CN116829546A - 新型杂芳基取代的咪唑衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了具有通式(I)的新型杂芳基取代的咪唑衍生物及其药用盐，其中A和R1至R6如本文所述：本发明进一步提供了包含所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的方法以及使用所述化合物作为药物的方法，特别是使用所述化合物作为抗生素以用于治疗或预防细菌感染和所产生的疾病的方法。
Description
技术领域
本发明涉及表现出抗菌性的新型杂芳基取代的咪唑衍生物。本发明还涉及使用该化合物来治疗或预防细菌感染和产生的疾病，特别是治疗或预防鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)感染和产生的疾病的方法。
背景技术
鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)是一种革兰氏阴性需氧非发酵细菌，在过去的几十年中被认为是一种治疗方案非常有限的新兴病原体。
鲍氏不动杆菌(A.baumannii)被美国疾病控制和预防中心认为是一种严重的威胁，并且属于所谓的“ESKAPE”病原体(屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)以及肠杆菌属菌种(Enterobacter species)和大肠杆菌(E.coli))，这些病原体目前引起大多数医院感染并有效地“逃脱”抗微生物剂的活性。
鲍氏不动杆菌在重症监护病房和外科病房中最常遇到，在这些病房中，广泛使用抗生素已经使得鲍氏不动杆菌能够对所有已知抗微生物剂的耐药性进行选择，并且在这些病房中，鲍氏不动杆菌引起包括菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染在内的感染。
鲍氏不动杆菌具有出色的上调和获得耐药性决定子的能力，并且表现出允许其在医院环境中存活和传播的环境持久性，使该生物体成为感染爆发和与卫生保健相关的地方性流行病原体的常见原因。
由于对大多数(如果不是全部)可用治疗方案的抗生素耐药性增强，多耐药性(MDR)鲍氏不动杆菌感染、尤其是由耐碳青霉烯的鲍氏不动杆菌引起的感染很难甚至无法治疗，其死亡率高，并且在重症监护病房中，其发病率增加并使住院时间延长。
根据美国传染病学会(AATF)的抗微生物效益评估小组(IDSA)，对鲍氏不动杆菌进行了定义，其仍然是“未满足的医疗需求与当前的抗微生物剂研发途径之间不匹配的最好例证”。因此，迫切需要和需求鉴定适合治疗由鲍氏不动杆菌引起的疾病和感染的化合物。
本发明提供了对鲍氏不动杆菌的药敏和耐药菌株表现出活性的新型化合物。
发明内容
在第一方面，本发明提供了式(I)新型杂芳基取代的咪唑衍生物
或其药用盐，其中A和R1至R6如本文所述。
在一个方面，本发明提供了用于制备如本文所述的式(I)化合物或其药用盐的方法，其中所述方法如本文公开的方案1-4中任一者所述。
在另一方面，本发明提供了根据本文所述的方法制备的如本文所述的式(I)化合物。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的式(I)化合物或其药用盐以及治疗惰性载体。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作抗生素。
具体实施方式
定义
结合本发明的特定方面、实施方案或实施例描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文所述的任何其他方面、实施方案或实施例，除非与其不相容。本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中所公开的所有特征和/或由此公开的任何方法或过程的所有步骤可以任何组合进行组合，除了这些特征和/或步骤中的至少一些互相排斥的组合之外。本发明不限于任何前述实施方案的细节。本发明扩展到本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中所公开的特征的任何新颖特征或任何新颖组合，或者扩展到由此公开的任何方法或过程的步骤的任何新颖步骤或任何新颖组合。
术语“烷基”是指1至6个碳原子(“C1-C6-烷基”)(例如，1、2、3、4、5或6个碳原子)的单价或多价(例如，单价或二价)直链或支链饱和烃基团。在一些实施例中，烷基基团含有1至3个碳原子，例如1、2或3个碳原子。烷基的一些非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和2,2-二甲基丙基。烷基的特别优选但非限制性实例是甲基。
术语“烷氧基”是指经由氧原子附接到母体分子部分上的如前所定义的烷基基团。除非另有说明，否则烷氧基基团含有1至6个碳原子(“C1-C6-烷氧基”)。在一些优选的实施方案中，烷氧基基团含有1至4个碳原子。在其他实施例中，烷氧基基团含有1至3个碳原子。烷氧基基团的一些非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。烷氧基的特别优选但非限制性实例是甲氧基。
术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。优选地，术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)或溴(Br)。“卤素”或“卤代”的特别优选但非限制性实例是氟(F)和氯(Cl)。
如本文所用的术语“环烷基”是指3至10个环碳原子(“C3-C10-环烷基”)的饱和或部分不饱和单环或双环烃基团。在一些优选实施例中，环烷基基团是3至8个环碳原子、更优选3至6个环碳原子的饱和单环烃基团。“双环环烷基”是指由具有两个共同碳原子的两个饱和碳环组成的环烷基部分(即分离两个环的桥是单键或一个或两个环原子的链)以及螺环部分(即两个环经由一个共同环原子连接)。优选地，环烷基基团是3至6个环碳原子(例如，3、4、5或6个碳原子)的饱和单环烃基团。环烷基的一些非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和螺[2.3]己烷-5-基。环烷基的一个特别优选但非限制性的实例包括环丁基。
术语“氨基烷基”是指其中烷基基团的至少一个氢原子已被氨基基团代替的烷基基团。优选地，“氨基烷基”是指其中烷基基团的1、2或3个氢原子已被氨基基团代替的烷基基团。氨基烷基的优选但非限制性实例是氨基甲基和1-氨基乙基。
术语“氨基烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中该烷氧基基团的至少一个氢原子已被氨基基团取代。优选地，“氨基烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中该烷氧基基团的1、2或3个氢原子已被氨基基团取代。氨基烷氧基的优选的但非限制性的实例是氨基甲氧基和1-氨基乙氧基。
术语“烷氧基烷基”是指其中烷基基团的至少一个氢原子已被烷氧基基团代替的烷基基团。优选地，“烷氧基烷基”是指其中烷基基团的1个、2个或3个氢原子已被烷氧基基团取代的烷基基团。烷氧基烷基的一个优选但非限制性的实例为2-乙氧基乙基。
术语“氨基烷氧基烷基”是指其中烷基基团的至少一个氢原子已被氨基烷氧基基团代替的烷基基团。优选地，“氨基烷氧基烷基”是指其中烷基基团的1个、2个或3个氢原子已被氨基烷氧基基团取代的烷基基团。氨基烷氧基烷基的一个优选但非限制性的实例为2-(2-氨基乙氧基)乙基。
术语“杂环基”或“杂环烷基”是指具有3至14个环原子、优选3至10个环原子、更优选3至8个环原子的饱和或部分不饱和的单环或双环、优选单环体系，其中所述环原子中的1、2或3个为选自N、O和S的杂原子，其余环原子为碳。优选地，所述环原子中的1至2个选自N和O，其余环原子是碳。“双环杂环基”是指由具有两个共同环原子的两个环组成的杂环部分(即分离两个环的桥是单键或一个或两个环原子的链)以及螺环部分(即两个环经由一个共同环原子连接)。杂环基基团的一些非限制性实例包括氮杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-2-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-2-基、5-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代-1-哌啶基、2-氧代-3-哌啶基、2-氧代-4-哌啶基、6-氧代-2-哌啶基、6-氧代-3-哌啶基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、吗啉、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吡咯烷基(例如，吡咯烷-3-基)、哌嗪基(例如，哌嗪-1-基)、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基或2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基。杂环基的特别优选但非限制性的实例包括哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基。
术语“杂芳基”是指具有总共5至14个环成员、优选5至12个环成员并且更优选5至10个环成员的单价或多价单环或双环、优选双环环系，其中该环系中的至少一个环是芳族的，并且该环系中的至少一个环含有一个或多个杂原子。优选地，“杂芳基”是指含有1、2、3或4个独立地选自O、S和N的杂原子的5-10元杂芳基。最优选地，“杂芳基”是指含有1至2个独立地选自O和N的杂原子的6-10元杂芳基。杂芳基的一些非限制性实例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吲哚-1-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基、1,2-苯并噁唑-3-基、1,2-苯并噁唑-4-基、1,2-苯并噁唑-5-基、1,2-苯并噁唑-6-基、1,2-苯并噁唑-7-基、1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-4-基、1,2,4-噁二唑-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和2,3-二氢-1,4-苯并二噁英基。优选地，“杂芳基”是指吡啶基、吲哚基、吲唑基、嘧啶基或2,3-二氢-1,4-苯并二噁英基。最优选地，“杂芳基”是指吡啶基、吲哚基和吲唑基。
术语“羟基”是指–OH基团。
术语“氨基”是指–NH2基团。
术语“氰基”是指–CN(腈)基团。
术语“羰基”是指四个共价键中的两个与氧原子共享的碳自由基(C＝O)。
术语“卤代烷基”是指其中烷基基团的至少一个氢原子已被卤素原子、优选氟代替的烷基基团。优选地，“卤代烷基”是指其中烷基基团的1、2或3个氢原子已被卤素原子、最优选氟代替的烷基基团。卤代烷基的特别优选但非限制性的实例是三氟甲基、三氟乙基、2-氟乙基和2,2-二氟乙基，尤其是三氟甲基。
术语“卤代烷氧基”是指其中烷氧基基团的至少一个氢原子已被卤素原子、优选氟代替的烷氧基基团。优选地，“卤代烷氧基”是指其中烷氧基基团的1、2或3个氢原子已被卤素原子、最优选氟代替的烷氧基基团。卤代烷氧基的优选但非限制性的实例是二氟甲氧基和三氟甲氧基。
术语“羟烷基”是指其中烷基基团的至少一个氢原子已被羟基基团代替的烷基基团。优选地，“羟烷基”是指其中烷基基团的1、2或3个氢原子(最优选1个氢原子)已被羟基基团代替的烷基基团。羟烷基的优选但非限制性实例是羟基甲基、羟基乙基(例如，2-羟基乙基)和3-羟基-3-甲基-丁基。
术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物效果和性质的那些盐，这些盐在生物学或其他方面不是不合需要的。这些盐用无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸)和有机酸(诸如甲酸、乙酸、2,2,2-三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等)形成。另外，这些盐可通过向游离酸中添加无机碱或有机碱来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等)。式(I)化合物的特定药用盐为甲酸盐和2,2,2-三氟乙酸盐。
式(I)化合物可以含有若干不对称中心，并且可以以光学纯对映体、对映体的混合物(例如外消旋体)、光学纯非对映体、非对映体的混合物、非对映外消旋体或非对映外消旋体的混合物存在。
根据Cahn-Ingold-Prelog惯例，非对称碳原子可以是“R”或“S”构型。
如本文所用的术语“治疗”包括：(1)抑制疾病的至少一种临床或亚临床症状的状态、病症或病情(例如，在维持治疗的情况下，阻止、减轻或延迟疾病的发展或其复发)；和/或(2)缓解病情(即，使疾病的状态、病症或病情或者至少一种临床或亚临床症状消退)。对待治疗患者的益处在统计学上是显著的或者至少是患者或医生可察觉的。然而，应当理解，当向患者施用药物以治疗疾病时，结果可能并不总是有效的治疗。
如本文所用的术语“防治”包括：预防或延迟状态、病症或病情的临床症状的出现，该状态、病症或病情在可能患有或易患该状态、病症或病情但尚未经历或显示该状态、病症或病情的临床或亚临床症状的哺乳动物中、尤其是在人类中发展。
如本文所用的术语“哺乳动物”包括人类和非人类，并且包括但不限于人类、非人类灵长类动物、犬、猫、鼠、牛、马和猪。在特别优选的实施例中，术语“哺乳动物”是指人类。
术语“医院感染”是指医院获得性感染(HAI)，它是在医院或其他卫生保健机构中获得的感染。为了强调医院和非医院环境，有时也将其称为卫生保健相关感染(HAI或HCAI)。这种感染可以在医院、疗养院、康复机构、门诊诊所或其他临床环境中获得。
本发明的化合物
在第一方面，本发明提供了一种式(I)化合物
或其药用盐，其中：
R1选自：
(i)基团
(ii)基团以及
(iii)基团
R2选自氢、卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷氧基；
R3选自C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基、氨基、C1-C6-烷基-NH–和(C1-C6-烷基)2N–；
R7选自羟基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基–、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基–、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基–、氨基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基–、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基–、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基和基团
R8选自羟基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基–、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基–、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基–、氨基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基–、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基–、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基和基团
R9和R11各自独立地选自氢和C1-C6-烷基；
R10选自氢、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基–、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基–、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基–和(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基–；
R12、R13、R14、R15、R16和R17各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基–、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基–和(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基–；
A为5元至14元杂芳基；
B和C各自独立地选自3元至14元杂环烷基和C3-C10-环烷基；
X1、X2和Y各自独立地选自N和CH；
m、n、p和q各自独立地为0或1；并且
L1和L2各自独立地选自羰基、–C(O)-C1-C6-烷基–、–C1-C6-烷基-C(O)–、–NH-C(O)–和–C(O)-NH–；
条件是A不为吡唑。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R1是基团其中R7、L1、X1、Y、m和n如本文所述。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R1是基团其中R8、R9、L2、X2、p和q如本文所述。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R1是基团其中R10和R11如本文所述。
在一个实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R1选自：
(i)基团
(ii)基团以及
(iii)基团
R7选自(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基–、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基–和基团
R8选自(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基–、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基–、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基和基团
R9和R11两者均为氢；
R10选自氨基-C1-C6-烷基和(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基–；
R12选自氢、羟基、氨基-C1-C6-烷基和(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基–；
R13、R14、R16和R17各自独立地选自氢和C1-C6-烷基；
R15为羟基；
B选自3元至14元杂环烷基和C3-C10-环烷基；
C为3元至14元杂环烷基；
L1选自羰基、–C1-C6-烷基-C(O)–、–NH-C(O)–和–C(O)-NH–；
L2选自羰基和–C(O)-NH–；
X1和X2各自独立地选自N和CH；
Y为N；
m和n两者均为1；并且
p和q两者均为0；或者
p和q两者均为1。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R1为基团
R7为基团
R12为氢或羟基；
R13和R14两者均为氢；
B为3元至14元杂环烷基；
L1为羰基或–C1-C6-烷基-C(O)–；
X1和Y两者均为N；并且
m和n两者均为1。
在特别优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R1 为基团
R7 为基团
R12为氢或羟基；
R13和R14两者均为氢；
B为哌啶或吡咯烷；
L1为羰基或–CH2-C(O)–；
X1和Y两者均为N；并且
m和n两者均为1。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R7选自(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基–、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基–和基团其中R12、R13和R14如本文所定义。
在优选实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R7为基团其中R12、R13和R14如本文所定义。
在优选实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R8选自(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基–、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基–、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基和基团其中R15、R16和R17如本文所定义。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R9为氢。
在优选实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R10选自氨基-C1-C6-烷基和(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基–。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R11为氢。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R12选自氢、羟基、氨基-C1-C6-烷基和(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基–。
在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R12为氢或羟基。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R13选自氢和C1-C6-烷基。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R13为氢。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R14选自氢和C1-C6-烷基。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R14为氢。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R15为羟基。
在优选实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R16选自氢和C1-C6-烷基。
在优选实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R17选自氢和C1-C6-烷基。
在优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中m和n两者均为1。
在优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中p和q两者均为0或者p和q两者均为1。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中X1选自N和CH。
在优选实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中X1为N。
在优选实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中X2选自N和CH。
在优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中Y是N。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中B选自3元至14元杂环烷基和C3-C10-环烷基。
在优选实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中B为14元杂环烷基。
在特别优选实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中B为哌啶或吡咯烷。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中C为3元至14元杂环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中L1选自羰基、–C1-C6-烷基-C(O)–、–NH-C(O)–和–C(O)-NH–。
在优选实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中L1为羰基或–C1-C6-烷基-C(O)–。
在特别优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中L1为羰基或–CH2-C(O)–。
在优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中L2选自羰基和–C(O)-NH–。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R2为卤素或C1-C6-烷基。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R2为卤素。
在特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R2为氯。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R2为卤素或C1-C6-烷基；并且R3为C1-C6-烷基。
在优选实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R2为卤素；并且R3为C1-C6-烷基。
在特别优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R2为氯；并且R3为甲基。
在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R3为C1-C6-烷基。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R3为甲基。
在一个实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R4选自氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基-NH–、(C1-C6-烷基)2N–和卤代-C1-C6-烷基；
R5选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素和(C1-C6-烷基)2N–；并且
R6为氢或卤素。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R4选自卤素、(C1-C6-烷基)2N–和卤代-C1-C6-烷基；
R5选自氢、卤素和C1-C6-烷氧基；并且
R6为氢或卤素。
在特别优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R4选自氟、(甲基)2N–和CF3；
R5选自氢、氟和甲氧基；并且
R6为氢或氟。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R4选自氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基-NH–、(C1-C6-烷基)2N–和卤代-C1-C6-烷基。
在优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R4选自卤素、(C1-C6-烷基)2N–和卤代-C1-C6-烷基。
在特别优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R4选自氟、(甲基)2N–和CF3。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R5选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素和(C1-C6-烷基)2N–。
在优选实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R5选自氢、卤素和C1-C6-烷氧基。
在特别优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R5选自氢、氟和甲氧基。
在优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R6为氢或卤素。
在特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R6为氢或氟。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中A为6元至14元杂芳基。
在优选实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中A为6元至9元杂芳基。
在另一个优选实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中A选自吡啶基、吲哚基、吲唑基、嘧啶基和2,3-二氢-1,4-苯并二噁英基。
在特别优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中A选自吡啶基、吲哚基和吲唑基。
在一个实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
A为6元至9元杂芳基；
R4选自氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基-NH–、(C1-C6-烷基)2N–和卤代-C1-C6-烷基；
R5选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素和(C1-C6-烷基)2N–；并且
R6为氢或卤素。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
A为6元至9元杂芳基；
R4选自卤素、(C1-C6-烷基)2N–和卤代-C1-C6-烷基；
R5选自氢、卤素和C1-C6-烷氧基；并且
R6为氢或卤素。
在特别优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
A选自吡啶基、吲哚基和吲唑基；
R4选自氟、(甲基)2N–和CF3；
R5选自氢、氟和甲氧基；并且
R6为氢或氟。
在一个实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R1选自：
(i)基团
(ii)基团以及
(iii)基团
R2为卤素或C1-C6-烷基；
R3为C1-C6-烷基；
R4选自氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基-NH–、(C1-C6-烷基)2N–和卤代-C1-C6-烷基；
R5选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素和(C1-C6-烷基)2N–；
R6为氢或卤素
R7选自(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基–、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基–和基团
R8选自(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基–、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基–、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基和基团
R9和R11两者均为氢；
R10选自氨基-C1-C6-烷基和(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基–；
R12选自氢、羟基、氨基-C1-C6-烷基和(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基–；
R13、R14、R16和R17各自独立地选自氢和C1-C6-烷基；
R15为羟基；
A为6元至9元杂芳基；
B选自3元至14元杂环烷基和C3-C10-环烷基；
C为3元至14元杂环烷基；
L1选自羰基、–C1-C6-烷基-C(O)–、–NH-C(O)–和–C(O)-NH–；
L2选自羰基和–C(O)-NH–；
X1和X2各自独立地选自N和CH；
Y为N；
m和n两者均为1；并且
p和q两者均为0；或者
p和q两者均为1。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R1为基团
R2为卤素；
R3为C1-C6-烷基；
R4选自卤素、(C1-C6-烷基)2N–和卤代-C1-C6-烷基；
R5选自氢、卤素和C1-C6-烷氧基；
R6为氢或卤素；
R7为基团
R12为氢或羟基；
R13和R14两者均为氢；
A为6元至9元杂芳基；
B为3元至14元杂环烷基；
L1为羰基或–C1-C6-烷基-C(O)–；
X1和Y两者均为N；并且
m和n两者均为1。
在特别优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R1为基团
R2为氯；
R3为甲基；
R4选自氟、(甲基)2N–和CF3；
R5选自氢、氟和甲氧基；
R6为氢或氟；
R7为基团
R12为氢或羟基；
R13和R14两者均为氢；
A选自吡啶基、吲哚基和吲唑基；
B为哌啶或吡咯烷；
L1为羰基或–CH2-C(O)–；
X1和Y两者均为N；并且
m和n两者均为1。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物选自：
实例A1
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例A2
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例A3
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基]咪唑-2-甲酰胺；
实例A4
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例A5
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,6-二氯-3-吡啶基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例A6
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例A7
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,6-二甲氧基-3-吡啶基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例A8
5-(5-氯-2-甲氧基-4-吡啶基)-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例A9
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-(二甲基氨基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例A10
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例A11
5-(5-氯-1H-吲哚-4-基)-N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例A12
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(1H-吲哚-4-基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例A13
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-(1-甲基吲哚-4-基)咪唑-2-甲酰胺；
实例A14
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例A15
5-(4-氯-6-甲氧基-3-吡啶基)-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例A16
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例A17
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例A18
N-[4-[4-[(1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例A19
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-(二氟甲基)-6-甲氧基-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例A20
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例B1
N-[4-(6-氨基己基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例C1
N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例C2
N-[4-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例C3
N-[3-氯-4-[[3-[[2-(二甲基氨基)乙酰基]氨基]环丁基]氨基甲酰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例C4
N-[3-氯-4-[4-[[2-(二甲基氨基)乙酰基]氨基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例D1
[2-[4-[2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；
实例D2
[2-[4-[4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基-苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；
实例D3
6-[[2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]己基-三甲基-铵；
实例D4
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例D5
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例D6
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例D7
N-[3-氯-4-[4-[2-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例D8
[2-[[3-[[2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]环丁基]氨基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；
实例D9
[2-[[1-[2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-4-哌啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；
实例D10
2-[3-[4-[[2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙氧基]乙基-三甲基-铵；
实例D11
[3-[4-[2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]环丁基]甲基-三甲基-铵；
实例D12
N-[3-氯-4-[[1-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]-4-哌啶基]氨基甲酰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例D13
1-[2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-(1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
实例E1
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,5-二氟-6-(甲基氨基)-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例E2
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例E3
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2-氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例E4
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2-甲基-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例E5
5-[2-氯-6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例F1
N-[3-氯-4-[4-(4-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例F2
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例F3
N-[3-氯-4-[4-[2-(4-羟基-4-哌啶基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例F4
N-[3-氯-4-[4-(吡咯烷-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例F5
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例F6
N-[3-氯-4-[4-[2-(4-哌啶基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例F7
N-[4-[4-[3-(氨基甲基)环丁烷羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例F8
N-[4-[[1-[3-(2-氨基乙氧基)丙酰基]-4-哌啶基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例F9
N-[3-氯-4-[[1-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]-4-哌啶基]氨基甲酰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；和
实例F10
1-[2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-吡咯烷-3-基-哌啶-4-甲酰胺。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物选自：
实例A1
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例A3
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基]咪唑-2-甲酰胺；
实例A14
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例A17
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
实例E2
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；和
实例F2
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物的药用盐，尤其是选自盐酸盐、富马酸盐、乳酸盐(特别是衍生自L-(+)-乳酸)、酒石酸盐(特别是衍生自L-(+)-酒石酸)和三氟乙酸盐的药用盐。在又一个特定实施方案中，本发明提供了根据如本文所述的式(I)化合物(即分别作为“游离碱”或“游离酸”)。
在一些实施例中，式(I)化合物通过其中一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子代替而被同位素标记。此类同位素标记(即，放射性标记)的式(I)化合物被认为在本公开的范围内。可以掺入式(I)化合物中的同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如但不限于2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。某些同位素标记的式(I)化合物(例如，包含放射性同位素的那些)可用于药物和/或基体组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)对此特别有用，因为它们容易掺入并且检测手段是现成的。例如，式(I)化合物可以富含1、2、5、10、25、50、75、90、95或99％的给定同位素。
用较重同位素(诸如氘，即2H)取代可提供由于更高的代谢稳定性带来的某些治疗优势，例如，体内半衰期增加或剂量要求减少。
用正电子发射同位素(诸如11C、18F、15O和13N)取代可以用于检查底物受体占用的正电子发射断层扫描(PET)研究。同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于如下所陈述的实例中描述的那些过程使用适当的同位素标记的试剂代替之前使用的非标记的试剂来制备。
制备过程
本发明的式(I)化合物的制备可以连续或会聚的合成路线进行。本发明的化合物的合成在以下方案中示出。进行所得产物的反应和纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。除非有相反说明，否则在以下对过程的描述中使用的取代基和标记具有本文之前给出的意义。更详细地，式(I)化合物可以通过下面给出的方法、通过实施例中给出的方法或通过类似方法来制造。各个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。同样，有关文献中报道的影响所述反应的反应条件，参见例如：Comprehensive OrganicTransformations:A Guide to Functional Group Preparations,3rd Edition,RichardC.Larock.John Wiley&Sons,New York,NY.2018。我们发现在存在或不存在溶剂的情况下进行反应是方便的。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对反应或所涉及的试剂没有不利影响并且至少在一定程度上可以溶解试剂即可。所描述的反应可以在很宽的温度范围内发生，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。在-78℃至回流温度之间的温度范围内进行所描述的反应是方便的。反应所需的时间还可在很大范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和试剂的性质。然而，0.5小时至几天的时间通常足以产生所描述的中间体和化合物。反应顺序不限于方案中显示的反应顺序，然而，取决于起始物质及其各自的反应性，可以自由地改变反应步骤的顺序。起始物质可商购获得，或者可以通过类似于下面给出的方法的方法、通过在说明书中或在实施例中引用的参考文献中描述的方法或通过本领域已知的方法制备。
中间体A可按方案1制备。用PG基团保护硝基苯甲酸A的酸基团得到化合物B。使用铁/氯化铵还原硝基得到胺化合物C。C和5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酸与缩合剂(诸如HATU/DIPEA)在DMSO中偶联，得到中间体A。
方案1
在方案1中，PG表示合适的保护基团，诸如烷基，例如Me、Et或异丁基，并且R2和R3如本文所定义。
中间体D可按方案2制备。中间体A脱保护后，产物D可以在缩合剂(诸如HATU/DIPEA)的存在下在溶剂(例如DMSO)中与胺偶联，得到中间体B。中间体B的脱保护得到中间体C，其可以在缩合剂例(诸如HATU/DIPEA)的存在下在溶剂(例如DMSO)中进一步与羧酸偶联，得到中间体D。
方案2
在方案2中，PG表示合适的保护基团，诸如烷基，例如Me、Et或异丁基，并且R2和R3如本文所定义。此外：
R1A选自：
(i)基团
(ii)基团以及
(iii)基团
R1B选自：
(i)基团
(ii)基团以及
(iii)基团
R1C选自：
(i)基团
(ii)基因以及
(iii)基团
其中X1、X2、Y、m、n、p、q、L1、L2和R7至R11如本文所定义。
实例A-E可按方案3制备。可以使用钯催化剂和膦配体实现中间体D与硼酸或酯(中间体E或F)的Suzuki偶联，得到中间体J或M。中间体J或M的进一步脱保护提供实例A-E。在某些情况下，实例A-E被进一步烷基化以提供季铵盐类似物。
方案3
在方案3中，PG表示合适的保护基团，诸如烷基，例如Me、Et或异丁基，并且R1至R6和A如本文所定义。此外：
R1C选自：
(i)基团
(ii)基团以及
(iii)基团
其中X1、X2、Y、m、n、p、q、L1、L2和R7至R11如本文所定义。
实例A-E也可以根据方案4制备。使用钯催化剂和膦配体可以实现中间体A与溴酸或酯(中间体E或F)的Suzuki偶联，得到中间体O。中间体O的脱保护得到中间体H后，在缩合剂(诸如HATU/DIPEA)的存在下在DMSO中与胺偶联以产生中间体G。中间体G的脱保护提供中间体I、K或L(在某些情况下，该步骤已经可以提供实例A-E)。中间体I、K或L可进一步使用缩合剂(诸如HATU/DIPEA)在DMSO中与酸偶联，以产生中间体J或M。中间体J或M的最终脱保护提供实例A-E。在某些情况下，实例A-E被进一步烷基化以提供季铵盐类似物。
方案4
在方案4中，PG表示合适的保护基团，诸如烷基，例如Me、Et或异丁基，并且R1至R6和A如本文所定义。此外：
R1A选自：
(i)基团
(ii)基团以及
(iii)基团
R1B选自：
(i)基团
(ii)基团以及
(iii)基团
R1C选自：
(i)基团
(ii)基团以及
(iii)基团
其中X1、X2、Y、m、n、p、q、L1、L2和R7至R11如本文所定义。
在一个方面，本发明提供了用于制备如本文所述的式(I)化合物或其药用盐的方法，其中所述方法如本文公开的方案1-4中任一者所述。
在另一方面，本发明提供了一种根据本文公开的方法制造的本文所述的式(I)化合物或其药用盐。
使用本发明的化合物
如实验部分所示，式(I)化合物及其药用盐具有有价值的药理学性质，用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和产生的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染。
式(I)化合物及其药用盐表现出作为抗生素、特别是作为抗不动杆菌属种的抗生素、更特别是作为抗鲍氏不动杆菌的抗生素、最特别是作为抗鲍氏不动杆菌的病原体特异性抗生素的活性。
式(I)化合物及其药用盐可以用作抗生素，即用作适合治疗和预防细菌感染、特别是治疗和预防由不动杆菌属种引起的细菌感染、更特别是治疗和预防由鲍氏不动杆菌引起的细菌感染的抗菌药物成分。
本发明的化合物可以单独使用或与其他药物组合使用，用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和产生的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染。
在一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作抗生素。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用作抗生素的用途。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗或预防医院感染和产生的疾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用如本文所述的式(I)化合物或其药用盐。
在特定实施方案中，所述医院感染和产生的疾病选自菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染或其组合。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗或预防由革兰氏阴性细菌引起的感染和产生的疾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用如本文所述的式(I)化合物或其药用盐。
在一个实施例中，所述革兰氏阴性细菌选自肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种和大肠杆菌。
在特定实施例中，所述革兰氏阴性细菌是鲍氏不动杆菌。
在一个实施例中，所述由所述革兰氏阴性细菌引起的感染和产生的疾病选自菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染或其组合。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和产生的疾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用如本文所述的式(I)化合物或其药用盐。
在特定实施方案中，由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的所述感染和产生的疾病选自菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染或其组合。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗或预防细菌感染和产生的疾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用如上所述的式(I)化合物或其药用盐。
在一个实施例中，所述细菌感染和产生的疾病选自菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染。
在一个实施例中，所述细菌感染和产生的疾病是由不动杆菌属物种、最特别是鲍氏不动杆菌引起的。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐在本文所述的方法中的用途。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于本文所述的方法。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于制备可用于本文所述的方法的药物的用途。
药物组合物和施用
在一个方面，本发明提供了包含如上所定义的式(I)化合物或其药用盐以及一种或多种药用赋形剂的药物组合物。示例性药物组合物描述于实例1至4中。
在另一方面，本发明涉及包含如上所定义的式(I)化合物或其药用盐以及一种或多种药用赋形剂的药物组合物，其用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和产生的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染。
式(I)化合物及其药用盐可以用作药物(例如，以药物制剂的形式)。药物制剂可以内部施用，诸如口服(例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬剂的形式)、鼻内(例如，以鼻用喷雾的形式)或直肠内(例如，以栓剂的形式)。然而，施用也可以非肠道地进行，诸如肌肉内或静脉内(例如，以注射溶液或输注溶液的形式)。
式(I)化合物及其药用盐可以与药学上惰性的无机或有机赋形剂一起加工，以生产片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。可以使用乳糖、玉米淀粉或它们衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等例如作为片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的赋形剂。
软明胶胶囊的合适赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
用于生产溶液和糖浆的合适赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
注射溶液的合适赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
栓剂的合适赋形剂是例如天然油或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂掩模剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他有治疗价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化，当然将适合每种特定情况下的各种要求。一般而言，口服给药的日剂量每kg体重约0.1mg至20mg、优选每kg体重约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)应当是合适的，其优选地分为1-3个单独的剂量(可由例如相同的量组成)。但是，显而易见的是，当显示为标明时，可超过本文中给出的上限。
式(I)化合物与其他药剂的共同施用
式(I)化合物或其盐，或本文所公开的化合物或其药用盐，可以单独使用或与其他药剂组合使用以用于治疗。例如，药物组合制剂或给药方案的第二药剂可以具有与式(I)化合物互补的活性，使得它们不会彼此产生不良影响。化合物可以在单一药物组合物中一起施用或分开施用。在一个实施例中，化合物或药用盐可与抗生素共同施用，特别是与用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和产生的疾病的抗生素共同施用。
术语“共同施用”是指式(I)化合物或其盐或本文所公开的化合物或其药用盐与其他一种或多种活性药物成分(包括抗生素)的同时施用或以任何方式分别依次施用。如果施用不是同时进行的，则化合物应在彼此接近的时间内施用。此外，化合物是否以相同的剂型施用是无关紧要的，例如一种化合物可以静脉内施用，而另一种化合物可以口服施用。
通常，具有抗微生物活性的任何药剂均可共同施用。此类药剂的特定实例为碳青霉烯类(美罗培南)、氟喹诺酮类(环丙沙星)、氨基糖苷类(阿米卡星)、四环素类(替加环素)、粘菌素、舒巴坦、舒巴坦+Durlobactam、头孢地尔(Fetroja)、大环肽类(如WO2017072062 A1、WO 2019185572 A1和WO 2019206853A1中所例示)以及大环内酯类(红霉素)。
在一个方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物进一步包含另外的治疗剂。
在一个方面，本发明提供了一种药物组合，该药物组合包含本文所述的式(I)化合物以及另外的治疗剂。
在一个实施例中，所述另外的治疗剂为抗生素。
在一个实施例中，所述另外的治疗剂是用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和产生的疾病的抗生素。
在一个实施例中，所述另外的治疗剂为选自碳青霉烯类(美罗培南)、氟喹诺酮类(环丙沙星)、氨基糖苷类(阿米卡星)、四环素类(替加环素)、粘菌素、舒巴坦、舒巴坦+Durlobactam、头孢地尔(Fetroja)、大环肽类(如WO 2017072062A1、WO 2019185572 A1和WO2019206853 A1中所例示)以及大环内酯类(红霉素)的抗生素。
实例
通过参考以下实例将更全面地理解本发明。然而，权利要求不应被解释为限于实施例的范围。
在作为对映体的混合物获得制备实施例的情况下，可以通过本文所述的方法或通过本领域技术人员已知的方法(诸如手性色谱(例如，手性SFC)或结晶)分离纯对映体。
如果没有另行说明，则在氩气氛下制备所有反应实施例和中间体。
以下缩写用于本文本：
ACN或MeCN 乙腈
BINAP 2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘
CFU 菌落形成单位
d 天
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
EtOAc或EA 乙酸乙酯
FA 甲酸
h(s)或hr(s) 小时
HATU: 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶 鎓3-氧化六氟磷酸盐
HPLC： 高效液相色谱法
HPLC-UV： 高效液相色谱仪，带紫外检测器
IC50 半最大抑制浓度
IC90 90％抑制浓度
NaBH3CN 氰基硼氢化钠
PE 石油醚
PdCl2(DPPF) [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
PG 保护基团
Precat 预催化剂
prep-HPLC 制备型高效液相色谱
rt 室温
sat 饱和
SEM 2-甲氧基乙基(三甲基)硅烷
FA 甲酸
TEMPO (2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基
TFA 三氟乙酸
wt 重量
X-PHOS 2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯
中间体A1
4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸叔丁酯
步骤1：2-氯-4-硝基-苯甲酸叔丁酯
在-10℃下，向2-氯-4-硝基-苯甲酸(15.0g，74.42mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(2.73g，22.33mmol)和N,N-二乙基乙胺(31.12mL，223.26mmol)在THF(80mL)中的混合物添加叔丁氧基羰基碳酸叔丁酯(24.36g，111.63mmol)在THF(20mL)中的溶液。将所得混合物温热至25℃并且再搅拌14h。将混合物浓缩。将残余物用EA(50mL)和H2O(50mL)来处理。将混合物用EA萃取。将合并的有机层浓缩。然后将粗品通过快速柱色谱法来进行纯化，以得到2-氯-4-硝基-苯甲酸叔丁酯(18.8g)，其为无色固体。
步骤2：4-氨基-2-氯-苯甲酸叔丁酯
向2-氯-4-硝基-苯甲酸叔丁酯(18.8g，72.96mmol)和氯化铵(19.51g，364.81mmol)在乙醇(200mL)和水(200mL)中的混合物中添加铁(20.37g，364.81mmol)。将混合物在25℃下搅拌14h。将混合物通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，以移除乙醇。将混合物用EA萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且浓缩，以得到4-氨基-2-氯-苯甲酸叔丁酯(16.31g)，其为淡黄色固体。MS[M+H]+:228.1.
步骤3：4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸叔丁酯
在25℃下，将5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酸盐酸盐(7.0g，28.99mmol)、4-氨基-2-氯-苯甲酸叔丁酯(6.0g，26.35mmol)、HATU(13.23g，34.79mmol)和DIPEA(16.16mL，92.77mmol)在DMF(15mL)中的混合物搅拌3h。向混合物添加水(10mL)并且用EA萃取。将合并的有机层浓缩。将粗品通过FCC来进行纯化，以得到4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸叔丁酯(8g，19.29mmol)，其为白色固体。MS[M+H]+:414.0.
类似于中间体A1，制备以下中间体
中间体B1
4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1：4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸
在250mL圆底烧瓶中，将4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸叔丁酯(6.5g，15.67mmol)在DCM(30ml)和TFA(12ml)中的溶液在室温下搅拌1h。然后真空浓缩澄清溶液，以得到呈浅黄色固体的4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸(5.5g)。MS[M+H]+:357.9.
步骤2：4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在100mL圆底烧瓶中，将4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸(4.17g，11.64mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.34g，23.3mmol)、HATU(6.64g，17.5mmol)和DIPEA(4.51g，34.9mmol)在DMF(30mL)中的混合物在室温下搅拌16h。然后将混合物倒入水中。收集白色固体并真空干燥，以得到呈黄色固体的4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.9g)。MS[M+H]+：526.1.
类似于中间体B1，制备以下中间体
中间体C1
5-溴-N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
将4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.9g，11.2mmol)在DCM(20ml)和TFA(15ml)中的溶液在室温下搅拌30min。然后将溶液浓缩并用NH3.H2O碱化。水层用DCM萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，以得到5-溴-N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(4.6g)，其为黄色固体。MS[M+H]+:426.0.
中间体D1
(3S)-3-[2-[4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将5-溴-N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(3g，7.03mmol)、2-[(3S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基]乙酸(2.42g，10.55mmol)、HATU(4.01g，10.55mmol)和DIPEA(2.73g，21.1mmol)在DMF(15ml)中的混合物在室温下搅拌16h。将混合物倒入水中。水层用DCM萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，以得到(3S)-3-[2-[4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.5g)。MS[M+H]+:636.9.
类似于中间体D1，制备以下中间体
中间体E1
5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(240mg，919μmol)、叔丁氧基羰基碳酸叔丁酯(301mg，1.38mmol)、DMAP(112mg，919μmol)和Et3N(279mg，2.76mmol)在DCM(10ml)中的混合物搅拌16h。然后将混合物用1N HCl、NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗涤。然后将有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，以得到5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(300mg)。
类似于中间体E1，制备以下中间体
中间体E4
7-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯
步骤1：4-溴-7-甲氧基-吲哚-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将4-溴-7-甲氧基-1H-吲哚(1g，4.42mmol)、叔丁氧基羰基碳酸叔丁酯(1.16g，5.31mmol)、DMAP(54mg，442μmol)和Et3N(895mg，1.23ml，8.85mmol)在DCM(10ml)中的混合物搅拌16h。然后将混合物用水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，以得到粗产物。将残余物通过快速柱来进行纯化，以得到4-溴-7-甲氧基-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.2g)，其为黄色油状物。MS[M+H]+:325.4.
步骤2：7-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯
在N2保护下，将4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(405mg，1.59mmol)、4-溴-7-甲氧基-吲哚-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.23mmol)、乙酸钾(361mg，3.68mmol)和1,1-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物
(100mg，123μmol)在1,4-二噁烷(20ml)中的混合物在70℃下搅拌4h。然后浓缩混合物并添加PE。过滤黑色混合物。将滤液真空浓缩，以得到粗7-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯。MS[M+H]+:374.0.
中间体E5
5-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯
步骤1：5-氨基-4-溴-吲哚-1-甲酸叔丁酯
向5-氨基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(2g，8.61mmol)在乙腈(30mL)中的溶液中添加NBS(1.53g，8.61mmol)，将反应在室温下搅拌18h。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到5-氨基-4-溴-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(2.2g)。MS[M+H]+:311.0.
步骤2：4-溴-5-氯-吲哚-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向亚硝酸叔丁酯(298mg，2.89mmol)和二水合氯化铜(II)(493mg，2.89mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中添加5-氨基-4-溴-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(600mg，1.93mmol)在MeCN(5mL)中的溶液中。将反应缓慢温热至80℃并搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩，并将残余物通过柱色谱法纯化，以得到4-溴-5-氯-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(368mg，1.11mmol)。MS[M+H]+:330.0
步骤3：5-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯
向4-溴-5-氯-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(300mg，907μmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(253mg，998μmol)、乙酸钾(178mg，1.81mmol)和1,1-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(74.1mg，90.7μmol)，将反应在80℃下在氩气气氛下搅拌12h。将反应混合物冷却至室温并且过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到5-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(232mg)。MS[M+H]+:378.2.
中间体E6
1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚
步骤1：4-溴-1-甲基-吲哚
在0℃下，向4-溴-1H-吲哚(1g，5.1mmol)在DMF(15mL)中的溶液中分批添加氢化钠(408mg，10.2mmol)，将反应搅拌30min，然后添加碘甲烷(1.45g，638μl，10.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应用氯化铵水溶液淬灭，并用EtOAC萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到4-溴-1-甲基-吲哚(1g)。MS[M+H]+:210.0.
步骤2：1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚
向4-溴-1-甲基-1H-吲哚(1000mg，4.76mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.33g，5.24mmol)、乙酸钾(934mg，9.52mmol)和1,1-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(389mg，476μmol)，将反应在80℃下在氩气气氛下搅拌12h。将反应混合物冷却至室温并且过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(1g)。MS[M+H]+:258.2.
中间体F1
2,3,6-三氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶
向25mL微波管中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(667mg，2.63mmol)、3-氯-2,5,6-三氟-吡啶(400mg，2.39mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(219mg，239μmol)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(228mg，478μmol)和乙酸钾(703mg，7.16mmol)的1,4-二噁烷(15mL)溶液。将小瓶加盖，并且在N2保护下于100℃加热3h。将反应混合物冷却至室温并且浓缩。残余物无需进一步纯化而直接用于下一步骤。
中间体F2
N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺
步骤1：5-氯-N,N-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺
向25mL微波小瓶中添加3,6-二氯-2-(三氟甲基)吡啶(500mg，2.31mmol)和二甲胺(在甲醇中)(4.63mL，9.26mmol)的MeOH(10mL)溶液。将小瓶加盖并在微波中于100℃下加热3h。将粗反应混合物在真空中浓缩。粗制材料通过快速色谱法纯化，得到5-氯-N,N-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(369mg)。MS[M+H]+:225.0.
步骤2：N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺
向5mL微波瓶中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(452mg，1.78mmol)、5-氯-N,N-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(200mg，890μmol)、氯[(二(1-金刚烷基)-N-丁基膦)-2-(2-氨基联苯基)]钯(II)(59.5mg，89μmol)和乙酸钾(262mg，2.67mmol)的DMSO(5mL)溶液。将小瓶加盖，并且在N2下于110℃加热3h。将反应混合物倒入50mL H2O中并且用EtOAc(3×25mL)萃取。将有机层合并，用饱和NaCl(1×50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。粗制材料通过快速色谱法纯化，得到N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(89mg，282μmol，31.6％产率)。MS[M+H]+:316.6.
中间体F3
N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
步骤1：N,N-二甲基-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
向2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(1g，5.48mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加二甲胺(在甲醇中)(13.7mL，27.4mmol)，将反应在室温下搅拌2h。将反应混合物用盐水洗涤，并用DCM萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，以得到N,N-二甲基-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(0.96g)。MS[M+H]+:192.1.
步骤2：5-溴-N,N-二甲基-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
向N,N-二甲基-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(1g，5.23mmol)在AcOH(10mL)中的溶液中添加乙酸钾(1.54g，15.7mmol)和溴(836mg，270μL，5.23mmol)，将反应在80℃下搅拌20h。将反应混合物冷却至室温，并且用盐水稀释，用EtOAc萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，以得到5-溴-N,N-二甲基-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(1.03g)。MS[M+H]+:270.0.
步骤3：N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
向5-溴-N,N-二甲基-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(600mg，2.22mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(621mg，2.44mmol)、乙酸钾(436mg，4.44mmol)和1,1-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(181mg，222μmol)，将反应在80℃下在氩气气氛下搅拌12h。将反应混合物冷却至室温并且过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(430mg)。MS[M+H]+:318.2.
中间体F4
2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶
步骤1：2-甲氧基-4-(三氟甲基)嘧啶
向2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(1.5g，8.22mmol)在无水MeOH(3mL)中的溶液中添加甲醇钠(3.29mL，16.4mmol)，将反应在室温下搅拌2h。将反应混合物用盐水洗涤，并用DCM萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，以得到2-甲氧基-4-(三氟甲基)嘧啶(1.4g)。MS[M+H]+:179.0.
步骤2：5-溴-2-甲氧基-4-(三氟甲基)嘧啶
向2-甲氧基-4-(三氟甲基)嘧啶(1.5g，8.42mmol)在AcOH(40mL)中的溶液中添加乙酸钾(2.48g，25.3mmol)和溴(1.35g，434μL，8.42mmol)，将反应在80℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，并且用盐水稀释，在EtOAc中萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到5-溴-2-甲氧基-4-(三氟甲基)嘧啶(1g)。MS[M+H]+:257.0.
步骤3：2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶
向5-溴-2-甲氧基-4-(三氟甲基)嘧啶(300mg，1.17mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(326mg，1.28mmol)、乙酸钾(229mg，2.33mmol)和1,1-双(二苯基膦)二茂铁-钯(II)二氯化物二氯甲烷络合物(95.3mg，117μmol)，将反应在80℃下在氩气氛下搅拌12h。将反应混合物冷却至室温并且过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶(256mg)。MS[M+H]+:305.1.
中间体F5
4-氯-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶
向5-溴-4-氯-2-甲氧基吡啶(1100mg，5.0mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中添加双(频哪醇)二硼(1270mg，5.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(413mg，0.5mmol)和乙酸钾(980mg，10mmol)，然后将所得混合物用氮气脱气5min，并且然后在80℃下搅拌4.0h。
冷却至室温后，将混合物倒入水(100mL)中，并且将水溶液用EtOAc(100mL X 2)萃取。将有机层合并并用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，以得到红色油状物，将其通过快速色谱法纯化，以提供4-氯-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶，其为灰白色固体(400mg)。MS[M+H]+:270.2
类似于中间体F5，制备以下中间体
中间体O1
2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸叔丁酯
步骤1：2-氯-4-[[1-甲基-5-(2,5,6-三氟-3-吡啶基)咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸叔丁酯
在N2保护下，将4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸叔丁酯(2.4g，5.79mmol)、2,3,6-三氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(1.5g，5.79mmol)、Na2CO3(1.84g，17.37mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯化钯(377.41mg，0.579mmol)的混合物在25mL微波管中在100℃下加热2h。然后将混合物过滤并浓缩。将残余物通过快速柱来进行纯化，以得到2-氯-4-[[1-甲基-5-(2,5,6-三氟-3-吡啶基)咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸叔丁酯(2.1g)，其为黄色固体。MS[M+H]+:467.2.
步骤2：2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸叔丁酯
在室温下将2-氯-4-[[1-甲基-5-(2,5,6-三氟-3-吡啶基)咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸叔丁酯(2.1g，4.5mmol)溶解于MeOH(40mL)中。然后添加2M二甲胺的甲醇溶液(20.02g，44.98mmol)。将黄色溶液在室温下搅拌1h。然后将混合物过滤并真空干燥，以得到2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸叔丁酯(1.3g)，其为黄色固体。MS[M+H]+:492.4.
类似于中间体O1，制备以下中间体
中间体H1
2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸
在室温下将2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸叔丁酯(1.3g，2.64mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)和TFA(10mL)中。然后将溶液搅拌1h。将混合物真空浓缩，以得到2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸(1g)，其为黄色固体。MS[M+H]+:436.2.
中间体I1
N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
在室温下将4-[2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg，0.993mmol)溶解于二氯甲烷(9mL)和TFA(5mL)中。然后将溶液搅拌1h。然后将混合物真空浓缩并将残余物溶解在DCM中。将溶液由NH3.H2O来进行碱化。水层用DCM萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，以得到N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(450mg)。MS[M+H]+:504.1.
类似于中间体I1，制备以下中间体
中间体J1
N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
将N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(400mg，0.794mmol)、2-(二甲基氨基)乙酸(122.78mg，1.19mmol)、HATU(603.63mg，1.59mmol)和DIPEA(307.77mg，2.38mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌3h。然后将混合物倒入水中。水层用DCM萃取。将有机层浓缩，以得到粗产物N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺。MS[M+H]+:589.3.
类似于中间体J1，制备以下中间体
中间体K1
N-[4-(6-氨基己基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
步骤1：N-[6-[[2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]己基]氨基甲酸叔丁酯
将2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸(400mg，0.918mmol)、N-(6-氨基己基)氨基甲酸叔丁酯(297.82mg，1.38mmol)、HATU(697.98mg，1.84mmol)和DIPEA(355.88mg，2.75mmol)在DMF(6mL)中的混合物在室温下搅拌3h。然后将混合物倒入水中。水层用DCM萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，以得到粗产物N-[6-[[2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]己基]氨基甲酸叔丁酯。MS[M+H]+:634.2.
步骤2：N-[4-(6-氨基己基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
在室温下将N-[6-[[2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]己基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，0.788mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)和TFA(5mL)中。然后将溶液搅拌1h。将混合物浓缩并添加水。将混合物通过DIPEA碱化。水层用DCM萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，以得到粗产物N-[4-(6-氨基己基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺。MS[M+H]+:534.3.
中间体L1
N-[3-氯-4-(4-哌啶基氨基甲酰基)苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
步骤1：4-[[2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸(中间体H1，240mg，0.551mmol)、1-甲基咪唑(158.24mg，153.63uL，1.93mmol)、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(132.35mg，0.661mmol)溶解在乙腈(6mL)中并一次性添加氯-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(185.42mg，0.661mmol)。将混合物在室温搅拌1h。在真空中除去溶剂。将残余物通过快速色谱法来进行纯化，以得到粗产物4-[[2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS[M+H]+:618.4.
步骤2：N-[3-氯-4-(4-哌啶基氨基甲酰基)苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
将4-[[2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(320mg，0.518mmol)在二氯甲烷(4mL)和1mLTFA中在室温下搅拌2h。将溶剂真空去除，以得到粗产物，其不经纯化即用于下一步骤中。MS[M+H]+:518.1.
类似于中间体L1，制备以下中间体
中间体L4
1-[2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-甲酸
步骤1：1-[2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-甲酸甲酯
向2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸(300mg，0.688mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加异哌啶甲酸甲酯(98.56mg，92.98uL，0.688mmol)、o-(7-氮杂-1h-苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(392.61mg，1.03mmol)和TEA(139.32mg，1.376mmol)，将反应在室温下搅拌30min。将反应混合物倒入水中并且过滤。将滤饼真空干燥，以得到1-[2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-甲酸甲酯(320mg)。MS[M+H]+:561.2
步骤2：1-[2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-甲酸
将1-[2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]异烟酸甲酯(250mg，0.446mmol)在甲醇(5mL)和水(1mL)的混合溶剂的溶液中，将反应在室温下搅拌2h。将反应混合物用乙酸酸化。将混合物倒入水中并过滤。将滤饼真空干燥，以得到1-[2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-甲酸(230mg)。MS[M+H]+:547.2
中间体M1
N-[4-[[1-[3-(2-氨基乙氧基)丙酰基]-4-哌啶基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
将N-[2-[3-[4-[[2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg)溶解在4M HCl/1,4-二噁烷(5mL)溶液中，并在室温下搅拌2h。将溶剂在真空下去除，以得到粗产物，将其通过制备型HPLC进行纯化。MS[M+H]+:633.2.
类似于中间体M1，制备以下中间体
实例A1
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
步骤1：4-[2-[[4-[4-[2-[(3S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-5-氟-吲哚-1-甲酸叔丁酯
将(3S)-3-[2-[4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
(400mg，627μmol)、5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(272mg，752μmol)、Na2CO3(199mg，1.88mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯化钯(40.86mg，0.063mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中的混合物在N2保护下在25mL微波管中于110℃加热50min。然后，将混合物过滤，并浓缩滤液。将残余物溶于DCM中。将有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化，以得到4-[2-[[4-[4-[2-[(3S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-5-氟-吲哚-1-甲酸叔丁酯。
步骤2：N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
将4-[2-[[4-[4-[2-[(3S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-5-氟-吲哚-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.505mmol)在DCM(10mL)和TFA(6mL)中的溶液在室温下搅拌30min。然后将溶液浓缩并通过NH3.H2O碱化。水层用DCM萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，以得到粗产物。将残余物通过制备型HPLC来进行纯化，以得到N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸(31mg)。MS[M+H]+:592.3.
类似于实例A1，制备以下中间体
实例B1
N-[4-(6-氨基己基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
步骤1：N-[6-[[2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]己基]氨基甲酸叔丁酯
将2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸(400mg，0.918mmol)、N-(6-氨基己基)氨基甲酸叔丁酯(297.82mg，1.38mmol)、HATU(697.98mg，1.84mmol)和DIPEA(355.88mg，2.75mmol)在DMF(6mL)中的混合物在室温下搅拌3h。然后将混合物倒入水中。水层用DCM萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，以得到粗产物N-[6-[[2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]己基]氨基甲酸叔丁酯。MS[M+H]+:634.2.
步骤2：N-[4-(6-氨基己基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
在室温下将N-[6-[[2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]己基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，0.788mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)和TFA(5mL)中。然后将溶液搅拌1h。将混合物浓缩并添加水。将混合物通过DIPEA碱化。水层用DCM萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，以得到粗产物。将残余物通过制备型HPLC来进行纯化，以得到N-[4-(6-氨基己基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸。MS[M+H]+:534.3.
实例C1
N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
将N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(400mg，0.794mmol)、2-(二甲基氨基)乙酸(122.78mg，1.19mmol)、HATU(603.63mg，1.59mmol)和DIPEA(307.77mg，2.38mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌3h。然后将混合物倒入水中。水层用DCM萃取。将有机层浓缩并将残余物通过制备型HPLC来进行纯化，以得到N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸。MS[M+H]+:589.3.
类似于实例C1，制备以下中间体
实例D1
[2-[4-[2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；甲酸盐
在室温下，将N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(200mg，0.340mmol)、碘甲烷(481.94mg，3.4mmo)和DIPEA(438.82mg，3.4mmol)在乙腈(5mL)中的混合物搅拌3h。然后将混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到[2-[4-[2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；甲酸盐。MS[M+H]+：603.3.
类似于实例D1，制备以下中间体
实例E1
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,5-二氟-6-(甲基氨基)-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
步骤1：4-[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-(2,5,6-三氟-3-吡啶基)咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向25mL微波瓶中添加4-[4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，784μmol)、2,3,6-三氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(223mg，861μmol)、Na2CO3(249mg，2.35mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯化钯(46.7mg，78.4μmol)的二噁烷(10mL)/水(1mL)溶液。将小瓶加盖，并且在微波中在N2下于100℃加热2h。将粗制反应混合物在真空中浓缩。将粗物质通过快速色谱法纯化，得到4-[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-(2,5,6-三氟-3-吡啶基)咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]
哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(275mg)。MS[M-boc]+:590.2.
步骤2：4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,5-二氟-6-(甲基氨基)-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在100mL圆底烧瓶中，将4-[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-(2,5,6-三氟-3-吡啶基)咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(91mg，132μmol)与MeOH(5mL)合并，以得到淡棕色溶液。添加甲胺(659μl，1.32mmol)。将反应在室温下搅拌1h。将粗反应混合物真空浓缩。将反应物直接用于下一步，以得到4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,5-二氟-6-(甲基氨基)-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(92.5mg)。MS[M+H]+:701.6.
步骤3：N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,5-二氟-6-(甲基氨基)-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
在100mL圆底烧瓶中，将4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,5-二氟-6-(甲基氨基)-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(92.45mg，132μmol)与THF(4mL)合并，以得到淡棕色溶液。添加HCl(在水中)(1.1ml，13.2mmol)。将反应在室温搅拌30min。将粗制反应混合物在真空中浓缩。将粗物质通过制备型HPLC来进行纯化，以得到N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,5-二氟-6-(甲基氨基)-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸(19mg)。MS[M+H]+:601.3.
类似于实例E1，制备以下中间体
实例F1
N-[3-氯-4-[4-(4-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
在100mL圆底烧瓶中，将4-[4-[2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg，150μmol)与THF(3mL)合并，以得到淡棕色溶液。添加HCl(在水中)(1.25ml，15mmol)。将反应在室温搅拌1h。将粗制反应混合物在真空中浓缩。将粗物质通过制备型HPLC来进行纯化，以得到N-[3-氯-4-[4-(4-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸(25mg)。MS[M+H]+:631.1.
类似于实例F1，制备以下中间体
测定程序
抗微生物易感性测试：
确定90％生长抑制浓度(IC90)
化合物的体外抗微生物活性根据以下程序测定：
该测定法使用10点Iso-Sensitest肉汤培养基来定量测量化合物对鲍氏不动杆菌ATCC17961的体外活性。
将DMSO中的储备化合物在384孔微量滴定板中连续稀释两倍(例如，最终浓度范围从50到0.097μM)，并用49μl Iso-Sensitest培养基中的细菌悬浮液接种，使最终细胞浓度约为5x10(5)CFU/ml，最终体积/孔为50ul/孔。将微量滴定板在35±2℃孵育。
通过在16h内每20分钟在λ＝600nm处测量光密度来确定细菌细胞生长。在细菌细胞对数生长期间计算生长抑制，并确定抑制50％(IC50)和90％(IC90)生长的浓度。
表1提供了所获得的以微摩尔/升计的每升本发明化合物针对鲍氏不动杆菌ATCC17961菌株的90％生长抑制浓度(IC90)。
特别地，本发明化合物表现出≤25μmol/L的IC90(鲍氏不动杆菌ATCC17961)。
更特别地，本发明化合物表现出≤5μmol/L的IC90(鲍氏不动杆菌ATCC17961)。
最特别地，本发明化合物表现出≤1μmol/L的IC90(鲍氏不动杆菌ATCC17961)。
表1
实例1
式(I)化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的片剂的活性成分：
实例2
式(I)化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的胶囊的活性成分：
实例3
式(I)化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的输注溶液的活性成分：
活性成分 100mg
乳酸90％ 100mg
NaOH适量或HCl适量，用于将pH调节至4.0
氯化钠适量或葡萄糖适量，用于将渗透度调节到290mOsm/kg
注射用水(WFI)加至100ml
实例4
式(I)化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的输注溶液的活性成分：
活性成分100mg
羟丙基-β-环糊精10g
NaOH适量或HCl适量，用于将pH调节至7.4
氯化钠适量或葡萄糖适量，用于将渗透度调节到290mOsm/kg
注射用水(WFI)加至100ml。
Claims (31)
1.一种式(I)化合物
或其药用盐，其中：
R1选自：
(i)基团
(ii)基团以及
(iii)基团
R2选自氢、卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷氧基；
R3选自C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基、氨基、C1-C6-烷基-NH–和(C1-C6-烷基)2N–；
R7选自羟基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基–、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基–、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基–、氨基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基–、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基–、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基和基团
R8选自羟基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基–、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基–、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基–、氨基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基–、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基–、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基和基团
R9和R11各自独立地选自氢和C1-C6-烷基；
R10选自氢、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基–、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基–、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基–和(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基–；
R12、R13、R14、R15、R16和R17各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基–、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基–和(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基–；
A为5元至14元杂芳基；
B和C各自独立地选自3元至14元杂环烷基和C3-C10-环烷基；
X1、X2和Y各自独立地选自N和CH；
m、n、p和q各自独立地为0或1；并且
L1和L2各自独立地选自羰基、–C(O)-C1-C6-烷基–、–C1-C6-烷基-C(O)–、–NH-C(O)–和–C(O)-NH–；
条件是A不为吡唑。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R1选自：
(i)基团
(ii)基团以及
(iii)基团
R7选自(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基–、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基–和基团
R8选自(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基–、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基–、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基和基团
R9和R11两者均为氢；
R10选自氨基-C1-C6-烷基和(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基–；
R12选自氢、羟基、氨基-C1-C6-烷基和(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基–；
R13、R14、R16和R17各自独立地选自氢和C1-C6-烷基；
R15为羟基；
B选自3元至14元杂环烷基和C3-C10-环烷基；
C为3元至14元杂环烷基；
L1选自羰基、–C1-C6-烷基-C(O)–、–NH-C(O)–和–C(O)-NH–；
L2选自羰基和–C(O)-NH–；
X1和X2各自独立地选自N和CH；
Y为N；
m和n两者均为1；并且
p和q两者均为0；或者
p和q两者均为1。
3.根据权利要求2所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R1为基团
R7为基团
R12为氢或羟基；
R13和R14两者均为氢；
B为3元至14元杂环烷基；
L1为羰基或–C1-C6-烷基-C(O)–；
X1和Y两者均为N；并且
m和n两者均为1。
4.根据权利要求3所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R1为基团
R7为基团
R12为氢或羟基；
R13和R14两者均为氢；
B为哌啶或吡咯烷；
L1为羰基或–CH2-C(O)–；
X1和Y两者均为N；并且
m和n两者均为1。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R2为卤素或C1-C6-烷基。
6.根据权利要求5所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R2为卤素。
7.根据权利要求6所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R2为氯。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R3为C1-C6-烷基。
9.根据权利要求8所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R3为甲基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R4选自氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基-NH–、(C1-C6-烷基)2N–和卤代-C1-C6-烷基；
R5选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素和(C1-C6-烷基)2N–；并且
R6为氢或卤素。
11.根据权利要求10所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R4选自卤素、(C1-C6-烷基)2N–和卤代-C1-C6-烷基；
R5选自氢、卤素和C1-C6-烷氧基；并且
R6为氢或卤素。
12.根据权利要求11所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R4选自氟、(甲基)2N–和CF3；
R5选自氢、氟和甲氧基；并且
R6为氢或氟。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中A为6元至14元杂芳基。
14.根据权利要求13所述的式(I)化合物或其药用盐，其中A为6元至9元杂芳基。
15.根据权利要求11所述的式(I)化合物或其药用盐，其中A选自吡啶基、吲哚基、吲唑基、嘧啶基和2,3-二氢-1,4-苯并二噁英基。
16.根据权利要求12所述的式(I)化合物或其药用盐，其中A选自吡啶基、吲哚基和吲唑基。
17.根据权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R4选自氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基-NH–、(C1-C6-烷基)2N–和卤代-C1-C6-烷基；
R5为氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、(C1-C6-烷基)2N–；并且
R6为氢、卤素。
18.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R1选自：
(i)基团
(ii)基团以及
(iii)基团
R2为卤素或C1-C6-烷基；
R3为C1-C6-烷基；
R4选自氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基-NH–、(C1-C6-烷基)2N–和卤代-C1-C6-烷基；
R5选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素和(C1-C6-烷基)2N–；
R6为氢或卤素
R7选自(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基–、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基–和基团
R8选自(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基–、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基–、(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基和基团
R9和R11两者均为氢；
R10选自氨基-C1-C6-烷基和(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基–；
R12选自氢、羟基、氨基-C1-C6-烷基和(C1-C6-烷基)3N+-C1-C6-烷基–；
R13、R14、R16和R17各自独立地选自氢和C1-C6-烷基；
R15为羟基；
A为6元至9元杂芳基；
B选自3元至14元杂环烷基和C3-C10-环烷基；
C为3元至14元杂环烷基；
L1选自羰基、–C1-C6-烷基-C(O)–、–NH-C(O)–和–C(O)-NH–；L2选自羰基和–C(O)-NH–；
X1和X2各自独立地选自N和CH；
Y为N；
m和n两者均为1；并且
p和q两者均为0；或者
p和q两者均为1。
19.根据权利要求18所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：R1为基团
R2为卤素；
R3为C1-C6-烷基；
R4选自卤素、(C1-C6-烷基)2N–和卤代-C1-C6-烷基；
R5选自氢、卤素和C1-C6-烷氧基；
R6为氢或卤素；
R7为基团
R12为氢或羟基；
R13和R14两者均为氢；
A为6元至9元杂芳基；
B为3元至14元杂环烷基；
L1为羰基或–C1-C6-烷基-C(O)–；
X1和Y两者均为N；并且
m和n两者均为1。
20.根据权利要求19所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R1为基团
R2为氯；
R3为甲基；
R4选自氟、(甲基)2N–和CF3；
R5选自氢、氟和甲氧基；
R6为氢或氟；
R7为基团
R12为氢或羟基；
R13和R14两者均为氢；
A选自吡啶基、吲哚基和吲唑基；
B为哌啶或吡咯烷；
L1为羰基或–CH2-C(O)–；
X1和Y两者均为N；并且
m和n两者均为1。
21.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物选自：
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,6-二氯-3-吡啶基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,6-二甲氧基-3-吡啶基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-(5-氯-2-甲氧基-4-吡啶基)-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-(二甲基氨基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-(5-氯-1H-吲哚-4-基)-N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(1H-吲哚-4-基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-(1-甲基吲哚-4-基)咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-(4-氯-6-甲氧基-3-吡啶基)-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[(1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-(二氟甲基)-6-甲氧基-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-(6-氨基己基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[3-[[2-(二甲基氨基)乙酰基]氨基]环丁基]氨基甲酰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[[2-(二甲基氨基)乙酰基]氨基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[2-[4-[2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；
[2-[4-[4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基-苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；
6-[[2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]己基-三甲基-铵；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[2-[[3-[[2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]环丁基]氨基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；
[2-[[1-[2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-4-哌啶基]氨基]-2-氧代-乙基]-三甲基-铵；
2-[3-[4-[[2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙氧基]乙基-三甲基-铵；
[3-[4-[2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]环丁基]甲基-三甲基-铵；
N-[3-氯-4-[[1-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]-4-哌啶基]氨基甲酰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
1-[2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-(1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,5-二氟-6-(甲基氨基)-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2-氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2-甲基-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[2-氯-6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(4-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-(4-羟基-4-哌啶基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(吡咯烷-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-(4-哌啶基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[3-(氨基甲基)环丁烷羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[1-[3-(2-氨基乙氧基)丙酰基]-4-哌啶基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[1-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]-4-哌啶基]氨基甲酰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；和
1-[2-氯-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-吡咯烷-3-基-哌啶-4-甲酰胺。
22.根据权利要求21所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物选自：
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；和
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[6-(二甲基氨基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
24.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至22中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，以及治疗惰性载体。
25.根据权利要求1至22中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作抗生素。
26.根据权利要求1至22中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防医院感染和产生的疾病。
27.根据权利要求1至22中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由革兰氏阴性细菌引起的感染和产生的疾病。
28.根据权利要求27所述使用的化合物，其中所述革兰氏阴性细菌选自肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种和大肠杆菌。
29.根据权利要求28所述使用的化合物，其中所述革兰氏阴性细菌为鲍氏不动杆菌。
30.根据权利要求1至22中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和产生的疾病。
31.如前所述的本发明。
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