JP2023530030A - Ｂｒａｆ分解剤 - Google Patents

Ｂｒａｆ分解剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2023530030A
JP2023530030A JP2022578674A JP2022578674A JP2023530030A JP 2023530030 A JP2023530030 A JP 2023530030A JP 2022578674 A JP2022578674 A JP 2022578674A JP 2022578674 A JP2022578674 A JP 2022578674A JP 2023530030 A JP2023530030 A JP 2023530030A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
piperidyl
amino
phenyl
methyl
pyrrolo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022578674A
Other languages
English (en)
Inventor
コシモ ドレンテ
マルティン デュプレシ
マーク イー． フィッツジェラルド
ヴィクトリア ガルザ
アンドリュー チャールズ グッド
デビッド ステファン ヒューウィングス
ダニエル ハンツィカー
カトリーナ エル． ジャクソン
ベルント クーン
ヤンケ リャン
モーゼ ムースタキム
クリストファー ジー． ナスヴェシュク
モーガン ヴェルツェル オーシェア
ピエールジョルジョ フランチェスコ トンマーゾ ペッタッツォーニ
ファビエンヌ リックリン
クラウス リーマー
ゲシーネ ケルスティン ヴェイツ
ユルゲン ヴィヒマン
ジェレミー エル． ヤップ
ロバート ティー． ユー
Original Assignee
シーフォー セラピューティクス， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by シーフォー セラピューティクス， インコーポレイテッド filed Critical シーフォー セラピューティクス， インコーポレイテッド
Publication of JP2023530030A publication Critical patent/JP2023530030A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

本発明は、ＢＲＡＦの分解を特異的に引き起こす化合物を提供する。本化合物は、様々な癌の治療に有用である。

Description

本発明は、ＢＲＡＦタンパク質のユビキチン化及びその後のプロテアソーム分解を介してＢＲＡＦの分解を選択的に引き起こす化合物を提供する。本化合物は、様々な癌の治療に有用である。
ＢＲＡＦは、シグナル伝達タンパク質キナーゼのメンバーであるセリン／トレオニンタンパク質キナーゼである。
ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ／Ｋ突然変異は、黒色腫、例えば切除不能又は転移性の黒色腫、甲状腺癌、大腸癌、肺癌等を含む様々なヒト腫瘍において観察されることが多い。これらの適応症の多くにおいて臨床で利用可能なＢＲＡＦ阻害剤がもたらす明らかな治療効果にもかかわらず、これらの薬物の抗腫瘍反応の持続時間は、薬物耐性の獲得により制限される。
ＢＲＡＦタンパク質は、タンパク質のホモ二量体化（ＢＲＡＦ－ＢＲＡＦ）又は他のＲＡＦタンパク質とのヘテロ二量体化（ＢＲＡＦ－ＲＡＦ１又はＢＲＡＦ－ＡＲＡＦ）を必要とするシグナル伝達伝搬の機構を示す。ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ／Ｋ置換を有する腫瘍学的適応症において観察されるように、ＢＲＡＦが突然変異すると、ＢＲＡＦシグナル伝達は、ホモ二量体及び／又はヘテロ二量体の生成とは独立するようになる。この状況で、キナーゼは単量体タンパク質として活性化過剰となり、細胞増殖シグナルを駆動する。
現在利用可能な阻害剤は、単量体形態のＢＲＡＦの活性のみを遮断し、ＢＲＡＦのホモ二量体又はヘテロ二量体には効果がないため、多くのＢＲＡＦ耐性誘導機構がＲＡＦのホモ二量体化及びヘテロ二量体化に媒介されるシグナル伝達を回復させることによって作用することは驚くべきことではない。
標的タンパク質分解は、Ｅ３リガーゼを動員することによって標的のユビキチン化を誘導し、それにより関与する標的のプロテアソーム媒介破壊を促進する新たな作用様式である。
標的分解によるＢＲＡＦの分解は、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ／Ｋの足場活性を除去し、特にＢＲＡＦタンパク質の除去を誘導することから、従来の阻害に対して利点をもたらし得る。この活性は、耐性の二量体化媒介機構を防ぐ可能性がある。
この理論に一致して、ＢＲＡＦタンパク質の抑止が耐性獲得の発現を遅らせる戦略であるだけでなく、利用可能な阻害剤に対する耐性を獲得した腫瘍を標的とする可能性があることが文献報告から実証されている。この観察結果は、黒色腫、大腸癌、及び肺癌のようなＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ／Ｋ突然変異腫瘍の治療における新規の治療機会を提供する。
特許文献１、特許文献２及び特許文献３は、ＢＲＡＦ分解剤を開示している。
国際公開第２０１８／１１９４４８号 国際公開第２０１９／１９９８１６号 国際公開第２０２０／０５１５６４号
本発明は、ＢＲＡＦタンパク質の標的ユビキチン化及びその後のプロテアソーム分解を介して、突然変異Ｖ６００Ｅを呈するＢＲＡＦを含むが、これに限定されない突然変異体ＢＲＡＦを特異的に分解する化合物を提供する。本化合物は、遍在的に発現されるＥ３リガーゼタンパク質セレブロン（ＣＲＢＮ）に結合し、ＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体の基質特異性を変化させ、例えばＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ等の突然変異体ＢＲＡＦの動員及びユビキチン化をもたらす。本化合物はＷＴ ＢＲＡＦ、ＲＡＦ１及びＡＲＡＦの結合剤でもあるが、例えばＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ等の突然変異体ＢＲＡＦに対するより効果的な標的分解がこれらの化合物によって誘発される。
Figure 2023530030000001
Figure 2023530030000002
ここで、置換基及び可変部分は、以下及び特許請求の範囲に記載されるとおりである。
或る特定の実施の形態においては、式Ｉの化合物は、式：
Figure 2023530030000003
 の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、ここで、置換基及び可変部分は、以下及び特許請求の範囲に記載されるとおりである。
或る特定の実施の形態においては、式ＩＩの化合物は、式：
Figure 2023530030000004
 の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、ここで、置換基及び可変部分は、以下及び特許請求の範囲に記載されるとおりである。
或る特定の実施の形態においては、式ＩＩＩの化合物は、式：
Figure 2023530030000005
 の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、ここで、置換基及び可変部分は、以下及び特許請求の範囲に記載されるとおりである。
或る特定の実施の形態においては、式ＩＶの化合物は、式：
Figure 2023530030000006
 の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、ここで、置換基及び可変部分は、以下及び特許請求の範囲に記載されるとおりである。
或る特定の実施の形態においては、式Ｖの化合物は、式：
Figure 2023530030000007
 の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、ここで、置換基及び可変部分は、以下及び特許請求の範囲に記載されるとおりである。
本化合物は、癌の治療的処置及び／又は予防的処置に有用である。
無処置、１日２回の６ｍｇ／ｋｇのエンコラフェニブのｐ．ｏ．処置、１日２回の３０ｍｇ／ｋｇの化合物１５８のｐ．ｏ．処置、及び１日２回の３０ｍｇ／ｋｇの化合物１７７のｐ．ｏ．処置による腫瘍体積を比較するグラフである。ｙ軸はｍｍ３で測定された腫瘍体積であり、ｘ軸は処置の日数である。 無処置、１日１回の１００ｍｇ／ｋｇのダブラフェニブのｐ．ｏ．処置、及び１日２回の６０ｍｇ／ｋｇの化合物８９のｐ．ｏ．処置による腫瘍体積を比較するグラフである。ｙ軸はｍｍ３で測定された腫瘍体積であり、ｘ軸は処置の日数である。
本発明は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、上述の化合物の調製、それらを含有する薬剤及びそれらの製造、並びに癌の治療的処置及び／又は予防的処置における上述の化合物の使用を提供する。
本明細書に使用される一般用語の以下の定義は、対象となる用語が単独で現れるか、又は他の用語と組み合わせて現れるかに関わらず適用される。
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲を含む本願において使用される以下の用語は、下記の定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、数量を特定しない単数形（singular forms "a", "an," and "the"）が、文脈上明らかに他の指示のない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。
「Ｃ１～６－アルキル」という用語は、単独で又は他の基と組み合わせて、線状であっても、又は分岐し、単一若しくは複数の分岐を有していてもよく、アルキル基が概して１個～６個の炭素原子を含む、炭化水素ラジカル、例えばメチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ－プロピル）、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル（イソブチル）、２－ブチル（ｓｅｃ－ブチル）、ｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブチル）、イソペンチル、２－エチル－プロピル（２－メチル－プロピル）、１，２－ジメチル－プロピル等を表す。具体的な基は、メチル及びエチルである。
「Ｃ１～６－アルキルスルホニル」という用語は、単独で又は他の基と組み合わせて式Ｒ’－ＳＯ２－の基を表し、ここで、Ｒ’は本明細書に定義されるＣ１～６－アルキルである。具体的なＣ１～６－アルキルスルホニル基はメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルである。より具体的な基は、メチルスルホニルである。
「シアノ」という用語は、単独で又は他の基と組み合わせて基－Ｃ≡Ｎを表す。
「Ｃ３～８－シクロアルキル」という用語は、環炭素原子数３～８の一価の飽和単環式又は二環式炭化水素基を表す。二環式は、１個又は２個の炭素原子を共有する２つの飽和炭素環からなる環系を意味する。単環式Ｃ３～８－シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。二環式Ｃ３～８－シクロアルキルの例は、スピロ［３．３］ヘプタニルである。より特定の単環式Ｃ３～８－シクロアルキル基は、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
「Ｃ３～８－シクロアルキルスルホニル」という用語は、単独で又は他の基と組み合わせて式Ｒ’－ＳＯ２－の基を表し、ここで、Ｒ’は本明細書に定義されるＣ３～８－シクロアルキルである。具体的なＣ３～８－アルキルスルホニル基はシクロプロピルスルホニル、シクロペンチルスルホニル及びシクロヘキシルスルホニルである。
「ハロ－Ｃ１～６－アルキル」という用語は、Ｃ１～６－アルキル基の水素原子の少なくとも１つが同じ又は異なるハロゲン原子に置き換えられているＣ１～６－アルキル基を表す。「ペルハロ－Ｃ１～６－アルキル」という用語は、アルキル基の全ての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子に置き換えられている－Ｃ１～６－アルキル基を表す。ハロ－Ｃ１～６－アルキルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、及びトリフルオロエチルが挙げられる。特定のハロ－Ｃ１～６－アルキル基としては、トリフルオロメチル及びジフルオロエチルが挙げられる。より特定のハロ－Ｃ１～６－アルキル基は、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルである。
「ハロゲン」という用語は、単独で又は他の基と組み合わせて、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）及びブロモ（Ｂｒ）を表す。具体的な基は、Ｆである。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がオキソで任意に置換された炭素である環原子数４～９の一価の飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系を表す。二環式とは、１個又は２個の環原子を共有する２つの環からなることを意味する。ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を含む環原子数４～６の一価の飽和又は部分不飽和の単環式環系（４員～６員のヘテロシクロアルキル）であるのが好ましい。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例としては、４，５－ジヒドロ－オキサゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２－オキソ－ピロリジン－４－イル、３－オキソ－モルホリン－６－イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリン－４－イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、及びオキサゼパニルが挙げられる。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例としては、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、８－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８－オキサ－３－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクチル、９－アザ－ビシクロ［３．３．１］ノニル、３－オキサ－９－アザ－ビシクロ［３．３．１］ノニル、及び３－チア－９－アザ－ビシクロ［３．３．１］ノニルが挙げられる。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例としては、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ－オキサゾリル、テトラヒドロ－ピリジニル及びジヒドロピラニルが挙げられる。ヘテロシクリルはアゼチジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、２－オキソ－ピロリジン－４－イル、又は３－オキソ－モルホリン－６－イルであるのが好ましい。具体的なヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルである。
「ヒドロキシ」という用語は、単独で又は他の基と組み合わせて、－ＯＨ基を表す。
「スルホニル」という用語は、単独で又は他の基と組み合わせて基－ＳＯ２－を表す。
「薬学的に許容可能な」という用語は、一般に安全であり、非毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではなく、ヒト用だけでなく動物用の医薬用途にも許容可能である、医薬組成物の作製に有用な材料の属性を表す。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した塩を指す。無機酸及び有機酸との好適な塩の例は、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸（sulfuric acid (sulphuric acid)）、酒石酸、トリフルオロ酢酸等であるが、これらに限定されない。特定の酸は、ギ酸、トリフルオロ酢酸及び塩酸である。
「薬学的に許容可能な補助物質」という用語は、製剤の他の成分に適合する希釈剤又は賦形剤等の担体及び補助物質を指す。
「医薬組成物」という用語は、指定の成分を所定の量又は割合にて含む製品だけでなく、指定の成分を指定の量にて組み合わせることによって直接又は間接的に得られる任意の製品を包含する。詳細には、この用語は、１つ以上の活性成分と、不活性成分を含む任意の担体とを含む製品だけでなく、いずれか２つ以上の成分の組合せ、錯化若しくは凝集、又は１つ以上の成分の解離、又は１つ以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用によって直接又は間接的に得られる任意の製品を包含する。
「治療有効量」は、病状の治療のために被験体に投与された場合に、その病状に対してかかる治療を達成するのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、治療される病状、治療される重症度又は疾患、被験体の年齢及び相対的健康、投与の経路及び形態、担当の医師又は獣医師の判断、並びに他の要因によって異なる。
可変部分に言及する場合の「本明細書において規定される通り」及び「本明細書に記載される通り」という用語は、可変部分の広義の定義、並びに、もしあれば、「詳細には」、「より詳細には」及び「最も詳細には」の定義を参照により組み込む。
化学反応に言及する場合の「処理する」、「接触させる」及び「反応させる」という用語は、２つ以上の試薬を適切な条件下で添加又は混合して、指定及び／又は所望の生成物を生成することを意味する。指定及び／又は所望の生成物を生成する反応が、必ずしも最初に添加した２つの試薬の組合せから直接生じるわけではなく、すなわち、最終的に指定及び／又は所望の生成物の形成をもたらす混合物中に生成する１つ以上の中間体が存在する可能性があることを理解されたい。
「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、医薬品の配合に使用される崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定剤、酸化防止剤、界面活性剤又は滑沢剤等の治療活性を有さず、非毒性である任意の成分を表す。
「阻害剤」という用語は、特定のリガンドと特定の受容体との結合を競合、低減若しくは阻止するか、又は特定のタンパク質の機能を低減若しくは阻止する化合物を表す。
「芳香族」という用語は、文献、特にIUPACにおいて定義される芳香族性の従来の概念を表す。
キラル炭素が化学構造に存在する場合は常に、そのキラル炭素と関連する全ての立体異性体が純粋な立体異性体及びその混合物としてその構造に包含されることが意図される。
本発明は、医薬組成物、上記の化合物を使用する方法及び作製する方法を提供する。
全ての別個の実施形態を組み合わせることができる。
Ｅ１：本発明の一実施形態は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ若しくは式ＶＩＩ：
Figure 2023530030000008
Figure 2023530030000009
（式中、
Ｒ２及びＲ３は独立して、
ｉ）Ｈ、及び、
ｉｉ）Ｃ１～６－アルキルから選択されるか、
又はＲ２及びＲ３が一緒に－ＣＨ２－を形成し、
Ｘは、
ｉ）－ＣＨ２－、
ｉｉ）－ＮＲ４－、及び、
ｉｉｉ）－Ｏ－から選択され、
Ｒ４は、
ｉ）Ｈ、及び、
ｉｉ）Ｃ１～６－アルキルから選択され、
Ａは環系Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、ＢＡ、ＢＢ、ＢＣ、ＢＤ及びＢＥから選択され、
Ａ５は環系Ｈ、Ｉ、ＢＡ、ＢＢ及びＢＣから選択され、
Figure 2023530030000010
 Ｒｅは独立して、
ｉ）ハロゲン、
ｉｉ）シアノ、及び、
ｉｉｉ）Ｃ１～６－アルキルから選択され、
ｔは、
ｉ）０、
ｉｉ）１、及び、
ｉｉｉ）２から選択され、
Ｒｆは独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ３～８－シクロアルキル、及び、
ｉｉｉ）Ｃ１～６－アルキルから選択され、
Ｂは存在しないか、又は環系ＡＡ、ＡＢ、ＡＤ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ、ＡＪ、ＡＫ、ＡＬ及びＡＲから選択され、
Figure 2023530030000011
 Ｂ１は、環系ＡＡ、ＡＢ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ、ＡＪ、ＡＫ、ＡＬ及びＡＲから選択され、
Ｂ２は、環系ＡＡ、ＡＢ、ＡＤ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ、ＡＪ、ＡＫ及びＡＬから選択され、
Ｒｇは独立して、
ｉ）ハロゲン、
ｉｉ）ヒドロキシ、及び、
ｉｉｉ）Ｃ１～６－アルキルから選択され、
Ｒｔは独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ３～８－シクロアルキル、及び、
ｉｉｉ）Ｃ１～６－アルキルから選択され、
ｕは独立して、
ｉ）０、
ｉｉ）１、及び、
ｉｉｉ）２から選択され、
Ｅは存在しないか、又は環系ＡＭ、ＡＮ、ＡＯ、ＡＰ及びＡＱから選択され、
Figure 2023530030000012
 Ｒｉは独立して、
ｉ）ハロゲン、
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）Ｃ３～８－シクロアルキル、及び、
ｉｖ）Ｃ１～６－アルキルから選択され、
ｖは独立して、
ｉ）０、
ｉｉ）１、及び、
ｉｉｉ）２から選択され、
ｍ及びｎは独立して、
ｉ）０、
ｉｉ）１、
ｉｉｉ）２、及び、
ｉｖ）３から選択され、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは独立して、
ｉ）Ｈ、及び、
ｉｉ）Ｃ１～６－アルキルから選択され、
Ａ４は、
ｉ）結合、及び、
ｉｉ）－ＮＲ１０１－から選択され、
Ｒ１０１は、
ｉ）Ｈ、及び、
ｉｉ）Ｃ１～６－アルキルから選択され、
ｗは、
ｉ）０、及び、
ｉｉ）１から選択され、
Ａ３は、
ｉ）結合、
ｉｉ）－Ｏ－、
ｉｉｉ）－ＮＲ２００－、及び、
ｉｖ）
Figure 2023530030000013
 から選択され、
Ｒ２００は、
ｉ）Ｈ、及び、
ｉｉ）Ｃ１～６－アルキルから選択され、
Ｃは環系Ｊ、Ｋ、Ｏ、Ｒ、Ｔ、ＥＡ、ＥＢ、ＥＣ、ＥＤ、ＥＦ、ＥＧ、ＪＡ、ＫＡ、ＯＡ、Ｐ、ＰＡ、Ｓ、Ｕ、Ｖ及びＪＡＡから選択され、
Figure 2023530030000014
Figure 2023530030000015
Ｒｍは独立して、
ｉ）ハロゲン、
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）Ｃ３～８－シクロアルキル、及び、
ｉｖ）Ｃ１～６－アルキルから選択され、
ｙは独立して、
ｉ）０、
ｉｉ）１、及び、
ｉｉｉ）２から選択され、
Ｄは環系Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｚ及びＣＡから選択され、
Figure 2023530030000016
 Ｒｐは独立して、
ｉ）ハロゲン、
ｉｉ）Ｃ３～８－シクロアルキル、
ｉｉｉ）ハロ－Ｃ１～６－アルキル、
ｉｖ）Ｃ１～６－アルキル、
ｖ）シアノ、
ｖｉ）Ｃ１～６－アルキルスルホニル、及び、
ｖｉｉ）Ｃ３～８－シクロアルキルスルホニルから選択され、
ｚは独立して、
ｉ）０、
ｉｉ）１、及び、
ｉｉｉ）２から選択され、
Ｒ１００は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロゲン、及び、
ｉｉｉ）Ｃ１～６－アルキルから選択され、
Ｒ７及びＲ８は独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１～６－アルキル、及び、
ｉｉｉ）ハロゲンから選択され、
Ａ１は、
ｉ）－ＮＲ５－、及び、
ｉｉ）－ＣＨＲ６－から選択され、
Ａ６は、
ｉ）－Ｎ（アルキル）、及び、
ｉｉ）－ＣＨＲ６－から選択され、
Ｒ５は、
ｉ）Ｈ、及び、
ｉｉ）Ｃ１～６－アルキルから選択されるか、
又はＲ１及びＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６によって任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ６は、
ｉ）Ｈ、及び、
ｉｉ）Ｃ１～６－アルキルから選択されるか、
又はＲ１及びＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６によって任意に置換されたシクロアルキルを形成し、
Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は独立して、
ｉ）Ｃ１～６－アルキル、及び、
ｉｉ）ハロゲンから選択され、
Ｒ１は、
ｉ）Ｃ１～６－アルキル、及び、
ｉｉ）Ｃ３～８－シクロアルキルから選択される）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
Ｅ２：本発明の或る特定の実施形態は、Ｒ２及びＲ３がＨである、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ３：本発明の或る特定の実施形態は、Ｒ２及びＲ３が一緒に－ＣＨ２－を形成する、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ４：本発明の或る特定の実施形態は、Ｘが－ＮＲ４－である、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ５：本発明の或る特定の実施形態は、Ａが環系Ｆである、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＶ、式Ｖ、若しくは式ＶＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ６：本発明の或る特定の実施形態は、Ｒｅがハロゲンである、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ７：本発明の或る特定の実施形態は、ｔが１である、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ８：本発明の或る特定の実施形態は、ＲｆがＣ１～６－アルキルである、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ９：本発明の或る特定の実施形態は、Ｂが環系ＡＡ及びＡＢから選択される、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｖ、若しくは式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ１０：本発明の或る特定の実施形態は、Ｂが環系ＡＡから選択される、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｖ、若しくは式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ１１：本発明の或る特定の実施形態は、Ｒｇがヒドロキシである、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ１２：本発明の或る特定の実施形態は、Ｒｇがホスフェートである、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ１３：本発明の或る特定の実施形態は、ｕが１である、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ１４：本発明の或る特定の実施形態は、Ｒｉがヒドロキシである、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ１５：本発明の或る特定の実施形態は、Ｅが存在しない、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ１６：本発明の或る特定の実施形態は、ｖが、
ｉ）０、及び、
ｉｉ）１から選択される、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ１７：本発明の或る特定の実施形態は、ｍが、
ｉ）０、
ｉｉ）１、及び、
ｉｉｉ）３から選択される、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ１８：本発明の或る特定の実施形態は、ｍが０である、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ１９：本発明の或る特定の実施形態は、ｎが、
ｉ）０、
ｉｉ）１、
ｉｉｉ）２、及び、
ｉｖ）３から選択される、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ２０：本発明の或る特定の実施形態は、ｎが０である、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ２１：本発明の或る特定の実施形態は、Ｒａ及びＲｂが、
ｉ）Ｈ、及び、
ｉｉ）Ｃ１～６－アルキルから選択される、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ２２：本発明の或る特定の実施形態は、Ｒａ及びＲｂがＨである、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ２３：本発明の或る特定の実施形態は、Ｒｃ及びＲｄがＨである、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ２４：本発明の或る特定の実施形態は、Ｒｍがヒドロキシである、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ２５：本発明の或る特定の実施形態は、ｙが、
ｉ）０、及び、
ｉｉ）１から選択される、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ２６：本発明の或る特定の実施形態は、Ｒｐが、
ｉ）ハロゲン、
ｉｉ）ハロ－Ｃ１～６－アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１～６－アルキル、
ｉｖ）シアノ、及び、
ｖ）Ｃ１～６－アルキルスルホニルから選択される、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ２７：本発明の或る特定の実施形態は、Ｒ５がＣ１～６－アルキルである、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ２８：本発明の或る特定の実施形態は、Ｒ１４がハロゲンである、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ２９：本発明の或る特定の実施形態は、Ｒ７及びＲ８がハロゲンである、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ３０：本発明の或る特定の実施形態は、Ｒ１００がＨである、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ３１：本発明の或る特定の実施形態は、ｚが０である、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ３２：本発明の或る特定の実施形態は、ｙが０である、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ３３：本発明の或る特定の実施形態は、ｗが１である、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ３４：本発明の或る特定の実施形態は、Ｃが環系Ｊである、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ３５：本発明の或る特定の実施形態は、Ｄが環系Ｗである、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ３６：本発明の或る特定の実施形態は、Ａ４が結合である、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ３７：本発明の或る特定の実施形態は、Ａ３が結合である、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ３８：本発明の或る特定の実施形態は、Ａ１が－ＮＲ５－である、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ３９：本発明の或る特定の実施形態は、
Ｎ－［３－［５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［３－［５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ブタン－２－スルホンアミド、
Ｎ－［３－［５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド、
Ｎ－［３－［５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド、
Ｎ－［３－［５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド、
Ｎ－［３－［５－［２－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド、
Ｎ－［３－［５－［２－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド、
Ｎ－［３－［５－［２－［４－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド、
Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド、
Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド、
Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド、
Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド、
Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド、
Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［５－［４－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド、
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－メチル－アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［３－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］シクロブタンカルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－６－［１－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール、
３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－６－［［１－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－インダゾール、
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）メチル］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［１－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール、
３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－６－［１－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール、
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］シクロヘキシル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］シクロヘキシル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［４－［２－（ジフルオロメチル）－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［４－［２－シアノ－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール、
５－［２－［４－［２－［４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－６－［４－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール、
５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［２－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］フェニル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［３－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］アゼチジン－３－イル］シクロブタンカルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［３－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］アゼチジン－３－イル］シクロブタンカルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［（４Ｓ）－４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［（４Ｒ）－４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－６－［４－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール、
５－［２－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］－２，２－ジフルオロ－アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－６－［１－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール、
５－［２－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－１，４－ジアゼパン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［２－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］イソインドリン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，４－ジオキソ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－６－［［１－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－インダゾール、
５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［（４Ｒ）－４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［２－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［５－シアノ－６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［１－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］アセチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３，５－ジフルオロ－フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
３－［２－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－ベンゾイル］－５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
３－［２－ブロモ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］ベンゾイル］－５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－２－メチル－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］エチニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［１－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］－３－フルオロ－フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］エチニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
５－［２－［（３Ｒ）－３－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボニル］ピロリジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［（３Ｓ）－３－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボニル］ピロリジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［（３Ｓ）－３－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］ピロリジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［６－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボニル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［６－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－２－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド、
１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキサミド、
Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド、
Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］－４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド、
Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキサミド、
Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド、
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ヒドロキシ－シクロヘキシル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］エチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］エチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ヒドロキシ－シクロヘキシル］エチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－２－オキソ－１－ピペリジル］エチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］エチル］－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］エチル］－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］エチル］－４－ヒドロキシ－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］－２－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン、
５－［２－［６－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－２－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン、
５－［２－［４－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキサミド、
３－［２－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－ベンゾイル］－５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
６－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－２－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－６－［４－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ヒドロキシ－１－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール、
５－［６－［４－［２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［１－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［４－［２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
３－［２－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－ベンゾイル］－５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［１－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［４－［２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［１－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［４－［２－［１－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［４－［２－［１－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［３－クロロ－４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［１－［１－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］－２－オキソ－４－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］メトキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
３－［６－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［５－シアノ－６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［５－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピラジン－２－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－５－フルオロ－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－２－メチル－フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド、
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド、
５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－メチル－フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－６－［４－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ヒドロキシ－１－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール、
５－［６－［４－［２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－５－フルオロ－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３，５－ジフルオロ－フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［６－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［１－［２－（ジフルオロメチル）－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［６－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［３－（ジフルオロメチル）－４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
３－［６－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－６－［４－［２－［４－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ヒドロキシ－１－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール、
５－［２－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［１－［２－（ジフルオロメチル）－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－５－フルオロ－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，５－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－２－フルオロ－フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－５－メチルスルホニル－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
３－［３－［［シクロプロピル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［１－［２，５－ジクロロ－４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［１－［５－クロロ－４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２，５－ジフルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］－４－オキソ－ブチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］メチル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］メチル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［［４－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［４－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［［３－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］ピペラジン－１－カルボニル］ピロリジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［［３－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボニル］ピロリジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン２，２，２－トリフルオロ酢酸、
５－［４－［［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン２，２，２－トリフルオロ酢酸、
５－［４－［［４－［２－［４－［３－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン２，２，２－トリフルオロ酢酸、
５－［４－［［４－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン２，２，２－トリフルオロ酢酸、
Ｎ－［１－［［４－［３－［２，６－ジフルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］メチル］－４－ピペリジル］－４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキサミドギ酸、
Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ブタン－２－スルホンアミド、
５－［４－［［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］オキシ］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］オキシ］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］シクロヘキサンスルホンアミド、
Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］シクロヘキサンスルホンアミド、
４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキサミドギ酸、
５－［６－［４－［３－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］プロパノイル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［［４－［２－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］イソインドリン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］メチル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
２－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－Ｎ－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－アセトアミド、
４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキサミドギ酸、
４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキサミドギ酸、
４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキサミドギ酸、
５－［２－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］エチニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
Ｎ－［３－［５－［４－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
５－［６－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
Ｎ－［３－［５－［４－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［３－［５－［４－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［３－［５－［４－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］シクロペンタンスルホンアミド、
Ｎ－［１－［［４－［３－［２，６－ジフルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］メチル］－４－ピペリジル］－４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキサミドギ酸、
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－メチル－プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［１－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］－４－ピペリジル］アセトアミドギ酸、
２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミドギ酸、
２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］アセトアミドギ酸、
２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］アセトアミドギ酸、
２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］アセトアミドギ酸、
２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミドギ酸、
２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］アセトアミドギ酸、
２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［１－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］－４－ピペリジル］アセトアミドギ酸、
２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［１－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］－４－ピペリジル］アセトアミドギ酸、
２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミドギ酸、
２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミドギ酸、
２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［１－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］－４－ピペリジル］アセトアミドギ酸、
５－［２－［４－［２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－メチル－アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［６－［ｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
ｒａｃ－（３Ｒ）－Ｎ－［３－［５－［４－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド、
５－［６－［２－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［４－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－［６－［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－９－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［３－［５－［４－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］エチル］－４－［２－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］エチニル］ベンズアミド、
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，４－ジオキソ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンギ酸、
Ｎ－［３－［５－［４－［４－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［３－［５－［４－［１－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ブタノイル］アゼチジン－３－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
５－［２－［４－［［２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－メチル－アミノ］－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンギ酸、
５－［２－［４－［２－［４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－アセトアミドギ酸、
５－［２－［４－［［２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］アミノ］－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンギ酸、
５－［２－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－アセトアミド；塩酸塩、
５－［４－［４－［［２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］アミノ］－１－ピペリジル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩、
５－［４－［４－［［２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］アミノ］－１－ピペリジル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩、
５－［４－［４－［［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］アミノ］－１－ピペリジル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩、
５－［４－［４－［［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］アミノ］－１－ピペリジル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩、
５－［２－［４－［［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］アミノ］－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩、
５－［６－［４－［［２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－メチル－アミノ］－１－ピペリジル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩、
５－［２－［４－［［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］アミノ］－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンギ酸、
５－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
Ｎ－［３－［［１－［５－［３－［２，６－ジフルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］－４－ピペリジル］オキシ］シクロブチル］－２－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］アセトアミド、
５－［６－［４－［［２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］アミノ］－１－ピペリジル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンギ酸、
Ｎ－［３－［５－［６－［４－［３－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］シクロブタンカルボニル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド、
Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド、
５－［６－［４－［［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］アミノ］－１－ピペリジル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンギ酸、
５－［６－［４－［［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］アミノ］－１－ピペリジル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンギ酸、
５－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
ｒａｃ－（３Ｒ）－Ｎ－［３－［５－［６－［２－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［３－［５－［４－［２－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［３－［５－［４－［２－［２－［４－［４－［（２，４－ジオキソ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［３－［５－［２－［２－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［３－［５－［２－［２－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［３－［５－［２－［２－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
５－［６－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［６－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸、
５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、及び、
５－［６－［４－［２－［１－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンからなる群から選択される本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ４０：本発明の或る特定の実施形態は、
５－［２－［４－［２－［１－［４－（（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［１－［４－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［１－［４－［（３Ｒ）－３－ジュウテリオ－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
５－［２－［４－［２－［１－［４－［（３Ｓ）－３－ジュウテリオ－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、及び、
［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］二水素ホスフェートからなる群から選択される、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ４１：本発明の或る特定の実施形態は、治療活性物質として使用される、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ４２：本発明の或る特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な補助物質とを含む医薬組成物に関する。
Ｅ４３：本発明の或る特定の実施形態は、癌、より詳細には黒色腫、大腸癌及び肺癌の治療的処置及び／又は予防的処置に使用される、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ４４：本発明の或る特定の実施形態は、癌、黒色腫、大腸癌及び肺癌の治療及び／又は予防のための本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
Ｅ４５：本発明の或る特定の実施形態は、癌、黒色腫、大腸癌及び肺癌の治療的処置及び／又は予防的処置のための薬剤の製造への本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ４６：本発明の或る特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を患者に投与することによる癌、黒色腫、大腸癌及び肺癌の治療的処置及び／又は予防的処置の方法に関する。
Ｅ４７：本発明は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、又は式ＶＩＩの化合物の該当する場合の対応する重水素化形態の全ての置換基を含む。
Ｅ４８：本発明の或る特定の実施形態は、ｉｎ ｖｉｖｏで親化合物に戻る変換が可能な誘導体が得られるように本発明の化合物が１つ以上の官能基で誘導体化され得る本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物のプロドラッグに関する。特定の実施形態においては、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、若しくは式ＶＩＩの化合物は、ヒドロキシ基がリン酸基に誘導体化されたプロドラッグである。
Ｅ４９：本発明は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、又は式ＶＩＩの化合物の全ての光学異性体、すなわちジアステレオ異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、それらの対応する全ての鏡像異性体及び／又は互変異性体、並びに該当する場合にそれらの溶媒和物を含む。
Ｅ５０：本発明の或る特定の実施形態は、化合物：
Figure 2023530030000017
 又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ５１：本発明の或る特定の実施形態は、化合物：
Figure 2023530030000018
 又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ５２：本発明の或る特定の実施形態は、化合物：
Figure 2023530030000019
 又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ５３：本発明の或る特定の実施形態は、化合物：
Figure 2023530030000020
 又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ５４：本発明の或る特定の実施形態は、化合物：
Figure 2023530030000021
 又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ５５：本発明の或る特定の実施形態は、化合物：
Figure 2023530030000022
 又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ５６：本発明の或る特定の実施形態は、化合物：
Figure 2023530030000023
 又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ５７：本発明の或る特定の実施形態は、化合物：
Figure 2023530030000024
 又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ５８：本発明の或る特定の実施形態は、化合物：
Figure 2023530030000025
 又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ５９：本発明の或る特定の実施形態は、化合物：
Figure 2023530030000026
 又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ６０：本発明の或る特定の実施形態は、化合物：
Figure 2023530030000027
 又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明の付加的な実施形態は、以下を含む。
Ｅ６１：本発明の或る特定の実施形態は、化合物：
Figure 2023530030000028
 又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ６２：本発明の或る特定の実施形態は、化合物：
Figure 2023530030000029
 又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ６３：本発明の或る特定の実施形態は、化合物：
Figure 2023530030000030
 又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ６４：本発明の或る特定の実施形態は、化合物：
Figure 2023530030000031
 又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ６５：本発明の或る特定の実施形態は、化合物：
Figure 2023530030000032
 又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ６６：本発明の或る特定の実施形態は、化合物：
Figure 2023530030000033
 又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ６７：本発明の或る特定の実施形態は、化合物：
Figure 2023530030000034
 又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ６８：本発明の或る特定の実施形態は、化合物：
Figure 2023530030000035
 又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ６９：本発明の或る特定の実施形態は、化合物：
Figure 2023530030000036
 又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ７０：本発明の或る特定の実施形態は、化合物：
Figure 2023530030000037
 又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Ｅ７１：或る特定の実施形態においては、Ａ５は環系Ｈ、ＢＡ、ＢＢ及びＢＣから選択される。
Ｅ７２：代替的な実施形態においては、式ＩＩの化合物は、
Figure 2023530030000038
 又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ又は式ＶＩＩの化合物は、１つ以上の不斉中心を有することがあるため、ラセミ体、エナンチオマー混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして生じ得る。分子上の様々な置換基の性質に応じて付加的な不斉中心が存在する可能性がある。かかる不斉中心は各々、独立して２つの光学異性体を生じ、混合物中の、また純粋な又は部分的に精製された化合物としての考え得る光学異性体及びジアステレオマーの全てが本発明に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物のかかる異性体形態の全てを包含することが意図される。これらのジアステレオマーの独立した合成又はそれらのクロマトグラフ分離は、本明細書に開示される方法論を適切に修正することによって当該技術分野において既知のように達成することができる。それらの絶対立体化学は、必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を有する試薬によって誘導体化される結晶性生成物又は結晶性中間体のｘ線結晶構造解析によって決定することができる。所望により、化合物のラセミ混合物を分離し、個々のエナンチオマーを単離することができる。分離は、当該技術分野において既知の方法、例えば化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマー混合物を形成し、続いて分別結晶又はクロマトグラフィー等の標準方法によって個々のジアステレオマーを分離することによって行うことができる。
光学的に純粋なエナンチオマーが提供される実施形態においては、光学的に純粋なエナンチオマーとは、化合物が９０重量％を超える所望の異性体、特に９５重量％を超える所望の異性体又はより詳細には９９重量％を超える所望の異性体を含有することを意味し、この重量パーセントは、化合物の異性体（複数の場合もある）の総重量を基準にしたものである。キラル純粋な又はキラル富化された化合物は、キラル選択的合成又はエナンチオマーの分離によって調製することができる。エナンチオマーの分離は、最終生成物に対して行っても、又は代替的には好適な中間体に対して行ってもよい。
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、及び式ＶＩＩの化合物は、以下のプロセスに従い、以下の一般スキーム１～７に記載されるように、当業者に既知の方法を用いて調製することができる。
治療の方法
本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、ＢＲＡＦ媒介性障害を有する患者の治療に有効量で使用することができる。例えば、或る特定の実施形態においては、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は癌、より詳細には非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、大腸癌（ＣＲＣ）、黒色腫、例えば末期黒色腫、甲状腺癌、例えば甲状腺乳頭癌、白血病、例えば有毛細胞白血病、又は組織球症、例えばランゲルハンス細胞組織球症の治療的処置及び／又は予防的処置に使用される。
本発明の一態様は、癌細胞がＢＲＡＦによって媒介されるか、又は癌の治療若しくは予防にＢＲＡＦ阻害が必要とされる、治療又は予防を必要とする患者における癌の治療又は予防に使用される本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
或る特定の実施形態においては、ＢＲＡＦ媒介性癌は、再発性及び／又は難治性の黒色腫である。
或る特定の実施形態においては、ＢＲＡＦ媒介性癌は、再発性及び／又は難治性の非小細胞肺癌である。
或る特定の実施形態においては、ＢＲＡＦ媒介性癌は黒色腫であり、ＢＲＡＦはＶ６００Ｅ突然変異を有する。
ＢＲＡＦ媒介性癌の追加の非限定的な例としては、甲状腺未分化癌、甲状腺濾胞癌、毛様細胞性星細胞腫、エルドハイム－チェスター病、多形黄色星細胞腫、神経節膠腫、Ｂ細胞リンパ腫、例えば成熟Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞白血病、例えば成熟Ｂ細胞白血病、悪性固形腫瘍、皮膚黒色腫、多発性骨髄腫、神経膠腫、膵癌、乳癌、卵巣癌、結腸直腸腺癌、非ホジキンリンパ腫、低分化型甲状腺癌、胃癌、肺扁平上皮癌、甲状腺腺癌、胆管癌、膀胱癌、悪性神経膠腫、リンパ腫、頭部及び／又は頸部の癌、例えば頭頸部扁平上皮癌、食道癌、消化管間質腫瘍、退形成多形黄色星細胞腫、組織球新生物及び／又は樹状細胞新生物、結腸癌、粘膜黒色腫、非扁平上皮非小細胞肺癌、尿路上皮癌、膵管腺癌、神経芽細胞腫、膵臓腺癌、悪性唾液腺腫瘍、胃食道接合部の腺癌、食道扁平上皮癌、胚細胞腫瘍、肉腫、例えば軟部組織肉腫及び組織球肉腫、腎細胞癌、組織球症、乳頭状頭蓋咽頭腫、退形成性神経節膠腫、小腸腺癌、結腸腺癌、充実性新生物、皮膚扁平上皮癌、悪性中枢神経系新生物、子宮内膜癌、胆管癌、原発性脳腫瘍、直腸癌、胆道癌、悪性肝胆道系新生物、肝胆道系新生物、膠芽腫、悪性子宮新生物、悪性末梢神経鞘腫瘍、胸腺癌、悪性女性生殖器系新生物、小細胞肺癌、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、肝細胞癌、胆嚢癌、胃腺癌、前立腺癌、扁平上皮癌、子宮頸部扁平上皮癌、子宮頸癌、鼻腔癌及び／又は副鼻腔癌、口唇癌及び／又は口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、エナメル上皮腫、気管支原性癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄単球性白血病、胎児性横紋筋肉腫、ホジキンリンパ腫、若年性黄色肉芽腫、悪性喉頭新生物、脳の転移性悪性新生物、神経繊維腫、神経線維腫症、視神経膠腫、ラブドイド腫瘍、シュワン細胞腫、及び脾びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫が挙げられる。
一態様においては、本明細書に記載の化合物の１つ又はその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、ＭＥＫ阻害剤で以前に治療されたＢＲＡＦ媒介性癌、例えばＶ６００突然変異体を有する患者を治療する方法が提供される。別の態様においては、本明細書に記載の化合物の１つ又はその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤で以前に治療されたＢＲＡＦ媒介性癌、例えばＶ６００突然変異体を有する患者を治療する方法が提供される。更に別の態様においては、本明細書に記載の化合物の１つ又はその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤及びＭＥＫ阻害剤で以前に治療されたＢＲＡＦ媒介性癌、例えばＶ６００突然変異体を有する患者を治療する方法が提供される。
或る特定の実施形態においては、本方法は、有効量の本明細書に記載の活性化合物又はその塩を、任意に薬学的に許容可能な賦形剤、担体、若しくはアジュバント（すなわち、薬学的に許容可能な組成物）を含み、又は任意に別の生物活性剤若しくは生物活性剤の組合せと組み合わせて若しくは交互に、それを必要とする患者に投与することを含む。
一態様においては、本発明は、ＢＲＡＦが病状に関与する疾患、病態、又は障害を治療するか、又はその重症度を下げる方法を提供する。或る特定の実施形態においては、ＢＲＡＦタンパク質が突然変異している。突然変異体ＢＲＡＦタンパク質の非限定的な例としては、Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｋ、Ｖ６００Ｄ、Ｖ６００Ｒ、Ｖ６００Ｍ、Ｋ６０１Ｅ、Ｋ６０１Ｎ、Ｋ６０１Ｔ、Ｌ５９７Ｑ、Ｌ５９７Ｖ、Ｇ４６９Ａ、Ｇ４６９Ｖ、Ｇ４６９Ｒ、Ｇ４６４Ｖ、Ｄ２８７Ｈ、Ｖ４５９Ｌ、Ｇ４６６Ｖ、Ｇ４６６Ｅ、Ｇ４６６Ａ、Ｓ４６７Ｌ、Ｇ４６９Ｅ、Ｎ５８１Ｓ、Ｎ５８１Ｉ、Ｄ５９４Ｎ、Ｄ５９４Ｇ、Ｄ５９４Ａ、Ｄ５９４Ｈ、Ｆ５９５Ｌ、Ｆ４６８Ｃ、Ｇ５９６Ｓ、Ｖ６００Ｘ、Ｒ５７５Ｋ、Ｈ５６８Ｄ、及びＧ５９６Ｄが挙げられる。
或る特定の実施形態においては、ＢＲＡＦタンパク質は、溶媒先端突然変異を有する。
或る特定の実施形態においては、ＢＲＡＦタンパク質は、ゲートキーピング突然変異を有する。
或る特定の実施形態においては、ＢＲＡＦタンパク質は、活性化突然変異を有する。
或る特定の実施形態においては、ＢＲＡＦタンパク質はエクソン１５突然変異、コドン６００ミスセンス、ＢＲＡＦ融合、コドン４６９ミスセンス、コドン５９４ミスセンス、増幅突然変異、ＫＩＡＡ１５４９融合、コドン５８１ミスセンス、コドン５９７ミスセンス、コドン４６４ミスセンス、又はコドン５９６ミスセンスを有する。
或る特定の実施形態においては、ＢＲＡＦタンパク質はＶ６００突然変異を有し、例えばＢＲＡＦタンパク質は、Ｖ６００Ｅ突然変異体ＢＲＡＦであり得る。或る特定の実施形態においては、ＢＲＡＦタンパク質は、Ｋ６０１突然変異を有する。或る特定の実施形態においては、ＢＲＡＦタンパク質は、Ｌ５９７突然変異を有する。或る特定の実施形態においては、ＢＲＡＦタンパク質は、Ｇ４６９突然変異を有する。或る特定の実施形態においては、ＢＲＡＦタンパク質は、Ｇ４６４突然変異を有する。或る特定の実施形態においては、ＢＲＡＦタンパク質は、Ｄ２８７突然変異を有する。或る特定の実施形態においては、ＢＲＡＦタンパク質は、Ｖ４５９突然変異を有する。或る特定の実施形態においては、ＢＲＡＦタンパク質は、Ｇ４６６突然変異を有する。或る特定の実施形態においては、ＢＲＡＦタンパク質は、Ｓ４６７突然変異を有する。或る特定の実施形態においては、ＢＲＡＦタンパク質は、Ｇ４６９突然変異を有する。或る特定の実施形態においては、ＢＲＡＦタンパク質は、Ｎ５８１突然変異を有する。或る特定の実施形態においては、ＢＲＡＦタンパク質は、Ｄ５９４突然変異を有する。或る特定の実施形態においては、ＢＲＡＦタンパク質は、Ｆ５９５突然変異を有する。或る特定の実施形態においては、ＢＲＡＦタンパク質は、Ｇ５９６突然変異を有する。
或る特定の実施形態においては、有効量の化合物が本明細書に記載の宿主に投与され、ＭＡＰＫ再活性化媒介耐性機構を有する障害の治療に使用される。ＭＡＰＫ再活性化媒介耐性機構の非限定的な例としては、ＢＲＡＦ増幅、ＣＲＡＦ過剰発現、ＢＲＡＦスプライス変異又はトランケーション、ＮＲＡＳ突然変異、ＭＥＫ１突然変異、ＭＥＫ２突然変異、又はＩＧＦＩＲ過剰発現が挙げられる。
本発明の一態様においては、野生型ＢＲＡＦに対して突然変異体ＢＲＡＦを選択的に分解する化合物が提供される。例えば、化合物は少なくとも約２対１、少なくとも約５対１、少なくとも約１０対１、少なくとも約１００対１、少なくとも約２５０対１、少なくとも約５００対１、少なくとも約７５０対１、少なくとも約１０００対１、少なくとも約２０００対１、少なくとも約３０００対１、少なくとも約４０００対１、少なくとも約５０００対１、又は少なくとも約１００００対１のＤＣ５０を示すことができる。
本発明の一態様においては、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を患者に投与することを含む、ＭＥＫ及び／又はＢＲＡＦ阻害剤耐性癌を治療する方法が提供される。或る特定の実施形態においては、癌はＭＥＫ阻害剤による治療に耐性を示す。或る特定の実施形態においては、癌はＢＲＡＦ阻害剤による治療に耐性を示す。或る特定の実施形態においては、癌はＭＥＫ阻害剤及びＢＲＡＦ阻害剤による治療に耐性を示す。或る特定の実施形態においては、治療中に耐性が獲得された（例えば、本明細書に記載の化合物が二次又は三次治療として投与される）。他の実施形態においては、癌は本質的に耐性を示す（例えば、本明細書に記載の化合物が一次治療として投与される）。
或る特定の実施形態においては、癌はエンコラフェニブによる治療に耐性を示す。
或る特定の実施形態においては、癌はビニメチニブによる治療に耐性を示す。
或る特定の実施形態において、癌はダブラフェニブによる治療に耐性を示す。
或る特定の実施形態においては、癌はトラメチニブによる治療に耐性を示す。
或る特定の実施形態においては、癌はセツキシマブ、ダサチニブ、イマチニブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、スニチニブ、トラメチニブ、アストラメチニブ（astrametinib）、コビメチニブ、及び／又はベムラフェニブによる治療に耐性を示す。
或る特定の実施形態においては、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、難治性癌の治療に使用される。或る特定の実施形態においては、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、再発性癌の治療に使用される。
一態様においては、本明細書に記載の化合物は、ＮＲＡＳの突然変異、例えばＮＲＡＳ Ｑ６１ＫによってＢＲＡＦリガンドに対する耐性を獲得した癌、例えば黒色腫、例えばエンコラフェニブ治療による治療に耐性を示す黒色腫の治療に使用される。
本発明の別の態様においては、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、追加の治療剤、放射線、及び／又は外科手術と組み合わせて投与される。
或る特定の実施形態においては、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、それを必要とする患者にＭＥＫ阻害剤及び／又はＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせて投与される。或る特定の実施形態においては、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、それを必要とする患者にＭＥＫ阻害剤と組み合わせて投与される。或る特定の実施形態においては、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、それを必要とする患者にＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせて投与される。或る特定の実施形態においては、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、それを必要とする患者にＢＲＡＦ阻害剤及びＭＥＫ阻害剤と組み合わせて投与される。
ＭＥＫ阻害剤の非限定的な例としては、アストラメチニブ、コビメチニブ、及びビニメチニブが挙げられる。
或る特定の実施形態においては、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、エンコラフェニブと組み合わせて使用される。
或る特定の実施形態においては、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、ビニメチニブと組み合わせて使用される。
或る特定の実施形態においては、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、ダブラフェニブと組み合わせて使用される。
或る特定の実施形態においては、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、トラメチニブと組み合わせて使用される。
或る特定の実施形態においては、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、セツキシマブ、ダサチニブ、イマチニブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、スニチニブ、アストラメチニブ、コビメチニブ、及び／又はベムラフェニブと組み合わせて使用される。
或る特定の実施形態においては、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、経口で生体利用可能な形態で投与される。
承認されたＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅの小分子阻害剤、例えばベムラフェニブ、ダブラフェニブ、及びエンコラフェニブは、突然変異体ＢＲＡＦモノマーによるＭＡＰＫ経路の構成的活性化を遮断する。しかしながら、これらの分子によるＢＲＡＦ阻害は、逆説的活性化として知られる代替的な活性化経路をもたらす可能性がある。これらの条件下では、ＢＲＡＦ阻害剤は、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅに結合して阻害するが、この阻害型は、野生型ＢＲＡＦ及びＢＲＡＦ突然変異体の両方を含む他のＲＡＦタンパク質と二量体を形成し、シグナル伝達のために第２の分子を活性化することができる。このＢＲＡＦ駆動逆説的活性化は、ＭＡＰＫ経路を阻害するのではなく、活性化する。本明細書に記載の化合物は、ＢＲＡＦタンパク質に単に結合する代わりに分解することによって逆説的活性化を回避する。
或る特定の実施形態においては、本明細書に記載の化合物が患者に投与され、顕著に少ない逆説的ＲＡＦ活性化が生じる。
或る特定の実施形態においては、本明細書に記載の化合物は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、及びトラメチニブ等の非分解リガンドよりも分解を介してより深い及び／又はより持続的なＢＲＡＦの阻害を示す。
医薬組成物
本明細書に記載の化合物は、純粋な化学物質として投与することができるが、より典型的には、本明細書に記載の障害のいずれかについて、かかる治療を必要とする患者、典型的にはヒトに対する有効量を含む医薬組成物として投与される。したがって、本開示は、本明細書に記載の用途のいずれかのための有効量の化合物又は薬学的に許容可能な塩を少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体とともに含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、化合物若しくは塩を唯一の活性剤として含有していてもよく、又は代替的な実施形態においては、化合物と少なくとも１つの追加の活性剤とを含有していてもよい。
概して、本開示の組成物は、許容される投与様式のいずれかによって治療有効量で投与される。好適な投与量範囲は、治療される疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的健康、使用される化合物の効力、投与の経路及び形態、投与の対象となる適応症、並びに関与する医師の好み及び経験等の多数の要因によって決まる。かかる疾患の治療の技術分野における当業者は、過度の実験なしに、また個人的知識及び本願の開示を頼りに、所与の疾患に対する本開示の組成物の治療有効量を確認することができる。
或る特定の実施形態においては、化合物は、薬学的に許容可能な塩として投与される。薬学的に許容可能な塩の非限定的な例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩及び吉草酸塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン及びエチルアミンを含むが、これらに限定されない非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオンが挙げられる。
このため、本開示の組成物は、経口（口腔内及び舌下を含む）、直腸、経鼻、局所、経皮、経肺、腟内若しくは非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下（subcutaneous）及び静脈内を含む）投与、注射、吸入若しくはスプレー、大動脈内、頭蓋内、真皮下（subdermal）、腹腔内、皮下投与に適したものを含む医薬製剤として、又は従来の薬学的に許容可能な担体を含む他の投与手段によって投与することができる。典型的な投与方法は、苦痛の程度に応じて調整することができる簡便な毎日の投与計画を用いた経口、局所又は静脈内投与である。
意図される投与方法に応じて、医薬組成物は、固体、半固体又は液体の剤形、例えば錠剤、坐剤、丸薬、カプセル、粉末、液体、シロップ、懸濁液、クリーム、軟膏、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、フォーム又は油、注射液又は輸液、経皮パッチ、皮下パッチ、吸入製剤、医療デバイス、坐剤、口腔内若しくは舌下製剤、非経口製剤、又は点眼液等の形態、好ましくは正確な投与量の単回投与に適した単位剤形とすることができる。
錠剤及びカプセル等の幾つかの剤形は、有効成分の適切な量、例えば所望の目的を達成するのに有効な量を含む適切な大きさの単位用量に細分される。組成物は、有効量の選択薬物を薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含み、さらに、他の医薬品、アジュバント、希釈剤、緩衝剤等を含むことができる。
担体は、賦形剤及び希釈剤を含み、治療される患者への投与に適するように十分に高い純度及び十分に低い毒性である必要がある。担体は不活性であっても、又はそれ自体に薬効を有していてもよい。化合物と併用される担体の量は、化合物の単位用量につき投与に有用な量の物質を与えるのに十分なものである。
担体のクラスとしては、アジュバント、結合剤、緩衝剤、着色料、希釈剤、崩壊剤、賦形剤、乳化剤、香味料、ゲル、流動促進剤、滑沢剤、保存料、安定剤、界面活性剤、可溶化剤、錠剤化剤（tableting agents）、湿潤剤又は固化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
幾つかの担体が２つ以上のクラスに挙げられることがあり、例えば植物油を幾つかの製剤では滑沢剤として、他の製剤では希釈剤として使用することができる。
例示的な薬学的に許容可能な担体としては、糖、デンプン、セルロース、トラガント末、モルト、ゼラチン、タルク、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮浸透促進剤（transdermal enhancers）及び植物油が挙げられる。本発明の化合物の活性を実質的に妨げない任意の活性剤が医薬組成物に含まれていてもよい。
幾つかの賦形剤としては、水、生理食塩水、グリセロール、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸、エタノール等の液体が挙げられるが、これらに限定されない。化合物は、例えば療法の目的に応じて所望される固体、液体、噴霧乾燥物、マイクロ粒子、ナノ粒子、制御放出システム等の形態で提供することができる。非液体製剤に適した賦形剤も当業者に既知である。薬学的に許容可能な賦形剤及び塩の徹底的な論考は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990)に見ることができる。
さらに、湿潤剤又は乳化剤、生物学的緩衝物質、界面活性剤等の補助物質が、かかるビヒクル中に存在していてもよい。生物学的緩衝液は、薬理学的に許容可能であり、製剤に所望のｐＨ、すなわち生理学的に許容可能な範囲のｐＨを与える任意の溶液であり得る。緩衝溶液の例としては、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、トリス緩衝食塩水、ハンクス緩衝食塩水等が挙げられる。
固体組成物については、従来の非毒性固体担体として、例えば医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム等が挙げられる。液体の薬学的に投与可能な組成物は例えば、本明細書に記載される活性化合物及び任意の医薬アジュバントを賦形剤、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等に、例えば溶解し、分散させ、それにより溶液又は懸濁液を形成することによって調製することができる。必要に応じて、投与される医薬組成物は、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤等の非毒性補助物質、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエート等を少量含有していてもよい。かかる剤形を調製する実際の方法は、当業者に既知であるか、又は明らかであり、例えば上記のRemington's Pharmaceutical Sciencesを参照されたい。
更に別の実施形態においては、ポリカチオン（キトサン及びその第四級アンモニウム誘導体、ポリ－Ｌ－アルギニン、アミノ化ゼラチン）、ポリアニオン（Ｎ－カルボキシメチルキトサン、ポリアクリル酸）、及びチオール化ポリマー（カルボキシメチルセルロース－システイン、ポリカルボフィル－システイン、キトサン－チオブチルアミジン、キトサン－チオグリコール酸、キトサン－グルタチオンコンジュゲート）等のポリマーを含む浸透促進賦形剤の使用が提供される。
或る特定の実施形態においては、賦形剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ及びキシリトールから選択される。
医薬組成物／組合せは、経口投与用に配合することができる。経口投与については、組成物は概して、錠剤、カプセル、ソフトゲルカプセルの形態をとり、又は水性若しくは非水性の溶液、懸濁液若しくはシロップであってもよい。錠剤及びカプセルが典型的な経口投与形態である。経口用の錠剤及びカプセルは、ラクトース及びトウモロコシデンプン等の１つ以上の一般に使用される担体を含むことができる。ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤も通例添加される。通例、本開示の組成物は、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等の経口用の非毒性の薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせることができる。さらに、所望又は必要に応じて、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色料を混合物に組み入れてもよい。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ－ラクトース等の天然糖、コーンシロップ、アラビアゴム、トラガカントゴム等の天然及び合成ゴム、又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。これらの剤形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。
液体懸濁液を使用する場合、活性剤をエタノール、グリセロール、水等の任意の経口用の非毒性の薬学的に許容可能な不活性担体、並びに乳化剤及び懸濁剤と組み合わせることができる。必要に応じて、香料、着色料及び／又は甘味料を添加してもよい。本明細書の経口製剤に組み入れる他の任意の成分としては、保存料、懸濁剤、増粘剤等が挙げられるが、これらに限定されない。
非経口製剤は、液体の溶液若しくは懸濁液として、注射前の液体への可溶化若しくは懸濁に適した固体形態、又はエマルションとして従来の形態にて調製することができる。通例、滅菌注射用懸濁液は、好適な担体、分散剤又は湿潤剤と懸濁剤とを用いて当該技術分野において既知の手法に従って配合される。滅菌注射用製剤は、許容可能な程度に非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液とすることもできる。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油、脂肪酸エステル又はポリオールが溶媒又は懸濁媒として従来用いられている。加えて、非経口投与には、一定レベルの投与量が維持されるように徐放システム又は持続放出システムを使用することが含まれ得る。
非経口投与には、関節内、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内及び皮下経路が含まれ、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の等張滅菌注射液、並びに懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤及び保存料を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁液が含まれる。或る特定の非経口経路を介した投与は、滅菌注射器、又は連続注入システム等の他の何らかの機械デバイスによって推進される針又はカテーテルを通して本開示の製剤を患者の体内に導入することを含み得る。本開示によって提供される製剤は、当該技術分野において非経口投与に認められている注射器、注入器、ポンプ、又は任意の他のデバイスを用いて投与することができる。
非経口投与用の本開示による製剤には、水性又は非水性の滅菌溶液、懸濁液又はエマルションが含まれる。非水性の溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油及びトウモロコシ油等の植物油、ゼラチン、並びにオレイン酸エチル等の注射用有機エステルである。かかる剤形は、保存料、湿潤剤、乳化剤及び分散剤等のアジュバントを含有していてもよい。これらは、例えば細菌捕捉フィルター（bacteria retaining filter）を通した濾過、組成物への滅菌剤の組入れ、組成物への照射又は組成物の加熱によって滅菌することができる。これらは、使用直前に滅菌水又は他の何らかの滅菌注射用媒体を用いて製造することもできる。
滅菌注射用溶液は、必要量の本開示の化合物の１つ以上を、必要に応じて上に列挙した様々な他の成分を含む適切な溶媒に組み込み、続いて濾過滅菌を行うことによって調製される。概して、分散液は、基本的な分散媒と上に列挙したものからの他の必要とされる成分とを含有する滅菌ビヒクルに様々な滅菌有効成分を組み入れることによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、典型的な調製方法は、予め滅菌濾過した溶液から有効成分及び任意の付加的な所望の成分の粉末を生じる真空乾燥法及び凍結乾燥法である。
代替的には、本開示の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与することができる。これらは、作用物質と、室温では固体であるが、直腸温度では液体であるため、直腸内で融解して薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤とを混合することによって調製することができる。かかる材料としては、ココアバター、ミツロウ及びポリエチレングリコールが挙げられる。
本開示の医薬組成物は、鼻エアロゾル又は吸入によって投与することもできる。かかる組成物は、医薬製剤の技術分野において既知の手法に従って調製され、ベンジルアルコール若しくは他の好適な保存料、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン若しくは窒素等の噴射剤、及び／又は他の従来の可溶化剤若しくは分散剤を用いて生理食塩水中の溶液として調製することができる。
口腔内投与用の製剤としては、錠剤、トローチ剤、ゲル等が挙げられる。代替的には、口腔内投与は、当業者に既知の経粘膜送達システムを用いて達成することができる。本開示の化合物は、従来の経皮薬物送達システム、すなわち作用物質が通例、体表に貼り付けられる薬物送達デバイスとして働く積層構造内に含まれる経皮「パッチ」を用いて、皮膚又は粘膜組織を通して送達することもできる。かかる構造においては、薬物組成物は通例、上部裏打ち層の下にある層、すなわち「リザーバ」に含まれる。積層デバイスは、単一のリザーバを含んでいても、又は複数のリザーバを含んでいてもよい。一実施形態においては、リザーバは、薬物送達中に皮膚にシステムを貼り付ける働きをする、薬学的に許容可能な接触接着材料のポリマーマトリックスを含む。好適な皮膚接触接着材料の例としては、ポリエチレン、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタン等が挙げられるが、これらに限定されない。
代替的には、薬物含有リザーバ及び皮膚接触接着剤は、別個の異なる層として存在し、この場合、上記のようなポリマーマトリックスであっても、又は液体若しくはゲルのリザーバであっても、又は他の何らかの形態をとっていてもよいリザーバの下に接着剤がある。デバイスの上面となる、これらの積層体における裏打ち層は、積層構造の主要な構造要素として機能し、デバイスにその可撓性の多くを与える。裏打ち層に選択される材料は、活性剤及び存在する他の任意の材料に対して実質的に不透過性である必要がある。
本開示の組成物は、特に気道への、鼻腔内投与を含むエアロゾル投与用に配合することができる。化合物は例えば、概して、例えば約５ミクロン以下の小さな粒径を有し得る。かかる粒径は、当該技術分野において既知の手段、例えば微粉化によって得ることができる。有効成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適なガス等の好適な噴射剤とともに加圧パックに入れて提供される。エアロゾルは、好都合にはレシチン等の界面活性剤も含有し得る。薬物の用量は、計量バルブによって制御することができる。
代替的には、有効成分は、乾燥粉末、例えばラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）等の好適な粉末ベース中の化合物の混合粉末の形態で提供することができる。粉末担体が鼻腔内でゲルを形成する。例えば、粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル若しくはカートリッジ、又はブリスターパック内の単位投与形態にて与えることができ、そこから粉末を吸入器によって投与することができる。
或る特定の実施形態においては、医薬組成物は、上で定義した投与方法を用いた皮膚への局所適用に適している。
或る特定の実施形態においては、医薬組成物は、経皮投与に適しており、長時間にわたってレシピエントの表皮と密接に接触して留まるように適合させた個別パッチとして与えることができる。経皮投与に適した製剤は、イオン導入によって送達することもでき（例えば、Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986)を参照されたい）、通例、任意に緩衝化した活性化合物の水溶液の形態をとる。
一実施形態においては、マイクロニードルパッチ又はデバイスが生体組織、特に皮膚を越えた又はその中への薬物の送達のために提供される。マイクロニードルパッチ又はデバイスは、皮膚又は他の組織の障壁を越えた又はその中への臨床的に関連する速度での薬物送達を、組織に対する損傷、疼痛又は刺激が殆ど又は全くなしに可能にする。
肺への投与に好適な製剤は、広範な受動呼吸駆動及び能動動力駆動の単回／複数回投与乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）によって送達することができる。呼吸器送達に最も一般的に使用されるデバイスとしては、ネブライザー、定量吸入器及び乾燥粉末吸入器が挙げられる。ジェットネブライザー、超音波ネブライザー及び振動メッシュネブライザーを含む幾つかのタイプのネブライザーが利用可能である。好適な肺送達デバイスの選択は、薬物及びその製剤の性質、作用部位、並びに肺の病態生理等のパラメーターによって決まる。
投与
好適な投与量範囲は、治療される疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的健康、使用される化合物の効力、投与の経路及び形態、投与の対象となる適応症、並びに関与する医師の好み及び経験等の多数の要因によって決まる。かかる疾患を治療する当業者は、過度の実験を行うことなく、個人的な知識及び本願の開示に依存して、所与の疾患に対する開示の組成物の治療有効量を確認することができる。
幾つかの実施形態においては、本明細書に開示されるか、又は記載のように使用される化合物を１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）又は１日３回（ＴＩＤ）投与する。幾つかの実施形態においては、本明細書に開示されるか、又は記載のように使用される化合物を少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日、少なくとも１５日、少なくとも１６日、少なくとも１７日、少なくとも１８日、少なくとも１９日、少なくとも２０日、少なくとも２１日、少なくとも２２日、少なくとも２３日、少なくとも２４日、少なくとも２５日、少なくとも２６日、少なくとも２７日、少なくとも２８日、少なくとも２９日、少なくとも３０日、少なくとも３１日、少なくとも３５日、少なくとも４５日、少なくとも６０日、少なくとも７５日、少なくとも９０日、少なくとも１２０日、少なくとも１５０日、少なくとも１８０日又はそれ以上にわたって少なくとも１日１回投与する。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日１回、１日２回、１日３回又は１日４回投与する。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日１回経口投与する。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日２回経口投与する。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日３回経口投与する。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日４回経口投与する。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日１回静脈内投与する。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日２回静脈内投与する。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日３回静脈内投与する。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日４回静脈内投与する。
幾つかの実施形態においては、本発明の化合物は、治療サイクルの間に治療休日を設けて投与される。例えば、化合物は、治療サイクル毎に１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日又は１４日の治療休日を有し得る。
幾つかの実施形態においては、治療を開始するために負荷用量を投与する。例えば、治療初日に治療サイクルの残りの治療日よりも少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約５．５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約６．５倍、少なくとも約７倍、少なくとも約７．５倍、少なくとも約８倍、少なくとも約８．５倍、少なくとも約９倍、少なくとも約９．５倍又は少なくとも約１０倍高い用量で化合物を投与することができる。更なる例示的な負荷用量としては、治療の最初の２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間又は１０日間に治療サイクルの残りの治療日よりも少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約５．５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約６．５倍、少なくとも約７倍、少なくとも約７．５倍、少なくとも約８倍、少なくとも約８．５倍、少なくとも約９倍、少なくとも約９．５倍又は少なくとも約１０倍高い用量が挙げられる。
或る特定の実施形態においては、本明細書に記載の化合物は、単位剤形に約０．１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ又は約２００ｍｇ～約６００ｍｇの活性化合物と、任意に約０．１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ又は約２００ｍｇ～約６００ｍｇの付加的な活性剤とを含有する剤形である。例は、少なくとも約０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ又は７５０ｍｇの活性化合物又はその塩を含む剤形である。
或る特定の実施形態においては、用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ（患者体重）の範囲、例えば少なくとも約０．０１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．０５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９５ｍｇ／ｋｇ又は少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇである。
酸アミンカップリング反応による分解剤の合成のための一般的スキーム：
Figure 2023530030000039
合成した標的リガンドの例：
Figure 2023530030000040
合成したＣＲＢＮリガンドの例：
Figure 2023530030000041
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、及び式ＶＩＩの化合物は、以下のプロセスに従って調製することができる。以下の一般スキーム１～７を用いてプロセスをより詳細に説明する。
スキーム１
Figure 2023530030000042
 式１－ａの本発明の化合物は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の溶媒、ヒューニッヒ塩基等の塩基及びＨＡＴＵ等のカップリング試薬中での中間式２の適切に置換されたアミンと中間式３－ａの適切に置換された酸とのアミドカップリングによって調製することができる。スキーム１を以下で基本手順ＶＩＩＩによって更に説明する。
スキーム２
Figure 2023530030000043
 中間式６の化合物は、アセトニトリル等の溶媒及び炭酸水素ナトリウム等の塩基中での中間式５の適切に置換されたアニリン誘導体と中間式４のブロモ－グルタルイミドとの熱縮合によって調製することができる。中間式５のアニリン誘導体は、市販されているか、又は当該技術分野で既知の若しくは以下に記載の方法によって調製することができる。中間式２－ａの化合物は、１，４－ジオキサン又はテトラヒドロフラン等の溶媒中での塩化水素等の酸による脱保護によって得ることができる。スキーム２を以下で基本手順Ｉによって更に説明する。
スキーム３
Figure 2023530030000044
 中間式８の化合物は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の溶媒及び水素化ナトリウム等の塩基中での中間式７の適切に置換されたフェノール誘導体と中間式５のブロモ－グルタルイミドとの熱縮合によって調製することができる。中間式７のフェノール誘導体は、市販されているか、又は当該技術分野で既知の若しくは以下に記載の方法によって調製することができる。中間式２－ｂの化合物は、１，４－ジオキサン又はテトラヒドロフラン等の溶媒中での塩化水素等の酸による脱保護によって得ることができる。スキーム３を以下で基本手順ＩＩによって更に説明する。
スキーム４
Figure 2023530030000045
 中間式３－ｂの中間体は、以下に記載のように調製することができる：中間式９の酸中間体をジクロロメタン及び塩化チオニル等の溶媒中にて触媒量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの存在下で処理することで、中間式１０の酸塩化物中間体が得られる。中間式１２のケトン化合物は、１，２－ジクロロエタン等の溶媒中にて５０℃で１１の中間体を中間式１０の酸塩化物中間体でフリーデルクラフツアシル化することによって得ることができる。中間式１２のケトン中間体は、メチルテトラヒドロフラン及び塩化スズ（ＩＩ）等の溶媒中にて６０℃で中間式１３のアニリノ中間体に還元することができる。中間式１３のアニリノ中間体は、テトラヒドロフラン中にて０℃～５℃でヒューニッヒ塩基及び触媒量のＤＭＡＰを用いて２，５－ジクロロベンゾイルクロリドでアシル化することによって保護される。ピリジン等の溶媒中にて８０℃で中間式１４の保護中間体を中間式１５のスルファモイルクロリド又はスルホニルクロリド中間体で処理することで、中間式１６の化合物が生じる。例えば酢酸パラジウム及びトリフェニルホスフィンからｉｎ ｓｉｔｕで形成されるパラジウム触媒と炭酸カリウム等の無機塩基との存在下での中間式１６の中間体と中間式１７のボロン酸とのクロスカップリングにより、中間式１８の中間体が得られる。メタノール中にて５０℃での炭酸カリウムによる更なる脱保護によって中間式１９の中間体が得られる。保護基の脱保護を当該技術分野で既知の方法によって行うことができ、中間式３－ｂの中間体が得られる。概して、中間式３－ｂの化合物の合成に用いられる工程の順序は、或る特定の場合に変更することもできる。
スキーム５
Figure 2023530030000046
 中間式２－ｃの化合物は、Ｎ－メチルピロリドン又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の溶媒中でヨウ化カリウム及びヒューニッヒ塩基等の塩基を用いてハロゲン化アルキルを熱縮合することによって中間式２－ａの化合物から調製することができる。中間式２－ｄの化合物は、１，４－ジオキサン又はテトラヒドロフラン等の溶媒中での塩化水素等の酸による脱保護によって得ることができる。スキーム５を以下で基本手順ＩＶによって更に説明する。
スキーム６
Figure 2023530030000047
 式１－ｂの本発明の化合物は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の溶媒、ヒューニッヒ塩基等の塩基及びＨＡＴＵ等のカップリング試薬中で式２－ｄの適切に置換されたアミンと中間式３－ｂの適切に置換された酸とのアミドカップリングによって調製することができる。以下、スキーム６を基本手順８によって更に説明する。
スキーム７
Figure 2023530030000048
 式１－ｃの本発明の化合物は、ジクロロメタン及びヒューニッヒ塩基等の塩基中にて室温で中間式２の適切に置換されたアミンを中間式３－ｂの適切に置換されたアミンで処理することによって調製することができる。概して、中間式１－ｃの化合物の合成に用いられる工程の順序は、或る特定の場合に変更することもできる。
概して、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、及び式ＶＩＩの化合物の合成に用いられる工程の順序は、或る特定の場合に変更することもできる。
化合物の単離及び精製
本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精製は、所望により、任意の好適な分離又は精製手順、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低速若しくは高速液体クロマトグラフィー、又はこれらの手順の組合せによって達成することができる。好適な分離及び単離手順の具体的な説明は、本明細書の下記の調製及び実施例を参照して行われ得る。しかしながら、当然ながら他の同等の分離又は単離手順を用いてもよい。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ及び式ＶＩＩのキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。キラル合成中間体のラセミ混合物もキラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ又は式ＶＩＩの化合物の塩
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ又は式ＶＩＩの化合物が塩基性である場合、これらを対応する酸付加塩に変換することができる。変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、及び有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸等で処理することによって達成される。具体的な塩は、フマル酸塩である。通例、遊離塩基をジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノール等の不活性有機溶媒に溶解し、同様の溶媒中の酸を添加する。温度を０℃～５０℃に維持する。得られる塩は、自然に沈殿するか、又はより低極性の溶媒で溶液から取り出すことができる。
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ及び式ＶＩＩの化合物並びに全ての中間生成物は、それらの調製が実施例に記載されていない限りにおいて、類似の方法又は本明細書に記載される方法に従って調製することができる。出発物質は、市販されているか、当該技術分野において既知であるか、又は当該技術分野において既知の方法若しくはそれに類似した方法によって調製することができる。
本発明における一般式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ及び式ＶＩＩの化合物を官能基で誘導体化して、ｉｎ ｖｉｖｏで親化合物に戻る変換が可能な誘導体を得ることができることが理解される。
薬理試験
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、及び式ＶＩＩの化合物並びにそれらの薬学的に許容可能な塩は、有益な薬理学的特性を有する。化合物を以下に示す試験に従って調べた。
材料
Ｌ－グルタミンを添加したＤＭＥＭフェノールレッド不含培地は、（Corning）から購入した。ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）は、Gibco（Grand Island，NY，USA）から購入した。Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標） ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃアッセイバッファー及び試薬は、Promega（Madison，WI，USA）から購入した。Ａ３７５（ＢＲＡＦホモ接合Ｖ６００Ｅ突然変異を有する）は、ATCCから購入した。Ａ３７５．１０細胞株は、ＣＲＩＳＰＲ技術によりＢＲＡＦＶ６００Ｅタンパク質のＮ末端にＨｉＢｉＴタグをノックインすることによってATCCからのＡ３７５細胞株から生成した。細胞培養フラスコ及び３８４ウェル黒色平底ポリスチレンＴＣ処理マイクロプレートは、Corning（Corning，NY，USA）から入手した。
ＨｉＢｉＴ細胞ＢＲＡＦＶ６００Ｅ分解アッセイ
アッセイの前に、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を添加したＤＭＥＭフェノールレッド不含培地中でＡ３７５．１０細胞株を維持する。化合物処理後、細胞を溶解させ、続いてＮａｎｏ－Ｇｌｏ（商標） ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃアッセイ試薬を添加することによってＨｉＢｉＴ発光シグナルの定量化に基づいてＢＲＡＦＶ６００Ｅ分解を決定した。検出された発光シグナルは、細胞内の全ＢＲＡＦＶ６００Ｅタンパク質レベルと相関する。簡潔に述べると、試験化合物を１０μΜの最高濃度から化合物の１１点の半対数希釈により３８４ウェルプレートに添加し、二連でプレーティングした。次いで、Ａ３７５．１０細胞株の懸濁液３０μＬを３８４ウェルプレートの１～２４列に１ウェル当たり７５００細胞の細胞密度で分注した。プレートをアッセイの期間中（６時間又は２４時間）、５％ＣＯ２にて３７℃で維持した。化合物との所望のインキュベーション時間後に、ＬｇＢｉＴタンパク質（１００倍希釈）及び発光基質（５０倍希釈）を含有する３０μＬのＮａｎｏ－Ｇｌｏ（商標） ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃバッファーをアッセイプレートの１～２３列の細胞に添加した。プレートを実験台上にて室温で３０分間インキュベートした。最後に、ＨｉＢｉＴ発光シグナルをＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標） Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（PerkinElmer，Santa Clara，CA，USA）で取得した。
化合物の存在下で測定された発光反応の定量化を高シグナル／非分解対照（非処理細胞＋溶解検出試薬）及び低シグナル／完全分解対照（非処理細胞、溶解検出試薬なし）に対して正規化した。データを４パラメーターロジスティックフィットで分析し、Ｓ字用量応答曲線を作成した。ＤＣ５０は、全細胞ＢＲＡＦＶ６００Ｅの正確に５０％が分解された化合物の濃度である。Ｅｍａｘ、すなわち各化合物の最大効果は、化合物処理後に細胞内に残存する残留タンパク質の量を表す。
Figure 2023530030000049
Figure 2023530030000050
Figure 2023530030000051
Figure 2023530030000052
Figure 2023530030000053
医薬組成物
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ及び式ＶＩＩの化合物並びにその薬学的に許容可能な塩は、治療活性物質として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル及び軟ゼラチンカプセル、溶液、エマルション又は懸濁液の形態で経口投与することができる。また、投与を、例えば坐剤の形態で経直腸的に、又は例えば注射液の形態で非経口的に行うこともできる。
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ及び式ＶＩＩの化合物並びにその薬学的に許容可能な塩を、医薬製剤の製造のために薬学的に不活性な無機又は有機担体で処理することができる。ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル用のかかる担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセルに適した担体は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体のポリオール等である。しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセルの場合、担体は通常必要でない。溶液及びシロップの製造に適した担体は、例えば水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐剤に適した担体は、例えば天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
医薬製剤は保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤等の薬学的に許容可能な補助物質を更に含み得る。医薬製剤は、更に他の治療上有益な物質を含有していてもよい。
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ若しくは式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩と治療上不活性な担体とを含有する薬剤も、１つ以上の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ若しくは式ＶＩＩの化合物及び／又はその薬学的に許容可能な塩、並びに必要に応じて、１つ以上の他の治療上有益な物質を１つ以上の治療上不活性な担体とともにガレヌス投与形態にすることを含む、それらの製造プロセスと同様、本発明によって提供される。
投与量は、広範に変化させることができ、当然ながら、各々の特定の事例における個々の要件に応じて調整する必要がある。経口投与の場合、成人に対する投与量は、１日約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇの一般式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ若しくは式ＶＩＩの化合物、又は対応する量のその薬学的に許容可能な塩で変化させることができる。１日投与量は、一回量として又は分割量で投与することができ、さらに、適応されると見出される場合には上限を超えてもよい。
以下の実施例は、本発明を限定することなく説明し、本発明を単に代表するものである。医薬製剤は、約１ｍｇ～５００ｍｇ、特に１ｍｇ～１００ｍｇの式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、又は式ＶＩＩの化合物を含有するのが好都合である。本発明による組成物の例は、以下の通りである。
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を通常の方法で製造する。
Figure 2023530030000054
製造手順
１． 成分１、２、３及び４を混合し、精製水で粒状化する。
２． 顆粒を５０℃で乾燥させる。
３． 顆粒を好適な粉砕装置に通す。
４． 成分５を添加し、３分間混合し、好適なプレス機で圧縮する。
実施例Ｂ－１
以下の組成のカプセルを製造する。
Figure 2023530030000055
製造手順
１． 成分１、２及び３を好適なミキサーにおいて３０分間混合する。
２． 成分４及び５を添加し、３分間混合する。
３． 好適なカプセルに充填する。
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、又は式ＶＩＩの化合物、ラクトース及びトウモロコシデンプンを初めにミキサー、続いて粉砕機において混合する。混合物をミキサーに戻し、それにタルクを添加し、十分に混合する。混合物を機械によって好適なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルに充填する。
実施例Ｂ－２
以下の組成の軟ゼラチンカプセルを製造する。
Figure 2023530030000056
Figure 2023530030000057
製造手順
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、又は式ＶＩＩの化合物を他の成分の温かい融解物に溶解し、混合物を適切なサイズの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟ゼラチンカプセルを通常の手順に従って処理する。
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する。
Figure 2023530030000058
製造手順
坐剤錬剤（mass）をガラス又はスチールの容器内で融解し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その後すぐに、微粉状の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、又は式ＶＩＩの化合物をそれに添加し、完全に分散するまで撹拌する。混合物を好適なサイズの坐剤型に注ぎ込み、放置して冷却する。次いで、坐剤を型から取り出し、パラフィン紙又は金属箔に個別に包む。
実施例Ｄ
以下の組成の注射液を製造する。
Figure 2023530030000059
製造手順
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、又は式ＶＩＩの化合物をポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）との混合物に溶解する。酢酸によってｐＨを５．０に調整する。残りの量の水を添加して容量を１．０ｍｌに調整する。溶液を濾過し、適切な超過量（overage）を用いてバイアルに充填し、滅菌する。
実施例Ｅ
以下の組成のサシェを製造する。
Figure 2023530030000060
製造手順
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、又は式ＶＩＩの化合物をラクトース、微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物を用いて粒状化する。粒状物をステアリン酸マグネシウム及び香料添加剤と混合し、サシェに充填する。
実験部
以下の実施例は、本発明を説明するために提示される。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、単にそれを代表的するものとみなすべきである。
略語：
ＡＣＮ＝アセトニトリル；Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル；ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン；ＣＯＭＵ＝（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート、１－［（１－（シアン－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）－ジメチルアミノ－モルホリノ）］－ウロニウム－ヘキサフルオロホスフェート；ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド；ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン；ＤＢＵ＝１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝４－ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ｄｐｐｆ＝１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；Ｅｘ．＝実施例；ＨＡＴＵ＝ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＩＰＡ＝イソプロパノール；ＬＣ－ＭＳ＝質量分析と組み合わせた液体クロマトグラフィー；ＭＳ＝質量分析；ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル；ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ｐｉｎ＝ピナコラト；ｒｔ＝室温；ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；Ｔｆ＝トリフレート；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＵＰＬＣ＝超高性能液体クロマトグラフィー。
アミドカップリングの基本手順：
手順Ａ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の酸（１当量）及びアミン（１当量）の撹拌溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を窒素下にて室温で添加し、続いて同じ温度でＨＡＴＵ（１．１当量）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後に反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン中の１０％イソプロパノールで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣ（移動相：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル中の１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ又はＨ２Ｏ／アセトニトリル中の１０ｍＭギ酸）によって精製し、画分を凍結乾燥して標的化合物を得た。
手順Ｂ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の酸（１当量）及びアミン（１当量）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４当量）及びＣＯＭＵ（１．１当量）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後に反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）中の１０％イソプロパノールで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物質（crude）を得た。分取ＨＰＬＣ（水：アセトニトリル中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム又はＨ２Ｏ／アセトニトリル中の１０ｍＭギ酸）によって所望の生成物を粗物質から精製し、画分を凍結乾燥し、標的化合物を得た。
手順Ｃ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の酸（１当量）及びアミン（１当量）の撹拌溶液にトリエチルアミン（４当量）を窒素下にて室温で添加し、続いてＴ３Ｐ（１．１当量）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後に反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン中の１０％イソプロパノールで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣ（移動相：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル中の１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ又はＨ２Ｏ／アセトニトリル中の１０ｍＭギ酸）によって精製し、画分を凍結乾燥して、標的化合物を得た。
手順Ｄ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の酸（１当量）及びアミン（１当量）の撹拌溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を窒素下にて室温で添加し、続いてＰｙＢＯＰ（１．１当量）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後に反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン中の１０％イソプロパノールで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣ（移動相：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル中の１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ又はＨ２Ｏ／アセトニトリル中の１０ｍＭギ酸）によって精製し、画分を凍結乾燥して、標的化合物を得た。
ビルディングブロックの合成：
中間体の合成
スキームＩ：
Figure 2023530030000061
 スキームＩによる反応の基本手順
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の１－１（１ｍｍｏｌ）及び１－２（２ｍｍｏｌ）の混合物にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、１－３を生成するために封管内にて７０℃～１１０℃で２４時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ジクロロメタン中０％→３％のメタノール）によって精製して、１－３を得た。
中間体ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023530030000062
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノフェニル）－１－ピペリジンカルボキシレート（ＣＡＳ番号１７００１１－５７－１）から基本手順（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン／ジオキサン）に従って合成した。収率－４５％；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 7.88 Hz, 2H), 5.64 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 2H), 2.79-2.64 (m, 4H), 2.53-2.48 (m, 2H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.89-1.81 (m, 1H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.40-1.34 (m, 10H); LCMS (ES+): 386.3 [M+H]+。
中間体ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2023530030000063
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートを基本手順（ＤＩＰＥＡ／ＤＭＦ）に従って合成した。収率－５０％；LCMS(ES+):389.2[M+H] +
中間体３－（（６－（ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
Figure 2023530030000064
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ番号８８５６９３－４８－１）から基本手順に従って合成した：収率－１４％、LCMS (ESI+) : 389.2 [M+H] +。
スキームＩＩ：
Figure 2023530030000065
 スキームＩＩによる反応の基本手順
メタノール（０．１Ｍ）に溶解した２－１に室温で塩化水素（１，４－ジオキサン中４Ｍ、５当量）を添加し、反応混合物を４０℃で２時間加熱した。揮発性物質を減圧下で蒸発させて、２－２を得た。
中間体３－（（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
Figure 2023530030000066
 ３－（（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩をｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレートから基本手順に従って合成した。収率－８８％；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.84 (brs, 1H), 8.77 (brs, 1H), 6.95 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 4.29 (dd, J = 11.4, 4.72 Hz, 1H), 3.35-3.29 (m, 2H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.71-2.53 (m, 3H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.89-1.71 (m, 5H); LCMS (ES+): 288.2 [M+H] +。
中間体３－（（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
Figure 2023530030000067
 ３－（（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩を基本手順（Ｂｏｃ－脱保護）に従って合成した。収率－９２％；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.38 (d, 8.52 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.71-4.65 (m, 1H), 3.53 (brs, 4H), 3.40 (brs, 4H), 2.74-2.66 (m, 2H), 2.04 (brs, 2H); LCMS (ES+): 289.1 [M+H] +。
中間体３－（（６－（ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
Figure 2023530030000068
 ３－（（６－（ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩をｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートから基本手順に従って合成した。収率：８３％、LCMS (ESI+): 289.0 [M+H] +。
キラルＳＦＣ分離による中間体ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023530030000069
 キラルＳＦＣによるｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）の分離により、２セットの画分を得た。
エナンチオマーの分離には以下の分取スケールＳＦＣ法を用いた：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ（２５０×２１ｍｍ） ５μｍ
流量：３５ｇ／分
移動相：４５％ＣＯ２＋５５％イソプロピルアルコール
ＡＢＰＲ：１００バール
温度：３５℃
先に溶出する画分を凍結乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．４４ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、収率３５．８８％、エナンチオマー過剰率９９．６６％、キラルＳＦＣ Ｒｔ＝４．３１分）を得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-D6) δ 10.77 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.68-5.66 (m, 1H), 4.29-4.23 (m, 1H), 4.05-4.02 (m, 2H), 2.78-2.54 (m, 5H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.69-1.66 (m, 2H), 1.40-1.36 (m 11H)。
後の画分を凍結乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５６ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、収率３８．２４％、エナンチオマー過剰率９８．０６％、キラルＳＦＣ Ｒｔ＝５．９６分）を得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-D6) δ 10.77 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.68-5.66 (m, 1H), 4.29-4.23 (m, 1H), 4.05-4.02 (m, 2H), 2.78-2.58 (m, 5H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.70-1.67 (m, 2H), 1.40-1.35 (m 11H)。
２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸トリフルオロ酢酸塩及び２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸トリフルオロ酢酸塩の合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセテート
Figure 2023530030000070
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（２．０ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（３．５２ｇ、３４．８０ｍｍｏｌ、４．８５ｍＬ）、続いてｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１．４９ｇ、７．６６ｍｍｏｌ、１．１２ｍＬ）を添加し、反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。水（７５ｍＬ）を添加し、生成物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離液として３０％酢酸エチル－石油エーテルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（１．４０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、収率４８．３３％）を緑色の固体として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセテート及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］を得るためのＳＦＣ分離条件
Figure 2023530030000071
 ラセミ中間体ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（１．４０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を、４０％イソプロピルアルコール／ＣＯ２（流量：３ｍｌ／分；出口圧力：１００バール）で溶出させるＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈカラム（２５０ｍｍ×３０ｍｍ；５ミクロン）を用いたキラルＳＦＣ法を用いて分解した。最初に溶出する画分のセットを減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（５００ｍｇ、収率３６％、Ｒｔ＝３．３６分、純度９６．２２％、エナンチオマー過剰率９９％超）を得た。第２の画分のセットを減圧下で蒸発させて、５００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（５００ｍｇ、収率３６％、Ｒｔ＝４．８４分、純度９６．２２％、エナンチオマー過剰率９９．０４％）を得た。最初の溶出のＬＣＭＳ（ｍ／ｚ：４０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋）、２回目の溶出のＬＣＭＳ（ｍ／ｚ：４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸トリフルオロ酢酸塩
Figure 2023530030000072
 ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１２．２６ｇ、１０７．５１ｍｍｏｌ、８ｍＬ）を０℃で滴加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後に、反応混合物を濃縮した。物質をメタノール：ＭＴＢＥ混合物（１：４）でトリチュレートし（triturated）、固体を回収し、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸トリフルオロ酢酸塩（６００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、収率９９．６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 346.1 [M+H] +
２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸：トリフルオロ酢酸塩
Figure 2023530030000073
 ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（５００．００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸トリフルオロ酢酸塩と同様の方法で処理して、２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸トリフルオロ酢酸塩（６００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、収率９９．６３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 346.1 [M+H] +
中間体３－（３－フルオロ－４－ピペリジン－４－イル－フェニルアミノ）－ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩の合成
Figure 2023530030000074
 工程１：４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの調製
炭酸ナトリウム（６．１４ｇ、５７．８９ｍｍｏｌ、２．４３ｍＬ）を水（１２ｍＬ）、ＴＨＦ（６０ｍＬ）及びメタノール（２４ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロ－アニリン（５．００ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（８．９５ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、フラスコをアルゴンで十分にパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ジクロロメタン（４３０ｍｇ、５２６μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素で脱ガスした後、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、短いセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル－ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（６．１ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、収率７９％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 293 [M+H] +
工程２：４－［４－（２，６－ビス－ベンジルオキシ－ピリジン－３－イルアミノ）－２－フルオロ－フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの調製：
炭酸セシウム（１９．７３ｇ、６０．５４ｍｍｏｌ）をｔ－ＢｕＯＨ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５．９ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）及び２，６－ジベンジルオキシ－３－ヨード－ピリジン（９．２６ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物をアルゴンで脱ガスし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９２４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（９４２ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。得られた混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、短いセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル－ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５．９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、収率５０％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ES+): 582 [M+H]+
工程３：４－［４－（２，６－ジオキソ－ピペリジン－３－イルアミノ）－２－フルオロ－フェニル］－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの調製：
１０％Ｐｄ－Ｃ（５０％ウェット、４．６ｇ）を酢酸エチル（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４．６ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）の窒素で脱ガスした撹拌溶液に添加した。得られた混合物を常温にて水素バルーン圧下で２０時間撹拌した。反応混合物を小さなセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．６ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、収率８１％）を青色の固体として得た。LCMS (ES+): 406 [M+H]+
工程４：３－（３－フルオロ－４－ピペリジン－４－イル－フェニルアミノ）－ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩の調製
ジオキサン－ＨＣｌ（４Ｍ、３０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）に１０℃で添加した。得られた混合物を常温まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテルでトリチュレートし、凍結乾燥して、３－［３－フルオロ－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（８４０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、収率８５．２５％）を緑色の固体として得た。LCMS (ES+): 306 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d 10.79 (s, 1H), 9.00 (br s, 1H), 8.85-8.83 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.50-6.45 (m, 2H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 2H), 2.98-2.93 (m, 3H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 5H)。
３－（２－フルオロ－４－ピペリジン－４－イル－フェニルアミノ）－ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩の中間体合成
Figure 2023530030000075
 工程１：４－（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの調製：
炭酸ナトリウム（６．１４ｇ、５７．８９ｍｍｏｌ）を水（１２ｍＬ）、ＴＨＦ（６０ｍＬ）及びメタノール（２４ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－アニリン（５．００ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（８．９５ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物をアルゴンで脱ガスし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ジクロロメタン（４３０ｍｇ、５２６μｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。得られた混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、短いセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル－ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（６．１ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、収率７９％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ES+): 293 [M+H]+
工程２：４－［４－（２，６－ビス－ベンジルオキシ－ピリジン－３－イルアミノ）－３－フルオロ－フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの調製：
炭酸セシウム（１９．７３ｇ、６０．５４ｍｍｏｌ）をｔ－ＢｕＯＨ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５．９ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）及び２，６－ジベンジルオキシ－３－ヨード－ピリジン（９．２６ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物をアルゴンで脱ガスし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９２４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ（９４２ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。得られた混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、短いセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル－ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５．９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、収率５０％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ES+): 582 [M+H]+
工程３：４－［４－（２，６－ジオキソ－ピペリジン－３－イルアミノ）－３－フルオロ－フェニル］－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの調製：
１０％Ｐｄ－Ｃ（５０％ウェット、４．６ｇ）を酢酸エチル（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４．６ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）の脱ガスした撹拌溶液に添加した。得られた混合物を常温にて水素バルーン圧下で２０時間撹拌した。反応混合物を短いセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル－ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．６ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、収率８１％）を青色の固体として得た。LCMS (ES+): 406 [M+H]+
工程４：３－（２－フルオロ－４－ピペリジン－４－イル－フェニルアミノ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩の調製
ジオキサンＨＣｌ（４Ｍ、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）に１０℃で添加した。得られた混合物を常温まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテルでトリチュレートし、凍結乾燥して、３－［２－フルオロ－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（８４０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、収率８５％）を緑色の固体として得た。LCMS (ES+): 306 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d 10.82 (s, 1H), 8.85 (br s, 1H), 8.69-8.68 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 2H), 4.40-4.36 (m, 2H), 3.37-3.31 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.76-2.71 (m, 2H), 2.58-2.56 (m, 1H), 2.05-1.73 (m, 6H)。
中間体：１－（６－ブロモ－１－メチル－インダゾール－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオンの合成
Figure 2023530030000076
 工程１：６－ブロモ－１－メチル－インダゾール－３－アミンの調製：
水素化ナトリウム（油中６０％、２．３８ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の６－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（７ｇ、３３．０ｍｍｏｌ、４３９μＬ）の撹拌溶液に０℃で少量ずつ添加し、混合物を４０分間撹拌した。ヨードメタン（５．１５ｇ、３６．３ｍｍｏｌ、２．２６ｍＬ）を冷却下で滴加し、得られた混合物を常温まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル－ヘキサン）によって精製して、６－ブロモ－１－メチル－インダゾール－３－アミン（４．２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、収率５６％）を得た。LCMS (ES+): 227 [M+H]+
工程２：エチル３－［（６－ブロモ－１－メチル－インダゾール－３－イル）アミノ］プロパノエートの調製：
アクリル酸エチル（１４．０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を６－ブロモ－１－メチル－インダゾール－３－アミン（４．２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、［ＤＢＵ］［Ｌａｃ］（ＤＢＵと乳酸との等モル混合物を撹拌しながら常温で１６時間混合することによって調製、２．０９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の混合物に、５日間にわたり、５回（各２．８ｇ）に分けて８０℃で添加した。完了後に反応混合物を次亜塩素酸ナトリウム（３０％ａｑ、５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル－ヘキサン）によって精製して、エチル３－［（６－ブロモ－１－メチル－インダゾール－３－イル）アミノ］プロパノエート（２．９ｇ、８．８９ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。LCMS (ESI+): 327 [M+H]+
工程３：エチル３－［（６－ブロモ－１－メチル－インダゾール－３－イル）－シアノ－アミノ］プロパノエートの調製：
無水酢酸ナトリウム（１．４６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、続いて臭化シアン（１．４１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）中のエチル３－［（６－ブロモ－１－メチル－インダゾール－３－イル）アミノ］プロパノエート（２．９ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に常温で添加した。得られた混合物を４８時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（４５％酢酸エチル－ヘキサン）によって精製して、エチル３－［（６－ブロモ－１－メチル－インダゾール－３－イル）－シアノ－アミノ］プロパノエート（１．６５ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。LCMS (ES+): 352 [M+H]+
工程４：エチル３－［（６－ブロモ－１－メチル－インダゾール－３－イル）－カルバモイル－アミノ］プロパノエートの調製：
（１Ｅ）－アセトアルデヒドオキシム（１．０１ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、続いて塩化インジウム（ＩＩＩ）（１２６ｍｇ、５６９μｍｏｌ）をトルエン（６０ｍＬ）中のエチル３－［（６－ブロモ－１－メチル－インダゾール－３－イル）－シアノ－アミノ］プロパノエート（２ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に常温で添加した。得られた混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル－ヘキサン）によって精製して、エチル３－［（６－ブロモ－１－メチル－インダゾール－３－イル）－カルバモイル－アミノ］プロパノエート（１．４ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。LCMS (ES+): 370 [M+H]+
工程５：１－（６－ブロモ－１－メチル－インダゾール－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオンの調製
Ｔｒｉｔｏｎ－Ｂ（メタノール中４０％、２．４ｍＬ、５．６９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（７０ｍＬ）中のエチル３－［（６－ブロモ－１－メチル－インダゾール－３－イル）－カルバモイル－アミノ］プロパノエート（１．４０ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に常温で滴加した。得られた混合物を常温で４５分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル－ヘキサン）によって精製して、１－（６－ブロモ－１－メチル－インダゾール－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（９１０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、収率７４％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+): 324 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d 10.60 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.6 Hz, 2H)。
１－（１－メチル－６－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩の調製
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023530030000077
 １－（６－ブロモ－１－メチル－インダゾール－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１．２５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２．３９ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２を１０分間バブリングした。次いで、フッ化セシウム（１．１８ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６６ｍｇ、７７４μｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃で２時間撹拌した。混合物を常温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト／シリカゲルに通して濾過した。酢酸エチルで洗浄した後、濾液を水で希釈し、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ヘキサン中５％→１００％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．０４ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。LCMS (ESI+): 426.3 [M+H]+
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023530030000078
 パラジウム（炭素上１０％、タイプ４８７、乾燥、１．０８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．４４ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を水素バルーン雰囲気下にて常温で撹拌した。２４時間後に反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ジクロロメタン／メタノールの混合物（１：１）で洗浄し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．４２ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。LCMS (ESI+): 372.3 [M-tert-ブチル + H]+。
工程３：１－（１－メチル－６－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩
Figure 2023530030000079
 ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル保護基の脱保護のための一般的方法Ｂを用いて、１－（１－メチル－６－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩をｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートから定量的収率で得た。LCMS (ESI+): 328.1 [M+H]+。
中間体５－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－２，４－ジオン塩酸塩の合成
Figure 2023530030000080
 工程１：３－シアノ－３－（４－ヨード－フェニルアミノ）－シクロブタンカルボン酸メチルエステルの調製：
４－ヨードアニリン（１３．２ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）、続いてトリメチルシリルシアニド（１０．８ｇ、１０９ｍｍｏｌ、１３．７ｍＬ）をメタノール（２７０ｍＬ）中のメチル３－オキソシクロブタンカルボキシレート（７ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を常温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％→１０％の酢酸エチル－ヘキサン）によって精製して、メチル３－シアノ－３－（４－ヨードアニリノ）シクロブタンカルボキシレート（１５．２ｇ、４２．７ｍｍｏｌ、収率７８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 357 [M+H]+
工程２：３－カルバモイル－３－（４－ヨード－フェニルアミノ）－シクロブタンカルボン酸メチルエステルの調製：
アセトアルデヒドオキシム（４．９８ｇ、８４．２ｍｍｏｌ）、続いて塩化インジウム（６２．１ｍｇ、２８１μｍｏｌ）をトルエン（１２０ｍＬ）中のメチル３－シアノ－３－（４－ヨードアニリノ）シクロブタンカルボキシレート（１０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に常温で添加した。得られた混合物を１時間加熱還流した。完了後に反応混合物を常温に冷却し、これにより形成された沈殿物を濾過し、トルエン：エーテル（１：１）で洗浄し、乾燥させて、メチル３－カルバモイル－３－（４－ヨードアニリノ）シクロブタンカルボキシレート（８．４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。これを更に精製することなく次の工程に使用した。LCMS (ESI+): 375 [M+H]+
工程３：１－（４－ヨード－フェニルアミノ）－３－アザ－ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－２，４－ジオンの調製：
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４．６２ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のメチル３－［２－アミノ－１－（４－ヨードアニリノ）－２－オキソ－エチル］シクロブタンカルボキシレート（８ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍクエン酸溶液で中和し、ｐＨ約６に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留塊をカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、５－（４－ヨードアニリノ）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－２，４－ジオン（２．９ｇ、８．４８ｍｍｏｌ、収率４１％）を得た。LCMS (ESI+): 343 [M+H]+
工程４：４－［４－（２，４－ジオキソ－３－アザ－ビシクロ［３．１．１］ヘプタ－１－イルアミノ）－フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの調製：
炭酸ナトリウム（１．９８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３２ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中の５－（４－ヨードアニリノ）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－２，４－ジオン（２．９ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５．２４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応物をアルゴンで脱ガスした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６９２ｍｇ、８４８μｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、短いセライトのパッドに通して濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５％→１０％の酢酸エチル－ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，４－ジオキソ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－５－イル）アミノ］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．９１ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た。LCMS (ES+): 398 [M+H]+
工程５：４－［４－（２，４－ジオキソ－３－アザ－ビシクロ［３．１．１］ヘプタ－１－イルアミノ）－フェニル］－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの調製：
１０％Ｐｄ－Ｃ（５０％ウェット、１ｇ）をエタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，４－ジオキソ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－５－イル）アミノ］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．９１ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）の脱ガスした溶液に添加した。得られた混合物を水素バルーン雰囲気下にて常温で３時間撹拌した。完了後に反応混合物を短いセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（６０％→７０％の酢酸エチル－ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，４－ジオキソ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－５－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。LCMS (ES+): 400 [M+H+]
工程６：５－（４－ピペリジン－４－イル－フェニルアミノ）－３－アザ－ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－２，４－ジオン塩酸塩の調製
ジオキサンＨＣｌ（４Ｍ、１５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，４－ジオキソ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－５－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）に１０℃で添加した。得られた混合物を常温まで温め、５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテルでトリチュレートし、凍結乾燥して、５－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－２，４－ジオン塩酸塩（１．０８ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、収率９５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+): 300 [M+H]+, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) d 10.72 (s, 1H), 8.95 (br s, 1H), 8.81-8.79 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 3.32-3.29 (m, 2H), 2.95-2.91 (m, 3H), 2.73-2.62 (m, 3H), 2.49 (br m, 2H), 1.85-1.72 (m, 4H)。
３－［３－（ジフルオロメチル）－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩の合成
Figure 2023530030000081
 工程１：１－ブロモ－２－ジフルオロメチル－４－ニトロ－ベンゼンの合成：
ＤＡＳＴ（２４．１３ｍＬ、１８２．６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－ニトロ－ベンズアルデヒド（７ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、得られた反応混合物を常温で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ベンゼン（６ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。
工程２：４－ブロモ－３－ジフルオロメチル－フェニルアミンの合成：
塩化アンモニウム（１２．７ｇ、２３８ｍｍｏｌ）及び亜鉛（１５．６ｇ、２３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）及びエタノール（７０ｍＬ）中の１－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ベンゼン（６．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に常温で添加した。得られた混合物を常温で４時間撹拌した。完了後に反応混合物を短いセライトのパッドに通して濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル－ヘキサン）によって精製して、４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）アニリン（３．９５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。LCMS (ES+): 221 [M+H]+。
工程３：４－（４－アミノ－２－ジフルオロメチル－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの合成：
炭酸ナトリウム（３．０６ｇ、２８．８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）アニリン（３．２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３．０８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物をアルゴンで十分にパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ジクロロメタン（２．３５ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。得られた混合物を８０℃で１２時間加熱した。完了後に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、短いセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機部分を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル－ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－アミノ－２－（ジフルオロメチル）フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２．２４ｇ、６．９１ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。LCMS (ES+): 325 [M+H]+。
工程４：４－［４－（２，６－ビス－ベンジルオキシ－ピリジン－３－イルアミノ）－２－ジフルオロメチル－フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの合成：
炭酸セシウム（５．１２ｇ、１５．７２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブタノール（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－アミノ－２－（ジフルオロメチル）フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）及び２，６－ジベンジルオキシ－３－ヨード－ピリジン（２．４１ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物をアルゴンで脱ガスし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（９７８ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。得られた混合物を１００℃で１８時間加熱した。完了後に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、短いセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル－ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－（ジフルオロメチル）フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．２３ｇ、２．００ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。LCMS (ES+): 614 [M+H]+。
工程５：
４－［２－ジフルオロメチル－４－（２，６－ジオキソ－ピペリジン－３－イルアミノ）－フェニル］－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの合成
１０％Ｐｄ－Ｃ（５０％ウェット、２ｇ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－（ジフルオロメチル）フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の脱ガスした溶液に添加した。得られた混合物を水素バルーン雰囲気下にて常温で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を短いセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（ジフルオロメチル）－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（８８０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、収率６１％）を薄青色の固体として得た。LCMS (ES+): 438 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.77 (s, 1H), 7.26-6.98 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.34 (bs, 1H), 4.06-4.03 (m, 2H), 2.90-2.70 (m, 4H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.61-1.59 (m, 2H), 1.51-1.46 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。
工程６：３－［３－（ジフルオロメチル）－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（ジフルオロメチル）－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１９１ｍｇ、４３６．５９μｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、塩化水素溶液（１，４－ジオキサン中４．０Ｍ、１．０９ｍＬ）を添加した。反応混合物を４０℃で４時間加熱し、反応を完了させた。揮発性物質を減圧下で蒸発させた。物質を高真空に供し、－７８℃まで凍結させ、融解して、３－［３－（ジフルオロメチル）－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１４５ｍｇ、３８８μｍｏｌ、収率８９％）を高密度のオフホワイト色の固体として得た。Ｒｔ＝０．９５４分、LCMS (ESI+): 338.3 [M+H]+。
５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－（４－ピペリジル）ベンゾニトリル塩酸塩の合成
Figure 2023530030000082
 工程１：４－（４－アミノ－２－シアノ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの合成：
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の５－アミノ－２－ブロモ－ベンゾニトリル（５ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１１．７７ｇ、３８．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にフッ化セシウム（７．７１ｇ、５０．７５ｍｍｏｌ、１．８７ｍＬ）を添加し、反応混合物をアルゴンで脱ガスした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ジクロロメタン（４．１４ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間加熱した。完了後に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、短いセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機部分を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗塊（Crude mass）をカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル－ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－シアノ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４．３ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ、収率５６．６０％）を得た。LCMS (ES+): 300 [M+H]+。
工程２：４－［４－（２，６－ビス－ベンジルオキシ－ピリジン－３－イルアミノ）－２－シアノ－フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの合成
ｔ－ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－シアノ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）及び２，６－ジベンジルオキシ－３－ヨード－ピリジン（４．６０ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（９．８０ｇ、３０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をアルゴンで脱ガスし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５８．８３ｍｇ、５０１．０６μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（４６７．６２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。得られた混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、短いセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機部分を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗塊をカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル－ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－シアノ－４－［（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）アミノ］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、収率５０．８５％）を得た。LCMS (ES+): 589 [M+H]+。
工程３：４－［２－シアノ－４－（２，６－ジオキソ－ピペリジン－３－イルアミノ）－フェニル］－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの合成
酢酸エチル（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－シアノ－４－［（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）アミノ］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の脱ガスした溶液に１０％Ｐｄ－Ｃ（５０％ウェット、３ｇ）を添加した。得られた混合物をバルーン圧の水素下にて常温で１６時間撹拌した。反応混合物を短いセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗塊をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－シアノ－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、収率５２．０７％）を淡緑色の固体として得た。LCMS (ES+): 413 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.81 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.43-4.37 (m, 1H), 4.09-4.06 (m, 2H), 2.87-2.69 (m, 4H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.10-2.06 (m, 1H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.70-1.67 (m, 2H), 1.57-1.46 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。
工程４：５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－（４－ピペリジル）ベンゾニトリル塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－シアノ－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、２９０．９２μｍｏｌ）をメタノール混合物（３ｍＬ）に溶解し、１，４－ジオキサン（４Ｍ、７２７．３１μＬ）中の４．０Ｍ塩化水素溶液を添加した。反応混合物を４０℃で４時間加熱し、反応を完了させた。揮発性物質を減圧下で蒸発させた。物質を高真空に供し、－７８℃まで凍結させ、融解して、５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－（４－ピペリジル）ベンゾニトリル塩酸塩（１０７ｍｇ、２７７．５１μｍｏｌ、収率９５％）を高密度の固体として得た。LCMS (ESI+): 313.2 [M+H]+。
４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン塩酸塩の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023530030000083
 Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（３．２３ｇ、３１．９ｍｍｏｌ、４．４４ｍＬ）、続いてトリフルオロメチルスルホン酸無水物（４．５０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、２．６８ｍＬ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で滴加した。反応物を常温で１６時間撹拌した。次いで、反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→４：１ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、収率２１％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 6.59 (s, 1H), 4.29 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H)。
工程２：１－［１－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
Figure 2023530030000084
 酢酸カリウム（９１１ｍｇ、９．２８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１３ｍｇ、１５５μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の１－（６－ブロモ－１－メチル－インダゾール－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１．０ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１．１８ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を窒素雰囲気下にて８５℃で１６時間撹拌した。混合物を常温に冷却し、シリカゲルのパッドに通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→１００％酢酸エチル）によって精製して、１－［１－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１．１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。LCMS (ESI+): 371 [M+H]+。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，３－ジフルオロ－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2023530030000085
 炭酸ナトリウム（４８５ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の１－［１－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（６７７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（５６０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶媒にＮ２ガスを１０分間スパージした（sparged）。１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１１ｍｇ、１５２μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、水／酢酸エチルで希釈した。抽出後に有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→１００％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（４８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。LCMS (ESI+): 462.2 [M+H]+。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023530030000086
 パラジウム、炭素上１０％（タイプ４８７、乾燥、３３１ｍｇ、３１１μｍｏｌ）をメタノール（１０．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（４７８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を水素バルーン雰囲気下にて常温で撹拌した。２４時間後に水素バルーンを取り外し、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、スラリーを更に２４時間撹拌した。次いで、混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ジクロロメタン／メタノール（３：１）の溶液を用いて洗浄し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、収率９４％）を得た。LCMS (ESI+): 408.2 [M - tert-ブチル + H]+。
工程５：４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン塩酸塩
Figure 2023530030000087
 ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の除去のための一般的方法Ｂを用いて、４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン塩酸塩をｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートから定量的収率で得た。LCMS (ESI+): 354.2 [M+H]+。
ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート、異性体１及びｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート、異性体２の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ニトロフェニル）－３－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023530030000088
 ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－４－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１９．５ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ番号１２３２７８８－１７－８）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。デス－マーチンペルヨージナン（３８．５ｇ、９０．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応溶液をその温度で２時間撹拌し、撹拌を続ける間に温度が徐々に常温まで上昇した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、続いてデス－マーチンペルヨージナン（８．３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を１６℃で添加し、反応物を１７時間撹拌した。反応溶液を冷却して４℃に戻した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５０ｍＬ）、続いて１７５ｍＬの水に溶解したチオ硫酸ナトリウム五水和物（１３．８ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって除去し、ケーキをジクロロメタン（７５ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を層に分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ニトロフェニル）－３－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１９．４ｇ、６０．５ｍｍｏｌ、定量的収率）を得た。LCMS (ESI+): 354.1 [M+Na]+/ 221.0 [M-Boc+H]+。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023530030000089
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ニトロフェニル）－３－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（３．７８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＤＡＳＴ（３．８０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、３．１２ｍＬ）をシリンジによってゆっくりと添加した。反応混合物を一晩撹拌しながらゆっくりと室温まで温めた。反応溶液を－１．３℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を添加漏斗（addition funnel）によって慎重に添加した（発熱）。添加の間、内部温度を１８℃未満に維持した。反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、常温まで温めた。層を分離し、水層を酢酸エチル（８０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を１８％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中１０％→３０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５０ｇ、収率６２％）を得た。LCMS (ESI+): 280.2 [M-t-Bu+H]+ / 243.1 [M-Boc+H]+。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート、異性体１及びｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート、異性体２を得るためのキラル分離
Figure 2023530030000090
 ラセミ体のｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．４９ｇ）を以下の条件下でキラルＳＦＣ分離に供した：
カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ－Ｈ ２１×２５０ｍｍ
移動相：二酸化炭素中の１０％２－プロパノール
流量：７０ｍＬ／分
検出：２２０ｎｍ ＵＶ
圧力：１００バール
最初に溶出する画分のセットを減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート、異性体１（８００ｍｇ、収率３２％、Ｒｔ＝１．７４分、エナンチオマー過剰率９９％超）を得た。LCMS(ES+): 280.2 [M-tBu+H]+ / 243.1 [M- Boc +H]+。
２番目に溶出する画分のセットを減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート、異性体２（８００ｍｇ、収率３２％、Ｒｔ＝２．３１分、エナンチオマー過剰率９９．６％）を得た。LCMS (ES+): 280.2 [M- t-Bu+H]+/ 243.1 [M- Boc +H]+。
精製したエナンチオマーのエナンチオマー過剰率を、以下の分析的ＳＦＣ法を用いて決定した。
カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ－Ｈ ４．６×１００ｍｍ
移動相：二酸化炭素中の１０％イソ－プロパノール
流量：４ｍＬ／分
圧力：１００バール
３－［４－［３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン二塩酸塩、異性体１の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル－４－（４－アミノフェニル）－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート、異性体１
Figure 2023530030000091
 ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート、異性体１（０．８ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍＬ）に溶解し、溶液を窒素で脱ガスした。次いで、パラジウム、炭素上１０％、タイプＥ１０１ ＮＥ／Ｗ（１２５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。窒素で再び２、３回脱ガスした後、反応混合物を水素バルーン雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチル（１２ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル－４－（４－アミノフェニル）－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート、異性体１（７２２ｍｇ、収率９８％）を得た。LCMS (ESI+): 257 [M-tBu+H+
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート、異性体１
Figure 2023530030000092
 アセトニトリル（３．５ｍＬ）をバイアル内のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノフェニル）－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート、異性体１（５２０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（４７８ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（４１８ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を７０℃に４５時間加熱した。３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（９２ｍｇ、０．２８当量）及びＮａＨＣＯ３（１１０ｍｇ、０．７８当量）を添加し、加熱を更に７２時間続け、その時点で反応物を常温に冷却し、水（１８ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物を４時間撹拌した後、沈殿物を濾過によって回収し、水（１０ｍＬ×３）、次いで９：１ヘキサン：酢酸エチル（５ｍＬ×３）で洗浄した。濾過ケーキを真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート、異性体１（５７７ｍｇ、収率７８％）を緑色の固体として得た。LCMS (ESI+): 446 [M+Na]+
工程３：３－［４－［３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン二塩酸塩、異性体１
Figure 2023530030000093
 ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート、異性体１（３００ｍｇ、７０９μｍｏｌ）をジクロロメタン（３．４ｍＬ）に溶解し、塩化水素（１，４－ジオキサン中４Ｍ、８５０μＬ、３．４ｍｍｏｌ）を撹拌下で添加した。１時間後に反応混合物を濃縮して、３－［４－［３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン二塩酸塩、異性体１を定量的収率で得た。LCMS (ESI+): 324 [M+H]+。
３－［４－［３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン二塩酸塩、異性体２の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル－４－（４－アミノフェニル）－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート、異性体２の合成
Figure 2023530030000094
 ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート、異性体２（８００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍＬ）に溶解した。溶液を排気し、窒素を２、３回再充填した。次いで、パラジウム、炭素上１０％、タイプＥ１０１ ＮＥ／Ｗ（１２４．３５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。排気し、窒素を更に２、３回再充填した後、反応混合物を常温で１６時間水素化（Ｈ２バルーン）に供した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチル（１２ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、真空下で更に乾燥させ、静置して半固体（油状）を得た；ｔｅｒｔ－ブチル－４－（４－アミノフェニル）－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート、異性体２（７２４ｍｇ、収率９４％）。LCMS (ESI+): 257.1 [M-tBu+H]+
工程２：４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート、異性体２の合成
Figure 2023530030000095
 バイアルにｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノフェニル）－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート、異性体２（７２１．５４ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（６６５．３２ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、及び重炭酸ナトリウム（５８２．１９ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ、２６９．５３μＬ）を添加した。アセトニトリル（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩７０℃（ブロック温度）まで温めた。４８時間後に更なる量の３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１２９ｍｇ、０．２８当量）、ＮａＨＣＯ３（１２９ｍｇ、０．６６当量）を添加した。更に７２時間後に常温に冷却した。水（２５ｍＬ）をゆっくりと添加した。常温で２、３時間撹拌した。反応混合物を濾過して固体を回収した。水（１２ｍＬ×３）、９：１ヘキサン：酢酸エチル（５ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート、異性体２（８３８ｍｇ、収率８１．４％）を緑色の固体として得た。LCMS (ESI+): 446.4 [M+Na]+
Figure 2023530030000096
 ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート、異性体２（３００ｍｇ、７０８．５μｍｏｌ）をジクロロメタン（３．４ｍＬ）に溶解し、塩化水素（１，４－ジオキサン中４Ｍ、８５０μＬ、３．４ｍｍｏｌ）を撹拌下で添加した。１時間後に反応混合物を減圧下で蒸発乾固して、３－［４－［３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン二塩酸塩、異性体２を定量的収率で得た。LCMS (ESI+): 324.1 [M+H]+
２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－ヒドロキシ－１－［４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピペリジル］アセテート
Figure 2023530030000097
 リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中０．７Ｍ、５４ｍＬ、３７．８２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、２．０４ｍＬ）の撹拌溶液に－７８℃で１０分かけて滴加した。反応混合物を１時間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した１－［４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－４－オン（４．３６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物を－７８℃で１時間撹拌した。反応物を－７８℃にて塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、混合物を常温まで温め、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮して残渣を得て、これを更に精製することなく使用した。LCMS (ESI-): 403.1 [M-H]-。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－アミノ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート
Figure 2023530030000098
 酢酸エチル（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－ヒドロキシ－１－［４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピペリジル］アセテート（２ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を窒素で５分間パージした。乾燥量基準で１０％のＰｄ／Ｃ（１．０５ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を水素雰囲気（バルーン）下に置いた。反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン：酢酸エチル混合物（１：１、５００ｍＬ）でフラッシングすることによってセライトベッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して茶色がかった固体を得て、これをジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、減圧下でシリカに乾式充填した。酢酸エチル：石油エーテルを用いるシリカゲル（２３０メッシュ～４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって化合物を精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、純粋な赤茶色の固体のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－アミノ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（１．１ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。LCMS (ES+): 375.2 [M+H]+。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート
Figure 2023530030000099
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－アミノ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（１．１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（８４６．２１ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に重炭酸ナトリウム（７４０．４５ｍｇ、８．８１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１０分後に反応物の温度を６０℃まで上昇させ、約１２時間反応を続けた。反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）によって抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。石油エーテル中１０％→１００％の酢酸エチルの溶離液勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて粗生成物を精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（３００ｍｇ、４６８．４５μｍｏｌ、収率１６％）を茶色がかった緑色の固体として得た。LCMS (ESI+): 486.2 [M+H]+。
工程４：２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸の合成
Figure 2023530030000100
 ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（６２０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化水素（１，４－ジオキサン中４Ｍ、０．３２ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で滴加し、室温で６時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸留し、ジエチルエーテルでトリチュレートし、ジエチルエーテルをデカントした後、乾燥させて、２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（３４５ｍｇ、６６１μｍｏｌ、収率５２％）を緑色の固体として得た。LCMS (ES+): 430.1 [M+H]+。
ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテートによる中間体のアルキル化のための基本手順：ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセテートの合成
Figure 2023530030000101
 ３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、２．１５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（６６３ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、４９８μＬ）を添加した。混合物を０℃で４時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０％→１０％のメタノール）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（０．８４ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、収率６８％）を白色の固体として得た。LCMS (ESI+): 402.2 [M+H]+
３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩からのｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセテートの合成に用いたものと同様の基本手順を用いて以下の化合物を合成した。
Figure 2023530030000102
Figure 2023530030000103
Figure 2023530030000104
中間体のｔｅｒｔ－ブチルエステル開裂のための基本手順：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2023530030000105
 ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセテートをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．６１ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で４時間加熱し、反応を完了させた。揮発性物質を減圧下で蒸発させた。物質を－７８℃まで凍結させ、高真空に供し、融解して高密度の固体を得た。固体をメタノール：ジクロロメタン（１：４）に再溶解し、沈殿物が形成されるまでＭＴＢＥを滴加した。懸濁液を超音波処理に供し、固体を吸引濾過した。緑色の固体を濾過によって回収して、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸、トリフルオロ酢酸塩（０．９５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。LCMS (ESI+): 346.4 [M+H]+。
２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸、トリフルオロ酢酸塩の合成のための基本手順を用いて以下の中間体を適切な出発物質から合成した。
Figure 2023530030000106
Figure 2023530030000107
ｔｅｒｔ－ブチルエステル脱保護のための基本手順：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩の合成
Figure 2023530030000108
 ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（２２８ｍｇ、５６８μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、１，４－ジオキサン（８ｍｍｏｌ、２ｍＬ）中の４Ｍ塩酸を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートした後、濾過して、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩（２１０ｍｇ、４２８μｍｏｌ）を灰色の固体として得た。LCMS (ES+): 345 [M+H]+。
２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩の合成のための上記の基本手順を用いて以下の中間体を適切な出発物質から合成した。
Figure 2023530030000109
（３Ｓ）－３－［４－（４－ピペリジル）フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩及び（３Ｒ）－３－［４－（４－ピペリジル）フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩の合成
Figure 2023530030000110
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ベンジルオキシフェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの調製：
アセトニトリル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中の１－ベンジルオキシ－４－ブロモ－ベンゼン（１０ｇ、３８．００ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１２．９３ｇ、４１．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸ナトリウム（１０．０７ｇ、９５．０１ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで十分にパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．１９ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間加熱した。その後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、短いセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機部分を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗塊をカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル－ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ベンジルオキシフェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（８ｇ、２１．８９ｍｍｏｌ、収率５７．６０％）を得た。LCMS (ES+): 366 [M+H]+。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ヒドロキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製：
エタノール（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ベンジルオキシフェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（８ｇ、２１．８９ｍｍｏｌ）の脱ガスした溶液に１０％Ｐｄ－Ｃ（５０％ウェット、８ｇ）を添加した。得られた混合物を室温にて水素バルーン圧下で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を短いセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗塊をコンビフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５５％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ヒドロキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．８５ｇ、１７．４９ｍｍｏｌ、収率７９．８８％）を得た。LCMS (ES+): 278 [M+H]+
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレートの調製：
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ヒドロキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．５ｇ、１６．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（１．５５ｇ、３８．８５ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加し、４０分間撹拌した。ＴＨＦ中の３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（６．２３ｇ、３２．４５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。得られた混合物を２時間かけて室温まで温め、１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗塊をコンビフラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル－ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３．４ｇ、８．７５ｍｍｏｌ、収率５３．９５％）を得た。LCMS (ES+): 389 [M+H]+。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］オキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］オキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
ＳＦＣによるｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）のキラル分離によって、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］オキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（８５０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、収率３３．５７％、純度９８．７４％）（ＳＦＣによるキラル分取分離における第１の溶離液として）及びｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］オキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（８７０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、収率３４．３５％、純度９８．７１％）（ＳＦＣによるキラル分取分離における第２の溶離液として）が凍結乾燥後に得られた。
以下の方法をＳＦＣによるエナンチオマーの分離に用いた：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×２０ｍｍ） ５μｍ
流量：２５ｍＬ／分
移動相：４５％ＣＯ２＋５５％イソプロピルアルコール
ＡＢＰＲ：１００バール
温度：３５℃
（どちらの構造も暫定的なものであり、実際の立体化学は不明である）。
Ｓ－異性体
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 10.91 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.16-5.12 (m, 1H), 4.06-4.04 (m, 2H), 2.78-2.57 (m, 5H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, 11H)。
Ｒ－異性体
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 10.91 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.16-5.12 (m, 1H), 4.07-4.04 (m, 2H), 2.78-2.57 (m, 5H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 11H)。
工程５：（３Ｓ）－３－［４－（４－ピペリジル）フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩の調製
塩化水素（ジエチルエーテル中２Ｍ、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］オキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、５１４．８６μｍｏｌ）に１０℃で添加した。得られた混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテルでトリチュレートし、凍結乾燥して、（３Ｓ）－３－［４－（４－ピペリジル）フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオン（１３０ｍｇ、３９３．７６μｍｏｌ、収率７６．４８％、塩酸塩）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 10.92 (s, 1H), 8.67-8.65 (m, 1H), 8.42 (bs, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.18-5.14 (m, 1H), 3.37-3.30 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.78-2.58 (m, 3H), 2.20-2.09 (m, 2H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H)。
工程６：（３Ｒ）－３－［４－（４－ピペリジル）フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩の調製
塩化水素（ジエチルエーテル中２Ｍ、１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］オキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、５１４．８６μｍｏｌ）に１０℃で添加した。得られた混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテルでトリチュレートし、凍結乾燥して、（３Ｒ）－３－［４－（４－ピペリジル）フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオン（１２０ｍｇ、３６７．７２μｍｏｌ、収率７１．４２％、塩酸塩）を白色の塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 10.92 (s, 1H), 8.74 (bs, 1H), 8.55 (bs, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.19-5.14 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 1H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.81-2.58 (m, 3H), 2.18-2.10 (m, 2H), 1.91-1.76 (m, 4H)。
２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸の合成：
Figure 2023530030000111
 工程１：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３－［４－（４－ピペリジル）フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５２６．４１ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ、７２５．０８μＬ）の撹拌溶液にｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（３３８．２４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、２５４．３１μＬ）を添加し、室温で１４時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（４００ｍｇ、９４４．１４μｍｏｌ、収率５４．４５％）を得た。
工程２：ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（４００ｍｇ、９９３．８３μｍｏｌ）の溶液に１，４－ジオキサン（９９３．８３μｍｏｌ、２ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で添加し、室温で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗物質を得て、これを石油エーテルでトリチュレートし、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（３６０ｍｇ、９２１．５４μｍｏｌ、収率９２．７３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 347.1 [M + H]+。
２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸の合成
Figure 2023530030000112
 工程１：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－［４－（４－ピペリジル）フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオン（５２．５５ｍｇ、１８２．２４μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（５５．３２ｍｇ、５４６．７３μｍｏｌ、７６．２０μＬ）を室温で添加し、続いてｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（３９．１０ｍｇ、２００．４７μｍｏｌ、２９．４０μＬ）を添加し、得られた反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了後に反応混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を（移動相Ａ：水中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：ＡＣＮ、波長：２１５、カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ（１９ｍｍ×１００ｍｍ；５ミクロン））を用いて質量指向分取ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（３１ｍｇ、７６．１４μｍｏｌ、収率４１．７８％）を白色の固体として得た。LCMS (ESI+): 403.3 [M + H] +。
工程２：ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（３１ｍｇ、７７．０２μｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（７４０．００ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をトルエン（２×２０ｍＬ）と共蒸留し、減圧下で乾燥させて、２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（３０ｍｇ、６３．３９μｍｏｌ、収率８２．３１％、トリフルオロ酢酸塩）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 347.2 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.93 (s, 1H), 9.76 (bs, 1H), 8.21(bs, 1H), 7.16 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 5.19-5.15 (m, 1H), 4.16 (bs, 2H), 3.60-3.59 (m, 2H), 3.16-3.14 (m, 2H), 2.74-2.72 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 3H), 2.25-2.05 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H)。
２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸の合成
Figure 2023530030000113
 工程１：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－［４－（４－ピペリジル）フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオン（５０ｍｇ、１７３．４１μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（５２．６４ｍｇ、５２０．２２μｍｏｌ、７２．５１μＬ）を室温で添加し、続いてｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（３７．２１ｍｇ、１９０．７５μｍｏｌ、２７．９７μＬ）を添加し、得られた反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了後に反応混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を（移動相Ａ：水中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム、移動相：アセトニトリル、波長：２１５ｎｍ、カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ（１９ｍｍ×１００ｍｍ；５ミクロン））を用いる質量指向分取ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（３０ｍｇ、７３．７９μｍｏｌ、収率４２．５５％）を白色の固体として得た。LCMS (ESI+): 403.3 [M + H] +。
工程２：ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（３０ｍｇ、７４．５４μｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（７４０．００ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をトルエン（２×２０ｍＬ）と共蒸留し、減圧下で乾燥させて、２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（３０ｍｇ、６０．０７μｍｏｌ、収率８０．５９％、トリフルオロ酢酸塩）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 347.3 [M + H] +。
３－［Ｎ－メチル－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2023530030000114
 工程１：４－（４－メチルアミノ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの調製
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の４－ブロモ－Ｎ－メチル－アニリン１（９ｇ、４８．３７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１５．３８ｇ、１４５．１２ｍｍｏｌ、６．０８ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート２（１３．４６ｇ、４３．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をアルゴンで２０分間パージし、続いてトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（２．８１ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（４．４３ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１４時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。このようにして得られた粗生成物を、０％→１０％酢酸エチル－ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（メチルアミノ）フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（８．４ｇ、２９．１３ｍｍｏｌ、収率６０．２１％）を薄黄色の固体として得た。LCMS (ES+): 289.2 [M+H]+。
工程２：４－（４－メチルアミノ－フェニル）－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの調製
エタノール（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（メチルアミノ）フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（８．４ｇ、２９．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をアルゴンで２０分間脱ガスした。パラジウム炭素（３．１０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、純度１０％）及びＰｔＯ２（３３０．７２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、水素バルーン下にて室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（メチルアミノ）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート４（８．３ｇ、２８．５８ｍｍｏｌ、収率９８．１２％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+): 291.2 [M+H]+。
工程３：４－｛４－［（２，６－ジオキソ－ピペリジン－３－イル）－メチル－アミノ］－フェニル｝－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの調製
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（メチルアミノ）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート４（３．４ｇ、１１．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン５（３．３７ｇ、１７．５６ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（１．９７ｇ、２３．４２ｍｍｏｌ、９１０．７３μＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機部分を氷冷水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０％→１％のメタノールで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－メチル－アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート６（２．２ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、収率４６．８０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+): 402.2 [M+H]+。
工程４：３－［メチル－（４－ピペリジン－４－イル－フェニル）－アミノ］－ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩の調製
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－メチル－アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１２．２ｇ、３０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１，４－ジオキサン（５．２３ｍｍｏｌ、３０ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素を０℃で添加した。これを室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで洗浄し、凍結乾燥して、３－［Ｎ－メチル－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（１０．８ｇ、３０．１９ｍｍｏｌ、収率９９．３６％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 8.99 (br s, 1H), 8.82 (br s, 1H), 7.02 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.68 Hz, 2H), 4.84 (dd, J = 12.6, 4.88 Hz, 1H), 3.32-3.29 (m, 2H), 2.98-2.77 (m, 3H), 2.71-2.66 (m, 4H), 2.56 (m, 1H), 2.34-2.23 (m, 1H), 1.89-1.75 (m, 5H)。LCMS (ES+): 302.3 [M+H]+。
２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸の合成：
Figure 2023530030000115
 工程１：ＴＨＦ（２０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の４－ブロモ－３，５－ジフルオロ－アニリン（２．４９ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５．５５ｇ、１７．９４ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２で２０分間脱ガスした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ジクロロメタン（０．９８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３．８０ｇ、３５．８９ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、１００℃で１２時間加熱した。完了後に反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得て、これを石油エーテル中２０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、収率５８．９９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 255.1 [M-56 +H]+。
工程２：１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２．１ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で１５分間脱ガスした。Ｐｄ（ＯＨ）２（２．１ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、Ｈ２バルーン圧下で２４時間撹拌した。完了後に反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、収率８１．３８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 257.1 [M-56 + H]+。
工程３：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に重炭酸ナトリウム（８０７ｍｇ、９．６１ｍｍｏｌ、３７３．６１μＬ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（９２３ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得て、これを石油エーテル中５０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４６０ｍｇ、３８０．２１μｍｏｌ、収率２３．７５％）を油状の液体として得た。LCMS (ESI+): 368.1 [M-56+1] +。
工程４：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４６０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化水素（１，４－ジオキサン中４Ｍ、４．００ｇ、１０９．７１ｍｍｏｌ、５ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗物質を得て、これをジエチルエーテルでトリチュレートし、３－［３，５－ジフルオロ－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、２５５．５３μｍｏｌ、収率２３．５２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 324.1 [M + H] +。
工程５：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３－［３，５－ジフルオロ－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、９２７．８２μｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＥＡ（４７０ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ、６４７．３８μＬ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１５０．３８μＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（３１０ｍｇ、６６６．０９μｍｏｌ、収率７１．７９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 438.1 [M + H] +。
工程６：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（２５０ｍｇ、５７１．４６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化水素溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ、４．００ｇ、１０９．７１ｍｍｏｌ、５ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗物質を得て、これをジエチルエーテルでトリチュレートし、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（２００ｍｇ、４５９．５１μｍｏｌ、収率８０．４１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 382.1 [M + H] +。
２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］酢酸の合成：
Figure 2023530030000116
 工程１：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の１，２－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（１．５ｇ、９．４３ｍｍｏｌ、１．０４ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ピペリジル）アセテート（１．８８ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．０９ｇ、４７．１４ｍｍｏｌ、８．２１ｍＬ）を添加し、反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。完了後に反応混合物を氷水に添加した後、固体を得た。固体を濾過し、冷水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］アセテート（２．７ｇ、５．６７ｍｍｏｌ、収率６０．０９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 339.1 [M+H]+。
工程２：水（１０ｍＬ）及びエタノール（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］アセテート（２．７ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に鉄粉（２．２３ｇ、３９．９０ｍｍｏｌ、２８３．４７μＬ）及び塩化アンモニウム（２．１３ｇ、３９．９０ｍｍｏｌ、１．３９ｍＬ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。次いで、反応物を７０℃で５時間撹拌した。完了後に反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。石油エーテル中４０％→５０％の酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ピペリジル］アセテート（２．５ｇ、５．２７ｍｍｏｌ、収率６６．０４％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 309.1 [M+H]+。
工程３：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ピペリジル］アセテート（１．５ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に重炭酸ナトリウム（１．２３ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ、５６７．５１μＬ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（２．１ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得て、これを石油エーテル中５０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］アセテート（９００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、収率４３．２３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 420.2 [M+H]+。
工程４：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］アセテート（９５０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化水素溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ、１．６０ｇ、４３．８８ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗物質を得て、これをジエチルエーテルでトリチュレートし、２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］酢酸（８００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、収率６８．９１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 364.2 [M+H]+。
１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペリジン－４－カルボン酸の合成：
Figure 2023530030000117
 工程１：ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の１，２－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（２ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ、１．３９ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－カルボキシレート（２．７９ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．１２ｇ、６２．８６ｍｍｏｌ、１０．９５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１２０℃に１２時間加熱した。完了後に反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗物質を得た。石油エーテル中２０％→３０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）ピペリジン－４－カルボキシレート（２．７ｇ、８．２４ｍｍｏｌ、収率６５．５５％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 325.1 [M+H]+
工程２：メタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）ピペリジン－４－カルボキシレート（２．７ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水酸化パラジウム炭素（２０ｗｔ％、５０％の水、１．１７ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素バルーン（１ａｔｍ）下にて室温で１２時間撹拌した。完了後に反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）ピペリジン－４－カルボキシレート（２．５ｇ、６．７１ｍｍｏｌ、収率８０．６０％）を茶色の液体として得た。LCMS (ESI+): 295.0 [M+H]+
工程３：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）ピペリジン－４－カルボキシレート（１ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（６５２．２９ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に重炭酸ナトリウム（２８５．３８ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１３２．１２μＬ）を添加した。反応混合物を７０℃に１２時間加熱した。完了後に反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗物質を得た。ｐｅｔ－エーテル中４０％→５０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペリジン－４－カルボキシレート（１ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、収率４９．３７％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 405.9 [M+H]+
工程４：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペリジン－４－カルボキシレート（１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で塩化水素溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ、８９．９２ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１１２．４１μＬ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後に反応混合物を真空下で濃縮して、１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペリジン－４－カルボン酸（９００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、収率９４．５８％）を無色の固体として得た。LCMS (ESI+): 350.1 [M+H]+。
ＣＲＢＮビルディングブロック２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸の合成
Figure 2023530030000118
 工程１：酢酸エチル（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１５ｇ、７５．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に酢酸エチル（４０．００ｇ、１．１０ｍｏｌ、５０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを５℃で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で完全に濃縮し、粗ピペリジン－４－オン（１０．５ｇ、６９．６９ｍｍｏｌ、収率９２．５８％）を茶色の固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.39 (t, J = 8.80 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 8.40 Hz, 4H)。
工程２：ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中のピペリジン－４－オン（１０．５ｇ、７７．４４ｍｍｏｌ）の溶液に４－ニトロアニリン（１１．７７ｇ、８５．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０．０２ｇ、１５４．８８ｍｍｏｌ、２６．９８ｍＬ）を添加し、１１０℃で１４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、冷水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得て、これを石油エーテル中４０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－オン（１４．１ｇ、６４．０３ｍｍｏｌ、収率８２．６８％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 221.1 [M + H]+。
工程３：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．３３ｇ、５４．４９ｍｍｏｌ、７．３３ｍＬ）の撹拌溶液に（ジイソプロピルアミノ）リチウム（９．７３ｇ、９０．８２ｍｍｏｌ、４６ｍＬ）を－７８℃にて０．５時間で添加した。－７８℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－オン（１０ｇ、４５．４１ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に－７８℃で０．５時間のうちに添加した。添加後、反応温度を２時間かけて－１０℃まで上昇させた。出発物質の消費後に、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、冷水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得て、これを石油エーテル中３０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔ－ブチル２－［４－ヒドロキシ－１－（４－ニトロフェニル）－４－ピペリジル］アセテート（７ｇ、２０．３５ｍｍｏｌ、収率４４．８２％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 337.2 [M + H]+。
工程４：酢酸エチル（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－ヒドロキシ－１－（４－ニトロフェニル）－４－ピペリジル］アセテート（７ｇ、２０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０％パラジウム炭素ウェット（３ｇ、２８．１９ｍｍｏｌ）を窒素下にて室温で添加した。反応物をＨ２ブラダー（約１ａｔｍ）下にて室温で１６時間撹拌した。１６時間後に反応混合物をセライトベッドに通して濾過して、酢酸エチル（１００ｍＬ）洗浄によって触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（４－アミノフェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（５．８ｇ、１７．８７ｍｍｏｌ、収率８５．８６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 307.20 [M + H]+。
工程５：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（４－アミノフェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（４ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸水素ナトリウム（３．２９ｇ、３９．１６ｍｍｏｌ、１．５２ｍＬ）を添加し、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（３．７６ｇ、１９．５８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。１６時間後に氷冷水（２５ｍＬ）の添加によって反応物をクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で希釈し、冷水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得て、これを石油エーテル中８０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（３．３ｇ、７．９０ｍｍｏｌ、収率６０．５５％）を緑色の固体として得た。LCMS (ESI+): 418.2 [M + H]+。
工程６：１，４－ジオキサン（３．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（３．３ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１，４－ジオキサン（２．６４ｇ、７２．４１ｍｍｏｌ、３．３ｍＬ）中の４．０Ｍ塩化水素溶液を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で完全に濃縮して、２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（３．３ｇ、７．５３ｍｍｏｌ、収率９５．２８％）を淡青色の固体として得た。LCMS (ESI+): 362.2 [M + H]+。
２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸の合成：
Figure 2023530030000119
 工程１：乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の酢酸メチル（４．４６ｇ、６０．２３ｍｍｏｌ、４．７８ｍＬ）の撹拌溶液にリチウムジイソプロピルアミド（１０．７５ｇ、１００．３８ｍｍｏｌ、５０．１９ｍＬ）を窒素雰囲気下にて－７８℃で滴加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、５０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で滴加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後に反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２５０ｍＬ）によって０℃でクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶離液として石油エーテル中４０％→５０％の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー（６０～１２０シリカゲル）によって粗化合物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．６ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ、収率３３．３７％）を黄色の液体として得た。LCMS (ESI+): 174.1 [M-100+H]+。
工程２：ジクロロメタン（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．５ｇ、２０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化水素溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ、１．１０ｍｏｌ、５０ｍＬ）を５℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮して、粗メチル２－（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）アセテート（５．５ｇ、２６．２３ｍｍｏｌ）を薄黄色のゴム状の液体として得た。LCMS (ESI+): 174.1 [M + H] +
工程３：ＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中のメチル２－（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）アセテート（５．５ｇ、３１．７５ｍｍｏｌ）を封管に取り、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１４．３６ｇ、１１１．１４ｍｍｏｌ、１９．３６ｍＬ）及び１，２－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（６．０６ｇ、３８．１０ｍｍｏｌ、４．２１ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了後に反応混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得た。所望の生成物を、溶離液として石油エーテル中４０％→５０％の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー（６０～１２０シリカゲル）によって精製して、メチル２－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（２．７ｇ、７．９５ｍｍｏｌ、収率２５．０４％）を黄色のゴム状の液体として得た。LCMS (ESI+): 313.1 [M + H] +
工程４：エタノール（２００ｍＬ）及び水（３６ｍＬ）中のメチル２－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（６．１ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に鉄粉（５．４５ｇ、９７．６６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３．１３ｇ、５８．６０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７５℃で５時間撹拌した。完了後に反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗メチル２－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（５．５ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ、収率９９．７４％）を薄茶色の液体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.75-6.80 (m, 1H), 6.27-6.34 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.77-2.89 (m, 4H), 2.50 (s, 2H), 1.75-1.78 (m, 4H)。
工程５：メチル２－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（５．５ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）を封管に取り、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）に溶解し、重炭酸ナトリウム（４．９１ｇ、５８．４５ｍｍｏｌ、２．２７ｍＬ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（６．２４ｇ、４８．７１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７５℃で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得た。所望の生成物を、溶離液として石油エーテル中８０％→９０％の酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー（６０～１２０シリカゲル）によって精製して、生成物を得た。生成物をジエチルエーテル及び酢酸エチルで順次洗浄して、メチル２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（３．８ｇ、８．８２ｍｍｏｌ、収率４５．２７％）を薄緑色の固体として得た。LCMS (ESI+): 394.0 [M + H] +
工程６：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（３．８ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に６Ｎ ＨＣｌ水溶液（１．１４ｍｍｏｌ、８０ｍＬ）を５℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質を得た。粗物質をジエチルエーテル及びアセトニトリルで順次洗浄して、２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（４ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、収率８７．１６％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 380.1 [M + H] +
（Ｓ）－２－（１－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）酢酸塩酸塩及び（Ｒ）－２－（１－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）酢酸塩酸塩（任意に割り当てられた）の合成
Figure 2023530030000120
 ラセミ体ｔｅｒｔ－ブチル２－（１－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）アセテートを上述のメチル２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテートと同様に、１－ベンジル－４－ピペリドン（ＣＡＳ：３６１２－２０－２）及び酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ：５４０－８８－５）を出発物質として用いて合成した。収率：５工程で４０％。LCMS (ESI+): 436.2 [M+H]+。
工程１：キラル分離
ラセミ体ｔｅｒｔ－ブチル２－（１－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）アセテート（５．３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を２－プロパノール（１１０ｍＬ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）の混合溶液に溶解した。ラセミ溶液（２．５ｍＬ／注入）を、ＣＯ２中の５０％２－プロパノール（流量：７０ｍＬ／分）で溶出させるＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－Ｈカラム（２１×２５０ｍｍ）を用いた分取キラルＳＦＣによって分離した。分離により、２．４７ｇの先に溶出するエナンチオマー（９９％ｅ．ｅ．超）及び２．５６ｇの後に溶出するエナンチオマー（９７．５％ｅ．ｅ．）を薄緑色がかった固体として得た。先に溶出するエナンチオマー：1H NMR (400 MHz, クロロホルム－ｄ) δ 7.93 (s, 1H), 6.87 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.40 - 6.30 (m, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 3.93 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.01 - 2.95 (m, 4H), 2.81 (dt, J = 18.1, 3.8 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 18.2, 13.3, 5.1 Hz, 1H), 2.46 (dtd, J = 13.1, 4.9, 2.7 Hz, 1H), 2.39 - 2.34 (m, 2H), 1.83 (qd, J = 13.3, 4.7 Hz, 1H), 1.75 - 1.70 (m, 4H), 1.41 (s, 9H)。LCMS (ESI+): 436.265 [M+H]+。後に溶出するエナンチオマー: 1H NMR (400 MHz, クロロホルム－ｄ) δ 7.96 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.40 - 6.30 (m, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 3.93 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.01 - 2.95 (s, 4H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.68 (ddd, J = 18.1, 13.3, 5.1 Hz, 1H), 2.54 - 2.40 (m, 1H), 2.37 (s, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.75 - 1.70 (m, 4H), 1.41 (s, 9H)。LCMS (ESI+): 436.3 [M+H]+。
工程２：分離したエナンチオマーであるｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（２．４０ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解した。基質溶液を１，４－ジオキサン（４Ｍ、２１．５３ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素の撹拌溶液に常温で少量ずつ添加した。ゲル状混合物を常温で撹拌した。２０時間後にゲル状物質を真空で濃縮し、更にトルエン（８０ｍＬ）と共沸させて、２．２３ｇ（収率９７％）の所望の生成物である（Ｓ）－２－（１－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）酢酸塩酸塩（任意に割り当てられた）を薄緑色がかった（ほぼオフホワイト色の）固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.40 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 14.9, 2.6 Hz, 1H), 6.61 - 6.53 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 12.1, 5.0 Hz, 1H), 3.88 (td, J = 12.8, 2.9 Hz, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 2.73 (ddd, J = 17.9, 12.5, 5.4 Hz, 1H), 2.63 (ddd, J = 17.9, 5.0, 3.2 Hz, 1H), 2.51 (s, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.90 (qd, J = 12.6, 4.9 Hz, 1H)。LCMS (ESI+): 380.2 [M+H]+。
工程３：分離したエナンチオマーであるｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（２．５０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解した。基質溶液を１，４－ジオキサン（４Ｍ、２１．５３ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素の撹拌溶液に室温で少量ずつ添加した。ゲル状混合物を室温で撹拌した。２０時間後にゲル状物質を真空で濃縮し、更にトルエン（８０ｍＬ）と共沸させて、２．２３ｇ（収率９４％）の所望の生成物である（Ｒ）－２－（１－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）酢酸塩酸塩（任意に割り当てられた）を薄緑色がかった（ほぼオフホワイト色の）固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.39 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 14.9, 2.6 Hz, 1H), 6.61 - 6.53 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 12.1, 5.0 Hz, 1H), 3.88 (td, J = 12.8, 2.9 Hz, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 2.73 (ddd, J = 17.9, 12.5, 5.4 Hz, 1H), 2.63 (ddd, J = 17.9, 5.0, 3.2 Hz, 1H), 2.51 (s, 2H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 2.05 - 1.77 (m, 3H)。LCMS (ESI+): 380.1 [M+H]+。
２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸の合成：
Figure 2023530030000121
 工程１：封管内のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のメチル２－（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）アセテート（２．５ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ）及び２－フルオロ－５－ニトロ－ピリジン（１．７８ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（７．７１ｇ、５９．６２ｍｍｏｌ、１０．３８ｍＬ）を添加し、８０℃で１６時間加熱した。完了後に反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗残渣を得て、これを１：１の酢酸エチル：石油エーテルを用いるフラッシュシリカゲル（６０メッシュ～１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－［４－ヒドロキシ－１－（５－ニトロ－２－ピリジル）－４－ピペリジル］アセテート（３．３ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ、収率８６．２０％）を黄色の茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 296.0 [M+H]+。
工程２：酢酸エチル（１００ｍＬ）中のメチル２－［４－ヒドロキシ－１－（５－ニトロ－２－ピリジル）－４－ピペリジル］アセテート（３．０ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を窒素で脱ガスし、水酸化パラジウム炭素（２０ｗｔ％、５０％水、７１３．３７ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を、水素ブラダーを用いて水素雰囲気下にて室温で６時間撹拌した。完了後に反応混合物を窒素で数分間パージし、セライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、メチル２－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（２．９ｇ、８．３９ｍｍｏｌ、収率８２．６３％）を暗褐色の濃厚なシロップとして得た。LCMS (ESI+): 266 [M+H]+。
工程３：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のメチル２－［１－（５－アミノ－２－ピリジル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（２．９ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（３．１５ｇ、１６．４０ｍｍｏｌ）の溶液に重炭酸ナトリウム（２．３０ｇ、２７．３３ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１６時間加熱した。完了後に過剰な溶媒を減圧下で留去し、得られた粗生成物を溶離液として水及びアセトニトリル中の０．１％ＨＣＯ２Ｈを用いる逆相カラム（１２０ｇ）によって精製して、メチル２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（３．５ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、収率５４．０４％）を茶紫色の（brown purple）固体として得た。LCMS (ESI+): 377.2 [M+H]+。
工程４：テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中のメチル２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（３．２ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に水（８．５０ｍｍｏｌ、１０．０ｍＬ）中の８Ｎ ＨＣｌを０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、２４時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（３．０ｇ、収率８９％）を薄茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 363.2 [M+H]+。
２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸の合成：
Figure 2023530030000122
 工程１：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１．９５ｇ、１０２．８９ｍｍｏｌ、１３．８５ｍＬ）の撹拌溶液にリチウムジイソプロピルアミド（１８．３７ｇ、１７１．４８ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、反応を同じ温度で１時間続けた。これに対し、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のベンジル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（２０ｇ、８５．７４ｍｍｏｌ、１７．０９ｍＬ）の溶液を反応混合物に－７８℃で添加し、反応温度を２時間かけて－１０℃まで上昇させた。完了後に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１×２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を溶離液として６０～１２０シリカゲル及び石油エーテル中の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を石油エーテル中２０％→２５％の酢酸エチルで溶出させた。純粋な画分を得た後、減圧下で濃縮して、表題化合物であるベンジル４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２４ｇ、６８．６１ｍｍｏｌ、収率８０．０２％）を淡黄色の油として得た。LCMS (ESI+): 292.0 [M-56-H]+。
工程２：酢酸エチル（２５０ｍＬ）中のベンジル４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２４ｇ、６８．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０％パラジウム炭素（７．２ｇ、６７．６６ｍｍｏｌ）を窒素下にて室温で添加した。反応物をＨ２ブラダー（約１ａｔｍ）下にて室温で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で洗浄した。透明な濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）アセテート（１２．４ｇ、４７．４６ｍｍｏｌ、収率６９．１０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 216.1 [M+H]+。
工程３：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）アセテート（６．４０ｇ、２９．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１０．９８ｇ、８４．９７ｍｍｏｌ、１４．８０ｍＬ）及び２－クロロ－３－フルオロ－５－ニトロ－ピリジン（５ｇ、２８．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物の温度を６０℃に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。完了後に反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮して粗物質を得た。粗化合物を石油エーテル中１８％→２０％の酢酸エチルで溶出させる６０～１２０シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（３－フルオロ－５－ニトロ－２－ピリジル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（９．６ｇ、２６．３４ｍｍｏｌ、収率９３．００％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 300.0 [M-56+H]+
工程４：酢酸エチル（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（３－フルオロ－５－ニトロ－２－ピリジル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（１０．５ｇ、２９．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０％パラジウム炭素（２．１０ｇ、１９．７４ｍｍｏｌ）を窒素下にて室温で添加した。反応物をＨ２ブラダー（約１ａｔｍ）下にて室温で５時間撹拌した。完了後に反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（５－アミノ－３－フルオロ－２－ピリジル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（８ｇ、２４．３２ｍｍｏｌ、収率８２．３０％）を淡褐色の固体として得た。LCMS (ESI+): 268.0 [M-56-H]+。
工程５：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（５－アミノ－３－フルオロ－２－ピリジル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（８ｇ、２４．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸水素ナトリウム（６．２０ｇ、７３．７６ｍｍｏｌ、２．８７ｍＬ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（９．４４ｇ、４９．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を７０℃で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を石油エーテル中８０％→９５％の酢酸エチルで溶出させる６０～１２０シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（９．０ｇ、１６．９７ｍｍｏｌ、収率６９．０２％）を淡青色の固体として得た。LCMS (ESI+): 437.0 [M+H]+。
工程６：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（９ｇ、２０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化水素溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ、１．９７ｍｏｌ、９０ｍＬ）を室温で添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮して粗物質を得た。粗化合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）でトリチュレートして、２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（８．０ｇ、１９．１９ｍｍｏｌ、収率９３．０８％）を淡青色の固体として得た。LCMS (ESI+): 381.0 [M+H]+。
２－［１－［２－クロロ－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸の合成：
Figure 2023530030000123
 工程１：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の酢酸メチル（６．６９ｇ、９０．３４ｍｍｏｌ、７．１７ｍＬ）の十分に撹拌した溶液が入った５００ｍＬ三つ口丸底フラスコに（ジイソプロピルアミノ）リチウム（１６．１３ｇ、１５０．５７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて－７８℃で添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。これにＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１５ｇ、７５．２８ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加し、室温で２時間撹拌した。完了後に反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を３：７の酢酸エチル：石油エーテルを用いるフラッシュシリカゲル（２３０メッシュ～４００メッシュ）カラムによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５．２ｇ、５３．９４ｍｍｏｌ、収率７１．６５％）を黄色のゴム状の液体として得た。LCMS (ESI+): 174 [M + H-100] +
工程２：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．０ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）の溶液に塩化水素（１，４－ジオキサン中４Ｍ、２．６７ｇ、７３．１７ｍｍｏｌ、３．３３ｍＬ）を０℃で添加し、室温で４時間撹拌した。完了後に溶媒を減圧下で除去し、得られた生成物をジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）でトリチュレートして、メチル２－（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）アセテート（３．０ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ、収率９７．３８％）を得た。LCMS (ESI+): 174.1 [M + H] +
工程３：ＤＭＳＯ中のメチル２－（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）アセテート（２．４５ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－１－フルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（２．７３ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９．１４ｇ、７０．７２ｍｍｏｌ、１２．３２ｍＬ）を添加し、１１０℃で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残渣を得て、これを４：６の酢酸エチル／石油エーテルを用いるフラッシュシリカゲル（２３０メッシュ～４００メッシュ）カラムによって精製して、メチル２－［１－（２－クロロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（３．２ｇ、９．６７ｍｍｏｌ、収率６８．３３％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 329.0 [M+H]+。
工程４：エタノール（２０ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中のメチル２－［１－（２－クロロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（２．８ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に鉄粉（２．３８ｇ、４２．５９ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２．２８ｇ、４２．５９ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃～８０℃で６時間加熱した。完了後に反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、続いてブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（６０メッシュ～１２０メッシュ）によって５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出させることで精製して、メチル２－［１－（４－アミノ－２－クロロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（１．７ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、収率６５．０７％）を黄色の半固体として得た。LCMS (ESI+): 298.9 [M+H]+。
工程５：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のメチル２－［１－（４－アミノ－２－クロロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（１．７ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１．６４ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）の溶液に重炭酸ナトリウム（１．２０ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１６時間加熱した。完了後に過剰な溶媒を留去した。水及びアセトニトリル中の０．１％ギ酸を用いる１２０ｇのＣ－１８逆相カラムによって粗生成物を精製して、メチル２－［１－［２－クロロ－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（２．１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、収率６０．７２％）を暗紫色の固体として得た。LCMS (ESI+): 410 [M+H]+。
工程６：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル２－［１－［２－クロロ－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（２．１ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ水溶液（６Ｎ、２１９．４１ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）をゆっくりと添加し、室温で４８時間撹拌した。完了後に過剰な溶媒を留去し、得られた粗物質をトルエン（２×５０ｍＬ）と共蒸留した。得られた半固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、真空下で乾燥させて、粗２－［１－［２－クロロ－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１．１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、収率２９．８０％）を薄茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 396.0 [M+H]+。
２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］酢酸の合成：
Figure 2023530030000124
 工程１：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の酢酸メチル（４．８０ｇ、６４．７９ｍｍｏｌ、５．１４ｍＬ）の撹拌溶液にＴＨＦ（８．６８ｇ、８０．９８ｍｍｏｌ、５０ｍＬ）中の２．０Ｍリチウムジイソプロピルアミド溶液を窒素下にて－７８℃で添加した。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、５３．９９ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で添加した。反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。完了後に反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離液として石油エーテル中３０％→３５％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－３－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１０．２０ｇ、３６．１９ｍｍｏｌ、収率６７．０３％）を淡黄色の油として得た。LCMS (ESI+): 160.1 [M-100+H]+
工程２：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－３－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１０．２０ｇ、３９．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１，４－ジオキサン（１６．００ｇ、４３８．８３ｍｍｏｌ、２０．０ｍＬ）中の４．０Ｍ塩化水素溶液を窒素下にて０℃～５℃で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、メチル２－（３－ヒドロキシピロリジン－３－イル）アセテート（７．１ｇ、３５．９３ｍｍｏｌ、収率９１．３３％）を薄茶色がかったゴム状の液体として得て、これを更に精製することなく繰り越した。LCMS (ESI+): 160.1 [M + H] +。
工程３：ＤＭＦ（７０ｍＬ）中のメチル２－（３－ヒドロキシピロリジン－３－イル）アセテート（７．１０ｇ、３６．２９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の溶液を封管に取り、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２３．７４ｇ、１８３．７２ｍｍｏｌ、３２．０ｍＬ）及び１，２－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（３、６．５０ｇ、４０．８６ｍｍｏｌ、４．５１ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を１１０℃に１２時間加熱した。完了後に水（１００ｍＬ）を反応混合物に添加し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、メチル２－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］アセテート（１１．０ｇ、１９．１８ｍｍｏｌ、収率５２．８４％）を薄茶色がかったゴム状の液体として得て、これを更に精製することなく繰り越した。LCMS (ESI+): 299.1 [M + H]+。
工程４：エタノール（８０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の混合物中のメチル２－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］アセテート（１１ｇ、３６．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に鉄粉（１１ｇ、１９６．９７ｍｍｏｌ、１．４０ｍＬ）、塩化アンモニウム（４．０ｇ、７４．７８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８５℃に３時間加熱した。完了後に反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、メチル２－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］アセテート（８ｇ、２４．４５ｍｍｏｌ、収率６６．３０％）を茶色がかったゴム状の液体として得て、これを更に精製することなく繰り越した。LCMS (ESI+): 269.0 [M + H] +。
工程５：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のメチル２－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］アセテート（４ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）の溶液を封管に取り、重炭酸ナトリウム（３．８０ｇ、４５．２３ｍｍｏｌ、１．７６ｍＬ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（７．２０ｇ、３７．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃に１２時間加熱した。完了後に水（１００ｍＬ）を反応混合物に添加し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離液として石油エーテル中９０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、メチル２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］アセテート（３．０ｇ、７．４３ｍｍｏｌ、収率４９．８５％）を薄緑色の固体として得た。LCMS (ESI+): 380.0 [M + H] +。
工程６：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］アセテート（２．０ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水（５．２７ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）中の６．０Ｍ塩化水素溶液を０℃～５℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］酢酸（２．１ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、収率７１．３８％）を暗灰色の固体として得て、これを更に精製することなく繰り越した。LCMS (ESI+): 365.9 [M + H] +。
２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－１－ピペリジル］酢酸の合成：
Figure 2023530030000125
 工程１：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化水素（１，４－ジオキサン中４Ｍ、２．００ｇ、５４．８５ｍｍｏｌ、２．５ｍＬ）を窒素下にて０℃～５℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、３－（２－オキソピペラジン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３９５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、収率９９．０１％）を灰色の固体として得て、これを更に精製することなく繰り越した。LCMS (ESI+): 212.1 [M + H] +。
工程２：メタノール（５ｍＬ）中の３－（２－オキソピペラジン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２８０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（３７４．９６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いて酢酸（７９．６１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、７５．８２μＬ）及びＭＰ－シアノ水素化ホウ素（２８０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を７０℃に５時間加熱した。完了後に反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をジエチルエーテルで洗浄し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、４４８．２０μｍｏｌ、収率３３．８１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 339.3 [M-56 + H]+。
工程３：ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、５０７．０２μｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化水素（１，４－ジオキサン中４Ｍ、１．６０ｇ、４３．８８ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を窒素下にて０℃～５℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、３－［２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ピペラジン－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１７５ｍｇ、５０６．２６μｍｏｌ、収率９９．８５％）を淡黄色の固体として得て、これを更に精製することなく繰り越した。LCMS (ESI+): 295.2 [M + H] +。
工程４：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３－［２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ピペラジン－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１８０ｍｇ、５４４．１２μｍｏｌ）の溶液を多口丸底フラスコに取り、トリエチルアミン（２７５．３０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、３７９．２０μＬ）を窒素下にて室温で添加し、続いてｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１１６．７５ｍｇ、５９８．５３μｍｏｌ、８７．７８μＬ）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物をジエチルエーテルで洗浄して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－１－ピペリジル］アセテート（２５０ｍｇ、５０２．４６μｍｏｌ、収率９２．３４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 353.3 [M -56 + H]+。
工程５：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－１－ピペリジル］アセテート（２５０ｍｇ、６１２．０１μｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化水素溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ、２２３．１４ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ、２７８．９３μＬ）を窒素下にて０℃～５℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－１－ピペリジル］酢酸（２００ｍｇ、３５４．９０μｍｏｌ、収率５７．９９％）を淡灰色の固体として得た。LCMS (ESI+): 353.1 [M + H] +。
２－（４－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソピペラジン－１－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）酢酸の合成：
Figure 2023530030000126
 工程１：ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のピペラジン－２－オン（３ｇ、２９．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（９．１０ｇ、８９．８９ｍｍｏｌ、１２．５３ｍＬ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４４．９５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後に反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（５ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ、収率８３．３３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 145.1 [M+H-56]+。
工程２：１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）、２，６－ジベンジルオキシ－３－ヨード－ピリジン（５．２１ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）の溶液を封管に取り、炭酸セシウム（１２．２０ｇ、３７．４６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２０分間脱ガスし、Ｌ－プロリン（７１８．７２ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ、５２８．４７μＬ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１．１９ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、２１１．５５μＬ）を添加した。反応混合物を１２０℃に１６時間加熱した。完了後に反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗化合物をｐｅｔ－エーテル中４０％→５０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、収率４０．４９％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI-): 488.2 [M-H]-。
工程３：１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で酢酸エチル（２３２．７４μＬ、５．１１ｍｍｏｌ）中の１Ｍ塩化水素溶液を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を窒素雰囲気下で濃縮して、粗１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）ピペラジン－２－オン（２．２ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、収率９７．１１％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 390.1 [M+H]+。
工程４：トルエン（２０ｍＬ）、アセトニトリル（２ｍＬ）中の１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）ピペラジン－２－オン（２．５ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２．２７ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水酢酸ナトリウム（５２６．６１ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ、３４４．１９μＬ）、酢酸（３８５．５０ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ、３６７．１４μＬ）を添加した。反応混合物を１２５℃に２時間加熱した。完了後に反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｅ）－４－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イウム－１－イリデン］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（４ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、収率６４．６０％）を茶色の液体として得た。LCMS (ESI+): 608.3 [M+H]+
工程５：メタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｅ）－４－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イウム－１－イリデン］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でＭＰ－シアノ水素化ホウ素（３ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、酢酸（１５８．１２ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１５０．５９μＬ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。完了後に反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗物質を得た。粗化合物をｐｅｔ－エーテル中４０％→５０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、収率８９．８５％）を茶色の液体として得た。LCMS (ESI-): 607.3 [M-H]-
工程６：酢酸エチル（１０ｍＬ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０％パラジウム炭素（２７９．７４ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１ａｔｍの圧力下で水素化に供し、室温で４８時間撹拌した。完了後に反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗３－［４－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）－２－オキソ－ピペラジン－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（７００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、収率８０．６１％）を無色の固体として得た。LCMS (ESI+): 374.8 [M+H-56]+。
工程７：１，４－ジオキサン（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１，４－ジオキサン（７４．１２μＬ、１．６３ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ塩化水素溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後に反応混合物を真空下で濃縮して、粗３－［４－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）－２－オキソ－ピペラジン－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（６００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、収率９５．５６％）を無色の固体として得た。LCMS (ESI+): 331.1 [M+H]+
工程８：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の３－［４－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）－２－オキソ－ピペラジン－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（７００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（６４３．２９ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ、８８６．０８μＬ）、ｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテート（６２０．０１ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、４６６．１７μＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後に反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセテート（５００ｍｇ、９７８．６９μｍｏｌ、収率４６．１８％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 445.2 [M+H]+
工程９：ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセテート（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で１，４－ジオキサン（４Ｍ、２．８１ｍＬ、１１．２４ｍｍｏｌ）中の塩化水素溶液を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］酢酸（４００ｍｇ、８３７．９９μｍｏｌ、収率７４．４９％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 389.2 [M+H]+
２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］酢酸の合成
Figure 2023530030000127
 工程１：４－（４－ブロモ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの調製
水（５０ｍＬ）及びＤＭＦ（３００ｍＬ）中の１－ブロモ－４－ヨード－ベンゼン（３０ｇ、１０６．０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２８．１０ｇ、２６５．１１ｍｍｏｌ、１１．１１ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３２．７９ｇ、１０６．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアルゴンを２０分間パージし、続いて［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（８．６６ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。このようにして得られた粗生成物を、０％→１０％の酢酸エチル－ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモフェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３１ｇ、９１．６５ｍｍｏｌ、収率８６．４３％）を無色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, J = 8.32 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.32 Hz, 2H), 6.19 (br s, 1H), 3.98 (br s, 2H), 3.52 (t, J = 5.24hz, 2H), 2.43 (br s, 2H), 1.42 (s, 9H)。
工程２：４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの調製
１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモフェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３１ｇ、９１．６５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２２．４９ｇ、２２９．１３ｍｍｏｌ、１４．３２ｍＬ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（３４．９１ｇ、１３７．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアルゴンを２０分間パージし、続いて［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（７．４８ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトベッドに通して濾過し、減圧下で濃縮し、粗ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３１ｇ、８０．４６ｍｍｏｌ、収率８７．７９％）を薄茶色のゴム質として得て、これを精製することなく次の工程に使用した。
工程３：４－［４－（２，６－ビス－ベンジルオキシ－ピリジン－３－イル）－フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの調製
ＤＭＦ（３００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３１ｇ、８０．４６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２１．３２ｇ、２０１．１４ｍｍｏｌ、８．４３ｍＬ）及び２，６－ジベンジルオキシ－３－ブロモ－ピリジン（２０．８５ｇ、５６．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をアルゴンで２０分間パージし、続いて［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（６．５７ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。このようにして得られた粗生成物を、０％→１０％の酢酸エチル－ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２３ｇ、４１．９２ｍｍｏｌ、収率５２．１０％）を薄黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.48-7.27 (m, 12H), 6.55 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 6.19 (br s, 1H), 5.41-5.37 (m, 4H), 4.00 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
工程４：４－［４－（２，６－ジオキソ－ピペリジン－３－イル）－フェニル］－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの調製
エタノール（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２３ｇ、４１．９２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を窒素で脱ガスし、パラジウム、炭素上１０％、タイプ４８７、乾燥（４．４６ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、純度１０％）及びＰｔＯ２（４７５．９５ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を水素バルーン下にて室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１３ｇ、３４．９０ｍｍｏｌ、収率８３．２６％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+): 373.4 [M+H]+。
工程５：３－（４－ピペリジン－４－イル－フェニル）－ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩の調製
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１２ｇ、３２．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＣｌ（１５ｍＬ）中の４Ｎジオキサンを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、真空下で乾燥させて、３－［４－（４－ピペリジル）フェニル］ピペリジン－２，６－ジオン（１０．８０ｇ、３９．６６ｍｍｏｌ、収率１２３．０８％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 8.91 (br s, 1H), 8.78 (br s, 1H), 7.18 (s, 4H), 3.83 (dd, J = 11.52, 4.96 Hz, 1H), 3.36-3.33 (m, 2H), 3.02-2.93 (m, 2H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.49-2.46 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 4H); LCMS (ES+): 273.15 [M+H]+。
工程６：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の３－［４－（４－ピペリジル）フェニル］ピペリジン－２，６－ジオン（２５０ｍｇ、８０９．５８μｍｏｌ）の撹拌溶液を封管に取り、トリエチルアミン（４３５．６０ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ、０．６０ｍＬ）を窒素下にて室温で添加し、続いてｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１８０ｍｇ、９２２．８２μｍｏｌ、１３５．３４μＬ）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（２４０ｍｇ、５８０．０６μｍｏｌ、収率７１．６５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 387.1 [M + H]+。
工程７：ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（２４０ｍｇ、６２０．９８μｍｏｌ）の撹拌溶液に１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素を窒素下にて０℃～５℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（２０５ｍｇ、５４２．０６μｍｏｌ、収率８７．２９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 331.1 [M + H]+。
２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸の合成
Figure 2023530030000128
 工程１：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の３－［３－フルオロ－４－（４－ピペリジル）フェニル］ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、６８８．８７μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（６９．７１ｍｇ、６８８．８７μｍｏｌ、９６．０１μＬ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１３４．３７ｍｇ、６８８．８７μｍｏｌ、１０１．０３μＬ）を添加し、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（２３０ｍｇ、４３７．８５μｍｏｌ、収率６３．５６％）を薄茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 405.2 [M + H]+。
工程２：ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（２３０ｍｇ、５６８．６４μｍｏｌ）の撹拌溶液に１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（２１０ｍｇ、５３４．７８μｍｏｌ、収率９４．０５％）を薄茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 349.2 [M + H]+。
２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸の合成：
Figure 2023530030000129
 工程１：アセトニトリル（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（３．０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｐ－トルエンスルホン酸一水和物（５．５０ｇ、２８．９１ｍｍｏｌ、４．４４ｍＬ）を０℃～５℃で添加し、続いて水（１０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．３０ｇ、１８．８４ｍｍｏｌ、５９９．０８μＬ）を同じ温度で添加した。反応混合物を０℃～５℃で１時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）中のヨウ化カリウム（３．５０ｇ、２１．０８ｍｍｏｌ、１．１２ｍＬ）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に水（１００ｍＬ）を反応混合物に添加し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％亜硫酸水素ナトリウム溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離液として石油エーテル中２０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（２．４０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ、収率５３．０６％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 436.0 [M + H] +。
工程２：１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（１．０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波バイアルに取り、２，６－ジベンジルオキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２．２０ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）、無水第三リン酸カリウム（１．５０ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を窒素で１０分間脱ガスした後、ＸＰｈｏｓＰｄＧ２（１９０ｍｇ、２４１．４８μｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物にマイクロ波下にて１００℃で２時間照射した。完了後に反応混合物をセライトに通して濾過した。水（５０ｍＬ）を濾液に添加し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離液として石油エーテル中４０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（１．３０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、収率７０．８８％）を淡黄色がかったゴム状の液体として得た。LCMS (ESI+): 599.3 [M + H] +。
工程３：エタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（１．３ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０％パラジウム炭素（７００ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を投入し、水素ガスを１０分間バブリングすることによって水素で飽和させた後、室温で１６時間水素化（１ａｔｍ）に供した。完了後に反応混合物を窒素でパージし、触媒をセライトパッドに通して濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮した。溶離液として石油エーテル中８０％→９０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率５３．０６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 421.1 [M + H]+。
工程４：１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１，４－ジオキサン（６．０ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素溶液を窒素下にて０℃～５℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で洗浄して、２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（４９５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、収率９９．７０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 365.0 [M + H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.86 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.14 (d, J = 13.60 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.80 (bs, 1H), 3.86 (dd, J = 4.80, 11.80 Hz, 1H), 3.3-3.1(m, 2H), 2.62-2.69 (m, 1H), 2.49 (s, 2H), 2.20-2.26 (m, 1H), 1.95-2.03 (m, 3H), 1.72-1.82 (m, 2H)。
工程５：１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の２，６－ジベンジルオキシ－３－ブロモ－ピリジン（２．０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の溶液を封管に取り、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．８０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．６０ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を窒素で１５分間脱ガスした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４５０ｍｇ、５５１．０４μｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。完了後に反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離液として石油エーテル中８０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、２，６－ジベンジルオキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２．２０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、収率４２．９４％）を黄色がかったゴム状の液体として得た。LCMS (ESI+): 418.1 [M + H] +。
１－［４－（４－ピペリジル）フェニル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン；塩酸塩の合成：
Figure 2023530030000130
 工程－１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（３－エトキシ－３－オキソ－プロピル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１６ｇ、５７．８９ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ－乳酸（１０．２８ｇ、３４．７４ｍｍｏｌ）（イオン液体）及びアクリル酸エチル２（７．５３ｇ、７５．２６ｍｍｏｌ、８．０２ｍＬ）の混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗物質を得て、これを５％→１０％のＥｔＯＡｃ－ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（３－エトキシ－３－オキソ－プロピル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１２．５ｇ、３３．２０ｍｍｏｌ、収率５７．３５％）をゴム状の黄色の液体として得た。LCMS (ES+): 377.2 [M+H]+
工程－２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［シアノ－（３－エトキシ－３－オキソ－プロピル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
ベンゼン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（３－エトキシ－３－オキソ－プロピル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１５ｇ、３９．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に臭化シアン（６．７５ｇ、６３．７５ｍｍｏｌ、３．３４ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム（５．３６ｇ、６３．７５ｍｍｏｌ、２．４８ｍＬ）を同時に添加し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。（０％→２０％）酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって粗残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［シアノ－（３－エトキシ－３－オキソ－プロピル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１２．５ｇ、３１．１３ｍｍｏｌ、収率７８．１４％）を半固体として得た。LCMS (ES+): 402.2 [M+H]+。
工程－３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［カルバモイル－（３－エトキシ－３－オキソ－プロピル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
トルエン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［シアノ－（３－エトキシ－３－オキソ－プロピル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１２．５ｇ、３１．１３ｍｍｏｌ）、トリクロロインジガン（２．０７ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）及び（１Ｚ）－アセトアルデヒドオキシム（５．５２ｇ、９３．４０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物溶液を１時間還流させた。反応混合物を真空ポンプ下で濃縮し、ペンタンで洗浄し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［カルバモイル－（３－エトキシ－３－オキソ－プロピル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１２ｇ、２８．６０ｍｍｏｌ、収率９１．８８％）をゴム状の液体として得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。LCMS (ES+): 420.6 [M+H]+。
工程－４：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
アセトニトリル（１２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［カルバモイル－（３－エトキシ－３－オキソ－プロピル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１２ｇ、２８．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を６０℃で加熱し、続いてＴｒｉｔｏｎ Ｂ（メタノール中４０％、１７．９４ｇ、４２．９１ｍｍｏｌ、１９．５０ｍＬ）を添加し、６０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（８ｇ、２１．４２ｍｍｏｌ、収率７４．８９％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+): 374.5 [M+H]+。
工程－５：１－［４－（４－ピペリジル）フェニル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン；塩酸塩の調製
１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１３．５０ｇ、３６．１５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に塩化水素（１，４－ジオキサン中４Ｍ、５０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去して、１－［４－（４－ピペリジル）フェニル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン塩酸塩（１１．１ｇ、３５．５３ｍｍｏｌ、収率９８．２８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 8.99 (br s, 1H), 8.87 (br s, 1H), 7.30-7.22 (m, 4H), 3.76 (t, J = 6.58 Hz, 2 H), 3.38-3.31 (m, 2H), 3.05-2.91 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.69 (t, J = 6.58 Hz, 2H), 1.94-1.80 (m, 4H)。LCMS (ES+): 274.4 [M+H]+。
２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸の合成：
Figure 2023530030000131
 工程１：ピペリジン－４－オン；塩酸塩
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、５０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に塩化水素（１，４－ジオキサン中４Ｍ、５０．００ｍＬ）を０℃で添加し、室温で６時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮して、ピペリジン－４－オン塩酸塩（７．０ｇ、４９．０４ｍｍｏｌ、収率９７．７２％、純度９５％）をオフホワイト色の固体として得た。所望の生成物を１Ｈ ＮＭＲによって確認した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.75 (s, 2H), 3.39 (t, J = 8.40 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 8.80 Hz, 4H)。
工程２：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のピペリジン－４－オン塩酸塩（７．０ｇ、７０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に１，２－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（１１．２３ｇ、７０．６１ｍｍｏｌ、７．８０ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３６．５０ｇ、２８２．４６ｍｍｏｌ、４９．２０ｍＬ）を添加した。反応物を１１０℃で１４時間加熱し、その時点で冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、冷水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得た。粗化合物を石油エーテル中４０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）ピペリジン－４－オン（９ｇ、３７．４０ｍｍｏｌ、収率５２．９７％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 238.9 [M + H] +。
工程３：ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の酢酸メチル（３．３６ｇ、４５．３４ｍｍｏｌ、３．６０ｍＬ）の撹拌溶液にＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、３７．７８ｍＬ）を－７８℃で２０分かけてゆっくりと添加した。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）ピペリジン－４－オン（９ｇ、３７．７８ｍｍｏｌ）を反応混合物に－７８℃で添加し、同じ反応条件で２時間撹拌した。反応混合物をゆっくりと－４０℃にした。反応の完了後に反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（６００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を石油エーテル中５０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（６．５ｇ、２０．１１ｍｍｏｌ、収率５３．２２％）を茶色の粘着性の固体として得た。LCMS (ESI+): 313.1 [M + H] +。
工程４：エタノール（１０ｍＬ）、水（２ｍＬ）中のメチル２－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（６．５ｇ、２０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に鉄粉（５．８１ｇ、１０４．０７ｍｍｏｌ、７３９．４７μＬ）、塩化アンモニウム（３．３４ｇ、６２．４４ｍｍｏｌ、２．１８ｍＬ）を添加した。反応物を７０℃で４時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（８０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得て、これを石油エーテル中７０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（５．６ｇ、１６．８６ｍｍｏｌ、収率８１．０１％）を茶色の粘着性の固体として得た。LCMS (ESI+): 283.1 [M + H] +。
工程５：酢酸（６ｍＬ）、水（２４ｍＬ）中のメチル２－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（３．０ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）の溶液にアクリル酸（９１８．９１ｍｇ、１２．７５ｍｍｏｌ、８７５．１５μＬ）を添加し、反応物を１００℃で１４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗物質を得て、これを酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗３－［３－フルオロ－４－［４－ヒドロキシ－４－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）－１－ピペリジル］アニリノ］プロパン酸（２．５ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、収率２５．５５％）を得て、これを精製することなく次の工程に進めた。LCMS (ESI+): 355.1 [M + H] +。
工程６：酢酸（１５ｍＬ）中の３－［３－フルオロ－４－［４－ヒドロキシ－４－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）－１－ピペリジル］アニリノ］プロパン酸（２．０ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）の溶液に尿素（６７７．８８ｍｇ、１１．２９ｍｍｏｌ、５０５．８８μＬ）を添加し、反応物を封管内にて１１０℃で１４時間加熱した。完了後に２Ｎ ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、これを１００℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗物質を得て、これを酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）及びブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得て、これを６０％エチル－石油エーテルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（６８０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、収率３０．１７％）を薄茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 379.8 [M + H] +。
工程７：ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（１２０ｍｇ、３１６．３０μｍｏｌ）の溶液に６Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１００ｍｇ、１９４．１２μｍｏｌ、収率６１．３７％）を茶色の粘着性の固体として得た。LCMS (ESI+): 366.1 [M + H] +。
２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸の合成
Figure 2023530030000132
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
ジオキサン（４８０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）中の６－ブロモ－１Ｈ－インダゾール（５７．０ｇ、２８９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１３４ｇ、４３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１２．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１００ｇ、９４３ｍｍｏｌ）の混合物を１０５℃で１２時間撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液をブライン（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％→３０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（８０．０ｇ、２３９ｍｍｏｌ、収率８３％）を黄色の油として得た。LCMS (ES+): 300.1 [M+H]+
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
ＤＭＦ（７００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（７５．０ｇ、２２４ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯＨ（３７．７ｇ、６７２ｍｍｏｌ）及びＩ２（８５．３ｇ、３３６ｍｍｏｌ、６７．７ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、０℃に冷却した。次いで、ＭｅＩ（４４．６ｇ、３１４ｍｍｏｌ、１９．６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（１５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×５００ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（０％→８％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２３．０ｇ、５２．３ｍｍｏｌ、収率２３％）を黄色の油として得た。LCMS (ES+): 440.1 [M+H] +
工程３：２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン
ＴＨＦ（１．００Ｌ）中のｔ－ＢｕＯＫ（１９０ｇ、１．６９ｍｏｌ）の溶液にフェニルメタノール（７３．４ｇ、６７９ｍｍｏｌ、７０．６ｍＬ）を０℃で添加した。２，６－ジクロロピリジン（５０．０ｇ、３３８ｍｍｏｌ）を混合物に２５℃で添加し、７５℃で１２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）によって０℃でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を石油エーテル（１５０ｍＬ）でトリチュレートして、２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン（８４．０ｇ、収率８５％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES+): 292.2 [M+H] +
工程４：２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－ブロモピリジン
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン（３４．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中のＮＢＳ（２１．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ、１．０１当量）の溶液を４０℃で添加し、反応混合物を８５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル（６０ｍｌ）でトリチュレートして、２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－ブロモピリジン（２７．７ｇ、収率６４％）として得た。LCMS (ES+): 371.9 [M+H]+
工程５：２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
ジオキサン（５００ｍＬ）中の２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－ブロモピリジン（５２．４ｇ、１３９ｍｍｏｌ）の溶液に４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（３７．１ｇ、１４６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４１．０ｇ、４１８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５．６９ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過した。濾液を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％→１００％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３５．０ｇ、収率６０．１％）を黄色の油として得た。LCMS (ES+): 418.3 [M+H]+
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
ジオキサン（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中の２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２０．０ｇ、４５．５３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２６．６ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４４．５ｇ、１３６ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３．７２ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液をブライン（６０ｍＬ×３ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％→１００％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２０．０ｇ、収率７３％）を黄色の油として得た。LCMS (ES+): 603.3 [M+H]+
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＥｔＯＨ（２７０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１８．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液にＰｄ／Ｃ（４．００ｇ、純度１０％）をＮ２雰囲気下で添加した。懸濁液を脱ガスし、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下にて３０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．３ｇ、収率４１％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+): 427.2 [M+H]+
工程８：３－［１－メチル－６－（４－ピペリジル）インダゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の十分に撹拌した溶液が入った２５ｍＬ一つ口丸底フラスコにＴＦＡ（６６８．３５ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ、４５１．５９μＬ）を０℃で添加した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（２×１５ｍＬ）と共沸させ、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）でトリチュレートして、３－［１－メチル－６－（４－ピペリジル）インダゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率９５％、トリフルオロ酢酸塩）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 326.9 [M+H]+
工程９：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の３－［１－メチル－６－（４－ピペリジル）インダゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２３０ｍｇ、７０４．６７μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（２１３．９２ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、２９４．６５μＬ）を添加し、続いてｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテート（１５１．１９ｍｇ、７７５．１４μｍｏｌ、１１３．６８μＬ）を室温で添加し、得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後に水を添加し、５％メタノール－ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、所望の粗化合物であるｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセテート（２６０ｍｇ、５７６．４４μｍｏｌ、収率８１．８０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 441.4 [M + H] +。
工程１０：ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセテート（２６０ｍｇ、５９０．１９μｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化水素溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、５９０．１９μｍｏｌ、４ｍＬ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をトルエン（２×２０ｍＬ）と共蒸留し、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）でトリチュレートし、減圧下で乾燥させて、２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（２３０ｍｇ、５４５．８６μｍｏｌ、収率９２．４９％、塩酸塩）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 385.3 [M + H] +。
２－［４－［［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］アミノ］－１－ピペリジル］酢酸の合成：
Figure 2023530030000133
 工程１：ＤＣＥ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（７９０ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）及び３－ヨード－１－メチル－インダゾール－６－アミン（９００ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の混合物を密閉バイアル内で酢酸（０．２ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）の存在下にて８０℃で４時間温めた。反応混合物を続いて室温で冷却し、トリアセトキシボロヒドリド（１．４ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加し、室温で更に３時間撹拌した。出発物質の消費後にＤＣＭ（２５ｍＬ）を反応混合物に添加し、飽和重炭酸ナトリウム溶液によって中和した。混合した有機部分を水／ブラインで洗浄した。有機層を分離した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗塊をカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として所望の固体生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－［（３－ヨード－１－メチル－インダゾール－６－イル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、収率６６．４１％）を得た。LCMS (ES+): 457.1 [M + H] +。
工程２：ジオキサン－水（１２ｍＬ、４：１、ｖ／ｖ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（３－ヨード－１－メチル－インダゾール－６－イル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及び２，６－ジベンジルオキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２．１４ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸セシウム（２．７８ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２で十分に脱ガスし、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１４０ｍｇ、１７０．９３μｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後、反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応の完了後に反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１０％ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を回収し、蒸発させた。粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のｔｅｒｔ－ブチル４－［［３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（８５０ｍｇ、収率４８．１４％）を得た。LCMS (ES+): 620.2[M + H] +。
工程３：エタノール（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（８５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０重量％）の存在下にて１ａｔｍの圧力で水素化した。完了後に溶液をセライトベッドに通して濾過し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の１０％ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させ、粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の白色の固体生成物であるｔｅｒｔ－ブチル４－［［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、収率５２．４６％）を得た。LCMS (ES+): 442.1[M + H] +。
工程４：ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、５６６．２２μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（２．９６ｇ、２５．９６ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をトルエン（２×２０ｍＬ）と共蒸留し、減圧下で乾燥させ、３－［２－（アゼチジン－３－イル）エチル］－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（８００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、収率９８．９７％）を白色の粘着性の固体として得た。LCMS (ESI+): 342.3 [M + H] +。
工程５：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３－［１－メチル－６－（４－ピペリジルアミノ）インダゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２６０．６８ｍｇ、７６３．５４μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（２３１．７９ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、３１９．２７μＬ）を室温で添加し、続いてｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１４８．９３ｍｇ、７６３．５４μｍｏｌ、１１１．９８μＬ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを精製せずに使用した。LCMS (ESI+): 456.3 [M + H] +。
工程６：ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］アミノ］－１－ピペリジル］アセテート（２２０ｍｇ、４８２．９３μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（２．９６ｇ、２５．９６ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をトルエン（２×２０ｍＬ）と共蒸留し、減圧下で乾燥させて、２－［４－［［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］アミノ］－１－ピペリジル］酢酸（２３０ｍｇ、３９１．１６μｍｏｌ、収率８１．００％）を白色の粘着性の固体として得て、これを更に精製することなく直接使用した。LCMS (ESI+): 400.4 [M + H] +。
２－［１－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］酢酸の合成
Figure 2023530030000134
 工程１：１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ピペリジル）アセテート（５０ｍｇ、２５０．８９μｍｏｌ）及び６－ブロモ－３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－インダゾール（１２５．５４ｍｇ、２５０．８９μｍｏｌ）の撹拌溶液を５分間脱ガスし、続いてＣｓ２ＣＯ３（９７．６ｍｇ、２５０．８９μｍｏｌ）を添加した。次いで、ＸＰｈｏｓ（９．１ｍｇ、２５０．８９μｍｏｌ）を添加し、続いてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９．５ｍｇ、２５０．８９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、冷水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得て、これを石油エーテル中３０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］アセテート（４０ｍｇ、４６．５４μｍｏｌ、収率１８．５５％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 619.3 [M + H] +。
工程２：１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］アセテート（５００ｍｇ、８０８．０６μｍｏｌ）の撹拌溶液に２０ｗｔ％水酸化パラジウム炭素及び５０％水（２２６．９７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を水素バルーン圧下にて２５℃で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗残渣を得た。残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］アセテート（４００ｍｇ、５７３．８５μｍｏｌ、収率７１．０２％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 441.2 [M + H] +。
工程３：ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］アセテート（３００ｍｇ、６８０．９９μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（３８８．２４ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、２６２．３３μＬ）を０℃で添加した。全反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応の完了後に、反応混合物を減圧下で濃縮して粗物質を得た。粗物質をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、２－［１－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］酢酸（２２０ｍｇ、３５３．０９μｍｏｌ、収率５１．８５％）を薄桃色の固体として得た。
２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）酢酸の合成
Figure 2023530030000135
 工程１：５－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン
ＤＣＭ（３Ｌ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（３００ｇ、１．３６ｍｏｌ）の撹拌溶液にＫ２ＣＯ３（０．９４Ｋｇ、６．８ｍｏｌ）及びメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（２．０４Ｌ、４．０９ｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。反応物の２つのバッチを合わせた。反応の完了後に反応混合物を水（３．０Ｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１．５Ｌ）及びブライン（２×１．５Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、５－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（６００ｇ、収率９５％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES+): 231.1 [M+H]+
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（メチルアミノ）－４－ニトロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（１．２Ｌ）及び水（０．３Ｌ）中の５－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（７５．０ｇ、０．３２６ｍｏｌ）の撹拌溶液にＫ２ＣＯ３（２７０．３ｇ、１．９５６ｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１５１．０ｇ、０．４８９ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、反応混合物を窒素で１０分間パージした。パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（３７．６６ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で反応物に添加した。窒素で１０分間パージした後、反応物を１１０℃で４時間撹拌した。反応物の２つのバッチを合わせた。反応混合物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を水（１．５Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として石油エーテル中０％→２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（メチルアミノ）－４－ニトロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｇ、収率６９％）を赤色の固体として得た。LCMS (ES+): 334.3 [M+H]+
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（メチルアミノ）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Ｐａｒｒシェーカーフラスコ内のメタノール（１Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（メチルアミノ）－４－ニトロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（５０ｇ、０．１４９ｍｏｌ）の溶液を脱ガスした。パラジウム炭素（１０％、ウェット）（２５．０ｇ）を添加し、反応混合物を水素（７０ｐｓｉ～７５ｐｓｉ）の雰囲気下に置いた。４つのバッチを合わせた。８時間後に反応混合物をセライトに通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として０％→２０％の酢酸エチル及び石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（メチルアミノ）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１２０．０ｇ、収率６５％）を暗褐色の固体として得た。LCMS (ES-): 304.2 [M-H]-
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（９００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（メチルアミノ）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６０ｇ、０．１９６ｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でＣＤＩ（３３．４５ｇ、０．２０６ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。２つのバッチを合わせた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＭＴＢＥでトリチュレートし、濾過し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８８．０ｇ、収率６７．５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+): 332.3 [M+H]+
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
無水ＴＨＦ（９００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４４ｇ、０．１３３ｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に０℃で１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（４０３ｍｌ、０．３８７ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌した後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（４３．３４ｇ、０．２２５ｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を７０℃～７５℃で１６時間撹拌した。２つのバッチを合わせた。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（６２０ｍＬ）をゆっくりと添加することによってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、層を分離した。有機層を０．５Ｎ ＨＣｌ（１．４Ｌ）、水（２×１．５Ｌ）及びブライン（１．５Ｌ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％→５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５１．０ｇ、収率４３．４％）を灰色のオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES-): 441.1[M-H]-
工程６：３－（３－メチル－２－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２５．５ｇ、０．０５７ｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でＴＦＡ（８７．２ｍｌ）を滴加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。２つのバッチを合わせた。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、トルエンと２回共沸させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、減圧下で乾燥させて、３－（３－メチル－２－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２６ｇ、４３．１２ｍｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+): 343.3 [M+H]+
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセテート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、７３３．９８μｍｏｌ）の十分に撹拌した溶液が入った５０ｍＬ丸底フラスコにトリエチルアミン（３７１．３６ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、５１１．５１μＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテート（１８６．１２ｍｇ、９５４．１８μｍｏｌ、１３９．９４μＬ）を添加した。反応混合物を常温で１６時間撹拌した。反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、沈殿物を濾過によって回収し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセテート（２７０ｍｇ、５６０．５４μｍｏｌ、収率７６％）を桃色の固体として得た。LCMS (ES+): 456.9 [M + H]+
工程８：２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）酢酸
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセテート（３００ｍｇ、６５７．１３μｍｏｌ）の十分に撹拌した溶液が入った２５ｍＬ丸底フラスコにＴＦＡ（２２４．７８ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１５１．８８μＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）でトリチュレートして、２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）酢酸（２８０ｍｇ、６２２．３４μｍｏｌ、収率９５％）を薄茶色の固体として得た。LCMS (ES+): 401.3 [M + H]+
（３－アミノ－２，６－ジフルオロフェニル）（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノンの合成
Figure 2023530030000136
 工程１：ＳＯＣｌ２（１．０４ｋｇ、８．７２ｍｏｌ、６３２ｍＬ、７．７０当量）中の２，６－ジフルオロ－３－ニトロ安息香酸（２３０ｇ、１．１３ｍｏｌ、１．００当量）の溶液にＤＭＦ（８．２８ｇ、１１３ｍｍｏｌ、８．７１ｍＬ、０．１０当量）を滴加した。混合物を７５℃で８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、２，６－ジフルオロ－３－ニトロベンゾイルクロリド（２４５ｇ、粗）を黄色の油として得た。
工程２：ＤＣＥ（１．１０Ｌ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１７７ｇ、９０２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液にＡｌＣｌ３（４８１ｇ、３．６１ｍｏｌ、１９７ｍＬ、４．００当量）を添加し、ＤＣＥ（６００ｍＬ）中の２，６－ジフルオロ－３－ニトロベンゾイルクロリド（２００ｇ、９０２ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴加し、混合物を５０℃で４時間撹拌した。水（６．００Ｌ）を反応混合物に注ぎ、濾過し、濾過ケーキを石油エーテル／酢酸エチル＝５／１（４．００Ｌ）によって１５℃で３０分間トリチュレートした。スラリーを濾過し、濾過ケーキを真空オーブンで乾燥させて、（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）（２，６－ジフルオロ－３－ニトロフェニル）メタノン（３５０ｇ、粗）を黄色の固体として得た。
工程３：ＴＨＦ（２．００Ｌ）中の（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）（２，６－ジフルオロ－３－ニトロフェニル）メタノン（２００ｇ、５２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液にＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（３５４ｇ、１．５７ｍｏｌ、３．００当量）を添加し、混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（９．００Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５．００Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５．００Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を酢酸エチル（１．５０Ｌ）によって２５℃で１時間トリチュレートした後、濾過し、濾過ケーキをＤＭＳＯ（４００ｍＬ）に溶解した後、水（１．５０Ｌ）に２５℃で滴加し、濾過し、濾過ケーキを水（１．５０Ｌ）によって２５℃で３時間トリチュレートし、濾過し、濾過ケーキを乾燥炉内にて５０℃で８時間乾燥させ、再び粉砕して、（３－アミノ－２，６－ジフルオロフェニル）（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（１００ｇ、収率５３．１％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ12.62-13.43 (m, 1H), 8.55 (br d, J = 1.22 Hz, 1H),8.49 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.85-7.00 (m, 2H), 5.21 (s, 2H)。
実施例１
Ｎ－［３－［５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－１－スルホンアミド
Figure 2023530030000137
 工程１／２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（６００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でトリエチルアミン（８６２．０９ｍｇ、８．５２ｍｍｏｌ、１．１９ｍＬ）、ＤＭＡＰ（１０．４１ｍｇ、８５．２０μｍｏｌ）及びプロパン－１－スルホニルクロリド（７２８．９５ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ、５７３．９８μＬ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、Ｎ－［３－（５－ブロモ－１－プロピルスルホニル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４－ジフルオロ－フェニル］－Ｎ－プロピルスルホニル－プロパン－１－スルホンアミド（６００ｍｇ、６６２．１３μｍｏｌ、収率３８．８６％）を茶色の液体として得た。この中間体をメタノール（１０ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（２４６．９６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を用いて室温で２時間のスルホンアミドの選択的な脱保護に進めた。完了後に反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムによって精製し、化合物を石油エーテル中３０％の酢酸エチルで溶出させて、Ｎ－［３－（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－１－スルホンアミド（２００ｍｇ、３５３．５０μｍｏｌ、収率３９．５１％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 458.0 [M + H]+。
工程３：ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のＮ－［３－（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－１－スルホンアミド（１００ｍｇ、２１８．２１μｍｏｌ）の溶液をマイクロ波バイアルに取り、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（９３．６８ｍｇ、２４０．０３μｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波バイアルに取り、無水第三リン酸カリウム（４６．３２ｍｇ、２１８．２１μｍｏｌ）を窒素下にて室温で添加した。反応混合物を窒素で１０分間脱ガスした後、ＸＰｈｏｓＰｄＧ２（１７１．６９ｍｇ、２１８．２１μｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物にマイクロ波下にて１２０℃で１時間照射した。完了後に反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を溶離液として石油エーテル中５０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって更に精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［２，６－ジフルオロ－３－（プロピルスルホニルアミノ）ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、３９．７４μｍｏｌ、収率１８．２１％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 642.2 [M + H]+。
工程４：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［２，６－ジフルオロ－３－（プロピルスルホニルアミノ）ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、７７．９２μｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で１，４－ジオキサン（２．８４ｍｇ、７７．９２μｍｏｌ、３．５５μＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］プロパン－１－スルホンアミド（４５ｍｇ、５３．７２μｍｏｌ、収率６８．９４％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 542.2 [M + H]+。
工程５：標的化合物をＰｙＢＯＰ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ｄ）によって調製した。アミドカップリングをＮ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］プロパン－１－スルホンアミド（４５ｍｇ、８３．０９μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（２８．７０ｍｇ、８３．０９μｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（６４．８６ｍｇ、１２４．６４）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５３．６９ｍｇ、４１５．４６μｍｏｌ、７２．３６μＬ）を用いて行い、Ｎ－［３－［５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－１－スルホンアミド（５ｍｇ、５．５２μｍｏｌ、収率６．６４％）を淡緑色の固体として得た。LCMS (ESI+): 869.2 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.00 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.59 (q, J = 8.92 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.72 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.32 Hz, 2H), 5.65 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 4.29-4.23 (m, 1H), 3.89-3.59 (m, 8H), 3.12 (t, J = 7.72 Hz, 3H), 2.96 (d, J = 10.16 Hz, 2H), 2.78-2.67 (m, 3H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.15-2.09 (m, 3H), 1.91-1.81 (m, 4H), 1.77-1.59 (m, 4H), 0.97 (t, J = 7.44 Hz, 3H)。
実施例２
Ｎ－［３－［５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－１－スルホンアミド
Figure 2023530030000138
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングをＮ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］プロパン－１－スルホンアミド（２５ｍｇ、４６．１６μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１５．９９ｍｇ、４６．１６μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６．３３ｍｇ、６９．２４μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９．８３ｍｇ、２３０．８１μｍｏｌ、４０．２０μＬ）の溶液を用いて行い、Ｎ－［３－［５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－１－スルホンアミド（４ｍｇ、４．５０μｍｏｌ、収率９．７６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 870.2 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.00 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.28 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 5.17-5.13 (m, 1H), 3.90-3.60 (m, 8H), 3.33-3.25 (m, 2H), 3.13 (t, J = 2.00 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 10.80 Hz, 2H), 2.76-2.62 (m, 4H), 2.19-2.12 (m, 4H), 1.78-1.63 (m, 6H), 0.97 (t, J = 7.60 Hz, 3H)。
実施例３：
Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－１－スルホンアミド
Figure 2023530030000139
 工程１：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）中のＮ－［３－（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－１－スルホンアミド（８０ｍｇ、１７４．５７μｍｏｌ）の撹拌溶液にｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７４．７５ｍｇ、１９２．０２μｍｏｌ）及び無水第三リン酸カリウム（３７．０５ｍｇ、１７４．５７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０分間脱ガスし、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（６．８７ｍｇ、８．７３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物にマイクロ波下にて１２０℃で１時間照射した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物を石油エーテル中５０％の酢酸エチルで溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［２，６－ジフルオロ－３－（プロピルスルホニルアミノ）ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、５１．８２μｍｏｌ、収率２９．６８％）を得た。LCMS (ESI+): 641.2 [M + H]+。
工程２：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［２，６－ジフルオロ－３－（プロピルスルホニルアミノ）ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、６２．４３μｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でトリフルオロ酢酸（７．１２ｍｇ、６２．４３μｍｏｌ、４．８１μＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］プロパン－１－スルホンアミド（４０ｍｇ、５１．９４μｍｏｌ、収率８３．１９％、トリフルオロ酢酸塩）を茶色のゴム状の化合物として得た。LCMS (ESI+): 541.3 [M + H]+。
工程３：標的化合物をＰｙＢＯＰ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ｄ）によって調製した。アミドカップリングをＮ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］プロパン－１－スルホンアミド（３０ｍｇ、５５．５０μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１９．１７ｍｇ、５５．５０μｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（４３．３２ｍｇ、８３．２４μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３５．８６ｍｇ、２７７．４８μｍｏｌ、４８．３３μＬ）を用いて行い、Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－１－スルホンアミド（５ｍｇ、５．５９μｍｏｌ、収率１０．０７％）を淡緑色の固体として得た。LCMS (ESI+): 868.3 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.00 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.28 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 5.66 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.35-4.26 (m, 1H), 3.74-3.60 (m, 8H), 3.34-3.23 (m, 2H), 3.14-3.10 (m, 2H), 2.95 (d, J = 10.80 Hz, 2H), 2.74-2.56 (m, 3H), 2.33-2.33 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 2H), 1.84-1.60 (m, 8H), 0.97 (t, J = 7.60 Hz, 3H)。
実施例５～実施例１０
ピリミジニルピペラジン単位を有するイソプロピル－スルホンアミド分解剤の合成のための一般的スキーム：
Figure 2023530030000140
 中間体：Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］プロパン－２－スルホンアミドの合成
工程１：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の（３－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（２．５０ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＢＵを室温で添加し、同じ温度で１５分間撹拌を続けた。次いで、反応混合物を氷浴によって０℃～５℃に冷却し、プロパン－２－スルホニルクロリド（５．０６ｇ、３５．５０ｍｍｏｌ、３．９９ｍＬ）をゆっくりと反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離液として用いられる石油エーテル中のアセトン（０％→５０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、Ｎ－［３－（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド（１．５ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、収率４２．６４％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 458.0 [M + H]+。
工程２：１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合物中のＮ－［３－（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド（６００．００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をマイクロ波バイアルに取り、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５６０．６５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（８３３．７３ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を窒素下にて室温で添加した。反応混合物を窒素で１０分間脱ガスした後、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（５１．５１ｍｇ、６５．４６μｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物をマイクロ波中で１２０℃に１時間加熱した。完了後に反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を溶離液として石油エーテル中８０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって更に精製して、ｔｅｒｔ－ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［２，６－ジフルオロ－３－（イソプロピルスルホニルアミノ）ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、４９４．７１μｍｏｌ、収率３７．７９％）を得て、濾過によって単離した。LCMS (ESI+): 642.2 [M + H]+。
工程３：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［２，６－ジフルオロ－３－（イソプロピルスルホニルアミノ）ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４００．００ｍｇ、６２４．３２μｍｏｌ）の撹拌溶液に１，４－ジオキサン（３．２０ｇ、８７．７７ｍｍｏｌ、４ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを窒素下にて０℃～５℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。出発物質の完全な変換後に反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］プロパン－２－スルホンアミド（４００ｍｇ、５９５．２４μｍｏｌ、収率９５．３４％、塩酸塩）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 543.0 [M + H]+。
実施例５
Ｎ－［３－［５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド
Figure 2023530030000141
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングをＮ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］プロパン－２－スルホンアミド（３０ｍｇ、５１．９０μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１９．８２ｍｇ、５１．９０μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４０．２５ｍｇ、３１１．４０μｍｏｌ、５４．２４μＬ）及びＨＡＴＵ（２３．６８ｍｇ、６２．２８μｍｏｌ）を用いて行い、Ｎ－［３－［５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド（７．２０ｍｇ、７．８４μｍｏｌ、収率１５．１０％）を緑色の固体として得た。LCMS (ESI+): 869.2 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.01 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.28 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 5.65 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.28-4.25 (m, 1H), 3.89-3.60 (m, 8H), 3.33-2.98 (m, 5H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 5H), 1.28 (d, J = 6.80 Hz, 6H)。
実施例６
Ｎ－［３－［５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド
Figure 2023530030000142
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングをＮ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］プロパン－２－スルホンアミド（３０ｍｇ、５５．３９μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（２２．１５ｍｇ、５５．３９μｍｏｌ、塩酸塩）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４２．９５ｍｇ、３３２．３７μｍｏｌ、５７．８９μＬ）及びＨＡＴＵ（２５．２８ｍｇ、６６．４７μｍｏｌ）を用いて行い、Ｎ－［３－［５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド（６．５ｍｇ、７．１２μｍｏｌ、収率１２．８５％）を緑色の固体として得た。LCMS (ESI+): 887.2 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.01 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.01 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 6.48-6.47 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 1H), 3.90-3.60 (m, 8H), 3.33-3.27 (m, 4H), 2.97 (s, 2H), 2.73-2.52 (m, 5H), 2.11-2.06 (m, 3H), 1.88-1.68 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.80 Hz, 6H)。
実施例７
Ｎ－［３－［５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド
Figure 2023530030000143
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングをＮ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］プロパン－２－スルホンアミド（３０ｍｇ、５１．９０μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１９．８７ｍｇ、５１．９０μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３．６８ｍｇ、６２．２８μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを用いて行い、Ｎ－［３－［５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド（１６．０ｍｇ、１６．４１μｍｏｌ、収率３１．６２％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 870.2 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.01 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.28 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 5.17-5.13 (m, 1H), 3.67 (d, J = 109.20 Hz, 8H), 3.33-2.90 (m, 3H), 2.74-0.69 (m, 3H), 2.57-2.53 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 4H), 1.76-1.75 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.80 Hz, 6H)。
実施例８
Ｎ－［３－［５－［２－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド
Figure 2023530030000144
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングをＮ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］プロパン－２－スルホンアミド（３０ｍｇ、５５．３９μｍｏｌ）、２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（２０．３２ｍｇ、５５．３９μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５．２８ｍｇ、６６．４７μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４２．９５ｍｇ、３３２．３７μｍｏｌ、５７．８９μＬ）を用いて行い、Ｎ－［３－［５－［２－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド（８．０ｍｇ、９．０８μ、収率１６．３８％）を緑色の固体として得た。LCMS (ESI+): 855.2 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.87 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.20-7.06 (m, 5H), 3.82-3.52 (m, 8H), 3.15-3.26 (m, 5H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.61-2.58 (m, 6H), 2.07 (t, J = 11.24hz, 2H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.71-1.58 (m, 5H), 1.20 (d, J = 6.28 Hz, 2H)。
実施例９
Ｎ－［３－［５－［２－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド
Figure 2023530030000145
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングをＮ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］プロパン－２－スルホンアミド（３０ｍｇ、５５．３９μｍｏｌ）、２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（２１．３２ｍｇ、５５．３９μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５．２８ｍｇ、６６．４７μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４２．９５ｍｇ、３３２．３７μｍｏｌ、５７．８９μＬ）を用いて行い、Ｎ－［３－［５－［２－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド（１１．５０ｍｇ、１３．１０μｍｏｌ、収率２３．６５％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 872.2 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.01 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 2H), 3.86-3.38 (m, 9H), 3.33-3.27 (m, 4H), 3.00 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 2.69-2.62 (m, 3H), 2.24-2.18 (m, 3H), 1.29 (s, 4H), 1.26 (d, J = 14.80 Hz, 6H)。
実施例１０
Ｎ－［３－［５－［２－［４－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド
Figure 2023530030000146
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングをＮ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］プロパン－２－スルホンアミド（１００ｍｇ、１７３．００μｍｏｌ）、２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（７３．３４ｍｇ、１７３．８５μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３４．１５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１８０．８０μＬ）及びＨＡＴＵ（７９．３５ｍｇ、２０７．６０μｍｏｌ）を用いて行い、Ｎ－［３－［５－［２－［４－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド（２４ｍｇ、２５．６９μｍｏｌ、収率１４．８５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 909.0 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.01 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 9.76 (s, 2H), 8.82 (s, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.29 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83-3.37 (m, 10H), 3.30-3.32 (m, 3H), 3.03-3.02 (m, 2H), 2.68 (t, J = 2.00 Hz, 2H), 2.34-2.08 (m, 2H), 1.83-1.76 (m, 4H), 1.26 (d, J = 14.40 Hz, 6H)。
実施例１１～実施例１５
ピリジニル－ピペラジン単位を有するイソプロピル－スルホンアミド分解剤の合成のための一般的スキーム：
Figure 2023530030000147
 中間体：Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］プロパン－２－スルホンアミドの合成
工程１：１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）、水（３ｍＬ）の混合物中のＮ－［３－（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド（６００．００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波バイアルに取り、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５６０．６５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８３３．７３ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を窒素下にて室温で添加した。反応混合物を窒素で１０分間脱ガスした後、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（５１．５１ｍｇ、６５．４６μｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物をマイクロ波中で１２０℃に１時間加熱した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）によって抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。溶離液として用いられる石油エーテル中のアセトン（０％→５０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［２，６－ジフルオロ－３－（イソプロピルスルホニルアミノ）ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、４９４．７１μｍｏｌ、収率３７．７９％）を得た。LCMS (ESI+): 641.2 [M + H]+。
工程２：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［２，６－ジフルオロ－３－（イソプロピルスルホニルアミノ）ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４００．００ｍｇ、６２４．３２μｍｏｌ）の撹拌溶液に９９％１，４－ジオキサン（３．２０ｇ、８７．７７ｍｍｏｌ、４ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素を窒素下にて０℃～５℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］プロパン－２－スルホンアミド（４００ｍｇ、５９５．２４μｍｏｌ、収率９５．３４％、塩酸塩）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 541.1 [M + H]+。
実施例１１
Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド
Figure 2023530030000148
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングをＮ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］プロパン－２－スルホンアミド（３０ｍｇ、５１．９９μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１９．８５ｍｇ、５１．９９μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４０．３１ｍｇ、３１１．９３μｍｏｌ、５４．３３μＬ）及びＨＡＴＵ（２３．７２ｍｇ、６２．３９μｍｏｌ）を用いて行い、Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド（１１．５０ｍｇ、１２．４７μｍｏｌ、収率２３．９９％）を緑色の固体として得た。LCMS (ESI+): 868.3 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.00 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.27 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 5.65 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.20-4.32 (m, 1H), 3.74-3.60 (m, 8H), 3.33-3.23 (m, 3H), 2.96-2.93 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 3H), 2.14-2.08 (m, 3H), 1.76-1.57 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.80 Hz, 6H)。
実施例１２
Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド
Figure 2023530030000149
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングをＮ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］プロパン－２－スルホンアミド（３０ｍｇ、５５．５０μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（２２．１９ｍｇ、５５．５０μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４３．０３ｍｇ、３３２．９７μｍｏｌ、５８．００μＬ）及びＨＡＴＵ（２５．３２ｍｇ、６６．５９μｍｏｌ）を用いて行い、Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド（８．０ｍｇ、８．７３μｍｏｌ、収率１５．７４％）を緑色の固体として得た。LCMS (ESI+): 886.3 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.97 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.99-7.99 (m, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.05-6.98 (m, 2H), 6.47-6.43 (m, 2H), 6.01 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 3.73-3.60 (m, 9H), 3.34 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.74-2.58 (m, 3H), 2.11-2.06 (m, 2H), 1.92-1.76 (m, 6H), 1.28 (d, J = 6.80 Hz, 6H)。
実施例１３
Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド
Figure 2023530030000150
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングをＮ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］プロパン－２－スルホンアミド（２８．０６ｍｇ、５１．９０μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（２１．８６ｍｇ、５７．０９μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４０．２５ｍｇ、３１１．４０μｍｏｌ、５４．２４μＬ）及びＨＡＴＵ（２３．６８ｍｇ、６２．２８μｍｏｌ）を用いて行い、Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド（２．９０ｍｇ、３．２５μｍｏｌ、収率６．２５％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 869.2 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.97 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.26 (d, J = 1.20 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 5.17-5.13 (m, 1H), 3.74-3.39 (m, 8H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.97-2.71 (m, 3H), 2.68-2.60 (m, 3H), 2.19-2.10 (m, 4H), 1.76-1.75 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.80 Hz, 6H)。
実施例１４
Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド
Figure 2023530030000151
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングをＮ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］プロパン－２－スルホンアミド（３０．００ｍｇ、５５．５０μｍｏｌ）、２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（２０．３６ｍｇ、５５．５０μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４３．０３ｍｇ、３３２．９７μｍｏｌ、５８．００μＬ）及びＨＡＴＵ（２５．３２ｍｇ、６６．５９μｍｏｌ）を用いて行い、Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド（８．６０ｍｇ、９．８９μｍｏｌ、収率１７．８３％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 853.0 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.81 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.23-7.13 (m, 5H), 7.03 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 3.83-3.60 (m, 7H), 3.33-3.20 (m, 6H), 3.18-3.16 (m, 2H), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.17-2.12 (m, 3H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.87 (s, 1H), 1.79-1.65 (m, 4H), 1.24 (d, J = 6.80 Hz, 6H)。
実施例１５
Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド
Figure 2023530030000152
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングをＮ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］プロパン－２－スルホンアミド（３０．０ｍｇ、５５．５０μｍｏｌ）、２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（２１．３６ｍｇ、５５．５０μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４３．０３ｍｇ、３３２．９７μｍｏｌ、５８．００μＬ）及びＨＡＴＵ（２５．３２ｍｇ、６６．５９μｍｏｌ）を用いて行い、Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド（９．５０ｍｇ、１０．８９μｍｏｌ、収率１９．６３％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 871.3 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.03 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 3H), 3.87-3.60 (m, 9H), 3.33-3.25 (m, 4H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.62-2.66 (m, 3H), 2.24-2.14 (m, 3H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.73 (s, 4H), 1.28 (d, J = 6.80 Hz, 6H)。
実施例１８～実施例６１
ピリミジニルピペラジンスペーサー単位を有するＮ－エチル（メチル）スルファモイル分解剤の合成のための一般的スキーム：
Figure 2023530030000153
 中間体：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
工程１：１，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波バイアルに取り、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（９１０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、無水第三リン酸カリウム（１．４ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を窒素下にて室温で添加した。反応混合物を窒素で１０分間脱ガスした後、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（８５ｍｇ、１０８．０３μｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物にマイクロ波下にて１２０℃で１時間照射した。完了後に水を反応混合物に添加し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離液として石油エーテル中８０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、収率６６．５６％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 656.8 [M + H]+。
工程２：１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１，４－ジオキサン（５６０．００ｍｇ、１５．３６ｍｍｏｌ、０．７０ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素を窒素下にて０℃～５℃で添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮して、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（９１０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、収率９６．２４％、塩酸塩）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 557.4 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.10 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.68 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 1H), 4.05 (t, J = 5.20 Hz, 4H), 3.19(s, 4H), 3.11 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.03 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例１８
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000154
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（３９０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４８ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）を窒素下にて室温で添加し、続いてＨＡＴＵ（４７０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ（移動相：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ中の１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ：Ｈ２Ｏ（９０：１０）によって精製し、画分を凍結乾燥して、５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３４９．８４ｍｇ、３８３．０２μｍｏｌ、収率３７．８６％）を緑色の固体として得た。LCMS (ESI+): 884.3 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.77 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.27 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 5.66 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.28-4.25 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 4H), 3.71 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.11 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.96 (d, J = 10.40 Hz, 2H), 2.78-2.62 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.40-2.15 (m, 1H), 2.11-2.07 (m, 3H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.83-1.57 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１９
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000155
 ２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］酢酸（１６９．３９ｍｇ、２４６．０４μｍｏｌ、トリ－ＴＦＡ塩）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２１２．００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、２８５．７１μＬ）、続いてＨＡＴＵ（７４．８４ｍｇ、１９６．８４μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１１０ｍｇ、１６４．０３μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１００ｇのＣ１８カラム（修飾剤として０．１％ＴＦＡを含む水中の５％→１００％アセトニトリル）での逆相クロマトグラフィーによって精製した。生成物の画分を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、続いてフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％→１５％のＭｅＯＨ）を行い、５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６５．５ｍｇ、７０．３１μｍｏｌ、収率４２．８７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 885.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.99 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.58 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 1H), 6.86 - 6.71 (m, 2H), 6.70 - 6.54 (m, 2H), 5.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.20 (ddd, J = 11.6, 7.1, 4.7 Hz, 1H), 3.97 - 3.76 (m, 4H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.67 - 3.53 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.04 - 2.87 (m, 4H), 2.82 - 2.66 (m, 4H), 2.65 - 2.54 (m, 4H), 2.11 (dq, J = 12.5, 4.3, 3.9 Hz, 1H), 1.84 (qd, J = 11.9, 4.7 Hz, 1H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例２１
５－［２－［４－［２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000156
 ２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］酢酸（８２．３９ｍｇ、１７８．９４μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１５４．１８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、２０７．７８μＬ）、続いてＨＡＴＵ（５４．４３ｍｇ、１４３．１５μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（８０ｍｇ、１１９．２９μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１００ｇのＣ１８カラム（修飾剤として０．１％ＴＦＡを含む水中の５％→１００％アセトニトリル）での逆相クロマトグラフィーによって精製した。生成物の画分を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、続いてフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％→１５％のＭｅＯＨ）を行い、５－［２－［４－［２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６５ｍｇ、６９．７８μｍｏｌ、収率５８．４９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 885.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.71 - 8.63 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.56 (td, J = 8.9, 5.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 5.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.32 (ddd, J = 12.2, 7.7, 4.9 Hz, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 2H), 3.82 - 3.78 (m, 2H), 3.72 - 3.68 (m, 2H), 3.60 - 3.56 (m, 2H), 3.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.98 - 2.94 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.29 - 2.04 (m, 3H), 1.89 (tt, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H), 1.83 - 1.66 (m, 4H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例２２
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－メチル－アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000157
 ２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－メチル－アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１０５．１２ｍｇ、１７８．９４μｍｏｌ、ビス－ＴＦＡ塩）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１５４．１８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、２０７．７８μＬ）、続いてＨＡＴＵ（５４．４３ｍｇ、１４３．１５μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（８０ｍｇ、１１９．２９μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１００ｇのＣ１８カラム（修飾剤として０．１％ＴＦＡを含む水中の５％→１００％アセトニトリル）での逆相クロマトグラフィーによって精製した。生成物の画分を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、続いてフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％→１５％のＭｅＯＨ）を行い、５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－メチル－アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５８．４ｍｇ、６１．７８μｍｏｌ、収率５１．７９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 898.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.00 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.59 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.83 (dd, J = 12.6, 5.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 2H), 3.85 - 3.81 (m, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 2H), 3.63 - 3.59 (m, 2H), 3.12 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 2.84 (ddd, J = 17.8, 13.3, 5.2 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.56 (s, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.35 - 2.21 (m, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.80 - 1.57 (m, 4H), 1.30 - 1.18 (m, 3H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例２４
５－［２－［４－［２－［４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000158
 標的化合物を手順Ｂにより、アミドカップリングを２－［４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（７０．０４ｍｇ、１７９．６７μｍｏｌ）、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、１７９．６７μｍｏｌ）及び１．５のＤＩＰＥＡ及び１．５当量のＣＯＭＵによって変更して調製した。粗物質を逆相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ及び水（０．０１％ＴＦＡ））によって精製した。生成物は約４０％溶出する。生成物をＥｔＯＡｃ中の飽和重炭酸塩溶液にて遊離塩基化した。次いで、物質をＭｅＯＨ及びＤＣＭ（０％→３０％のＭｅＯＨ）によって精製して、５－［２－［４－［２－［４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６３．５ｍｇ、７１．５μｍｏｌ、収率３９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 870.1 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.92 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 5H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 3.77 - 3.73 (m, 2H), 3.70 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.68 - 3.63 (m, 3H), 3.55 - 3.51 (m, 2H), 3.20 - 3.16 (m, 2H), 3.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.93 - 2.88 (m, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 5H), 2.11 - 2.07 (m, 2H), 1.79 - 1.51 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例２５
５－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000159
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、５３９．００μｍｏｌ）、２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１８６．１７ｍｇ、５３９．００μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７８．６５ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、３７５．５４μＬ）及びＨＡＴＵ（２０４．９４ｍｇ、５３９．００μｍｏｌ）を用いて行い、５－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１５０ｍｇ、１６７．６０μｍｏｌ、収率３１．１０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 884.2 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.00 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.26 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 5.66 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.11 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 2.96 (d, J = 10.80 Hz, 2H), 2.61-2.78 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.41-2.55 (m, 1H), 2.09-2.14 (m, 3H), 1.81-1.91 (m, 1H), 1.57-1.73 (m, 4H), 1.02 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例２６
５－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000160
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、８９．８３μｍｏｌ）、２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（３１．０３ｍｇ、８９．８３μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４６．４４ｍｇ、３５９．３３μｍｏｌ、６２．５９μＬ）及びＨＡＴＵ（３４．１６ｍｇ、８９．８３μｍｏｌ）を用いて行い、５－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１５ｍｇ、１５．５０μｍｏｌ、収率１７．２５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 884.1 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.01 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 8.69 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 7.60, 13.00 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.60 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 5.76 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.20-4.33 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.56 (s, 4H), 3.12 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 3.01-3.10 (m, 1H), 2.72-2.81 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.61-2.68 (m, 2H), 2.46-2.55 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 1H), 1.86-2.01 (m, 4H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例２７
３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－６－［１－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール
Figure 2023530030000161
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２０ｍｇ、３３．７２μｍｏｌ）、２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（１５ｍｇ、３５．６４μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６ｍｇ、４２．０８μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７１．００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、０．５０ｍＬ）を用いて行い、３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－６－［１－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール（４．７５ｍｇ、５．１２μｍｏｌ、収率１５．１９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 923.3 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.93 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.61 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.20 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 4.24-4.27 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.04 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 12.00 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.32-2.52 (m, 3H), 2.05-2.26 (m, 4H), 1.68-1.84 (m, 4H), 0.95 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例２８
３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－６－［［１－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－インダゾール
Figure 2023530030000162
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２０ｍｇ、３３．７２μｍｏｌ、塩酸塩）、２－［４－［［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］アミノ］－１－ピペリジル］酢酸（１８ｍｇ、３５．０６μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７１．００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、０．５０ｍＬ）及びＨＡＴＵ（１６ｍｇ、４２．０８μｍｏｌ）を用いて行い、３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－６－［［１－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－インダゾール（７．９０ｍｇ、８．３５μｍｏｌ、収率２４．７６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 938.2 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.02 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 6.45 (d, J = 10.00 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.70 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.14-4.02 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 3.03 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 10.80 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.45-2.55 (m, 3H), 2.19-2.23 (m, 2H), 2.07-2.16 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.45-1.25 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例２９
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000163
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２０ｍｇ、３３．７２μｍｏｌ、塩酸塩）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１４ｍｇ、３５．０１μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７１．００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、０．５０ｍＬ）及びＨＡＴＵ（１６ｍｇ、４２．０８μｍｏｌ）を用いて行い、５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（７．１５ｍｇ、７．９１μｍｏｌ、収率２３．４６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 902.2 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.01 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 6.94-6.97 (m, 1H), 6.85-6.90 (m, 1H), 6.80-6.87 (m, 1H), 5.38-5.41 (m, 1H), 4.31-4.41 (m, 1H), 3.85-3.90 (m, 2H), 3.78-3.83 (m, 2H), 3.70-3.76 (m, 2H), 3.58-3.65 (m, 2H), 3.21-3.31 (m, 2H), 3.11 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 2.96 (d, J = 10.40 Hz, 2H), 2.61-2.76 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.31-2.45 (m, 1H), 2.01-2.16 (m, 4H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.2Hz, 3H)。
実施例３０
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000164
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２０ｍｇ、３３．７２μｍｏｌ、塩酸塩）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］酢酸（１５ｍｇ、３５．９０μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７１．００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、０．５０ｍＬ）及びＨＡＴＵ（１５．３９ｍｇ、４０．４７μｍｏｌ）を用いて行い、５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１０．３７ｍｇ、１０．４７μｍｏｌ、収率３１．０５％）を緑色の固体として得た。LCMS (ESI+): 920.2 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.94 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.69 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.56-8.60 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 5.82 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.26-4.36 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 4H), 3.51-3.72 (m, 4H), 3.39-3.46 (m, 2H), 3.06-3.18 (m, 3H), 2.80-2.95 (m, 2H), 2.50-2.78 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.30-2.42 (m, 1H), 1.95-2.15 (m, 2H), 1.80-1.91 (m, 1H), 1.65-1.80 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例３１
５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－フェニル］－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000165
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（８０ｍｇ、１４３．７３μｍｏｌ）、２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］酢酸（４９．６４ｍｇ、１４３．７３μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７４．３１ｍｇ、５７４．９３μｍｏｌ、１００．１４μＬ）及びＨＡＴＵ（５４．６５ｍｇ、１４３．７３μｍｏｌ）を用いて行い、５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２５．４９ｍｇ、２７．５４μｍｏｌ、収率１９．１６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 884.1 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.95 (s, 1H), 0.76 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 1.20, 12.40 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 5.37 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.15-4.25 (m, 1H), 3.75-3.90 (m, 4H), 3.55-3.65 (m, 4H), 3.35-3.53 (m, 2H), 3.06-3.12 (m, 2H), 2.65-2.80 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.30-2.61 (m, 5H), 2.08-2.13 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 4H), 1.25-1.40 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 1H)。
実施例３２
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）メチル］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000166
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（９０ｍｇ、１６１．７０μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）メチル］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（５５．８５ｍｇ、１６１．７０μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８３．５９ｍｇ、６４６．８０μｍｏｌ、１１２．６６μＬ）及びＨＡＴＵ（６１．４８ｍｇ、１６１．７０μｍｏｌ）を用いて行い、５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）メチル］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３４．５ｍｇ、３８．３２μｍｏｌ、収率２３．７０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 882.1 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.95 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 5H), 4.47 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.26-3.36 (m, 4H), 3.11 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.45-2.56 (m, 1H), 2.08-2.19 (m, 2H), 1.61-1.78 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例３３
１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［１－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール
Figure 2023530030000167
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（９０ｍｇ、１６１．７０μｍｏｌ）、２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］酢酸（６４．７５ｍｇ、１６１．７０μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１．４８ｍｇ、１６１．７０μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８３．５９ｍｇ、６４６．８０μｍｏｌ、１１２．６６μＬ）を用いて行い、１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［１－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール（３２ｍｇ、３２．０３μｍｏｌ、収率１９．８１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 937.1 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.01 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.69 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 5.31-5.36 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.34-3.50 (m, 1H), 3.4(s, 3H), 3.13 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 3.09-3.02 (m, 2H), 2.80-3.00 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.57-2.72 (m, 2H), 2.10-2.31 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.65-1.86 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例３４
３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－６－［１－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール
Figure 2023530030000168
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．１ｇ、１６８．６２μｍｏｌ、塩酸塩）、２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（６４．９９ｍｇ、１５４．０５μｍｏｌ、塩酸塩）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（８７．１７ｍｇ、６７４．４８μｍｏｌ、１１７．４８μＬ）及びＨＡＴＵ（６４．１１ｍｇ、１６８．６２μｍｏｌ）を用いて行い、３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－６－［１－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール（５５ｍｇ、５８．６０μｍｏｌ、収率３４．７５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 923.7 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.98 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.27 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.88-3.92 (m, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.11 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 9.60 Hz, 2H), 2.67-2.77 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.45-2.65(m, 2H), 2.17-2.30 (m, 2H), 1.71-1.91 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例３５及び実施例３６
実施例３５：
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］シクロヘキシル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
実施例３６：
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］シクロヘキシル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000169
 工程１：アセトニトリル（１００ｍＬ）中の４－フェニルシクロヘキサノン（１０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にテトラフルオロホウ酸ニトロニウム（１０．６７ｇ、８０．３５ｍｍｏｌ）を－５℃で少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。完了後に反応混合物を冷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶離液として石油エーテル中２５％→３０％の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー（６０～１２０シリカゲル）によって粗化合物を精製して、４－（４－ニトロフェニル）シクロヘキサノン（３．８ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ、収率３０．２０％）を緑色の固体として得た。所望の生成物を１Ｈ ＮＭＲによって確認した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 3.14-3.21 (m, 1H), 2.57-2.59 (m, 4H), 2.25-2.31 (m, 2H), 1.94-2.05 (m, 2H)。
工程２：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－ジエトキシホスホリルアセテート（１．１５ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ）の撹拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．３５ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。これにＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４－（４－ニトロフェニル）シクロヘキサノン（１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加し、反応を同じ温度で２時間続けた。完了後に反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）によって０℃でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。所望の粗物質を溶離液として石油エーテル中１５％→２０％の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー（６０～１２０シリカゲル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－（４－ニトロフェニル）シクロヘキシリデン］アセテート（０．９ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、収率３９．２２％）を黄色の液体として得た。LCMS (ESI+): 260.1 [M-56-H] +。
工程３：メタノール（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－（４－ニトロフェニル）シクロヘキシリデン］アセテート（０．９ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（５９７．３５ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１６時間水素化（１ａｔｍ）に供した。完了後に反応混合物を窒素でパージし、セライトパッドを通した濾過によって触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮して粗物質を得て、これを溶離液として石油エーテル中４０％→５０％の酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー（６０～１２０シリカゲル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－（４－アミノフェニル）シクロヘキシル］アセテート（０．４１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率３５．６７％）を薄黄色の液体として得た。LCMS (ESI+): 234.0 [M -56 + H]+
工程４：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－（４－アミノフェニル）シクロヘキシル］アセテート（０．３５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液を封管に取り、ＮａＨＣＯ３（３０４．７８ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、１４１．１０μＬ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（４６４．４２ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗物質を得た。粗化合物を溶離液として石油エーテル中５５％→６０％の酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー（６０～１２０シリカゲル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］シクロヘキシル］アセテート（０．３ｇ、６４５．２３μｍｏｌ、収率５３．３５％）を緑色の固体として得た。LCMS (ESI+): 401.3 [M + H]+。
工程５：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］シクロヘキシル］アセテート（０．１７ｇ、４２４．４６μｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化水素溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ、１．６０ｇ、４３．８８ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を５℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で完全に濃縮して、粗２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］シクロヘキシル］酢酸（０．１４ｇ、２３２．６８μｍｏｌ、収率５４．８２％）を薄茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 345.0 [M + H]+。
工程６：標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］シクロヘキシル］酢酸（６３．５８ｍｇ、１６６．９３μｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（９８．０７ｍｇ、７５８．７９μｍｏｌ、１３２．１７μＬ）、ＨＡＴＵ（５７．７０ｍｇ、１５１．７６μｍｏｌ）及び３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．０９ｇ、１５１．７６μｍｏｌ）を用いて行い、粗物質を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ酢酸アンモニウム：アセトニトリル）によって精製し、画分を凍結乾燥して、オフホワイト色の固体として５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］シクロヘキシル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１０．６７ｍｇ、１１．８２μｍｏｌ、収率７．７９％）及びオフホワイト色の固体として５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］シクロヘキシル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（７．３２ｍｇ、８．２０μｍｏｌ、収率５．４０％）を得た。
異性体１のデータ：LCMS (ESI+): 883.7 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.01 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 5.62 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 4H), 3.58-3.62 (m, 4H), 3.12 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.65-2.81 (m, 1H), 2.61-2.61 (m, 2H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.91-1.71 (m, 6H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.03-1.14 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
異性体２のデータ：LCMS (ESI+): 883.8 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.01 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.55-7.62 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 5.63 (s, 1H), 4.21-4.27 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 4H), 3.61-3.66 (m, 4H), 3.11 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.55-2.80 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.10-2.14 (m, 1H), 1.77-1.91 (m, 3H), 1.51-1.64 (m, 6H), 1.39-1.47 (m, 1H), 1.06-1.13 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
注記：２つのジアステレオマーを区別し、異なる登録番号を生成するためにシクロヘキシル部分の相対配置を任意に割り当てた。
実施例３７
５－［２－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000170
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（８０ｍｇ、１３４．９０μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８７．１７ｍｇ、６７４．４８μｍｏｌ、１１７．４８μＬ）、２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－１－ピペリジル］酢酸（５７．７０ｍｇ、１４８．３９μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６１．５５ｍｇ、１６１．８８μｍｏｌ）を用いて行い、５－［２－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２２．６３ｍｇ、２３．０４μｍｏｌ、収率１７．０８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 891.0 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.99 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.68 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.27 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.05-3.40 (m, 8H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.81-2.55 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.42-2.12 (m, 3H), 2.03 (t, J = 12.80 Hz, 2H), 1.75-1.60 (m, 3H), 1.45-1.31 (m, 2H), 1.02 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例３８
５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000171
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２５０ｍｇ、３７２．８０μｍｏｌ）、２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１６１．６７ｍｇ、４０６．３６μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４２．３４ｍｇ、３７４．３５μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４０．９０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、３２４．６６μＬ）を用いて行い、５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１１６ｍｇ、１２２．０６μｍｏｌ、収率３２．７４％）を灰色の固体として得た。LCMS (ESI+): 900.4 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.01 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.15-8.14 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.73-6.66 (m, 3H), 5.40 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.88-3.43 (m, 8H), 3.12 (q, J = 6.80 Hz, 3H), 2.74-2.67 (m, 6H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.76-1.75 (m, 5H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例３９
５－［２－［４－［２－［４－［２－（ジフルオロメチル）－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000172
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、１７９．６７μｍｏｌ）、２－［４－［２－（ジフルオロメチル）－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（７１．０４ｍｇ、１７９．６７μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６８．３１ｍｇ、１７９．６７μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９２．８８ｍｇ、７１８．６７μｍｏｌ、１２５．１８μＬ）を用いて行い、５－［２－［４－［２－［４－［２－（ジフルオロメチル）－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３０ｍｇ、２９．２８μｍｏｌ、収率１６．３０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 934.1 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.01 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.69 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.15 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.28 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.00-7.17 (m, 2H), 6.84 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 6.10 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.37-4.29 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.60-3.67 (m, 4H), 3.12 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 2.93-2.91 (m, 2H), 2.65-2.80 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.40-2.57(m, 3H), 2.55-2.62 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 1H), 1.80-2.00 (m, 3H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例４０
５－［２－［４－［２－［４－［２－シアノ－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000173
 標的化合物をＣＯＭＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ）によって調製した。アミドカップリングを２－［４－［２－シアノ－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（５６．２６ｍｇ、１３８．２７μｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１０８．９７ｍｇ、８４３．１０μｍｏｌ、１４６．８５μＬ）、ＣＯＭＵ（７２．２１ｍｇ、１６８．６２μｍｏｌ）及び３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．１ｇ、１６８．６２μｍｏｌ）を用いて行い、５－［２－［４－［２－［４－［２－シアノ－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３０．９２ｍｇ、３３．７６μｍｏｌ、収率２０．０２％）を青色の固体として得た。LCMS (ESI+): 907.2 [M-H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.02 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.28 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.37 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.43-4.40 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.50-3.69 (m, 6H), 3.31-3.02(m, 3H), 3.12 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.62-2.81 (m, 2H), 2.50-2.61(m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.07-2.34 (m, 3H), 1.87-1.96 (m, 3H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例４１
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000174
 工程１：ＴＨＦ（２０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の４－ブロモ－３，５－ジフルオロ－フェノール（２．５ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５．５５ｇ、１７．９４ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２で２０分間脱ガスした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ジクロロメタン（０．９８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３．８０ｇ、３５．８９ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得て、これを石油エーテル中２０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ、８．０９ｍｍｏｌ、収率６７．６７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI-): 310.1 [M-H]-。
工程２：１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で１５分間脱ガスした。Ｐｄ（ＯＨ）２（３．００ｇ、２１．３６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、Ｈ２バルーン圧（１ａｔｍ）下にて室温で３６時間撹拌した。完了後に反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ、８．９０ｍｍｏｌ、収率９２．４０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI-): 312.1 [M-H]-。
工程３：アセトニトリル（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（３．６８ｇ、１９．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７．８０ｇ、２３．９４ｍｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（３．１２ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗物質を得て、これをｐｅｔ－エーテル中の３０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．２ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、収率４６．０２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 422.9 [M+H]+。
工程４：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．２ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化水素溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ、８．００ｇ、２１９．４２ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮して粗物質を得て、これをジエチルエーテルでトリチュレートし、３－［３，５－ジフルオロ－４－（４－ピペリジル）フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオン（１．５ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、収率７８．６１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 325.1 [M+H]+。
工程５：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の３－［３，５－ジフルオロ－４－（４－ピペリジル）フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオン（１．５ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１．８７ｇ、１８．５０ｍｍｏｌ、２．５８ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１．０８ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、８１３．９５μＬ）を窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。完了後に氷水を反応混合物に添加し、固体をブフナー漏斗に通して濾過した。固体を減圧下で乾燥させ、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（１．４ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、収率６７．００％）を得て、これを精製することなく次の工程に使用した。LCMS (ESI+): 439.3 [M+H]+。
工程６：ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（１．４ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（３．１９ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを０℃で添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗物質を得て、これをジエチルエーテルでトリチュレートして、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１．４ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、収率８５．４１％）を白色の固体として得た。LCMS (ESI+): 383.1 [M+H]+。
工程７：標的化合物をＣＯＭＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、１７９．６７μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（６８．７０ｍｇ、１７９．６７μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９２．８８ｍｇ、７１８．６７μｍｏｌ、１２５．１８μＬ）及びＣＯＭＵ（７６．９５ｍｇ、１７９．６７μｍｏｌ）を用いて行い、５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２８ｍｇ、２７．４８μｍｏｌ、収率１５．３０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 921.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.02 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 8.69 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 3.20, 9.00 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 10.80 Hz, 2H), 5.29 (dd, J = 5.60, 10.80 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.55-3.61 (m, 4H), 3.09-3.20 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.55-2.70 (m, 3H), 2.34-2.45 (m, 2H), 2.10-2.26 (m, 2H), 1.92 (d, J = 12.00 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例４２
５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000175
 初めに２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］酢酸（６０ｍｇ、１２５．６８μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）をＤＭＦ（１ｍＬ）に取り、ＤＩＰＥＡ（５２．３０ｍｇ、４０４．６９μｍｏｌ、７０．４９μＬ）、続いてＨＡＴＵ（５３．８６ｍｇ、１４１．６４μｍｏｌ）を添加した。５分後にＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６０ｍｇ、１０１．１７μｍｏｌ、塩酸塩）及びＤＩＰＥＡ（５２．３０ｍｇ、４０４．６９μｍｏｌ、７０．４９μＬ）の溶液を添加した。反応物を一晩撹拌した後、撹拌を続けながら５滴の飽和重炭酸塩溶液及び５滴の水を添加し、ウロニウム付加物を開裂させた。ＲＰ ｉｓｃｏ（ＴＦＡを含む０％→７５％のＡＣＮ／水）によって直接精製して、５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、４６．７５μｍｏｌ、収率４６．２１％、トリフルオロ酢酸塩）を凍結乾燥後にオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 902.8 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.93 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.07 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.51 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 33.1 Hz, 3H), 4.91 - 3.86 (m, 9H), 3.77 (dd, J = 24.4, 5.9 Hz, 4H), 3.56 (t, J = 5.4 Hz, 3H), 3.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.55 - 2.46 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.07 - 1.73 (m, 4H), 1.51 (s, 2H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 2H)。
実施例４３
１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール
Figure 2023530030000176
 工程１：１，４－ジオキサン（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ピペリジル）アセテート（１９２．９７ｍｇ、９６８．２７μｍｏｌ）及び５－ブロモ－１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－ベンズイミダゾール－２－オン（５００ｍｇ、９６８．２７μｍｏｌ）の撹拌溶液にＣｓ２ＣＯ３（９４６．４４ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で１０分間脱ガスし、続いてＸ－Ｐｈｏｓ（９２．３２ｍｇ、１９３．６５μｍｏｌ）及びＰｄ２ｄｂａ３（８８．６７ｍｇ、９６．８３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応の完了後に水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質を溶離系として５０％石油エーテル／酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］アセテート（５００ｍｇ、７７１．９４μｍｏｌ、収率７９．７２％）をゴム状の液体として得た。LCMS (ESI+): 635.3 [M+H]+。
工程２：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］アセテート（２００ｍｇ、３１５．０８μｍｏｌ）の撹拌溶液に２０ｗｔ％水酸化パラジウム炭素（１３２．７４ｍｇ、９４５．２４μｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物をＨ２バルーン圧下にて２５℃で１６時間撹拌した。反応の完了後にセライトベッドに通して濾過し、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して粗物質を得た。粗物質をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］アセテート（１１０ｍｇ、２１９．２６μｍｏｌ、収率６９．５９％）を白色の固体として得た。LCMS (ESI+): 457.3 [M+H]+。
工程３：ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］アセテート（１１０ｍｇ、２４０．９５μｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（８２．４２ｍｇ、７２２．８４μｍｏｌ、５５．６９μＬ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を減圧下で濃縮して粗物質を得た。粗物質をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、２－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］酢酸（１１０ｍｇ、２２１．７５μｍｏｌ、収率９２．０３％、ギ酸塩）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 401.0 [M+H]+。
工程４：標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを２－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］酢酸（１２０ｍｇ、２３３．２６μｍｏｌ）、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１５６．４３ｍｇ、２３３．２６μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３３．０４ｍｇ、３４９．８９μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９０．４４ｍｇ、６９９．７８μｍｏｌ、１２１．８９μＬ）を用いて行い、１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール（５０ｍｇ、４７．０１μｍｏｌ、収率２０．１５％）を薄桃色の固体として得た。LCMS (ESI+): 939.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.01 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 3H), 5.44-5.39 (m, 1H), 3.90-3.70 (m, 8H), 3.63-3.39 (m, 8H), 3.12 (q, J = 6.80 Hz, 3H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.71-2.51 (m, 2H), 2.19-2.03 (m, 4H), 1.66 (s, 2H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例４４
５－［２－［４－［２－［４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000177
 工程１：テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（４．０ｇ、３５．６９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（４３５．９８ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（１９．４７ｇ、８９．２２ｍｍｏｌ、２０．４７ｍＬ）を添加し、２時間還流加熱した。ジ－Ｂｏｃ中間体の形成後に反応混合物を４０℃に冷却し、シリカゲル（２．０ｇ、３５．６９ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、１時間還流加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗物質を得て、これを酢酸エチル及び石油エーテルによって結晶化し、ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジオキソ－１Ｈ－ピリミジン－３－カルボキシレート（３．８ｇ、１５．２２ｍｍｏｌ、収率４２．６５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI): 211.2 [M-H]+。
工程２：１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の１－ブロモ－２－フルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（５．０ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（７．０３ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２で２０分間脱ガスした。無水第三リン酸カリウム（１２．０６ｇ、５６．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ジクロロメタン（１．８６ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１００℃で４時間加熱した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得て、これを石油エーテル中１５％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５．７ｇ、１６．５９ｍｍｏｌ、収率７２．９８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI): 321.2 [M-H]+。
工程３：酢酸エチル（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５．７ｇ、１７．６８ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で１５分間脱ガスした。１０％パラジウム炭素（２．０ｇ、１７．６８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、Ｈ２バルーン圧下で１４時間撹拌した。完了後に反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．６ｇ、１３．６０ｍｍｏｌ、収率７６．８８％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 239.5 [M+H-56]+。
工程４：アセトニトリル（１０ｍＬ）中の亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１０ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ、２．４２ｍＬ）、二臭化銅（４．５５ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ、９６６．５９μＬ）の冷却溶液に０℃でアセトニトリル（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．０ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後に反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得て、これを石油エーテル中１０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、収率２２．７０％）を薄茶色の粘着性の固体として得た。LCMS (ESI+): 302.0 [M+H-56]+。
工程５：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の冷却溶液に－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、７．１２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で３０分間撹拌した。ホウ酸トリメチル（７３９．６６ｍｇ、７．１２ｍｍｏｌ、８０８．３７μＬ）を反応混合物に－７８℃で添加し、１時間撹拌した。反応混合物を２時間かけて室温まで温めた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗［４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）－３－フルオロ－フェニル］ボロン酸（１．４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、収率４７．４７％）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。LCMS (ESI+): 268.0 [M+H-56]+。
工程６：酢酸エチル（２５ｍＬ）中の［４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）－３－フルオロ－フェニル］ボロン酸（１．４ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジオキソ－１Ｈ－ピリミジン－３－カルボキシレート（９１９．２９ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（１．３２ｇ、１３．００ｍｍｏｌ、１．８１ｍＬ）、二酢酸銅（１５７．３７ｍｇ、８６６．４３μｍｏｌ）を添加し、酸素でパージした。反応混合物を酸素バルーン下で２６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）及びＮＨ４ＯＨ溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得て、これを石油エーテル中３０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）－３－フルオロ－フェニル］－２，６－ジオキソ－ピリミジン－１－カルボキシレート（１．０６ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、収率３９．４９％）を薄茶色の粘着性の固体として得た。LCMS (ESI+): 334.1 [M+H-56]+。
工程７：エタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）－３－フルオロ－フェニル］－２，６－ジオキソ－ピリミジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に１０％パラジウム炭素（４００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、Ｈ２バルーン圧下で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）－３－フルオロ－フェニル］－２，６－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－カルボキシレート（８５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、収率６５．４１％）を薄茶色の粘着性の固体として得た。LCMS (ESI+): 336.1 [M+H-56]+。
工程８：ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）－３－フルオロ－フェニル］－２，６－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－カルボキシレート（８５０．００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の冷却溶液に０℃でトリフルオロ酢酸（２．２２ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗物質を得て、これをジエチルエーテルでトリチュレートし、１－［３－フルオロ－４－（４－ピペリジル）フェニル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（７６０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、収率９７．５９％）を茶色の粘着性の固体として得た。LCMS (ESI+): 292.1 [M+H]+。
工程９：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の１－［３－フルオロ－４－（４－ピペリジル）フェニル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（７５５．２３ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０５ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ、１．４５ｍＬ）の溶液にｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（５０５．６６ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、３８０．２０μＬ）を添加し、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（６２０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、収率５２．５０％）を薄茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 406.3 [M+H]+。
工程１０：ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（６５０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に１，４－ジオキサン（１．６０ｍｍｏｌ、４ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で添加し、室温で６時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮して粗物質を得て、これを石油エーテルでトリチュレートし、２－［４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（５５０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、収率９７．７９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 350.1 [M+H]+。
工程１１：標的化合物をＣＯＭＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（９０ｍｇ、１６１．７０μｍｏｌ）、２－［４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（５６．４９ｍｇ、１６１．７０μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８３．５９ｍｇ、６４６．８０μｍｏｌ、１１２．６６μＬ）及びＣＯＭＵ（６９．２５ｍｇ、１６１．７０μｍｏｌ）を用いて行い、５－［２－［４－［２－［４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２６ｍｇ、２７．７２μｍｏｌ、収率１７．１４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 888.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.01 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.69 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.19-7.39 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.78-3.81 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.12 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.98-2.75 (m, 3H), 2.47-2.55 (m, 1H), 2.32-2.10 (m, 2H), 2.67-2.75 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.63-1.85 (m, 3H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例４５
５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000178
 工程１：アセトニトリル（８．０ｍＬ）中の１，２，３－トリフルオロ－５－ニトロ－ベンゼン（５１７．０６ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）及びエチル２－（４－ピペリジル）アセテート（０．５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離液として石油エーテル中１０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、エチル２－［１－（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］アセテート（６２０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、収率６４．３７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 328.9 [M + H]+。
工程２：テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）／水（３．０ｍＬ）／メタノール（３．０ｍＬ）中のエチル２－［１－（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］アセテート（６２０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水酸化リチウム一水和物（２３７．７４ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ、１５７．４４μＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。１．５Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いて反応混合物をｐＨ約３に酸性化し、得られた固体を濾過し、乾燥させ、２－［１－（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］酢酸（５３０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、収率９３．２９％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 300.9 [M + H]+。
工程３：トルエン（３ｍＬ）／t－ブタノール（２ｍＬ）中の２－［１－（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］酢酸（４８０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２０１．２５ｍｇ、９２２．１４μｍｏｌ、２１１．６２μＬ）、続いて４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１９５．３０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離液として石油エーテル中５％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］アセテート（２７５ｍｇ、７４８．２２μｍｏｌ、収率４６．８０％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 357.2 [M + H]+。
工程４：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］アセテート（８００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水酸化パラジウム炭素（３００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を水素圧（１ａｔｍ）下にて室温で１２時間撹拌した。反応物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、得られた濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－４－ピペリジル］アセテート（７５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、収率７１．５７％）を淡黄色の半固体として得た。LCMS (ESI+): 327.1 [M + H]+。
工程５：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－４－ピペリジル］アセテート（７５０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１．３２ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて重炭酸ナトリウム（５７９．１２ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ、２６８．１１μＬ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を８０℃で４８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍｌ）に添加し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離液として石油エーテル中４０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］アセテート（２８０ｍｇ、５６２．０１μｍｏｌ、収率２４．４６％）を茶色の半固体として得た。LCMS (ESI+): 438.2 [M + H]+。
工程６：ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］アセテート（２８０ｍｇ、６４０．０３μｍｏｌ）の撹拌溶液に１，４－ジオキサン（６４０．０３μｍｏｌ、１０ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）でトリチュレートし、乾燥させて、２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］酢酸（２５０ｍｇ、４６０．７７μｍｏｌ、収率７１．９９％、塩酸塩）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 382.2 [M + H]+。
工程７：標的化合物をＣＯＭＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、５０５．８６μｍｏｌ、塩酸塩）、２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］酢酸（１９２．９２ｍｇ、４６１．７２μｍｏｌ、塩酸塩）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３２６．９０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、４４０．５６μＬ）及びＣＯＭＵ（２５９．９７ｍｇ、６０７．０３μｍｏｌ）を用いて行い、５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（９５．７ｍｇ、１０１．９７μｍｏｌ、収率２０．１６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 920.3 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.80 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.32 (d, J = 12.40 Hz, 2H), 6.23 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 4.32-3.86 (m, 1H), 3.81-3.09 (m, 4H), 3.05-2.95 (m, 4H), 3.15 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 3.05-2.95 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.36-2.33 (m, 4H), 1.90-1.85 (m, 3H), 1.84-1.71 (m, 4H), 1.35-1.31 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例４６
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000179
 標的化合物をＣＯＭＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（９０ｍｇ、１６１．７０μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（６１．６７ｍｇ、１６１．７０μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８３．５９ｍｇ、６４６．８０μｍｏｌ、１１２．６６μＬ）、及びＣＯＭＵ（６９．２５ｍｇ、１６１．７０μｍｏｌ）を用いて行い、５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２０ｍｇ、２１．３９μｍｏｌ、収率１３．２３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 920.0 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.82 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.67 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.14 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 6.09-6.35 (m, 3H), 4.40-4.32 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.06 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 10.40 Hz, 2H), 2.68-2.75 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.52-2.60 (m, 1H), 1.85-2.10 (m, 6H), 1.60 (d, J = 10.40 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例４７
３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－６－［４－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール
Figure 2023530030000180
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２２３．３３ｍｇ、３７６．５７μｍｏｌ）、２－［１－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］酢酸（２００ｍｇ、４０１．２４μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン及びＨＡＴＵ（２２８．８５ｍｇ、６０１．８６μｍｏｌ）を用いて行い、３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－６－［４－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール（７３ｍｇ、６５．６９μｍｏｌ、収率１６．３７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 909.0 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.02 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.02 (t, J = 51.20 Hz, 1H), 7.22-6.96 (m, 2H), 4.30-3.76 (m, 15H), 3.63 (m, 4H), 3.12 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.70-2.63 (m, 4H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.90-1.49 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例４８
５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000181
 ｔｅｒｔ－ブチル２－ピロリジン－３－イルアセテート（３６８．９２ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及び１，２－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（２８８．００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、２００μＬ）をＣＨ３ＣＮ（５．５１ｍＬ）に取り、ＴＥＡ（２３８．１４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、３２８．０１μＬ）を添加した後、９０℃に一晩加熱した。冷却後に反応物を濃縮し、順相クロマトグラフィー（０％→６０％のＥＡ／ｈｘ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）ピロリジン－３－イル］アセテート（４３０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、収率６９．５７％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES+)=325.3 [M+H]+
Figure 2023530030000182
ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）ピロリジン－３－イル］アセテート（４２０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０．２２ｍＬ）／水（２．５６ｍＬ）に取り、鉄粉（２８９．２６ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ、３６．８０μＬ）及び塩化アンモニウム（２０７．８０ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ、１３５．８２μＬ）を添加した。バイアルを密閉し、８０℃に一晩加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＨで希釈した後、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び飽和重炭酸塩溶液の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（０％→１００％のＥｔＯＡＣ／Ｈｘ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）ピロリジン－３－イル］アセテート（３８５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、収率９０．９０％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES+): 295.3 [M+H]+
Figure 2023530030000183
３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（５０２．２６ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）ピロリジン－３－イル］アセテート（３８５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．４２ｍＬ）に取り、重炭酸ナトリウム（２５２．７１ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１１６．９９μＬ）を添加した後、反応物を密閉バイアル内にて７５℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ及び水の間で分配した。有機層を５％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄した後（２回）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、油に濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（０％→１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピロリジン－３－イル］アセテート（１８０ｍｇ、４１２．８６μｍｏｌ、収率３１．５７％）をベージュ／茶色の固体として得た。LCMS (ES+): 406.5 [M+H]+
Figure 2023530030000184
ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピロリジン－３－イル］アセテート（１７８ｍｇ、４３９．０１μｍｏｌ）をＴＦＡ（７４０．００ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）／ＤＣＭ（２ｍＬ）に取り、室温で６時間撹拌した。反応物をトルエンから濃縮し（３回）、粗２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピロリジン－３－イル］酢酸（２００ｍｇ、４１０．０３μｍｏｌ、収率９３．４０％、トリフルオロ酢酸塩）を暗色の固体として得て、これを更に精製することなく繰り越した。LCMS (ES+): 350.3 [M+H]+
Figure 2023530030000185
３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（８４．２３ｍｇ、１３３．８０μｍｏｌ、ビス－ＨＣｌ塩）及び２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピロリジン－３－イル］酢酸（６２ｍｇ、１３３．８０μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）をＤＭＦ（１．２２ｍＬ）に取り、ＤＩＰＥＡ（８６．４６ｍｇ、６６９．００μｍｏｌ、１１６．５２μＬ）を添加した後、反応物を０℃に冷却した。反応物に３－［クロロ－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）ホスホリル］オキサゾリジン－２－オン（３５．７６ｍｇ、１４０．４９μｍｏｌ）を一度に添加し、得られた混合物を一晩かけて徐々に室温まで温めた。粗反応物をＲＰ ｉｓｃｏ（ＴＦＡを含む０％→１００％のＡＣＮ／水）に直接ロードして、５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１０ｍｇ、１０．７０μｍｏｌ、収率８．００％）を凍結乾燥後にオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+): 445.2 [M/2+H]+, 888.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.92 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 10.68 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.51 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 10.2, 8.7 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 15.9, 2.6 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.13 (ddd, J = 11.9, 7.5, 4.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 4H), 3.57 - 3.50 (m, 4H), 3.14 - 3.00 (m, 3H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.55 - 2.48 (m, 3H), 2.28 - 2.24 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.83 - 1.69 (m, 1H), 1.59 - 1.44 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
Figure 2023530030000186
実施例４９
５－［２－［４－［２－［２－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000187
 工程１：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１－フルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（１．５ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ、１．１３ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（２．９９ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ、塩酸塩）の撹拌溶液である混合物を乾燥圧力管に取り、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．８３ｇ、５２．８２ｍｍｏｌ、９．２ｍＬ）を添加し、反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた沈殿物を、ブフナー漏斗を用いて濾過し、固体を石油エーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ニトロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（２．９ｇ、８．４９ｍｍｏｌ、収率７９．９０％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 320.2 [M + H]+。
工程２：ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ニトロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（４２０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１．５１ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗化合物にＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、２－（４－ニトロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（３２０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、収率９５．８６％）を黄色の固体として得た。粗化合物を更に精製することなく直接次の工程に使用した。LCMS (ESI+): 219.9 [M + H]+。
工程３：メタノール（８．０ｍＬ）中の２－（４－ニトロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（３３０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、オキサルアルデヒド酸（５５８．９７ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ、４１７．１４μＬ）、２－ピコリンボラン錯体（２４２．２６ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及び酢酸（４５３．３８ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ、４３１．７９μＬ）の混合物を窒素下にて室温で１８時間撹拌した。完了後に反応混合物を水（２０ｍＬ）に添加し、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、２－［２－（４－ニトロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］酢酸（１８０ｍｇ、６０９．５７μｍｏｌ、収率４０．３７％）を薄黄色の固体として得た。粗化合物を精製することなく直接次の工程に使用した。LCMS (ESI+): 278.1 [M + H]+。
工程４：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２６５ｍｇ、３９５．１６μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）及び２－［２－（４－ニトロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］酢酸（１０９．５７ｍｇ、３９５．１７μｍｏｌ）の混合物にＣＯＭＵ（１６９．２４ｍｇ、３９５．１６μｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５１．０７ｍｇ、３９５．１６μｍｏｌ、６８．８３μＬ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後に反応混合物を水（５ｍＬ）に添加し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇシリカ；ジクロロメタン中０％→１０％メタノール）によって精製して、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－［４－［２－［２－（４－ニトロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１６０ｍｇ、１４１．８２μｍｏｌ、収率３５．８９％）を薄黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 816.3 [M + H]+。
工程５：ＴＨＦ（５０ｍＬ）／メタノール（５０ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－［４－［２－［２－（４－ニトロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び２０ｗｔ％水酸化パラジウム炭素、５０％水（３４４．２７ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の混合物を水素圧（１ａｔｍ）下にて室温で１２時間撹拌した。完了後に反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、メタノール（１５０ｍＬ）で洗浄し、得られた濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物５－［２－［４－［２－［２－（４－アミノフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．８ｇ、６６９．８４μｍｏｌ、収率５４．６５％）を薄茶色の半固体として得た。LCMS (ESI+): 786.2 [M + H]+。
工程６：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の５－［２－［４－［２－［２－（４－アミノフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に重炭酸ナトリウム（４２７．６１ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１９５．４６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を窒素下にて室温で添加した。得られた溶液を５０℃に１６時間加熱した。完了後に得られた溶液を水（１０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン：メタノール（９：１）（２×３０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物を質量指向分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：水中の０．１％酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル）によって精製して、５－［２－［４－［２－［２－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１８．４９ｍｇ、１９．５０μｍｏｌ、収率１．９２％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 897.0 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.74 (s, 1H), 8.80 (bs, 3H), 8.67 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.60 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 5.21-5.19 (m, 1H), 4.16-4.13 (m, 1H), 3.86-3.70 (m, 8H), 3.60-3.56 (m, 4H), 3.42-3.34 (m, 4H), 3.08 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.69-2.68 (m, 2H), 2.60-2.58 (m, 2H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.83-1.76 (m, 1H), 1.02 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例５０
５－［２－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］フェニル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000188
 工程１：１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中のピペラジン－２－オン（２．０ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ブロモフェニル）アセテート（４．８７ｇ、１７．９８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８．２８ｇ、５９．９３ｍｍｏｌ、３．６２ｍＬ）の混合物をＮ２で１０分間脱ガスした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．８３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（９５２．３０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１００℃で１４時間加熱した。完了後に反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得て、これをジクロロメタン中の４％ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－（３－オキソピペラジン－１－イル）フェニル］アセテート（１．１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、収率１６．３１％）を薄茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 291.1 [M+H]+。
工程２：１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－（３－オキソピペラジン－１－イル）フェニル］アセテート（１．１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、２，６－ジベンジルオキシ－３－ヨード－ピリジン（１．５８ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．７０ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で１０分間脱ガスした。ヨウ化銅（Ｉ）（１４４．３０ｍｇ、７５７．６９μｍｏｌ、２５．６８μＬ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（６６．７９ｍｇ、７５７．６９μｍｏｌ、８１．６５μＬ）を反応混合物に添加し、１００℃で１４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得て、これを石油エーテル中７０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］フェニル］アセテート（８００ｍｇ、８００．４４μｍｏｌ、収率２１．１３％）を薄茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 580.3 [M+H]+。
工程３：１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］フェニル］アセテート（８００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間脱ガスし、水酸化パラジウム炭素（２０ｗｔ％、５０％水、１９３．８１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、Ｈ２バルーン圧（１ａｔｍ）下で１４時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得て、これを酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］フェニル］アセテート（１７０ｍｇ、３５９．９４μｍｏｌ、収率２６．０８％）を茶色の粘着性の固体として得た。LCMS (ESI+): 402.2 [M+H]+。
工程４：ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］フェニル］アセテート（１７０ｍｇ、４２３．４６μｍｏｌ）の溶液に１，４－ジオキサン（４２３．４６μｍｏｌ、３ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で添加し、室温で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗物質を得て、これを石油エーテルでトリチュレートし、２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］フェニル］酢酸（１５０ｍｇ、２３５．７２μｍｏｌ、収率５５．６７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 346.0 [M+H]+。
工程５：標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２２０ｍｇ、３９５．２７μｍｏｌ）、２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］フェニル］酢酸（１５０．１６ｍｇ、４３４．７９μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０４．３４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、２７５．３９μＬ）及びＨＡＴＵ（１５０．２９ｍｇ、３９５．２７μｍｏｌ）を用いて行い、５－［２－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］フェニル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４４ｍｇ、４５．５２μｍｏｌ、収率１１．５２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 884.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.99 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.67 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.27 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 5.05-5.15 (m, 1H), 3.84 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 3.70-3.79 (m, 8H), 3.58-3.65 (m, 4H), 3.36-3.55 (m, 3H), 3.11 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.70-2.75 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.35-2.55 (m, 2H), 1.81-1.90 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例５１
５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000189
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（ジイソプロピルアミノ）リチウム（２Ｍ、９．７２ｍＬ）の溶液に－７８℃で酢酸ベンジル（３．１６ｇ、２１．０６ｍｍｏｌ、２．９８ｍＬ）を添加した。得られた混合物をこの温度で１５分間撹拌した。ＴＨＦ（９．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応物を室温まで温めた後、１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘキサン中２０％→１００％の酢酸エチル）によって精製して、生成物ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ベンジルオキシ－２－オキソ－エチル）－３－ヒドロキシ－ピロリジン－１－カルボキシレート（２．２４ｇ、６．３４ｍｍｏｌ、収率３９．１７％）を得た。LCMS (ES+): 358.3 [M+Na]+
Figure 2023530030000190
ＤＣＭ（９６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ベンジルオキシ－２－オキソ－エチル）－３－ヒドロキシ－ピロリジン－１－カルボキシレート（２．２４ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（６４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、過剰な溶媒をトルエンと共沸させることによって除去して、生成物ベンジル２－（３－ヒドロキシピロリジン－３－イル）アセテート（２．３５ｇ、６．３９ｍｍｏｌ、収率９５．７０％）を得て、これを更に精製することなく繰り越した。LCMS (ES+): 236.2 [M+H]+
Figure 2023530030000191
ＭｅＣＮ（１０．５ｍＬ）中の１，２－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（５２７．４２ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ、３６６．２６μＬ）及びベンジル２－（３－ヒドロキシピロリジン－３－イル）アセテート（０．７８ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（１．０１ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、１．３９ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃に６時間加熱した。冷却後に反応物を濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘキサン中１５％→６０％の酢酸エチル）によって精製して、生成物ベンジル２－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］アセテート（７０６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、収率５４．０４％）を得た。LCMS (ES+): 375.3 [M+H]+
Figure 2023530030000192
水（２．９ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１１．６ｍＬ）中のベンジル２－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］アセテート（１．０５ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の溶液に鉄粉（７８９．４３ｍｇ、１４．１４ｍｍｏｌ、１００．４４μＬ）及び塩化アンモニウム（３１２．０７ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ、２０３．９６μＬ）を添加した。得られた混合物を５０℃で４時間撹拌した。粗反応物を室温まで冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、生成物ベンジル２－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］アセテート（９１９ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、収率９０．３９％）を得て、これを更に精製することなく繰り越した。LCMS (ES+): 344.9 [M+H]+
Figure 2023530030000193
ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１．６４ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）及びベンジル２－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］アセテート（１．８４ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の混合物に重炭酸ナトリウム（１．３５ｇ、１６．０３ｍｍｏｌ、６２３．３９μＬ）を添加した。混合物を８０℃に一晩加熱した。冷却後に反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。次いで、粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘキサン中４０％→１００％の酢酸エチル）によって精製して、生成物ベンジル２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］アセテート（２．２ｇ、４．５９ｍｍｏｌ、収率８５．８８％）を得た。LCMS (ES+): 455.9 [M+H]+
Figure 2023530030000194
エタノール（１８ｍＬ）中のベンジル２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］アセテート（２．２ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の溶液にパラジウム、炭素上１０％、タイプ４８７、乾燥（５１４．０２ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を添加した。容器を水素ガスで１０分間パージした後、反応物を水素の雰囲気下にて室温で３時間撹拌した。次いで、粗反応混合物をセライトのパッドに通して濾過した後、濃縮した。次いで、粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中の０％→５０％のアセトニトリル）によって精製して、生成物２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］酢酸（１．３７ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、収率５６．２１％）を凍結乾燥後に紫色の固体として得た。LCMS (ES+): 366.2 [M+H]+
Figure 2023530030000195
ＤＭＦ（１．６ｍＬ）中の２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］酢酸（７２．２１ｍｇ、１９７．６３μｍｏｌ）及び３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、１７９．６７μｍｏｌ）の混合物に０℃でＣＯＭＵ（１１５．４２ｍｇ、２６９．５０μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３４．８３ｍｇ、２６９．５０μｍｏｌ、４６．９４μＬ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温に温め、２時間撹拌した。次いで、反応混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中の１０％→７０％のアセトニトリル）によって直接精製した。生成物を含有する画分を真空下で僅かに濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。水性物質を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮し、不純な残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ジクロロメタン中０％→２５％のメタノール）によって精製して、生成物５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２８．０７ｍｇ、２９．５０μｍｏｌ、収率１６．４２％）を得た。LCMS (ES+): 904.8 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.00 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.14 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.62 - 6.49 (m, 2H), 6.44 - 6.38 (m, 1H), 5.51 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.21 (dt, J = 11.7, 6.0 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 19.1 Hz, 4H), 3.72 - 3.60 (m, 4H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.15 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.02 (td, J = 6.6, 3.8 Hz, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.24 (s, 1H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
Figure 2023530030000196
中間体：（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）アゼチジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボン酸及び（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）アゼチジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボン酸の調製
Figure 2023530030000197
 １，２－ジブロモエタン（５．６０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、２．２５ｍＬ、０．１８８当量）をＴＨＦ（４９．０ｍＬ）中の撹拌Ｚｎ粉末（１９．７ｇ、３０１ｍｍｏｌ、１．９０当量）にＮ２雰囲気下で添加した。得られた混合物を８０℃で１０分間撹拌した後、室温まで冷却した。ＴＨＦ（１８．０ｍＬ）中のＴＭＳＣｌ（２．５７ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、３．００ｍＬ、１．４９ｅ－１当量）の溶液を２５℃で添加し、得られた混合物をその温度で４分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１０２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヨードアゼチジン－１－カルボキシレート（４５．０ｇ、１５８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を添加し、１５分間撹拌した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した後、トリス（２－フリル）ホスファン（２．１７ｇ、９．３７ｍｍｏｌ、５．８９ｅ－２当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２．３３ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、０．０１６当量）を添加し、続いてＴＨＦ（２１６ｍＬ）中の２－フルオロ－１－ヨード－４－ニトロベンゼン（４３．９ｇ、１６４ｍｍｏｌ、１．０３当量）の溶液を添加した。得られた混合物を５０℃で８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）を添加した。分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル=１０／１、Ｒｆ＝０．１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２２．０ｇ、７４．２ｍｍｏｌ、収率４６．７％）を黄色の油として得た。
Figure 2023530030000198
 ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１０．０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（１９．２ｇ、１６８ｍｍｏｌ、１２．４ｍＬ、５．００当量）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、３－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）アゼチジン（１０．０ｇ、粗、トリフルオロ酢酸塩）を黄色の油として得た。
Figure 2023530030000199
 ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の３－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）アゼチジン（１０．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、１．００当量、トリフルオロ酢酸塩）の溶液にＡｃＯＨ（３．４８ｇ、５７．９ｍｍｏｌ、３．３１ｍＬ、１．８０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル３－オキソシクロブタン－１－カルボキシレート（８ｇ、４７．００ｍｍｏｌ、１．４６当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で１５分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２４．６ｇ、１１６ｍｍｏｌ、３．６０当量）を添加した。反応混合物を３０℃で６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ約６に塩基性化した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）によって精製し、１Ｈ ＮＭＲ及びＮＯＥによって確認されたｔｅｒｔ－ブチル（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）アゼチジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキシレート（５．００ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、収率９８．３％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ及びＮＯＥによって確認されたｔｅｒｔ－ブチル（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）アゼチジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキシレート（６．００ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、収率９６．５％）は、黄色の油として得られた。LCMS (ES+): 351.1 [M+H]+
ＬＣＭＳ：室温＝０．７７７分
シス－ジアステレオマーの１Ｈ ＮＭＲ
δ 8.03 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 2.3, 9.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.66-3.65 (m, 1H), 3.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.74-2.59 (m, 1H), 2.26-2.18 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
Figure 2023530030000200
 ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）アゼチジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキシレート（８．００ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰｄ／Ｃ（６００ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ、純度１０％、１．００当量）の混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下にて２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）アゼチジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキシレート（７．８０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、収率９８．０％）を黄色の油として得た。
Figure 2023530030000201
 １，４－ジオキサン（７０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｓ）－３－（３－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）アゼチジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキシレート（２０．５ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－ブロモピリジン（２２．６ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６００ｍｇ、６５５μｍｏｌ、５．２５ｅ－２当量）、ＸＰｈｏｓ（６００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、０．１当量）及びｔ－ＢｕＯＮａ（２８．６ｍｍｏｌ、１．４０当量）の混合物をＮ２雰囲気下にて１００℃で８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１→５／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（４－（（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）アゼチジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキシレート（６．３０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、収率５０．９％）を黄色の油として得た。LCMS (ES+): 610.3 [M+H]+
Figure 2023530030000202
 ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（４－（（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）アゼチジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキシレート（１０．１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰｄ／Ｃ（６００ｍｇ、６５６μｍｏｌ、純度１０．０％、０．１００当量）の混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）雰囲気下にて２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１→ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）アゼチジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキシレート（２．２０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、収率５１．８％）を青色の油として得た。LCMS (ES+): 493.4 [M+H]+
Figure 2023530030000203
 ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）アゼチジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキシレート（５．１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（１５．４ｇ、１３５ｍｍｏｌ、１０．０ｍＬ、２９．１当量）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を捨て、水溶液（aqueous）を凍結乾燥し、更に逆相ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ：ＥＷ２００３７－２６－ｐ１ｃ１、０．１％ＴＦＡ条件）によって精製して、（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）アゼチジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボン酸（１．３５ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、収率７０．５４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ12.83-12.11 (m, 1H), 10.80 (s, 1H), 10.73-10.55 (m, 1H), 10.44-10.23 (m, 1H), 7.17 (br t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58-6.46 (m, 2H), 6.41-6.14 (m, 1H), 4.37 (br dd, J = 4.7, 11.6 Hz, 2H), 4.28-3.86 (m, 5H), 2.87 (quin, J = 8.7 Hz, 1H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.58 (td, J = 3.8, 17.6 Hz, 1H), 2.46 (br s, 2H), 2.22 (br d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.88 (dq, J = 4.5, 12.3 Hz, 1H)。
注記：トランス－ジアステレオマーを上記と同様の方法で調製した。
実施例５２
５－［２－［４－［３－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］アゼチジン－３－イル］シクロブタンカルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000204
 （基本手順Ａ）に従って調製した。５－［２－［４－［３－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］アゼチジン－３－イル］シクロブタンカルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５５ｍｇ、５０．８３μｍｏｌ、収率３２．００％、トリフルオロ酢酸塩）を凍結乾燥後にオフホワイト色の固体として単離した。LCMS (ES+): 458.2 [M/2+H]+, 914.8 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.01 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 10.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 10.54 (m, 0.6H), 10.21 (s, 0.4H), 9.70 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.14 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 2H), 6.61 - 6.47 (m, 2H), 4.46 - 4.41 (m, ~10H contains water), 4.44 - 4.32 (m, 2H), 4.35 - 4.21 (m, 1H), 4.21 - 4.02 (m, 2H), 3.89 - 3.79 (m, 4H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 3.54 - 3.42 (m, 3H), 3.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.82 - 2.69 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.59 (dt, J = 17.5, 4.3 Hz, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 2H), 2.09 (m, 4.2 Hz, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例５３
５－［２－［４－［３－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］アゼチジン－３－イル］シクロブタンカルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000205
 ３－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］アゼチジン－３－イル］シクロブタンカルボン酸（７７．７５ｍｇ、１５８．８５μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）をＤＭＦ（１ｍＬ）に取り、ＤＩＰＥＡ（１０２．６５ｍｇ、７９４．２７μｍｏｌ、１３８．３４μＬ）を添加した後、０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（６６．４４ｍｇ、１７４．７４μｍｏｌ）を添加した。５分～１０分後に固体３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、１５８．８５μｍｏｌ、塩酸塩）を一度に添加した。室温まで温め、一晩撹拌を続けた。粗反応混合物をＲＰ ｉｓｃｏ（ＴＦＡを含む０％→１００％のＡＣＮ／水）にロードして、５－［２－［４－［３－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］アゼチジン－３－イル］シクロブタンカルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（９０ｍｇ、８３．１７μｍｏｌ、収率５２．３６％、トリフルオロ酢酸塩）を凍結乾燥後にオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+): 458.1 [M/2+H]+, 914.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.96 - 12.90 (m, 1H), 10.73 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.74 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 8.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.51 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 1H), 6.53 - 6.45 (m, 1H), 6.49 - 6.40 (m, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.19 - 4.01 (m, 2H), 4.01 - 3.82 (m, 2H), 3.76 (h, J = 4.0, 3.2 Hz, 4H), 3.57 - 3.49 (m, 2H), 3.47 (s, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 3.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.57 - 2.46 (m, 1H), 2.25 - 2.21 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.90 - 1.74 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例５４
５－［２－［４－［２－［（４Ｓ）－４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000206
 ２－［（４Ｓ）－４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］酢酸（１２５ｍｇ、２０５．１１μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）をＮＭＰに取り、ＤＩＰＥＡ（１５９．０６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、２１４．３６μＬ）を添加した後、氷浴内で０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（８９．６９ｍｇ、２３５．８８μｍｏｌ）を添加し、反応物を５分間撹拌した後、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１２９．１２ｍｇ、２０５．１１μｍｏｌ、塩酸塩）を添加した。反応物を一晩かけて徐々に室温まで温めた。１６時間後に粗反応物をＲＰ ｉｓｃｏ（ギ酸を含む０％→６０％のＡＣＮ／水）に直接ロードした。５－［２－［４－［２－［（４Ｓ）－４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（８０ｍｇ、７８．６８μｍｏｌ、収率３８．３６％、ギ酸塩）を凍結乾燥後にオフホワイト色の固体として単離した。LCMS (ES+): 461.2 [M/2+H]+, 920.8 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.92 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 10.70 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 1H), 7.51 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 11.1, 5.6 Hz, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 4H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.56 - 3.52 (m, 2H), 3.34 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.11 (s, 1H), 3.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.59 - 2.46 (m, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.80 (qd, J = 12.2, 4.7 Hz, 1H), 1.70 - 1.66 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例５５
５－［２－［４－［２－［（４Ｒ）－４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000207
 ２－［（４Ｒ）－４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］酢酸（１２５ｍｇ、２０５．１１μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）をＮＭＰ（１．８４ｍＬ）に取り、ＤＩＰＥＡ（１５９．０６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、２１４．３６μＬ）を添加した後、氷浴内で０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（８９．６９ｍｇ、２３５．８８μｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌した後、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１１４．１６ｍｇ、１８１．３５μｍｏｌ、塩酸塩）を固体として添加した。一晩かけて徐々に室温まで温めた。１６時間後に粗反応物をＲＰ ｉｓｃｏ（ギ酸を含む０％→６０％のＡＣＮ／水）に直接ロードした。５－［２－［４－［２－［（４Ｒ）－４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６２ｍｇ、６０．９８μｍｏｌ、収率２９．７３％、ギ酸塩）を凍結乾燥後にオフホワイト色の固体として単離した。LCMS (ES+): 461.3 [M/2+H]+, 920.8 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.00 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.14 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 3.92 - 3.88 (m, 2H), 3.86 - 3.80 (m, 2H), 3.69 - 3.64 (m, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 2H), 3.38 (s, 4H), 3.19 (s, 1H), 3.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.00 - 2.96 (m, 2H), 2.81 - 2.68 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.89 (tt, J = 11.9, 6.1 Hz, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例５６
３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－６－［４－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール
Figure 2023530030000208
 工程１：ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ピペリジル）アセテート（３０８．３６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及び１－（６－ブロモ－１－メチル－インダゾール－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４４６．０８ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で１０分間脱ガスし、続いてビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３１６．３０ｍｇ、６１８．９２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応の完了後に水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得た。溶離系として５０％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］アセテート（２６０ｍｇ、４３５．７７μｍｏｌ、収率２８．１６％）を橙色の固体として得た。LCMS (ESI): 442.2 [M+H]+。
工程２：ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］アセテート（２６０ｍｇ、５８８．８７μｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（６７．１４ｍｇ、５８８．８７μｍｏｌ、４５．３７μＬ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮して粗物質を得た。粗物質をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］酢酸（２２０ｍｇ、３７０．０２μｍｏｌ、収率６２．８３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 386.0 [M+H]+。
工程３：標的化合物をＴ３Ｐ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ｃ）によって調製した。アミドカップリングを２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］酢酸（１８０ｍｇ、３６０．４０μｍｏｌ）、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２００．６０ｍｇ、３３８．２５μｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（１３７．６１ｍｇ、４３２．４９μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３９．７４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１８８．３２μＬ）を用いて行い、３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－６－［４－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール（５７ｍｇ、５５．１８μｍｏｌ、収率１５．３１％）を薄桃色の固体として得た。LCMS (ESI+): 924.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.50 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 2.00, 9.20 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.91-3.86 (m, 10H), 3.62-3.17 (m, 4H), 3.08 (q, J = 7.20 Hz, 3H), 2.80-2.72 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.39 (d, J = 6.40 Hz, 2H), 1.95-1.81 (m, 3H), 1.38-0.00 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例５７
５－［２－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000209
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、８４３．１０μｍｏｌ、塩酸塩）、２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（４０３．５２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、塩酸塩）、ＤＭＦ（４．５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（４８０．８６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５４４．８１ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、７３４．２５μＬ）を用いて行い、５－［２－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１４８．５ｍｇ、１５３．２７μｍｏｌ、収率１８．１８％、ギ酸塩）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 900.9 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.01 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.83 (d, J = 10.00 Hz, 2H), 8.68 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.37-7.26 (m, 3H), 6.30-6.15 (m, 1H), 5.20-5.00 (m, 1H), 4.52-4.45 (m, 1H), 3.84-3.65 (m, 6H), 3.64-3.37 (m, 4H), 3.54-3.41 (m, 2H), 3.12 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.70-2.61 (m, 4H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.85-1.65 (m, 4H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例５８
５－［２－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000210
 標的化合物を手順Ｂにより、アミドカップリングを２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（５０ｍｇ、１３１．４５μｍｏｌ）、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（７３．１６ｍｇ、１３１．４５μｍｏｌ）、６．０当量のＤＩＰＥＡ及び１．３当量のＣＯＭＵによって変更して調製した。粗物質を逆相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ及び水（０．０１％ＴＦＡ））によって精製した。生成物をＥｔＯＡｃ中の飽和重炭酸塩溶液にて遊離塩基化した。次いで、物質をＭｅＯＨ及びＤＣＭ（０％→３０％のＭｅＯＨ）によって精製して、５－［２－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４５．０ｍｇ、４７．５μｍｏｌ、収率３６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 919.3 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.80 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 5.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.31 - 4.25 (m, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 4H), 3.75 - 3.60 (m, 4H), 3.16 - 3.04 (m, 4H), 2.79 - 2.66 (m, 4H), 2.61 - 2.57 (m, 3H), 2.13 - 2.08 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 4H)。
実施例５９
５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000211
 ２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１０２．６３ｍｇ、２０８μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）をＤＭＦ（３ｍＬ）に取り、ＤＩＰＥＡ（１６１．２９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２１７．３７μＬ）を添加した後、反応物を０℃に冷却し、ＰｙＢＯＰ（１２４．４８ｍｇ、２３９．２０μｍｏｌ）を添加した。１０分～１５分後に、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１３０．９４ｍｇ、２０８．００μｍｏｌ、塩酸塩）を添加し、反応物を４時間かけて室温まで温めた。反応混合物をＲＰ ｉｓｃｏ（ギ酸を含む０％→１００％のＡＣＮ／水）によって直接精製して、５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６０ｍｇ、５９．７５μｍｏｌ、収率２８．７３％、ギ酸塩）を凍結乾燥後にオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+): 460.3 [M/2+H]+, 918.7 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.99 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.15 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.58 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 15.0, 2.6 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.25 (dt, J = 11.9, 6.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.65 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.90 (dt, J = 18.4, 10.6 Hz, 4H), 2.80 - 2.67 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.77 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.02 (td, J = 7.2, 3.9 Hz, 4H)。
実施例６０
５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］－２，２－ジフルオロ－アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000212
 工程１：エタノール（１０ｍＬ）中の２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）－２，２－ジフルオロ－酢酸（１．０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化チオニル（４６８．５９ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、エチル２，２－ジフルオロ－２－（４－ピペリジル）アセテート（０．７８ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、収率８０．４６％）を白色の固体として得た。LCMS (ESI+): 208.1 [M + H]+。
工程２：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のエチル２，２－ジフルオロ－２－（４－ピペリジル）アセテート（７８０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．０７ｇ、１６．００ｍｍｏｌ、２．７９ｍＬ）及び１－フルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（４９６．８２ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、３７３．５５μＬ）を室温で添加した。得られた混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。完了後に水を反応混合物に添加し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗エチル２，２－ジフルオロ－２－［１－（４－ニトロフェニル）－４－ピペリジル］アセテート（１．１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ、収率７５．６８％）を淡褐色の固体として得て、これを更に精製することなく使用した。LCMS (ESI+): 329.1 [M + H]+。
工程３：ＴＨＦ（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）の混合物中のエチル２，２－ジフルオロ－２－［１－（４－ニトロフェニル）－４－ピペリジル］アセテート（１．１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水酸化リチウム水和物（７０２．９９ｍｇ、１６．７５ｍｍｏｌ、４６５．５６μＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。完了後に水を反応混合物に添加し、不純物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、飽和クエン酸溶液を添加して水層をｐＨ２～３に調整した後、生成物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、２，２－ジフルオロ－２－［１－（４－ニトロフェニル）－４－ピペリジル］酢酸（０．７７ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、収率６９．８０％）を茶色の固体として得て、これを更に精製することなく使用した。LCMS (ESI+): 301.0 [M + H]+。
工程４：トルエン（８ｍＬ）中の２，２－ジフルオロ－２－［１－（４－ニトロフェニル）－４－ピペリジル］酢酸（０．７７ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｔｅｒｔ－ブチルアルコール（２．２８ｇ、３０．７７ｍｍｏｌ、２．９０ｍＬ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．１２ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、１．１８ｍＬ）及びＤＭＡＰ（３１．３３ｍｇ、２５６．４５μｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。完了後に水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、所望の粗生成物を得た。粗生成物を溶離液として用いられる石油エーテル中の酢酸エチル（０％→１０％）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジフルオロ－２－［１－（４－ニトロフェニル）－４－ピペリジル］アセテート（６２０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、収率６３．５７％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 357.0 [M + H]+。
工程５：メタノール（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジフルオロ－２－［１－（４－ニトロフェニル）－４－ピペリジル］アセテート（６２０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素ウェット（３１０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水素ガスを１０分間バブリングすることによって水素で飽和させた後、室温で水素化（１ａｔｍ）に供した。１６時間後に反応混合物を窒素でパージし、触媒をセライトに通した濾過によって除去し、濾液を減圧下で蒸発させて粗物質を得た。溶離液として石油エーテル中の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、２－［１－（４－アミノフェニル）－４－ピペリジル］－２，２－ジフルオロ－アセテート（４５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率７５．６０％）を淡青色の固体として得た。LCMS (ESI+): 327.2 [M + H]+。
工程６：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（４－アミノフェニル）－４－ピペリジル］－２，２－ジフルオロ－アセテート（４５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸水素ナトリウム（３４７．４７ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ、１６０．８７μＬ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（５２９．４７ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。完了後に水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、所望の粗生成物を得た。溶離液として石油エーテル中４０％→５０％の酢酸エチルを用いるカラムシリカゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を更に精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］－２，２－ジフルオロ－アセテート（４７０ｍｇ、７７５．０３μｍｏｌ、収率５６．２１％）を淡青色の固体として得た。LCMS (ESI+): 438.2 [M + H]+。
工程７：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］－２，２－ジフルオロ－アセテート（４７０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１，４－ジオキサン（４．００ｇ、１０９．７１ｍｍｏｌ、５ｍＬ）中の４．０Ｍ塩化水素溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］－２，２－ジフルオロ－酢酸（４５０ｍｇ、９６８．２１μｍｏｌ、収率９０．１２％）を淡褐色の固体として得た。LCMS (ESI+): 381.8 [M + H]+。
工程８：標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］－２，２－ジフルオロ－酢酸（４４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５６２．０６ｍｇ、９４７．７４μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４８０．４８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８１６．５８ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ）を用いて行い、５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］－２，２－ジフルオロ－アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１０５ｍｇ、１０２．３０μｍｏｌ、収率９．７１％）を青色の固体として得た。LCMS (ESI+): 920.2 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.05 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.69-8.68 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 9.20 Hz, 2H), 5.42 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.39-4.18 (m, 1H), 3.90-3.71 (m, 8H), 3.50-3.47 (m, 3H), 3.11 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.67-2.51 (m, 5H), 2.34-2.33 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 3H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例６１
３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－６－［１－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール
Figure 2023530030000213
 工程１：１，４－ジオキサン（３．３９ｍＬ）及び水（８４６．２７μＬ）中の１－［１－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（３２０ｍｇ、８６４．３７μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（２６４．５６ｍｇ、７２０．３１μｍｏｌ）の溶液に炭酸ナトリウム（２２９．０４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、９０．５３μＬ）を添加し、溶媒をＮ２ガスで１０分間パージした。次いで、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（５２．６５ｍｇ、７２．０３μｍｏｌ）を添加し、５５℃で２時間撹拌した。最後に、反応混合物を冷却し、水／ＥＡで希釈した。抽出後に有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗混合物をＩＳＣＯカラム（１００％ＨＥＸ→１００％ＥＡ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（２４２ｍｇ、４９８．２０μｍｏｌ、収率６９．１６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+): 462.9 [M+H]+
工程２：エタノール（１２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（２４２ｍｇ、５２４．４２μｍｏｌ）の溶液にパラジウム、炭素上１０％、タイプ４８７、乾燥（１６７．４３ｍｇ、１５７．３３μｍｏｌ、純度１０％）を添加し、Ｈ２バルーンを設置して混合物を室温で撹拌した。２４時間後に水素バルーンを取り外し、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、スラリーを更に２４時間撹拌した。次いで、混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１）の溶液を用いて洗浄し、真空で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、４４６．６２μｍｏｌ、収率８５．１７％）の粗混合物を更に精製することなく次の工程に使用した。LCMS (ES+): 486.4 [M+Na]+
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、４９６．２５μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に取り、１，４－ジオキサン（４Ｍ、６ｍｌ）中の塩酸を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した後、粗固体に濃縮した。LCMS (ES+): 364.1 [M+H]+
工程４：１－［６－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１９８．３１ｍｇ、４９６μｍｏｌ、塩酸塩）をＮＭＰ（４．４４ｍＬ）に取り、ＤＩＰＥＡ（３２０．５２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、４３１．９７μＬ）、続いてｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１１１．２６ｍｇ、５７０．４０μｍｏｌ、８３．６５μＬ）を添加した。反応混合物をＲＰ ｉｓｃｏ（ギ酸を含む０％→１００％のＡＣＮ／水）によって精製して、純粋な画分をＥｔＯＡｃ及び飽和重炭酸塩溶液の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセテート（２７０ｍｇ、５３７．１７μｍｏｌ、収率１０８．３０％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+): 478.5 [M+H]+
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセテート（２５０ｍｇ、５２３．５６μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に取り、ＴＦＡ（７４０．００ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ、５００μＬ）を添加した後、室温で一晩撹拌した。反応物をトルエンから濃縮し（３回）、２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］酢酸（２７５ｍｇ、４８７．９３μｍｏｌ、収率９３．２０％、トリフルオロ酢酸塩）を固体として得た。LCMS (ES+): 422.3 [M+H]+
工程６：２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］酢酸（２７５ｍｇ、５１３．６２μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）をＤＭＦ（２．２１ｍＬ）に取り、ＤＩＰＥＡ（２６５．５２ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、３５７．８５μＬ）を添加した後、０℃に冷却した。低温で２０分間～３０分間撹拌した後、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２１５．５５ｍｇ、３４２．４１μｍｏｌ、塩酸塩）を一度に添加した。反応物を一晩かけて徐々に室温まで温め、粗混合物をＲＰ ｉｓｃｏ（ギ酸を含む０％→１００％のＡＣＮ／水）にロードして、凍結乾燥後に僅かに不純な生成物を得た。ギ酸塩を中和し、順相ｉｓｃｏ（０％→２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって再精製して、３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－６－［１－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール（１７０ｍｇ、１７０．０１μｍｏｌ、収率４９．６５％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+): 481.3 [M/2+H]+, 960.8 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.00 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.64 - 7.52 (m, 3H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 - 3.78 (m, 4H), 3.76 - 3.55 (m, 4H), 3.54 - 3.38 (m, 2H), 3.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.35 - 2.21 (m, 2H), 1.88 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例６３
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－１，４－ジアゼパン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000214
工程１：
Figure 2023530030000215
 １，４－ジオキサン（８．４５ｍＬ）及び水（２．１１ｍＬ）の混合物中の５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（７５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波バイアルに取り、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（８３２．９０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、無水第三リン酸カリウム（１．０５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を窒素下にて室温で添加した。反応混合物を窒素で１０分間脱ガスした後、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（６３．７５ｍｇ、８１．０２μｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物をマイクロ波中で１２０℃に１時間加熱した。完了後に水を反応混合物に添加し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％→１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（５５０ｍｇ、７７９．００μｍｏｌ、収率４９．１６％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES+): 671.7 [M+H]+
工程２：
Figure 2023530030000216
 ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（５５０ｍｇ、８２０．００μｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）／ＴＦＡ（１．４８ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、１ｍＬ）に取り、室温で１時間撹拌した。トルエンから暗色の非晶質固体５－［２－（１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（純度９５％、トリフルオロ酢酸塩）に濃縮し（３回）、これを更に精製することなく繰り越した。LCMS (ES+): 571.7 [M+H]+
工程３：
Figure 2023530030000217
 基本手順Ｂに従った。５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－１，４－ジアゼパン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３０ｍｇ、２８．４６μｍｏｌ、収率２２．９２％、トリフルオロ酢酸塩）を凍結乾燥後にオフホワイト色の固体として単離した。LCMS (ES+): 450.3 [M/2+H]+, 898.9 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.06 - 12.96 (m, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.80 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 8.67 (dd, J = 10.0, 2.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.58 (td, J = 9.0, 5.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.5, 3.8 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.41 - 3.75 (m, 7H), 3.72 - 3.36 (m, 6H), 3.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 2.74 (s, 4H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.99 - 1.76 (m, 5H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例６４
５－［２－［２－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000218
 工程１：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－ピリミジン（４００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（４０９．９９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、続いてＣｓ２ＣＯ３（１．３５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を１２０℃で１２時間加熱した。反応混合物を水に添加し、得られた固体を濾過し、乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（５８０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、収率７７．９１％）を淡褐色の固体として得た。LCMS (ESI+): 355.1 [M + H] +。
工程２：１，４－ジオキサン（３ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、２８１．５１μｍｏｌ）、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２１９．７３ｍｇ、４２２．２６μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（８９．５１ｍｇ、８４４．５２μｍｏｌ、３５．３８μＬ）の混合物を窒素ガスで１５分間パージし、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ジクロロメタン（２２．９９ｍｇ、２８．１５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中５％のメタノールを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１１０ｍｇ、１２５．８２μｍｏｌ、収率４４．７０％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 669.1 [M+H]+。
工程３：ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、２９９．０８μｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（１．４１ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ、９４９．７０μＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）でトリチュレートし、乾燥させて、５－［２－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、２２２．３８μｍｏｌ、収率７４．３５％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 569.1 [M + H]+。
工程４：標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを５－［２－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、１７５．８７μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（６０．７４ｍｇ、１７５．８７μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８０．２５ｍｇ、２１１．０５μｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１３．６５ｍｇ、８７９．３６μｍｏｌ、１５３．１７μＬ）を用いて行って、５－［２－［２－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２７．６７ｍｇ、２８．４８μｍｏｌ、収率１６．２０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 897.0 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.01 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.77 (d, J = 6.80 Hz, 2H), 8.66 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.28 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 5.66 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.25 (m, 5H), 4.12 (m, 2H), 3.11 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.74 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例６５
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000219
 工程１：ＤＣＥ（１６．２２ｍＬ）中の５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（７００ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化アルミニウム（無水物）（１．７７ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ、７２５．０７μＬ）を窒素下にて０℃～５℃で添加し、続いてＤＣＥ（１６．２２ｍＬ）中の上記酸塩化物を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、５０℃で１２時間加熱した。完了後に反応混合物を０℃～５℃まで冷却し、冷水（５００ｍＬ）を添加した。反応混合物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。石油エーテル中８０％の酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、（５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－（２，６－ジフルオロ－３－ニトロ－フェニル）メタノン（１ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、収率７２．３０％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 398.1 [M+H]+
工程２：エタノール（２５．８８ｍＬ）／水（６．４７ｍＬ）に（５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－（２，６－ジフルオロ－３－ニトロ－フェニル）メタノン（１．３ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を取り、鉄粉（９１６．３２ｍｇ、１６．４１ｍｍｏｌ、１１６．５８μＬ）、続いて塩化アンモニウム（５２６．６２ｍｇ、９．８４ｍｍｏｌ、３４４．２０μＬ）を添加した。反応物を８０℃に１２時間加熱してから冷却し、セライトで濾過し、ＥｔＯＨ、続いてＡＣＮ及びＤＣＭですすいだ。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び塩化アンモニウム溶液の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、橙色の固体である（３－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－（５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（１．０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、収率７９．０６％）を得て、これを更に精製することなく用いた。LCMS (ESI+): 367.4 [M+H]+
工程３：ピリジン（２．９２ｇ、３６．８７ｍｍｏｌ、２．９８ｍＬ）に（３－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－（５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（４５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を０℃で取り、Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－スルファモイルクロリド（３８７．４２ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、３０２．６７μＬ）、続いてＤＭＡＰ（３０．０３ｍｇ、２４５．７９μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－スルファモイルクロリド（３８７．４２ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、３０２．６７μＬ）を添加し、三晩撹拌を続けた。反応物を濃縮し、ｉｓｃｏ（１０％→１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって粗残渣を精製して、５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（７５ｍｇ、１４６．２１μｍｏｌ、収率１１．９０％）をベージュ色の固体として得た。LCMS (ESI+): 489.3 [M+H]+
工程４：１，４－ジオキサン（６２３．８２μＬ）及び水（１５５．９６μＬ）の混合物中の５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５２ｍｇ、１０６．７１μｍｏｌ）の溶液をマイクロ波バイアルに取り、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５４．１４ｍｇ、１３８．７２μｍｏｌ）、無水第三リン酸カリウム（７０．７１ｍｇ、３３３．０９μｍｏｌ）を窒素下にて室温で添加した。反応混合物を１０分間窒素で脱ガスした後、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（４．２９ｍｇ、５．４６μｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物をマイクロ波中で１２０℃に１時間加熱した。完了後に水を反応混合物に添加し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。石油エーテル中８０％の酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５５ｍｇ、７７．９０μｍｏｌ、収率７３．００％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 671.7 [M+H]+
工程５：１，４－ジオキサン（３ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５５ｍｇ、８２．００μｍｏｌ）を取り、塩化水素溶液（１，４－ジオキサン中４．０Ｍ）（２．４０ｇ、６５．８２ｍｍｏｌ、３ｍＬ）を添加した。反応物を室温で６時間撹拌してから濃縮して、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－４－メチル－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４８ｍｇ、７５．１１μｍｏｌ、収率９１．６０％、塩酸塩）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 571.5 [M+H]+
工程６：ＤＭＦ（１ｍＬ）に２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（３９．９６ｍｇ、８６．９７μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）を取り、ＤＩＰＥＡ（４０．８７ｍｇ、３１６．２７μｍｏｌ、５５．０９μＬ）、続いてＨＡＴＵ（６０．１３ｍｇ、１５８．１４μｍｏｌ）を添加した。５分後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（４０．８７ｍｇ、３１６．２７μｍｏｌ、５５．０９μＬ）及び３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－４－メチル－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４８ｍｇ、７９．０７μｍｏｌ、塩酸塩）の溶液を添加した。一晩撹拌した後、飽和重炭酸塩溶液５滴と、水５滴とを添加して、ウロニウム付加物を分解した。ＲＰ ｉｓｃｏ（ＴＦＡを含む０％→７５％のＡＣＮ／水）によって精製して、５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンのＴＦＡ塩（５０ｍｇ、４６．９４μｍｏｌ、収率５９．３６％、トリフルオロ酢酸塩）を凍結乾燥後に固体として得た。LCMS (ESI+): 450.2 [M/2+H]+ / 898.8 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.86 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 10.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.93 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.59 (dd, J = 8.4, 5.7 Hz, 2H), 4.46 - 3.41 (m, 16H), 3.05 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.68 - 2.51 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.11 - 1.72 (m, 6H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例６６
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000220
 工程１：ＤＣＥ（１７．０６ｍＬ）中の５－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化アルミニウム（無水物）（２．４８ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ）を窒素下にて０℃～５℃で添加し、続いてＤＣＥ（１７．０６ｍＬ）中の上記酸塩化物を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、５０℃で１２時間加熱した。完了後に反応混合物を０℃～５℃まで冷却し、冷水（５００ｍＬ）を添加した。幾らかの固体が析出し、生成物（６８３ｍｇ）であることが分かった。残った反応混合物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。石油エーテル中８０％の酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、（５－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－（２，６－ジフルオロ－３－ニトロ－フェニル）メタノン（１．０５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、収率５３．６０％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 402.0 [M+H]+
工程２：エタノール（１６．８８ｍＬ）／水（４．２２ｍＬ）に（５－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－（２，６－ジフルオロ－３－ニトロ－フェニル）メタノン（６８３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を取り、鉄粉（４７６．６５ｍｇ、８．５４ｍｍｏｌ、６０．６４μＬ）、続いて塩化アンモニウム（２７３．９４ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ、１７９．０４μＬ）を添加してから８０℃で６時間加熱した。反応物を冷却し、セライトで濾過し、ＥｔＯＨ、ＡＣＮ及びＤＣＭですすいだ。濾液を濃縮してからＥｔＯＡｃ及び飽和重炭酸塩溶液の間で分配した。有機層をブラインで洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、（３－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－（５－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（６３０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、収率９４．７３％）を濃橙／茶色の固体として得て、これを更に精製することなく用いた。LCMS (ESI+): 372.2 [M+H]+
工程３：ＤＣＭ（１３．０１ｍＬ）に（３－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－（５－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（６３０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を取り、ピリジン（２．６９ｇ、３４．０４ｍｍｏｌ、２．７５ｍＬ）、続いてＮ－エチル－Ｎ－メチル－スルファモイルクロリド（１．６１ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ、１．２６ｍＬ）を添加してから、密閉バイアル内にて６０℃で３日間加熱した。反応物を冷却し、ｉｓｃｏ（１５％→１００％のＥＡ／ｈｅｘ）によって精製して、５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、１９３．３７μｍｏｌ、収率１１．３６％）を濃色の固体として得た。LCMS (ESI+): 493.2 [M+H]+
工程４：１，４－ジオキサン（１．１４ｍＬ）及び水（２８４．９７μＬ）の混合物中の５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（７０ｍｇ、１４２．４８μｍｏｌ）の溶液をマイクロ波バイアルに取り、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６６．７３ｍｇ、１７０．９８μｍｏｌ）、無水第三リン酸カリウム（９４．４１ｍｇ、４４４．７８μｍｏｌ）を窒素下にて室温で添加した。反応混合物を１０分間窒素で脱ガスした後、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（５．７３ｍｇ、７．２９μｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物をマイクロ波中で１２０℃に１時間加熱した。完了後に水を反応混合物に添加し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。石油エーテル中８０％の酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３５ｍｇ、４９．２８μｍｏｌ、収率３４．５９％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 675.3 [M+H]+
工程５：ＤＣＭ（２ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３５ｍｇ、５１．８８μｍｏｌ）を取り、ＴＦＡ（７４０．００ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ、５００μＬ）を添加した。一晩撹拌した後、トルエンから濃縮して（２回）、粗３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－４－フルオロ－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３０ｍｇ、４３．５７μｍｏｌ、収率８３．９８％、トリフルオロ酢酸塩）を油として得た。LCMS (ESI+): 575.8 [M+H]+
工程６：ＤＭＦ（１ｍＬ）に２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（２５．０２ｍｇ、５４．４６μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）を取り、ＤＩＰＥＡ（２２．５２ｍｇ、１７４．２７μｍｏｌ、３０．３５μＬ）、続いてＨＡＴＵ（２４．８５ｍｇ、６５．３５μｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を５分間～１０分間撹拌し、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－４－フルオロ－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３０ｍｇ、４３．５７μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）及びＤＩＰＥＡ（２２．５２ｍｇ、１７４．２７μｍｏｌ、３０．３５μＬ）の溶液を滴加した。反応物を室温まで徐々に温め、一晩撹拌を続けた。ＲＰ ｉｓｃｏ（ＴＦＡを含む０％→７０％のＡＣＮ／水）に粗反応物を直接投入して、５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２５ｍｇ、２３．３８μｍｏｌ、収率５３．６６％、トリフルオロ酢酸塩）を凍結乾燥後にオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 452.1 [M/2+H]+/902.9 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 10.71 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.43 (br 1H), 8.62 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 8.46 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 2H), 7.18 (td, J = 8.8, 1.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.59 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.22 (dd, J = 11.3, 5.0 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J = 22.5, 6.8, 3.7 Hz, 3H), 3.62 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.56 - 3.41 (m, 3H), 3.26 (s, 1H), 3.03 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 2.75 - 2.54 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.11 - 1.69 (m, 7H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例７３～実施例８０
中間体３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2023530030000221
 工程１：１，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）の混合物中の５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波バイアルに取り、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（９０５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．４ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を窒素下にて室温で添加した。反応混合物を１０分間窒素で脱ガスした後、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（８５ｍｇ、１０８．０３μｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物にマイクロ波下にて１２０℃で１時間照射した。完了後に水を反応混合物に添加し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。石油エーテル中７０％の酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、収率７１．７０％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 656.4 [M + H]+。
工程２：１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化水素溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ、１５．３６ｍｍｏｌ、０．７０ｍＬ）を窒素下にて０℃～５℃で添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮して、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（９８０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、収率８３．５８％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 556.4 [M + H]+。
実施例７３
５－［６－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000222
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２５ｍｇ、４５．００μｍｏｌ）の撹拌溶液に２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１５．５９ｍｇ、４５．００μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２９．０８ｍｇ、２２４．９８μｍｏｌ、３９．１９μＬ）を窒素下にて室温で添加し、続いてＨＡＴＵ（２０．５３ｍｇ、５４．００μｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を水（１．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１．５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を５０℃（圧力１ｂａｒ）で３時間Ｇｅｎｅｖａｃにより除去した。得られた粗生成物を質量指向分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：ＡＣＮ、波長：２１５ｎｍ、カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ（１９ｍｍ×１００ｍｍ；５ミクロン））によって精製して、５－［６－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２．８６ｍｇ、３．０５μｍｏｌ、収率６．７８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 884.4 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.97 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 9.75 (bs, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.67-8.52 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.03-7.95 (m, 1H), 7.58-7.57 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 5.19-5.12 (m, 1H), 3.80-3.55 (m, 9H), 3.15-3.05 (m, 3H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.25-2.05 (m, 4H), 1.95-1.65 (m, 3H), 1.10 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例７４
５－［６－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000223
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２５ｍｇ、４５．００μｍｏｌ）の撹拌溶液に２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１５．５９ｍｇ、４５．００μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９．０８ｍｇ、２２４．９８μｍｏｌ、３９．１９μＬ）を窒素下にて室温で添加し、続いてＨＡＴＵ（２０．５３ｍｇ、５４．００μｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を水（１．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１．５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を５０℃（圧力１バール）で３時間Ｇｅｎｅｖａｃにより除去した。得られた粗生成物を質量指向分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：水中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル、カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ（１９ｍｍ×１００ｍｍ；５ミクロン））によって精製して、５－［６－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４．２２ｍｇ、４．４６μｍｏｌ、収率９．９１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 884.4 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.88 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.52-8.52 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 5.15-5.12 (m, 1H), 3.74-3.60 (m, 8H), 3.24 (s, 2H), 3.11-3.09 (m, 2H), 2.97-2.95 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 3H), 2.16-2.10 (m, 4H), 1.76-1.64 (m, 4H), 1.02 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例７５
３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－６－［［１－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－インダゾール
Figure 2023530030000224
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２０ｍｇ、３３．７８μｍｏｌ）、２－［４－［［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］アミノ］－１－ピペリジル］酢酸（１８ｍｇ、３５．０６μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７１．００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、０．５０ｍＬ）及びＨＡＴＵ（１６ｍｇ、４２．０８μｍｏｌ）を用いて行って、３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－６－［［１－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－インダゾール（９．８０ｍｇ、１０．２１μｍｏｌ、収率３０．２３％）を薄茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 937.3 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.96 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.77 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.16-4.19 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.56-3.65 (m, 6H), 3.23 (s, 2H), 3.08 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 10.00 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.55-2.65 (m, 3H), 2.22-2.31 (m, 4H), 1.96-1.85 (m, 2H), 1.49-1.35 (m, 2H), 1.01 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例７６
５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000225
 アミドカップリングを、２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（２５ｍｇ、６９．１８μｍｏｌ）、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３２．０３ｍｇ、５７．６５μｍｏｌ）及び６．０のＤＩＰＥＡを用いるように修正することにより、目的化合物を手順Ｄによって調製した。逆相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ及び水（０．０１％ＴＦＡ））によって粗物質を精製した。生成物をＥｔＯＡｃ中の飽和重炭酸塩溶液にて遊離塩基化した。次いで、ＭｅＯＨ及びＤＣＭ（０％→３０％のＭｅＯＨ）によって物質を精製して、５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５．４ｍｇ、５．８μｍｏｌ、収率１０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 899.3 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.95 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 - 8.50 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.58 (td, J = 9.0, 5.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz,2H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.19 (ddd, J = 11.6, 7.2, 4.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.44 (m, 8H), 3.16 - 3.06 (m, 4H), 2.92 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.80 - 2.67 (m, 4H), 2.64 - 2.54 (m, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例７７
５－［６－［４－［２－［（４Ｒ）－４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000226
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。５－［６－［４－［２－［（４Ｒ）－４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、４９．２２μｍｏｌ、収率２４．００％、ギ酸塩）を凍結乾燥後にオフホワイト色の固体として単離した。LCMS (ESI+): 460.9[M/2+H]+, 919.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.87 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.7, 7.0 Hz, 3H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.22 (ddd, J = 11.9, 7.5, 4.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.47 (m, 8H), 3.40 - 3.26 (m, 2H), 3.10 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.93 - 2.74 (m, 2H), 2.74 - 2.60 (m, 1H), 2.65 (s, 4H), 2.60 - 2.45 (m, 2H), 2.32 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.09 - 1.88 (m, 2H), 1.80 (qd, J = 12.2, 4.7 Hz, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例７８
５－［６－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000227
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、８４４．５１μｍｏｌ、塩酸塩）、２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（４０４．１９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、塩酸塩）、ＨＡＴＵ（４８１．６６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５４５．７２ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、７３５．４７μＬ）を用いて行って、５－［６－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２０６ｍｇ、２１４．１３μｍｏｌ、収率２５．３６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 900.3 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.98 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.55-8.52 (m, 2H), 8.14-8.13 (m, 1H), 7.99 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.55-7.30 (m, 2H), 7.28 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.31-4.30 (m, 1H), 3.70-3.35 (m, 11H), 3.11 (q, J = 7.20 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.69-2.68 (m, 3H), 2.50-2.35 (m, 2H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.58-1.80 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例７９
５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000228
 標的化合物をＣＯＭＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ）によって調製した。アミドカップリングを２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１．０５ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．５ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１．６４ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ、２．２１ｍＬ）及びＣＯＭＵ（１．１９ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を用いて行った。逆相カラムクロマトグラフィー（水中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム：アセトニトリル）によって所望の生成物を精製し、画分を凍結乾燥して、５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．１ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、収率４６．９８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 917.4 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.97 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.53-8.52 (m, 2H), 8.13 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.80, 8.60 Hz, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 6.40-6.55 (m, 2H), 5.78 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 3.55-3.75 (m, 8H), 3.11 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.87-2.92 (m, 4H), 2.62-2.76 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.55-2.61 (m, 2H), 2.07-2.11 (m, 1H), 1.67-1.87 (m, 5H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例８０
５－［６－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000229
 標的化合物をＣＯＭＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ）によって調製した。アミドカップリングをＤＭＦ（６ｍＬ）中の２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１２９２．５９ｍｇ、７０１．９５μｍｏｌ、塩酸塩）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（４１８．７１ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、５６４．２９μＬ）、ＣＯＭＵ（３００．６２ｍｇ、７０１．９５μｍｏｌ）及び３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２３００ｍｇ、５３９．９６μｍｏｌ、塩酸塩）を用いて行って、５－［６－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１１５．３８ｍｇ、１２３．４４μｍｏｌ、収率２２．８６％）を淡褐色の固体として得た。LCMS (ESI+): 918.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.97 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.68 (dd, J = 2.40, 4.80 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.40 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.40, 9.00 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 2H), 5.89 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.31-4.28 (m, 1H), 3.70-3.59 (m, 7H), 3.34-3.25 (m, 2H), 3.12-3.07 (m, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.70-2.68 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 3H), 2.12-2.09 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 5H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例８２
５－［５－シアノ－６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000230
 工程１：アセトニトリル（２５ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－ピリジン－３－カルボニトリル（２ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．７１ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１９ｇ、９．２０ｍｍｏｌ、１．６０ｍＬ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。石油エーテル中５％の酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－３－シアノ－２－ピリジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ、７．７６ｍｍｏｌ、収率８４．３８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 267.8 [M -100+ H]+。
工程２：１，４－ジオキサン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－３－シアノ－２－ピリジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、８１６．９０μｍｏｌ）、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６４０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び無水第三リン酸カリウム（５２１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素ガスで２０分間パージし、続いてＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（６５ｍｇ、８２．７２μｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物にマイクロ波中にて１００℃で１時間照射した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中５％のメタノールを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－シアノ－５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、５１５．６３μｍｏｌ、収率６３．１２％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 678.9 [M + H]+。
工程３：ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－シアノ－５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、６６１．０６μｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化水素溶液（１，４－ジオキサン中４．０Ｍ）（１．６０ｇ、４３．８８ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、５－（５－シアノ－６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４００ｍｇ、４６６．７２μｍｏｌ、収率７０．６０％）を茶色の半固体として得た。LCMS (ESI+): 581.2 [M + H]+。
工程４：標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを５－（５－シアノ－６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、１７２．２３μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（６０ｍｇ、１７３．７２μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９９ｍｇ、２６０．３７μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、３０３．２３μＬ）を用いて行って、５－［５－シアノ－６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２３．３９ｍｇ、２３．７４μｍｏｌ、収率１３．７８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 908.3 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.02 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 7.56-8.16 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.08-7.10 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.71-3.77 (m, 7H), 3.33-3.53 (m, 3H), 3.13 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.68-2.71 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.09-2.33 (m, 1H), 1.86-2.09 (m, 5H), 1.03 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例８３～実施例９０
Figure 2023530030000231
 中間体３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
工程１：１，４－ジオキサン（９．０ｍＬ）／水（１．０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（９８４．５３ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１．３５ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素ガスで１０分間パージし、続いてＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１６６．２４ｍｇ、２１１．２９μｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物にマイクロ波下にて１１０℃で９０分間照射した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。石油エーテル中３０％の酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６６６ｍｇ、６９１．８１μｍｏｌ、収率３２．７４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 655.3 [M + H]+。
工程２：１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６６６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化水素溶液（１，４－ジオキサン中４．０Ｍ）（１８５．４４ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ、２３１．８０μＬ）を５℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）でトリチュレートし、乾燥させて、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５２４ｍｇ、７６５．９６μｍｏｌ、収率７５．３０％、塩酸塩）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 555.2 [M + H]+。
実施例８４
５－［４－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000232
 アミドカップリングを、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２３３．４１ｍｇ、４２０．８５μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１９３．３４ｍｇ、４２０．８５μｍｏｌ）及び１．５当量のＤＩＰＥＡを用いるように修正することにより、標的化合物を手順Ｂによって調製した。逆相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ及び水（０．０１％ＴＦＡ））によって粗物質を精製した。生成物は約４０％溶出する。生成物をＥｔＯＡｃ中の飽和重炭酸塩溶液にて遊離塩基化した。次いで、ＭｅＯＨ及びＤＣＭ（０％→３０％のＭｅＯＨ）によって物質を精製して、５－［４－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１１８ｍｇ、１３１．１１μｍｏｌ、収率３１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 882.2 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.85 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.50 - 8.45 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.68 - 7.42 (m, 3H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.18 (ddd, J = 11.9, 7.4, 4.8 Hz, 1H), 3.77 - 3.52 (m, 4H), 3.25 - 3.07 (m, 6H), 3.03 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.73 - 2.59 (m, 4H), 2.54 - 2.47 (m, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 0H), 2.08 - 1.97 (m, 3H), 1.85 - 1.71 (m, 1H), 1.64 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例８６
５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000233
 アミドカップリングを、２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（４０ｍｇ、１１０．６８μｍｏｌ）、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６１．３９ｍｇ、１１０．６８μｍｏｌ）及び６．０当量のＤＩＰＥＡを用いるように修正することにより、標的化合物を手順Ｄによって調製した。逆相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ及び水（０．０１％ＴＦＡ））によって粗物質を精製した。生成物は約４０％溶出する。生成物をＥｔＯＡｃ中の飽和重炭酸塩溶液にて遊離塩基化した。次いで、ＭｅＯＨ及びＤＣＭ（０％→３０％のＭｅＯＨ）によって物質を精製して、５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１５．２ｍｇ、１６．０８μｍｏｌ、収率１５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 898.3 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.84 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 3H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 6.57 - 6.49 (m, 2H), 5.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.11 (ddd, J = 11.6, 7.2, 4.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.58 (m, 4H), 3.23 - 3.11 (m, 4H), 3.09 - 2.99 (m, 4H), 2.85 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.72 - 2.59 (m, 4H), 2.53 - 2.48 (m, 3H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 4H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例８７
５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000234
 ０℃のＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］酢酸（３８．０３ｍｇ、７９．３４μｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（６８．５６ｍｇ、１８０．３１μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３．９８ｍｇ、１０８．１８μｍｏｌ、１８．８４μＬ）を添加した。得られた溶液をこの温度で３０分間撹拌してから、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４０ｍｇ、７２．１２μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を同じ温度で２時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：カラムクロマトグラフィー０．１％のギ酸を含む水中の２０％→７０％のアセトニトリル）によって粗反応混合物を直接精製して、生成物である５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２１ｍｇ、２０．８２μｍｏｌ、収率２８．８７％）を得た。LCMS (ES+): 902.6 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.84 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.20 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 6.56 - 6.41 (m, 3H), 6.34 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.14 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.63 (s, 6H), 3.36 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.05 (m, 5H), 2.71 (s, 3H), 2.01 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 1.89 (q, J = 7.9 Hz, 3H), 1.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.17 (s, 1H), 0.95 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例８８
５－［４－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000235
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５２０ｍｇ、８７９．７６μｍｏｌ、塩酸塩）、２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（４２１．０６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、塩酸塩）、ＨＡＴＵ（５０１．７７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５６８．５０ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ、７６６．１７μＬ）を用いて行って、５－［４－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１７５ｍｇ、１８０．０２μｍｏｌ、収率２０．４６％、ギ酸塩）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 899.4 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.94 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.12-8.11 (m, 1H), 7.63-7.55 (m, 3H), 7.43-7.28 (m, 3H), 7.26-7.11 (m, 2H), 6.21 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 6H), 3.27-3.22 (m, 5H), 3.11 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.71-2.62 (m, 3H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例８９
５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（化合物８９）
Figure 2023530030000236
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２８０ｍｇ、４７３．７２μｍｏｌ）、２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（２１６．６９ｍｇ、５２１．０９μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４４．８９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、３３０．０４μＬ）及びＨＡＴＵ（１８０．１２ｍｇ、４７３．７２μｍｏｌ）を用いて行って、５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５５ｍｇ、５４．７１μｍｏｌ、収率１１．５５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI): 914.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.90 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.55-7.64 (m, 3H), 7.27 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 6.48-6.52 (m, 2H), 5.78 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 4H), 3.23-3.33 (m, 4H), 3.11 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.83-2.95 (m, 4H), 2.65-2.79 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.55-2.61 (m, 3H), 2.02-2.08 (m, 1H), 1.66-1.85 (m, 5H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例９０
５－［４－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000237
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（２４６．９０ｍｇ、６４９．１０μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４６．８１ｍｇ、６４９．１０μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３４９．５５ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、４７１．０９μＬ）及び３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００．０ｍｇ、５４０．９２μｍｏｌ）を用いて行って、５－［４－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（８０．０ｍｇ、８６．７２μｍｏｌ、収率１６．０３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 915.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.92 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.55 (bs, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.64-7.55 (m, 4H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 2.00, 14.80 Hz, 1H), 5.89-5.87 (m, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.31-4.26 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 4H), 3.28-3.25 (m, 6H), 3.12-3.10 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 3H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.90-1.72 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例９２
５－［４－［１－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］アセチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000238
 工程１：水（３ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の１－ブロモ－４－ヨード－ベンゼン（１ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．２０ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に。反応混合物を１０分間窒素で脱ガスし、続いて炭酸カリウム（１．４７ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ、６３９．９９μＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８８．６６ｍｇ、３５３．４８μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、化合物を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。０％→３０％の酢酸エチル／石油エーテルを溶離系として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモフェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（７５０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、収率６２．７３％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 339.2 [M+H]+
工程２：１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモフェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波バイアルに取り、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．１５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及び無水第三リン酸カリウム（１．４１ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を窒素下にて室温で添加した。反応混合物を１０分間窒素で脱ガスした後、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１７４．４６ｍｇ、２２１．７４μｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物にマイクロ波下にて１２０℃で１．５時間照射した。完了後に反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物を石油エーテル中５０％の酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって更に精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３８０ｍｇ、３６８．２６μｍｏｌ、収率１６．６１％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 652.2 [M+H]+。
工程３：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、６１３．７６μｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（２０９．９４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１４１．８５μＬ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、３５５．１５μｍｏｌ、収率５７．８７％）を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく用いた。LCMS (ESI+): 552.2 [M+H]+。
工程４：標的化合物をＰｙＢＯＰ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ｄ）によって調製した。アミドカップリングを２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１０３．７８ｍｇ、２７１．７８μｍｏｌ）、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、３６２．５７μｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１８７．６３ｍｇ、３６０．５６μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９４．１６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２６１．６７μＬ）を用いて行って、５－［４－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（７５ｍｇ、７６．４６μｍｏｌ、収率２５．４５％）を薄黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 880.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.01 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.63-7.56 (m, 3H), 7.29 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.67 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.32-4.25 (m, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.79-3.75 (m, 2H), 3.33-3.09 (m, 6H), 2.73 (s, 3H), 2.71-2.67 (m, 2H), 2.61-2.43 (m, 4H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.88-1.69 (m, 6H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例９３
５－［４－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３，５－ジフルオロ－フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000239
 工程１：アセトニトリル（２０ｍＬ）中の１，２，３－トリフルオロ－５－ニトロ－ベンゼン（２．０ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（４．２１ｇ、２２．５９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を６０℃に１２時間加熱した。完了後に得られた溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。石油エーテル中３０％の酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ、収率９０．１５％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 244.1 [M + H-100] +
工程２：エタノール（１５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の溶液に鉄粉（７３１．９７ｍｇ、１３．１１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５８４．２７ｍｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）を窒素下にて室温で添加した。得られた溶液を８０℃に４時間加熱した。完了後に得られた溶液を室温まで冷却し、セライトベッドに通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。回収した濾液を減圧下で濃縮した。石油エーテル中４０％の酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、収率６９．４２％）を緑色がかった固体として得た。LCMS (ESI+): 314.0 [M + H]+。
工程３：アセトニトリル（９ｍＬ）中の臭化銅（ＩＩ）（９６２．３０ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ－ブチルニトリル（５９２．３７ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ、６８３．２５μＬ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．９ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を窒素下にて０℃で添加した。得られた溶液をｒｔで５時間撹拌した。完了後に得られた溶液を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。分離した有機層を減圧下で濃縮した。石油エーテル中４０％の酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５５ｇ、９７６．４４μｍｏｌ、収率３４．００％）を赤色の固体として得た。LCMS (ESI+): 276.8 [M + H-100]+。
工程４：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸カリウム（４２９．２８ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５５５．３７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を窒素下にて室温で添加した。反応混合物を１０分間窒素で脱ガスした後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（１１９．０７ｍｇ、１４５．８０μｍｏｌ）を同じ温度で添加した。得られた溶液を９５℃に４時間加熱した。完了後に得られた溶液を室温まで冷却し、セライトベッドに通して濾過し、酢酸エチル（６０ｍｌ）で洗浄した。回収した濾液を減圧下で濃縮した。石油エーテル中４０％の酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２，６－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．３２ｇ、５８７．５２μｍｏｌ、収率４０．３０％）を赤色の固体として得た。LCMS (ESI+): 425.0 [M + H]+。
工程５：１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中の５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．３ｇ、６３３．８６μｍｏｌ）の溶液に炭酸ナトリウム（２０１．５５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－［２，６－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３２２．７３ｍｇ、７６０．６３μｍｏｌ）を窒素下にて室温で添加した。反応混合物を１０分間窒素で脱ガスした後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（５１．７６ｍｇ、６３．３９μｍｏｌ）を同じ温度で添加した。得られた溶液を１００℃に１２時間加熱した。完了後に得られた溶液を室温まで冷却し、セライトベッドに通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。回収した濾液を減圧下で濃縮した。石油エーテル中４０％の酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２，６－ジフルオロ－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２４ｇ、３２０．０９μｍｏｌ、収率５０．５０％）を淡赤色の固体として得た。LCMS (ESI+): 691.3 [M + H]+。
工程６：ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２，６－ジフルオロ－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２４ｇ、３４７．４７μｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（３９６．２０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、２６７．７０μＬ）を窒素下にて室温で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。完了後に得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物である５－（３，５－ジフルオロ－４－ピペラジン－１－イル－フェニル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．２２ｇ、２７６．７０μｍｏｌ、収率７９．６３％）を精製することなくそのまま次の工程に進めた。LCMS (ESI+): 591.1 [M + H]+。
工程７：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の５－（３，５－ジフルオロ－４－ピペラジン－１－イル－フェニル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．２ｇ、２８３．８４μｍｏｌ）の溶液に２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（９８．０４ｍｇ、２１３．４０μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８３．４２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、２４７．２０μＬ）を窒素下にて室温で添加し、続いてＨＡＴＵ（１６１．８９ｍｇ、４２５．７６μｍｏｌ）を同じ温度で添加した。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。完了後に得られた溶液を減圧下で濃縮した。質量指向分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：水中０．１％のＴＦＡ、移動相Ｂ：アセトニトリル）によって粗生成物を精製して、５－［４－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３，５－ジフルオロ－フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（９０ｍｇ、８５．１９μｍｏｌ、収率３０．０１％、トリフルオロ酢酸塩）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 918.2 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.80 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.51 (bs, 1H), 8.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 3H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.99-6.97 (m, 2H), 6.67-6.65 (m, 2H), 4.60-4.56 (m, 1H), 4.55-4.32 (m, 2H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.68-3.52 (m, 4H), 3.42-3.25 (m, 2H), 3.22-3.12 (m, 6H), 2.75 (s, 3H), 2.68-2.55 (m, 3H), 2.22-1.78 (m, 6H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例９４
５－［４－［［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000240
 工程１：メタノール（４ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、３５１．７２μｍｏｌ）及びグリオキシル酸一水和物（６４．７５ｍｇ、７０３．４４μｍｏｌ）の撹拌溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５３．０５ｍｇ、８４４．１２μｍｏｌ）及び触媒量の酢酸を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮して、粗化合物である２－［４－［［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］酢酸（２００ｍｇ、２４４．５０μｍｏｌ、収率６９．５２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 627.0 [M + H] +。
工程２：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（２．０８ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１．３７ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ、６３３．２５μＬ）を室温で添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を石油エーテル中３０％の酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（５４０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、収率３０．９５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 332.4 [M + H-56] +。
工程３：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５４０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（２．２２ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をトルエン（２×５０ｍＬ）と共蒸留し、減圧下で乾燥させて、３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（７００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を淡緑色の粘着性の化合物として得た。LCMS (ESI+): 288.2 [M + H] +。
工程４：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の２－［４－［［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］酢酸（２０ｍｇ、３１．９１μｍｏｌ）の撹拌溶液に３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（９．１７ｍｇ、３１．９１μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０．６２ｍｇ、１５９．５７μｍｏｌ、２７．７９μＬ）を窒素下にて室温で添加し、続いてＰｙＢＯＰ（１９．９３ｍｇ、３８．３０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を水（１．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１．５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を５０℃（圧力１バール）で３時間Ｇｅｎｅｖａｃにより除去した。得られた粗生成物を質量指向分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：水中０．１％のＴＦＡ、移動相Ｂ：アセトニトリル、波長：２１５ｎｍ、カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ（１９ｍｍ×１００ｍｍ；５ミクロン））によって精製して、５－［４－［［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３．７８ｍｇ、３．７２μｍｏｌ、収率１１．６５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 896.8 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.04 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.84-7.83 (m, 2H), 7.59-7.58 (m, 3H), 7.28-7.27 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 4.47-4.55 (m, 1H), 4.29-4.25 (m, 2H), 3.82-3.75 (m, 3H), 3.15-3.11 (m, 6H), 3.09-3.02 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.71-2.68 (m, 3H), 2.08-2.06 (m, 1H), 1.86-1.72 (m, 6H), 1.64-1.52 (m, 1H), 1.45-1.35 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.12 Hz, 3H)。
実施例９５
５－［４－［［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000241
 工程１：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．７ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に重炭酸ナトリウム（５３０．０３ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ、２４５．３９μＬ）、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（９６９．１８ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。石油エーテル中４０％の酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．４８ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率４０．８６％）を濃緑色の固体として得た。LCMS (ESI+): 389.5 [M + H] +。
工程２：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４８０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（１．４８ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をペンタン／ジエチルエーテル（１：１）でトリチュレートし、乾燥させて、３－（４－ピペラジン－１－イルアニリノ）ピペリジン－２，６－ジオン（６００ｍｇ、粗）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 289.3 [M + H] +。
工程３：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の３－（４－ピペラジン－１－イルアニリノ）ピペリジン－２，６－ジオン（０．２ｇ、６９３．６２μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（４４８．２３ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ、６１７．３９μＬ）、続いてｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１６２．３５ｍｇ、８３２．３４μｍｏｌ、１２２．０７μＬ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。石油エーテル中６０％の酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセテート（８０ｍｇ、１９２．３２μｍｏｌ、収率２７．７３％）を薄茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 403.2 [M + H] +。
工程４：ジクロロメタン（６．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセテート（８０．０ｍｇ、１９８．７６μｍｏｌ）の撹拌溶液に１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１９８．７６μｍｏｌ、３ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をペンタン／ジエチルエーテル（１：１）でトリチュレートし、乾燥させて、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］酢酸（６０．０ｍｇ、粗）を緑色の固体として得た。LCMS (ESI+): 347.1 [M + H] +。
工程５：標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２０ｍｇ、３５．１７μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］酢酸（１２．１８ｍｇ、３５．１７μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２．７３ｍｇ、１７５．８６μｍｏｌ、３０．６３μＬ）及びＨＡＴＵ（１６．０５ｍｇ、４２．２１μｍｏｌ）を用いて行って、５－［４－［［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１３．６５ｍｇ、１５．０１μｍｏｌ、収率４２．６９％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 897.8 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.08 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.80 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 6.00, 14.80 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 6.00, 8.80 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 4.40-4.22 (m, 6H), 3.17-3.11 (m, 9H), 3.12 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.72-2.57 (m, 8H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.12 Hz, 3H)。
実施例９６～実施例１０６
Figure 2023530030000242
 中間体３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
工程１：マイクロ波バイアル内の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（７００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６００．０４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（無水）（９７９．０６ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を１０分間窒素で脱ガスし、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１２０．７４ｍｇ、１５３．７４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物にマイクロ波下にて１００℃で１時間照射した。反応の完了後に反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。石油エーテル中７０％の酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６１０ｍｇ、７２５．８４μｍｏｌ、収率４７．２１％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 639.3 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.87 (bs, 1H), 9.75 (bs, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.64 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.38-7.27 (m, 2H), 3.92-3.78 (m, 4H), 3.43-3.38 (m, 4H), 3.12 (qt, J = 9.60 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.03 (t, J = 9.60 Hz, 3H)。
工程２：１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６１０ｍｇ、９５５．０５μｍｏｌ）の撹拌溶液に１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（９５５．０５μｍｏｌ、４ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６００ｍｇ、８４５．１３μｍｏｌ、収率８８．４９％）を薄茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 539.2 [M + H] +。
実施例９６
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000243
 標的化合物をＣＯＭＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（７０ｍｇ、１２９．９７μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（４４．８９ｍｇ、１２９．９７μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５０．３９ｍｇ、３８９．９０μｍｏｌ、６７．９１μＬ）及びＣＯＭＵ（８３．４９ｍｇ、１９４．９５μｍｏｌ）を用いて行って、５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１１．４ｍｇ、１２．５６μｍｏｌ、収率９．６６％）を淡桃色の固体として得た。LCMS (ESI+): 866.2 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.88 (bs, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.78 (bs, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.66 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 3.89-3.81 (m, 4H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.33-3.22 (m, 2H), 3.12 (qt, J = 9.60 Hz, 2H), 2.97-2.95 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.60-2.59 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 3H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.68-1.52 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例９７
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000244
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、３４７．７９μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１２６．３８ｍｇ、３１６．０８μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１７９．７９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、２４２．３１μＬ）及びＨＡＴＵ（１３２．２４ｍｇ、３４７．７９μｍｏｌ）を用いて行って、５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３５ｍｇ、３６．８４μｍｏｌ、収率１０．５９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 884.2 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.78 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.67 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.00 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.48-6.42 (m, 2H), 6.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 4H), 3.71-3.69 (m, 2H), 3.61-3.59 (m, 2H), 3.33-3.22 (m, 2H), 3.15 (qt, J = 7.2 Hz, 2H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.30-2.15 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 4H), 1.68-1.52 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例９８
５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000245
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、３４７．７９μｍｏｌ）、２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］酢酸（１２６．３８ｍｇ、３１６．０８μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７９．８０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、２４２．３２μＬ）及びＨＡＴＵ（１３２．２４ｍｇ、３４７．７９μｍｏｌ）を用いて行って、５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４０ｍｇ、４０．９６μｍｏｌ、収率１１．７８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 884.2 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.95 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.66 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.30-7.38 (m, 2H), 6.84 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.40, 15.20 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 2.00, 8.80 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.21-4.29 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.59-3.65 (m, 4H), 3.10-3.15 (m, 4H), 2.68-2.75 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.50-2.61 (m, 2H), 2.33-2.37 (m, 2H), 2.05-2.12 (m, 1H), 1.78-1.87 (m, 4H), 1.30-1.45 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例９９
５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000246
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、３４７．７９μｍｏｌ）、２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１２５．６９ｍｇ、３１５．９２μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７９．８０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、２４２．３２μＬ）及びＨＡＴＵ（１３２．２４ｍｇ、３４７．７９μｍｏｌ）を用いて行って、５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、５１．５８μｍｏｌ、収率１４．８３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 882.3 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.89 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 10.83 (s, 2H), 9.77 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.67 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.31-7.50 (m, 3H), 6.77 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.36-4.45 (m, 1H), 3.84-3.90 (m, 5H), 3.61-3.70 (m, 6H), 3.33-3.48 (m, 2H), 3.14 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 2.61-2.77 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.46-2.54 (m, 2H), 2.08-2.20 (m, 3H), 1.82-1.97 (m, 3H), 1.03 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例１００
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000247
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、３４７．７９μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］酢酸（１６０ｍｇ、３８２．９３μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４８ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）及びＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、４２０．８０μｍｏｌ）を用いて行って、５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５６ｍｇ、５９．８２μｍｏｌ、収率１７．２０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 902.3 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.90 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.67 (dd, J = 2.40, Hz, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.60-7.60 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 5.82 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.37-4.20 (m, 1H), 3.89-3.58 (m, 8H), 3.43-3.34 (m, 3H), 3.15-3.11 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.51-2.50 (m, 4H), 2.09-1.92 (m, 4H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１０１
５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000248
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（４７７．２７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６７４．２４ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ、９０８．６９μＬ）、ＨＡＴＵ（４３６．３９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を用いて行った。逆相カラムクロマトグラフィー（水中０．１％のギ酸：アセトニトリル）によって所望の生成物を精製し、画分を凍結乾燥して、５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１５２ｍｇ、１５８．０６μｍｏｌ、収率１５．１５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 900.4 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.88 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.66 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 6.87 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.40, 15.00 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.24-4.29 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 4H), 3.70-3.64 (m, 4H), 3.13 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.84-2.92 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.48-2.67 (m, 3H), 2.07-2.11 (m, 1H), 1.67-1.83 (m, 5H), 1.02 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例１０２
５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000249
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］酢酸（４６１．１７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（６７４．２３ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ、９０８．６６μＬ）、ＨＡＴＵ（４３８．７１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を用いて行って、５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１３９ｍｇ、１５６．３０μｍｏｌ、収率１４．９８％）を濃青色の固体として得た。LCMS (ESI+): 887.3 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.88 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.66 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 6.54-6.61 (m, 2H), 6.40-6.42 (m, 1H), 5.53 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.18-4.21 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 4H), 3.64-3.67 (m, 4H), 3.43-3.46 (m, 1H), 3.10-3.16 (m, 4H), 2.79 (s, 2H), 2.67-2.77 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.47-2.59 (m, 1H), 2.08-2.11 (m, 1H), 1.81-1.99 (m, 3H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１０３
５－［２－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000250
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２－［１－［２－クロロ－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（４００ｍｇ、９２５．２９μｍｏｌ）及び３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５４８．１９ｍｇ、９５３．２８μｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５９７．９４ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ、８０５．８４μＬ）及びＨＡＴＵ（３８７．００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１６時間撹拌した。完了後にＲｏｔａｖａｐｏｒを用いて、過剰なＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンとを減圧下にて４５℃で留去して、粗生成物を得た。これを、アセトニトリル及び水中の０．１％のＨＣＯＯＨを溶離液として用いたＣ－１８逆相カラム（１００ｇ）クロマトグラフィーによって精製して、５－［２－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１１０ｍｇ、１１２．６９μｍｏｌ、収率１２．１８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 916.3 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.90 (br s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.61 (dd, J = 2.80, 8.80 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.27-4.33 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 5H), 3.65-3.70 (m, 5H), 3.08 (q, J = 7.20 Hz, 3H), 2.88-2.90 (m, 2H), 2.81-2.84 (m, 2H), 2.68 (s, 4H), 2.06-2.10 (m, 1H), 1.69-1.77 (m, 5H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１０４
５－［２－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000251
 標的化合物をＣＯＭＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ）によって調製した。アミドカップリングを２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（６０３．６６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（６２０．２２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８６３．８５ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ、１．１６ｍＬ）を用いて行って、５－［２－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１４３ｍｇ、１５３．２８μｍｏｌ、収率１３．７６％）を淡褐色の固体として得た。LCMS (ESI+): 901.2 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.89 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.66-8.58 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.01 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.31-4.28 (m, 1H), 3.86-3.64 (m, 8H), 3.34-3.25 (m, 3H), 3.14-3.09 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.59-2.50 (m, 4H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.75-1.66 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１０５
５－［２－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000252
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（２０７．９５ｍｇ、５２１．４０μｍｏｌ）及び３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、５２１．６９μｍｏｌ）の溶液にＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（３３７．１２ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、４５４．３４μＬ）、ＣＯＭＵ（２６８．１１ｍｇ、６２６．０２μｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。完了後に過剰なＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンとを減圧下にて４５℃で留去して、粗生成物を得た。これを、アセトニトリル及び水中の０．１％ＮＨ４ＯＡｃを溶離液として用いた１００ｇのＣ－１８カラムを用いた逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、５－［２－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１２５ｍｇ、１４１．２２μｍｏｌ、収率２７．０７％）を紫色の固体として得た。LCMS (ESI+): 883.4 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.74 (br s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.64 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 7.15-7.03 (m, 3H), 5.36 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.18-4.21 (m, 1H), 3.82-3.86 (m, 4H), 3.65-3.68 (m, 6H), 3.11-3.16 (m, 4H), 2.57-2.65 (m, 6H), 2.08-2.14 (m, 1H), 1.87 (s, 2H), 1.63 (s, 4H), 1.01 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１０６
５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000253
 工程１：封管内のアセトニトリル（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ピペリジル）アセテート（３５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（８８８．５７ｍｇ、８．７８ｍｍｏｌ、１．２２ｍＬ）及び１－フルオロ－４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（３６７．２３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、２４１．６０μＬ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を室温まで冷却し、水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。石油エーテル中１０％→２０％の酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピペリジル］アセテート（５５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、収率７２．５７％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.40, 9.00 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 12.40 Hz, 2H), 2.86-2.94 (m, 2H), 2.25 (d, J = 6.80 Hz, 2H), 1.95-1.99 (m, 1H), 1.90 (d, J = 27.20 Hz, 2H), 1.45-1.60 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。
工程２：エタノール（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピペリジル］アセテート（５５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化アンモニウム（１５１．５０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、９９．０２μＬ）及び鉄粉（３９５．４２ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ、５０．３１μＬ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃に４時間加熱した。完了後に反応混合物を室温まで冷却し、次いでセライトに通して濾過し、濾液を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－アミノ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピペリジル］アセテート（４９０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、収率９３．６５％）を淡褐色の固体として得た。粗生成物を精製することなく次の工程に進めた。LCMS (ESI+): 359.0 [M + H] +。
工程３：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－アミノ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピペリジル］アセテート（４９０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に重炭酸ナトリウム（３４４．５６ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ、１５９．５２μＬ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１．３１ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。完了後に反応混合物を室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。石油エーテル中２０％→３０％の酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピペリジル］アセテート（７００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率７４．１６％）を淡褐色の固体として得た。LCMS (ESI+): 470.2 [M + H] +。
工程４：ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピペリジル］アセテート（７００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化水素（１，４－ジオキサン中４Ｍ、５４３．６２ｍｇ、１４．９１ｍｍｏｌ、６７９．５２μＬ）を窒素下にて０℃～５℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮して、粗化合物である２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピペリジル］酢酸（５００ｍｇ、８７８．０７μｍｏｌ、収率５８．８９％）を茶色のゴム状の化合物として得た。LCMS (ESI+): 414.2 [M + H]+。
工程５：標的化合物をＣＯＭＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２００．３７ｍｇ、３４８．４３μｍｏｌ）、２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピペリジル］酢酸（１４４．０４ｍｇ、３２０．１９μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８０．１３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、２４２．７６μＬ）及びＣＯＭＵ（１６４．１４ｍｇ、３８３．２７μｍｏｌ）を用いて行って、５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２８ｍｇ、２８．０９μｍｏｌ、収率８．０６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 934.2 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.95 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.66 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 3H), 6.88-6.92 (m, 2H), 6.17 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.30-4.39 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.62 (s, 4H), 3.13 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.63-2.81 (m, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.45-2.57 (m, 2H), 2.38 (d, J = 6.80 Hz, 2H), 2.07-2.11 (m, 2H), 1.76-1.91 (m, 2H), 1.71-1.76 (m, 2H), 1.24-1.36 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１０７～実施例１１５
Figure 2023530030000254
 中間体３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
工程１：マイクロ波バイアル内の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（８００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６８４．０２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及び第三リン酸カリウム（無水）（１．１２ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を１０分間窒素で脱ガスし、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１３７．９８ｍｇ、１７５．７１μｍｏｌ）を添加した。反応混合物にマイクロ波下にて１２０℃で１時間照射した。反応の完了後に反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。石油エーテル中７０％の酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６５０ｍｇ、７８４．８２μｍｏｌ、収率４４．６７％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 638.2 [M + H] +。
工程２：１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１．０２ｍｍｏｌ、６ｍＬ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６００ｍｇ、８５９．１３μｍｏｌ、収率８４．２９％）を薄茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 538.2 [M + H] +。
実施例１０７
５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000255
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、１８６．０１μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（６４．２５ｍｇ、１８６．０１μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９６．１６ｍｇ、７４４．０４μｍｏｌ、１２９．６μＬ）及びＨＡＴＵ（７０．７３ｍｇ、１８６．０１μｍｏｌ）を用いて行って、５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２９ｍｇ、３１．９５μｍｏｌ、収率１７．１８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 865.0 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.85 (bs, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.83 (bs, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 3.75-3.73 (m, 2H), 3.65-3.63 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 4H), 3.25-3.23 (m, 2H), 3.12 (qt, J = 7.2 Hz, 2H), 2.95-2.93 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.75-2.70 (m, 2H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.13-2.07 (m, 3H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.72-1.57 (m, 4H), 1.03 (t, J = 8.40 Hz, 3H)。
実施例１０８
５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000256
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２０ｍｇ、３７．２０μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１２．８９ｍｇ、３７．２０μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９．２４ｍｇ、１４８．８μｍｏｌ、２５．９２μＬ）及びＨＡＴＵ（１４．１５ｍｇ、３７．２０μｍｏｌ）を用いて行って、５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５．５ｍｇ、６．０７μｍｏｌ、収率１６．３２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 866.3 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.85 (bs, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.83 (bs, 1H), 8.65 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.17-7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 5.15-5.12 (m, 1H), 3.68-3.66 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.60-3.58 (m, 4H), 3.25-3.23 (m, 2H), 3.12 (qt, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95-2.93 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.75-2.70 (m, 2H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 4H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.02 (t, J = 8.40 Hz, 3H)。
実施例１０９
５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000257
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、３４８．３９μｍｏｌ）、２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１２５．９１ｍｇ、３１６．４６μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８０．１１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、２４２．７３μＬ）及びＨＡＴＵ（１３２．４７ｍｇ、３４８．３９μｍｏｌ）を用いて行って、５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、５１．５６μｍｏｌ、収率１４．８０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 881.3 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.85 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.95-7.97 (m, 2H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.18 (bs, 1H), 7.02 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.90 (bs, 1H), 6.61 (s, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.25-4.32 (m, 1H), 3.55-3.75 (m, 8H), 3.35-3.45 (m, 3H), 3.14 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 2.55-2.75 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.42-2.51 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 2H), 1.60-2.00 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１１０
５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000258
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、３４８．３９μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］酢酸（１６０ｍｇ、３８２．９３μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４８ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）及びＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、３９４．５０μｍｏｌ）を用いて行って、５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６１ｍｇ、６１．８６μｍｏｌ、収率１７．７６％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 901.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.84 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 2.40, 19.40 Hz, 2H), 7.99-7.96 (m, 2H), 7.61-7.60 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.06-7.01 (m, 3H), 6.64 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 3.37-3.20 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 8H), 3.34-3.11 (m, 6H), 2.75 (s, 3H), 2.61-2.50 (m, 4H), 2.34-2.09 (m, 4H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１１１
５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000259
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２５０ｍｇ、４３５．４９μｍｏｌ）、２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］酢酸（１５８．２５ｍｇ、３９５．７８μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２５．１３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、３０３．４１μＬ）及びＨＡＴＵ（１６５．５９ｍｇ、４３５．４９μｍｏｌ）を用いて行って、５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６９ｍｇ、７３．９８μｍｏｌ、収率１６．９９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 883.4 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.84 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 3.57-3.65 (m, 9H), 3.10-3.16 (m, 5H), 2.65-2.80 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.53-2.60 (m, 4H), 2.31-2.41 (m, 2H), 2.02-2.11 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１１２
５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000260
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（４７８．０９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（６７５．３９ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ、９１０．２３μＬ）及びＨＡＴＵ（４３７．１４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を用いて行った。逆相カラムクロマトグラフィー（水中０．１％のギ酸：アセトニトリル）によって、粗物質から所望の生成物を精製し、画分を凍結乾燥して、５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１１３．９７ｍｇ、１１７．９５μｍｏｌ、収率１１．２９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 899.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.85 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.95-7.98 (m, 2H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.84-6.89 (m, 1H), 6.52 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.31-4.21 (m, 1H), 3.71-3.59 (m, 8H), 3.14 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 2.95-2.81 (m, 4H), 2.55-2.78 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.61-1.95 (m, 5H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１１３
５－［６－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000261
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、８７０．９８μｍｏｌ、塩酸塩）、２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（４１６．８６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、塩酸塩）、ＨＡＴＵ（４９６．７６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５６２．８２ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ、７５８．５２μＬ）を用いて行って、５－［６－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１４８ｍｇ、１５２．３９μｍｏｌ、収率１７．５０％、ギ酸塩）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 882.4 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.86 (brs, 1H), 10.89 (brs, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.41-7.31 (m, 4H), 7.06 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 5.20 (brs, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.61-3.78 (m, 13H), 3.14 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.62-3.15 (m, 7H), 2.11 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１１４
５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000262
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］酢酸（５５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４８ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）及びＨＡＴＵ（４５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を用いて行って、５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１２１ｍｇ、１３１．３６μｍｏｌ、収率１２．５７％）を灰色の固体として得た。LCMS (ESI+): 885.3 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.90 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.52-8.51 (m, 2H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.60-7.60 (m, 1H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.02 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 6.58-6.43 (m, 3H), 5.53 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 3.67-3.59 (m, 9H), 3.16-3.11 (m, 4H), 2.79-2.73 (m, 2H), 2.52-2.50 (m, 6H), 2.08-1.80 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１１５
５－［６－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000263
 標的化合物をＣＯＭＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ）によって調製した。アミドカップリングを２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（５６６．３６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（５８１．９０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８１０．４９ｍｇ、６．２７ｍｍｏｌ、１．０９ｍＬ）を用いて行って、５－［６－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１１７ｍｇ、１２４．６４μｍｏｌ、収率１１．９２％）を淡褐色の固体として得た。LCMS (ESI+): 900.3 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.85 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.56-8.51 (m, 2H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.40 Hz, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.38-4.20 (m, 1H), 3.65-3.59 (m, 8H), 3.34-3.33 (m, 4H), 3.31-3.25 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.53-2.50 (m, 3H), 2.34-2.33 (m, 1H), 1.92-1.68 (m, 5H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１１６～実施例１２０
Figure 2023530030000264
 中間体３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
工程１：１，４－ジオキサン（４０．０ｍＬ）及び水（８．０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３．２ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波バイアルに取り、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３．２７ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（無水）（４．４８ｇ、２１．０８ｍｍｏｌ）を窒素下にて室温で添加した。反応混合物を１０分間窒素で脱ガスし、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（５５３ｍｇ、７０２．８４μｍｏｌ）を反応混合物に添加し、マイクロ波照射下にて１２０℃に２時間加熱した。反応の完了後に反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。石油エーテル中８０％の酢酸エチルを溶離液として用いた１００～２００シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．６ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、収率３８．９８％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 637.3 [M+H]+。
工程２：１，４－ジオキサン（２０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．６ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（４Ｍ、２０．０ｍＬ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）でトリチュレートし、減圧下で乾燥させて、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２．０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、収率７０．９４％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 537.1 [M+H]+。
実施例１１６
５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000265
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５２０ｍｇ、９０７．３８μｍｏｌ）、２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（３２７．９２ｍｇ、８２４．２２μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４６９．０９ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、６３２．１９μＬ）及びＨＡＴＵ（３４５．０１ｍｇ、９０７．３８μｍｏｌ）を用いて行って、５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１８５ｍｇ、１９９．３０μｍｏｌ、収率２１．９６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 880.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.81 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 10.84 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.58-7.64 (m, 3H), 7.31-7.41 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 6.35-6.47 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.37-4.45 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 5H), 3.24-3.45 (m, 6H), 3.14 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 2.65-2.85 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.50-2.58 (m, 2H), 2.07-2.15 (m, 3H), 1.87-1.96 (m, 3H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１１７
５－［４－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000266
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００．０ｍｇ、９３１．７６μｍｏｌ）、２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（３３７．６５ｍｇ、９３１．７６μｍｏｌ）の溶液にＣＯＭＵ（５９８．５６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６０２．１２ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ、８１１．４８μＬ）を添加して、室温で１４時間撹拌した。反応混合物をＧｅｎｖａｃにより濃縮し、アセトニトリル及び水中の０．１％のＨＣＯＯＨを溶離液として用いた逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（１００ｇのＲｅｄｉＳｅｐカラム）によって精製して、５－［４－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１５０ｍｇ、１６０．３５μｍｏｌ、収率１７．２１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 881.0 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.81 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 4H), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.86-4.78 (m, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 6H), 3.34-3.22 (m, 6H), 3.14 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.67-2.55 (m, 3H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１１８
５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000267
 標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５４０ｍｇ、９４２．２８μｍｏｌ）、２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］酢酸（３４４．２７ｍｇ、８５６．７７μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４８７．１３ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ、６５６．５１μＬ）及びＨＡＴＵ（３５８．２８ｍｇ、９４２．２８μｍｏｌ）を用いて行って、５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１５２ｍｇ、１６３．４９μｍｏｌ、収率１７．３５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 884.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.80 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.56-7.63 (m, 3H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.51-6.60 (m, 2H), 6.42 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.18-4.23 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 4H), 3.43-3.45 (m, 1H), 3.08-3.27 (m, 8H), 2.58-2.78 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.05-2.15 (m, 2H), 1.78-2.00 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１１９
５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000268
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（３５０ｍｇ、８４１．６６μｍｏｌ）、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５０６．４６ｍｇ、８８３．７５μｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（３５２．０３ｍｇ、９２５．８３μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４３５．１２ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、５８６．４１μＬ）を添加して、室温で１４時間撹拌した。完了後にＲｏｔａｖａｐｏｒを用いて、過剰なＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンとを減圧下にて４５℃で留去して、粗生成物を得た。これを、アセトニトリル及び水中の０．１％のＨＣＯＯＨで溶出させるＣ－１８カラム（１００ｇ）を用いた逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１２０ｍｇ、１２３．１４μｍｏｌ、収率１４．６３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 898.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.80 (bs, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57-7.64 (m, 3H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 6.41-6.53 (m, 2H), 5.78 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 4H), 3.29-3.22 (m, 4H), 3.12 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 2.88-2.92 (m, 4H), 2.68-2.73 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.07-2.11 (m, 1H), 1.66-1.89 (m, 4H), 1.02 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例１２０
５－［４－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000269
 標的化合物をＣＯＭＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ）によって調製した。アミドカップリングを２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（５６７．３３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（５８２．９０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８１１．８６ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ、１．０９ｍＬ）を用いて行って、５－［４－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１２７ｍｇ、１４０．９８μｍｏｌ、収率１３．４７％）を淡褐色の固体として得た。LCMS (ESI+): 899.2 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.87 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.00 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.63-7.57 (m, 4H), 7.42-7.30 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.09-6.90 (m, 1H), 5.87 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.38-4.29 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 4H), 3.31-3.22 (m, 6H), 3.16-3.07 (m, 6H), 2.74 (s, 3H), 2.60-2.51 (m, 3H), 2.34-2.33 (m, 1H), 1.92-1.65 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１２１
３－［２－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－ベンゾイル］－５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000270
 工程１：濃硫酸（１５ｍＬ）中の２－クロロ－６－フルオロ－安息香酸（５．０ｇ、２８．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に硝酸（２．１７ｇ、３４．３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後に反応混合物を氷水（７００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物である２－クロロ－６－フルオロ－３－ニトロ－安息香酸（６．１ｇ、２７．２３ｍｍｏｌ、収率９５．０６％、純度９８％）を白色の固体として得た。所望の生成物を１Ｈ ＮＭＲによって確認した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.27 (dd, J = 5.60, 9.20 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 9.20 Hz, 1H)。
工程２：ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の２－クロロ－６－フルオロ－３－ニトロ－安息香酸（６．８ｇ、３０．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化オキサリル（９．８３ｇ、７７．４３ｍｍｏｌ、６．７３ｍＬ）を添加し、続いてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２２６．３７ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、２３９．８０μＬ）を窒素下にて０℃～５℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮して、酸塩化物（粗）を得た。ジクロロエタン（８０ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６．１０ｇ、３０．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水塩化アルミニウム（１６．５２ｇ、１２３．８９ｍｍｏｌ、６．７７ｍＬ）を窒素下にて０℃～５℃で添加し、続いて酸塩化物（ＤＣＥに溶解、８０ｍＬ）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、５０℃に１８時間加熱した。完了後に反応混合物を０℃～５℃まで冷却し、冷水（８００ｍＬ）を添加した。反応混合物を酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を酢酸エチル（３５０ｍＬ）で洗浄して、（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－（２－クロロ－６－フルオロ－３－ニトロ－フェニル）メタノン（７．２ｇ、１７．８８ｍｍｏｌ、収率５７．７４％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 397.9 [M + H] +。
工程３：エタノール（７０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－（２－クロロ－６－フルオロ－３－ニトロ－フェニル）メタノン（７．２ｇ、１８．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に鉄粉（５．０４ｇ、９０．３２ｍｍｏｌ、６４１．８０μＬ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃に３時間加熱した。完了後に反応混合物を室温まで冷却し、次いでセライトパッドに通して濾過し、濾液を水（７００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。石油エーテル中４０％→４５％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（５．７ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ、収率８１．３３％）を淡褐色の固体として得た。LCMS (ESI+): 370.0 [M + H] +。
工程４：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（２．５ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（７．７８ｇ、９８．３５ｍｍｏｌ、７．９５ｍＬ）を添加し、続いてＮ－エチル－Ｎ－メチル－スルファモイルクロリド（６．７４ｇ、４２．７３ｍｍｏｌ、５．２６ｍＬ）を窒素下にて室温で添加した。反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。完了後に水（３００ｍＬ）を反応混合物に添加し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。石油エーテル中５２％→６０％の酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、５－ブロモ－３－［２－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２．３ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、収率６６．６０％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 488.9 [M + H] +。
工程５：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の５－ブロモ－３－［２－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル［アミノ］－６－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（７００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波バイアルに取り、Ｋ３ＰＯ４（９１０．２０ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８３６．７６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を窒素下にて室温で添加した。反応混合物にマイクロ波下にて１２０℃で２時間照射した。完了後に水（３００ｍＬ）を反応混合物に添加し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ｐｅｔ－エーテル中８０％→９０％の酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［２－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、６９０．７８μｍｏｌ、収率４８．３３％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 672.9 [M + H] +。
工程６：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［２－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、７４２．７７μｍｏｌ）の溶液を窒素下にて０℃で塩化水素溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ、２７０．８２ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ、３３８．５３μＬ）に添加した。次いで、反応物を室温で４時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。この粗化合物を酢酸エチルでトリチュレートして、３－［２－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、７０５．４９μｍｏｌ、収率９４．９８％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 573.1 [M + H] +。
工程７：標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを３－［２－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２５０ｍｇ、４１０．１７μｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（２６５．０６ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、３５７．２２μＬ）及び２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１７２．２９ｍｇ、４５１．１９μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１８７．１５ｍｇ、４９２．２１μｍｏｌ）を用いて行った。分取ＨＰＬＣ（移動相：水中の１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ：アセトニトリル）によって粗化合物を精製し、画分を凍結乾燥して、３－［２－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－ベンゾイル］－５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６２．２ｍｇ、６６．８７μｍｏｌ、収率１６．３０％）を淡緑色の固体として得た。LCMS (ESI+): 900.3 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.95 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.68 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.50 (bs, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 5.60, 9.00 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 5.67 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.14 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.95-3.15 (m, 2H), 2.65-2.80 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.45-2.62 (m, 3H), 2.44-2.35(m, 1H), 2.05-2.15 (m, 2H), 1.82-1.91 (m, 1H), 1.55-1.80 (m, 4H), 1.04 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例１２３
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－２－メチル－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000271
 工程１：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の６－フルオロ－２－メチル－３－ニトロ－安息香酸（０．６７ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化オキサリル（８５４．１２ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ、５８５．０２μＬ）を５℃で滴加し、続いてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．０５ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて室温で４時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮して、粗酸塩化物を得た。別の丸底フラスコにおいて、１，２－ＤＣＥ（３０ｍＬ）に５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５３０．３４ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を取り、ＡｌＣｌ３（１．７９ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ、７３５．４６μＬ）を５℃で添加した。反応混合物を５℃で３０分間撹拌した。１，２－ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の粗酸塩化物の溶液を反応混合物に５℃で滴加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した後、５０℃に１６時間加熱した。完了後に反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。石油エーテル中３０％→４０％の酢酸エチルを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィー（６０～１２０のシリカゲル）によって、粗物質から所望の生成物を精製して、５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－（６－フルオロ－２－メチル－３－ニトロ－フェニル）メタノン（１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、収率７８．３１％）を薄黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 378.0 [M + H] +
工程２：２－メチルＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－（６－フルオロ－２－メチル－３－ニトロ－フェニル）メタノン（１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化スズ（２．７６ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を１０％の重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。石油エーテル中５０％→６０％の酢酸エチルを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィー（６０～１２０のシリカゲル）によって所望の生成物を精製して、（３－アミノ－６－フルオロ－２－メチル－フェニル）－（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（０．４７ｇ、９４２．２４μｍｏｌ、収率３５．６３％）を薄黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 348.0 [M + H] +
工程３：１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）中の（３－アミノ－６－フルオロ－２－メチル－フェニル）－（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（０．４３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を封管に取り、ピリジン（９７６．９１ｍｇ、１２．３５ｍｍｏｌ、９９８．８９μＬ）及びＮ－エチル－Ｎ－メチル－スルファモイルクロリド（１．１７ｇ、７．４１ｍｍｏｌ、９１２．４９μＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１．５Ｎ ＨＣｌ溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。石油エーテル中４０％→５０％の酢酸エチルを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィー（６０～１２０のシリカゲル）によって、粗物質から所望の生成物を精製して、５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－２－メチル－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．２２ｇ、３７１．６３μｍｏｌ、収率３０．０９％）を薄黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 469.0 [M + H] +。
工程４：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－２－メチル－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．２ｇ、４２６．１４μｍｏｌ）を封管に取り、Ｋ３ＰＯ４（２７１．３７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２４９．４７ｍｇ、６３９．２１μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスで１０分間パージし、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（３３．５３ｍｇ、４２．６１μｍｏｌ）を添加し、再び窒素ガスで５分間パージした。反応混合物にマイクロ波下にて１２０℃で１．５時間照射した。完了後に反応混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。石油エーテル中７０％→８０％の酢酸エチルを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィー（６０～１２０のシリカゲル）によって粗物質を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－２－メチル－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１７ｇ、２３４．２１μｍｏｌ、収率５４．９６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 653.2 [M+H]+
工程５：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－２－メチル－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１７ｇ、２６０．４４μｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化水素溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ、１．６０ｇ、４３．８８ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を５℃で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮して、粗３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－２－メチル－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．１７ｇ、２３５．５４μｍｏｌ、収率９０．４４％）を薄黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 553.1 [M + H]+。
工程６：標的化合物をＣＯＭＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ）によって調製した。アミドカップリングを２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（９３．８１ｍｇ、２４５．６７μｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（３５．１０ｍｇ、２７１．６１μｍｏｌ、４７．３１μＬ）、ＣＯＭＵ（１１６．３２ｍｇ、２７１．６１μｍｏｌ）及び３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－２－メチル－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．１６ｇ、２７１．６１μｍｏｌ）を用いて行って、５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－２－メチル－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（９９．２２ｍｇ、１０８．４２μｍｏｌ、収率３９．９２％）を薄緑色がかった固体として得た。LCMS (ESI+): 880.3 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.90 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.66 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.22 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 5.66 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.14 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 2.96 (d, J = 10.80 Hz, 2H), 2.65-2.78 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.55-2.60 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.08-2.17 (m, 3H), 1.81-1.91 (m, 1H), 1.05 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１２４
５－［２－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］エチニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000272
 工程１：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（２．７５ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）及び［クロロ（ジフェニル）メチル］ベンゼン（１．４７ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後に反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。石油エーテル中４０％→５０％の酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、収率６４．１５％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 713.0 [M-H]+。
工程２：アセトニトリル（６ｍＬ）中の５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、４１９．２３μｍｏｌ）及びエチニル（トリメチル）シラン（１２３．５３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１７７．７４μＬ）の撹拌溶液にヨウ化銅（Ｉ）（７９．８４ｍｇ、４１９．２３μｍｏｌ、１４．２１μＬ）及びトリエチルアミン（４２．４２ｍｇ、４１９．２３μｍｏｌ、５８．４３μＬ）を添加した。反応混合物を２０分間脱ガスし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２９４．２５ｍｇ、４１９．２３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に１２時間加熱した。完了後に反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過、濃縮した。石油エーテル中４０％→５０％の酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー化合物によって粗化合物を精製して、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－トリメチルシリルエチニル）－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１２０ｍｇ、１６３．７３μｍｏｌ、収率３９．０６％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 744.9 [M+H]+
工程３：０℃のジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］エチニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、２９６．２２μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（３３．７８ｍｇ、２９６．２２μｍｏｌ、２２．８２μＬ）及びトリイソプロピルシラン（４６．９１ｍｇ、２９６．２２μｍｏｌ、６０．６８μＬ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了後に反応混合物を真空下で濃縮した。粗化合物を石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－（４－ピペリジル）エチニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、２５９．９２μｍｏｌ、収率８７．７５％）を茶色のゴム状の化合物として得た。LCMS (ESI+): 501.8 [M+H]+
工程４：標的化合物をＣＯＭＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ）によって調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－（４－ピペリジル）エチニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（９０ｍｇ、１７９．４４μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（６５．２１ｍｇ、１７９．４４μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６９．５８ｍｇ、５３８．３３μｍｏｌ、９３．７７μＬ）及びＣＯＭＵ（１１５．２８ｍｇ、２６９．１７μｍｏｌ）を用いて行って、５－［２－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］エチニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１３．０１ｍｇ、１４．８９μｍｏｌ、収率８．３０％）を固体として得た。LCMS (ESI+): 847.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.05 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.43-8.45 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.27 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 6.98-7.02 (m, 1H), 6.28-6.46 (m, 2H), 6.00 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 3.88-3.91 (m, 2H), 3.24-3.43 (m, 4H), 3.11 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 2.93-3.03 (m, 4H), 2.65-2.82 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.59-2.69 (m, 2H), 1.86-2.09 (m, 5H), 1.57-1.85 (m, 5H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１２５
５－［４－［１－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］－３－フルオロ－フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000273
 工程１：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中で１－ブロモ－２－フルオロ－４－ヨード－ベンゼン（１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）と、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．７３ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）とを合わせた。反応混合物を１０分間窒素で脱ガスした後、無水第三リン酸カリウム（２．１２ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５分間脱ガスし、続いてＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（２６１．４９ｍｇ、３３２．３４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波中にて１２０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、化合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。０％→７０％の酢酸エチル／石油エーテルを溶離系として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、５－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（８００ｍｇ、８１７．８０μｍｏｌ、収率２４．６１％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 569.0 [M + H]+
工程２：５－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４００ｍｇ、７０５．００μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２１７．９９ｍｇ、７０５．００μｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に取った。反応混合物を１０分間窒素で脱ガスした後、無水第三リン酸カリウム（４４８．９４ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間脱ガスし、続いてＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（５５．４７ｍｇ、７０．５０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了後に反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、化合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。０％→６０％の酢酸エチル／石油エーテルを溶離系としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－フルオロ－フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、２３５．１８μｍｏｌ、収率３３．３６％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 670.0 [M + H]+
工程３：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－フルオロ－フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、５２２．６１μｍｏｌ）の撹拌溶液に２０ｗｔ％水酸化パラジウム炭素（１４６．７９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＨ２雰囲気（バルーン圧）下にて２５℃で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を１０％のジクロロメタン／メタノール（１００ｍＬ）で洗浄することによりセライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。０％→５０％の酢酸エチル／石油エーテルを溶離系としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を更に精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－フルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、２６３．６５μｍｏｌ、収率５０．４５％）を橙色の固体として得た。LCMS (ESI+): 672.3 [M + H]+。
工程４：ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－フルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、３４２．４０μｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化水素溶液（ジオキサン中４．０Ｍ）（６２．４２ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、７８．０３μＬ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了後に反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［３－フルオロ－４－（４－ピペリジル）フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、２４６．６８μｍｏｌ、収率７２．０４％）を薄黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 571.8 [M + H]+。
工程５：標的化合物をＰｙＢＯＰ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ｄ）によって調製した。アミドカップリングを２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１２２．４７ｍｇ、３２２．８２μｍｏｌ）、３－［３－（ジメチルスルファモイルアミノ）－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［３－フルオロ－４－（４－ピペリジル）フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１８０ｍｇ、３２２．８２μｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１６７．９９ｍｇ、３２２．８２μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４１．７２ｍｇ、３２２．８２μｍｏｌ、５６．２３μＬ）を用いて行って、５－［４－［１－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］－３－フルオロ－フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４１ｍｇ、３８．４９μｍｏｌ、収率１１．９２％）を灰色の固体として得た。LCMS (ESI+): 933.0 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.01 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.78-8.73 (m, 1H), 8.66-8.62 (m, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 7.68-7.50 (m, 1H), 7.48 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 14.80 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 5.78 (s, 1H), 5.04-4.91 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.38-4.20 (m, 2H), 3.85-3.70 (m, 1H), 3.33-3.02 (m, 6H), 2.93-2.89 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.68-2.53 (m, 4H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.87-1.70 (m, 8H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１２７
５－［２－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000274
 工程１：１，４－ジオキサン（３．５ｍＬ）中の２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（３８９．４４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（２４５．７９ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、３３８．５５μＬ）を添加した。得られた溶液を１００℃で４時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物である［２－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１－ピペリジル）ピリミジン－５－イル］ボロン酸（４５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収率８５．９５％）を更に精製することなく繰り越した。LCMS (ES+): 308.3 [M + H]+
工程２：［２－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１－ピペリジル）ピリミジン－５－イル］ボロン酸（３６３．４２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１４０ｍｇ、２９５．８０μｍｏｌ）を、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２５．０４ｍｇ、２９．５８μｍｏｌ）及び無水第三リン酸カリウム（１８８．３７ｍｇ、８８７．４０μｍｏｌ）とともに水（０．３ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（１．１５ｍＬ）に溶解した。内容物をアルゴンでパージしてからマイクロ波容器に密閉した。この混合物を室温で５分間撹拌して、固体を確実に溶解させた。次いで、反応物をマイクロ波中にて１２０℃で３時間加熱した。冷却後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％→８５％のＥｔＯＡｃ）によって粗物質を精製して、生成物であるｔｅｒｔ－ブチル１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボキシレートを得た（１４４ｍｇ、２０８．６３μｍｏｌ、収率７０．５３％）。LCMS (ES+): 656.2 [M + H]+
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（１４４ｍｇ、２１９．６１μｍｏｌ）をＤＣＭ（３．６ｍＬ）及びＴＦＡ（２．４ｍＬ）に溶解した。この混合物を室温で２時間撹拌したが、その時点で反応は完了に達した。溶媒を除去し、過剰なＴＦＡを共沸により除去して、生成物である１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボン酸（１５０ｍｇ、１９９．６８μｍｏｌ、収率９０．９３％、トリフルオロ酢酸塩）を得て、これを更に精製することなく繰り越した。LCMS (ES+): 600.5 [M+H]+
工程４：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（２４．１６ｍｇ、８４．０８μｍｏｌ）及び１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボン酸（６０ｍｇ、８４．０８μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）の混合物にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４３．４７ｍｇ、３３６．３１μｍｏｌ、５８．５８μＬ）、続いて９７％ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（２９．９６ｍｇ、１１７．７１μｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：０．１％のトリフルオロ酢酸を含む水中１０％→６５％のアセトニトリル）によって粗物質を精製して、精製物質を得た。合わせた純粋な画分を真空下で少し濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。水性物質を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、５－［２－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを得た（１６．８ｍｇ、１８．３７μｍｏｌ、収率２１．８５％）。LCMS (ES+): 869.8 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.99 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.13 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 8.9, 5.7 Hz, 1H), 7.27 (q, J = 8.1, 7.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 4.75 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 11.3, 4.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.12 (d, J = 7.2 Hz, 9H), 1.99 - 1.66 (m, 6H), 1.63 - 1.41 (m, 3H), 1.26 (q, J = 6.4 Hz, 4H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例１２８
Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023530030000275
 工程１：ジオキサン（３．５ｍＬ）中の２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（３８９．４４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（２４５．７９ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、３３８．５５μＬ）を添加した。得られた混合物を１００℃で４時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物である［２－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１－ピペリジル）ピリミジン－５－イル］ボロン酸（４５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収率８５．９５％）を更に精製することなく繰り越した。LCMS (ES+): 308.3 [M+H]+
工程２：水（０．３ｍＬ）及びジオキサン（１．１５ｍＬ）中の［２－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１－ピペリジル）ピリミジン－５－イル］ボロン酸（３６３．４２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１４０ｍｇ、２９５．８０μｍｏｌ）の混合物にＸｐｈｏｓ Ｇ３ Ｐｄ（２５．０４ｍｇ、２９．５８μｍｏｌ）及び無水第三リン酸カリウム（１８８．３７ｍｇ、８８７．４０μｍｏｌ）を添加した。内容物をアルゴンでパージしてからマイクロ波容器に密閉した。この混合物を室温で５分間撹拌して、固体を確実に溶解させた。次いで、反応物をマイクロ波中にて１２０℃で３時間加熱した。冷却後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘキサン中の４０％→８５％の酢酸エチル）により粗物質を精製して、生成物であるｔｅｒｔ－ブチル１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボキシレートを得た（１４４ｍｇ、２０８．６３μｍｏｌ、収率７０．５３％）。LCMS (ES+): 656.2 [M+H]+
工程３：ＤＣＭ（３．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（１４４ｍｇ、２１９．６１μｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、過剰なＴＦＡを共沸によって除去して、生成物である１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボン酸（１５０ｍｇ、１９９．６８μｍｏｌ、収率９０．９３％）を得て、これを更に精製することなく繰り越した。LCMS (ES+): 600.5 [M+H]+
工程４：ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の３－［４－（４－アミノ－１－ピペリジル）－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（１４．３７ｍｇ、４４．８４μｍｏｌ）及び１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボン酸（３２ｍｇ、４４．８４μｍｏｌ）の混合物にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２３．１８ｍｇ、１７９．３６μｍｏｌ、３１．２４μＬ）及び９７％ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１５．９８ｍｇ、６２．７８μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：０．１％のトリフルオロ酢酸を含む水中０％→５０％のアセトニトリル）によって粗混合物を精製して、生成物であるＮ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド（５ｍｇ、４．６８μｍｏｌ、収率１０．４３％）を得た。LCMS (ES+): 902.8 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.99 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.14 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 9.0, 5.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.82 - 4.69 (m, 2H), 4.30 (dd, J = 11.9, 4.8 Hz, 1H), 3.14 (dq, J = 14.3, 7.6, 7.1 Hz, 4H), 3.00 (t, J = 11.8 Hz, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.58 (d, J = 14.9 Hz, 3H), 2.09 (dq, J = 13.6, 4.7 Hz, 1H), 1.95 - 1.73 (m, 5H), 1.73 - 1.46 (m, 4H), 1.26 (q, J = 6.5 Hz, 4H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例１２９
５－［２－［（３Ｒ）－３－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボニル］ピロリジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000276
 工程１：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（５８０．８４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を封管に取り、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２５ｇ、９．６６ｍｍｏｌ、１．６８ｍＬ）を室温で添加し、続いてメチル（３Ｒ）－ピロリジン－３－カルボキシレート（４００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を閉じた封管内にて１００℃で１６時間撹拌した。完了後に水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、１．５Ｎ ＨＣｌ溶液によってｐＨを６～７に調整し、ジクロロメタン中５％のメタノール（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮して、メチル（３Ｒ）－１－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］ピロリジン－３－カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、収率７８．３５％）を淡褐色の固体として得た。LCMS (ESI+): 334.2 [M + H]+。
工程２：５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を封管内の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物に取り、メチル（３Ｒ）－１－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］ピロリジン－３－カルボキシレート（３８７．１９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３３５．９１ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１３２．７７μＬ）を窒素下にて室温で添加した。反応混合物を１０分間窒素で脱ガスした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（８６．２７ｍｇ、１０５．６４μｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を閉じた封管内で１００℃に１６時間加熱した。完了後に水（１００ｍＬ）を反応混合物に添加し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を別に分離した後、回収した水層のｐＨを１．５Ｎ ＨＣｌ溶液によって６～７に調整し、生成物をジクロロメタン中５％のメタノール（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、（３Ｒ）－１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピロリジン－３－カルボン酸（２３０ｍｇ、２７４．５１μｍｏｌ、収率２５．９８％）を淡褐色の固体として得た。注：本発明者らは、この反応において加水分解が完了まで進行せず、第１の有機（酢酸エチル）層から所望の化合物のメチルエステル１２０ｍｇが回収されたことを観察した。LCMS (ESI+): 586.2 [M + H]+。
工程３：標的化合物をＴ３Ｐ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ｃ）によって調製した。アミドカップリングを（３Ｒ）－１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピロリジン－３－カルボン酸（１７０．００ｍｇ、２９０．３１μｍｏｌ）、３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（１０３．４１ｍｇ、３１９．３４μｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（１１０．８４ｍｇ、３４８．３７μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２５．１２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、３０３．３９μＬ）を用いて行って、５－［２－［（３Ｒ）－３－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボニル］ピロリジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３４．２ｍｇ、３７．９０μｍｏｌ、収率１３．０５％）を淡緑色の固体として得た。LCMS (ESI+): 855.2 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.99 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 5.70 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 11.60 Hz, 1H), 4.30-4.15 (m, 2H), 3.85-3.56 (m, 5H), 3.20-3.10 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.52-2.50 (m, 5H), 2.24-2.11 (m, 3H), 1.89-1.74 (m, 3H), 1.60-1.35 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１３０
５－［２－［（３Ｓ）－３－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボニル］ピロリジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000277
 工程１：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－ピロリジン－３－カルボキシレート（８００ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（１．５０ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の混合物にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．０２ｇ、１５．５９ｍｍｏｌ、２．７２ｍＬ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）に添加し、ジクロロメタン中１０％のメタノール（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、［２－［（３Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］ボロン酸（１．３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、収率３２．０７％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 294.1 [M + H] +。
工程２：１，４－ジオキサン（５．６ｍＬ）／水（１．４ｍＬ）中の５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－１－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］ピロリジン－３－カルボキシレート（３９６．４５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３３５．９１ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１３２．７７μＬ）の混合物を窒素で１０分間パージし、続いて［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（８６．２７ｍｇ、１０５．６４μｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。得られた濾液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中５％のメタノールを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピロリジン－３－カルボキシレート（４１０ｍｇ、５５６．３３μｍｏｌ、収率５２．６６％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 642.2 [M+H]+。
工程３：ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピロリジン－３－カルボキシレート（４１０ｍｇ、６３８．９４μｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（５．９２ｇ、５１．９２ｍｍｏｌ、４ｍＬ）を窒素雰囲気下にて０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、乾燥させて、（３Ｓ）－１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピロリジン－３－カルボン酸（３７５ｍｇ、４５５．９０μｍｏｌ、収率７１．３５％）を茶色の油として得た。LCMS (ESI+): 586.2 [M+H] +。
工程４：標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを（３Ｓ）－１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピロリジン－３－カルボン酸（３７５ｍｇ、６４０．３９μｍｏｌ）、３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（１８４．０２ｍｇ、５６８．２８μｍｏｌ、塩酸塩）、ＤＩＰＥＡ（８２７．６６ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ、１．１２ｍＬ）及びＨＡＴＵ（３６５．２４ｍｇ、９６０．５８μｍｏｌ）を用いて行って、５－［２－［（３Ｓ）－３－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボニル］ピロリジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５５．５２ｍｇ、６０．５５μｍｏｌ、収率９．４５％、ギ酸塩）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI): 853.2 [M-H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.95 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.66 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.25 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 5.69 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 4.50-4.65 (m, 1H), 4.22-4.32 (m, 1H), 4.06-4.21 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 1H), 3.66-3.80 (m, 2H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.11 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.75-2.72 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.68-2.56 (m, 3H), 2.13-2.09 (m, 3H), 1.86-1.82 (m, 3H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１３１
５－［２－［（３Ｓ）－３－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］ピロリジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000278
 工程１：封管内のＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（９２３．７９ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１．８１ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ、２．４３ｍＬ）を室温で添加し、続いてメチル２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセテート（５００ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、塩酸塩）を添加した。得られた混合物を閉じた封管内にて１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗メチル２－［（３Ｓ）－１－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］ピロリジン－３－イル］アセテート（６４０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、収率４６．９８％）を淡褐色の半固体として得た。LCMS (ESI+): 266.1 [M+H-82]+（ボロン酸質量）。
工程２：化合物５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を封管内の水（３ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）の混合物に取り、メチル２－［（３Ｓ）－１－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］ピロリジン－３－イル］アセテート（４４０．１７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及び炭酸二ナトリウム（３３５．９１ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を窒素下にて室温で添加した。反応混合物を１０分間窒素で脱ガスし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２のジクロロメタン錯体（８６．２７ｍｇ、１０５．６４μｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を閉じた封管内にて１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層のｐＨを１．５Ｎ ＨＣｌによって５～６に調整した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）によって更に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗２－［（３Ｓ）－１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピロリジン－３－イル］酢酸（２４０ｍｇ、３１３．８１μｍｏｌ、収率２９．７０％）を淡褐色の固体として得た。LCMS (ESI+): 600.2 [M+H]+。
工程３：標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングをＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－［（３Ｓ）－１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピロリジン－３－イル］酢酸（２３０ｍｇ、３８３．５８μｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（２９７．４５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、４００．８８μＬ）、ＨＡＴＵ（１７５．０２ｍｇ、４６０．３０μｍｏｌ）及び３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（１３６．６３ｍｇ、４２１．９４μｍｏｌ、塩酸塩）を用いて行って、５－［２－［（３Ｓ）－３－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］ピロリジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１４５ｍｇ、１４９．４４μｍｏｌ、収率３８．９６％、ギ酸塩）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 869.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.99 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.66 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.56 (bs, 1H), 8.13 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 5.66-5.55 (m, 1H), 4.56-4.50 (m, 1H), 4.28-4.27 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.71-3.70 (m, 1H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.21-3.19 (m, 1H), 3.14-3.06 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.68-2.53 (m, 6H), 2.25-2.08 (m, 2H), 1.95-1.73 (m, 4H), 1.55-1.33 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１３２
５－［２－［６－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボニル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000279
 工程１：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のメチル２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキシレート（７８０ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に５－ブロモ－２－クロロ－ピリミジン（８６５．９４ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて炭酸セシウム（１．６９ｇ、５．１８ｍｍｏｌ、７３６．８９μＬ）を室温で添加し、得られた反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。完了後に氷水を反応混合物に添加し、析出した固体をブフナー漏斗に通して濾過し、真空圧力下で乾燥させて、メチル２－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキシレート（１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、収率７７．８２％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 314.0 [M + H] +
工程２：１，４－ジオキサン（３ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）中のメチル２－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキシレート（２４５．５８ｍｇ、７８６．７１μｍｏｌ）の溶液をマイクロ波バイアルに取り、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、６５５．５９μｍｏｌ）、リン酸カリウム（４１７．４８ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間脱ガスし、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（２５．７９ｍｇ、３２．７８μｍｏｌ）を添加した。反応混合物にマイクロ波下にて１２０℃で１時間照射した。完了後に反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキシレートを得た（３２０ｍｇ、３４９．０３μｍｏｌ、収率５３．２４％）。LCMS (ESI+): 868.3 [M + H]+。
工程３：水（１ｍＬ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のメチル２－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキシレート（２０ｍｇ、２３．０４μｍｏｌ）の撹拌溶液に水酸化リチウム一水和物（９６６．９５μｇ、２３．０４μｍｏｌ、０．６４μＬ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。完了後に反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボン酸を得た（１５ｍｇ、１５．４０μｍｏｌ、収率６６．８２％）。LCMS (ESI+): 854.3 [M + H] +。
工程４：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボン酸（３００ｍｇ、３５１．３２μｍｏｌ）、３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（１１１．０５ｍｇ、３８６．４５μｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（２００．３７ｍｇ、５２６．９７μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７１．００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗５－［２－［６－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボニル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４００ｍｇ、１０５．０５μｍｏｌ、収率２９．９０％）を得た。LCMS (ESI): 1121.3 [M-H] +。
工程５：ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５－［２－［６－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボニル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１５０ｍｇ、１３３．５４μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１５２．２６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１０２．８８μＬ）、続いてトリイソプロピルシラン（３９．２６ｍｇ、２００．３１μｍｏｌ）を不活性雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗物質を得た。水及びアセトニトリル中の０．１％のギ酸を用いた逆相クロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、５－［２－［６－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボニル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１３．４５ｍｇ、１２．９０μｍｏｌ、収率９．６６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI): 880.9 [M-H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.78 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.64 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.22 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 5.68 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 13.20 Hz, 1H), 4.24-4.30 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.98-4.00 (m, 2H), 3.83 (d, J = 12.80 Hz, 1H), 3.37-3.31(m, 1H), 3.09 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 3.01-3.11 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.49-2.62 (m, 8H), 2.08-2.10 (m, 1H), 1.79-1.90 (m, 1H), 1.70-1.76 (m, 2H), 1.36-1.42 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１３３
５－［２－［６－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000280
 工程１：トルエン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．５ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にエチル２－（トリフェニル－ｌ－ホスホラニリデン）アセテート（２．４８ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を１３０℃で１２時間加熱した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。石油エーテル中１０％の酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－エトキシ－２－オキソ－エチリデン）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．７ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、収率８０．８４％）を油状の液体として得た。LCMS (ESI+): 182.1 [M -100 + H] +。
工程２：エタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（２－エトキシ－２－オキソ－エチリデン）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、３５５．４３ｍｍｏｌ）の溶液に１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ、３５５．４３μｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を水素圧力（１ａｔｍ）下にて室温で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（８０ｍｇ、２７６．６８μｍｏｌ、収率７７．８４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 184.2 [M -100 + H] +。
工程３：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．７ｇ、６．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（４．４４ｇ、３８．９４ｍｍｏｌ、３ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートし、乾燥させて、エチル２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）アセテート（２．２ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、収率７５．２５％、トリフルオロ酢酸塩）を薄茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 183.9 [M + H] +。
工程４：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のエチル２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）アセテート（２００ｍｇ、６７２．７９μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）及び２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（１６２ｍｇ、６７３．６１μｍｏｌ）の混合物にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４３５ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、５８６．２５μＬ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水に添加し、得られた固体を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させて、［２－［６－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］ボロン酸（２５０ｍｇ、５７３．５１μｍｏｌ、収率８５．２４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 388.2 [M + H] +。
工程５：１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）／水（１．０ｍＬ）中の［２－［６－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］ボロン酸（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及び無水第三リン酸カリウム（９００ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素ガスで２０分間パージし、続いてＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（６０ｍｇ、７６．２６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物にマイクロ波下にて１２０℃で１時間照射した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中５％のメタノールを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、エチル２－［２－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］アセテート（７５０ｍｇ、８９４．９１μｍｏｌ、収率６５．１６％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 654.3 [M + H]+。
工程６：テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）／水（４．０ｍＬ）中のエチル２－［２－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］アセテート（７００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水酸化リチウム一水和物（１４０．００ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、９２．７２μＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、１．５Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ約３に酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－［２－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］酢酸（３５０ｍｇ、３９６．４６μｍｏｌ、収率３７．０２％、塩酸塩）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 626.2 [M + H] +。
工程７：標的化合物をＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）によって調製した。アミドカップリングを２－［２－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］酢酸（２００ｍｇ、３１９．６７μｍｏｌ）、３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（９３ｍｇ、３２３．６４μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８２ｍｇ、４７８．６６μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２１０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、２８３．０２μＬ）を用いて行って、５－［２－［６－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３３．５３ｍｇ、３４．８７μｍｏｌ、収率１０．９１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 895.3 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.94 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 8.64 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 9.20, 15.00 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 5.67 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.53-4.28 (m, 1H), 4.27-3.97 (m, 1H), 3.94-3.20 (m, 5H), 3.14-2.79 (m, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.73-2.57 (m, 6H), 2.38-2.13 (m, 4H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 3H), 1.77-1.36 (m, 3H), 1.02 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例１３４
Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－２－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド
Figure 2023530030000281
 工程１：２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（２００ｍｇ、８３１．６２μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ピペリジル）アセテート（１８２．３１ｍｇ、９１４．７８μｍｏｌ、１５．８０μＬ）を、トリエチルアミン（１２６．２３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１７３．８７μＬ）とともにジオキサン（１ｍＬ）に溶解した。この混合物を９０℃に３時間加熱した。その時点で、粗反応物を濃縮して、生成物であるｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］アセテート（３３５ｍｇ、８３０．６０μｍｏｌ、収率９９．８８％）を得て、これを更に精製することなく繰り越した。LCMS (ES+): 322.1 [M+H]+（質量はピナコールエステル基の損失を反映する）
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］アセテート（３１９．５６ｍｇ、７９２．３２μｍｏｌ）、５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２５０ｍｇ、５２８．２２μｍｏｌ）、無水第三リン酸カリウム（３３６．３７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）及びジオキサン（５ｍＬ）で希釈した。マイクロ波管を１０分間アルゴンガスでパージした。Ｘｐｈｏｓ Ｇ３ Ｐｄ（４４．７１ｍｇ、５２．８２μｍｏｌ）を添加した。この管を密閉し、マイクロ波中で１００℃に３時間加熱した。粗混合物を水（５ｍｌ）で希釈した後、２０ｍＬの酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＤＣＭ中の０％→２０％のＭｅＯＨを用いたカラムクロマトグラフィーカラムによって粗物質を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］アセテート（１２９ｍｇ、１９２．６１μｍｏｌ、収率３６．４６％）を黄色の粉末として得た。LCMS (ESI+): 670.3 [M + H] +。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］アセテート（１２９．８１ｍｇ、１９３．８２μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、ＴＦＡ（５５２．５０ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ、３７３．３１μＬ）を添加した。この物質を濃縮し、トルエンを溶媒とした数回の濃縮によって残った水を除去した。２－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］酢酸（１２０ｍｇ、１９５．５６μｍｏｌ、収率１００．９０％）を粗物質として次に進めた。LCMS (ESI+): 614.1 [M + H] +。
工程４：アミドカップリングを、３－［４－（４－アミノ－１－ピペリジル）－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（４０．７２ｍｇ、１２７．１１μｍｏｌ）、２－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］酢酸（６５ｍｇ、１０５．９３μｍｏｌ）、１．５のＤＩＰＥＡ及び１．５当量のＣＯＭＵを用いるように修正することにより、標的化合物を手順Ｂによって調製した。逆相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ及び水（０．０１％ＴＦＡ））によって粗物質を精製して、Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－２－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド（４．９ｍｇ、４．５６μｍｏｌ、収率４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 916.3 [M + H] +。
実施例１３５
１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023530030000282
 工程１：ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－ピリミジン（１ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジル）カルバメート（１．３３ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．００ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ、２．７０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１２０℃に１２時間加熱した。完了後に反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗残渣を得た。ｐｅｔ－エーテル中２０％→３０％の酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１．２ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、収率５８．７７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 371.1 [M+H]+
工程２：マイクロ波バイアル内のジオキサン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、５７６．５３μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２３５．４５ｍｇ、６３４．１８μｍｏｌ）の撹拌溶液にＫ３ＰＯ４（３６７．１３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０分間脱ガスし、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１３６．０８ｍｇ、１７２．９６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物にマイクロ波下にて１２０℃で１時間照射した。完了後に反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗物質を得た。ｐｅｔ－エーテル中７０％→１００％の酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー化合物によって粗化合物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２００ｍｇ、１８９．８５μｍｏｌ、収率３２．９３％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 685.3 [M+H]+。
工程３：０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２００ｍｇ、２９２．０８μｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、１０．６５ｍｇ、２９２．０８μｍｏｌ、１３．３１μＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、２２５．４１μｍｏｌ、収率７７．１７％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 585.1 [M+H]+
工程４：標的化合物をＣＯＭＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ）によって調製した。アミドカップリングを５－［２－（４－アミノ－１－ピペリジル）ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２２０ｍｇ、３８５．５５μｍｏｌ）、１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペリジン－４－カルボン酸（１３４．６９ｍｇ、３８５．５５μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４９．４９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２０１．４７μＬ）及びＣＯＭＵ（１８１．６３ｍｇ、４２４．１１μｍｏｌ）を用いて行って、１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］ピペリジン－４－カルボキサミド（２６．２０ｍｇ、２７．７７μｍｏｌ、収率７．２０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 916.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.05 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.68 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 6.84-6.89 (m, 1H), 6.49-6.55 (m, 1H), 6.38-6.45 (m, 1H), 5.81 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 12.80 Hz, 2H), 4.55-4.65 (m, 1H), 4.24-4.29 (m, 1H), 4.12-4.18 (m, 1H), 3.11-3.17 (m, 5H), 2.88-2.99 (m, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.56-2.76 (m, 5H), 2.74 (s, 3H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.61-1.91 (m, 9H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１３６
１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023530030000283
 工程１：ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－ピリミジン（１ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメート（１．２４ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．００ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ、２．７０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１２０℃に１２時間加熱した。完了後に反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗物質を得た。粗化合物を石油エーテルで洗浄して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－４－ピペリジル］カルバメート（２ｇ、５．０９ｍｍｏｌ、収率９８．５４％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 357.1 [M+H]+
工程２：１，４－ジオキサン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、５７６．５３μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－４－ピペリジル］カルバメート（２２６．５６ｍｇ、６３４．１８μｍｏｌ）の撹拌溶液にＫ３ＰＯ４（３６７．１３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０分間脱ガスし、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１３６．０８ｍｇ、１７２．９６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物に１２０℃で１時間マイクロ波を照射した。完了後に反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗物質を得た。石油エーテル中７０％→１００％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー化合物によって粗化合物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］カルバメート（２２０ｍｇ、２３２．８８μｍｏｌ、収率４０．３９％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 671.2 [M+H]+。
工程３：０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］カルバメート（２２０ｍｇ、３２８．００μｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ、１１．９６ｍｇ、３２８．００μｍｏｌ、１４．９５μＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗５－［２－（４－アミノ－１－ピペリジル）ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２２０ｍｇ、２３９．１８μｍｏｌ、収率７２．９２％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 571.1 [M+H]+
工程４：標的化合物をＣＯＭＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ）によって調製した。アミドカップリングを５－［２－（４－アミノ－１－ピペリジル）ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２２０ｍｇ、３８５．５５μｍｏｌ）、１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペリジン－４－カルボン酸（１３４．６９ｍｇ、３８５．５５μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４９．４９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２０１．４７μＬ）及びＣＯＭＵ（１８１．６３ｍｇ、４２４．１１μｍｏｌ）を用いて行って、１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド（３９．８１ｍｇ、４１．９３μｍｏｌ、収率１０．２１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 902.4 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.05 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.66 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 6.84 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 2.40, 14.80 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 2.00, 8.40 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 13.60 Hz, 2H), 4.22-4.32 (m, 1H), 3.85-3.96 (m, 1H), 3.06-3.33 (m, 6H), 2.55-2.80 (m, 5H), 2.74 (s, 3H), 2.07-2.20 (m, 2H), 1.73-1.91 (m, 6H), 1.24-1.39 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１３７
４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキサミド
Figure 2023530030000284
 工程１：１，４－ジオキサン（８．７９ｍＬ）及び水（２．２０ｍＬ）の混合物中の５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波バイアルに取り、［２－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］ボロン酸（５３０．９４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、無水第三リン酸カリウム（８４０．０２ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を窒素下にて室温で添加した。反応混合物を１０分間窒素で脱ガスした後、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（４９．８７ｍｇ、６３．３９μｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物をマイクロ波中で１２０℃に１時間加熱した。完了後に水を反応混合物に添加し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の８０％の酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］カルバメート（３８０ｍｇ、５３８．２２μｍｏｌ、収率４２．４６％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES+): 671.8 [M+H]+
工程２：１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］カルバメート（３８０ｍｇ、５６６．５５μｍｏｌ）を取り、塩化水素溶液（１，４－ジオキサン中４．０Ｍ）（２０．６６ｍｇ、５６６．５５μｍｏｌ、２５．８２μＬ）を添加した。室温で４時間撹拌し、濃縮して、５－［２－（４－アミノ－１－ピペリジル）ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３３５ｍｇ、５２４．２４μｍｏｌ、収率９２．５３％、塩酸塩）をオフホワイト色の固体として得て、これを更に精製することなく繰り越した。LCMS (ES+): 571.5 [M+H]+
工程３：０℃でＴＨＦ（１ｍＬ）／ＤＣＭ（１ｍＬ）に３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（４３．０５ｍｇ、１３２．９４μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を取り、ＤＩＰＥＡ（９３．７１ｍｇ、７２５．１１μｍｏｌ、１２６．３０μＬ）、続いてトリホスゲン（１４．３４ｍｇ、４８．３４μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。５－［２－（４－アミノ－１－ピペリジル）ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（８２．７４ｍｇ、１２０．８５μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）を部分的にＴＨＦ（１ｍＬ）／ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、２当量のＤＩＰＥＡを添加した。この物質は完全には溶解しなかった。更に２ｍＬのＴＨＦを添加し、超音波処理した。溶液を反応物に添加した。第２の容器を２ｍＬのＴＨＦで洗浄し、超音波処理したところ、全ての固体が溶液になっているようであった。反応混合物を７０℃に一晩加熱した。冷却後、反応物をＤＣＭ及び水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。ＲＰ ｉｓｃｏ（ＴＦＡを含む０％→１００％のＡＣＮ／水）によって粗物質を精製して、４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキサミド（２４ｍｇ、２３．０９μｍｏｌ、収率１９．１０％、トリフルオロ酢酸塩）を凍結乾燥後にオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+): 443.2 [M/2+H]+, 884.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.99 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.72 - 8.64 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.30 - 6.16 (m, 1H), 4.73 - 4.61 (m, 2H), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 4.14 - 4.00 (m, 5H), 3.19 - 2.98 (m, 4H), 2.84 - 2.63 (m, 5H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.10 (dq, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 3H), 1.67 (dd, J = 13.2, 3.5 Hz, 2H), 1.50 - 1.33 (m, 4H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例１３８
Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023530030000285
 工程１：ｔ－ＢｕＯＨ（４．８５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ピペリジル］カルバメート（１５０ｍｇ、４８４．８４μｍｏｌ）及び２，６－ジベンジルオキシ－３－ヨード－ピリジン（２２２．５３ｍｇ、５３３．３３μｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（４７３．９２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をアルゴンでパージすることによってよく脱ガスした。次いで、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４４．８０ｍｇ、４８．４８μｍｏｌ）を添加し、再び反応物を脱ガスした。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、小さなセライトのパッドで濾過し、酢酸エチルでよく洗浄した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、濾過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を油として得た。これを、ヘキサン中４０％のＥＡで溶離するシリカを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋なｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［４－［（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］カルバメート（１００ｍｇ、１５８．６８μｍｏｌ、収率３２．７３％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 600 [M+H]+
工程２：ＥｔＯＨ（５ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［４－［（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］カルバメート（７５ｍｇ、１２５．２７μｍｏｌ）を取り、５％パラジウム活性炭ペースト５Ｒ４３７（４．００ｍｇ、３７．５８μｍｏｌ）を添加してから、Ｈ２バルーンでフラスコ及び溶媒をパージした。反応物を水素雰囲気（バルーン圧）下にて室温で１６時間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、ＥｔＯＨ（３回）及びＥｔＯＡｃ（３回）で洗浄してから濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］カルバメート（５０ｍｇ、１１２．９７μｍｏｌ、収率９０．１８％）を乾性油として得て、これを更に精製することなく繰り越した。LCMS (ESI+): 421 [M+H]+
工程３：ＤＣＭ（２ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］カルバメート（５０ｍｇ、１１８．９１μｍｏｌ）を取り、ＴＦＡ（７４０．００ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ、５００μＬ）を添加した。３時間撹拌し、トルエンから濃縮して（３回）、３－［４－（４－アミノ－１－ピペリジル）－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（４５ｍｇ、９８．４２μｍｏｌ、収率８２．７６％、トリフルオロ酢酸塩）を油として得て、これを更に精製することなく次の工程に用いた。LCMS (ESI+): 321 [M+H]+
工程４：ＤＣＥ（４３１．７７μＬ）に３－［４－（４－アミノ－１－ピペリジル）－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（２１．３８ｍｇ、４９．２１μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）を取り、０℃まで冷却した。ＴＥＡ（２２．６３ｍｇ、２２３．６８μｍｏｌ、３１．１８μＬ）、続いて（４－ニトロフェニル）カルボノクロリデート（９．９２ｍｇ、４９．２１μｍｏｌ）を添加し、徐々に室温まで温めた。２時間後、反応物を０℃まで冷却し、ＮＭＰ（４３１．７７μＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３０ｍｇ、４４．７４μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）及びＴＥＡ（２２．６３ｍｇ、２２３．６８μｍｏｌ、３１．１８μＬ）の溶液を添加した。徐々に室温まで温めながら、反応物を一晩撹拌した。反応物を濃縮し、精製用逆相ｉｓｃｏカラム（ＴＦＡを含む０％→１００％のＡＣＮ／水）に直接ロードして、Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド（８ｍｇ、７．４７μｍｏｌ、収率１６．７１％、トリフルオロ酢酸塩）を凍結乾燥後に固体として得た。LCMS (ESI+): 904 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.93 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.51 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 6.55 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.20 - 5.40 (m, 4H) 4.33 - 4.24 (m, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 4H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 6.7, 3.9 Hz, 4H), 3.32 (s, 1H), 3.05 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 2.66 (s, 4H), 2.52 (dt, J = 16.7, 3.9 Hz, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.88 (s, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.75 (s, 1H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例１３９
Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］－４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023530030000286
 工程１：アセトニトリル（７．７３ｍＬ）に１－フルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（２ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメート（２．８４ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）を取り、ジイソプロピルエチルアミン（３．６６ｇ、２８．３５ｍｍｏｌ、４．９４ｍＬ）を添加してから１１０℃に一晩加熱した。室温まで冷却し、残渣を濃縮してから、フラッシュクロマトグラフィー（０％→６０％のＥｔＯＡｃ／ｈｘ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（４－ニトロフェニル）－４－ピペリジル］カルバメートを黄色の固体として得た（４．２ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ、収率９２．２０％）。LCMS (ES+): 322.3 [M+H]+
工程２：エタノール（１０３．０８ｍＬ）／水（２５．７７ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（４－ニトロフェニル）－４－ピペリジル］カルバメート（４．２ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ）を取り、鉄粉（３．６５ｇ、６５．３５ｍｍｏｌ、４６４．２７μＬ）及び塩化アンモニウム（２．１０ｇ、３９．２１ｍｍｏｌ、１．３７ｍＬ）を添加してから８０℃に加熱した。１２時間後、室温まで冷却し、ＥｔＯＨで希釈してからセライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び飽和重炭酸塩溶液の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してから、フラッシュクロマトグラフィー（０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（４－アミノフェニル）－４－ピペリジル］カルバメート（１．９ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、収率４７．４０％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES+): 292.3 [M+H]+
工程３：ＤＭＦ（６．２７ｍＬ）に３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（２．５０ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（４－アミノフェニル）－４－ピペリジル］カルバメート（１．９ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を取り、重炭酸ナトリウム（５４７．７７ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ、２５３．６０μＬ）を添加した。８０℃に一晩加熱してから室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水の間で分配した。有機層を水中５％のＬｉＣｌで３回洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％→１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］カルバメート（２．０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、収率７２．４０％）を非晶質固体として得た。LCMS (ES+): 403.4 [M+H]+
工程４：ＤＣＭ（６ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］カルバメート（１ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を取り、ＴＦＡ（２．９６ｇ、２５．９６ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を添加した。８時間撹拌し、トルエンから濃縮して（３回）、３－［４－（４－アミノ－１－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（９００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、収率８２．６４％、トリフルオロ酢酸塩）をオフホワイト色の固体として得て、これを更に精製することなく繰り越した。LCMS (ES+): 303.3 [M+H]+
工程５：ＤＣＭ（５９２．８３μＬ）に３－［４－（４－アミノ－１－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（６７．１３ｍｇ、１６１．２２μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）を取り、０℃まで冷却した。ＴＥＡ（７４．１５ｍｇ、７３２．８３μｍｏｌ、１０２．１４μＬ）、続いて（４－ニトロフェニル）カルボノクロリデート（３２．５０ｍｇ、１６１．２２μｍｏｌ）を添加し、徐々に室温まで温めた。２時間後、反応物を０℃まで冷却し、ＮＭＰ（５９２．８３μＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１１５ｍｇ、１４６．５７μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）及びＴＥＡ（７４．１５ｍｇ、７３２．８３μｍｏｌ、１０２．１４μＬ）の溶液を添加した。徐々に室温まで温めながら、反応物を一晩撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、水で分配した。有機層を保持し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してから、０％→２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いたｉｓｃｏによって精製した。純粋な画分を濃縮し、１：１のＡＣＮ：水から遊離塩基を凍結乾燥させて、Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］－４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド（２０ｍｇ、２１．１３μｍｏｌ、収率１４．４２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+): 443.7 [M/2+H]+, 885.8 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.99 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.59 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.5, 5.8 Hz, 2H), 6.66 - 6.57 (m, 2H), 6.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.20 (ddd, J = 11.6, 7.2, 4.8 Hz, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 3H), 3.66 - 3.52 (m, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 5H), 3.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.74 (s, 4H), 2.64 - 2.55 (m, 3H), 2.20 - 2.06 (m, 1H), 1.92 - 1.75 (m, 3H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例１４０
Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023530030000287
 ＤＭＦ（２ｍＬ）に３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２３５．９１ｍｇ、３７５．３４μｍｏｌ、ビス－ＨＣｌ塩）を取り、ＤＩＰＥＡ（１４５．５３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１９６．１３μＬ）を０℃で添加した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３－［３－フルオロ－４－（４－イソシアナト－１－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（１３０ｍｇ、３７５．３４μｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を室温まで温めた。一晩撹拌した後、ＤＣＭを濃縮除去し、逆相ｉｓｃｏ（ギ酸を含む０％→１００％のＡＣＮ／水）に直接ロードした。凍結乾燥後、Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキサミド（５０ｍｇ、５０．１１μｍｏｌ、収率１３．３５％、ギ酸塩）をオフホワイト色の固体として単離した。LCMS (ES+): 452.2 [M/2+H]+, 902.7 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.93 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 - 8.46 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.56 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 9.3, 8.9, 1.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.53 - 6.44 (m, 1H), 6.44 - 6.34 (m, 2H), 5.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.24 (ddd, J = 12.0, 7.6, 4.9 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 7.0, 3.5 Hz, 5H), 3.44 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.09 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.78 - 2.51 (m, 4H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.83 (dd, J = 16.5, 8.2 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 1H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例１４１
Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023530030000288
 工程１：ＴＨＦ（７ｍＬ）中の３－［４－（４－アミノ－１－ピペリジル）－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．７ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、塩酸塩）の溶液にトリエチルアミン（９９２．５５ｍｇ、９．８１ｍｍｏｌ、１．３７ｍＬ）及び（４－ニトロフェニル）カルボノクロリデート（４７４．５０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を窒素下にて０℃で添加した。得られた溶液を室温まで温め、３時間撹拌した。完了後に得られた溶液を減圧下で濃縮して、粗（４－ニトロフェニル）Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］カルバメート（１．２７ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、収率９９．３６％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 486.2 [M + H] +。
工程２：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（４－ニトロフェニル）Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］カルバメート（２５０．００ｍｇ、５１４．９７μｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１２４．８１ｍｇ、２１７．０４μｍｏｌ、塩酸塩）の溶液と、トリエチルアミン（２６０．５５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、３５８．８８μＬ）とを窒素下にて－３０℃で添加した。得られた溶液を６時間徐々に室温まで温めた。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィー（カラム：１００ｇのＲｅｄｉｓｅｐ Ｒｆ Ｃ１８、移動相Ａ：０．１％の酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：ＡＣＮ）によって粗化合物を精製して、Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド（９４ｍｇ、１０５．２６μｍｏｌ、収率２０．４４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI): 885.3 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.79 (s, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.59-7.59 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 6.86-6.86 (m, 1H), 6.51 (d, J = 12.40 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 6.80 Hz, 2H), 5.82-5.80 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 3.81-3.79 (m, 4H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.46-3.43 (m, 4H), 3.15-3.09 (m, 4H), 2.74-2.71 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.62-2.53 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.84-1.81 (m, 3H), 1.60-1.62 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１４２
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ヒドロキシ－シクロヘキシル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000289
 工程１：アセトニトリル（１００ｍＬ）中の４－フェニルシクロヘキサノン（１０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にテトラフルオロホウ酸ニトロニウム（１０．６７ｇ、８０．３５ｍｍｏｌ）を－５℃で少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を０℃で冷水（１００ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。石油エーテル中３０％の酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、４－（４－ニトロフェニル）シクロヘキサノン（３．８ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ、収率３０．２０％）を緑色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 3.14-3.21 (m, 1H), 2.56-2.59 (m, 4H), 2.25-2.30 (m, 2H), 1.94-2.05 (m, 2H)。
工程２：テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の酢酸メチル（１．２２ｇ、１６．４２ｍｍｏｌ、１．３０ｍＬ）の撹拌溶液にテトラヒドロフラン中１．０ＭのＬｉＨＭＤＳ（３．４３ｇ、２０．５３ｍｍｏｌ、２０．５２ｍＬ）を窒素雰囲気下にて－７８℃で滴加した。反応混合物を－７８℃で１５分間撹拌し、続いてテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４－（４－ニトロフェニル）シクロヘキサノン（１．８ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７８℃で３時間撹拌した。反応混合物を０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。石油エーテル中４０％の酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、メチル２－［１－ヒドロキシ－４－（４－ニトロフェニル）シクロヘキシル］アセテート（１．２ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、収率４９．８３％）を緑色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ δ 8.15 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.72-2.63 (m, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.59-1.66 (m, 2H), 1.49-1.53 (m, 2H)。
工程３：テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）／水（１２ｍＬ）／メタノール（１２ｍＬ）中のメチル２－［１－ヒドロキシ－４－（４－ニトロフェニル）シクロヘキシル］アセテート（４９８．６３ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＬｉＯＨ（２８５．３５ｍｇ、６．８０ｍｍｏｌ、１８８．９８μＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。１．５Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いて、反応混合物をｐＨ約１に酸性化し、得られた固体を濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、２－［１－ヒドロキシ－４－（４－ニトロフェニル）シクロヘキシル］酢酸（０．３７ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、収率６７．０２％）を緑色の固体として得た。LCMS (ESI): 278.1 [M-H] +。
工程４：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．２ｇ、３５９．３３μｍｏｌ）及び２－［１－ヒドロキシ－４－（４－ニトロフェニル）シクロヘキシル］酢酸（１００．３６ｍｇ、３５９．３３μｍｏｌ）の混合物にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８５．７６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、２５０．３６μＬ）、続いてＨＡＴＵ（１３６．６３ｍｇ、３５９．３３μｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。石油エーテル中８０％の酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－［４－［２－［１－ヒドロキシ－４－（４－ニトロフェニル）シクロヘキシル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．２２ｇ、２３３．０３μｍｏｌ、収率６４．８５％）を薄黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 818.8 [M + H] +。
工程５：メタノール（１０ｍＬ）／酢酸エチル（１０ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－［４－［２－［１－ヒドロキシ－４－（４－ニトロフェニル）シクロヘキシル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．２２ｇ、２６８．９９μｍｏｌ）及び２０％のジヒドロキシパラジウム（１３０ｇ、９２５．７０ｍｍｏｌ）の混合物をＨ２ガス圧力（１ａｔｍ）下にて室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、乾燥させて、５－［２－［４－［２－［４－（４－アミノフェニル）－１－ヒドロキシ－シクロヘキシル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．１３５ｇ、１０５．４６μｍｏｌ、収率３９．２１％）を薄黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 788.2 [M + H]+。
工程６：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の５－［２－［４－［２－［４－（４－アミノフェニル）－１－ヒドロキシ－シクロヘキシル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１３０ｍｇ、１６５．００μｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＨＣＯ３（４１．５８ｍｇ、４９５．００μｍｏｌ、１９．２５μＬ）、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（７９．２０ｍｇ、４１２．５０μｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン中１０％のイソプロパノール（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：水中０．１％のギ酸、移動相Ｂ：ＡＣＮ、波長：２１５ｎｍ）によって粗生成物を精製して、５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ヒドロキシ－シクロヘキシル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１５．５７ｍｇ、１６．０８μｍｏｌ、収率９．７５％）を薄緑色の固体として得た。LCMS (ESI+): 899.8 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.80 (bs, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.66 (d, J = 2.00 Hz, 2H), 8.55 (bs, 1H), 8.34 (bs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.13-7.18(m, 1H), 7.01 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 5.63 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.34-3.88 (m, 9H), 3.07 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.67-2.79 (m, 7H), 2.10 (m, 2H), 1.86-1.91 (m, 3H), 1.52-1.69 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１４３
５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］エチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000290
 工程１：メタノール（５．０ｍＬ）中の３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（４０５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２，２－ジメトキシアセトアルデヒド（２６０．４１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２２６．４４μＬ）を室温で添加し、続いて酢酸（７．５１ｍｇ、１２５．０７μｍｏｌ、７．１５μＬ）及びＭＰ－シアノ水素化ホウ素（１．０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。完了後に反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の１０％のメタノールを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、３－［４－［１－（２，２－ジメトキシエチル）－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（１９０ｍｇ、３８４．５９μｍｏｌ、収率３０．７５％）を灰色の固体として得た。LCMS (ESI+): 376.3 [M + H] +
工程２：ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の３－［４－［１－（２，２－ジメトキシエチル）－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（１９０ｍｇ、５０６．０４μｍｏｌ）の撹拌溶液に３Ｍ ＨＣｌ（３．２０ｇ、８７．７７ｍｍｏｌ、４．０ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を６０℃で８時間加熱した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮した。水（２０ｍＬ）を粗化合物に添加し、凍結乾燥して、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセトアルデヒド（１７９ｍｇ、３２６．８３μｍｏｌ、収率６４．５９％）を茶色の固体として得た。この粗化合物を更なる精製を一切行わずに次に進めた。LCMS (ESI): 330.3 [M + H] +
工程３：メタノール（２．０ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２５ｍｇ、４２．２３μｍｏｌ、塩酸塩）の撹拌溶液に２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセトアルデヒド（３７．５０ｍｇ、１０２．５０μｍｏｌ）を室温で添加し、続いて酢酸（２５３．５６μｇ、４．２２μｍｏｌ、２４１μＬ）（２滴）及びＭＰ－シアノ水素化ホウ素（５０ｍｇ、４２．２３μｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を７０℃に４時間加熱した。完了後に反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ酢酸アンモニウム：ＡＣＮ）によって粗化合物を精製し、画分を凍結乾燥して、５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］エチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２．９０ｍｇ、２．９９μｍｏｌ、収率７．０８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 869.3 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.90 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.52-8.49 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.27 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 6.99-6.95 (m, 3H), 6.61 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 5.66 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.36-4.20 (m, 1H), 3.56-3.35 (m, 5H), 3.13-3.06 (m, 4H), 2.72-2.50 (m, 12H), 2.35-2.33 (m, 2H), 2.12-2.09 (m, 3H), 1.88-1.61 (m, 5H), 1.03-1.00 (m, 3H)。
実施例１４４
５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］エチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000291
 工程１：メタノール（５．０ｍＬ）中の３－［４－（４－ピペリジル）フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオン（２２０ｍｇ、６７７．３４μｍｏｌ）の撹拌溶液に２，２－ジメトキシアセトアルデヒド（１３０ｍｇ、７４９．２５μｍｏｌ、１１３．０４μＬ）を室温で添加し、続いて同じ温度で酢酸（４．０７ｍｇ、６７．７３μｍｏｌ、３．８７μＬ）及びＭＰ－シアノ水素化ホウ素（５００ｍｇ、６７７．３４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。完了後に反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物を、ＤＣＭ中１０％のメタノールを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－［４－［１－（２，２－ジメトキシエチル）－４－ピペリジル］フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオン（１６４ｍｇ、４３５．００μｍｏｌ、収率６４．２２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 377.3 [M + H]+
工程２：トリフルオロ酢酸（４．４４ｇ、３８．９４ｍｍｏｌ、３．０ｍＬ）中の３－［４－［１－（２，２－ジメトキシエチル）－４－ピペリジル］フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオン（１４０ｍｇ、３７１．９０μｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセトアルデヒド（１５６ｍｇ、２１３．３２μｍｏｌ、収率５７．３６％）を薄茶色のゴム状の液体として得て、これを精製を一切行わずに次の工程に繰り越した。LCMS (ESI+): 331.1 [M + H]+
工程３：メタノール（２．０ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２０ｍｇ、３３．７８μｍｏｌ、塩酸塩）の撹拌溶液に室温で２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセトアルデヒド（３０．０２ｍｇ、６７．５６μｍｏｌ）を添加し、続いて酢酸（２０２．８５μｇ、３．３８μｍｏｌ、１９３μＬ）（２滴）及びＭＰ－シアノ水素化ホウ素（５０ｍｇ、３３．７８μｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を７０℃に５時間加熱した。完了後に反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、画分を凍結乾燥して、５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］エチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５．６５ｍｇ、５．７０μｍｏｌ、収率１６．８８％）を淡黄色のゴム状の液体（吸湿性）として得た。LCMS (ESI+): 870.2 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.99 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.57-8.54 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.24hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.30-7.10 (m, 4H), 7.01-6.97 (m, 2H), 6.89-6.87 (m, 1H), 5.20-5.16 (m, 1H), 3.62-3.60 (m, 10H), 3.14-3.09 (m, 5H), 2.73-2.50 (m, 6H), 2.03-1.87 (m, 8H), 1.02 (t, J = 7.12 Hz, 3H)。
実施例１４５
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ヒドロキシ－シクロヘキシル］エチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000292
 工程１：アセトニトリル（１００ｍＬ）中の４－フェニルシクロヘキサノン（１０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にテトラフルオロホウ酸ニトロニウム（１０．６７ｇ、８０．３５ｍｍｏｌ）を－５℃で少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。完了後に反応混合物を冷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。粗化合物を、石油エーテル中２５％→３０％の酢酸エチルを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィー（６０～１２０シリカゲル）により精製し、４－（４－ニトロフェニル）シクロヘキサノン（３．８ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ、収率３０．２０％）を緑色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 3.14-3.21 (m, 1H), 2.57-2.59 (m, 4H), 2.25-2.31 (m, 2H), 1.94-2.05 (m, 2H)。
工程２：乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の酢酸メチル（６７５．７９ｍｇ、９．１２ｍｍｏｌ、７２３．５４μＬ）の撹拌溶液にＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１１．４０ｍｍｏｌ、１１．４０ｍＬ）を窒素雰囲気下にて－７８℃で滴加した。反応混合物を－７８℃で１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４－（４－ニトロフェニル）シクロヘキサノン（１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で滴加し、同じ温度で３時間反応混合（reaction mixture）を続けた。完了後に反応混合物を０℃にて飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。粗化合物を溶離液としてｐｅｔ－エーテル中３５％→４５％の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー（６０～１２０シリカゲル）により精製し、メチル２－［１－ヒドロキシ－４－（４－ニトロフェニル）シクロヘキシル］アセテート（０．５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、収率３７．３７％）を緑色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.15 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.65-2.63 (m, 3H), 1.90-1.99 (m, 2H), 1.64-1.75 (m, 2H), 1.47-1.61 (m, 4H)。
工程３：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル２－［１－ヒドロキシ－４－（４－ニトロフェニル）シクロヘキシル］アセテート（０．９ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素雰囲気下にて－７８℃で水素化リチウムアルミニウム（９．２１ｍｍｏｌ、４．６０ｍＬ）を滴加し、同じ温度で３時間反応混合を続けた。完了後に反応混合物を０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）を滴下してクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。所望の粗物質を、溶離液として石油エーテル中６０％→７０％の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー（６０～１２０シリカゲル）により精製し、１－（２－ヒドロキシエチル）－４－（４－ニトロフェニル）シクロヘキサノール（０．３５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率４２．９９％）を黄色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13-8.17 (m, 2H), 7.51-7.57 (m, 2H), 4.35-4.40 (m, 2H), 3.58-3.63 (m, 2H), 2.66-2.72 (m, 1H), 1.70-1.77 (m, 6H), 1.42-1.65 (m, 4H)。
工程４：ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の１－（２－ヒドロキシエチル）－４－（４－ニトロフェニル）シクロヘキサノール（３５０．００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に５℃で２－ヨードキシ安息香酸（１．１１ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。完了後に反応混合物を０℃にて１０％重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、粗２－［１－ヒドロキシ－４－（４－ニトロフェニル）シクロヘキシル］アセトアルデヒド（０．３１ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、収率８９．２５％）を薄黄色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.82 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 4.96 (s, 1H), 2.65-2.71 (m, 3H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.58-1.63 (m, 4H)。
工程５：メタノール（１５ｍＬ）中の２－［１－ヒドロキシ－４－（４－ニトロフェニル）シクロヘキシル］アセトアルデヒド（０．２８ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＭＰ－ａシアノ水素化ホウ素（７００ｍｇ）、酢酸（４９．２７ｍｇ、８２０．５０μｍｏｌ、４６．９２μＬ）、酢酸ナトリウム（１６５．９９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１０８．４９μＬ）及び３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．３ｇ、５０５．８６μｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。完了後に反応混合物を濾過して濃縮し、水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を得た。粗化合物を、溶離液としてＤＣＭ中５％→１０％のメタノールを用いるカラムクロマトグラフィー（６０～１２０シリカゲル）により精製して、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－［４－［２－［１－ヒドロキシ－４－（４－ニトロフェニル）シクロヘキシル］エチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．１８ｇ、１６０．６６μｍｏｌ、収率３１．７６％）を薄茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 803.7 [M + H] +
工程６：メタノール（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－［４－［２－［１－ヒドロキシ－４－（４－ニトロフェニル）シクロヘキシル］エチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１８０ｍｇ、２２３．９２μｍｏｌ）の撹拌溶液にＰｄ（ＯＨ）２（１２０ｍｇ、８５４．４９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を窒素でパージし、セライトパッドを通した濾過によって触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮して、粗５－［２－［４－［２－［４－（４－アミノフェニル）－１－ヒドロキシ－シクロヘキシル］エチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．１４ｇ、１５１．２５μｍｏｌ、収率６７．５５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 774.3 [M + H] +
工程７：封管内で、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５－［２－［４－［２－［４－（４－アミノフェニル）－１－ヒドロキシ－シクロヘキシル］エチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリミジン（１２５．１５ｍｇ、１６１．７２μｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＨＣＯ３（４０．７６ｍｇ、４８５．１５μｍｏｌ、１８．８７μＬ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（７７．６３ｍｇ、４０４．２９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％のＩＰＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣ（水中の０．１％ギ酸：アセトニトリル）により精製し、画分を凍結乾燥して、所望の生成物である５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ヒドロキシ－シクロヘキシル］エチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２３．２４ｍｇ、２３．４４μｍｏｌ、収率１４．４９％）を薄緑色の固体として得た。LCMS (ESI+): 885.3 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.00 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.68 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 5.63 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.31-4.21 (m, 1H), 3.12 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.51-2.79 (m, 7H), 2.71 (s, 3H), 2.42-2.33 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.92-1.59 (m, 8H), 1.59-1.41 (m, 4H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
実施例１４６
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－２－オキソ－１－ピペリジル］エチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000293
 工程１：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ピリジン－２－オン（５ｇ、２８．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にカリウム２－メチルプロパン－２－オレート（６．４５ｇ、５７．４７ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（９２６．３７ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－１，１－ジメトキシ－エタン（９．７１ｇ、５７．４７ｍｍｏｌ、６．７９ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で１４時間撹拌した。反応の完了後に氷冷水を添加し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、所望の粗化合物を得た。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中４０％→５５％の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー（６０～１２０シリカゲル）により精製し、４－ブロモ－１－（２，２－ジメトキシエチル）ピリジン－２－オン（４．５１ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ、収率４９．１０％）を得た。LCMS (ESI+): 263.9 [M+H]+。
工程２：１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－（２，２－ジメトキシエチル）ピリジン－２－オン（４．５ｇ、１７．１７ｍｍｏｌ）を封管に取り、Ｋ３ＰＯ４（１０．９３ｇ、５１．５１ｍｍｏｌ）及び（４－ニトロフェニル）ボロン酸（３．４４ｇ、２０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスで１０分間パージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ジクロロメタン（１．４０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、再び窒素ガスで５分間パージした。反応混合物を９０℃で１４時間撹拌した。完了後に反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。石油エーテル中４０％→５５％の酢酸エチルを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィー（６０～１２０シリカゲル）によって粗物質から所望の生成物を精製し、１－（２，２－ジメトキシエチル）－４－（４－ニトロフェニル）ピリジン－２－オン（３．５ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ、収率６５．１４％）を得た。LCMS (ESI+): 305.1 [M+H]+。
工程３：水（８ｍＬ）、エタノール（３２ｍＬ）中の１－（２，２－ジメトキシエチル）－４－（４－ニトロフェニル）ピリジン－２－オン（５．０ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ）の溶液に鉄粉（４．５９ｇ、８２．１６ｍｍｏｌ、５８３．７２μＬ）及び塩化アンモニウム（２．６４ｇ、４９．２９ｍｍｏｌ、１．７２ｍＬ）を添加し、７０℃で４時間加熱した。反応混合物を濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４－（４－アミノフェニル）－１－（２，２－ジメトキシエチル）ピリジン－２－オン（３．４ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ、収率６９．８５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 274.9 [M+H]+。
工程４：１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の４－（４－アミノフェニル）－１－（２，２－ジメトキシエチル）ピリジン－２－オン（８００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、２，６－ジベンジルオキシ－３－ブロモ－ピリジン（１．０８ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．３８ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で１０分間脱ガスした。ビスジベンジリデンアセトンパラジウム（２６７．０６ｍｇ、２９１．６４μｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１３９．０３ｍｇ、２９１．６４μｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１００℃に１４時間加熱した。反応の完了後に反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、石油エーテル中７０％の酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－［４－［（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）アミノ］フェニル］－１－（２，２－ジメトキシエチル）ピリジン－２－オン（１．１ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、収率６２．０３％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 564.3 [M+H]+。
工程５：酢酸エチル（８ｍＬ）、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中の４－［４－［（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）アミノ］フェニル］－１－（２，２－ジメトキシエチル）ピリジン－２－オン（１．２ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間脱ガスし、水酸化パラジウム炭素（２０重量％、５０％水、６００ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、Ｈ２バルーン圧（１ａｔｍ）下で１４時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得て、これをジエチルエーテルでトリチュレートし、３－［４－［１－（２，２－ジメトキシエチル）－２－オキソ－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（６５０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、収率７３．６１％）を薄緑色の固体として得た。LCMS (ESI+): 388.1 [M-H]+。
工程６：ジクロロメタン（３ｍＬ）中の３－［４－［１－（２，２－ジメトキシエチル）－２－オキソ－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（６００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（７．４０ｇ、６４．９０ｍｍｏｌ、５ｍＬ）を添加して６０℃で５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗物質を得て、これをジエチルエーテルでトリチュレートし、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－２－オキソ－１－ピペリジル］アセトアルデヒド（５００ｍｇ、９７２．８９μｍｏｌ、収率６３．１５％）を薄緑色の固体として得た。LCMS (ESI+): 344.1 [M+H]+。
工程７：メタノール（２０ｍＬ）の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２５０ｍｇ、４４９．１７μｍｏｌ）の撹拌溶液に２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－２－オキソ－１－ピペリジル］アセトアルデヒド（３５４．７４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いて酢酸カリウム（４４．０８ｍｇ、４４９．１７μｍｏｌ、２８．０８μＬ）、酢酸（５．３９ｍｇ、８９．８３μｍｏｌ、５．１４μＬ）及びＭＰ－シアノ水素化ホウ素（８００ｍｇ、４４９．１７μｍｏｌ）を添加して３０分間室温で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して粗物質を得て、これを水中０．１％のＮＨ４ＯＡｃ中の４８％アセトニトリルを用いる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－２－オキソ－１－ピペリジル］エチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６０ｍｇ、６７．３３μｍｏｌ、収率１４．９９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 884.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.99 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.67 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.28 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 5.73 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.22-4.32 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 4H), 3.45-3.52 (m, 4H), 3.11 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 2.86-2.95 (m, 1H), 2.71-2.78 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.59-2.63 (m, 1H), 2.51-2.57 (m, 2H), 2.41-2.45 (m, 2H), 2.31-2.36 (m, 1H), 2.06-2.15 (m, 1H), 1.76-1.95 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１４７
５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］エチル］－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000294
 工程１：テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）及びＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）中の４－（５－ブロモ－２－ピリジル）ピペラジン－２－オン（２００ｍｇ、７８０．９５μｍｏｌ）の溶液にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１３１．４５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（５０．３５ｍｇ、１５６．１９μｍｏｌ）、続いて２－ブロモ－１，１－ジメトキシ－エタン（２６３．９９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１８４．６１μＬ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水（１５ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中８０％の酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－（５－ブロモ－２－ピリジル）－１－（２，２－ジメトキシエチル）ピペラジン－２－オン（７０ｍｇ、１６１．９４μｍｏｌ、収率２０．７４％）をオフホワイト色の油として得た。LCMS (ESI+): 344.2 [M + H] +。
工程２：１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中の４－（５－ブロモ－２－ピリジル）－１－（２，２－ジメトキシエチル）ピペラジン－２－オン（２．０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．２１ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．７１ｇ、１７．４３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素ガスで１０分間パージした。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（４７４．５１ｍｇ、５８１．０５μｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を９５℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトベッドに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、石油エーテル中８０％の酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（２，２－ジメトキシエチル）－４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－２－オン（１．１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、収率３５．８０％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 392.2 [M + H] +。
工程３：１，４－ジオキサン（１８ｍＬ）／水（３ｍＬ）中の５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．４５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、１－（２，２－ジメトキシエチル）－４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－２－オン（１．２０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（９７４．１５ｍｇ、９．１９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素ガスで１５分間パージし、続いて室温で［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（２５０．１９ｍｇ、３０６．３７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトベッドに通して濾過し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、石油エーテル中８０％の酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－［６－［４－（２，２－ジメトキシエチル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５１０ｍｇ、６９９．６１μｍｏｌ、収率２２．８４％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 658.9 [M + H] +。
工程４：トリフルオロ酢酸（５．９２ｇ、５１．９２ｍｍｏｌ、４ｍＬ）中の５－［６－［４－（２，２－ジメトキシエチル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１２０ｍｇ、１８２．４６μｍｏｌ）の混合物を５５℃で６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）と共蒸留し、乾燥させて、粗生成物３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［６－［３－オキソ－４－（２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（９０ｍｇ、１１１．５８μｍｏｌ、収率６１．１６％）を茶色の油として得た。LCMS (ESI+): 612.1 [M + H] +。
工程５：メタノール（８．０ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［６－［３－オキソ－４－（２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１８０ｍｇ、２４８．０６μｍｏｌ）及び３－［４－（４－ピペリジル）フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオン（１０１．１４ｍｇ、３１１．４０μｍｏｌ）の混合物に室温で氷酢酸（１４．９０ｍｇ、２４８．０６μｍｏｌ、０．４ｍＬ）、続いてＭＰ－シアノ水素化ホウ素（１８０ｍｇ、２４８．０６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、メタノール（５ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗化合物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ、波長：２１５ｎｍ、カラム：５０ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ Ｃ１８）により精製して、５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］エチル］－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２５．３８ｍｇ、２６．６７μｍｏｌ、収率１０．７５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 884.7 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.96 (bs, 1H), 10.91 (s, 1H), 9.85 (bs, 1H), 8.67 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.40 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 8.00 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.28 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 5.13 (dd, J = 4.80, 10.60 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.12 (q, J = 7.20 Hz, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.57 (m, 3H), 2.18 (m, 6H), 1.75 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１４８
５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］エチル］－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000295
 工程１：オーブン乾燥した封管（２５０ｍＬ）に２－（４－ピペリジル）エタノール（４ｇ、３０．９６ｍｍｏｌ）、１－フルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（４．８１ｇ、３４．０６ｍｍｏｌ、３．６１ｍＬ）及びＤＭＳＯ（３０ｍＬ）を添加した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２．００ｇ、９２．８８ｍｍｏｌ、１６．１８ｍＬ）を２５℃で添加し、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を氷水でクエンチし、ブフナー漏斗で濾過して沈殿物を回収し、水で洗浄した。得られた黄色の固体を更に精製することなく次の工程に進め、２－［１－（４－ニトロフェニル）－４－ピペリジル］エタノール（４．５ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ、収率５５．１７％）を得た。LCMS (ESI+): 251.2 [M + H]+。
工程２：オーブン乾燥した丸底フラスコにジクロロメタン（１５ｍＬ）中の２－［１－（４－ニトロフェニル）－４－ピペリジル］エタノール（１．５ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）の溶液を投入し、トリフェニルホスフィン（１．５７ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（１．９９ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、５８１．１２μＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、生成物をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４－（２－ブロモエチル）－１－（４－ニトロフェニル）ピペリジン（１．７ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、収率８８．７６％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 313.0 [M + H]+。
工程３：オーブン乾燥した丸底フラスコにｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１．２８ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を投入した。０℃で水素化ナトリウム（油中分散液）の鉱油中６０％分散液（３６７．０３ｍｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の４－（２－ブロモエチル）－１－（４－ニトロフェニル）ピペリジン（２ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に０℃で添加し、２５℃で３時間撹拌を続けた。得られた混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗混合物を石油エーテル中ジエチルエーテル５０ｍＬで洗浄し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［１－（４－ニトロフェニル）－４－ピペリジル］エチル］－３－オキソ－ピペラジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、収率８３．９１％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 433.2 [M + H]+。
工程４：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［１－（４－ニトロフェニル）－４－ピペリジル］エチル］－３－オキソ－ピペラジン－１－カルボキシレート（３ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液（６．９４ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１－［２－［１－（４－ニトロフェニル）－４－ピペリジル］エチル］ピペラジン－２－オン（２．５ｇ、６．７８ｍｍｏｌ、収率９７．７１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 333.1 [M + H]+。
工程５：オーブン乾燥した封管（１００ｍＬ）にＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の１－［２－［１－（４－ニトロフェニル）－４－ピペリジル］エチル］ピペラジン－２－オン（２．５ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）及び２，５－ジブロモピリジン（１．７８ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を投入した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．８６ｇ、３７．６１ｍｍｏｌ、６．５５ｍＬ）を室温で添加し、１３０℃で一晩撹拌を続けた。得られた混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４－（５－ブロモ－２－ピリジル）－１－［２－［１－（４－ニトロフェニル）－４－ピペリジル］エチル］ピペラジン－２－オン（１．５ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、収率３１．８５％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 488.0 [M + H]+。
工程６：水（４ｍＬ）及びエタノール（１２ｍＬ）中の４－（５－ブロモ－２－ピリジル）－１－［２－［１－（４－ニトロフェニル）－４－ピペリジル］エチル］ピペラジン－２－オン（７００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で鉄粉（４００．２２ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ、５０．９２μＬ）及び塩化アンモニウム（２３０．０１ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１５０．３３μＬ）を添加した。反応混合物を８０℃に３時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。こうして得られた粗物質をジクロロメタン中の１０％メタノール（１５ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１－［２－［１－（４－アミノフェニル）－４－ピペリジル］エチル］－４－（５－ブロモ－２－ピリジル）ピペラジン－２－オン（５５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、収率７７．０１％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 460.0 [M + H]+。
工程７：マイクロ波バイアル内の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（７ｍＬ）中の１－［２－［１－（４－アミノフェニル）－４－ピペリジル］エチル］－４－（５－ブロモ－２－ピリジル）ピペラジン－２－オン（２００ｍｇ、４３６．３１μｍｏｌ）の撹拌溶液に３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２７２．４４ｍｇ、５２３．５７μｍｏｌ）及び第三リン酸カリウム（２７７．８４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を窒素下にて室温で添加した。反応混合物を１０分間窒素で脱ガスした後、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（６８．５９ｍｇ、８７．１７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物にマイクロ波中にて１２０℃で１時間照射した。反応混合物に水と、ジクロロメタン中の５％メタノール（２×３５ｍｌ）とを添加した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として用いられるメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（０％→１０％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－［６－［４－［２－［１－（４－アミノフェニル）－４－ピペリジル］エチル］－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１２０ｍｇ、１３２．１５μｍｏｌ、収率３０．２９％）を淡褐色の固体として得た。LCMS (ESI+): 772.1 [M + H]+。
工程８：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１３６．８２ｍｇ、７１２．５５μｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸水素ナトリウム（５９．８６ｍｇ、７１２．５５μｍｏｌ、２７．７１μＬ）及び５－［６－［４－［２－［１－（４－アミノフェニル）－４－ピペリジル］エチル］－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２２０ｍｇ、２８５．０２μｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を７５℃に１６時間加熱した。この溶液を水（１０ｍｌ）で希釈し、１０％ジクロロメタン／メタノール（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を質量指向分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ、移動相Ｂ：アセトニトリル）により精製し、５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］エチル］－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３０ｍｇ、２９．８７μｍｏｌ、収率１０．４８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 883.2 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.97 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 24.00 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.41-4.39 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.91-3.89 (m, 3H), 3.57-3.30 (m, 6H), 3.12 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.76-2.72 (m, 4H), 2.58-2.50 (m, 3H), 2.08-1.94 (m, 3H), 1.93-1.89 (m, 1H), 1.57 (s, 4H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１４９
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］エチル］－４－ヒドロキシ－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000296
 工程１：０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．７ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩酸（９．８８ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌を続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣をトルエンでトリチュレートして、メチル２－（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）アセテート（２ｇ、９．４４ｍｍｏｌ、収率９５．６０％）を白色の固体として得た。LCMS (ESI+): 174.0 [M + H]+。
工程２：オーブン乾燥した封管にメチル２－（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）アセテート（２ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）を投入した。この混合物に室温で２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（３．０５ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．８６ｇ、３７．６１ｍｍｏｌ、６．５５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル２－［４－ヒドロキシ－１－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］アセテート（４ｇ、９．８６ｍｍｏｌ、収率８５．４０％）を茶色がかった黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 378.2 [M + H]+。
工程３：１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のメチル２－［４－ヒドロキシ－１－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］アセテート（１．２０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下にて室温でメチル２－［４－ヒドロキシ－１－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］アセテート（１．２０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（１．３５ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間窒素で脱ガスした後、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１６６．０７ｍｇ、２１１．２９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を封管内において１００℃で１６時間加熱した。反応物をクエンチするため水を添加し、続いて酢酸エチルを添加した。有機層を回収し、減圧下で蒸発させ、粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル２－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（７５０ｍｇ、４６６．０８μｍｏｌ、収率２２．０６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 644.2 [M + H]+。
工程４：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル２－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（７００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に－７８℃で非常にゆっくりと水素化リチウムアルミニウム（３６．８９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。塩化アンモニウム溶液の添加により反応物をクエンチした。有機相を回収し、減圧下で濃縮し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－［４－ヒドロキシ－４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２７０ｍｇ、３７２．７８μｍｏｌ、収率３４．２８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 616.2 [M + H]+。
工程５：ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－［４－ヒドロキシ－４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２３０ｍｇ、３７３．５９μｍｏｌ）の撹拌溶液に室温でＩＢＸ（１２５．５３ｍｇ、４４８．３１μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを添加した。層を分離し、水層を更に酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－［４－ヒドロキシ－４－（２－オキソエチル）－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２３０ｍｇ、２９３．４８μｍｏｌ、収率７８．５６％）を淡褐色の固体として得た。LCMS (ESI+): 614.2 [M + H]+。
工程６：メタノール（２ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－［４－ヒドロキシ－４－（２－オキソエチル）－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２３０ｍｇ、３７４．８２μｍｏｌ）の撹拌溶液に３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（１４５．６５ｍｇ、４４９．７８μｍｏｌ）、酢酸（２．２５ｍｇ、３７．４８μｍｏｌ、２．１４μＬ）及びＭＰ－ＣＮＢＨ３（４６０ｍｇ）を室温で添加した。得られた混合物を７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾紙に通して濾過し、残渣をメタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を淡緑色の油として得た（３００ｍｇ）。粗物質を逆相精製により更に精製し、５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］エチル］－４－ヒドロキシ－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３２ｍｇ、３３．５７μｍｏｌ、収率８．９６％）を淡緑色の固体として得た。LCMS (ESI+): 885.3 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.00 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.24 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 5.66 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.40-4.27 (m, 3H), 3.44-3.04 (m, 4H), 2.68-2.67 (m, 2H), 2.34-2.01 (m, 3H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 11H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１５０
５－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］－２－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン
Figure 2023530030000297
 工程１：メタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－ホルミル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（９５０．２８ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＭＰ－シアノ水素化ホウ素（３．６４ｍｍｏｌ）、酢酸（３２７．５７ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ、３１１．９７μＬ）、無水酢酸ナトリウム（１．１９ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ、７７９．９２μＬ）及び４－（４－ニトロフェニル）ピペリジン（０．７５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濾過して濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を溶離液として石油エーテル中４０％→５０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル５－［［４－（４－ニトロフェニル）－１－ピペリジル］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（１．２５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、収率５８．６７％）を薄茶色のゴム状の液体として得た。LCMS (ESI+): 452.0 [M + H] +。
工程２：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－［［４－（４－ニトロフェニル）－１－ピペリジル］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（１．２５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に５℃で塩化水素溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ、９．６０ｇ、２６３．３０ｍｍｏｌ、１２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、粗５－［［４－（４－ニトロフェニル）－１－ピペリジル］メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１．１ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、収率７１．０３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 352.0 [M + H] +。
工程３：エタノール（２０ｍＬ）中の５－［［４－（４－ニトロフェニル）－１－ピペリジル］メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（０．６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（７８２．５９ｍｇ、７．７３ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ）及び５－ブロモ－２－クロロ－ピリミジン（５９８．３９ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、溶離液として石油エーテル中１５％→２０％の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－５－［［４－（４－ニトロフェニル）－１－ピペリジル］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（０．４９ｇ、９５０．１０μｍｏｌ、収率６１．４２％）を薄黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 509.8 [M + H] +。
工程４：５－ブロモ－３－［３－［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を封管内の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解した。反応混合物に４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．６１ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（９３３．１３ｍｇ、９．５１ｍｍｏｌ、５９４．３５μＬ）を添加した。反応混合物を窒素ガスで１０分間パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ジクロロメタン（２５８．８２ｍｇ、３１６．９３μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を再び窒素で５分間パージし、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を溶離液として石油エーテル中８０％→９０％の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．３５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、収率６８．３２％）を薄い赤色の固体として得た。LCMS (ESI+): 521.2 [M + H] +。
工程５：２－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－５－［［４－（４－ニトロフェニル）－１－ピペリジル］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（０．４６ｇ、９０４．７８μｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（３．５ｍＬ）の混合物をマイクロ波バイアル内で合わせた。第三リン酸カリウム（５７６．１６ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）及び３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５６４．９７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスで１０分間パージした。ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（７１．１９ｍｇ、９０．５９μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を再び窒素で５分間パージした。反応混合物にマイクロ波中にて１２０℃で１．５時間照射した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を溶離液として石油エーテル中１００％の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー（６０～１２０シリカゲル）により精製し、２－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－５－［［４－（４－ニトロフェニル）－１－ピペリジル］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（０．３２ｇ、収率３０．５４％）を薄茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 822.3 [M + H]+。
工程６：メタノール（７ｍＬ）及び酢酸エチル（７ｍＬ）中の２－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－５－［［４－（４－ニトロフェニル）－１－ピペリジル］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（３２０．３９ｍｇ、３８９．８１μｍｏｌ）の撹拌溶液にＰｄ（ＯＨ）２（２７３．７２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間、水素化（１ａｔｍ）に供した。反応混合物を窒素でパージし、セライトパッドを通した濾過によって触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮して、粗５－［［４－（４－アミノフェニル）－１－ピペリジル］メチル］－２－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（０．２ｇ、１０５．６７μｍｏｌ、収率２７．１１％）を薄黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 792.3 [M + H] +。
工程７：封管内のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の５－［［４－（４－アミノフェニル）－１－ピペリジル］メチル］－２－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（０．２ｇ、２５２．５５μｍｏｌ）の溶液に重炭酸ナトリウム（８４．８６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、３９．２９μＬ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１６９．７３ｍｇ、８８３．９４μｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン中の１０％イソプロピルアルコール（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム）により精製し、５－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］－２－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（１７．１９ｍｇ、１７．１７μｍｏｌ、収率６．８０％）を緑色の固体として得た。LCMS (ESI+): 903.0 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.02 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 8.69 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.15 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.26-7.39 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 5.75 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.41 (d, J = 4.40 Hz, 2H), 4.21-4.30 (m, 1H), 4.10-4.13 (m, 2H), 3.48-3.52 (m, 2H), 3.15-3.23 (m, 2H), 3.09-3.15 (m, 5H), 2.74 (s, 3H), 2.63-2.71 (m, 2H), 2.01-2.15 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 5H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１５１
５－［２－［６－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000298
 工程１：メタノール（２０ｍＬ）中の４－（４－ニトロフェニル）ピペリジン（１．０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．０２ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の混合物に酢酸（１０５．００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ）、続いてＭＰＣＮＢＨ３（１．０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。濾液を水（２０ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中５０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル６－［４－（４－ニトロフェニル）－１－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．５ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、収率５９．３３％）を油状の液体として得た。LCMS (ESI+): 402.2 [M + H] +。
工程２：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－［４－（４－ニトロフェニル）－１－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．５ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でトリフルオロ酢酸（２．９６ｇ、２５．９６ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、乾燥させて、６－［４－（４－ニトロフェニル）－１－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン（１．３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、収率５８．６４％、トリフルオロ酢酸塩）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 302.1 [M + H] +。
工程３：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の６－［４－（４－ニトロフェニル）－１－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン（１．３ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（１．０４ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の混合物に窒素雰囲気下にて室温でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５５７．４８ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ、７５１．３２μＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水（３０ｍＬ）に注いだ。得られた固体を濾過し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、［２－［６－［４－（４－ニトロフェニル）－１－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］ボロン酸（１．４ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、収率５３．６８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 506.3 [M + H] +。
工程４：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の［２－［６－［４－（４－ニトロフェニル）－１－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］ボロン酸（６００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び無水第三リン酸カリウム（６７３ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素ガスで２０分間パージした。Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（４２ｍｇ、５３．３８μｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物にマイクロ波下にて１２０℃で１時間照射した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中５％のメタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－［６－［４－（４－ニトロフェニル）－１－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（８００ｍｇ、３９３．８７μｍｏｌ、収率３７．２８％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 771.0 [M-H]+。
工程５：１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－［６－［４－（４－ニトロフェニル）－１－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、６４７．８１μｍｏｌ）の溶液に室温でジヒドロキシパラジウム（２００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素ガス（１ａｔｍ）下にて室温で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮して、５－［２－［６－［４－（４－アミノフェニル）－１－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４８０ｍｇ、４７８．８０μｍｏｌ、収率７３．９１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 742.3 [M + H] +。
工程６：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の５－［２－［６－［４－（４－アミノフェニル）－１－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４５０ｍｇ、６０６．５９μｍｏｌ）の撹拌溶液に重炭酸ナトリウム（１５３．００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、７０．８３μＬ）、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（２９０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を溶離液として石油エーテル中５０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－［２－［６－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（８．２９ｍｇ、９．５１μｍｏｌ、収率１．５７％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 853.3 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.78 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.20 Hz, 2H), 8.66 (dd, J = 2.00, 9.00 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.10 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 10.40 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.74 (m, 4H), 2.39-2.33 (m, 2H), 2.10-2.06 (m, 5H), 2.03-1.79 (m, 3H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.56-1.04 (m, 3H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１５２
５－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－２－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン
Figure 2023530030000299
 工程１：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，４，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下にて０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、３７．０７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。反応混合物を再び０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中のベンジル４－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（５７５．６４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で５時間加熱した後、０℃に冷却し、塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、更に水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を石油エーテル中６０％の酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（１－ベンジルオキシカルボニル－４－ピペリジル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（２４０ｍｇ、５３８．０８μｍｏｌ、収率４０．０５％）を無色の液体として得た。LCMS (ESI+): 441.0 [M + H]+。
工程２：酢酸エチル（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（１－ベンジルオキシカルボニル－４－ピペリジル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（１．６０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下にて室温で１０％Ｐｄ（ＯＨ）２炭素（１．０ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素ガス（１ａｔｍ）下にて室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ピペリジル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（１．０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、収率８６．２７％）を無色のゴム質として得た。LCMS (ESI+): 307.2 [M + H]+。
工程３：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ピペリジル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（９００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－２－クロロ－ピリミジン（６８１．７９ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の混合物に窒素雰囲気下にて室温でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５２ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ、２．０５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離液として石油エーテル中４０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－４－ピペリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（１．０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、収率７０．５３％）を得た。LCMS (ESI+): 465.1 [M + 2 + H] +。
工程４：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－４－ピペリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（１．０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液（１６．０ｇ、４３８．８３ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、乾燥させ、２－［１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－４－ピペリジル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（７５０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、収率８５．２０％、塩酸塩）を得た。LCMS (ESI+): 364.1 [M + H] +。
工程５：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７．０ｍＬ）中の２－［１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－４－ピペリジル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（１．０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、塩酸塩）及び１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（３５３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、２６５．４１μＬ）の混合物に窒素雰囲気下にて室温でＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１．２９ｇ、１０．０１ｍｍｏｌ、１．７４ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として石油エーテル中４０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－４－ピペリジル］－５－（４－ニトロフェニル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（１．０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、収率８０．８８％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 485.1 [M + H]+。
工程６：１，４－ジオキサン（７．０ｍＬ）及び水（３．０ｍＬ）中の２－［１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－４－ピペリジル］－５－（４－ニトロフェニル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（６６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．１４ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及び第三リン酸カリウム（８６７．７４ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素ガスで１０分間パージした。Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１０７．２１ｍｇ、１３６．２７μｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物にマイクロ波中にて１２０℃で２時間照射した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトベッドに通して濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離液として石油エーテル中７０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－インドール－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－５－（４－ニトロフェニル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（３００ｍｇ、２８８．７０μｍｏｌ、収率２１．１９％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 1041.4 [M + H]+。
工程７：１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）中の２－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－インドール－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－５－（４－ニトロフェニル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（３０．０ｍｇ、２８．８７μｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下にて室温で１０％パラジウム炭素（３０．０ｍｇ、２８１．９０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素ガス（１ａｔｍ）下にて室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、５－（４－アミノフェニル）－２－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－インドール－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（２５．０ｍｇ、２０．３１μｍｏｌ、収率７０．３６％）を薄茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 1010.3 [M + H]+。
工程８：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）の５－（４－アミノフェニル）－２－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（２８０ｍｇ、２７７．１８μｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下にて室温で重炭酸ナトリウム（６９．８６ｍｇ、８３１．５５μｍｏｌ）、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１０６．４４ｍｇ、５５４．３７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（３ｍＬ）に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、５－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－２－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（２００ｍｇ、８１．０２μｍｏｌ、収率２９．２３％）を薄青色の固体として得た。LCMS (ESI+): 879.0 [M + H-242]+（トリチルが脱保護された質量が観察された）。
工程９：ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中の５－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－２－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（２００ｍｇ、１７８．３７μｍｏｌの懸濁液に窒素雰囲気下にて室温でトリフルオロ酢酸（２．９６ｇ、２５．９６ｍｍｏｌ、２ｍＬ）、続いてトリイソプロピルシラン（７７３．０ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸、移動相Ｂ：ＡＣＮ；カラム。１００ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ Ｒｆ Ｃ１８）により精製し、５－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－２－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（３１．５ｍｇ、３３．８０μｍｏｌ、収率１８．９５％、ギ酸塩）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 879.0 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.78 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.68 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 9.20 Hz, 2H), 5.42 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 13.20 Hz, 1H), 4.35-4.50 (m, 1H), 4.15-4.35 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.20-3.13 (m, 3H), 3.08 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 2.75-2.85 (m, 2H), 2.66-2.75 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.50-2.63 (m, 2H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 3H), 1.87-1.84 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１５３
５－［２－［４－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000300
 工程１：ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（７．０ｇ、３６．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素雰囲気下にて０℃～５℃でトリエチルアミン（９．４４ｇ、９３．２７ｍｍｏｌ、１３．０ｍＬ）、続いて［クロロ（ジフェニル）メチル］ベンゼン（１１．１０ｇ、３９．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃に２時間加熱した。反応混合物に水（２００ｍＬ）を添加し、水相をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、石油エーテル中３０％の酢酸エチルを溶離液として用いる中性アルミナカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－ヨード－１－トリチル－ピラゾール（７．２０ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ、収率４１．１６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 (d, J = 0.40 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 0.40 Hz, 1H), 7.36-7.39 (m, 9H), 7.03-7.05 (m, 6H)。
工程２：封管内のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の４－ヨード－１－トリチル－ピラゾール（４．０ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で４－（４－ニトロフェニル）ピペリジン（３．０ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）、無水第三リン酸カリウム（７．０ｇ、３２．９８ｍｍｏｌ）及びＬ－プロリン（２２０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１６１．７６μＬ）を添加した。反応混合物を１５分間窒素で脱ガスし、ヨウ化銅（Ｉ）（３５０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及び銅（１２０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃に１６時間加熱した。冷水（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。固体を濾過して回収し、真空下で乾燥させた。粗物質を、溶離液としてジクロロメタン中７０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－（４－ニトロフェニル）－１－（１－トリチルピラゾール－４－イル）ピペリジン（１．５０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、収率２８．８５％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 515.2 [M + H] +。
工程３：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４－（４－ニトロフェニル）－１－（１－トリチルピラゾール－４－イル）ピペリジン（１．０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（７．４０ｇ、６４．９０ｍｍｏｌ、５．０ｍＬ）及びトリイソプロピルシラン（３８６．５０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、０．５００ｍＬ）を窒素雰囲気下にて０℃～５℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ｎ－ペンタン（２×５０ｍＬ）で洗浄して、４－（４－ニトロフェニル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン（７００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、収率８０．９２％）を茶色の固体として得た。この粗化合物を、更に精製することなく次の工程に使用した。LCMS (ESI+): 273.1 [M + H] +。
工程４：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（２．１０ｇ、２０．７５ｍｍｏｌ、３．０ｍＬ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１３０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を窒素下にて０℃～５℃で添加した。４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（２．３０ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物に水（１００ｍＬ）を添加し、水相をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、溶離液として石油エーテル中３０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．６０ｇ、７．１３ｍｍｏｌ、収率７１．７８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 300.1 [M-56] +。
工程５：封管内のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４－（４－ニトロフェニル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン（７００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸セシウム（３．０ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（６０ｍｇ、１８６．１２μｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に１２時間加熱した。反応混合物に水（１００ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、石油エーテル中９０％の酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［４－（４－ニトロフェニル）－１－ピペリジル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（６９０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、収率７６．０７％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 456.2 [M + H] +。
工程６：１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［４－（４－ニトロフェニル）－１－ピペリジル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（６９０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素雰囲気下にて０℃～５℃で１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（８．００ｇ、２１９．４１ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄して、４－（４－ニトロフェニル）－１－［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］ピペリジン（６２０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、収率９９．２３％）を黄色の固体として得た。この粗化合物を、精製を一切行わずに次の工程に使用した。LCMS (ESI+): 356.2 [M + H] +。
工程７：封管内のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４－（４－ニトロフェニル）－１－［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］ピペリジン（６２０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．２３ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ、３．０ｍＬ）及び２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（４６０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１００℃に１２時間加熱した。水（５０ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－［４－［４－［４－（４－ニトロフェニル）－１－ピペリジル］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（５５０ｍｇ、８３５．６２μｍｏｌ、収率５２．８２％）を薄茶色の固体として得た。この粗化合物を更に精製することなく次の工程に進めた。LCMS (ESI+): 560.3 [M + H] +。
工程８：マイクロ波バイアル内で５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６００ｍｇ、８３８．４５μｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）を合わせた。２－［４－［４－［４－（４－ニトロフェニル）－１－ピペリジル］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（５００ｍｇ、８９３．７１μｍｏｌ）及び無水第三リン酸カリウム（５５０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を窒素下にて室温で添加した。反応混合物を１０分間窒素で脱ガスした後、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（７０ｍｇ、８８．９７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物にマイクロ波中にて１２０℃で１時間照射した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中９０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－［４－［４－［４－（４－ニトロフェニル）－１－ピペリジル］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４９０ｍｇ、４２２．０２μｍｏｌ、収率５０．３３％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 1068.3 [M + H] +。
工程９：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－［４－［４－［４－（４－ニトロフェニル）－１－ピペリジル］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４５０ｍｇ、４２１．２７μｍｏｌ）の撹拌溶液に１０％パラジウム炭素（２３０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を水素ガス雰囲気（１ａｔｍ）下にて室温で１６時間撹拌した。反応混合物を窒素ガスでパージし、セライトのパッドを通した濾過によって触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物を、石油エーテル中８０％→９０％の酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－［２－［４－［４－［４－（４－アミノフェニル）－１－ピペリジル］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４００ｍｇ、２８８．９６μｍｏｌ、収率６８．５９％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 1038.4 [M + H] +。
工程１０：封管内のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の５－［２－［４－［４－［４－（４－アミノフェニル）－１－ピペリジル］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４００ｍｇ、３８５．２８μｍｏｌ）の溶液に重炭酸ナトリウム（１２０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、５５．５６μＬ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１９０ｍｇ、９８９．５３μｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃に７２時間加熱した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－［２－［４－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５１０ｍｇ、１４６．４４μｍｏｌ、収率３８．０１％）を茶色のゴム状の液体として得た。この粗生成物を更に精製することなく次の工程に進めた。LCMS (ESI+): 1149.4 [M + H] +。
工程１１：ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の５－［２－［４－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５１０ｍｇ、４４３．７４μｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素雰囲気下にて０℃～５℃でトリフルオロ酢酸（７．４０ｇ、６４．９０ｍｍｏｌ、５．０ｍＬ）及びトリイソプロピルシラン（９８％純粋、３８６．５０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、０．５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（水及びアセトニトリル中の０．１％ＴＦＡ）により精製し、５－［２－［４－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１９ｍｇ、１７．３２μｍｏｌ、収率３．９０％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 907.2 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.02 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.69 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 1H), 6.99 (d, J = -8.00 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 13.20 Hz, 1H), 4.47-4.51 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 4.80, 11.40 Hz, 1H), 3.65-3.45(m, 2H), 3.08-3.20 (m, 6H), 2.65-2.80 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.55-2.65 (m, 2H), 2.09-2.11 (m, 3H), 1.79-1.95 (m, 7H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１５４
Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023530030000301
 工程１：テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中の３－［４－（４－アミノ－１－ピペリジル）－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．７ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、塩酸塩）の溶液にトリエチルアミン（９９２．５５ｍｇ、９．８１ｍｍｏｌ、１．３７ｍＬ）及び（４－ニトロフェニル）カルボノクロリデート（４７４．５０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で添加した。得られた溶液を室温に温め、３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、粗（４－ニトロフェニル）Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］カルバメート（１．２７ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、収率９９．３６％）を茶色の固体として得た。物質を更に操作することなく続く工程に進めた。LCMS (ESI+): 486.2 [M + H] +。
工程２：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の（４－ニトロフェニル）Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］カルバメート（３５０．００ｍｇ、７２０．９６μｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１７４．４２ｍｇ、３２４．４３μｍｏｌ）の溶液及びトリエチルアミン（３６４．７７ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、５０２．４４μＬ）を－３０℃で添加した。得られた溶液をゆっくりと室温に温め、６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、粗化合物を逆相カラムクロマトグラフィー（カラム：１００ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ Ｒｆ Ｃ１８、移動相Ａ：０．１％酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：ＡＣＮ）により精製し、Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキサミド（９２ｍｇ、１０２．５６μｍｏｌ、収率１４．２３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 884.3 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.85 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.98-7.94 (m, 2H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.41-7.31 (m, 2H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.56-6.38 (m, 3H), 5.80-5.80 (m, 1H), 4.27-4.24 (m, 1H), 3.57-3.55 (m, 4H), 3.46-3.44 (m, 4H), 3.16-3.11 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.68-2.65 (m, 4H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.86-1.81 (m, 3H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１５５
３－［２－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－ベンゾイル］－５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000302
 工程１：１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の５－ブロモ－３－［２－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で合わせた。ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４７５．７３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び無水第三リン酸カリウム（６５０．１４ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を１０分間窒素で脱ガスし、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（８０．１７ｍｇ、１０２．０９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物にマイクロ波下にて１１０℃で１時間照射した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中７０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－［２－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、２４９．５６μｍｏｌ、収率２４．４４％）を薄茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 670.9 [M + H] +。
工程２：１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－［２－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１９６ｍｇ、２９２．０２μｍｏｌ）の０℃溶液に１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液（２９２．０２ｍｇ、４ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、石油エーテル洗浄でトリチュレートして、３－［２－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－ベンゾイル］－５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１８０ｍｇ、２７７．５９μｍｏｌ、収率９５．０６％）をオフイエロー色（off yellow）の固体として得た。LCMS (ESI+): 571.0 [M + H] +。
工程３：ＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）により標的化合物を調製した。アミドカップリングを３－［２－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－ベンゾイル］－５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２１０ｍｇ、３４５．６６μｍｏｌ）、２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１４３．７４ｍｇ、３４５．６６μｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１７８．７０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、２４０．８３μＬ）及びＨＡＴＵ（１４４．５８ｍｇ、３８０．２３μｍｏｌ）を用いて行った。粗化合物を、水中の０．１％ギ酸中の４０％アセトニトリルで溶出させる１５０ｇのｓｎａｐカートリッジを用いる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、３－［２－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－ベンゾイル］－５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５８ｍｇ、５８．７４μｍｏｌ、収率１６．９９％、ギ酸塩）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI-): 930.2 [M-H]-。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.85 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56-7.63 (m, 3H), 7.21-7.30 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.00, 15.00 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 3.70-4.25 (m, 4H), 3.21-3.30 (m, 4H), 3.06 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.85-2.94 (m, 4H), 2.64-2.77 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.07-2.10 (m, 1H), 2.64-2.55(m, 2H), 1.66-1.87 (m, 5H), 1.01 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１５６
５－［６－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000303
 ＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）により標的化合物を調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２９０ｍｇ、５０５．１７μｍｏｌ）、２－［１－［２－クロロ－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（２００ｍｇ、５０５．２６μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４８ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）及びＨＡＴＵ（２２０ｍｇ、５７８．６０μｍｏｌ）を用いて行った。粗化合物を、水中の０．１％ギ酸中の５０％アセトニトリルで溶出させる１５０ｇのｓｎａｐカートリッジを用いた逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、５－［６－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１１８ｍｇ、１２１．６９μｍｏｌ、収率２４．０９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 915.3 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.85 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.95-7.98 (m, 2H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 1.20, 7.60 Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 8.80, 17.20 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.35-4.23 (m, 1H), 3.59-3.72 (m, 8H), 3.13 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.63-2.93 (m, 5H), 2.74 (s, 3H), 2.60 (s, 2H), 2.55-2.51(m, 1H), 2.06-2.08 (m, 1H), 1.68-1.88 (m, 5H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１５７
５－［２－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000304
 ＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）により標的化合物を調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、５０５．８６μｍｏｌ）、２－［１－［２－クロロ－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（２０１ｍｇ、５０７．７９μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４８ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）及びＨＡＴＵ（２２０ｍｇ、５７８．６０μｍｏｌ）を用いて行った。粗化合物を、水中の０．１％ギ酸中の５０％アセトニトリルで溶出させる１５０ｇのｓｎａｐカートリッジを用いる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、５－［２－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１８３ｍｇ、１８５．６１μｍｏｌ、収率３６．６９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 932.3 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.00 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.67 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.20 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.26-4.34 (m, 1H), 3.86-3.88 (m, 4H), 3.82-3.83 (m, 4H), 3.08 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 2.67-2.93 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.61 (s, 2H), 2.06-2.09 (m, 1H), 1.69-1.87 (m, 5H), 1.02 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例１５８
５－［２－［４－［２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（化合物１５８）
Figure 2023530030000305
 ＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）により標的化合物を調製した。アミドカップリングをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３７０ｍｇ、６２３．９０μｍｏｌ）、２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（２５１ｍｇ、６２６．２０μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４８ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）及びＨＡＴＵ（２７０ｍｇ、７１０．１０μｍｏｌ）を用いて室温で行った。粗化合物を、水中の０．１％ギ酸中の５０％アセトニトリルで溶出させる１５０ｇのｓｎａｐカートリッジを用いる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、５－［２－［４－［２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１７８ｍｇ、１８５．６８μｍｏｌ、収率２９．７６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 903.3 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.00 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 6.99-7.04 (m, 2H), 6.96 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.81-3.88 (m, 5H), 3.64-3.79 (m, 4H), 3.02-3.33 (m, 6H), 2.73 (s, 3H), 2.62-2.72 (m, 3H), 2.55-2.50(m, 1H), 2.14-2.24 (m, 1H), 2.00-2.05 (m, 1H), 1.70-1.81 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１５８ａ及び実施例１５８ｂ
５－［２－［４－［２－［１－［４－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（実施例１５８ａ）及び５－［２－［４－［２－［１－［４－（（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（実施例１５８ｂ）
Figure 2023530030000306
 工程１：ジオキサン（１１２５ｍＬ）及び水（３７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（１００ｇ、２０９．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）ボロン酸（７９．０５ｇ、２２９．９７ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（４４．３２ｇ、４１８．１３ｍｍｏｌ、２当量）の溶液にＮ２下にて２５℃でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．６５ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応の完了後に水（４００ｍＬ）を添加し、混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（商標）；１２００ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（商標）シリカフラッシュカラム、０％→１０％の酢酸エチル／石油エーテルの溶離液）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（１１２ｇ、１８３．３３ｍｍｏｌ、収率８７．６９％）を黄色の固体として得た。
LCMS m/z (ESI): 599.3 [M + H]+。
工程２：テトラヒドロフラン（９００ｍＬ）及び酢酸エチル（９００ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（４．５ｇ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４．５０ｇ）の混合物にＮ２下にて２５℃でｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（９０ｇ、１５０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下にて２５℃で１６時間撹拌した。反応の完了後に混合物をセライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を得た。粗生成物を石油エーテル／酢酸エチル（５／１、１０Ｖ）中、２５℃で１２時間撹拌し、濾過して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（５９ｇ、１３６．１１ｍｍｏｌ、収率９０．５４％）を白色の固体として得た。
LCMS m/z (ESI): 421.3 [M + H]+。
工程３：ジクロロメタン（５２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（５２ｇ、１２０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＨＣｌ水溶液（１２Ｍ、４０．１９ｍＬ、４．０当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応の完了後に混合物を真空下で濃縮し、残渣を得た。残渣に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（約２２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収し、水（５Ｖ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物である２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（４１ｇ、１００．３４ｍｍｏｌ、収率８３．２２％、ＨＣｌ塩）を白色の固体として得た。
LCMS m/z (ESI): 365.3 [M + H]+。
工程４：アセトニトリル（１００ｍＬ）中の２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１０ｇ、２４．９５ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）の混合物にＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（６．４５ｇ、４９．９０ｍｍｏｌ、８．６９ｍＬ、２当量）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボレート（１１．２７ｇ、３７．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応の完了後に混合物を濾過した。濾過ケーキを水（３×５Ｖ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（９．４ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ、収率８０．７５％）を薄桃色の固体として得た。
LCMS m/z (ESI): 462.2 [M + H]+。
工程５：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８８ｍＬ）中の（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（８．８ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１１．１３ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ塩）、及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロパン－２－アミン（４．８３ｇ、３７．３８ｍｍｏｌ、６．５１ｍＬ、２当量）の溶液を２５℃で３時間撹拌した。反応の完了後、この混合物を水（３０Ｖ）に滴加し、得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過した。濾過ケーキを水（３×３Ｖ）で洗浄し、真空下で乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をアセトニトリル（１０Ｖ）中、２５℃で１２時間撹拌し、濾過し、水（３×５Ｖ）で洗浄した。濾過ケーキを回収し、真空オーブン内で４０℃にて６０時間乾燥させ、５－［２－［４－［２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１４ｇ、１５．２１ｍｍｏｌ、収率８１．３９％）を薄茶色の固体として得た。
LCMS m/z (ESI): 903.4 [M + H]+。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=10.81 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.57 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.65 -7.51 (m, 1H), 7.28 (br t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10-6.88 (m, 3H), 4.94 (s, 1H), 3.94-3.60 (m, 10H), 3.18-2.97 (m, 6H), 2.73 (s,3H), 2.71-2.58 (m, 3H), 2.19 (dq, J = 3.3, 12.0 Hz, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.88-1.65 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm。
工程６：ラセミ体５－［２－［４－［２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４００ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）及びアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解した。この溶液をＳＦＣ分離に供した。機器：Ｗａｔｅｒｓ ８０Ｑ。カラム：ＲＥＧＩＳ（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：超臨界ＣＯ２中の８０％ＩＰＡ＋ＡＣＮ（Ｎｅｕ）、流速：８０ｇ／分、サイクルタイム：５．７分、合計時間：２００分；１回の注入量：１．０ｍｌ、背圧：１００バールでＣＯ２を超臨界流に保つ。画分を得て、３５℃にて減圧下で濃縮し、化合物５－［２－［４－［２－［１－［４－（（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１７０ｍｇ、１８８．２７μｍｏｌ、収率４２．５０％、９８．５％ｅ．ｅ．）を白色の固体として得て、化合物５－［２－［４－［２－［１－［４－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１４０ｍｇ、１５５．０５μｍｏｌ、収率３５．００％、９８．５％ｅ．ｅ）を白色の固体として得た。立体化学を任意に割り当てた。
LCMS m/z (ESI): 903.5 [M + H]+。
1H NMR （先に溶出するピーク） (400 MHz, DMSO-d6) δ= 13.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 6.1, 9.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09-6.86 (m, 3H), 4.92 (s, 1H), 3.94-3.56 (m, 10H), 3.16-2.97 (m, 6H), 2.73 (s, 3H), 2.67-2.59 (m, 3H), 2.25-2.13 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.86-1.67 (m, 4H), 1.04-0.98 (m, 3H) ppm。
1H NMR （後に溶出するピーク） (400 MHz, DMSO-d6,) δ= 13.00 (s, 1H), 11.10-10.46 (m, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.67-7.52 (m, 1H), 7.33-7.22 (m, 1H), 7.08-6.91 (m, 3H), 4.93 (s, 1H), 3.96-3.56 (m, 9H), 3.16-2.98 (m, 6H), 2.74 (s, 3H), 2.67-2.59 (m, 3H), 2.20 (q, J = 3.9, 12.2 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 4.6, 8.8 Hz, 1H), 1.88-1.67 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm
実施例１５８ｃ及び実施例１５８ｄ
５－［２－［４－［２－［１－［４－［（３Ｓ）－３－ジュウテリオ－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（実施例１５８ｃ）及び５－［２－［４－［２－［１－［４－［（３Ｒ）－３－ジュウテリオ－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（実施例１５８ｄ）
Figure 2023530030000307
 工程１：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（５ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ、１当量）及びトリメチルクロロシラン（２．７１ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ、３．１７ｍＬ、２．１当量）の溶液にイミダゾール（２．４３ｇ、３５．６７ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物に水（１００ｍＬ）を添加してクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－トリメチルシリルオキシ－４－ピペリジル］アセテート（５．８ｇ、粗）を白色の固体として得た。
工程２：テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－トリメチルシリルオキシ－４－ピペリジル］アセテート（２．５ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に窒素下にて－７０℃でリチウビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ、１２．６９ｍＬ、２．５当量）を添加した。混合物を－７０℃で１時間撹拌し、重水素酸（１．２５ｇ、６２．５０ｍｍｏｌ、１２．３２当量）を添加した。反応混合物をゆっくりと１５℃に温め、１５℃で１２時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を逆相ＨＰＬＣ精製（０．１％水酸化アンモニウム）に直接供し、５－アミノ－４－［４－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）－４－トリメチルシリルオキシ－１－ピペリジル］－３－フルオロ－フェニル］－４－ジュウテリオ－５－オキソ－ペンタン酸（２．３ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、収率７９．７％）を白色の固体として得た。
LCMS m/z (ESI): 513.2 [M + H]+。
工程３：ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の５－アミノ－４－［４－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）－４－トリメチルシリルオキシ－１－ピペリジル］－３－フルオロ－フェニル］－４－ジュウテリオ－５－オキソ－ペンタン酸（２．２ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に－４０℃で塩化チオニル（２．５６ｇ、２１．５０ｍｍｏｌ、１．５６ｍＬ、５当量）を添加した。添加の完了後にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５７．１３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１６５．４０μＬ、０．５当量）を添加し、得られた混合物を－４０℃に保ちながら２時間撹拌した。次いで、ピリジン（１．７０ｇ、２１．５０ｍｍｏｌ、１．７４ｍＬ、５当量）を添加した。更に４０分間撹拌した後、トリエチルアミン（２．１８ｇ、２１．５０ｍｍｏｌ、２．９９ｍＬ、５当量）を添加し、混合物を－４０℃で２時間撹拌した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）、及びブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１→１／２）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－（３－ジュウテリオ－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－トリメチルシリルオキシ－４－ピペリジル］アセテート（１．１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、収率４９．４％）を薄茶色の固体として得た。
LCMS m/z (ESI): 494.2 [M + H]+。
工程４：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－（３－ジュウテリオ－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－トリメチルシリルオキシ－４－ピペリジル］アセテート（１．０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に１５℃で塩酸（１２Ｍ、６７５．２３μＬ、４当量）を添加し、この混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応の完了後に混合物を真空下で濃縮し、残渣を得た。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物をｐＨ約５に調整した。沈殿物を濾過し、２－［１－［４－（３－ジュウテリオ－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（６８０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、収率８９．１％、ＨＣｌ塩）を青色の固体として得た。
LCMS m/z (ESI): 366.1 [M + H]+。
工程５：アセトニトリル（６．８ｍＬ）中の２－［１－［４－（３－ジュウテリオ－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（６８０．００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）の溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４３７．４１ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、５８９．５０μＬ、２当量）及びＯ－（Ｎ－スクシンイミジル）－１，１，３，３－テトラメチルアンモニウムテトラフルオロボレート（７６４．１６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．５当量）を１５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応の完了後に混合物を濾過し、粗生成物を得た。粗生成物を水（３×４ｍＬ）で洗浄し、（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）２－［１－［４－（３－ジュウテリオ－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（６０６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、収率７５．５％）をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS m/z (ESI): 463.1 [M + H]+。
工程６：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）２－［１－［４－（３－ジュウテリオ－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（６００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（７５３．９１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ塩）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３２５．３０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、４３８．４２μＬ、２．０当量）の溶液を０℃で７時間撹拌した。この混合物を水（３０ｍＬ）に滴加し、２５℃で３０分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水（３×３ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をアセトニトリル（１０Ｖ）で２５℃にて１２時間トリチュレートし、濾過した。濾過ケーキを水（３×５Ｖ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、５－［２－［４－［２－［１－［４－（３－ジュウテリオ－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（９４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率７９．９％）をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS m/z (ESI): 904.3 [M + H]+。
工程７（ＳＦＣ分離）：
ラセミ体５－［２－［４－［２－［１－［４－（３－ジュウテリオ－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（９４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、純度９５．７％）を、ＳＦＣ（カラム：ＲＥＧＩＳ（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：（ＩＰＡ－ＡＣＮ）；Ｂ％：８０％→８０％、４．６分；２５０分）によって分離し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：（水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ）；Ｂ％：３０％→６０％、１０分；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：（水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ）；Ｂ％：３０％→６０％、１０分）によって更に精製して、白色の固体として５－［２－［４－［２－［１－［４－［（３Ｓ）－３－ジュウテリオ－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３１０ｍｇ、３４０．２０μｍｏｌ、収率３４．２％、９９％ｅ．ｅ．超）、及び白色の固体として５－［２－［４－［２－［１－［４－［（３Ｒ）－３－ジュウテリオ－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２１４ｍｇ、２３４．１４μｍｏｌ、収率２３．５％、９３．４％ｅ．ｅ．）を得た。重水素化度は１Ｈ ＮＭＲ分析に基づいて８０％～８５％と推定された。立体化学を任意に割り当てた。
LCMS m/z (ESI): 904.3 [M + H]+及び904.3 [M + H]+。
1HNMR （先に溶出するピーク） (400 MHz, DMSO-d6 + CD3OD): δ=8.65 (s, 2H), 8.57 (br s, 1H), 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.56 (dt, J = 5.7,8.9 Hz, 1H), 7.14-7.04 (m, 1H), 7.01-6.92 (m, 1H), 6.88 (br d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.92-3.77 (m, 4H), 3.64 (br d, J = 5.0 Hz, 4H), 3.15-2.93 (m, 6H), 2.71 (s, 3H), 2.65-2.55 (m, 3H), 2.20-1.97 (m, 2H), 1.85-1.68 (m, 4H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm。
1HNMR （後に溶出するピーク） (400 MHz, DMSO-d6 + CD3OD): δ=8.68-8.62 (m, 2H), 8.61-8.55 (m, 1H), 8.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.42-8.38 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62-7.51 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 1H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H), 3.96-3.76 (m, 4H), 3.75-3.57 (m, 4H), 3.14-2.93 (m, 6H), 2.71 (s, 3H), 2.64-2.55 (m, 3H), 2.19-1.99 (m, 2H), 1.86-1.69 (m, 4H), 0.99 (t, J =7.2 Hz, 3H) ppm。
実施例１５８ｅ
［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］リン酸二水素
Figure 2023530030000308
 工程１：ジオキサン（８１ｍＬ）及び水（２７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（７．７ｇ、１６．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）ボロン酸（５．９９ｇ、１７．７１ｍｍｏｌ、１．１当量）、炭酸ナトリウム（３．４１ｇ、３２．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に窒素下にて２５℃でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５８８．９５ｍｇ、８０４．９０μｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を窒素下にて８０℃で１２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（商標）；８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（商標）シリカフラッシュカラム、０％→５％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液６０ｍＬ／分）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（７．２ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ、収率７３．２％）を薄茶色の固体として得た。
LCMS m/z (ESI): 599.4 [M + H]+。
工程２：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（１．０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ－ジベンジルオキシホスファニル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１．１５ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．１２ｍＬ、２当量）の溶液に１８℃で１Ｈ－イミダゾール－４，５－ジカルボニトリル（５９１．７６ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を窒素下にて１８℃で２０分間撹拌した。過酸化水素（２２７．２２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１９２．５６μＬ、３０％重量／重量、１．２当量）を－１０℃で添加し、この混合物を窒素下にて１８℃で２時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を添加した。分離した有機層を水（３×１０ｍＬ）、飽和亜硫酸ナトリウム（３×１０ｍＬ）、及びブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３００メッシュ～４００メッシュ、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１→４／１）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－ジベンジルオキシホスホリルオキシ－１－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］アセテート（１．２６ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率７９．１％）を黄色の油として得た。
LCMS m/z (ESI): 859.3 [M + H]+。
工程３：ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－ジベンジルオキシホスホリルオキシ－１－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］アセテート（１．１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に窒素下でトリフルオロ酢酸（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、２１．０９当量）を滴加した。得られた混合物を１５℃で２０分間撹拌した後、真空下で濃縮して、粗２－［４－ジベンジルオキシホスホリルオキシ－１－［４－（２，６－ジベンジルオキシ）－３－ピリジル］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］酢酸（１．２ｇ、ＴＦＡ塩）を薄茶色の油として得て、これを次の工程に直接使用した。LCMS m/z (ESI): 803.3 [M + H]+。
工程４：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２－［４－ジベンジルオキシホスホリルオキシ－１－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］酢酸（１．０ｇ、８７２．５６μｍｏｌ、１．１当量、ＴＦＡ塩）の溶液に２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３０１．６１ｍｇ、７９３．２４μｍｏｌ、１．０当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０２．５２ｍｇ、７９３．２４μｍｏｌ、１３８．１６μＬ、１当量）を添加し、この混合物を２０℃で１時間撹拌した。３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５２８．２７ｍｇ、７９３．２４μｍｏｌ、１当量、３ＨＣｌ塩）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４１０．０７ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、５５２．６６μＬ、４当量）を添加した。得られた混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を逆相ＨＰＬＣ精製（０．１％水酸化アンモニウム）に供し、ジベンジル［１－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］ホスフェート（５００ｍｇ、３４６．６５μｍｏｌ、収率４３．７％）を薄黄色の固体として得た。
LCMS m/z (ESI): 1341.4 [M + H]+。
工程５：ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中のジベンジル［１－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］ホスフェート（１００ｍｇ、７４．５５μｍｏｌ、１当量）の溶液にＮ２下で１０％Ｐｄ／Ｃ（６５ｍｇ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６５ｍｇ）を添加した。懸濁液を脱ガスし、Ｈ２で数回パージした。得られた混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下にて３０℃で２．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：（水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ）；Ｂ％：３６％→６６％、１０分）に供して、［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］リン酸二水素（８ｍｇ、８．１５μｍｏｌ、収率１０．９％）を白色の固体として得た。
LCMS m/z (ESI): 982.9 [M + H]+。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=10.79 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.65 (br s, 1H), 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.56 (dt, J = 5.7,8.9 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 7.01-6.92 (m, 1H), 6.88 (br d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.92-3.77 (m, 4H), 3.64 (br d, J = 5.0 Hz, 4H), 3.15-2.93 (m, 6H), 2.71 (s, 3H), 2.65-2.55 (m, 3H), 2.20-1.97 (m, 2H), 1.85-1.68 (m, 4H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm。
実施例１５９
５－［６－［４－［２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000309
 ＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）により標的化合物を調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３５０ｍｇ、６０９．６８μｍｏｌ）、２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（２５０ｍｇ、６２３．７１μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４８ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）及びＨＡＴＵ（２６０ｍｇ、６８３．８０μｍｏｌ）を用いて行った。粗化合物を、水中の０．１％酢酸アンモニウム中の５０％アセトニトリルで溶出させる１５０ｇのｓｎａｐカートリッジを用いる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、５－［６－［４－［２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１５０ｍｇ、１６６．２１μｍｏｌ、収率２７．２６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI-): 882.3 [M-H] -。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.84 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 2.80 Hz, 2H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 6.00, 9.80 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 6.96-7.03 (m, 4H), 4.94 (s, 1H), 3.78-3.82 (m, 1H), 3.57-3.72 (m, 8H), 3.01-3.17 (m, 6H), 2.75 (s, 3H), 2.62-2.69 (m, 3H), 2.57-2.50(m, 1H), 2.10-2.21 (m, 1H), 1.95-2.02 (m, 1H), 1.70-1.81 (m, 4H), 1.02 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例１６０
５－［６－［４－［２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000310
 ＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）により標的化合物を調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２２０ｍｇ、３７１．５８μｍｏｌ）、２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１５０ｍｇ、３７４．２３μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４８ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）及びＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、４２０．８０μｍｏｌ）を用いて行った。粗化合物を、水中の０．１％ギ酸中の５０％アセトニトリルで溶出させる１５０ｇのｓｎａｐカートリッジを用いる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、５－［６－［４－［２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１０２ｍｇ、１０７．２０μｍｏｌ、収率２８．８５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 902.3 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.96 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.40 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.27 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 6.96-7.03 (m, 4H), 4.94 (s, 1H), 3.80 (dd, J = 4.80, 12.00 Hz, 1H), 3.60-3.72 (m, 8H), 3.08-3.33 (m, 6H), 2.73 (s, 3H), 2.62-2.72 (m, 4H), 2.10-2.22 (m, 1H), 2.02-2.08 (m, 1H), 1.70-1.81 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１６１
６－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－２－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン
Figure 2023530030000311
 工程１：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、３１０ｍｇ、１３．４８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に窒素下にて０℃～５℃でｔｅｒｔ－ブチル２，４，５，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（２．０ｇ、８．９６ｍｍｏｌ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の溶液として）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃～５℃に冷却し、ベンジル４－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．２４ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の溶液として添加した。反応混合物を６０℃に１６時間加熱した。反応混合物を０℃～５℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を添加した。水相を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗物質を、溶離液としてジクロロメタン中４０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（１－ベンジルオキシカルボニル－４－ピペリジル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（１．４０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、収率３４．０３％）をオフホワイト色のゴム状の液体として得た。LCMS (ESI+): 441.3 [M + H] +。注：ＮＯＥＳＹ研究及びＮＯＥ研究により所望の位置異性体が確認された。
工程２：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（１－ベンジルオキシカルボニル－４－ピペリジル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（９５０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（２．９６ｇ、２５．９６ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）を窒素下にて０℃～５℃で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）でトリチュレートして、ベンジル４－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９０５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、収率８９．５８％）を黄色がかったゴム状の液体として得て、これを更に精製することなく繰り越した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.09 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.33-7.40 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.09-4.22 (m, 4H), 3.33 (d, J = 6.00 Hz, 2H), 2.79-2.90 (m, 2H), 2.75 (dd, J = 0.40, 10.40 Hz, 2H), 1.96-1.99 (m, 2H), 1.77-1.83 (m, 2H)。
工程３：封管内のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のベンジル４－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．７１ｇ、２８．７１ｍｍｏｌ、５．０ｍＬ）及び１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（３２０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、２４０．６０μＬ）を室温で添加した。反応混合物を１００℃に１２時間加熱した。反応混合物に水（１００ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、石油エーテル中７０％の酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル４－［６－（４－ニトロフェニル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（８２０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、収率８１．２７％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 462.1 [M + H] +。
工程４：トリフルオロ酢酸（１０．３６ｇ、９０．８６ｍｍｏｌ、７．０ｍＬ）中のベンジル４－［６－（４－ニトロフェニル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（７５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を封管内で８０℃に５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエン（２×５０ｍＬ）と共蒸留して、６－（４－ニトロフェニル）－２－（４－ピペリジル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（１．３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、収率９６．０５％）を茶色のゴム状の液体として得た。LCMS (ESI+): 328.1 [M + H] +。
工程５：封管内のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の６－（４－ニトロフェニル）－２－（４－ピペリジル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４８ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ、２ｍＬ）及び２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（３６７．３０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に１２時間加熱した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗６－（４－ニトロフェニル）－２－［１－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（７００ｍｇ、３６８．８３μｍｏｌ、収率２４．１５％）を黄色の固体として得た。この粗化合物を更に精製することなく次の工程に進めた。LCMS (ESI+): 532.3 [M + H] +。
工程６：マイクロ波バイアル内の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の５－ブロモ－３－［３－［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．５００ｇ、６９８．７１μｍｏｌ）の室温溶液に６－（４－ニトロフェニル）－２－［１－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（７００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及び無水第三リン酸カリウム（４４４．９５ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を窒素で１０分間脱ガスした後、マイクロ波中にて１２０℃に１時間加熱した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－６－（４－ニトロフェニル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（５５０ｍｇ、４５４．７４μｍｏｌ、収率６５．０８％）を黄色のゴム状の液体として得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。LCMS (ESI+): 1040.4 [M + H] +。
工程７：１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の２－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－６－（４－ニトロフェニル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（５５０．００ｍｇ、５２８．７７μｍｏｌ）の室温撹拌溶液を１０分間脱ガスした。反応混合物にパラジウム炭素（０．３５０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加し、水素ガス（１ａｔｍ）下にて室温で１４時間撹拌を続けた。完了後に反応混合物を窒素でパージし、セライトパッドを通した濾過によって触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、溶離液として石油エーテル中８０％→９０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６－（４－アミノフェニル）－２－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（６００ｍｇ、４６３．２９μｍｏｌ、収率８７．６２％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 1010.3 [M + H] +。
工程８：封管内のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の６－（４－アミノフェニル）－２－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（６００．００ｍｇ、５９３．９６μｍｏｌ）の溶液に室温で３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（２８５．１２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１７４．６４ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃に１６時間加熱した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中７０％→８０％の酢酸エチル）により精製し、６－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－２－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（２５０ｍｇ、１６８．６７μｍｏｌ、収率２８．４０％）を、純度３９％の１７０ｍｇの混合物とともに茶色のゴム状の液体として得た。LCMS (ESI+): 1121.3 [M + H] +。
工程９：ジクロロメタン（２．５０ｍＬ）中の６－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－２－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（２５０．００ｍｇ、１６８．６７μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリイソプロピルシラン（３．３２ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１．９３ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ、１．３１ｍＬ）を窒素下にて０℃～５℃で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン中の１０％イソプロピルアルコール（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して粗物質を得て、これを更に水中の０．１％ギ酸中の４０％アセトニトリルで溶出させる１５０ｇのｓｎａｐカートリッジを用いる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、６－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－２－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（６９ｍｇ、７４．２３μｍｏｌ、収率４４．０％）を黒色の固体として得た。LCMS (ESI+): 879.4 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.00 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.56 (d, J = 4.80 Hz, 2H), 7.21-7.31 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 5.40 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 13.60 Hz, 1H), 4.16-4.25 (m, 1H), 4.40-4.48 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.27 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 3.08-3.17 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.54-2.72 (m, 5H), 2.73 (s, 3H), 2.08-2.12 (m, 3H), 1.83-1.89 (m, 3H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１６２
５－［２－［４－［２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000312
 ＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）により標的化合物を調製した。アミドカップリングを、室温で３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２２０ｍｇ、３８２．５７μｍｏｌ）、２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１６０ｍｇ、３９９．１７μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４８ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）及びＨＡＴＵ（１７０ｍｇ、４４７．１０μｍｏｌ）を用いて行った。粗化合物を、水中の０．１％酢酸アンモニウム中の５０％アセトニトリルで溶出させる１５０ｇのｓｎａｐカートリッジを用いる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、５－［２－［４－［２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（７２ｍｇ、８０．７２μｍｏｌ、収率２１．１０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 885.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.89 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.66 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 6.96-7.03 (m, 3H), 4.93 (s, 1H), 3.78-3.88 (m, 5H), 3.65-3.70 (m, 4H), 3.02-3.17 (m, 6H), 2.75 (s, 3H), 2.62-2.69 (m, 3H), 2.55-2.51 (m,1H), 2.15-2.25 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.71-1.81 (m, 4H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１６３
３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－６－［４－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ヒドロキシ－１－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール
Figure 2023530030000313
 工程１：ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の１－（６－ヨード－１－メチル－インダゾール－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１．５ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４６７．３３ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（６３８．２７ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、５６９．８８μＬ）を窒素下にて室温で添加した。反応混合物を窒素で５分間脱ガスした。ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（４１４．２０ｍｇ、８１０．４９μｍｏｌ）を添加した後、反応混合物をマイクロ波照射下にて１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗残渣を６０～１２０シリカゲルで溶離液としてジクロロメタン中３％→４％のメタノールを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－［６－（１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－メチル－インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（８５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、収率４５．５５％）を淡褐色の半固体として得た。LCMS (ESI+): 386.1 [M+H]+。
工程２：テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の１－［６－（１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－メチル－インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（８５０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に塩酸（３６％重量／重量水溶液、６．４０ｇ、１７５．５３ｍｍｏｌ、８ｍＬ）を窒素下にて室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）をゆっくりと添加してｐＨを８．０に調整し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）を用いて生成物を抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをジエチルエーテル（１５ｍＬ）でトリチュレートして、１－［１－メチル－６－（４－オキソ－１－ピペリジル）インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（４００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、収率４５．４３％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 342.1 [M+H]+。
工程３：テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルアセテート（５０３．６１ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、５８３．５６μＬ）の撹拌溶液に－７８℃で（ジイソプロピルアミノ）リチウム（２Ｍ溶液、２．１７ｍＬ）を添加し、同じ温度で１時間撹拌した。次いで、得られた溶液を－７８℃でテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の１－［１－メチル－６－（４－オキソ－１－ピペリジル）インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（３７０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液にシリンジを用いて素早く添加した。反応混合物をゆっくりと室温に温め、室温で１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を用いて反応物をクエンチし、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）を用いて生成物を抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをアセトン及び石油エーテルを溶離液として用いる６０～１２０シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（１８０ｍｇ、３７４．５４μｍｏｌ、収率３４．５６％）を淡褐色の固体として得た。LCMS (ESI+): 458.0 [M+H]+。
工程４：１，４－ジオキサン（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（１８０ｍｇ、３９３．４２μｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化水素溶液（１，４－ジオキサン中４．０Ｍ、４．００ｇ、１０９．７１ｍｍｏｌ、５ｍＬ）を０℃～５℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１４５ｍｇ、３０７．６３μｍｏｌ、収率７８．１９％、塩酸塩）を淡黄色の固体として得て、更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS (ESI+): 402.2 [M+H]+。
工程５：標的化合物を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１４７．６７ｍｇ、３３７．２４μｍｏｌ、塩酸塩）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（２６１．５１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、３５２．４４μＬ）、Ｔ３Ｐ（１２８．７６ｍｇ、４０４．６９μｍｏｌ）及び３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、３３７．２４μｍｏｌ、塩酸塩）を用いるＴ３Ｐ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ｃ）によって調製した。生成物を、溶離液として水／アセトニトリル中の０．１％ギ酸溶液を用いる逆相Ｃ１８ １５０ｇカラムにより精製し、３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－６－［４－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ヒドロキシ－１－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール（９９ｍｇ、９９．８７μｍｏｌ、収率２９．６１％、ギ酸塩）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 939.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.00 (m, 1H), 10.52 (s, 1H), 9.84-9.74 (m, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.44 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.00, 9.20 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.90-3.83 (m, 9H), 3.69-3.65 (m, 4H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.76-2.72 (m, 2H), 2.62-2.60 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 4H), 1.02 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例１６４
５－［６－［４－［２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000314
 ＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）により標的化合物を調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、５５８．０３μｍｏｌ）、２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（２２４．２７ｍｇ、６１３．８３μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３６０．６０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、４８５．９８μＬ）及びＨＡＴＵ（２３３．４０ｍｇ、６１３．８３μｍｏｌ）を用いて行った。粗化合物を、水中の０．１％酢酸アンモニウム中の３７％アセトニトリルで溶出させる１００ｇのｓｎａｐカートリッジを用いる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、５－［６－［４－［２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５８．９７ｍｇ、６５．９４μｍｏｌ、収率１１．８２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI-): 883.0 [M-H]-。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.90 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.95-7.98 (m, 2H), 7.58-7.61 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.05-7.07 (m, 3H), 4.95 (s, 1H), 3.60-3.76 (m, 10H), 3.02-3.15 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.67-2.70 (m, 3H), 2.62 (s, 2H), 2.51-2.55 (m, 2H), 1.79-1.82 (m, 2H), 1.71-1.74 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１６５
５－［２－［４－［２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000315
 ＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）により標的化合物を調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３５０ｍｇ、６０８．６４μｍｏｌ）、２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（３００ｍｇ、６２５．８１μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４８ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）及びＨＡＴＵ（２６０ｍｇ、６８３．８０μｍｏｌ）を用いて行った。粗化合物を、水中の０．１％酢酸アンモニウム中の５０％アセトニトリルで溶出させる１５０ｇのｓｎａｐカートリッジを用いる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、５－［２－［４－［２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（８５ｍｇ、９２．６９μｍｏｌ、収率１５．２３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI-): 884.2 [M-H] -。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.89 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.67 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 1.60, 6.00 Hz, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.07 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.00-7.06 (m, 2H), 4.94 (s, 1H), 3.82-3.89 (m, 4H), 3.65-3.76 (m, 6H), 3.03-3.17 (m, 6H), 2.75 (s, 3H), 2.68-2.70 (m, 2H), 2.62 (s, 2H), 1.71-1.82 (m, 4H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１６６
５－［２－［４－［２－［１－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000316
 工程１：ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で塩化水素（１，４－ジオキサン中４Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。得られた反応溶液を室温で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗残渣を得て、これを石油エーテルでトリチュレートして、２－［１－［４－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（４２０ｍｇ、８０８．００μｍｏｌ、収率７０．３７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 380.3 [M + H] +。
工程２：ＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）により標的化合物を調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４５０ｍｇ、７５８．７９μｍｏｌ）、２－［１－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（３１５．５４ｍｇ、７５８．７９μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８８．５２ｍｇ、７５８．７９μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３９２．２７ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、５２８．６６μＬ）を用いて行った。粗化合物を、水中の０．１％ギ酸中の４０％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、５－［２－［４－［２－［１－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２０５ｍｇ、２０９．０５μｍｏｌ、収率２７．５５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 918.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.01 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.15 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.28 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.44-6.53 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 4H), 3.65-3.70 (m, 4H), 3.12 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.80-2.95 (m, 3H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.61 (s, 2H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.07-2.10 (m, 1H), 1.72-1.87 (m, 5H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
注：標的化合物の絶対的な立体化学を、Ｓ－異性体（最初に溶出する異性体）と任意に割り当てた。
実施例１６７
５－［２－［４－［２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000317
 ＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）により標的化合物を調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、５０５．８６μｍｏｌ）、２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（２２３．５９ｍｇ、５５６．４５μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９２．３４ｍｇ、５０５．８６μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６１．５２ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、３５２．４５μＬ）を用いて行った。粗化合物を、水中の０．１％酢酸アンモニウム中の５０％アセトニトリルで溶出させる５０ｇのｓｎａｐを用いる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、５－［２－［４－［２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１２０ｍｇ、１３０．３６μｍｏｌ、収率２５．７７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI-): 901.8 [M-H]-。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.01 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 3.20, 8.80 Hz, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 2H), 4.94 (s, 1H), 3.83-3.88 (m, 4H), 3.64-3.76 (m, 6H), 3.00-3.13 (m, 6H), 2.67-2.75 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.62 (s, 2H), 1.71-1.82 (m, 4H), 1.02 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例１６８
５－［６－［４－［２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000318
 ＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）により標的化合物を調製した。アミドカップリングを２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（２５０ｍｇ、６８４．２７μｍｏｌ）及び３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３８０．１８ｍｇ、６８４．２７μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４４．０７ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、３２８．９４μＬ）及びＨＡＴＵ（１９７．４７ｍｇ、５１９．３３μｍｏｌ）を室温で用いて行った。粗化合物を、水中の０．１％酢酸アンモニウム中の４５％アセトニトリルで溶出させる１２０ｇのｓｎａｐを用いる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、５－［６－［４－［２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（７４ｍｇ、７９．０９μｍｏｌ、収率１１．５６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 903.3 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.95 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.40 Hz, 2H), 8.52 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.26 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.06-7.10 (m, 3H), 4.95 (s, 1H), 3.60-3.76 (m, 10H), 3.03-3.13 (m, 6H), 2.72 (s, 3H), 2.67-2.72 (m, 2H), 2.62 (s, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１６９
５－［４－［４－［２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000319
 ＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）により標的化合物を調製した。アミドカップリングを２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（２９６．４４ｍｇ、８１１．３８μｍｏｌ）及び３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４５０ｍｇ、８１１．３８μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４１９．４６ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、５６５．３１μＬ）及びＨＡＴＵ（３３９．３６ｍｇ、８９２．５２μｍｏｌ）を室温で用いて行った。粗化合物を、水中の０．１％酢酸アンモニウム中の４５％アセトニトリルで溶出させる１２０ｇのｓｎａｐを用いる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、５－［４－［４－［２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１７９ｍｇ、１９６．６７μｍｏｌ、収率２４．２４％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 902.4 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.93 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.56-7.65 (m, 3H), 7.28 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 7.11-7.18 (m, 5H), 4.94 (s, 1H), 3.70-3.76 (m, 6H), 3.23-3.28 (m, 4H), 3.02-3.14 (m, 6H), 2.73 (s, 3H), 2.67-2.72 (m, 2H), 2.62 (s, 2H), 1.79-1.82 (m, 2H), 1.70-1.73 (m, 2H), 1.02 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例１７０
３－［２－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－ベンゾイル］－５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000320
 工程１：１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）、水（２ｍＬ）中の５－ブロモ－３－［２－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波バイアルに取り、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４７６．９４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、無水第三リン酸カリウム（６５０．１４ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を１０分間窒素で脱ガスし、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（８０．１７ｍｇ、１０２．０９μｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物にマイクロ波下で１００℃まで１時間照射した。完了後に反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、石油エーテル中７０％の酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［２－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、３９０．３８μｍｏｌ、収率３８．２４％）を薄茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 671.9 [M + H] +。
工程２：１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［２－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピペリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．３３５ｇ、４９８．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（４９８．３９μｍｏｌ、４ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、続いてジエチルエーテルで洗浄して、３－［２－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．３５０ｇ、４５２．８９μｍｏｌ、収率９０．８７％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 571.9 [M + H] +。
工程３：ＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）により標的化合物を調製した。アミドカップリングを３－［２－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．３５０ｇ、６１１．８３μｍｏｌ）、２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（２５５．３３ｍｇ、６７３．０１μｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（７４２．００ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１ｍＬ）及びＨＡＴＵ（２５５．９０ｍｇ、６７３．０１μｍｏｌ）を用いて行った。粗化合物を、水中の０．１％ＨＣＯＯＨ中の４０％アセトニトリルで溶出させる１５０ｇのｓｎａｐを用いる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、３－［２－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－ベンゾイル］－５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３４．５ｍｇ、３６．６２μｍｏｌ、収率５．９９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 933.3 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.93 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.36-7.45 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 9.60, 11.80 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.40, 14.80 Hz, 1H), 6.41-6.43 (m, 1H), 5.78 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.21-4.30 (m, 1H), 3.56-3.70 (m, 9H), 3.08-3.14 (m, 2H), 2.88-2.92 (m, 4H), 2.60-2.79 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.60 (s, 2H), 2.05-2.12 (m, 1H), 1.62-1.92 (m, 5H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１７１
５－［６－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000321
 Ｔ３Ｐ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ｃ）により標的化合物を調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２２０ｍｇ、３９５．９７μｍｏｌ）、２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］酢酸（１５３．７８ｍｇ、３９５．９７μｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（１８８．９８ｍｇ、５９３．９５μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５１．１８ｍｇ、３９５．９７μｍｏｌ、６８．９７μＬ）を用いて行い、５－［６－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４６．０５ｍｇ、４７．２３μｍｏｌ、収率１１．９３％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 926.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.76 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.40 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 2.40, 9.00 Hz, 1H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.19 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.56-3.67 (m, 8H), 3.35-3.45 (m, 6H), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.08 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.92-3.02 (m, 4H), 2.65-2.81 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.55-2.60 (m, 1H), 2.29-2.34 (m, 2H), 1.72-1.90 (m, 3H), 1.01 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１７２
５－［４－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000322
 Ｔ３Ｐ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ｃ）により標的化合物を調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２５０ｍｇ、４５０．７７μｍｏｌ）、２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］酢酸（１７５．０６ｍｇ、４５０．７７μｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（２１５．１４ｍｇ、６７６．１５μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７４．７８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２３５．５５μＬ）を用いて行い、５－［４－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６３．７７ｍｇ、６２．５６μｍｏｌ、収率１３．８８％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI-): 923.3 [M-H]-。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.95 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53-7.64 (m, 3H), 7.22 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 4.85-4.95 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 5H), 3.35-3.45 (m, 5H), 3.20-3.35 (m, 7H), 3.05-3.15 (m, 3H), 2.85-3.00 (m, 3H), 2.55-2.80 (m, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.50-2.55 (m, 2H), 2.25-2.45 (m, 2H), 1.72-1.91 (m, 3H), 1.01 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１７３
５－［２－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000323
 Ｔ３Ｐ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ｃ）により標的化合物を調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、３５９．３３μｍｏｌ）、２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］酢酸（１３９．５５ｍｇ、３５９．３３μｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（１８８．６５ｍｇ、５９２．９０μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５３．２６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、２０６．５４μＬ）を用いて行い、５－［２－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１３．７３ｍｇ、１３．９７μｍｏｌ、収率３．５３％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 927.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.00 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.26 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 3.81-3.85 (m, 4H), 3.57-3.63 (m, 4H), 3.31-3.41 (m, 3H), 3.05-3.35 (m, 6H), 2.80-3.01 (m, 4H), 2.55-2.80 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.25-2.49 (m, 3H), 1.70-1.90 (m, 3H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１７４
５－［２－［４－［２－［１－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000324
 工程１：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素雰囲気下にて０℃で１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗混合物をジエチルエーテルでトリチュレートし、２－［１－［４－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（４５０ｍｇ、９３０．６４μｍｏｌ、収率８１．０６％）を得た。LCMS (ESI-): 378.2 [M-H]-
工程２：ＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）により標的化合物を調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４００ｍｇ、６７４．４８μｍｏｌ）、２－［１－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（３０８．５３ｍｇ、７４１．９３μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５６．４６ｍｇ、６７４．４８μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３４８．６８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、４６９．９２μＬ）を用いて行った。粗化合物を、水中の０．１％ＨＣＯＯＨ中の４０％アセトニトリルを用いる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、５－［２－［４－［２－［１－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２５５ｍｇ、２６３．７４μｍｏｌ、収率３９．１０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 918.3 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.96 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.24 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 2.40, 15.20 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.24-4.27 (m, 1H), 3.82-3.88 (m, 4H), 3.64-3.70 (m, 4H), 3.10 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.74-2.92 (m, 4H), 2.65-2.80 (m, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.55-2.60 (m, 3H), 2.55-2.50 (m, 3H), 2.07-2.10 (m, 1H), 1.67-1.87 (m, 5H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１７５
５－［４－［４－［２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000325
 ＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）により標的化合物を調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２５０ｍｇ、４２２．９６μｍｏｌ）、２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１７０ｍｇ、４２４．１２μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４８ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）及びＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、４７３．４０μｍｏｌ）を用いて行った。粗化合物を、水中の０．１％酢酸アンモニウム中の５０％アセトニトリルを用いる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、５－［４－［４－［２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（７７ｍｇ、８１．６１μｍｏｌ、収率１９．２９％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI-): 899.3 [M-H]-。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.95 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.56-7.65 (m, 3H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.96-7.04 (m, 3H), 4.94 (s, 1H), 3.65-3.80 (m, 5H), 3.21-3.35 (m, 4H), 3.01-3.12 (m, 6H), 2.73 (s, 1H), 2.63-2.72 (m, 3H), 2.45-2.55 (m, 3H), 2.10-2.27 (m, 1H), 1.94-2.05 (m, 1H), 1.64-1.85 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１７６
５－［６－［４－［２－［１－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000326
 工程１：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液（４Ｍ、２．８７ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、（Ｓ）－２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（４７０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、収率９５．４９％、塩酸塩）を淡褐色の固体として得た。LCMS (ESI+): 380.2 [M + H] +。
工程２：ＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）により標的化合物を調製した。アミドカップリングを（Ｓ）－２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（２３１．７８ｍｇ、５５７．３８μｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（３２７．４４ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、４４１．３０μＬ）及びＨＡＴＵ（２１１．９３ｍｇ、５５７．３８μｍｏｌ）、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．３ｇ、５０６．７１μｍｏｌ）を用いて行った。逆相カラムクロマトグラフィー（水中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム：アセトニトリル）により粗物質から所望の生成物を精製し、画分を凍結乾燥して、５－［６－［４－［２－［１－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．１８５ｇ、１９４．９３μｍｏｌ、収率３８．４７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI-): 915.3 [M-H]-。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.97 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 8.40, 12.80 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H), 3.60-3.72 (m, 8H), 3.11 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.85-2.92 (m, 4H), 2.60-2.74 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.54-2.60 (m, 3H), 2.06-2.08 (m, 1H), 1.65-1.90 (m, 5H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１７７
５－［６－［４－［２－［１－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（化合物１７７）
Figure 2023530030000327
 ＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）により標的化合物を調製した。アミドカップリングを２－［１－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（３４１．４２ｍｇ、８９９．９３μｍｏｌ）及び３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、８９９．９３μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４６５．２４ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、６２７．０１μＬ）及びＨＡＴＵ（３７６．４０ｍｇ、９８９．９２μｍｏｌ）を用いて行った。粗化合物を、水中の０．１％酢酸アンモニウム中の４５％アセトニトリルを用いる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、５－［６－［４－［２－［１－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、２０７．６４μｍｏｌ、収率２３．０７％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 917.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.95 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.40 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 2.80, 9.00 Hz, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.20 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 10.00 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.40, 14.80 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 3.60-3.70 (m, 8H), 3.08 (q, J = 7.20 Hz, 1H), 2.85-2.92 (m, 4H), 2.69-2.74 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.51-2.59 (m, 3H), 2.51-2.49 (m, 1H), 2.01-2.09 (m, 1H), 1.67-1.90 (m, 5H), 1.01 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１７８
５－［４－［４－［２－［１－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000328
 ＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）により標的化合物を調製した。アミドカップリングを２－［１－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（２３９．４２ｍｇ、６３１．０７μｍｏｌ）、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３５０ｍｇ、６３１．０７μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３２６．２４ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、４３９．６８μＬ）及びＨＡＴＵ（２６３．９５ｍｇ、６９４．１８μｍｏｌ）を用いて行った。粗化合物を、水中の０．１％酢酸アンモニウム中の４５％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、５－［４－［４－［２－［１－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１３０ｍｇ、１４０．２２μｍｏｌ、収率２２．２２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI-): 914.2 [M-H]-。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.94 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63 (d, J = -8.00 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 6.00, 9.20 Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.40, 15.20 Hz, 1H), 6.38-6.43 (m, 1H), 5.79 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 3.70-3.75 (m, 4H), 3.27-3.34 (m, 4H), 3.07 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.84-2.92 (m, 4H), 2.71-2.78 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.51-2.59 (m, 3H), 2.05-2.09 (m, 1H), 1.66-1.86 (m, 5H), 1.01 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例１７９
５－［４－［４－［２－［１－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000329
 ＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）により標的化合物を調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３７０ｍｇ、６６７．１４μｍｏｌ）、（Ｓ）－２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（２５３．１０ｍｇ、６６７．１４μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８０．５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５８．６７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、３４８．６１μＬ）を用いて行い、５－［４－［４－［２－［１－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１０３．４２ｍｇ、１１２．１６μｍｏｌ、収率１６．８１％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 916.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.90 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 3H), 7.27 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.89-6.84 (m, 1H), 6.50 (dd, J = 2.40, 15.00 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 2.00, 8.80 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 4H), 3.34-3.22 (m, 4H), 3.13-3.08 (m, 2H), 2.89-2.85 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.68-2.67 (m, 2H), 2.08-2.07 (m, 1H), 1.83-1.66 (m, 6H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１８０
５－［３－クロロ－４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000330
 工程１：５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．２ｇ、４２２．５７μｍｏｌ）及び［４－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）－３－クロロ－フェニル］ボロン酸（１４３．９３ｍｏｌ、４２２．５７μｍｏｌ）を１．４－ジオキサン（１．２ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）にリン酸三カリウム（２６９．１０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１７．８８ｍｇ、２１．１３μｍｏｌ）とともに溶解した。反応物をアルゴンでパージした後、マイクロ波容器に密閉した。内容物を室温で５分間撹拌し、固体を確実に溶解させた。このとき、反応物をマイクロ波中にて１１０℃で２時間撹拌した。冷却後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。次いで、粗物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％→９５％の酢酸エチル）により精製して、生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－クロロ－４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２７２ｍｇ、３７４．９４μｍｏｌ、収率８８．７３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 689.4 [M+H]+
工程２：１，４－ジオキサン（６．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－クロロ－４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２７２ｍｇ、３９４．６８μｍｏｌ）の溶液に１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液（４Ｍ、３．４５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。この時、得られた固体を真空濾過により単離し、ＭＴＢＥで洗浄して、生成物５－（３－クロロ－４－ピペラジン－１－イル－フェニル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２２５ｍｇ、３０５．７５μｍｏｌ、収率７７．４７％、塩酸塩）を得て、これを更に精製することなく使用した。LCMS (ESI+): 589.7 [M+H]+
工程３：０℃のＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（４３．３８ｍｇ、８７．９３μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）の溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５．５０ｍｇ、１１９．９０μｍｏｌ、２０．８８μＬ）及びＨＡＴＵ（７５．９８ｍｇ、１９９．８３μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をこの温度で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の５－（３－クロロ－４－ピペラジン－１－イル－フェニル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、７９．９３μｍｏｌ、塩酸塩）の溶液を０℃で添加し、反応物を室温に温めてから２時間撹拌した。６滴の飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。粗反応物をカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含む水中１０％→６０％のアセトニトリル）により精製し、生成物５－［３－クロロ－４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１５．０８ｍｇ、１４．３８μｍｏｌ、収率１７．９９％、ギ酸塩）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 950.6 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 10.71 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.08 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.80 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.88 - 4.68 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.67 (d, J = 17.6 Hz, 4H), 3.10 - 2.92 (m, 7H), 2.83 (d, J = 16.0 Hz, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.86 - 1.52 (m, 6H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例１８１
５－［１－［１－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］－２－オキソ－４－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000331
 工程１：１，４－ジオキサン（９２６．９８μＬ）に溶解したｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－２－オキソ－１－ピリジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２６．７７ｍｇ、７４．９５μｍｏｌ）の撹拌溶液に水（９２．７０μＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３０ｍｇ、５７．６５μｍｏｌ）及びリン酸トリカリウム（３６．７１ｍｇ、１７２．９６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間窒素で脱ガスした。次いで、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（４．５３ｍｇ、５．７７μｍｏｌ）を添加し、窒素で５分間脱ガスした。その後、マイクロ波で１２０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトベッドに通して濾過し、セライトベッドを酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧真空（reduced vacuum）下で濃縮して粗残渣を得た。この粗物質を溶離液としてヘキサン中０％→１００％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－オキソ－１－ピリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２５ｍｇ、３７．２７μｍｏｌ、収率６４．６５％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 671.4 [M+H]+
工程２：ジオキサン（２ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－オキソ－１－ピリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２５ｍｇ、３７．２７μｍｏｌ）を取り、１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液（４Ｍ、２ｍＬ）を添加し、室温で一晩撹拌した。ＭＢＴＥで希釈し、濾過して、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－オキソ－１－（４－ピペリジル）－４－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２２ｍｇ、３４．４３μｍｏｌ、収率９２．３７％、塩酸塩）を白色の粗固体として得た。LCMS (ES+): 571.3 [M+H]+
工程３：ＤＭＦ（１ｍＬ）に２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１９．６７ｍｇ、３９．８６μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）を取り、ＤＩＰＥＡ（２３．４２ｍｇ、１８１．２０μｍｏｌ、３１．５６μＬ）を添加してから０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（１５．１６ｍｇ、３９．８６μｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－オキソ－１－（４－ピペリジル）－４－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２２ｍｇ、３６．２４μｍｏｌ、塩酸塩）を添加し、３時間かけて徐々に温めた。飽和重炭酸ナトリウム溶液１０滴、水１０滴を添加し、一晩撹拌を続けた。ＲＰ ｉｓｃｏ（０％→１００％のＡＣＮ／ＴＦＡを含む水）に反応物をロードし、５－［１－［１－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］－２－オキソ－４－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（９ｍｇ、８．１７μｍｏｌ、収率２２．５６％、トリフルオロ酢酸塩）を凍結乾燥後、オフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 467.1 [M/2+H]+, 932.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 9.64 (s, 2H), 8.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.51 (td, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 9.3, 8.9, 1.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 10.0, 8.7 Hz, 1H), 6.48 - 6.28 (m, 3H), 5.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.31 - 5.19 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.87 - 3.75 (m, 1H), 3.46 - 3.33 (m, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 4H), 3.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.89 - 2.73 (m, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.55 - 2.46 (m, 2H), 2.07 - 1.88 (m, 3H), 1.83 - 1.46 (m, 6H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例１８２
５－［２－［４－［［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］メトキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000332
 工程１：ＤＭＦ（７０ｍＬ）中のピペリジン－４－オール（２．８８ｇ、２８．４３ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－２－クロロ－ピリミジン（５ｇ、２５．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で炭酸セシウム（２５．２７ｇ、７７．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。完了後に反応物を冷水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを石油エーテル中１０％→２０％の酢酸エチルを溶離液として用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－オール（６ｇ、２２．５５ｍｍｏｌ、収率８７．２３％）を白色の固体として得た。LCMS (ESI+): 258.0 [M + H]+
工程２：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（５３４．４１ｍｇ、２２．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－オール（３ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１時間加熱した。次いで、反応物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（ｐ－トリルスルホニルオキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．２９ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を更に８０℃で１６時間撹拌した。その後、反応物を冷水（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で化合物を抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを石油エーテル中２０％→３０％の酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－４－ピペリジル］オキシメチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．９ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、収率３６．７１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 355.1 [M-100+H]+
工程３：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－４－ピペリジル］オキシメチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で塩化水素溶液（１，４－ジオキサン中４．０Ｍ、２１．９６ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して粗物質を得て、これをジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、５－ブロモ－２－［４－（４－ピペリジルメトキシ）－１－ピペリジル］ピリミジン（２ｇ、４．００ｍｍｏｌ、収率９１．０１％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 357.0 [M+H] +
工程４：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－［４－（４－ピペリジルメトキシ）－１－ピペリジル］ピリミジン（２．２ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）及び１，２－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（９８５．１６ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ、６８４．１４μＬ）の撹拌溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８００．３１ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。完了後に反応物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）を用いて化合物を抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得て、これを石油エーテル中４０％→５０％の酢酸エチルを溶離液として用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－２－［４－［［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］メトキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン（１．５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、収率４４．１０％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 495.9 [M + H]+。
工程５：１－４－ジオキサン（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）中の５－ブロモ－２－［４－［［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］メトキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．１６ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及び無水第三リン酸カリウム（４２９．３８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間窒素で脱ガスし、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（７９．５０ｍｇ、１０１．１４μｍｏｌ）を反応混合物に添加し、更に窒素ガスで５分間パージした。次いで、反応物をマイクロ波照射下にて１２０℃で１時間加熱した。完了後に反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを石油エーテル中５０％→６０％の酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－［４－［［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］メトキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、４２９．０８μｍｏｌ、収率４２．４２％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 1050.8 [M + H] +
工程６：１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－［４－［［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］メトキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１ｇ、９５２．２４μｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ２雰囲気下で１０％パラジウム炭素（１．０１ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＨ２雰囲気圧力下にて室温で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を窒素でパージし、セライトベッドを通した濾過によって触媒を除去した。セライトベッドを更に酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを乾燥ヘキサン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、５－［２－［４－［［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ピペリジル］メトキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（８４０ｍｇ、６８０．０４μｍｏｌ、収率７１．４１％）を薄茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 1020.9 [M + H] +
工程７：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５－［２－［４－［［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ピペリジル］メトキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（８４０ｍｇ、８２３．３９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、封管内において重炭酸ナトリウム（２０７．５２ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、９６．０７μＬ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（３９５．２５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、冷水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得て、これを石油エーテル中８０％→１００％の酢酸エチルを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィー（６０～１２０シリカゲル）により精製して、５－［２－［４－［［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］メトキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４５０ｍｇ、２６２．５４μｍｏｌ、収率３１．８８％）を薄青色の固体として得た。LCMS (ESI+): 1131.9 [M + H] +
工程８：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５－［２－［４－［［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］メトキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４００ｍｇ、３５３．５９μｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素雰囲気下にて０℃で２，２，２－トリフルオロ酢酸（３．７０ｇ、３２．４５ｍｍｏｌ、２．５ｍＬ）及び９８％トリイソプロピルシラン（６１８．４０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ、０．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後に反応混合物を真空下で濃縮して粗生成物を得て、これを１００ｇ Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル中の０．１％ギ酸を溶離液とする）により精製して、５－［２－［４－［［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］メトキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１３２．５ｍｇ、１４０．７２μｍｏｌ、収率３９．８０％、ギ酸塩）を淡青色の固体として得た。LCMS (ESI+): 888.8 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.00 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.67 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.14 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.28 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 6.51 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.25-4.21 (m, 3H), 3.60-3.48 (m, 3H), 3.38 (d, J = 6.40 Hz, 2H), 3.14-3.09 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.72-2.71 (m, 1H), 2.59-2.55 (m, 3H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.90-1.89 (m, 3H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 1H), 1.52-1.40 (m, 2H), 1.37-1.34 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１８３
５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000333
 工程１：無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１９ｇ、９５．３６ｍｍｏｌ）の溶液に１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩酸（９５．３６ｍｍｏｌ、８０ｍＬ）を窒素雰囲気下にて０℃で滴加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質を得た。粗化合物をジクロロメタンと共蒸留し、ピペリジン－４－オン（１２．５ｇ、９１．２７ｍｍｏｌ、収率９５．７１％、塩酸塩）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.57 (s, 2H), 3.40-3.37 (m, 4H), 2.61-2.59 (m, 4H)。
工程２：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中のピペリジン－４－オン（１３ｇ、１３１．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６７．８０ｇ、５２４．５６ｍｍｏｌ、９１．３７ｍＬ）及び２，４－ジフルオロ－１－ニトロ－ベンゼン（２０．８６ｇ、１３１．１４ｍｍｏｌ、１４．３９ｍＬ）を添加し、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で希釈し、冷水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、石油エーテル中４０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（３－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）ピペリジン－４－オン（９ｇ、３６．６５ｍｍｏｌ、収率２７．９５％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 239.1 [M + H] +。
工程３：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルアセテート（４．３９ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、５．０９ｍＬ）の撹拌溶液にＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）（７５．６ｍｍｏｌ、３８ｍＬ）を－７８℃で２０分間添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１－（３－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）ピペリジン－４－オン（９．００ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を－７８℃で反応混合物に添加し、同じ温度で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をゆっくりと－４０℃にした。完了後に反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、石油エーテル中５０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（３－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（１０．５ｇ、２６．０７ｍｍｏｌ、収率６９．０１％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 355.1 [M + H] +。
工程４：水（４０ｍＬ）及びエタノール（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（３－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（１１．９１ｇ、３３．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に鉄粉（９．３９ｇ、１６８．１１ｍｍｏｌ、１．１９ｍＬ）及び塩化アンモニウム（５．４０ｇ、１００．８７ｍｍｏｌ、３．５３ｍＬ）を添加した。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。完了後に反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（８０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍＬ）及びブライン溶液（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得た。粗化合物を石油エーテル中７０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（８．５ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ、収率７３．２６％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 325.2 [M + H] +。
工程５：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（４．００ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）の溶液を封管に取り、重炭酸ナトリウム（３．６３ｇ、４３．１６ｍｍｏｌ、１．６８ｍＬ）及び３－ブロモピペリジン２，６－ジオン（５．９２ｇ、３０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得た。粗化合物を石油エーテル中７０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（４ｇ、７．７２ｍｍｏｌ、収率６２．５７％）を緑色の固体として得た。LCMS (ESI+): 436.1 [M + H] +。
工程６：ジクロロメタン（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（７．５０ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に不活性雰囲気下にて５℃で１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩酸（１７．２２ｍｍｏｌ、７０ｍＬ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、所望の２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（８ｇ、１６．１６ｍｍｏｌ、収率９３．８３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 380.0 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.10 (bs, 1H), 10.85 (s, 1H), 7.64 (d, J = 18.00 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 10.40 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 12.40 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.45-4.55 (m, 1H), 3.41-3.50 (m, 4H), 2.70-2.89 (m, 2H), 2.30-2.49 (m, 4H), 2.10-2.17 (m, 2H), 1.90-1.95 (m, 2H)。
工程７：ＣＯＭＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ）により標的化合物を調製した。アミドカップリングを２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１．６０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（２．７３ｇ、２１．１１ｍｍｏｌ、３．６８ｍＬ）、ＣＯＭＵ（１．９９ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）及び３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２．５ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を用いて行った。逆相カラムクロマトグラフィー（水中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム：アセトニトリル）により粗物質から所望の生成物を精製し、画分を凍結乾燥して、５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．７５ｇ、７５６．２４μｍｏｌ、収率１７．９１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI-): 915.3 [M-H] -。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.97 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.13 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.40, 9.00 Hz, 1H), 7.55-7.62 (m, 1H), 7.28 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.62-6.78 (m, 2H), 6.59-6.62 (m, 1H), 5.04 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 3.60-3.69 (m, 8H), 3.19 (d, J = 12.00 Hz, 2H), 3.11 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.93-2.98 (m, 2H), 2.70-2.78 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.58 (s, 2H), 2.56-2.51(m, 1H), 2.08-2.12 (m, 1H), 1.94-2.00 (m, 1H), 1.66-1.76 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１８４
５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000334
 ＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）により標的化合物を調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（４６４．３４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５２４．７７ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、７０７．２４μＬ）及びＨＡＴＵ（３８５．９７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を用いて行い、５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１６０ｍｇ、１５９．８３μｍｏｌ、収率１５．７５％）を灰色の固体として得た。LCMS (ESI+): 915.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.94-12.93 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.56-7.65 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 8.00, 13.00 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 8.80 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 3.69-3.73 (m, 4H), 3.18-3.27 (m, 5H), 3.11 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.93-2.98 (m, 2H), 2.63-2.76 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.58 (s, 2H), 2.51-2.56 (m, 2H), 2.06-2.12 (m, 1H), 1.91-2.01 (m, 1H), 1.65-1.74 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１８５
３－［６－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000335
 工程１：ＴＨＦ（３００．０ｍＬ）中のＮ－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）アセトアミド（１０．０ｇ、５３．３１ｍｍｏｌ）の十分に撹拌した溶液に－７８℃でヘキサン中の２．８Ｍ ｎ－ブチルリチウム（１０６．６２ｍｍｏｌ、３８．０ｍＬ）を滴加した。反応混合物を同じ温度で３時間維持した後、窒素雰囲気下、砕いたドライアイスを反応混合物に添加した。－７８℃で２時間撹拌した後、１．５Ｎ ＨＣｌ水溶液をゆっくりと反応物に添加した。反応混合物を室温に温め、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を１５％酢酸エチル／石油エーテル中で１時間撹拌した。固体を濾過し、３－アセトアミド－６－クロロ－２－フルオロ安息香酸（８．０ｇ、２９．３９ｍｍｏｌ、収率５５．１４％）を淡褐色の固体として得た。LCMS (ESI+): 232.0 [M+H] +。
工程２：ジクロロメタン（８０．０ｍＬ）中の３－アセトアミド－６－クロロ－２－フルオロ安息香酸（３．０ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で塩化オキサリル（２．４７ｇ、１９．４３ｍｍｏｌ、１．６９ｍＬ）を滴下し、続いてＤＭＦを２滴添加した。反応混合物を室温で３時間維持した。揮発性物質を減圧下で除去した。別のフラスコにおいて、１，２－ジクロロエタン（３０．０ｍＬ）に５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２．０４ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）を取り、０℃で無水塩化アルミニウム（６．９１ｇ、５１．８１ｍｍｏｌ、２．８３ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。次いで、調製した酸塩化物を１，２－ジクロロエタン（３０．０ｍＬ）に溶解し、この反応混合物に０℃で滴加した。得られた反応混合物を５０℃に温め、１６時間撹拌した。反応物を飽和硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、セライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これを７０％→８０％の酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－［３－（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－４－クロロ－２－フルオロ－フェニル］アセトアミド（１．２ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、収率１９．５２％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 410.9 [M+2H] +。
工程３：酢酸（１２．０ｍＬ）中のＮ－［３－（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－４－クロロ－２－フルオロ－フェニル］アセトアミド（１．２ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の十分に撹拌した溶液に６Ｎ塩酸水溶液（２．９２ｍｍｏｌ、５０．０ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を１２０℃に１６時間維持した。揮発性物質を減圧下で完全に蒸発させた。得られた粗生成物を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これを７０％→８０％の酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な（３－アミノ－６－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（０．８ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、収率７１．２６％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 370.0 [M+2H]+。
工程４：１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の（３－アミノ－６－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（０．８ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の十分に撹拌した溶液にピリジン（１．３７ｇ、１７．３６ｍｍｏｌ、１．４０ｍＬ）及びＮ－エチル－Ｎ－メチル－スルファモイルクロリド（２．０５ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ、１．６０ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（７５ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、１．５Ｎ塩酸水溶液（２０ｍｌ）を添加した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これを６０％→７０％の酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－［６－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率４７．１９％）をオフホワイト色の固体で得た。LCMS (ESI+): 491.0 [M + H] +。
工程５：１，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の５－ブロモ－３－［６－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．６ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で１５分間脱ガスした。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５７３．７８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、無水第三リン酸カリウム（７８０．１６ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（９６．４０ｍｇ、１２２．５１μｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をマイクロ波照射下にて１２０℃で２時間撹拌した。次いで、酢酸エチルで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を８０％→９０％の酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［６－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．４ｇ、５２４．１６μｍｏｌ、収率４２．６１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 672.9 [M + H] +
工程６：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［６－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．４ｇ、５９４．２２μｍｏｌ）の十分に撹拌した溶液に１，４－ジオキサン中の４．０Ｍ塩化水素溶液（２１６．６６ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ、２７０．８２μＬ）を添加した。得られた反応混合物を室温で３時間維持した。揮発性物質を減圧下で除去し、３－［６－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンをオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 572.9 [M + H] +
工程７：ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（２５２．４４ｍｇ、６０７．０５μｍｏｌ、塩酸塩）、ＨＡＴＵ（３４６．２３ｍｇ、９１０．５８μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３９２．２８ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、５２８．６８μＬ）及び３－［６－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３７０ｍｇ、６０７．０５μｍｏｌ、塩酸塩）を用いて、ＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）により標的化合物を調製した。粗物質を（移動相Ａ：水中の０．１％酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：ＡＣＮ；カラム：１００ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ Ｒｆ Ｃ１８）を使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、３－［６－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（７８．２１ｍｇ、８２．９９μｍｏｌ、収率１３．６７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 933.8 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.95 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.68 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.67-8.66 (bs, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.56 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 2.40, 14.80 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.87-3.85 (m, 4H), 3.68-3.66 (m, 4H), 3.14-3.11 (m, 2H), 2.92-2.85 (m, 4H), 2.73-2.71 (m, 4H), 2.60-2.58 (m, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.92-1.70 (m, 5H), 1.03 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例１８６
５－［５－シアノ－６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000336
 工程１：アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－ピリジン－３－カルボニトリル（２ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．７１ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を封管に取り、室温でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．５７ｇ、２７．５９ｍｍｏｌ、４．８１ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃に１２時間加熱した。完了後に反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗物質を得た。粗化合物を、ｐｅｔ－エーテル中２０％→２５％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－３－シアノ－２－ピリジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３ｇ、８．０９ｍｍｏｌ、収率８７．９３％）を無色の固体として得た。LCMS (ESI+): 267.1 [M+H-100]+
工程２：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－３－シアノ－２－ピリジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．０７ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）の溶液を封管に取り、酢酸カリウム（１．６０ｇ、１６．３４ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を２０分間窒素で脱ガスし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ジクロロメタン（４４４．７４ｍｇ、５４４．６０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に１２時間加熱した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－シアノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、収率９６．４０％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 233.1 [M+H-100]+
工程３：１，４－ジオキサン（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）中の５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－［３－シアノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６３０．２７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波バイアルに取り、無水第三リン酸カリウム（８０７．２８ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２０分間脱ガスし、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（９９．７４ｍｇ、１２６．７７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物にマイクロ波下で１２０℃まで２時間照射した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗物質を得た。粗化合物を、ｐｅｔ－エーテル中７０％→１００％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－シアノ－５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、５１７．１０μｍｏｌ、収率４０．７９％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 681.2 [M+H]+。
工程４：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－シアノ－５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３８０ｍｇ、５５８．２３μｍｏｌ）の撹拌溶液に１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液（４Ｍ、１３９．５６μＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後に反応混合物を真空下で濃縮し、粗５－（５－シアノ－６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４００ｍｇ、５５７．４７μｍｏｌ、収率９９．８６％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 580.9 [M+H]+
工程５：ＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）により標的化合物を調製した。アミドカップリングを５－（５－シアノ－６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４００ｍｇ、６８８．９３μｍｏｌ）、２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（２６１．３７ｍｇ、６８８．９３μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６７．１２ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、３６０．００μＬ）、ＨＡＴＵ（３９２．９３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を用いて行い、５－［５－シアノ－６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（９３．４１ｍｇ、９５．３６μｍｏｌ、収率１３．８４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 942.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.03 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.28 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 2.00, 15.00 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 2.40, 8.60 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.24-4.26 (m, 1H), 3.71-3.78 (m, 8H), 3.12 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.85-2.95 (m, 4H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.59 (s, 2H), 2.50-2.56 (m, 1H), 2.00-2.13 (m, 1H), 1.67-1.87 (m, 5H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１８７
５－［５－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピラジン－２－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000337
 工程１：ＮＭＰ（３０ｍＬ）中の２，５－ジブロモピラジン（１０ｇ、４２．０４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（７．８３ｇ、４２．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（５．４３ｇ、４２．０４ｍｍｏｌ、７．３２ｍＬ）を添加した。反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。完了後に反応物を室温まで冷却し、水（４００ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル（２×３００ｍＬ）を用いて化合物を抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを０％→１０％の酢酸エチル／石油エーテルを溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモピラジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１１ｇ、２９．１７ｍｍｏｌ、収率６９．３８％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 245 [M-100 + H] +
工程２：マイクロ波バイアルに水（４ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモピラジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９０５．２０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及び３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２．０１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を投入した。この溶液をＮ２ガスで５分間パージし、続いて無水第三リン酸カリウム（１．６８ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２を更に５分間パージした後、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（２０７．５１ｍｇ、２６３．７４μｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応混合物をＭＷ装置内において１２０℃で９０分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）を用いて化合物を抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを０％→４０％の酢酸エチル／石油エーテルを溶離系として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピラジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ、収率４５．５１％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 899.2 [M + H] +
工程３：ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピラジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６５０ｍｇ、７２３．０１μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（２．１７ｍｍｏｌ、１６７．１１μＬ）を０℃で添加した。反応物を２５℃で２時間撹拌した。完了後に反応物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた固体をジエチルエーテル（４０ｍＬ）で洗浄し、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（５－ピペラジン－１－イルピラジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５５０ｍｇ、６５２．８４μｍｏｌ、収率９０．２９％、トリフルオロ酢酸塩）を薄黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 557.2 [M + H] +。
工程４：ＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）により標的化合物を調製した。アミドカップリングをＤＭＦ（４ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（５－ピペラジン－１－イルピラジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、５３９．００μｍｏｌ）、２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（２０４．４９ｍｇ、５３９．００μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４５．９３ｍｇ、６４６．８０μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０８．９８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、２８１．６５μＬ）を用いて行った。粗生成物を、水／アセトニトリル中の０．１％ＨＣＯＯＨを溶離液として用いる逆相クロマトグラフィーにより精製し、５－［５－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピラジン－２－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１１０ｍｇ、１１１．７９μｍｏｌ、収率２０．７４％、ギ酸塩）を薄茶色の固体として得た。LCMS (ESI-): 916.2 [M-H]-。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.00 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.03 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.60 (t, J = 2.80 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 6.00 Hz, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.52-6.43 (m, 2H), 5.79-5.77 (d, J = 8.40 Hz, 1H) 4.86 (s, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 3.73-3.68 (m, 8H), 3.12 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.92-2.85 (m, 4H), 2.75 (m, 4H), 2.62-2.60 (m, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.86-1.81 (m, 5H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１８８
５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－５－フルオロ－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000338
 工程１：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－２，３－ジフルオロ－ピリジン（７ｇ、３６．０９ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（６．７２ｇ、３６．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３．９９ｇ、１０８．２６ｍｍｏｌ、１８．８６ｍＬ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中１５％の酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－ピリジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８．５ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ、収率６４．０８％）を無色の液体として得た。LCMS (ESI+): 304.01 [M-56+H] +
工程２：１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－ピリジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．７６ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２．０４ｇ、２０．８２ｍｍｏｌ、１．３０ｍＬ）の混合物を窒素ガスで１０分間パージした。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（５６６．３２ｍｇ、６９４．０２μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を封管内にて１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトベッドに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを溶離液として石油エーテル中８０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、収率５７．３１％）を白色の固体として得た。LCMS (ESI+): 408.2 [M + H]+。
工程３：１，４－ジオキサン（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）の混合物中の５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４３０．２７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び無水第三リン酸カリウム（６７２．７５ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素ガスで１５分間パージし、続いてＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（８３．０４ｍｇ、１０５．６４μｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をマイクロ波照射下にて１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトベッドに通して濾過し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、石油エーテル中６５％の酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－３－フルオロ－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６３０ｍｇ、８３２．２６μｍｏｌ、収率７８．７８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 674.2 [M + H] +
工程４：無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－３－フルオロ－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６３０ｍｇ、９３５．１３μｍｏｌ）の溶液に１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（９３５．１３μｍｏｌ、５ｍＬ）を室温で添加し、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエン（２×１０ｍＬ）と共蒸留し、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（５－フルオロ－６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６００ｍｇ、９２４．５１μｍｏｌ、収率９８．８７％、塩酸塩）を白色の固体化合物として得た。LCMS (ESI+): 574.0 [M + H] +。
工程５：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（５－フルオロ－６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、５２３．０２μｍｏｌ）、２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１９８．４３ｍｇ、５２３．０２μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４０５．５７ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、５４６．５９μＬ）及びＨＡＴＵ（２３８．６４ｍｇ、６２７．６３μｍｏｌ）を用いて、ＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）により標的化合物を調製した。生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（移動相Ａ：水中の０．１％ＨＣＯＯＨ、移動相Ｂ：ＡＣＮ、波長：２１５ｎｍ、カラム：１２０ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ Ｃ１８）により精製し、５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－５－フルオロ－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２５０ｍｇ、２５０．８７μｍｏｌ、収率４７．９７％、ギ酸塩）を薄緑色の固体として得た。LCMS (ESI-): 933.2 [M-H]-。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.03 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.31-7.26 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.54-6.44 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.51 (m, 4H), 3.12 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 2.92-2.88 (m, 4H), 2.73-2.70 (m, 4H), 2.60-2.58 (m, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.87-1.72 (m, 5H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１８９
５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－２－メチル－フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000339
 工程１：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２．０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メチル－フェノール（１．０ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．１９ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で１５分間パージし、続いてＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２３．５９ｍｇ、２６７．３３μｍｏｌ）及びＲｕｐｈｏｓ（１２４．７４ｍｇ、２６７．３３μｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を０℃に冷却し、窒素雰囲気下でＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ、１６．０４ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として石油エーテル中５０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ヒドロキシ－３－メチル－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８８０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、収率３９．４０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 293.1 [M + H] +。
工程２：ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ヒドロキシ－３－メチル－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（４７３．４５ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ、４８４．１０μＬ）、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（triflic anhydride）（８１０．６０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、４８２．５０μＬ）を窒素雰囲気下にて０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離液として石油エーテル中２０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－メチル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６８５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、収率６６．００％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 369.1 [M-56 + H]+。
工程３：１，４－ジオキサン（９．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－メチル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６８５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４９１．８０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３９５．９７ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ、２５２．２１μＬ）の混合物を窒素で１５分間パージし、続いて室温でシクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（１３１．８０ｍｇ、１６１．３９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトベッドに通して濾過した。濾液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として石油エーテル中５０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５６０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、収率８２．７９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 403.1 [M + H] +。
工程４：１，４－ジオキサン（１２．０ｍＬ）／水（１．５ｍＬ）中の５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８５０．０８ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２７９．９３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１１０．６４μＬ）の混合物を窒素で１５分間パージし、続いて室温でシクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（８６．２７ｍｇ、１０５．６４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物にマイクロ波下にて１００℃で１時間照射した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトベッドに通して濾過し、得られた濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として石油エーテル中５０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで２回精製し、続いて逆相カラムクロマトグラフィー（移動相Ａ：０．１％ギ酸水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；カラム：１００ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ Ｒｆ Ｃ１８）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－３－メチル－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２２５ｍｇ、３２７．６４μｍｏｌ、収率３１．０１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 670.0 [M + 2H] +。
工程５：ジクロロメタン（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－３－メチル－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２２５ｍｇ、３３６．４５μｍｏｌ）の溶液に０℃でトリフルオロ酢酸（７６７．２３ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ、５１８．４０μＬ）を添加した。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）でトリチュレートし、乾燥させて、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－メチル－４－ピペラジン－１－イル－フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２１５ｍｇ、３１０．２０μｍｏｌ、収率９２．２０％、トリフルオロ酢酸塩）を薄茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 569.0 [M + H] +。
工程６：ＰｙＢｏｐ媒介酸－アミンカップリング反応（方法Ｃ）により標的化合物を調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－メチル－４－ピペラジン－１－イル－フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３３０ｍｇ、４８３．４０μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）、２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（２０１．０２ｍｇ、４８３．４０μｍｏｌ、ＦＡ塩）、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ（トリピロリジン－１－イル）ホスホニウム；ヘキサフルオロホスフェート（３７７．３４ｍｇ、７２５．１０μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３１２．３８ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、４２０．９９μＬ）を用いて行い、５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－２－メチル－フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２４５ｍｇ、２４７．３６μｍｏｌ、収率５１．１７％、ＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 930.3 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.97 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.28 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.05-6.85 (m, 3H), 6.80-6.30 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.81-3.71 (m, 4H), 3.19-3.10 (m, 4H), 3.12-3.03 (m, 4H), 3.02-2.74 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.68-2.61 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.89-1.70 (m, 6H), 1.01 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例１９０
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 2023530030000340
 工程１：ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン（４ｇ、３１．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．５９ｇ、５０．９７ｍｍｏｌ、８．８８ｍＬ）を添加し、窒素雰囲気下で１０分間撹拌した。反応混合物を－３０℃に冷却し、塩化スルフリル（１０．７５ｇ、７９．６４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を－３０℃で２時間撹拌した。完了後に反応混合物を０℃で水（５０ｍＬ）を滴下してクエンチし、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１．５Ｎ塩酸溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－スルホニルクロリド（４ｇ、２１．３２ｍｍｏｌ、収率６６．９３％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.35-5.55 (m, 1H), 3.40-3.78 (m, 4H), 2.27-2.44 (m, 2H)。
工程２：１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の（３－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（１．５ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の溶液を封管に取り、ピリジン（３．３７ｇ、４２．６０ｍｍｏｌ、３．４５ｍＬ）及び（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－スルホニルクロリド（４．００ｇ、２１．３０ｍｍｏｌ、１４．６９ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１．５Ｎ塩酸溶液（３×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、粗化合物を得た。石油エーテル中７０％→８０％の酢酸エチルを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィー（６０～１２０シリカゲル）により粗物質から所望の生成物を精製し、（３Ｒ）－Ｎ－［３－（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４－ジフルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド（０．７５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、収率３０．１４％）を薄黄色の固体として得た。LCMS (ESI-): 500.8 [M-H] -。
工程３：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５８０．１２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）溶液を封管に取り、無水第三リン酸カリウム（６３２．６３ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５８０．１２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスで１０分間パージした後、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（７８．１７ｍｇ、９９．３５μｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで５分間パージを続けた。反応混合物をマイクロ波下にて１２０℃で２時間照射した。完了後に反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を得た。石油エーテル中８０％→９０％の酢酸エチルを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィー（６０～１２０シリカゲル）により粗物質から所望の生成物を精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、６２９．５６μｍｏｌ、収率６３．３７％）を薄黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 686.2 [M + H] +。
工程４：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、７２９．１７μｍｏｌ）の撹拌溶液に１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液（４Ｍ、５ｍＬ）を窒素雰囲気下にて５℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、粗（３Ｒ）－Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド（０．５５ｇ、８１５．２８μｍｏｌ）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 585.9 [M + H]+。
工程５：ＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）により標的化合物を調製した。アミドカップリングを２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（２９２．７４ｍｇ、７０３．９７μｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（８３１．０６ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ、１．１２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（２６８．９５ｍｇ、７０７．３３μｍｏｌ）及び（３Ｒ）－Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド（０．４ｇ、６４３．０２μｍｏｌ）を用いて行った。逆相カラムクロマトグラフィー（水中の０．１％ギ酸：アセトニトリル）により粗物質から所望の生成物を精製し、画分を凍結乾燥して、（３Ｒ）－Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド（１８９．４５ｍｇ、１８７．７５μｍｏｌ、収率２９．２０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 946.9 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.97 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.51-8.53 (m, 2H), 8.11 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.28 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.35-6.55 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 5.24-5.37 (m, 1H), 4.90 (s, 1H), 3.60-3.70 (m, 8H), 3.35-3.49 (m, 3H), 3.30-3.33 (m, 2H), 2.81-3.00 (m, 3H), 2.71-2.80 (m, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.56-2.50(m, 1H), 2.07-2.12 (m, 4H), 1.62-1.91 (m, 5H)。
実施例１９１
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 2023530030000341
 工程１：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の（３Ｒ）－Ｎ－［３－（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４－ジフルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド（０．７ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液を封管に取り、無水第三リン酸カリウム（８８５．６９ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８１０．１１ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスで１０分間パージした後、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１０９．４３ｍｇ、１３９．０８μｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで５分間パージを続けた。反応混合物にマイクロ波下にて１２０℃で２時間照射した。完了後に反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。石油エーテル中８０％→９０％の酢酸エチルを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィー（６０～１２０シリカゲル）により粗物質から所望の生成物を精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．４ｇ、４７８．５０μｍｏｌ、収率３４．４０％）を薄桃色の固体として得た。LCMS (ESI+): 685.2 [M + H] +。
工程２：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルファモイルアミノ］ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．４ｇ、５８４．１７μｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素雰囲気下にて５℃でジオキサン中４Ｍ塩化水素溶液（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、粗（３Ｒ）－Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド（０．４３ｇ、５９７．０８μｍｏｌ）を薄黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 585.2 [M + H] +。
工程３：ＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）により標的化合物を調製した。アミドカップリングを２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（３４５．４９ｍｇ、８３０．８２μｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（８９４．８１ｍｇ、６．９２ｍｍｏｌ、１．２１ｍＬ）及びＨＡＴＵ（２８９．５８ｍｇ、７６１．５９μｍｏｌ）及び（３Ｒ）－Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド（０．４３ｇ、６９２．３５μｍｏｌ）を用いて行った。逆相カラムクロマトグラフィー（水中の０．１％ギ酸：アセトニトリル）により粗物質から所望の生成物を精製し、画分を凍結乾燥し、（３Ｒ）－Ｎ－［３－［５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド（９８．１２ｍｇ、９８．２９μｍｏｌ、収率１４．２０％）を薄緑色の固体として得た。LCMS (ESI+): 945.9 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.93 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.60-7.66 (m, 3H), 7.28 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.81-6.91 (m, 1H), 6.51 (d, J = 14.40 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.37-5.24 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 4H), 3.49 (s, 1H), 3.20-3.40 (m, 8H), 2.80-2.95 (m, 4H), 2.65-2.70 (m, 1H), 2.60 (s, 2H), 2.05-2.17 (m, 3H), 1.62-1.9 (m, 5H)。
実施例１９２
５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－メチル－フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000342
 工程１：トルエン（１００．０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－ヨード－２－メチル－ベンゼン（１０．０ｇ、３３．６８ｍｍｏｌ、４．６７ｍＬ）の撹拌溶液にｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（６．２７ｇ、３３．６８ｍｍｏｌ）及びナトリウム－２－メチルプロパン－２－オレート（６．４７ｇ、６７．３６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で２分間脱ガスし、次いで（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニル－ホスフェート（１．９５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）及び（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オン；パラジウム（３．０８ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を更に５分間窒素で脱ガスした後、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０．０ｍＬ）に懸濁し、セライトパッドに通して濾過した。セライトパッドを酢酸エチル（５０．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させて粗生成物を得て、これを石油エーテル中１５％の酢酸エチルを溶離液として用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率５．８３％）を無色の液体として得た。LCMS (ESI+): 357.0 [M + 2H] +
工程２：１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．２９ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下で２分間脱ガスし、次いで酢酸カリウム（８２８．７４ｍｇ、８．４４ｍｍｏｌ、５２７．８６μＬ）及びシクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（２７５．８４ｍｇ、３３７．７７μｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物を更に脱ガスし、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（５０．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させて粗生成物を得て、これを石油エーテル中３０％の酢酸エチルを溶離液として用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、収率８３．１７％）を無色の液体として得た。LCMS (ESI+): 403.3 [M + H] +。
工程３：１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００．０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波バイアルに取り、窒素下にて室温でｔｅｒｔ－ブチル４－［２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５５２．５５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（６７２．７３ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間窒素で脱ガスした後、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（８３．１２ｍｇ、１０５．６４μｍｏｌ）を添加した。更に窒素下で反応物を脱ガスした後、マイクロ波照射下にて１２０℃で２時間撹拌した。反応物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液（１０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得て、これを石油エーテル中７０％の酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いて水中の０．１％ギ酸中の９５％アセトニトリルで溶出させる１００ｇ－Ｃ１８ ｓｎａｐを用いる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－メチル－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、４３８．３７μｍｏｌ、収率４１．５０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 669.3 [M + H]+。
工程４：ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－メチル－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、４４８．６０μｍｏｌ）の撹拌溶液に１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液（４．０Ｍ、２．０ｍＬ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）でトリチュレートし、減圧下で乾燥させて、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（３－メチル－４－ピペラジン－１－イル－フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２７０．０ｍｇ、４３６．２６μｍｏｌ、収率９７．２５％、塩酸塩）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 569.0 [M + H] +。
工程５：ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１６６．７９ｍｇ、４３９．６５μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２８４．１１ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、３８２．８９μＬ）、ＰｙＢＯＰ（３４３．１８ｍｇ、６５９．４７μｍｏｌ）及び３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（３－メチル－４－ピペラジン－１－イル－フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２５０．０ｍｇ、４３９．６５μｍｏｌ）を用いて、ＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ｄ）により標的化合物を調製した。生成物を、水中の０．１％酢酸アンモニウム中の４１％アセトニトリルで溶出させる１００ｇのｓｎａｐを用いた逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－メチル－フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２５５．０ｍｇ、２５４．５４μｍｏｌ、収率５７．９０％、ギ酸塩）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI-): 928.3 [M-H]-。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.96 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.29 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.17 (d, J = Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.68-6.32 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.72-3.70 (m, 4H), 3.06 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.96-2.95 (m, 8H), 2.80-2.70 (m, 4H), 2.53-2.50 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 6H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１９３
３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－６－［４－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ヒドロキシ－１－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール
Figure 2023530030000343
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１２５．７３ｍｇ、２８７．１３μｍｏｌ、塩酸塩）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（２２２．６５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、３００．０７μＬ）、Ｔ３Ｐ（１０９．６３ｍｇ、３４４．５６μｍｏｌ）、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１７０ｍｇ、２８７．１３μｍｏｌ、塩酸塩）を用いて、Ｔ３Ｐ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ｃ）により標的化合物を調製した。次いで、生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（移動相Ａ：水中の０．１％ＨＣＯＯＨ、移動相Ｂ：ＡＣＮ、波長：２５４ｎｍ、カラム：１００ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ Ｃ１８）により精製し、３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－６－［４－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ヒドロキシ－１－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール（９３．３ｍｇ、収率３３．０％、ギ酸塩）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 939.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.97 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.52-8.50 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.44 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.91-3.89 (m, 5H), 3.71-3.52 (m, 10H), 3.19-3.18 (m, 2H), 3.11 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.76-2.72 (m, 5H), 2.61 (s, 2H), 1.79-1.70 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１９４
５－［６－［４－［２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－５－フルオロ－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000344
 ＣＯＭＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ）により標的化合物を調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（５－フルオロ－６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２６０ｍｇ、４５３．２９μｍｏｌ）、２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１８２．１７ｍｇ、４９８．６１μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２３４．３４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、３１５．８２μＬ）及びＣＯＭＵ（１９４．１３ｍｇ、４５３．２９μｍｏｌ）を用いて行い、５－［６－［４－［２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－５－フルオロ－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１８５ｍｇ、１９０．５６μｍｏｌ、収率４２．０４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI-): 919.2 [M-H]-。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.95 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 1.60, 14.40 Hz, 1H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.24 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.05-7.07 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 3.68-3.76 (m, 6H), 3.48-3.53 (m, 4H), 3.02-3.13 (m, 6H), 2.71 (s, 3H), 2.69 (dd, J = 2.00, 8.00 Hz, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.51-2.56 (m, 1H), 1.70-1.81 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１９５
５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３，５－ジフルオロ－フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000345
 工程１：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の１，２，３－トリフルオロ－５－ニトロ－ベンゼン（５ｇ、２８．２４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（５．２６ｇ、２８．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８．２５ｇ、１４１．１８ｍｍｏｌ、２４．５９ｍＬ）を添加した。反応混合物を１１０℃に１２時間加熱した。完了後に反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗物質を得た。粗化合物を石油エーテル中２０％→２５％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９．６ｇ、２７．９６ｍｍｏｌ、収率９９．０３％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (d, J = 10.00 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 4.80 Hz, 4H), 3.23-3.30 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)。
工程２：エタノール（８０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９．６ｇ、２７．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に鉄（７．８１ｇ、１３９．８１ｍｍｏｌ、９９３．４３μＬ）及び塩化アンモニウム（４．４９ｇ、８３．８９ｍｍｏｌ、２．９３ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。完了後に反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得て、これを石油エーテル中６０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７．１ｇ、２１．３５ｍｍｏｌ、収率７６．３６％）を薄黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 214.1 [M+H-100]+
工程３：アセトニトリル（２０ｍＬ）中の亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（９８７．２９ｍｇ、９．５７ｍｍｏｌ、１．１４ｍＬ）及び二臭化銅（２．８５ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ、６０５．３６μＬ）の撹拌溶液に窒素下にて０℃～５℃でｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。完了後に反応混合物を水（８ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得て、これを石油エーテル中７０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．７９ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、収率４９．５１％）を得た。LCMS (ESI+): 277.0 [M+H-100]+
工程４：１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液を封管に取り、酢酸カリウム（７８０．５１ｍｇ、７．９５ｍｍｏｌ、４９７．１４μＬ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．０１ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を窒素ガスで１０分間パージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ジクロロメタン（２１６．４９ｍｇ、２６５．０９μｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで５分間パージを続けた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。完了後に反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル４－［２，６－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、収率５１．５４％）を得た。LCMS (ESI+): 325.2 [M+H-100]+
工程５：１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２，６－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波バイアルに取り、無水第三リン酸カリウム（８６５．８８ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、続いて５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６４３．５５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスで１０分間パージし、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１０６．９８ｍｇ、１３５．９７μｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで５分間パージを続けた。反応混合物をマイクロ波下にて１１０℃で１．５時間照射した。完了後に反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中３０％→４５％の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー（６０～１２０シリカゲル）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－３，５－ジフルオロ－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、４０５．６６μｍｏｌ、収率２９．８３％）を得た。LCMS (ESI+): 691.0 [M+H] +
工程６：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２，６－ジフルオロ－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、４６３．２９μｍｏｌ）の撹拌溶液に１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液（４Ｍ、３ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を真空下で濃縮した。粗化合物をジエチルエーテルで洗浄し、５－（３，５－ジフルオロ－４－ピペラジン－１－イル－フェニル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３１０ｍｇ、４４７．８１μｍｏｌ、収率９６．６６％）を得た。LCMS (ESI+): 591.0 [M+H] +。
ＣＯＭＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ）により標的化合物を調製した。アミドカップリングを５－（３，５－ジフルオロ－４－ピペラジン－１－イル－フェニル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、５０７．９７μｍｏｌ）、２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（２１１．９８ｍｇ、５５８．７６μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３２８．２５ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、４４２．３９μＬ）及びＣＯＭＵ（２３９．３０ｍｇ、５５８．７６μｍｏｌ）を用いて行った。粗化合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物をアセトニトリル中４０％→４５％のギ酸緩衝液で溶出し、５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３，５－ジフルオロ－フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１１９．９３ｍｇ、１１８．９９μｍｏｌ、収率２３．４２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI-): 950.9 [M-H] -。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.05 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.52-7.59 (m, 3H), 7.21-7.31 (m, 1H), 6.80-6.90 (m, 1H), 6.41-6.53 (m, 2H), 5.78 (d, J = 10.40 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 3.61-3.71 (m, 4H), 3.05-3.41 (m, 7H), 2.80-3.00 (m, 3H), 2.64-2.75 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.58 (s, 2H), 2.50-2.55 (m, 1H), 2.01-2.15 (m, 1H), 1.60-1.95 (m, 5H), 1.02 (t, J = 9.20 Hz, 3H)。
実施例１９６
５－［２－［６－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000346
 工程１． ４－ブロモピリジン（１．０ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を乾燥多口丸底フラスコに取り、乾燥ジエチルエーテル（２５ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却した。反応物にｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、５．９３ｍＬ）を滴加し、同じ温度で１時間反応混合を続けた。次いで、－７８℃でｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．４７ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で４時間反応を続けた。完了後に反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物を、溶離液としてジクロロメタン中１０％のメタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－６－（４－ピリジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（８５０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、収率４５．７９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 291.1 [M+H]+
工程２：エタノール（１２ｍＬ）及び酢酸（８７．９０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－６－（４－ピリジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（８５０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の溶液を小さなクレーブに取り、酸化白金（ＩＶ）（６６４．７５ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で５Ｋｇ／Ｃｍ３の圧力で１６時間水素化に供した。完了後に反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物をジエチルエーテルでトリチュレートし、ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－６－（４－ピペリジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（７００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、収率７９．８７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 297.0 [M + H] +。
工程３：ジメチルスルホキシド（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－６－（４－ピペリジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液を封管に取り、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６５４．０５ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ、８８１．４８μＬ）及び１，２－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（２９５．２０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、２０５．００μＬ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。完了後に反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）及び水（７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物を溶離液として石油エーテル中３０％→４０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル６－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］－６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（３２０ｍｇ、６３９．２８μｍｏｌ、収率３７．９０％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 436.2 [M + H] +
工程４：ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］－６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（３２０ｍｇ、７３４．８１μｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でトリフルオロ酢酸（４１８．９３ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、２８３．０６μＬ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、６－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール（３２０ｍｇ、６４７．９８μｍｏｌ、収率８８．１８％）を茶色のゴム状の化合物として得て、これを更に精製することなく繰り越した。LCMS (ESI+): 336.2 [M + H]+。
工程５：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の６－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール（３２０ｍｇ、９５４．１６μｍｏｌ）の溶液を封管に取り、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３６９．９６ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、４９８．５９μＬ）及び２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（３４４．２１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。完了後に反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）及び水（７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物を石油エーテル中３０％→４０％の酢酸エチルを用いてトリチュレートし、［２－［６－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］－６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］ボロン酸／エステル（２２０ｍｇ、４３７．８２μｍｏｌ、収率４５．８９％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 458.1 [M + H] +
工程６：１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中の５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００．４８ｍｇ、４１９．８９μｍｏｌ）の溶液をマイクロ波バイアルに取り、Ｋ３ＰＯ４（２６７．３９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及び［２－［６－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］－６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］ボロン酸／エステル（２８８ｍｇ、６２９．８４μｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を１０分間窒素で脱ガスし、同じ温度でＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（３３．０３ｍｇ、４１．９９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物にマイクロ波下にて１２０℃で９０分間照射した。完了後に反応混合物に水（２００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得た。粗化合物を石油エーテル中９０％→１００％の酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－［６－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］－６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４００ｍｇ、３５３．７７μｍｏｌ、収率８４．２５％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 1048.9 [M + H] +。
工程７：酢酸エチル（８ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－［６－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］－６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４００ｍｇ、３８１．６３μｍｏｌ）の撹拌溶液に５％水酸化パラジウム炭素（３００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を投入し、得られた反応混合物を、１０分間水素ガスをバブリングして水素で飽和させ、室温で１６時間水素化（１ａｔｍ）に供した。完了後に酢酸エチルを用いてセライトパッドに通して反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗物質を得た。粗化合物をジエチルエーテルでトリチュレートし、５－［２－［６－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ピペリジル］－６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３４０ｍｇ、２９０．５３μｍｏｌ、収率７６．１３％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 1018.3 [M + H]+
工程８：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５－［２－［６－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ピペリジル］－６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３４０ｍｇ、３３３．９４μｍｏｌ）の溶液を封管に取り、窒素雰囲気下にて室温で重炭酸ナトリウム（８４．１６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、３８．９６μＬ）、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（３２０．６０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に４８時間加熱した。完了後に反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物質を得た。粗化合物を石油エーテル中６０％→７０％の酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－［２－［６－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３３０ｍｇ、２３７．７９μｍｏｌ、収率７１．２１％）を淡灰色の固体として得た。LCMS (ESI+): 1129.9 [M + H] +
工程９：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の５－［２－［６－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２３０ｍｇ、２０３．６７μｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素雰囲気下にて０℃で９８％トリイソプロピルシラン（３０９．２０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１．４８ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて室温で４時間撹拌した。完了後に反応混合物を真空下で濃縮し、粗物質を得た。逆相カラムクロマトグラフィー（水中の０．１％ギ酸：アセトニトリル）により粗物質から所望の生成物を精製し、画分を凍結乾燥して、５－［２－［６－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４４．６７ｍｇ、４５．８７μｍｏｌ、収率２２．５２％）を淡緑色の固体として得た。LCMS (ESI+): 887.3 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.97 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.65 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.26 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 4.12-4.26 (m, 4H), 3.20 (d, J = 10.80 Hz, 2H), 3.10 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.65-2.76 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.41-2.60 (m, 5H), 2.17 (d, J = 12.80 Hz, 2H), 2.08-2.10 (m, 1H), 1.76-1.90 (m, 1H), 1.62-1.70 (m, 2H), 1.41-1.50 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１９７
５－［６－［４－［２－［１－［２－（ジフルオロメチル）－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000347
 ＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）により標的化合物を調製した。アミドカップリングを３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３７０ｍｇ、６６５．９５μｍｏｌ）、２－［１－［２－（ジフルオロメチル）－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（２７３．９７ｍｇ、６６５．９５μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３７９．８２ｍｇ、９９８．９２μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５８．２１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、３４７．９９μＬ）を用いて行い、５－［６－［４－［２－［１－［２－（ジフルオロメチル）－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１３４．５５ｍｇ、１３３．４１μｍｏｌ、収率２０．０３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 949.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.00 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 1.56 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.25 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (d, J = -8.00 Hz, 1H), 6.76-6.85 (m, 2H), 5.98 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.31-4.41 (m, 1H), 3.65-3.73 (m, 8H), 3.10 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.95-3.01 (m, 2H), 2.71-2.80 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.55-2.70 (m, 3H), 2.61 (s, 2H), 2.05-2.12 (m, 1H), 1.65-1.95 (m, 5H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１９８
５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000348
 工程１：臭化銅（ＩＩ）（１．１８ｇ、５．２８ｍｍｏｌ，２５０．４７μＬ）、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル、ｔｅｃｈ．９０％（６２８．４６ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ、７２４．８６μＬ）の混合物をアセトニトリル（２０ｍＬ）に取り、０℃でｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得た。粗化合物を石油エーテル中５％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、収率３４．５３％）を薄茶色の粘着性の固体として得た。LCMS (ESI+): 259.0 [M -100+H]+。
工程２：１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（８９７．１３ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液を封管に入れ、１５分間窒素で脱ガスした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ジクロロメタン（１３６．４０ｍｇ、１６７．０２μｍｏｌ）、酢酸カリウム（４９１．７６ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ、３１３．２２μＬ）を反応混合物に添加し、１００℃で１４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得て、これを石油エーテル中１０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５４０ｍｇ、９１７．０６μｍｏｌ、収率５４．９１％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 407.2 [M+H]+。
工程３：１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）、水（２ｍＬ）中の５－ブロモ－３－［３－［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波バイアル内に取り、窒素雰囲気下にて室温でｔｅｒｔ－ブチル４－［２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４２９．２３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（６７２．７５ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間窒素で脱ガスし、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（８２．９６ｍｇ、１０５．６４μｍｏｌ）を反応混合物に添加し、マイクロ波中にて１００℃で１時間照射を行った。完了後に反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、石油エーテル中７０％の酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－フルオロ－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、２７３．５２μｍｏｌ、収率２５．８９％）を薄茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 673.3 [M+H]+。
工程４：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－フルオロ－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、３２７．０３μｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素雰囲気下にて０℃で１，４－ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗混合物をジエチルエーテルでトリチュレートして、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（３－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２１５ｍｇ、３２２．６４μｍｏｌ、収率９８．６６％）を得た。LCMS (ESI+): 573.2 [M+H] +
工程５：ＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）により標的化合物を調製した。アミドカップリングを２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１４９．０８ｍｇ、３９２．９４μｍｏｌ）、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（３－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２２５ｍｇ、３９２．９４μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０３．１４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、２７３．７７μＬ）及びＨＡＴＵ（１６４．３５ｍｇ、４３２．２４μｍｏｌ）を用いて行った。粗化合物を、水中の０．１％ギ酸中の４５％アセトニトリルで溶出させる１２０ｇのｓｎａｐを用いる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１１０ｍｇ、１０６．３０μｍｏｌ、収率２７．０５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 934.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.95 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.52-7.64 (m, 3H), 7.19 (t, J = 8.80 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 2.40, 15.20 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 2.40, 8.60 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.21-4.30 (m, 1H), 3.71-3.76 (m, 4H), 3.05-3.15 (m, 6H), 2.89-2.94 (m, 4H), 2.66-2.75 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.59 (s, 2H), 2.51-2.56 (m, 1H), 2.05-2.09 (m, 1H), 1.67-1.87 (m, 5H), 1.01 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１９９
５－［２－［６－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000349
 工程１：メタノール（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１５ｇ、７１．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（６．７２ｇ、１７７．５１ｍｍｏｌ、６．２８ｍＬ）を添加した後、反応物を０℃で１時間撹拌した。完了後に反応混合物をｒｏｔａｖａｐｏｒで濃縮し、次いでジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物を石油エーテル洗浄でトリチュレートし、ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１４．２ｇ、６５．９２ｍｍｏｌ、収率９２．８３％）を白色の固体として得た。LCMS (ESI+): 113.9 [M+H-100]+
工程２：ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１５ｇ、７０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（２１．３５ｇ、２１１．００ｍｍｏｌ、２９．４１ｍＬ）、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（１３．４１ｇ、７０．３３ｍｍｏｌ）、及び触媒量のＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（８５９．２４ｍｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物を、石油エーテル中４０％の酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル６－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１６．２ｇ、４３．２０ｍｍｏｌ、収率６１．４３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 268.1 [M+H-100]+
工程３：ＤＭＳＯ（１６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１６．２ｇ、４４．０９ｍｍｏｌ）の溶液を封管に取り、室温でヨウ化ナトリウム（２６．４３ｇ、１７６．３５ｍｍｏｌ、７．２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。完了後に反応混合物を冷水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物を石油エーテルでトリチュレートし、ｔｅｒｔ－ブチル６－ヨード－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１３ｇ、３９．８２ｍｍｏｌ、収率９０．３３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 268.0 [M+H-56] +
工程４：２－プロパノール（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－ヨード－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（４ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にベンジル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５．１０ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノシクロヘキサノール塩酸塩（１８７．６８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＮｉＩ２（３８６．８０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を窒素ガスで１５分間パージし、続いてＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、２４．７５ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を８０℃で３時間加熱した。完了後に反応混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、所望の粗物質を得た。更に得られた粗物質を石油エーテル中２５％の酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－ベンジルオキシカルボニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（３．１ｇ、５．７９ｍｍｏｌ、収率４６．７５％）を黄色の液体として得た。LCMS (ESI-): 311.0 [M-100-H]-
工程５：メタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（１－ベンジルオキシカルボニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（２．５ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０％パラジウム炭素（１ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間にわたり水素化（１ａｔｍ）に供した。完了後に反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の粗ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ピペリジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．３５ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、収率６１．１７％）をゴム状の液体として得て、これを更に精製することなく使用した。LCMS (ESI+): 281.0 [M+H] +
工程６：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ピペリジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（７４．４１ｍｇ、２６５．３６μｍｏｌ）の溶液を封管に取り、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１７１．４８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、２３１．１０μＬ）及び１，２－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（４２．２２ｍｇ、２６５．３６μｍｏｌ、２９．３２μＬ）を室温で添加し、得られた反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。完了後に反応混合物に水を添加し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、所望の粗物質を得た。粗化合物を、石油エーテル中２５％の酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル６－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（６０ｍｇ、９２．９７μｍｏｌ、収率３５．０４％）を黄色の液体として得た。LCMS (ESI+): 420.1 [M+H]+
工程７：ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．２ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で２，２，２－トリフルオロ酢酸（１．６３ｇ、１４．３０ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、所望の生成物である６－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン（９５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、収率４２．１４％）を茶色の固体として得て、これを更に精製することなく繰り越した。LCMS (ESI+): 320.2 [M+H] +
工程８：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の６－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン（９５０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及び５－クロロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（５２７．１６ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（２８３．２９ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、３８１．８０μＬ）を室温で添加し、得られた反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。完了後に反応混合物に水を添加し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、所望の粗６－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］－２－［２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－５－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン（５００ｍｇ、５２５．４０μｍｏｌ、収率２３．９７％）を茶色の半固体として得て、これを更に精製することなく繰り越した。LCMS (ESI+): 524.3 [M+H]+。
工程９：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４５０ｍｇ、６２８．８４μｍｏｌ）の溶液をマイクロ波バイアルに取り、６－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］－２－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン（４９３．７１ｍｇ、９４３．２６μｍｏｌ）を添加し、続いて水（２ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（４００．４４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を窒素ガスで１０分間パージした。次いで、不活性雰囲気下でＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（４９．４８ｍｇ、６２．８８μｍｏｌ）を添加し、反応混合物にマイクロ波下にて１２０℃で９０分間照射した。完了後に反応混合物に水を添加し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、粗化合物を得た。粗物質を、溶離液として石油エーテル中５５％の酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－［６－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５５０ｍｇ、５２２．２２μｍｏｌ、収率８３．０４％）をゴム状の液体として得た。LCMS (ESI+): 1032.9 [M+H] +
工程１０：酢酸エチル（１０ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－［６－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、４８４．４３μｍｏｌ）の撹拌溶液に２０％の水酸化パラジウム炭素（６８．０３ｍｇ、４８４．４３μｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１２時間の水素化のもと１ａｔｍで水素化に供した。完了後に反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物である５－［２－［６－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、２９３．３７μｍｏｌ、収率６０．５６％）を淡黄色の固体として得て、更に精製することなく繰り越した。LCMS (ESI+): 1002.9 [M+H] +
工程１１：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の５－［２－［６－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、４９８．９２μｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（２８７．４０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１４６．７０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、６７．９１μＬ）を添加し、得られた反応混合物を８０℃で４８時間加熱した。完了後に反応混合物に水を添加し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、所望の粗物質を得た。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中５５％の酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５－［２－［６－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、２５０．６２μｍｏｌ、収率５０．２３％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 1114.3 [M+H] +
工程１２：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の５－［２－［６－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３５０ｍｇ、３１４．３９μｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でトリフルオロ酢酸（１．４８ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、１ｍＬ）及びトリイソプロピルシラン（３８６．５０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を室温に２時間温めた。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を逆相精製（移動相Ａ：水中の１０ｍＭギ酸、移動相Ｂ：ＡＣＮ）により精製し、所望の生成物である５－［２－［６－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリミジン（６５ｍｇ、７０．１８μｍｏｌ、収率２２．３２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 871.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.00 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.64 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.24 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.40, 15.20 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 2.00, 8.60 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.07-3.14 (m, 4H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.45-2.60 (m, 3H), 2.30-2.34 (m, 3H), 2.07-2.12 (m, 1H), 1.75-1.96 (m, 4H), 1.67-1.70 (m, 2H), 1.16-1.24 (m, 3H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例２００
５－［３－（ジフルオロメチル）－４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000350
 工程１：Ｎ－メチル－２－ピロリドン（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－フルオロ－ベンズアルデヒド（５．０ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にピペラジン（４．５０ｇ、５２．２４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９．６５ｇ、７４．６３ｍｍｏｌ、１３．０ｍＬ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を１５分間窒素で脱ガスし、１５０℃に１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、同じ温度でジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１１．４１ｇ、５２．２９ｍｍｏｌ、１２．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。完了後に反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、石油エーテル中１０％の酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－２－ホルミル－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、７．５８ｍｍｏｌ、収率３０．７９％）を淡褐色の固体として得た。LCMS (ESI+): 369.1 [M + H] +
工程２：ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－２－ホルミル－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下にて０℃～５℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄（３．６６ｇ、２２．７１ｍｍｏｌ、３．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後に０℃～５℃で反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、石油エーテル中８％の酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．３０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、収率４０．０８％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 391.1 [M + H] +
工程３：１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液を封管に取り、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．２０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９１０ｍｇ、９．２７ｍｍｏｌ、５７９．６２μＬ）を窒素下にて室温で添加した。反応混合物を１５分間窒素で脱ガスし、同じ温度でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ジクロロメタン（２８０ｍｇ、３４２．８７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に１２時間加熱した。完了後に反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液に水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、石油エーテル中６０％の酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、収率７２．１５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 439.2 [M + H]+
工程４：１，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）の混合物中の５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波バイアルに取り、窒素下にてｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０２ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、無水第三リン酸カリウム（１．４０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１０分間窒素で脱ガスし、同じ温度でＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１７０ｍｇ、２１６．０６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物にマイクロ波下にて１２０℃で２時間照射した。完了後に反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液に水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、石油エーテル中９０％の酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（ジフルオロメチル）－４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４１０ｍｇ、５６４．３３μｍｏｌ、収率２６．７１％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 705.1 [M+H] +
工程５：ジクロロメタン（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（ジフルオロメチル）－４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４１０ｍｇ、５８１．７８μｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下にて０℃～５℃で１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液（４．０Ｍ、２．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で洗浄して、５－［３－（ジフルオロメチル）－４－ピペラジン－１－イル－フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３８０ｍｇ、５８０．９０μｍｏｌ、収率９９．８５％）を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく繰り越した。LCMS (ESI+): 605.1 [M+H]+
工程６：ＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）により標的化合物を調製した。アミドカップリングを５－［３－（ジフルオロメチル）－４－ピペラジン－１－イル－フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３５０ｍｇ、５４５．９５μｍｏｌ）、２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（７．２３０ｍｇ、５５３．０９μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４８ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）及びＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、６５７．５０μｍｏｌ）を用いて行った。粗化合物を、水中の０．１％酢酸アンモニウム中の５０％アセトニトリルで溶出させる１５０ｇのｓｎａｐを用いる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、５－［３－（ジフルオロメチル）－４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２４０ｍｇ、２４６．２６μｍｏｌ、収率４５．１１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 966.3 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.02 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.90-7.94 (m, 2H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.20-7.34 (m, 2H), 6.87 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 2.00, 15.00 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H), 3.74-3.78 (m, 4H), 3.11 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.78-2.98 (m, 8H), 2.65-2.77 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.60 (s, 2H), 2.50-2.56 (m, 1H), 2.08-2.12 (m, 1H), 1.68-1.88 (m, 5H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例２０１
３－［６－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000351
 工程１：１，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の５－ブロモ－３－［６－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の脱ガスし十分に撹拌した溶液にｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（４，４，５－トリメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６４３．６５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１１２．３９ｍｇ、１４３．００μｍｏｌ）、無水第三リン酸カリウム（９１０．１８ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物にマイクロ波反応器において１２０℃で２時間照射した。次いで、反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗物質を得て、これを溶離液として（８０％→９０％）酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［６－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、４９１．９６μｍｏｌ、収率３４．４０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 671.9 [M + H] +
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［６－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、５２０．７０μｍｏｌ）の十分に撹拌した溶液にジオキサン中の４．０Ｍ塩化水素溶液（２８４．７８ｍｇ、７．８１ｍｍｏｌ、３５５．９７μＬ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で３時間維持した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗物質をジクロロメタンと２回共蒸留し、３－［６－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、２３３．１９μｍｏｌ、収率４４．７８％、塩酸塩）を得て、これを更に精製することなく繰り越した。LCMS (ESI+): 572.0 [M + 2H] +。
工程３：ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１８８．６１ｍｇ、４５３．５６μｍｏｌ、塩酸塩）、ＨＡＴＵ（２１５．５７ｍｇ、５６６．９６μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４４．２５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、３２９．１８μＬ）及び３－［６－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２３０ｍｇ、３７７．９７μｍｏｌ、塩酸塩）を用いて、ＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）により標的化合物を調製した。粗物質を（移動相Ａ：水中の０．１％酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：ＡＣＮ；カラム：１００ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ Ｒｆ Ｃ１８）を用いる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、３－［６－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５８．２３ｍｇ、４７．５８μｍｏｌ、収率１２．５９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 933.2 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.95 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.65-3.66 (m, 8H), 3.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.92-2.85 (m, 4H), 2.75-2.71 (m, 4H), 2.56-2.53 (m, 3H), 2.08-2.07 (m, 1H), 1.86-1.81 (m, 3H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例２０２
３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－６－［４－［２－［４－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ヒドロキシ－１－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール
Figure 2023530030000352
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（４８．１５ｍｇ、１０９．９７μｍｏｌ、塩酸塩）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（８５．２７ｍｇ、６５９．８２μｍｏｌ、１１４．９３μＬ）、Ｔ３Ｐ（４１．９９ｍｇ、１３１．９６μｍｏｌ）及び３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６５ｍｇ、１０９．９７μｍｏｌ、塩酸塩）を用い、Ｔ３Ｐ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ｃ）により標的化合物を調製した。生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（移動相Ａ：水中の０．１％ＨＣＯＯＨ、移動相Ｂ：ＡＣＮ、波長：２５４ｎｍ、カラム：１００ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ Ｃ１８）により精製して、３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－６－［４－［２－［４－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ヒドロキシ－１－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール（３５ｍｇ、３５．１１μｍｏｌ、収率３１．９２％、ギ酸塩）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 938.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.93 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.57-8.50 (m, 1H), 8.11 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.65-7.55 (m, 3H), 7.43 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 2H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.84 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.90-3.89 (m, 5H), 3.72-3.70 (m, 4H), 3.53-3.51 (m, 2H), 3.27-3.19 (m, 6H), 3.11 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.75-2.72 (m, 5H), 2.56-2.54 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 4H), 1.01 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例２０３
５－［２－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000353
 工程１：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のピペリジン－４－オン（１．６２ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の溶液に窒素下にて室温でＤＩＰＥＡ（７．７２ｇ、５９．７１ｍｍｏｌ、１０．４０ｍＬ）、続いて１，２－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（１．９ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ、１．３２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１１０℃で１２時間撹拌した。完了後に得られた溶液を水（２０ｍｌ）で希釈し、得られた固体を濾過し、乾燥させて、１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）ピペリジン－４－オン（２．２ｇ、８．３７ｍｍｏｌ、収率７０．０６％）を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく繰り越した。LCMS (ESI+): 239.1 [M+H]+。
工程２：メタノール（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（９９８．７４ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下にて室温で１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）ピペリジン－４－オン（１．２ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、ＭＰ－ＣＮＢＨ３（１．２ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）及び酢酸（３０２．５１ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ、２８８．１１μＬ）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。完了後に得られた溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶解し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を溶離液としてＭｅＯＨ－ジクロロメタン（０％→５％）を用いるシリカゲル（５０ｇ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、収率４５．３４％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 421.1 [M + H] +。
工程３：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下にて０℃でトリフルオロ酢酸（２．７１ｇ、２３．７８ｍｍｏｌ、１．８３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。完了後に得られた溶液を減圧下で濃縮して、粗２－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（０．９５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、収率７９．７３％、トリフルオロ酢酸塩）を液体として得た。LCMS (ESI+): 321.2 [M + H] +。
工程４：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（０．９５ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）の溶液に窒素下にて室温でＤＩＰＥＡ（１．４１ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ、１．９０ｍＬ）、続いて２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（５２５．９６ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１００℃で１２時間撹拌した。完了後に得られた溶液を水（２０ｍｌ）で希釈し、得られた固体を濾過し、乾燥させて、２－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］－６－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（０．７５ｇ、６７９．３６μｍｏｌ、収率３１．０６％）を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく繰り越した。LCMS (ESI+): 525.2 [M + H] +。
工程５：水（２ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の２－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］－６－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（６５９．５２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下にてｒｔで５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．６ｇ、８３８．４５μｍｏｌ）、無水第三リン酸カリウム（５３３．９３ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を窒素で１０分間脱ガスした後、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（６５．９７ｍｇ、８３．８５μｍｏｌ）を添加し、マイクロ波照射下にて１２０℃で２時間加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、セライトベッドに通して濾過し、酢酸エチル（８０ｍｌ）で洗浄した。回収した濾液を水（１０ｍｌ）で洗浄し、分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を溶離液としてＭｅＯＨ／ジクロロメタン（０％→５％）を用いるシリカゲル（５０ｇ）カラムクロマトグラフィーによって精製し、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－［２－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］ピリミジン－５－イル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．６５ｇ、５９７．３２μｍｏｌ、収率７１．２４％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 1033.3 [M + H] +。
工程６：メタノール（４ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－［２－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］ピリミジン－５－イル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．６５ｇ、６２９．１６μｍｏｌ）の溶液にＨ２圧下で１０％乾燥パラジウム炭素（６６ｍｇ）を添加した。得られた溶液を水素雰囲気下にて室温で５時間撹拌した。完了後に反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、ジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄した。回収した濾液を減圧下で濃縮して、粗５－［２－［２－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ピペリジル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．５５ｇ、５０９．１３μｍｏｌ、収率８０．９２％）を得て、これを更に精製することなく繰り越した。LCMS (ESI+): 1003.3 [M + H] +。
工程７：ＤＭＦ（６ｍＬ）中の５－［２－［２－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ピペリジル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．５５ｇ、５４８．２８μｍｏｌ）の溶液に窒素下にて室温でＮａＨＣＯ３（２３０．３０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（３１５．８２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を７０℃で１６時間加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、水（５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出し、分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を逆相カラムクロマトグラフィー（カラム：１００ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ Ｒｆ Ｃ１８、移動相Ａ：０．１％酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、５－［２－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６０ｍｇ、４５．４１μｍｏｌ、収率８．２８％）を灰色の固体として得た。LCMS (ESI+): 1114.3 [M + H] +
工程８：ジクロロメタン（４ｍＬ）中の５－［２－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、４４．８７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でトリイソプロピルシラン（１５．４６ｍｇ、９７．６３μｍｏｌ、０．０２ｍＬ）及び２，２，２－トリフルオロ酢酸（１４８．００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、反応混合物を減圧下にて３５℃で濃縮して、粗化合物を得た。これを逆相カラムクロマトグラフィー（移動相Ａ：水中の０．１％酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：ＡＣＮ；カラム：１００ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ Ｒｆ Ｃ１８）により精製して、５－［２－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２０ｍｇ、２１．１２μｍｏｌ、収率４７．０６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 872.1 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.08 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.65 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.28 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 4.40 Hz, 5H), 3.36-3.34 (m, 4H), 3.14-3.07 (m, 4H), 2.75-2.67 (m, 4H), 2.58-2.56 (m, 3H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.86-1.85 (m, 1H), 1.73-1.71 (m, 2H), 1.36-1.24 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例２０４
５－［２－［４－［２－［１－［２－（ジフルオロメチル）－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000354
 ＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）により標的化合物を調製した。３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３５０ｍｇ、６２８．８３μｍｏｌ）、２－［１－［２－（ジフルオロメチル）－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（２５８．７０ｍｇ、６２８．８３μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８６．９２ｍｇ、７５４．６０μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４０６．３６ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、５４７．６６μＬ）を用いてアミドカップリングを行い、５－［２－［４－［２－［１－［２－（ジフルオロメチル）－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２３５．１６ｍｇ、２２５．３４μｍｏｌ、収率３５．８３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 950.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.00 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.25 (t, J = 4.40 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.80-6.85 (m, 2H), 5.98 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.31-4.41 (m, 1H), 3.88-3.90 (m, 4H), 3.82-3.83 (m, 4H), 3.11 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.95-3.00 (m, 2H), 2.55-2.80 (m, 5H), 2.72 (s, 3H), 2.50-2.54 (m, 1H), 2.06-2.12 (m, 1H), 1.65-1.95 (m, 5H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例２０５
５－［６－［４－［２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－５－フルオロ－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000355
 工程１：５－ブロモ－２，３－ジフルオロ－ピリジン（７ｇ、３６．０９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液にｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（６．７２ｇ、３６．０９ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３．９９ｇ、１０８．２６ｍｍｏｌ、１８．８６ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。完了後に反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、冷水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗化合物を石油エーテル中１５％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－ピリジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８．５ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ、収率６４．０８％）を無色の液体として得た。LCMS (ESI+): 304.1 [M -56 + H] +
工程２：封管に１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－ピリジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３、２．５ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の溶液を取り、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．７６ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２．０４ｇ、２０．８２ｍｍｏｌ、１．３０ｍＬ）を添加し、１５分間窒素で脱ガスした。次いで、反応混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ジクロロメタン錯体（５６６．３２ｍｇ、６９４．０２μｍｏｌ）を添加し、１００℃で１６時間加熱した。完了後に反応混合物をセライトに通して濾過した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、収率５７．３１％）をオフホワイト色の固体化合物として得て、これを更に精製することなく繰り越した。LCMS (ESI+): 408.2 [M + H] +。
工程３：１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波バイアルに取り、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４７３．３０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び無水第三リン酸カリウム（６７２．７３ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスで２０分間脱ガスし、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（８３．０４ｍｇ、１０５．６４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物にマイクロ波下にて１００℃で１時間照射した。完了後に反応物に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を減圧下で蒸発させて、粗物質を得た。これを溶離液として石油エーテル中６５％の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－３－フルオロ－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６５０ｍｇ、９０６．９３μｍｏｌ、収率８５．８５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 674.2 [M + H]+
工程４：無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－３－フルオロ－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、８９０．６０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下にて０℃でＴＦＡ（１．０２ｇ、８．９１ｍｍｏｌ、６８６．１４μＬ）を滴加した。得られた混合物を常温で２時間撹拌した。完了後に反応混合物から溶媒を減圧下で除去して、粗化合物を得た。粗生成物をジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）でトリチュレートし、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（５－フルオロ－６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６００ｍｇ、７９４．０５μｍｏｌ、収率８９．１６％）をオフホワイト色の固体として得て、これを更に精製することなく繰り越した。LCMS (ESI+): 574.1 [M+H]+
工程５：ＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）により標的化合物を調製した。３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（５－フルオロ－６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３５０ｍｇ、５０９．０１μｍｏｌ）、２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（２１０ｍｇ、５２３．９２μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４８ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）及びＨＡＴＵ（２４０ｍｇ、６３１．２０μｍｏｌ）を用いてアミドカップリングを行った。粗化合物を水中の０．１％酢酸アンモニウム中の５０％アセトニトリルで溶出させる１５０ｇのｓｎａｐを用いる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、５－［６－［４－［２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－５－フルオロ－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１４７ｍｇ、１５８．５６μｍｏｌ、収率３１．１５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 920.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.02 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 1.60, -14.40 Hz, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.28 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.02-7.04 (m, 3H), 4.93 (s, 1H), 3.70-3.82 (m, 5H), 3.48-3.70 (m, 4H), 2.99-3.14 (m, 6H), 2.73 (s, 3H), 2.63-2.68 (m, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.50-2.56 (m, 1H), 2.12-2.25 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.70-1.83 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例２０６
５－［２－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000356
 ＣＯＭＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ）により標的化合物を調製した。３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３５０ｍｇ、６２８．８３μｍｏｌ）、２－［１－［２－クロロ－４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（２４８．９２ｍｇ、６２８．８３μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４３．８２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、３２８．５９μＬ）及びＣＯＭＵ（２９６．２４ｍｇ、６９１．７２μｍｏｌ）を用いてアミドカップリングを行い、５－［２－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１４０．６ｍｇ、１３９．１３μｍｏｌ、収率２２．１３％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI-): 932.2 [M-H]-。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.96 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.27 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.27-4.33 (m, 1H), 3.83-3.88 (m, 4H), 3.65-3.70 (m, 4H), 3.11 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.84-2.93 (m, 4H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.61 (s, 2H), 2.55-2.60 (m, 1H), 2.05-2.10 (m, 1H), 1.65-1.91 (m, 5H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例２０７
５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，５－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000357
 工程１：ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２，５－ジフルオロ－３－ニトロ－安息香酸（３．０ｇ、１４．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下にて０℃～５℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０７．９７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１１４．３７μＬ）を添加し、続いて塩化オキサリル（３．８０ｇ、２９．９１ｍｍｏｌ、２．６０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮して、酸塩化物（粗）を得た。別の丸底フラスコにジクロロエタン（３０ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３．０ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）の溶液を取り、窒素雰囲気下にて０℃～５℃で無水塩化アルミニウム（８．０ｇ、６０．００ｍｍｏｌ、３．２８ｍＬ）を添加し、続いて同じ温度でＤＣＥ（３０ｍＬ）中の上記の酸塩化物を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、５０℃で１６時間加熱した。完了後に反応混合物を０℃～５℃に冷却し、冷水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を酢酸エチルでトリチュレートし、（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－（２，５－ジフルオロ－３－ニトロ－フェニル）メタノン（２．５０ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、収率３９．４２％）を茶色の固体として得て、これを更に精製することなく繰り越した。LCMS (ESI+): 381.9 [M+H]+。
工程２：エタノール（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－（２，５－ジフルオロ－３－ニトロ－フェニル）メタノン（２．５０ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で鉄粉（１．９０ｇ、３４．０２ｍｍｏｌ、２４１．７３μＬ）、塩化アンモニウム（７００ｍｇ、１３．０９ｍｍｏｌ、４５７．５２μＬ）を添加した。反応混合物を５時間、８０℃に加熱した。完了後に反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を溶離液として石油エーテル中９０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３－アミノ－２，５－ジフルオロ－フェニル）－（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（１．２０ｇ、３．００ｍｍｏｌ、収率４５．８４％）を淡褐色の固体として得た。LCMS (ESI+): 351.7 [M+H]+。
工程３：１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の（３－アミノ－２，５－ジフルオロ－フェニル）－（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（１．２０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の溶液を封管に取り、ピリジン（３．９１ｇ、４９．４６ｍｍｏｌ、４．０ｍＬ）を添加し、続いて窒素雰囲気下にて室温でＮ－エチル－Ｎ－メチル－スルファモイルクロリド（３．３３ｇ、２１．１１ｍｍｏｌ、２．６０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１２時間、１００℃に加熱した。完了後に反応混合物に水を添加し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を溶離液として石油エーテル中７０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，５－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、４４３．７０μｍｏｌ、収率１３．０２％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 473 [M+H] +。
工程４：水（１ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，５－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２４０ｍｇ、５０７．０９μｍｏｌ）の溶液をマイクロバイアルに取り、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２３６．８９ｍｇ、６０８．５０μｍｏｌ）及び無水第三リン酸カリウム（３２２．９２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間脱ガスし、続いて室温でＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（３９．９０ｍｇ、５０．７１μｍｏｌ）を添加した。反応混合物にマイクロ波下にて１２０℃で２時間照射した。完了後に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗混合物を得た。粗化合物を溶離液として石油エーテル中８０％の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，５－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、２４３．５８μｍｏｌ、収率４８．０４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 656.2 [M+H] +。
工程５：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，５－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、３３５．５１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下にて０℃で１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗化合物をジエチルエーテルでトリチュレートし、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，５－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２２５ｍｇ、３１９．９８μｍｏｌ、収率８７．４２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 556.1 [M+H] +。
工程６：ＣＯＭＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ）により標的化合物を調製した。３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，５－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２０５ｍｇ、３６８．９７μｍｏｌ）及び２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１３９．９８ｍｇ、３６８．９７μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９０．７５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２５７．０７μＬ）及びＣＯＭＵ（１７３．８２ｍｇ、４０５．８７μｍｏｌ）を用いてアミドカップリングを行った。粗化合物を水中の０．１％ギ酸中の４５％アセトニトリルで溶出させる１２０ｇのｓｎａｐを用いる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，５－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１０６ｍｇ、１０６．８８μｍｏｌ、収率２８．９７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 917.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.85 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.84-6.95 (m, 2H), 6.50 (dd, J = 2.00, 14.80 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 3.59-3.71 (m, 8H), 3.10 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.81-2.95 (m, 4H), 2.61-2.79 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.59 (s, 2H), 2.51-2.56 (m, 1H), 2.07-2.11 (m, 1H), 1.67-1.87 (m, 5H), 1.04 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例２０８
５－［６－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000358
 ＣＯＭＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ）により標的化合物を調製した。３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３５０ｍｇ、６２９．９５μｍｏｌ）、２－［１－［２－クロロ－４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（２４９．３６ｍｇ、６２９．９５μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４４．２５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、３２９．１８μＬ）及びＣＯＭＵ（２９６．７７ｍｇ、６９２．９５μｍｏｌ）を用いてアミドカップリングを行い、５－［６－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４８．６４ｍｇ、４９．０１μｍｏｌ、収率７．７８％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI+): 932.8 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.96 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 2.40, 8.60 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 3.20, 9.20 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 6.97-7.00 (m, 2H), 6.76 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.26-4.31 (m, 1H), 3.60-3.71 (m, 8H), 3.09 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 2.84-2.93 (m, 4H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.61 (s, 2H), 2.55-2.60 (m, 1H), 2.06-2.10 (m, 1H), 1.68-1.73 (m, 5H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例２０９
５－［２－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000359
 工程１：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［２－クロロ－４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（８００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加し、室温で６時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮して、粗物質を得た。これを石油エーテルでトリチュレートし、２－［１－［２－クロロ－４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（７５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、収率９２．８２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 396.0 [M+H]+
工程２：ＨＡＴＵ媒介酸－アミンカップリング反応（手順Ａ）により標的化合物を調製した。３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、５０５．８６μｍｏｌ）、２－［１－［２－クロロ－４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（２００．２４ｍｇ、４６３．２０μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６１．５１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、３５２．４４μＬ）及びＨＡＴＵ（１９２．３４ｍｇ、５０５．８６μｍｏｌ）を用いてアミドカップリングを行い、５－［２－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（９７ｍｇ、９７．９５μｍｏｌ、収率１９．３６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 934.2 [M+H] +。
実施例２１０
５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－２－フルオロ－フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000360
 工程１：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２５０ｍｇ、３２７．８０μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１１７．７６ｍｇ、３２７．８０μｍｏｌ）をリン酸三カリウム（２０８．７４ｍｇ、９８３．３９μｍｏｌ）及びＸ Ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１３．８７ｍｇ、１６．３９μｍｏｌ）とともに１，４－ジオキサン（１．１ｍＬ）及び水（２８０．００μＬ）に溶解した。反応物をアルゴンでパージしてから、マイクロ波容器に密閉した。内容物を室温で５分間撹拌して、固体の溶解を確実にした。反応物を１１５℃で２時間、マイクロ波中で撹拌した。冷却後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。次いで、粗物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％→８０％の酢酸エチル）により精製して、生成物であるｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－３－フルオロ－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２９１ｍｇ、２８６．２２μｍｏｌ、収率８７．３２％）を得た。LCMS (ESI+): 915.6 [M+H]+
工程２：１，４－ジオキサン（５．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－３－フルオロ－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２９５ｍｇ、３２２．３９μｍｏｌ）の溶液にジオキサン中の塩化水素溶液（４Ｍ、３．２２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。この時点で、得られた固体を吸引濾過により単離し、ＭＴＢＥで洗浄して、生成物である３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１２５ｍｇ、１９４．９７μｍｏｌ、収率６０．４８％、塩酸塩）を得て、これを更に精製することなく用いた。LCMS (ESI+): 573.3 [M+H]+
工程３：ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中の２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（５４．４７ｍｇ、１３０．９８μｍｏｌ、塩酸塩）の撹拌溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５６．４３ｍｇ、４３６．６０μｍｏｌ、７６．０５μＬ）及びＣＯＭＵ（４１．１４ｍｇ、９６．０５μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をこの温度で３０分間撹拌した。この時、０℃でＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、８７．３２μｍｏｌ、塩酸塩）の溶液を添加してから、室温まで温めて、２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を８滴添加し、得られた混合物を３時間撹拌した。次いで、粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ中１０％→５５％のＭｅＣＮ）により精製して、生成物である５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－２－フルオロ－フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３８．６４ｍｇ、３７．４６μｍｏｌ、収率４２．９０％、ギ酸塩）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 934.6 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.53 - 8.39 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.49 (td, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 10.0, 8.7 Hz, 1H), 6.48 - 6.40 (m, 1H), 6.34 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.18 (ddd, J = 12.0, 7.5, 4.7 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 21.3 Hz, 4H), 3.22 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 3.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.92 - 2.74 (m, 4H), 2.63 (s, 5H), 2.51 (s, 4H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.87 - 1.52 (m, 5H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例２１１
５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－５－メチルスルホニル－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000361
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモピラジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９０５．２０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及び３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３５３．８３ｍｇ、４６３．９３μｍｏｌ）、無水第三リン酸カリウム（２２７．２６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を水（１．５ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に希釈した。２０ｍｌマイクロ波管をアルゴンガスで１０分間パージした。Ｘｐｈｏｓ Ｇ３ Ｐｄ（１０４．６５ｍｇ、１２３．６３μｍｏｌ）を添加した。管を密閉し、マイクロ波で１２０℃に加熱した。粗混合物を水（５ｍｌ）に希釈した後、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗物質をカラムクロマトグラフィーカラムで石油エーテル中０％→４０％の酢酸エチルにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－３－メチルスルホニル－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、２６６．３６μｍｏｌ、収率７４．６４％）を得た。LCMS (ESI+): 976.6 [M + H] +。
工程２：１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－３－メチルスルホニル－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、２０４．８９μｍｏｌ）の溶液に０℃で１，４－ジオキサン中の塩酸（５３３．３３ｍｇ、１４．６３ｍｍｏｌ、６６６．６７μＬ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。一晩撹拌した後、反応物を濾過して、固体を乾燥させ、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（５－メチルスルホニル－６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１２５ｍｇ、１９７．２６μｍｏｌ、収率９６．２７％）を白色の固体として得た。LCMS (ESI+): 634.1 [M + H] +。
工程３：手順Ｃで、アミドカップリングを２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１０７．０６ｇ、２８２．２０ｍｍｏｌ）及び３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（５－メチルスルホニル－６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１２５ｇ、１９７．２６ｍｍｏｌ）並びに６当量のＤＩＰＥＡによって変更することで標的化合物を調製した。粗物質を逆相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ及び水（０．０１％ＴＦＡ））により精製した。生成物は約４０％溶出する。生成物を酢酸エチル中の飽和重炭酸塩溶液で遊離塩基化した。次いで、物質をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０％→３０％のメタノール）により精製して、５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－５－メチルスルホニル－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１２３．８ｍｇ、１２１．９μｍｏｌ、収率６２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 995.1 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.00 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.19 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 15.0, 2.5 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 3.77 - 3.63 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.25 - 3.21 (m, 9H), 3.20 - 3.15 (m, 2H), 3.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.90 - 2.76 (m, 5H), 2.73 - 2.60 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.50 - 2.46 (m, 0H), 2.02 (dt, J = 9.1, 4.0 Hz, 1H), 1.85 - 1.66 (m, 3H), 1.65 - 1.57 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例２１２
５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000362
 工程１：アセトニトリル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－アミノ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、５７９．１１μｍｏｌ）の溶液に０℃でｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３４３．６９ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、２７７．１７μＬ）を添加した。同じ温度で水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（８１．９１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、３７．７５μＬ）の溶液を添加した。反応物を同じ温度で１時間撹拌してから、アセトニトリル（５ｍＬ）中のヨウ化カリウム（２１２．４５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、６８．０９μＬ）の溶液を添加した。次いで、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出してから、硫酸ナトリウムで乾燥させた。合わせた有機層を濃縮し、粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％→１００％の酢酸エチル）により精製して、生成物であるｔｅｒｔ－ブチル４－［４－ヨード－２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２１７ｍｇ、４５１．８４μｍｏｌ、収率７８．０２％）を得た。LCMS (ESI+): 401.1 [M-tBu]+
工程２：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３６７．７６ｍｇ、４８２．２０μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－ヨード－２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、４８２．２０μｍｏｌ）、リン酸三カリウム（３０７．０７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２０．４１ｍｇ、２４．１１μｍｏｌ）の混合物を１，４－ジオキサン（１．６ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解した。反応混合物をアルゴンで、固体を溶解させるため室温で５分間撹拌した。次いで、反応物をマイクロ波中で２時間、１１５℃になるように加熱した。冷却後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。次いで、粗物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％→８０％の酢酸エチル）により精製して、生成物であるｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３８６ｍｇ、３７９．９９μｍｏｌ、収率７８．８０％）を得た。LCMS (ESI+): 965.9 [M+H]+
工程３：１，４－ジオキサン（６．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３８６ｍｇ、３９９．９８μｍｏｌ）の溶液に１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液（４Ｍ、９．００ｍＬ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含む水中２０％→８０％のアセトニトリル）により精製して、生成物である３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［４－ピペラジン－１－イル－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１１２ｍｇ、１５９．１３μｍｏｌ、収率３９．７８％、ギ酸塩）を得た。LCMS (ESI+): 623.9 [M+H]+
工程４：ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中の２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（４８．５１ｍｇ、１１６．６６μｍｏｌ、塩酸塩）の溶液に０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５７．９９ｍｇ、４４８．６８μｍｏｌ、７８．１５μＬ）及びＣＯＭＵ（４２．２７ｍｇ、９８．７１μｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌してから、０℃でＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［４－ピペラジン－１－イル－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６０ｍｇ、８９．７４μｍｏｌ、ギ酸塩）の溶液を添加した。反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。次いで、粗反応物をカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含む水中１５％→６０％のアセトニトリル）により精製して、生成物である５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５２ｍｇ、４７．９６μｍｏｌ、収率５３．４５％、ギ酸塩）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 984.6 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.56 - 6.46 (m, 1H), 6.43 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.26 (ddd, J = 11.9, 7.6, 4.8 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 16.3 Hz, 4H), 3.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.92 (dq, J = 18.9, 11.4, 8.0 Hz, 8H), 2.73 (s, 5H), 2.59 (s, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 1.93 - 1.64 (m, 5H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例２１３
５－［２－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000363
 工程１：丸底フラスコにＴＨＦ（６０ｍＬ）を投入してから、窒素流下にて約１０℃～１５℃で（ジイソプロピルアミノ）リチウム（２Ｍ、２９．０６ｍＬ）（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン）を添加した。溶液を－６６℃に冷却した（ドライアイス／エタノール浴）。添加漏斗から酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．４４ｇ、５５．４８ｍｍｏｌ、７．４７ｍＬ）を滴加した。添加の間、内部温度を－６０℃～－６６℃に維持した。添加後、反応溶液を更に１５分間撹拌した。添加漏斗からＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－ベンジルピペリジン－４－オン（１０ｇ、５２．８４ｍｍｏｌ、９．７９ｍＬ）の溶液をゆっくりと滴加した。添加の間、内部温度を－５９℃未満に維持した。２０分後、冷却浴を外し、反応溶液を５℃～２０℃で１．５時間撹拌した。混合物を再び０℃～５℃に冷却した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で反応物をクエンチした。クエンチする間、内部温度を１０℃未満に維持した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。合わせた層を濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（１－ベンジル－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）アセテート（１６．１４ｇ、５２．８５ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム－ｄ) δ 7.43 - 6.88 (m, 5H), 3.57 (s, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.52 (dt, J = 8.5, 3.9 Hz, 2H), 2.43 - 2.22 (m, 5H), 1.70 - 1.49 (m, 5H), 1.40 (s, 9H)。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（１－ベンジル－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）アセテート（７．８ｇ、２５．５４ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解した。溶液に窒素を５分～１０分間スパージした。溶液を排気し、窒素を２、３回再充填した。次いで、１０％パラジウム炭素、タイプＥ１０１ ＮＥ／Ｗ（１．３６ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ）を添加した。排気し、窒素を更に２、３回再充填した後、常温で反応混合物を水素化（Ｈ２バルーン）に供した。１６時間後、混合物をセライトパッドに通して濾過してから、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、固体残渣を得た。これを更に精製することなく用いた。ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）アセテート（３．４７ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ、収率６３％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム－ｄ): δ 3.23 - 3.00 (m, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.78 (dt, J = 12.5, 4.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 2H), 1.71 - 1.57 (m, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
工程３：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２－クロロ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（１．９６ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（２．４０ｇ、１８．５８ｍｍｏｌ、３．２４ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間、１１０℃に加熱した。反応が完了したら、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗固体を得た。粗化合物をヘキサン／酢酸エチル（最高３０％の酢酸エチル）を用いて溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（２－クロロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（２．６１ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、収率７５％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 371.2 [M+H]+。
工程４：最初に、フラスコに窒素雰囲気下でｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（２－クロロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（１．２３ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を投入してから、１０％パラジウム炭素（０．２５０ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）を添加し、エタノール（４０ｍＬ）に懸濁させた。次いで、混合物をＨ２で２０分間スパージしてから、撹拌を室温で６時間続けた。反応の完了後に混合物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して粗残渣とし、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、最高３０％）により精製して、固形物のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（４－アミノ－２－クロロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（７８５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。LCMS (ESI+): 341.1 [M+H]+。
工程５：最初に、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（４－アミノ－２－クロロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（６２５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をトルエン（４．５１ｍＬ）に溶解してから、約２００ｐｐｍの４－メトキシフェノールで安定化した９９％アクリル酸（７９２．８４ｍｇ、１１．００ｍｍｏｌ、７５５．０８μＬ）を添加し、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮して残渣とし、更に精製することなく続く工程に用いた。３－［４－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジル］－３－クロロ－アニリノ］プロパン酸（７５７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、定量的）。LCMS (ESI+): 413.2 [M+H]+。
工程６：最初に、尿素（４４０．４１ｍｇ、７．３３ｍｍｏｌ、３２８．６６μＬ）をＡｃＯＨ（８．８４ｍＬ）に溶解してから、３－［４－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジル］－３－クロロ－アニリノ］プロパン酸（７５７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。１６時間後、混合物を濃縮して残渣とし、１，４－ジオキサン中の４Ｎ塩酸（８ｍＬ）に再懸濁させ、２時間、５０℃に加熱した。次いで、粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中最高２０％のメタノール）に供して、２－［１－［２－クロロ－４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１７３ｍｇ、４５３．１０μｍｏｌ、収率２５％）を得た。LCMS (ESI+): 382.2 [M+H]+。
工程７：ＤＭＦ（３ｍＬ）に３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１２８．２６ｍｇ、１９１．２６μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）、２－［１－［２－クロロ－４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（８０ｍｇ、１９１．２６μｍｏｌ、塩酸塩）及びＤＩＰＥＡ（９８．８８ｍｇ、７６５．０５μｍｏｌ、１３３．２６μＬ）を懸濁させてから、ＨＡＴＵ（７２．７２ｍｇ、１９１．２６μｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を１時間撹拌してから、直ちに、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水、０．１％ギ酸、０：１→１：１）により精製し、凍結乾燥して、固体の５－［２－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（７３ｍｇ、７１．７６μｍｏｌ、収率３７％、ギ酸塩）を得た。LCMS (ESI+): 920.5 [M+H]+ .1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.14 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.1, 5.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (dt, J = 22.6, 8.9 Hz, 3H), 4.03 - 3.49 (m, 10H), 3.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.07 - 2.88 (m, 4H), 2.82 - 2.59 (m, 8H), 1.79 (dt, J = 30.2, 10.1 Hz, 4H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例２１４
５－［６－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000364
 最初に、ＤＭＦ（３ｍＬ）に３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（８０．０５ｍｇ、１１９．５４μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）、２－［１－［２－クロロ－４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（５０ｍｇ、１１９．５４μｍｏｌ、塩酸塩）及びＤＩＰＥＡ（６１．８０ｍｇ、４７８．１６μｍｏｌ、８３．２８μＬ）を懸濁させてから、ＨＡＴＵ（４５．４５ｍｇ、１１９．５４μｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水、０．１％ギ酸、０：１→１：１）に供して、固体の５－［６－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４０．１ｍｇ、３９．４６μｍｏｌ、収率３３％、ギ酸塩）を得た。LCMS (ESI+): 919.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.37 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.58 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.13 (m, 3H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.82 - 3.54 (m, 10H), 3.32 (s, 3H), 3.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.06 - 2.91 (m, 4H), 2.71 (d, J = 14.9 Hz, 5H), 2.63 (s, 2H), 1.91 - 1.60 (m, 4H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例２１５
５－［６－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000365
 工程１：最初に、ＤＭＦ（９．１６ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）アセテート（１．６２ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃に冷却してから、ＤＩＰＥＡ（２．９１ｇ、２２．５３ｍｍｏｌ、３．９２ｍＬ）を添加し、続いて１－クロロ－２，４－ジフルオロ－５－ニトロ－ベンゼン（１．４５ｇ、７．５１ｍｍｏｌ、９１４．２２μＬ）を滴加した。混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＬｉＣｌ（５％水溶液、１×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗固体とした。粗物質をヘキサン：酢酸エチル（最高３０％）を用いて溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２種の位置異性体を得た。
位置異性体Ａ、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（４－クロロ－５－フルオロ－２－ニトロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（１．３７ｇ、３．５３ｍｍｏｌ、収率４７％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム－ｄ): δ 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.25 (dt, J = 12.1, 7.4 Hz, 2H), 3.07 - 2.92 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.77 (dd, J = 7.5, 3.7 Hz, 4H), 1.47 (s, 9H)。
位置異性体Ｂ、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（２－クロロ－５－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（０．８０２ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、収率２７％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム－ｄ): δ 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.37 (dq, J = 11.7, 2.7, 2.2 Hz, 2H), 3.21 (td, J = 11.8, 3.1 Hz, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.90 - 1.70 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)。
注：位置異性体Ｂを工程２に使用した。
工程２：最初に、窒素雰囲気下、エタノール（１２．８２ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（２－クロロ－５－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（７０７ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（０．２５０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を懸濁させた。混合物を室温で撹拌し、合わせてＨ２バルーンを用いて懸濁液をスパージ（２０分）した。撹拌を６時間続けてから、混合物をセライトパッドに通して濾過し、これを続いて酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液層を濃縮して残渣とし、次いでこの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、最高１００％の酢酸エチル）により精製して、固体物質の２－［１－（４－アミノ－２－クロロ－５－フルオロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（６４４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。LCMS (ESI+): 360.1 [M+H]+。
工程３：トルエン（４．５１ｍＬ）に２－［１－（４－アミノ－２－クロロ－５－フルオロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（６４４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を溶解してから、約２００ｐｐｍの４－メトキシフェノールで安定化した９９％アクリル酸（７７５．９８ｍｇ、１０．７７ｍｍｏｌ、７３９．０３μＬ）を添加し、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。１６時間撹拌した後、次いで追加のアクリル酸（６当量）を添加し、加熱を１６時間続けた。冷却後、混合物を濃縮して残渣とし、３－［４－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジル］－５－クロロ－２－フルオロ－アニリノ］プロパン酸（７７３ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、収率９５％）を得て、これを更に精製することなく繰り越した。LCMS (ESI+): 432.2 [M+H]+。
工程４：ＡｃＯＨ（８．８４ｍＬ）に尿素（４３０．９４ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ、３２１．６０μＬ）を溶解してから、３－［４－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジル］－５－クロロ－２－フルオロ－アニリノ］プロパン酸（７７３ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮して残渣とし、これを１，４－ジオキサン中の４Ｎ塩酸（８ｍＬ）に再懸濁させてから、５０℃で３時間加熱した。反応が完了したら、混合物を濃縮して残渣とし、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中最高２０％のメタノール）により精製して、２－［１－［２－クロロ－４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（３８７ｍｇ、９６７．９８μｍｏｌ、収率５４％）を得た。LCMS (ESI+): 400.2 [M+H]+。
工程５：ＤＭＦ（３ｍＬ）に３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１５９．１１ｍｇ、２３７．６２μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）、２－［１－［２－クロロ－４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（９５ｍｇ、２３７．６２μｍｏｌ、塩酸塩）及びＤＩＰＥＡ（１２２．８４ｍｇ、９５０．４７μｍｏｌ、１６５．５５μＬ）を懸濁させてから、ＨＡＴＵ（９０．３５ｍｇ、２３７．６２μｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を１時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を直ちに逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水、０．１％ギ酸、０：１→１：１）により精製して、固体の５－［６－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（８．８ｍｇ、８．５０μｍｏｌ、収率４％、ギ酸塩）を得た。LCMS (ESI+): 937.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 10.48 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.64 - 8.39 (m, 2H), 8.23 - 8.05 (m, 1H), 8.01 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.47 (m, 2H), 7.28 (td, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 26.5, 10.5 Hz, 2H), 3.88 - 3.52 (m, 11H), 3.19 - 2.94 (m, 6H), 2.71 (d, J = 10.4 Hz, 5H), 2.63 (s, 2H), 1.89 - 1.66 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例２１６
５－［２－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000366
 ＤＭＦ（３ｍＬ）に３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１４９．２８ｍｇ、２２２．６１μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）、２－［１－［２－クロロ－４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（８９ｍｇ、２２２．６１μｍｏｌ、塩酸塩）及びＤＩＰＥＡ（１１５．０８ｍｇ、８９０．４４μｍｏｌ、１５５．１０μＬ）を懸濁させてから、ＨＡＴＵ（８４．６４ｍｇ、２２２．６１μｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を１時間撹拌してから、直ちに逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水、０．１％ギ酸、０：１→１：１）により精製し、凍結乾燥して、固体の５－［２－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２３ｍｇ、２４．５１μｍｏｌ、収率１１％、ギ酸塩）を得た。LCMS (ESI+): 938.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.49 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.67 - 7.49 (m, 2H), 7.25 (td, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.99 - 3.74 (m, 5H), 3.67 (dq, J = 13.6, 5.1 Hz, 7H), 3.07 (ddd, J = 26.1, 13.3, 8.5 Hz, 6H), 2.71 (d, J = 6.6 Hz, 5H), 2.63 (s, 2H), 1.97 - 1.66 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例２１７
３－［３－［［シクロプロピル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000367
 工程１：ピリジン（１．０１ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ、１．０３ｍＬ）に（３－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を溶解／懸濁させた。常温で４－ジメチルアミノピリジン（１７．３５ｍｇ、１４１．９９μｍｏｌ）を添加した。Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－メチル－スルファモイルクロリド（４８１．７２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をシリンジからゆっくりと添加した。反応物を完了するまで５０℃に加熱した。粗混合物を酢酸エチル２回と１Ｍ ＨＣｌ溶液とで分配した。合わせた有機物を１Ｍ ＨＣｌ及び１８％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。洗浄した有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィーカラムでヘキサン中０％→１００％の酢酸エチルにより精製して、５－ブロモ－３－［３－［［シクロプロピル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、収率８７．０７％）を得た。LCMS (ESI+): 485.0 [M+H]+
工程２：水（１．５ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（８ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６２５．６９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－３－［３－［［シクロプロピル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、無水第三リン酸カリウム（７８７．３２ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を希釈した。２０ｍｌマイクロ波管をアルゴンガスで１０分間パージした。Ｘｐｈｏｓ Ｇ３ Ｐｄ（１０４．６５ｍｇ、１２３．６３μｍｏｌ）を添加した。管を密閉し、完了するまでマイクロ波で１２０℃に加熱した。粗混合物を水（５ｍｌ）に希釈した後、酢酸エチル２０ｍＬで抽出した（３回）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗物質をカラムクロマトグラフィーカラムでジクロロメタン中０％→２０％のメタノールにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［３－［３－［［シクロプロピル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１７５ｍｇ、２０９．６７μｍｏｌ、収率１６．９６％）を黄色の粉末として得た。LCMS (ESI+): 668.2 [M + H] +。
工程３：１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［３－［［シクロプロピル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１７５ｍｇ、２６２．０８μｍｏｌ）の溶液に０℃で１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（６８２．２０ｍｇ、１８．７１ｍｍｏｌ、８５２．７５μＬ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。一晩後、反応物を濾過して、３－［３－［［シクロプロピル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１５０ｍｇ、２６４．２７μｍｏｌ、収率９４．７５％）を白色の固体として得た。LCMS (ESI+): 568.1 [M + H] +。
工程４：手順Ｃを２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１４３．４３ｍｇ、３７８．０６μｍｏｌ）及び３－［３－［［シクロプロピル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１５０ｍｇ、２６４．２７μｍｏｌ）、並びに６当量のＤＩＰＥＡによって変更することで、標的化合物を調製した。粗物質を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル及び水（０．０１％ＴＦＡ））により精製した。生成物を酢酸エチル中の飽和重炭酸塩溶液で遊離塩基化した。次いで、物質をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０％→３０％のメタノール）により精製して、３－［３－［［シクロプロピル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（９．２ｍｇ、９．２１μｍｏｌ、収率３．４９％）を得た。LCMS (ESI+): 929 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 1H), 6.43 (dd, J = 14.9, 2.6 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.03 (ddt, J = 17.0, 10.5, 5.4 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.11 (dq, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.18 (ddd, J = 12.0, 7.6, 4.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 8H), 2.89 - 2.75 (m, 4H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.54 - 2.45 (m, 6H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.86 - 1.66 (m, 3H), 1.65 - 1.57 (m, 2H)。
実施例２１８
５－［６－［４－［２－［１－［２，５－ジクロロ－４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000368
 工程１：参照（国際公開第２０１９／０６７７０２号）の報告に従って、硫酸（１４．８６ｇ、１５１．５２ｍｍｏｌ、８．１２ｍＬ）の撹拌溶液に１，４－ジクロロ－２－フルオロ－ベンゼン（５ｇ、３０．３０ｍｍｏｌ、３．５７ｍＬ）を添加し、氷上にて０℃で撹拌した。氷上のこの撹拌溶液に１０分かけて９０％硝酸を滴加した。添加し終わった後、室温で３時間、反応を進行させた。反応物を氷水に注ぎ、酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。次いで、有機層をブライン及び硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥させて、純粋な生成物を暗橙色の結晶として得て（６．１ｇ、収率９３％）、これを更に精製することなく繰り越した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム－ｄ): δ 8.08 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。
工程２：ＤＭＦ（２．８９ｍＬ）中でｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）アセテート（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及び１，４－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロ－ベンゼン（４８７．６９ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１３３．５３μＬ）を合わせ、ＤＩＰＥＡ（１．２０ｇ、９．２９ｍｍｏｌ、１．６２ｍＬ）で処理した。溶液を室温で４時間撹拌した。反応物を水と酢酸エチルとで分配した。有機層をブライン及び硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、明黄色の固体（６２５ｍｇ、収率６３％）とした。これを更に何も精製することなく次の工程に用いた。LCMS (ESI+): 405, 349
工程３：密閉したバイアルにｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（２，５－ジクロロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（６２５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を投入し、エタノール、ＴＨＦ、及び水がそれぞれ５：１：１の混合物で溶媒和させて０．２Ｍとした。この撹拌溶液に３％白金炭素スルフィド（１５０．４２ｍｇ、７７１．０９μｍｏｌ）、続いてギ酸アンモニウム（３８８．９７ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩、７０℃で加熱した。酢酸エチルを用い、粗物質を直接セライトに通して濾過した。濾液を直接、飽和重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとで分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、直接真空で濃縮して、茶色の油（５２０ｍｇ、収率８３％）とした。粗生成物を更に精製することなく、次の工程に直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：実測値ｍ／ｚ ３７５、３７７
工程４：密閉したバイアルにｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（４－アミノ－２，５－ジクロロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（４９３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を投入し、トルエン（３．５ｍＬ）で溶媒和させて０．３Ｍとした。この撹拌溶液に、約２００ｐｐｍの４－メトキシフェノールで安定化した９９％アクリル酸（２８４．００ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、２７０．４７μＬ）を添加し、反応物を４時間還流で撹拌した。溶媒を真空で除去して、粗生成物を茶色の油（５８７ｍｇ、収率８５％）として得た。油を更に精製することなく先に進めた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：実測値ｍ／ｚ ４４７
工程５：密閉したバイアルに３－［４－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジル］－２，５－ジクロロ－アニリノ］プロパン酸（５０１．０３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を尿素（２３５．４２ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ、１７５．６８μＬ）と一緒に投入し、氷酢酸（３．５６ｍＬ）で溶媒和させて０．３Ｍとした。反応物を１６時間還流させた。溶媒を真空で除去し、微量の酢酸をトルエン及びメタノールと共沸させて除去した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（水中１０％→９０％のアセトニトリル、０．１％ギ酸添加、１５分間）を用いて直接精製して、純粋な環化酸を薄茶色の固体（２４２ｍｇ、収率４６％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：実測値ｍ／ｚ ４１６
工程６：ＤＭＦ（３．２３ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２２９．２４ｍｇ、３４２．３４μｍｏｌ）、２－［１－［２，５－ジクロロ－４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１５０ｍｇ、３６０．３６μｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１３７．０２ｍｇ、３６０．３６μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２７９．４３ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、３７６．６０μＬ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。生成物を質量指向逆相分取ＨＰＬＣ（水中２５％→３５％のアセトニトリル、０．１％ＴＦＡ添加、９分間）により直接精製して、オフホワイト色の固体（１２ｍｇ、収率３％）を得た。LCMS (ESI+): 477 [M/2+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.01 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 10.48 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.63 - 8.57 (m, 1H), 8.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.15 (q, J = 4.3, 3.6 Hz, 2H), 7.66 - 7.53 (m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 31H), 3.81 - 3.50 (m, 10H), 3.46 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 18.8, 11.7 Hz, 6H), 2.74 (s, 5H), 2.64 (s, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.89 - 1.68 (m, 4H), 1.26 (dd, J = 11.0, 4.9 Hz, 1H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例２１９
５－［６－［４－［２－［１－［５－クロロ－４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000369
 工程１：ＤＭＦ（７．９２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）アセテート（１．０４ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）及び１－クロロ－４，５－ジフルオロ－２－ニトロ－ベンゼン（９３４．９２ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を０℃にてＤＩＰＥＡ（１．２５ｇ、９．６６ｍｍｏｌ、１．６８ｍＬ）で処理した。溶液を室温で撹拌した。完了したら、溶液を水及び酢酸エチルで希釈した。層を分離させ、有機層を水（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。残渣をヘキサン中０％→５０％の酢酸エチルを用いて溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（２－クロロ－５－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（１．７１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。LCMS (ESI+): 389.155 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム－ｄ): δ 7.80 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.51 - 3.42 (m, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。
工程２：エタノール（３５７．８８μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（５－クロロ－２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（２８６．１ｍｇ、７３５．８２μｍｏｌ）を鉄粉（２０５．４８ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、２６．１４μＬ）、塩化アンモニウム（１１８．０８ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、７７．１７μＬ）及び水（６８．１７μＬ）で処理した。混合物を室温で一晩激しく撹拌し、続いて７０℃で加熱した。完了したら、混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中０％→１００％の酢酸エチルを用いて溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（４－アミノ－５－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（２３４ｍｇ、６５２．１１μｍｏｌ、収率８９％）を得た。LCMS (ESI+): 359.150 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 4H), 2.34 (s, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。
工程３：トルエン（３．９４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（４－アミノ－５－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（２０６．６ｍｇ、５７５．７５μｍｏｌ）をアクリル酸（２０７．４５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１９７．５７μＬ）で処理し、１００℃で加熱した。反応が完了したら、溶媒を減圧下で除去して、粗３－［４－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジル］－２－クロロ－５－フルオロ－アニリノ］プロパン酸を得て、これを精製することなく次の工程に用いた。LCMS (ESI+): 431.264 [M+H]+
工程４：酢酸（１．９４ｍＬ）中の粗３－［４－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジル］－２－クロロ－５－フルオロ－アニリノ］プロパン酸を尿素（１０３．７４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で一晩加熱した。完了したら、溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエン（５ｍＬ）と共沸させた。残渣には、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［５－クロロ－４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテートと２－［１－［５－クロロ－４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸との混合物が含まれていた。残渣を精製することなく次の工程に用いた。LCMS (ESI+): 456.171 [M+H]+
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［５－クロロ－４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテートと２－［１－［５－クロロ－４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸との粗混合物をＴＦＡ（１ｍＬ）に取り、７０℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水中５％→１００％のアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ修飾剤を含む）を用いて溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、２－［１－［５－クロロ－４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１１２．５ｍｇ、２１８．９５μｍｏｌ、３工程で収率４４％、トリフルオロ酢酸塩）を得た。LCMS (ESI+): 400.107 [M+H]+
工程６：ＤＭＦ（３．０３ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１５３．２５ｍｇ、２２８．８６μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）及び２－［１－［５－クロロ－４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（９１．５ｍｇ、２２８．８６μｍｏｌ）を０℃でＤＩＰＥＡ（１７７．４７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、２３９．１８μＬ）及びＰｙＢＯＰ（１３１．０１ｍｇ、２５１．７５μｍｏｌ）で処理し、室温に昇温させた。完了したら、混合物を水中５％→１００％のアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ修飾剤を含む）を用いて溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製した。生成物を含有する画分を合わせ、重炭酸ナトリウムを用いて遊離塩基化し、ジクロロメタン中０％→１５％のメタノールを用いて溶出させる順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、５－［６－［４－［２－［１－［５－クロロ－４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１８．２ｍｇ、１８．４４μｍｏｌ、収率８％）を白色の固体として得た。LCMS (ESI+): 937.179 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 - 8.49 (m, 1H), 8.12 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.97 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 1H), 7.37 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.74 - 3.54 (m, 10H), 3.23 - 3.01 (m, 6H), 2.72 (s, 3H), 2.72 - 2.68 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.74 - 1.68 (m, 2H), 1.27 - 1.22 (m, 3H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例２２０
５－［６－［４－［２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２，５－ジフルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000370
 工程１：ＤＭＦ（２．０８ｍＬ）中でｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）アセテート（２５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び１，２，４－トリフルオロ－５－ニトロ－ベンゼン（２０５．６３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１３３．５３μＬ）を合わせ、ＤＩＰＥＡ（６００．３２ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ、８０９．０６μＬ）で処理した。溶液を室温で４時間撹拌した。溶液を水及び酢酸エチルで希釈し、層を分離させ、有機層を水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。残渣をヘキサン中０％→５０％の酢酸エチルを用いて溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（２，５－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（２９７．３ｍｇ、７９８．４１μｍｏｌ、収率６９％）及びｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（４，５－ジフルオロ－２－ニトロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（４０．８ｍｇ、１０９．５７μｍｏｌ、収率９％、示さず）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（２，５－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート：LCMS (ESI+): 373.202 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム－ｄ): δ 7.79 (dd, J = 13.1, 7.1 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 13.4, 7.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.56 - 3.46 (m, 2H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。
ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（４，５－ジフルオロ－２－ニトロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（示さず）：1H NMR (400 MHz, クロロホルム－ｄ): δ 7.79 (dd, J = 10.0, 8.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 12.0, 7.0 Hz, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 3.03 - 2.95 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。
工程２：エタノール（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（２，５－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（２９７．３ｍｇ、７９８．４１μｍｏｌ）を鉄粉（２２２．９４ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１２８．１３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、８３．７４μＬ）及び水（１００μＬ）で処理した。混合物を室温で一晩激しく撹拌し、続いて７０℃で加熱した。完了したら、混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中０％→１００％の酢酸エチルを用いて溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（４－アミノ－２，５－ジフルオロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（２９３ｍｇ、８５５．７７μｍｏｌ、定量的収率）を得た。LCMS (ESI+): 343.148 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.74 (dd, J = 12.8, 8.0 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 13.5, 8.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 4H), 2.34 (s, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。
工程３：トルエン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（４－アミノ－２，５－ジフルオロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（５０ｍｇ、１４６．０４μｍｏｌ）をアクリル酸（９．４７ｍｇ、１３１．４３μｍｏｌ、９．０２μＬ）で処理し、１００℃で加熱した。５時間後、追加のアクリル酸（２１．０５ｍｇ、２９２．０７μｍｏｌ、２０．０５μＬ）を添加し、反応を一晩続けた。完了したら、混合物を減圧下で濃縮して、粗３－［４－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジル］－２，５－ジフルオロ－アニリノ］プロパン酸を得て、これを精製することなく次の工程に用いた。LCMS (ESI+): 415.260 [M+H]+
工程４：酢酸（５００μＬ）中の粗３－［４－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジル］－２，５－ジフルオロ－アニリノ］プロパン酸を尿素（２６．３０ｍｇ、４３８．００μｍｏｌ）で処理し、１００℃で一晩加熱した。出発物質が完全に消費されたら、溶媒を減圧下で除去して、残渣をトルエン（３ｍＬ）と共沸させた。残渣には、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２，５－ジフルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテートと２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２，５－ジフルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸との混合物が含まれていた。これを精製することなく次の工程に用いた。LCMS (ESI+) (6): 440.267 [M+H]+
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２，５－ジフルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテートと２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２，５－ジフルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸との粗混合物をＴＦＡ（３００μＬ）に取り、７０℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を水中５％→１００％のＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ修飾剤あり）を用いて溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２，５－ジフルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（２８．４ｍｇ、５７．１０μｍｏｌ、３工程で収率３９％、トリフルオロ酢酸塩）を得た。LCMS (ESI+): 384.204 [M+H]+
工程６：ＤＭＦ（１．１２ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４９．６１ｍｇ、７４．０８μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）及び２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２，５－ジフルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（２８．４ｍｇ、５７．１０μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）を０℃でＤＩＰＥＡ（５７．４５ｍｇ、４４４．５１μｍｏｌ、７７．４３μＬ）及びＰｙＢＯＰ（４２．４１ｍｇ、８１．４９μｍｏｌ）で処理し、室温に昇温させた。完了したら、混合物を水中５％→１００％のアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ修飾剤あり）を用いて溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製した。生成物含有画分を合わせ、重炭酸ナトリウムを用いて遊離塩基化し、ジクロロメタン中０％→１５％のメタノールを用いて溶出させる順層カラムクロマトグラフィーにより精製して、５－［６－［４－［２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２，５－ジフルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（９．３ｍｇ、９．１９μｍｏｌ、収率１２％）を白色の固体として得た。LCMS (ESI+): 921.273 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.95 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.04 - 6.94 (m, 2H), 4.97 (s, 1H), 3.73 - 3.56 (m, 9H), 3.19 - 2.99 (m, 6H), 2.73 (s, 3H), 2.69 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.24 (s, 2H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例２２１
５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000371
 工程１：アセトニトリル（３．２ｍＬ）及び水（３．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２，５－ジフルオロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１１６ｍｇ、３７０．２０μｍｏｌ）の溶液に０℃で９７％ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２１９．７１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１７７．１８μＬ）を添加し、続いて同じ温度で水（３．２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（５２．３６ｍｇ、７５８．９１μｍｏｌ、２４．１３μＬ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、同じ温度で水（３．２ｍＬ）中のＫＩ（１３５．８１ｍｇ、８１８．１５μｍｏｌ、４３．５３μＬ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，５－ジフルオロ－４－ヨード－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１７５ｍｇ、３５８．８９μｍｏｌ、収率９６．９４％）を得て、これを更に精製することなく用いた。LCMS (ESI+): 369.1 [M-tBu]+
工程２：ジオキサン（１．２ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２６５．８９ｍｇ、３４８．６４μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（２，５－ジフルオロ－４－ヨード－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１７０ｍｇ、３４８．６４μｍｏｌ）の混合物に無水第三リン酸カリウム（２２２．０１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１４．７６ｍｇ、１７．４３μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をアルゴンでパージしてから、マイクロ波容器に密閉し、室温で５分間撹拌した。次いで、反応混合物をマイクロ波中、１１５℃で２時間撹拌した。冷却後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。次いで、粗物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％→８０％の酢酸エチル）により精製して、生成物であるｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２，５－ジフルオロ－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１０３ｍｇ、１０４．８７μｍｏｌ、収率３０．０８％）を得た。LCMS (ESI+): 955.5 [M+Na]+
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１－トリチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２，５－ジフルオロ－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１０３ｍｇ、１１０．３９μｍｏｌ）の溶液を１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解し、１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液（４Ｍ、１．９３ｍＬ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して、５－（２，５－ジフルオロ－４－ピペラジン－１－イル－フェニル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６９ｍｇ、１０４．５４μｍｏｌ、収率９４．６９％、塩酸塩）を得て、これを更に精製することなく用いた。LCMS (ESI+): 591.5 [M+H]+
工程４：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（５７．６２ｍｇ、１５１．８８μｍｏｌ）の溶液に０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７５．５０ｍｇ、５８４．１６μｍｏｌ、１０１．７５μＬ）及びＣＯＭＵ（５５．０４ｍｇ、１２８．５２μｍｏｌ）を添加した。反応物をこの温度で３０分間撹拌してから、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５－（２，５－ジフルオロ－４－ピペラジン－１－イル－フェニル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６９ｍｇ、１１６．８３μｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液６滴を添加し、反応物を更に２時間撹拌した。次いで、粗反応物をカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ中０％→６０％のアセトニトリル）により精製して、生成物である５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２１．６ｍｇ、２０．５６μｍｏｌ、収率１７．６０％、ギ酸塩）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 952.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.03 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.48 (m, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 12.5, 7.4 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 14.9, 2.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.26 (dt, J = 12.0, 6.6 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 19.5 Hz, 5H), 3.18 - 3.07 (m, 6H), 2.99 - 2.83 (m, 4H), 2.73 (m, 6H), 2.59 (s, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.68 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
Ｎ－ＢＯＣ－グルタルイミド中間体
基本手順Ｉ：アニリンとブロモグルタルイミドとの縮合
アセトニトリル（０．１Ｍ～０．３Ｍ）中の３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１当量）、中間式Ｖのアニリン化合物（１当量～１．５当量）及び炭酸水素ナトリウム（４当量）の混合物を１２時間～３６時間還流加熱させる。あるいは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２Ｍ）中の３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１当量）、中間式Ｖのアニリン化合物（１当量～１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を６０℃で１２時間～３６時間加熱する。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル又はジクロロメタン等の有機溶媒と１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液とで分配する。層を分離させる。水層を有機溶媒で１回又は２回抽出する。合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させる。フラッシュクロマトグラフィー又は適切な溶媒から結晶化させることにより精製して、中間式ＩＩ－ａの化合物を得る。
基本手順ＩＩ：フェノールとブロモグルタルイミドとの縮合
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．１Ｍ～０．３Ｍ）中の３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１．３当量）、中間式ＶＩＩのフェノール化合物（１当量）及び水素化ナトリウム（２．５当量）の混合物を９０℃で１２時間加熱する。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル又はジクロロメタン等の有機溶媒と１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液とで分配する。層を分離させる。水層を有機溶媒で１回又は２回抽出する。合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させる。フラッシュクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、又は適切な溶媒から結晶化させることにより精製して、中間式ＩＩ－ｂの化合物を得る。
Ｎ－ＢＯＣ－グルタルイミド１
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023530030000372
 基本手順Ｉに従って、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレートから、表題化合物を青色の固体として収率８６％で得た。MS m/e: 332 ([M+H-C4H8]+)。
Ｎ－ＢＯＣ－グルタルイミド２
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2023530030000373
 基本手順Ｉに従って、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートから、表題化合物を暗褐色の固体として収率５０％で得た。
Ｎ－ＢＯＣ－グルタルイミド３
ｔｅｒｔ－ブチル５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］イソインドリン－２－カルボキシレート
Figure 2023530030000374
 基本手順Ｉに従って、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン及びｔｅｒｔ－ブチル５－アミノイソインドリン－２－カルボキシレートから、表題化合物を薄青色の固体として収率６９％で得た。MS m/e: 346 ([M+H+]+)
Ｎ－ＢＯＣ－グルタルイミド４
ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023530030000375
 基本手順Ｉに従って、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン及びｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノ－２－ピリジル）ピペリジン－１－カルボキシレートから、表題化合物を緑色の固体として収率２２％で得た。MS m/e: 389.1 ([M+H+]+)
Ｎ－ＢＯＣ－グルタルイミド５
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，４－ジオキソ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023530030000376
ａ）メチル３－シアノ－３－（４－ヨードアニリノ）シクロブタンカルボキシレート
エタノール（１０ｍＬ）中のメチル３－オキソシクロブタンカルボキシレート（１．０ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４－ヨードアニリン（１．８８ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）を添加し、そこにトリメチルシリルシアニド（７７４．２９ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。溶離液としてｎ－ヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．５ｇ、８９．９４％）をオフホワイト色の固体として得た。MS m/e: 357.1 ([M+H+]+)
ｂ）メチル３－カルバモイル－３－（４－ヨードアニリノ）シクロブタンカルボキシレート
トルエン（２０ｍＬ）中のメチル３－シアノ－３－（４－ヨードアニリノ）シクロブタンカルボキシレート（４ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）、（１Ｚ）－アセトアルデヒドオキシム（１．９９ｇ、３３．６９ｍｍｏｌ）及び塩化インジウム（ＩＩＩ）（２４．８４ｍｇ、１１２．３１μｍｏｌ）の混合物を１時間還流させた。ＴＬＣによりモニタリングしてＳＭが完全に消費された後、得られた沈殿物を濾過して回収し、メチル３－カルバモイル－３－（４－ヨードアニリノ）シクロブタンカルボキシレート（３ｇ、８．０２ｍｍｏｌ、収率７１．３９％）を得た。MS m/e: 375.2 ([M+H+]+)
ｃ）１－（４－ヨードアニリノ）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－２，４－ジオン
アセトニトリル（３０ｍＬ）中のメチル３－カルバモイル－３－（４－ヨードアニリノ）シクロブタンカルボキシレート（３．０ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）とメタノール溶液状の４０％ＴｉｔｒｏｎＢ（８．０２ｍｍｏｌ）との混合物を１０分間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、溶媒を蒸発させ、粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（４－ヨードアニリノ）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－２，４－ジオン（３．２ｇ、９．３５ｍｍｏｌ、収率１１６．６６％）をオフホワイト色の固体として得た。MS m/e: 343.2 ([M+H+]+)
ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，４－ジオキソ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）アミノ］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（４ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中の１－（４－ヨードアニリノ）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－２，４－ジオン（１．６ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２．８９ｇ、９．３５ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に炭酸ナトリウム（４９５．６６ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ、１９５．９１μＬ）を添加し、得られた溶液を窒素で１５分間脱ガスし、続いてシクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（３８１．９１ｍｇ、４６７．６６μｍｏｌ）を添加した。封管内で反応混合物を１００℃で５時間加熱した。ＳＭが完全に消費された後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液に氷冷水を添加した。濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水／ブラインで洗浄し、分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．３ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、収率６９．９４％）を得た。MS m/e: 398 ([M+H+]+)
ｅ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，４－ジオキソ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
エタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，４－ジオキソ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）アミノ］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の溶液をパラジウム炭素（３７４．８４ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の存在下にて室温で３時間、バルーン圧下で水素化した。触媒をセライトベッドに通して濾過して除去した。濾液を蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９００ｍｇ、６４％）を白色の固体として得た。MS m/e: 344 ([M+H-C4H8]+)。
Ｎ－ＢＯＣ－グルタルイミド６
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023530030000377
 基本手順ＩＩに従って、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ヒドロキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレートから、表題化合物を薄黄色の固体として収率６１％で得た。
Ｎ－ＢＯＣ－グルタルイミド７
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2023530030000378
 基本手順ＩＩに従って、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ヒドロキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートから、表題化合物を緑色の固体として収率７１％で得た。MS m/e: 390.1 ([M+H+]+)。
Ｎ－ＢＯＣ－グルタルイミド８
ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］－２－ピリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023530030000379
 基本手順ＩＩに従って、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン及びｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ヒドロキシ－２－ピリジル）ピペリジン－１－カルボキシレートから、表題化合物を白色の固体として収率３６％で得た。
Ｎ－ＢＯＣ－グルタルイミド９
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023530030000380
 基本手順ＩＩに従って、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートから、表題化合物を青色の固体として収率７５％で得た。MS m/e: 378.2 ([M+H+]+)
Ｎ－ＢＯＣ－グルタルイミド１０
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］オキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023530030000381
Ｎ－ＢＯＣ－グルタルイミド１１
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］オキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023530030000382
 キラルＳＦＣ法を用いてラセミ中間体ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）をキラル分割した：
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×２０ｍｍ；５ミクロン）、４５％ＣＯ２／５５％イソプロピルアルコール（流量：２５ｇ／分）を用いて溶出、ＡＢＰＲ：１００バール、温度：３５℃。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］オキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレートを収率３４％、純度９９％で得た。ＣＲＢＮの立体中心の配置を最初に溶出する（Ｓ）異性体と任意に割り当てる。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 10.91 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.16-5.12 (m, 1H), 4.06-4.04 (m, 2H), 2.78-2.57 (m, 5H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, 11H)。ＣＲＢＮの立体中心の配置を最初に溶出する異性体として、任意にＳに割り当てる。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］オキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレートを収率３４％、純度９９％で得た。ＣＲＢＮの立体中心の配置を２番目に溶出する（Ｒ）異性体と任意に割り当てる。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 10.91 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.16-5.12 (m, 1H), 4.07-4.04 (m, 2H), 2.78-2.57 (m, 5H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 11H)。ＣＲＢＮの立体中心の配置を２番目に溶出する異性体として、任意にＲに割り当てる。
式ＩＩの中間体
基本手順ＩＩＩ：Ｎ－ＢＯＣ基の切断
酢酸エチル又はテトラヒドロフラン等の溶媒（０．２Ｍ）中の中間式ＶＩ又はＶＩＩＩの中間体（１当量）と１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（１０当量～２０当量）との混合物を室温で１２時間～４８時間撹拌する。あるいは、ジクロロメタン（０．２Ｍ）中の中間式ＶＩ又はＶＩＩＩの中間体（１当量）とトリフルオロ酢酸（２０当量）との混合物を２時間～１６時間撹拌する。沈殿物を濾過して回収し、酢酸エチル又はテトラヒドロフラン等の溶媒で洗浄し、真空で乾燥させて、中間式ＩＩ－ａ又はＩＩ－ｂの化合物をそれぞれ得る。あるいは、溶媒を蒸発させて、残渣を酢酸エチル又はジクロロメタン等の有機溶媒と１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液とで分配する。層を分離させる。水層を有機溶媒で１回又は２回抽出する。合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させて、中間式ＩＩ－ａ又はＩＩ－ｂの化合物をそれぞれ遊離塩基として得る。
グルタルイミド１
３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
Figure 2023530030000383
 基本手順ＩＩＩに従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレートから、表題化合物を濃青色の固体として定量的収率で得た。MS m/e: 287 ([M+H+]+)
グルタルイミド２
３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペラジン－２，６－ジオン塩酸塩
Figure 2023530030000384
 基本手順ＩＩＩに従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートから、表題化合物を濃青色の固体として定量的収率で得た。MS m/e: 289.1 ([M+H+]+)。
グルタルイミド３
３－（イソインドリン－５－イルアミノ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
Figure 2023530030000385
 基本手順ＩＩＩに従って、ｔｅｒｔ－ブチル５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）イソインドリン－２－カルボキシレートから、表題化合物を濃青色の固体として定量的収率で得た。MS m/e: 246 ([M+H+]+)
グルタルイミド４
３－［［６－（４－ピペリジル）－３－ピリジル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
Figure 2023530030000386
 基本手順ＩＩＩに従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］ピペリジン－１－カルボキシレートから、表題化合物を黄色の固体として定量的収率で得た。MS m/e: 289.1 ([M+H+]+)
グルタルイミド５
１－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－２，４－ジオン塩酸塩
Figure 2023530030000387
 基本手順ＩＩＩに従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，４－ジオキソ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレートから、表題化合物を定量的収率で得た。
グルタルイミド６
３－［４－（４－ピペリジル）フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
Figure 2023530030000388
 基本手順ＩＩＩに従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレートから、表題化合物を白色の固体として収率７２％で得た。MS m/e: 289.1 ([M+H+]+)
グルタルイミド７
３－（４－ピペラジン－１－イルフェノキシ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
Figure 2023530030000389
 基本手順ＩＩＩに従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレートから、表題化合物を灰色の固体として収率８８％で得た。MS m/e: 290 ([M+H+]+)。
グルタルイミド８
３－［［６－（４－ピペリジル）―３－ピリジル］オキシ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
Figure 2023530030000390
 基本手順ＩＩＩに従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］―２－ピリジル］ピペリジン－１－カルボキシレートから、表題化合物を白色の固体として収率９６％で得た。
グルタルイミド９
３－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
Figure 2023530030000391
 基本手順ＩＩＩに従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートから、表題化合物を薄青色の固体として定量的収率で得た。MS m/e: 278 ([M+H+]+)
グルタルイミド１０
３－［４－（４－ピペリジル）フェニル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
Figure 2023530030000392
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（３００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３１ｇ、８０．４６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２１．３２ｇ、２０１．１４ｍｍｏｌ、８．４３ｍＬ）及び２，６－ジベンジルオキシ－３－ブロモ－ピリジン（２０．８５ｇ、５６．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をアルゴンで２０分間パージし、続いて［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（６．５７ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１４時間撹拌放置した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。このようにして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－４－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２３ｇ、４１．９２ｍｍｏｌ、収率５２．１０％）を薄黄色の固体として得た。
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
エタノール（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－４－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２３ｇ、４１．９２ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素で脱ガスし、１０％パラジウム炭素、タイプ４８７、乾燥（４．４６ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、純度１０％）及び酸化白金（ＩＩ）（４７５．９５ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを水素で満たし、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１３ｇ、３４．９０ｍｍｏｌ、収率８３．２６％）を白色の固体として得た。
ｃ）３－［４－（４－ピペリジル）フェニル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１２ｇ、３２．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＲＴで１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（１５ｍＬ）を添加した。撹拌を２時間続けた。揮発性物質を真空で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートした。沈殿物を濾過して回収し、真空下で乾燥させて、表題化合物（１０．８０ｇ、３９．６６ｍｍｏｌ、定量的）をオフホワイト色の固体として得た。MS m/e: 273 ([M+H+]+)
グルタルイミド１１
３－［４－［１－（４－ピペリジル）－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン二塩酸塩
Figure 2023530030000393
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ジクロロメタン（１．５４ｍｌ）中の３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、当量：１）、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（４６．１ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、当量：１．５）及び酢酸ナトリウム（２５．３ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ、当量：２）の混合物をＲＴで７５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４９．１ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、当量：１．５）を添加し、撹拌を一晩続けた。追加分のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（２２．６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、当量：１）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２．７ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、当量：１）を添加した。反応混合物を２４時間撹拌した。ＲＭを３０ｍＬの９／１のジクロロメタン／メタノール（３０ｍｌ）及び１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。層を分離させた。水相を９／１のジクロロメタン／メタノール３０ｍｌで２回抽出した。合わせた有機層をブライン３０ｍｌで１回洗浄し、濾過し、真空で濃縮して、粗表題化合物（９３．３ｍｇ、定量的）を緑色の固体として得た。これを更に精製することなく次の工程に用いた。
ｂ）３－［４－［１－（４－ピペリジル）－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン二塩酸塩
ＴＨＦ（１．５４ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（７２．４ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の溶液にＲＴで１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液（０．３８６ｍｌ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、真空で乾燥させて、粗表題化合物（７３ｍｇ、定量的）を緑色の固体として得た。MS m/e: 371 ([M+H+]+)
グルタルイミド１２
３－［４－［１－（２－アミノエチル）－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン二塩酸塩
Figure 2023530030000394
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］エチル］カルバメート
ジクロロメタン（１．５４ｍｌ）中の３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、当量：１）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－オキソエチル）カルバメート（３６．９ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、当量：１．５）及び酢酸ナトリウム（５０．７ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ、当量：４）の混合物を７５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４９．１ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、当量：１．５）を添加した。撹拌を７２時間続けた。ＲＭを３０ｍＬの９／１のジクロロメタン／メタノール（３０ｍｌ）及び１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。層を分離させた。水相を９／１のジクロロメタン／メタノール３０ｍｌで２回抽出した。合わせた有機層をブライン３０ｍｌで１回洗浄し、濾過し、真空で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン／メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１７ｍｇ、２５％）を緑色の固体として得た。MS m/e: 431.3 ([M+H+]+)
ｂ）３－［４－［１－（２－アミノエチル）－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン二塩酸塩
ＴＨＦ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］エチル］カルバメート（８６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の溶液にＲＴで１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液（０．４９９ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、真空で乾燥させて、粗表題化合物（７１ｍｇ、８８％）を緑色の固体として得た。MS m/e: 331 ([M+H+]+)
グルタルイミド１３
３－［４－（４－アミノ－１－ピペリジル）－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオントリフルオロ酢酸
Figure 2023530030000395
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］カルバメート
ｔ－ＢｕＯＨ（４．８５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ピペリジル］カルバメート（１５０ｍｇ、４８４．８４μｍｏｌ）及び２，６－ジベンジルオキシ－３－ヨード－ピリジン（２２２．５３ｍｇ、５３３．３３μｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（４７３．９２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、Ａｒでパージすることにより溶液を十分に脱ガスした。次いで、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４４．８０ｍｇ、４８．４８μｍｏｌ）を添加し、反応物を再び脱ガスした。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、小さいセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、濾過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を油として得た。これを４０％ＥＡヘキサンで溶出させるシリカを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な表題化合物（１００ｍｇ、収率３３％、純度９５％）を淡黄色の固体として得た。LCMS: 600 ([M+H]+)
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］カルバメート（７５ｍｇ、１２５．２７μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に取り、５％パラジウム活性炭ペースト、５Ｒ４３７（４．００ｍｇ、３７．５８μｍｏｌ）を添加してから、フラスコを水素バルーンでパージした（同じく溶媒を通してパージした）。水素雰囲気（バルーン圧）下にてｒ．ｔ．で１６時間、反応物を撹拌した。反応物をセライトで濾過し、セライトパッドを３×ＥｔＯＨ及び３×ＥｔＯＡｃで洗浄してから、濃縮して粗乾燥油とし、粗表題化合物（５０ｍｇ、収率９０％、純度９５％）を得た。これを更に精製することなく次の工程に用いた。LCMS: 421 ([M+H]+)
ｃ）３－［４－（４－アミノ－１－ピペリジル）－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオントリフルオロ酢酸
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］カルバメート（５０ｍｇ、１１８．９１μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に取り、ＴＦＡ（７４０．００ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ、５００μＬ）を添加した。３時間撹拌し、トルエンからの濃縮を３回行って、油とした（４５ｍｇ、収率８３％、純度９５％）。粗油を更に精製することなく次の工程に用いた。
ジヒドロウラシル１
１－［４－（４－ピペリジル）フェニル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン塩酸塩
Figure 2023530030000396
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（３－エトキシ－３－オキソ－プロピル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１６ｇ、５７．８９ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ乳酸イオン性液体（１０．２８ｇ、３４．７４ｍｍｏｌ）及びアクリル酸エチル（７．５３ｇ、７５．２６ｍｍｏｌ、８．０２ｍＬ）の混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離させ、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。５％→１０％の酢酸エチル－ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２．５ｇ、３３．２０ｍｍｏｌ、収率５７．３５％）をゴム状の黄色の液体として得た。MS m/e: 377.2 ([M+H+]+)
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［シアノ－（３－エトキシ－３－オキソ－プロピル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ベンゼン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（３－エトキシ－３－オキソ－プロピル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１５ｇ、３９．８４ｍｍｏｌ）と、カルボノニトリド酸ブロミド（６．７５ｇ、６３．７５ｍｍｏｌ、３．３４ｍＬ）と、重炭酸ナトリウム（５．３６ｇ、６３．７５ｍｍｏｌ、２．４８ｍＬ）との混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。酢酸エチル－ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２．５ｇ、３１．１３ｍｍｏｌ、収率７８．１４％）を半固体として得た。MS m/e: 402.2 ([M+H+]+)
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［カルバモイル－（３－エトキシ－３－オキソ－プロピル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
トルエン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［シアノ－（３－エトキシ－３－オキソ－プロピル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１２．５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）、トリクロロインジガン（２．０７ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）及び（１Ｚ）－アセトアルデヒドオキシム（５．５２ｇ、９３．４０ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流させた。反応混合物を真空下で濃縮して、粗表題化合物（１２ｇ、２８．６０ｍｍｏｌ、収率９１．８８％）をゴム状の液体として得た。これを更に精製することなく次の工程に用いた。MS m/e: 420.6 ([M+H+]+)
ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
アセトニトリル（１２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［カルバモイル－（３－エトキシ－３－オキソ－プロピル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１２ｇ、２８．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を６０℃で加熱し、続いてメタノール中の４０％Ｔｉｔｒｏｎ Ｂ（１７．９４ｇ、４２．９１ｍｍｏｌ、１９．５０ｍＬ、純度４０％）を添加した。撹拌を１５分間続けた。反応混合物を蒸発させ、粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８ｇ、２１．４２ｍｍｏｌ、収率７４．８９％）を白色の固体として得た。MS m/e: 374.5 ([M+H+]+)
ｅ）１－［４－（４－ピペリジル）フェニル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン塩酸塩
１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１３．５０ｇ、３６．１５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に０℃で１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（５０ｍＬ）を添加した。冷却浴を外し、撹拌を室温で３時間続けた。揮発性物質を真空下で除去して、表題化合物（１１．１ｇ、３５．５３ｍｍｏｌ、収率９８．２８％、純度９９．１６％）を白色の固体として得た。MS m/e: 374.5 ([M+H+]+)
ジヒドロウラシル２
１－［３－（４－ピペリジル）フェニル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン塩酸塩
Figure 2023530030000397
ａ）４－（３－ニトロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－ニトロ－ベンゼン１（２０ｇ、９９．０１ｍｍｏｌ、８７．１８μＬ）、炭酸ナトリウム（３１．４８ｇ、２９７．０２ｍｍｏｌ、１２．４４ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート２（２７．５５ｇ、８９．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をアルゴンで２０分間パージし、続いてトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（５．７４ｇ、１９．８０ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（９．０７ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。このようにして得られた粗生成物を０％→１０％の酢酸エチル－ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２９ｇ、９５．２９ｍｍｏｌ、収率９６．２４％）を薄黄色の固体として得た。
ｂ）４－（３－アミノ－フェニル）－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
エタノール（４００ｍＬ）中の４－（３－ニトロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１５ｇ、４９．２９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を窒素で脱ガスし、１０％パラジウム炭素、タイプ４８７、乾燥（５．２５ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、純度１０％）を添加し、反応混合物を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下にて室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（１２ｇ、４３．４２ｍｍｏｌ、収率８８．１０％）を白色の固体として得た。MS m/e: 277.4 ([M+H+]+)
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［（３－エトキシ－３－オキソ－プロピル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
４－（３－アミノ－フェニル）－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１２ｇ、４３．４２ｍｍｏｌ）及びエチルプロパ－２－エノエート（６．５２ｇ、６５．１３ｍｍｏｌ、７．０６ｍＬ）の混合物をＤＢＵ乳酸イオン性液体（５．２６ｇ、２１．７１ｍｍｏｌ）の存在下にて８０℃で２時間温めた。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２ｇ、３１．８７ｍｍｏｌ、収率７３．４１％）をゴム質として得た。MS m/e: 377.4 ([M+H+]+)
ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［シアノ－（３－エトキシ－３－オキソ－プロピル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ベンゼン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［（３－エトキシ－３－オキソ－プロピル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１６ｇ、４２．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にカルボノニトリド酸ブロミド（５．４０ｇ、５１．００ｍｍｏｌ、２．６７ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム（５．３６ｇ、６３．７５ｍｍｏｌ、２．４８ｍＬ）を同時に添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水１５ｍｌで２回洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１６ｇ、３９．８５ｍｍｏｌ、収率９３．７７％）を得た。MS m/e: 402.3 ([M+H+]+)
ｅ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［カルバモイル－（３－エトキシ－３－オキソ－プロピル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
トルエン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［シアノ－（３－エトキシ－３－オキソ－プロピル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１６ｇ、３９．８５ｍｍｏｌ）、トリクロロインジガン（２．６４ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）及び（１Ｚ）－アセトアルデヒドオキシム（７．０６ｇ、１１９．５５ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流させた。生じる沈殿物を濾別し、トルエン／エーテルで数回洗浄して、粗表題化合物（１５ｇ、３５．７６ｍｍｏｌ、収率８９．７２％）を得た。これを更に精製することなく次の工程に用いた。MS m/e: 402.3 ([M+H+]+)
ｆ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
アセトニトリル（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［カルバモイル－（３－エトキシ－３－オキソ－プロピル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１６ｇ、３８．１４ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で加熱し、続いてアセトニトリル（１０ｍＬ）中のＴｉｔｒｏｎ Ｂ溶液（ＭｅＯＨ中４０％、５７．２１ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を１０分間続けた。反応混合物を蒸発させ、粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２ｇ、３２．１３ｍｍｏｌ、収率８４．２５％）を得た。MS m/e: 374.2 ([M+H+]+)
ｇ）１－［３－（４－ピペリジル）フェニル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン塩酸塩
固体のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１２ｇ、３２．１３ｍｍｏｌ）に、０℃で１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）を添加し、室温で４時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、粗物質をジエチルエーテル２５ｍｌで２回洗浄し、凍結乾燥して、表題化合物（９．７ｇ、３５．４９ｍｍｏｌ、定量的）を得た。MS m/e: 274.2 ([M+H+]+)
基本手順ＩＶ：アルキル化及び脱保護
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はＮ－メチルピロリドン等の溶媒（０．２Ｍ）中の中間式ＩＩ－ａ又はＩＩ－ｂの中間体（１当量）、アルキルハロゲニド（１当量）、ヨウ化カリウム（１当量）及びヒューニッヒ塩基（３当量～４当量）の混合物を６０℃で１時間～６時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル又はジクロロメタン等の有機溶媒と１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液とで分配する。層を分離させる。水層を有機溶媒で１回又は２回抽出する。合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、中間式ＩＩ－ｃの中間体を得る。酢酸エチル又はテトラヒドロフラン等の溶媒（０．２Ｍ）中の中間式ＩＩ－ｃの中間体（１当量）と１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（１０当量～２０当量）との混合物を室温で１２時間～４８時間撹拌する。沈殿物を濾過して回収し、酢酸エチル又はテトラヒドロフラン等の溶媒で洗浄し、真空で乾燥させて、中間式ＩＩ－ｄの化合物を得る。
酸１
２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
Figure 2023530030000398
 基本手順ＩＶに従い、３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩及びｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテートから、表題化合物を濃青色の固体として収率６４％で得た。MS m/e: 346 ([M+H+]+)
酸２
２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］酢酸塩酸塩
Figure 2023530030000399
 基本手順ＩＶに従い、３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペラジン－２，６－ジオン塩酸塩及びｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテートから、表題化合物を黒色の固体として９３％で得た。MS m/e: 347.1 ([M+H+]+)。
酸３
２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
Figure 2023530030000400
 基本手順ＩＶに従い、３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩及びｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテートから、表題化合物を濃青色の固体として収率６４％で得た。MS m/e: 346 ([M+H+]+)。
酸４
４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジル］ブタン酸塩酸塩
Figure 2023530030000401
 基本手順ＩＶに従い、３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペラジン－２，６－ジオン塩酸塩及びｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテートから、表題化合物を茶色の固体として６８％で得た。MS m/e: 374.2 ([M+H+]+)。
酸５
２－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］イソインドリン－２－イル］酢酸塩酸塩
Figure 2023530030000402
 基本手順ＩＶに従い、３－（イソインドリン－５－イルアミノ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩及びｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテートから、表題化合物を緑色の固体として７３％で得た。MS m/e: 304 ([M+H+]+)
酸６
２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
Figure 2023530030000403
 基本手順ＩＶに従い、３－［６－（４－ピペリジル）－３－ピリジル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩及びｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテートから、表題化合物を濃青色の固体として９４％で得た。MS m/e: 347.2 ([M+H+]+)。
酸７
２－［４－［４－［（２，４－ジオキソ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
Figure 2023530030000404
 基本手順ＩＶに従い、１－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－２，４－ジオン塩酸塩及びｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテートから、表題化合物を薄黄色の固体として５４％で得た。MS m/e: 358 ([M+H+]+)
酸８
２－［［２－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］アセチル］－メチル－アミノ］酢酸塩酸塩
Figure 2023530030000405
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］アセテート
基本手順Ｉに従い、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン及びｔｅｒｔ－ブチル２－（４－アミノフェニル）アセテートから、表題化合物を黄色の油として収率２８％で得た。
ｂ）２－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］酢酸
１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２０．０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ、３０当量）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］アセテート（０．８５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をＲＴで１６時間撹拌した。沈殿物を濾過して回収し、表題化合物（０．６７５ｇ、８８％）を茶色の固体として得た。MS m/e: 263 ([M+H+]+)
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル２－［［２－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］アセチル］－メチル－アミノ］アセテート
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０７ｍｌ）中の２－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］酢酸（５４．２ｍｇ、２０７μｍｏｌ、当量：１）の溶液にＨＡＴＵ（７８．６ｍｇ、２０７μｍｏｌ、当量：１）を添加した。３０分撹拌し、続いてＲＴでｔｅｒｔ－ブチルメチルグリシネート（３０ｍｇ、２０７μｍｏｌ、当量：１）及びＤＩＰＥＡ（１０７ｍｇ、１４４μｌ、８２６μｍｏｌ、当量：４）を添加し、撹拌を２０時間続けた。反応混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）と１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液（４０ｍｌ）とで分配した。層を分離させた。水層を酢酸エチル３０ｍｌで２回抽出した。合わせた有機層をブライン４０ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗表題生成物（０．０８５ｇ、定量的）を赤色の非晶質固体として得た。MS m/e: 390 ([M+H+]+)
ｄ）２－［［２－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］アセチル］－メチル－アミノ］酢酸
酢酸エチル（１．０３ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［［２－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］アセチル］－メチル－アミノ］アセテート（８０．５ｍｇ、２０７μｍｏｌ、当量：１）の溶液にＲＴで１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（１．０３ｍｌ、４．１３ｍｍｏｌ、当量：２０）を添加し、撹拌を７８時間続けた。生成物を濾過して回収し、冷酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物（０．０３３ｇ、４３％）を橙色の固体として得た。MS m/e: 334 ([M+H+]+)
酸９
２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
Figure 2023530030000406
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）アセテート
１０ｍＬ封管内にて３－フルオロ－４－（ピペリジン－４－イル）アニリン（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、当量：１）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．１５ｍｌ）と合わせ、白色の溶液とした。ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（５０２ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、当量：１）及びヒューニッヒ塩基（６６５ｍｇ、８９９μｌ、５．１５ｍｍｏｌ、当量：２）を添加した。反応混合物を６０℃で４時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとで分配した。層を分離させた。水層を酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した。有機層を合わせ、ブライン５０ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３９６ｍｇ、３８％）を茶色の粘稠油として得た。MS m/e: 309.2 ([M+H+]+)
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）アセテート
基本手順Ｉに従い、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン及びｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）アセテートから、表題化合物を緑色の固体として収率１２％で得た。MS m/e: 420.4 ([M+H+]+)
ｃ）２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
基本手順ＩＩＩに従い、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）アセテートから、表題化合物を濃緑色の固体として定量的収率で得た。MS m/e: 364.3 ([M+H+]+)
酸１０
２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
Figure 2023530030000407
 基本手順ＩＶに従い、３－［４－（４－ピペリジル）フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩及びｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテートから、表題化合物を白色の固体として９８％で得た。MS m/e: 347.1 ([M+H+]+)。
酸１１
４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］ブタン酸
Figure 2023530030000408
ａ）ベンジル４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］ブタノエート
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３－［４－（４－ピペリジル）フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１７００．０ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ、１当量）、ベンジル４－ブロモブタノエート（２９０７．０ｍｇ、１１．３１ｍｍｏｌ、２．１６当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．５ｍＬ、２５．８４ｍｍｏｌ、４．９４当量）の混合物を２５℃で４８時間撹拌した。反応混合物を６０℃で４時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとで分配した。層を分離させた。水層を酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した。有機層を合わせ、ブライン５０ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．２６ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、収率５７．５８％）を灰色の固体として得た。MS m/e: 465.2 ([M+H+]+)
ｂ）４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］ブタン酸
２－プロパノール（３０ｍＬ）中のベンジル４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］ブタノエート（１．２６ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１当量）及びパラジウム炭素（５００．０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、０．１７０当量）の混合物を水素雰囲気（１５．０ｐｓｉ）にして６０℃で１２時間撹拌した。触媒を濾過して除去した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物（５３５．１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、収率３７．９５％）を薄黄色の固体として得た。MS m/e: 376.2 ([M+H+]+)
酸１２
３－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］プロパン酸
Figure 2023530030000409
 基本手順ＩＶに従い、３－［４－（４－ピペリジル）フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩及びｔｅｒｔ－ブチルブロモプロパノエートから、表題化合物をオフホワイト色の固体として９６％で得た。MS m/e: 361.3 ([M+H+]+)
酸１３
２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
Figure 2023530030000410
 基本手順ＩＶに従い、３－［［６－（４－ピペリジル）－３－ピリジル］オキシ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩及びｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテートから、表題化合物を薄黄色の固体として６８％で得た。MS m/e: 348 ([M+H+]+)
酸１４
２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
Figure 2023530030000411
 基本手順ＩＶに従い、３－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩及びｔｅｒｔ－ブチルブロモプロパノエートから、表題化合物を濃青色の固体として５１％、ＥＬＳＤによる純度７６％で得た。MS m/e: 336 ([M+H+]+)
酸１５
ｃｉｓ－３－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］シクロブタンカルボン酸
Figure 2023530030000412
ａ）ｃｉｓ－ベンジル３－［４－（４－ニトロフェニル）－１－ピペリジル］シクロブタンカルボキシレート
ジクロロメタン（９．７ｍｌ）中の４－（４－ニトロフェニル）ピペリジン（１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、当量：１）及びベンジル３－オキソシクロブタン－１－カルボキシレート（９９０ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液に室温で酢酸ナトリウム（３９８ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ、当量：１）及び酢酸（２９１ｍｇ、２７８μｌ、４．８５ｍｍｏｌ、当量：１）を添加した。１時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．０６ｇ、９．７ｍｍｏｌ、当量：２）を添加した。撹拌を２０時間続けた。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）とで分配した。層を分離させた。水層を酢酸エチル５０ｍｌで１回抽出した。合わせた有機層をブライン２０ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。溶媒としてジクロロメタン／メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｃｉｓ－ベンジル３－［４－（４－ニトロフェニル）－１－ピペリジル］シクロブタンカルボキシレート（１．４９ｇ、７８％）を薄黄色の固体として、及びｔｒａｎｓ－ベンジル３－［４－（４－ニトロフェニル）－１－ピペリジル］シクロブタンカルボキシレート（０．２２８ｇ、１２％）を黄色の固体として得た。MS m/e: 395.3 ([M+H+]+)
ｂ）ｃｉｓ－ベンジル３－［４－（４－アミノフェニル）－１－ピペリジル］シクロブタンカルボキシレート
２－メチルテトラヒドロフラン（９．５１ｍｌ）中のｃｉｓ－ベンジル３－［４－（４－ニトロフェニル）－１－ピペリジル］シクロブタンカルボキシレート（７５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液に室温で塩化スズ（ＩＩ）（１．０８ｇ、５．７ｍｍｏｌ、当量：３）を添加した。反応混合物を６０℃で２０時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）と１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（９０ｍｌ）とで分配した。層を分離させた。水層を酢酸エチル７５ｍｌで２回抽出した。合わせた有機層をブライン５０ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３９９．２ｍｇ、６１％）を橙色のワックス状固体として得た。MS m/e: 365.3 ([M+H+]+)
ｃ）ｃｉｓ－ベンジル３－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－シクロブタンカルボキシレート
アセトニトリル（２．１９ｍｌ）中のｃｉｓ－ベンジル３－［４－（４－アミノフェニル）－１－ピペリジル］シクロブタンカルボキシレート（３９９．２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、当量：１）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（２１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液に重炭酸ナトリウム（３６８ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、当量：４）を添加した。反応混合物を９０℃で加熱し、撹拌を２日間続けた。反応混合物を水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）とで分配した。層を分離させた。水層を酢酸エチル７５ｍｌで２回抽出した。合わせた有機層をブライン５０ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質を溶離液としてｎ－ヘプタン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３８ｍｇ、２５％）を緑色の固体として得た。MS m/e: 476.4 ([M+H+]+)
ｄ）ｃｉｓ－３－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］シクロブタンカルボン酸
２５ｍｌ三つ口丸底フラスコに、ｃｉｓ－ベンジル３－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－シクロブタンカルボキシレート（１３７．５ｍｇ、２７５μｍｏｌ、当量：１）及びメタノール（１．３７ｍｌ）を投入した。溶媒が穏やかに発泡し始めるまでフラスコを約１２０ｍｂａｒに排気し、５秒後にアルゴンを再充填した。この手順を２回繰り返した。触媒のＰｄ／Ｃ（１．４６ｍｇ、１３．７μｍｏｌ、当量：０．０５）を添加した後、フラスコを１２０ｍｂａｒに排気し、水素を再充填し、一晩撹拌した。触媒をダイカライトで濾過して除去し、メタノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物（２５．８ｍｇ、２１．９％）を薄茶色の固体として得た。MS m/e: 347.3 ([M+H+]+)
酸１６
２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
Figure 2023530030000413
 基本手順ＩＶに従い、３－［４－（４－ピペリジル）フェニル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩及びｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテートから、表題化合物を濃青色の固体として７６％で得た。MS m/e: 331.2 ([M+H+]+)。
酸１７
４－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］ブタン酸塩酸塩
Figure 2023530030000414
 基本手順ＩＶに従い、３－［４－（４－ピペリジル）フェニル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩及びｔｅｒｔ－ブチルブロモブタノエートから、表題化合物を濃青色の固体として４９％で得た。MS m/e: 359.3 ([M+H+]+)。
酸１８
２－［４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
Figure 2023530030000415
 基本手順ＩＶに従い、１－［４－（４－ピペリジル）フェニル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン塩酸塩及びｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテートから、表題化合物を薄緑色の固体として８６％で得た。MS m/e: 332.2 ([M+H+]+)
酸１９
２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
Figure 2023530030000416
 基本手順ＩＶに従い、１－［４－（４－ピペリジル）フェニル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン塩酸塩及びｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテートから、表題化合物を白色の固体として３５％で得た。MS m/e: 332.2 ([M+H+]+)。
酸２０
２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸；２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2023530030000417
酸２１
２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸；２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2023530030000418
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセテート
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（１、４ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（７．０４ｇ、６９．６０ｍｍｏｌ、９．７０ｍＬ）、続いてｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（２、２．９９ｇ、１５．３１ｍｍｏｌ、２．２５ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応の完了後に水（１５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．１ｇ、収率５５．４５％）を緑色の固体として得た。MS m/e: 402.4 ([M+H+]+)。４０％イソプロピルアルコール／ＣＯ２（流量：３ｍｌ／分；出口圧：１００バール）を用いるＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈカラム（２５０ｍｍ×３０ｍｍ；５ミクロン）で溶出させるキラルＳＦＣ法を用いて、ラセミ中間体ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセテートをキラル分割した。
ｂ）２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸；２，２，２－トリフルオロ酢酸
最初に溶出するエナンチオマー（１９０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解し、０℃でＴＦＡ（１．４８ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ）を滴加し、反応混合物を３時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ、粗、純度９３．７％）を薄緑色の固体として得た。MS m/e: 346.3 ([M+H+]+)。ＣＲＢＮの立体中心の配置を最初に溶出する（Ｒ）異性体と任意に割り当てる。［α］Ｄ＝－２５．９９９（ｃ＝１．０００、ＭｅＯＨ、２０℃）
ｃ）２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸；２，２，２－トリフルオロ酢酸
２番目に溶出するエナンチオマー（１２０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解し、０℃でＴＦＡ（１．４８ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ）を滴加し、反応混合物を３時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１１８ｍｇ、粗、純度９６．８％）を薄緑色の固体として得た。MS m/e: 346.3 ([M+H+]+)ＣＲＢＮの立体中心の配置を２番目に溶出する（Ｓ）異性体と任意に割り当てる。［α］Ｄ＝＋２５．１１１（ｃ＝１．０００、ＭｅＯＨ、２０℃）
酸２２
２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2023530030000419
 基本手順ＩＶに従い、（３Ｓ）－３－［４－（４－ピペリジル）フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオン及びｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテートから、表題化合物を淡黄色の固体として８２％で得た。MS m/e: 347.2 ([M+H+]+)
酸２３
２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2023530030000420
 基本手順ＩＶに従い、（３Ｒ）－３－［４－（４－ピペリジル）フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオン及びｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテートから、表題化合物を淡黄色の固体として８１％で得た。MS m/e: 347.3 ([M+H+]+)。
式（ＸＩＩＩ）の中間体
（３－（３－アミノ－２，６－ジフルオロベンゾイル）－５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）（２，６－ジクロロフェニル）メタノン
Figure 2023530030000421
 テトラヒドロフラン（２８．４ｍｌ）中の（３－アミノ－２，６－ジフルオロフェニル）（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（２ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、当量：１）、トリエチルアミン（６９０ｍｇ、９５０μｌ、６．８２ｍｍｏｌ、当量：１．２）及びＤＭＡＰ（６９．４ｍｇ、５６８μｍｏｌ、当量：０．１）の溶液に０℃～５℃で２，６－ジクロロベンゾイルクロリド（１．１９ｇ、８２０μｌ、５．６８ｍｍｏｌ、当量：１）をゆっくりと添加した。氷浴を外し、撹拌を１５時間続けた。溶媒を蒸発させた。残渣を温水／ＥｔＯＨ（６０ｍｌ、５：１）でトリチュレートした。沈殿物を濾過して回収し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。MS m/e: 525 ([M+H+]+)
式（ＸＶＩ－ａ）の中間体
基本手順Ｖ：塩化スルファモイルを用いたアニリンの処理
ピリジン（０．３Ｍ）中の中間式ＸＩＶの中間体（１当量）及び中間式ＸＶ－ａの塩化スルファモイル（３当量～４当量）の混合物を８５℃で１５時間～２４時間撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル又はジクロロメタン等の有機溶媒と０．５Ｍ塩化水素水溶液とで分配する。層を分離させる。水層を有機溶媒で１回又は２回抽出する。合わせた有機層を０．５Ｍ塩化水素水溶液で１回、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液５０ｍｌで２回、及びブライン５０ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、中間式ＸＶＩ－ａの化合物を得る。
スルファモイル中間体１
５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000422
 基本手順Ｖに従い、（３－（３－アミノ－２，６－ジフルオロベンゾイル）－５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）（２，６－ジクロロフェニル）メタノン及びエチル（メチル）スルファモイルクロリドから、表題化合物をオフホワイト色の固体として５２％、ＵＶによる純度８５％で得た。MS m/e: 646.9 ([M+H+]+)
スルファモイル中間体２
Ｎ－［３－［５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 2023530030000423
 基本手順Ｖに従い、（３－（３－アミノ－２，６－ジフルオロベンゾイル）－５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）（２，６－ジクロロフェニル）メタノン及びシクロペンチルスルファモイルクロリドから、表題化合物をオフホワイト色の固体として９２％、ＵＶによる純度８０％で得た。MS m/e: 659.1 ([M+H+]+)。
スルファモイル中間体３
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 2023530030000424
 基本手順Ｖに従い、（３－（３－アミノ－２，６－ジフルオロベンゾイル）－５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）（２，６－ジクロロフェニル）メタノン及び（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－スルホニルクロリドから、表題化合物を茶色の固体として４７％、ＵＶによる純度７７％で得た。MS m/e: 675, 677 ([M+H+]+)。
式（ＸＶＩ－ｂ）の中間体
基本手順ＶＩ：塩化スルホニルを用いたアニリンの処理
１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン又はメチルテトラヒドロフラン等の溶媒中の（３－（３－アミノ－２，６－ジフルオロベンゾイル）－５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）（２，６－ジクロロフェニル）メタノン（１当量）、中間式ＸＶ－ｂの塩化スルホニル（３当量～４当量）及びピリジン（６当量）の混合物を７０℃～９０℃で２４時間～７２時間撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル又はジクロロメタン等の有機溶媒と０．５Ｍ塩化水素水溶液とで分配する。層を分離させる。水層を有機溶媒で１回又は２回抽出する。合わせた有機層を０．５Ｍ塩化水素水溶液で１回、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液５０ｍｌで２回、及びブライン５０ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、中間式ＸＶＩ－ｂの化合物を得る。
スルホンアミド中間体１
ＲＳ－Ｎ－［３－［５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ブタン－２－スルホンアミド
Figure 2023530030000425
 基本手順ＶＩに従い、（３－（３－アミノ－２，６－ジフルオロベンゾイル）－５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）（２，６－ジクロロフェニル）メタノン及びブタン－２－スルホニルクロリドから、表題化合物をオフホワイト色の固体として３５％で得た。MS m/e: 646.1 ([M+H+]+)
スルホンアミド中間体２
ＲＳ－Ｎ－［３－［５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］シクロヘキサンスルホンアミド
Figure 2023530030000426
 基本手順ＶＩに従い、（３－（３－アミノ－２，６－ジフルオロベンゾイル）－５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）（２，６－ジクロロフェニル）メタノン及びシクロヘキサンスルホニルクロリドから、表題化合物をオフホワイト色の固体として３４％で得た。MS m/e: 672.1 ([M+H+]+)。
スルホンアミド中間体３
Ｎ－［３－［５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］シクロペンタンスルホンアミド
Figure 2023530030000427
 基本手順ＶＩに従い、（３－（３－アミノ－２，６－ジフルオロベンゾイル）－５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）（２，６－ジクロロフェニル）メタノン及びシクロペンチルスルホニルクロリドから、表題化合物を薄茶色の固体として１４％で得た。MS m/e: 658.1 ([M+H+]+)。
スルホンアミド中間体４
Ｎ－［３－［５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド
Figure 2023530030000428
 基本手順ＶＩに従い、（３－（３－アミノ－２，６－ジフルオロベンゾイル）－５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）（２，６－ジクロロフェニル）メタノン及びイソプロピルスルホニルクロリドから、表題化合物を薄茶色の固体として９％で得た。MS m/e: 632 ([M+H+]+)。
式（ＩＩＩ）の中間体
基本手順ＶＩＩ：ａ）鈴木クロスカップリング、ｂ）２，６－ジクロロベンゾイル脱保護、ｃ）Ｎ－ＢＯＣ脱保護
ａ）１，２－ジメトキシエタン／水（４：１、０．１Ｍ～０．２Ｍ）中の中間式ＸＶＩ－ａのスルファモイル中間体（１当量）又は中間式ＸＶＩ－ｂのスルホンアミド中間体（１当量）、中間式ＸＶＩＩのボロン酸中間体（これは、市販されているか、又は当該分野で既知である方法により調製されるかのいずれかである）（１．５当量）、及び炭酸カリウム（３当量）の混合物をアルゴンでパージしておいてから、そこにトリフェニルホスフィン（０．１当量）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０５当量）を連続して添加する。混合物を３時間～２０時間、還流で撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル又はジクロロメタン等の有機溶媒と１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液とで分配する。層を分離させる。水層を有機溶媒で１回又は２回抽出する。合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、中間式ＸＶＩＩＩの中間体を得る。
ｂ）メタノール（０．１Ｍ～０．３Ｍ）中の中間式ＸＶＩＩＩの中間体の溶液に炭酸カリウム（３当量～５当量）を添加する。混合物を３０分～６０分間、還流で撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物をダイカライトで濾過する。濾液を真空で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、中間式ＸＩＸの中間体を得る。
ｃ）ジクロロメタン（０．１Ｍ）及びトリフルオロ酢酸（２０当量）中の一般中間式ＸＩＸの中間体（１当量）の溶液を室温で６時間～２０時間撹拌する。あるいは、中間式ＸＩＸの中間体を酢酸エチル又はテトラヒドロフラン等の溶媒（０．１Ｍ～０．２Ｍ）及び１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（１０当量）中、室温で２０時間～７２時間撹拌する。沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄して、中間式ＩＩＩ－ｂの中間体を塩酸塩として得る。任意選択で、塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩を１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液と有機溶媒、例えば酢酸エチル又はジクロロメタンとで分配することにより、遊離塩基を得ることができる。層を分離させ、水層を有機溶媒で２回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、中間式ＩＩＩ－ｂの中間体の遊離塩基を得る。
中間体１
３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000429
 基本手順ＶＩＩに従って、５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン及び（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸から、２回の脱保護工程後に表題化合物を薄黄色の固体として得た。MS m/e: 556 ([M+H+]+)
中間体２
３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000430
 基本手順ＶＩＩに従って、５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレートから、２回の脱保護工程後に表題化合物を薄茶色の固体として得た。MS m/e: 569 ([M+H+]+)
中間体３
３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５―イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000431
 基本手順ＶＩＩに従って、５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン及び（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５―イル）ボロン酸から、２回の脱保護工程後に表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。MS m/e: 557 ([M+H+]+)。
中間体４
３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［６－（ピペラジン－１－イルメチル）－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000432
 基本手順ＶＩＩに従って、５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン及び（６－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸から、２回の脱保護工程後に表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。MS m/e: 570 ([M+H+]+)。
中間体５
３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000433
 基本手順ＶＩＩに従って、５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン及び（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸から、２回の脱保護工程後に表題化合物を明色の固体として得た。MS m/e: 555 ([M+H+]+)。
中間体６
Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 2023530030000434
 基本手順ＶＩＩに従って、Ｎ－［３－［５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド及び（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸から、２回の脱保護工程後に表題化合物を白色の固体として得た。MS m/e: 567 ([M+H+]+)
中間体７
（３Ｒ）－Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロ酢酸
Figure 2023530030000435
 基本手順ＶＩＩに従って、（３Ｒ）－Ｎ－［３－［５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド及び（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸から、２回の脱保護工程後に表題化合物を白色の凍結乾燥固体として得た。MS m/e: 585 ([M+H+]+)
中間体８
Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］シクロペンタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸
Figure 2023530030000436
 基本手順ＶＩＩに従って、Ｎ－［３－［５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］シクロペンタンスルホンアミド及び（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸から、２回の脱保護工程後に表題化合物を白色の固体として得た。MS m/e: 566 ([M+H+]+)。
中間体９
１－［［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］メチル］ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2023530030000437
ａ）３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４－ホルミルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
１，４－ジオキサン（３．９４ｍｌ）及び水（０．９８６ｍｌ）中の５－ブロモ－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（７００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、当量：１）、（４－ホルミルフェニル）ボロン酸（４４４ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、当量：２）、炭酸カリウム（６１３ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ、当量：３）及びクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピル－１，１－ビフェニル）［２－（２－アミノ－１，１－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（５８．２ｍｇ、７３．９μｍｏｌ、当量：０．０５）の混合物を１３０℃で１８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と０．１Ｍ塩化水素水溶液（７５ｍｌ）とで分配した。層を分離させた。水層を酢酸エチル５０ｍｌで４回抽出した。合わせた有機層をブライン５０ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をイソプロパノール（１５ｍｌ）でトリチュレートした。沈殿物を濾過して回収し、イソプロパノールで洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物（０．４６８ｇ）を白色の固体として得た。MS m/e: 499 ([M+H+]+)
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル１－［［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］メチル］ピロリジン－３－カルボキシレート
５０ｍＬ丸底フラスコ内でａ）３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４－ホルミルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、４０１μｍｏｌ、当量：１）及び（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチルピロリジン－３－カルボキシレート（６８．７ｍｇ、４０１μｍｏｌ、当量：１）をジクロロメタン（４．０１ｍｌ）と合わせ、薄茶色の懸濁液とした。酢酸カリウム（９８．４ｍｇ、１ｍｍｏｌ、当量：２．５）及び酢酸（６０．２ｍｇ、５７．４μｌ、１ｍｍｏｌ、当量：２．５）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、当量：５）を添加し、撹拌を５時間続けた。ＲＭを酢酸エチル、１０％重炭酸ナトリウム水溶液、及びＭｅＯＨ １ｍｌで希釈して、透明溶液とし、次いでカートリッジ（cartouche）に添加して酢酸エチル１００ｍｌで溶出させた。濾液を蒸発させた。溶離液としてｎ－ヘプタン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４４ｍｇ、１６％）を薄黄色の油として得た。MS m/e: 654.5 ([M+H+]+)
ｃ）１－［［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］メチル］ピロリジン－３－カルボン酸
ジクロロメタン（６５３μｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－［［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］メチル］ピロリジン－３－カルボキシレート（４４ｍｇ、６５．３μｍｏｌ、当量：１）の溶液にトリフルオロ酢酸（１４９ｍｇ、１０１μｌ、１．３１ｍｍｏｌ、当量：２０）を添加した。撹拌を３日間続けた。溶媒及び過剰なトリフルオロ酢酸を蒸発させた。溶離液として水／アセトニトリルを用いるＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２６ｍｇ、５９％）を得た。純度はＨＰＬＣによれば８８％であった。MS m/e: 598.4 ([M+H+]+)
中間体１０
Ｎ－［３－［５－［４－［（４－アミノ－１－ピペリジル）メチル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 2023530030000438
ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［［４－［３－（３－アミノ－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル）－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］メチル］－４－ピペリジル］カルバメート
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］－４－ピペリジル］カルバメート（２０００．０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、１当量）、（３－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－［５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］メタノン塩酸塩（２６９７．６２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、１当量）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３９１．９９ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、０．１００当量）及び炭酸カリウム（２６５５．５１ｍｇ、１９．２１ｍｍｏｌ、４当量）の混合物をＮ２下にて１００℃で５時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空で濃縮して、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２２００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、収率６２．３４％）を黄色の発泡物として得た。
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［［４－［１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－［２，６－ジフルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）ベンゾイル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］メチル］－４－ピペリジル］カルバメート
ピリジン（９．８１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［［４－［３－（３－アミノ－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル）－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］メチル］－４－ピペリジル］カルバメート（１０００．０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１当量）及びピロリジン－１－スルホニルクロリド（５７７．４２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、収率９３．１２％）を薄茶色の固体として得た。
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［［４－［３－［２，６－ジフルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］メチル］－４－ピペリジル］カルバメート
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［［４－［１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－［２，６－ジフルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）ベンゾイル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］メチル］－４－ピペリジル］カルバメート（１．１ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に２５℃で水酸化アンモニウム（２０．０ｍＬ）を添加した。反応物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率９０．８４％）を黄色の発泡物として得た。
ｄ）Ｎ－［３－［５－［４－［（４－アミノ－１－ピペリジル）メチル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド塩酸塩
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［［４－［３－［２，６－ジフルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］メチル］－４－ピペリジル］カルバメート（０．８ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に２５℃で２，２，２－トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（７００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、収率９６．３２％）を黄色の固体として得た。
中間体１１
５－［２－（４－アミノ－１－ピペリジル）ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000439
 基本手順ＶＩＩに従って、Ｎ－［３－［５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］シクロペンタンスルホンアミド及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］カルバメートから、２回の脱保護工程後に表題化合物を白色の固体として得た。
中間体１２
５－［６－（４－アミノ－１－ピペリジル）－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000440
 基本手順ＶＩＩに従って、Ｎ－［３－［５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］シクロペンタンスルホンアミド及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］－４－ピペリジル］カルバメートから、２回の脱保護工程後に表題化合物を白色の固体として得た。MS m/e: 570.3 ([M+H+]+)。
中間体１３
３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４－ピペリジルオキシ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000441
 基本手順ＶＩＩに従って、５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートから、２回の脱保護工程後に表題化合物を薄黄色の固体として得た。MS m/e: 570.5 ([M+H+]+)
中間体１４
３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－（４－ピペリジル）エチニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000442
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－（３－（（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）－２，６－ジフルオロベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）エチニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７．７４ｍｌ）中の５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、当量：１）、ｔｅｒｔ－ブチル４－エチニルピペリジン－１－カルボキシレート（３５６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、当量：１．１）、ヨウ化銅（Ｉ）（５８．９ｍｇ、３０９μｍｏｌ、当量：０．２）の溶液をアルゴンで３回脱ガスした後、室温でビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０９ｍｇ、１５５μｍｏｌ、当量：０．１）及びトリエチルアミン（２．３５ｇ、３．２４ｍｌ、２３．２ｍｍｏｌ、当量：１５）を添加した。反応混合物を７０℃で一晩加熱した。反応混合物を水４０ｍｌに注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＴＢＭＥ（３０ｍｌ）でトリチュレートした。固体を濾過して除去した。濾液を真空で濃縮して、粗表題化合物（１．４６、定量的）を赤色の固体として得た。ＨＰＬＣによれば純度８８％であった。MS m/e: 775.5 ([M+H+]+)
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（３－（（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）－２，６－ジフルオロベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）エチニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
メタノール（１５．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－（３－（（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）－２，６－ジフルオロベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）エチニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、当量：１）及び炭酸カリウム（１．０７ｇ、７．７５ｍｍｏｌ、当量：５）の混合物を６０℃で４５分間加熱した。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）とで分配した。層を分離させた。水層を酢酸エチル５０ｍｌで１回抽出した。合わせた有機層をブライン３０ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８８２ｍｇ、８７．１％）を暗赤色のワックス状固体として得た。MS m/e: 602.5 ([M+H+]+)
ｄ）３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－（４－ピペリジル）エチニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
ジクロロメタン（７．２７ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（３－（（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）－２，６－ジフルオロベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）エチニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８７５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、当量：１）及び２，２，２－トリフルオロ酢酸（３．３２ｇ、２．２４ｍｌ、２９．１ｍｍｏｌ、当量：２０）の溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を１Ｍ炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）に懸濁させ、一晩撹拌した。沈殿物を濾過して回収し、表題化合物（１３０ｍｇ、１７．８％）を黄色の固体として得た。MS m/e: 502.4 ([M+H+]+)
中間体１５
３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－（４－ピペリジル）ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2023530030000443
 基本手順ＶＩＩに従って、５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン及び［２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）ピリミジン－５－イル］ボロン酸から、２回の脱保護工程後に表題化合物を薄黄色の固体として得た。MS m/e: 556.3 ([M+H+]+)
中間体１６
３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［６－（４－ピペリジル）－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2023530030000444
 基本手順ＶＩＩに従って、５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン及び［６－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）－３－ピリジル］ボロン酸から、２回の脱保護工程後に表題化合物を薄黄色の固体として得た。MS m/e: 555 ([M+H+]+)。
中間体１７
３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［４－（４－ピペリジル）フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000445
 基本手順ＶＩＩに従って、５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレートから、２回の脱保護工程後に表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。MS m/e: 554 ([M+H+]+)
中間体１８
５－［６－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2023530030000446
 基本手順ＶＩＩに従って、５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートから、２回の脱保護工程後に表題化合物を薄黄色の固体として得た。MS m/e: 582.5 ([M+H+]+)
中間体１９
５－［６－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000447
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル６－（５－（３－（３－（（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）－２，６－ジフルオロベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
基本手順ＶＩＩに従って、５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル６－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートから、１回の脱保護工程後に表題化合物を薄黄色の固体として得た。MS m/e: 668.5 ([M+H+]+)
ｂ）５－［６－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
封管内でｔｅｒｔ－ブチル６－（５－（３－（３－（（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）－２，６－ジフルオロベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１２０ｍｇ、１８０μｍｏｌ、当量：１）及び１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール（１．６ｇ、１ｍｌ、９．５ｍｍｏｌ、当量：５２．９）の溶液を１２０℃に加熱し、２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。水／アセトニトリルを用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（６０ｍｇ、５６％）を白色の固体として得た。MS m/e: 568.4 ([M+H+]+)
中間体２０
４－［２－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］エチニル］安息香酸
Figure 2023530030000448
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－（３－（（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）－２，６－ジフルオロベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）エチニル）ベンゾエート
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．８７ｍｌ）中の５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、当量：１）、ｔｅｒｔ－ブチル４－エチニルベンゾエート（２３５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、当量：１．５）及びヨウ化銅（Ｉ）（２９．５ｍｇ、１５５μｍｏｌ、当量：０．２）の溶液を脱ガスした。塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５４．３ｍｇ、７７．４μｍｏｌ、当量：０．１）及びＴＥＡ（１．１７ｇ、１．６２ｍｌ、１１．６ｍｍｏｌ、当量：１５）を添加し、撹拌を７０℃で１時間続けた。反応混合物を水（４０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル３０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３０ｍｌ）でトリチュレートした。固体を濾過して除去し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、粗表題化合物を暗褐色の固体として得た。MS m/e: 767.4 ([M+H+]+)
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（３－（（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）－２，６－ジフルオロベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）エチニル）ベンゾエート
メタノール（７．１４ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－（３－（（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）－２，６－ジフルオロベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）エチニル）ベンゾエート（０．８９８ｇ、７１４μｍｏｌ、当量：１）の溶液に室温で炭酸カリウム（４９３ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、当量：５）を添加した。反応混合物を６０℃で６０分間加熱した。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）とで分配した。層を分離させた。水層を酢酸エチル５０ｍｌで１回抽出した。合わせた有機層をブライン３０ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をトルエン（５ｍｌ）でトリチュレートした。沈殿物を濾過して回収し、トルエンで洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物（０．２０ｇ、収率４７％）を桃色の固体として得た。MS m/e: 595.3 ([M+H+]+)
ｃ）４－［２－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］エチニル］安息香酸
ジクロロメタン（３ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（３－（（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）－２，６－ジフルオロベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）エチニル）ベンゾエート（０．３１ｇ、５１９μｍｏｌ、１当量）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．８０３ｍｌ、１０．４ｍｍｏｌ、２０当量）を添加し、撹拌を１時間続けた。溶媒を真空で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５ｍｌ）でトリチュレートした。沈殿物を濾過して回収し、酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物を桃色の固体として得た（０．２１５ｇ、６６％）。MS m/e: 539 ([M+H+]+)
中間体２１
Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2023530030000449
 基本手順ＶＩＩに従って、Ｎ－［３－［５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド及び（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸から、２回の脱保護工程後に表題化合物を薄茶色の固体として得た。MS m/e: 566.5 ([M+H+]+)
中間体２２
Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－［６－［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2023530030000450
 基本手順ＶＩＩに従って、Ｎ－［３－［５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド及びｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレートから、２回の脱保護工程後に表題化合物を得た。MS m/e: 608.4 ([M+H+]+)
中間体２３
Ｎ－［３－［５－［４－（アゼチジン－３－イル）フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2023530030000451
 基本手順ＶＩＩに従って、Ｎ－［３－［５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド及びｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アゼチジン－１－カルボキシレートから、２回の脱保護工程後に表題化合物を得た。MS m/e: 538.5 ([M+H+]+)。
中間体２４
３－［２－ブロモ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000452
ａ）（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）（２－ブロモ－３－ニトロフェニル）メタノン
ジクロロメタン（１２３ｍｌ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２．６６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、当量：１．１）の溶液に０℃～５℃で無水塩化アルミニウム（６．５３ｇ、４９ｍｍｏｌ、当量：４）を添加した。２－ブロモ－３－ニトロベンゾイルクロリド（３．２４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、当量：１）をジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液にして０℃～５℃で添加した。氷浴を外し、撹拌を２０時間続けた。反応物を砕いた氷／水（１５０ｍｌ）に注いだ。７２時間後、沈殿物を濾過して回収し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物（５．６１ｇ、定量的）をオフホワイト色の固体として得た。MS m/e: 425.9, 427.8 ([M+H+]+)。
ｂ）（３－アミノ－２－ブロモフェニル）（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン
２－メチルテトラヒドロフラン（６３ｍｌ）中の（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）（２－ブロモ－３－ニトロフェニル）メタノン（５．６１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液にＲＴで塩化スズ（ＩＩ）（７．５１ｇ、３９．６ｍｍｏｌ、当量：３）を添加した。反応混合物を６０℃で２０時間加熱した。水酸化ナトリウム（３９．６ｍｌ、２Ｍ）でクエンチした後、沈殿物を濾過して回収し、２－メチルテトラヒドロフランで洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物（５．１７ｇ、９９％）を橙色の固体として得た。MS m/e: 396.0, 397.9 ([M+H+]+)。
ｃ）（３－アミノ－２－ブロモ－フェニル）－［５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］メタノン
テトラヒドロフラン（６５．４ｍｌ）中の（３－アミノ－２－ブロモフェニル）（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（５．１７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、当量：１）、トリエチルアミン（１．５９ｇ、２．１９ｍｌ、１５．７ｍｍｏｌ、当量：１．２）及びＤＭＡＰ（１６０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、当量：０．１）の溶液に０℃～５℃で２，６－ジクロロベンゾイルクロリド（２．４７ｇ、１．６９ｍｌ、１１．８ｍｍｏｌ、当量：０．９）（１．６９ｍｌ）をゆっくりと添加した。反応が完了した後、水を添加し、撹拌を１０分間続けた。テトラヒドロフランを真空で蒸発させた。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とで分配した。層を分離させた。水層を酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出した。合わせた有機層をブライン１００ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質を溶離液としてｎ－ヘプタン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．１９ｇ、５６％）を橙色の固体として得た。MS m/e: 567.9 ([M+H+]+)
ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－（３－アミノ－２－ブロモベンゾイル）－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
１，２－ジメトキシエタン（１４．１ｍｌ）及び水（３．５２ｍｌ）中の（３－（３－アミノ－２－ブロモベンゾイル）－５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）（２，６－ジクロロフェニル）メタノン（１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、当量：１）、（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（５９５ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、当量：１．１）及び炭酸カリウム（７３０ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ、当量：３）の混合物に、トリフェニルホスフィン（９２．３ｍｇ、３５２μｍｏｌ、当量：０．２）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（３９．５ｍｇ、１７６μｍｏｌ、当量：０．１）を添加した。ＲＭを真空／アルゴンサイクル２回によりアルゴンでパージした後、９０℃に加熱して、１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）とで分配した。層を分離させた。水層を酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した。合わせた有機層をブライン４０ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質を溶離液としてｎ－ヘプタン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。フラッシュクロマトグラフィーから得られた固体をメタノール（１０ｍｌ）でトリチュレートした。沈殿物を濾過して回収し、表題化合物（１．０６ｇ、８１％）を橙色の固体として得た。MS m/e: 751.1 ([M+H+]+)
ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－（２－ブロモ－３－（（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンゾイル）－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（３．６６ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－（３－アミノ－２－ブロモベンゾイル）－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５５ｇ、７３３μｍｏｌ、当量：１）及びピリジン（５８０ｍｇ、５９３μｌ、７．３３ｍｍｏｌ、当量：１０）の混合物にエチル（メチル）スルファモイルクロリド（４０４ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、当量：３．５）を添加した。反応混合物を２０時間還流加熱させた。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）とで分配した。層を分離させた。水層を酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した。合わせた有機層をブライン３０ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）でトリチュレートした。固体を濾過して除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。粗物質を溶離液としてｎ－ヘプタン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．２６ｇ、２９％）を薄茶色の固体として純度７０％で得た。MS m/e: 872.3 ([M+H+]+)
ｅ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－（２－ブロモ－３－（（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
メタノール（２．９８ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－（２－ブロモ－３－（（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンゾイル）－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２６ｇ、２９８μｍｏｌ、当量：１）の溶液にＲＴで炭酸カリウム（２０６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、当量：５）を添加した。反応混合物を６０℃で６０分間加熱した。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍｌ）とで分配した。層を分離させた。水層を酢酸エチル５０ｍｌで１回抽出した。合わせた有機層をブライン３０ｍｌで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質を溶離液としてｎ－ヘプタン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．１２２ｇ、４９％）をオフホワイト色の固体として純度８３％で得た。MS m/e: 698, 700 ([M+H+]+)
ｆ）３－［２－ブロモ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
テトラヒドロフラン（１．４５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－（２－ブロモ－３－（（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１２２ｇ、１４５μｍｏｌ、当量：１）と１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（３６２μｌ、１．４５ｍｍｏｌ、当量：１０）との懸濁液をＲＴで７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。分取ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（０．０６１ｇ、７０％）を白色の固体として得た。MS m/e: 698, 700 ([M+H+]+)
中間体２５
３－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩
Figure 2023530030000453
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－（３－アミノ－２－シアノベンゾイル）－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＮＭＰ（１３．３ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－（３－アミノ－２－ブロモベンゾイル）－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、当量：１）及びシアン化銅（Ｉ）（２３９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、当量：２）の溶液を１２０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と１Ｍ炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）とで分配した。層を分離させた。水層を酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した。合わせた有機層をブライン５０ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質を溶離液としてｎ－ヘプタン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４３８ｍｇ、４６．２％）を黄色の固体として得た。MS m/e: 697 ([M+H+]+)
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［３－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］ベンゾイル］－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（３．３４ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－（３－アミノ－２－シアノベンゾイル）－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４３８ｍｇ、６２９μｍｏｌ、当量：１）の溶液にＲＴでピリジン（４９７ｍｇ、５０９μｌ、６．２９ｍｍｏｌ、当量：１０）及びエチル（メチル）スルファモイルクロリド（３４７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、当量：３．５）を添加した。反応混合物を１１５℃で一晩加熱した。追加のエチル（メチル）スルファモイルクロリド（３４７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、当量：３．５）を添加し、撹拌を１１５℃で３日間続けた。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）とで分配した。層を分離させた。水層を酢酸エチル２５ｍｌで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム溶液３０ｍｌで１回、ブライン溶液２５ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗表題化合物（０．４ｇ、５０．６％）を得た。これを更に精製することなく次の工程に用いた。MS m/e: 818.3 ([M+H+]+)
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－（２－シアノ－３－（（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
メタノール（３．１８ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－（２－シアノ－３－（（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンゾイル）－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．４ｇ、３１８μｍｏｌ、当量：１）の溶液にＲＴで炭酸カリウム（２２０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、当量：５）を添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍｌ）とで分配した。層を分離させた。水層を酢酸エチル３０ｍｌで２回抽出した。合わせた有機層をブライン２５ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を溶離液としてジクロロメタン／メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４７ｍｇ、２１％）を薄黄色の固体として得た。MS m/e: 645.4 ([M+H+]+)
ｄ）３－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩
テトラヒドロフラン（３２９μｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－（２－シアノ－３－（（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４７．２ｍｇ、６５．９μｍｏｌ、当量：１）の溶液にＲＴで１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（１６５μｌ、６５９μｍｏｌ、当量：１０）を添加した。撹拌を５時間続けた。沈殿物を濾過して回収し、テトラヒドロフランで洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物（３０．２ｍｇ、７０．２％）を黄色の固体として得た。MS m/e: 545.3 ([M+H+]+)
中間体２６
ＲＳ－Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］ブタン－２－スルホンアミド
Figure 2023530030000454
 基本手順ＶＩＩに従って、ＲＳ－Ｎ－［３－［５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ブタン－２－スルホンアミド及び（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸から、２回の脱保護工程後に表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。MS m/e: 555 ([M+H+]+)
中間体２７
ＲＳ－Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］シクロヘキサンスルホンアミド
Figure 2023530030000455
 基本手順ＶＩＩに従って、ＲＳ－Ｎ－［３－［５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］シクロヘキサンスルホンアミド及び（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸から、２回の脱保護工程後に表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。MS m/e: 581 ([M+H+]+)。
中間体２８
ＲＳ－Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］プロパン－２－スルホンアミド
Figure 2023530030000456
 基本手順ＶＩＩに従って、ＲＳ－Ｎ－［３－［５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド及び（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸から、２回の脱保護工程後に表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。MS m/e: 541 ([M+H+]+)。
中間体２９
ＲＳ－Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］シクロペンタンスルホンアミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2023530030000457
 基本手順ＶＩＩに従って、ＲＳ－Ｎ－（３－（５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル）シクロペンタンスルホンアミド及び（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸から、２回の脱保護工程後に表題化合物を黄色の油として得た。MS m/e: 566.4 ([M+H+]+)
中間体３０
２－［［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］酢酸
Figure 2023530030000458
ａ）１－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－オン
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のピペリジン－４－オン；塩酸塩（２．７９ｇ、２０．５８ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（４．５ｇ、１８．７１ｍｍｏｌ、１当量）及び炭酸カリウム（５．４３ｇ、３９．２９ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加した。次いで、反応物を１００℃で１２時間撹拌した。塩化ナトリウム水溶液（３００．０ｍｌ）を添加して反応物をクエンチし、反応混合物を酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮し、残渣とした。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－オン（３ｇ、９．９ｍｍｏｌ、収率５０．２４％）を白色の固体として得た。MS m/e: 222.2 ([M+H+]+)
ｂ）１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－（４－オキソ－１－ピペリジル）ピリミジン－５－イル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の１－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－オン（１．１３ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に２５℃で５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２．０ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（０．８６ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、２当量）及び塩化［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（０．２５ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、０．１００当量）を添加した。次いで、反応物をＮ２雰囲気下にて１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣とした。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－（４－オキソ－１－ピペリジル）ピリミジン－５－イル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、収率６０．０５％）を茶色の油として得た。MS m/e: 742 ([M+H+]+)
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル２－［［１－［５－［１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］アミノ］アセテート
１，２－ジクロロエタン（１２ｍＬ）中の１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－（４－オキソ－１－ピペリジル）ピリミジン－５－イル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１２０．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＤＩＰＥＡ（２０．８９ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、１当量）及びｔｅｒｔ－ブチルグリシン塩酸塩（４０．６３ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。１時間後、反応物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０．３１ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、２当量）及び酢酸（９．７ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。次いで、反応物を３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗表題化合物（１５０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、収率１０８．２２％）を得た。これを更に精製することなく次の工程に用いた。MS m/e: 856.9 ([M+H+]+)
ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル２－［［１－［５－［１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］アセテート
１，２－ジクロロエタン（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［［１－［５－［１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］アミノ］アセテート（１５０．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に３０℃でホルムアルデヒド（２８．３８ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、２当量）及び酢酸（１０．５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。１時間後、反応物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６．４８ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、次いで反応物を３０℃で１時間撹拌した。塩化ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチし、反応混合物を酢酸エチル１０ｍｌで３回抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮し、粗表題化合物（１６０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、収率１０４．９５％）を得た。これを更に精製することなく次の工程に用いた。MS m/e: 871.0 ([M+H+]+)
ｅ）ｔｅｒｔ－ブチル２－［［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］アセテート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｄ）ｔｅｒｔ－ブチル２－［［１－［５－［１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］アセテート（１６０．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に３０℃で水酸化アンモニウム（５．０ｍＬ、０．１８０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。次いで、反応物を３０℃で１２時間撹拌した。塩化ナトリウム水溶液（１０．０ｍｌ）を添加して反応物をクエンチし、反応混合物を酢酸エチル１０ｍｌで３回抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮し、粗表題化合物（１２０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、収率９３．５７％）を得た。これを更に精製することなく次の工程に用いた。MS m/e: 699.1 ([M+H+]+)
ｆ）２－［［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］酢酸
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］アセテート（１４５．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に３０℃でＴＦＡ（２．０ｍＬ、０．２１０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。次いで、反応物を２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣とした。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、表題化合物（１９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率１４．２５％）を白色の固体として得た。MS m/e: 643.1 ([M+H+]+)
中間体３１
３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000459
ａ）３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－（４－オキソ－１－ピペリジル）ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－（４－オキソ－１－ピペリジル）ピリミジン－５－イル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２５．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＮＨ３／水（１．０ｍＬ、０．０４０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。次いで、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル１０ｍｌで３回抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、粗表題化合物（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率１３０．３７％）を黄色の固体として得た。これを更に精製することなく次の工程に用いた。
ｂ）３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
メタノール（３．２６ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－（４－オキソ－１－ピペリジル）ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２５．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＤＩＰＥＡ（６．２４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１．１当量）及びメチルアミン塩酸塩（３．２６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物は、黄色になった。１時間後、反応物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．５２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、２当量）及び酢酸（２．６４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。次いで、反応物を２５℃で３時間撹拌した。反応物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率３８．９７％）を黄色のゴム質として得た。MS m/e: 585.0 ([M+H+]+)
中間体３２
２－［［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］アミノ］酢酸
Figure 2023530030000460
ａ）メチル２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［１－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］アミノ］アセテート
メタノール（２１．８７ｍＬ）中の１－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－オン（５００．０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルアミン（０．４６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ、２当量）及びグリシンメチルエステル塩酸塩（２４８．４８ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３１０．９２ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した後、反応物を２５℃で更に１５時間撹拌した。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１０７８．６４ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、３当量）及び炭酸カリウム（６８３．８３ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、３当量）を水（２１．８７ｍＬ）とともに添加し、混合物を２５℃で更に１５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３００ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ、収率４６．１４％）を無色のゴム質として得た。MS m/e: 395.1 ([M+H+]+)
ｂ）メチル２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［１－［５－［１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］アミノ］アセテート
水（０．５００ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のメチル２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［１－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］アミノ］アセテート（２００．０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、１．３６当量）、５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２００．０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（１２８．３１ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ、３当量）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２５．２５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、０．１００当量）の反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、収率５２．９３％）を黄色の固体として得た。MS m/e: 915.0 ([M+H+]+)
ｃ）２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］アミノ］酢酸
メタノール（３ｍＬ）及び水（０．５００ｍＬ）中のメチル２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［１－［５－［１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］アミノ］アセテート（１５０．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド（２１９．０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、８当量）を添加した。反応混合物を７５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１００ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、収率８３．７７％）を白色の固体として得た。MS m/e: 729 ([M+H+]+)
ｄ）２－［［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］アミノ］酢酸；２，２，２－トリフルオロ酢酸
２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］アミノ］酢酸（３０．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１当量）にＴＦＡ（５．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、４３７．２６当量）を添加した。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物（３０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率１０９．５７％）を黄色のゴム質として得た。MS m/e: 629.2 ([M+H+]+)
中間体３３
３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［６－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000461
ａ）１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［６－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］－３－ピリジル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）中の１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［６－（４－オキソ－１－ピペリジル）－３－ピリジル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１００．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＤＩＰＥＡ（１９．１７ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、１．１当量）及びメチルアミン塩酸塩（２７．３１ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。１時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３３．８９ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ、４当量）及び酢酸（８．１ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、１当量）を添加して、不透明溶液とした。次いで、反応物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗表題化合物（１００ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、収率９８．０１％）を黄色の固体として得た。これを更に精製することなく次の工程に用いた。MS m/e: 756.4 ([M+H+]+)
ｂ）３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［６－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
ＴＨＦ（２．３８ｍＬ）中の１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［６－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］－３－ピリジル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（９５．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に２５℃で水酸化アンモニウム溶液（０．５ｍＬ）を添加して、黄色の混合物とした。次いで、反応物を２５℃で１２時間撹拌した。塩化ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。反応混合物を酢酸エチル１０ｍｌで３回抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、表題化合物（３０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率４０．９４％）を黄色の固体として得た。MS m/e: 584.4 ([M+H+]+)
中間体３４
２－［［１－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］－４－ピペリジル］アミノ］酢酸
Figure 2023530030000462
ａ）８－［４－［１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
水（４ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（４００ｍＬ）中の５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２０００．０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１当量）、８－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１１７５．２１ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．１当量）、炭酸カリウム（１２８３．０７ｍｇ、９．２８ｍｍｏｌ、３当量）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１２６．２６ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、０．０５０当量）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮して、粗表題化合物（３．５ｇ、定量的）を得た。MS m/e: 783.9 ([M+H+]+)
ｂ）１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［４－（４－オキソ－１－ピペリジル）フェニル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
粗８－［４－［１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンをＴＨＦ（６０．７ｍＬ）及び硫酸（水性）（５０．０ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ、１当量）に溶解した後、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル２００ｍｌで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、収率５６．７３％）を黄色の固体として得た。
ｃ）２－［［１－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］－４－ピペリジル］アミノ］酢酸
メタノール（１０ｍＬ）及びＤＣＥ（２０ｍＬ）中の１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［４－（４－オキソ－１－ピペリジル）フェニル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００．０ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ、１当量）、グリシンメチルエステル塩酸塩（１６９．５２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２当量）の混合物にトリメチルアミン（１１９．７２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を３０℃で１時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２７．２８ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を更に１３時間撹拌した。混合物にＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシド（４．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、２９．６２当量）を添加し、混合物を３０℃で更に１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、濃塩酸でｐＨ４に調整した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１００ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、収率２３．６４％）を薄黄色の固体として得た。
中間体３５
２－［［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］酢酸
Figure 2023530030000463
 ２－［［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］酢酸（中間体３０）と同様に、表題化合物を調製した。MS m/e: 642.2 ([M+H+]+)
中間体３６
Ｎ－［３－［５－［６－［４－（３－アミノシクロブトキシ）－１－ピペリジル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2023530030000464
 基本手順ＶＩＩに従って、Ｎ－（３－（５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド及びｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（１－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４，５－ジヒドロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメートから、２回の脱保護工程後に表題化合物を薄黄色の固体として得た。MS m/e: 652.2 ([M+H+]+)
中間体３７
２－［［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］－４－ピペリジル］アミノ］酢酸
Figure 2023530030000465
 ２－［［１－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］－４－ピペリジル］アミノ］酢酸（中間体３４）と同様に、表題化合物を調製した。MS m/e: 628.3 ([M+H+]+)。
中間体３８
１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2023530030000466
ａ）メチル１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート
エタノール（１０ｍＬ）中のメチル４－ピペリジンカルボキシレート（１．０ｇ、６．９８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＤＩＰＥＡ（４．５ｇ、３４．９２ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで５－ブロモ－２－クロロピリミジン（１．３５ｇ、６．９８ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、メチル１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（２ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、収率９５．４１％）を黄色の固体として得た。これは次の工程に直接用いた。MS m/e: 302 ([M+H+]+)
ｂ）メチル１－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のメチル１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（１．０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．６９ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、２当量）、酢酸カリウム（０．９８ｇ、１０ｍｍｏｌ、３当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２４ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、０．１００当量）の混合物をＮ２で３回パージし、混合物をＮ２雰囲気下にて９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（９００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、収率７７．８％）を黄色の固体として得た。
ｃ）メチル１－［５－［１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート
トルエン（７．５ｍＬ）中の５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．５ｇ、０．７７０ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸セシウム（１．５５ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ、３当量）及び［２－（４－メトキシカルボニル－１－ピペリジル）ピリミジン－５－イル］ボロン酸（０．２５ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液にＸｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（０．０７ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、０．１００当量）を添加し、反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗表題化合物（１５０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、収率２４．６５％）を白色の固体として得た。MS m/e: 786.3 ([M+H+]+)
ｄ）１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボン酸
メタノール（１０ｍＬ）中のメチル１－［５－［１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（１１０．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に炭酸カリウム（５７．８９ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。次いで、ＬｉＯＨ（７．８３ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、２当量）及び水（２ｍＬ）を添加し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）とで分配した。酢酸エチル中の塩化水素を添加することにより、ｐＨを１に調整した。層を分離させた。水層を酢酸エチル２０ｍｌで２回抽出した。合わせた有機層をブライン５０ｍｌで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（５１．６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率６１．５４％）を白色の固体として得た。MS m/e: 600.3 ([M+H+]+)
中間体３９
２－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］酢酸
Figure 2023530030000467
 １－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボン酸（中間体３８）と同様に、表題化合物を調製した。MS m/e: 614.4 ([M+H+]+)。
中間体４０
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［５－［６－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2023530030000468
 基本手順ＶＩＩに従って、（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド及び（６－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸から、１回の脱保護工程後に表題化合物を薄黄色の固体として得た。MS m/e: 598.3 ([M+H+]+)
中間体４１
Ｎ－［３－［５－［４－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2023530030000469
 基本手順ＶＩＩに従って、Ｎ－（３－（５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド及びｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートから、１回の脱保護工程後に表題化合物を黄色の固体として得た。MS m/e: 579.2 ([M+H+]+)
中間体４２
Ｎ－［３－［５－［２－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2023530030000470
 基本手順ＶＩＩに従って、Ｎ－（３－（５－ブロモ－１－（２，６－ジクロロベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド及びｔｅｒｔ－ブチル６－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートから、１回の脱保護工程後に表題化合物を白色の固体として得た。MS m/e: 581.3 ([M+H+]+)。
式Ｉの実施例
基本手順ＶＩＩＩ：アミドカップリング
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はＮ－メチルピロリドン等の溶媒（０．１Ｍ～０．３Ｍ）中の一般中間式ＩＩ－ｄの酸（１当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート；１当量）等のカップリング試薬を添加する。反応混合物を室温で３０分間撹拌する。一般中間式ＩＩＩ－ｂのアミン中間体を添加し、撹拌を１時間～２４時間続ける。反応混合物を酢酸エチル又はジクロロメタン／メタノール（１９：１）等の有機溶媒と１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液とで分配する。層を分離させる。水層を有機溶媒で１回又は２回抽出する。合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。ジクロロメタン／メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、中間式Ｉ－ｂの化合物を得る。
実施例Ａ１
５－［６－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000471
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を白色の固体として収率６９％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 884.7 ([M+H+]+)
実施例Ａ２
５－［６－［４－［４－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシフェニル］ピペリジン－１－イル］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000472
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を白色の固体として収率６９％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］ブタン酸
MS m/e: 912.6 ([M+H+]+)
実施例Ａ３
５－［６－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシフェニル］ピペリジン－１－イル］－２－オキソエチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000473
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５６０μｌ）中の３－（４－（ピペリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－２，６－ジオン（１２．５ｍｇ、４３．４μｍｏｌ、当量：１）の溶液に０℃～５℃でＤＩＰＥＡ（５．６ｍｇ、７．５７μｌ、４３．４μｍｏｌ、当量：１）及び無水硫酸ナトリウムを添加した。１０分後、冷却浴を外し、反応混合物をＲＴに戻した。３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２４．１ｍｇ、４３．４μｍｏｌ、当量：１）（３１．１ｍｇ、５６μｍｏｌ、当量：１）及びＤＩＰＥＡ（５．６ｍｇ、７．５７μｌ、４３．４μｍｏｌ、当量：１）を添加した。反応が完了するまで撹拌を続けた。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）とで分配した。層を分離させた。水層を酢酸エチル１５ｍｌで１回抽出した。合わせた有機層を水及びブライン２０ｍｌで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質を溶離液としてジクロロメタン／メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１４ｍｇ、３４％）を薄黄色の固体として得た。MS m/e: 884.6 ([M+H+]+)
実施例Ａ４
５－［４－［［４－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシフェニル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000474
ａ）４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ピペラジン－１－カルボニルクロリド
ジクロロメタン（８２８μｌ）中のトリホスゲン（２４．６ｍｇ、８２．８μｍｏｌ、当量：１）の溶液に０℃でＤＩＰＥＡ（３２．１ｍｇ、４３．４μｌ、２４８μｍｏｌ、当量：３）を添加した。暗赤色変化が観察されるまで５分間撹拌した。３－（４－（ピペラジン－１－イル）フェノキシ）ピペリジン－２，６－ジオン二塩酸塩（０．０３ｇ、８２．８μｍｏｌ、当量：１）をＤＭＦに溶解したもの、及びＤＩＰＥＡ（２１．４ｍｇ、２８．９μｌ、１６６μｍｏｌ、当量：２）をトリホスゲン溶液に添加し、完了するまで撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１５ｍｌ）と１Ｍ塩化水素水溶液（１０ｍｌ）とで分配した。層を分離させた。水層をジクロロメタン１０ｍｌで２回抽出した。合わせた有機層をブライン１０ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗表題化合物（１８ｍｇ、５１％）をオフホワイト色の固体として純度８０％で得た。
ｂ）５－［４－［［４－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシフェニル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２９．１ｍｇ、５１．２μｍｏｌ、当量：１）及び４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ピペラジン－１－カルボニルクロリド（１８ｍｇ、５１．２μｍｏｌ、当量：１）にＲＴでＤＩＰＥＡ（６．６１ｍｇ、８．９４μｌ、５１．２μｍｏｌ、当量：１）を添加した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）と１Ｍ塩化水素水溶液（１０ｍｌ）とで分配した。層を分離させた。合わせた有機層を水及びブライン１０ｍｌで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン／メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４ｍｇ、８％）を得た。MS m/e: 884.7 ([M+H+]+)
実施例Ａ５
５－［６－［４－［４－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシフェニル］ピペリジン－１－イル］－４－オキソブチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000475
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（５－（３－（３－（（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）－２，６－ジフルオロベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブタノエート
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６３０μｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモブタノエート（１２．６ｍｇ、５６．７μｍｏｌ、当量：０．９）及び３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．０３５ｇ、６３μｍｏｌ、当量：１）の溶液にＲＴでＤＩＰＥＡ（２４．４ｍｇ、３３μｌ、１８９μｍｏｌ、当量：３）を添加した。撹拌を１６時間続けた。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）と１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）とで分配した。層を分離させた。合わせた有機層を水及びブライン１０ｍｌで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗表題化合物（４０ｍｇ、８９％）をオフホワイト色の固体として得た。MS m/e: 698.5 ([M+H+]+)
ｂ）４－（４－（５－（３－（３－（（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）－２，６－ジフルオロベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブタン酸２，２，２－トリフルオロ酢酸付加化合物
ジクロロメタン（５７３μｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（５－（３－（３－（（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）－２，６－ジフルオロベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブタノエート（４０ｍｇ、５７．３μｍｏｌ、当量：１）の溶液にトリフルオロ酢酸（１３１ｍｇ、８８．３μｌ、１．１５ｍｍｏｌ、当量：２０）を添加した。反応が完了するまで撹拌を続けた。溶媒を真空で蒸発させて、粗表題化合物（５０ｍｇ、定量的）を得た。MS m/e: 642.4 ([M+H+]+)
ｃ）Ｎ’－｛３－［５－（６－｛４－［４－（４－｛４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシ］フェニル｝ピペリジン－１－イル）－４－オキソブチル］ピペラジン－１－イル｝ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル｝－Ｎ－エチル－Ｎ－メチル硫酸ジアミド
基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を薄黄色の固体として収率１６％で得た。
アミン：３－（４－（ピペリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
酸：４－（４－（５－（３－（３－（（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）－２，６－ジフルオロベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブタン酸２，２，２－トリフルオロ酢酸付加化合物
MS m/e: 912.6 ([M+H+]+)
実施例Ａ６
５－［２－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000476
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物をオフホワイト色の固体として収率５３％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 912.6 ([M+H+]+)
実施例Ａ７
５－［６－［［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］－２－オキソエチル］ピペラジン－１－イル］メチル］ピリジン－３－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2023530030000477
ａ）２－［４－［［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］酢酸
メタノール（２ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［６－（ピペラジン－１－イルメチル）－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．０７０ｇ、１２３μｍｏｌ）及びグリオキサル酸一水和物（２２．６２ｍｇ、２４６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８．５３ｍｇ、２９５μｍｏｌ）及び触媒量の酢酸を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより判断して反応の完了後に、反応混合物に水を添加し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（５０ｍｇ、純度８６．６％）をオフホワイト色の固体として得た。MS m/e: 628.2 ([M+H+]+)
ｃ）５－［６－［［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］－２－オキソエチル］ピペラジン－１－イル］メチル］ピリジン－３－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
８ｍＬスクリューキャップバイアルに、２－［４－［［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］酢酸（２０ｍｇ、３１．８６μｍｏｌ）、３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（９．１６ｍｇ、３１．８６μｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を投入した。室温でＤＩＰＥＡ（２７μＬ、１５９．５７μｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（１９．９３ｍｇ、３８．３０μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間、オービタルシェーカー上に維持した。ＴＬＣ／ＬＣＭＳにより判断して反応の完了後に、反応混合物を水（１．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１．５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＧｅｎｅｖａｃ下、５０℃（１バール圧）で３時間除去した。得られた粗生成物を質量指向分取ＨＰＬＣで（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ、波長：２１５ｎｍ、カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ（１９ｍｍ×１００ｍｍ；５ミクロン））いずれかにより精製して、表題化合物（１０．６ｍｇ、収率３４％、純度８９．５％）を黄色の固体として得た。MS m/e: 898.0 ([M+H+]+)
実施例Ａ８
５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000478
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を緑色の固体として収率４０％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 883.8 ([M+H+]+)
実施例Ａ９
５－［６－［［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］メチル］ピリジン－３－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000479
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を白色の固体として収率３０％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［６－（ピペラジン－１－イルメチル）－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 897.7 ([M+H+]+)
実施例Ａ１０
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000480
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物をオフホワイト色の固体として収率４１％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 884.6 ([M+H+]+)
実施例Ａ１１
５－［６－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000481
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を薄黄色の固体として収率４５％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 884.6 ([M+H+]+)
実施例Ａ１２
５－［６－［［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］メチル］ピリジン－３－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000482
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を薄茶色の固体として収率１７％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［６－（ピペラジン－１－イルメチル）－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 898.6 ([M+H+]+)
実施例Ａ１３
５－［４－［［４－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000483
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を収率２９％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［４－［［４－（４－ピペリジル）ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジントリフルオロ酢酸
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 979.9 ([M+H+]+)
実施例Ａ１４
５－［４－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000484
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を薄緑色の固体として収率４６％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジントリフルオロ酢酸
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 883.6 ([M+H+]+)
実施例Ａ１５
５－［４－［４－［４－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシフェニル］ピペリジン－１－イル］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000485
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を収率１８％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジントリフルオロ酢酸塩
酸：４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］ブタン酸
MS m/e: 911.9 ([M+H+]+)
実施例Ａ１６
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000486
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を薄茶色の固体として収率３７％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 885.7 ([M+H+]+)
実施例Ａ１７
５－［６－［４－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000487
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を濃緑色の固体として収率１７％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 911.6 ([M+H+]+)
実施例Ａ１８
５－［２－［４－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000488
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を濃緑色の固体として収率１０％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 912.6 ([M+H+]+)
実施例Ａ１９
５－［４－［［３－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシフェニル］ピペラジン－１－カルボニル］ピロリジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000489
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を白色の粉末として得た。
アミン：３－（４－ピペラジン－１－イルフェノキシ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
酸：ｒａｃ－１－［［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］メチル］ピロリジン－３－カルボン酸
MS m/e: 869.7 ([M+H+]+)
実施例Ａ２０
５－［４－［［３－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシフェニル］ピペリジン－１－カルボニル］ピロリジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000490
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を白色の粉末として得た。
アミン：３－［４－（４－ピペリジル）フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
酸：ｒａｃ－１－［［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］メチル］ピロリジン－３－カルボン酸
MS m/e: 868.8 ([M+H+]+)
実施例Ａ２１
５－［４－［［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］－２－オキソエチル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2023530030000491
ａ）２－［４－［［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］酢酸
メタノール（４ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、３５１．７２μｍｏｌ）及びグリオキサル酸一水和物（６４．７５ｍｇ、７０３．４４μｍｏｌ）の撹拌溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５３．０５ｍｇ、８４４．１２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより判断して反応の完了後に、反応混合物に水を添加し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（２００ｍｇ、２４４．５０μｍｏｌ、収率６９．５２％、純度７６．６１％）をオフホワイト色の固体として得た。MS m/e: 627.0 ([M+H+]+)
ｄ）５－［４－［［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］－２－オキソエチル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
８ｍＬスクリューキャップバイアルに、２－［４－［［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］酢酸（２０ｍｇ、３１．９１μｍｏｌ）、３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（９．１７ｍｇ、３１．９１μｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を投入した。室温でＤＩＰＥＡ（２７μＬ、１５９．５７μｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（１９．９３ｍｇ、３８．３０μｍｏｌ）を添加した。撹拌を１６時間続けた。ＴＬＣ／ＬＣＭＳにより判断して反応の完了後に、反応混合物を水（１．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１．５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＧｅｎｅｖａｃ下、５０℃（１バール圧）で３時間除去した。得られた粗生成物を質量指向分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ、波長：２１５ｎｍ、カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ（１９ｍｍ×１００ｍｍ；５ミクロン））により精製して、表題化合物（９．５ｍｇ、収率２９％、純度８８．１％）を黄色の固体として得た。MS m/e: 897.0 ([M+H+]+)
実施例Ａ２２
５－［４－［［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000492
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を薄黄色の固体として収率４２％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 897.7 ([M+H+]+)
実施例Ａ２３
５－［４－［［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000493
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を薄黄色の固体として収率４２％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 897 ([M+H+]+)
実施例Ａ２４
５－［４－［［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2023530030000494
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を薄黄色の固体として収率４３％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］酢酸
MS m/e: 897.8 ([M+H+]+)
実施例Ａ２５
５－［４－［［４－［２－［４－［３－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2023530030000495
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を薄黄色の固体として収率７５％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［４－［３－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］酢酸
MS m/e: 897.8 ([M+H+]+)
実施例Ａ２６
５－［４－［［４－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2023530030000496
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を収率３６％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ブタン酸
MS m/e: 924.9 ([M+H+]+)
実施例Ａ２７
Ｎ－［１－［［４－［３－［２，６－ジフルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］メチル］ピペリジン－４－イル］－４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシフェニル］ピペリジン－１－カルボキサミド；ギ酸
Figure 2023530030000497
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－［４－（４－ピペリジル）フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（２８．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に２５℃でＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４３０ｍｍｏｌ、５当量）及び炭酸ビス（トリクロロメチル）塩酸塩（９．４８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、０．３３０当量）を添加した。１時間後、反応物にＮ－［３－［５－［４－［（４－アミノ－１－ピペリジル）メチル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド（４８．７ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、０．９５０当量）を添加した。次いで、反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＷＵＸ００２０５５－２５６－Ｐ１Ａ１）により、出発物質が完全に消費されたこと、及び所望のＭＳを持つ主要ピークが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣とした。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、表題化合物（２４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率２９．７１％）を白色の固体として得た。MS m/e: 909.1 ([M+H+]+)
実施例Ａ２８
Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル］ブタン－２－スルホンアミド
Figure 2023530030000498
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を薄黄色の固体として収率３６％で得た。
アミン：ｒａｃ－Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］ブタン－２－スルホンアミド
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 883.6 ([M+H+]+)
実施例Ａ２９
Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル］ブタン－２－スルホンアミド
Figure 2023530030000499
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を薄黄色の固体として収率３４％で得た。
アミン：ｒａｃ－Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］ブタン－２－スルホンアミド
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 882.6 ([M+H+]+)
実施例Ａ３０
５－［４－［１－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］オキシフェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000500
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物をオフホワイト色の固体として収率５８％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［４－（４－ピペリジルオキシ）フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 898.4 ([M+H+]+)
実施例Ａ３１
５－［４－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］オキシフェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000501
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を黄色の固体として収率３７％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［４－（４－ピペリジルオキシ）フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 897.7 ([M+H+]+)
実施例Ａ３２
Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル］シクロヘキサンスルホンアミド
Figure 2023530030000502
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を薄黄色の固体として収率３７％で得た。
アミン：Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］シクロヘキサンスルホンアミド
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 455.6 ([M+2H+]2+)
実施例Ａ３３
Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル］シクロヘキサンスルホンアミド
Figure 2023530030000503
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を薄黄色の固体として収率３４％で得た。
アミン：Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］シクロヘキサンスルホンアミド
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 455.1 ([M+2H+]2+)
実施例Ａ３４
４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］ピペリジン－１－カルボキサミド；ギ酸
Figure 2023530030000504
 ＴＨＦ（２５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物５－［２－（４－アミノ－１－ピペリジル）ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に２５℃でＤＩＥＡ（５３．２２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、５当量）及び炭酸ビス（トリクロロメチル）（９．７８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加した。１時間後、反応物に、３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（２６．７５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、次いで反応物を６０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望の生成物ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８８５．０が約７７％検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣とした。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、表題化合物（６．７ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、収率８．７４％）を白色の固体として得た。ＭＳ観測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：８８５．０。
実施例Ａ３５
５－［６－［４－［３－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシフェニル］ピペリジン－１－イル］プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000505
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物をオフホワイト色の固体として収率４７％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：３－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］プロパン酸
MS m/e: 889.5 ([M+H+]+)
実施例Ａ３６
５－［４－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000506
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を薄緑色の固体として収率３８％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 882.6 ([M+H+]+)
実施例Ａ３７
５－［６－［４－［２－［５－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－１，３－ジヒドロイソインドール－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000507
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を緑色の固体として収率５１％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］イソインドリン－２－イル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 841.5 ([M+H+]+)
実施例Ａ３８
５－［６－［［４－［２－［５－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－１，３－ジヒドロイソインドール－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］メチル］ピリジン－３－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000508
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を灰色の固体として収率４８％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［６－（ピペラジン－１－イルメチル）－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］イソインドリン－２－イル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 855.5 ([M+H+]+)
実施例Ａ３９
２－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］－Ｎ－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］－Ｎ－メチルアセトアミド
Figure 2023530030000509
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を薄黄色の固体として収率４１％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［［２－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］アセチル］－メチル－アミノ］酢酸塩酸塩
MS m/e: 871.7 ([M+H+]+)
実施例Ａ４０
４－［５－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］ピペリジン－１－カルボキサミド；ギ酸
Figure 2023530030000510
 ＴＨＦ（２５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）中の５－［２－（４－アミノ－１－ピペリジル）ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に２５℃でＤＩＰＥＡ（５３．２２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、５当量）及び炭酸ビス（トリクロロメチル）（９．７８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加した。１時間後、反応物に３－［［６－（４－ピペリジル）－３－ピリジル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオン（２６．７５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、次いで反応物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣とした。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、表題化合物（６．７ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、収率８．７４％）を白色の固体として得た。MS m/e: 885 ([M+H+]+)
実施例Ａ４１
４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］ピペリジン－１－カルボキサミド；ギ酸
Figure 2023530030000511
 ＴＨＦ（２５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）中の５－［６－（４－アミノ－１－ピペリジル）－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に２５℃でＤＩＰＥＡ（５３．３１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、５当量）及び炭酸ビス（トリクロロメチル）（９．７９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加した。１時間後、反応物に３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（２６．７１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、次いで反応物を６０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望の生成物ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８８３．０が約７９％検出されたと示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣とした。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、表題化合物（１２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、収率１５．３１％）をオフホワイト色の固体として得た。MS m/e: 883 ([M+H+]+)
実施例Ａ４２
４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシフェニル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］ピペリジン－１－カルボキサミド；ギ酸
Figure 2023530030000512
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－［６－（４－アミノ－１－ピペリジル）－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩（２０．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に２５℃でＤＩＰＥＡ（２１．３２ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、５当量）及び炭酸ビス（トリクロロメチル）（３．９２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、０．４００当量）を添加した。１時間後、反応物に３－［４－（４－ピペリジル）フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１０．７２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、次いで反応物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣とした。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、表題化合物（１２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、収率３７．１１％）を黄色の固体として得た。MS m/e: 884 ([M+H+]+)
実施例Ａ４３
５－［２－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］エチニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000513
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を薄黄色の固体として収率２５％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－（４－ピペリジル）エチニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 829.6 ([M+H+]+)
実施例Ａ４４
５－［４－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000514
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を薄緑色の固体として収率６４％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［４－（４－ピペリジル）フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 882.7 ([M+H+]+)
実施例Ａ４５
５－［６－［４－［２－［４－［５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシピリジン－２－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000515
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を薄黄色の固体として収率５２％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 885.6 ([M+H+]+)
実施例Ａ４６
５－［２－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000516
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を薄黄色の固体として収率７３％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－（４－ピペリジル）ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 883.5 ([M+H+]+)
実施例Ａ４７
５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，４－ジオキソ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000517
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を薄黄色の固体として収率５２％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［４－［４－［（２，４－ジオキソ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 895.7 ([M+H+]+)
実施例Ａ４８
Ｎ－［３－［５－［４－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 2023530030000518
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を収率１３％で得た。
アミン：Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 894.8 ([M+H+]+)
実施例Ａ４９
５－［６－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］ピリジン－３－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000519
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を薄黄色の固体として収率１７％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［６－（４－ピペリジル）－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン２，２，２－トリフルオロ酢酸
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 883.6 ([M+H+]+)
実施例Ａ５０
Ｎ－［３－［５－［４－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 2023530030000520
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を白色の固体として収率１６％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［６－（４－ピペリジル）－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン２，２，２－トリフルオロ酢酸
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 893.3 ([M-H+]-)
実施例Ａ５１
Ｎ－［３－［５－［４－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 2023530030000521
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を白色の固体として収率１６％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［６－（４－ピペリジル）－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン２，２，２－トリフルオロ酢酸
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 893.3 ([M-H+]-)
実施例Ａ５２
Ｎ－［３－［５－［４－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル］シクロペンタンスルホンアミド
Figure 2023530030000522
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を白色の固体として収率８％、純度７７％で得た。
アミン：Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］シクロペンタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 893.3 ([M+H+]+)
実施例Ａ５３
Ｎ－［１－［［４－［３－［２，６－ジフルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］メチル］ピペリジン－４－イル］－４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキサミド；ギ酸
Figure 2023530030000523
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１６．９３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３６．８６ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、６当量）の溶液に、次いで、２５℃で炭酸ビス（トリクロロメチル）（５．６４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、０．４００当量）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、混合物にＮ－［３－［５－［４－［（４－アミノ－１－ピペリジル）メチル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド塩酸塩（３０．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を７０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣とした。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、表題化合物（６ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、収率１５．８５％）をオフホワイト色の固体として得た。MS m/e: 908 ([M+H+]+)
実施例Ａ５４
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000524
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を薄緑色の固体として収率５０％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 902 ([M+H+]+)
実施例Ａ５５
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］－２－メチルプロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000525
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を薄緑色の固体として収率２１％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－メチル－プロパン酸塩酸塩
MS m/e: 913 ([M+H+]+)
実施例Ａ５６
２－［４－［５－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［１－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］ピペリジン－４－イル］アセトアミド；ギ酸
Figure 2023530030000526
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５－［４－（４－アミノ－１－ピペリジル）フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に０℃でＤＩＰＥＡ（３２．０４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、５当量）及び塩化クロロアセチル（５．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応物を２５℃で１時間撹拌した後、３－［［６－（４－ピペリジル）－３－ピリジル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオン（３２．２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、２当量）及びヨウ化カリウム（４１．１５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、反応物を６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣とした。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、表題化合物（７ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、収率１４．６３％）を薄黄色の固体として得た。MS m/e: 897.2 ([M+H+]+)
実施例Ａ５７
２－［４－［５－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］アセトアミド；ギ酸
Figure 2023530030000527
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５－［６－（４－アミノ－１－ピペリジル）－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に０℃でＤＩＰＥＡ（３３．０８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、５当量）及び塩化クロロアセチル（５．７８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応物を２５℃で１時間撹拌した後、３－［［６－（４－ピペリジル）－３－ピリジル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオン（１６．６３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）及びヨウ化カリウム（１７．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応物を６０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望の生成物ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８９８．１が検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣とした。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、表題化合物（９ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、収率１８．６２％）を白色の固体として得た。MS m/e: 898.2 ([M+H+]+)
実施例Ａ５８
２－［４－［５－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］アセトアミド；ギ酸
Figure 2023530030000528
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５－［２－（４－アミノ－１－ピペリジル）ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に０℃でＤＩＰＥＡ（３１．９３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、５当量）及び塩化クロロアセチル（５．５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応物を２５℃で１時間撹拌した後、３－［［６－（４－ピペリジル）－３－ピリジル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオン（３２．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、２当量）及びヨウ化カリウム（４１．０２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、反応物を６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣とした。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、表題化合物（７ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、収率１４．５１％）を白色の固体として得た。MS m/e: 899.2 ([M+H+]+)
実施例Ａ５９
２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシフェニル］ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］アセトアミド；ギ酸
Figure 2023530030000529
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－［２－（４－アミノ－１－ピペリジル）ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩（４０．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に２５℃でＤＩＰＥＡ（３５．８５ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、４．２１当量）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（２４．０２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＨＡＴＵ（２６．３７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。次いで、反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣とした。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、表題化合物（２０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率３１．２３％）を白色の固体として得た。MS m/e: 899 ([M+H+]+)
実施例Ａ６０
２－［４－［５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシピリジン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］アセトアミド；ギ酸
Figure 2023530030000530
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－［２－（４－アミノ－１－ピペリジル）ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩（４０．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に２５℃でＤＩＰＥＡ（３５．８５ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、４．２１当量）、２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］－２－ピペリジル］－１－ピペリジル］酢酸；２，２，２－トリフルオロ酢酸（３２．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＨＡＴＵ（２６．３７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。次いで、反応物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣とした。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、表題化合物（３０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率４８．１３％）を白色の固体として得た。MS m/e: 900.1 ([M+H+]+)
実施例Ａ６１
２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシフェニル］ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］アセトアミド；ギ酸
Figure 2023530030000531
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－［６－（４－アミノ－１－ピペリジル）－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３０．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１当量）及び２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（２０．５７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１５０ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（４１．４１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣とした。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、表題化合物（２４．２１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率５４．４７％）を黄色の固体として得た。MS m/e: 898.5 ([M+H+]+)
実施例Ａ６２
２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］アセトアミド；ギ酸
Figure 2023530030000532
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸；２，２，２－トリフルオロ酢酸（６０．５４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に２５℃で５－［２－（４－アミノ－１－ピペリジル）ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩（４０．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（５１．０９ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、６当量）及びｐｙＢｏｐ（３６．０９ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。次いで、反応物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率２５．７２％）を青色の固体として得た。MS m/e: 898.1 ([M+H+]+)
実施例Ａ６３
２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシフェニル］ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［１－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］ピペリジン－４－イル］アセトアミド；ギ酸
Figure 2023530030000533
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（２４．１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液に２５℃でＤＩＰＥＡ（３５．９７ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、４．２１当量）、５－［４－（４－アミノ－１－ピペリジル）フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩（４０．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１当量）及びｐｙＢｏｐ（３６．２１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。次いで、反応物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率３２．０８％）を黄色の固体として得た。MS m/e: 897.0 ([M+H+]+)
実施例Ａ６４
２－［４－［５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシピリジン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［１－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］ピペリジン－４－イル］アセトアミド；ギ酸
Figure 2023530030000534
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－［４－（４－アミノ－１－ピペリジル）フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩（４０．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１当量）、２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］酢酸；２，２，２－トリフルオロ酢酸（４５．７５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３５．９７ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、４．２１当量）の溶液に２５℃でｐｙＢｏｐ（３６．２１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。次いで、反応物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率２８．８４％）を黄色の固体として得た。MS m/e: 898.1 ([M+H+]+)
実施例Ａ６５
２－［４－［５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシピリジン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］アセトアミド；ギ酸
Figure 2023530030000535
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］酢酸（２７．４１ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１．２当量）及び５－［６－（４－アミノ－１－ピペリジル）－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３０．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ、５当量）及びＰｙＢＯＰ（２５．７５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、表題化合物（１６．９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率３７．９８％）を黄色の固体として得た。MS m/e: 899.5 ([M+H+]+)
実施例Ａ６６
２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］アセトアミド；ギ酸
Figure 2023530030000536
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（３０．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１当量）及び５－［６－（４－アミノ－１－ピペリジル）－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４５．４８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、２当量）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ、５当量）及びＰｙＢＯＰ（２５．７５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、表題化合物（２３．３８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率５２．６６％）を黄色の固体として得た。MS m/e: 897.5 ([M+H+]+)
実施例Ａ６７
２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［１－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］ピペリジン－４－イル］アセトアミド；ギ酸
Figure 2023530030000537
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸；２，２，２－トリフルオロ酢酸（６０．７４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、２当量）及び５－［４－（４－アミノ－１－ピペリジル）フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩（４０．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に２５℃でＤＩＰＥＡ（３５．９７ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、４．２１当量）及びＰｙＢＯＰ（３６．２１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。次いで、反応物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率３０．５１％）を黄色の固体として得た。MS m/e: 896.1 ([M+H+]+)
実施例Ａ６８
５－［２－［４－［２－［４－［５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000538
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を薄黄色の固体として収率６５％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 887.6 ([M+H+]+)
実施例Ａ６９
５－［２－［４－［２－［４－［５－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000539
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を薄黄色の固体として収率５４％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 885.6 ([M+H+]+)
実施例Ａ７０
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－メチルアミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000540
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を薄黄色の固体として収率５３％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－メチル－アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 899.7 ([M+H+]+)
実施例Ａ７１
３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－５－［６－［ｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000541
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を得た。
アミン：５－［６－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン２，２，２－トリフルオロ酢酸
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 909.8 ([M+H+]+)
実施例Ａ７２
Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 2023530030000542
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を白色の粉末として収率１３％で得た。
アミン：Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 895.4 ([M+H+]+)
実施例Ａ７３
Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 2023530030000543
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を白色の粉末として収率１３％で得た。
アミン：Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 896.4 ([M+H+]+)
実施例Ａ７４
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［５－［４－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 2023530030000544
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を白色の粉末として収率１０％で得た。
アミン：（３Ｒ）－Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロ酢酸
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 913.3 ([M+H+]+)
実施例Ａ７５
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［５－［４－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 2023530030000545
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を白色の粉末として収率１０％で得た。
アミン：（３Ｒ）－Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロ酢酸
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 912.3 ([M+H+]+)
実施例Ａ７６
５－［６－［２－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］ピリジン－３－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000546
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を白色の粉末として収率１０％で得た。
アミン：５－［６－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 895.6 ([M+H+]+)
実施例Ａ７７
５－［６－［２－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］ピリジン－３－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000547
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を白色の粉末として収率１１％で得た。
アミン：５－［６－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 896.6 ([M+H+]+)
実施例Ａ７８
５－［２－［４－［３－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］シクロブタンカルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000548
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を薄茶色の固体として収率５０％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：ｃｉｓ－３－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］シクロブタンカルボン酸
MS m/e: 925.4 ([M+H+]+)
実施例Ａ７９
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000549
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を緑色の固体として収率４４％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 874.7 ([M+H+]+)
実施例Ａ８０
５－［４－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000550
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を緑色の固体として収率５１％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 872.6 ([M+H+]+)
実施例Ａ８１
５－［６－［４－［４－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－１－イル］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000551
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を黄色の固体として収率２７％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：４－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］ブタン酸塩酸塩
MS m/e: 897.6 ([M+H+]+)
実施例Ａ８２
５－［６－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000552
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を薄黄色の固体として収率８９％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 868.4 ([M+H+]+)
実施例Ａ８３
５－［２－［４－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］エチニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000553
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を橙色の固体として収率３１％で得た。
アミン：３－［４－［１－（４－ピペリジル）－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
酸：４－［２－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］エチニル］安息香酸
MS m/e: 891.5 ([M+H+]+)
実施例Ａ８４
Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－［６－［ｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ）－９－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 2023530030000554
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を薄黄色の粉末として収率１５％で得た。
アミン：Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－［６－［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 935.4 ([M+H+]+)
実施例Ａ８５
Ｎ－［３－［５－［４－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 2023530030000555
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を収率２０％で得た。
アミン：Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸
酸：２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 879.3 ([M+H+]+)
実施例Ａ８６
Ｎ－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］エチル］－４－［２－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］エチニル］ベンズアミド
Figure 2023530030000556
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を橙色の固体として収率４８％で得た。
アミン：３－［４－［１－（２－アミノエチル）－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン二塩酸塩
酸：４－［２－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］エチニル］安息香酸
MS m/e: 851 ([M+H+]+)
実施例Ａ８７
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，４－ジオキソ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；ギ酸
Figure 2023530030000557
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を橙色の固体として収率１９％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［４－［４－［（２，４－ジオキソ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 897.4 ([M+H+]+)
実施例Ａ８８
Ｎ－［３－［５－［４－［４－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 2023530030000558
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を黄色の固体として収率２２％で得た。
アミン：Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド
酸：２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 880.3 ([M+H+]+)
実施例Ａ８９
Ｎ－［３－［５－［４－［１－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］ブタノイル］アゼチジン－３－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 2023530030000559
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を黄色の固体として収率２５％で得た。
アミン：Ｎ－［３－［５－［４－（アゼチジン－３－イル）フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸
酸：４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ブタン酸塩酸塩
MS m/e: 893.3 ([M+H+]+)
実施例Ａ９０
５－［２－［４－［［２－［４－［５－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－２－オキソエチル］－メチルアミノ］ピペリジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；ギ酸
Figure 2023530030000560
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［［６－（４－ピペリジル）－３－ピリジル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオン（９．４５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に３０℃でＤＩＰＥＡ（１０．２６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、３当量）、２－［［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］酢酸（１７．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｙＢＯＰ（１５．１３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。次いで、反応物を３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２．８ｍｇ、０ｍｍｏｌ、収率１０．９５％）を白色の固体として得た。MS m/e: 913.1 ([M+H+]+)
実施例Ａ９１
５－［２－［４－［２－［４－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000561
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を薄黄色の固体として収率８０％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 870.6 ([M+H+]+)
実施例Ａ９２
２－［４－［５－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］－Ｎ－メチルアセトアミド；ギ酸
Figure 2023530030000562
 ＤＭＦ（４．２１ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［２－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩（２０．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１当量）、２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩（１３．５６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１当量）にＰｙＢＯＰ（１８．４２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１０．６ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、収率３４．３２％）を黄色の固体として得た。MS m/e: 913.6 ([M+H+]+)
実施例Ａ９３
５－［２－［４－［［２－［４－［５－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－２－オキソエチル］アミノ］ピペリジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；ギ酸
Figure 2023530030000563
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［［６－（４－ピペリジル）－３－ピリジル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（２１．９８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１．５当量）、２－［［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］アミノ］酢酸；２，２，２－トリフルオロ酢酸（３３．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＰＥＡ（１７．４７ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、３当量）の溶液にＰｙＢＯＰ（２５．８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１３．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、収率３０．７５％）を茶色の固体として得た。MS m/e: 899.6 ([M+H+]+)
実施例Ａ９４
５－［２－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000564
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を薄緑色の固体として収率５３％で得た。
アミン：３－（（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
酸：１－（５－（３－（３－（（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）－２，６－ジフルオロベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸
MS m/e: 869.5 ([M+H+]+)
実施例Ａ９５
２－［４－［５－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］－Ｎ－メチルアセトアミド；塩酸塩
Figure 2023530030000565
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［６－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２５．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１当量）及び２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］酢酸（１８．５２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ、５当量）及びＰｙＢＯＰ（２０．９７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、表題化合物（７．４ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、収率１９．３５％）を黄色の固体として得た。MS m/e: 912.6 ([M+H+]+)
実施例Ａ９６
５－［４－［４－［［２－［４－［５－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－２－オキソエチル］アミノ］ピペリジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；塩酸塩
Figure 2023530030000566
 ＤＭＦ（２．０１ｍＬ）中の２－［［１－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］－４－ピペリジル］アミノ］酢酸塩酸塩（２５．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１当量）及び３－［［６－（４－ピペリジル）－３－ピリジル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１８．３７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１．５当量）にＰｙＢＯＰ（２１．５６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（１４．６１ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、表題化合物（１４．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率４２．３２％）を黄色の固体として得た。MS m/e: 897 ([M+H+]+)
実施例Ａ９７
５－［４－［４－［［２－［４－［５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシピリジン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－２－オキソエチル］アミノ］ピペリジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；塩酸塩
Figure 2023530030000567
 ＤＭＦ（２．０１ｍＬ）中の３－［［６－（４－ピペリジル）－３－ピリジル］オキシ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１８．４２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１．５当量）及び２－［［１－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］－４－ピペリジル］アミノ］酢酸塩酸塩（２５．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＰｙＢＯＰ（２１．５６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（１４．６１ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、表題化合物（１８．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率５４．７８％）を黄色の固体として得た。MS m/e: 898 ([M+H+]+)
実施例Ａ９８
５－［４－［４－［［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］－２－オキソエチル］アミノ］ピペリジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；塩酸塩
Figure 2023530030000568
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１８．３１ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１．５当量）及び２－［［１－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］－４－ピペリジル］アミノ］酢酸塩酸塩（２５．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＰｙＢＯＰ（２１．５６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（１４．６１ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、表題化合物（２１．４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率６３．３５％）を薄黄色の固体として得た。MS m/e: 896 ([M+H+]+)
実施例Ａ９９
５－［４－［４－［［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシフェニル］ピペリジン－１－イル］－２－オキソエチル］アミノ］ピペリジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；塩酸塩
Figure 2023530030000569
 ＤＭＦ（２．０１ｍＬ）中の３－［４－（４－ピペリジル）フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１８．３７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１．５当量）及び２－［［１－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］－４－ピペリジル］アミノ］酢酸塩酸塩（２５．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＰｙＢＯＰ（２１．５６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（１４．６１ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、表題化合物（１６．２５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率４７．１４％）を黄色の固体として得た。MS m/e: 897 ([M+H+]+)
実施例Ａ１００
５－［２－［４－［［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］－２－オキソエチル］アミノ］ピペリジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；塩酸塩
Figure 2023530030000570
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－［［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］アミノ］酢酸；２，２，２－トリフルオロ酢酸（５０．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１当量）、３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（３２．７ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（２６．０８ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、３当量）にＰｙＢＯＰ（５２．５１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率４５．３６％）を茶色の固体として得た。MS m/e: 898.5 ([M+H+]+)
実施例Ａ１０１
５－［６－［４－［［２－［４－［５－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－２－オキソエチル］－メチルアミノ］ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；塩酸塩
Figure 2023530030000571
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－［［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］酢酸；２，２，２－トリフルオロ酢酸（３５．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１当量）、３－［［６－（４－ピペリジル）－３－ピリジル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（２２．５６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（１７．９４ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、３当量）の溶液にＰｙＢＯＰ（３６．１２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率４７．４７％）を黄色の固体として得た。MS m/e: 912.6 ([M+H+]+)
実施例Ａ１０２
５－［２－［４－［［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシフェニル］ピペリジン－１－イル］－２－オキソエチル］アミノ］ピペリジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；ギ酸
Figure 2023530030000572
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－［［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］アミノ］酢酸；２，２，２－トリフルオロ酢酸（５０．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１当量）、３－［４－（４－ピペリジル）フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（３２．８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（２６．０８ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、３当量）の溶液にＰｙＢＯＰ（５２．５１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率２６．６１％）を黄色の固体として得た。MS m/e: 899.5 ([M+H+]+)
実施例Ａ１０３
５－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000573
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を薄緑色の固体として収率５４％、純度９３％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：（Ｒ）－２－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－イル）酢酸２，２，２－トリフルオロ酢酸付加化合物。ＣＲＢＮの立体中心の配置を最初に溶出する（Ｒ）異性体と任意に割り当てる。
MS m/e: 884.6 ([M+H+]+)。[α]D=-14.933° (c=1.000, MeOH, 20℃)
実施例Ａ１０４
５－［６－［４－［２－［４－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000574
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を薄黄色の固体として収率９３％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－（４－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）酢酸塩酸塩
MS m/e: 869.5 ([M+H+]+)
実施例Ａ１０５
Ｎ－［３－［１－［５－［３－［２，６－ジフルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］オキシシクロブチル］－２－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］アセトアミド
Figure 2023530030000575
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を白色の粉末として収率１１％で得た。
アミン：Ｎ－［３－［５－［６－［４－（３－アミノシクロブトキシ）－１－ピペリジル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸
酸：２－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］酢酸
MS m/e: 896.3 ([M+H+]+)
実施例Ａ１０６
５－［６－［４－［［２－［４－［５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシピリジン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－２－オキソエチル］アミノ］ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；ギ酸
Figure 2023530030000576
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－［［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］－４－ピペリジル］アミノ］酢酸（２２．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１当量）及び３－［［６－（４－ピペリジル）－３－ピリジル］オキシ］ピペリジン－２，６－ジオン（１５．９６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液にＰｙＢＯＰ（１８．６８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（１２．６５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２０．１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率６８．４７％）を黄色の固体として得た。MS m/e: 899.5 ([M+H+]+)
実施例Ａ１０７
Ｎ－［３－［５－［６－［４－［３－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］シクロブタンカルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－２－スルホンアミド
Figure 2023530030000577
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を薄緑色の固体として収率７３％で得た。
アミン：Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］プロパン－２－スルホンアミド
酸：ｃｉｓ－３－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］シクロブタンカルボン酸塩酸塩
MS m/e: 909.1 ([M+H+]+)
実施例Ａ１０８
Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－２－スルホンアミド
Figure 2023530030000578
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を薄黄色の固体として収率３９％で得た。
アミン：Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］プロパン－２－スルホンアミド
酸：２－［４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 854.5 ([M+H+]+)
実施例Ａ１０９
５－［６－［４－［［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシフェニル］ピペリジン－１－イル］－２－オキソエチル］アミノ］ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；ギ酸
Figure 2023530030000579
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－［［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］－４－ピペリジル］アミノ］酢酸（５０．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１当量）及び３－［４－（４－ピペリジル）フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオン（２１．９ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＰｙＢＯＰ（３５．０６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＰＥＡ（２６．１２ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１４．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率２３．９５％）をオフホワイト色の固体として得た。MS m/e: 898.5 ([M+H+]+)
実施例Ａ１１０
５－［６－［４－［［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］－２－オキソエチル］アミノ］ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；ギ酸
Figure 2023530030000580
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－［［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］－４－ピペリジル］アミノ］酢酸（５０．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１当量）及び３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（２１．８３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＰｙＢＯＰ（３５．０６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＰＥＡ（２６．１２ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１８．８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率３０．３９％）を黄色の固体として得た。MS m/e: 897.4 ([M+H+]+)
実施例Ａ１１１
５－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000581
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を薄緑色の固体として収率４４％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：（Ｓ）－２－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－イル）酢酸２，２，２－トリフルオロ酢酸付加化合物。ＣＲＢＮの立体中心の配置を２番目に溶出する（Ｓ）異性体と任意に割り当てる。
MS m/e: 884.6 ([M+H+]+)。[α]D=+19.239 (c=1.000, MeOH, 20.1℃)
実施例Ａ１１２
５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］－２－オキソエチル］ピペリジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000582
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を薄黄色の固体として収率７１％で得た。
アミン：３－（（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
酸：２－（１－（５－（３－（３－（（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）－２，６－ジフルオロベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）酢酸
MS m/e: 883.6 ([M+H+]+)
実施例Ａ１１３
５－［２－［４－［２－［４－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］ピペリジン－１－イル］－２－オキソエチル］ピペリジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000583
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を黄色の固体として収率９９％で得た。
アミン：１－［４－（４－ピペリジル）フェニル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン塩酸塩
酸：２－（１－（５－（３－（３－（（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）－２，６－ジフルオロベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）酢酸
MS m/e: 869.5 ([M+H+]+)
実施例Ａ１１４
３－［２－ブロモ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］ベンゾイル］－５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000584
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物をオフホワイト色の固体として収率８５％、純度９５％で得た。
アミン：３－［２－ブロモ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 464 ([M+2H+]2+)。
実施例Ａ１１５
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［５－［６－［２－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 2023530030000585
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を白色の固体として収率２７％で得た。
アミン：（３Ｒ）－Ｎ－［３－［５－［６－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸
酸：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩
MS m/e: 464 ([M+2H+]2+)。
実施例Ａ１１６
Ｎ－［３－［５－［４－［２－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 2023530030000586
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を白色の固体として収率５％、純度８４％で得た。
アミン：Ｎ－（３－（５－（４－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
酸：２－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）酢酸塩酸塩
MS m/e: 907.3 ([M+H+]+)
実施例Ａ１１７
Ｎ－［３－［５－［４－［２－［２－［４－［４－［（２，４－ジオキソ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 2023530030000587
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を白色の固体として収率１１％で得た。
アミン：Ｎ－（３－（５－（４－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド
酸：２－（４－（４－（（２，４－ジオキソ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－イル）酢酸塩酸塩
MS m/e: 460 ([M+2H+]2+)。
実施例Ａ１１８
Ｎ－［３－［５－［２－［２－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 2023530030000588
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を白色の固体として収率３１％、純度８８％で得た。
アミン：Ｎ－（３－（５－（２－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド２，２，２－トリフルオロアセテート
酸：２－（４－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）酢酸塩酸塩
MS m/e: 891.5 ([M+H+]+)
実施例Ａ１１９
Ｎ－［３－［５－［２－［２－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 2023530030000589
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を白色の固体として収率３７％で得た。
アミン：Ｎ－（３－（５－（２－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド２，２，２－トリフルオロアセテート
酸：２－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）酢酸塩酸塩
MS m/e: 455.5 ([M+2H+]2+)
実施例Ａ１２０
Ｎ－［３－［５－［２－［２－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 2023530030000590
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物を白色の固体として収率２％、純度８５％で得た。
アミン：Ｎ－（３－（５－（２－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド２，２，２－トリフルオロアセテート
酸：２－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－イル）酢酸塩酸塩
MS m/e: 455 ([M+2H+]2+)。
実施例Ａ１２１
５－［６－［４－［２－［４－［４－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］オキシフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000591
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物をオフホワイト色の固体として純度９４％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸。
MS m/e: 884.4 ([M+H+]+)
実施例Ａ１２２
５－［６－［４－［２－［４－［４－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］オキシフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023530030000592
 基本手順ＶＩＩＩに従って、表題化合物をオフホワイト色の固体として純度９４％で得た。
アミン：３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
酸：２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸。
MS m/e: 884.4 ([M+H+]+)。
実施例Ａ１２３
Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－４－イル］－４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2023530030000593
 ３－［４－（４－アミノ－１－ピペリジル）－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（２１．３８ｍｇ、４９．２１μｍｏｌ、０６１）をＤＣＥ（４３１．７７μＬ）に取り、０℃に冷却した。ＴＥＡ（２２．６３ｍｇ、２２３．６８μｍｏｌ、３１．１８μＬ）、続いてカルボノクロリド酸（４－ニトロフェニル）（９．９２ｍｇ、４９．２１μｍｏｌ）を添加し、徐々にｒ．ｔ．まで温めた。２時間後、０℃に再び冷却し、ＮＭＰ（４３１．７７μＬ）中の３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３０ｍｇ、４４．７４μｍｏｌ、０６１）及びＴＥＡ（２２．６３ｍｇ、２２３．６８μｍｏｌ、３１．１８μＬ）の溶液を添加した。徐々にｒ．ｔ．まで温めながら、反応物を一晩撹拌した。濃縮してＤＣＥを除去し、精製のため直接逆相ｉｓｃｏカラムにロードし（０％→１００％のＡＣＮ／水、ＴＦＡ添加）、凍結乾燥後、表題化合物（８ｍｇ、１７％）を得た。MS m/e: 904 ([M+H]+)
実施例Ｂ１：マウスでのエンコラフェニブ、化合物１５８及び化合物１７７の有効性の比較
Ａ３７５異種移植片を有する雌性Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスを以下の表に記載のとおりに、エンコラフェニブ、化合物１５８、又は化合物１７７を用いて処置し、マウスの腫瘍体積を測定した（図１を参照）。
Figure 2023530030000594
動物及び収容条件
種：ムース・ムースクルス（Mus Musculus）
系統：Ｂａｌｂ／ｃヌード
年齢：６週齢～８週齢
性別：雌
体重：１８ｇ～２２ｇ
動物業者：Shanghai Lingchang biological science and technology Co., Ltd.
マウスは、個別ベンチレーション型３００ｍｍ×１８０ｍｍ×１５０ｍｍポリカーボネートカゴ中、一定温度及び湿度で各カゴに３匹又は４匹で維持した。
温度：２０℃～２６℃。
湿度：４０％～７０％。
マウスには、トウモロコシ芯の寝床を与え、この寝床は週に２回交換した。また、照射滅菌した乾燥穀類餌及び滅菌飲料水を自由に得られるようにした。
播種
腫瘍発生のため、各マウスの右側腹部の皮下に、Ａ３７５腫瘍細胞（５×１０６）を０．２ｍＬのＰＢＳに加えて播種した。ＰＢＳにはマトリゲルを補充しておいた（ＰＢＳ：マトリゲル＝１：１）。腫瘍播種後７日目、平均腫瘍体積が１７１ｍｍ３に到達した時点で、動物を処置のため群に分けた。
測定
薬物処置を開始する前、ノギスを用いてマウスの腫瘍寸法を二次元で測定し、式Ｖ＝０．５ａ×ｂ２を用いて腫瘍体積（ｍｍ３）を計算した。式中、ａ及びｂは、それぞれ、腫瘍のｍｍ単位の長軸径及び短軸径である。腫瘍体積に基づいて、マウスを無作為に異なる処置群に分けた。試験期間中、腫瘍寸法を定期的に測定した。
実施例Ｂ２：マウスでのダブラフェニブ及び化合物８９の有効性の比較
Ａ３７５異種移植片を有する雌性Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスをダブラフェニブ又は化合物８９を用いて２８日間毎日処置し、マウスの腫瘍体積を測定した（図２を参照）。
Figure 2023530030000595
動物及び収容条件
種：ムース・ムースクルス
系統：Ｂａｌｂ／ｃヌード
年齢：６週齢～８週齢
性別：雌
体重：１８ｇ～２２ｇ
動物業者：Shanghai Lingchang biological science and technology Co., Ltd.
マウスは、個別ベンチレーション型３００ｍｍ×１８０ｍｍ×１５０ｍｍポリカーボネートカゴ中、一定温度及び湿度で各カゴに３匹又は４匹で維持した。
温度：２０℃～２６℃。
湿度：４０％～７０％。
マウスには、トウモロコシ芯の寝床を与え、この寝床は週に２回交換した。また、照射滅菌した乾燥穀類餌及び滅菌飲料水を自由に得られるようにした。
播種
腫瘍発生のため、各マウスの右側腹部の皮下に、Ａ３７５腫瘍細胞（５×１０６）を０．２ｍＬのＰＢＳに加えて播種した。ＰＢＳにはマトリゲルを補充しておいた（ＰＢＳ：マトリゲル＝１：１）。腫瘍播種後７日目、平均腫瘍体積が１６４ｍｍ３に到達した時点で、動物を処置のため群に分けた。
測定
薬物処置を開始する前、ノギスを用いてマウスの腫瘍寸法を二次元で測定し、式Ｖ＝０．５ａ×ｂ２を用いて腫瘍体積（ｍｍ３）を計算した。式中、ａ及びｂは、それぞれ、腫瘍のｍｍ単位の長軸径及び短軸径である。腫瘍体積に基づいて、マウスを無作為に異なる処置群に分けた。試験期間中、腫瘍寸法を定期的に測定した。

Claims (47)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2023530030000596
     （式中、
    Ｒ２及びＲ３は独立して、
    ｉ）Ｈ、及び、
    ｉｉ）Ｃ１～６－アルキルから選択されるか、
    又は、Ｒ２及びＲ３が一緒に－ＣＨ２－を形成し、
    Ｘは、
    ｉ）－ＣＨ２－、
    ｉｉ）－ＮＲ４－、及び、
    ｉｉｉ）－Ｏ－から選択され、
    Ｒ４は、
    ｉ）Ｈ、及び、
    ｉｉ）Ｃ１～６－アルキルから選択され、
    Ａは、環系Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、ＢＡ、ＢＢ、ＢＣ、ＢＤ及びＢＥから選択され、
    Figure 2023530030000597
     Ｒｅは独立して、
    ｉ）ハロゲン、
    ｉｉ）シアノ、及び、
    ｉｉｉ）Ｃ１～６－アルキルから選択され、
    ｔは、
    ｉ）０、
    ｉｉ）１、及び、
    ｉｉｉ）２から選択され、
    Ｒｆは独立して、
    ｉ）Ｈ、
    ｉｉ）Ｃ３～８－シクロアルキル、及び、
    ｉｉｉ）Ｃ１～６－アルキルから選択され、
    Ｂは存在しないか、又は環系ＡＡ、ＡＢ、ＡＤ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ、ＡＪ、ＡＫ、ＡＬ及びＡＲから選択され、
    Figure 2023530030000598
     Ｒｇは独立して、
    ｉ）ハロゲン、
    ｉｉ）ヒドロキシ、及び、
    ｉｉｉ）Ｃ１～６－アルキルから選択され、
    Ｒｔは独立して、
    ｉ）Ｈ、
    ｉｉ）Ｃ３～８－シクロアルキル、及び、
    ｉｉｉ）Ｃ１～６－アルキルから選択され、
    ｕは独立して、
    ｉ）０、
    ｉｉ）１、及び、
    ｉｉｉ）２から選択され、
    Ｅは存在しないか、又は環系ＡＭ、ＡＮ、ＡＯ、ＡＰ及びＡＱから選択され、
    Figure 2023530030000599
     Ｒｉは独立して、
    ｉ）ハロゲン、
    ｉｉ）ヒドロキシ、
    ｉｉｉ）Ｃ３～８－シクロアルキル、及び、
    ｉｖ）Ｃ１～６－アルキルから選択され、
    ｖは独立して、
    ｉ）０、
    ｉｉ）１、及び、
    ｉｉｉ）２から選択され、
    ｍ及びｎは独立して、
    ｉ）０、
    ｉｉ）１、
    ｉｉｉ）２、及び、
    ｉｖ）３から選択され、
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは独立して、
    ｉ）Ｈ、及び、
    ｉｉ）Ｃ１～６－アルキルから選択され、
    Ａ４は、
    ｉ）結合、及び、
    ｉｉ）－ＮＲ１０１－から選択され、
    Ｒ１０１は、
    ｉ）Ｈ、及び、
    ｉｉ）Ｃ１～６－アルキルから選択され、
    ｗは、
    ｉ）０、及び、
    ｉｉ）１から選択され、
    Ａ３は、
    ｉ）結合、
    ｉｉ）－Ｏ－、
    ｉｉｉ）－ＮＲ２００－、及び、
    ｉｖ）
    Figure 2023530030000600
     から選択され、
    Ｒ２００は、
    ｉ）Ｈ、及び、
    ｉｉ）Ｃ１～６－アルキルから選択され、
    Ｃは環系Ｊ、Ｋ、Ｏ、Ｒ、Ｔ、ＥＡ、ＥＢ、ＥＣ、ＥＤ、ＥＦ、ＥＧ、ＪＡ、ＫＡ、ＯＡ、Ｐ、ＰＡ、Ｓ、Ｕ、Ｖ及びＪＡＡから選択され、
    Figure 2023530030000601
    Figure 2023530030000602
    Ｒｍは独立して、
    ｉ）ハロゲン、
    ｉｉ）ヒドロキシ、
    ｉｉｉ）Ｃ３～８－シクロアルキル、及び、
    ｉｖ）Ｃ１～６－アルキルから選択され、
    ｙは独立して、
    ｉ）０、
    ｉｉ）１、及び、
    ｉｉｉ）２から選択され、
    Ｄは環系Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｚ及びＣＡから選択され、
    Figure 2023530030000603
     Ｒｐは独立して、
    ｉ）ハロゲン、
    ｉｉ）Ｃ３～８－シクロアルキル、
    ｉｉｉ）ハロ－Ｃ１～６－アルキル、
    ｉｖ）Ｃ１～６－アルキル、
    ｖ）シアノ、
    ｖｉ）Ｃ１～６－アルキルスルホニル、及び、
    ｖｉｉ）Ｃ３～８－シクロアルキルスルホニルから選択され、
    ｚは独立して、
    ｉ）０、
    ｉｉ）１、及び、
    ｉｉｉ）２から選択され、
    Ｒ１００は、
    ｉ）Ｈ、
    ｉｉ）ハロゲン、及び、
    ｉｉｉ）Ｃ１～６－アルキルから選択され、
    Ｒ７及びＲ８は独立して、
    ｉ）Ｈ、
    ｉｉ）Ｃ１～６－アルキル、及び、
    ｉｉｉ）ハロゲンから選択され、
    Ａ１は、
    ｉ）－ＮＲ５－、及び、
    ｉｉ）－ＣＨＲ６－から選択され、
    Ｒ５は、
    ｉ）Ｈ、及び、
    ｉｉ）Ｃ１～６－アルキルから選択されるか、
    又はＲ１及びＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６によって任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ６は、
    ｉ）Ｈ、及び、
    ｉｉ）Ｃ１～６－アルキルから選択されるか、
    又はＲ１及びＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６によって任意に置換されたシクロアルキルを形成し、
    Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は独立して、
    ｉ）Ｃ１～６－アルキル、及び、
    ｉｉ）ハロゲンから選択され、
    Ｒ１は、
    ｉ）Ｃ１～６－アルキル、及び、
    ｉｉ）Ｃ３～８－シクロアルキルから選択される）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  2. Ｒ２が－ＣＲ３－である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  3. Ｒ２及びＲ３がＨである、請求項１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｒ２及びＲ３が一緒に－ＣＨ２－を形成する、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  5. Ｘが－ＮＲ４－である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  6. Ａが環系Ｆである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  7. Ｒｅがハロゲンである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  8. ｔが１である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  9. ＲｆがＣ１～６－アルキルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  10. Ｂが環系ＡＡ及びＡＢから選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  11. Ｂが環系ＡＡから選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  12. Ｒｇがヒドロキシである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  13. ｕが１である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  14. Ｒｉがヒドロキシである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  15. Ｅが存在しない、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  16. ｖが、
    ｉ）０、及び、
    ｉｉ）１から選択される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  17. ｍが、
    ｉ）０、
    ｉｉ）１、及び、
    ｉｉｉ）３から選択される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  18. ｍが０である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  19. ｎが、
    ｉ）０、
    ｉｉ）１、
    ｉｉｉ）２、及び、
    ｉｖ）３から選択される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  20. ｎが０である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  21. Ｒａ及びＲｂが、
    ｉ）Ｈ、及び、
    ｉｉ）Ｃ１～６－アルキルから選択される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  22. Ｒａ及びＲｂがＨである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  23. Ｒｃ及びＲｄがＨである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  24. Ｒｍがヒドロキシである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  25. ｙが、
    ｉ）０、及び、
    ｉｉ）１から選択される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  26. Ｒｐが、
    ｉ）ハロゲン、
    ｉｉ）ハロ－Ｃ１～６－アルキル、
    ｉｉｉ）Ｃ１～６－アルキル、
    ｉｖ）シアノ、及び、
    ｖ）Ｃ１～６－アルキルスルホニルから選択される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  27. Ｒ５がＣ１～６－アルキルである、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  28. Ｒ１４がハロゲンである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  29. Ｒ７及びＲ８がハロゲンである、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  30. Ｒ１００がＨである、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  31. ｚが０である、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  32. ｙが０である、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  33. ｗが１である、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  34. Ｃが環系Ｊである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  35. Ｄが環系Ｗである、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  36. Ａ４が結合である、請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  37. Ａ３が結合又は－ＮＲ５－である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  38. Ａ１が－ＮＲ５－である、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  39. Ｎ－［３－［５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－［３－［５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ブタン－２－スルホンアミド、
    Ｎ－［３－［５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド、
    Ｎ－［３－［５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド、
    Ｎ－［３－［５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド、
    Ｎ－［３－［５－［２－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド、
    Ｎ－［３－［５－［２－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド、
    Ｎ－［３－［５－［２－［４－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド、
    Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド、
    Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド、
    Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド、
    Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド、
    Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド、
    Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
    （３Ｒ）－Ｎ－［３－［５－［４－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－メチル－アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［３－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］シクロブタンカルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－６－［１－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール、
    ３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－６－［［１－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－インダゾール、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）メチル］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    １－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［１－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール、
    ３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－６－［１－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］シクロヘキシル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］シクロヘキシル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［４－［２－（ジフルオロメチル）－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［４－［２－シアノ－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    １－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－６－［４－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール、
    ５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［２－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］フェニル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［３－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］アゼチジン－３－イル］シクロブタンカルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［３－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］アゼチジン－３－イル］シクロブタンカルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［（４Ｓ）－４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［（４Ｒ）－４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－６－［４－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール、
    ５－［２－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］－２，２－ジフルオロ－アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－６－［１－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール、
    ５－［２－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－１，４－ジアゼパン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［２－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］イソインドリン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，４－ジオキソ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－６－［［１－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－インダゾール、
    ５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［（４Ｒ）－４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［２－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［５－シアノ－６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［１－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］アセチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３，５－ジフルオロ－フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－ヒドロキシ－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［４－［２－［１－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－２－ピリジル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ３－［２－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－ベンゾイル］－５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ３－［２－ブロモ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］ベンゾイル］－５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－２－メチル－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］エチニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［１－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］－３－フルオロ－フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］エチニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
    ５－［２－［（３Ｒ）－３－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボニル］ピロリジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［（３Ｓ）－３－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボニル］ピロリジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［（３Ｓ）－３－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］ピロリジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［６－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボニル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［６－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－２－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
    １－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド、
    １－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
    ４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］－４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ヒドロキシ－シクロヘキシル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］エチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］エチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ヒドロキシ－シクロヘキシル］エチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－２－オキソ－１－ピペリジル］エチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］エチル］－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］エチル］－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］エチル］－４－ヒドロキシ－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］－２－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン、
    ５－［２－［６－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－２－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキサミド、
    ３－［２－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－ベンゾイル］－５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ６－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－２－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－６－［４－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ヒドロキシ－１－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール、
    ５－［６－［４－［２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［１－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［４－［２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ３－［２－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－ベンゾイル］－５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［１－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［４－［２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［１－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［４－［２－［１－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［４－［２－［１－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［３－クロロ－４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［１－［１－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］－２－オキソ－４－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］メトキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ３－［６－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－［２－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［５－シアノ－６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［５－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピラジン－２－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－５－フルオロ－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－２－メチル－フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    （３Ｒ）－Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド、
    （３Ｒ）－Ｎ－［３－［５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド、
    ５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－メチル－フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－６－［４－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ヒドロキシ－１－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール、
    ５－［６－［４－［２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－５－フルオロ－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３，５－ジフルオロ－フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［６－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［１－［２－（ジフルオロメチル）－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［６－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［３－（ジフルオロメチル）－４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ３－［６－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－フルオロ－ベンゾイル］－５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－６－［４－［２－［４－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ヒドロキシ－１－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール、
    ５－［２－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［１－［２－（ジフルオロメチル）－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－５－フルオロ－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，５－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－２－フルオロ－フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－５－メチルスルホニル－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［１－［２－クロロ－４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ３－［３－［［シクロプロピル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［１－［２，５－ジクロロ－４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［１－［５－クロロ－４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２，５－ジフルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］－４－オキソ－ブチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］メチル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］メチル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［［４－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［４－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［［３－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］ピペラジン－１－カルボニル］ピロリジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［［３－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボニル］ピロリジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン２，２，２－トリフルオロ酢酸、
    ５－［４－［［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン２，２，２－トリフルオロ酢酸、
    ５－［４－［［４－［２－［４－［３－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン２，２，２－トリフルオロ酢酸、
    ５－［４－［［４－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン２，２，２－トリフルオロ酢酸、
    Ｎ－［１－［［４－［３－［２，６－ジフルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］メチル］－４－ピペリジル］－４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキサミドギ酸、
    Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ブタン－２－スルホンアミド、
    ５－［４－［［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］オキシ］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］オキシ］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］シクロヘキサンスルホンアミド、
    Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］シクロヘキサンスルホンアミド、
    ４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキサミドギ酸、
    ５－［６－［４－［３－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］プロパノイル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［［４－［２－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］イソインドリン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］メチル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ２－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－Ｎ－［２－［４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－アセトアミド、
    ４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキサミドギ酸、
    ４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキサミドギ酸、
    ４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキサミドギ酸、
    ５－［２－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］エチニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    Ｎ－［３－［５－［４－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
    ５－［６－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    Ｎ－［３－［５－［４－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－［３－［５－［４－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－［３－［５－［４－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］シクロペンタンスルホンアミド、
    Ｎ－［１－［［４－［３－［２，６－ジフルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］メチル］－４－ピペリジル］－４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキサミドギ酸、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－メチル－プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［１－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］－４－ピペリジル］アセトアミドギ酸、
    ２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミドギ酸、
    ２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］アセトアミドギ酸、
    ２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］アセトアミドギ酸、
    ２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］アセトアミドギ酸、
    ２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミドギ酸、
    ２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］アセトアミドギ酸、
    ２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［１－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］－４－ピペリジル］アセトアミドギ酸、
    ２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［１－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］－４－ピペリジル］アセトアミドギ酸、
    ２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミドギ酸、
    ２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミドギ酸、
    ２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［１－［４－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］フェニル］－４－ピペリジル］アセトアミドギ酸、
    ５－［２－［４－［２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－メチル－アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－［６－［ｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
    ｒａｃ－（３Ｒ）－Ｎ－［３－［５－［４－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド、
    ５－［６－［２－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［４－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［５－［６－［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－９－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－［３－［５－［４－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］エチル］－４－［２－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］エチニル］ベンズアミド、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，４－ジオキソ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンギ酸、
    Ｎ－［３－［５－［４－［４－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－［３－［５－［４－［１－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ブタノイル］アゼチジン－３－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
    ５－［２－［４－［［２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－メチル－アミノ］－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンギ酸、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－アセトアミドギ酸、
    ５－［２－［４－［［２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］アミノ］－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンギ酸、
    ５－［２－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［１－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－アセトアミド；塩酸塩、
    ５－［４－［４－［［２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］アミノ］－１－ピペリジル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩、
    ５－［４－［４－［［２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］アミノ］－１－ピペリジル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩、
    ５－［４－［４－［［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］アミノ］－１－ピペリジル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩、
    ５－［４－［４－［［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］アミノ］－１－ピペリジル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩、
    ５－［２－［４－［［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］アミノ］－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩、
    ５－［６－［４－［［２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－メチル－アミノ］－１－ピペリジル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩、
    ５－［２－［４－［［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］アミノ］－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンギ酸、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    Ｎ－［３－［［１－［５－［３－［２，６－ジフルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピリジル］－４－ピペリジル］オキシ］シクロブチル］－２－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］アセトアミド、
    ５－［６－［４－［［２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］アミノ］－１－ピペリジル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンギ酸、
    Ｎ－［３－［５－［６－［４－［３－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］シクロブタンカルボニル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド、
    Ｎ－［３－［５－［６－［４－［２－［４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド、
    ５－［６－［４－［［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］アミノ］－１－ピペリジル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンギ酸、
    ５－［６－［４－［［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］アミノ］－１－ピペリジル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンギ酸、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ｒａｃ－（３Ｒ）－Ｎ－［３－［５－［６－［２－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］－３－ピリジル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－［３－［５－［４－［２－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－［３－［５－［４－［２－［２－［４－［４－［（２，４－ジオキソ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－［３－［５－［２－［２－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－［３－［５－［２－［２－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－［３－［５－［２－［２－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
    ５－［６－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［６－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－４－［５－［３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸、
    ５－［６－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［４－［４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］フェニル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、
    ５－［２－［４－［２－［１－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、及び、
    ５－［６－［４－［２－［１－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンから選択される、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  40. 治療活性物質として使用される、請求項１～３９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  41. 請求項１～３９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
  42. 癌の治療的処置及び／又は予防的処置のための請求項１～３９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
  43. 癌の治療的処置及び／又は予防的処置に使用される、請求項１～３９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  44. 癌の治療的処置及び／又は予防的処置のための薬剤の調製への請求項１～３９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
  45. 請求項１～３９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、癌の治療的処置及び／又は予防的処置のための薬剤を調製する方法。
  46. 請求項１～３９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に有効量投与することを含む、癌の治療的処置及び／又は予防的処置の方法。
  47. 本明細書において上述した発明。
JP2022578674A 2020-06-19 2021-06-18 Ｂｒａｆ分解剤 Pending JP2023530030A (ja)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063041335P 2020-06-19 2020-06-19
EP20180967 2020-06-19
EP20180967.0 2020-06-19
US63/041,335 2020-06-19
US202163136574P 2021-01-12 2021-01-12
US63/136,574 2021-01-12
PCT/EP2021/066524 WO2021255212A1 (en) 2020-06-19 2021-06-18 Braf degraders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023530030A true JP2023530030A (ja) 2023-07-12

Family

ID=76502734

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022578674A Pending JP2023530030A (ja) 2020-06-19 2021-06-18 Ｂｒａｆ分解剤

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20230145336A1 (ja)
EP (1) EP4168407A1 (ja)
JP (1) JP2023530030A (ja)
KR (1) KR20230040991A (ja)
CN (1) CN115996719A (ja)
CA (1) CA3173629A1 (ja)
TW (1) TW202214627A (ja)
WO (1) WO2021255212A1 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111278815B (zh) 2017-09-04 2024-03-08 C4医药公司 戊二酰亚胺
CN112010779B (zh) * 2020-08-27 2023-03-31 绍兴宏润消防器材有限公司 一种改性金属皂热稳定剂、其制备方法和应用
IL310446A (en) 2021-08-18 2024-03-01 Nurix Therapeutics Inc Bifunctional inhibitors of interleukin-1 receptor-related kinases and their therapeutic use
WO2023205785A2 (en) * 2022-04-22 2023-10-26 The Board Of Regents Of The University Of Texas System An anticancer therapy targeting ras and other oncogenic signals by inhibition of dynamic blebbing and/or septins
WO2024054591A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (raf) degrading compounds and associated methods of use
WO2024073507A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Theseus Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds and uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018098280A1 (en) * 2016-11-22 2018-05-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of protein kinases by conjugation of protein kinase inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
JP2020504741A (ja) 2016-12-23 2020-02-13 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． Ｒａｆ（急速進行性線維肉腫）ポリペプチドの標的分解のための化合物および方法
EP3774772A1 (en) 2018-04-13 2021-02-17 Arvinas Operations, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
CN113164775A (zh) 2018-09-07 2021-07-23 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于迅速加速性纤维肉瘤多肽的靶向降解的多环化合物和方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN115996719A (zh) 2023-04-21
EP4168407A1 (en) 2023-04-26
TW202214627A (zh) 2022-04-16
CA3173629A1 (en) 2021-12-13
KR20230040991A (ko) 2023-03-23
US20230145336A1 (en) 2023-05-11
WO2021255212A1 (en) 2021-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11407732B1 (en) Tricyclic degraders of Ikaros and Aiolos
US11753397B2 (en) Cereblon binders for the degradation of ikaros
US20230145336A1 (en) Braf degraders
JP6133291B2 (ja) ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン化合物と使用方法
US11407767B2 (en) Heterocyclyl substituted pyrrolopyridines that are inhibitors of the CDK12 kinase
KR20220166797A (ko) Brd9의 표적화된 분해를 위한 화합물
US11897900B2 (en) Inhibitors of KEAP1-Nrf2 protein-protein interaction
US11673902B2 (en) Isoindolinone and indazole compounds for the degradation of EGFR
KR20150028999A (ko) 5-아자인다졸 화합물 및 이의 사용 방법
US9062002B2 (en) Substituted pyridine derivatives as FabI inhibitors
US20230081501A1 (en) Rapidly accelerating fibrosarcoma protein degrading compounds and associated methods of use
US20230167118A1 (en) Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inidbitors with e3 ligase ligand and methods of use
US20230233692A1 (en) Compounds for targeted degradation of ret
US20220127254A1 (en) Indazolyl-isoxazole derivatives for the treatment of diseases such as cancer
US20240101540A1 (en) Targeted protein degradation of parp14 for use in therapy
US11981683B2 (en) Indazole based compounds and associated methods of use
US11957759B1 (en) Rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF) degrading compounds and associated methods of use
US20240156968A1 (en) Rapidly accelerated fibrosarcoma (raf) degrading compounds and associated methods of use
US20240156967A1 (en) Rapidly accelerated fibrosarcoma (raf) degrading compounds and associated methods of use
TW202309039A (zh) 用於靶向布魯頓氏酪胺酸激酶降解之化合物
CA3213823A1 (en) Selective modulators of ataxia telangiectasia mutated (atm) kinase and uses thereof
TW202317106A (zh) 作為egfr抑制劑之取代胺基吡啶化合物
CN116490186A (zh) 用于ret的靶向降解的化合物
KR20230005844A (ko) 아미노피리미딘 유도체 및 이의 아릴 탄화수소 수용체 조절제로서의 용도