JP2022513944A - 新規イミダゾピラジン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）TIFF2022513944000360.tif6160（式中、ＡおよびＲ１～Ｒ１１は、本明細書に記載されるとおり（Ｉ）である）、を有する新規イミダゾピラジン誘導体およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。さらに、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を製造する方法、およびこれらの化合物を医薬として使用する方法、特に、細菌感染症および関連疾患の処置または予防のための抗生物質としてこれらの化合物を使用する方法が提供される。

Description

本発明は、抗菌特性を示す新規イミダゾピラジン誘導体に関する。本発明は、細菌感染症およびその結果生じる疾患の処置または予防のために、特にＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉによる感染症およびその結果生じる疾患の処置または予防のためにこれらの化合物を使用する方法にも関する。
Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉは、グラム陰性、好気性、非発酵性の細菌であり、過去数十年にわたって、処置の選択肢が極めて限られた新たな病原体として認識されている。
Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉは、米国疾病管理予防センターによって深刻な脅威と見なされており、現在、院内感染の大部分を引き起こし、抗菌剤の活性を効果的に「エスケープする」いわゆる「ＥＳＫＡＰＥ」病原体（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａおよびＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種およびＥ．ｃｏｌｉ）に属している。
Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉは、抗生物質を広範囲に使用することにより、公知の全ての抗菌薬に対する耐性に関しての選択が可能となり、細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症などの感染症を引き起こし得る場所である集中治療室および外科病棟において最も頻繁に発生する。
Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉは、耐性決定因子を上方制御し、獲得する並外れた能力を有しており、院内環境での生存および拡散を可能にする環境的持続性を示し、これが、この生物をしばしば感染症の爆発的発生原因にするとともに、地域的な医療関連の病原体としている。
全てではないとしても、利用可能な治療的選択肢のほとんどに対して抗生物質耐性が増加しているため、多剤耐性（ＭＤＲ）Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ感染症、特にカルバペネム耐性Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉによって引き起こされる感染症は、処置することが極めて困難または不可能でさえあり、集中治療室での罹患率および滞在時間が増大しているだけでなく、死亡率も高い。
米国感染症学会（ＩＤＳＡ）の抗菌薬利用可能性タスクフォース（ＡＡＴＦ）によると、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉは、「充足されていない医学的ニーズと現在の抗菌薬研究開発パイプラインの間に存在するミスマッチの代表的な例」であると考えられてきたし、現在でもそうである。したがって、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉによって引き起こされる疾患および感染症の処置に適した化合物を同定することに対する高い需要および必要性が存在する。
本発明は、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉの薬剤感受性および薬剤耐性株に対して活性を示す新規化合物を提供する。
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2022513944000002
 （式中、ＡおよびＲ１～Ｒ１１は、本明細書に記載されるとおりである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一態様において、本発明は、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
（ｉ）エステルカルボン酸ＩＶａ
Figure 2022513944000003
 （式中、Ｒ３～Ｒ１１は本明細書で定義されるとおりである）を、アミンＶ
Figure 2022513944000004
 （式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書で定義されるとおりである）と、カップリング試薬（ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵなど）および塩基（ＤＩＰＥＡ、ＮＥｔ３など）の存在下で反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を形成させること；または
（ｉｉ）化合物ＶＩ
Figure 2022513944000005
 （式中、Ｒ１～Ｒ４、Ｒ１０およびＲ１１は本明細書で定義されるとおりであり、Ｘはハロゲンである）を、ボロン酸ＶＩＩ
Figure 2022513944000006
 （式中、Ｒ５～Ｒ９は本明細書で定義されるとおりであり、Ｙはボロン酸またはボロン酸エステルである）と、遷移金属触媒（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４など）および塩基（Ｋ３ＰＯ４、ＮａＯｔＢｕなど）の存在下で反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を形成させること、
を含む、方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の方法に従って製造された場合の、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、治療的に活性な物質として使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩と、治療的に不活性な担体とを含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、抗生物質として使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、院内感染およびその結果生じる疾患の処置または予防において使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、グラム陰性菌によって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患の処置または予防において使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種もしくはＥ．ｃｏｌｉまたはこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患の処置または予防において使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種もしくはＥ．ｃｏｌｉまたはこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患の処置または予防のための方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、抗生物質としての、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種もしくはＥ．ｃｏｌｉまたはこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患の処置または予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種もしくはＥ．ｃｏｌｉまたはこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患の処置または予防に有用な医薬の調製のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
定義
本発明の特定の態様、実施形態または実施例に関連して記載される特徴、整数、特性、化合物、化学的部分または基は、両立しない場合を除き、本明細書に記載される任意の他の態様、実施形態または実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約書および図面を含む）に開示された特徴の全て、および／またはそのように開示された任意の方法もしくは過程の工程の全ては、そのような特徴および／または工程の少なくとも一部が相互に排他的である組み合わせを除き、任意の組み合わせで組み合わされ得る。本発明は、いずれの前述の実施形態の細部にも限定されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む）に開示された特徴の任意の新規な１つもしくは任意の新規な組み合わせ、またはそのように開示された任意の方法もしくは過程の工程の任意の新規な１つもしくは任意の新規な組み合わせに及ぶ。
「アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ６－アルキル」）、例えば１、２、３、４、５または６個の炭素原子の一価または多価の、例えば一価または二価の直鎖または分岐飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～３個の炭素原子、例えば、１、２または３個の炭素原子を含有する。アルキルのいくつかの非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、２－プロピル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルおよび２，２－ジメチルプロピルが挙げられる。アルキルの特に好ましいが非限定的な例は、メチルである。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を有する２～６個の炭素原子の一価の直鎖または分岐炭化水素基（「Ｃ２～Ｃ６－アルケニル」）を意味する。特定の実施形態において、アルケニルは、少なくとも１つの二重結合を有する２～４個の炭素原子を有する。アルケニルの例には、エテニル、プロペニル、プロプ－２－エニル、イソプロペニル、ｎ－ブテニルおよびイソ－ブテニルが含まれる。具体的なアルケニル基はエテニルである。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を有する２～６個の炭素原子の一価の直鎖または分岐炭化水素基（「Ｃ２～Ｃ６－アルキニル」）を意味する。特定の実施形態において、アルキニルは、少なくとも１つの三重結合を有する２～４個の炭素原子を有する。アルキニルの例には、エチニル、プロピニル、ｎ－ブチニルまたはイソブチニルが含まれる。好ましいアルキニルはプロピニルである。
「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合された、上で定義されたアルキル基を指す。アルコキシ基は、特に指示されない限り、１～６個の炭素原子を含有する（「Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ」）。いくつかの好ましい実施形態では、アルコキシ基は、１～４個の炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、アルコキシ基は、１～３個の炭素原子を含有する。アルコキシ基のいくつかの非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。アルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、メトキシである。
「アリキニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合された、上で定義されたアルキニル基を指す。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）またはヨード（Ｉ）を指す。好ましくは、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）またはブロモ（Ｂｒ）を指す。「ハロゲン」または「ハロ」の特に好ましいが非限定的な例は、フルオロ（Ｆ）およびクロロ（Ｃｌ）である。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３～１２個の環炭素原子の飽和または部分的に不飽和の単環式または二環式炭化水素基（「Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル」）を指す。いくつかの好ましい実施形態において、シクロアルキル基は、３～１０個の環炭素原子、特に３～８個の環炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。「二環式シクロアルキル」とは、２つの炭素原子を共有する２つの飽和炭素環からなるシクロアルキル部分（すなわち、２つの環を分離する架橋が、単結合であるか、または１つもしくは２つの環原子の鎖であるかのいずれかである）およびスピロ環部分（すなわち２つの環が１つの共通の環原子を介して接続されている）を指す。好ましくは、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子の、例えば３、４、５または６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。シクロアルキルのいくつかの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
「シクロアルキルオキシ」という用語は、基シクロアルキル－Ｏ－、すなわち、オキシ基で置換され、前記オキシ基を介して親分子部分に結合されているシクロアルキル基を指す。
「シアノシクロアルキルオキシ」という用語は、シクロアルキルオキシ基の水素原子の少なくとも１つがシアノ基で置き換えられているシクロアルキルオキシ基を指す。好ましくは、「シアノシクロアルキルオキシ」は、シクロアルキルオキシ基の１、２または３個の水素原子がシアノ基で置き換えられているシクロアルキルオキシ基を指す。
「アミノアルキニルオキシ」という用語は、アルキニルオキシ基の水素原子の少なくとも１つがアミノ基で置き換えられているアルキニルオキシ基を指す。好ましくは、「アミノアルキニルオキシ」は、アルキニルオキシ基の１、２または３個の水素原子がアミノ基によって置き換えられているアルキニルオキシ基を指す。アミノアルキニルオキシの好ましいが非限定的な例は、３－アミノプロプ－１－イニルである。
「アミノアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つがアミノ基で置き換えられているアルコキシ基を指す。好ましくは、「アミノアルコキシ」は、アルコキシ基の１、２または３個の水素原子がアミノ基によって置き換えられているアルコキシ基を指す。アミノアルコキシの好ましいが非限定的な例はアミノメトキシである。
「アミノアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つがアミノ基で置き換えられているアルキル基を指す。好ましくは、「アミノアルキル」は、アルキル基の１、２または３個の水素原子がアミノ基によって置き換えられているアルキル基を指す。アミノアルキルの好ましいが非限定的な例はアミノメチルである。
「カルボキシアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つがカルボキシ基で置き換えられているアルキル基を指す。好ましくは、「カルボキシアルキル」は、アルキル基の１、２または３個の水素原子がカルボキシ基で置き換えられているアルキル基を指す。アミノアルキルの好ましいが非限定的な例は、カルボキシメチルである。
「アミノアルコキシアルキニルオキシ」という用語は、アルキニルオキシ基の水素原子の少なくとも１つがアミノアルコキシ基で置き換えられているアルキニルオキシ基を指す。好ましくは、「アミノアルコキシアルキニルオキシ」は、アルキニルオキシ基の１、２または３個の水素原子がアミノアルコキシ基によって置き換えられているアルキニルオキシ基を指す。
「ヒドロキシアルキニルオキシ」という用語は、アルキニルオキシ基の水素原子の少なくとも１つがヒドロキシ基で置き換えられているアルキニルオキシ基を指す。好ましくは、「ヒドロキシアルキニルオキシ」は、アルキニルオキシ基の１、２または３個の水素原子がヒドロキシ基によって置き換えられているアルキニルオキシ基を指す。ヒドロキシアルキニルオキシの好ましいが、非限定的な例は、３－ヒドロキシプロプ－１－イニルである。
「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロシクリル」という用語は、交換可能に使用され、３～１０個の環原子、好ましくは３～８個の環原子の飽和または部分的に不飽和の単環式または二環式、好ましくは単環式の環系を指し、ここで、前記環原子の１、２または３個は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは、前記環原子の１～２個は、ＮおよびＯから選択され、残りの環原子は炭素である。「二環式ヘテロシクリル」とは、２つの環原子を共有する２つの環からなる複素環部分（すなわち、２つの環を分離する架橋が、単結合であるか、または１つもしくは２つの環原子の鎖であるかのいずれかである）およびスピロ環部分（すなわち２つの環が１つの共通の環原子を介して接続されている）を指す。単環式ヘテロシクリル基のいくつかの非限定的な例としては、アゼチジン－３－イル、アゼチジン－２－イル、オキセタン－３－イル、オキセタン－２－イル、２－オキソピロリジン－１－イル、２－オキソピロリジン－３－イル、５－オキソピロリジン－２－イル、５－オキソピロリジン－３－イル、２－オキソ－１－ピペリジル、２－オキソ－３－ピペリジル、２－オキソ－４－ピペリジル、６－オキソ－２－ピペリジル、６－オキソ－３－ピペリジル、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－ピペリジニル、モルホリノ、モルホリン－２－イルおよびモルホリン－３－イルが挙げられる。
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つがヘテロシクリル基で置き換えられているアルキル基を指す。好ましくは、「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル基の１、２または３個の水素原子、最も好ましくは１個の水素原子がヘテロシクリル基で置き換えられているアルキル基を指す。
「アリール」という用語は、合計６～１４個の環員（「Ｃ６～Ｃ１４－アリール」）、好ましくは６～１２個の環員、より好ましくは６～１０個の環員を有する単環式、二環式または三環式の炭素環系を指し、ここで、系中の少なくとも１つの環は、芳香族である。アリールのいくつかの非限定的な例としては、フェニルおよび９Ｈ－フルオレニル（例えば、９Ｈ－フルオレン－９－イル）が挙げられる。アリールの特に好ましいが非限定的な例は、フェニルである。
「ヘテロアリール」という用語は、合計５～１４個の環員、好ましくは５～１２個の環員、より好ましくは５～１０個の環員を有する一価または多価の単環式または二環式、好ましくは二環式環系を指し、ここで、系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、系中の少なくとも１つの環は１つまたは複数のヘテロ原子を含有する。好ましくは、「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５～１０員のヘテロアリールを指す。最も好ましくは、「ヘテロアリール」は、ＯおよびＮから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～１０員のヘテロアリールを指す。ヘテロアリールのいくつかの非限定的な例としては、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、インドル－１－イル、１Ｈ－インドル－２－イル、１Ｈ－インドル－３－イル、１Ｈ－インドル－４－イル、１Ｈ－インドル－５－イル、１Ｈ－インドル－６－イル、１Ｈ－インドル－７－イル、１，２－ベンゾキサゾル－３－イル、１，２－ベンゾキサゾル－４－イル、１，２－ベンゾキサゾル－５－イル、１，２－ベンゾキサゾル－６－イル、１，２－ベンゾキサゾル－７－イル、１Ｈ－インダゾル－３－イル、１Ｈ－インダゾル－４－イル、１Ｈ－インダゾル－５－イル、１Ｈ－インダゾル－６－イル、１Ｈ－インダゾル－７－イル、ピラゾル－１－イル、１Ｈ－ピラゾル－３－イル、１Ｈ－ピラゾル－４－イル、１Ｈ－ピラゾル－５－イル、イミダゾル－１－イル、１Ｈ－イミダゾル－２－イル、１Ｈ－イミダゾル－４－イル、１Ｈ－イミダゾル－５－イル、オキサゾル－２－イル、オキサゾル－４－イルおよびオキサゾル－５－イルが挙げられる。ヘテロアリールの特に好ましいが非限定的な例は、インドリル、特に１Ｈ－インドル－３－イルである。
「アルキルヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール基の水素原子の少なくとも１つがアルキル基で置き換えられているヘテロアリール基を指す。好ましくは、「アルキルヘテロアリール」は、ヘテロアリール基の１、２または３個の水素原子、最も好ましくは１個の水素原子がアルキル基で置き換えられているヘテロアリール基を指す。
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合されているヘテロアリール基を指す。
「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。
「アミノ」という用語は、－ＮＨ２基を指す。
「シアノ」という用語は、－ＣＮ（ニトリル）基を指す。
「スルファモイル」という用語は、－ＳＯ２－ＮＨ２－基を指す。
「アルキルスルファモイル」という用語は、－ＳＯ２－ＮＨ（アルキル）基を指す。
「ジアルキルスルファモイル」という用語は、－ＳＯ２－Ｎ（アルキル）２基を指す。
「アルキルスルホニル」という用語は、－ＳＯ２－アルキル基を指す。
「アルキルスルホニルオキシ」という用語は、－Ｏ－ＳＯ２－アルキル基を指す。
「アルキルスルファニル」という用語は、－Ｓ－アルキル基を指す。
「カルボキシ」という用語は、－ＣＯＯＨ基を指す。
「カルバムイドイル」という用語は、
Figure 2022513944000007
「グアニジノ」という用語は、
Figure 2022513944000008
「ウレイド」という用語は、
Figure 2022513944000009
「カルバモイル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基を指す。
「カルボニル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）－基を表す。
「アルコキシカルボニル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル基（すなわち、アルキルエステル）を指す。
「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つがハロゲン原子、好ましくはフルオロで置き換えられているアルキル基を指す。好ましくは、「ハロアルキル」は、アルキル基の１、２または３個の水素原子がハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置換されているアルキル基を指す。ハロアルキルの特に好ましいが非限定的な例は、トリフルオロメチルおよびトリフルオロエチルである。
「ハロアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つがハロゲン原子、好ましくはフルオロで置き換えられているアルコキシ基を指す。好ましくは、「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の１、２または３個の水素原子がハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置換されているアルコキシ基を指す。ハロアルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）である。
「シアノアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つがシアノ基で置き換えられているアルコキシ基を指す。好ましくは、「シアノアルコキシ」は、アルコキシ基の１、２または３個の水素原子がシアノ基で置き換えられているアルコキシ基を指す。シアノアルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、シアノメトキシである。
「シアノアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つがシアノ基で置き換えられているアルキル基を指す。好ましくは、「シアノアルキル」は、アルキル基の１、２または３個の水素原子がシアノ基で置き換えられているアルキル基を指す。シアノアルキルの特に好ましいが非限定的な例は、シアノメチルである。
「アルコキシアルキニルオキシ」という用語は、アルキニルオキシ基の水素原子の少なくとも１つがアルコキシ基で置き換えられているアルキニルオキシ基を指す。好ましくは、「アルコキシアルキニルオキシ」は、アルキニルオキシ基の１、２または３個の水素原子がアルコキシ基で置き換えられているアルキニルオキシ基を指す。
「シクロアルキルアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つがシクロアルキル基で置き換えられているアルコキシ基を指す。好ましくは、「シクロアルキルアルコキシ」は、アルコキシ基の１、２または３個の水素原子、最も好ましくは１個の水素原子がシクロアルキル基で置き換えられているアルコキシ基を指す。シクロアルキルアルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、シクロプロピルメトキシである。
「シアノシクロアルキルアルコキシ」という用語は、シクロアルキルアルコキシ基の水素原子の少なくとも１つがシアノ基で置き換えられているシクロアルキルアルコキシ基を指す。好ましくは、「シアノシクロアルキルアルコキシ」は、シクロアルキルアルコキシ基の１、２または３個の水素原子、最も好ましくは、１個の水素原子がシアノ基で置き換えられているシクロアルキルアルコキシ基を指す。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つがヒドロキシ基で置き換えられているアルキル基を指す。好ましくは、「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の１、２または３個の水素原子、最も好ましくは、１個の水素原子がヒドロキシ基によって置き換えられているアルキル基を指す。ヒドロキシアルキルの好ましいが非限定的な例は、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル（例えば、２－ヒドロキシエチル）である。ヒドロキシアルキルの特に好ましいが非限定的な例は、ヒドロキシメチルである。
「ヒドロキシアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つがヒドロキシ基で置き換えられているアルコキシ基を指す。好ましくは、「ヒドロキシアルコキシ」は、アルコキシ基の１、２または３個の水素原子、最も好ましくは、１個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられているアルコキシ基を指す。ヒドロキシアルコキシの好ましいが非限定的な例は、ヒドロキシメトキシおよびヒドロキシエトキシ（例えば、２－ヒドロキシエトキシ）である。ヒドロキシアルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、ヒドロキシメトキシである。
「ヒドロキシアルコキシアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つがヒドロキシアルコキシ基で置き換えられているアルキル基を指す。好ましくは、「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、アルキル基の１、２または３個の水素原子、最も好ましくは、１個の水素原子がヒドロキシアルコキシ基で置き換えられているアルキル基を指す。ヒドロキシアルコキシアルキルの好ましいが非限定的な例は、２－ヒドロキシエトキシメチルである。
「アルコキシカルボニルアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つがアルコキシカルボニル基で置き換えられているアルコキシ基を指す。好ましくは、「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、アルコキシ基の１、２または３個の水素原子、最も好ましくは、１個の水素原子が、アルコキシカルボニル基によって置き換えられているアルコキシ基を指す。アルコキシカルボニルアルコキシの好ましいが非限定的な例は、２－メトキシ－２－オキソ－エトキシである。
「アリールアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つがアリール基で置き換えられているアルコキシ基を指す。好ましくは、「アリールアルコキシ」は、アルコキシ基の１、２または３個の水素原子、最も好ましくは、１個の水素原子がアリール基で置き換えられているアルコキシ基を指す。アリールアルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、ベンジルオキシである。
「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つがヘテロアリール基で置き換えられているアルコキシ基を指す。好ましくは、「ヘテロアリールアルコキシ」は、アルコキシ基の１、２または３個の水素原子、最も好ましくは、１個の水素原子がヘテロアリール基で置き換えられているアルコキシ基を指す。
「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つがアルコキシ基で置き換えられているアルキル基を指す。好ましくは、「アルコキシアルキル」は、アルキル基の１、２または３個の水素原子、最も好ましくは、１個の水素原子がアルコキシ基で置き換えられているアルキル基を指す。アルコキシアルキルの特に好ましいが非限定的な例は、２－メトキシエチルである。
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的にまたはその他望ましくないものではない、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、特に塩酸、ならびに酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステインなどの有機酸と共に形成される。さらに、これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることにより調製され得る。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩などが含まれるがこれらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第１級、第２級および第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などの塩が含まれるがこれらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容され得る塩は、塩酸塩、フマル酸塩、乳酸塩（特にＬ－（＋）－乳酸から誘導される）、酒石酸塩（特にＬ－（＋）－酒石酸から誘導される）およびトリフルオロ酢酸塩である。
「保護基」（ＰＧ）という用語は、化学反応が、合成化学において慣用的に関連する意味において、別の保護されていない反応部位で選択的に行われ得るように、多官能性化合物中の反応部位を選択的にブロックする基を意味する。保護基は適切な時点で除去することができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基またはヒドロキシ保護基である。具体的な保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）およびベンジル（Ｂｎ）である。さらなる具体的な保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より具体的な保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。例示的な保護基および有機合成におけるそれらの用途は、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ著、第５版（２０１４年）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（ニューヨーク州）に記載されている。
式（Ｉ）の化合物は、数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体またはジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」または「Ｓ」立体配置のものであり得る。
本明細書で使用される「処置」という用語には、以下が含まれる：（１）状態、障害もしくは症状を抑制すること（例えば、疾患の発症または維持療法の場合には疾患の再発、疾患の少なくとも１つの臨床症候または無症状性症候の発症を停止、低減または遅延させること）；および／または（２）症状を緩和すること（すなわち、状態、障害もしくは症状、またはその臨床症候もしくは無症状性症候の少なくとも１つの退行を引き起こすこと）。処置されるべき患者に対する利益は、統計的に有意であるか、または少なくとも患者もしくは医師にとって認識可能であるかのいずれかである。しかしながら、疾患を処置するために患者へ医薬が投与される場合、結果は必ずしも有効な処置でなくともよいことが理解されるであろう。
本明細書で使用される「予防」という用語は、状態、障害もしくは症状に罹患し得るまたはこれらに罹患しやすい素因を有し得るが、当該状態、障害または症状の臨床症候または無症状性症候をいまだ経験していないまたは示していない哺乳動物、特にヒトにおいて生じる当該状態、障害または症状の臨床症候の出現を防止または遅延させることを含む。
本明細書で使用される「哺乳動物」という用語には、ヒトおよび非ヒトの両方が含まれ、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ネズミ、ウシ、ウマおよびブタが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい実施形態において、用語「哺乳動物」とは、ヒトを指す。
「院内感染（ｎｏｓｏｃｏｍｉａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）」という用語は、病院またはその他の医療施設で獲得される感染である院内感染（ＨＡＩ）を指す。病院および病院以外の両方の状況を強調するために、代わりに医療関連感染（ＨＡＩまたはＨＣＡＩ）と呼ばれることもある。このような感染は、病院、介護施設、リハビリ施設、外来診療所またはその他の臨床環境で獲得され得る。
本発明の化合物
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2022513944000010
 式中、
Ｒ１は、Ｒ１２－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｘ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－またはＣ３～Ｃ１２－シクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ２～Ｃ６－アルケニル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシまたはアルコキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ４およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシカルボニル－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）２Ｎ－、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルキルスルファニル、Ｃ１～Ｃ６－アルキルスルホニルオキシ、Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１４－アリール－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ１３－ヘテロアリールオキシ、Ｃ１～Ｃ１３－ヘテロアリール－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、シアノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキルオキシ、Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシ、シアノ－Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキルオキシ、シアノ－Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、アミノ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシ、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、スルファモイル、Ｃ１～Ｃ６－アルキルスルファモイル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシまたはアミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ１２は、水素、ビニル、Ｃ２～Ｃ６－アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、Ｒ１３－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、Ｒ１４Ｒ１５Ｎ－、Ｒ１６－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）２Ｎ－Ｃ（Ｏ）－、ヘテロアリール－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～Ｃ６－アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６－アルキルスルホニル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、ヘテロアリール、ハロゲン、１，１－３，３－テトラメチルグアニジン－２－イル、カルボキシ－ＣＨ（ＮＨ２）－、カルボキシ－ＣＨ（ＮＨ２）－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（グアニジノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、カルボキシ－ＣＨ（ＮＨ２）－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（グアニジノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－、カルボキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＣＨ（ＮＨ２）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、ホルミル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシカルボニル、アスパルチルアミド、グルタミルアミドまたは
Figure 2022513944000011
 Ｒ１３は、水素、アミノ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）２Ｎ－、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、（ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル）２Ｎ－、（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）（ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル）－Ｎ－、カルボキシ、ヒドロキシまたはＣ１～Ｃ６－アルコキシカルボニルであり；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキルスルホニル、ホルミル、カルバモイル－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－、カルボキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルまたはカルバモイルであり；
Ｒ１５は、水素またはＣ１～Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ１６は、水素、ヒドロキシ、アジド－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシカルボニル－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、カルボキシまたはカルボキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシであり；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、水素、オキソ、Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、カルボキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ホルミル、ハロゲン、シアノ、Ｃ２～Ｃ９－ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アミノまたは
Figure 2022513944000012
 Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＣＨ（ＯＨ）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－または
Figure 2022513944000013
 Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシであり；
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、それぞれ独立して、共有結合、－Ｏ－、カルボニル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－または－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ａ、ＢおよびＣは、それぞれ独立して、Ｃ６～Ｃ１４－アリール、Ｃ１～Ｃ１３－ヘテロアリール、Ｃ２～Ｃ９－ヘテロシクロアルキルまたはＣ３～Ｃ１２－シクロアルキルであり；かつ
Ｘは、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）－、－Ｓ－、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２である、
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）：
Ｒ１は、Ｒ１２－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｘ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－またはＣ３～Ｃ１２－シクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ２～Ｃ６－アルケニル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシまたはアルコキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ４およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシカルボニル－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）２Ｎ－、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルキルスルファニル、Ｃ１～Ｃ６－アルキルスルホニルオキシ、Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１４－アリール－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ１３－ヘテロアリールオキシ、Ｃ１～Ｃ１３－ヘテロアリール－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、シアノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキルオキシ、Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシ、シアノ－Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキルオキシ、シアノ－Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、アミノ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシ、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、スルファモイル、Ｃ１～Ｃ６－アルキルスルファモイル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシまたはアミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ１２は、水素、ビニル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、Ｒ１３－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、Ｒ１４Ｒ１５Ｎ－、Ｒ１６－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）２Ｎ－Ｃ（Ｏ）－、ヘテロアリール－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～Ｃ６－アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６－アルキルスルホニル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、ヘテロアリール、ハロゲン、１，１－３，３－テトラメチルグアニジン－２－イル、カルボキシ－ＣＨ（ＮＨ２）－、ホルミル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシカルボニル、アスパルチルアミド、グルタミルアミドまたは
Figure 2022513944000014
 Ｒ１３は、水素、アミノ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）２Ｎ－、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、（ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル）２Ｎ－、（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）（ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル）－Ｎ－、カルボキシ、ヒドロキシまたはＣ１～Ｃ６－アルコキシカルボニルであり；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキルスルホニル、ホルミル、カルバモイル－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－、カルボキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルまたはカルバモイルであり；
Ｒ１５は、水素またはＣ１～Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ１６は、水素、ヒドロキシ、アジド－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシカルボニル－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、カルボキシまたはカルボキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシであり；
Ｒ１７は、水素、オキソ、シクロアルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、カルボキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ホルミル、ハロゲン、Ｃ２～Ｃ９－ヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシであり；
Ｒ１８は、水素またはオキソであり；
Ｌは、共有結合、カルボニル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－または－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ａは、Ｃ６～Ｃ１４－アリール、Ｃ１～Ｃ１３－ヘテロアリール、Ｃ２～Ｃ９－ヘテロシクロアルキルまたはＣ３～Ｃ１２－シクロアルキルであり；かつ
Ｘは、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（アルキル）－、－Ｓ－、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２である、
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１が、
Figure 2022513944000015
 であり、Ｒ１２およびＸが本明細書に定義されているとおりであり、波線が式（Ｉ）の残部への結合点を示す、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ２が、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキルまたはシアノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ２が、水素である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシまたはハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６－アルキルまたはハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ６－アルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、ブロモ、クロロ、フルオロ、メチルまたはエチルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ４が、水素またはハロゲンである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またその薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ４が、水素である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキルスルファモイル、アミノ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルまたはハロゲンである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキルスルファモイル、アミノ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルまたはハロゲンである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素またはハロゲンである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素、フルオロまたはクロロである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６－アルキルまたはＣ１～Ｃ６－アルコキシである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ６が、水素またはハロゲンである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またその薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６が、水素、フルオロまたはクロロである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ７が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシカルボニル－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、シアノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシ、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシ、Ｃ１～Ｃ１３－ヘテロアリールオキシまたはアミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ７が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシカルボニル－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、シアノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシ、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシまたはアミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ７が、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、シアノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシまたはヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ７が、メトキシ、４－ヒドロキシブト－２－イノキシ、シアノメトキシまたはプロプ－２－イノキシである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ８が、水素またはハロゲンである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ８が、水素である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ９が、水素またはハロゲンである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ９が、水素である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１０が、水素である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１１が、水素、フルオロまたはメチルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１２が、水素、ビニル、Ｃ２～Ｃ６－アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、Ｒ１３－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、Ｒ１４Ｒ１５Ｎ－、Ｒ１６－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、カルバモイル、アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、アルキルスルホニル、アルキルスルホニル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、ヘテロアリール、ハロゲン、１，１－３，３－テトラメチルグアニジン－２－イル、カルボキシ－ＣＨ（ＮＨ２）－、カルボキシ－ＣＨ（ＮＨ２）－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（グアニジノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、カルボキシ－ＣＨ（ＮＨ２）－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（グアニジノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－、カルボキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＣＨ（ＮＨ２）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－または
Figure 2022513944000016
 Ｒ１３が、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）２Ｎ－、（ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル）２Ｎ－、カルボキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ１４が、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキルスルホニル、ホルミル、カルバモイル－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－またはカルボキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ１５が、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１６が、ヒドロキシ、アジド－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシまたはＣ１～Ｃ６－アルコキシカルボニルであり；
Ｒ１７が、水素、オキソ、Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、カルボキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ホルミル、ハロゲン、Ｃ２～Ｃ９－ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシまたは
Figure 2022513944000017
 Ｒ１８が、水素、ヒドロキシまたはオキソであり；
Ｒ１９およびＲ２０が、いずれも水素であり；
Ａが、Ｃ６～Ｃ１４－アリール、Ｃ１～Ｃ１３－ヘテロアリールまたはＣ２～Ｃ９－ヘテロシクロアルキルであり；
Ｌ１が、共有結合、－Ｏ－、カルボニル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－または－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｒ２１が、
Figure 2022513944000018
 Ｒ２２が、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＣＨ（ＯＨ）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり；
Ｒ２３が、ヒドロキシであり；
Ｒ２４が、アミノであり；
Ｂが、Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキルであり；
Ｌ２が、－Ｏ－であり；
Ｒ２５が、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－であり；
Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８が、全てヒドロキシであり；
Ｃが、Ｃ２～Ｃ９－ヘテロシクロアルキルであり；かつ
Ｌ３が、－Ｏ－である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１２が、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシまたは
Figure 2022513944000019
 式中：
Ｒ１７は、水素またはヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルであり；
Ａは、Ｃ２～Ｃ９－ヘテロシクロアルキルであり；かつ
Ｌ１は、共有結合またはカルボニルである、
である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１２が、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシまたは
Figure 2022513944000020
 式中：
Ｒ１７は、水素またはヒドロキシメチルであり；
Ａは、ピペラジン－１－イルであり；かつ
Ｌ１は、共有結合またはカルボニルである、
である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１２が、水素、ビニル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、Ｒ１３－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、Ｒ１４Ｒ１５Ｎ－、Ｒ１６－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、カルバモイル、アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、アルキルスルホニル、アルキルスルホニル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、ヘテロアリール、ハロゲン、１，１－３，３－テトラメチルグアニジン－２－イル、カルボキシ－ＣＨ（ＮＨ２）－または
Figure 2022513944000021
 Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８、ＡおよびＬ１は、本明細書で定義されるとおりである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供し。
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１２が、Ｒ１４Ｒ１５Ｎ－、ヒドロキシ、カルボキシまたは
Figure 2022513944000022
 Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８、ＡおよびＬ１が本明細書で定義されているとおりである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１２が、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニルまたはピペラジン－１－イルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、Ｒ１３が、水素、アルキル－ＮＨ－、（アルキル）２Ｎ－、（ヒドロキシアルキル）２Ｎ－、カルボキシまたはヒドロキシである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１４が、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル、ホルミル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル－Ｃ（Ｏ）－またはカルボキシアルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１４が、水素である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１５が、水素またはアルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１５が、水素である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１６が、ヒドロキシ、アジド－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシアルコキシアルコキシまたはアルコキシカルボニルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１７が、水素またはヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１７が、水素またはヒドロキシメチルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１８が、水素である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、Ｌが、共有結合またはカルボニルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、Ａが、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、Ａが、ヘテロシクロアルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ａが、ピペラジン－１－イルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、Ｘが、－Ｏ－または－ＮＨ－である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）：
Ｒ１は、Ｒ１２－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｘ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキルまたはシアノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシまたはハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキルスルファモイル、アミノ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６－アルキルまたはＣ１～Ｃ６－アルコキシであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシカルボニル－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、シアノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシ、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシ、Ｃ１～Ｃ１３－ヘテロアリールオキシまたはアミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシであり；
Ｒ１０は、水素であり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ１２は、水素、ビニル、Ｃ２～Ｃ６－アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、Ｒ１３－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、Ｒ１４Ｒ１５Ｎ－、Ｒ１６－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、カルバモイル、アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、アルキルスルホニル、アルキルスルホニル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、ヘテロアリール、ハロゲン、１，１－３，３－テトラメチルグアニジン－２－イル、カルボキシ－ＣＨ（ＮＨ２）－、カルボキシ－ＣＨ（ＮＨ２）－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（グアニジノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、カルボキシ－ＣＨ（ＮＨ２）－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（グアニジノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－、カルボキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＣＨ（ＮＨ２）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－または
Figure 2022513944000023
 Ｒ１３は、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）２Ｎ－、（ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル）２Ｎ－、カルボキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキルスルホニル、ホルミル、カルバモイル－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－またはカルボキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ１５は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１６は、ヒドロキシ、アジド－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシまたはＣ１～Ｃ６－アルコキシカルボニルであり；
Ｒ１７は、水素、オキソ、Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、カルボキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ホルミル、ハロゲン、Ｃ２～Ｃ９－ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシまたは
Figure 2022513944000024
 Ｒ１８は、水素、ヒドロキシまたはオキソであり；
Ｒ１９およびＲ２０は、いずれも水素であり；
Ａは、Ｃ６～Ｃ１４－アリール、Ｃ１～Ｃ１３－ヘテロアリールまたはＣ２～Ｃ９－ヘテロシクロアルキルであり；
Ｌ１は、共有結合、－Ｏ－、カルボニル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－または－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｒ２１は、
Figure 2022513944000025
 Ｒ２２は、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＣＨ（ＯＨ）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり；
Ｒ２３は、ヒドロキシであり；
Ｒ２４は、アミノであり；
Ｂは、Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキルであり；
Ｌ２は、－Ｏ－であり；
Ｒ２５は、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり；
Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、全てヒドロキシであり；
Ｃは、Ｃ２～Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；
Ｌ３は、－Ｏ－であり；かつ
Ｘは、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（アルキル）－、－Ｓ－、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２である、
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）：
Ｒ１は、Ｒ１２－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｘ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキルまたはシアノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６－アルキルまたはハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ９は、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒ５は、水素、アルキルスルファモイル、アミノ、ハロアルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシカルボニル－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、シアノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシ、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシまたはアミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシであり；
Ｒ８およびＲ１０は、いずれも水素である；
Ｒ１１は、水素、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ１２は、水素、ビニル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、Ｒ１３－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、Ｒ１４Ｒ１５Ｎ－、Ｒ１６－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、カルバモイル、アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、アルキルスルホニル、アルキルスルホニル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、ヘテロアリール、ハロゲン、１，１－３，３－テトラメチルグアニジン－２－イル、カルボキシ－ＣＨ（ＮＨ２）－または
Figure 2022513944000026
 Ｒ１３は、水素、アルキル－ＮＨ－、（アルキル）２Ｎ－、（ヒドロキシアルキル）２Ｎ－、カルボキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ１４は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル、ホルミル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル－Ｃ（Ｏ）－またはカルボキシアルキルであり；
Ｒ１５は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１６は、ヒドロキシ、アジド－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシアルコキシアルコキシまたはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ１７は、水素、オキソ、シクロアルキル、アミノアルキル、カルボキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ホルミル、ハロゲン、ヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシであり；
Ｒ１８は、水素またはオキソであり；
Ｌ１は、共有結合、カルボニル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－または－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ａは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；かつ
Ｘは、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（アルキル）－、－Ｓ－、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２である、
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）：
Ｒ１は、Ｒ１２－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｘ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－であり；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１８は、全て水素であり；
Ｒ３は、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、シアノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシまたはヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ１２は、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシまたは
Figure 2022513944000027
 Ｒ１７は、水素またはヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルであり；
Ｌ１は、共有結合またはカルボニルであり；
Ａは、ヘテロシクロアルキルであり；かつ
Ｘは、－Ｏ－または－ＮＨ－である、
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特に好ましい実施形態において、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）：
Ｒ１は、
Figure 2022513944000028
 （式中、波線は、式（Ｉ）の残りの部分への結合点を示す）であり；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１８が、全て水素であり；
Ｒ３は、ブロモ、クロロ、フルオロ、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ７は、メトキシ、４－ヒドロキシブト－２－イノキシ、シアノメトキシまたはプロプ－２－イノキシであり；
Ｒ１１は、水素、フルオロまたはメチルであり；
Ｒ１２は、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシまたは
Figure 2022513944000029
 Ｒ１７は、水素またはヒドロキシメチルであり；
Ｌ１は、共有結合またはカルボニルであり；
Ａは、ピペラジン－１－イルであり；かつ
Ｘは、－Ｏ－または－ＮＨ－である、
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）：
Ｒ１は、Ｒ１２－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｘ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキルまたはシアノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルであり；かつ
Ｒ１２およびＸは、本明細書で定義されているとおりである、
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）：
Ｒ１は、Ｒ１２－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｘ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－であり；
Ｒ２は、水素であり；かつ
Ｒ１２およびＸは、本明細書で定義されているとおりである、
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特に好ましい実施形態において、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）：
Ｒ１は、
Figure 2022513944000030
 （式中、波線は、式（Ｉ）の残りの部分への結合点を示す）であり；
Ｒ２は、水素であり；かつ
Ｒ１２およびＸは、本明細書で定義されているとおりである、
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）：
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６－アルキルまたはハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ４およびＲ１０は、いずれも水素であり；かつ
Ｒ１１は、水素、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ６－アルキルである、
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）：
Ｒ３は、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ１０は、いずれも水素であり；かつ
Ｒ１１は、水素、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ６－アルキルである、
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特に好ましい実施形態において、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）：
Ｒ３は、ブロモ、クロロ、フルオロ、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４およびＲ１０は、いずれも水素であり；かつ
Ｒ１１は、水素、フルオロまたはメチルである、
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）：
Ｒ５は、水素、アルキルスルファモイル、アミノ、ハロアルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ６は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシカルボニル－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、シアノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシ、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシまたはアミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシであり；
Ｒ８は、水素であり；かつ
Ｒ９は、水素またはハロゲンである、
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）：
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、シアノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシまたはヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシであり；かつ
Ｒ８およびＲ９は、いずれも水素である、
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特に好ましい実施形態において、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）：
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ７は、メトキシ、４－ヒドロキシブト－２－イノキシ、シアノメトキシまたはプロプ－２－イノキシであり；かつ
Ｒ８およびＲ９は、いずれも水素である、
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）：
Ｒ１２は、水素、ビニル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、Ｒ１３－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、Ｒ１４Ｒ１５Ｎ－、Ｒ１６－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、カルバモイル、アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、アルキルスルホニル、アルキルスルホニル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、ヘテロアリール、ハロゲン、１，１－３，３－テトラメチルグアニジン－２－イル、カルボキシ－ＣＨ（ＮＨ２）－または
Figure 2022513944000031
 Ｒ１３は、水素、アルキル－ＮＨ－、（アルキル）２Ｎ－、（ヒドロキシアルキル）２Ｎ－、カルボキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ１４は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル、ホルミル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル－Ｃ（Ｏ）－またはカルボキシアルキルであり；
Ｒ１５は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１６は、ヒドロキシ、アジド－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシアルコキシアルコキシまたはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ１７は、水素、オキソ、シクロアルキル、アミノアルキル、カルボキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ホルミル、ハロゲン、ヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシであり；
Ｒ１８は、水素またはオキソであり；
Ｌ１は、共有結合、カルボニル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－または－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ａは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；かつ
Ｘは、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（アルキル）－、－Ｓ－、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２である、
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）：
Ｒ１２は、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシまたは
Figure 2022513944000032
 Ｒ１７は、水素またはヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルであり；
Ｌ１は、共有結合またはカルボニルであり；
Ａは、ヘテロシクロアルキルであり；かつ
Ｘは、－Ｏ－または－ＮＨ－である、
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特に好ましい実施形態において、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）：
Ｒ１２は、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシまたは
Figure 2022513944000033
 Ｒ１７は、水素またはヒドロキシメチルであり；
Ｌ１は、共有結合またはカルボニルであり；
Ａは、ピペラジン－１－イルであり；かつ
Ｘは、－Ｏ－または－ＮＨ－である、
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、
Figure 2022513944000034
 ２－（メチルアミノ）エチルアミノ；２－（２－ヒドロキシエチルアミノ）エチルアミノ；２－（２－アミノエトキシ）エチルアミノ；２－（２－アミノエトキシ）エチル－メチルアミノ；２－（２－アセトアミドエトキシ）エチルアミノ；２－［２－（ペンタノイルアミノ）エトキシ］エチルアミノ；２－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］エチルアミノ；２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチルアミノ；２－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ；２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチルアミノ；２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ；２－（２－メチルスルホニルエトキシ）エチルアミノ；２－［２－［２－（２－アジドエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチルアミノ；２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチルアミノ；２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチルアミノ；２－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）エチルアミノ；２－［２－（２－メトキシ－２－オキソエトキシ）エトキシ］エチルアミノ；２－（２－クロロエトキシ）エチルアミノ；２－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］エチルアミノ；２－［２－（２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル）エトキシ］エチルアミノ；２－［２－（トリアゾル－１－イル）エトキシ］エチルアミノ；２－［２－（トリアゾル－２－イル）エトキシ］エチルアミノ；２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エチルアミノ；２－［２－（２－ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］エチルアミノ；２－［２－（２，２－ジフルオロエチルアミノ）エトキシ］エチルアミノ；２－［２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エトキシ］エチルアミノ；２－［２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ］エチルアミノ；２－［２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エトキシ］エチルアミノ；２－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）エチルアミノ；２－［２－［（２－ヒドロキシアセチル）アミノ］エトキシ］エチルアミノ；２－［２－（メタンスルホンアミド）エトキシ］エチルアミノ；２－［２－（３－カルボキシプロパノイルアミノ）エトキシ］エチルアミノ；２－［２－［［２－（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］エトキシ］エチルアミノ；２－［２－［［２－［ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ］アセチル］アミノ］エトキシ］エチルアミノ；２－［２－［［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセチル］アミノ］エトキシ］エチルアミノ；２－（２－ホルムアミドエトキシ）エチルアミノ；２－［２－［［２－（メチルアミノ）アセチル］アミノ］エトキシ］エチルアミノ；２－［２－［（２－ピペラジン－１－イルアセチル）アミノ］エトキシ］エチルアミノ；２－［２－［ビス（ジメチルアミノ）メチリデンアミノ］エトキシ］エチルアミノ；２－（２－アミノ－２－オキソエトキシ）エチルアミノ；２－［２－（メチルアミノ）－２－オキソエトキシ］エチルアミノ；２－［２－（２，４－ジオキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル）エトキシ］エチルアミノ；２－（２－アミノエチルアミノ）エチルアミノ；２－［２－オキソ－２－（１～｛Ｈ｝－テトラゾル－５－イルメチルアミノ）エトキシ］エチルアミノ；２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エチルアミノ；２－（２－ピペリジン－１－イルエトキシ）エチルアミノ；２－［２－［（３～｛ａ｝－（Ｒ），７～｛ａ｝－（Ｓ））－３，３～｛ａ｝，４，６，７，７～｛ａ｝－ヘキサヒドロ－１～｛Ｈ｝－フロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル］エトキシ］エチルアミノ；２－［２－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）エトキシ］エチルアミノ；２－［２－（７－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル）エトキシ］エチルアミノ；２－［２－（８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル）エトキシ］エチルアミノ；２－［２－（２，６－ジアミノヘキサノイルアミノ）エトキシ］エチルアミノ；２－［２－（３－オキソピペラジン－１－イル）エトキシ］エチルアミノ；２－（２－オキソ－２－ピペラジン－１－イルエトキシ）エチルアミノ；３－（カルボキシメトキシ）プロピルアミノ；２－［２－［２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］－２－オキソエトキシ］エチルアミノ；２－［２－［２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］エトキシ］エチル－メチルアミノ；２－［２－［２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］エトキシ］エチルアミノ；３－（２－オキソ－２－ピペラジン－１－イルエトキシ）プロピルアミノ；３－［２－［２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］－２－オキソエトキシ］プロピルアミノ；メチル－［２－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）エチル］アミノ；２－［２－（４－ホルミルピペラジン－１－イル）エトキシ］エチル－メチルアミノ；２－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエトキシ］エチルアミノ；２－［２－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）エトキシ］エチル－メチルアミノ；メチル－［２－［２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エトキシ］エチル］アミノ；メチル－［２－［２－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］エトキシ］エチル］アミノ；２－［２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）エトキシ］エチル－メチルアミノ；２－［２－［（１－アミノ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ］エトキシ］エチル－メチルアミノ；２－［２－（エチルアミノ）エトキシ］エチル－メチルアミノ；エチル－［３－（エチルアミノ）プロピル］アミノ；２－（２－アミノエチルスルファニル）エチルアミノ；２－［２－ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］エチル－メチルアミノ；４－（メチルアミノ）ブチルアミノ；２－シアノエチル－［４－（２－シアノエチルアミノ）ブチル］アミノ；２－［２－アミノエチル（メチル）アミノ］エチルアミノ；２－［２－（３－カルボキシピペラジン－１－イル）エトキシ］エチル－メチルアミノ；２－（２－アミノエチルスルホニル）エチルアミノ；２－（２－イミダゾル－１－イルエトキシ）エチルアミノ；２－（２－アミノエチルスルフィニル）エチルアミノ；３－（ジメチルアミノ）プロピルカルバモイル－エチルアミノ；２－［２－（３－カルボキシピペラジン－１－イル）エトキシ］エチルアミノ；３－（３－アミノプロピルアミノ）プロピルアミノ；３－（２－アミノエチルアミノ）プロピルアミノ；２－［２－（カルボキシメチルアミノ）エトキシ］エチルアミノ；２－［２－（４－カルボキシピペリジン－１－イル）エトキシ］エチル－メチルアミノ；２－［２－（３－カルボキシピペリジン－１－イル）エトキシ］エチル－メチルアミノ；２－［［（４－（Ｓ））－４－アミノ－４－カルボキシブチル］アミノ］エチルアミノ；３－［［（３－（Ｓ））－３－アミノ－３－カルボキシプロピル］アミノ］プロピルアミノ；３－（メチルアミノ）プロピルアミノ；２－（３－アミノプロピルアミノ）エチルアミノ；２－（２－アミノ－２－メチルプロポキシ）エチルアミノ；３－（２－ヒドロキシエチルアミノ）プロピルアミノ；２－［２－［カルボキシメチル（メチル）アミノ］エトキシ］エチルアミノ；２－（１－アミノ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシエチルアミノ；２－（カルボキシメチルアミノ）エチルアミノ；３－（カルボキシメチルアミノ）プロピルアミノ；５－（カルボキシメチルアミノ）ペンチルアミノ；３－（プロプ－２－エニルアミノ）プロピルアミノ；２－［２－［［２－（メタンスルホンアミド）－２－オキソエチル］－メチルアミノ］エトキシ］エチルアミノ；および２－［［２－［（３－（Ｓ））－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］アミノ］エチルアミノ、
から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物が、
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）エチル］ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－メチル－４－［［３－（４－プロプ－２－イノキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－クロロ－４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル］ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－［４－（４－ヒドロキシブト－２－イノキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－［２－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）エトキシ］エチル］－４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（４－クロロ－２，３－ジフルオロ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－（メチルアミノ）－２－オキソ－エトキシ］エチル］ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノ－２－オキソ－エトキシ）エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－［２－（２－ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］エチル］－４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（４－クロロ－２，３－ジフルオロ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－３－フルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
２－エチル－Ｎ－［２－［２－（２－ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］エチル］－４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（４－ブト－２－イノキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エトキシ］エチル］ベンズアミド；
４－［［３－（４－クロロ－２，３－ジフルオロ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［２－［２－（２－ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］エチル］ベンズアミド；
４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エチル］ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－［４－（４－メトキシブト－２－イノキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（２－ホルムアミドエトキシ）エチル］－２－メチル－ベンズアミド；
４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］エチル］ベンズアミド；
４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エチル］ベンズアミド；
Ｎ－［２－［２－（４－フルオロ－１－ピペリジル）エトキシ］エチル］－４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（４－クロロ－３－フルオロ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル］－２－メチル－ベンズアミド；
４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）エトキシ］エチル］－２－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－メチル－４－［［３－（２，３，４－トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－（３－オキソピペラジン－１－イル）エトキシ］エチル］ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アセトアミドエトキシ）エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（４－クロロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
４－［［３－［４－［４－（２－アミノエトキシ）ブト－２－イノキシ］フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエチルアミノ）エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－［２－（２，２－ジフルオロエチルアミノ）エトキシ］エチル］－４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチルベンズアミド；
４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－（メタンスルホンアミド）エトキシ］エチル］－２－メチル－ベンズアミド；
４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）エチル］ベンズアミド；
４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－［［２－（メチルアミノ）アセチル］アミノ］エトキシ］エチル］ベンズアミド；
Ｎ－［２－［２－［（３ａＳ，７ａＲ）－３，３ａ，４，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル］エトキシ］エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエチルアミノ）エチル］－４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－（７－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル）エトキシ］エチル］ベンズアミド；
４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－（２－オキソ－２－ピペラジン－１－イル－エトキシ）エチル］ベンズアミド；
４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－（２－モルホリノエトキシ）エチル］ベンズアミド；
４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－（トリアゾル－１－イル）エトキシ］エチル］ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（３，４－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－［２－［２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エトキシ］エチル］ベンズアミド；
Ｎ－［２－［２－（メタンスルホンアミド）エトキシ］エチル］－４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－［２－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）エトキシ］エチル］－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－［２－［２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］エトキシ］エチル］－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－（２－オキソ－２－ピペラジン－１－イル－エトキシ）エチル］ベンズアミド；
Ｎ－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）エチル］ベンズアミド；
４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エトキシ］エチル］ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソ－エトキシ］エチル］ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエチルアミノ）エチル］－４－［［３－（４－クロロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［３－（２－オキソ－２－ピペラジン－１－イル－エトキシ）プロピル］ベンズアミド；
４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－［（２－ヒドロキシアセチル）アミノ］エトキシ］エチル］－２－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アセトアミドエトキシ）エチル］－４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］エチル］ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエチルアミノ）エチル］－４－［［３－（４－クロロ－２，３－ジフルオロ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
４－［［３－［４－（４－アミノブト－２－イノキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－クロロエトキシ）エチル］－４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）エトキシ］エチル］ベンズアミド；
Ｎ－［３－［２－［２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］－２－オキソ－エトキシ］プロピル］－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－（８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル）エトキシ］エチル］ベンズアミド；
Ｎ－［２－［２－（エチルアミノ）エトキシ］エチル］－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド；
４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－［２－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）エチル］ベンズアミド；
４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－［［２－（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］エトキシ］エチル］－２－メチル－ベンズアミド；
４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）エトキシ］エチル］ベンズアミド；
４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－２－メチル－ベンズアミド；
４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－（２，４－ジオキソオキサゾリジン－３－イル）エトキシ］エチル］－２－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－［２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）エトキシ］エチル］－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド；
４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－［２－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）エチル］ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，４－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－（２－メチルスルホニルエトキシ）エチル］ベンズアミド；
４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－［２－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）エチル］ベンズアミド；
４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）エチル］ベンズアミド；
Ｎ－［２－［２－［２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］－２－オキソ－エトキシ］エチル］－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－［２－［２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］エトキシ］エチル］－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（４－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（４－クロロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－［２－［２－（２－アジドエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－（４－ホルミルピペラジン－１－イル）エトキシ］エチル］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド；
４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－（ペンタノイルアミノ）エトキシ］エチル］ベンズアミド；
Ｎ－［２－［２－［（２－アミノ－１，１－ジメチル－２－オキソ－エチル）アミノ］エトキシ］エチル］－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－［［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセチル］アミノ］エトキシ］エチル］ベンズアミド；
４－［２－［２－［［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチルアミノ］－４－オキソ－ブタン酸；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－フルオロ－４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
Ｎ－［２－［２－［［２－［ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ］アセチル］アミノ］エトキシ］エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－（トリアゾル－２－イル）エトキシ］エチル］ベンズアミド；
Ｎ－［２－［２－［（２－ヒドロキシアセチル）アミノ］エトキシ］エチル］－４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチル］－２－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－［２－［ビス（ジメチルアミノ）メチレンアミノ］エトキシ］エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］エチル］－２－メチル－ベンズアミド；
４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－［２－［２－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］エトキシ］エチル］ベンズアミド；
４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］－２－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエチルアミノ）エチル］－４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－［（２－ピペラジン－１－イルアセチル）アミノ］エトキシ］エチル］ベンズアミド；
Ｎ－［２－［２－（２，６－ジアミノヘキサノイルアミノ）エトキシ］エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］－２－メチル－ベンズアミド；
２－［２－［２－［［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸メチル
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
４－［［３－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］ベンズアミド；
４－［［３－（４－クロロ－２，３－ジフルオロ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエチルアミノ）エチル］－２－メチル－ベンズアミド；
２－［３－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］アミノ］プロポキシ］酢酸；
４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－オキソ－２－（１Ｈ－テトラゾル－５－イルメチルアミノ）エトキシ］エチル］ベンズアミド；
２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（２－イミダゾル－１－イルエトキシ）エチル］ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエチルスルファニル）エチル］－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエチルスルファニル）エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－［２－アミノエチル（メチル）アミノ］エチル］－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエチルスルファニル）エチル］－４－［［３－（４－クロロ－２，３－ジフルオロ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
４－［［３－［４－（４－アミノブト－２－イノキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－メチル－ベンズアミド；
４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［４－（メチルアミノ）ブチル］ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエチルスルホニル）エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
２－クロロ－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）エチル］ベンズアミド；
２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）エチル］ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエチルスルフィニル）エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－［２－［２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］エトキシ］エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－（２－シアノエチル）－Ｎ－［４－（２－シアノエチルアミノ）ブチル］－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］エチル］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド；
Ｎ－エチル－Ｎ－［３－（エチルアミノ）プロピル］－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
４－［２－［２－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－メチル－アミノ］エトキシ］エチル］ピペラジン－２－カルボン酸；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－［２－クロロ－４－（シアノメトキシ）－３－フルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
（２Ｓ）－２－アミノ－４－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピルアミノ］ブタン酸；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－ブロモ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
４－［［３－［２－クロロ－４－（シアノメトキシ）－３－フルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル］－２－エチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－［２－アミノエチル（メチル）アミノ］エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル］－２－エチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル］－２－エチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエチルアミノ）エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
２－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－６－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
２－［４－［８－［４－［２－（２－アミノエトキシ）エチルカルバモイル］－３－エチル－アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］酢酸メチル；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
２－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチルアミノ］酢酸；
２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピルカルバモイル］－Ｎ－エチル－ベンズアミド；
４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエチルアミノ）エチル］ベンズアミド；
Ｎ－［３－（３－アミノプロピルアミノ）プロピル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
Ｎ－［３－（２－アミノエチルアミノ）プロピル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエチルアミノ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
（２Ｓ）－２－アミノ－４－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］アミノ］プロピルアミノ］ブタン酸；
１－［２－［２－［［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］－メチル－アミノ］エトキシ］エチル］ピペリジン－４－カルボン酸；
１－［２－［２－［［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］－メチル－アミノ］エトキシ］エチル］ピペリジン－３－カルボン酸；
Ｎ－［２－（３－アミノプロピルアミノ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
４－［［３－（４－クロロ－２，３－ジフルオロ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［３－（メチルアミノ）プロピル］ベンズアミド；
４－［２－［２－［［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］ピペラジン－２－カルボン酸；
（２Ｓ）－２－アミノ－５－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］アミノ］エチルアミノ］ペンタン酸；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－フルオロ－６－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－６－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－６－フルオロ－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－エチル－４－［［３－［４－メトキシ－２－（メチルスルファモイル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－エチル－４－［［３－［４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［２－［２－［［２－（メタンスルホンアミド）－２－オキソ－エチル］－メチル－アミノ］エトキシ］エチル］ベンズアミド；
２－［５－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチルアミノ］酢酸；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２－アミノ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
２－［２－［２－［［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル－メチル－アミノ］酢酸；
２－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル－メチル－アミノ］酢酸；
２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エチルアミノ］酢酸；
２－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピルアミノ］酢酸；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２，３－ジフルオロ－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－３－フルオロ－２－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノ－２－メチル－プロポキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［３－（２－ヒドロキシエチルアミノ）プロピル］ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノ－１，１－ジメチル－エトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（２－フルオロエチル）ベンズアミド；
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル］－２－フルオロ－６－メチル－ベンズアミド；
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［２－［［２－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］アミノ］エチル］ベンズアミド；
Ｎ－［３－（アリルアミノ）プロピル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－エチル－４－［［３－［４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－エチル－４－［［３－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－エチル－４－［［３－［３－フルオロ－４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－［２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－［２－（ジフルオロメチル）－４－メトキシ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
Ｎ－［（１Ｒ）－２－［４－（３－アミノプロピルアミノ）ブチルアミノ］－１－メチル－エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［４－（プロプ－２－イニルアミノ）ブチル］ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メトキシ－ベンズアミド；
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［３－（プロプ－２－イニルアミノ）プロピル］ベンズアミド；
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－（３－エトキシプロピル）－２－エチル－ベンズアミド；
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［５－（ジメチルアミノ）ペンチル］－２－エチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，５－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［３－（２－ヒドロキシエチルアミノ）プロピル］ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（５－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－２－（２－アミノエチルアミノ）－１－メチル－エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［（１Ｓ）－２－（２－ヒドロキシエチルアミノ）－１－メチル－エチル］ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－ブロモ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－６－フルオロ－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－ブロモ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－６－フルオロ－ベンズアミド；
２－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エチルアミノ］エチルアミノ］酢酸；
（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－フルオロ－６－メチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，６－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－エチル－４－［［３－（３－フルオロ－５－メチル－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
Ｎ－［２－［２－［ビス（ジメチルアミノ）メチレンアミノ］エトキシ］エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－フルオロ－６－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－エチル－４－［［３－（３－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，５－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－フルオロ－６－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［（２－アミノ－２－オキソ－エチル）アミノ］－１－メチル－エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－エチル－４－［［３－（２－エチル－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（２－ピリジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［２－［［２－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］アミノ］エチル］ベンズアミド；
４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（２－ピリジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［２－［２－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エトキシ］エチル］ベンズアミド；
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［２－［２－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エトキシ］エチル］ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－６－フルオロ－ベンズアミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－２－（２－アセトアミドエチルアミノ）－１－メチル－エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－２－（２－アミノエチルアミノ）－１－メチル－エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－フルオロ－ベンズアミド；
（４Ｓ）－４－アミノ－５－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エチルアミノ］エチルアミノ］－５－オキソ－ペンタン酸；
４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［２－［２－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン－２－イル］オキシエトキシ］エチル］ベンズアミド；
２－［４－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ブチルアミノ］酢酸；
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエチルアミノ）エチル］ベンズアミド；
（２Ｓ）－２－アミノ－５－［［（１Ｓ）－１－［２－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］－４－グアニジノ－ブチル］アミノ］－５－オキソ－ペンタン酸；
（２Ｓ）－２－アミノ－５－［［（１Ｓ）－１－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチルカルバモイル］－４－グアニジノ－ブチル］アミノ］－５－オキソ－ペンタン酸；
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエチルアミノ）エチル］ベンズアミド；
Ｎ－［２－［２－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－４－アミノ－６－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－［［（２Ｓ）－４－アミノ－２－ヒドロキシ－ブタノイル］アミノ］－３－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（アミノメチル）－３，４，５－トリヒドロキシ－テトラヒドロピラン－２－イル］オキシ－２－ヒドロキシ－シクロヘキソキシ］－３，５－ジヒドロキシ－テトラヒドロピラン－２－イル］メチルアミノ］－２－オキソ－エトキシ］エチル］－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［２－［２－［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン－２－イル］オキシエトキシ］エチル］ベンズアミド；および
４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［３－（２－ヒドロキシエチルアミノ）プロピル］ベンズアミド、
から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物が、
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）エチル］ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－クロロ－４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－［４－（４－ヒドロキシブト－２－イノキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－［２－クロロ－４－（シアノメトキシ）－３－フルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－ブロモ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－フルオロ－６－メチル－ベンズアミド；
２－［５－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチルアミノ］酢酸；
Ｎ－［２－（２－アミノエチルアミノ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノ－２－メチル－プロポキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［３－（２－ヒドロキシエチルアミノ）プロピル］ベンズアミド；
Ｎ－［２－（２－アミノ－１，１－ジメチル－エトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；および
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［２－［［２－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］アミノ］エチル］ベンズアミド、
から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩、特に塩酸塩、フマル酸塩、乳酸塩（特にＬ－（＋）－乳酸から誘導される）、酒石酸塩（特にＬ－（＋）－酒石酸から誘導される）およびトリフルオロ酢酸塩から選択される薬学的に許容され得る塩を提供する。よりさらに具体的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）に係る化合物を提供する（すなわち、それぞれ「遊離塩基」または「遊離酸」として）。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、その中の１つまたは複数の原子が異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されることにより同位体標識される。かかる同位体標識された（すなわち、放射性標識された）式（Ｉ）の化合物は、本開示の範囲内であると考えられる。式（Ｉ）化合物中に組み込むことができる例示的な同位体としては、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を組み込むものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈおよび炭素－１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組込みの容易さおよび即時検出手段を考慮すれば、この目的に関して特に有用である。例えば、式（Ｉ）の化合物は、所与の同位体の１、２、５、１０、２５、５０、７５、９０、９５、または９９％で濃縮することができる。
より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈなどによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、例えば、インビボ半減期が長くなるかまたは必要な投薬量は少なくなり、結果として特定の治療的利点が得られ得る。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどのポジトロン放出同位体での置換は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ：ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に既知の従来の技法により、または前に用いられた同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用することによって、以下に記述される実施例に記載されるものに類似するプロセスにより調製され得る。
製造プロセス
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次的または収束的な合成経路で行うことができる。本発明の化合物の合成は、以下のスキームで示される。得られた生成物の反応および精製を行うために必要な技能は、当業者に知られている。以下の方法の説明で使用される置換基および指数は、反対の指示がない限り、本明細書で前に示される意味を有する。より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、または類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に知られている。また、記載された反応に影響を及ぼす文献に記載された反応条件については、例えば、以下を参照されたい：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ．２０１８）。本発明者らは、溶媒の存在下または不存在下で反応を実施することが便利であることを見出した。使用される溶媒の性質に関しては、それが反応または関与する試薬に悪影響を及ぼさず、かつそれが試薬を少なくともある程度溶解することができるならば、特に制限はない。記載された反応は広範囲の温度にわたって起こる可能性があり、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。－７８℃～還流温度までの温度範囲で記載された反応を行うのが便利である。反応に要する時間もまた、多くの因子、特に反応温度および試薬の性質に依存して、大きく変動し得る。しかしながら、記載された中間体および化合物を得るには、通常、０．５時間～数日の期間で十分である。反応順序はスキームに示された順序に限定されないが、出発材料およびそれらのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変更することができる。出発材料は、市販されているか、または以下に示す方法に類似する方法、本明細書に引用された参考文献または実施例に記載されている方法、または当技術分野で知られている方法によって調製することができる。
式（Ｉ）の化合物の合成は、例えば、以下のスキーム１に概説される一般的な合成に従って達成され得る。
スキーム１
Figure 2022513944000035
 ａ）ＹがＮＨ２またはハロゲンであり、ＲＡがＨまたはアルキルである酸またはエステルＩＩは市販されており、当技術分野または文献で知られている方法によって取得することができ、中間体ＩＶを得るためにイミダゾピラジン誘導体ＩＩＩと都合よく反応させることができる。酸／エステルＩＶを生成させるために、様々な置換（ＩＩ：Ｙ＝ＮＨ２またはハロゲン）に応じて、金属触媒反応条件または（適宜）求核芳香族置換反応条件下で、酸／エステルＩＩを適切なイミダゾピラジン誘導体ＩＩＩ（Ｚ＝ＮＨ２またはハロゲンおよびＸ＝ハロゲンまたは適切に置換されたアリール部分）と反応させると便利である。
ｂ）酸誘導体ＩＶ（ＲＡ＝Ｈ）は、塩基の存在下で鹸化すると、エステルＩＶ（ＲＡ＝アルキル）から取得することができる。塩基の例には、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨなどが含まれる。さらに、酸誘導体は、ｔＢｕエステルなどの適切なエステルをＨＣｌ、ＴＦＡなどの酸で処理することによって入手可能である。酸誘導体ＩＶは、様々なカップリング反応条件（カップリング反応条件には、ＤＩＰＥＡ、ＮＥｔ３などの塩基の存在下のＨＡＴＵ、ＴＢＴＵなどが含まれる）下でアミンＶと都合よく反応して、アミドＶＩを与える。アミンＶ（およびそれらの保護された同族体）は市販されており、当技術分野で公知であるか、または当技術分野で公知の方法に従って調製される。Ｘ＝適切に置換されたアリール環の場合、これらの誘導体ＶＩは最終的な所望のイミダゾピラジン誘導体Ｉであり得、または最終的なイミダゾピラジン誘導体Ｉを得るためにいずれかの保護基を適切な条件下で切断しなければならないことがあり得る。これらのイミダゾピラジンＩは、最終的な所望の化合物であり得るが、最終的なイミダゾピラジン誘導体Ｉを生成するために、さらに誘導体化され得る。
ｃ）アミドＶＩは、金属触媒下で（触媒には、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などが含まれ、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＯｔＢｕ、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下にある）適切なボロン酸またはエステルと都合よく反応して、イミダゾピラジン誘導体Ｉを与える。これらのイミダゾピラジン誘導体Ｉは、最終的な所望の化合物であり得るが、最終的なイミダゾピラジンＩを得るには、適切な条件下でいずれかの保護基を切断しなければならないであろうこれらのイミダゾピラジンＩは、最終的な所望の化合物であり得るが、最終的なイミダゾピラジン誘導体Ｉを生成するために、さらに誘導体化され得る。
一態様において、本発明は、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
（ｉ）エステルカルボン酸ＩＶａ
Figure 2022513944000036
 （式中、Ｒ３～Ｒ１１は本明細書で定義されるとおりである）を、アミンＶ
Figure 2022513944000037
 （式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書で定義されるとおりである）と、カップリング試薬（ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵなど）および塩基（ＤＩＰＥＡ、ＮＥｔ３など）の存在下で反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を形成させること；または
（ｉｉ）化合物ＶＩ
Figure 2022513944000038
 （式中、Ｒ１～Ｒ４、Ｒ１０およびＲ１１は本明細書で定義されるとおりであり、Ｘはハロゲンである）を、ボロン酸ＶＩＩ
Figure 2022513944000039
 （式中、Ｒ５～Ｒ９は本明細書で定義されるとおりであり、Ｙはボロン酸またはボロン酸エステルである）と、遷移金属触媒（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４など）および塩基（Ｋ３ＰＯ４、ＮａＯｔＢｕなど）の存在下で反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を形成させること、
を含む、方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、本明細書に開示される方法に従って製造された場合の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明の化合物の使用
以下の例のセクションに示されているように、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、病原体、特に細菌、より具体的にはＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ種、最も具体的にはＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉによって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患、特に細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症の処置または予防のための貴重な薬理学的特性を有する。
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、抗生物質として、特にＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ種に対する抗生物質として、より具体的にはＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉに対する抗生物質として、最も具体的にはＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉに対する病原体特異的抗生物質として活性を示す。
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、抗生物質として、すなわち、細菌感染症の処置および予防、特にＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ種によって引き起こされる細菌感染症の処置および予防において、より具体的にはＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉによって引き起こされる細菌感染症の処置および予防において適切な抗菌薬学的成分として使用することができる。
本発明の化合物は、病原体によって、特に細菌によって引き起こされる、より具体的にはＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ種によって、最も具体的にはＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉによって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患、特に細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症の処置または予防のために、単独でまたは他の薬物と組み合わせて使用することができる。
一態様において、本発明は、治療的に活性な物質としての使用のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、抗生物質として使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、院内感染およびその結果生じる疾患の処置または予防に使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特定の実施形態において、前記院内感染およびその結果生じる疾患は、細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症、またはこれらの組み合わせから選択される。
さらなる態様において、本発明は、グラム陰性菌によって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患の処置または予防に使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特定の実施形態において、グラム陰性菌によって引き起こされる前記感染症およびその結果生じる疾患は、細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症またはこれらの組み合わせから選択される。
さらなる態様において、本発明は、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種もしくはＥ．ｃｏｌｉまたはこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患の処置または予防において使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種もしくはＥ．ｃｏｌｉまたはこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患の処置または予防のための方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、抗生物質としての、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種もしくはＥ．ｃｏｌｉまたはこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患の処置または予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種もしくはＥ．ｃｏｌｉまたはこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患の処置または予防に有用な医薬の調製のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
特定の実施形態において、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種もしくはＥ．ｃｏｌｉまたはこれらの組み合わせによって引き起こされる前記感染症およびその結果生じる疾患は、細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症またはこれらの組み合わせから選択される。
さらなる態様において、本発明は、病原体、特に細菌によって引き起こされる、より具体的にはＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ種、最も具体的にはＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉによって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患、特に細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症の処置または予防において使用するための、上で定義された式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、病原体、特に細菌よって引き起こされる、より具体的にはＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ種、最も具体的にはＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉによって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患、特に細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症の処置または予防のための方法であって、上で定義された式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、病原体、特に細菌によって引き起こされる、より具体的にはＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ種、最も具体的にはＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉによって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患、特に細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症の処置または予防のための、上で定義された式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、病原体、特に細菌によって引き起こされる、より具体的にはＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ種、最も具体的にはＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉによって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患、特に細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症の処置または予防のための医薬の調製のための、上で定義された式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。このような医薬は、上で定義された式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
医薬組成物および投与
一態様において、本発明は、上記で定義された式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩と１つまたは複数の薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。例示的な医薬組成物は、実施例２３７～２４０に記載されている。
さらなる態様において、本発明は、病原体によって、特に細菌によって引き起こされる、より具体的にはＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ種、最も具体的にはＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉによって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患、特に細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症の処置または予防のための、上記で定義される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩と１つまたは複数の薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、（例えば、医薬製剤の形態で）医薬として使用することができる。医薬製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルションまたは懸濁液の形態）、経鼻（例えば、点鼻薬の形態）、または直腸（例えば、坐薬の形態）などで、体内に投与することができる。しかしながら、投与は、筋肉内または静脈内（例えば、注射溶液または注入溶液の形態）などで親的（ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ）に行うこともできる。
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、および硬質ゼラチンカプセルの製造のための薬学的に不活性な無機または有機賦形剤で処理することができる。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等は、例えば、錠剤、糖衣錠、および硬質ゼラチンカプセルの賦形剤として使用することができる。
軟質ゼラチンカプセルに適した賦形剤は、例として、植物油、ワックス、油脂、半固形物および液体ポリオール等である
溶液およびシロップの製造に適した賦形剤は、例として、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。
注射溶液のための適切な賦形剤は、例としては、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
坐薬のための適切な賦形剤は、例として、天然または硬化した油、ワックス、油脂、半固体または液体ポリオールなどである。
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、または酸化防止剤を含有することができる。また、他の治療上有用な物質を含有することもできる。
投薬量は広範に変化させることができ、当然、各特定の場合における個々の要件に適合させる。一般に、経口投与の場合、約０．１ｍｇ～２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．５ｍｇ～４ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、約３００ｍｇ／人）の毎日の投薬量を、好ましくは１～３の個々の投与量に分けて、例えば同じ量で構成し得るのが適切であろう。しかしながら、それが示されている場合、本明細書で与えられた上限を超えることができることは明らかである。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかしながら、特許請求の範囲は、本実施例の範囲に限定されるものと解釈されるべきではない。
調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載の方法によって、または当業者に公知の方法、例えばキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＳＦＣ）もしくは結晶化などによって、分離することができる。
特に記載のない限り、全ての反応例および中間体は、アルゴン雰囲気下で調製した。
本文中では、以下の略語を使用する：
（Ｒ）－ＢＩＮＡＰ＝（Ｒ）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、ＡＣＮ＝アセトニトリル、ａｑ．＝水性、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、Ｂｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ＝Ｂｏｃ－Ｌ－グルタミン酸１－ｔｅｒｔ－ブチルエステル、Ｂｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ＝Ｎ－α－ｔ．－Ｂｏｃ－Ｌ－グルタミン酸γ－ｔ．－ブチルエステル、Ｂｏｃ－Ｏｒｎ（Ｚ）－ＯＨ＝Ｎα－Ｂｏｃ－Ｎδ－Ｃｂｚ－Ｌ－オルニチン、Ｎα－Ｂｏｃ－Ｎδ－Ｚ－Ｌ－オルニチン、Ｎδ－Ｚ－Ｎα－Ｂｏｃ－Ｌ－オルニチン、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３＝［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナートメタンスルホナート、ＣＡＳ＝ケミカルアブストラクト登録番号、Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、ＤＩＰＥＡ＝エチルジイソプロピルアミン、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４－（ジメチルアミノ）－ピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ－ｄ６＝重水素化ジメチルスルホキシド、ＥＡ＝酢酸エチル、ＥＤＣ＝１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ＥＤＣＩ＝１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ＥＩ＝電子衝撃、ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化、ＥＳＩ＋＝エレクトロスプレーイオン化ポジティブ（モード）、ＥＳＰ＝エレクトロスプレーイオン化ポジティブ（モード）、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＦＡ＝ギ酸、Ｆｍｏｃ－Ａｇｐ（Ｂｏｃ）２－ＯＨ＝Ｎ－α－Ｆｍｏｃ－Ｎ，ＮA－γ－ジ－ｔ．－ブトキシカルボニル－Ｌ－ジアミノブタン酸、Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｂｏｃ）２－ＯＨ＝Ｎ－α－Ｆｍｏｃ－Ｎ－ω、Ｎ－ωA－ビス－ｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－アルギニン、Ｈ２＝水素、ｈ＝時間、ＨＡＴＵ＝１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファート、ＨＣｌ＝塩酸、ＨＦＩＰ＝１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロイソプロパノール、Ｈ２Ｏ＝水、ＨＯＢｔ＝１－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＨＶ＝高真空、ＩＳＮ＝イオンスプレーネガティブ（モード）、Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム、ＫＩ＝ヨウ化カリウム、ＫＯＨ＝水酸化カリウム、Ｋ３ＰＯ４＝リン酸カリウム三塩基性、ＬＣ－ＭＳ＝質量分析と組み合わせた液体クロマトグラフィー、ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム、ｍｉｎ＝分、ｍＬ＝ミリリットル、ＭＳ＝質量分析、ＭＴＢＥ＝ｔｅｒｔ．－ブチルメチルエーテル、Ｎ２＝窒素、Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ３、＝亜硫酸ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３＝チオ硫酸ナトリウム、ＮＥｔ３＝トリエチルアミン、ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、ＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ＝塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物、ＮＭＯ＝Ｎ－メチルモルホリンＮ－オキシド、ＮＭＰ＝Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｐｄ／Ｃ＝活性炭上のパラジウム、Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２＝ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２＝［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体、ＰＥ＝石油エーテル、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２＝（ジアセトキシヨード）ベンゼン、ＰＰＡ＝ポリリン酸、ｐＴｓＯＨ＝パラトルエンスルホン酸、Ｒｆ＝保持係数、ＲＭ＝反応混合物、ＲＴ＝室温、ＳＯＣｌ２＝塩化チオニル、ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー、ＴＢＴＵ＝２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムテトラフルオロボラート、Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物、ｔ－Ｂｕ－Ｘ－ｐｈｏｓ＝２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＥＭＰＯ＝（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ＝分取薄層クロマトグラフィー、ＵＶ＝紫外線。
中間体１
４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）中の、８－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１００ｍｇ、３５８μｍｏｌ）と４－アミノ－２－メチル安息香酸（１０８ｍｇ、７１６μｍｏｌ）の混合物を９０℃で４８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、フィルタにかけた。残留物をジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、表題化合物（１３９ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２
２－クロロ－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸
アセトニトリル（０．９ｍＬ）および酢酸（１００μｌ）中の８－クロロ－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（中間体３、５０ｍｇ、１８０μｍｏｌ）に、４－アミノ－２－クロロ安息香酸（４６．３ｍｇ、２７０μｍｏｌ）を添加し、続いて８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をフィルタにかけて、表題化合物（７０ｍｇ）を薄茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１１．３［Ｍ－Ｈ］－。
以下の中間体は、同様に調製した。
Figure 2022513944000040
Figure 2022513944000041
Figure 2022513944000042
中間体３
８－クロロ－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
ジオキサン（６．５ｍＬ）および水（３．２５ｍＬ）中の８－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）に、２－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４７４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（６５．５ｍｇ、８９．５μｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３７９ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、２当量）を加え、その後５０℃で２日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮して赤色の固体を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０－５％）によって精製して、表題化合物（３５９ｍｇ）を桃茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の中間体は、中間体３と同様に調製した。
Figure 2022513944000043
Figure 2022513944000044
中間体５２
２－［２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］アセトニトリル
工程１：
２－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェノキシ）アセトニトリル
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の、４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノール（５．２ｇ、２５ｍｍｏｌ、１当量）、ブロモアセトニトリル（６．０ｇ、５０ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、炭酸カリウム（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ、２当量）を加え、次いで、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。
混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、水溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（５．２ｇ、８４ ％収率）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
２－［２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］アセトニトリル
２－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノキシ）アセトニトリル（６．２ｇ、２５ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、（４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（６．３５ｇ、２５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．６ｇ、２ｍｍｏｌ、０．０８当量）および酢酸カリウム（４．９ｇ、５０ｍｍｏｌ、２当量）を加え、次いで得られた混合物を窒素で５分間脱気し、次いで８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、水溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、赤色油を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物（４ｇ、５４％収率）を灰白色の固体として得た。
中間体５５
２－［３－クロロ－２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］アセトニトリル
４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－フェノール［ＣＡＳ＃１３６０７４５－１６－９］から出発して中間体５２と同様に調製した。
中間体３３
４－アミノ－２－エチル－安息香酸
工程１：４－ニトロ－２－ビニル－安息香酸メチルおよび４－ニトロ－２－ビニル－安息香酸エチル
トルエン（５０ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）中の、２－ブロモ－４－ニトロ安息香酸メチル（５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）、２，４，６－トリビニルシクロトリボロキサンピリジン錯体（５．７８ｇ、２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１６ｇ、１ｍｍｏｌ、０．０５０当量）および炭酸カリウム（１１．０５ｇ、７９．９９ｍｍｏｌ、４当量）の混合物を、９０℃で窒素下で２時間撹拌した。混合物をセライトに通してフィルタにかけた。フィルタにかけた液を濃縮乾固した。粗生成物に水（５０ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固させた。次に、粗生成物を、石油エーテル中の１０％酢酸エチルを溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－ニトロ－２－ビニル－安息香酸メチル（１．５８ｇ）を褐色の油として得た。
工程２：４－アミノ－２－エチル－安息香酸エチル
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、４－ニトロ－２－ビニル安息香酸エチル（３９２．０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｄ／Ｃ（１０％）（５０．０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で、２５℃で５時間撹拌した。混合物をセライトに通してフィルタにかけて、４－アミノ－２－エチル－安息香酸エチル（３３１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、９６．６６％収率）を褐色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１９４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程３：４－アミノ－２－エチル－安息香酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ）中の４－アミノ－２－エチル安息香酸メチル（５４０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２．０Ｍ ＬｉＯＨ（３．０ｍＬ）水溶液を加えた。得られた混合物を室温で１５時間撹拌し、次に３．０Ｍ塩酸でｐＨ＝５～６に酸性化した。得られた懸濁液をフィルタにかけ、固体を水で洗浄し、次いで乾燥させて、表題化合物（０．３ｇ、収率６０．５％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５６
２－（ジメチルアミノ）－１－ピペラジン－１－イル－エタノンジトリフルオロアセタート
工程１：４－［２－（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルグリシン（２７７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８１５ｍｇ、１．１２ｍＬ、８．０５ｍｍｏｌ）および１－プロパンホスホン酸無水物（１．７１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、塩水で洗浄した。混合物をＤＣＭ中に抽出した。有機層を真空で濃縮して粗生成物（５３０ｍｇ）を得、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［ｍｓ＋１］＋２７２
工程２：２－（ジメチルアミノ）－１－ピペラジン－１－イル－エタノンジトリフルオロアセタート
ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）中の４－（ジメチルグリシル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３０ｍｇ）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、粗生成物（６８０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋１７２
中間体５７
４－（３－アミノプロピル）ピペラジン－２－オン
工程１：
２－［３－（３－オキソピペラジン－１－イル）プロピル］イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の、３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピルメタンスルホナート（１．３４ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）、ピペラジン－２－オン（６００ｍｇ、６ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を真空で乾燥、濃縮して黄色の油を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物（１．２ｇ、収率８３．５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
４－（３－アミノプロピル）ピペラジン－２－オン
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の２－（３－（３－オキソピペラジン－１－イル）プロピル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．１５ｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物に、ヒドラジン水和物（２．０ｍＬ）を加え、次に混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液をフィルタにかけ、フィルタにかけた液を濃縮して、表題化合物（０．５ｇ、収率８０％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の中間体は、中間体５７と同様に調製した。
Figure 2022513944000045
中間体６３
２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］安息香酸
工程１：２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］安息香酸メチル
ＡＣＮ（６０ｍＬ）中の８－クロロ－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（６．０ｇ、２１．４７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４－アミノ－２－エチル安息香酸メチル［ＣＡＳ＃１２１１５８９－２４－０］（４．７２ｇ、２６．３１ｍｍｏｌ、１．２３当量）および酢酸（６．０ｍＬ、２１．４７ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を８０℃で６０時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をフィルタにかけ、（ＡＣＮ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｖ：Ｖ）で洗浄し、次に乾燥させて、２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］安息香酸メチル（９．３７ｇ、未精製）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．９８－８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｑ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）
工程２：２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］安息香酸
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］安息香酸メチル（９．３７ｇ、２２．１９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（８０．０ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ、１４．４２当量）を加え、次いで、６０℃で６０時間撹拌した。反応混合物を３Ｎ ＨＣｌによりｐＨ＝１～２に調整し、フィルタにかけ、乾燥して、２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］安息香酸（８．２ｇ、２０．０９ｍｍｏｌ、９０．５２％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．８６（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．１３、８．６６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８－７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５（ｑ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．４７Ｈｚ，３Ｈ）。
以下の中間体は、中間体６３と同様に調製した。
Figure 2022513944000046
参考例１
１－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2022513944000047
 工程１
１－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、中間体７、ＤＩＰＥＡ（９４．５ｍｇ、１２８μＬ、７３１μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１８５ｍｇ、４８７μｍｏｌ）の混合物を３０分間撹拌した。ピペリジン－４－カルボン酸メチル（５２．３ｍｇ、３６６μｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を薄茶色の固体（９３ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２
１－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－カルボン酸
ＴＨＦ（１ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中の、１－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル（９３ｍｇ）、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０．８ｍＬ）の混合物を６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることにより酸性化した。水（１ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空で濃縮して、表題化合物（９１ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の実施例および中間体は、参考例１と同様に調製した。
Figure 2022513944000048
参考例３
４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
Figure 2022513944000049
 工程１：
４－アミノ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－ベンズアミド
ＤＣＭ（３５０ｍＬ）中の、４－アミノ－２－メチル安息香酸（２．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（１．７６ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、ＥＤＣＩ（４ｇ、２１ｍｍｏｌ）を混合物に加え、さらに１０時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）中に注ぎ、水溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色の油を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物（２．５ｇ、収率７８％）を灰白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
アセトニトリル（１０ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）中の中間体２１（２９５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、４－アミノ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－ベンズアミド（１７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、８５℃で一晩撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）の中に注ぎ、水溶液をＤＣＭ（７５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して赤色の油を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して所望の化合物（２００ｍｇ、収率４５．７％）を灰白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例４
４－（２－クロロ－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン－２－カルボン酸
Figure 2022513944000050
 工程１：
１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－［２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１，２－ジカルボキシラート
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、２－クロロ－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸（２１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルピペラジン－１，２－ジカルボキシラート（１４６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、さらに１０時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、水溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、赤色の油を得、これを精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
４－［２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－２－カルボン酸メチル
酢酸エチル（５ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（２－クロロ－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシラート（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で酢酸エチル（５．０ｍＬ）中の１Ｍ塩酸を加えた。得られた混合物を４時間撹拌し、次いで、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝７～８に調整した。混合物をＤＣＭ（７５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥および濃縮して赤色の固体を得、これを精製せずに次の工程で使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
４－［２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－２－カルボン酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ酢酸エチル（５ｍＬ）中の４－（２－クロロ－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン－２－カルボン酸メチル（１６７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（３ｍＬ）を室温で滴加した。得られた混合物を４時間撹拌し、次に２Ｍ塩酸でｐＨ５～６に酸性化した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、次に乾燥し、次いで濃縮して淡黄色の油を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物（２００ｍｇ、収率４５．７％）を灰白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の例は、参考例４と同様に調製した。
Figure 2022513944000051
中間体２３
８－クロロ－３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
工程１：１－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－ベンゼン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノール（１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１．０９ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３２ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩攪拌しながら１００℃に加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１で溶出）により精製して、表題化合物（１ｇ）を無色の油として得た。
工程２：２－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
ジオキサン（２０ｍＬ）中の、１－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロベンゼン（８５０ｍｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（８３３ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６４４ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１５ｍｇ、１６４μｍｏｌ）の混合物を、一晩撹拌しながら１００゜Ｃに加熱した。混合物を真空で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１で溶出）によって精製して、表題化合物（８００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。
工程３：８－クロロ－３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の、８－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（７３０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、２－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（８００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９５．６ｍｇ、１３１μｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．６６ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）の混合物を一晩撹拌しながら５０℃に加熱した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１で溶出）によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体４１
２－［３－クロロ－４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－フルオロ－フェノキシ］アセトニトリル
工程１：４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－フェノール
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の３－クロロ－２－フルオロフェノール（１０．００ｇ、６８．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、－１０℃で臭素（１３．０９ｇ、８１．８８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を２０℃まで加温し、１６時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）で反応をクエンチし、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－フェノール（１３．７ｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍｈｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３１（ｄｄ，１Ｈ）、６．８６（ｔ，１Ｈ）
工程２：２－（４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－フェノキシ）アセトニトリル
アセトニトリル（２００ｍＬ）中の、４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－フェノール（１３．７０ｇ、６０．７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２．６０ｇ、９１．１６ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（８．７５ｇ、７２．９２ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却し、フィルタにかけた。フィルタにかけた液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１で溶出）によって精製して、２－（４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－フェノキシ）アセトニトリル（１３．０ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４３（ｄｄ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）
工程３：２－［３－クロロ－２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］アセトニトリル
１，４－ジオキサン（２８０ｍＬ）中の、２－（４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－フェノキシ）アセトニトリル（１３．００ｇ、４９．１５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１４．９８ｇ、５８．９８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１４．４７ｇ、１４７．４６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３．６０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下７０℃で１６時間撹拌した。反応を冷却し、混合物をフィルタにかけた。フィルタにかけた液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）によって、所望の生成物（１１．６ｇ）を淡黄色の固体として得た。
工程４：２－［３－クロロ－４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－フルオロ－フェノキシ］アセトニトリル中間体４１
１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の、８－クロロ－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（６．５０ｇ、２３．２６ｍｍｏｌ）、２－［３－クロロ－２－フルオロ－４－（４，４，５，５－）テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］アセトニトリル（１１．５９ｇ、２３．２６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７．４０ｇ、６９．７７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．７ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、フィルタにかけた。フィルタにかけた液を濃縮し、残留物をＨ２ Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製して、粗生成物を得た。これを粉砕（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により再精製し、真空で乾燥させて、表題化合物（５．０ｇ）を淡赤色の固体として得た。
ＭＳ観察（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３３７．２
中間体２７
８－クロロ－３－（２－クロロ－５－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
工程１：１－クロロ－４－フルオロ－５－メトキシ－２－ニトロベンゼン
ナトリウム（７１２ｍｇ、３０．９７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に加え、混合物を１０分間撹拌した。得られた混合物に、０℃でＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１－クロロ－４，５－ジフルオロ－２－ニトロベンゼン（５．０ｇ、２５．８３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を１５℃で２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍｌ）でクエンチし、次にＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出した。ＤＣＭ層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、１－クロロ－４－フルオロ－５－メトキシ－２－ニトロベンゼン（４．２ｇ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）
工程２：２－クロロ－５－フルオロ－４－メトキシ－アニリン
メタノール（１００ｍＬ）中の、塩化ニッケル（ｉｉ）六水和物（２．４４ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素ナトリウム（３８０ｍｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１－クロロ－４－フルオロ－５－メトキシ－２－ニトロベンゼン（４．２ｇ、２０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。次に、追加の水素化ホウ素ナトリウム（２．３１ｇ、６１．０６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチした。固体をフィルタにかけ、フィルタにかけた液をＤＣＭで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１で溶出）によって精製して、表題化合物（２．８ｇ）を黄色の固体として得た。
工程３：１－ブロモ－２－クロロ－５－フルオロ－４－メトキシ－ベンゼン
ＨＢｒ水溶液（２０ｍＬ）中の２－クロロ－５－フルオロ－４－メトキシ－アニリン（１．７ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃の水（８ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（７３５ｍｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、ＨＢｒ水溶液（２０ｍＬ）中の、臭化銅（Ｉ）（２．０８ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ）および臭化銅（ＩＩ）（３．２４ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応物を６０℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製して、表題化合物（５３０ｍｇ）を白色固体として得た。
工程４：２－（２－クロロ－５－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の、１－ブロモ－２－クロロ－５－フルオロ－４－メトキシ－ベンゼン（５３０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（８４３ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６５２ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１８１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、８０℃で１６時間撹拌した。反応を冷却し、混合物をフィルタにかけた。フィルタにかけた液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１）によって精製して、所望の化合物（２５０ｍｇ）を白色の固体として得た。
工程５：８－クロロ－３－（２－クロロ－５－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
１，４－ジオキサン（８ｍＬ）と水（２ｍＬ）中の、中間体８－クロロ－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、２－（２－クロロ－５－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４２０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４５５ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、フィルタにかけた。フィルタにかけた液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製して、所望の生成物（３７５ｍｇ）を褐色の固体として得た。ＭＳ観察（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３１２．２
中間体７０
８－クロロ－３－（２－クロロ－３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
工程１：１－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロ－４－メトキシ－ベンゼン
クロロホルム（２０ｍＬ）中の１－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシ－ベンゼン（２．００ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、臭素（１．８９ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応をＮａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の化合物（２．００ｇ）を白色の固体として得た。
工程２：２－（２－クロロ－３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の、１－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロ－４－メトキシ－ベンゼン（１．００ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７１０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８２４ｍｇ、８．３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、８０℃で２時間撹拌した。反応を冷却し、混合物をフィルタにかけた。フィルタにかけた液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１で溶出）によって精製して、所望の化合物（２００ｍｇ）を白色の固体として得た。
工程３：８－クロロ－３－（２－クロロ－３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の、２－（２－クロロ－３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１９５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、８－クロロ－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１９０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２１６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（５５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、５０℃で１６時間撹拌した。反応を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、所望の化合物（６７ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ観察（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３１２．
中間体７１
２－［５－クロロ－２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］アセトニトリル
工程１：５－クロロ－２－フルオロ－４－ニトロフェノール
１－クロロ－４，５－ジフルオロ－２－ニトロベンゼン（５．０ｇ、２５．８３ｍｍｏｌ）と１５％ＫＯＨ水溶液（２．９ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１４時間撹拌した。混合物をｐＨ４～５になるまでＨＣｌ（１Ｎ）を加え、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。次に、混合物を濃縮乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００％～１０％）によって精製して、５－クロロ－２－フルオロ－４－ニトロ－フェノール（４．１ｇ、２１．４１ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。ＭＳ観察（ＥＳＩ－）：１９０．０ ［（Ｍ－Ｈ）－］。
工程２：４－アミノ－５－クロロ－２－フルオロ－フェノール
エタノール（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の、５－クロロ－２－フルオロ－４－ニトロフェノール（４．０ｇ、２０．８８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５．５９ｇ、１０４．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、鉄（５．８３ｇ、１０４．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をセライトによってフィルタにかけた。フィルタにかけた液を真空で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。混合物をＥＡ（３０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＰＥ／ＥＡ＝１００％から９０％）、４－アミノ－５－クロロ－２－フルオロ－フェノール（１．６８ｇ）を褐色の固体として得た。ＭＳ観察（ＥＳＩ－）：１６２．１ ［（Ｍ－Ｈ）－］。
工程３：４－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロ－フェノール
臭化水素酸（１９．６９ｍＬ、１４５．０２ｍｍｏｌ）中の４－アミノ－５－クロロ－２－フルオロ－フェノール（１．５５ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で水（８ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．７９ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を同じ温度で３０分間維持した。次に、臭化水素酸（１９．６９ｍＬ、１４５．０２ｍｍｏｌ）中の、臭化銅（ＩＩ）（０．６７ｍＬ、１４．３５ｍｍｏｌ）および臭化銅（Ｉ）（２．０６ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。混合物を６０℃で１４時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００％から９０％）によって精製して、４－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロ－フェノール（１．８９ｇ）を白色の固体として得た。
ＭＳ観察（ＥＳＩ－）：２２３．０［（Ｍ－Ｈ）－］。
工程４：２－（４－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロ－フェノキシ）アセトニトリル
アセトン（１５０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロ－フェノール（１．８９ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．４８ｇ、２５．１５ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次に、ブロモアセトニトリル（０．６３ｍＬ、１０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を２５℃で１４時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、水（２０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１０％）により精製して、２－（４－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロ－フェノキシ）アセトニトリル（１．９６ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）
工程５：２－［５－クロロ－２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］アセトニトリル
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の、２－（４－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロ－フェノキシ）アセトニトリル（１．９６ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．２６ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．３９ｍＬ、２２．２３ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５４２．２６ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で窒素下で１４時間撹拌した。混合物をセライトに通してフィルタにかけた。フィルタにかけた液を濃縮乾固した。次に、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝５％）によって精製して、２－［５－クロロ－２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］アセトニトリル（２．１２ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３６（ｓ，１２Ｈ）４．８４（ｓ，２Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）
中間体７２
２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）イソインドリン－１，３－ジオン
トルエン（４０ｍＬ）中の、２－（２－アミノエトキシ）エタノール（３．５１ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）およびイソベンゾフラン－１，３－ジオン（４．５ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）の混合物を一晩撹拌しながら１１０℃に加熱した。この混合物を真空で濃縮した。残留物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を乾燥および濃縮して、未精製の２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）イソインドリン－１，３－ジオン（５．８ｇ、収率８１％）を黄色の固体として得、これを次の工程で直接使用した。ＭＳ観察（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２３６．
中間体６２
２－［２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エトキシ］エチル４－メチルベンゼンスルホナート
０℃で冷却されたＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）イソインドリン－１，３－ジオン（２．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．１５ｇ、２．９６ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）の溶液に対して、４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（４．０５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をゆっくり室温まで加温し、室温で一晩撹拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１で溶出）により精製して、２－（２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホナート（３．２ｇ、７８％収率）を白色固体として得た。ＭＳ観察（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９０．
中間体７３
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－［４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］メチル］カルバマート
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の、４－（Ｂｏｃ－アミノメチル）ピペリジン（１．７７ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）、４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸（中間体１、２．５ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．６２ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．９３ｇ、２．６５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水の中に注いだ。水相をＤＣＭで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液および水で洗浄した。有機相を真空で乾燥、濃縮した。残留物をフラッシュカラムにより精製して、表題化合物（３ｇ）をオレンジ色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９１［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の中間体は、同様に調製した。
Figure 2022513944000052
実施例１
２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）エチル］ベンズアミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2022513944000053
工程１：４－［２－［２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エトキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、中間体６２（６５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４６１ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、塩水で洗浄し、濃縮し、残留物をカラム（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝３／１で溶出）によって精製して、４－（２－（２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ）を得、次の工程で直接使用した。
工程２：４－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４－（２－（２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（５１０ｍｇ、０．５ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を除去し、残留物をＤＣＭ中に懸濁し、不溶性固体をフィルタにかけて分別した。フィルタにかけた液を真空で濃縮して、未精製の４－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ）を淡黄色の油として得、これを次の工程で直接使用した。
工程３：４－［２－［２－［［２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、４－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２７ｍｇ、４６４μｍｏｌ）、中間体２０（１００ｍｇ、２３２μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７７ｍｇ、４６４μｍｏｌ）およびＴＥＡ（３６３ｍｇ、０．５ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を真空で乾燥および濃縮して、未精製の４－（２－（２－（２－クロロ－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ）を黄色の油として得て、次の工程で直接使用した。
工程４：２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）エチル］ベンズアミド
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４－（２－（２－（２－クロロ－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、２９１μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．９６ｇ、２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を撹拌しながら５０℃まで一晩加熱した。揮発性物質を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－クロロ－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ－（２－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）ベンズアミド（３０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ観察（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５８６．
実施例２
２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル］ベンズアミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2022513944000054
 工程１：２－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の、中間体６２（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（７７０μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８４ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、塩水で洗浄し、濃縮して、未精製の２－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）エチル）イソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ）を得て、これを次の工程で直接使用した。
工程２：２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エタンアミン
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）エチル）イソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（５７．３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。固体をフィルタにかけ、フィルタにかけた液を真空で濃縮して、２－（２－アミノエトキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン（１５０ｍｇ）を淡黄色の油として得、これを次の工程で直接使用した。
工程３：２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル］ベンズアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、中間体２０（１００ｍｇ、２３２μｍｏｌ）、３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）プロパン－１－アミン（３３．９ｍｇ、２３２μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７７ｍｇ、４６４μｍｏｌ）およびＴＥＡ（３６３ｍｇ、０．５ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。ＤＣＭ層を乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（４０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：５４５．１．
実施例３
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－（３－オキソピペラジン－１－イル）エトキシ］エチル］ベンズアミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2022513944000055
 工程１：２－［２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エトキシ］エチルメタンスルホナート
０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の、中間体７２（２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４５ｇ、２ｍＬ）の溶液に、ＭｓＣｌ（１．０７ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に加温し、室温で４時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１で溶出）によって精製して、２－（２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エトキシ）エチルメタンスルホナートを得た。
工程２：２－［２－［２－（３－オキソピペラジン－１－イル）エトキシ］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、２－（２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エトキシ）エチルメタンスルホナート（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ピペラジン－２－オン（１９２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４４１ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の混合物を一晩撹拌しながら１００℃に加熱した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を真空中で乾燥、濃縮して、未精製の２－（２－（２－（３－オキソピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）イソインドリン－１，３－ジオン（５５０ｍｇ）を黄色の油として得、これを次の工程で直接使用した。
工程３：４－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］ピペラジン－２－オン
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の、未精製２－（２－（２－（３－オキソピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）イソインドリン－１，３－ジオン（５５０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１当量）およびヒドラジン一水和物（１０４ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮し、固体残留物をＤＣＭ中に懸濁させた。混合物を室温で３０分間撹拌し、フィルタにかけた。フィルタにかけた液を真空で濃縮して、未精製の４－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）ピペラジン－２－オン（３５０ｍｇ）を黄色の油として得、これを次の工程で直接使用した。
工程４：４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－（３－オキソピペラジン－１－イル）エトキシ］エチル］ベンズアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、中間体２８（１５０ｍｇ、３６６μｍｏｌ）、４－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）ピペラジン－２－オン（１３７ｍｇ、７３１μｍｏｌ）、ＴＥＡ（３６３ｍｇ、０．５ｍＬ）およびＨＡＴＵ（２７８ｍｇ、７３１μｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３６ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５８０．
参考例７
４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－（３－オキソ－３－ピペラジン－１－イル－プロピル）ベンズアミド
Figure 2022513944000056
 工程１：３－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－メチル－アミノ］プロパン酸エチル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－（メチルアミノ）プロパン酸エチル（１００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、中間体６（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１－プロパンホスホン酸無水物（４８７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）をゆっくり添加した。反応物を１５℃で４時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（２５０ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：３－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－メチル－アミノ］プロパン酸
エタノール（３ｍＬ）中の３－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－メチル－アミノ］プロパン酸エチル（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（０．５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（４０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。反応物を３０℃で４時間撹拌した。ＨＣｌ（１．０Ｍ）水溶液を、ｐＨ＝４～５になるまで滴加した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（５９．４ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ観察（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４７８
工程３：４－［３－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－メチル－アミノ］プロパノイル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、３－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－メチル－アミノ］プロパン酸（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ－ピペラジン塩酸塩（９８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、１－プロパンホスホン酸無水物（２８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）を１５℃でゆっくり加えた。反応物を４時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１７０ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ観察（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：６４６
工程４：４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－（３－オキソ－３－ピペラジン－１－イル－プロピル）ベンズアミド
メタノール（２ｍＬ）中の、４－［３－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－メチル－アミノ］プロパノイル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ中ＨＣｌの溶液（０．２ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）との混合物を１５℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（７．７ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ観察（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５４６．１．
参考例８
４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－（４－オキソ－４－ピペラジン－１－イル－ブチル）ベンズアミド
Figure 2022513944000057
 参考例８は、参考例７と同じ手順を使用して、３－（メチルアミノ）プロパン酸エチルを４－（メチルアミノ）ブタン酸メチル塩酸塩に変更して調製した。表題化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７７：
２－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－メチル－アミノ］酢酸
工程１：２－［メチル－（２－メチル－４－ニトロ－ベンゾイル）アミノ］酢酸メチル
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の、２－メチル－４－ニトロ安息香酸（２．００ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（３．１７ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．２４ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．７７ｍＬ、３３．１２ｍｍｏｌ）の混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。次に、サルコシンメチルエステル塩酸塩（２．３１ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出）によって精製して、表題化合物（１．００ｇ）を褐色の油として得た。ＭＳ観察（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６７
工程２：２－［（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）－メチル－アミノ］酢酸メチル
メタノール（２０ｍＬ）中の２－［メチル－（２－メチル－４－ニトロ－ベンゾイル）アミノ］酢酸メチル（１．００ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）およびパラジウム（２００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、木炭上１０重量％）の混合物を水素（１５ｐｓｉ）下、１５℃で１６時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、フィルタにかけた液を減圧下で濃縮して、次の工程で直接使用される粗生成物として表題化合物（８５０ｍｇ）を得た。
工程３：２－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－メチル－アミノ］酢酸メチル
アセトニトリル（１８ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）中の、中間体３（９５０ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）および２－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－メチル－アミノ］酢酸メチル（８０８ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１で溶出）により精製して、表題化合物（１．２０ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ観察（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４７８
工程４：２－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－メチル－アミノ］酢酸
メタノール（２０ｍＬ）中の２－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－メチル－アミノ］酢酸メチル（１．１０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液中に、水（３．５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２７６ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を３０℃で４時間撹拌し、次いで、冷却し、濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝５～６になるまでＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ）で酸性化した。沈殿物をフィルタにかけて収集し、次に粉砕（アセトニトリル）して、表題化合物（１．０２ｇ）を白色の固体として得、これをその後の工程でさらに精製することなく使用した。（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６４．１
参考例９
２－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］メチル－メチル－アミノ］－１－ピペラジン－１－イル－エタノン塩酸塩
Figure 2022513944000058
 工程１：４－［２－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－メチル－アミノ］アセチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、中間体７７（２０６．ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ－ピペラジン塩酸塩（１１９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液中に、１－プロパンホスホン酸無水物（４２５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）をゆっくり加えた。反応物を１５℃で４時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ）を黄色の油として得、これを次の工程で直接使用した。ＭＳ観察（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：６３２
工程２：２－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］メチル－メチル－アミノ］－１－ピペラジン－１－イル－エタノン塩酸塩
メタノール（２ｍＬ）中の、４－［２－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－メチル－アミノ］アセチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と１，４－ジオキサン（０．４ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの溶液との混合物を１５℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（８８ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ観察（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５３２
以下の中間体は、同様に調製した。
Figure 2022513944000059
中間体７８
Ｎ－［２－［２－［（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
工程１
Ｎ－［２－［２－［（２－メチル－４－ニトロ－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の、２－メチル－４－ニトロ安息香酸（３．４５ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ－Ｂｏｃ－２－（２－アミノ－エトキシ）－エチルアミン（３．８９ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（７．９６ｍＬ、５７．１３ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に、２５℃で酢酸エチル（１８．１８ｇ、２８．５７ｍｍｏｌ、１．５当量）中の１－プロパンホスホン酸無水物を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に取り、２×５０ｍＬの水、次に１×５０ｍＬの塩水で洗浄した。次に、合わせた有機層を分離し、乾燥させてから（ＭｇＳＯ４）、濃縮乾固して粗生成物を得た。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ＰＥ）によって精製して、所望の生成物（５．０８ｇ）を無色の油として得た。
工程２
Ｎ－［２－［２－［（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（２０ｍＬ）中の、Ｎ－［２－［２－［（２－メチル－４－ニトロ－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１当量）およびパラジウム／Ｃ（１．５ｍｍｏｌ、０．３５０当量）の混合物をＨ２（７７５ｍｍＨｇ）下で２５℃で１６時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（１．１２ｇ）を淡黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３８［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋。
中間体７９
（２－（２－（４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
実施例４の工程１と同様に、中間体１および（２－（２－アミノエトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５
Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド塩酸塩
Figure 2022513944000060
 工程１：
（２－（２－（４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２－（２－アミノエトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０４ｍｇ、５１０μｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１３２ｍｇ、１７８μｌ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２５９ｍｇ、６８０μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸（中間体１、１３４ｍｇ、３４０μｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏ中に注ぎ、アセトニトリルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。未精製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の５０％から１００％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（１１２ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
（２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジオキサン（１０００μｌ）および水（１００μｌ）中の、（２－（２－（４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、８６．１μｍｏｌ）、（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）ボロン酸（２４．３ｍｇ、１２９μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１８．３ｍｇ、１７２μｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（７．０３ｍｇ、８．６１μｍｏｌ）をマイクロ波装置中において、８０℃で３０分間加熱した。未精製反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２８ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド塩酸塩
（２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８ｍｇ、４６．９μｍｏｌ）をＭｅＯＨ中の３Ｍ ＨＣｌ（２３５μｌ、７０４μｍｏｌ）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を除去した後、得られた固体を真空で乾燥して、表題生成物（２３．３ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４
Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－２－クロロ－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド塩酸塩
Figure 2022513944000061
 工程１：
（２－（２－（２－クロロ－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－クロロ－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸（中間体２、３５ｍｇ、８４．８μｍｏｌ）に、（２－（２－アミノエトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６ｍｇ、１２７μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６４．５ｍｇ、１７０μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３２．９ｍｇ、４４．４μｌ、２５４μｍｏｌ）を加え、続いて室温で１時間撹拌した。未精製反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３１ｍｇ）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－２－クロロ－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド塩酸塩
実施例５、工程３と同様に、表題化合物を、（２－（２－（２－クロロ－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル）から、白色固体（３１ｍｇ）として得た。）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の実施例は、実施例４と同様に調製され、脱保護工程２は、Ｂｏｃ保護されたアミンから誘導された中間体に対してのみ適用された。
Figure 2022513944000062
Figure 2022513944000063
Figure 2022513944000064
Figure 2022513944000065
Figure 2022513944000066
Figure 2022513944000067
Figure 2022513944000068
Figure 2022513944000069
Figure 2022513944000070
Figure 2022513944000071
Figure 2022513944000072
Figure 2022513944000073
Figure 2022513944000074
Figure 2022513944000075
Figure 2022513944000076
Figure 2022513944000077
Figure 2022513944000078
Figure 2022513944000079
Figure 2022513944000080
Figure 2022513944000081
Figure 2022513944000082
Figure 2022513944000083
Figure 2022513944000084
Figure 2022513944000085
Figure 2022513944000086
Figure 2022513944000087
Figure 2022513944000088
Figure 2022513944000089
Figure 2022513944000090
Figure 2022513944000091
Figure 2022513944000092
Figure 2022513944000093
Figure 2022513944000094
Figure 2022513944000095
Figure 2022513944000096
Figure 2022513944000097
Figure 2022513944000098
Figure 2022513944000099
Figure 2022513944000100
Figure 2022513944000101
Figure 2022513944000102
Figure 2022513944000103
Figure 2022513944000104
Figure 2022513944000105
Figure 2022513944000106
Figure 2022513944000107
Figure 2022513944000108
Figure 2022513944000109
Figure 2022513944000110
Figure 2022513944000111
Figure 2022513944000112
Figure 2022513944000113
Figure 2022513944000114
実施例２７および参考例２２６
２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピルカルバモイル］－Ｎ－エチル－ベンズアミドおよび２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（１Ｈ－テトラゾル－５－イル）エチル］ベンズアミド
Figure 2022513944000115
 無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体２９（２３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾル－３－イル）ピペリジン塩酸塩（１２２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、ＥＤＣＩ（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を混合物に加えてさらに１０時間撹拌した。
混合物を水（５０ｍＬ）の中に注ぎ、水溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して赤色の油を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例２７（５０ｍｇ、収率１６％）を白色粉末として、ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、参考例２２６（６０ｍｇ、収率２１．３％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例２２７
Ｎ－［［１－［４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］メチル］－２－ヒドロキシ－アセトアミド
Figure 2022513944000116
 無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、参考例１２２（１０６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシ酢酸（１６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、得られた混合物を室温で３０分間、撹拌し、ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、さらに１０時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）の中に注ぎ、水溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して赤色の油を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、参考例２２７（５ｍｇ、収率４．２％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の例は、参考例２２７と同様に調製した。
Figure 2022513944000117
中間体８１：
２－（ヒドロキシメチル）－４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
工程１：４－（１－ベンジルオキシカルボニルピペリジン－４－カルボニル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の、１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（２．８９ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ、１．１当量）、２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１６ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾル－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（５．７ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．２２ｍＬ、２９．９６ｍｍｏｌ、３当量）を、２５℃で１４時間撹拌した。混合物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮乾固させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分に、ｐＨ７～８になるまでＮａＨＣＯ３（ｓ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、４－（１－ベンジルオキシカルボニルピペリジン－４－カルボニル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２８ｇ）を褐色の油として得た。ＭＳ観察（ＥＳＩ＋）：４６１．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程２：２－（ヒドロキシメチル）－４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸エチル（２０ｍＬ）中の、４－（１－ベンジルオキシカルボニルピペリジン－４－カルボニル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０８ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｄ／Ｃ（１０％、３００ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で２５℃で７２時間撹拌した。混合物をセライトに通してフィルタにかけ、フィルタにかけた液を濃縮乾固して、２－（ヒドロキシメチル）－４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体８１）（１．２９ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、収率８７．４３％）を黒色の油として得た。粗生成物を精製せずに次の工程で使用した。
ＭＳ観察（ＥＳＩ＋）：３２８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
参考例２２９：
４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－（２－イミダゾル－１－イルエチル）－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド
Figure 2022513944000118
 工程１：２－イミダゾル－１－イルエチルメタンスルホナート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－（２－ヒドロキシエチル）イミダゾール（１．０ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、メタンスルホニルクロリド（１．０２ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５ｍＬ、１７．８４ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で４時間撹拌した後、反応をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、濃縮乾固させた。残留物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、未精製の表題生成物（５００ｍｇ）を黄色の油として得、次の工程で直接使用した。
工程２：２－イミダゾル－１－イル－Ｎ－メチル－エタンアミン
２－イミダゾル－１－イルエチルメタンスルホナート（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のモノメチルアミンの溶液との混合物を、７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物（１５０ｍｇ）を黄色の油として得、これを次の工程で直接使用した。
工程３：４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－（２－
イミダゾル－１－イルエチル）－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、中間体６（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、２－イミダゾル－１－イル－Ｎ－メチル－エタンアミン（９６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液中に、１－プロパンホスホン酸無水物（４８６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を水（３ｍＬ）および塩水（３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（５０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ観察（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５００．３
参考例２３０
２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［（１，１－ジオキソチアン－４－イル）メチル］ベンズアミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2022513944000119
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、参考例７２（２００ｍｇ、３６８μｍｏｌ）およびオキソン（６７８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（５６ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７６．１。
実施例２８
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－メチル－４－［［３－（４－プロプ－２－イノキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；ギ酸
Figure 2022513944000120
 工程１：
８－クロロ－３－（４－プロプ－２－イノキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）フェノール（中間体５０、１００ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸カリウム（１６９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を２０℃で臭化プロパルギル（１４５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、３当量）を加え、２０℃で１６時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、水の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／酢酸エチル＝１：１）によって精製して、所望の生成物（６１ｍｇ）を黄色の固体として得た。
工程２：
Ｎ－［２－［２－［［２－メチル－４－［［３－（４－プロプ－２－イノキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の、Ｎ－［２－［２－［（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体７８、４５．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、１当量）、８－クロロ－３－（４－プロプ－２－イノキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（３７．８４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸セシウム（１３０．３６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、３当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２．２１ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、０．１００当量）および９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（７．７２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、０．１００当量）の混合物を、Ｎ２下、１１５℃で、マイクロ波上で２時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ＝１０：１：１）によって精製して、生成物（２０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。
工程３：
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－メチル－４－［［３－（４－プロプ－２－イノキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミドギ酸塩
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＮ－［２－［２－［［２－メチル－４－［［３－（４－プロプ－２－イノキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３９ｍＬ、５．１１ｍｍｏｌ、５９．７８当量）を加え、２０℃で１６時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１３．４ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８５．４
実施例２９
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－［４－（４－ヒドロキシブト－２－イノキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミドギ酸塩
Figure 2022513944000121
 臭化プロパルギルの代わりに４－ヒドロキシブト－２－イニルメタンスルホナートを使用して、実施例２８と同様に表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１５．３
実施例３０
Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－４－（（３－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド塩酸塩
Figure 2022513944000122
 ジオキサン（９００μｌ）および水（１００μｌ）中の、中間体７９（２４ｍｇ）に、（３－クロロ－４－メトキシフェニル）ボロン酸（１１．６ｍｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３．０３ｍｇ、４．１３μｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４．３ｍｇ、１０３μｍｏｌ）を加え、続いて１０５℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｂｏｃ保護された中間体を得、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌの添加（１時間）によってこれを表題化合物（１１ｍｇ、無色の固体）へと脱保護し、続いて濃縮し、真空中で乾燥した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９５．３
以下の例は、実施例３０と同様に調製した。
Figure 2022513944000123
Figure 2022513944000124
参考例２３４
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ベンズアミド
Figure 2022513944000125
 ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の、４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（１５０ｍｇ、３６８μｍｏｌ）、（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）ボロン酸（６９．２ｍｇ、３６８μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２３５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１３．５ｍｇ、１８．４μｍｏｌ）の混合物を、一晩攪拌しながら、５０℃に加熱した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせたＤＣＭ層を乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（２０ｍｇ）を白色固体として得た。（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２４．
参考例２３５
Ｎ－［２－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン－４－イル］エチル］－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド；ギ酸
Figure 2022513944000126
 工程１：Ｎ－（２－クロロエチル）－Ｎ，２－ジメチル－４－ニトロ－ベンズアミド
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の、（２－クロロエチル）メチルアミン（３１０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、２－メチル－４－ニトロ安息香酸（５００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１５ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｔ３Ｐ（２．６３ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（２－クロロエチル）－Ｎ，２－ジメチル－４－ニトロ－ベンズアミド（４８０ｍｇ）を無色の油として得た。
工程２：Ｎ－［２－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン－４－イル］エチル］－Ｎ，２－ジメチル－４－ニトロ－ベンズアミド
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリンメタンアミン（１４８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２－クロロエチル）－Ｎ，２－ジメチル－４－ニトロ－ベンズアミド（２２０ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）によって精製した。画分を濃縮した。残留物をＮａＨＣＯ３水溶液によって中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、Ｎ－［２－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン－４－イル］エチル］－Ｎ，２－ジメチル－４－ニトロ－ベンズアミド（６０ｍｇ）を淡黄色の油として得た。
工程３：４－アミノ－Ｎ－［２－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン－４－イル］エチル］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド
酢酸エチル（３ｍＬ）中のＮ－［２－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン－４－イル］エチル］－Ｎ，２－ジメチル－４－ニトロ－ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２下２０℃で１６時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、フィルタにかけた液を減圧下で濃縮して、未精製の４－アミノ－Ｎ－［２－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン－４－イル］エチル］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド（５０ｍｇ）を黄色の油として得、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
工程４：Ｎ－［２－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン－４－イル］エチル］－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド；ギ酸
ｔｅｒｔ－ブタノール（１ｍＬ）中の、８－クロロ－３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（５０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、３）、４－アミノ－Ｎ－［２－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン－４－イル］エチル］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４７０３７２－５９－８）、炭酸カリウム（６２ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、次に分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によりさらに精製して、Ｎ－［２－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン－４－イル］エチル］－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド（２５．５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ観察（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５７６．２
参考例２３６
４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－［２－［２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］エチル］ベンズアミド塩酸塩
Figure 2022513944000127
 工程１：Ｎ－メチル－Ｎ－［［４－［２－［メチル－（２－メチル－４－ニトロ－ベンゾイル）アミノ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の、Ｎ－（２－クロロエチル）－Ｎ，２－ジメチル－４－ニトロ－ベンズアミド（２３０ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチル－Ｎ－（モルホリン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６２ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－メチル－Ｎ－［［４－［２－［メチル－（２－メチル－４－ニトロ－ベンゾイル）アミノ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ）を淡黄色の油として得た。
工程２：Ｎ－［［４－［２－［（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）－メチル－アミノ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸エチル（３ｍＬ）中のＮ－メチル－Ｎ－［［４－［２－［メチル－（２－メチル－４－ニトロ－ベンゾイル）アミノ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバマート（１６０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を加えた。混合物を２０℃でＨ２下で１６時間水素化した。混合物をフィルタにかけ、フィルタにかけた液を減圧下で濃縮して、未精製のＮ－［［４－［２－［（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）－メチル－アミノ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ）を黄色の固体として得た。
工程３：Ｎ－［［４－［２－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－メチル－アミノ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ｔ－ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）中の、８－クロロ－３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（８０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、Ｎ－［［４－［２－［（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）－メチル－アミノ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバマート（１２０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、ｃａｓ＃１４７０３７２－５９－８）、炭酸カリウム（１１８ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）によって精製して、Ｎ－［［４－［２－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－メチル－アミノ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ）を黄色の油として得た。
工程４：４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－［２－［２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］エチル］ベンズアミド
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ－［［４－［２－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－メチル－アミノ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（１．６ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２１ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ観察（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５６２．１
実施例３８
Ｎ－（２－（２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）－４－（（３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド
Figure 2022513944000128
 ｎ－ＢｕＯＨ（０．５ｍＬ）中の、Ｎ－（２－（２－クロロエトキシ）エチル）－４－（（３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド（実施例８、３０ｍｇ、６２．５μｍｏｌ、１当量）、ピペリジン－４－オール（９．５ｍｇ）、炭酸ナトリウム（９．９４ｍｇ、９３．８μｍｏｌ、１．５０当量）およびヨウ化カリウム（５１９μｇ、３．１３μｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を１０５℃で４８時間加熱した。反応混合物に水を加え、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して油にした。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４７．４。
以下の実施例は、実施例３８と同様に調製され、Ｂｏｃ保護された中間体は、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）を使用して脱保護された。
中間体８９
Ｎ－（２－（２－クロロエトキシ）エチル）－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド
表題化合物は、実施例８と同様に、中間体７および２－（２－クロロエトキシ）エタンアミン塩酸塩から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５１６．３
以下の例は、実施例３８と同様に調製した。
Figure 2022513944000129
Figure 2022513944000130
中間体９０
１－（４－アミノ－２－クロロ－ベンゾイル）ピペリジン－４－カルボン酸
工程１：
１－（４－アミノ－２－クロロ－ベンゾイル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の、４－アミノ－２－クロロ安息香酸（１．７０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ピペリジン－４－カルボン酸メチル（２．８５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、次に、得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、ＨＡＴＵ（７．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、さらに１０時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、水溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、赤色の油を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物（１．８２ｇ、収率６１．３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
１－（４－アミノ－２－クロロ－ベンゾイル）ピペリジン－４－カルボン酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ）中の１－（４－アミノ－２－クロロベンゾイル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル（８９０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２．０Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（３．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１５時間撹拌し、次に３．０Ｍ塩酸でｐＨ＝５～６に酸性化した。得られた懸濁液をフィルタにかけ、固体を水で洗浄し、次いで乾燥させて、表題化合物（０．６ｇ、収率７０．７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９１
１－（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）ピペリジン－４－カルボン酸
工程１：
１－（２－メチル－４－ニトロ－ベンゾイル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２－メチル－４－ニトロ安息香酸（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ピペリジン－４－カルボン酸メチル（２．８５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、次に、得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、ＨＡＴＵ（７．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、さらに１０時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）の中に注ぎ、水溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、赤色の油を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物（２．８６ｇ、収率９３．４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０７．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程２：
１－（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の１－（２－メチル－４－ニトロ－ベンゾイル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル（３．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（２５４ｍｇ、０．１ｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、Ｈ２バルーンで充填した。反応物を室温で一晩撹拌した。触媒をフィルタにかけて除去し、フィルタにかけた液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、最終化合物（１．９３ｇ、収率７０％）を赤色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
１－（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）ピペリジン－４－カルボン酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ）中の１－（４－アミノ－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル（８３０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２．０Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（６．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１５時間撹拌し、次に３．０Ｍ塩酸でｐＨ＝５～６に酸性化した。得られた懸濁液をフィルタにかけ、固体を水で洗浄し、次いで乾燥させて、表題化合物（０．６ｇ、収率７６．２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９２
１－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボン酸
アセトニトリル（３０ｍＬ）および酢酸（３．０ｍＬ）中の中間体３０（０．９６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体９０（０．８５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、９５℃で一晩撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、得られた懸濁液をフィルタにかけた。固体をアセトニトリルおよび水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（１．０ｇ、収率５８．８％）を淡赤色の固体として得、これを精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の中間体は、中間体９２と同様に調製した。
Figure 2022513944000131
参考例２３７
２－［２，３－ジフルオロ－４－［８－［４－［４－［３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボニル］－３－メチル－アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］フェノキシ］アセトニトリル；２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2022513944000132
 工程１：
４－［１－［４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボニル］－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体９４（２７３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、次に、得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、Ｔ３Ｐ（０．５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、さらに１０時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）の中に注ぎ、水溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、精製せずに次の工程で使用した赤色の油を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
２－［２，３－ジフルオロ－４－［８－［４－［４－［３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボニル］－３－メチル－アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］フェノキシ］アセトニトリル；２，２，２－トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－（１－（４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－カルボニル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で３Ｍ塩酸（２．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１０時間撹拌し、次に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝７～８に調整した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して赤色の油を得、分取ＨＰＬＣによってこれを精製して所望の化合物（２１５ｍｇ、収率７９．２％）を灰白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の例は、参考例２３７と同様に調製した。
Figure 2022513944000133
Figure 2022513944000134
中間体９６
２－［４－［８－［３－クロロ－４－（ピペラジン－１－カルボニル）アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル
工程１：
４－［１－［４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボニル］－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の、中間体２９（１．８２ｇ、４ｍｍｏｌ）、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、Ｔ３Ｐ（４ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を混合物中に加え、さらに１０時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）の中に注ぎ、水溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、精製せずに次の工程で使用した赤色の油を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
２－［４－［８－［３－クロロ－４－（ピペラジン－１－カルボニル）アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４－［１－［４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボニル］－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で３Ｍ塩酸水溶液（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１０時間撹拌し、次にアンモニア溶液でｐＨ＝７～８に調整した。混合物を水（２５ｍＬ）の中に注ぎ、次にジクロロメタン／イソプロパノール（１００／１０ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮して赤色の油を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１．２ｇ、収率７９．４％）を淡赤色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の中間体は、中間体９６と同様に調製した。
Figure 2022513944000135
参考例２４７
２－［３－クロロ－４－［８－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－フルオロ－フェノキシ］アセトニトリルギ酸塩
Figure 2022513944000136
 工程１：
（２Ｓ，４Ｒ）－２－［４－［２－クロロ－４－［［３－［２－クロロ－４－（シアノメトキシ）－３－フルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
中間体９７（１６２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（８３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、次にＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を混合物中に加え、室温でさらに１０時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）の中に注ぎ、水溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、精製せずに次の工程で使用した赤色の油を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
２－［３－クロロ－４－［８－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－フルオロ－フェノキシ］アセトニトリルギ酸塩
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－２－（４－（２－クロロ－４－（（３－（２－クロロ－４－（シアノメトキシ）－３－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で３Ｍ塩酸水溶液（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１０時間撹拌し、次にアンモニア溶液でｐＨ＝７～８に調整した。混合物を水（２５ｍＬ）中に注ぎ、次にジクロロメタン／イソプロパノール（５０／５ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮して赤色の油を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２０ｍｇ、収率１１．３％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の例は、参考例２４７と同様に調製した。
Figure 2022513944000137
参考例２５０
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル
Figure 2022513944000138
 工程１：
（２Ｒ）－４－［４－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、中間体９６（２１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（１０４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、得られた混合物を０℃で１．０時間撹拌し、次いで、（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温まで加温した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、水溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して赤色の油を得、これを精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－［（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）－４－［４－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で３Ｍ塩酸（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１０時間撹拌し、次にアンモニア溶液でｐＨ＝７～８に調整した。混合物を水（３０ｍＬ）の中に注ぎ、次にジクロロメタン／イソプロパノール（１００／１０ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮して赤色の油を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１８ｍｇ、収率１３．３％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の例は、参考例２５０と同様に調製した。
Figure 2022513944000139
参考例２５２
Ｎ－［［１－［４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］メチル］－２－（メチルアミノ）アセトアミド
Figure 2022513944000140
 工程１：
Ｎ－［２－［［１－［４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］メチルアミノ］－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、中間体ＲＥＦ１２２（１０６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシン（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、次に、得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を混合物中に加え、さらに１０時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）の中に注ぎ、水溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、赤色の油を得、これを精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
Ｎ－［［１－［４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］メチル］－２－（メチルアミノ）アセトアミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２－（（（１－（４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で３Ｍ塩酸水溶液（２．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１０時間撹拌し、次にアンモニア水溶液でｐＨ＝７～８に調整した。混合物を水（２５ｍＬ）中に注ぎ、次にジクロロメタン／イソプロパノール（５０／５ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮して赤色の油を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２５ｍｇ、収率２０．３％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例２５３
Ｎ－（（１－（４－（（３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）アセトアミド
Figure 2022513944000141
 （（１－（４－（（３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（参考例５０の調製で得られた中間体、２００ｍｇ）を、５ｍＬのＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ（９／１）中の１．０５当量の塩化アセチル（０．０３２ｍＬ）で処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。参考例５０と表題化合物の混合物が得られ、これを分取ＨＰＬＣにより分離した。白色粉末（４４ｍｇ）、ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１３．４。
参考例２５４
（４－（（３－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン
Figure 2022513944000142
 ジオキサン中の、（４－アミノフェニル）（モルホリノ）メタノン（３１ｍｇ）、中間体１５（２９．４ｍｇ）、炭酸カリウム（２７．６ｍｇ）、ｔ－Ｂｕ－Ｘ－ｐｈｏｓ（２ｍｇ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１ｍｇ）の混合物を１００℃で一晩撹拌した。ＤＭＳＯを加え、混合物をセライトに通してフィルタにかけ、分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（９ｍｇ）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６４．２
以下の例は、同様に調製した。
Figure 2022513944000143
参考例２５７
［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［４－［［３－（２－クロロ－３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］メタノン塩酸塩
Figure 2022513944000144
 工程１：Ｎ－［［１－（２－メチル－４－ニトロ－ベンゾイル）－４－ピペリジル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の、２－メチル－４－ニトロ安息香酸（１．００ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．５２ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．８８ｍＬ、１６．５６ｍｍｏｌ）の混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。次に、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン（１．４２ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１で溶出）によって精製して、所望の化合物（２．００ｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ観察（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｎａ）＋］：４００
工程２：Ｎ－［［１－（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）－４－ピペリジル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（１０ｍＬ）中の、Ｎ－［［１－（２－メチル－４－ニトロ－ベンゾイル）－４－ピペリジル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（１．００ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）およびパラジウム活性炭（１００ｍｇ、１０重量％）の混合物を、Ｈ２下で１５℃で１６時間撹拌した。触媒をフィルタにかけて除去し、フィルタにかけた液を減圧下で濃縮して、次の工程に直接使用した赤色の油として所望の化合物（９００ｍｇ）を得た。
工程３：Ｎ－［［１－［４－［［３－（２－クロロ－３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アセトニトリル（０．９ｍＬ）および酢酸（０．１ｍＬ）中の、中間体７０（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮ－［［１－（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）－４－ピペリジル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって残留物を精製して、白色の油として所望の化合物（２０ｍｇ）を得た。ＭＳ観察（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：６２３．１
工程４：［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［４－［［３－（２－クロロ－３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］メタノン塩酸塩
メタノール（０．５ｍＬ）中のＮ－［［１－［４－［［３－（２－クロロ－３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの溶液（０．０４ｍＬ ４．０Ｍ）を滴加した。反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（５．８ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ観察（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５２３．２．
参考例２５８
４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（１Ｈ－イミダゾル－２－イル）エチル］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド
Figure 2022513944000145
 工程１：Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ，２－ジメチル－４－ニトロ－ベンズアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－メチル－４－ニトロ－安息香酸（１．０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２．７３ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）、３－（メチルアミノ）プロパン－１－オール（５９０ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水および塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０で溶出した）によって精製して、表題化合物（１．２ｇ）を淡黄色の油として得た。
工程２：Ｎ，２－ジメチル－４－ニトロ－Ｎ－（３－オキソプロピル）ベンズアミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ，２－ジメチル－４－ニトロ－ベンズアミド（９００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（５６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（１．３８ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を２０℃で１時間撹拌し、次に飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４６０ｍｇ）を淡黄色の油として得た。
工程３：Ｎ－［２－（１Ｈ－イミダゾル－２－イル）エチル］－Ｎ，２－ジメチル－４－ニトロ－ベンズアミド
メタノール（５ｍＬ）中のＮ，２－ジメチル－４－ニトロ－Ｎ－（３－オキソプロピル）ベンズアミド（４５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム（１．７６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、グリオキサール（２３０ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（４５０ｍｇ）を淡黄色の油として得た。
工程４：４－アミノ－Ｎ－［２－（１Ｈ－イミダゾル－２－イル）エチル］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド
メタノール（５ｍＬ）中のＮ－［２－（１Ｈ－イミダゾル－２－イル）エチル］－Ｎ，２－ジメチル－４－ニトロ－ベンズアミド（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液中に、木炭上Ｐｄ（７４ｍｇ、１０重量％）を加えた。反応物をＨ２バルーン下、２０℃で１時間撹拌した。触媒をフィルタにかけて除去し、フィルタにかけた液を減圧下で濃縮して、表題化合物（６０ｍｇ）を淡黄色の油として得、これを次の工程で直接使用した。
工程５：４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（１Ｈ－イミダゾル－２－イル）エチル］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド
ｔｅｒｔ－ブタノール（２ｍＬ）中の中間体３（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１９６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４７０３７２－５９－８）、４－アミノ－Ｎ－［２－（１Ｈ－イミダゾル－２－イル）エチル］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド（５９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２下、１００℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水および塩水で連続して洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色の油として得た。これを分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３７ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ観察（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５００．１
参考例２５９：
Ｎ－［２－［４－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］エチル］－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド；ギ酸
Figure 2022513944000146
 参考例２６０（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および１，１－ジフルオロ－２－ヨードエタン（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で１２時間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水および塩水で連続して洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色の油として得た。これを分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１１ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ観察（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５８２．
参考例２６１：
Ｎ－［２－（１－ジエトキシホスホリル－４－ピペリジル）エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド
Figure 2022513944000147
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中の、参考例１７０（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、クロロリン酸ジエチル（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を１５℃で２時間撹拌した。反応をＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（８１．４ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ観察（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋２３）＋］：６７１．１．
参考例２６２：
２－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－６－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン
Figure 2022513944000148
 工程１：６－ブロモ－２－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液中に、水素化ナトリウム（５３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、６０重量％）を１５℃で少しずつ添加した。混合物を０．５時間撹拌した。次に、（２－ブロモエチル）ジメチルアミン臭化水素酸塩（３０９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５℃で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応をクエンチした。得られた混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０、Ｒｆ＝０．１）によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ）を淡黄色の油として得た。
工程２：３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン
８－クロロ－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）と水酸化アンモニウム（１０ｍＬ、１７．８３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液との混合物を密閉容器内で１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン（３００ｍｇ）を褐色の固体として得た。
工程３：２－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－６－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の、３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－２－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（１１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３７８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ＢＩＮＡＰ（４８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、フィルタにかけた。フィルタにかけた液を減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０、Ｒｆ＝０．２）によって精製して、粗生成物を得た。粉砕（ＣＨ３ＯＨ、２ｍＬ）により再精製して、表題化合物（１７．９ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ観察（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４７５．１．
参考例２６３
７－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンゾアゼピン－１－オン塩酸塩
工程１：６－アミノテトラリン－１－オンオキシム
エタノール（１０ｍＬ）および水（３．３ｍＬ）中の、６－アミノ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オン（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４７４ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１．１２ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。フィルタにかけることによって沈殿物を収集し、水で洗浄し、高真空で乾燥させて、６－アミノテトラリン－１－オンオキシム（８８０ｍｇ）を白色の固体として得た。
工程２：７－アミノ－２，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンゾアゼピン－１－オン
ＰＰＡ（１０ｍＬ）中の６－アミノテトラリン－１－オンオキシム（８８０ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。混合物を９０℃に冷却し、次に氷の上に注いだ。得られた混合物を４Ｎ ＮａＯＨ水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、未精製化合物（８５０ｍｇ）（別の異性体の混合物（ｍｉｘｅｄ））を褐色の固体として得た。
工程３：７－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンゾアゼピン－１－オン塩酸塩
アセトニトリル（１．８ｍＬ）および酢酸（０．２００ｍＬ）中の、中間体３（１５０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、未精製７－アミノ－２，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンゾアゼピン－１－オン（１０５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、７－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンゾアゼピン－１－オン（１８．７ｍｇ）を赤色の固体として得た。（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１８
参考例２６４
２－［４－［８－［４－［４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボニル］－３－メチル－アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］－２－メチル－プロパンニトリル；ギ酸
Figure 2022513944000149
 工程１：
２－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェノキシ）－２－メチル－プロパン酸エチル
４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノール（６ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－２－メチルプロパン酸エチル（６．７２ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９．３５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（５３０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に懸濁した。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。次に、混合物を冷却し、水で希釈し、エチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６ｇ、収率６４．７％）を得た。
工程２：
２－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェノキシ）－２－メチル－プロパン酸
２－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－メチル－プロパン酸エチル（４．３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１．０６ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３６ｍＬ）、ＴＨＦ（１８ｍＬ）および水（１２ｍＬ）の混合溶液中に溶解した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。次に、溶液を１２Ｎ ＨＣｌ水溶液によってｐＨ２～３に酸性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物を白色固体（３．５ｇ、収率８９．１％）として得た。
工程３：
２－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェノキシ）－２－メチル－プロパンアミド
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、２－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－メチル－プロパン酸（３．３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２．５７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．２７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．１７ｇ、２．９３ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、２５％ＮＨ３水溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、次いで、水でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の固体（２ｇ、収率６０．８％）として得た。
工程４：
２－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェノキシ）－２－メチル－プロパンニトリル
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の、２－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－メチル－プロパンアミド（２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４．１３ｇ、５．６９ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸無水物（８．５７ｇ、５．７６ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、溶液を室温に到達させ、２時間撹拌した。次いで、混合物を７０℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、水で希釈した。ＮａＨＣＯ３水溶液によって、水相をｐＨ８～９に調整した。水相をＤＣＭで抽出し、乾燥し、濃縮した。残留物をさらに精製することなく次の工程の反応に使用した。
工程５：
２－［２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］－２－メチル－プロパンニトリル
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２．４８ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）、２－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－メチルプロパンニトリル（１．８ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５３２ｍｇ、６５２μｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．２８ｇ、１３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。次いで、混合物をフィルタにかけ、次に濃縮した。さらなる精製なしに、残留物を直接次の工程の反応に使用した。
工程６：
Ｎ－［［１－［４－［［３－［４－（１－シアノ－１－メチル－エトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（（１－（４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体７３、６００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）－２－メチルプロパンニトリル（工程５からの粗生成物）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体（１６６ｍｇ、２０３μｍｏｌ）およびリン酸カリウム三塩基酸（６４７ｍｇ、６１６μｌ、３．０５ｍｍｏｌ）を加え、次に混合物を窒素で５分間脱気し、次いで、７０℃で一晩撹拌した。混合物をフィルタにかけた。溶液を濃縮し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより残留物を精製して表題化合物（４００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：
２－［４－［８－［４－［４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボニル］－３－メチル－アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］－２－メチル－プロパンニトリルギ酸塩
ＴＦＡ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、（（１－（４－（（３－（４－（（２－シアノプロパン－２－イル）オキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、６０６μｍｏｌ）を室温で２時間撹拌した。次に、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液によって中和した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色粉末（１２０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体９９
１－［２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］シクロプロパンカルボニトリル
工程１：
４－ブロモ－２－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェノキシ）ブタン酸メチル
Ｋ２ＣＯ３（６．６１ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノール（５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の溶液中に加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物に、２，４－ジブロモブタン酸メチル（６．２２ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、フィルタにかけることにより無機固体を除去し、次に水および塩水で洗浄した。有機相をフラッシュカラムクロマトグラフィーで乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油として得た（４．７ｇ、収率５０％）。
工程２：
１－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェノキシ）シクロプロパンカルボン酸メチル
４－ブロモ－２－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノキシ）ブタン酸メチル（４．７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をＮ２保護下で無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、氷アセトン浴で冷却した。混合物に固体カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．３６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を－１０℃で３０分間、次に室温で２時間撹拌した。反応物を真空中で乾燥させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって直接精製して、表題化合物（２ｇ、収率５３．８％）を得た。
工程３：
１－［２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］シクロプロパンカルボニトリル
表題化合物は、出発材料として１－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェノキシ）シクロプロパンカルボン酸メチルを使用して、参考例２６４の工程２、工程３、工程４および工程５と同様の手順で調製した。
中間体１００
２－［［２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］メチル］シクロプロパンカルボニトリル
工程１：
２－（ｐ－トリルスルホニルオキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エチル
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（４ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（５．６２ｇ、７．７３ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３３９ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）および４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（６．３５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物をＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）に注ぎ、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油として得た（４．７ｇ、収率５６．８％）。
工程２：
２－［（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェノキシ）メチル］シクロプロパンカルボン酸エチル
４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノール（９ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）、２－（（トシルオキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（１２．８ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１４ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中に懸濁した。反応混合物を６５℃で一晩加熱した。次に、混合物を放冷し、水で希釈し、エチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物を油として得た（８．５ｇ、収率５８．９％）。
工程３：
２－［［２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］メチル］シクロプロパンカルボニトリル
出発材料として２－［（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェノキシ）メチル］シクロプロパンカルボン酸エチルを使用して、参考例２６４の工程２、工程３、工程４および工程５と同様の手順で、表題化合物を調製した。
中間体１０１
２－（３－フルオロ－４－メチルスルファニル－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－フルオロ－１－メチルスルファニル－ベンゼン（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１，１’－
ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（６５３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．９６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。次に、混合物を水の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油として得た（１．６ｇ、収率６１％）。
参考例２６５
（４－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）（４－（（３－（２，５－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）メタノン
Figure 2022513944000150
 工程１：
Ｎ－［［１－［４－［［３－（２，５－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
水（２．５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－［［１－［４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体７３、２００ｍｇ、３３９μｍｏｌ）の溶液に、（２，５－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）ボロン酸（８２．８ｍｇ、４４０μｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５５．３ｍｇ、６７．７μｍｏｌ）およびリン酸カリウム三塩基酸（２１６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を窒素で５分間脱気し、次いで、８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、ＤＣＭを加えた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。残留物を直接次の工程の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：
（４－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）（４－（（３－（２，５－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）メタノン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の工程１からのＮ－［［１－［４－［［３－（２，５－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの溶液に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、溶液をｐＨ８～９に中和した。水相をＤＣＭで抽出した。有機相を真空で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３７ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の例は、参考例２６５と同様に調製した。
Figure 2022513944000151
Figure 2022513944000152
Figure 2022513944000153
参考例２７７
［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［４－［［３－［３－クロロ－４－（シクロプロポキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］メタノンギ酸塩
Figure 2022513944000154
 工程１：
４－ブロモ－２－クロロ－１－（シクロプロポキシ）ベンゼン
ブロモシクロプロパン（８．７５ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（４５ｍＬ）中の、４－ブロモ－２－クロロフェノール（３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１１．８ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０分かけて滴加した。混合物を１５０℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌した。次に、混合物を水の中に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：
２－［３－クロロ－４－（シクロプロポキシ）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Ｎ２雰囲気下で、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（３．６９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－クロロ－１－シクロプロポキシベンゼン（３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．３８ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（９９０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ中に溶解した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムにより精製して、表題化合物（２．６ｇ）を固体として得た。
工程３：
Ｎ－［［１－［４－［［３－［３－クロロ－４－（シクロプロポキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
水（２．５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の、Ｎ－［［１－［４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、５０８μｍｏｌ）の溶液に、２－（３－クロロ－４－シクロプロポキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１９５ｍｇ、６６０μｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（４１．５ｍｇ、５０．８μｍｏｌ）およびリン酸カリウム三塩基酸（３２４ｍｇ、３０８μｌ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を窒素で５分間脱気し、次に７０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮した。水相をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥および濃縮して、粗生成物（３００ｍｇ）を得た。粗生成物をさらに精製することなく直接次の工程の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：
（４－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）（４－（（３－（３－クロロ－４－シクロプロポキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）メタノンギ酸塩
ＴＦＡ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ－［［１－［４－［［３－［３－クロロ－４－（シクロプロポキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、４７５μｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。次に、溶液を濃縮し、残留物を水およびＤＣＭで希釈した。混合物溶液をＫ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８～９に塩基性化した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１４ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２７８
（４－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）（４－（（３－（４－（シクロプロピルメトキシ）－３－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）メタノン
Figure 2022513944000155
 表題化合物は、ブロモシクロプロパンの代わりに（ブロモメチル）シクロプロパンを、４－ブロモ－２－クロロフェノールの代わりに４－ブロモ－２－フルオロ－フェノールを使用して、参考例２７７と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２７９
２－［４－［８－［４－［４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボニル］－３－メチル－アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］プロパンニトリル；２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2022513944000156
 表題化合物は、ブロモシクロプロパンの代わりに２－ブロモプロパンニトリルを、４－ブロモ－２－クロロフェノールの代わりに４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェノールを使用して、参考例２７７と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２８０
４－（４－（８－（（４－（４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボニル）－３－メチルフェニル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２，３－ジフルオロフェノキシ）ブタンニトリル
Figure 2022513944000157
 表題化合物は、ブロモシクロプロパンの代わりに４－ブロモブタンニトリルを、４－ブロモ－２－クロロフェノールの代わりに４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェノールを使用して、参考例２７７と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２８１
［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］メタノン；ギ酸
Figure 2022513944000158
 表題化合物は、ブロモシクロプロパンの代わりに３－ブロモプロプ－１－インを、４－ブロモ－２－クロロフェノールの代わりに４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェノールを使用して、参考例２７７と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２８２
［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（２－ピリジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］メタノンギ酸塩
Figure 2022513944000159
 工程１：
２－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェノキシ）ピリジン
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の、４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノール（３．５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、２－フルオロピリジン（２．４４ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．７９ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で３日間加熱した。次に、混合物を水の中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油として得た（７００ｍｇ、収率１４．６％）。
工程２：
２－［２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］ピリジン
Ｎ２下で、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（７４６ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、２－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノキシ）ピリジン（０．７ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４８０ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２００ｍｇ、２４５μｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応溶液をフィルタにかけ、濃縮した。さらなる精製なしに、残留物を直接次の工程の反応に使用した。
工程３：
Ｎ－［［１－［４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（２－ピリジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の、２－（２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピリジン（工程２の粗生成物）、（（１－（４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体７３、４００ｍｇ、６７７μｍｏｌ）、リン酸カリウム（２８８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５５．３ｍｇ、６７．７μｍｏｌ）の混合物をマイクロ波管内で９５℃で１時間加熱した。次に、混合物を濃縮し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。さらなる精製なしに、残留物を直接次の工程の反応に使用した。
工程４：
［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（２－ピリジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］メタノン；ギ酸
（（１－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－（ピリジン－２－イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程３からの粗生成物）をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）中に溶解した。溶液を１時間撹拌した。次に、溶液を濃縮し、残留物をＤＣＭ中に溶解した。水（１０ｍＬ）を加えた。ｐＨ８～９までＫ２ＣＯ３を加えることにより、溶液をアルカリ化した。水相をＤＣＭで抽出した。有機相を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２８３
［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（４－ピリジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］メタノン
Figure 2022513944000160
 工程１：
４－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェノキシ）ピリジン
ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノール（３．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．２２ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。無色の溶液を室温で１時間撹拌した。次に、４－フルオロピリジン塩酸塩（１．９２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。有機溶液を１００℃で一晩加熱した。混合物を水の中に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムにより精製して、表題化合物を油として得た（３．３ｇ、収率８０％）。
工程２：
［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（４－ピリジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］メタノン
表題化合物は、出発材料として４－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェノキシ）ピリジンを使用して、参考例２８２の工程２、工程３および工程４と同様の手順で得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２８４
［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（３－ピリジルメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］メタノンギ酸塩
Figure 2022513944000161
 工程１：３－［（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェノキシ）メチル］ピリジン
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の、４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノール（２．０９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３－（クロロメチル）ピリジン（１．６４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を懸濁した。得られた混合物を一晩６０℃に加熱した。次に、混合物を冷却し、水で希釈し、エチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の固体（１．６ｇ、収率５３％）として得た。
工程２：
３－［［２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］メチル］ピリジン
Ｎ２の下で、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．３６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、３－［（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェノキシ）メチル］ピリジン（１．６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．０４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体（３４６ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応溶液を冷却し、水の中に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を固体として得た（０．８６ｇ）。
工程３：
［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（３－ピリジルメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］メタノンギ酸塩
表題化合物は、出発材料として中間体７３および３－［［２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］メチル］ピリジンを使用して、参考例２６５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２８５
［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（２－ピリジルメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］メタノン；ギ酸
Figure 2022513944000162
 表題化合物は、３－（クロロメチル）ピリジンの代わりに２－（クロロメチル）ピリジンを使用して、参考例２８４と同様に取得した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２８６
［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［４－［［３－（４－ベンジルオキシ－２，３－ジフルオロ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］メタノンギ酸塩
Figure 2022513944000163
 表題化合物は、３－（クロロメチル）ピリジンの代わりにクロロメチルベンゼンを使用して、参考例２８４と同様に取得した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２８７
［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－［４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（４－ピリジルメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］メタノンギ酸塩
Figure 2022513944000164
 表題化合物は、３－（クロロメチル）ピリジンの代わりに４－（クロロメチル）ピリジンを使用して、参考例２８４と同様に取得した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２８８
［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－［４－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル］メタノンギ酸塩
Figure 2022513944000165
 ＡＣＮ（３ｍＬ）中の［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－ピペラジン－１－イル－メタノン（参考例２８９）（１００．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６３０ｍｍｏｌ、３当量）およびＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（３７．２８ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、次いで反応物を２０℃で３時間撹拌した。１－メチルピペラジン（４１．８７ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、２当量）を加え、次いで、８０℃で１２時間撹拌した。濃縮後、ＮＭＰ（３ｍＬ）を加え、次いで、１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－［４－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル］メタノンギ酸塩（２５．１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率１８％）を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：６０５．２
参考例２８９
［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－ピペラジン－１－イル－メタノン塩酸塩
Figure 2022513944000166
 工程１：４－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－安息香酸（中間体７）（２．４ｇ、５．８４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１－ＢＯＣ－ピペラジン（１．６４ｇ、８．７８ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．０６ｍＬ、１７．５４ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（４．４４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、２当量）を加え、次に反応物を２５℃で１２時間撹拌した。８０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３×８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。４０ｍＬのＭＴＢＥを残留物に加え、１時間撹拌した。懸濁液をフィルタにかけ、乾燥させて、４－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．４ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、収率９０％）を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５７９．３
工程２）参考例２８９
［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－ピペラジン－１－イル－メタノン；塩酸塩
１５０ｍＬの丸底フラスコ中で、４－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１）（３．０８７ｇ、５．１８ｍｍｏｌ、１当量）をジオキサン（２５ｍＬ）と合わせて、淡褐色の懸濁液を得た。適切な溶液を得るために、加熱、超音波処理および１．０ｍＬのＭｅＯＨの添加が必要であった。次に、塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ溶液）（１２．９ｍＬ、５１．８ｍｍｏｌ、１０当量）をゆっくり加えた。再び５ｍＬのジオキサンを加え、反応混合物を一晩撹拌した。ジエチルエーテルを加え、懸濁液を超音波浴中で超音波処理し、フィルタにかけ、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空で乾燥させて、標的化合物を灰白色の固体として得た（２．７ｇ、収率：１００％）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９．３
以下の例および中間体は、参考例２８９と同様に調製された：
Figure 2022513944000167
Figure 2022513944000168
中間体８６
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－安息香酸
工程１）４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸メチル
Ａｒ下で、２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸メチル（中間体４２）（２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、１当量）および（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）ボロン酸［ＣＡＳ＃１７０９８１－４１－６］（８６０ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ、１．０５当量）をジオキサン（３０ｍＬ）中で混合した。水（３ｍＬ）中にＮａ２ＣＯ３［ＣＡＳ＃４９７－１９－８］（１．０２ｇ、９．５９ｍｍｏｌ、２．２当量）を含む溶液を加え、灰白色の懸濁液をＡｒで脱気した。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体［ＣＡＳ＃９５４６４－０５－４］（５３．４ｍｇ、６５．４μｍｏｌ、０．０１５当量）を加え、オレンジ色の懸濁液を１１０℃で一晩撹拌した。室温で、懸濁液をフィルタにかけた。容器およびフィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。Ｉｓｏｌｕｔｅを黒い懸濁液中に投入した。溶媒を蒸発させ、未精製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、０％～５０％酢酸エチル、次に０％～５０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ３水溶液（９５：５：１）、ＤＣＭ中）によって精製した。目的の化合物は淡黄色の固体として得られた（１．５３ｇ、収率：８０％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）中間体８６
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－安息香酸
Ａｒ下で、４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸メチル（工程１）（０．７６５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（９．７９ｍＬ）中に懸濁した。１Ｍ ＬｉＯＨ溶液（３．５９ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ、２．０６当量）を加え、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（１Ｍ ＮａＯＨでｐＨ＝１２）と酢酸エチルの間に分配した。水相を１ｍ ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。得られた灰白色の懸濁液をフィルタにかけ、ケーキを水で洗浄して、灰白色の固体として標的化合物を得た（５７４ｍｇ、収率：７８％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＰ）：ｍ／ｚ＝５２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の中間体は、中間体８６と同様に調製した。
Figure 2022513944000169
中間体１０９
２－［２，３－ジフルオロ－４－［８－［３－メチル－４－（ピペラジン－１－カルボニル）アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］フェノキシ］アセトニトリル
工程１）４－（４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸（中間体１）（１．８８０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１当量）、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［ＣＡＳ＃５７２６０－７１－６］（１．１６ｇ、６．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＨＡＴＵ（３．１５ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、２．０当量）をＤＭＦ（２０ｍＬ）（新しい瓶）と合わせて、肌色のエマルジョンを与えた。反応混合物を超音波処理して、残りの固体の一部を破壊した。反応混合物を室温で撹拌し、ＤＩＰＥＡ（２．６８ｇ、３．６２ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。室温での激しい攪拌を２時間続けた後、５０℃の高真空中でＤＭＦをほとんど蒸発させた。暗褐色の油をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で希釈し、Ｉｓｏｌｕｔｅを加えた。揮発性溶媒を真空で蒸発させ、残りのＤＭＦを５０℃のＨＶ中で蒸留除去した。未精製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、０％～１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ３水溶液（９５／５／１）、固体負荷（ｓｏｌｉｄ ｌｏａｄｉｎｇ））によって精製し、４－（４）－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４４９ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、収率９９．７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＰ）：ｍ／ｚ＝５６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）４－（４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：
１００ｍＬの４つ口フラスコ中で、４－（４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１において得られた）（１ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１当量）を、２－（２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）アセトニトリル（５２３ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．０５当量）、炭酸ナトリウム（３９４ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、２．２当量）およびジオキサン（１５ｍＬ）と合わせた。得られた懸濁液を撹拌し、アルゴンを２分間散布した。水（１．５ｍＬ）を添加し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体［ＣＡＳ＃９５４６４－０５－４］（２０．７ｍｇ、２５．３μｍｏｌ、０．０１５当量）をその後添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で４８時間還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、フィルタにかけ、容器およびフィルターケーキを十分な酢酸エチルで洗浄し、得られた黒色溶液を真空中で濃縮した。未精製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘプタン中４０％酢酸エチル均一溶媒の後すぐに０％－５０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（９５／５／１）、固体負荷）によって精製した。表題化合物４－（４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７１６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、収率６８．８％）が褐色の蝋状固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＰ）：ｍ／ｚ＝６０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）２－［２，３－ジフルオロ－４－［８－［３－メチル－４－（ピペラジン－１－カルボニル）アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］フェノキシ］アセトニトリル：
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、４－（４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程２で得られた）（７１６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（１０ｍＬ）と合わせて、褐色の溶液を得た。ＴＦＡ（１．４８ｇ、１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、１０．９当量）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌し、５ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液と５ｍＬの水でクエンチした。相を分離し、分液漏斗をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で洗浄して沈殿物を溶解した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４一水和物で乾燥させ、フィルタにかけた。得られた薄茶色の溶液を真空で蒸発させた。未精製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、０％～１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ３水溶液（９０／１０／１）、固体負荷）によって精製して、２－（２，３－ジフルオロ－４－（８－（（３－メチル－４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）フェノキシ）アセトニトリル（４１７ｍｇ、８１２μｍｏｌ、収率６８．４ ％）を灰白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＰ）ｍ／ｚ＝５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の中間体は、中間体１０９と同様に調製した。
Figure 2022513944000170
中間体１１３
Ｎ－［２－［［２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８イル）アミノ］ベンゾイル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の、２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸塩酸塩（中間体６３）（４．４５ｇ、０．０１ｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（５．７ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（６．４６ｇ、８．７３ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、（２－アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４５ｇ、２．４１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた溶液を室温で１時間半撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。液体に１００ｍＬのＨ２Ｏを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物（７．４８ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１（０－１００％）中の１００ｇのＳｉＯ２ ６０で精製した。得られた材料（４．５ｇ）を１０ｍＬのＥｔ２Ｏで粉砕した。混合物を１／２時間撹拌し、フィルタにかけ、固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、３．５７ｇの表題化合物を灰白色の固体として得た（収率：６５％）。ＭＳ（ＥＳＰ）ｍ／ｚ＝５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０２
（２－（１－（４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－カルボキサミド）エチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、中間体６８～中間体１１３と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６２．３
以下の中間体は、中間体１１３と同様に調製した。
Figure 2022513944000171
中間体１１６
Ｎ－（２－アミノエチル）－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド
工程１）
Ｎ－［２－［［４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
水（２ｍＬ）／１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の、Ｎ－［２－［［２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾイル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１１３）（０．５ｇ、０．９１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２－［２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］アセトニトリル（０．８ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、３当量）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０４ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、０．０５０当量）および炭酸ナトリウム（０．１９ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、２当量）を２５℃で加え、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ：ＤＣＭ＝１：１：１）により粗生成物を精製して、Ｎ－［２－［［４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ、収率７４．４３％）（ＰＥ：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．１）黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．３
工程２）中間体１１６：
Ｎ－（２－アミノエチル）－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の工程１で得られたＮ－［２－［［４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００．０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２５．９６ｍｍｏｌ、７６．７９当量）を加え、この混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、Ｎ－（２－アミノエチル）－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド（１６０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、収率９６．３％）を褐色ガムとして得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．３
以下の中間体は、中間体１１６と同様に調製した。
Figure 2022513944000172
中間体１２３
（２－クロロ－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）フェニル）（ピペラジン－１－イル）メタノン塩酸塩
表題化合物は、中間体２およびピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルから中間体４と同様に調製した。
ＭＳ観察（ＥＳＩ－）［（Ｍ－Ｈ）］－：４７９．４
参考例２９４
Ｎ－（２－アミノエチル）－４－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2022513944000173
 工程１）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－ピペラジン－１－イル－メタノン（参考例２８９）（１００．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ、５当量）およびビス（トリクロロメチル）カーボナート（２４．８１ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、０．４００当量）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、Ｎ－ＢＯＣ－エチレンジアミン（１００．４５ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）、３当量）を加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌し、ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）によって精製して、Ｎ－［２－［［４－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、収率５７．５９％）を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：６６５．３
工程２）
Ｎ－［２－［［４－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ
［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１で得られた）（８０．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ中の塩酸（０．７７ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ、２５．７２当量）を加え、次いで２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。濃縮後、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）によって精製して、Ｎ－（２－アミノエチル）－４－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩（２８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率３６．２４％）を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５６５．１
以下の例は、参考例２９４と同様に調製した（工程２は、保護基を除去する必要がある場合にのみ必要とされる）。
Figure 2022513944000174
Figure 2022513944000175
Figure 2022513944000176
Figure 2022513944000177
Figure 2022513944000178
Figure 2022513944000179
Figure 2022513944000180
Figure 2022513944000181
Figure 2022513944000182
Figure 2022513944000183
Figure 2022513944000184
Figure 2022513944000185
参考例３３４：
［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル］メタノン塩酸塩
Figure 2022513944000186
 工程１）４－［４－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル２５ｍＬバイアル中に、（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）（ピペラジン－１－イル）メタノン塩酸塩；参考例２８９（２５０ｍｇ、２４３μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（１５７ｍｇ、２１２μｌ、１．２１ｍｍｏｌ、５．０当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）と合わせて淡黄色の懸濁液を得、これをほとんどの固体が溶解するまで撹拌した。次に、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（８３．５ｍｇ、３６４μｍｏｌ、１．５当量）およびＨＡＴＵ（１８５ｍｇ、４８５μｍｏｌ、２．０当量）を添加した。管の壁をいくらかのＤＭＦで洗い流し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの酢酸エチル中に注ぎ、０．１ＭのＮａＯＨ水溶液で１回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム一水和物で乾燥させ、フィルタにかけ、得られた溶液を真空で濃縮した。未精製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、０％～７５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ４ＯＨ水溶液（９５／５／１））によって精製して、１０１ｍｇの灰白色の固体を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋；６９０．４
工程２）参考例３３４
［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル］メタノン塩酸塩
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、４－（４－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１）（１００ｍｇ、１４５μｍｏｌ、１当量）をジオキサン（１ｍＬ）と合わせて、無色の溶液を得た。塩化水素（ジオキサン中４Ｍ）（１８１μｌ、７２５μｍｏｌ、５当量）を加えた。撹拌を続け、塩化水素（ジオキサン中４Ｍ）（１８１μｌ、７２５μｍｏｌ、５当量）を再度加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を無水エーテルで希釈し、撹拌し、次いでフィルタにかけた。フィルターケーキをエーテルで数回洗浄し、ＨＶで乾燥させて、灰白色の固体として標的化合物を得た（９３ｍｇ、収率：９３％）。ＭＳ（ＩＳＮ）：［Ｍ－Ｈ］－；５８８．５
以下の例は、参考例３３４と同様に調製した（工程２は、保護基を除去する必要がある場合にのみ必要とされる）。
Figure 2022513944000187
Figure 2022513944000188
Figure 2022513944000189
Figure 2022513944000190
Figure 2022513944000191
Figure 2022513944000192
Figure 2022513944000193
Figure 2022513944000194
Figure 2022513944000195
Figure 2022513944000196
Figure 2022513944000197
Figure 2022513944000198
Figure 2022513944000199
Figure 2022513944000200
Figure 2022513944000201
Figure 2022513944000202
Figure 2022513944000203
Figure 2022513944000204
Figure 2022513944000205
Figure 2022513944000206
Figure 2022513944000207
Figure 2022513944000208
Figure 2022513944000209
Figure 2022513944000210
Figure 2022513944000211
Figure 2022513944000212
Figure 2022513944000213
Figure 2022513944000214
Figure 2022513944000215
Figure 2022513944000216
中間体１２６
（２Ｓ，４Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－エチル－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－カルボン酸
および中間体１２７
（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－エチル－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－カルボン酸
臭化エチルマグネシウム（７．２７ｍＬ、２１．８１ｍｍｏｌ、２．５当量）を、窒素雰囲気下、－２０℃で、（２Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－オキソ－ピロリジン－２－カルボン酸［ＣＡＳ＃８４３４８－３７－８］（２．０ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に滴加した。得られた混合物を同じ温度で１時間撹拌し、次に０℃で１０時間さらに撹拌した。氷冷下で、反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＦＡ）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－エチル－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－カルボン酸（中間体１２６）（０．８００ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、収率３５．３６％）を灰白色の固体として、（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－エチル－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－カルボン酸（中間体１２７）（０．２００ｇ、０．７７０ｍｍｏｌ、収率８．８４％）を灰白色の固体として得た。
参考例４２４
（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシピロリジン－２－イル）（４－（４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－イル）メタノン塩酸塩
Figure 2022513944000217
 工程１：（Ｓ）－２－（４－（４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、参考例２９０からの参考例３３４および（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸と同様に、Ｂｏｃ保護基の切断なしに調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６５６．５
工程２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（４－（４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）－３，４－ジヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（Ｓ）－２－（４－（４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、７６．３μｍｏｌ、１当量）を、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ（７５０μｌ）、テトラヒドロフラン（２００μｌ）および水（５０μｌ）の混合物中に溶解した。水中の四酸化オスミウム（４％）（４８．５ｍｇ、５９．８μｌ、７．６３μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、続いて４－メチル（ｍｅｔｈｙｏｌ）モルホリンＮ－オキシド（１３．４ｍｇ、１１４μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を一晩撹拌した。次に、水中の四酸化オスミウム（４％）（４８．５ｍｇ、５９．８μｌ、７．６３μｍｏｌ、０．１当量）および４－メチル（ｍｅｔｈｙｏｌ）モルホリンＮ－オキシド（１３．４ｍｇ、１１４μｍｏｌ、１．５当量）をさらに添加し、混合物を７２時間撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を加えることにより反応をクエンチし、次に２－ＭｅＴＨＦで抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および塩水で洗浄し、次いで、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（５２．６ｍｇ）を薄茶色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６９０．４
工程３：（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシピロリジン－２－イル）（４－（４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－イル）メタノン塩酸塩
ＤＣＭ（２００μｌ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（４－（４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボニル）－３，４－ジヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．３ｍｇ、１２μｍｏｌ、１当量）に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（５０μｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次に真空で濃縮して、表題化合物（８．９ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５９０．３
以下の例は、参考例４２４と同様に調製した。
Figure 2022513944000218
参考例４２７
ｒｅｌ－（４－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－イル）（（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－３－イル）メタノン
Figure 2022513944000219
 工程１：１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－カルボン酸
１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－カルボン酸塩酸塩（１ｇ、６．１１ｍｍｏｌ、１当量）をジオキサン（７．８ｍＬ）および水（７．８ｍＬ）と合わせてオレンジ色の溶液を得た。次に、ジオキサン中の溶液（７．８ｍＬ）として、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．４７ｇ、６．７２ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくりと加えた。１５分後、ＮａＯＨ（８ｍＬ、８ｍｍｏｌ、１．３１当量）を加え、ＲＭを室温で一晩撹拌した。揮発性物質を除去し、反応混合物を５０ｍＬのｔＢｕＯＭｅ中に注ぎ、１Ｍ ＨＣｌ（２×２５ｍＬ）で抽出した。水層をｔＢｕＯＭｅ（２×２５ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、真空で濃縮し、未精製中間体をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２８．０
工程２：１－ｔｅｒｔ－ブチル５－Ｏ－メチル３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１，５－ジカルボキシラート
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－カルボン酸（４０９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（９ｍＬ）中に溶解した。炭酸カリウム（２９８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＭｅＩ（５１１ｍｇ、２２５μＬ、３．６ｍｍｏｌ、２当量）を連続して加え、ＲＭを室温で一晩撹拌した。ＲＭをＨＶ下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、フィルタにかけ、真空下で濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１８６．１（カルバミン酸、Ｍ－５５）
工程３：１－ｔｅｒｔ－ブチル３－Ｏ－メチル（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１，３－ジカルボキシラート
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル５，６－ジヒドロピリジン－１，３（２Ｈ）－ジカルボキシラート（４３４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１当量）をｔＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解した。ＮＭＯ（２１１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１当量）および水中の４％四酸化オスミウム（１．１４ｇ、１．４１ｍＬ、１８０μｍｏｌ、０．１当量）を連続して加えた。チオ硫酸ナトリウム（１．４２ｇ、８．９９ｍｍｏｌ、５当量）を添加して反応をクエンチしたが、ｔＢｕＯＨ中に不溶であった。最小量の飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を添加して塩を可溶化し、ＲＭを１時間撹拌した。セライトのパッドを通してＲＭをフィルタにかけ、真空下で濃縮した。ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈによる精製。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１７６．１（Ｍ－Ｂｏｃ）
工程４：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）３ａ－メチル（３ａＲ，７ａＳ）－２，２－ジメチルジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピリジン－３ａ，５（４Ｈ，６Ｈ）－ジカルボキシラート
ｒａｃ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－１，３－ジカルボキシラート（３２０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１．１６ｍＬ）溶液へ、２，２－ジメトキシプロパン（４８４ｍｇ、５７０μｌ、４．６５ｍｍｏｌ、４当量）およびｐＴｓＯＨ（２２．１ｍｇ、１１６μｍｏｌ、０．１当量）を連続して加えた。ＲＭを攪拌し、４０℃で８時間、３０℃で４８時間加熱した。カラムクロマトグラフィー、１．２ｇのシリカを固体負荷、１２ｇ、ヘプタン／酢酸エチルによる精製。エナンチオマーをＳＦＣによって分離した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６０．２（Ｍ－ｔＢｕ）
工程５：（３ａＳ，７ａＲ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピリジン－３ａ（４Ｈ）－カルボン酸
ＴＨＦ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（５００μＬ）中の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）３ａ－メチル（３ａＳ，７ａＲ）－２，２－ジメチルジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピリジン－３ａ，５（４Ｈ，６Ｈ）－ジカルボキシラート（１００ｍｇ、３１７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ、６．３１当量）を加えた。ＲＭを室温で２時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、混合物を一晩冷凍庫に入れた。ＤＣＭを加え、混合物を撹拌した。水相を塩化アンモニウムで酸性化し、次に１Ｍ ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化した。相を分離し、２×１０ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４のパッドでフィルタにかけ、真空で濃縮して油を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ－Ｈ］－：３００．３
工程６：ｒｅｌ－（４－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－イル）（（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－３－イル）メタノン
表題化合物は、参考例２１１およびｒｅｌ－（３ａＲ，７ａＳ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピリジン－３ａ（４Ｈ）－カルボン酸から参考例３３４と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６２２．４
中間体１２４：
（３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［ＣＡＳ＃２７８７８８－６６－２］（２００．０ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ、１当量）およびイミダゾール（７５．５４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（１５３．３１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応物を２０℃で１２時間撹拌した。反応物を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝０：１）により精製して、（３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ、収率５８．８９％）を無色の油として得た。
以下の中間体は、中間体１２４と同様に調製した。
Figure 2022513944000220
中間体１２９
２－（４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２，３－ジフルオロフェノキシ）プロパンニトリル
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の中間体５４５４（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４９１ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）および３－ブロモブタンニトリル（２６３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、フィルタにかけた液を真空中で濃縮した。残留物を塩水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、２－（４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２，３－ジフルオロフェノキシ）プロパンニトリル（５３０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、収率８９．２％）を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
中間体１３０
４－（（３－（４－（１－シアノエトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）と酢酸（４ｍＬ）の混合溶媒中の中間体１２９（５２０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に４－アミノ－２－メチル安息香酸（２３５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、フィルタにかけた。フィルターケーキを真空乾燥して、４－（（３－（４－（１－シアノエトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸（５６０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、収率８０．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５０．１
中間体１３１
２－クロロ－４－（（３－（４－（１－シアノエトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）と酢酸（４ｍＬ）の混合溶媒中の中間体１２９（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に４－アミノ－２－クロロ安息香酸（２５６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、フィルタにかけた。フィルターケーキを真空乾燥して、２－クロロ－４－（（３－（４－（１－シアノエトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸（５３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収率７５．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７０．３
参考例４２８
２－クロロ－４－［［３－［４－（１－シアノエトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－（２－ピペラジン－１－イルエチル）ベンズアミドギ酸塩
Figure 2022513944000221
 工程１：４－［２－［［２－クロロ－４－［［３－［４－（１－シアノエトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
中間体１３１（１００ｍｇ、２１３μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、４－（２－アミノエチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８．８ｍｇ、２１３μｍｏｌ）、トリエチルアミン（４３．１ｍｇ、４２６μｍｏｌ）および２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（１０２ｍｇ、３１９μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。混合物を水の中に注ぎ、フィルタにかけた。フィルターケーキを真空乾燥して、４－［２－［［２－クロロ－４－［［３－［４－（１－シアノエトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３５ｍｇ）を得た。
工程２：２－クロロ－４－［［３－［４－（１－シアノエトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－（２－ピペラジン－１－イルエチル）ベンズアミドギ酸塩
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－（２－（２－クロロ－４－（（３－（４－（１－シアノエトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）エチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３５ｍｇ）の溶液に濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、アンモニアで塩基性化した。混合物を酢酸エチル中に抽出し、有機層を真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２－クロロ－４－［［３－［４－（１－シアノエトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－（２－ピペラジン－１－イルエチル）ベンズアミド（４５ｍｇ）を得た。ＭＳ観察（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５８１
以下の例は、参考例４２８と同様に調製され、脱保護工程２は、Ｂｏｃ保護されたアミンから誘導された中間体に対してのみ適用された。
Figure 2022513944000222
Figure 2022513944000223
参考例４３５
３－（４－（２－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパン酸
Figure 2022513944000224
 工程１）
Ｎ－［２－［１－（２－シアノエチル）－４－ピペリジル］エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド
４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ベンズアミド（参考例１７０、９６ｍｇ、１８０μｍｏｌ、１当量）、アクリロニトリル（９５．３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１０当量）およびＤＩＰＥＡ（１１６ｍｇ、１５７μｌ、８９８μｍｏｌ、５当量）をジオキサン（３ｍＬ）と合わせ、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、褐色の粘稠な油（５３ｍｇ、収率：５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５８８．５
工程２）
３－［４－［２－［［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－メチル－アミノ］エチル］－１－ピペリジル］プロパン酸
Ｎ－（２－（１－（２－シアノエチル）ピペリジン－４－イル）エチル）－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド（２５ｍｇ、４２．５μｍｏｌ、１当量）をジオキサン（０．２５ｍＬ）と合わせた。２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４２５μｌ、８５１μｍｏｌ、２０当量）を加え、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ水溶液で直接酸性化した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。最後に、生成物を凍結乾燥して、標的化合物を薄茶色の固体として得た（３．７ｍｇ、収率１４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ－Ｈ］－：６０５．８
中間体１３２
［４－（２－クロロエチル）ピペラジン－１－イル］－［２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］フェニル］メタノン
２－クロロ－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸（中間体２）（２００ｍｇ、４８４μｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（６ｍＬ）と合わせた。ＤＩＰＥＡ（１８８ｍｇ、２５４μｌ、１．４５ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（３６８ｍｇ、９６９μｍｏｌ、２．００当量）を添加し、室温で１５分間撹拌した後に、１－（２－クロロエチル）ピペラジン［ＣＡＳ ６１３０８－２５－６］（１０８ｍｇ、７２７μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を２５ｍＬのＨ２Ｏ中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。粗生成物を更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５４４．３
参考例４３６
（２－クロロ－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）フェニル）（４－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2022513944000225
 （２－クロロ－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）フェニル）（４－（２－クロロエチル）ピペラジン－１－イル）メタノン（中間体１３２）（４０ｍｇ、７３．６μｍｏｌ、１当量）、２－アミノエタン－１－オール（６．７２ｍｇ、１１０μｍｏｌ、１．５０当量）、炭酸ナトリウム（１１．７ｍｇ、１１０μｍｏｌ、１．５０当量）、ヨウ化カリウム（６１１μｇ、３．６８μｍｏｌ、０．０５当量）をＢｕＯＨ（８００μｌ）と合わせて、１０５℃で２４時間撹拌した。ＤＣＭ／水で抽出した後、未精製物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標的化合物（６．９ｍｇ、収率：１６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５６８．２
中間体４８
４－アミノ－２－ビニル安息香酸メチル
ジオキサン（６ｍＬ）および水（６００μｌ）中の、４－アミノ－２－ブロモ安息香酸メチル（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（５０２ｍｇ、５５３μｌ、３．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｎａ２ＣＯ３（４６１ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ、２当量）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１５９ｍｇ、２１７μｍｏｌ、０．１当量）の混合物をマイクロ波装置中で１００℃で３０分間加熱した。次に、反応混合物を３０ｍＬのＨ２Ｏ中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。未精製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：１７８．２
参考例４３７
（Ｅ）－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－２－（プロプ－１－エン－１－イル）ベンズアミド
Figure 2022513944000226
 ２－ブロモ－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（参考例４８２）（５０ｍｇ、１０２μｍｏｌ、１当量）、（Ｅ）－プロプ－１－エン－１－イルボロン酸（１３．２ｍｇ、１５４μｍｏｌ、１．５当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２１．７ｍｇ、２０５μｍｏｌ、２当量）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（７．４９ｍｇ、１０．２μｍｏｌ、０．１当量）をジオキサン（１．５ｍＬ）および水（１５０μｌ）中で合わせて、マイクロ波装置中で９０℃で３０分間加熱した。反応混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏ中に注ぎ、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。未精製物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標的化合物（６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４５０．２
参考例４３８
４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－２－プロピルベンズアミド
Figure 2022513944000227
 ４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－２－プロピルベンズアミド（参考例４３７）（２０．８ｍｇ、４６．１μｍｏｌ、収率７６．７％）をＭｅＯＨ中に溶解し、パラジウム炭素を加えた。反応物を水素下で撹拌した。反応混合物をセライトに通してアルゴン下で注意深くフィルタにかけた。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４５２．１
中間体１３３
Ｎ－（２，２－ジエトキシエチル）－４－（（３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
４－（（３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸（中間体４）（１５０ｍｇ、４０１μｍｏｌ、１当量）および２，２－ジエトキシ－Ｎ－メチルエタンアミン（７０．８ｍｇ、４８１μｍｏｌ、１．２０当量）をＤＭＦ（４．５ｍＬ）と合わせた。ＨＡＴＵ（３０５ｍｇ、８０１μｍｏｌ、２．００当量）およびＤＩＰＥＡ（１５５ｍｇ、２１０μｌ、１．２ｍｍｏｌ、３．００当量）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（逆相、２０ｇ、０％から１００％の水中アセトニトリル）によって直接精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５０４．３
参考例４３９
Ｎ－（（５－アミノ－１，３－ジオキサン－２－イル）メチル）－４－（（３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
Figure 2022513944000228
 Ｎ－（２，２－ジエトキシエチル）－４－（（３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド（中間体１３３）（１００ｍｇ、１９９μｍｏｌ、１当量）および（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（４７ｍｇ、２０９μｍｏｌ、１．０５当量）をトルエン（１．５ｍＬ）と合わせ、ｐＴｓＯＨ（１．８９ｍｇ、９．９３μｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応混合物を一晩還流撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：６３７．４．
得られた生成物をＭｅＯＨ中に溶解し、パラジウム炭素１０％を加え、得られた反応混合物を水素下で撹拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５０３．３
以下の例は、参考例４３９と同様に調製した。
Figure 2022513944000229
中間体１４２
Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－４－（（３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド
４－（（３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸（中間体４）（１５０ｍｇ、４０１μｍｏｌ、１当量）および２－アミノプロパン－１，３－ジオール（３６．５ｍｇ、４０１μｍｏｌ、１．５０当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、４０１μｍｏｌ、１．５０当量）およびＤＩＰＥＡ（１０４ｍｇ、１４０μｌ、８０１μｍｏｌ、３．００当量）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（逆相、２０ｇ、０％から１００％の水中アセトニトリル）によって直接精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４４８．２．
参考例４４１
１－（２－エチル－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2022513944000230
 この例は、中間体１０６から、参考例１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５１８．３
実施例４６
Ｎ－（２－（（２－アミノエチル）スルホニル）エチル）－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド
Figure 2022513944000231
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－クロロペルオキシ安息香酸（１９．９ｍｇ、８０．７μｍｏｌ、２．２当量）の溶液を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ－（２－（（２－アミノエチル）チオ）エチル）－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド（中間体８４）（１８．８ｍｇ、３６．７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ａｒ下、－７８℃でゆっくり添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで加温した。反応混合物を５ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨ中に注ぎ、ＤＣＭ（５×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５４５．２
実施例４７
Ｎ－（２－（（２－アミノエチル）スルフィニル）エチル）－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド
Figure 2022513944000232
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－クロロペルオキシ安息香酸（７．４ｍｇ、３３μｍｏｌ、０．９当量）の溶液を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ－（２－（（２－アミノエチル）チオ）エチル）－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド（８４－００１）（１８．８ｍｇ、３６．７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ａｒ下－７８℃でゆっくり添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。ＲＭをＮａＯＨで－７８℃でクエンチした。反応混合物を５ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨ中に注ぎ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２９．２
中間体１０７
２－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
工程１：１－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロベンゼン
４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノール（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、当量１）、２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウム（７３０ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ、２当量）および炭酸カリウム（３９７ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＭＦ（６ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を１００℃に加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、ＤＣＭ（５×４０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。未精製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程２：２－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
１－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロベンゼン（２４０ｍｇ、９２７μｍｏｌ、１当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２８２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．２当量）、酢酸カリウム（１８２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、２当量）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３２．５ｍｇ、４６．３μｍｏｌ、０．０５当量）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解した。反応混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。未精製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、０％から３５％のヘプタン中酢酸エチル）により精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３０６．１
中間体８８
２－（２－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）アセトニトリル
２－（４－ブロモ－２－クロロフェノキシ）アセトニトリル（５００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（５６７ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、酢酸カリウム（３９８ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、２．００当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（７１．２ｍｇ、１０１μｍｏｌ、０．０５当量）をジオキサン（７．５ｍＬ）と合わせた。Ｎ２で脱気した後、反応混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｉｓｏｌｕｔｅ ＨＭ－Ｎに吸着させ、蒸発乾固させた後、未精製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、０％～８０％のヘプタン中酢酸エチル）により精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２９３．９
実施例４８
（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エチル）グリシン化合物と２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2022513944000233
 工程１：（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エチル）グリシン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（２－アミノエチル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド塩酸塩（中間体参考例２９１）（４０ｍｇ、７９．５μｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（６００μｌ）と合わせた。ＴＥＡ（３２．２ｍｇ、４４．３μｌ、３１８μｍｏｌ、４．００当量）を滴加した後、２－クロロ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３．２ｍｇ、１２．５μｌ、８７．５μｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。未精製物質を分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５８１．４
工程２：２（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エチル）グリシン化合物トリフルオロアセタート
（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エチル）グリシン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５ｍｇ、２５．８μｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（２００μｌ）と合わせた。ＴＦＡ（２９．５ｍｇ、１９．９μｌ、２５８μｍｏｌ、１０．０当量）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、凍結乾燥した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２５．２
以下の例は、実施例４８と同様に調製した。
Figure 2022513944000234
中間体１３５
Ｎ－（２－（２－クロロエトキシ）エチル）－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド
ＤＭＦ（８１５μｌ）中の４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸（７５ｍｇ、１６３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８４．２ｍｇ、１１４μｌ、６５２μｍｏｌ、４当量）およびＨＡＴＵ（１２４ｍｇ、３２６μｍｏｌ、２当量）を加えた。ＲＭを１５分間撹拌した。次に、２－（２－クロロエトキシ）エタン－１－アミン塩酸塩（２６．１ｍｇ、１６３μｍｏｌ、１当量）を加え、ＲＭを一晩撹拌した。分取ＨＰＬＣを介してＲＭを精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５６６．３
以下の中間体は、中間体１３５と同様に調製した。
Figure 2022513944000235
実施例５１
Ｎ－（２－（２－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エチル）－Ｎ－メチルグリシン・トリフルオロアセタート
Figure 2022513944000236
 工程１：Ｎ－（２－（２－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エチル）－Ｎ－メチルグリシン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＭｅＣＮ／ジオキサン中の、Ｎ－（２－（２－クロロエトキシ）エチル）－４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド（中間体１３５）（５０ｍｇ、８８．３μｍｏｌ、１当量）、メチルグリシン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５．７ｍｇ、１７７μｍｏｌ、２当量）、Ｋ２ＣＯ３（２４．４ｍｇ、１７７μｍｏｌ、２当量）およびＫＩ（１４．７ｍｇ、８８．３μｍｏｌ、１当量）の混合物を９０℃で２日間加熱した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：６７５．４
工程２：Ｎ－（２－（２－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エチル）－Ｎ－メチルグリシン化合物・トリフルオロアセタート
２，２，２－トリフルオロ酢酸（２９８ｍｇ、２００μＬ、２．６１ｍｍｏｌ、３６．７当量）を、ＤＣＭ（２００μｌ）中のＮ－（２－（２－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エチル）－Ｎ－メチルグリシン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８ｍｇ、７１．１μｍｏｌ、１当量）の溶液に加えた。ＲＭを２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、凍結乾燥した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：６１９．４
以下の実施例は、実施例５１と同様に調製した。
Figure 2022513944000237
参考例４４２
１－（４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）－Ｎ－（３－（メチルアミノ）プロピル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022513944000238
 工程１：４－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロピル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（５００．０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ－（３－アミノプロピル）－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３５７．５３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾル－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（１４４４．１５ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、２当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３２ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ、４当量）を２０℃で加え、混合物を２０℃で４時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物４－［３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロピルカルバモイル］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（６４０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、収率７７．７３％）を黄色の油として得た。（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋２３）＋］：４５６．３
工程２：メチル（３－（ピペリジン－４－カルボキサミド）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロピルカルバモイル］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（５００．０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１当量）を２０℃でゆっくり加え、混合物をＨ２雰囲気下で２０℃で１６時間撹拌し、混合物をフィルタにかけ、濃縮して、生成物Ｎ－メチル－Ｎ－［３－（ピペリジン－４－カルボニルアミノ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、収率８８．６２％）を未精製形態の黄色の油として得た。（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋１）＋］：３００．２
工程３：メチル（３－（１－（２－メチル－４－ニトロベンゾイル）ピペリジン－４－カルボキサミド）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－メチル－４－ニトロ安息香酸（２５４．１１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．２当量）および２－メチル－４－ニトロ安息香酸（２５４．１１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ、１当量）およびＯ－（７－アザベンゾトリアゾル－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（４４４．４８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１当量）を２０℃で加え、混合物を２０℃で４時間撹拌し、混合物を濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３００ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ、収率４７．１６％）を白色固体として得た。（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋２３）＋］：４８５．２
工程４：（３－（１－（４－アミノ－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－カルボキサミド）プロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（１０ｍＬ）中のＮ－メチル－Ｎ－［３－［［１－（２－メチル－４－ニトロ－ベンゾイル）ピペリジン－４－カルボニル］アミノ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１当量）を２０℃で加え、混合物をＨ２下で２０℃で１６時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（２５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率５３．４７％）を無色の油として得た。（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋２３）＋］：４５５．２
工程５：２－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノキシ）アセトニトリル
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の、ブロモアセトニトリル（２．３ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ、２当量）および炭酸カリウム（２．６５ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、ブロモアセトニトリル（２．３ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（７５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬの水と５０ｍＬの飽和塩水で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥させ、濃縮乾固させた。次に、粗生成物を、石油エーテル中の２０％酢酸エチルを溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３９－７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．９１－６．８１（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。
工程６：２－（２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）アセトニトリル
表題化合物は、未精製の形態で使用される２－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノキシ）アセトニトリルを使用して、中間体２７の調製における工程４と同様に得られた。
工程７：２－（４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２，３－ジフルオロフェノキシ）アセトニトリル
表題化合物は、２－（２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）アセトニトリルを使用して、中間体２７の調製における工程５と同様に得られた。（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋１）＋］：３２１．０
工程８：（３－（１－（４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－カルボキサミド）プロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ｔｅｒｔ－ブタノール（２ｍＬ）中の、２－［４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル（１８．５３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ－［３－［［１－（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）ピペリジン－４－カルボニル］アミノ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭酸カリウム（１５．９８ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、２当量）およびＢｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２．６２ｍｇ、０ｍｍｏｌ、０．０５０当量）を２０℃で加え、混合物を８０℃で４時間撹拌し、混合物をフィルタにかけ、濃縮して、表題化合物（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率４４．４２％）を黄色の油として得た。（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋１）＋］：７１７．３
工程９：１－（４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）－Ｎ－（３－（メチルアミノ）プロピル）ピペリジン－４－カルボキサミド
表題化合物は、（３－（１－（４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－カルボキサミド）プロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用いて、工程２、参考例９と同様に得られた。（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋１）］＋：６１７．２
実施例５３
Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド
Figure 2022513944000239
 工程１：４－ニトロ－２－ビニル安息香酸メチル
トルエン（１５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の、２－ブロモ－４－ニトロ安息香酸メチル（１５．０ｇ、５７．６８ｍｍｏｌ、１当量）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（１３．３３ｇ、８６．５３ｍｍｏｌ、１．５当量）、リン酸カリウム（１４．３３ｍＬ、１７３．０５ｍｍｏｌ、３当量）および１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム二塩化物（３．７６ｇ、５．７７ｍｍｏｌ、０．１００当量）の溶液を、窒素雰囲気で１００℃に１５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、生成物の４－ニトロ－２－ビニル－安息香酸メチル（６．２ｇ、２９．９３ｍｍｏｌ、収率５１．８８％）を薄黄色の固体として得た。
工程２：４－ニトロ－２－ビニル安息香酸
４－ニトロ－２－ビニル－安息香酸メチル（２．０ｇ、９．６５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム水和物（０．８１ｇ、１９．３１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を２０℃で１５時間撹拌した。次に、ほとんどの溶媒を除去し、混合物を３Ｎ ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出し、得られた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４－ニトロ－２－ビニル－安息香酸（１．６８ｇ、８．７ｍｍｏｌ、収率９０．１％）を黄色の固体として得、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。
工程３：（２－（２－（４－ニトロ－２－ビニルベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、（２－（２－アミノエトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび４－ニトロ－２－ビニル安息香酸を使用して、工程３、参考例４４２と同様に得られた。（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋２３）＋］：４０２．３
工程４：（２－（２－（４－アミノ－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、（２－（２－（４－ニトロ－２－ビニルベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参考例４４２における工程４と同様に得られた。（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋２３）］＋：３７４．１
工程５：（２－（２－（４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、２－（４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２，３－ジフルオロフェノキシ）アセトニトリルおよび（２－（２－（４－アミノ－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参考例４４２における工程８と同様に得られた。（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋１）＋］：６３６．１
工程６：Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド
表題化合物は、（２－（２－（４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用いて、工程２、参考例９と同様に得られた。（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋１）＋］：５３６．４
参考例４４３
１－（２－ブロモ－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）－Ｎ－（２－（メチルアミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；ギ酸
Figure 2022513944000240
 工程１：４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル；ギ酸
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ－（２－アミノエチル）－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（７２７．９６ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）、トリエチルアミン（１．５９ｍＬ、１１．３９ｍｍｏｌ、３当量）および１－プロパンホスホン酸無水物（３６２５．４３ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を２５℃で６時間撹拌した。反応混合物を塩酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、フィルタにかけ、フィルタにかけた液を真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（修飾剤としてＦＡ）によって精製して、４－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチルカルバモイル］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１．３ｇ、３．１ｍｍｏｌ、収率８１．５９％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋：３２０
工程２：メチル（２－（ピペリジン－４－カルボキサミド）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸エチル（３０ｍＬ）中の４－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチルカルバモイル］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１２００．０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＰｄ／Ｃ（３０２．９２ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、０．１００当量）を加えた。この混合物を、Ｈ２バルーンの下で、２５℃で１４時間撹拌した。混合物をセライトパッドに通してフィルタにかけ、フィルタにかけた液を濃縮して、Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（ピペリジン－４－カルボニルアミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、収率９１．８８％）を黒い油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８６
工程３：２－ブロモ－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸メチル
ＭｅＣＮ（１８ｍＬ）／酢酸（２ｍＬ）中の８－クロロ－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（２．０ｇ、７．１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４－アミノ－２－ブロモ安息香酸メチル（１６４６．４ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を９０℃で１４時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、固体をアセトニトリルによって洗浄して、２－ブロモ－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］安息香酸メチル（２．８ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、収量７３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４．７
工程４：２－ブロモ－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸メチル
表題化合物は、２－ブロモ－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸メチルおよび２－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを用いて、中間体２７の調製における工程５と同様に得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７２．８
工程５：２－ブロモ－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸
メタノール（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］安息香酸メチル（２００．０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、８０℃で１０分間撹拌した。次に４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、４７．１３当量）を加えた。混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、水で希釈し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。固体を収集し、完全に乾燥させて、２－ブロモ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］安息香酸（１８０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ、収率６４．９３％）を灰白色の固体として得た。（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５８．９
工程６：１－（２－ブロモ－４－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）－Ｎ－（２－（メチルアミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；ギ酸
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾル－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（９９．７９ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４４０ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、２－ブロモ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］安息香酸（１００．０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ－メチル－Ｎ－［２－（ピペリジン－４－カルボニルアミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９３．６２ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を２５℃でゆっくり添加した。次に、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。次に、混合物に、ＨＣｌインジオキサン（３ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、フィルタにかけた液を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＦＡ）によって精製して、１－［２－ブロモ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率２６．７３％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：６２６
参考例４４４
（２Ｓ）－４－［１－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－２－カルボン酸；ギ酸
Figure 2022513944000241
 工程１：（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシラート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、１－ベンジルピペリジン－４－カルボン酸（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルピペラジン－１，２－ジカルボキシラート（５０１ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５７ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、２５℃で、１－プロパンホスホン酸無水物（１２９５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）の中に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）によって抽出し、合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、フィルタにかけ、濃縮して、未精製中間体を得た。メタノール（１０ｍＬ）中の、上記残留物（４００ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）および炭素上の水酸化パラジウム（４０ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）の混合物を、水素バルーン下で２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濃縮して、（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシラート（２２０ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、収率６９％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：３５６．１
工程２：２－クロロ－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸
表題化合物は、８－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジンおよび４－アミノ－２－クロロ安息香酸を使用して、参考例４４３の工程３と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：４１５．０
工程３：（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（１－（２－クロロ－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシラート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、２－クロロ－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸（２．０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（０．７２ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、１－エチル－（３－（３－ジメチルアミノ）プロピル）－カルボジイミド塩酸塩（１．４ｍＬ、５．３１ｍｍｏｌ）を２５℃、Ｎ２下で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）の中に注いだ。混合物をフィルタにかけ、フィルタにかけた液を濃縮して、残留物（１．１ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、上記残留物（３０３ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシラート（２２０ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８９０ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（１－（２－クロロ－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシラート（３５０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：７５２．１
工程４：（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（１－（２－クロロ－４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシラート
表題化合物は、（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（１－（２－クロロ－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシラートおよび２－（２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）アセトニトリルを使用して、中間体２７の調製における工程５と同様に得た。（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：７９３．０
工程５：（２Ｓ）－４－［１－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－２－カルボン酸；ギ酸
トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の、（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（１－（２－クロロ－４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシラート（１００ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（１０７ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃、Ｎ２下で１６時間撹拌した。混合物にトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を２５℃で滴加した。混合物を２５℃、Ｎ２下で１６時間撹拌した。分取ＨＰＬＣを介して反応混合物を直接精製し、次に凍結乾燥して、表題化合物（７．５ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：６７９．０
参考例４４５
（Ｒ）－４－（１－（２－クロロ－４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸；ギ酸
Figure 2022513944000242
 表題化合物は、（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルピペラジン－１，２－ジカルボキシラートの代わりに（Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルピペラジン－１，２－ジカルボキシラートを使用して、５段階のシーケンスを介して、参考例４４４と同様に得られた。
（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：６７９．０
中間体１３７
２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－（２－クロロエチル）ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル
工程１：１－（２－クロロエチル）ピペラジンビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）／ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の４－（２－クロロエチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、１－（２－クロロエチル）ピペラジンビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）（１．４８ｇ）を得た。
工程２：２－［４－［８－［３－クロロ－４－［４－（２－クロロエチル）ピペラジン－１－カルボニル］アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセトニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体２９（２００ｍｇ、４３９μｍｏｌ）の溶液に、１－（２－クロロエチル）ピペラジンビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）（１６５ｍｇ、４３９μｍｏｌ）、トリエチルアミン（１７８ｍｇ、２４５μｌ、１．７６ｍｍｏｌ）および２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（４１１μｌ、６５８μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を塩水で洗浄し、ＤＣＭ中に抽出した。有機層を真空で濃縮して、未精製の２－（４－（８－（（３－クロロ－４－（４－（２－クロロエチル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２，３－ジフルオロフェノキシ）アセトニトリル（２７０ｍｇ、４２８μｍｏｌ、収率９７．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５８６．１
参考例４４６
１－［２－［４－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］エチル］ピロリジン－３－カルボン酸トリフルオロアセタート
Figure 2022513944000243
 工程１：１－［２－［４－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］エチル］ピロリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の中間体１３７（８０ｍｇ、１３６μｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（２８．９ｍｇ、２７３μｍｏｌ）およびピロリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６．７ｍｇ、２７３μｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、フィルタにかけた。フィルタにかけた液を水の中に注ぎ、混合物をフィルタにかけた。フィルターケーキを真空乾燥して、１－［２－［４－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］エチル］ピロリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１２８μｍｏｌ、収率９３．５％）を得た。
工程２：１－［２－［４－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］エチル］ピロリジン－３－カルボン酸トリフルオロアセタート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－［２－［４－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］エチル］ピロリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１２８μｍｏｌ）の溶液に、６Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水酸化アンモニウムで中和した。混合物を酢酸エチル中に抽出し、有機層を真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１－［２－［４－［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］エチル］ピロリジン－３－カルボン酸（１６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６６５．１
以下の例は、参考例４４６と同様に調製され、ｔｅｒｔブチルエステルの加水分解工程２は、ｔｅｒｔブチルエステル基を含む中間体に対してのみ適用された。
Figure 2022513944000244
実施例５４
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチルベンズアミド塩酸塩
Figure 2022513944000245
 工程１：
Ｎ－［２－［２－［［２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１３８）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体６３（１．４２１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６２ｇ、２．２３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１．２２ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）および（２－（２－アミノエトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８１６ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１５０ｍＬの水の中に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。未精製物質をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、０％から１００％のヘプタン中酢酸エチル）により精製して、（２－（２－（２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５６１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、８２．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
Ｎ－［２－［２－［［４－［［３－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジオキサン（１ｍＬ）／水（０．１ｍＬ）中の、Ｎ－［２－［２－［［２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１３８）（８９．２ｍｇ、１５０μｍｏｌ）、（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）ボロン酸（１９．７ｍｇ、２２５μｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１２．２ｍｇ、１５μｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３１．８ｍｇ、３００μｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮し、３０ｍＬの酢酸エチル／ＭｅＯＨ ９／１溶液で溶出する４ｇのシリカカラムを通過させることにより前精製し、濃縮した。水（＋０．１％ ＮＥｔ３）／アセトニトリルから形成された勾配で溶出する逆相（Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕｍ Ｃ１８ ７５ｘ３０）での分取ＨＰＬＣによる精製は、生成物含有画分の蒸発後に、Ｎ－［２－［２－［［４－［［３－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．８ｍｇ、１２．８μｍｏｌ、８．５％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
実施例５４
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチルベンズアミド；塩酸塩
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、Ｎ－［２－［２－［［４－［［３－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび過剰の４Ｎ ＨＣｌ（ジオキサン）の混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発乾固させた。残留物を２ｍＬのＥｔ２Ｏで粉砕し、生成物をフィルタにかけて分離して、乾燥させた後、Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－４－（（３－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ）［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド塩酸塩（４．８ｍｇ、９．４μｍｏｌ、７３．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－エチル－４－［［３－［４－メトキシ－２－（メチルスルファモイル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；ギ酸
Figure 2022513944000246
 工程１：
Ｎ－［２－［２－［［２－エチル－４－［［３－［４－メトキシ－２－（メチルスルファモイル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
実施例５４の合成について記載された手順と同様に、Ｎ－［２－［２－［［２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１３８）および５－メトキシ－Ｎ－メチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドから、Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチルベンズアミド塩酸塩表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－エチル－４－［［３－［４－メトキシ－２－（メチルスルファモイル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミドギ酸塩
実施例５４の合成について記載された手順と同様に、保護基の酸性開裂、続いて水（＋０．１％ギ酸）／アセトニトリルから形成される勾配で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーを通じて、Ｎ－［２－［２－［［２－エチル－４－［［３－［４－メトキシ－２－（メチルスルファモイル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルから、Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチルベンズアミド塩酸塩表題化合物を調製した。生成物含有画分の蒸発により、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６
Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－２－エチル－４－（（３－（４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド塩酸塩
Figure 2022513944000247
 工程１：
（２－（２－（２－エチル－４－（（３－（４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル実施例５４の合成について記載された手順と同様に、Ｎ－［２－［２－［［２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１３８）および２－（４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランからＮ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチルベンズアミド塩酸塩表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－２－エチル－４－（（３－（４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド塩酸塩
実施例５４の合成について記載された手順と同様に、保護基の酸性開裂を通じて、（２－（２－（２－エチル－４－（（３－（４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルからＮ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチルベンズアミド塩酸塩表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７
４－（（３－（２－アミノ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－２－エチルベンズアミド塩酸塩
Figure 2022513944000248
 工程１：
（２－（２－（４－（（３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
実施例５４の合成について記載された手順と同様に、Ｎ－［２－［２－［［２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１３８）および（５－メトキシ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルから、Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチルベンズアミド塩酸塩表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
４－（（３－（２－アミノ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－２－エチルベンズアミド塩酸塩
実施例５４の合成について記載された手順と同様に、保護基の酸性開裂を通じて、（２－（２－（４－（（３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルから、Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチルベンズアミド塩酸塩表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１３９
３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン
密閉された圧力管内で、イソプロパノール（８３９μｌ）中の８－クロロ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（中間体２１、０．０６２ｇ、２１０μｍｏｌ、１当量）の懸濁液および２５％アンモニア水溶液（１．３１ｇ、１．４６ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ、９２当量）を１１５℃に１９時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、懸濁液をフィルタにかけ、水で洗浄した。固体を収集し、真空で乾燥させた。化合物３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン（０．０４６ｇ、１６７μｍｏｌ、収率７９．４％）が淡褐色の固体として得られた。ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１４０
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
工程１：４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル
無水ＤＭＦ（１５．７ｍＬ）中の、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（１．５ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（１．６３ｇ、２．２ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ、２当量）の透明な溶液に、ＨＡＴＵ（２．３９ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、無水ＤＭＦ（１５．７ｍＬ）中のピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（１．４１ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を加え、室温での撹拌を２時間続けた。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。溶出液としてヘプタン／（酢酸エチル／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ７５：２５：２）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって未精製物質を精製した。化合物４－（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（３．１７７ｇ、５．７９ｍｍｏｌ、収率９２％）が、７９％の純度（ＮＭＲによると２１％のＤＭＦを含有する）で黄色の油として得られ、さらに精製することなく使用した。ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４７８．２１８４［Ｍ＋ＨＣＯＯ－］－
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（３．１７ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール溶液（３８．５ｍＬ）を含むフラスコを３回排気し（泡立て）、アルゴンでフラッシュした。次に、１０％パラジウム炭素（１２３ｍｇ、１１６μｍｏｌ、０．０２当量）を添加し、脱気を繰り返した。次に、装置を再び４回排気（泡立て）し、水素でフラッシュした。反応物を水素下、室温で５時間撹拌した。次に、反応物をグラスファイバーフィルターを通してフィルタにかけ、ＭｅＯＨで洗浄し、得られた溶液を真空で濃縮した。得られた物質をヘプタン／ジイソプロピルエーテルで粉砕し、フィルタにかけ、洗浄し、真空乾燥した。化合物（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６６０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、収率９３．１％）が淡黄色の固体として得られた。ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３００．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１４１
（Ｅ）－４－（Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシイミドアミド）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｂｉｏｒｇ ａｎｄ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ２０１４、ｖｏｌ ２４＃２３ ｐ５５２５－５５２９無水ＴＨＦ（１．８６ｍＬ）中の、（Ｅ）－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）（１Ｈ－ピラゾル－１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１５５ｇ、４８４μｍｏｌ、１当量）、トリフェニルホスフィン（２０１ｍｇ、７２７μｍｏｌ、１．５当量）および４－ヒドロキシブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０１ｍｇ、６３０μｍｏｌ、１．３当量）の溶液を０℃に冷却した。次に、ＤＩＡＤ（１５６ｍｇ、１５０μｌ、７２７μｍｏｌ、１．５当量）を滴加した。次に、冷却浴を取り除き、反応物を１６時間加熱還流した。次いで、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。混合物をジクロロメタンで２回抽出し、有機層を水で１回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。溶出液としてヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、未精製物質を精製した。化合物（Ｅ）－４－（Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシイミドアミド）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２ｍｇ、１０７μｍｏｌ、収率２２．１％）が無色の油として、９３％の純度（ＵＶ、２２０ｎｍ）で得られた。ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝０．６、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．６、２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．０１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．２７（ｓ，９Ｈ）
実施例５８
Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミドギ酸塩
Figure 2022513944000249
 工程１：４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチル安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル
圧力管内で、無水トルエン（１．８８ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチル安息香酸（７００ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１当量）の白色懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジ－ｔｅｒｔ－ブチルアセタール（４．４１ｇ、５．１９ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ、６．５当量）を添加した。管を密閉し、混合物を８０℃に３時間加熱した。反応混合物を水、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１回、塩水で２回有機層を洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。溶出液としてヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、未精製物質（シリカゲル上のドライパック（ｄｒｙｐａｃｋ））を精製した。化合物４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチル安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（７９４．９ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、収率８９．７％）が無色の油として得られ、さらに精製することなく使用した。ＭＳ ＥＩ（ｍ／ｚ）：２９０．０［Ｍ］＋
工程２：４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－フルオロ－６－メチル安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル
圧力管中のＴＨＦ（１０．９ｍＬ）中の３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン（中間体１３９、３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、当量１）、４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチル安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（６２８ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、２当量）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１５７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）の褐色懸濁液に、超音波浴中で容器を超音波処理しながら、５分間アルゴンを散布した。次に、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（７２．２ｍｇ、１３０μｍｏｌ、０．１２当量）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３９．８ｍｇ、４３．４μｍｏｌ、０．０４当量）を添加し、脱気を１分間続けた。管を密閉し、１３０℃に３時間加熱した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。溶出液としてヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、未精製物質（シリカゲル上のドライパック）を精製した。化合物４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－フルオロ－６－メチル安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６７ｍｇ、７５８μｍｏｌ、収率６９．８％）が黄色の固体として得られ、さらに精製することなく使用した。ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－フルオロ－６－メチル安息香酸塩酸塩
ジオキサン（１．５２ｍＬ）中の４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－フルオロ－６－メチル安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６７ｍｇ、７５８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１１．４ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ、６０当量）を加え、反応物を７０℃に３時間加熱した。次に、再び、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（５．６８ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ、３０当量）を加え、反応物を７０℃で１時間撹拌した。混合物をジオキサンでさらに希釈し、真空で濃縮した。化合物４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－フルオロ－６－メチル安息香酸塩酸塩（４１０ｍｇ、７５０μｍｏｌ、収率９９％）が淡褐色の固体として得られ、さらに精製することなく使用した。ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：Ｎ－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－フルオロ－６－メチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
無水ＤＭＦ（２０７μｌ）中の、４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－フルオロ－６－メチル安息香酸塩酸塩（２０ｍｇ、４０．４μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（２０．９ｍｇ、２８．３μｌ、１６２μｍｏｌ、４当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１５．４ｍｇ、４０．４μｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を室温で１０分撹拌した（濃い懸濁液）。次に、（２－（２－アミノエトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩（１４．６ｍｇ、６０．７μｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応物を無水ＤＭＦ（１０４μｌ）で希釈し、混合物を室温で１時間撹拌した。次に、反応物を真空で濃縮した。溶出液としてジクロロメタン／メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、未精製物質を精製した。化合物（２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０３１ｇ、４０．３μｍｏｌ、収率９９．８％）が無色の非晶質固体として得られ、さらに精製することなく使用した。ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミドギ酸塩
ジオキサン（２２μｌ）中の（２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１ｍｇ、４０．３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（４０３μｌ、１．６１ｍｍｏｌ、４０当量）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した（懸濁液）。反応物をジクロロメタンで希釈し、ＭｅＯＨ中の０．５ｍＬの７Ｍアンモニアで塩基性化した。次に、１スプーンのアミン－シリカゲルを加え、混合物を真空で濃縮した。溶出液としてジクロロメタン／メタノールを使用するアミンシリカゲルクロマトグラフィーによって、未精製物質（アミンシリカゲル上のドライパック）を精製した。溶出液として０．１％ギ酸／アセトニトリルを含有する水を使用する分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅＸ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ５ｕ １１０Ａ、ｌ：１００ｍｍ、直径：３０ｍｍ）によって、得られた物質をさらに精製した。化合物Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミドギ酸塩（９ｍｇ、１６．１μｍｏｌ、収率３９．８％）が白色固体として得られた。ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、２５８．２［Ｍ＋２Ｈ］ ２＋
以下の実施例は、実施例５８と同様に調製した。化合物がさらなる精製なしに最後の工程後にきれいであった場合には、ＨＣｌ塩を単離した。シリカゲルクロマトグラフィーの後で化合物がきれいであった場合、または分取ＨＰＬＣ中に塩基性溶出液が使用された場合には、遊離塩基を単離した。
Figure 2022513944000250
Figure 2022513944000251
Figure 2022513944000252
実施例６４
Ｎ－（２－（（２－アミノエチル）アミノ）エチル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド
Figure 2022513944000253
 無水ＤＭＦ（１．０８ｍＬ）中の、４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸塩酸塩（実施例８６、１００ｍｇ、２１７μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（１１２ｍｇ、１５２μｌ、８６８μｍｏｌ、４当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１０７ｍｇ、２８２μｍｏｌ、１．３当量）を加え、混合物を室温で１５分振盪した。次に、Ｎ１－（２－アミノエチル）エタン－１，２－ジアミン（８９．５ｍｇ、９３．８μｌ、８６８μｍｏｌ、４当量）を加え、室温で３時間振盪を続けた。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。溶出液として０．１％トリエチルアミン／アセトニトリルを含有する水を使用する分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ５ｕｍ、１：１００ｍｍ、直径：３０ｍｍ）によって、この物質を精製した。化合物Ｎ－（２－（（２－アミノエチル）アミノ）エチル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド（３９ｍｇ、７４．２μｍｏｌ、収率３４．２％）が白色固体として得られた。ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５１０．２４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の例は、実施例６４と同様に調製した。
Figure 2022513944000254
実施例６５
Ｎ－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド二塩酸塩
Figure 2022513944000255
 工程１：（２－（２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
無水ＤＭＦ（４３４μｌ）中の、４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸塩酸塩（実施例８６、４０ｍｇ、８６．８μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（４４．９ｍｇ、６０．６μｌ、３４７μｍｏｌ、４当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（３６．３ｍｇ、９５．５μｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を室温で１０分間振盪した。
次に、（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８ｍｇ、１１３μｍｏｌ、１．３当量）を加え、室温で４時間振盪を続けた。酢酸エチル、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で反応混合物を希釈した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を塩水で２回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。溶出液としてジクロロメタン／メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、未精製物質を精製した。化合物（２－（２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１．１ｍｇ、６２．８μｍｏｌ、収率７２．３％）が灰白色の固体として得られた。ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：Ｎ－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド二塩酸塩
５ｍＬの丸底フラスコ中で、（２－（２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１．４ｍｇ、６３．２μｍｏｌ、１当量）およびジオキサン中の４ Ｍ ＨＣｌ（６３２μｌ、２．５３ｍｍｏｌ、４０当量）を合わせて、淡黄色の溶液を得た。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を水で希釈し、直接凍結乾燥した。化合物Ｎ－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド二塩酸塩（３７．３ｍｇ、５９．４μｍｏｌ、収率９４％）が黄色の固体として得られた。ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２７８．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋
以下の例は、実施例６５と同様に調製した。遊離塩基が単離された場合、得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィーおよび／または分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。
Figure 2022513944000256
実施例６６
４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル－Ｎ－（２－（２－（メチル（２－（メチルスルホンアミド）－２－オキソエチル）アミノ）エトキシ）エチル）ベンズアミド二塩酸塩
Figure 2022513944000257
 無水ジクロロメタン（２１５μｌ）中の、Ｎ－（２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エチル）－Ｎ－メチルグリシン塩酸塩（実施例５２、２０ｍｇ、３２．３μｍｏｌ、１当量）、メタンスルホンアミド（３．９９ｍｇ、４２μｍｏｌ、１．３当量）およびＤＭＡＰ（５．１３ｍｇ、４２μｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（６．５２ｍｇ、７．４３μＬ、４２μｍｏｌ、１．３当量）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、反応物を真空で濃縮した。
溶出液として０．１％ギ酸を含有するアセトニトリル／水を使用する分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ａｃｔｕｓ ＴｒｉａｒｔＣ１８、１２ｎｍ、５μｍ、１：１００ｍｍ、直径：３０ｍｍ）によって、未精製物質を精製した。得られた溶液を凍結乾燥した。残留物を０．１Ｍ水溶液中に再溶解し、再び凍結乾燥した。
化合物４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル－Ｎ－（２－（２－（メチル（２－（メチルスルホンアミド）－２－オキソエチル）アミノ）エトキシ）エチル）ベンズアミド二塩酸塩（１６．５ｍｇ、２２．５μｍｏｌ、収率６９．７％）が淡黄色の固体として得られた。ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６６０．２４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４５５
（４Ｓ）－４－アミノ－５－（（１－（（３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）プロピル）アミノ）－３－グアニジノ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－オキソペンタン酸三塩酸塩（エピマー１：１）
Figure 2022513944000258
 工程１：Ｂｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｇｐ（Ｂｏｃ）２－ＯＨ
無水ジクロロメタン（６．５ｍＬ）中の、Ｆｍｏｃ－Ａｇｐ（Ｂｏｃ）２－ＯＨ（４２６ｍｇ、７５０μｍｏｌ、０．６２５当量）およびＤＩＰＥＡバイオテクノロジーグレード（７７５ｍｇ、１．０５ｍＬ、６ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を、乾燥したガラス瓶中の２－クロロトリチルクロリド－樹脂（Ｂａｃｈｅｍ、１．６ｍｍｏｌ／ｇ、０．７５ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）に加え、アルゴン下に置いた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１６時間振盪した。混合物にメタノール（５９６μｌ）（樹脂１グラムあたり０．８ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で４時間振盪して残存する塩化物をキャップした。混合物をフィルタにかけ、次に５ｍＬのジクロロメタンで３回洗浄した後、３×５ｍＬのＤＭＦで洗浄した。４－メチルピペリジン／ＤＭＦ／ＤＣＭ２：１：１（４．６５ｍＬ）を樹脂に加えた。反応混合物を室温で３０分間振盪した。樹脂をフィルタにかけ、５ｍＬのＤＣＭで２回、５ｍＬのＤＭＦで２回洗浄した。再び、４－メチルピペリジン／ＤＭＦ／ＤＣＭ ２：１：１（４．６５ｍＬ）を樹脂に加え、混合物を室温で３０分間振盪した。樹脂をフィルタにかけ、５ｍＬのＤＣＭで２回、２ｍＬのＤＭＦで２回洗浄した。別に、ＤＭＦ／ＤＣＭ１：１（４．６５ｍＬ）中の、Ｂｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ（４５５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．２５当量）およびＤＩＰＥＡ（３８８ｍｇ、５２４μｌ、３ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液をＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．２５当量）で処理し、１０分間撹拌した。得られた混合物を樹脂に加え、１８時間振盪した。樹脂をフィルタにかけ、５ｍＬのＤＭＦで３回および５ｍＬのＤＣＭで３回洗浄した。次に、樹脂を５ｍＬのＤＣＭ／ＨＦＩＰ ４：１で処理し、１時間振盪した。混合物をフィルタにかけ、ＤＣＭで３回洗浄した。この開裂手順をもう１回繰り返した。得られたフィルタにかけた液を合わせ、真空で濃縮した。得られた油をアセトニトリル／水中に再溶解し、凍結乾燥した。化合物Ｂｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｇｐ（Ｂｏｃ）２－ＯＨ（１５６ｍｇ、２４７μｍｏｌ、収率３２．９％）を淡褐色の凍結乾燥粉末として得、さらに精製することなく使用した。ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（１２Ｓ，Ｅ）－６，１２－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９－（（３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）プロピル）カルバモイル）－２，２－ジメチル－４，１１－ジオキソ－３－オキサ－５，７，１０－トリアザペンタデク－５－エン－１５－オアート（エピマー１：１）
無水ＤＭＦ（４５２μｌ）中の、Ｂｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｇｐ（Ｂｏｃ）２－ＯＨ（７４．２ｍｇ、１１７μｍｏｌ、１．３当量）およびＤＩＰＥＡ（４６．７ｍｇ、６３．１μｌ、３６１μｍｏｌ、４当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（４４．７ｍｇ、１１７μｍｏｌ、１．３当量）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、Ｎ－（３－アミノプロピル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド二塩酸塩（参考例２９２、５０ｍｇ、９０．３μｍｏｌ、１当量）を加え、室温で１．５時間撹拌を続けた後、冷蔵庫で１６時間保存した。反応物を４５℃で真空濃縮した。溶出液としてジクロロメタン／メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、未精製物質を精製した。溶出液として０．１％トリエチルアミンを含有するアセトニトリル／水を使用する分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ５ｕ １１０Ａ、ｌ：１００ｍｍ、直径：３０ｍｍ）によって、得られた物質をさらに精製した。
化合物ｔｅｒｔ－ブチル（１２Ｓ，Ｅ）－６，１２－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９－（（３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）プロピル）カルバモイル）－２，２－ジメチル－４，１１－ジオキソ－３－オキサ－５，７，１０－トリアザペンタデク－５－エン－１５－オアート（エピマー１：１、０．０３５ｇ、３０．７μｍｏｌ、収率３４％）が、９６％の純度（全ＵＶ、２１０－４００ｎｍ）で灰白色の非晶質として得られた。ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１０８０．５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：（４Ｓ）－４－アミノ－５－（（１－（（３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）プロピル）アミノ）－３－グアニジノ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－オキソペンタン酸三塩酸塩（エピマー１：１）
ジオキサン（１０７μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１２Ｓ，Ｅ）－６，１２－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９－（（３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）プロピル）カルバモイル）－２，２－ジメチル－４，１１－ジオキソ－３－オキサ－５，７，１０－トリアザペンタデク－５－エン－１５－オアート（０．０３５ｇ、３２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（４８０μＬ、１．９２ｍｍｏｌ、６０当量）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応物をさらなるジオキサンで希釈し、直接凍結乾燥した。化合物（４Ｓ）－４－アミノ－５－（（１－（（３－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）プロピル）アミノ）－３－グアニジノ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－オキソペンタン酸三塩酸塩（３０ｍｇ、２９．７μｍｏｌ、収率９３％）を、８４％（全ＵＶ（２１０－４００ｎｍ）によって９６％、ＮＭＲによると１３％ジオキサンを含有する）の純度で、白色凍結乾燥粉末として得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：７３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋］
以下の例は、参考例４５５と同様に調製した。
Figure 2022513944000259
参考例４５７
（Ｓ）－７－アミノ－１－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルフェニル）－１２－イミノ－１，６－ジオキソ－２，５，１１，１３－テトラアザヘプタデカン－１７－オイック酸（ｏｉｃ ａｃｉｄ）三塩酸塩
Figure 2022513944000260
 工程１：ベンジルｔｅｒｔ－ブチル（５－（（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エチル）アミノ）－５－オキソペンタン－１，４－ジイル）（Ｓ）－ジカルバマート
無水ＤＭＦ（１．３９ｍＬ）中のＢｏｃ－Ｏｒｎ（Ｚ）－ＯＨ（１１２ｍｇ、３０６μｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＰＥＡ（１８０ｍｇ、２４３μＬ、１．３９ｍｍｏｌ、５当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、３０６μｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、Ｎ－（２－アミノエチル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド二塩酸塩（参考例２９１、０．１５ｇ、２７８μｍｏｌ、１当量）を加え、室温で２時間撹拌を続けた。次に、酢酸エチル、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応混合物を希釈した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を塩水で２回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。溶出液としてジクロロメタン／メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、未精製物質を精製した。化合物ベンジルｔｅｒｔ－ブチル（５－（（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エチル）アミノ）－５－オキソペンタン－１，４－ジイル）（Ｓ）－ジカルバマート（０．２０７ｇ、２５４μｍｏｌ、収率９１．３％）が淡褐色の非晶質固体として得られた。ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：８１５．６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－アミノ－１－（（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エチル）アミノ）－１－オキソペンタン－２－イル）
ベンジルｔｅｒｔ－ブチル（５－（（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エチル）アミノ）－５－オキソペンタン－１，４－ジイル）（Ｓ）－ジカルバマート（０．２０７ｇ、２５４μｍｏｌ、１当量）のメタノール（２．５４ｍＬ）懸濁液を３回排出（泡立て）し、アルゴンを流した。次に、１０％のパラジウム活性炭（２７ｍｇ、２５．４μｍｏｌ、０．１当量）を加え、脱気を繰り返した。次に、再び混合物を３回排出し（泡立て）、水素を流した。反応物を水素下、室温で３時間撹拌した。次に、反応物をエタノール（２．５４ｍＬ）で希釈し、水素下での撹拌をさらに２０時間続けた。反応混合物をフィルタにかけ、ＥｔＯＨおよびジクロロメタン／ＭｅＯＨ ９：１で洗浄した。得られた溶液を真空で濃縮した。化合物（Ｓ）－（５－アミノ－１－（（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エチル）アミノ）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６２ｍｇ、２３８μｍｏｌ、収率９３．７％）が淡褐色の非晶質固体として得られ、さらに精製することなく使用した。ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－１３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）－１－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルフェニル）－１，６－ジオキソ－２，５，１１，１３－テトラアザヘプタデカン－１７－オアート
アセトニトリル（２９４μｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－４－（Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシイミドアミド）ブタノアート（中間体１４１、２１．４ｍｇ、４４．１μｍｏｌ、１当量）の溶液を、（Ｓ）－（５－アミノ－１－（（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エチル）アミノ）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、４４．１μｍｏｌ、１当量）に加えた。得られた懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１２．５ｍｇ、１６．９μＬ、９７μｍｏｌ、２．２当量）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。再度、アセトニトリル（１４７μｌ）中の（Ｅ）－４－（Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシイミドアミド）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１４１、９．９７ｍｇ、２２μｍｏｌ、０．５当量）を加え、室温で撹拌を続けた。次に、反応物を真空で濃縮した。溶出液としてヘプタン／（酢酸エチル／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ７５：２５：２）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって未精製物質を精製した。化合物ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－１３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）－１－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルフェニル）－１，６－ジオキソ－２，５，１１，１３－テトラアザヘプタデカン－１７－オアート（０．０１４ｇ、１３．１μｍｏｌ、収率２９．８％）が無色の非晶質固体として得られ、さらに精製することなく使用した。ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１０６５．６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：（Ｓ）－７－アミノ－１－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルフェニル）－１２－イミノ－１，６－ジオキソ－２，５，１１，１３－テトラアザヘプタデカン－１７－オイック酸三塩酸塩
ジオキサン（４０．７μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－１３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）－１－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルフェニル）－１，６－ジオキソ－２，５，１１，１３－テトラアザヘプタデカン－１７－オアート（１３ｍｇ、１２．２μｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（３０５μＬ、１．２２ｍｍｏｌ、１００当量）を加え、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応物をジオキサンで希釈し、直接凍結乾燥した。化合物（Ｓ）－７－アミノ－１－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルフェニル）－１２－イミノ－１，６－ジオキソ－２，５，１１，１３－テトラアザヘプタデカン－１７－オイック酸三塩酸塩（７ｍｇ、８．１３μｍｏｌ、収率６６．６％）が、９５％の純度（ＵＶ、２６５ ｎｍ）で、白色凍結乾燥粉末として得られた。ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：７０９．３３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４５８
シスＮ－（３－アミノシクロブチル）－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド
Figure 2022513944000261
 工程１：
シス－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］シクロブチル］カルバマート
Ａｒ下、４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸、中間体８６（１００ｍｇ、２３６μｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に懸濁した。シス－Ｎ－（３－アミノシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［ＣＡＳ＃１２１２３９５－３４－０］（１．１８ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。追加のシス－Ｎ－（３－アミノシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［ＣＡＳ＃１２１２３９５－３４－０］（２８３μｍｏｌ、１．２当量）および２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（ＨＡＴＵ）（１７９ｍｇ、４７１μｍｏｌ、２当量）を加え、黄色の溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、０％～１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９５／５／１））によって未精製物質を精製して、標的化合物（オレンジ色の泡、１４０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９３．３：［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
シスＮ－（３－アミノシクロブチル）－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド
Ａｒ下で、工程１で得られたシス－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］シクロブチル］カルバマート（１４０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解した。ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１．０７ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、ＲＭを室温で３時間撹拌した。ＨＣｌが中和され、ＲＭが蒸発するまで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液を加えた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、０％～１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ４ＯＨ水溶液（９０／１０／１））によって粗生成物を精製し、表題化合物（白色固体、１０３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の例は、参考例４５８と同様に調製した。
Figure 2022513944000262
Figure 2022513944000263
参考例４６２
４－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－Ｎ－（４－ピリジル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2022513944000264
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－ピペラジン－１－イル－メタノン塩酸塩（参考例２８９）（１００．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ－（４－ピリジル）カルバミン酸フェニル（６７．１６ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６３０ｍｍｏｌ、３当量）を加え、次に反応物を２５℃で１２時間撹拌した。分取ＨＰＬＣ（塩基性）によって反応混合物を精製して、生成物４－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－Ｎ－（４－ピリジル）ピペラジン－１－カルボキサミド（３０．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率２４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（４－ブト－２－イノキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2022513944000265
 工程１：Ｎ－［２－［２－［（２－メチル－４－ニトロ－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、縮合のためにＮ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび２－メチル－４－ニトロ安息香酸を使用して、参考例９の調製における工程１と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋
工程２：Ｎ－［２－［２－［（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、水素化における出発材料としてＮ－［２－［２－［（２－メチル－４－ニトロ－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参考例４４２の調製における工程４と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
工程３：４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）フェノール
表題化合物は、反応相手として、８－クロロ－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンおよび（４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸を使用して、参考例４６３の調製における工程１と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：３－（４－ブト－２－イノキシフェニル）－８－クロロ－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）フェノール（１００．０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、１当量）、１－ブロモ－２－ブチン（８１．２ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ、１．５当量）および炭酸カリウム（１１２．５２ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、得られた粗生成物をフラッシュカラムにより精製して、７８ｍｇの３－（４－ブト－２－イノキシフェニル）－８－クロロ－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：Ｎ－［２－［２－［［４－［［３－（４－ブト－２－イノキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の、Ｎ－［２－［２－［（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、１当量）、３－（４－ブト－２－イノキシフェニル）－８－クロロ－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（７０．５９ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸セシウム（２３１．７６ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、３当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１．７１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、０．１００当量）および９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１３．７２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、０．１００当量）の混合物をマイクロ波照射下、１１５℃でＮ２下で２時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ＝１０：１：１）によって精製して、６５ｍｇの表題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９９．３．［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（４－ブト－２－イノキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＮ－［２－［２－［［４－［［３－（４－ブト－２－イノキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ、５９．７８当量）を加え、２０℃で１６時間撹拌した。。混合物を濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）によって精製して、２０．６ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９．２．［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６８
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－３－フルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；ギ酸
工程１：４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－フルオロ－フェノール
Figure 2022513944000266
 表題化合物は、出発化合物として８－クロロ－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンおよび３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニルボロン酸を使用して、参考例４６３の調製における工程１と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２－［４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－フルオロ－フェノキシ］アセトニトリル
表題化合物は、反応物として４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－フルオロ－フェノールおよびブロモアセトニトリルを使用して、実施例６７の調製における工程４と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３．０．［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：Ｎ－［２－［２－［［４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－３－フルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、カップリング反応物として、Ｎ－［２－［２－［（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび２－［４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－フルオロ－フェノキシ］アセトニトリルを使用して、実施例６７の調製における工程５と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０４．５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－４－（（３－（４－（シアノメトキシ）－３－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド；ギ酸
表題化合物は、出発材料として、Ｎ－［２－［２－［［４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－３－フルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、実施例６７の調製における工程６と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４６４
Figure 2022513944000267
 工程１：４－ヒドロキシブト－２－イン－１－イルメタンスルホナート
表題化合物は、出発材料としてブト－２－イン－１，４－ジオールを使用する参考例４６５の調製における工程４と同様に得られた。生成物を未精製形態で直接使用した。
工程２：４－［４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－フルオロ－フェノキシ］ブト－２－イン－１－オール
表題化合物は、出発材料として４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－フルオロ－フェノールおよび４－ヒドロキシブト－２－イニルメタンスルホナートを使用して、参考例４６５の調製における工程７と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：Ｎ－［２－［１－（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）－４－ピペリジル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、４－アミノ－２－メチル安息香酸および４－（２－ＢＯＣ－アミノエチル）ピペリジンを使用して、参考例４６５の調製における工程１と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：Ｎ－［２－［１－［４－［［３－［３－フルオロ－４－（４－ヒドロキシブト－２－イノキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、Ｎ－［２－［１－（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）－４－ピペリジル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび４－［４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－フルオロ－フェノキシ］ブト－２－イン－１－オールを使用して、参考例４６３の調製における工程２と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：［４－（２－アミノエチル）－１－ピペリジル］－［４－［［３－［３－フルオロ－４－（４－ヒドロキシブト－２－イノキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］メタノン
表題化合物は、基質としてＮ－［２－［１－［４－［［３－［３－フルオロ－４－（４－ヒドロキシブト－２－イノキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参考例９の調製における工程２と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４６６
Figure 2022513944000268
 ［４－［［３－［４－（４－アミノブト－２－イノキシ）－３－フルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］メタノン；ギ酸
工程１：４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブト－２－イン－１－イルメタンスルホナート
表題化合物は、出発材料として（４－ヒドロキシブト－２－イン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参考例４６５の調製における工程４と同様に得られた。生成物を未精製形態で直接使用した。
工程２：Ｎ－［４－［４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－フルオロ－フェノキシ］ブト－２－イニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、出発材料として４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－フルオロ－フェノールおよび４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブト－２－イニルメタンスルホナートを使用して、参考例４６５の調製における工程７と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：（（１－（２－メチル－４－ニトロベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、４－アミノ－２－メチル安息香酸および４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノメチル）ピペリジンを使用して、参考例９の調製における工程１と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程４：Ｎ－［［１－（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）－４－ピペリジル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（２０ｍＬ）中の、ＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（５０３．８１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、０．５００当量）および水素化ホウ素ナトリウム（８０．１９ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、０．５００当量）の撹拌懸濁液混合物に、０℃で、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＮ－［［１－（２－メチル－４－ニトロ－ベンゾイル）－４－ピペリジル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴加した。次に、水素化ホウ素ナトリウムの別のバッチ（４８１．１４ｍｇ、１２．７２ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で加え、反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。固体をフィルタにかけ、溶媒を真空で除去した。残留物をＥＡ／Ｈ２Ｏ（１／１、２００ｍＬ）の混合物で処理し、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮して、Ｎ－［［１－（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）－４－ピペリジル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４４ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、収率９７．７７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：Ｎ－［［１－［４－［［３－［４－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブト－２－イノキシ］－３－フルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、Ｎ－［［１－（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）－４－ピペリジル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよびＮ－［４－［４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－フルオロ－フェノキシ］ブト－２－イニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参考例４６３の調製における工程２と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：［４－［［３－［４－（４－アミノブト－２－イノキシ）－３－フルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］メタノン；ギ酸
表題化合物は、Ｎ－［［１－［４－［［３－［４－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブト－２－イノキシ］－３－フルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－４－ピペリジル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参考例９の調製における工程２と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４６７
Figure 2022513944000269
 工程１：４－（２－メチル－４－ニトロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、２－メチル－４－ニトロ安息香酸およびピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参考例４６３の調製における工程３と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０．２．［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：４－（４－アミノ－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
基質として４－（２－メチル－４－ニトロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参考例４４２の調製における工程４と同様に、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０．２．［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：４－［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、４－（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび８－クロロ－３－（２，３）－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンを使用して、参考例４６３の調製における工程２と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－ピペラジン－１－イル－メタノン
表題化合物は、基質として４－［４－［［３－（２，３）－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参考例９の調製における工程２と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３．３．［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：（２Ｓ，４Ｒ）－２－［４－［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－ピペラジン－１－イル－メタノンおよび（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸を使用して、参考例４６３の調製における工程３と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１６．３．［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－イル］メタノン
表題化合物は、基質として（２Ｓ，４Ｒ）－２－［４－［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参考例９の調製における工程２と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１６．３．［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４６８
［４－（３－アミノシクロブタンカルボニル）ピペラジン－１－イル］－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］メタノン塩酸塩
Figure 2022513944000270
 表題化合物は、（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタンカルボン酸の代わりに（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタンカルボン酸を使用して、参考例４６９と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例４６９
［４－（３－アミノシクロブタンカルボニル）ピペラジン－１－イル］－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］メタノン塩酸塩
Figure 2022513944000271
 工程１：４－（４－（（３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、８－クロロ－３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンおよび４－（４－アミノ－２－メチル－ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参考例４６３の調製における工程２と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－ピペラジン－１－イル－メタノン
表題化合物は、４－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参考例９の調製における工程２と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：［４－（３－アミノシクロブタンカルボニル）ピペラジン－１－イル］－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］メタノン塩酸塩
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、（１ｒ，３ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタンカルボン酸（５３．９８ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、１．５当量）および［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－ピペラジン－１－イル－メタノン（８０．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ、３当量）および１－プロパンホスホン酸無水物（１５９．５９ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、１．５当量）（ＤＭＦ溶液中５０％）を２５℃でゆっくり加えた。次に、混合物を２５℃で１６時間撹拌し、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ、３５．８９当量）を混合物に加え、混合物を２５℃でさらに４８時間撹拌した。その後、混合物をフィルタにかけ、分取ＨＰＬＣにより精製して、［４－（３－アミノシクロブタンカルボニル）ピペラジン－１－イル］－［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－フェニル］メタノン塩酸塩（３１．０８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率２８．６２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６９
Figure 2022513944000272
 工程１：（２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、カップリングパートナーとして４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸および（２－（２－アミノエトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参考例４６３の調製における工程３と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３５．５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド
表題化合物は、基質として（２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参考例９の調製における工程２と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７０
２－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチルアミノ］酢酸；ギ酸
Figure 2022513944000273
 工程１：２，５－ジオキソピロリジン－１－イル４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンゾアート
ＴＨＦ（３０ｍＬ）／ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸（２．０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、１ 当量）の溶液に、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（８１３．５５ｍｇ、７．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）および１－エチル－（３－（３－ジメチルアミノ）プロピル）－カルボジイミド塩酸塩（１０８４．０７ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水を加えた。得られた懸濁液をフィルタにかけ、固体を真空中で乾燥させて、表題化合物（１．８ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、収率７３％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，５－ジオキソピロリジン－１－イル４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンゾアート（１１００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．４４ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）および１，５－ジアミノ－３－オキサペンタン（３２９ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。固体を水で粉砕し、フィルタにかけて表題化合物（９１２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：２－（（２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エチル）アミノ）酢酸メチル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド（５００ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびクロロ酢酸メチル（１３８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物に水を加え、１Ｍ ＨＣｌ水溶液によって混合物のｐＨを約４に調整した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。水溶液のｐＨを約８に調整した。得られた懸濁液をフィルタにかけ、残留物を乾燥させて、表題化合物（５００ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ、１当量）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：２－（（２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エチル）アミノ）酢酸；ギ酸
メタノール（２ｍＬ）中の２－（（２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）エトキシ）エチル）アミノ）酢酸メチル（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ、２３．３当量、４ Ｎ）を加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。２Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加により、ｐＨを約６に調整した。溶媒を蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって残留物を精製して、表題化合物（１８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４７０
Figure 2022513944000274
 工程１：３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
表題化合物は、４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－安息香酸およびβ－アラニンを使用して、参考例４６３の調製における工程３と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６．３．［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（２Ｓ）－４－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロパノイル］－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、反応物として３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロパン酸および（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参考例４６３の調製における工程３と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［３－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソ－プロピル］ベンズアミド
表題化合物は、出発材料として（２Ｓ）－４－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロパノイル］－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参考例９の調製における工程２と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９４．３．［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４７１
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［４－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］－４－オキソ－ブチル］ベンズアミド
Figure 2022513944000275
 表題化合物は、β－アラニンの代わりに出発材料として４－アミノ酪酸を使用することにより、参考例４７０と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０８．４．［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４７２
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［６－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］－６－オキソ－ヘキシル］ベンズアミド
Figure 2022513944000276
 表題化合物は、β－アラニンの代わりに６－アミノヘキサン酸を出発材料として使用することによって、参考例４７０と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４７３
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［５－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］－５－オキソ－ペンチル］ベンズアミド
Figure 2022513944000277
 表題化合物は、β－アラニンの代わりに出発材料として５－アミノ吉草酸を使用することにより、参考例４７０と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２２．４．［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７１
Ｎ－［２－（２－アミノ－１，１－ジメチル－エトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；ギ酸
Figure 2022513944000278
 工程１：Ｎ－（２－アリルオキシ－２－メチル－プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、カップリング反応のために２－ヒドロキシ－２－メチルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよびアリルｔｅｒｔ－ブチルカーボナートを使用して、実施例７２の調製における工程２と同様に得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝６．０１－５．８３（ｍ，１ Ｈ）、５．３７－５．１０（ｍ，２ Ｈ）、４．８６（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２ Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２ Ｈ）、１．４６（ｓ，９ Ｈ）、１．２０（ｓ，６ Ｈ）ｐｐｍ。
工程２：Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－メチル－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、オゾン分解のためにＮ－（２－アリルオキシ－２－メチル－プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、実施例７２の調製における工程３と同様に得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝４．８５（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２ Ｈ）、３．４３～３．３６（ｍ，２ Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２ Ｈ）、２．１０（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）、１．３８（ｓ，９ Ｈ）、１．１１（ｓ，６ Ｈ）ｐｐｍ。
工程３：２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１，１－ジメチル－エトキシ］エチルメタンスルホナート
表題化合物は、出発材料としてＮ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－メチル－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参考例４６５の調製における工程４と同様に得られた。生成物を未精製形態で直接使用した。
工程４：Ｎ－［２－（２－アジドエトキシ）－２－メチル－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１，１－ジメチル－エトキシ］エチルメタンスルホナートおよびアジ化ナトリウムを使用して、実施例７２の調製における工程５と同様に得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝４．９４（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）、３．６０～３．５３（ｍ，１ Ｈ）、３．６０～３．５３（ｍ，１ Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２ Ｈ）、３．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２ Ｈ）、１．４７（ｓ，９ Ｈ）、１．２１（ｓ，６ Ｈ）ｐｐｍ
工程５：Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）－２－メチル－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、還元のためにＮ－［２－（２－アジドエトキシ）－２－メチル－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、実施例７２の調製における工程６と同様に得られ、未精製の形態で直接使用された。
工程６：Ｎ－［２－メチル－２－［２－［（４－ニトロ－２－ビニル－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、４－ニトロ－２－ビニル－安息香酸およびＮ－［２－（２－アミノエトキシ）－２－メチル－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参考例４６３の調製における工程３と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
工程７：Ｎ－［２－［２－［（４－アミノ－２－エチル－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］－２－メチル－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、この水素化の基質としてＮ－［２－メチル－２－［２－［（４－ニトロ－２－ビニル－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参考例４７４の調製の工程４と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程８：Ｎ－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］－２－メチル－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、Ｎ－［２－［２－［（４－アミノ－２－エチル－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］－２－メチル－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび８－クロロ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンを使用して、参考例４６３の調製における工程２と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程９：Ｎ－［２－（２－アミノ－１，１－ジメチル－エトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド
表題化合物は、基質としてＮ－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］－２－メチル－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参考例９の調製における工程２と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４６５
４－［［３－［４－［４－（２－アミノエトキシ）ブト－２－イノキシ］－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－（３－アミノプロピル）－２－エチル－ベンズアミド
Figure 2022513944000279
 工程１：（３－（２－エチル－４－ニトロベンズアミド）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、（３－アミノプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび２－エチル－４－ニトロ安息香酸を使用して、参考例４６３の調製における工程３と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（３－（４－アミノ－２－エチルベンズアミド）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、出発材料として（３－（２－エチル－４－ニトロベンズアミド）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参考例４７４の調製における工程４と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：Ｎ－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、反応物として４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２，３－ジフルオロ－フェノールおよびＮ－［３－［（４－アミノ－２－エチル－ベンゾイル）アミノ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参考例４６３の調製における工程２と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチルメタンスルホナート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、Ｎ－ＢＯＣ－エタノールアミン（２．０ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（３．４６ｍＬ、２４．８１ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．４４ｍＬ、１８．６１ｍｍｏｌ、１．５当量）を２０℃で加え、混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、次に混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮して、表題化合物（２．５ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ、収率８４．２１％）を黄色の油として得、さらなる精製なしに使用した。
工程５：Ｎ－［２－（４－ヒドロキシブト－２－イノキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－ブチン－１，４－ジオール（１．４４ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ、２当量）および水中の水酸化ナトリウム（８．３６ｍＬ、１６．７２ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を９０℃で０．５時間撹拌し、次に２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチルメタンスルホナート（２．０ｇ、８．３６ｍｍｏｌ、１当量）を９０℃で混合物に加え、５時間撹拌した。溶液を水の中に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬＸ２）で抽出し、合わせた有機層を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）によって精製して、Ｎ－［２－（４－ヒドロキシブト－２－イノキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。
工程６：４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］ブト－２－イニルメタンスルホナート
表題化合物は、出発材料としてＮ－［２－（４－ヒドロキシブト－２－イノキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参考例４６５の調製における工程４と同様に得られた。生成物を未精製形態で直接使用した。
工程７：Ｎ－［３－［［４－［［３－［４－［４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］ブト－２－イノキシ］－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アセトニトリル（１ｍＬ）中の、Ｎ－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸カリウム（２４．３９ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、２０℃で、４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］ブト－２－イニルメタンスルホナート（４０．６８ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率４３．７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程８：４－［［３－［４－［４－（２－アミノエトキシ）ブト－２－イノキシ］－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－（３－アミノプロピル）－２－エチル－ベンズアミド
表題化合物は、反応物としてＮ－［３－［［４－［［３－［４－［４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］ブト－２－イノキシ］－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピル］カルバマートｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参考例９の調製における工程２と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７２
Ｎ－［２－（２－アミノ－２－メチル－プロポキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；ギ酸
Figure 2022513944000280
 工程１：アリルｔｅｒｔ－ブチルカーボナート
アリルアルコール（１９．９６ｇ、３４３．６４ｍｍｏｌ、３当量）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボナート（２５．０ｇ、１１４．５５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４－ジメチルアミノピリジン（２．８ｇ、２２．９１ｍｍｏｌ、０．２００当量）をゆっくり加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物をＭＴＢＥで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。ＰＥ：ＥＡ＝５０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、アリルｔｅｒｔ－ブチルカーボナート（１２ｇ、７５．８６ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝５．９９－５．８７（ｍ，１ Ｈ）、５．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．４、１７．２Ｈｚ，１ Ｈ）、５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．２、１０．４Ｈｚ，１ Ｈ）、４．５５（ｔｄ，Ｊ＝１．２、５．８Ｈｚ，２ Ｈ）、１．４８（ｓ，９ Ｈ）ｐｐｍ。
工程２：Ｎ－（２－アリルオキシ－１，１－ジメチル－エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００．０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１当量）、アリルｔｅｒｔ－ブチルカーボナート（８３５ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６１０．６ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、０．２００当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で窒素下において１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝５０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、Ｎ－（２－アリルオキシ－１，１－ジメチル－エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、収率４１．２６％）を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝５．９０－５．７５（ｍ，１ Ｈ）、５．２６－５．０５（ｍ，２ Ｈ）、４．６９（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２ Ｈ）、３．３０（ｓ，２ Ｈ）、１．３６（ｓ，９ Ｈ）、１．２３（ｓ，６ Ｈ）ｐｐｍ。
工程３：Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，１－ジメチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
－７８℃に冷却されたＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ－（２－アリルオキシ－１，１－ジメチル－エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０．０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、混合物が青変するまでオゾンを通気した。混合物を０℃に加温し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（８２．４９ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を３時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、次に有機相を分離した。混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。１０：１から３：１までのＰＥ：ＥＡで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，１－ジメチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、収率３１．４５％）を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝４．６１（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）、３．６９～３．６５（ｍ，２ Ｈ）、３．５５～３．４９（ｍ，２ Ｈ）、３．４１（ｓ，２ Ｈ）、１．３７（ｓ，９ Ｈ）、１．２２（ｓ，６ Ｈ）ｐｐｍ。
工程４：２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－メチル－プロポキシ］エチルメタンスルホナート
表題化合物は、出発材料としてＮ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，１－ジメチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参考例４６５の調製における工程４と同様に得られた。生成物を未精製形態で直接使用した。
工程５：Ｎ－［２－（２－アジドエトキシ）－１，１－ジメチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－メチル－プロポキシ］エチルメタンスルホナート（５５０．０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．３１ｍＬ、８．８３ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、Ｎ－［２－（２－アジドエトキシ）－１，１－ジメチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、収率８３．２９％）を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝４．６３（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）、３．６２～３．５７（ｍ，２ Ｈ）、３．４０（ｓ，２ Ｈ）、３．２９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２ Ｈ）、１．３６（ｓ，９ Ｈ）、１．２３（ｓ，６ Ｈ）ｐｐｍ。
工程６：Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）－１，１－ジメチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸エチル（５ｍＬ）中のＮ－［２－（２－アジドエトキシ）－１，１－ジメチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８０．０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、パラジウム炭素（３８．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．０２０当量）を加えた。得られた混合物を７６０ｍｍＨｇ、１５℃で２回（ｆｏｒ ｔｗｏ ｈａｎｄ）水素化し、フィルタにかけることによって触媒を除去した。フィルタにかけた液を濃縮して、Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）－１，１－ジメチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、未精製）を無色の油として得、さらに精製することなくこれを使用した。
工程７：Ｎ－［１，１－ジメチル－２－［２－［（４－ニトロ－２－ビニル－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、縮合用の４－ニトロ－２－ビニル－安息香酸およびＮ－［２－（２－アミノエトキシ）－１，１－ジメチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参考例４６３の調製における工程３と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０．３．［Ｍ＋Ｎａ］＋
工程８：Ｎ－［２－［２－［（４－アミノ－２－エチル－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］－１，１－ジメチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、基質としてＮ－［１，１－ジメチル－２－［２－［（４－ニトロ－２－ビニル－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参考例４４２の調製における工程４と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２．３．［Ｍ＋Ｎａ］＋
工程９：Ｎ－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］－１，１－ジメチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、Ｎ－［２－［２－［（４－アミノ－２－エチル－ベンゾイル）アミノ］エトキシ］－１，１－ジメチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび８－クロロ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンを使用して、参考例４６３の調製における工程２と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３９．４．［Ｍ＋Ｈ］＋
工程１０：Ｎ－［２－（２－アミノ－２－メチル－プロポキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；ギ酸
表題化合物は、基質としてＮ－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］－１，１－ジメチル－エチル］カルバマートｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参考例９の調製における工程２と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７３
４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［３－（２－ヒドロキシエチルアミノ）プロピル］ベンズアミド
Figure 2022513944000281
 工程１：４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２，３－ジフルオロ－フェノール
表題化合物は、８－クロロ－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンおよび２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールを使用して、中間体２７の調製における工程５と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：８－クロロ－３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
表題化合物は、反応物として４－（８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２，３－ジフルオロフェノールおよび臭化プロパルギルを使用して、実施例６７の調製における工程４と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０．１．［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：Ｎ－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、Ｎ－［３－（２－ヒドロキシエチルアミノ）プロピル］カルバミン酸ベンジル（１２０．０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジ－ｔ－ブチルジカルボナート（１０３．８ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物Ｎ－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、収率４７．７３％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（２ｍＬ）中のＮ－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２０℃で、Ｐｄ／Ｃ（０．２３０ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を２０℃で２４時間撹拌し、フィルタにかけ、濃縮して、生成物Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、収率４０．３６％）を無色の油として得、さらに精製することなく次の工程で使用した。
工程５：４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸
表題化合物は、反応物として８－クロロ－３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンおよび４－アミノ－２－エチル安息香酸を使用して、参考例４６３の調製における工程２と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：Ｎ－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、カップリングパートナーとして４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸およびＮ－（３－アミノプロピル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参考例４６３の調製における工程３と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［３－（２－ヒドロキシエチルアミノ）プロピル］ベンズアミド
表題化合物は、出発材料としてＮ－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参考例９の調製における工程２と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４６３
４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル－Ｎ－（２－（メチル（２－（メチルアミノ））エチル）アミノ）－２－オキソエチル）ベンズアミド；ギ酸
Figure 2022513944000282
 工程１：８－クロロ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
１，４－ジオキサン（７２ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の、８－クロロ－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１０．０ｇ、３５．７８ｍｍｏｌ、１当量）、２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニルボロン酸（８．０７ｇ、４２．９４ｍｍｏｌ、１．２当量）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．６２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、０．１００当量）および炭酸ナトリウム（７．５８ｇ、７１．５６ｍｍｏｌ、２当量）の混合物をＮ２下において８０℃で１５時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、フィルタにかけた液を真空で濃縮して粗生成物を得、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによってこれを精製して、生成物８－クロロ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（６ｇ、２０．２９ｍｍｏｌ、収率５０．８１％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル安息香酸
アセトニトリル（６．３ｍＬ）および酢酸（０．７００ｍＬ）中の、４－アミノ－２－エチル－安息香酸（２１６．９１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）および８－クロロ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（３００．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を６５℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－安息香酸を得た（４００ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ、収率７２．６４％）を灰白色の固体として得、さらに精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－安息香酸（４００．０ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾル－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（４３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ、２当量）を加え、次に混合物を１０℃で０．２時間撹拌し、グリシン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３５．９９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を１０℃で１５時間攪拌した。混合物を水で希釈し、フィルタにかけ、乾燥させて、２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ、収率８８％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）酢酸
１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中の２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３６．０ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン）中の４ Ｍ ＨＣｌ（６．２２ｍＬ、２４．８９ｍｍｏｌ、３０当量）を加え、混合物を３０℃で１５時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、未精製の２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］酢酸（４５５ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ、収率９１．１４％）を灰白色の固体として得、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：（２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）－Ｎ－メチルアセトアミド）エチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、反応物として２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）酢酸およびＮ－メチル－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参考例９の調製における工程１と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル－Ｎ－（２－（メチル（２－（メチルアミノ）エチル）アミノ）－２－オキソエチル）ベンズアミド
表題化合物は、反応物として（２－（２－（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）－Ｎ－メチルアセトアミド）エチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参考例９の調製における工程２と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４７５
Ｎ－（３－アミノプロピル）－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（ジフルオロメチル）ベンズアミド；ギ酸
Figure 2022513944000283
 工程１：２－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ安息香酸メチル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－ホルミル－４－ニトロ安息香酸メチル（５００．０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を－１５℃に冷却し、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１９２６．６４ｍｇ、１１．９５ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。得られた混合物を１０℃で１５時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。分離された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。ＰＥ：ＥＡ＝１００：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、２－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－安息香酸メチル（３８０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、収率６８．７７％）を黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１ Ｈ）、８．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．３、８．５Ｈｚ，１ Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１ Ｈ）、７．７０～７．４１（ｍ，１ Ｈ）、４．０３（ｓ，３ Ｈ）ｐｐｍ。
工程２：２－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ安息香酸
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－安息香酸メチル（３８０．０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１３７．７ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を１０℃で２時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、２－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ安息香酸（３５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、収率９８．０５％）を黄色の固体として得、次の工程で直接使用した。
工程３：Ｎ－［３－［［２－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ベンゾイル］アミノ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、２－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－安息香酸およびＮ－ＢＯＣ－１，３－ジアミノプロパンを使用して、参考例４６３の調製における工程３と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６．３．［Ｍ＋Ｎａ］＋
工程４：Ｎ－［３－［［４－アミノ－２－（ジフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、水素化のための基質としてＮ－［３－［［２－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ベンゾイル］アミノ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参考例４４２の調製における工程４と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋
工程５：Ｎ－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（ジフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ｔｅｒｔ－ブタノール（５ｍＬ）中の、８－クロロ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（７０．０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ－［３－［［４－アミノ－２－（ジフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９７．５５ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２１．４６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、０．１００当量）、炭酸カリウム（９８．１６ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を窒素保護下において１１０℃で１５時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、溶媒を真空中で除去して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、生成物Ｎ－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（ジフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：Ｎ－（３－アミノプロピル）－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（ジフルオロメチル）ベンズアミド
表題化合物は、基質としてＮ－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（ジフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参考例９の調製における工程２と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４７６
４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－イソプロピル－Ｎ－メチル－ベンズアミド
Figure 2022513944000284
 工程１：２－イソプロペニル－４－ニトロ安息香酸メチル
表題化合物は、２－ブロモ－４－ニトロ－ベンゾアートおよび４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロプ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロランを使用して、参考例４７７の調製における工程１と同様に得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２０－８．１２（ｍ，２ Ｈ）、７．９４－７．９０（ｍ，１ Ｈ）、５．２５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝１．４Ｈｚ，１ Ｈ）、４．９９－４．９４（ｍ、１ Ｈ）、３．９２（ｓ、３ Ｈ）、２．１４（ｄｄ，Ｊ＝０．９、１．５Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ。
工程２：２－イソプロペニル－Ｎ－メチル－４－ニトロ－ベンズアミド
表題化合物は、２－イソプロペニル－４－ニトロ－安息香酸メチルを使用して、参考例４４２の調製における工程４と同様に得られた。
工程３：４－アミノ－２－イソプロピル－ｎ－メチル－ベンズアミド
表題化合物は、基質として２－イソプロペニル－Ｎ－メチル－４－ニトロ－ベンズアミドを使用して、参考例４７７の調製における工程３と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－イソプロピル－Ｎ－メチル－ベンズアミド
表題化合物は、この置換反応のために８－クロロ－３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンおよび４－アミノ－２－イソプロピル－Ｎ－メチル－ベンズアミドを使用して、参考例４６３の調製における工程２と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７４
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（２－フルオロエチル）ベンズアミド
工程１：２－ホルミル－４－ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル
－７８に冷却したＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４－ニトロ－２－ビニル安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．２ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、反応混合物が青変するまで、オゾン（６１６２．２４ｍｇ、１２８．３８ｍｍｏｌ、１０当量）を通気し、窒素を５分間通気した。ジメチルスルフィド（１０．０ｍＬ、１２．８４ｍｍｏｌ、１当量）を加え、得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、２－ホルミル－４－ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９ｇ、７．５６ｍｍｏｌ、収率５８．９１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２－［（Ｅ）－２－ブロモ－２－フルオロ－ビニル］－４－ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－ホルミル－４－ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１当量）およびトリフェニルホスフィン（２５０５．５１ｍｇ、９．５５ｍｍｏｌ、４当量）の溶液に、トリブロモ（フルオロ）メタン（１６１６．３ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。得られた混合物を７０℃で窒素下において１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、次にＰＥ：ＥＡ＝２０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２－［（Ｅ）－２－ブロモ－２－フルオロ－ビニル］－４－ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、収率７３％）白色固体として得た。
工程３：４－アミノ－２－（２－フルオロエチル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、２－［（Ｅ）－２－ブロモ－２－フルオロ－ビニル］－４－ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参考例４４２の調製における工程４と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（２－フルオロエチル）安息香酸
ＡＣＮ（４．５ｍＬ）および酢酸（０．５００ｍＬ）中の、４－アミノ－２－（２－フルオロエチル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９４．２４ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ、１．２当量）および８－クロロ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（２００．０ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を８０℃に１５時間加熱した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（２－フルオロエチル）安息香酸（１６０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ、収率５３％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：Ｎ－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（２－フルオロエチル）ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（２－フルオロエチル）安息香酸および（２－（２－アミノエトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参考例４６３の調製における工程３と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（２－フルオロエチル）ベンズアミド
表題化合物は、としてＮ－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（２－フルオロエチル）ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参考例９の調製における工程２と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４７７
２－シクロプロピル－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミド
Figure 2022513944000285
 工程１：２－シクロプロピル－４－ニトロベンゾアート
トルエン（１０ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の、２－ブロモ－４－ニトロ安息香酸メチル（６００．０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１当量）、シクロプロピルボロン酸（５９４．４９ｍｇ、６．９２ｍｍｏｌ、３当量）、リン酸カリウム（０．９６ｍＬ、１１．５４ｍｍｏｌ、５当量）および１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム二塩化物（１５０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、０．１００当量）の溶液を、窒素下で１５時間１００℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、１０：１から５：１へのＰＥ：ＥＡで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、２－シクロプロピル－４－ニトロ安息香酸メチル（４５０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１ Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１ Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１ Ｈ）、３．９９（ｓ，３ Ｈ）、２．６９（ｔｔ，Ｊ＝５．４，８．５Ｈｚ，１ Ｈ）、１．１９－１．１１（ｍ，２ Ｈ）、０．８６－０．７９（ｍ，２ Ｈ）ｐｐｍ。
工程２：２－シクロプロピル－Ｎ－メチル－４－ニトロ－ベンズアミド
メタノール（１０ｍＬ）中の２－シクロプロピル－４－ニトロ安息香酸メチル（３５０．０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、メタノール（１０．０ｍＬ）中のメチルアミンを加えた。得られた混合物を８０℃に１５時間加熱した。混合物を濃縮し、得られた残留物をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で粉砕して、２－シクロプロピル－Ｎ－メチル－４－ニトロ－ベンズアミド（２２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、収率６３．１４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：４－アミノ－２－シクロプロピル－Ｎ－メチル－ベンズアミド
表題化合物は、２－シクロプロピル－Ｎ－メチル－４－ニトロ－ベンズアミドを使用して、参考例４４２の調製における工程４と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９１．２．［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：８－クロロ－３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
表題化合物は、８－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジンおよび（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸を使用して、参考例４６３の調製における工程１と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：２－シクロプロピル－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミド
表題化合物は、基質として８－クロロ－３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンおよび４－アミノ－２－シクロプロピル－Ｎ－メチル－ベンズアミドを使用して、参考例４６３の調製における工程２と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０．１．［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７５
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；ギ酸
Figure 2022513944000286
 工程１：２－ホルミル－４－ニトロ安息香酸メチル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－ニトロ－２－ビニル安息香酸メチル（３．５ｇ、１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、オゾン（１００ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ、１当量）下において、－４０℃で０．５時間撹拌し、ジメチルスルフィド（１０．０ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ、１当量）で混合物をクエンチし、次に濃縮して、所望の生成物である２－ホルミル－４－ニトロ安息香酸メチル（２．８ｇ、１３ｍｍｏｌ、収率７９％）を得、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２－（２，２－ジフルオロビニル）－４－ニトロ安息香酸メチル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－ホルミル－４－ニトロ安息香酸メチル（６４７．０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリフェニルホスフィン（９７３．６ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．２当量）および（２－クロロ－２，２－ジフルオロ－アセチル）オキシナトリウム（７０７．４１ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた懸濁液を窒素下において１００℃で０．５時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって残留物を精製して、２－（２，２－ジフルオロビニル）－４－ニトロ－安息香酸メチル（１３０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、収率１７．２８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．４８－８．４３（ｍ，１ Ｈ）、８．１７－８．１１（ｍ，２ Ｈ）、６．４１－６．３０（ｍ，１ Ｈ）ｐｐｍ。
工程３：４－アミノ－２－（２，２－ジフルオロエチル）安息香酸メチル
表題化合物は、２－（２，２－ジフルオロビニル）－４－ニトロ－安息香酸メチルを使用して、参考例４４２の調製における工程４と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］安息香酸メチル
表題化合物は、４－アミノ－２－（２，２－ジフルオロエチル）安息香酸メチルおよび１－クロロ－６－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ）－フェニル）ピロロ［１，２－ａ］ピラジンを使用して、参考例４６３の調製における工程２と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］安息香酸
ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］安息香酸メチル（６０．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（６．３７ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。１Ｎ ＨＣｌ水溶液で混合物をｐＨ＝３に酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］安息香酸（５０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、収率８５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：Ｎ－［２－［２－［［２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、この縮合のために２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］安息香酸およびＮ－ＢＯＣ－２－（２－アミノ－エトキシ）－エチルアミンを使用して、参考例４６３の調製における工程３と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド
表題化合物は、基質としてＮ－［２－［２－［［２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、参考例９の調製における工程２と同様に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４７８
４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（２－ヒドロキシエトキシメチル）－Ｎ－メチル－ベンズアミド
Figure 2022513944000287
 工程１：１－ブロモ－２－（クロロメチル）－４－ニトロベンゼン
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の（２－ブロモ－５－ニトロ－フェニル）メタノール（２．０ｇ、８．６２ｍｍｏｌ、１当量）およびＳＯＣｌ２（１．０３ｇ、８．６２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を６０℃に１時間加熱した。混合物を濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、１－ブロモ－２－（クロロメチル）－４－ニトロベンゼン（１．８ｇ、７．１９ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１ Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．７、８．８Ｈｚ，１ Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１ Ｈ）、４．７３－４．６４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
工程２：２－［（２－ブロモ－５－ニトロ－フェニル）メトキシ］エタノール
エチレングリコール（１．６７ｍＬ、２９．９４ｍｍｏｌ、５当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム、油中６０％（０．３６ｇ、８．９８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、次にＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－ブロモ－２－（クロロメチル）－４－ニトロベンゼン（１．５ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。得られた懸濁液を１０℃で１５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）水溶液中に混合物を注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。５：１から３：１へのＰＥ：ＥＡで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって未精製物質を精製して、２－［（２－ブロモ－５－ニトロ－フェニル）メトキシ］エタノール（１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．３９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１ Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．８、８．７Ｈｚ，１ Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１ Ｈ）、４．６９（ｓ，２ Ｈ）、３．９３－３．８８（ｍ，２ Ｈ）、３．８１－３．７７（ｍ，２ Ｈ）ｐｐｍ。
工程３：２－（２－ヒドロキシエトキシメチル）－４－ニトロ－ベンゾニトリル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、２－［（２－ブロモ－５－ニトロ－フェニル）メトキシ］エタノール（１．０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１当量）、シアン化亜鉛（１．２８ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ、３当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１８．５６ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ、０．１００当量）の混合物を窒素保護下で１１０℃に１５時間加熱した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。１０：１から５：１へＰＥ：ＥＡで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、２－（２－ヒドロキシエトキシメチル）－４－ニトロ－ベンゾニトリル（６００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．５４－８．４４（ｍ，１ Ｈ）、８．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．３、８．５Ｈｚ，１ Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ Ｈ）、４．８７（ｓ，２ Ｈ）、３．９２－３．８６（ｍ，２ Ｈ）、３．８３－３．７７（ｍ，２ Ｈ）ｐｐｍ。
工程４：２－（２－ヒドロキシエトキシメチル）－４－ニトロ安息香酸
水酸化ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ、０．２７０ｍｍｏｌ、０．１００当量）中の２－（２－ヒドロキシエトキシメチル）－４－ニトロ－ベンゾニトリル（６００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を１００℃に３時間加熱した。２Ｎ ＨＣｌ水溶液で混合物をｐＨ＝４に酸性化し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をＤＣＭで粉砕して、２－（２－ヒドロキシエトキシメチル）－４－ニトロ－安息香酸（４５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、収率６９．０９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６４．０．［Ｍ＋Ｎａ］＋
工程５：２－（２－ヒドロキシエトキシメチル）－Ｎ－メチル－４－ニトロ－ベンズアミド
表題化合物は、２－（２－ヒドロキシエトキシメチル）－４－ニトロ－安息香酸およびメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）を使用して、参考例４６３の調製における工程３と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７７．０［Ｍ＋Ｎａ］＋
工程６：４－アミノ－２－（２－ヒドロキシエトキシメチル）－Ｎ－メチル－ベンズアミド
表題化合物は、２－（２－ヒドロキシエトキシメチル）－Ｎ－メチル－４－ニトロ－ベンズアミドを使用して、参考例４４２の調製における工程４と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（２－ヒドロキシエトキシメチル）－Ｎ－メチル－ベンズアミド
４－アミノ－２－（２－ヒドロキシエトキシメチル）－Ｎ－メチル－ベンズアミド（１２０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ、１当量）、８－クロロ－３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１５８．２１ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４５．８８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、０．１００当量）およびＫ２ＣＯ３（１４７．９１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を窒素下で１１０℃に１５時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって残留物を精製して、４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（２－ヒドロキシエトキシメチル）－Ｎ－メチル－ベンズアミド（５５．５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、収率２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４７４
２－（３－アミノプロピル）－６－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン
Figure 2022513944000288
 工程１：６－ブロモ－２－（３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロピル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（４００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（１４１．５５ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。次いで、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１１８４．２９ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ、３当量）を２５℃で混合物に添加し、混合物を２５℃でさらに１５．５時間撹拌した。次いで、混合物を水（３０．０ｍＬ）の中に注ぎ、酢酸エチル（５０．０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を乾燥させ、真空で濃縮して、粗生成物を褐色の油として得た。２０：１から２：１へのＰＥ／ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、６－ブロモ－２－（３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロピル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンを黄色の油として得た（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、収率７６．７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８４．０［Ｍ－８４＋Ｈ］＋、２８６．１［Ｍ－８４＋２＋Ｈ］＋
工程２：３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン
表題化合物は、８－クロロ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンおよび（４－メトキシフェニル）メタナミンを使用して、参考例４６３の調製における工程２と同様に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン（２ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、１．５ｇの粗生成物を得て、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。
工程４：６－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロピル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン
ｔｅｒｔ－ブタノール（１０ｍＬ）中の、６－ブロモ－２－（３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロピル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（４４０．１６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．１当量）および３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン（３００．０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２５℃で、炭酸カリウム（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、２当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１９７．０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、０．２００当量）を加えた。次いで、混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を水（３０．０ｍＬ）の中に注ぎ、酢酸エチル（５０．０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を乾燥させ、真空で濃縮して、粗生成物を褐色の固体として得た。酢酸エチル（２０．０ｍＬ）で粗生成物を粉砕して、６－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロピル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（４００ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、収率６５．３２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：６－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－（３－ヒドロキシプロピル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、５６．３６当量）中の６－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロピル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（４００．０ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を真空で濃縮して、粗生成物を灰色の固体として得た。分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって粗生成物を精製して、２５０ｍｇの所望の生成物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：３－［６－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］プロピルメタンスルホナート
表題化合物は、出発材料として６－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（３－ヒドロキシプロピル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンを使用して、参考例４６５の調製における工程４と同様に得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：２－（３－アミノプロピル）－６－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン
ＴＨＦ中のＮＨ３（２．０ｍＬ、８ｍｍｏｌ、１１１．５１当量）の混合物に、７８℃で、３－［６－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］プロピルメタンスルホナート（４０．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。次いで、混合物を－７８℃で５時間撹拌した。次いで、混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、２－（３－アミノプロピル）－６－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（１４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率４０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の追加の例は、上記の方法で調製された。
Figure 2022513944000289
Figure 2022513944000290
Figure 2022513944000291
Figure 2022513944000292
Figure 2022513944000293
Figure 2022513944000294
Figure 2022513944000295
Figure 2022513944000296
Figure 2022513944000297
Figure 2022513944000298
Figure 2022513944000299
Figure 2022513944000300
Figure 2022513944000301
Figure 2022513944000302
Figure 2022513944000303
Figure 2022513944000304
Figure 2022513944000305
Figure 2022513944000306
Figure 2022513944000307
Figure 2022513944000308
Figure 2022513944000309
Figure 2022513944000310
Figure 2022513944000311
Figure 2022513944000312
Figure 2022513944000313
Figure 2022513944000314
Figure 2022513944000315
Figure 2022513944000316
Figure 2022513944000317
Figure 2022513944000318
Figure 2022513944000319
Figure 2022513944000320
Figure 2022513944000321
Figure 2022513944000322
Figure 2022513944000323
Figure 2022513944000324
Figure 2022513944000325
Figure 2022513944000326
Figure 2022513944000327
Figure 2022513944000328
Figure 2022513944000329
アッセイ手順
抗菌薬感受性試験：
９０％増殖阻害濃度（ＩＣ９０）の決定
以下の手順に従って、化合物のインビトロ抗菌活性を決定した。
このアッセイでは、１０ポイントのＩｓｏ－Ｓｅｎｓｉｔｅｓｔブロス培地を使用して、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ ＡＴＣＣ１７９７８およびＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ ＡＴＣＣ１７９６１に対する化合物のインビトロ活性を定量的に測定した。
ＤＭＳＯ中のストック化合物を３８４ウェルマイクロタイタープレート中で段階的に２倍希釈し（例えば、最終濃度５０～０．０９７μＭの範囲）、Ｉｓｏ－Ｓｅｎｓｉｔｅｓｔ培地中の細菌懸濁液４９μｌを接種して、５０ｕｌ／ウェルの最終容量／ウェルで、約５Ｘ１０（５）ＣＦＵ／ｍｌの最終細胞濃度にした。マイクロタイタープレートを３５±２℃でインキュベートした。
細菌細胞の増殖は、１６時間にわたって２０分ごとに、λ＝６００ｎｍでの光学密度の測定によって決定した。増殖阻害は、細菌細胞の対数増殖中に計算し、増殖の５０％（ＩＣ５０）および９０％（ＩＣ９０）を阻害する濃度を決定した。
表１は、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ ＡＴＣＣ１７９７８株およびＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ ＡＴＣＣ１７９６１株に対して得られた、本発明の化合物の１リットルあたりのマイクロモルで表された９０％増殖阻害濃度（ＩＣ９０）を記載する。
本発明の特定の化合物は、２５μｍｏｌ／ｌ以下のＩＣ９０（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ ＡＴＣＣ１７９７８およびＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ ＡＴＣＣ１７９６１）を示す。
本発明のより特定の化合物は、５μｍｏｌ／ｌ以下のＩＣ９０（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ ＡＴＣＣ１７９７８およびＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ ＡＴＣＣ１７９６１）を示す。
本発明の最も特定の化合物は、１μｍｏｌ／ｌ以下のＩＣ９０（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ ＡＴＣＣ１７９７８およびＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ ＡＴＣＣ１７９６１）を示す。
Figure 2022513944000330
Figure 2022513944000331
Figure 2022513944000332
Figure 2022513944000333
Figure 2022513944000334
Figure 2022513944000335
Figure 2022513944000336
Figure 2022513944000337
Figure 2022513944000338
実施例２３７
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成の錠剤を製造するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用することができる。
１錠あたり
有効成分 ２００ｍｇ
微結晶セルロース １５５ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
タルク ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ
４２５ｍｇ
実施例２３８
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成のカプセルを製造するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用することができる。
カプセルあたり
有効成分 １００．０ｍｇ
コーンスターチ ２０．０ｍｇ
ラクトース ９５．０ｍｇ
タルク ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ
実施例２３９
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成の注入溶液を製造するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用することができる。
有効成分 １００ｍｇ
乳酸９０％ １００ｍｇ
ｐＨ４．０に調整するためにＮａＯＨ適量またはＨＣｌ適量
浸透圧を２９０ｍＯｓｍ／ｋｇに調整するため塩化ナトリウム適量またはグルコース適量
注射用水（ＷＦＩ）１００ｍｌになるように
実施例２４０
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成の注入溶液を製造するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用することができる。
有効成分 １００ｍｇ
ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン １０ｇ
ｐＨ７．４に調整するためにＮａＯＨ適量またはＨＣｌ適量
浸透圧を２９０ｍＯｓｍ／ｋｇに調整するため塩化ナトリウム適量またはグルコース適量
注射用水（ＷＦＩ）１００ｍｌになるように

Claims (49)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2022513944000339
     式中：
    Ｒ１は、Ｒ１２－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｘ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－であり；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－またはＣ３～Ｃ１２－シクロアルキルであり；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ２～Ｃ６－アルケニル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシまたはアルコキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルであり；
    Ｒ４およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ６－アルキルであり；
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシカルボニル－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）２Ｎ－、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルキルスルファニル、Ｃ１～Ｃ６－アルキルスルホニルオキシ、Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１４－アリール－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ１３－ヘテロアリールオキシ、Ｃ１～Ｃ１３－ヘテロアリール－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、シアノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキルオキシ、Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシ、シアノ－Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキルオキシ、シアノ－Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、アミノ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシ、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、スルファモイル、Ｃ１～Ｃ６－アルキルスルファモイル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシまたはアミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシであり；
    Ｒ１１は、水素、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ６－アルキルであり；
    Ｒ１２は、水素、ビニル、Ｃ２～Ｃ６－アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、Ｒ１３－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、Ｒ１４Ｒ１５Ｎ－、Ｒ１６－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）２Ｎ－Ｃ（Ｏ）－、ヘテロアリール－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～Ｃ６－アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６－アルキルスルホニル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、ヘテロアリール、ハロゲン、１，１－３，３－テトラメチルグアニジン－２－イル、カルボキシ－ＣＨ（ＮＨ２）－、カルボキシ－ＣＨ（ＮＨ２）－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（グアニジノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、カルボキシ－ＣＨ（ＮＨ２）－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（グアニジノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－、カルボキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＣＨ（ＮＨ２）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、ホルミル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシカルボニル、アスパルチルアミド、グルタミルアミドまたは
    Figure 2022513944000340
     Ｒ１３は、水素、アミノ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）２Ｎ－、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、（ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル）２Ｎ－、（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）（ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル）－Ｎ－、カルボキシ、ヒドロキシまたはＣ１～Ｃ６－アルコキシカルボニルであり；
    Ｒ１４は、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキルスルホニル、ホルミル、カルバモイル－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－、カルボキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルまたはカルバモイルであり；
    Ｒ１５は、水素またはＣ１～Ｃ６－アルキルであり；
    Ｒ１６は、水素、ヒドロキシ、アジド－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシカルボニル－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、カルボキシまたはカルボキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシであり；
    Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、水素、オキソ、Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、カルボキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ホルミル、ハロゲン、シアノ、Ｃ２～Ｃ９－ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アミノまたは
    Figure 2022513944000341
     Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＣＨ（ＯＨ）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－または
    Figure 2022513944000342
     Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシであり；
    Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、それぞれ独立して、共有結合、－Ｏ－、カルボニル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－または－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり；
    Ａ、ＢおよびＣは、それぞれ独立して、Ｃ６～Ｃ１４－アリール、Ｃ１～Ｃ１３－ヘテロアリール、Ｃ２～Ｃ９－ヘテロシクロアルキルまたはＣ３～Ｃ１２－シクロアルキルであり；かつ
    Ｘは、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）－、－Ｓ－、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２である、
    の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｒ１は、Ｒ１２－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｘ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－であり；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－またはＣ３～Ｃ１２－シクロアルキルであり；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ２～Ｃ６－アルケニル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシまたはアルコキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルであり；
    Ｒ４およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ６－アルキルであり；
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシカルボニル－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）２Ｎ－、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルキルスルファニル、Ｃ１～Ｃ６－アルキルスルホニルオキシ、Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１４－アリール－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ１３－ヘテロアリールオキシ、Ｃ１～Ｃ１３－ヘテロアリール－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、シアノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキルオキシ、Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシ、シアノ－Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキルオキシ、シアノ－Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、アミノ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシ、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、スルファモイル、Ｃ１～Ｃ６－アルキルスルファモイル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシまたはアミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシであり；
    Ｒ１１は、水素、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ６－アルキルであり；
    Ｒ１２は、水素、ビニル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、Ｒ１３－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、Ｒ１４Ｒ１５Ｎ－、Ｒ１６－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）２Ｎ－Ｃ（Ｏ）－、ヘテロアリール－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～Ｃ６－アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６－アルキルスルホニル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、ヘテロアリール、ハロゲン、１，１－３，３－テトラメチルグアニジン－２－イル、カルボキシ－ＣＨ（ＮＨ２）－、ホルミル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシカルボニル、アスパルチルアミド、グルタミルアミドまたは
    Figure 2022513944000343
     Ｒ１３は、水素、アミノ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）２Ｎ－、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、（ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル）２Ｎ－、（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）（ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル）－Ｎ－、カルボキシ、ヒドロキシまたはＣ１～Ｃ６－アルコキシカルボニルであり；
    Ｒ１４は、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキルスルホニル、ホルミル、カルバモイル－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－、カルボキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルまたはカルバモイルであり；
    Ｒ１５は、水素またはＣ１～Ｃ６－アルキルであり；
    Ｒ１６は、水素、ヒドロキシ、アジド－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシカルボニル－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、カルボキシまたはカルボキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシであり；
    Ｒ１７は、水素、オキソ、シクロアルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、カルボキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ホルミル、ハロゲン、Ｃ２～Ｃ９－ヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシであり；
    Ｒ１８は、水素またはオキソであり；
    Ｌは、共有結合、カルボニル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－または－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、
    Ａは、Ｃ６～Ｃ１４－アリール、Ｃ１～Ｃ１３－ヘテロアリール、Ｃ２～Ｃ９－ヘテロシクロアルキルまたはＣ３～Ｃ１２－シクロアルキルであり；かつ
    Ｘは、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（アルキル）－、－Ｓ－、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２である、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  3. Ｒ１が、
    Figure 2022513944000344
     式中、
    Ｒ１２およびＸが本明細書で定義されるとおりであり、波線が式（Ｉ）の残りの部分への結合点を示す、
    である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  4. Ｒ２が、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキルまたはシアノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルである、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  5. Ｒ２が水素である、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  6. Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシまたはハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  7. Ｒ３が、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ６－アルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  8. Ｒ３が、ブロモ、クロロ、フルオロ、メチルまたはエチルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  9. Ｒ４が、水素またはハロゲンである、請求項１～８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  10. Ｒ４が、水素である、請求項１～８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  11. Ｒ５が、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキルスルファモイル、アミノ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルまたはハロゲンである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  12. Ｒ５が水素またはハロゲンである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  13. Ｒ５が、水素、フルオロまたはクロロである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  14. Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６－アルキルまたはＣ１～Ｃ６－アルコキシである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  15. Ｒ６が、水素またはハロゲンである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  16. Ｒ６が、水素、フルオロまたはクロロである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  17. Ｒ７が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシカルボニル－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、シアノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシ、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシ、Ｃ１～Ｃ１３－ヘテロアリールオキシまたはアミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  18. Ｒ７が、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、シアノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシまたはヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  19. Ｒ７が、メトキシ、４－ヒドロキシブト－２－イノキシ、シアノメトキシまたはプロプ－２－イノキシである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  20. Ｒ８が、水素またはハロゲンである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  21. Ｒ８が、水素である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  22. Ｒ９が、水素またはハロゲンである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  23. Ｒ９が、水素である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  24. Ｒ１０が、水素である、請求項１～２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  25. Ｒ１１が、水素、フルオロまたはメチルである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  26. Ｒ１２が、水素、ビニル、Ｃ２～Ｃ６－アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、Ｒ１３－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、Ｒ１４Ｒ１５Ｎ－、Ｒ１６－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、カルバモイル、アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、アルキルスルホニル、アルキルスルホニル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、ヘテロアリール、ハロゲン、１，１－３，３－テトラメチルグアニジン－２－イル、カルボキシ－ＣＨ（ＮＨ２）－、カルボキシ－ＣＨ（ＮＨ２）－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（グアニジノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、カルボキシ－ＣＨ（ＮＨ２）－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（グアニジノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－、カルボキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＣＨ（ＮＨ２）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－または
    Figure 2022513944000345
     式中：
    Ｒ１３は、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）２Ｎ－、（ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル）２Ｎ－、カルボキシまたはヒドロキシであり；
    Ｒ１４は、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキルスルホニル、ホルミル、カルバモイル－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－またはカルボキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルであり；
    Ｒ１５は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１６は、ヒドロキシ、アジド－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシまたはＣ１～Ｃ６－アルコキシカルボニルであり；
    Ｒ１７は、水素、オキソ、Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、カルボキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ホルミル、ハロゲン、Ｃ２～Ｃ９－ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシまたは
    Figure 2022513944000346
     Ｒ１８は、水素、ヒドロキシまたはオキソであり；
    Ｒ１９およびＲ２０は、いずれもヒドロキシであり；
    Ａは、Ｃ６～Ｃ１４－アリール、Ｃ１～Ｃ１３－ヘテロアリールまたはＣ２～Ｃ９－ヘテロシクロアルキルであり；
    Ｌ１は、共有結合、－Ｏ－、カルボニル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－または－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり；
    Ｒ２１は、
    Figure 2022513944000347
     Ｒ２２は、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＣＨ（ＯＨ）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり；
    Ｒ２３は、ヒドロキシであり；
    Ｒ２４は、アミノであり；
    Ｂは、Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキルであり；
    Ｌ２は、－Ｏ－であり；
    Ｒ２５は、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－であり；
    Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、全てヒドロキシであり；
    Ｃは、Ｃ２～Ｃ９－ヘテロシクロアルキルであり；かつ
    Ｌ３は、－Ｏ－である、
    である、請求項１～２５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  27. Ｒ１２が、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシまたは
    Figure 2022513944000348
     式中：
    Ｒ１７は、水素またはヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルであり；
    Ａは、Ｃ２～Ｃ９－ヘテロシクロアルキルであり；かつ
    Ｌ１は、共有結合またはカルボニルである、
    である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  28. Ｒ１２が、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシまたは
    Figure 2022513944000349
     式中：
    Ｒ１７は、水素またはヒドロキシメチルであり；
    Ａは、ピペラジン－１－イルであり；かつ
    Ｌ１は、共有結合またはカルボニルである、
    である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  29. Ｘが－Ｏ－または－ＮＨ－である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  30. Ｒ１が、Ｒ１２－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｘ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－であり；
    Ｒ２が、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキルまたはシアノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルであり；
    Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシまたはハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルであり；
    Ｒ４、Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり；
    Ｒ５が、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキルスルファモイル、アミノ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルまたはハロゲンであり；
    Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６－アルキルまたはＣ１～Ｃ６－アルコキシであり；
    Ｒ７が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシカルボニル－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、シアノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシ、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシ、Ｃ１～Ｃ１３－ヘテロアリールオキシまたはアミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシであり；
    Ｒ１０が、水素であり；
    Ｒ１１が、水素、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ６－アルキルであり；
    Ｒ１２が、水素、ビニル、Ｃ２～Ｃ６－アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、Ｒ１３－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、Ｒ１４Ｒ１５Ｎ－、Ｒ１６－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、カルバモイル、アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、アルキルスルホニル、アルキルスルホニル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、ヘテロアリール、ハロゲン、１，１－３，３－テトラメチルグアニジン－２－イル、カルボキシ－ＣＨ（ＮＨ２）－、カルボキシ－ＣＨ（ＮＨ２）－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（グアニジノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、カルボキシ－ＣＨ（ＮＨ２）－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（グアニジノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－、カルボキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＣＨ（ＮＨ２）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－または
    Figure 2022513944000350
     Ｒ１３が、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＮＨ－、（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）２Ｎ－、（ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル）２Ｎ－、カルボキシまたはヒドロキシであり；
    Ｒ１４が、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキルスルホニル、ホルミル、カルバモイル－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－またはカルボキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルであり；
    Ｒ１５が、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり
    Ｒ１６が、ヒドロキシ、アジド－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシまたはＣ１～Ｃ６－アルコキシカルボニルであり；
    Ｒ１７が、水素、オキソ、Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、カルボキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ホルミル、ハロゲン、Ｃ２～Ｃ９－ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシまたは
    Figure 2022513944000351
     Ｒ１８が、水素、ヒドロキシまたはオキソであり；
    Ｒ１９およびＲ２０が、いずれもヒドロキシであり；
    Ａが、Ｃ６～Ｃ１４－アリール、Ｃ１～Ｃ１３－ヘテロアリールまたはＣ２～Ｃ９－ヘテロシクロアルキルであり；
    Ｌ１が、共有結合、－Ｏ－、カルボニル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－または－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり；
    Ｒ２１が、
    Figure 2022513944000352
     Ｒ２２が、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＣＨ（ＯＨ）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり；
    Ｒ２３が、ヒドロキシであり；
    Ｒ２４が、アミノであり；
    Ｂが、Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキルであり；
    Ｌ２が、－Ｏ－であり；
    Ｒ２５が、アミノ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－であり；
    Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８が、全てヒドロキシであり；
    Ｃが、Ｃ２～Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；
    Ｌ３が、－Ｏ－であり；かつ
    Ｘが、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（アルキル）－、－Ｓ－、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  31. Ｒ１が、Ｒ１２－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｘ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－であり；
    Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１８が、全て水素であり；
    Ｒ３が、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり；
    Ｒ７が、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、シアノ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシまたはヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６－アルキニルオキシであり；
    Ｒ１１が、水素、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ６－アルキルであり；
    Ｒ１２が、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシまたは
    Figure 2022513944000353
     Ｒ１７が、水素またはヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルであり；
    Ｌ１が、共有結合またはカルボニルであり；
    Ａが、Ｃ２～Ｃ９－ヘテロシクロアルキルであり；かつ
    Ｘが、－Ｏ－または－ＮＨ－である、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  32. Ｒ１が、
    Figure 2022513944000354
     （式中、波線は、式（Ｉ）の残りの部分への結合点を示す）であり；
    Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１８が、全て水素であり；
    Ｒ３が、ブロモ、クロロ、フルオロ、メチルまたはエチルであり；
    Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、フルオロまたはクロロであり；
    Ｒ７が、メトキシ、４－ヒドロキシブト－２－イノキシ、シアノメトキシまたはプロプ－２－イノキシであり；
    Ｒ１１が、水素、フルオロまたはメチルであり；
    Ｒ１２が、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシまたは
    Figure 2022513944000355
     Ｒ１７が、水素またはヒドロキシメチルであり；
    Ｌが、共有結合またはカルボニルであり；
    Ａが、ピペラジン－１－イルであり；かつ
    Ｘが、－Ｏ－または－ＮＨ－である、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  33. 式（Ｉ）の化合物が、
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
    ２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）エチル］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－メチル－４－［［３－（４－プロプ－２－イノキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－クロロ－４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
    ２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－［４－（４－ヒドロキシブト－２－イノキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－［２－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）エトキシ］エチル］－４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（４－クロロ－２，３－ジフルオロ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－（メチルアミノ）－２－オキソ－エトキシ］エチル］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノ－２－オキソ－エトキシ）エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－［２－（２－ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］エチル］－４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（４－クロロ－２，３－ジフルオロ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－３－フルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    ２－エチル－Ｎ－［２－［２－（２－ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］エチル］－４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（４－ブト－２－イノキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エトキシ］エチル］ベンズアミド；
    ４－［［３－（４－クロロ－２，３－ジフルオロ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［２－［２－（２－ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］エチル］ベンズアミド；
    ４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エチル］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－［４－（４－メトキシブト－２－イノキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（２－ホルムアミドエトキシ）エチル］－２－メチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］エチル］ベンズアミド；
    ４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エチル］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－［２－（４－フルオロ－１－ピペリジル）エトキシ］エチル］－４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（４－クロロ－３－フルオロ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル］－２－メチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）エトキシ］エチル］－２－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－メチル－４－［［３－（２，３，４－トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
    ４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－（３－オキソピペラジン－１－イル）エトキシ］エチル］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アセトアミドエトキシ）エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（４－クロロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－［４－［４－（２－アミノエトキシ）ブト－２－イノキシ］フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエチルアミノ）エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－［２－（２，２－ジフルオロエチルアミノ）エトキシ］エチル］－４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－（メタンスルホンアミド）エトキシ］エチル］－２－メチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）エチル］ベンズアミド；
    ４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－［［２－（メチルアミノ）アセチル］アミノ］エトキシ］エチル］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－［２－［（３ａＳ，７ａＲ）－３，３ａ，４，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル］エトキシ］エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエチルアミノ）エチル］－４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－（７－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル）エトキシ］エチル］ベンズアミド；
    ４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－（２－オキソ－２－ピペラジン－１－イル－エトキシ）エチル］ベンズアミド；
    ４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－（２－モルホリノエトキシ）エチル］ベンズアミド；
    ４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－（トリアゾル－１－イル）エトキシ］エチル］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（３，４－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－［２－［２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エトキシ］エチル］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－［２－（メタンスルホンアミド）エトキシ］エチル］－４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－［２－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）エトキシ］エチル］－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－［２－［２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］エトキシ］エチル］－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－（２－オキソ－２－ピペラジン－１－イル－エトキシ）エチル］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）エチル］ベンズアミド；
    ４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エトキシ］エチル］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソ－エトキシ］エチル］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエチルアミノ）エチル］－４－［［３－（４－クロロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［３－（２－オキソ－２－ピペラジン－１－イル－エトキシ）プロピル］ベンズアミド；
    ４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－［（２－ヒドロキシアセチル）アミノ］エトキシ］エチル］－２－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アセトアミドエトキシ）エチル］－４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］エチル］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエチルアミノ）エチル］－４－［［３－（４－クロロ－２，３－ジフルオロ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－［４－（４－アミノブト－２－イノキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－クロロエトキシ）エチル］－４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）エトキシ］エチル］ベンズアミド；
    Ｎ－［３－［２－［２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］－２－オキソ－エトキシ］プロピル］－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－（８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル）エトキシ］エチル］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－［２－（エチルアミノ）エトキシ］エチル］－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－［２－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）エチル］ベンズアミド；
    ４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－［［２－（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］エトキシ］エチル］－２－メチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）エトキシ］エチル］ベンズアミド；
    ４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－２－メチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－（２，４－ジオキソオキサゾリジン－３－イル）エトキシ］エチル］－２－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－［２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）エトキシ］エチル］－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－［２－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）エチル］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，４－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－（２－メチルスルホニルエトキシ）エチル］ベンズアミド；
    ４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－［２－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）エチル］ベンズアミド；
    ４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）エチル］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－［２－［２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］－２－オキソ－エトキシ］エチル］－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－［２－［２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］エトキシ］エチル］－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（４－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（４－クロロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－［２－［２－（２－アジドエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－（４－ホルミルピペラジン－１－イル）エトキシ］エチル］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－（ペンタノイルアミノ）エトキシ］エチル］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－［２－［（２－アミノ－１，１－ジメチル－２－オキソ－エチル）アミノ］エトキシ］エチル］－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－［［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセチル］アミノ］エトキシ］エチル］ベンズアミド；
    ４－［２－［２－［［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチルアミノ］－４－オキソ－ブタン酸；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－フルオロ－４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－［２－［［２－［ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ］アセチル］アミノ］エトキシ］エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－（トリアゾル－２－イル）エトキシ］エチル］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－［２－［（２－ヒドロキシアセチル）アミノ］エトキシ］エチル］－４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチル］－２－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－［２－［ビス（ジメチルアミノ）メチレンアミノ］エトキシ］エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］エチル］－２－メチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－［２－［２－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］エトキシ］エチル］ベンズアミド；
    ４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］－２－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエチルアミノ）エチル］－４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－［（２－ピペラジン－１－イルアセチル）アミノ］エトキシ］エチル］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－［２－（２，６－ジアミノヘキサノイルアミノ）エトキシ］エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］－２－メチル－ベンズアミド；
    メチル２－［２－［２－［［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセタート；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
    ４－［［３－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］ベンズアミド；
    ４－［［３－（４－クロロ－２，３－ジフルオロ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエチルアミノ）エチル］－２－メチル－ベンズアミド；
    ２－［３－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］アミノ］プロポキシ］酢酸；
    ４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［２－［２－オキソ－２－（１Ｈ－テトラゾル－５－イルメチルアミノ）エトキシ］エチル］ベンズアミド；
    ２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（２－イミダゾル－１－イルエトキシ）エチル］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエチルスルファニル）エチル］－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエチルスルファニル）エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－［２－アミノエチル（メチル）アミノ］エチル］－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエチルスルファニル）エチル］－４－［［３－（４－クロロ－２，３－ジフルオロ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－［４－（４－アミノブト－２－イノキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－メチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－Ｎ－［４－（メチルアミノ）ブチル］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエチルスルホニル）エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    ２－クロロ－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）エチル］ベンズアミド；
    ２－クロロ－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）エチル］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエチルスルフィニル）エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－［２－［２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］エトキシ］エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－（２－シアノエチル）－Ｎ－［４－（２－シアノエチルアミノ）ブチル］－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］エチル］－Ｎ，２－ジメチル－ベンズアミド；
    Ｎ－エチル－Ｎ－［３－（エチルアミノ）プロピル］－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    ４－［２－［２－［［４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］－メチル－アミノ］エトキシ］エチル］ピペラジン－２－カルボン酸；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－［２－クロロ－４－（シアノメトキシ）－３－フルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
    （２Ｓ）－２－アミノ－４－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピルアミノ］ブタン酸；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－ブロモ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
    ４－［［３－［２－クロロ－４－（シアノメトキシ）－３－フルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル］－２－エチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－［２－アミノエチル（メチル）アミノ］エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル］－２－エチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
    ４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル］－２－エチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエチルアミノ）エチル］－４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
    ２－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－６－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    メチル２－［４－［８－［４－［２－（２－アミノエトキシ）エチルカルバモイル］－３－エチル－アニリノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］アセタート；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
    ２－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチルアミノ］酢酸；
    ２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピルカルバモイル］－Ｎ－エチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエチルアミノ）エチル］ベンズアミド；
    Ｎ－［３－（３－アミノプロピルアミノ）プロピル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［３－（２－アミノエチルアミノ）プロピル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエチルアミノ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
    （２Ｓ）－２－アミノ－４－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］アミノ］プロピルアミノ］ブタン酸；
    １－［２－［２－［［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］－メチル－アミノ］エトキシ］エチル］ピペリジン－４－カルボン酸；
    １－［２－［２－［［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］－メチル－アミノ］エトキシ］エチル］ピペリジン－３－カルボン酸；
    Ｎ－［２－（３－アミノプロピルアミノ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－（４－クロロ－２，３－ジフルオロ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［３－（メチルアミノ）プロピル］ベンズアミド；
    ４－［２－［２－［［２－クロロ－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］ピペラジン－２－カルボン酸；
    （２Ｓ）－２－アミノ－５－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］アミノ］エチルアミノ］ペンタン酸；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－フルオロ－６－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－６－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－６－フルオロ－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－エチル－４－［［３－［４－メトキシ－２－（メチルスルファモイル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－エチル－４－［［３－［４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
    ４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［２－［２－［［２－（メタンスルホンアミド）－２－オキソ－エチル］－メチル－アミノ］エトキシ］エチル］ベンズアミド；
    ２－［５－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチルアミノ］酢酸；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２－アミノ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
    ２－［２－［２－［［４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル－メチル－アミノ］酢酸；
    ２－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル－メチル－アミノ］酢酸；
    ２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エチルアミノ］酢酸；
    ２－［３－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］プロピルアミノ］酢酸；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２，３－ジフルオロ－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－３－フルオロ－２－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノ－２－メチル－プロポキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［３－（２－ヒドロキシエチルアミノ）プロピル］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノ－１，１－ジメチル－エトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－（２－フルオロエチル）ベンズアミド；
    ４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル］－２－フルオロ－６－メチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［２－［［２－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］アミノ］エチル］ベンズアミド；
    Ｎ－［３－（アリルアミノ）プロピル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－エチル－４－［［３－［４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－エチル－４－［［３－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－エチル－４－［［３－［３－フルオロ－４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－［２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－［２－（ジフルオロメチル）－４－メトキシ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［（１Ｒ）－２－［４－（３－アミノプロピルアミノ）ブチルアミノ］－１－メチル－エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［４－（プロプ－２－イニルアミノ）ブチル］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メトキシ－ベンズアミド；
    ４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［３－（プロプ－２－イニルアミノ）プロピル］ベンズアミド；
    ４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－（３－エトキシプロピル）－２－エチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［５－（ジメチルアミノ）ペンチル］－２－エチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，５－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
    ２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［３－（２－ヒドロキシエチルアミノ）プロピル］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（５－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－２－（２－アミノエチルアミノ）－１－メチル－エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［（１Ｓ）－２－（２－ヒドロキシエチルアミノ）－１－メチル－エチル］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－ブロモ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－６－フルオロ－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－ブロモ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－６－フルオロ－ベンズアミド；
    ２－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エチルアミノ］エチルアミノ］酢酸；
    （２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－フルオロ－６－メチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチル］－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，６－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－エチル－４－［［３－（３－フルオロ－５－メチル－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－［２－［ビス（ジメチルアミノ）メチレンアミノ］エトキシ］エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－フルオロ－６－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－エチル－４－［［３－（３－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，５－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－フルオロ－６－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－２－［（２－アミノ－２－オキソ－エチル）アミノ］－１－メチル－エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－エチル－４－［［３－（２－エチル－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
    ４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（２－ピリジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［２－［［２－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］アミノ］エチル］ベンズアミド；
    ４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（２－ピリジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［２－［２－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エトキシ］エチル］ベンズアミド；
    ４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［２－［２－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エトキシ］エチル］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－６－フルオロ－ベンズアミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－２－（２－アセトアミドエチルアミノ）－１－メチル－エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－２－（２－アミノエチルアミノ）－１－メチル－エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－フルオロ－ベンズアミド；
    （４Ｓ）－４－アミノ－５－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エチルアミノ］エチルアミノ］－５－オキソ－ペンタン酸；
    ４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［２－［２－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン－２－イル］オキシエトキシ］エチル］ベンズアミド；
    ２－［４－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ブチルアミノ］酢酸；
    ４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエチルアミノ）エチル］ベンズアミド；
    （２Ｓ）－２－アミノ－５－［［（１Ｓ）－１－［２－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］－４－グアニジノ－ブチル］アミノ］－５－オキソ－ペンタン酸；
    （２Ｓ）－２－アミノ－５－［［（１Ｓ）－１－［２－［２－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エチルカルバモイル］－４－グアニジノ－ブチル］アミノ］－５－オキソ－ペンタン酸；
    ４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエチルアミノ）エチル］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－［２－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－４－アミノ－６－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－［［（２Ｓ）－４－アミノ－２－ヒドロキシ－ブタノイル］アミノ］－３－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（アミノメチル）－３，４，５－トリヒドロキシ－テトラヒドロピラン－２－イル］オキシ－２－ヒドロキシ－シクロヘキソキシ］－３，５－ジヒドロキシ－テトラヒドロピラン－２－イル］メチルアミノ］－２－オキソ－エトキシ］エチル］－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［２－［２－［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン－２－イル］オキシエトキシ］エチル］ベンズアミド；および
    ４－［［３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［３－（２－ヒドロキシエチルアミノ）プロピル］ベンズアミド；
    から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  34. 式（Ｉ）の化合物が、
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    ２－クロロ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［２－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）エチル］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－クロロ－４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－［４－（４－ヒドロキシブト－２－イノキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－メチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－［２－クロロ－４－（シアノメトキシ）－３－フルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２－ブロモ－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－［４－（シアノメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－フルオロ－６－メチル－ベンズアミド；
    ２－［５－［［４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］ペンチルアミノ］酢酸；
    Ｎ－［２－（２－アミノエチルアミノ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノ－２－メチル－プロポキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；
    ４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－プロプ－２－イノキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［３－（２－ヒドロキシエチルアミノ）プロピル］ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（２－アミノ－１，１－ジメチル－エトキシ）エチル］－４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；および
    ４－［［３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［２－［［２－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］アミノ］エチル］ベンズアミド；
    から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  35. 請求項１～３４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するプロセスであって、
    （ｉ）エステルカルボン酸ＩＶａ
    Figure 2022513944000356
     （式中、Ｒ３～Ｒ１１は、請求項１～３４のいずれか１項に定義されているとおりである）を、アミンＶ
    Figure 2022513944000357
     （式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１～３４のいずれか一項に定義されているとおりである）と、カップリング試薬（ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵなど）および塩基（ＤＩＰＥＡ、ＮＥｔ３など）の存在下で反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を形成させること；または
    （ｉｉ）化合物ＶＩ
    Figure 2022513944000358
     （式中、Ｒ１～Ｒ４、Ｒ１０およびＲ１１は、請求項１～３４のいずれか一項に定義されているとおりであり、かつＸはハロゲンである）を、ボロン酸ＶＩＩ
    Figure 2022513944000359
     （式中、Ｒ５～Ｒ９は請求項１～３４のいずれか一項に定義されているとおりであり、Ｙはボロン酸またはボロン酸エステルである）と、遷移金属触媒（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４など）および塩基（Ｋ３ＰＯ４、ＮａＯｔＢｕなど）の存在下で反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を形成させること、
    を含む、方法。
  36. 請求項３５に記載のプロセスに従って製造された場合の、請求項１～３４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  37. 治療的に活性な物質として使用するための、請求項１～３４および３６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  38. 請求項１～３４および３６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩と、治療的に不活性な担体と、を含む、医薬組成物。
  39. 抗生物質として使用するための、請求項１～３４および３６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  40. 院内感染およびその結果生じる疾患の処置または予防において使用するための、請求項１～３４および３６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  41. グラム陰性菌によって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患の処置または予防において使用するための、請求項１～３４および３６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  42. 前記グラム陰性菌が、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種およびＥ．ｃｏｌｉから選択される、請求項４１に記載の使用のための化合物。
  43. 前記グラム陰性菌がＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉである、請求項４２に記載の使用のための化合物。
  44. Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種もしくはＥ．ｃｏｌｉまたはこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患の処置または予防において使用するための、請求項１～３４および３６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  45. Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種もしくはＥ．ｃｏｌｉまたはこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患の処置または予防のための方法であって、請求項１～３４および３６のいずれか一項に記載の式（ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
  46. 抗生物質としての、請求項１～３４および３６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  47. Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種もしくはＥ．ｃｏｌｉまたはこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患の処置または予防のための、請求項１～３４および３６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  48. Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種もしくはＥ．ｃｏｌｉまたはこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症およびその結果生じる疾患の処置または予防のために有用な医薬の調製のための、請求項１～３４および３６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  49. 本明細書において前述されている発明。
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