌した。メチルピペリジン－４－カルボキシレート（５２．３ｍｇ、３６６μｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、淡褐色の固体として表題化合物（９３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程２
１－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－カルボン酸
ＴＨＦ（１ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中の１－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－カルボン酸メチルの混合物（９３ｍｇ）、１ＭＬｉＯＨ水溶液（０．８ｍＬ）を６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１ＭＨＣｌ水溶液を加えることにより酸性化した。水（１ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮して、白色固体として表題化合物（９１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

以下の実施例および中間体を、参照例１と同様に調製した。

参照例３
４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド

工程１：
４－アミノ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－ベンズアミド
ＤＣＭ（３５０ｍＬ）中の４－アミノ－２－メチル安息香酸（２．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミンヒドロクロリド（１．７６ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加え、次いで得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、ＥＤＣＩ（４ｇ、２１ｍｍｏｌ）を混合物に加え、さらに１０時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、水溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色の油を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、灰白色の固体として所望の化合物（２．５ｇ、収率７８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１７９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程２：
４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
アセトニトリル（１０ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）中の中間体２１（２９５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、４－アミノ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－ベンズアミド（１７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で一晩撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、水溶液をＤＣＭ（７５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、赤色の油を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して灰白色の固体として所望の化合物（２００ｍｇ、４５．７％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例１
４－（２－クロロ－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン－２－カルボン酸

工程１：
１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－［２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート

無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－クロロ－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸（２１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（１４６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで得られた混合物を３０分間室温で撹拌し、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、さらに１０時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、水溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、赤色の油を得て、これを精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程２：
４－［２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－２－カルボン酸メチル
酢酸エチル（５ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（２－クロロ－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で酢酸エチル（５．０ｍＬ）中の１Ｍ塩酸を加えた。得られた混合物を４時間撹拌し、次いで２ＭＮａ_２ＣＯ_３水溶液でｐＨ＝７～８に調整した。混合物をＤＣＭ（７５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥および濃縮して赤色の固体を得て、これを精製せずに次の工程で使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程３：
４－［２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－２－カルボン酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ酢酸エチル（５ｍＬ）中のメチル４－（２－クロロ－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン－２カルボキシレート（１６７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＭＬｉＯＨ水溶液（３ｍＬ）を室温で滴下して加えた。得られた混合物を４時間撹拌し、次いで２Ｍ塩酸でｐＨ５～６に酸性化した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し、次いで濃縮して淡黄色の油を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して所望の化合物（２００ｍｇ、４５．７％収率）を灰白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

以下の実施例を、実施例１と同様に調製した。

中間体２３
８－クロロ－３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
工程１：１－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－ベンゼン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノール（１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１．０９ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３２ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）の混合物を一晩攪拌しながら１００℃に加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を乾燥させて濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）により精製して、無色の油として表題化合物（１ｇ）を得た。

工程２：２－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
ジオキサン（２０ｍＬ）中の１－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロベンゼン（８５０ｍｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（８３３ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６４４ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１１５ｍｇ、１６４μｍｏｌ）の混合物を、一晩撹拌しながら１００℃に加熱した。混合物を真空で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１で溶出）によって精製して、無色の油として表題化合物（８００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を得た。

工程３：８－クロロ－３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の８－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（７３０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、２－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（８００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（９５．６ｍｇ、１３１μｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（１．６６ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩撹拌しながら５０℃に加熱した。混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を乾燥させて濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１で溶出）により精製して、褐色の固体として表題化合物（４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体４１
２－［３－クロロ－４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－フルオロ－フェノキシ］アセトニトリル
工程１：４－ブロモ－３－クロロ－２－ヨードベンゾニトリル
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の３－クロロ－２－フルオロフェノール（１０．００ｇ、６８．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、－１０℃で臭素（１３．０９ｇ、８１．８８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を２０℃まで温め、１６時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－フェノール（１３．７ｇ）を白色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）□：７．３１（ｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｔ，１Ｈ）

工程２：２－（４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－フェノキシ）アセトニトリル
アセトニトリル（２００ｍＬ）中の４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロフェノール（１３．７０ｇ、６０．７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２．６０ｇ、９１．１６ｍｍｏｌ）、およびブロモアセトニトリル（８．７５ｇ、７２．９２ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却し、フィルタにかけた。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１で溶出）によって精製して、２－（４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－フェノキシ）アセトニトリル（１３．０ｇ）を白色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）□：７．４３（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ）

工程３：２－［３－クロロ－２－フルオロ－４－（４、４、５、５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］アセトニトリル
２－（４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－フェノキシ）アセトニトリル（１３．００ｇ、４９．１５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１４．９８ｇ、５８．９８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１４．４７ｇ、１４７．４６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２の混合物^。１，４－ジオキサン（２８０ｍＬ）中のＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（３．６０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を窒素下７０℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、混合物をフィルタにかけた。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）で精製し、目的の生成物（１１．６ｇ）を淡黄色の固体として得た。

工程４：２－［３－クロロ－４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－フルオロ－フェノキシ］アセトニトリル中間体４１
８－クロロ－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（６．５０ｇ、２３．２６ｍｍｏｌ）、２－［３－クロロ－２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］アセトニトリル（１１．５９ｇ、２３．２６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７．４０ｇ、６９．７７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２の混合物^。１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中のＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（１．７ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を、窒素下、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、フィルタにかけた。濾液を濃縮し、残留物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、粗生成物を得た。それをトリチュエートにより再精製し（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）、真空中で乾燥させて、表題化合物（５．０ｇ）を淡赤色の固体として得た。
ＭＳ観測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３３７．２

中間体２７
８－クロロ－３－（２－クロロ－５－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
工程１：１－クロロ－４－フルオロ－５－メトキシ－２－ニトロベンゼン
ナトリウム（７１２ｍｇ、３０．９７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に加え、混合物を１０分間撹拌した。得られた混合物に、０℃のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１－クロロ－４，５－ジフルオロ－２－ニトロベンゼン（５．０ｇ、２５．８３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を１５℃で２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、１－クロロ－４－フルオロ－５－メトキシ－２－ニトロベンゼン（４．２ｇ）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）□：７．８６（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）

工程２：２－クロロ－５－フルオロ－４－メトキシ－アニリン
メタノール（１００ｍＬ）中の塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（２．４４ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（３８０ｍｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１－クロロ－４－フルオロ－５－メトキシ－２－ニトロベンゼン（４．２ｇ、２０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。次いで、追加の水素化ホウ素ナトリウム（２．３１ｇ、６１．０６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチした。固体をフィルタにかけ、濾液をＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１で溶出）で精製して、表題化合物（２．８ｇ）を黄色の固体として得た。

工程３：１－ブロモ－２－クロロ－５－フルオロイソキノリン－４－アミン
ＨＢｒ（２０ｍＬ）水溶液中の２－クロロ－５－フルオロ－４－メトキシ－アニリン（１．７ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃の水（８ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（７３５ｍｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＨＢｒ（２０ｍＬ）水溶液中の臭化銅（Ｉ）（２．０８ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ）および臭化銅（ＩＩ）（３．２４ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に加えた。反応物を６０℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）で精製して、表題化合物（５３０ｍｇ）を白色の固体として得た。

工程４：２－（２－クロロ－５－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
１－ブロモ－２－クロロ－５－フルオロ－４－メトキシ－ベンゼン（５３０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（８４３ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６５２ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２の混合物^。１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（１８１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、窒素下、８０℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、混合物をフィルタにかけた。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１）で精製して、所望の化合物（２５０ｍｇ）を白色の固体として得た。

工程５：８－クロロ－３－（２－クロロ－５－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
中間体８－クロロ－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、２－（２－クロロ－５－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４２０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４５５ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２の混合物^。１，４－ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（１１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、窒素下、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、フィルタにかけた。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製して、所望の生成物（３７５ｍｇ）を褐色の固体として得た。ＭＳ観測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３１２．２

中間体７０
８－クロロ－３－（２－クロロ－３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
工程１：１－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロ－４－メトキシ－ベンゼン
クロロホルム（２０ｍＬ）中の１－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシ－ベンゼン（２．００ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、臭素（１．８９ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の化合物（２．００ｇ）を白色の固体として得た。

工程２：２－（２－クロロ－３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
１－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロ－４－メトキシ－ベンゼン（１．００ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７１０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８２４ｍｇ、８．３９ｍｍｏｌ）の混合物およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２の混合物^。１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（２２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、窒素下、８０℃で２時間撹拌した。反応物を冷却し、混合物をフィルタにかけた。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）で溶出で精製して、所望の化合物（２００ｍｇ）を白色の固体として得た。

工程３：８－クロロ－３－（２－クロロ－３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
２－（２－クロロ－３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１９５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、８－クロロ－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１９０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２１６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２の混合物^。１，４－ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（５５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、窒素下、５０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、白色の固体として所望の化合物（６７ｍｇ）を得た。ＭＳ観測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３１２．

中間体７１
２－［５－クロロ－２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］アセトニトリル
工程１：５－クロロ－２－フルオロ－４－ニトロ－フェノール
１－クロロ－４，５－ジフルオロ－２－ニトロベンゼン（５．０ｇ、２５．８３ｍｍｏｌ）および１５％ＫＯＨ水溶液（２．９ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１４時間撹拌した。混合物をｐＨ４～５になるまでＨＣｌ（１Ｎ）を加え、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。次いで、混合物を濃縮乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００％～１０％）によって精製して、５－クロロ－２－フルオロ－４－ニトロ－フェノール（４．１ｇ、２１．４１ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。ＭＳ観測値（ＥＳＩ^－）：１９０．０［（Ｍ－Ｈ）－］．

工程２：４－アミノ－５－クロロ－２－フルオロベンゾニトリル
エタノール（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の５－クロロ－２－フルオロ－４－ニトロフェノール（４．０ｇ、２０．８８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５．５９ｇ、１０４．４２ｍｍｏｌ）の混合物に鉄（５．８３ｇ、１０４．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をセライトによりフィルタにかけた。溶液を、真空で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＰＥ／ＥＡ＝１００％から９０％）、４－アミノ－５－クロロ－２－フルオロ－フェノール（１．６８ｇ）を褐色の固体として得た。ＭＳ観測値（ＥＳＩ^－）：１６２．１［（Ｍ－Ｈ）^－］．

工程３：４－ブロモ－５－クロロ－２－ヨードベンゾニトリル
臭化水素酸（１９．６９ｍＬ、１４５．０２ｍｍｏｌ）中の４－アミノ－５－クロロ－２－フルオロ－フェノール（１．５５ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃の水（８ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．７９ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を同じ温度で３０分間維持した。次いで、臭化水素酸（１９．６９ｍＬ、１４５．０２ｍｍｏｌ）中の臭化銅（ＩＩ）（０．６７ｍＬ、１４．３５ｍｍｏｌ）および臭化銅（Ｉ）（２．０６ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。混合物を６０℃で１４時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００％から９０％）によって精製して、４－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロ－フェノール（１．８９ｇ）を白色の固体として得た。
ＭＳ観測値（ＥＳＩ^－）：２２３．０［（Ｍ－Ｈ）^－］．

工程４：２－（４－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロ－フェノキシ）アセトニトリル
アセトン（１５０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノール（１．８９ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．４８ｇ、２５．１５ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次いで、ブロモアセトニトリル（０．６３ｍＬ、１０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１４時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、水（２０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１０％）により精製して、２－（４－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロ－フェノキシ）アセトニトリル（１．９６ｇ）を白色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）□：７．４４（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ）

工程５：２－［５－クロロ－２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］アセトニトリル
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロ－フェノキシ）アセトニトリル（１．９６ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．２６ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．３９ｍＬ、２２．２３ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５４２．２６ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で窒素下で１４時間撹拌した。混合物をセライトでフィルタにかけた。濾液を濃縮乾固した。次いで、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝５％）で精製して、２－［５－クロロ－２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－）ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］アセトニトリル（２．１２ｇ）を白色の固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：１．３６（ｓ，１２Ｈ）４．８４（ｓ，２Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）

中間体７２
２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）イソインドリン－１，３－ジオン
トルエン（４０ｍＬ）中の２－（２－アミノエトキシ）エタノール（３．５１ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）とイソベンゾフラン－１，３－ジオン（４．５ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）の混合物を一晩撹拌しながら１１０℃に加熱した。この混合物を真空で濃縮した。残留物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を乾燥および濃縮して、粗製の２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）イソインドリン－１，３－ジオン（５．８ｇ、収率８１％）を黄色の固体として得て、これを次の工程で直接使用した。ＭＳ観測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２３６．

中間体６２
２－［２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エトキシ］エチル４－メチルベンゼンスルホネート
０℃に冷却されたＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）イソインドリン－１，３－ジオン（２．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．１５ｇ、２．９６ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）の溶液に４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（４．０５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をゆっくりと室温に温め、室温で一晩撹拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１で溶出）により精製して、２－（２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（３．２ｇ、７８％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ観測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３９０．

中間体７３
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－［４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］メチル］カルバメート
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４－（ＢＯＣ－アミノメチル）ピペリジン（１．７７ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）、４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸（中間体１、２．５ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．６２ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１．９３ｇ、２．６５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注いだ。水相をＤＣＭで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液および水で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空で濃縮した。この残留物を、フラッシュカラムによって精製して、表題化合物（３ｇ）をオレンジ色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９１［Ｍ＋Ｈ］＋

以下の中間体を、同様に調製した：

参照例５
２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）エチル］ベンズアミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エトキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体６２（６５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（４６６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４６１ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、ブラインで洗浄し、濃縮し、残留物をカラム（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝３／１で溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ）を得て、これを次の工程で直接使用した。

工程２：４－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン水和物（５１０ｍｇ、０．５ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を除去し、残留物をＤＣＭに懸濁し、不溶性固体をフィルタにかけて分けた。濾液を真空で濃縮して、粗製のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ）を淡黄色の油として得て、これを次の工程で直接使用した。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［２－［［２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２７ｍｇ、４６４μｍｏｌ）、中間体２０（１００ｍｇ、２３２μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７７ｍｇ、４６４μｍｏｌ）およびＴＥＡ（３６３ｍｇ、０．５ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を乾燥させ、真空で濃縮して、粗製のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－（２－クロロ－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ）を黄色の油として得て、これを次の工程で直接使用した。

工程４：２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）エチル］ベンズアミド
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－（２－クロロ－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、２９１μｍｏｌ）にＴＦＡ（２．９６ｇ、２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩撹拌しながら５０℃に加熱した。揮発性物質を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－クロロ－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ－（２－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）ベンズアミド（３０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ観測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５８６．

参照例６
２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル］ベンズアミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸

工程１：２－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の中間体６２（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（７７０μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８４ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、ブラインで洗浄し、濃縮して、粗製の２－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）エチル）イソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ）を得て、これを次の工程で直接使用した。

工程２：２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エタンアミン
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）エチル）イソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（５７．３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。固体をフィルタにかけ、濾液を真空で濃縮して、２－（２－アミノエトキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン（１５０ｍｇ）を淡黄色の油として得て、これを次の工程で直接使用した。

工程３：２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル］ベンズアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体２０（１００ｍｇ、２３２μｍｏｌ）、３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）プロパン－１－アミン（３３．９ｍｇ、２３２μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７７ｍｇ、４６４μｍｏｌ）およびＴＥＡ（３６３ｍｇ、０．５ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。ＤＣＭ層を乾燥させ、真空で濃縮した。この残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、明黄色の固体として表題化合物（４０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋：５４５．１．

参照例７
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－（３－オキソピペラジン－１－イル）エトキシ］エチル］ベンズアミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸

工程１：２－［２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エトキシ］エチルメタンスルホネート
０℃に冷却したＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の中間体７２（２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４５ｇ、２ｍＬ）の溶液に、ＭｓＣｌ（１．０７ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、室温で４時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１で溶出）によって精製して、２－（２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エトキシ）エチルメタンスルホネートを得た。

工程２：２－［２－［２－（３－オキソピペラジン－１－イル）エトキシ］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エトキシ）エチルメタンスルホン酸（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ピペラジン－２－オン（１９２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４４１ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の混合物を一晩撹拌しながら１００℃に加熱した。混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を乾燥させ、真空で濃縮して、粗製２－（２－（２－（３－オキソピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）イソインドリン－１，３－ジオン（５５０ｍｇ）を黄色の油として得て、これを使用した。次の工程で直接。

工程３：４－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］ピペラジン－２－オン
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の粗製２－（２－（２－（３－オキソピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）イソインドリン－１，３－ジオン（５５０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、当量１）およびヒドラジン一水和物（１０４ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮し、固体残留物をＤＣＭに懸濁させた。混合物を室温で３０分間撹拌し、フィルタにかけた。濾液を真空で濃縮して、粗製４－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）ピペラジン－２－オン（３５０ｍｇ）を黄色の油として得て、これを次の工程で直接使用した。

工程４：４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－（３－オキソピペラジン－１－イル）エトキシ］エチル］ベンズアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体２８（１５０ｍｇ、３６６μｍｏｌ）、４－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）ピペラジン－２－オン（１３７ｍｇ、７３１μｍｏｌ）、ＴＥＡ（３６３ｍｇ、０．５ｍＬ）およびＨＡＴＵ（２７８ｍｇ、７３１μｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、淡黄色の固体として表題化合物（３６ｍｇ）を得た。（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：５８０．

参照例８
４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－（３－オキソ－３－ピペラジン－１－イル－プロピル）ベンズアミド

工程１：エチル３－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－メチル－アミノ］プロパノエート
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－（メチルアミノ）プロパン酸エチル（１００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、中間体６（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１－プロパンホスホン酸無水物（４８７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）をゆっくり添加した。反応物を１５℃で４時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（２５０ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０６［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程２：３－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－メチル－アミノ］プロパン酸
エタノール（３ｍＬ）中の３－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－メチル－アミノ］プロパノエート（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（０．５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（４０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。反応物を、３０℃で４時間撹拌した。ＨＣｌ（１．０Ｍ）水溶液を、ｐＨ＝４～５になるまで滴下して加えた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（５９．４ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ観測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４７８

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－メチル－アミノ］プロパノイル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－メチル－アミノ］プロパン酸（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、塩酸ＢＯＣ－ピペラジン（９８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に１－プロパンホスホン酸無水物（２８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）を１５℃でゆっくりと加えた。反応物を４時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１７０ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ観測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：６４６

工程４：４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－（３－オキソ－３－ピペラジン－１－イル－プロピル）ベンズアミド
メタノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－メチル－アミノ］プロパノイル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの溶液の混合物を１５℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（７．７ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ観測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５４６．１．

参照例９
４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－（４－オキソ－４－ピペラジン－１－イル－ブチル）ベンズアミド

参照例９を、参照例８と同じ手順を用いて、３－（メチルアミノ）プロパノエートエチルをメチル４－（メチルアミノ）ブタノエートヒドロクロリドに変更して調製した。表題化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体７７：
２－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－メチル－アミノ］酢酸
工程１：メチル２－［メチル－（２－メチル－４－ニトロ－ベンゾイル）アミノ］アセテート
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２－メチル－４－ニトロ安息香酸（２．００ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（３．１７ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．２４ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．７７ｍＬ、３３．１２ｍｍｏｌ）の混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。次いで、サルコシンメチルエステルヒドロクロリド（２．３１ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出）によって精製して、表題化合物（１．００ｇ）を褐色の油として得た。ＭＳ観測値（ＥＳＩ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋：２６７

工程２：メチル２－［（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）－メチル－アミノ］アセテート
メタノール（２０ｍＬ）中のメチル２－［メチル－（２－メチル－４－ニトロ－ベンゾイル）アミノ］アセテート（１．００ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）およびパラジウム（２００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、木炭上１０重量％）の混合物を水素（１５ｐｓｉ）下、１５℃で１６時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物として表題化合物（８５０ｍｇ）を得て、これを次の工程で直接使用した。

工程３：メチル２－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－メチル－アミノ］アセテート
アセトニトリル（１８ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）中の中間体３（９５０ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）およびメチル２－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－メチル－アミノ］アセテート（８０８ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物、メタノール／ジクロロメタン（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（１．２０ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ観測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４７８

工程４：２－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－メチル－アミノ］酢酸
メメタノール（２０ｍＬ）中のチル２－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－メチル－アミノ］アセテート（１．１０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水（３．５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２７６ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を３０℃で４時間撹拌し、次いで冷却して濃縮した。残留物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝５～６までＨＣｌ（１．０Ｍ）水溶液で酸性化した。沈殿物を濾過により収集し、次いでトリチュエート（アセトニトリル）して、表題化合物（１．０２ｇ）を白色の固体として得て、これをその後の工程でさらに精製することなく使用した。（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４６４．１

参照例１０
２－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］メチル－メチル－アミノ］－１－ピペラジン－１－イル－エタノンヒドロクロリド

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－メチル－アミノ］アセチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体７７（２０６。ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ－ピペラジンヒドロクロリド（１１９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１－プロパンホスホン酸無水物（４２５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）ゆっくりと加えた。反応混合物を１５℃で４時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ）を黄色の油として得て、これを次の工程で直接使用した。ＭＳ観測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：６３２

工程２：２－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］メチル－メチル－アミノ］－１－ピペラジン－１－イル－エタノンヒドロクロリド
メタノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－メチル－アミノ］アセチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（０．４ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの溶液を１５℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（８８ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ観測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：５３２

以下の中間体を、同様に調製した：

中間体７８
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］エチル］カルバメート
工程１
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［（２－メチル－４－ニトロ－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］エチル］カルバメート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－メチル－４－ニトロ安息香酸（３．４５ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ－ＢＯＣ－２－（２－アミノ－エトキシ）－エチルアミン（３．８９ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（７．９６ｍＬ、５７．１３ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に、２５℃の酢酸エチル（１８．１８ｇ、２８．５７ｍｍｏｌ、１．５当量）中の１－プロパンホスホン酸無水物を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に取り、２×５０ｍＬの水、次に１×５０ｍＬのブラインで洗浄した。次に、合わせた有機層を分離し、乾燥させてから（ＭｇＳＯ_４）、濃縮乾固して粗生成物を得た。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ＰＥ）で精製して、所望の生成物（５．０８ｇ）を無色の油状物として得た。

工程２
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］エチル］カルバメート
メタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［（２－メチル－４－ニトロ－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］エチル］カルバメート（２．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１当量）およびパラジウム／Ｃ（１．５ｍｍｏｌ、０．３５０当量）をＨ_２（７７５ｍｍＨｇ）下で２５℃で１６時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の油として表題生成物（１．１２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３８［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］^＋．

中間体７９
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバメート
参照例１５の工程１と同様に、中間体１およびｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－アミノエトキシ）エチル）カルバメートから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

参照例１６
Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミドヒドロクロリド

工程１：
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－アミノエトキシ）エチル）カルバメート（１０４ｍｇ、５１０μｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１３２ｍｇ、１７８μｌ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２５９ｍｇ、６８０μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸（中間体１、１３４ｍｇ、３４０μｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を５ｍＬのＨ_２Ｏに注ぎ、アセトニトリルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中５０％～１００％酢酸エチル）で精製し、黄色の固体として表題化合物（１１２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程２：
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバメート
ジオキサン（１０００μｌ）および水（１００μｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバメート（５０ｍｇ、８６．１μｍｏｌ）、（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）ボロン酸（２４．３ｍｇ、１２９μｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１８．３ｍｇ、１７２μｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（７．０３ｍｇ、８．６１μｍｏｌ）をマイクロ波で８０℃で３０分間加熱した。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として表題化合物（２８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程３：
Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミドヒドロクロリド
ＭｅＯＨ中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバメート（２８ｍｇ、４６．９μｍｏｌ）を３ＭＨＣｌ（２３５μｌ、７０４μｍｏｌ）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を除去した後、得られた固体を真空で乾燥して、淡黄色の固体として表題生成物（２３．３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

参照例１５
Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－２－クロロ－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミドヒドロクロリド

工程１：
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－クロロ－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバメート。
ＤＭＦ中の２－クロロ－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸（中間体２、３５ｍｇ、８４．８μｍｏｌ）へ（１ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－アミノエトキシ）エチル）カルバメート（２６ｍｇ、１２７μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６４．５ｍｇ、１７０μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３２．９ｍｇ、４４．４μＬ、２５４μｍｏｌ）を加え、続いて室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、オレンジ色の固体として表題化合物（３１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程２：
Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－２－クロロ－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミドヒドロクロリド
参照例１６の工程３と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－クロロ－４－（（３－（３－フルオロ－４－））メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバメートから白色固体（３１ｍｇ）として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５００．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

以下の実施例を、参照例１５と同様に調製し、脱保護工程２をＢｏｃ保護アミンから誘導された中間体にのみ適用した。

参照例２２３および参照例２２４
２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピルカルバモイル］－Ｎ－エチル－ベンズアミドおよび２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル］ベンズアミド

無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体２９（２３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピペリジンヒドロクロリド（１２２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、ＥＤＣＩ（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を混合物に加えてさらに１０時間撹拌した。

混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、水溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、赤色の油を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、白色粉末として参照例２２３（５０ｍｇ、１６％収率）ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋および白色粉末として参照例２２４（６０ｍｇ、２１．３％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋

参照例２２５
Ｎ－［［１－［４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］メチル］－２－ヒドロキシ－アセトアミド

無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の参照例１２９（１０６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシ酢酸（１６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、さらに１０時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、水溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して赤色の油を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、白色粉末として参照例２２５（５ｍｇ、収率４．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋

以下の実施例を、参照例２２５と同様に調製した。

中間体８１：
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）－４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－４－カルボニル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（２．８９ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ、１．１当量）、２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１６ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５．７ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．２２ｍＬ、２９．９６ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を２５℃で１４時間撹拌した。混合物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮乾固した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分に、ｐＨ７～８までＮａＨＣＯ_３（ｓ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、４－（１－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－４－カルボニル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２８ｇ）を褐色の油として得た。ＭＳ観測値（ＥＳＩ^＋）：４６１．９［（Ｍ＋Ｈ）^＋］．

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル－２－（ヒドロキシメチル）－４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
酢酸エチル（２０ｍＬ）中の４－（１－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－４－カルボニル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０８ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｄ／Ｃ（１０％、３００ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下、２５℃で７２時間撹拌した。混合物をセライトでフィルタにかけ、濾液を濃縮乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）－４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体８１）（１．２９ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、８７．４３％収率）を黒色の油として得た。生成物を、追加の精製を行わずに次の工程で使用した。
ＭＳ観測値（ＥＳＩ^＋）：３２８．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］．

参照例２２６：
４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－（２－イミダゾール－１－イルエチル）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド

工程１：２－イミダゾール－１－イルエチルメタンスルホネート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－（２－ヒドロキシエチル）イミダゾール（１．０ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、メタンスルホニルクロリド（１．０２ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５ｍＬ、１７．８４ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で４時間撹拌した後、反応をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、濃縮乾固させた。残留物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の表題生成物（５００ｍｇ）を黄色の油として得て、これを次の工程で直接使用した。

工程２：２－イミダゾール－１－イル－Ｎ－メチル－エタンアミン
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の２－イミダゾール－１－イルエチルメタンスルホネート（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびモノメチルアミンの混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物（１５０ｍｇ）を黄色の油として得て、これを次の工程で直接使用した。

工程３：４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－（２
－イミダゾール－１－イルエチル）－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体６（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、２－イミダゾール－１－イル－Ｎ－メチル－エタンアミン（９６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１－プロパンホスホン酸無水物（４８６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を水（３ｍＬ）およびブライン（３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色の固体として表題化合物（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ観測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：５００．３

参照例２２７
２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［（１，１－ジオキソシアン－４－イル）メチル］ベンズアミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の参照例８０（２００ｍｇ、３６８μモル）およびオキソン（６７８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を真空で乾燥しおよび濃縮した。この残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、明黄色の固体として表題化合物（５６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７６．１．

参照例２２８
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－メチル－４－［［３－（４－プロプ－２－イノキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；ギ酸

工程１：
８－クロロ－３－（４－プロプ－２－イノキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）フェノール（中間体５０、１００ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸カリウム（１６９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に２０℃で臭化プロパルギル（１４５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、３当量）を加え、２０℃で１６時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／酢酸エチル＝１：１）によって精製して、所望の生成物（６１ｍｇ）を黄色の固体として得た。

工程２：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［［２－メチル－４－［［３－（４－プロプ－２－イノキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバメート
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］エチル］カルバメート（中間体７８、４５．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、１当量）、８－クロロ－３－（４－プロプ－２－イノキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（３７．８４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸セシウム（１３０．３６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、３当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２．２１ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、０．１００当量）および９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（７．７２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、０．１００当量）の混合物をＮ_２下、１１５℃でマイクロ波で２時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ＝１０：１：１）によって精製して、生成物（２０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。

工程３：
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－メチル－４－［［３－（４－プロプ－２－イノキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミドホルメート
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［［２－メチル－４－［［３－（４－プロプ－２－イノキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバメート（５０．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．３９ｍＬ、５．１１ｍｍｏｌ、５９．７８当量）を加え、２０℃で１６時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１３．４ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８５．４

参照例２２９
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－［４－（４－ヒドロキシブト－２－イノキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミドホルメート

表題化合物を、臭化プロパルギルの代わりに４－ヒドロキシブト－２－イニルメタンスルホン酸塩を使用し、参照例２２８と同様にして得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１５．３

参照例２３０
Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－４－（（３－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミドヒドロクロリド

ジオキサン（９００μｌ）および水（１００μｌ）中の中間体７９（２４ｍｇ）に、（３－クロロ－４－メトキシフェニル）ボロン酸（１１．６ｍｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３．０３ｍｇ、４．１３μｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４．３ｍｇ、１０３μｍｏｌ）を加え、続いて１０５℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｂｏｃ保護された中間体を得て、これをジオキサン中の４ＭＨＣｌの添加（１時間）によって表題化合物（１１ｍｇ、無色の固体）に脱保護し、続いて濃縮して、真空で乾燥した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９５．３

以下の実施例を、参照例２３０と同様に調製した。

参照例２４１
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ベンズアミド

ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（１５０ｍｇ、３６８μｍｏｌ）、（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）ボロン酸（６９．２ｍｇ、３６８μｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（２３５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（１３．５ｍｇ、１８．４μｍｏｌ）の混合物を一晩攪拌しながら５０℃に加熱した。反応混合物をＨ_２Ｏで希釈、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせたＤＣＭ層を乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（２０ｍｇ）を白色の固体として得た。（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４２４．

参照例２４２
Ｎ－［２－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン－４－イル］エチル］－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド；ギ酸

工程１：Ｎ－（２－クロロエチル）－Ｎ，２－ジメチル－４－ニトロ－ベンズアミド
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（２－クロロエチル）メチルアミン（３１０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、２－メチル－４－ニトロ安息香酸（５００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１５ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＴ３Ｐ（２．６３ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（２－クロロエチル）－Ｎ，２－ジメチル－４－ニトロ－ベンズアミド（４８０ｍｇ）を無色の油として得た。

工程２：Ｎ－［２－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン－４－イル］エチル］－Ｎ，２－ジメチル－４－ニトロ－ベンズアミド
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリンメタンアミン（１４８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２－クロロエチル）－Ｎ，２－ジメチル－４－ニトロ－ベンズアミド（２２０ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）によって精製した。画分を濃縮した。残留物をＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、淡黄色の油としてＮ－［２－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン－４－イル］エチル］－Ｎ，２－ジメチル－４－ニトロ－ベンズアミド（６０ｍｇ）を得た。

工程３：４－アミノ－Ｎ－［２－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン－４－イル］エチル］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド
酢酸エチル（３ｍＬ）中のＮ－［２－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン－４－イル］エチル］－Ｎ，２－ジメチル－４－ニトロ－ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を加えた。混合物をＨ_２下２０℃で１６時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮して、粗製の４－アミノ－Ｎ－［２－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン－４－イル］エチル］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド（５０ｍｇ）を黄色の油として得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。

工程４：Ｎ－［２－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン－４－イル］エチル］－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド；ギ酸
ｔｅｒｔ－ブタノール（１ｍＬ）中の８－クロロ－３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（５０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、３）、４－アミノ－Ｎ－［２－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン－４－イル］エチル］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔｐｈｏｓＰｄＧ３（１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１４７０３７２－５９－８）、炭酸カリウム（６２ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によりさらに精製して、Ｎ－［２－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン－４－イル］エチル］－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド（２５．５ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ観測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：５７６．２

参照例２４３
４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－［２－［２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］エチル］ベンズアミドヒドロクロリド

工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［［４－［２－［メチル－（２－メチル－４－ニトロ－ベンゾイル）アミノ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバメート
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のＮ－（２－クロロエチル）－Ｎ，２－ジメチル－４－ニトロ－ベンズアミド（２３０ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（モルホリン－２－イルメチル）カルバメート（２５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６２ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［［４－［２－［メチル－（２－メチル－４－ニトロ－ベンゾイル）アミノ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバメート（１６０ｍｇ）を淡黄色の油として得た。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［２－［（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）－メチル－アミノ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート
酢酸エチル（３ｍＬ）中のＮ－メチル－Ｎ－［［４－［２－［メチル－（２－メチル－４－ニトロ－ベンゾイル）アミノ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバメート（１６０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を加えた。混合物をＨ_２下２０℃で１６時間水素化した。混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮して、粗製のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［２－［（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）－メチル－アミノ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１２０ｍｇ）を黄色の固体として得た。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［２－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－メチル－アミノ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート
ｔ－ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）中の８－クロロ－３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（８０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、Ｎ－［［４－［２－［（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）－メチル－アミノ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１２０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔｐｈｏｓＰｄＧ３（２７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、ｃａｓ番号１４７０３７２－５９－８）、炭酸カリウム（１１８ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［２－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－メチル－アミノ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１２０ｍｇ）を黄色の油として得た。

工程４：４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－［２－［２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］エチル］ベンズアミド
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［２－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－メチル－アミノ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１２０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン中のＨＣｌ（１．６ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として表題化合物（２１ｍｇ）を得た。ＭＳ観測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：５６２．１

参照例２４４
Ｎ－（２－（２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）－４－（（３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド

Ｎ－ＢｕＯＨ（０．５ｍＬ）中のＮ－（２－（２－クロロエトキシ）エチル）－４－（（３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド（参照例５１、３０ｍｇ、６２．５μｍｏｌ、当量１）、ピペリジン－４－オール（９．５ｍｇ）、炭酸ナトリウム（９．９４ｍｇ、９３．８μｍｏｌ、当量１．５０）およびヨウ化カリウム（５１９μｇ、３．１３μｍｏｌ、当量０．０５）の混合物を１０５℃で４８時間加熱した。反応混合物に水を加え、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して油にした。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４７．４．

以下の実施例を、参照例２４４と同様に調製し、Ｂｏｃ保護された中間体をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）を使用して脱保護した。

中間体８９
Ｎ－（２－（２－クロロエトキシ）エチル）－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド
表題化合物を、中間体７および２－（２－クロロエトキシ）エタンアミンヒドロクロリドから参照例５１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：５１６．３

以下の実施例を、参照例２４４と同様に調製した。

中間体９０
１－（４－アミノ－２－クロロ－ベンゾイル）ピペリジン－４－カルボン酸
工程１：
１－（４－アミノ－２－クロロ－ベンゾイル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４－アミノ－２－クロロ安息香酸（１．７０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、メチルピペリジン－４－カルボキシレート（２．８５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（２．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）に加え、次いで、得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、ＨＡＴＵ（７．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、さらに１０時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、水溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して赤色の油を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として所望の化合物（１．８２ｇ、収率６１．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．

工程２：
１－（４－アミノ－２－クロロ－ベンゾイル）－４－カルボン酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ）中のメチル１－（４－アミノ－２－クロロベンゾイル）ピペリジン－４－カルボキシレート（８９０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２．０ＭＬｉＯＨ水溶液（３．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで３．０Ｍ塩酸でｐＨ＝５～６に酸性化した。得られた懸濁液をフィルタにかけ、固体を水で洗浄し、次いで乾燥させて、表題化合物（０．６ｇ、収率７０．７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．

中間体９１
１－（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）ピペリジン－４－カルボン酸
工程１：
１－（２－メチル－４－ニトロ－ベンゾイル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２－メチル－４－ニトロ安息香酸（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、メチルピペリジン－４－カルボキシレート（２．８５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（２．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）に加え、次いで、得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、ＨＡＴＵ（７．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、さらに１０時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、水溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して赤色の油を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として所望の化合物（２．８６ｇ、収率９３．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．

工程２：
１－（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のメチル１－（２－メチル－４－ニトロ－ベンゾイル）ピペリジン－４－カルボキシレート（３．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（２５４ｍｇ、０．１モル）を加えた。混合物を脱気し、Ｈ_２バルーンで充填した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をフィルタにかけ、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、最終化合物（１．９３ｇ、収率７０％）を赤色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．

工程３：
１－（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）ピペリジン－４－カルボン酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ）中のメチル１－（４－アミノ－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－カルボキシレート（８３０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２．０ＭＬｉＯＨ水溶液（６．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで３．０Ｍ塩酸でｐＨ＝５～６に酸性化した。得られた懸濁液をフィルタにかけ、固体を水で洗浄し、次いで乾燥させて、表題化合物（０．６ｇ、収率７６．２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．

中間体９２
１－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボン酸
アセトニトリル（３０ｍＬ）および酢酸（３．０ｍＬ）中の中間体３０（０．９６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に中間体９０（０．８５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で一晩撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、得られた懸濁液をフィルタにかけた。固体をアセトニトリルおよび水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（１．０ｇ、収率５８．８％）を淡赤色の固体として得て、これを精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．

以下の中間体を中間体９２と同様に調製した。

参照例２５２
２－［２，３－ジフルオロ－４－［８－［４－［４－［３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボニル］－３－メチル－アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］フェノキシ］アセトニトリル；２，２，２－トリフルオロ酢酸

工程１：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボニル］－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体９４（２７３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（２５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）に加え、次いで得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、Ｔ_３Ｐ（０．５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、さらに１０時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、水溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して赤色の油を得て、これを精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７４５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程２：
２－［２，３－ジフルオロ－４－［８－［４－［４－［３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボニル］－３－メチル－アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］フェノキシ］アセトニトリル；２，２，２－トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－カルボニル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で３Ｍ塩酸（２．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１０時間撹拌し、次いで２ＭＮａ_２ＣＯ_３水溶液でｐＨ＝７～８に調整した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して赤色の油を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製し、灰白色の粉末として所望の化合物（２１５ｍｇ、７９．２％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．

以下の実施例を、参照例２５２と同様に調製した。

中間体９６
２－［４－［８－［３－クロロ－４－（ピペラジン－１－カルボニル）アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル
工程１：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボニル］－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の中間体２９（１．８２ｇ、４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、Ｔ_３Ｐ（４ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、さらに１０時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、水溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して赤色の油を得て、これを精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．

工程２：
２－［４－［８－［３－クロロ－４－（ピペラジン－１－カルボニル）アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－４－カルボニル］－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で３Ｍ塩酸水溶液（１０ｍＬ）に加えた。得られた混合物を１０時間撹拌し、次にアンモニア溶液でｐＨ＝７～８に調整した。混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎ、次にジクロロメタン／イソプロパノール（１００／１０ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮して赤色の油を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、淡赤色の固体として表題化合物（１．２ｇ、収率７９．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．

以下の中間体を中間体９６と同様に調製した。

実施例３３
２－［３－クロロ－４－［８－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－フルオロ－フェノキシ］アセトニトリルギ酸塩

工程１：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－［４－［２－クロロ－４－［［３－［２－クロロ－４－（シアノメトキシ）－３－フルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－カルボキシレート
中間体９７（１６２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（８３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温でさらに１０時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、水溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して赤色の油を得て、これを精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．

工程２：
２－［３－クロロ－４－［８－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－フルオロ－フェノキシ］アセトニトリルギ酸塩
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（４－（２－クロロ－４－（（３－（２－クロロ－４－（シアノメトキシ）－３－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で３Ｍ塩酸水溶液（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１０時間撹拌し、次にアンモニア溶液でｐＨ＝７～８に調整した。混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎ、次いでジクロロメタン／イソプロパノール（５０／５ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮して赤色の油を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製し、白色の粉末として表題化合物（２０ｍｇ、１１．３％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．

以下の実施例を、実施例３３と同様に調製した。

実施例３６
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル

工程１：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－［４－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体９６（２１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液にトリホスゲン（１０４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで得られた混合物を０℃で１．０時間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温まで温めた。混合物を飽和重炭酸水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、水溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して赤色の油を得て、これを精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．

工程２：
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－［４－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１５３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温の３Ｍ塩酸（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１０時間撹拌し、次にアンモニア溶液でｐＨ＝７～８に調整した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、次いでジクロロメタン／イソプロパノール（１００／１０ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮して赤色の油を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の粉末として表題化合物（１８ｍｇ、１３．３％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．

以下の実施例を、実施例３６と同様に調製した。

参照例２５９
Ｎ－［［１－［４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］メチル］－２－（メチルアミノ）アセトアミド

工程１：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［１－［４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］メチルアミノ］－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体参照例１２９（１０６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシン（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、さらに１０時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、水溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して赤色の油を得て、これを精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．

工程２：
Ｎ－［［１－［４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］メチル］－２－（メチルアミノ）アセトアミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（１－（４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（１４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を室温の３Ｍ塩酸水溶液（２．０ｍＬ）に加えた。得られた混合物を１０時間撹拌し、次にアンモニア水溶液でｐＨ＝７～８に調整した。混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎ、次いでジクロロメタン／イソプロパノール（５０／５ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮して赤色の油を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製し、白色の粉末として表題化合物（２５ｍｇ、２０．３％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

参照例２６０
Ｎ－（（１－（４－（（３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）アセトアミド

ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（４－（（３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（参照例５３の調製で得られた中間体、２００ｍｇ）を５ｍＬのＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ（９／１）中の１．０５当量の塩化アセチル（０．０３２ｍＬ）で処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。参照例５３および表題化合物の混合物が得られ、これを分取ＨＰＬＣにより分離した。白色粉末（４４ｍｇ），ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１３．４．

実施例３８
（４－（（３－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン

ジオキサン中の（４－アミノフェニル）（モルホリノ）メタノン（３１ｍｇ）、中間体１５（２９．４ｍｇ）、炭酸カリウム（２７．６ｍｇ）、ｔ－Ｂｕ－Ｘ－ｐｈｏｓ（２ｍｇ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１ｍｇ）の混合物を１００℃で一晩撹拌した。ＤＭＳＯを加え、混合物をセライトでフィルタにかけ、分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（９ｍｇ）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６４．２

以下の実施例を同様に調製した。

参照例２６３
［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［４－［［３－（２－クロロ－３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］メタノンヒドロクロリド

工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（２－メチル－４－ニトロ－ベンゾイル）－４－ピペリジル］メチル］カルバメート
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２－メチル－４－ニトロ安息香酸（１．００ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．５２ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２．８８ｍＬ、１６．５６ｍｍｏｌ）の混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。次いで、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン（１．４２ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１で溶出）によって精製して、所望の化合物（２．００ｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ観測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］：４００

工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）－４－ピペリジル］メチル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（２－メチル－４－ニトロ－ベンゾイル）－４－ピペリジル］メチル］カルバメート
（１．００ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）および木炭上のパラジウム（１００ｍｇ、１０重量％）のメタノール（１０ｍＬ）中の混合物を、Ｈ_２下、１５℃で１６時間撹拌した。触媒をフィルタにかけて分け、濾液を減圧下で濃縮して、赤色の油として所望の化合物（９００ｍｇ）を得て、これを次の工程で直接使用した。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－［４－［［３－（２－クロロ－３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］メチル］カルバメート
アセトニトリル中の中間体７０（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）－４－ピペリジル］メチル］カルバメート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物（０．９ｍＬ）と酢酸（０．１ｍＬ）を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、白色の固体として所望の化合物（２０ｍｇ）を得た。ＭＳ観測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：６２３．１

工程４：［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［４－［［３－（２－クロロ－３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］メタノンヒドロクロリド
メタノール（０．５ｍＬ）中のＮ－［［１－［４－［［３－（２－クロロ－３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］メチル］カルバメート（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（０．０４ｍＬ４．０Ｍ）中のＨＣｌの溶液を滴下して加えた。反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として表題化合物（５．８ｍｇ）を得た。ＭＳ観測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：５２３．２．

参照例２６４
４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド

工程１：Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ，２－ジメチル－４－ニトロ－ベンズアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－メチル－４－ニトロ－安息香酸（１．０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２．７３ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）、３－（メチルアミノ）プロパン－１－オール（５９０ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水およびブラインで連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０で溶出）により精製して、淡黄色の油として表題化合物（１．２ｇ）を得た。

工程２：Ｎ，２－ジメチル－４－ニトロ－Ｎ－（３－オキソプロピル）ベンズアミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ，２－ジメチル－４－ニトロ－ベンズアミド（９００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（５６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰｈＩ（ＯＡｃ）_２（１．３８ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を２０℃で１時間撹拌し、次いで飽和Ｎａ_２ＳＯ_３でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４６０ｍｇ）を淡黄色の油として得た。

工程３：Ｎ－［２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル］－Ｎ，２－ジメチル－４－ニトロ－ベンズアミド
メタノール（５ｍＬ）中のＮ，２－ジメチル－４－ニトロ－Ｎ－（３－オキソプロピル）ベンズアミド（４５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム（１．７６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にグリオキサール（２３０ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（４５０ｍｇ）を淡黄色の油として得た。

工程４：４－アミノ－Ｎ－［２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド
メタノール（５ｍＬ）中のＮ－［２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル］－Ｎ，２－ジメチル－４－ニトロ－ベンズアミド（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に木炭上のＰｄ（７４ｍｇ、１０重量％）を加えた。反応物をＨ_２バルーン下、２０℃で１時間撹拌した。触媒をフィルタにかけて分け、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（６０ｍｇ）を淡黄色の油として得て、これを次の工程で直接使用した。

工程５：４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド
ｔｅｒｔ－ブタノール（２ｍＬ）中の中間体３（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１９６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１４７０３７２－５９－８）、４－アミノ－Ｎ－［２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド（５９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１２時間、Ｎ_２下で撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水およびブラインで連続して洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色の油として得た。残留物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（３７ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ観測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：５００．１

参照例２６５：
Ｎ－［２－［４－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］エチル］－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド；ギ酸

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の参照例２６６（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および１，１－ジフルオロ－２－ヨードエタン（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水およびブラインで連続して洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色の油として得た。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１１ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ観測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：５８２．

参照例２６７：
Ｎ－［２－（１－ジエトキシホスホリル－４－ピペリジル）エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド

ＤＣＭ（４ｍＬ）中の参照例１７４（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、クロロリン酸ジエチル（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた反応物を１５℃で２時間撹拌した。反応をＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（８１．４ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ観測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋２３）^＋］：６７１．１．

参照例２６８：
２－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－６－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン

工程１：６－ブロモ－２－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（５３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、６０重量％）を１５℃で滴下して加えた。混合物を０．５時間撹拌した。次いで、（２－ブロモエチル）ジメチルアミン臭化水素酸塩（３０９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５℃で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えて反応をクエンチした。得られた混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０、Ｒｆ＝０．１）で精製して、表題化合物（１２０ｍｇ）を淡黄色の油として得た。

工程２：３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン
８－クロロ－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の水酸化アンモニウム（１０ｍＬ、１７．８３ｍｍｏｌ）の溶液の混合物を密閉容器内で１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。反応物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン（３００ｍｇ）を褐色の固体として得た。

工程３：２－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－６－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－２－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（１１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３７８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ＢＩＮＡＰ（４８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、フィルタにかけた。濾液を減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０、Ｒ_ｆ＝０．２）によって精製して、粗生成物を得た。それをトリチュエート（ＣＨ_３ＯＨ、２ｍＬ）により再精製して、表題化合物（１７．９ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ観測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４７５．１．

参照例２６９
７－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンザゼピン－１－オンヒドロクロリド
工程１：６－アミノテトラリン－１－オンオキシム
エタノール（１０ｍＬ）および水（３．３ｍＬ）中の６－アミノ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オン（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（４７４ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１．１２ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）混合物を９０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。沈殿物をフィルタにかけて収集し、水で洗浄し、高真空で乾燥させて、６－アミノテトラリン－１－オンオキシム（８８０ｍｇ）を白色の固体として得た。

工程２：７－アミノ－２，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンザゼピン－１－オン
ＰＰＡ（１０ｍＬ）中の６－アミノテトラリン－１－オンオキシム（８８０ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。混合物を９０℃に冷却し、次いで氷に注いだ。得られた混合物を４ＮＮａＯＨ水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物（８５０ｍｇ）（別の異性体の混合物）を褐色の固体として得た。

工程３：７－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンザゼピン－１－オンヒドロクロリド
アセトニトリル（１．８ｍＬ）および酢酸（０．２００ｍＬ）中の中間体３（１５０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、粗７－アミノ－２，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンザゼピン－１－オン（１０５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、７－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンザゼピン－１－オン（１８．７ｍｇ）を赤色の固体として得た。（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４１８

参照例２７０
２－［４－［８－［４－［４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボニル］－３－メチル－アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］－２－メチル－プロパンニトリル；ギ酸

工程１：
２－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェノキシ）－２－メチル－プロパノエートエチル
４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノール（６ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－２－メチルプロパン酸エチル（６．７２ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９．３５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（５３０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に懸濁した。得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。次いで、混合物を水で希釈し、エチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムにより精製して、表題化合物（６ｇ、６４．７％収率）を得た。

工程２：
２－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェノキシ）－２－メチル－プロパン酸
エチル２－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－メチル－プロパノエート（４．３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１．０６ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３６ｍＬ）、ＴＨＦ（１８ｍＬ）および水（１２ｍＬ）の混合溶液に溶解した反応溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、溶液を１２ＮＨＣｌ水溶液によってｐＨ２～３に酸性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（３．５ｇ、８９．１％収率）。

工程３：
２－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェノキシ）－２－メチル－プロパンアミド
２－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－メチル－プロパン酸（３．３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２．５７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．２７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．１７ｇ、２．９３ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、２５％ＮＨ_３水溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を一晩撹拌した後、水でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥して、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として表題化合物（２ｇ、６０．８％収率）を得た。

工程４：
２－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェノキシ）－２－メチル－プロパンニトリル
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－メチル－プロパンアミド（２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（４．１３ｇ、５．６９ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で無水トリフルオロ酢酸（８．５７ｇ、５．７６ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、溶液を室温に到達させ、２時間撹拌した。次いで、混合物を７０℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、水で希釈した。水相を、ＮａＨＣＯ_３水溶液によってｐＨ８～９に調整した。水相をＤＣＭで抽出し、乾燥し、濃縮した。残留物を、さらに精製することなく次の工程の反応で使用した。

工程５：
２－［２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］－２－メチル－プロパンニトリル
４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２．４８ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）、２－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－メチルプロパンニトリル（１．８ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５３２ｍｇ、６５２μｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．２８ｇ、１３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。次いで、混合物をフィルタにかけ、その後、濃縮した。残留物を、さらに精製することなく、次の工程の反応で直接使用した。

工程６：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－［４－［［３－［４－（１－シアノ－１－メチル－エトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］メチル］カルバメート
水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１－（４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（中間体７３，６００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ））の溶液に、２－（２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－）ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）－２－メチルプロパンニトリル（工程５の粗生成物）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体（１６６ｍｇ、２０３μｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（６４７ｍｇ、６１６μｌ、３．０５ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を窒素で５分間脱気した後７０℃で一晩撹拌した。混合物をフィルタにかけた。溶液を濃縮し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（４００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６６０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程７：
２－［４－［８－［４－［４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボニル］－３－メチル－アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］－２－メチル－プロパンニトリルホルメート
ＴＦＡ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１－（４－（（３－（４－（（２－シアノプロパン－２－イル）オキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（４００ｍｇ、６０６μｍｏｌ）を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液によって中和した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の粉末として表題化合物を得た（１２０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体９９
１－［２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］シクロプロパンカルボニトリル
工程１：
メチル４－ブロモ－２－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェノキシ）ブタノエート
Ｋ_２ＣＯ_３（６．６１ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノール（５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、室温で１０分間撹拌した。混合物にメチル２，４－ジブロモブタノエート（６．２２ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、濾過により無機固体を除去し、次いで水およびブラインで洗浄した。有機相をフラッシュカラムクロマトグラフィーで乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油として得た（４．７ｇ、５０％収率）。

工程２：
メチル１－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート
４－ブロモ－２－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノキシ）ブタノエートメチル（４．７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をＮ_２保護下で乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、氷アセトン浴で冷却した。混合物に固体カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．３６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を－１０℃で３０分間、次に室温で２時間撹拌した。反応物を真空で乾燥させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって直接精製して、表題化合物（２ｇ、５３．８％収率）を得た。

工程３：
１－［２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］シクロプロパンカルボニトリル
出発物質としてメチル１－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェノキシ）シクロプロパンカルボキシレートを使用して、参照例２７０における工程２、工程３、工程４および工程５と同様の手順で表題化合物を調製した。

中間体１００
２－［［２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］メチル］シクロプロパンカルボニトリル
工程１：
エチル２－（ｐ－トリルスルホニルオキシメチル）シクロプロパンカルボキシレート
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（４ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＥｔ_３Ｎ（５．６２ｇ、７．７３ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３３９ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、および４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（６．３５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物をＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）に注ぎ、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油として得た（４．７ｇ、収率５６．８％）。

工程２：
エチル２－［（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェノキシ）メチル］シクロプロパンカルボキシレート
４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノール（９ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）、２－（（トシルオキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（１２．８ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１４ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に懸濁した。得られた混合物を６５℃で一晩加熱した。次いで、混合物を冷却し、水で希釈して、エチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油として得た（８．５ｇ、収率５８．９％）。

工程３：
２－［［２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］メチル］シクロプロパンカルボニトリル
表題化合物を、出発物質としてエチル２－［（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェノキシ）メチル］シクロプロパンカルボキシレートを使用して、参照例２７０における工程２、工程３、工程４および工程５と同様の手順で調製した。

中間体１０１
２－（３－フルオロ－４－メチルスルファニル－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－フルオロ－１－メチルスルファニル－ベンゼン（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（６５３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．９６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油として得た（１．６ｇ、６１％収率）。

参照例２７１
（４－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）（４－（（３－（２，５－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）メタノン

工程１：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－［４－［［３－（２，５－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］メチル］カルバメート
水（２．５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－［４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］メチル］にカルバメート（中間体７３、２００ｍｇ、３３９μｍｏｌ）の溶液に、（２，５－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）ボロン酸（８２．８ｍｇ、４４０μｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５５．３ｍｇ、６７．７μｍｏｌ）およびリン酸カリウム三塩基（２１６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を窒素で５分間脱気し、その後８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、ＤＣＭを加えた。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮した。残留物を次の工程の反応に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０７［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程２：
（４－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）（４－（（３－（２，５－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）メタノン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の工程１からのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－［４－［［３－（２，５－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］メチル］カルバメートの溶液にＣＦ_３ＣＯＯＨ（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えて、溶液をｐＨ８～９に中和した。水相をＤＣＭで抽出した。有機相を真空で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３７ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

以下の実施例を、参照参照例２７１と同様に調製した。

参照例２８２
［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［４－［［３－［３－クロロ－４－（シクロプロポキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチルフェニル］メタノンホルメート

工程１：
４－ブロモ－２－クロロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン
ブロモシクロプロパン（８．７５ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（４５ｍＬ）中の４－ブロモ－２－クロロフェノール（３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１１．８ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０分かけて滴下して加えた。混合物を１５０℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌した。次に、混合物を水に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４７［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程２：
２－［３－クロロ－４－（シクロプロポキシ）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Ｎ_２雰囲気下で、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（３．６９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－クロロ－１－シクロプロポキシベンゼン（３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．３８ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（９９０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をフィルタにかけ、残留物をＤＣＭに溶解した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムにより精製して、表題化合物（２．６ｇ）を固体として得た。

工程３：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－［４－［［３－［３－クロロ－４－（シクロプロポキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］メチル］カルバメート
水（２．５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－［４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］メチル］カルバメート（３００ｍｇ、５０８μｍｏｌ）の溶液に、２－（３－クロロ－４－シクロプロポキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１９５ｍｇ、６６０μｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（４１．５ｍｇ、５０．８μｍｏｌ）およびリン酸リン酸カリウム三塩基（３２４ｍｇ、３０８μｌ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を窒素で５分間脱気し、その後７０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮した。濾液をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥および濃縮して、粗生成物（３００ｍｇ）を得た。粗生成物を、精製することなく次の工程の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３１［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程４：
（４－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）（４－（（３－（３－クロロ－４－シクロプロポキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）メタノンホルメート
ＴＦＡ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－［４－［［３－［３－クロロ－４－（シクロプロポキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］メチル］カルバメート（３００ｍｇ、４７５μｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、溶液を濃縮し、残留物を水およびＤＣＭで希釈した。混合溶液をＫ_２ＣＯ_３水溶液でｐＨ８～９に塩基性化した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１４ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

参照例２８３
（４－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）（４－（（３－（４－（シクロプロピルメトキシ）－３－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）メタノン

参照例２８２と同様にして、ブロモシクロプロパンの代わりに（ブロモメチル）シクロプロパンを使用し、４－ブロモ－２－クロロフェノールの代わりに４－ブロモ－２－フルオロフェノールを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

参照例２８４
２－［４－［８－［４－［４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボニル］－３－メチル－アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］プロパンニトリル；２，２，２－トリフルオロ酢酸

参照例２８２と同様にして、ブロモシクロプロパンの代わりに２－ブロモプロパンニトリルを使用し、４－ブロモ－２－クロロフェノールの代わりに４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノールを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４６．５［Ｍ＋Ｈ］^＋

参照例２８５
４－（４－（８－（（４－（４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボニル）－３－メチルフェニル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２，３－ジフルオロフェノキシ）ブタンニトリル

参照例２８２と同様にして、ブロモシクロプロパンの代わりに４－ブロモブタンニトリルを使用し、４－ブロモ－２－クロロフェノールの代わりに４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノールを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋

参照例２８６
［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］メタノン；ギ酸

参照例２８２と同様にして、ブロモシクロプロパンの代わりに３－ブロモプロプ－１－インを使用し、４－ブロモ－２－クロロフェノールの代わりに４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノールを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

参照例２８７
［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（２－ピリジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］ギ酸メタノン

工程１：
２－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェノキシ）ピリジン
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノール（３．５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、２－フルオロピリジン（２．４４ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５．７９ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）の混合物を３日間１２０℃で加熱した。次いで、混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油として得た（７００ｍｇ、１４．６％収率）。

工程２：
２－［２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］ピリジン
Ｎ_２下、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサンボロラン）（７４６ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、２－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノキシ）ピリジン（０．７ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４８０ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（２００ｍｇ、２４５μｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応物をフィルタにかけ、濃縮した。残留物をさらに精製することなく直接次の工程の反応に使用した。

工程３：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－［４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（２－ピリジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］メチル］カルバメート
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の２－（２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピリジン（工程２の粗生成物）、ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（中間体７３、４００ｍｇ、６７７μｍｏｌ）、リン酸カリウム（２８８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５５．３ｍｇ、６７．７μｍｏｌ）の混合物をマイクロ波管内で９５℃で１時間加熱した。次いで、混合物を濃縮し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。残留物をさらに精製することなく直接次の工程の反応に使用した。

工程４：
［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（２－ピリジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］メタノン；ギ酸
ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－（ピリジン－２－イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（工程３の粗生成物）をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解した。溶液を１時間撹拌した。次に、溶液を濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解した。水（１０ｍＬ）を加えた。Ｋ_２ＣＯ_３を加えることにより、溶液をｐＨ８～９にアルカリ化した。濾液をＤＣＭで抽出した。有機相を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

参照例２８８
［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（４－ピリジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］メタノン

工程１：
４－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェノキシ）ピリジン
ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノール（３．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．２２ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。無色の溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、４－フルオロピリジンヒドロクロリド（１．９２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。有機溶液を１００℃で一晩加熱した。混合物を水に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムにより精製して、表題化合物を油として得た（３．３ｇ、収率８０％）。

工程２：
［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（４－ピリジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］メタノン
出発物質として４－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェノキシ）ピリジンを使用して、参照例２８７における工程２、工程３および工程４と同様の手順で表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

参照例２８９
［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（３－ピリジルメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］メタノンホルメート

工程１：３－［（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェノキシ）メチル］ピリジン
４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノール（２．０９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３－（クロロメチル）ピリジン（１．６４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（１８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に懸濁した。得られた混合物を一晩６０℃に加熱した。次いで、混合物を水で希釈し、エチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（１．６ｇ、５３％収率）。

工程２：
３－［［２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］メチル］ピリジン
Ｎ_２の下で、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．３６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、３－［（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェノキシ）メチル］ピリジン（１．６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．０４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン複合体（３４６ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応液を冷却し、水に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を固体として得た（０．８６ｇ）。

工程３：
［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（３－ピリジルメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］メタノンホルメート
出発物質として中間体７３および３－［［２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］メチル］ピリジンを使用して、参照例２７１と同様に表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

参照例２９０
［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（２－ピリジルメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］メタノン；ギ酸

参照例２８９と同様にして、３－（クロロメチル）ピリジンの代わりに２－（クロロメチル）ピリジンを使用して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

参照例２９１
［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［４－［［３－（４－ベンジルオキシ－２，３－ジフルオロ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］メタノンホルメート

参照例２８９と同様にして、３－（クロロメチル）ピリジンの代わりにクロロメチルベンゼンを使用して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

参照例２９２
［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（４－ピリジルメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］メタノンホルメート

参照例２８９と同様にして、３－（クロロメチル）ピリジンの代わりに４－（クロロメチル）ピリジンを使用して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

参照例２９３
［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－［４－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル］メタノンホルメート

［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－ピペラジン－１－イル－メタノン（参照例２９４）（１００．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、１当量）のＡＣＮ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６３０ｍｍｏｌ、３当量）およびＮ．Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（３７．２８ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、１．１当量））を加え、次いで反応物を２０℃で３時間撹拌した。１－メチルピペラジン（４１．８７ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、２当量）を加え、８０℃で１２時間撹拌した。濃縮後、ＮＭＰ（３ｍＬ）を加え、１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－［４－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル］ギ酸メタノン（２５．１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１８％収率）を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：６０５．２

参照例２９４
［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－ピペラジン－１－イル－メタノンヒドロクロリド

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート
４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル安息香酸（中間体７）（２．４ｇ、５．８４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、１－ＢＯＣ－ピペラジン（１．６４ｇ、８．７８ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．０６ｍＬ、１７．５４ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（４．４４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、２当量）を加え、次いで反応物を２５℃で１２時間撹拌した。８０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。４０ｍＬのＭＴＢＥを残留物に加え、１時間撹拌した。懸濁液をフィルタにかけ、乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３．４ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、９０％収率）を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：５７９．３

工程２）参照例２９４
［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－ピペラジン－１－イル－メタノン；ヒドロクロリド
１５０ｍＬの丸底フラスコで、４－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（工程１）（３．０８７ｇ、５．１８ｍｍｏｌ、当量１）をジオキサン（２５ｍＬ）と組み合わせて、淡褐色の懸濁液を得た。適切な溶液を得るには、加熱、超音波処理、および１．０ｍＬのＭｅＯＨの添加が必要であった。次いいで、塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ溶液）（１２．９ｍＬ、５１．８ｍｍｏｌ、当量１０）をゆっくりと加えた。再び５ｍＬのジオキサンを加え、反応混合物を一晩撹拌した。ジエチルエーテルを加え、懸濁液を超音波浴で超音波処理し、フィルタにかけ、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空で乾燥させて、標的化合物を灰白色の固体として得た（２．７ｇ、収率：１００％）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４７９．３

以下の実施例および中間体を、参照例２９４と同様に調製した。

中間体８６
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－安息香酸
工程１）メチル４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸
Ａｒ下で、２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸メチル（中間体４２）（２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、当量１）および（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）ボロン酸［ＣＡＳ番号１７０９８１－４１－６］（８６０ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ、当量１．０５）をジオキサン（３０ｍＬ）中で混合した。水（３ｍＬ）中のＮａ_２ＣＯ_３［ＣＡＳ番号４９７－１９－８］（１．０２ｇ、９．５９ｍｍｏｌ、当量２．２）を含む溶液を加え、灰白色の懸濁液をＡｒで脱気した。ジクロロメタンと錯体を形成した［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）［ＣＡＳ番号９５４６４－０５－４］（５３．４ｍｇ、６５．４μｍｏｌ、当量０．０１５）を加え、オレンジ色の懸濁液を１１０℃で一晩撹拌した。室温で懸濁液をフィルタにかけた。容器およびフィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。Ｉｓｏｌｕｔｅを黒い懸濁液に投入した。溶媒を蒸発させ、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、ＤＣＭ中、０％～５０％酢酸エチル、次に０％～５０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ_３水溶液（９５：５：１）で精製した。標的化合物を淡黄色の固体として得た（１．５３ｇ、収率：８０％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＰ）ｍ／ｚ＝４３９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程２）中間体８６
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－安息香酸
Ａｒ下で、４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸メチル（工程１）（０．７６５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、当量１）をエタノール（９．７９ｍＬ）に懸濁した。１ＭＬｉＯＨ溶液（３．５９ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ、当量２．０６）を加え、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（１ＭＮａＯＨでｐＨ＝１２）と酢酸エチルに分配した。残った溶液を１ＭのＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。得られた灰白色の懸濁液をフィルタにかけ、ケーキを水で洗浄して、灰白色の固体として標的化合物を得た（５７４ｍｇ、収率：７８％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＰ）ｍ／ｚ＝５２５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

以下の中間体を中間体８６と同様に調製した。

中間体１０９
２－［２，３－ジフルオロ－４－［８－［３－メチル－４－（ピペラジン－１－カルボニル）アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］フェノキシ］アセトニトリル
工程１）ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート：
５０ｍＬの丸底フラスコで、４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸（中間体１）（１．８８０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、当量１）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート［ＣＡＳ番号５７２６０－７１－６］（１．１６ｇ、６．２２ｍｍｏｌ、当量１．５）およびＨＡＴＵ（３．１５ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、当量２．０）をＤＭＦ（２０ｍＬ）（新しいボトル）と合わせて肌色のエマルジョンを得た。反応混合物を超音波処理して、残りの固体の一部を破壊した。反応混合物を室温で撹拌し、ＤＩＰＥＡ（２．６８ｇ、３．６２ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ、当量５．０）を加えた。室温での激しい攪拌を２時間続けた後、ＤＭＦを５０℃の高真空でほとんど蒸発させた。暗褐色の油をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で希釈し、Ｉｓｏｌｕｔｅを投入した。揮発性溶媒を真空で蒸発させ、残りのＤＭＦを５０℃のＨＶで蒸留除去した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、０％～１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ_３水溶液（９５／５／１）、固体充填）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４）－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．４４９ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、９９．７％収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＰ）ｍ／ｚ＝５６３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程２）ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート：
１００ｍＬの４つ口フラスコにおいて、４－（４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１）（１ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、当量１）を２－（２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサンボロラン－２－イル）フェノキシ）アセトニトリル（５２３ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、当量１．０５）、炭酸ナトリウム（３９４ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、当量２．２）およびジオキサン（１５ｍＬ）と合わせた。得られた懸濁液を撹拌し、アルゴンを２分間注入した。水（１．５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタンと錯体を形成した［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）［ＣＡＳ番号９５４６４－０５－４］（２０．７ｍｇ、２５．３μｍｏｌ、当量０．０１５）をその後添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で４８時間還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、フィルタにかけ、容器およびフィルターケーキを十分な酢酸エチルで洗浄し、得られた黒色溶液を真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘプタンアイソクラティック中の４０％酢酸エチルに直接続いて０％～５０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（９５／５／１）、固体充填）によって精製した。表題化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７１６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、６８．８％収率）を褐色のワックス状固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＰ）ｍ／ｚ＝６０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．

工程３）２－［２，３－ジフルオロ－４－［８－［３－メチル－４－（ピペラジン－１－カルボニル）アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］フェノキシ］アセトニトリル
５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、４－（４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ｔｅｒｔ－ブチル－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（工程２で得た）（７１６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、当量１）をＤＣＭ（１０ｍＬ）と組み合わせて、褐色の溶液を得た。ＴＦＡ（１．４８ｇ、１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、当量１０．９）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌し、５ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および５ｍＬの水でクエンチした。相を分離し、分液漏斗をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で洗浄して沈殿物を溶解した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ_４一水和物で乾燥させ、フィルタにかけた。得られた薄茶色の溶液を真空で蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、０％～１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ_３水溶液（９０／１０／１）、固体充填）で精製して、２－（２，３－ジフルオロ－４－（８－（（３－メチル－４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）フェノキシ）アセトニトリル（４１７ｍｇ、８１２μｍｏｌ、６８．４％収率）を灰白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＰ）ｍ／ｚ＝５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．

以下の中間体を中間体１０９と同様に調製した。

中間体１１３
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８イル）アミノ］ベンゾイル］アミノ］エチル］カルバメート

ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸ヒドロクロリド（中間体６３）（４．４５ｇ、０．０１ｍｏｌ、当量１）、ＨＡＴＵ（５．７ｇ、１５ｍｍｏｌ、当量１．５）およびＤＩＰＥＡ（６．４６ｇ、８．７３ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、当量５）の混合物を１５分間室温で撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノエチル）カルバメート（２．４５ｇ、２．４１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、当量１．５）を加え、得られた溶液を室温で１時間半撹拌した。反応物を濃縮乾固した。液体に１００ｍＬのＨ_２Ｏを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物（７．４８ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＤＣＭ：ＭｅＯＨ９：１（０～１００％）中の１００ｇのＳｉＯ_２６０で精製した。得られた材料（４．５ｇ）を１０ｍＬのＥｔ_２Ｏでトリチュエートした。混合物を１／２時間撹拌し、フィルタにかけ、固体をＥｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させて、３．５７ｇの表題化合物を灰白色の固体として得た（収率：６５％）。ＭＳ（ＥＳＰ）ｍ／ｚ＝５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．

中間体１０２
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－（４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－カルボキサミド）エチル）（メチル）カルバメート
表題化合物を中間体６８から中間体１１３と同様に調製した。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６６２．３

次の中間体を、中間体１１３と同様に調製した。

中間体１１６
Ｎ－（２－アミノエチル）－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド
工程１：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エチル］カルバメート
水（２ｍＬ）／１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾイル］アミノ］エチル］カルバメート（中間体１１３）（０．５ｇ、０．９１０ｍｍｏｌ、１当量）溶液に、２－［２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］アセトニトリル（０．８ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、３当量）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０４ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、０．０５０当量）および炭酸ナトリウム（０．１９ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、２当量）を２５℃で加え、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、粗生成物をフラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ：ＤＣＭ＝１：１：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エチル］カルバメート（４００ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ、７４．４３％収率）（ＰＥ：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．１）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９２．３

工程２）中間体１１６：
Ｎ－（２－アミノエチル）－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド
工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エチル］カルバメート（２００．０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２５．９６ｍｍｏｌ、７６．７９当量）を加え、混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、Ｎ－（２－アミノエチル）－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド（１６０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、９６．３％収率）を褐色のガムとして得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９２．３

以下の中間体を中間体１１６と同様に調製した。

中間体１２３
（２－クロロ－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）フェニル）（ピペラジン－１－イル）メタノンヒドロクロリド

表題化合物を、中間体２およびｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートからの中間体の参照例１５と同様に調製した。
ＭＳ観測値（ＥＳＩ^－）［（Ｍ－Ｈ）］^－：４７９．４

参照例２９９
Ｎ－（２－アミノエチル）－４－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド

工程１：
［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－ピペラジン－１－イル－メタノン（参照例２９４）（１００．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ、５当量）およびビス（トリクロロメチル）カーボネート（２４．８１ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、０．４００当量）を０℃で加え、混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＮ－ＢＯＣ－エチレンジアミン（１００．４５ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ、３当量）を加えて、混合物を２５℃で１２時間撹拌したところ、ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。

混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［４－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］アミノ］エチル］カルバメート（８０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、５７．５９％収率）を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：６６５．３

工程２：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［４－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］アミノ］エチル］カルバメート（工程１で得られた）（８０．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液にＭｅＯＨ中の塩酸（０．７７ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ、２５．７２当量）を加え、次いで２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。濃縮後、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。この合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。

濃度残留物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）で精製して、Ｎ－（２－アミノエチル）－４－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド（２８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、３６．２４％収率）を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：５６５．１

以下の実施例を、参照例２９９と同様に調製した（工程２は、保護基を除去する必要がある場合にのみ必要である）。

参照例３３９：
［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル］メタノンヒドロクロリド

工程１）ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
２５ｍＬバイアルにおいて、（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）（ピペラジン－１－イル）メタノンヒドロクロリド；参照例２９４（２５０ｍｇ、２４３μｍｏｌ、当量１）およびＤＩＰＥＡ（１５７ｍｇ、２１２μＬ、１．２１ｍｍｏｌ、当量５．０）をＤＭＦ（５ｍＬ）と合わせて、淡黄色の懸濁液を得て、それをほとんど固形物が溶解するまで撹拌した。次いで、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（８３．５ｍｇ、３６４μｍｏｌ、当量１．５）およびＨＡＴＵ（１８５ｍｇ、４８５μｍｏｌ、当量２．０）を添加した。管の壁をいくらかのＤＭＦで洗い流し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの酢酸エチルに注ぎ、０．１ＭＮａＯＨ水溶液で１回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム一水和物で乾燥させ、フィルタにかけ、得られた溶液を真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、０％～７５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水溶液２５％ＮＨ_４ＯＨ（９５／５／１））で精製して、１０１ｍｇの灰白色の固体を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；６９０．４

工程２）参照例３３９
［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル］メタノンヒドロクロリド
５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（工程１）（１００ｍｇ、１４５μｍｏｌ、当量１）をジオキサン（１ｍＬ）と混合して、無色の溶液を得た。塩化水素（ジオキサン中４Ｍ）（１８１μｌ、７２５μｍｏｌ、当量５）を加えた。撹拌を続け、塩化水素（ジオキサン中４Ｍ）（１８１μｌ、７２５μｍｏｌ、当量５）を再度加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をメタノール（２０ｍＬ）で希釈し、次いでフィルタにかけた。フィルターケーキをエーテルで数回洗浄し、ＨＶで乾燥させて、灰白色の固体として標的化合物を得た（９３ｍｇ、収率：９３％）。ＭＳ（ＩＳＮ）：［Ｍ－Ｈ］^－；５８８．５．

以下の実施例を、参照例３３９と同様に調製した（工程２は、保護基を除去する必要がある場合にのみ必要である）。

中間体１２６
（２Ｓ，４Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－エチル－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－カルボン酸
中間体１２７
（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－エチル－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－カルボン酸
臭化エチルマグネシウム（７．２７ｍＬ、２１．８１ｍｍｏｌ、２．５当量）を（２Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－オキソ－ピロリジン－２－カルボン酸［ＣＡＳ番号８４３４８－３７－８］（２．０ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、－２０℃で滴下して加えた。得られた混合物を同じ温度で１時間撹拌し、次いで０℃で１０時間さらに撹拌した。反応混合物を氷冷下１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＦＡ）により精製し、灰白色の固体として（２Ｓ，４Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－エチル－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－カルボン酸（中間体１２６）（０．８００ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、３５．３６％収率）および灰白色の固体として（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－エチル－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－カルボン酸（中間体１２７）（０．２００ｇ、０．７７０ｍｍｏｌ、８．８４％収率）をもたらした。

参照例４２８
（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシピロリジン－２－イル）（４－（４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－イル）メタノンヒドロクロリド

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート
表題化合物を、Ｂｏｃ保護基の切断をせずに参照例２９５および（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸から参照例３３９と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：６５６．５

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（４－（４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）－３，４－ジヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、７６．３μｍｏｌ、当量１）を、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ（７５０μｌ）、テトラヒドロフラン（２００μｌ）および水（５０μｌ）の混合物に溶解した。水中の四酸化オスミウム（４％）（４８．５ｍｇ、５９．８μＬ、７．６３μｍｏｌ、当量０．１）を添加し、続いて４－メチルモルホリンＮ－オキシド（１３．４ｍｇ、１１４μｍｏｌ、当量１．５）を添加した。混合物を一晩撹拌した。次いで、水中の四酸化オスミウム（４％）（４８．５ｍｇ、５９．８μｌ、７．６３μｍｏｌ、当量０．１）および４－メチルモルホリンＮ－オキシド（１３．４ｍｇ、１１４μｍｏｌ、当量１．５）をさらに追加し、混合物を７２時間にわたり撹拌した。飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液を加えることにより反応をクエンチし、次いで２－ＭｅＴＨＦで抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３で洗浄し、ブラインを加えて、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで直接精製し、表題化合物（５２．６ｍｇ）を淡褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：６９０．４

工程３：（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシピロリジン－２－イル）（４－（４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－イル）メタノンヒドロクロリド
ジオキサン中の４ＭＨＣｌ（５０μｌ）を、ＤＣＭ（２００μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（４－（４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）－３，４－ジヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（８．３ｍｇ、１２μｍｏｌ、当量１）に加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次いで真空で濃縮して、表題化合物（８．９ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：５９０．３

以下の実施例を参照例４２８と同様に調製した。

参照例４３１
ｒｅｌ－（４－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－イル）（（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシピペラジン－３－イル）メタノン

工程１：１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－カルボン酸
１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－カルボン酸ヒドロクロリド（１ｇ、６．１１ｍｍｏｌ、当量１）をジオキサン（７．８ｍＬ）および水（７．８ｍＬ）と合わせてオレンジ色の溶液を得た。次いで、ジオキサン（７．８ｍＬ）中の溶液として、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．４７ｇ、６．７２ｍｍｏｌ、当量１．１）をゆっくりと加えた。１５分後、ＮａＯＨ（８ｍＬ、８ｍｍｏｌ、当量１．３１）を加え、ＲＭを室温で一晩撹拌した。揮発性物質を除去し、反応混合物を５０ｍＬのｔＢｕＯＭｅに注ぎ、１ＭＨＣｌ（２×２５ｍＬ）で抽出した。水層をｔＢｕＯＭｅ（２×２５ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥し、フィルタにかけ、真空で濃縮し、粗中間体をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：２２８．０

工程２：１－ｔｅｒｔ－ブチル５－Ｏ－メチル３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１，５－ジカルボキシレート
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－カルボン酸（４０９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、当量１）をＤＭＦ（９ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（２９８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、当量１．２）およびＭｅＩ（５１１ｍｇ、２２５μＬ、３．６ｍｍｏｌ、当量２）を連続して加え、ＲＭを室温で一晩撹拌した。ＲＭをＨＶ下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、フィルタにかけ、真空下で濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：１８６．１（カルバミン酸、Ｍ－５５）

工程３：１－ｔｅｒｔ－ブチル３－Ｏ－メチル（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１，３－ジカルボキシレート
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル５，６－ジヒドロピリジン－１，３（２Ｈ）－ジカルボキシレート（４３４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、当量１）をｔＢｕＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。ＮＭＯ（２１１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、当量１）および水中の４％四酸化オスミウム（１．１４ｇ、１．４１ｍＬ、１８０μｍｏｌ、当量０．１）を連続して加えた。チオ硫酸ナトリウム（１．４２ｇ、８．９９ｍｍｏｌ、当量５）を添加して反応をクエンチしたが、ｔＢｕＯＨには不溶であった。最小量の飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液を添加して塩を可溶化し、ＲＭを１時間撹拌した。セライトのパッドを通してＲＭをフィルタにかけ、真空下で濃縮した。コンビフラッシュによる精製。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：１７６．１（Ｍ－Ｂｏｃ）

工程４：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）３ａ－メチル（３ａＲ，７ａＳ）－２，２－ジメチルジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピリジン－３ａ，５（４Ｈ，６Ｈ）－ジカルボキシレート
ＤＭＦ（１．１６ｍＬ）中のｒａｃ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（３２０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、当量１）の溶液に２，２－ジメトキシプロパン（４８４ｍｇ、５７０μｌ、４．６５ｍｍｏｌ、当量４）およびｐＴｓＯＨ（２２．１ｍｇ、１１６μｍｏｌ、当量０．１）を連続して加えた。ＲＭを攪拌し、４０℃で８時間、３０℃で４８時間加熱した。カラムクロマトグラフィーによる精製、１．２ｇのシリカ、１２ｇのヘプタン／酢酸エチルを固体と共にロードした。エナンチオマーをＳＦＣによって分離した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：２６０．２（Ｍ－ｔＢｕ）

工程５：（３ａＳ，７ａＲ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピリジン－３ａ（４Ｈ）－カルボン酸
ＴＨＦ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（５００μＬ）中の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）３ａ－メチル（３ａＳ，７ａＲ）－２，２－ジメチルジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピリジン－３ａ、５（４Ｈ，６Ｈ）－ジカルボキシレート（１００ｍｇ、３１７μｍｏｌ、当量１）の溶液に、ＬｉＯＨ（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ、当量６．３１）を加えた。ＲＭを室温で２時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、混合物を一晩冷凍庫に入れた。ＤＣＭを加え、混合物を撹拌した。水相を塩化アンモニウムで酸性化し、次に１ＭＨＣｌでｐＨ４まで酸性化した。相を分離し、２×１０ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４のパッドでフィルタにかけ、真空で濃縮して油を提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ－Ｈ］^－：３００．３

工程６：ｒｅｌ－（４－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－イル）（（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシピペラジン－３－イル）メタノン
参照例２０８およびｒｅｌ－（３ａＲ，７ａＳ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピリジン－３ａ（４Ｈ）－カルボン酸から参照例３３９と同様に表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：６２２．４

中間体１２４：
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート［ＣＡＳ番号２７８７８８－６６－２］（２００．０ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ、１当量）およびイミダゾール（７５．５４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．２量量）の溶液にｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（１５３．３１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応物を２０℃で１２時間撹拌した。反応物を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ、５８．８９％収率）を無色の油として得た。

次の中間体を、中間体１２４と同様に調製した。

中間体１２９
２－（４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２，３－ジフルオロフェノキシ）プロパンニトリル
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の中間体５４（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４９１ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）および３－ブロモブタンニトリル（２６３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を真空下で濃縮した。残留物をブラインで洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、２－（４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２，３－ジフルオロフェノキシ）プロパンニトリル（５３０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、８９．２％収率）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。

中間体１３０
４－（（３－（４－（１－シアノエトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）と酢酸（４ｍＬ）の混合溶媒中の中間体１２９（５２０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に４－アミノ－２－メチル安息香酸（２３５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、フィルタにかけた。フィルターケーキを真空乾燥して、４－（（３－（４－（１－シアノエトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸（５６０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、８０．２％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：４５０．１

中間体１３１
２－クロロ－４－（（３－（４－（１－シアノエトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）と酢酸（４ｍＬ）の混合溶媒中の中間体１２９（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に４－アミノ－２－クロロ安息香酸（２５６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、フィルタにかけた。フィルターケーキを真空乾燥して、２－クロロ－４－（（３－（４－（１－シアノエトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸（５３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、７５．５％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：４７０．３

参照例４３２
２－クロロ－４－［［３－［４－（１－シアノエトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－（２－ピペラジン－１－イルエチル）ベンズアミドホルメート

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［［２－クロロ－４－［［３－［４－（１－シアノエトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］エチル］ピペラジン－１－カルボン酸塩
中間体１３１（１００ｍｇ、２１３μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、４－（２－アミノエチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８．８ｍｇ、２１３μｍｏｌ）、トリエチルアミン（４３．１ｍｇ、４２６μｍｏｌ）および２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（１０２ｍｇ、３１９μｍｏｌ）を添加した。反応物を３０時間室温で撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、フィルタにかけた。フィルターケーキを真空乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［［２－クロロ－４－［［３－［４－（１－シアノエトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１３５ｍｇ）を得た。

工程２：２－クロロ－４－［［３－［４－（１－シアノエトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－（２－ピペラジン－１－イルエチル）ベンズアミドホルメート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（（３－（４－（１－シアノエトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３５ｍｇ）を濃ＨＣｌ（２ｍＬ）に加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、アンモニアで塩基性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２－クロロ－４－［［３－［４－（１－シアノエトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－（２－ピペラジン－１－イルエチル）ベンズアミド（４５ｍｇ）を得た。ＭＳ観測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：５８１

以下の実施例を、参照例４３２と同様に調製し、脱保護工程２をＢｏｃ保護アミンから誘導された中間体にのみ適用した。

参照例４３７
３－（４－（２－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパン酸

工程１：
Ｎ－［２－［１－（２－シアノエチル）－４－ピペリジル］エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド
４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ベンズアミド（参照例１７４、９６ｍｇ、１８０μｍｏｌ、当量１）、アクリロニトリル（９５．３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、当量１０）およびＤＩＰＥＡ（１１６ｍｇ、１５７μＬ、８９８μｍｏｌ、当量５）をジオキサン（３ｍＬ）と合わせ、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、褐色の粘稠な油（５３ｍｇ、収率：５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋：５８８．５

工程２：
３－［４－［２－［［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－メチル－アミノ］エチル］－１－ピペリジル］プロパン酸
Ｎ－（２－（１－（２－シアノエチル）ピペリジン－４－イル）エチル）－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド（２５ｍｇ、４２．５μｍｏｌ、当量１）をジオキサン（０．２５ｍＬ）と混合した。２ＭＮａＯＨ水溶液（４２５μＬ、８５１μｍｏｌ、当量２０）を加え、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を２ＭＨＣｌ水溶液で直接酸性化した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。最後に、生成物を凍結乾燥して、標的化合物を薄茶色の固体として得た（３．７ｍｇ、収率：１４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ－Ｈ］^－：６０５．８

中間体１３２
［４－（２－クロロエチル）ピペラジン－１－イル］－［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］メタノン
２－クロロ－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸（中間体２）（２００ｍｇ、４８４μｍｏｌ、当量１）をＤＭＦ（６ｍＬ）と合わせた。ＤＩＰＥＡ（１８８ｍｇ、２５４μｌ、１．４５ｍｍｏｌ、当量３）およびＨＡＴＵ（３６８ｍｇ、９６９μｍｏｌ、当量２．００）を添加し、室温で１５分間撹拌した後、１－（２－クロロエチル）ピペラジン［ＣＡＳ６１３０８－２５－６］（１０８ｍｇ、７２７μｍｏｌ、当量１．５）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を２５ｍＬのＨ_２Ｏに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋：５４４．３

実施例４３
（２－クロロ－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）フェニル）（４－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）メタノン

（２－クロロ－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）フェニル）（４－（２－クロロエチル）ピペラジン－１－イル）メタノン（中間体１３２）（４０ｍｇ、７３．６μｍｏｌ、当量１）、２－アミノエタン－１－オール（６．７２ｍｇ、１１０μｍｏｌ、当量１．５０）、炭酸ナトリウム（１１．７ｍｇ、１１０μｍｏｌ、当量１．５０）、ヨウ化カリウム（６１１μｇ、３．６８μｍｏｌ、当量０．０５）をＢｕＯＨ（８００μｌ）と合わせて、１０５℃で２４時間撹拌した。ＤＣＭ／水で抽出した後、粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標的化合物（６．９ｍｇ、収率：１６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋：５６８．２

中間体４８
４－アミノ－２－ビニル安息香酸メチル
ジオキサン（６ｍＬ）および水（６００μＬ）中の４－アミノ－２－ブロモ安息香酸メチル（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、当量１）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（５０２ｍｇ、５５３μＬ、３．２６ｍｍｏｌ、当量１．５）、Ｎａ_２ＣＯ_３（４６１ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ、当量２）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（１５９ｍｇ、２１７μｍｏｌ、当量０．１）の混合物をマイクロ波で１００℃で３０分間加熱した。次いで、反応混合物を３０ｍＬのＨ_２Ｏに注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ_４乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋：１７８．２

参照例４３８
（Ｅ）－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－２－（プロプ－１－エン－１－イル）ベンズアミド

２－ブロモ－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（中間体８３）（５０ｍｇ、１０２μｍｏｌ、当量１）、（Ｅ）－プロプ－１－エン－１－イルボロン酸（１３．２ｍｇ、１５４μｍｏｌ、当量１．５）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２１．７ｍｇ、２０５μｍｏｌ、当量２）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（７．４９ｍｇ、１０．２μｍｏｌ、当量０．１）をジオキサン（１．５ｍＬ）および水（１５０μＬ）中で合わせ、マイクロ波で９０℃で３０分間加熱した。反応混合物を５０ｍＬのＨ_２Ｏに注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×７５ｍＬ）。有機層を合わせてＭｇＳＯ_４乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標的化合物（６８％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４５０．２

参照例４３９
４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－２－プロピルベンズアミド

４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－２－プロピルベンズアミド（参照例４３８）（２０．８ｍｇ、４６．１μｍｏｌ、７６．７％収率）をＭｅＯＨに溶解しパラジウム炭素を加えた。反応物を水素下で撹拌した。反応混合物をセライトを通してアルゴン下で注意深くフィルタにかけた。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４５２．１

中間体１３３
Ｎ－（２，２－ジエトキシエチル）－４－（（３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
４－（（３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸（中間体４）（１５０ｍｇ、４０１μｍｏｌ、当量１）および２，２－ジエトキシ－Ｎ－メチルエタンアミン（７０．８ｍｇ、４８１μｍｏｌ、当量１．２０）をＤＭＦ（４．５ｍＬ）と合わせた。ＨＡＴＵ（３０５ｍｇ、８０１μｍｏｌ、当量２．００）およびＤＩＰＥＡ（１５５ｍｇ、２１０μｌ、１．２ｍｍｏｌ、当量３．００）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（逆相、２０ｇ、水中の０％～１００％のアセトニトリル）によって直接精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋：５０４．３

参照例４４０
Ｎ－（（５－アミノ－１，３－ジオキサン－２－イル）メチル）－４－（（３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド

Ｎ－（２，２－ジエトキシエチル）－４－（（３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド（中間体１３３）（１００ｍｇ、１９９μｍｏｌ、当量１）およびベンジル（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）カルバメート（４７ｍｇ、２０９μｍｏｌ、当量１．０５）をトルエン（１．５ｍＬ）と合わせ、ｐＴｓＯＨ（１．８９ｍｇ、９．９３μｍｏｌ、当量０．０５）を加え、反応混合物を一晩還流撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋：６３７．４．

得られた生成物をＭｅＯＨに溶解し、パラジウム炭素１０％を加え、得られた反応混合物を水素下で撹拌した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋：５０３．３

以下の実施例を、参照例４４０と同様に調製した。

中間体１３４
Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－４－（（３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド
４－（（３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸（中間体４）（１５０ｍｇ、４０１μｍｏｌ、当量１）および２－アミノプロパン－１，３－ジオール（３６．５ｍｇ、４０１μｍｏｌ、当量１．５０）をＤＭＦ（３ｍＬ）と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、４０１μｍｏｌ、当量１．５０）およびＤＩＰＥＡ（１０４ｍｇ、１４０μｌ、８０１μｍｏｌ、当量３．００）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（逆相、２０ｇ、水中の０％～１００％のアセトニトリル）によって直接精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４４８．２．

参照例４４２
１－（２－エチル－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペリジン－４－カルボン酸

この実施例を、中間体１０６から参照例１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１８．３

参照例４４３
Ｎ－（２－（（２－アミノエチル）スルホニル）エチル）－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド

ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－クロロペルオキシ安息香酸（１９．９ｍｇ、８０．７μｍｏｌ、当量２．２）の溶液を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ－（２－（（２－アミノエチル）チオ）エチル）－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド（中間体８４）（１８．８ｍｇ、３６．７μｍｏｌ、当量１）の溶液にＡＲ下、－７８℃で加えた。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に温めた。反応混合物を５ｍＬの１ＭＮａＯＨに注ぎ、ＤＣＭ（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋：５４５．２

参照例４４４
Ｎ－（２－（（２－アミノエチル）スルフィニル）エチル）－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド

ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－クロロペルオキシ安息香酸（７．４ｍｇ、３３μｍｏｌ、当量０．９）の溶液を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ－（２－（（２－アミノエチル）チオ）エチル）－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド（８４－００１）（１８．８ｍｇ、３６．７μｍｏｌ、当量１）の溶液にＡＲ下、－７８℃で加えた。混合物を、－７８℃で１時間撹拌した。ＲＭをＮａＯＨで－７８℃でクエンチした。反応混合物を５ｍＬの１ＭＮａＯＨに注ぎ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋：５２９．２

中間体１０７
２－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
工程１：１－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロベンゼン
４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノール（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、当量１）、２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウム（７３０ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ、当量２）および炭酸カリウム（３９７ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、当量１．２）をＤＭＦ（６ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）に溶解した。次いで、反応混合物を１００℃まで加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、ＤＣＭ（５×４０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程２：２－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
１－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロベンゼン（２４０ｍｇ、９２７μｍｏｌ、当量１）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２８２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、当量１．２）、酢酸カリウム（１８２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、当量２）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３２．５ｍｇ、４６．３μｍｏｌ、当量０．０５）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解した。次いで、反応混合物を１００℃まで加熱し、一晩撹拌した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘプタン中の０％～３５％の酢酸エチル）により精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋：３０６．１

中間体８８
２－（２－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）アセトニトリル
２－（４－ブロモ－２－クロロフェノキシ）アセトニトリル（５００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、当量１）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（５６７ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、当量１．１０）、酢酸カリウム（３９８ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、当量２．００）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（７１．２ｍｇ、１０１μｍｏｌ、当量０．０５）をジオキサン（７．５ｍＬ）と合わせた。Ｎ_２で脱気した後、反応混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＩｓｏｌｕｔｅＨＭ－Ｎに吸着させ、蒸発乾固させた後、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘプタン中の０％～８０％酢酸エチル）により精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋：２９３．９

参照例４４５
（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エチル）グリシン化合物と共に２，２，２－トリフルオロ酢酸

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エチル）グリシネート
Ｎ－（２－アミノエチル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミドヒドロクロリド（中間体参照例２９６）（４０ｍｇ、７９．５μｍｏｌ、当量１）をＤＭＦ（６００μｌ）と合わせた。ＴＥＡ（３２．２ｍｇ、４４．３μｌ、３１８μｍｏｌ、当量４．００）を滴下した後、２－クロロ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３．２ｍｇ、１２．５μＬ、８７．５μｍｏｌ、当量１．１０）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋：５８１．４

工程２：２（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エチル）グリシン化合物トリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エチル）グリシネート（１５ｍｇ、２５．８μｍｏｌ、当量１）をＤＣＭ（２００μＬ）と合わせた。ＴＦＡ（２９．５ｍｇ、１９．９μＬ、２５８μｍｏｌ、当量１０．０）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、凍結乾燥した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋：５２５．２

以下の実施例を、参照例４４５と同様に調製した。

中間体１３５
Ｎ－（２－（２－クロロエトキシ）エチル）－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド
ＤＭＦ（８１５μｌ）中の４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸（７５ｍｇ、１６３μｍｏｌ、当量１））の溶液にＤＩＰＥＡ（８４．２ｍｇ、１１４μｌ、６５２μｍｏｌ、当量４）およびＨＡＴＵ（１２４ｍｇ、３２６μｍｏｌ、当量２）を加えた。ＲＭを１５分間撹拌した。次いで、２－（２－クロロエトキシ）エタン－１－アミンヒドロクロリド（２６．１ｍｇ、１６３μｍｏｌ、当量１）を加え、ＲＭを一晩撹拌した。ＲＭを分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋：５６６．３

以下の中間体を中間体１３５と同様に調製した。

参照例４４８
Ｎ－（２－（２－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エチル）－Ｎ－メチルグリシントリフルオロアセテート

工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－（２－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エチル）－Ｎ－メチルグリシネート
ＭｅＣＮ／ジオキサン中のＮ－（２－（２－クロロエトキシ）エチル）－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド（中間体１３５）（５０ｍｇ、８８．３μｍｏｌ、当量１）、メチルグリシン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５．７ｍｇ、１７７μｍｏｌ、当量２）、Ｋ_２ＣＯ_３（２４．４ｍｇ、１７７μｍｏｌ、当量２）およびＫＩ（１４．７ｍｇ、８８．３μｍｏｌ、当量１）の混合物を９０℃で２日間加熱した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋：６７５．４

工程２：Ｎ－（２－（２－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エチル）－Ｎ－メチルグリシン化合物トリフルオロアセテート
２，２，２－トリフルオロ酢酸（２９８ｍｇ、２００μＬ、２．６１ｍｍｏｌ、当量３６．７）を、ＤＣＭ（２００μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－（２－（４－（（３－（４－（４－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エチル）－Ｎ－メチルグリシネート（４８ｍｇ、７１．１μｍｏｌ、当量１）に加えた。ＲＭを２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、凍結乾燥した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋：６１９．４

以下の実施例を参照例４４８と同様に調製した。

参照例４５０
１－（４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）－Ｎ－（３－（メチルアミノ）プロピル）ピペリジン－４－カルボキサミド

工程１：ベンジル４－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロピル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（５００．０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ－（３－アミノプロピル）－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３５７．５３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１４４４．１５ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、２当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３２ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ、４当量）を２０℃で加え、混合物を２０℃で４時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物であるベンジル４－［３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロピルカルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシレート（６４０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、７７．７３％収率）を黄色の油として得た。（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋２３）^＋］：４５６．３

工程２：ｔｅｒｔ－ブチルメチル（３－（ピペリジン－４－カルボキサミド）プロピル）カルバメート
ベンジル４－［３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロピルカルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１当量）を２０℃でゆっくりと加え、混合物をＨ_２雰囲気下で２０℃で１６時間撹拌し、混合物をフィルタにかけ、濃縮して、生成物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［３－］（ピペリジン－４－カルボニルアミノ）プロピル］カルバメート（３６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、８８．６２％収率）を粗製の黄色の油として得た。（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋１）^＋］：３００．２

工程３：ｔｅｒｔ－ブチルメチル（３－（１－（２－メチル－４－ニトロベンゾイル）ピペリジン－４－カルボキサミド）プロピル）カルバメート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－メチル－４－ニトロ安息香酸（２５４．１１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．２当量）および２－メチル－４－ニトロ安息香酸（２５４．１１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ、１当量）およびＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４４４．４８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１当量）を２０℃で加え、混合物を２０℃で４時間撹拌し、混合物を濃縮して残留物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物（３００ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ、４７．１６％収率）を得た。（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋２３）^＋］：４８５．２

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（１－（４－アミノ－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－カルボキサミド）プロピル）（メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［３－［［１－（２－メチル－４－ニトロ－ベンゾイル）ピペリジン－４－カルボニル］アミノ］プロピル］カルバメート（５０．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（５．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１当量）を２０℃で加え、混合物をＨ_２下、２０℃で１６時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（２５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、５３．４７％収率）を無色の油として得た。（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋２３）^＋］：４５５．２

工程５：２－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノキシ）アセトニトリル
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のブロモアセトニトリル（２．３ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ、２当量）および炭酸カリウム（２．６５ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、ブロモアセトニトリル（２．３ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（７５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬの水および５０ｍＬの飽和ブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固した。次に、粗生成物を、石油エーテル中の２０％酢酸エチルを溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を淡黄色の油として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝７．３９－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．８１（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ．

工程６：２－（２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）アセトニトリル
粗製の形態で使用される２－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノキシ）アセトニトリルを使用する中間体２７の調製における工程４と同様にして、表題化合物を得た。

工程７：２－（４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２，３－ジフルオロフェノキシ）アセトニトリル
表題化合物を、２－（２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル））フェノキシ）アセトニトリルを使用する中間体２７の調製における工程５と同様に得た。（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋１）^＋］：３２１．０

工程８：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（１－（４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－カルボキサミド）プロピル）（メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブタノール（２ｍＬ）中の２－［４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル（１８．５３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［１－（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）ピペリジン－４－カルボニル］アミノ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２５．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に炭酸カリウム（１５．９８ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、２当量）およびＢｒｅｔｔｐｈｏｓＰｄＧ３（２．６２ｍｇ、０ｍｍｏｌ、０．０５０当量）を２０℃で加え、混合物を８０℃で４時間撹拌し、混合物をフィルタにかけ、濃縮して、表題化合物（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、４４．４２％の収率）を黄色の油として得た。（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋１）^＋］：７１７．３

工程９：１－（４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）－Ｎ－（３－（メチルアミノ）プロピル）ピペリジン－４－カルボキサミド
参照例１０の工程２と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（１－（４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－カルボキサミド）プロピル）（メチル）カルバメートを使用して表題化合物を得た。（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋１）］^＋：６１７．２

参照例４５１
Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド

工程１：メチル４－ニトロ－２－ビニルベンゾエート
トルエン（１５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の２－ブロモ－４－ニトロ安息香酸メチル（１５．０ｇ、５７．６８ｍｍｏｌ、１当量）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（１３．３３ｇ、８６．５３ｍｍｏｌ、１．５当量）、リン酸カリウム（１４．３３ｍＬ、１７３．０５ｍｍｏｌ、３当量）および１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム二塩化物（３．７６ｇ、５．７７ｍｍｏｌ、０．１００当量）の溶液を窒素雰囲気下、１００℃で１５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物のメチル４－ニトロ－２－ビニル－ベンゾエート（６．２ｇ、２９．９３ｍｍｏｌ、５１．８８％収率）を薄黄色の固体として得た。

工程２：４－ニトロ－２－ビニル安息香酸
ＴＨＦ（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のメチル４－ニトロ－２－ビニル－ベンゾエート（２．０ｇ、９．６５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化リチウム水和物（０．８１ｇ、１９．３１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を２０℃１５時間撹拌した。次いで、ほとんどの溶媒を除去し、混合物を３ＮＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出し、得られた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、４－ニトロ－２－ビニル－安息香酸（１．６８ｇ、８．７ｍｍｏｌ、９０．１％収率）を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（４－ニトロ－２－ビニルベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバメート
参照例４５０の工程３と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－アミノエトキシ）エチル）カルバメートおよび４－ニトロ－２－ビニル安息香酸を使用して表題化合物を得た。（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋２３）^＋］：４０２．３

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（４－アミノ－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバメート
参照例４５０の工程４と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（４－ニトロ－２－ビニルベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバメートを使用して表題化合物を得た。（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋２３）］^＋：３７４．１

工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバメート
参照例４５０の工程８と同様に、２－（４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２，３－ジフルオロフェノキシ）アセトニトリルおよびｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（４－アミノ－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバメートを使用して表題化合物を得た。（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋１）^＋］：６３６．１

工程６：Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド
参照例１０の工程２と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバメートを使用して表題化合物を得た。（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋１）^＋］：５３６．４

実施例４４
１－（２－ブロモ－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）－Ｎ－（２－（メチルアミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；ギ酸

工程１：ベンジル４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート；ギ酸
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ－（２－アミノエチル）－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（７２７．９６ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）、トリエチルアミン（１．５９ｍＬ、１１．３９ｍｍｏｌ、３当量）および１－プロパンホスホン酸無水物（３６２５．４３ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を２５℃で６時間撹拌した。反応混合物を塩酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（修飾剤としてＦＡ）によって精製して、無色の油としてベンジル４－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチルカルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、３．１ｍｍｏｌ、８１．５９％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］^＋：３２０

工程２：ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（ピペリジン－４－カルボキサミド）エチル）カルバメート
酢酸エチル（３０ｍＬ）中のベンジル４－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチルカルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１２００．０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＰｄ／Ｃ（３０２．９２ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、０．１００当量）を加えた。この混合物を、Ｈ_２バルーンの下で、２５℃で１４時間撹拌した。混合物をセライトパッドでフィルタにかけ、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［２－（ピペリジン－４－カルボニルアミノ）エチル］カルバメート（７５０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、９１．８８％収率）を黒色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋：２８６

工程３：メチル２－ブロモ－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾエート
ＭｅＣＮ（１８ｍＬ）／酢酸（２ｍＬ）中の８－クロロ－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（２．０ｇ、７．１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にメチル４－アミノ－２－ブロモ安息香酸（１６４６．４ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を９０℃で１４時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、固体をアセトニトリルで洗浄して、メチル２－ブロモ－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾエート（２．８ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、７３％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋：４７４．７

工程４：２－ブロモ－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸メチル
中間体２７の調製に置ける工程５と同様に、メチル２－ブロモ－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾエートおよび２－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを使用して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋：４７２．８

工程５：２－ブロモ－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸
メタノール（１０ｍＬ）中のメチル２－ブロモ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾエートの溶液（２００．０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、１当量）を８０℃で１０分間撹拌した。次いで、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、４７．１３当量）を加えた。混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、水で希釈し、２ＮＨＣｌで酸性化した。固体を収集し、完全に乾燥させて、２－ブロモ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］安息香酸（１８０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ、６４．９３％収率）を灰白色の固体として得た。（ＥＳＩ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋：４５８．９

工程６：１－（２－ブロモ－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）－Ｎ－（２－（メチルアミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；ギ酸
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（９９．７９ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４４０ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、２－ブロモ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］安息香酸（１００．０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［２－（ピペリジン－４－カルボニルアミノ）エチル］カルバメート（９３．６２ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を２５℃でゆっくりと加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物にＨＣｌインジオキサン（３ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＦＡ）によって精製して、１－［２－ブロモ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－）ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、２６．７３％収率）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋：６２６

実施例４５
（２Ｓ）－４－［１－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－２－カルボン酸；ギ酸

工程１：（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－ベンジルピペリジン－４－カルボン酸（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（５０１ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５７ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ_２下、２５℃で１－プロパンホスホン酸無水物（１２９５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮して、粗中間体を得た。メタノール（１０ｍＬ）中の上記の残留物（４００ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）および炭素上の水酸化パラジウム（４０ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）の混合物を、水素バルーン下、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濃縮して、（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（２２０ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、６９％収率）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋：３５６．１

工程２：２－クロロ－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸
実施例４４の工程３と同様に、８－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジンおよび４－アミノ－２－クロロ安息香酸を使用して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋：４１５．０

工程３：（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（１－（２－クロロ－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－クロロ－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸（２．０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（０．７２ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、１－エチル－（３－（３－ジメチルアミノ）プロピル）－カルボジイミドヒドロクロリド（１．４ｍＬ、５．３１ｍｍｏｌ）をＮ_２下、２５℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮し、残りの残留物を水（５０ｍＬ）に注いだ。混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して、残留物（１．１ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の上記の残留物（３０３ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（２２０ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８９０ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（１－（２－クロロ－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（３５０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋：７５２．１

工程４：（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（１－（２－クロロ－４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート
中間体２７の調製における工程５と同様にして、（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（１－（２－クロロ－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシレートおよび２－（２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１）、３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）アセトニトリルを使用して、表題化合物を得た。（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：７９３．０

工程５：（２Ｓ）－４－［１－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－２－カルボン酸；ギ酸
トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７２０ｍｍｏｌ））およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（１－（２－クロロ－４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（１００ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（１０７ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、１００℃で１６時間撹拌した。混合物にトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下した。混合物をＮ_２下、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣを介して直接精製し、次いで凍結乾燥して、表題化合物（７．５ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。（ＥＳＩ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋：６７９．０

実施例４６
（Ｒ）－４－（１－（２－クロロ－４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸；ギ酸

実施例４５と同様に、（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルピペラジン－１，２－ジカルボキシレートの代わりに（Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルピペラジン－１，２－ジカルボキシレートを使用する５段階のシーケンスを介して表題化合物を得た。
（ＥＳＩ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋：６７９．０

中間体１３７
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－（２－クロロエチル）ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル
工程１：１－（２－クロロエチル）ピペラジンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）／ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の４－（２－クロロエチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、１－（２－クロロエチル）ピペラジンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（１．４８ｇ）を得た。

工程２：２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－（２－クロロエチル）ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体２９（２００ｍｇ、４３９μｍｏｌ）の溶液に、１－（２－クロロエチル）ピペラジンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（１６５ｍｇ、４３９μｍｏｌ）、トリエチルアミン（１７８ｍｇ、２４５μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）および２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（４１１μＬ、６５８μｍｏｌ）を加え、反応物を室温２時間撹拌した。混合物をブラインで洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を真空で濃縮して、粗製の２－（４－（８－（（３－クロロ－４－（４－（２－クロロエチル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２，３－ジフルオロフェノキシ）アセトニトリル（２７０ｍｇ、４２８μｍｏｌ、９７．６％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：５８６．１

実施例４７
１－［２－［４－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］エチル］ピロリジン－３－カルボン酸トリフルオロアセテート

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１－［２－［４－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］エチル］ピロリジン－３－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の中間体１３７（８０ｍｇ、１３６μｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（２８．９ｍｇ、２７３μｍｏｌ）およびピロリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６．７ｍｇ、２７３μｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、フィルタにかけた。濾液を水に注ぎ、混合物をフィルタにかけた。フィルターケーキを真空乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチル１－［２－［４－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］エチル］ピロリジン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、１２８μｍｏｌ、９３．５％収率）を得た。

工程２：１－［２－［４－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］エチル］ピロリジン－３－カルボン酸トリフルオロアセテート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－［２－［４－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］エチル］ピロリジン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、１２８μモル）の溶液に６ＮＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水酸化アンモニウムで中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１－［２－［４－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ）］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］エチル］ピロリジン－３カルボン酸（１６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６６５．１

以下の実施例を、実施例４７と同様に調製し、ｔｅｒｔブチルエステルの加水分解工程２をｔｅｒｔブチルエステル基を含む中間体にのみ適用した。

参照例４５２
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチルベンズアミドヒドロクロリド

工程１：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［［２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバメート（中間体１３８）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物の中間体６３（１．４２１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６２ｇ、２．２３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１．２２ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－アミノエトキシ）エチル）カルバメート（８１６ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１５０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。粗物質をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ヘプタン中０％～１００％の酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバメート（１．５６１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、８２．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程２：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［［４－［［３－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバメート
ジオキサン（１ｍＬ）／水（０．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［［２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバメート（中間体１３８）（８９．２ｍｇ、１５０μｍｏｌ）、（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）ボロン酸（１９．７ｍｇ、２２５μｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン（１２．２ｍｇ、１５μｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（３１．８ｍｇ、３００μｍｏｌ）の混合物を１１０℃で一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮し、３０ｍＬの酢酸エチル／ＭｅＯＨ９／１溶液で溶出する４ｇのシリカカラムを通過させることにより前精製し、濃縮した。水（＋０．１％ＮＥｔ_３）／アセトニトリルから形成された勾配で溶出する逆相（Ｇｅｍｉｎｉ５ｕｍＣ１８７５×３０）での分取ＨＰＬＣによる精製を、画分ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［［４－［［３－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバメート（７．８ｍｇ、１２．８μｍｏｌ、８．５％）を含む生成物の蒸発後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．

工程３：
参照例４５２
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチルベンズアミド；ヒドロクロリド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［［４－［［３－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバメートおよび過剰の４ＮＨＣｌ（ジオキサン）の混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発乾固させた。残留物を２ｍＬのＥｔ_２Ｏでトリチュエートし、Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－４－（（３－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ）［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミドヒドロクロリド（４．８ｍｇ、９．４μｍｏｌ、７３．５％）を乾燥させた後、生成物をフィルタにかけて分けて得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．

参照例４５３
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－エチル－４－［［３－［４－メトキシ－２－（メチルスルファモイル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；ギ酸

工程１：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［［２－エチル－４－［［３－［４－メトキシ－２－（メチルスルファモイル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバメート
参照例４５２Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチルベンズアミドヒドロクロリドの合成について記載された手順と同様に、表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［［２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバメート（中間体１３８）および５－メトキシ－Ｎ－メチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．

工程２：
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－エチル－４－［［３－［４－メトキシ－２－（メチルスルファモイル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ギ酸ベンズアミド
参照例４５２Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチルベンズアミドヒドロクロリドの合成について記載された手順と同様に、保護基の酸性開裂、続いて水（＋０．１％ギ酸）／アセトニトリルから形成された勾配で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［［２－エチル－４－［［３－［４－メトキシ－２－（メチルスルファモイル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバメートから表題化合物を調製した。画分を含む生成物の蒸発により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．

参照例４５４
Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－２－エチル－４－（（３－（４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミドヒドロクロリド

工程１：
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－エチル－４－（（３－（４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバメート
参照例４５２Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチルベンズアミドヒドロクロリドの合成について記載される手順と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［［２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバメート（中間体１３８）および２－（４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．

工程２：
Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－２－エチル－４－（（３－（４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミドヒドロクロリド
参照例４５２Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチルベンズアミドヒドロクロリドの合成について記載される手順と同様に、保護基の酸性開裂により、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－エチル－４－（（３－（４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８）－－イル）アミノ）ベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバメートから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．

参照例４５５
４－（（３－（２－アミノ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－２－エチルベンズアミドヒドロクロリド

工程１：
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（４－（（３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバメート
参照例４５２Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチルベンズアミドヒドロクロリドの合成について記載された手順と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［［２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバメート（中間体１３８）およびｔｅｒｔ－ブチル（５－メトキシ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）カルバメートから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋．

工程２：
４－（（３－（２－アミノ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－２－エチルベンズアミドヒドロクロリド
参照例４５２Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチルベンズアミドヒドロクロリド合成について記載される手順と同様に、保護基の酸性開裂により、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（４－（（３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバメートから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．

中間体１３９
３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン
密閉された圧力管内で、イソプロパノールおよび２５％アンモニア水溶液（１．３１ｇ、１．４６ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ、当量９２）中の８－クロロ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（中間体２１、０．０６２ｇ、２１０μｍｏｌ、当量１）の懸濁液（８３９μｌ）を１１５℃に１９時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、懸濁液をフィルタにかけ、水で洗浄した。固体を収集し、真空で乾燥させた。化合物３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン（０．０４６ｇ、１６７μｍｏｌ、７９．４％収率）を淡褐色の固体として得た。ＭＳＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２７７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体１４０
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート
工程１：ベンジル４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボキシレート
乾燥ＤＭＦ（１５．７ｍＬ）中（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（１．５ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、当量１）およびＤＩＰＥＡ（１．６３ｇ、２．２ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ、当量２）の透明な溶液にＨＡＴＵ（２．３９ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、当量１）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、乾燥ＤＭＦ（１５．７ｍＬ）中のベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（１．４１ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、当量１）の溶液を加え、室温で２時間撹拌を続けた。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。粗物質を、溶離液としてヘプタン／（酢酸エチル／ＥｔＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ７５：２５：２）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。化合物ベンジル４－（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．１７７ｇ、５．７９ｍｍｏｌ、９２％収率）が７９％の純度（ＮＭＲにより２１％のＤＭＦを含む）で黄色の油として得られ、さらに精製することなく使用した。ＭＳＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４７８．２１８４［Ｍ＋ＨＣＯＯ^－］^－

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート
メタノール（３８．５ｍＬ）中のベンジル４－（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．１７ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、当量１）の溶液を含むフラスコを３回排気し（泡立て）、アルゴンでフラッシュした。次いで、１０％パラジウム炭素（１２３ｍｇ、１１６μｍｏｌ、当量０．０２）を添加し、脱気を繰り返した。次いで、装置を再び４回排気（泡立て）し、水素でフラッシュした。反応物を水素下、室温で５時間撹拌した。次いで、反応物をグラスファイバーフィルターでフィルタにかけ、ＭｅＯＨで洗浄し、得られた溶液を真空で濃縮した。得られた物質をヘプタン／ジイソプロピルエーテルでトリチュエートし、フィルタにかけて洗浄し、真空乾燥した。化合物ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．６６０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、９３．１％収率）を淡黄色の固体として得た。ＭＳＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３００．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体１４１
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－４－（Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシイミダミド）ブタノエート
ＢｉｏｒｇａｎｄＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔ２０１４，ｖｏｌ２４＃２３ｐ５５２５－５５２９
乾燥ＴＨＦ（１．８６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）カルバメート（０．１５５ｇ、４８４μｍｏｌ、当量１）、トリフェニルホスフィン（２０１ｍｇ、７２７μｍｏｌ）の溶液、当量１．５）およびｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシブタノエート（１０１ｍｇ、６３０μｍｏｌ、当量１．３）の溶液を０℃に冷却した。次に、ＤＩＡＤ（１５６ｍｇ、１５０μＬ、７２７μｍｏｌ、当量１．５）を滴下して加えた。次に、冷却浴を取り外し、反応物を１６時間加熱還流した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。混合物をジクロロメタンで２回抽出し、有機層を水で１回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮した。粗物質を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。化合物ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－４－（Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシイミダミド）ブタノエート（５２ｍｇ、１０７μｍｏｌ、２２．１％収率）を９３％の純度（ＵＶ、２２０ｎｍ）の無色の油として得た。ＭＳＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４５３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋，^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ＝７．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝０．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｂｒｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）

参照例４５６
Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミドホルメート

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－２－フルオロ－６－安息香酸メチル
圧力管内で、乾燥トルエン（１．８８ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチル安息香酸（７００ｍｇ、３ｍｍｏｌ、当量１）の白色懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジ－ｔｅｒｔ－ブチルアセタール（４．４１ｇ、５．１９ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ、当量６．５）を添加した。チューブを密閉し、混合物を８０℃まで３時間加熱した。反応混合物を水、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で１回、ブラインで２回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮した。粗物質（シリカゲル上のドライパック）を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチルベンゾエート（７９４．９ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、収率８９．７％）を無色の油として得て、さらに精製することなく使用した。ＭＳＥＩ（ｍ／ｚ）：２９０．０［Ｍ］^＋．

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－フルオロ－６－安息香酸メチル
圧力管中のＴＨＦ（１０．９ｍＬ）中の３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン（中間体１３９、３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、当量１）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチルベンゾエート（６２８ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、当量２）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１５７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、当量１．５）の褐色懸濁液に、超音波浴で容器を５分間超音波処理しながら、アルゴンをスパージした。次いで、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（７２．２ｍｇ、１３０μｍｏｌ、当量０．１２）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３９．８ｍｇ、４３．４μｍｏｌ、当量０．０４）を添加し、脱気を１分間続けた。チューブを密閉し、１３０℃まで３時間加熱した。次いで、混合物を真空で濃縮した。粗物質（シリカゲル上のドライパック）を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－フルオロ－６－メチルベンゾエート（３６７ｍｇ、７５８μｍｏｌ、６９．８％収率）を黄色の固体として得て、さらに精製することなく使用した。ＭＳＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４８５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程３：４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－フルオロ－６－メチル安息香酸ヒドロクロリド
ジオキサン（１．５２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－フルオロ－６－メチルベンゾエート（３６７ｍｇ、７５８μｍｏｌ、当量１）の溶液に、ジオキサン中の４ＭＨＣｌ（１１．４ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ、当量６０）を加え、反応物を７０℃で３時間加熱した。次いで、再びジオキサン中の４ＭＨＣｌ（５．６８ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ、当量３０）を加え、反応物を７０℃で１時間撹拌した。混合物をジオキサンでさらに希釈し、真空で濃縮した。化合物４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－フルオロ－６－メチルベンゾエートヒドロクロリド（４１０ｍｇ、７５０μｍｏｌ、９９％収率）を淡褐色の固体として得て、さらに精製することなく使用した。ＭＳＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－フルオロ－６－メチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバメート
乾燥ＤＭＦ（２０７μｌ）中の４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－フルオロ－６－メチルベンゾエートヒドロクロリド（２０ｍｇ、４０．４μｍｏｌ、当量１）およびＤＩＰＥＡ（２０．９ｍｇ、２８．３μｌ、１６２μｍｏｌ、当量４）の溶液にＨＡＴＵ（１５．４ｍｇ、４０．４μｍｏｌ、当量１）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した（濃い懸濁液）。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－アミノエトキシ）エチル）カルバメートヒドロクロリド（１４．６ｍｇ、６０．７μｍｏｌ、当量１．５）を加え、反応物を乾燥ＤＭＦ（１０４μｌ）で希釈し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、真空中で濃縮した。粗物質を、溶離液としてジクロロメタン／メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。化合物ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバメート（０．０３１ｇ、４０．３μｍｏｌ、９９．８％収率）を無色の非晶質固体として得て、さらに精製することなく使用した。ＭＳＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６１５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程５：Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミドホルメート
ジオキサン（２０２μｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバメート（３１ｍｇ、４０．３μｍｏｌ、当量１）の溶液に、ジオキサン中の４ＭＨＣｌ（４０３μｌ、１．６１ｍｍｏｌ、当量４０）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した（懸濁液）。反応物をジクロロメタンで希釈し、ＭｅＯＨ中の０．５ｍＬの７Ｍアンモニアで塩基性化した。次いで、１スプーンのアミン－シリカゲルを加え、混合物を真空で濃縮した。粗物質（アミンシリカゲル上のドライパック）を、溶離液としてジクロロメタン／メタノールを使用するアミンシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られた物質を、溶離液として０．１％ギ酸／アセトニトリルを含む水を使用する分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ－ＮＸ５ｕ１１０Ａ、長さ：１００ｍｍ、直径：３０ｍｍ）によってさらに精製した。化合物Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミドホルメート（９ｍｇ、１６．１μｍｏｌ、３９．８％収率）を白色固体として得た。ＭＳＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５１５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋，２５８．２［Ｍ＋２Ｈ］^２＋

以下の実施例を参照例４５６と同様に調製した。最後の工程の後で化合物がさらに精製せずにきれいであった場合に、ＨＣｌ塩を単離した。シリカゲルクロマトグラフィーの後で化合物がきれいである場合、または分取ＨＰＬＣ中に塩基性溶離液を使用した場合、遊離塩基を単離した。

参照例４６４
Ｎ－（２－（（２－アミノエチル）アミノ）エチル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド

乾燥ＤＭＦ（１．０８ｍＬ）中の４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸ヒドロクロリド（実施例８６、１００ｍｇ、２１７μｍｏｌ、当量１）およびＤＩＰＥＡ（１１２ｍｇ、１５２μｌ、８６８μｍｏｌ、当量４）の溶液にＨＡＴＵ（１０７ｍｇ、２８２μｍｏｌ、当量１．３）を加え、混合物を室温で１５分振蕩した。次いで、Ｎ１－（２－アミノエチル）エタン－１，２－ジアミン（８９．５ｍｇ、９３．８μｌ、８６８μｍｏｌ、当量４）を加え、室温で３時間振蕩を続けた。次いで、反応混合物を真空で濃縮した。この物質を、溶離液として０．１％トリエチルアミン／アセトニトリルを含む水を使用する分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣＡｃｔｕｓＴｒｉａｒｔＣ１８５ｕｍ、長さ：１００ｍｍ、直径：３０ｍｍ）によって精製した。化合物Ｎ－（２－（（２－アミノエチル）アミノ）エチル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド（３９ｍｇ、７４．２μｍｏｌ、３４．２％収率）を白色の固体として得た。ＭＳＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５１０．２４３３［Ｍ＋Ｈ］^＋

以下の実施例を参照例４６４と同様に調製した。

参照例４６７
Ｎ－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミドジヒドロクロリド

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート
乾燥ＤＭＦ（４３４μｌ）中の４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸ヒドロクロリド（実施例８６、４０ｍｇ、８６．８μｍｏｌ、当量１）およびＤＩＰＥＡ（４４．９ｍｇ、６０．６μｌ、３４７μｍｏｌ当量４）の溶液にＨＡＴＵ（３６．３ｍｇ、９５．５μｍｏｌ、当量１．１）を加え、混合物を室温で１０分振蕩した。

次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（２８ｍｇ、１１３μｍｏｌ、当量１．３）を加え、室温で４時間振蕩を続けた。反応混合物を酢酸エチル、ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで希釈した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層をブラインで２回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮した。粗物質を、溶離液としてジクロロメタン／メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。化合物ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（４１．１ｍｇ、６２．８μｍｏｌ、７２．３％収率）を灰白色の固体として得た。ＭＳＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６５５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程２：Ｎ－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミドジヒドロクロリド
５ｍＬの丸底フラスコにおいて、ジオキサン中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８）－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（４１．４ｍｇ、６３．２μｍｏｌ、当量１）および４ＭＨＣｌ（６３２μｌ、２．５３ｍｍｏｌ、当量４０）を合わせて、淡黄色の溶液を得た。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を水で希釈し、直接凍結乾燥した。化合物Ｎ－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミドジヒドロクロリド（３７．３ｍｇ、５９．４μｍｏｌ、９４％収率）を黄色の固体として得た。ＭＳＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２７８．３［Ｍ＋２Ｈ］^２＋

以下の実施例を参照例４６７と同様に調製した。遊離塩基が単離された場合、得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィーおよび／または分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。

参照例４６９
４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル－Ｎ－（２－（２－（メチル（２－（メチルスルホンアミド）－２－オキソエチル）アミノ）エトキシ）エチル）ベンズアミドジヒドロクロリド

乾燥ジクロロメタン（２１５μｌ）中のＮ－（２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エチル）－Ｎ－メチルグリシンヒドロクロリド（参照例４４９、２０ｍｇ、３２．３μｍｏｌ、当量１）、メタンスルホンアミド（３．９９ｍｇ、４２μｍｏｌ、当量１．３）およびＤＭＡＰ（５．１３ｍｇ、４２μｍｏｌ、当量１．３）の溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（６．５２ｍｇ、７．４３μＬ、４２μｍｏｌ、当量１．３）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮した。

粗物質を、溶離液として０．１％ギ酸を含むアセトニトリル／水を使用する分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣＡｃｔｕｓＴｒｉａｒｔＣ１８、１２ｎｍ、５μｍ、長さ：１００ｍｍ、直径：３０ｍｍ）によって精製した。得られた溶液を凍結乾燥した。残留物を０．１ＭＨＣｌ水溶液に再溶解し、再び凍結乾燥した。

化合物４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル－Ｎ－（２－（２－（メチル（２－（メチルスルホンアミド）－２－オキソエチル）アミノ）エトキシ）エチル）ベンズアミドジヒドロクロリド（１６．５ｍｇ、２２．５μｍｏｌ、６９．７％収率）を淡黄色の固体として得た。ＭＳＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６６０．２４１７［Ｍ＋Ｈ］^＋

参照例４７０
（４Ｓ）－４－アミノ－５－（（１－（（３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）プロピル）アミノ）－３－グアニジノ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－オキソペンタン酸トリヒドロクロリド（エピマー１：１）

工程１：Ｂｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｇｐ（Ｂｏｃ）_２－ＯＨ
乾燥ジクロロメタン（６．５ｍＬ）中のＦｍｏｃ－Ａｇｐ（Ｂｏｃ）_２－ＯＨ（４２６ｍｇ、７５０μｍｏｌ、当量０．６２５）およびＤＩＰＥＡバイオテックグレード（７７５ｍｇ、１．０５ｍＬ、６ｍｍｏｌ、当量５）の溶液を、乾燥したガラス瓶に入った２－クロロトリチルクロリド－樹脂（Ｂａｃｈｅｍ、１．６ｍｍｏｌ／ｇ、０．７５ｇ、１．２ｍｍｏｌ、当量１）に加え、アルゴン下に置いた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１６時間振蕩した。混合物にメタノール（５９６μｌ）（樹脂１グラムあたり０．８ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で４時間振蕩して残りの塩化物をキャップした。混合物をフィルタにかけ、次いで５ｍＬのジクロロメタンで３回洗浄し、続いて３×５ｍＬのＤＭＦで洗浄した。４－メチルピペリジン／ＤＭＦ／ＤＣＭ２：１：１（４．６５ｍＬ）を樹脂に加えた。反応混合物を室温で３０時間撹拌した。樹脂をフィルタにかけ、５ｍＬのＤＣＭで２回、５ｍＬのＤＭＦで２回洗浄した。再び、４－メチルピペリジン／ＤＭＦ／ＤＣＭ２：１：１（４．６５ｍＬ）を樹脂に加え、混合物を室温で３０分間振蕩した。樹脂をフィルタにかけ、５ｍＬのＤＣＭで２回、２ｍＬのＤＭＦで２回洗浄した。側面では、ＤＭＦ／ＤＣＭ１：１（４．６５）中のＢｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ（４５５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、当量１．２５）およびＤＩＰＥＡ（３８８ｍｇ、５２４μｌ、３ｍｍｏｌ、当量２．５）の溶液ｍＬ）をＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、当量１．２５）で処理し、１０分間撹拌した。得られた混合物を樹脂に加え、１８時間振蕩した。樹脂をフィルタにかけ、５ｍＬのＤＭＦで３回および５ｍＬのＤＣＭで３回洗浄した。次いで、樹脂を５ｍＬＤＣＭ／ＨＦＩＰ４：１で処理し、１時間振蕩した。混合物を、フィルタにかけ、ＤＣＭで３回洗浄した。この開裂手順をもう１回繰り返した。得られた濾液を合わせ、真空で濃縮した。得られた油をアセトニトリル／水に再溶解し、凍結乾燥した。化合物Ｂｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｇｐ（Ｂｏｃ）２－ＯＨ（１５６ｍｇ、２４７μｍｏｌ、３２．９％収率）を淡褐色の凍結乾燥粉末として得て、さらに精製することなく使用した。ＭＳＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６３２．５［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（１２Ｓ，Ｅ）－６，１２－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９－（（３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）プロピル）カルバモイル）－２，２－ジメチル－４，１１－ジオキソ－３－オキサ－５，７，１０－トリアザペンタデカ－５－エン－１５－オエート（エピマー１：１）
乾燥ＤＭＦ（４５２μｌ）中のＢｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｇｐ（Ｂｏｃ）_２－ＯＨ（７４．２ｍｇ、１１７μｍｏｌ、当量１．３）およびＤＩＰＥＡ（４６．７ｍｇ、６３．１μｌ、３６１μｍｏｌ、当量４）の溶液にＨＡＴＵ（４４．７ｍｇ、１１７μｍｏｌ、当量１．３）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、Ｎ－（３－アミノプロピル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミドジヒドロクロリド（参照例２９７、５０ｍｇ、９０．３μｍｏｌ、当量１）を加え、室温で１．５時間撹拌を続けた後、冷蔵庫で１６時間保存した。反応物を４５℃で真空濃縮した。粗物質を、溶離液としてジクロロメタン／メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得られた物質を、溶離液としてアセトニトリル／０．１％トリエチルアミンを含む水を使用する分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ－ＮＸ５ｕ１１０Ａ、長さ：１００ｍｍ、直径：３０ｍｍ）によってさらに精製した。

化合物ｔｅｒｔ－ブチル（１２Ｓ，Ｅ）－６，１２－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９－（（３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）プロピル）カルバモイル）－２，２－ジメチル－４，１１－ジオキソ－３－オキサ－５，７，１０－トリアザペンタデカ－５－エン－１５－オエート（エピマー１：１、０．０３５ｇ、３０．７μｍｏｌ、３４％収率）を、純度９６％（全ＵＶ、２１０～４００ｎｍ）の灰白色の非晶質として得た。ＭＳＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１０８０．５［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程３：（４Ｓ）－４－アミノ－５－（（１－（（３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）プロピル）アミノ）－３－グアニジノ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－オキソペンタン酸トリヒドロクロリド（エピマー１：１）
ジオキサン（１０７μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１２Ｓ，Ｅ）－６，１２－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９－（（３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル））イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）プロピル）カルバモイル）－２，２－ジメチル－４，１１－ジオキソ－３－オキサ－５，７，１０－トリアザペンタデク－５－エン－１５－オエート（０．０３５ｇ、３２μｍｏｌ、当量１）をジオキサン中の４ＭＨＣｌ（４８０μＬ、１．９２ｍｍｏｌ、当量６０）に加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物をより多くのジオキサンで希釈し、直接凍結乾燥した。化合物（４Ｓ）－４－アミノ－５－（（１－（（３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）プロピル）アミノ）－３－グアニジノ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－オキソペンタン酸トリヒドロクロリド（３０ｍｇ、２９．７μｍｏｌ、９３％収率）を、純度８４％（全ＵＶ（２１０～４００ｎｍ）で９６％、ＮＭＲによるジオキサン１３％）で白色の凍結乾燥粉末として得た。ＭＳＥＳＩ（ｍ／ｚ）：７３８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋］

以下の実施例を参照例４７０と同様に調製した。

参照例４７２
（Ｓ）－７－アミノ－１－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルフェニル）－１２－イミノ－１，６－ジオキソ－２，５，１１，１３－テトラアザヘプタデカン－１７－オイック酸トリヒドロクロリド

工程１：ベンジルｔｅｒｔ－ブチル（５－（（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エチル）アミノ）－５－オキソペンタン－１，４－ジイル）（Ｓ）－ジカルバメート
乾燥ＤＭＦ（１．３９ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１８０ｍｇ、２４３μＬ、１．３９ｍｍｏｌ、当量５）中のＢＯＣ－Ｏｒｎ（Ｚ）－ＯＨ（１１２ｍｇ、３０６μｍｏｌ、当量１．１）の溶液にＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、３０６μｍｏｌ、当量１．１）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、Ｎ－（２－アミノエチル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミドジヒドロクロリド（参照例２９６、０．１５ｇ、２７８μｍｏｌ、当量１）を加え、室温で２時間撹拌を続けた。次いで、反応混合物を酢酸エチル、水、および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層をブラインで２回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮した。粗物質を、溶離液としてジクロロメタン／メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。化合物ベンジルｔｅｒｔ－ブチル（５－（（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エチル）アミノ）－５－オキソペンタン－１，４－ジイル）（Ｓ）－ジカルバメート（０．２０７ｇ、２５４μｍｏｌ、９１．３％収率）を淡褐色の非晶質固体として得た。ＭＳＥＳＩ（ｍ／ｚ）：８１５．６［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－アミノ－１－（（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エチル）アミノ）－１－オキソペンタン－２－イル）
メタノール（２．５４ｍＬ）中のベンジルｔｅｒｔ－ブチル（５－（（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エチル）アミノ）－５－オキソペンタン－１，４－ジイル）（Ｓ）－ジカルバメート（０．２０７ｇ、２５４μｍｏｌ、当量１）の懸濁液を３回排気（泡立て）し、アルゴンでフラッシュした。次いで、木炭上の１０％のパラジウム（２７ｍｇ、２５．４μｍｏｌ、当量０．１）を加え、脱気を繰り返した。次いで、再び混合物を３回排気し（泡立て）、水素でフラッシュした。反応物を水素下、室温で３時間撹拌した。次いで、反応物をエタノール（２．５４ｍＬ）で希釈し、水素下での撹拌をさらに２０時間続けた。反応混合物をフィルタにかけ、ＥｔＯＨおよびジクロロメタン／ＭｅＯＨ９：１で洗浄した。溶液を真空中で濃縮した。化合物ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－アミノ－１－（（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エチル）アミノ）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（１６２ｍｇ、２３８μｍｏｌ、９３．７％収率）を淡褐色の非晶質固体として得て、さらに精製することなく使用した。ＭＳＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６８１．５［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－１３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）－１－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルフェニル）－１，６－ジオキソ－２，５，１１，１３－テトラアザヘプタデカン－１７－オエート
アセトニトリル（２９４μｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－４－（Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシイミダミド）ブタノエート（中間体１４１、２１．４ｍｇ、４４．１μｍｏｌ、当量１）の溶液をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－アミノ－１－（（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エチル）アミノ）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（３０ｍｇ、４４．１μｍｏｌ、当量１）に加えた。得られた懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１２．５ｍｇ、１６．９μＬ、９７μｍｏｌ、当量２．２）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。再度、アセトニトリル（１４７μｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－４－（Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシイミダミド）ブタノエート（中間体１４１、９．９７ｍｇ、２２μｍｏｌ、当量０．５）を加え、室温で撹拌を続けた。反応混合物を、真空中で濃縮した。粗物質を、溶離液としてヘプタン／（酢酸エチル／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ７５：２５：２）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。化合物ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－１３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）－１－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルフェニル）－１，６－ジオキソ－２，５，１１，１３－テトラアザヘプタデカン－１７－Ｏａｔｅ（０．０１４ｇ、１３．１μｍｏｌ、２９．８％収率）が無色の非晶質固体として得られ、さらに精製することなく使用した。ＭＳＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１０６５．６［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程４：（Ｓ）－７－アミノ－１－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルフェニル）－１２－イミノ－１，６－ジオキソ－２，５，１１，１３－テトラアザヘプタデカン－１７－オイックトリヒドロクロリド
ジオキサン（４０．７μＬ）中の中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－１３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）－１－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルフェニル）－１，６－ジオキソ－２，５，１１，１３－テトラアザヘプタデカン－１７－オエート（１３ｍｇ、１２．２μｍｏｌ、当量１）の懸濁液にジオキサン（３０５μＬ、１．２２ｍｍｏｌ、当量１００）中の４ＭＨＣｌを加え、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応物をジオキサンで希釈し、直接凍結乾燥した。化合物（Ｓ）－７－アミノ－１－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルフェニル）－１２－イミノ－１，６－ジオキソ－２，５，１１，１３－テトラアザヘプタデカン－１７－オイック酸トリヒドロクロリド（７ｍｇ、８．１３μｍｏｌ、６６．６％収率）が純度９５％の白色の凍結乾燥粉末として得た（ＵＶ、２６５ｎｍ）。ＭＳＥＳＩ（ｍ／ｚ）：７０９．３３７９［Ｍ＋Ｈ］^＋

参照例４７３
シスＮ－（３－アミノシクロブチル）－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド

工程１：
シス－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］シクロブチル］カルバメート
Ａｒ下、４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸、中間体８６（１００ｍｇ、２３６μｍｏｌ、当量１）をＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁した。ｔｅｒｔ－ブチルシス－Ｎ－（３－アミノシクロブチル）カルバメート［ＣＡＳ番号１２１２３９５－３４－０］（１．１８ｍｍｏｌ、当量５）を加えた。追加のｔｅｒｔ－ブチルシス－Ｎ－（３－アミノシクロブチル）カルバメート［ＣＡＳ番号１２１２３９５－３４－０］（２８３μｍｏｌ、当量１．２）および２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＨＡＴＵ）（１７９ｍｇ、４７１μｍｏｌ、当量２）を加え、黄色の溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、０％～１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９５／５／１））で精製して、標的化合物（オレンジ色の泡、１４０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．

工程２：
シスＮ－（３－アミノシクロブチル）－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド
Ａｒ下において、工程１で得られたシス－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］シクロブチル］カルバメート（１４０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。ジオキサン中の４ＭＨＣｌ（１．０７ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ、当量１０）を加え、ＲＭを室温で３時間かけて撹拌した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３水溶液を、ＨＣｌが中和されるまで加え、ＲＭを蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、０％から１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ_４ＯＨ水溶液（９０／１０／１））によって精製して、表題化合物（白色の固体、１０３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．

以下の実施例を参照例４７３と同様に調製した。

参照例４７７
４－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－Ｎ－（４－ピリジル）ピペラジン－１－カルボキサミド

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－ピペラジン－１－イル－メタノンヒドロクロリド（参照例２９４）（１００．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、フェニルＮ－（４－ピリジル）カルバメート（６７．１６ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６３０ｍｍｏｌ、３当量）を加え、次いで、反応物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、生成物４－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２を得た。－メチル－ベンゾイル］－Ｎ－（４－ピリジル）ピペラジン－１－カルボキサミド（３０．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、２４％収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．

参照例４７８
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（４－ブト－２－イノキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸

工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［（２－メチル－４－ニトロ－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］エチル］カルバメート
表題化合物を、濃縮のためにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］カルバメートおよび２－メチル－４－ニトロ安息香酸を使用して、参照例１０の調製における工程１と同様に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋．

工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］エチル］カルバメート
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［（２－メチル－４－ニトロ－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］エチル］カルバメートを水素化の出発材料として使用して、参照例４５０の調製における工程４と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋．

工程３：４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）フェノール
表題化合物を、８－クロロ－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンおよび（４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸を反応パートナーとして使用して、参照例４７９の調製における工程１と同様に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程４：３－（４－ブト－２－イノキシフェニル）－８－クロロ－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）フェノール（１００．０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、１当量）、１－ブロモ－２－ブチン（８１．２ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物）および炭酸カリウム（１１２．５２ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、得られた粗生成物をフラッシュカラムにより精製して、７８ｍｇの３－（４－ブタ－２－イノキシフェニル）－８－クロロ－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［［４－［［３－（４－ブト－２－イノキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバメート
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］エチル］カルバメート（８０．０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、１当量）、３－（４－ｂｕｔ－２－イノキシフェニル）－８－クロロ－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（７０．５９ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸セシウム（２３１．７６ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、３当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１．７１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、０．１００当量）および９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１３．７２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、０．１００当量）の混合物を、Ｎ_２下で、マイクロ波照射下、１１５℃で２時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ＝１０：１：１）によって精製して、６５ｍｇの表題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９９．３．［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程６：Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（４－ブト－２－イノキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［［４－［［３－（４－ブト－２－イノキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバメート（６５．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ、５９．７８当量）を加え、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）によって精製して、２０．６ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９．２．［Ｍ＋Ｈ］^＋

参照例４８０
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－３－フルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチルベンズアミド；ギ酸
工程１：４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－フルオロ－フェノール

表題化合物を、出発化合物として８－クロロ－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンおよび３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニルボロン酸を使用して、参照例４７９の調製における工程１と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程２：２－［４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－フルオロ－フェノキシ］アセトニトリル
表題化合物を、反応物として４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－フルオロ－フェノールおよびブロモアセトニトリルを使用して、参照例４７８の調製における工程４と同様に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３．０．［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［［４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－３－フルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバメート
表題化合物を、参照例４７８の調製における工程５と同様に、カップリング反応物としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］エチル］カルバメートおよび２－［４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－フルオロ－フェノキシ］アセトニトリルを使用して得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０４．５［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程４：Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－３－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド；ギ酸
表題化合物を、参照例４７８の調製における工程６と同様に、出発物質としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［［４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－３－フルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバメートを使用して得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

参照例４８１

工程１：４－（プロプ－２－イン－１－イル）オキセタン
表題化合物を、参照例４８２の調製における工程４と同様に、出発物質としてブチン－２－イン－１，４－ジオールを使用して得た。生成物を粗製物の形態で直接使用した。

工程２：４－［４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－フルオロ－フェノキシ］ブチン－２－イン－１－オール
表題化合物を、出発物質として４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－フルオロ－フェノールおよび４－ヒドロキシブタ－２－イニルメタンスルホネートを使用して、参照例４８２の調製における工程７と同様に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［１－（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）－４－ピペリジル］エチル］カルバメート
表題化合物を、参照例４８２の調製における工程１と同様に、４－アミノ－２－メチル安息香酸および４－（２－ＢＯＣ－アミノエチル）ピペリジンを使用して得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［１－［４－［［３－［３－フルオロ－４－（４－ヒドロキシブト－２－イノキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］エチル］カルバメート
表題化合物を、参照例４７９の調製における工程２と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［１－（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）－４－ピペリジル］エチル］カルバメートおよび４－［４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－フルオロ－フェノキシ］ブト－２－イン－１－オールを使用して得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程５：［４－（２－アミノエチル）－１－ピペリジル］－［４－［［３－［３－フルオロ－４－（４－ヒドロキシブト－２－イノキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］メタノン
表題化合物は、参照例１０の調製における工程２と同様に、基質としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［１－［４－［［３－［３－フルオロ－４－（４－ヒドロキシブト－２－イノキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］エチル］カルバメートを使用して得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋

参照例４８３

［４－［［３－［４－（４－アミノブト－２－イノキシ）－３－フルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］メタノン；ギ酸
工程１：４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブト－２－イン－１－イルメタンスルホネート
表題化合物は、出発物質としてｔｅｒｔ－ブチル（４－ヒドロキシブト－２－イン－１－イル）カルバメートを使用して、参照例４８２の調製における工程４と同様に得た。生成物を粗製物の形態で直接使用した。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－フルオロ－フェノキシ］ブト－２－イニル］カルバメート
表題化合物を、出発物質として４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－フルオロ－フェノールおよび４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブト－２－イニルメタンスルホネートを使用して、参照例４８２の調製における工程７と同様に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（２－メチル－４－ニトロベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート
表題化合物を、４－アミノ－２－メチル安息香酸および４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノメチル）ピペリジンを使用して、参照例１０の調製における工程１と同様に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００．１［Ｎ＋Ｎａ］^＋

工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）－４－ピペリジル］メチル］カルバメート
メタノール（２０ｍＬ）中のＮｉＣｌ_２．６Ｈ_２Ｏ（５０３．８１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、０．５００当量）および水素化ホウ素ナトリウム（８０．１９ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、０．５００当量）の撹拌懸濁液混合物に、ＴＨＦ（６ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（２－メチル－４－ニトロ－ベンゾイル）－４－ピペリジル］メチル］カルバメート（１．６ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃で滴下して加えた。次いで、水素化ホウ素ナトリウムの別のバッチ（４８１．１４ｍｇ、１２．７２ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で加え、反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。固体をフィルタにかけ、溶媒を真空で除去した。残留物をＥＡ／Ｈ_２Ｏ（１／１、２００ｍＬ）の混合物で処理し、有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、フィルタにかけ、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）－４－ピペリジル］メチル］カルバメート（１．４４ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、９７．７７％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－［４－［［３－［４－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブト－２－イノキシ］－３－フルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］メチル］カルバメート
表題化合物を、参照例４７９の調製における工程２と同様に、Ｎ－［［１－（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）－４－ピペリジル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－フルオロ－フェノキシ］ブタ－２－イニル］カルバメートを使用して得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４２．５［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程６：［４－［［３－［４－（４－アミノブト－２－イノキシ）－３－フルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］メタノン；ギ酸
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－［４－［［３－［４－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブト－２－イノキシ］－３－フルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］メチル］カルバメートを使用して、参照例１０の調製における工程２と同様に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

参照例４８４

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－メチル－４－ニトロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート
表題化合物を、２－メチル－４－ニトロ安息香酸およびｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用して、参照例４７９の調製における工程３と同様に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０．２．［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート
基質として４－（２－メチル－４－ニトロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参照例４５０の調製における工程４と同様に、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０．２．［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート
表題化合物を、参照例４７９の調製における工程２と同様に、４－（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび８－クロロ－３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンを使用して得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程４：［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－ピペラジン－１－イル－メタノン
表題化合物を、参照例１０の調製における工程２と同様に、基質としてｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレートを使用して得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３．３．［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－［４－［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－カルボキシレート
［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－ピペラジン－１－イル－メタノンおよび（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸を使用して、参照例４７９の調製における工程３と同様に表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１６．３．［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程６：［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－イル］メタノン
基質としてｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－［４－［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－カルボキシレートを使用して、参照例１０の調製における工程２と同様に表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１６．３．［Ｍ＋Ｈ］^＋

参照例４８５
［４－（３－アミノシクロブタンカルボニル）ピペラジン－１－イル］－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］メタノンヒドロクロリド

（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタンカルボン酸の代わりに（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタンカルボン酸を使用して、参照例４８６と同様に表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

参照例４８６
［４－（３－アミノシクロブタンカルボニル）ピペラジン－１－イル］－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］メタノンヒドロクロリド

工程１：４－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
参照実施例４７９の調製における工程２と同様に、８－クロロ－３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンおよびｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程２：［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－ピペラジン－１－イル－メタノン
参照例１０の調製における工程２と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレートを使用して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程３：［４－（３－アミノシクロブタンカルボニル）ピペラジン－１－イル］－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］メタノンヒドロクロリド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（１ｒ，３ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタンカルボン酸（５３．９８ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、１．５当量）および［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－ピペラジン－１－イル－メタノン（８０．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ、３当量）および１－プロパンホスホン酸無水物（１５９．５９ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、１．５当量）（ＤＭＦ溶液中５０％）を２５℃でゆっくりと加えた。次いで、混合物を２５℃で１６時間撹拌し、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ、３５．８９当量）を混合物に加え、混合物を２５℃でさらに４８時間撹拌した。その後、混合物をフィルタにかけ、分取ＨＰＬＣにより精製して、［４－（３－アミノシクロブタンカルボニル）ピペラジン－１－イル］－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］メタノンヒドロクロリド（３１．０８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、２８．６２％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

参照例４８７

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバメート
参照例４７９の調製における工程３と同様に、４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸およびｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－アミノエトキシ）エチル）カルバメートをカップリングパートナーとして使用して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３５．５［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程２：Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド
参照例１０の調製における工程２と同様に、基質としてｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－（プロポ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバメートを使用して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

参照例４８８
２－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチルアミノ］酢酸；ギ酸

工程１：２，５－ジオキソピロリジン－１－イル４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－安息香酸エチル
ＴＨＦ（３０ｍＬ）／ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸（２．０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（８１３．５５ｍｇ、７．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）および１－エチル－（３－（３－ジメチルアミノ）プロピル）－カルボジイミドヒドロクロリド（１０８４．０７ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水を加えた。得られた懸濁液をフィルタにかけ、固体を真空中で乾燥させて、表題化合物（１．８ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、収率７３％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程２：Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，５－ジオキソピロリジン－１－イル４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸の溶液（１１００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１当量）に、トリエチルアミン（０．４４ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）および１，５－ジアミノ－３－オキサペンタン（３２９ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を、２５℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。固体を水でトリチュエートし、フィルタにかけ、表題化合物（９１２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程３：メチル２－（（２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エチル）アミノ）アセテート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド（５００ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびクロロ酢酸メチル（１３８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物に水を加え、混合物のｐＨを１ＭＨＣｌ水溶液で約４に調整した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。水溶液のｐＨを約８に調整した。得られた懸濁液をフィルタにかけ、残留物を乾燥させて、表題化合物（５００ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ、１当量）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８３［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程４：２－（（２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エチル）アミノ）酢酸；ギ酸
メタノール（２ｍＬ）中のメチル２－（（２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エチル）アミノ）アセテート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ、２３．３当量、４Ｎ）を加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。２ＭＨＣｌ水溶液を加えることにより、ｐＨを約６に調整した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６９［Ｍ＋Ｈ］^＋

参照例４８９

工程１：３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
表題化合物を、４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－安息香酸とベータアラニンを使用して、参照例４７９の調製における工程３と同様に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６．３．［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロパノイル］－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
表題化合物を、反応物として３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロパン酸およびｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用して、参照例４７９の調製における工程３と同様に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程３：４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［３－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソ－プロピル］ベンズアミド
参照例１０の調製における工程２と同様に、出発物質としてｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロパノイル］－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９４．３．［Ｍ＋Ｈ］^＋

参照例４９０
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［４－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］－４－オキソ－ブチル］ベンズアミド

参照例４８９と同様にして、ベータアラニンの代わりに出発物質として４－アミノ酪酸を使用することにより表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０８．４．［Ｍ＋Ｈ］^＋

参照例４９１
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［６－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］－６－オキソ－ヘキシル］ベンズアミド

参照例４８９と同様にして、ベータアラニンの代わりに６－アミノヘキサン酸を出発物質として使用することにより、表題化合物を得たＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋

参照例４９２
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［５－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］－５－オキソ－ペンチル］ベンズアミド

参照例４８９と同様にして、ベータアラニンの代わりに出発物質として５－アミノ吉草酸を使用することにより表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２２．４．［Ｍ＋Ｈ］^＋

参照例４９３
Ｎ－［２－（２－アミノ－１，１－ジメチル－エトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；ギ酸

工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アリルオキシ－２－メチル－プロピル）カルバメート
カップリング反応にｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－２－メチルプロピルカルバメートおよびアリルｔｅｒｔ－ブチルカーボネートを使用して、参照例４９４の調製における工程２と同様に、表題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝６．０１－５．８３（ｍ，１Ｈ），５．３７－５．１０（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（２－（（２－シアノアリル）（－２－メトキシベンジル）アミノ）プロピル）カルバメート
オゾン分解のためｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アリルオキシ－２－メチル－プロピル）カルバメートを使用して、参照例４９４の調製における工程３と同様に、表題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝４．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４３－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．

工程３：２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１，１－ジメチル－エトキシ］エチルメタンスルホネート
表題化合物を、出発物質としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－メチル－プロピル］カルバメートを使用して、参照例４８２の調製における工程４と同様に得た。生成物を粗製物の形態で直接使用した。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－アジドエトキシ）－２－メチル－プロピル］カルバメート
表題化合物を、２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１，１－ジメチル－エトキシ］メタンスルホン酸エチルおよびアジ化ナトリウムを使用して、参照例４９４の調製における工程５と同様に得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝４．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６０－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．

工程５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－アミノエトキシ）－２－メチル－プロピル］カルバメート
表題化合物を、参照例４９４の調製における工程６と同様に、還元のためｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－アジドエトキシ）－２－メチル－プロピル］カルバメートを使用して得て、粗製の形態で直接使用した。

工程６：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－メチル－２－［２－［（４－ニトロ－２－ビニル－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］プロピル］カルバメート
表題化合物を、４－ニトロ－２－ビニル－安息香酸およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－アミノエトキシ）－２－メチル－プロピル］カルバメートを使用して、参照例４７９の調製における工程３と同様に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋

工程７：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［（４－アミノ－２－エチル－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］－２－メチル－プロピル］カルバメート
表題化合物を、参照例４９５の調製の工程４と同様に、この水素化の基質としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－メチル－２－［２－［（４－ニトロ－２－ビニル－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］プロピル］カルバメートを使用して得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程８：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］－２－メチル－プロピル］カルバメート
表題化合物を、参照例４７９の調製における工程２と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［（４－アミノ－２－エチル－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］－２－メチル－プロピル］カルバメートおよび８－クロロ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンを使用して得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程９：Ｎ－［２－（２－アミノ－１，１－ジメチル－エトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド
表題化合物を、参照例１０の調製における工程２と同様に、基質としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］－２－メチル－プロピル］カルバメートを使用して得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

参照例４８２
４－［［３－［４－［４－（２－アミノエトキシ）ブト－２－イノキシ］－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－（３－アミノプロピル）－２－エチル－ベンズアミド

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－エチル－４－ニトロベンズアミド）プロピル）カルバメート
参照例４７９の調製における工程３と同様にして、ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノプロピル）カルバメートおよび２－エチル－４－ニトロ安息香酸を使用して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－アミノ－２－エチルベンズアミド）プロピル）カルバメート
表題化合物を、出発物質としてｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－エチル－４－ニトロベンズアミド）プロピル）カルバメートを使用して、参照例４９５の調製における工程４と同様にして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピル］カルバメート
表題化合物を、４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２，３－ジフルオロ－フェノールおよびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（４－アミノ－２－エチル－ベンゾイル）アミノ］プロピル］カルバメートを反応物として使用して、参照例４７９の調製における工程２と同様にして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程４：２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メタンスルホン酸エチル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ－ＢＯＣ－エタノールアミン（２．０ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（３．４６ｍＬ、２４．８１ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．４４ｍＬ、１８．６１ｍｍｏｌ、１．５当量）を２０℃で加え、混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を１ＮＨＣｌ水溶液でクエンチし、次いで混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮して、表題化合物（２．５ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ、収率８４．２１％）を黄色の油として得て、これをさらに精製せずに使用した。

工程５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－ヒドロキシブト－２－イノキシ）エチル］カルバメート
水中の２－ブチン－１，４－ジオール（１．４４ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ、２当量）および水酸化ナトリウムの混合物（８．３６ｍＬ、１６．７２ｍｍｏｌ、２当量）を９０℃で０．５時間撹拌し、次いで２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メタンスルホン酸エチル（２．０ｇ、８．３６ｍｍｏｌ、１当量）を９０℃で混合物に加え、５時間撹拌した。溶液を水に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－ヒドロキシブタ－２－イノキシ）エチル］カルバメート（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。

工程６：４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］ブト－２－イニルメタンスルホネート
表題化合物を、出発物質としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－ヒドロキシブト－２－イノキシ）エチル］カルバメートを使用して、参照例４８２の調製における工程４と同様にして得た。生成物を粗製物の形態で直接使用した。

工程７：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［４－［［３－［４－［４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］ブト－２－イノキシ］－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピル］カルバメート
アセトニトリル（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピル］カルバメート（５０．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸カリウム（２４．３９ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］ブト－２－イニルメタンスルホネート（４０．６８ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を２０℃で加え、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、４３．７％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程８：４－［［３－［４－［４－（２－アミノエトキシ）ブト－２－イノキシ］－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－（３－アミノプロピル）－２－エチル－ベンズアミド
表題化合物を、参照例１０の調製における工程２と同様に、反応物としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［４－［［３－［４－［４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］ブト－２－イノキシ］－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピル］カルバメートを使用して得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋

参照例４９４
Ｎ－［２－（２－アミノ－２－メチル－プロポキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；ギ酸

工程１：アリルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート
アリルアルコール（１９．９６ｇ、３４３．６４ｍｍｏｌ、３当量）およジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２５．０ｇ、１１４．５５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４－ジメチルアミノピリジン（２．８ｇ、２２．９１ｍｍｏｌ、０．２００当量）をゆっくりと加えた。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残留物を、ＰＥ：ＥＡ＝５０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、アリルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（１２ｇ、７５．８６ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝５．９９－５．８７（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．４，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｔｄ，Ｊ＝１．２，５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．

工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アリルオキシ－１，１－ジメチル－エチル）カルバメート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）カルバメート（５００．０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１当量）、アリルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（８３５ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６１０．６ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、０．２００当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、ＰＥ：ＥＡ＝５０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アリルオキシ－１，１－ジメチル－エチル）カルバメート（２５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、４１．２６％収率）を無色の油として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝５．９０－５．７５（ｍ，１Ｈ），５．２６－５．０５（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．

工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，１－ジメチル－エチル］カルバメート
－７８℃に冷却したＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アリルオキシ－１，１－ジメチル－エチル）カルバメート（２５０．０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を通して、混合物が青くなるまでオゾンをバブリングした。混合物を０℃に温め、次いで水素化ホウ素ナトリウム（８２．４９ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を３時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、次いで有機相を分離した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＰＥ：ＥＡで１０：１～３：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，１－ジメチル－エチル］カルバメート（８０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、３１．４５％収率）を無色の油として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝４．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６９－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．

工程４：２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－メチル－プロポキシ］エチルメタンスルホネート
表題化合物を、出発物質としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，１－ジメチル－エチル］カルバメートを使用して、参照例４８２の調製における工程４と同様に得た。生成物を粗製物の形態で直接使用した。

工程５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－アジドエトキシ）－１，１－ジメチル－エチル］カルバメート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－メチル－プロポキシ］エチルメタンスルホネート（５５０．０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．３１ｍＬ、８．８３ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－アジドエトキシ）－１，１－ジメチル－エチル］カルバメート（３８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、８３．２９％収率）を無色の油として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ＝４．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６２－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．

工程６：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－アミノエトキシ）－１，１－ジメチル－エチル］カルバメート
酢酸エチル（５ｍＬ）中のＮ－［２－（２－アジドエトキシ）－１，１－ジメチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８０．０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、パラジウム炭素（３８．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．０２０当量）を加えた。得られた混合物を７６０ｍｍＨｇ、１５℃で２回水素化し、触媒をフィルタに書けることにより除去した。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－アミノエトキシ）－１，１－ジメチル－エチル］カルバメート（３６０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、粗製）を無色の油として得て、これをさらに精製することなく使用した。

工程７：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１，１－ジメチル－２－［２－［（４－ニトロ－２－ビニル－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］エチル］カルバメート
表題化合物を、濃縮のため４－ニトロ－２－ビニル－安息香酸およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－アミノエトキシ）－１，１－ジメチル－エチル］をカルバメートを使用して、参照例４７９の調製における工程３と同様に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０．３．［Ｍ＋Ｎａ］^＋

工程８：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［（４－アミノ－２－エチル－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］－１，１－ジメチル－エチル］カルバメート
表題化合物は、参照例４５０の調製における工程４と同様に、基質としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１，１－ジメチル－２－［２－［（４－ニトロ－２－ビニル－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］エチル］カルバメートを使用して得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２．３．［Ｍ＋Ｎａ］^＋

工程９：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］－１，１－ジメチル－エチル］カルバメート
表題化合物を、参照例４７９の調製における工程２と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［（４－アミノ－２－エチル－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］－１，１－ジメチル－エチル］カルバメートおよび８－クロロ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンを使用して得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３９．４．［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程１０：Ｎ－［２－（２－アミノ－２－メチル－プロポキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；ギ酸
表題化合物を、参照例１０の調製における工程２と同様に、基質としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］－１，１－ジメチル－エチル］カルバメートを使用して得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

参照例４９６
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［３－（２－ヒドロキシエチルアミノ）プロピル］ベンズアミド

工程１：４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２，３－ジフルオロフェノール
表題化合物を、中間体２７の調製における工程５と同様に、８－クロロ－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンおよび２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールを使用して得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程２：８－クロロ－３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
表題化合物を、反応物として４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２，３－ジフルオロフェノールおよび臭化プロパルギルを使用して、参照例４７８の調製における工程４と同様に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０．１．［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）カルバメート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のベンジルＮ－［３－（２－ヒドロキシエチルアミノ）プロピル］カルバメート（１２０．０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジ－ｔ－ブチルジカルボナート（１０３．８ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）カルバメート（８０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、４７．７３％収率）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－アミノプロピル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）カルバメート
メタノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）カルバメート（８０．０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２３０ｍｍｏｌ、１当量）を２０℃で加え、混合物を２０℃で２４時間撹拌し、フィルタにかけ、濃縮して、生成物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－アミノプロピル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）カルバメート（３０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、４０．３６％収率）を無色の油として得て、これを次の工程でさらに精製することなく使用した。

工程５：４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸
表題化合物を、反応物として８－クロロ－３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンおよび４－アミノ－２－エチル安息香酸を使用して、参照例４７９の調製における工程２と同様に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程６：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）カルバメート

参照例４７９の調製における工程３と同様に、４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－アミノプロピル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）カルバメートをカップリングパートナーとして使用して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程７：４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［３－（２－ヒドロキシエチルアミノ）プロピル］ベンズアミド
参照例１０の調製における工程２と同様に、出発物質としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）カルバメートを使用して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋

参照例４７９
４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル－Ｎ－（２－（メチル（２－（メチルアミノ））エチル）アミノ）－２－オキソエチル）ベンズアミド；ギ酸

工程１：８－クロロ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
１，４－ジオキサン（７２ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の８－クロロ－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１０．０ｇ、３５．７８ｍｍｏｌ、１当量）、２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニルボロン酸（８．０７ｇ、４２．９４ｍｍｏｌ、１．２当量）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．６２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、０．１００当量）および炭酸ナトリウム（７．５８ｇ、７１．５６ｍｍｏｌ、２当量）の混合物をＮ_２下、８０℃で１５時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル＝２：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物８－クロロ－３－（２，３－ジフルオロ）－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（６ｇ、２０．２９ｍｍｏｌ、５０．８１％収率）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程２：４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸
アセトニトリル（６．３ｍＬ）および酢酸（０．７００ｍＬ）中の４－アミノ－２－エチル－安息香酸（２１６．９１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）および８－クロロ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（３００．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を６５℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－安息香酸（４００ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ、７２．６４％収率）を灰白色の固体として得て、これを次の工程でさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）アセテート
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－安息香酸（４００．０ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ、２当量）を加え、次いで混合物を１０℃で０．２時間撹拌し、ｔｅｒｔ－ブチルグリシネート（１３５．９９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を１０℃で１５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、フィルタにかけ、乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］アセテート（５３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ、８８％収率）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程４：２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）酢酸
１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］アセテート（５３６．０ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン（６．２２ｍＬ、２４．８９ｍｍｏｌ、３０当量）中の４ＭＨＣｌを加え、混合物を３０℃で１５時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗製の２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］酢酸（４５５ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ、９１．１４％収率）を灰白色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）－Ｎ－メチルアセトアミド）エチル）（メチル）カルバメート
参照例１０の調製における工程１と同様に２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）酢酸およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］カルバメートを使用して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程６：４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル－Ｎ－（２－（メチル（２）－（メチルアミノ）エチル）アミノ）－２－オキソエチル）ベンズアミド
参照例１０の調製における工程２と同様に、反応物としてｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）－Ｎ－メチルアセトアミド）エチル）（メチル）カルバメートを使用して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

参照例４９７
Ｎ－（３－アミノプロピル）－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（ジフルオロメチル）ベンズアミド；ギ酸

工程１：２－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ安息香酸メチル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル２－ホルミル－４－ニトロベンゾエート（５００．０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を－１５℃に冷却し、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１９２６．６４ｍｇ、１１．９５ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。得られた混合物を１０℃で１５時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチした。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＰＥ：ＥＡ＝１００：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ベンゾエートメチル（３８０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、６８．７７％収率）を黄色の油として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．４１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

工程２：２－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ安息香酸
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のメチル２－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ベンゾエート（３８０．０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１３７．７ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を１０℃で２時間撹拌した。混合物を１ＮＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、２－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ安息香酸（３５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、９８．０５％収率）を黄色の固体として得て、これを次の工程で直接使用した。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［２－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ベンゾイル］アミノ］プロピル］カルバメート
参照例４７９の調製における工程３と同様に、２－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－安息香酸およびＮ－ＢＯＣ－１，３－ジアミノプロパンを使用して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６．３．［Ｍ＋Ｎａ］^＋

工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［４－アミノ－２－（ジフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］プロピル］カルバメート
水素化の基質としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［２－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ベンゾイル］アミノ］プロピル］カルバメートを使用して、参照例４５０の調製における工程４と同様に、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６６．１［Ｎ＋Ｎａ］^＋

工程５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（ジフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］プロピル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブタノール（５ｍＬ）中の８－クロロ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（７０．０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［４－アミノ－２－（ジフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］プロピル］カルバメート（９７．５５ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＢｒｅｔｔｐｈｏｓＰｄＧ３（２１．４６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、０．１００当量）、炭酸カリウム（９８．１６ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を窒素保護下で１１０℃で１５時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、溶媒を真空中で除去して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、生成物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（ジフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］プロピル］カルバメート（１１０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、７７％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程６：Ｎ－（３－アミノプロピル）－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（ジフルオロメチル）ベンズアミド
表題化合物を、参照例１０の調製における工程２と同様に、基質としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（ジフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］プロピル］カルバメートを使用して得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

参照例４９８
４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－イソプロピル－Ｎ－メチル－ベンズアミド

工程１：２－イソプロペニル－４－ニトロ安息香酸メチル
表題化合物を、２－ブロモ－４－ニトロ－ベンゾエートおよび４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロプ－１－エン－２－イル））－１，３，２－ジオキサボロランを使用して、参照例４９９の調製における工程１と同様にして得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２０－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．９４－７．９０（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．９４（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝０．９，１．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．

工程２：２－イソプロペニル－Ｎ－メチル－４－ニトロ－ベンズアミド
参照例４５０の調製における工程４と同様に、２－イソプロペニル－４－ニトロ安息香酸メチルを使用して表題化合物を得た。

工程３：４－アミノ－２－イソプロピル－Ｎ－メチル－ベンズアミド
参照例４９９の調製における工程３と同様に、基質として２－イソプロペニル－Ｎ－メチル－４－ニトロ－ベンズアミドを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程４：４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－イソプロピル－Ｎ－メチル－ベンズアミド
参照例４７９の調製における工程２と同様に、この置換反応のために８－クロロ－３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンおよび４－アミノ－２－イソプロピル－Ｎ－ベンズアミドを使用して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

参照例５００
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（２－フルオロエチル）ベンズアミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－メチレンピペリジン－４－カルボキシレート
－７８に冷却したＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ニトロ－２－ビニル－ベンゾエート（３．２ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、オゾン（６１６２．２４ｍｇ、１２８．３８ｍｍｏｌ、１０当量）を反応混合物が青色に変わるまでバブリングし、窒素を５分間バブリングした。ジメチルスルフィド（１０．０ｍＬ、１２．８４ｍｍｏｌ、１当量）を加え、得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－ホルミル－４－ニトロ－ベンゾエート（１．９ｇ、７．５６ｍｍｏｌ、収率５８．９１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル２－［（Ｅ）－２－ブロモ－２－フルオロ－ビニル］－４－ニトロ－ベンゾエート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－ホルミル－４－ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１当量）およびトリフェニルホスフィン（２５０５．５１ｍｇ、９．５５ｍｍｏｌ、４当量）の溶液に、トリブロモ（フルオロ）メタン（１６１６．３ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。得られた混合物を窒素下７０℃で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いでＰＥ：ＥＡ＝２０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［（Ｅ）－２－ブロモ－２－フルオロ－ビニル］－４－ニトロベンゾエート（６００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、７３％収率）を白色の固体として得た。

工程３：４－アミノ－２－（２－フルオロエチル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル
参照例４５０の調製における工程４と同様に、２－［（Ｅ）－２－ブロモ－２－フルオロ－ビニル］－４－ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程４：４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（２－フルオロエチル）安息香酸
ＡＣＮ（４．５ｍＬ）および酢酸（０．５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－２－（２－フルオロエチル）ベンゾエート（１９４．２４ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ、１．２当量）および８－クロロ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（２００．０ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を１５時間８０℃に加熱した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（２－フルオロエチル）安息香酸（１６０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ、５３％収率）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（２－フルオロエチル）ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバメート
参照例４７９の調製における工程３と同様に、４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（２－フルオロエチル）安息香酸およびｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－アミノエトキシ）エチル）カルバメートを使用して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程６：Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（２－フルオロエチル）ベンズアミド
参照例１０の調製における工程２と同様に、として（ａｓ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（２－フルオロエチル）ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバメート使用し表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

参照例４９９
２－シクロプロピル－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミド

工程１：２－シクロプロピル－４－ニトロ－ベンゾエート
トルエン（１０ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の２－ブロモ－４－ニトロ安息香酸メチル（６００．０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１当量）、シクロプロピルボロン酸（５９４．４９ｍｇ、６．９２ｍｍｏｌ、３当量）、リン酸カリウム（０．９６ｍＬ、１１．５４ｍｍｏｌ、５当量）および１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンリン酸二塩化物（１５０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、０．１００当量）の溶液を、窒素下で１５時間、１００℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を、ＰＥ：ＥＡで１０：１～５：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－シクロプロピル－４－ニトロ－ベンゾエート（４５０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｔｔ，Ｊ＝５．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ），，１．１９－１．１１（ｍ，２Ｈ），０．８６－０．７９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

工程２：２－シクロプロピル－Ｎ－メチル－４－ニトロ－ベンズアミド
メタノール（１０ｍＬ）中のメチル２－シクロプロピル－４－ニトロベンゾエート（３５０．０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、メタノール（１０．０ｍＬ）中のメチルアミンを加えた。得られた混合物を８０℃で１５時間加熱した。混合物を濃縮し、得られた残留物をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）でトリチュエートし、２－シクロプロピル－Ｎ－メチル－４－ニトロ－ベンズアミド（２２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、６３．１４％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程３：４－アミノ－２－シクロプロピル－Ｎ－メチル－ベンズアミド
参照例４５０の調製における工程４と同様に、２－シクロプロピル－Ｎ－メチル－４－ニトロ－ベンズアミドを使用して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９１．２．［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程４：８－クロロ－３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
参照例４７９の調製における工程１と同様に、８－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジンおよび（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸を使用して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程５：２－シクロプロピル－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミド
参照例４７９の調製における工程２と同様に、基質として８－クロロ－３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンおよび４－アミノ－２－シクロプロピル－を使用して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０．１．［Ｍ＋Ｈ］^＋

参照例５０１
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；ギ酸

工程１：２－ホルミル－４－ニトロ安息香酸メチル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－ニトロ－２－ビニル安息香酸メチル（３．５ｇ、１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、オゾン（１００ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ、１当量）下で－４０℃で０．５時間撹拌し、混合物をジメチルスルフィド（１０．０ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ、１当量）でクエンチし、次いで濃縮して、所望の生成物である２－ホルミル－４－ニトロ安息香酸メチル（２．８ｇ、１３ｍｍｏｌ、７９％収率）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程２：２－（２，２－ジフルオロビニル）－４－ニトロ安息香酸メチル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－ホルミル－４－ニトロ安息香酸メチル（６４７．０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリフェニルホスフィン（９７３．６ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．２当量）および（２－ＣＨＬＯＲＯ－２、２－ジフルオロ－アセチル）オキシナトリウム（７０７．４１ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた懸濁液を窒素下１００℃で０．５時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、２－（２，２－ジフルオロビニル）－４－ニトロ－安息香酸メチル（１３０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、１７．２８％収率）を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．４８－８．４３（ｍ，１Ｈ），８．１７－８．１１（ｍ，２Ｈ），６．４１－６．３０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．

工程３：４－アミノ－２－（２，２－ジフルオロエチル）安息香酸メチル
参照例４５０の調製における工程４と同様に、メチル２－（２，２－ジフルオロビニル）－４－ニトロ－ベンゾエートを使用して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程４：メチル２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾエート
参照例４７９の調製における工程２とメチル４－アミノ－２－（２，２－ジフルオロエチル）ベンゾエートおよび１－クロロ－６－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ）－フェニル）ピロロ［１，２－ａ］ピラジンを使用して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程５：２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］安息香酸
ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のメチル２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾエート（６０．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（６．３７ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を１ＮＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３に酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］安息香酸（５０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、８５％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程６：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［［２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバメート
この濃縮のために２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］安息香酸およびＮ－ＢＯＣ－２－（２－アミノ－エトキシ）－エチルアミンを使用して、参照例４７９の調製における工程３と同様にして表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程７：Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド
参照例１０の調製における工程２と同様に、基質としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［［２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバメート使用し表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

参照例５０２
４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（２－ヒドロキシエトキシメチル）－Ｎ－メチル－ベンズアミド

工程１：１－ブロモ－２－（クロロメチル）－４－ニトロベンゼン
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の（２－ブロモ－５－ニトロ－フェニル）メタノール（２．０ｇ、８．６２ｍｍｏｌ、１当量）およびＳＯＣｌ_２（１．０３ｇ、８．６２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を６０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をＰＥ：ＥＡ＝２０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１－ブロモ－２－（クロロメチル）－４－ニトロベンゼン（１．８ｇ、７．１９ｍｍｏｌ、８３％収率）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝８．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．６４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

工程２：２－［（２－ブロモ－５－ニトロ－フェニル）メトキシ］エタノール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチレングリコール（１．６７ｍＬ、２９．９４ｍｍｏｌ、５当量）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム、油中６０％（０．３６ｇ、８．９８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、次にＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－ブロモ－２－（クロロメチル）－４－ニトロベンゼン（１．５ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。得られた懸濁液を１０℃で１５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出し、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗物質を、ＰＥ：ＥＡ５：１～３：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２－［（２－ブロモ－５－ニトロ－フェニル）メトキシ］エタノール（１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝８．３９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．９３－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．７７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

工程３：２－（２－ヒドロキシエトキシメチル）－４－ニトロ－ベンゾニトリル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［（２－ブロモ－５－ニトロ－フェニル）メトキシ］エタノール（１．０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１当量）、シアン化亜鉛（１．２８ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ、３当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１８．５６ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ、０．１００当量）混合物を窒素保護下、１５時間、１１０℃に加熱した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＰＥ：ＥＡで１０：１～５：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２－（２－ヒドロキシエトキシメチル）－４－ニトロ－ベンゾニトリル（６００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、７４％収率）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝８．５４－８．４４（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．９２－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．７７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

工程４：２－（２－ヒドロキシエトキシメチル）－４－ニトロ安息香酸
水酸化ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ、０．２７０ｍｍｏｌ、０．１００当量）中の２－（２－ヒドロキシエトキシメチル）－４－ニトロ－ベンゾニトリル（６００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を３時間、１００℃に加熱した。混合物を２ＮＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４に酸性化し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残留物をＤＣＭでトリチュエートし、２－（２－ヒドロキシエトキシメチル）－４－ニトロ－安息香酸（４５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、６９．０９％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６４．０．［Ｍ＋Ｎａ］^＋

工程５：２－（２－ヒドロキシエトキシメチル）－Ｎ－メチル－４－ニトロ－ベンズアミド
表題化合物を、２－（２－ヒドロキシエトキシメチル）－４－ニトロ安息香酸およびメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）を使用して、参照例４７９の調製における工程３と同様に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７７．０［Ｍ＋Ｎａ］^＋

工程６：４－アミノ－２－（２－ヒドロキシエトキシメチル）－Ｎ－メチル－ベンズアミド
表題化合物を、２－（２－ヒドロキシエトキシメチル）－Ｎ－メチル－４－ニトロ－ベンズアミドを使用して、参照例４５０の調製における工程４と同様に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程７：４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（２－ヒドロキシエトキシメチル）－Ｎ－メチル－ベンズアミド
４－アミノ－２－（２－ヒドロキシエトキシメチル）－Ｎ－メチル－ベンズアミド（１２０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ、１当量）、８－クロロ－３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１５８．２１ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ、１当量）、ＢｒｅｔｔｐｈｏｓＰｄＧ３（４５．８８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、０．１００当量）およびＫ_２ＣＯ_３（１４７．９１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、２当量）を窒素下で１５時間、１１０℃に加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×２）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（２－ヒドロキシエトキシメチル）－Ｎ－メチル－ベンズアミド（５５．５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、２１％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

参照例４９５
２－（３－アミノプロピル）－６－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン

工程１：６－ブロモ－２－（３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロピル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（４００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水素化ナトリウム（１４１．５５ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１１８４．２９ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ、３当量）を２５℃で混合物に添加し、混合物を２５℃でさらに１５．５時間撹拌した。次いで、混合物を水（３０．０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０．０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を乾燥させ、真空で濃縮して、粗生成物を褐色の油として得た。粗生成物を、ＰＥ／ＥＡで２０：１～２：１に溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６－ブロモ－２－（３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロピル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、７６．７３％収率）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８４．０［Ｍ－８４＋Ｈ］^＋、２８６．１［Ｍ－８４＋２＋Ｈ］^＋

工程２：３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン
表題化合物を、８－クロロ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンおよび（４－メトキシフェニル）メタンアミンを使用して、参照例４７９の調製における工程２と同様に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程３：３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン
３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン（２ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液にＤＣＭ（１０ｍＬ）にＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、１．５ｇの粗生成物を得て、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。

工程４：６－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロピル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン
ｔｅｒｔ－ブタノール（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－２－（３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロピル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（４４０．１６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．１当量）および３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン（３００．０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に炭酸カリウム（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、２当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１９７．０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、０．２００当量）を２５℃で加えた。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。次に、混合物を水（３０．０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０．０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を乾燥させ、真空で濃縮して、粗生成物を褐色の固体として得た。粗生成物を酢酸エチル（２０．０ｍＬ）でトリチュエートして、白色固体としての６－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロピル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（４００ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、６５．３２％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程５：６－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－（３－ヒドロキシプロピル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、５６．３６当量）中の６－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロピル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（４００．０ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、混合物を真空で濃縮して、粗生成物を灰色の固体として得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製して、白色の固体として２５０ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程６：３－［６－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］プロピルメタンスルホネート
表題化合物を、出発物質として６－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（３－ヒドロキシプロピル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンを使用して、参照例４８２の調製における工程４と同様に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程７：２－（３－アミノプロピル）－６－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン
ＴＨＦ中のＮＨ_３の混合物（２．０ｍＬ、８ｍｍｏｌ、１１１．５１当量）に、３－［６－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］プロピルメタンスルホネート（４０．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１当量）を－７８℃で加えた。混合物を－７８℃で５時間撹拌した。次いで、混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、２－（３－アミノプロピル）－６－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（１４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、４０％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

以下の追加の実施例は、上記の方法で調製されている。

以下の追加の実施例は、上記の方法で調製されている。

アッセイ手順
抗菌薬感受性試験：
９０％増殖阻害濃度（ＩＣ９０）の決定
化合物のインビトロ抗菌活性を、以下の手順に従って決定した：

このアッセイでは、１０ポイントのＩｓｏ－Ｓｅｎｓｉｔｅｓｔブロス培地を使用して、アシネトバクターバウマンニＡＴＣＣ１７９７８およびアシネトバクターバウマンニＡＴＣＣ１７９６１に対する化合物のインビトロ活性を定量的に測定した。

ＤＭＳＯ中のストック化合物を３８４ウェルマイクロタイタープレートで段階的に２倍に希釈し（例えば、最終濃度５０～０．０９７μＭの範囲）、Ｉｓｏ－Ｓｅｎｓｉｔｅｓｔ培地中の細菌懸濁液４９μｌを接種して、５０ｕｌ／ウェルの最終容量／ウェルで最終細胞濃度を約５×１０^（５）ＣＦＵ／ｍｌにした。マイクロタイタープレートを３５±２℃でインキュベートした。

細菌細胞の増殖を、１６時間の時間経過にわたって２０分ごとにλ＝６００ｎｍでの光学密度の測定によって決定した。増殖阻害を、細菌細胞の対数増殖中に計算し、増殖を５０％（ＩＣ５０）および９０％（ＩＣ９０）を阻害する濃度を決定した。

表１は、アシネトバクターバウマンニＡＴＣＣ１７９７８株およびアシネトバクターバウマンニＡＴＣＣ１７９６１株に対して得られた本発明の化合物の１リットルあたりのマイクロモルでの９０％増殖阻害濃度（ＩＣ９０）を提供する。

本発明の特定の化合物は、２５μｍｏｌ／ｌ以下のＩＣ９０（Ａ．バウマンニＡＴＣＣ１７９７８およびアシネトバクターバウマンニＡＴＣＣ１７９６１）を示す。

本発明のより特定の化合物は、５μｍｏｌ／ｌ以下のＩＣ９０（Ａ．バウマンニＡＴＣＣ１７９７８およびアシネトバクターバウマンニＡＴＣＣ１７９６１）を示す。

本発明の最も特定の化合物は、１μｍｏｌ／ｌ以下のＩＣ９０（Ａ．バウマンニＡＴＣＣ１７９７８およびアシネトバクターバウマンニＡＴＣＣ１７９６１）を示す。

実施例１１５
式（Ｉ）の化合物を、それ自体が以下の組成の錠剤を製造するための有効成分として知られている方法で使用することができる。

１錠あたり
有効成分２００ｍｇ
微結晶セルロース１５５ｍｇ
コーンスターチ２５ｍｇ
タルク２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２０ｍｇ
４２５ｍｇ

実施例１１６
式（Ｉ）の化合物を、それ自体が以下の組成のカプセル剤を製造するための有効成分として知られている方法で使用することができる。

カプセルあたり
有効成分１００．０ｍｇ
コーンスターチ２０．０ｍｇ
ラクトース９５．０ｍｇ
タルク４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ

実施例１１７
式（Ｉ）の化合物を、それ自体が以下の組成の輸液を製造するための有効成分として知られている方法で使用することができる。
有効成分１００ｍｇ
乳酸９０％１００ｍｇ
ｐＨ４．０に調整するためＮａＯＨ適量またはＨＣｌ適量
浸透圧を２９０ｍＯｓｍ／ｋｇに調整するため塩化ナトリウム適量またはグルコース適量
注射用水（ＷＦＩ）全量１００ｍｌ

実施例１１８
式（Ｉ）の化合物を、それ自体が以下の組成の輸液を製造するための有効成分として知られている方法で使用することができる。

有効成分１００ｍｇ
ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン１０ｇ
ｐＨ７．４に調整するためＮａＯＨ適量またはＨＣｌ適量
浸透圧を２９０ｍＯｓｍ／ｋｇに調整するため塩化ナトリウム適量またはグルコース適量
注射用水（ＷＦＩ）全量１００ｍｌ

Claims

式（Ｉ）

式中：
Ａは、単環式または二環式のＣ_２～Ｃ_９－ヘテロシクロアルキル環であり；
Ｒ^１は、水素、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－、（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－、スルファモイル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルスルファモイル、ジ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルスルファモイル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルスルホニル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルスルホニル－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバムイミドイル、カルバモイル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシカルボニル－ＮＨ－、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシカルボニル－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－、カルボキシ－ＮＨ－、カルボキシ－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－、

であり；
Ｒ^２は、水素、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、ＮＯ_２またはＣＮであり；
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシカルボニル－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－、（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルスルファニル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルスルホニルオキシ、Ｃ_３～Ｃ_１２－シクロアルキル－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリール－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_１３－ヘテロアリールオキシ、Ｃ_１～Ｃ_１３－ヘテロアリール－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、シアノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１２－シクロアルキルオキシ、Ｃ_２～Ｃ_６－アルキニルオキシ、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ－Ｃ_２～Ｃ_６－アルキニルオキシ、シアノ－Ｃ_３～Ｃ_１２－シクロアルキルオキシ、シアノ－Ｃ_３～Ｃ_１２－シクロアルキル－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、アミノ－Ｃ_２～Ｃ_６－アルキニルオキシ、ヒドロキシ－Ｃ_２～Ｃ_６－アルキニルオキシ、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、スルファモイル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルスルファモイル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、アミノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ－Ｃ_２～Ｃ_６－アルキニルオキシまたはアミノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシであり；
Ｒ^４、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＣ_１～Ｃ_６－アルキルであり；
Ｒ^１２は、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０もしくはＲ^２１、またはそれらの組み合わせで置換されたＣ_１～Ｃ_６－アルキルであり；
Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルスルホニル、アミノ、ＨＯ－ＳＯ_２－、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－、（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、アミノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－、（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_３～Ｃ_１２－シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_１３－ヘテロアリール、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルＣ_１～Ｃ_１３－ヘテロアリール、Ｃ_２～Ｃ_９－ヘテロシクロアルキル－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－、カルバモイル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－Ｃ（Ｏ）－またはカルボキシであり；
Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０およびＲ^２１は、それぞれ独立して、水素、ＨＯ－ＳＯ_２－、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－、（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－、シアノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－、シアノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－、アミノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、アミノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－、（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－、グアニジノ、カルボキシ、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシカルボニル－ＮＨ－、カルバモイル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、アミノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＣＨ（ＮＨ_２）－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、カルボキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＣＨ（ＮＨ_２）－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、カルボキシ－ＣＨ（ＮＨ_２）－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、アミノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＮＨ－、カルボキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－、カルボキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－、ウレイド、アミノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－または（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－であり；
Ｌ^１は、共有結合、カルボニル、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－または－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であり：
Ｌ^２は、共有結合、－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－、カルボニル、ＳＯ_２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－、－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ（ＮＨ_２）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－、－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＣＨ（ＮＨ_２）－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり；
Ｂは、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリール、Ｃ_１～Ｃ_１３－ヘテロアリール、Ｃ_３～Ｃ_１２－シクロアルキル、またはＣ_２～Ｃ_９－ヘテロシクロアルキルである、
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^１が、水素、（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－、ヒドロキシ、カルボキシ、

であり、式中、
Ｒ^１２が、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０もしくはＲ^２１、またはそれらの組み合わせで置換されたＣ_１～Ｃ_６－アルキルであり；
Ｒ^１３が、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、アミノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルスルホニル、Ｃ_１～Ｃ_１３－ヘテロアリールまたはＣ_２～Ｃ_９－ヘテロシクロアルキル－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－であり；
Ｒ^１７が、水素、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－、（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－または（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－であり；
Ｒ^１８が、水素、ヒドロキシまたはアミノであり；
Ｒ^１９、Ｒ^２０およびＲ^２１が、それぞれ独立して、水素またはヒドロキシであり；
Ｌ^１が、共有結合、カルボニル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｌ^２が、共有結合、－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－、カルボニル、－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－であり；
Ｂが、Ｃ_１～Ｃ_１３－ヘテロアリールまたはＣ_２～Ｃ_９－ヘテロシクロアルキルである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^１が、

であり、式中：
Ｒ^１２が、Ｒ^１７で置換されたＣ_１～Ｃ_６－アルキルであり；
Ｒ^１３が、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ^１７が、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－または（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－であり；
Ｌ^１が、共有結合、カルボニルまたは－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｌ^２が、カルボニルまたは－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｂが、Ｃ_２～Ｃ_９－ヘテロシクロアルキルである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^１が、

であり、式中：
Ｒ^１２が、Ｒ^１７で置換されたＣ_１～Ｃ_２－アルキルであり；
Ｒ^１３が、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ^１７が、メチルアミノまたはジメチルアミノであり；
Ｌ^１が、共有結合、カルボニルまたは－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｌ^２が、カルボニルまたは－ＣＨ_２ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｂが、ピペラジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニルである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^２が、水素またはヒドロキシである、請求項１～４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^３が、水素、ハロゲンまたはＣＮである、請求項１～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^３が、ハロゲンである、請求項１～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^３が、クロロである、請求項１～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^４が、水素である、請求項１～８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^５が、水素またはハロゲンである、請求項１～９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^５が、水素、フルオロまたはクロロである、請求項１～９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^６が、水素またはハロゲンである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^６が、水素またはフルオロである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^７が、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、シアノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシまたはヒドロキシ－Ｃ_２～Ｃ_６－アルキニルオキシである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^７が、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシまたはシアノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^７が、メトキシまたはシアノメトキシである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^８が、水素またはハロゲンである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^８が、水素またはフルオロである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^９が、水素である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^１０が、水素である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^１１が、水素またはハロゲンである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^１１が、水素である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ａが、単環式Ｃ_２～Ｃ_９－ヘテロシクロアルキル環である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ａが、ピペラジニルまたはピペリジル、特にピペラジン－１－イルまたは１－ピペリジルである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ａが、単環式のＣ_２～Ｃ_９－ヘテロシクロアルキル環であり：
Ｒ^１が、水素、（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－、ヒドロキシ、カルボキシ、

であり；
Ｒ^２が、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ^３が、水素、ハロゲン、またはＣＮであり；
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒ^７が、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、シアノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシまたはヒドロキシ－Ｃ_２～Ｃ_６－アルキニルオキシであり；
Ｒ^１１が、水素またはハロゲンであり；
Ｒ^１２が、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０もしくはＲ^２１、またはそれらの組み合わせで置換されたＣ_１～Ｃ_６－アルキルであり；
Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６が、すべて水素であり；、
Ｒ^１３が、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、アミノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルスルホニル、Ｃ_１～Ｃ_１３－ヘテロアリールまたはＣ_２～Ｃ_９－ヘテロシクロアルキル－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－であり；
Ｒ^１７が、水素、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－、（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－または（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－であり；
Ｒ^１８が、水素、ヒドロキシまたはアミノであり；
Ｒ^１９、Ｒ^２０およびＲ^２１が、それぞれ独立して、水素またはヒドロキシであり；
Ｂが、Ｃ_１～Ｃ_１３－ヘテロアリールまたはＣ_２～Ｃ_９－ヘテロシクロアルキルであり；
Ｌ^１が、共有結合、カルボニル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）－であり；
Ｌ^２が、共有結合、－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－、カルボニル、－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ａが、単環式のＣ_２～Ｃ_９－ヘテロシクロアルキル環であり；
Ｒ^１が、

であり；
Ｒ^２が、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ^３が、ハロゲンであり；
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒ^７が、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシまたはシアノ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシであり；
Ｒ^１２が、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０もしくはＲ^２１、またはそれらの組み合わせで置換されたＣ_１～Ｃ_６－アルキルであり；
Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０およびＲ^２１が、すべて水素であり；
Ｒ^１３が、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ^１７が、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－または（Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－であり；
Ｂが、Ｃ_２～Ｃ_９－ヘテロシクロアルキルであり；
Ｌ^１が、共有結合、カルボニルまたは－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｌ^２が、カルボニルまたは－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ａが、ピペラジニルまたはピペリジル、特にピペラジン－１－イルまたは１－ピペリジルであり；
Ｒ^１が、

であり；
Ｒ^２が、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ^３が、クロロであり；
Ｒ^５が、水素、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ^６およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素またはフルオロであり；
Ｒ^７が、メトキシまたはシアノメトキシであり；
Ｒ^１２が、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０もしくはＲ^２１、またはそれらの組み合わせで置換されたＣ_１～Ｃ_２－アルキルであり；
Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０およびＲ^２１が、すべて水素であり；
Ｒ^１３が、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ^１７が、メチルアミノまたはジメチルアミノであり；
Ｂが、ピペラジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニル、特にピペラジン－１－イル、ピロリジン－２－イルまたはアゼチジン－３－イルであり；
Ｌ^１が、共有結合、カルボニルまたは－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｌ^２が、カルボニルまたは－ＣＨ_２ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
［４－（２－アミノエチル）－１－ピペリジル］－［２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］メタノン；
［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］メタノン；
［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［２－ブロモ－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］メタノン；
［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］メタノン；
［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－ヨード－フェニル］メタノン；
［４－［［３－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－モルホリノ－メタノン；
［４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－モルホリノ－メタノン；
［４－［［３－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）メタノン；
［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］－［４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］メタノン；
［４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン；
２－［４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボニル］－５－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾニトリル；
［４－［［３－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－（１－ピペリジル）メタノン；
アジリジン－１－イル－［２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］メタノン；
４－［２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－２－カルボン酸；
［４－［［３－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン；
［３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－［４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］メタノン；
２－［４－［８－［４－［４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボニル］－３－クロロ－アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
１－［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［２－ブロモ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］メタノン；
［４－［２－（アミノメチル）モルホリン－４－カルボニル］－１－ピペリジル］－［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］メタノン；
２－［３－クロロ－４－［８－［３－クロロ－４－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－フルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
１－［４－［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－２－（メチルアミノ）エタノン；
［２－クロロ－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）メタノン；
２－［５－クロロ－４－［８－［３－クロロ－４－［４－［３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－フルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－［２－（メチルアミノ）エチル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
ピペラジン－２－イルメチル１－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボキシレート；
［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－［２－（２－ヒドロキシエチルアミノ）エチル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
１－［２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］－Ｎ－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］－Ｎ－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－ブロモ－４－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
Ｎ－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［２－ブロモ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
４－［１－［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－２－カルボン酸；
（２Ｓ）－４－［１－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－２－カルボン酸；
（２Ｒ）－４－［１－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－２－カルボン酸；
（２Ｓ）－４－［４－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペラジン－２－カルボン酸；
１－［４－［２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－２－（メチルアミノ）エタノン；
２－［３－クロロ－４－［８－［３－クロロ－４－［４－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－フルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］メタノン；
２－［３－クロロ－４－［８－［３－クロロ－４－［４－（２－ピロリジン－１－イルエチル）ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－フルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
［２－クロロ－４－［［３－（２－クロロ－３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］プロパンニトリル；
［２－クロロ－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－（１，２，４－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－（４－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－（モルホリン－４－カルボニル）アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］プロパンニトリル；
［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［２－クロロ－４－［［３－［３－フルオロ－４－（４－ヒドロキシブト－２－イノキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］メタノン；
３－アミノ－１－［４－［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－２－ヒドロキシ－プロパン－１－オン；
［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－［３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル］メタノン；
［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－（４－ピロリジン－３－イルピペラジン－１－イル）メタノン；
［２－ブロモ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
１－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
２－［３－クロロ－４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－フルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
［４－［２－（アゼチジン－１－イル）エチル］ピペラジン－１－イル］－［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］メタノン；
［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－［２－（シクロプロピルアミノ）エチル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
Ｎ－［［１－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］－４－ピペリジル］メチル］ピリジン－４－カルボキサミド；
［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－（１Ｈ－イミダゾール－５－イルメチル）ピペラジン－１－イル］メタノン；
［４－（アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］－［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］メタノン；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－（４－ピリミジン－２－イルピペラジン－１－カルボニル）アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－（４－ピリジン）ピペリジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－４－ヒドロキシ－１－ピペリジル］メタノン；
［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
［２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－６－フルオロ－フェニル］－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
２－［４－［８－［４－［４－［２－（アゼチジン－１－イル）エチル］ピペラジン－１－カルボニル］－３－クロロ－アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
１－［２－［４－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］エチル］ピロリジン－３－カルボン酸；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
［２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［３－クロロ－４－［８－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－フルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
１－［２－［４－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］エチル］ピロリジン－３－カルボキサミド；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－［３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－（メチルアミノ）エチル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［３－クロロ－４－［８－［３－クロロ－４－［４－［（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－フルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－［２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
１－［２－［４－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］エチル］アゼチジン－３－カルボキサミド；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）エチル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エチル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－（メチルアミノ）アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［３－クロロ－４－［８－［３－クロロ－４－［４－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－フルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
Ｎ－（３－アミノ－２－ヒドロキシ－プロピル）－１－［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－（３－メチルスルホニルアゼチジン－１－イル）エチル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－［３－［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－［３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－［４－（ジメチルアミノ）－１－ピペリジル］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－（３－メチルスルホニルピロリジン－１－イル）エチル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－［４－［１－（ピロリジン－３－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
［２－クロロ－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
［２－クロロ－４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（フルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
［２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－ヒドロキシ－４－（メチルアミノメチル）－１－ピペリジル］メタノン；
［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－ヒドロキシ－４－（メチルアミノメチル）－１－ピペリジル］メタノン；
［２－ブロモ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－６－フルオロ－フェニル］－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
［２－ブロモ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－６－フルオロ－フェニル］－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
１－［２－［４－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］ピロリジン－３－カルボン酸；
１－［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］－Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
２－［１－［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［２－［３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）アゼチジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；および
１－［２－［４－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］エチル］ピロリジン－２－カルボン酸、
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
１－［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［４－［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－２－（メチルアミノ）エタノン；
２－［５－クロロ－４－［８－［３－クロロ－４－［４－［３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－フルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；
［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－［２－（メチルアミノ）エチル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
Ｎ－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－４－ヒドロキシ－１－ピペリジル］メタノン；
［２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル；および
２－［３－クロロ－４－［８－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－フルオロ－フェノキシ］アセトニトリル、
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
（ｉ）カルボン酸ＩＶａ

（式中、Ｒ^３～Ｒ^１１は請求項１～２９のいずれか一項に定義される通りである）を、アミンＶ

（式中、Ａ、Ｒ^１およびＲ^２は、請求項１～２９のいずれか一項に定義される通りである）と、カップリング試薬（ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵなど）および塩基（ＤＩＰＥＡ、ＮＥｔ_３など）の存在下で反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を形成すること、または
（ｉｉ）化合物ＶＩ

（式中、Ｒ^１～Ｒ^４、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＡは請求項１～２９のいずれか一項に定義される通りであり、Ｘはハロゲンである）を、ボロン酸ＶＩＩ

（式中、Ｒ^５～Ｒ^９は請求項１～２９のいずれか一項に定義される通りであり、Ｙはボロン酸またはボロン酸エステルである）と、遷移金属触媒（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４など）および塩基（Ｋ_３ＰＯ_４、ＮａＯｔＢｕなど）の存在下で反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を形成すること、
を含む、請求項１～２９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するプロセス。
請求項３０に記載のプロセスに従って製造された場合の、請求項１～２９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
治療的活性物質として使用するための、請求項１～２９および３１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
請求項１～２９および３１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩と、治療的不活性担体と、を含む、医薬組成物。
抗生物質として使用するための、請求項１～２９および３１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
院内感染症および結果として生じる疾患の処置または予防に使用するための、請求項１～２９および３１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
グラム陰性菌によって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患の処置または予防に使用するための、請求項１～２９および３１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
前記グラム陰性菌が、クレブシエラ・ニューモニアエ、アシネトバクター・バウマンニ、シュードモナス・エルギノーザ、エンテロバクター種、および大腸菌から選択される、請求項３６に記載の使用のための化合物。
前記グラム陰性菌がアシネトバクター・バウマンニである、請求項３７に記載の使用のための化合物。
エンテロコッカス・フェシウム、スタフィロコッカス・アウレウス、クレブシエラ・ニューモニエ、アシネトバクター・バウマンニ、シュードモナス・エルギノーザ、エンテロバクター種もしくは大腸菌、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患の処置または予防に使用するための、請求項１～２９および３１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
エンテロコッカス・フェシウム、スタフィロコッカス・アウレウス、クレブシエラ・ニューモニエ、アシネトバクター・バウマンニ、シュードモナス・エルギノーザ、エンテロバクター種もしくは大腸菌、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患の処置または予防のための方法であって、請求項１～２９および３１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
抗生物質としての、請求項１から２９および３１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
エンテロコッカス・フェシウム、スタフィロコッカス・アウレウス、クレブシエラ・ニューモニエ、アシネトバクター・バウマンニ、シュードモナス・エルギノーザ、エンテロバクター種もしくは大腸菌、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患の処置または予防のための、請求項１～２９および３１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
エンテロコッカス・フェシウム、スタフィロコッカス・アウレウス、クレブシエラ・ニューモニエ、アシネトバクター・バウマンニ、シュードモナス・エルギノーザ、エンテロバクター種もしくは大腸菌、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患の処置または予防に有用な薬剤の調製のための、請求項１～２９および３１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
上記に記載される発明。