KR20150028999A - 5-아자인다졸 화합물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

5-아자인다졸 화합물 및 이의 사용 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20150028999A
KR20150028999A KR20157002049A KR20157002049A KR20150028999A KR 20150028999 A KR20150028999 A KR 20150028999A KR 20157002049 A KR20157002049 A KR 20157002049A KR 20157002049 A KR20157002049 A KR 20157002049A KR 20150028999 A KR20150028999 A KR 20150028999A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cancer
mmol
pyridin
pyrazolo
butyl
Prior art date
Application number
KR20157002049A
Other languages
English (en)
Inventor
스티븐 도
후이용 후
알렉산드르 코레스니코브
빅키 에이치 츠이
시아오징 왕
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20150028999A publication Critical patent/KR20150028999A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

하기 화학식 I의 5-아자인다졸 화합물, 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염은, Pim 키나아제를 억제하고 예컨대 Pim 키나아제에 의해 매개되는 암 같은 장애를 치료하는데 유용하다. 포유동물 세포, 또는 관련된 병리학적 상태의 시험관내, 동일반응계내 및 생체내 진단 또는 치료를 위한 이러한 화학식 I의 화합물의 사용 방법이 기술되어 있다.

Description

5-아자인다졸 화합물 및 이의 사용 방법{5-AZAINDAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE}
본 발명은 일반적으로 Pim 키나아제(Pim-1, Pim-2 및/또는 Pim-3) 억제제에 의해 매개되는 질환의 치료를 위한 5-아자인다졸 화합물에 관한 것으로서, 암 치료에 유용하다. 또한, 본 발명은 단독으로 또는 조합하여 다양한 형태의 암 및 과증식성 질환을 치료하기 위한 조성물, 더욱 구체적으로 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 이의 사용 방법, 뿐만 아니라 포유동물 세포, 또는 관련된 병리학적 상태의 시험관내, 동일반응계내 및 생체내 진단 또는 치료를 위한 상기 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
Pim 키나아제는 유전자 Pim-1, Pim-2 및 Pim-3에 의해 암호화되는 3개의 매우 관련된 세린 및 트레오닌 단백질 키나아제의 패밀리이다. 유전자 명칭은, 뮤린 몰로니 바이러스에 대한 빈번한 통합 부위인 프로바이러스성 삽입 몰로니(Proviral Insertion, Moloney)라는 어구에서 유래되고, 이때 삽입은 유전자이식 Myc-구동된 림프종 모델에서 Pim 키나아제의 과발현, 및 신규한 T-세포 림프종 또는 종양 형성의 극적 가속화를 야기한다(문헌[Cuypers et al., (1984) Cell, vol. 37(1) pp. 141-50]; [Selten et al., (1985) EMBO J. vol. 4(7) pp. 1793-8]; [van der Lugt et al., (1995) EMBO J. vol. 14(11) pp. 2536-44]; [Mikkers et al., (2002) Nature Genetics, vol. 32(1) pp. 153-9]; [van Lohuizen et al., (1991) Cell, vol. 65(5) pp. 737-52]). 이러한 실험은 종양유전자 c-Myc와 함께 상승효과를 증명하고, Pim 키나아제의 억제가 치료 이점을 가질 수 있음을 시사한다.
쥐 유전학은 Pim 키나아제의 길항화가 허용가능한 안전 프로필을 가질 수 있음을 시사한다; 즉, Pim-1 -/-; Pim-2 -/-, Pim-3 -/- 마우스 녹아웃(knockout)은 야생형 한배새끼 보다 약간 더 작을지라도 생존가능하다(문헌[Mikkers et al., (2004) Mol Cell Biol vol. 24(13) pp. 6104-154]). 상기 3개의 유전자는, 단백질 키나아제 도메인을 포함하고 분명히 식별할 수 있는 조절 도메인이 없는 6개의 단백질 이소폼(isoform)을 야기한다. 이러한 6개의 모든 이소폼은 본질적으로 활성에 대한 번역 후 변형을 요구하지 않는 활성 단백질 키나아제이기 때문에, Pim 키나아제는 전사 수준에서 주로 조절된다(문헌[Qian et al., (2005) J Biol Chem, vol. 280(7) pp. 6130-7]). Pim 키나아제 발현은 사이토카인 및 성장 인자 수용체에 의해 주로 유도될 수 있고 Pim은 Stat3 및 Stat5를 포함하는 Stat 단백질의 직접 전사 표적이다. 예를 들어, Pim-1은 gp130-매개된 Stat3 증식 신호를 위해 요구된다(문헌[Aksoy et al., (2007) Stem Cells, vol. 25(12) pp. 2996-3004]; [Hirano et al., (2000) Oncogene vol. 19(21) pp. 2548-56]; [Shirogane et al., (1999) Immunity vol. 11(6) pp. 709-19]).
세포 증식 및 생존 경로에서 Pim 키나아제 작용은 PI3k/Akt/mTOR 신호전달 축에 평행하다(문헌[Hammerman et al., (2005) Blood vol. 105(11) pp. 4477-83]). 실제로, Bad 및 eIF4E-BP1을 포함하는 PI3k 축의 여러 인산화 표적은 세포 성장 및 세포사멸 조절자이고 또한 Pim 키나아제의 인산화 표적이다(문헌[Fox et al., (2003) Genes Dev vol. 17(15) pp. 1841-54]; [Macdonald et al., (2006) Cell Biol vol. 7 pp. 1]; [Aho et al., (2004) FEBS Letters vol. 571(1-3) pp. 43-9]; [Tamburini et al., (2009) Blood vol. 114(8) pp. 1618-27]). Bad의 인산화가 Bcl-2 활성을 증가시키므로 Pim 키나아제는 세포 생존에 영향을 끼칠 수 있고 따라서 세포 생존을 촉진할 수 있다. 마찬가지로, mTOR 또는 Pim 키나아제에 의한 eIF4E-BP1의 인산화는 mRNA 번역 및 세포 성장을 촉진하는 eIF4E의 감소를 야기한다. 게다가, Pim-1은 CDC25A, p21 및 Cdc25C의 인산화를 통해 세포 주기 진행을 촉진하는 것이 인지되었다(문헌[Mochizuki et al., (1999) J Biol Chemvol. 274(26) pp. 18659-66]; [Bachmann et al., (2006) Int J Biochem Cell Biol vol. 38(3) pp. 430-43]; [Wang et al., (2002) Biochim Biophys Acta vol. 1593(1) pp. 45-55]).
Pim 키나아제는 c-Myc-구동된 종양 및 Akt-구동된 종양을 갖는 유전자이식 마우스 모델에서 상승효과를 나타낸다(문헌[Verbeek et al., (1991) Mol Cell Biol vol. 11(2) pp. 1176-9]; [Allen et al., Oncogene (1997) vol. 15(10) pp. 1133-41]; [Hammerman et al., (2005) Blood vol. 105(11) pp. 4477-83]). Pim 키나아제는 Flt3-ITD, BCR-abl 및 Tel-Jak2를 포함하는 급성 골수성 백혈병(AML)에서 확인된 종양유전자의 형질전환 활성에 관련된다. BaF3 세포에서 이러한 종양유전자의 발현은 Pim-1 및 Pim-2 발현의 상향조절을 야기하여 IL-3 독립 성장을 초래하고, 이후 Pim 억제는 세포사멸 및 세포 성장 저지를 야기한다(문헌[Adam et al., (2006) Cancer Research vol. 66(7) pp. 3828-35]). 또한, Pim 과발현 및 이상조절은 백혈병 및 림프종(문헌[Amson et al., (1989) Proc Natl Acad Sci USA vol. 86(22) pp. 8857-61]; [Cohen et al., (2004) Leuk Lymphoma vol. 45(5) pp. 951-5]; [Huttmann et al., (2006) Leukemia vol. 20(10) pp. 1774-82]), 및 다발성 골수종(문헌[Claudio et al., (2002) Blood vol. 100(6) pp. 2175-86])을 포함하는 많은 조혈 암에서 종종 일어나는 것으로 주목받고 있다. Pim-1은 전립선암에서 과발현되고 전립선암 진행과 관련이 있음을 나타내었다(문헌[Cibull et al., (2006) J Clin Pathol vol. 59(3) pp. 285-8]; [Dhanasekaran et al., (2001) Nature vol. 412(6849) pp. 822-6]). Pim-1 발현은 질병 진행을 갖는 마우스 모델에서 증가한다(문헌[Kim et al., (2002) Proc Natl Acad Sci USA vol. 99(5) pp. 2884-9]). Pim-1은 c-Myc-구동된 유전자 서명을 갖는 인간 전립선암 종양 샘플의 부분집합에서 대부분 주로 과발현된 mRNA임이 보고되어 있다(문헌[Ellwood-Yen et al., (2003) Cancer Cell vol. 4(3) pp. 223-38]). 또한, Pim-3은 췌장암 및 간세포암종에서 과발현되고 기능적인 역할을 가짐이 밝혀졌다(문헌[Li et al., (2006) Cancer Research vol. 66(13) pp. 6741-7]; [Fujii et al., (2005) Int J Cancer, vol. 114(2) pp. 209-18]).
종양학 치료 및 진단 적용을 넘어, Pim 키나아제는 정상 면역계 기능에서 중요한 역할을 할 수 있고 Pim 억제는 염증, 자가면역 상태, 알레르기, 및 장기 이식에 대한 면역 억제를 포함하는 여러 다양한 면역학적 병리를 위한 치료법일 수 있다(문헌[Aho et al. (2005) Immunology vol. 116(1): 82-8]).
본 발명은 화학식 I의 화합물의 Pim 키나아제(Pim-1, Pim-2 및/또는 Pim-3) 억제제에 의해 매개되는 질병을 치료하기 위한 5-아자인다졸 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 하기 피라졸로[4,3-c]피리딘(5-아자인다졸) 구조, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2를 비롯한 다양한 치환체는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 하나의 양태는 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 활주제, 희석제 또는 부형제로 구성된 약학 조성물이다. 상기 약학 조성물은 화학치료제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 치료 효과량을 암, 면역 질환, 심혈관계 질병, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 질환 및 신경 질환으로부터 선택되고 Pim 키나아제에 의해 매개되는 질병 또는 질환을 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질병 또는 질환의 치료 방법을 포함한다. 상기 방법은 화학치료제, 항염증제, 면역조절제, 신경성 인자, 심혈관계 질병 치료제, 간 질병 치료제, 항바이러스제, 혈액 질환 치료제, 당뇨병 치료제 및 면역결핍 질환 치료제로부터 선택된 추가 치료제를 추가로 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 암, 면역 질환, 심혈관계 질병, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 질환 및 신경 질환의 치료를 위한, Pim 키나아제를 매개하는 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 (a) 화학식 I의 화합물의 포함하는 제 1 약학 조성물, 및 (b) 사용 지시서를 포함하는, Pim 키나아제에 의해 매개되는 증상을 치료하기 위한 키트를 포함한다.
본 발명은, 약제로서 사용하고, 암, 면역 질환, 심혈관계 질병, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 질환 및 신경 질환으로부터 선택되고 Pim 키나아제에 의해 매개되는 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 포함한다.
이하에서 본 발명의 특정 실시양태를 상세하게 언급하고, 이의 예는 수반되는 구조 및 화학식으로 예시된다. 본 발명은 열거된 실시양태와 함께 기재되지만, 본 발명이 이들 실시양태로 제한되는 것으로 의도되지 않음이 이해될 것이다. 반대로, 본 발명은 특허청구범위에 의해 정의된 본 발명의 범주 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포함하는 것으로 의도된다. 당업자는 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 많은 방법 및 물질을 인지할 수 있고, 이는 본 발명의 실시에서 사용될 수 있다. 본 발명은 어떠한 방식으로도 기재된 방법 및 물질로 제한되지 않는다. 혼입된 문헌, 특허, 및 유사한 자료 중 하나 이상이 본원과 다르거나 상충하는 경우에는, 비제한적으로 한정된 용어, 용어의 사용, 기재된 기술 등을 포함하여 본원에 따른다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속해있는 당업계의 통상적인 기술 중 하나에 의해 공통적으로 이해되는 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질이 하기에 기술되어 있다. 본원에 언급된 모든 공개, 특허 출원, 특허, 및 다른 참조 문헌은 이의 전체가 참조로써 인용된다. 본 발명에 사용된 명명법은, 달리 기재되지 않는 한, IUPAC 분류적 명명법에 기초한다.
치환체의 수를 기재하는 경우, 용어 "하나 이상"은, 하나의 치환체 내지 가능한 가장 높은 치환 수의 범위, 즉, 하나의 수소 내지 치환체의 모든 수소를 대체함을 나타낸다. 용어 "치환체"는 본 발명의 분자 상의 수소 원자를 대체하는 원자 또는 원자의 기를 나타낸다. 용어 "치환된"은 하나 이상의 치환체를 갖는 특정 기를 나타낸다. 임의의 기가 다중 치환체를 갖고 다수의 가능한 치환체가 제공되는 경우, 상기 치환체는 독립적으로 선택되고 반드시 동일해야 하는 것은 아니다. 용어 "비치환된"은 아무런 치환체도 갖지 않는 특정 기를 의미한다. 용어 "임의적으로 치환된"은 상기 특정 기가 비치환되거나 가능한 치환체의 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는 것을 의미한다. 치환체의 수를 기재하는 경우, 용어 "하나 이상"은, 하나의 치환체 내지 가능한 가장 큰 수의 치환, 즉, 하나의 수소 또는 하나 초과, 예컨대 둘, 셋 또는 네 개의 수소(모든 수소 포함)의 대체를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자(C1-C12)의 포화된 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이때 알킬 라디칼은 독립적으로 하기 기재된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 라디칼은 1 내지 8개의 탄소 원자(C1-C8) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-C6)이다. 알킬 기의 예는 비제한적으로 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3, 1-헵틸, 1-옥틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 1 내지 12개의 탄소 원자(C1-C12)의 포화된 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이때 알킬렌 라디칼은 독립적으로 하기 기재된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 알킬렌 라디칼은 1 내지 8개의 탄소 원자(C1-C8) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-C6)이다. 알킬렌 기의 예는 비제한적으로 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-) 등을 포함한다.
용어 "알켄일"은 적어도 하나의 불포화 위치, 즉, 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 갖는 2 내지 8개의 탄소 원자(C2-C8)의 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이때 알켄일 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있고, "시스" 또는 "트랜스" 배향, 또는 다르게는, "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 예는 비제한적으로 에틸렌일 또는 비닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2CH=CH2) 등을 포함한다.
용어 "알켄일렌"은 적어도 하나의 불포화 위치, 즉, 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 갖는 2 내지 8개의 탄소 원자(C2-C8)의 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이때 알켄일렌 라디칼은 본원에 기재된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 및 독립적으로 치환될 수 있고, "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 다르게는, "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 예는 비제한적으로 에틸렌일렌 또는 비닐렌(-CH=CH-), 알릴렌(-CH2CH=CH-) 등을 포함한다.
용어 "알킨일"은 적어도 하나의 불포화 위치, 즉, 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는 2 내지 8개의 탄소 원자(C2-C8)의 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이때 알킨일 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있다. 예는 비제한적으로 에틴일(-C≡CH), 프로핀일(프로파길, -CH2C≡CH) 등을 포함한다.
용어 "알킨일렌"은 적어도 하나의 불포화 위치, 즉, 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는 2 내지 8개의 탄소 원자(C2-C8)의 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이때 알킨일렌 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있다. 예는 비제한적으로 에틴일렌(-C≡C-), 프로핀일렌(프로파길렌, -CH2C≡C-) 등을 포함한다.
용어 "카보사이클", "카보사이클릴", "카보사이클릭 고리" 및 "사이클로알킬"은 모노사이클릭 고리로서 3 내지 12개의 탄소 원자(C3-C12) 또는 바이사이클릭 고리로서 7 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가 비방향족 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리를 지칭한다. 7 내지 12개의 원자를 갖는 바이사이클릭 카보사이클은, 예를 들어 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열될 수 있고, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는 바이사이클릭 카보사이클은 바이사이클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서, 또는 가교 시스템, 예컨대 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 및 바이사이클로[3.2.2]노난으로서 배열될 수 있다. 또한, 스피로 잔기는 이 정의의 범주내에 포함된다. 모노사이클릭 카보사이클의 예는 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-엔일, 1-사이클로펜트-2-엔일, 1-사이클로펜트-3-엔일, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-엔일, 1-사이클로헥스-2-엔일, 1-사이클로헥스-3-엔일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로논일, 사이클로데실, 사이클로운데실, 사이클로도데실 등을 포함한다. 카보사이클릴 기는 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된다.
"아릴"은 모 방향족 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 6 내지 20개의 탄소 원자(C6-C20)의 1가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 아릴 기는 "Ar"로서 예시적인 구조로 나타낸다. 아릴은 포화된, 부분적으로 불포화된 고리, 또는 방향족 카보사이클릭 고리에 융합된 방향족 고리를 포함하는 바이사이클릭 라디칼을 포함한다. 전형적인 아릴 기는 비제한적으로 벤젠(페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐, 인덴일, 인단일, 1,2-다이하이드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 등으로부터 유도된 라디칼을 포함한다. 아릴 기는 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된다.
"아릴렌"은 모 방향족 고리 시스템의 2개의 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 유도된 6 내지 20개의 탄소 원자(C6-C20)의 2가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 아릴렌 기는 "Ar"로서 예시적인 구조로 나타낸다. 아릴렌은 포화된, 부분적으로 불포화된 고리, 또는 방향족 카보사이클릭 고리에 융합된 방향족 고리를 포함하는 바이사이클릭 라디칼을 포함한다. 전형적인 아릴렌 기는 비제한적으로 벤젠(페닐렌), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐렌, 인덴일렌, 인단일렌, 1,2-다이하이드로나프탈렌 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 등으로부터 유도된 라디칼을 포함한다. 아릴렌 기는 본원에 기재된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭 고리"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고 3 내지 약 20개의 고리 원자(이때 적어도 하나의 고리 원자는 질소, 산소, 인 및 황으로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자가 C임)의 포화된 또는 부분적으로 불포화된(즉, 고리 내에 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 가짐) 카보사이클릭 라디칼을 지칭하고, 상기 하나 이상의 고리 원자는 독립적으로 하기 기재된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된다. 헤테로사이클은 3 내지 7개의 고리 원(2 내지 6개의 탄소 원자 및 N, O, P 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자)을 갖는 모노사이클 또는 7 내지 10개의 고리 원(4 내지 9개의 탄소 원자 및 N, O, P 및 S로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자)을 갖는 바이사이클, 예를 들어, 바이사이클로[4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템일 수 있다. 헤테로사이클은 문헌[Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968)(특히, 1, 3, 4, 6, 7 및 9 장)]; ["The Chemistry of Heterocyclic Compound, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York 1950 to present)(특히, 13, 14, 16, 19 및 28 권]; 및 [J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566]에 기재되어 있다. 또한, "헤테로사이클릴"은 헤테로사이클 라디칼이 포화된, 부분적으로 불포화된 고리, 또는 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리와 융합된 라디칼을 포함한다. 헤테로사이클릭 고리의 예는 비제한적으로 모폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페라진일, 피페라진-4-일-2-온, 피페라진-4-일-3-온, 피롤리딘-1-일, 티오모폴린-4-일, S-다이옥소티오모폴린-4-일, 아조칸-1-일, 아제티딘-1-일, 옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일, [1,4]다이아제판-1-일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 다이하이드로푸란일, 테트라하이드로티엔일, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리디노, 모폴리노, 티오모폴리노, 티오잔일, 피페라진일, 호모피페라진일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 호모피페리딘일, 옥세판일, 티에판일, 옥사제핀일, 다이아제핀일, 티아제핀일, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 인돌린일, 2H-피란일, 4H-피란일, 다이옥산일, 1,3-다이옥솔란일, 피라졸린일, 다이티안일, 다이티올란일, 다이하이드로피란일, 다이하이드로티엔일, 다이하이드로푸란일, 파라졸리딘일이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄일, 아자바이사이클로[2.2.2]헥산일, 3H-일돌릴 퀴놀리진일 및 N-피리딜 우레아를 포함한다. 또한, 스피로 잔기는 이 정의의 범주 내에 포함된다. 2개의 고리 원자가 옥소(=O) 잔기로 치환된 헤테로사이클릭 기의 예는 피리미딘온일 및 1,1-다이옥소-티오모폴린일이다. 본원의 헤테로사이클 기는 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된다.
용어 "헤테로아릴"은 5, 6 또는 7 원 고리의 1가 방향족 라디칼을 지칭하고, 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 20개의 원자의 융합된 고리 시스템(하나 이상이 방향족임)을 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 피리딘일(예를 들어, 2-하이드록시피리딘일을 포함), 이미다졸릴, 이미다조피리딘일, 피리미딘일(예를 들어, 4-하이드록시피리미딘일을 포함), 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라진일, 테트라졸릴, 푸릴, 티엔일, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 테트라하이드로이소퀴놀린일, 일돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸란일, 신놀린일, 인다졸릴, 인돌리진일, 프탈라진일, 피리다진일, 트라이아진일, 이소일돌릴, 프테리딘일, 푸린일, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 푸라잔일, 벤조푸라잔일, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 나프티리딘일 및 푸로피리딘일이다. 헤테로아릴 기는 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된다.
헤테로사이클 또는 헤테로아릴 기는 가능한 경우 탄소(탄소-연결된) 또는 질소(질소-연결된) 결합될 수 있다. 비제한적인 예로, 탄소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 피리딘의 위치 2, 3, 4, 5 또는 6, 피리다진의 위치 3, 4, 5 또는 6, 피리미딘의 위치 2, 4, 5 또는 6, 피라진의 위치 2, 3, 5 또는 6, 푸란, 테트라하이드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤의 위치 2, 3, 4 또는 5, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 위치 2, 4 또는 5, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 위치 3, 4 또는 5, 아지리딘의 위치 2 또는 3, 아제티딘의 위치 2, 3 또는 4, 퀴놀린의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8, 또는 이소퀴놀린의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8에서 결합된다.
비제한적인 예로, 질소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 위치 1, 이소인돌 또는 이소인돌린의 위치 2, 모폴린의 위치 4, 및 카바졸 또는 β-카볼린의 위치 9에서 결합된다.
용어 "치료하다" 및 "치료"는 치료적 처치 및 예방조치 또는 예방책 둘다를 지칭하고, 이때 대상체는 목적하지 않은 생리적 변화 또는 질환, 예컨대 암의 발달 또는 전이를 막거나 지연시킨다(줄인다). 본 발명의 목적을 위해 이롭거나 바람직한 임상 결과는 비제한적으로 증상의 완화, 질병 정도의 축소, 질병의 안정화된(즉, 악화되지 않은) 상태, 질병 진행의 지연 또는 감속, 질병 상태의 개선 또는 경감, 및 검출가능하거나 검출불가능한 (부분적인 또는 전체적인) 차도를 포함한다. 또한, "치료"는 치료를 받지 않은 경우, 기대된 생존과 비교하여 연장되는 생존을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 것은 이미 상태 또는 질환을 갖는 것뿐만 아니라 상태 또는 질환을 갖기 쉬운 것, 또는 상태 또는 질환을 막을 수 있는 것을 포함한다.
어구 "치료 효과량"은 (i) 특정 질병, 상태 또는 질환을 치료하거나 막거나, (ii) 특정 질병, 상태 또는 질환의 하나 이상의 증상을 약화시키거나 개선하거나 제거하거나, (iii) 본원에 기재된 특정 질병, 상태 또는 질환의 하나 이상의 증상의 개시를 막거나 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우, 치료 효과량의 약물은 암 세포의 수를 줄이고/이거나; 종양 크기를 줄이고/이거나; 말초 기관내에 암 세포 침입을 억제하고/하거나(즉, 어느 정도까지 느리게, 바람직하게는 멈춤); 종양 전이를 억제하고/하거나(즉, 어느 정도까지 느리게, 바람직하게는 멈춤); 어느 정도까지 종양 성장을 억제하고/하거나; 어느 정도까지 암과 관련된 하나 이상의 증상을 완화할 수 있다. 어느 정도까지 약물은 종래 암 세포의 성장을 막고/막거나 죽일 수 있고, 이는 세포분열억제 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 치료에 효능은 예를 들어, 질병 진행 시간(TTP)을 평가하고/하거나 반응 속도(RR)를 측정함으로써 측정될 수 있다.
용어 "암"은 전형적으로 비조절된 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서 생리적인 상태를 지칭하거나 기술한다. "종양"은 하나 이상의 암 세포를 포함한다. 암의 예는 비제한적으로 암종, 림프종, 아세포종, 육종, 및 백혈병 또는 악성 림프종을 포함한다. 이러한 암의 더욱 특정한 예는 편평상피 세포암(예를 들어, 상피성 편평상피 세포암), 폐암, 예컨대 소세포폐암, 비소세포폐암("NSCLC"), 폐의 선암종 및 편평상피암종, 복막암, 간세포암, 위장암 또는 위암, 예컨대 위장관암, 췌장암, 교아세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장암, 직장암, 대장암, 자궁내막암종 또는 자궁암종, 타액선암종, 신장암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간암종, 항문암종, 음경암종 및 두경부암을 포함한다.
"화학치료제"는 작용의 기작과 상관없이 암의 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학치료제의 부류는 비제한적으로 알킬화제, 항대사물질, 방추 독성 식물 알카로이드, 세포독성/항종양 항생 물질, 토포이소머라아제 억제제, 항체, 감광제 및 키나아제 억제제를 포함한다. 화학치료제는 "표적 치료" 및 통상적인 화학치료에 사용된 화합물을 포함한다. 화학치료제의 예는 에를로티닙(타르세바(TARCEVA: 등록상표), 제넨테크/오에스아이 팜(Genentech/OSI Pharm.)), 도세탁셀(탁소테레(TAXOTERE: 등록상표), 사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)), 5-FU(플루오로우라실, 5-플루오로우라실, CAS 번호 51-21-8), 젬시타빈(젬자르(GEMZAR: 등록상표), 릴리(Lilly)), PD-0325901(CAS 번호 391210-10-9, 화이자(Pfizer)), 시스플라틴(시스-다이아민, 다이클로로플라니늄(II), CAS 번호 15663-27-1), 카보플라틴(CAS 번호 41575-94-4), 파클리탁셀(탁솔(TAXOL: 등록상표), 브리스톨-마이에르스 스퀴브 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology), 미국 뉴저지주 프린스톤 소재), 트라스투주맙(헤르셉틴(HERCEPTIN: 등록상표), 제넨테크), 테모졸로미드(4-메틸-5-옥소-2,3,4,6,8-펜트아자바이사이클로 [4.3.0] 노나-2,7,9-트라이엔-9-카복스아미드, CAS 번호 85622-93-1, 테모다르(TEMODAR: 등록상표), 테모달(TEMODAL: 등록상표), 셰링 플라우(Schering Plough)), 타목시펜((Z)-2-[4-(1,2-다이페닐부트-1-엔일)페녹시]-N,N-다이메틸에탄아민, 놀바덱스(NOLVADEX: 등록상표), 이스투발(ISTUBAL: 등록상표), 발로덱스(VALODEX: 등록상표)), 및 독소루비신(아드리아마이신(ADRIAMYCIN: 등록상표)), Akti-1/2, HPPD 및 라파마이신을 포함한다.
화학치료제의 다른 예는 옥살리플라틴(엘록사틴(ELOXATIN: 등록상표), 사노피), 보르테조밉(벨케이드(VELCADE: 등록상표), 밀레니엄 팜(Millennium Pharm.)), 수텐트(수니티닙(SUNITINIB: 등록상표), SU11248, 화이자), 레트로졸(페마라(FEMARA: 등록상표), 노바티스(Novartis)), 이마티닙 메실레이트(글리벡(GLEEVEC: 등록상표), 노바티스), XL-518(MEK 억제제, 엑셀릭시스(Exelixis), 국제특허출원공개 제 2007/044515 호), ARRY-886(MEK 억제제, AZD6244, 어레이 바이오파르마(Array BioPharma), 아스트라 제네카(Astra Zeneca)), SF-1126(PI3K 억제제, 세마포레 파마슈티칼스(Semafore Pharmaceuticals)), BEZ-235(PI3K 억제제, 노바티스), XL-147(PI3K 억제제, 엑셀릭시스), PTK787/ZK 222584(노바티스), 풀베스트란트(파슬로덱스(FASLODEX: 등록상표), 아스트라제네카), 류코보린(폴린산), 라파마이신(시롤리무스, 라파뮨(RAPAMUNE: 등록상표), 와이어쓰(Wyeth)), 라파마이신 유사체, mTOR 억제제, 예컨대 에버로리무스, MEK 억제제(GDC-0973), Bcl-2 억제제, 예컨대 노바토클랙스,(ABT-263) 또는 (ABT-199), 라파티닙(타이케르브(TYKERB: 등록상표), GSK572016, 글락소 스미쓰 클라인(Glaxo Smith Kline)), 로나파르닙(사라사르(SARASAR: 상표), SCH 66336, 셰링 플라우), 소라페닙(넥사바르(NEXAVAR: 등록상표), BAY43-9006, 바이어 랩스(Bayer Labs)), 제피티닙(이레사(IRESSA: 등록상표), 아스트라제네카), 이리노테칸(캄토사르(CAMPTOSAR: 등록상표), CPT-11, 화이자), 티피파르닙(자르네스트라(ZARNESTRA: 상표), 존슨 앤드 존슨(Johnson & Johnson)), 아브락산(ABRAXANE: 상표)(크레모포르 없음), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제제(아메리칸 파마슈티칼 파트너스(American Pharmarceutical Partners), 미국 일리노이주 샴버그 소재), 반데타닙(rINN, ZD6474, 작티마(ZACTIMA: 등록상표), 아스트라제네카), 클로람부실, AG1478, AG1571(SU 5271; 수젠(Sugen)), 템시롤리무스(토리셀(TORISEL: 등록상표), 와이어쓰), 파조파닙(글락소 스미쓰 클라인), 칸포스파미드(텔사이타(TELCYTA: 등록상표), 텔리크(Telik)), 티오테파 및 사이클로스포스파미드(사이톡산(CYTOXAN: 등록상표), 네오사르(NEOSAR: 등록상표)); 알킬 설포네이트, 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카보콴, 메투레도파 및 우레도파; 에틸에니민 및 메틸아멜라민, 예컨대 알트레타민, 트라이에틸렌멜라민, 트라이에틸렌포스포라미드, 트라이에틸렌티오포스포라미드 및 트라이메틸로멜라민; 아세토게닌(특히 불라탁신 및 불라탁신온); 캄토텍신(예컨대, 합성 유사체 토포테칸); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(예컨대, 이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체); 크립토파이신(특히 크립토파이신 1 및 크립토파이신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신(예컨대, 합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕타인; 스폰기스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로에타민, 메클로에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 펜스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라님누스틴; 항생 물질, 예컨대 에네디인 항생 물질(예를 들어, 칼리케아미신, 칼리케아미신 감마1I, 칼리케아미신 오메가I1(문헌[Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186)]; 다이네미신, 다이네미신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 및 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 색소단백질 에네디인 항생 물질 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-다이아조-5-옥소-L-노르류신, 모폴리노-독소루비신, 시아노모폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 네모루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 퀼라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 폴산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 사이타라빈, 다이데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스탄올, 메피티오스탄, 테스톨락톤; 항부신물질, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트리로스탄; 폴산 보충물, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글라이코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 다이아지퀴온; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜트오스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카바진; PSK(등록상표) 폴리사카라이드 착체(제이에이치에스 내츄랄 프로덕츠(JHS Natural Products), 미국 오레곤주 유진 소재); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트라이아지퀴온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센(특히 T-2 톡신, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미톨락톨; 피포브로만; 가사이토신; 아라비노시드("아라-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈(나벨빈(NAVELBINE: 등록상표)); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈(젤로다(XELODA: 등록상표), 로슈(Roche)); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라아제 억제제 RFS 2000; 다이플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 및 상기 중 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체를 포함한다.
또한, "화학치료제"의 정의에 포함되는 것은 다음과 같다: (i) 종양에서 호르몬 작용을 조절하거나 억제하도록 작용하는 항호르몬제, 예컨대 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절자(SERM), 예를 들어, 타목시펜(예컨대, 놀바덱스(등록상표); 타목시펜 시트레이트), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 파레스톤(FARESTON: 등록상표)(토레미핀 시트레이트); (ii) 부신에서 에스트로겐 생성을 조절하는 효소 아로마타아제를 억제하는 아로마타아제 억제제, 예를 들어 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메가세(MEGASE: 등록상표)(메게스트롤 아세테이트), 아로마신(AROMASIN: 등록상표)(엑세메스탄; 화이자), 포름에스타니, 파드로졸, 리비소르(RIVISOR: 등록상표)(보로졸), 페마라(등록상표)(레트로졸; 노바티스) 및 아리미덱스(ARIMIDEX: 등록상표)(아나스트로; 아스트라제네카); (iii) 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 바이칼루타미드, 퓨프롤리드 및 고세레린; 및 트록사시타빈(1,3-다이옥솔란 뉴클레오시드 사이토신 유사체); (iv) 단백질 키나아제 억제제, 예컨대 MEK 억제제(국제특허출원공개 제 2007/044515 호); (v) 지질 키나아제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 이상 세포 증식에 연루된 신호전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것, 예를 들어 PKC-알파, Raf 및 H-Ras, 예컨대 오블리머센(게나센스(GENASENSE: 등록상표), 겐타 인코포레이티드(Genta Inc.)); (vii) 리보자임, 예컨대 VEGF 발현 억제제(예를 들어, 안지오자임(ANGIOZYME: 등록상표)) 및 HER2 발현 억제제; (viii) 백신, 예컨대 유전자 치료 백신, 예를 들어, 알로벡틴(ALLOVECTIN: 등록상표), 류벡틴(LEUVECTIN: 등록상표), 및 박시드(VAXID: 등록상표); 프로류킨(PROLEUKIN: 등록상표) rIL-2; 토포이소머라아제 1 억제제, 예컨대 루르토테칸(LURTOTECAN: 등록상표); 아바렐릭스(ABARELIX: 등록상표) rmRH; (ix) 항혈관형성제, 예컨대 베바시주맙(아바스틴(AVASTIN: 등록상표), 제넨테크); 및 상기 중 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체.
또한, 치료 항체, 예컨대 알렘투주맙(캄파트(CAMPATH: 등록상표)), 베바시주맙(아바스틴(등록상표), 제넨테크); 세툭시맙(에르비툭스(ERBITUX: 등록상표), 임클론(Imclone)); 파니투무맙(벡티빅스(VECTIBIX: 등록상표), 암겐(Amgen)), 리툭시맙(리툭산(RITUXAN: 등록상표), 제넨테크/바이오겐 이데크(Biogen Idec)), 퍼투주맙(옴니타르그(OMNITARG: 상표), 2C4, 제넨테크), 트라스투주맙(헤르셉틴(등록상표), 제넨테크) 및 토시투모맙(벡사르(Bexxar)이 "화학치료제"의 정의에 포함된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물과 조합된 화학치료제로서 치료 잠재력을 갖는 인간화된 단클론 항체는 알레무투주맙, 아폴리주맙, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바피뉴주맙, 베바시주맙, 비바투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙, 다클리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 겜투주맙 오조가미신, 이노투주맙 오조가미신, 이필리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 놀로비주맙, 누마비주맙, 오클렐리주맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파스콜리주맙, 펙푸시투주맙, 펙투주맙, 퍼투주맙, 펙셀리주맙, 랄리비주맙, 라니비주맙, 게슬리비주맙, 레슬리주맙, 레사이비주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 시브로투주맙, 시플리주맙, 손투주맙, 타카투주맙 테트락세탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 트라스투주맙, 투코투주맙 셀모류킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 우르톡사주맙 및 비실리주맙을 포함한다.
"대사물질"은 명시된 화합물 또는 이의 염의 몸체에서 물질대사를 통해 생성된 생성물이다. 화합물의 대사물질은 당해 분야에 공지된 통상적인 기술을 사용하여 확인될 수 있고, 이의 활성은 예컨대 본원에 기재된 시험을 사용하여 측정될 수 있다. 이러한 생성물은 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스터화, 탈에스터화, 촉매 절단 등으로부터 야기될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화학식 I의 화합물을 충분한 시간 동안 포유동물과 접촉시켜 이의 대사 생성물을 수득함을 포함하는 공정에 의해 생성된 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물의 대사물질을 포함한다.
용어 "포장 삽입물"은 지시서, 사용법, 복용, 투여, 사용금지 사유 및/또는 이러한 치료적 생성물의 사용에 관한 경고에 관한 정보를 함유하는, 치료 생성물의 상업적인 포장에 포함된 관용적인 지시서를 지칭하기 위해 사용된다.
용어 "키랄"은 거울상 이미지 파트너의 비중첩성 특성을 갖는 분자를 지칭하는 반면, 용어 "아키랄"은 이의 거울상 이미지 파트너에 중첩가능한 분자를 지칭한다.
용어 "입체이성질체"는 화학 구조가 동일하지만 공간 내 원자 또는 기의 배치가 상이한 화합물을 지칭한다.
"부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 갖고 그의 분자들이 서로 거울상 이미지가 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 상이한 물성, 예를 들어 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물을 고해상도 분석 절차, 예컨대 전기영동 및 크로마토그래피 하에 분리할 수 있다.
"광학이성질체"는, 서로 중첩할 수 없는 거울상 이미지인, 화합물의 2개의 입체이성질체를 지칭한다.
본원에 사용된 입체화학적 정의 및 형식은 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 [Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compound", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재한다. 부분입체이성질체, 광학이성질체 및 아트로프이성질체 뿐만 아니라 이들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태가 본 발명의 부분을 형성하는 것으로 의도된다. 많은 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재하는바, 평면 편광의 수평면을 회전하는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물의 설명에서, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 이의 키랄 중심에 관한 분자의 절대 배열을 나타내기 위해 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면 편광의 회전 부호를 나타내기 위해 사용되는 바, (-) 또는 1은 화합물이 좌선성인 것을 의미한다. (+) 또는 d를 접두어로 사용하는 화합물은 우선성이다. 소정의 화학 구조를 위해, 이들 입체이성질체는 그들이 서로의 거울상인 것을 제외하고 동일하다. 또한, 특정 입체이성질체는 광학이성질체로서 지칭될 수 있고, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 광학이성질체 혼합물로 지칭된다. 50:50 광학이성질체 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로서 지칭되고, 이는 화학 반응 또는 공정 중 입체선택 또는 입체특이성이 없는 경우 발생할 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는 2개의 광학이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
광학이성질체는 키랄 분리 방법, 예컨대 초임계 액체 크로마토그래피(SFC)에 의해 라세미 혼합물로부터 분리될 수 있다. 분리된 광학이성질체 내의 키랄 중심에서의 배열의 지정은 잠정적이고, 설명 목적을 위해 표 1 및 2의 구조에 묘사될 수 있지만, 입체화학 지정은 예컨대, x-레이 결정학적인 수치값에 따른다.
본원에 사용된 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조적 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(또한 양성자성 호변이성질체로서 지칭됨)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변이성질체는 일부의 결합 전자의 재편성에 의한 상호전환을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 생물학적으로 또는 달리 비바람직하지 않은 염을 나타낸다. 약학적으로 허용가능한 염은 산 및 염기 첨가 염 둘 모두를 포함한다. 어구 "약학적으로 허용가능한"은 물질 또는 조성물이 제제를 구성하는 다른 성분, 및/또는 이로 치료된 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 호환될 수 있어야 함을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 첨가 염"은, 무기산(예컨대 염산, 하이드로브롬산, 황산, 질산, 탄산, 인산), 및 지방족, 사이클로지방족, 방향족, 아르방향족, 헤테로사이클릭, 카복실 및 설포닉 부류의 유기산으로부터 선택된 유기산(예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스파르산, 아스코르브산, 글루타민산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄설폰산 "메실레이트", 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 살리실산으로부터 선택됨)과 함께 형성된 약학적으로 허용가능한 염을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염기 첨가 염"은 유기 또는 무기 염과 함께 형성된 약학적으로 허용가능한 염을 나타낸다. 가능한 무기 염의 예는 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 및 암모늄 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된 염은, 1차, 2차, 3차 아민, 자연 발생적으로 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지(예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 트라이메틸아민, 다이사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 에틸렌다이아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 및 폴리아민 수지)의 염을 포함한다.
"용매화물"은, 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 회합 또는 착체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
용어 "EC50"는 "절반 최대 효과 농도"이고, 생체 내에서 특정 효과의 최대치의 50%를 수득하는데 필요한 특정 화합물의 혈장 농도를 나타낸다.
용어 "Ki"는 억제 상수이고, 수용체에 대한 특정 억제제의 절대적인 결합 친화성을 나타낸다. 이는 경쟁적인 결합 분석을 사용하여 측정되고, 경쟁 리간드(예컨대, 방사리간드)가 존재하지 않는 경우 특정 억제제가 수용체의 50%를 차지하는 농도와 동일하다. Ki 값은 pKi 값(-log Ki)으로 로그함수적으로 전환될 수 있고, 이는 더 높은 값이 지수함수적으로 더 높은 효능을 나타낸다.
용어 "IC50"는 절반 최대 억제 농도이고, 생체 내에서 생물학적 공정의 최대치의 50%를 억제하는데 필요한 특정 화합물의 농도를 나타낸다. IC50 값은 pIC50 값(-log IC50)으로 로그함수적으로 전환될 수 있고, 이는 더 높은 값이 지수함수적으로 더 높은 효능을 나타낸다. 상기 IC50 값은 절대값이 아니라 실험적인 조건, 예컨대 사용 농도에 의존하고, 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 식을 사용하여 절대 억제 상수(Ki)로 전환될 수 있다(문헌[Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099] 참조).
용어 "본 발명의 화합물" 및 "화학식 I의 화합물"은 화학식 I의 화합물 및 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 및 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물을 포함하는 본원에 주어진 임의의 화학식 또는 구조는 상기 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체, 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다.
또한, 화학식 I의 화합물을 포함하는 본원에 주어진 임의의 화학식 또는 구조는 동위원소 표지된 형태의 화합물뿐만 아니라 비표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체되는 것 외에 본원에 주어진 화학식에 의해 묘사된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 비제한적으로 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H(중수소, D), 3H(삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함한다. 다양한 동위원소 표지된 본 발명의 화합물, 예를 들어 방사선 동위원소, 예컨대 3H, 13C 및 14C인 것이 혼입된다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 속도론 연구, 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함하는 검출 또는 이미징 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일-광자 방출 계산형 단층촬영(SPECT), 또는 환자의 방사선 치료에서 유용할 수 있다. 중수소 표지되거나 치환된 본 발명의 치료적 화합물은 분포, 물질대사 및 배설(ADME)에 관한 개선된 DMPK(약물 물질대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 중질 동위원소, 예컨대 중수소로 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 야기하는 특정 치료적 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 복용량 요건을 수득할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 대하여 유용할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로 동위원소 표지되지 않은 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에서 기재된 과정에 따라 제조될 수 있다. 또한, 중질 동위원소, 특히 중수소(즉, 2H 또는 D)로 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 야기하는 특정 치료적 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 복용량 요건, 또는 치료 지수의 개선을 수득할 수 있다. 이 맥락에서 중수소가 화학식 I의 화합물의 치환체로서 간주됨이 이해된다. 이러한 중질 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 인자에 의해 한정될 수 있다. 본 발명의 화합물에서 특정 동위원소로서 명확하게 나타내지 않은 임의의 원자는 상기 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것을 의미한다. 달리 명시하지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 특정하게 지정되는 경우, 그 위치는 이의 자연적으로 풍부한 동위원소 조성으로 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명의 화합물에서 중수소(D)로 특정하게 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것을 의미한다.
5- 아자인다졸 화합물
본 발명은, 키나아제에 의해 매개되는 질병, 증상 및/또는 질환의 치료에 잠재적으로 유용한, 화학식 Ia-i를 비롯한 화학식 I의 5-아자인다졸 화합물, 및 이의 약학 제형을 제공한다.
하기 화학식 I의 화합물은 하기 구조 및 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 및 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이는, F, Cl, Br, -CN, -NO2, OH, C1-C12 알킬, -NH(C1-C12 알킬), -N(C1-C12 알킬)2, -O(C1-C12 알킬), -S(C1-C12 알킬), -S(O)2(C1-C12 알킬), -S(O)2N(C1-C12 알킬)2, -(C1-C12 알킬렌)-(C3-C12 카보사이클릴), -(C1-C12 알킬렌)-(C2-C20 헤테로사이클릴), -(C2-C8 알켄일렌)-(C3-C12 카보사이클릴), -(C2-C8 알켄일렌)-(C2-C20 헤테로사이클릴), C6-C20 아릴, -(C6-C20 아릴렌)-(C2-C20 헤테로사이클릴), -(C6-C20 아릴렌)-(C1-C12 알킬렌)-(C2-C20 헤테로사이클릴), C3-C12 카보사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴, 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 이때, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬렌, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CHCH2NH2, -CH2CH(CH3)NH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CN, -CHF2, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아제티딘일, 아제판일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, (피페리딘-4-일에틸), 피란일, (피페리딘-4-일메틸), 모폴리노메틸, 및 모폴리노부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R2는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이 페닐 또는 6-원 헤테로아릴은, F, Cl, Br, -CN, -NO2, OH, C1-C12 알킬, -NH(C1-C12 알킬), -N(C1-C12 알킬)2, -O(C1-C12 알킬), -S(C1-C12 알킬), -S(O)2(C1-C12 알킬), -S(O)2N(C1-C12 알킬)2, -(C1-C12 알킬렌)-(C3-C12 카보사이클릴), -(C1-C12 알킬렌)-(C2-C20 헤테로사이클릴), -O(C2-C20 헤테로사이클릴), -NH(C2-C20 헤테로사이클릴), -N(C1-C12 알킬)(C2-C20 헤테로사이클릴), -(C2-C8 알켄일렌)-(C3-C12 카보사이클릴), -(C2-C8 알켄일렌)-(C2-C20 헤테로사이클릴), C6-C20 아릴, -(C6-C20 아릴렌)-(C2-C20 헤테로사이클릴), -(C6-C20 아릴렌)-(C1-C12 알킬렌)-(C2-C20 헤테로사이클릴), C3-C12 카보사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴, 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 이때, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬렌, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CHCH2NH2, -CH2CH(CH3)NH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CN, -CHF2, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아제티딘일, 아제판일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, (피페리딘-4-일)에틸), 피란일, (피페리딘-4-일메틸), 모폴리노메틸, 및 모폴리노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 예시적인 실시양태는 R1이 하기 구조로부터 선택되는 화합물을 포함한다:
Figure pct00003
상기 식에서,
상기 물결선은 결합 지점을 나타내고;
R3은 H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CHCH2NH2, -CH2CH(CH3)NH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 옥세탄일로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CHCH2NH2, -CH2CH(CH3)NH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CHF2, -NHCH2CF3, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHC(O)OCH2CH3, -NHC(O)OCH2Cl3, -NHC(O)OC6H5, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아제티딘일, 아제판일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, (피페리딘-4-일)에틸), 피란일, (피페리딘-4-일메틸), 모폴리노메틸, 및 모폴리노로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이다.
화학식 I의 화합물의 예시적인 실시양태는 R2가 하기 구조를 갖는 6-원 헤테로아릴인 화합물을 포함한다:
Figure pct00004
상기 식에서,
상기 물결선은 결합 지점을 나타내고;
Xa는 N 또는 CRa이고;
Xb는 N 또는 CRb이고;
Xc는 N 또는 CRc이고;
Xd는 N 또는 CRd이고;
이때, Xa, Xb, Xc, 및 Xd 중 0 또는 1개는 N이고;
Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 독립적으로 H, C2-C20 헤테로사이클릴, 및 -NH(C2-C20 헤테로사이클릴)로부터 선택되고, 이때 헤테로사이클릴은, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CHCH2NH2, -CH2CH(CH3)NH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CHF2, -NHCH2CF3, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHC(O)OCH2CH3, -NHC(O)OCH2Cl3, -NHC(O)OC6H5, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아제티딘일, 아제판일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, (피페리딘-4-일)에틸), 피란일, (피페리딘-4-일메틸), 모폴리노메틸, 및 모폴리노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
또는 Xa가 CRa이고 Xb가 CRb인 경우, Ra 및 Rb는 6-원 고리를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 예시적인 실시양태는 R2가 하기 구조로부터 선택되는 화합물을 포함한다:
Figure pct00005
.
화학식 I의 화합물의 예시적인 실시양태는 R2가 하기 구조로부터 선택되는 화합물을 포함한다:
Figure pct00006
상기 식에서, Re는 H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CHCH2NH2, -CH2CH(CH3)NH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 옥세탄일로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 예시적인 실시양태는 Ra가 하기 구조로부터 선택되는 헤테로사이클릴인 화합물을 포함한다:
Figure pct00007
상기 식에서, 헤테로사이클릴은, F, -OH, -OCH3, =O, -NH2, -CH3, -CH2CH3, 및 옥세탄-3-일로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 예시적인 실시양태는 R2가 F, Cl, Br, -CH3 및 -NH2로 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는 페닐인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적인 실시양태는 하기 화학식 Ia의 구조를 갖는 화합물을 포함한다:
Figure pct00008
.
화학식 I의 화합물의 예시적인 실시양태는 하기 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물을 포함한다:
Figure pct00009
.
화학식 I의 화합물의 예시적인 실시양태는 하기 화학식 Ic의 구조를 갖는 화합물을 포함한다:
Figure pct00010
.
화학식 I의 화합물의 예시적인 실시양태는 하기 화학식 Id의 구조를 갖는 화합물을 포함한다:
Figure pct00011
.
화학식 I의 화합물의 예시적인 실시양태는 표 1 및 표 2의 화합물을 포함한다.
생물학적 평가
화학식 I의 화합물의 Pim 키나아제 활성의 측정은 다수의 직접 및 간접 검출 방법에 의해 가능하다. 본원에 기재된 특정 예시적인 화합물은 이소폼 Pim-1, Pim-2 및 Pim-3을 포함하는 Pim 키나아제 결합 활성(실시예 901) 및 종양 세포에 대한 시험관내 활성(실시예 902)에 대하여 분석되었다. 본 발명의 특정 예시적인 화합물은 약 1 μM 미만의 Pim 결합 활성 IC50 값을 갖는다. 본 발명의 특정 화합물은 약 1 μM 미만의 종양 세포-기반 활성 EC50 값을 갖는다. 실시예 901 및 902에 기술된 분석에서 1 μM 미만의 Ki/IC50/EC50을 갖는 화학식 I의 화합물은, Pim 키나아제 억제제(Pim-1, Pim-2 및/또는 Pim-3)로서 치료적으로 유용할 수 있다.
표 1 및 표 2의 예시적인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 방법에 따라 Pim 키나아제의 억제를 위해 제조되고 특성 분석되고 시험되었고 하기 구조 및 상응하는 명칭을 갖는다(켐바이오드로우 울트라(ChemBioDraw Ultra), 버전 11.0, 캠브리지소프트 코포레이션(CambridgeSoft Corp.), 미국 매사추세츠주 캠브리지 소재).
표 1.
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
표 2.
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
본 발명은 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 용매화물, 수화물 및/또는 염, 및 담체(약학적으로 허용가능한 담체)를 포함하는 조성물(예를 들어, 약학 조성물)을 포함한다. 또한, 본 발명은 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 제 2 화학치료제를 추가로 포함하는, 화학식 I의 화합물 및/또는 용매화물, 수화물 및/또는 이의 염, 및 담체(약학적으로 허용가능한 담체)를 포함하는 조성물(예를 들어, 약학 조성물)을 포함한다. 본원의 조성물은 포유동물(예를 들어, 인간)에서 비정상적 세포 성장을 억제하거나 과증식성 질환, 예컨대 암을 치료하는데 유용하다. 예를 들어, 본원의 화합물 및 조성물은 포유동물(예를 들어, 인간)에서 다발성 골수종, 림프종, 급성 골수성 백혈병, 전립선암 암, 유방암 암, 간세포암종, 췌장암 및/또는 대장암을 치료하는데 유용하다.
본 발명은 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 용매화물, 수화물 및/또는 염, 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하는, 포유동물(예를 들어, 인간)에서 비정상적 세포 성장을 억제하거나 과증식성 질환, 예컨대 암을 치료하는 방법을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 용매화물, 수화물 및/또는 염, 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하는, 포유동물(예를 들어, 인간)에서 다발성 골수종, 림프종, 급성 골수성 백혈병, 전립선암 암, 유방암 암, 간세포암종, 췌장암, 및/또는 대장암의 치료 방법을 포함한다.
본 발명은 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 용매화물, 수화물 및/또는 염, 또는 이의 조성물을 예컨대 본원에 기재된 제 2 화학치료제와 조합하여 투여함을 포함하는, 포유동물(예를 들어, 인간)에서 암과 같은 과증식성 질환의 치료 또는 비정상적 세포 성장의 억제 방법을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 용매화물, 수화물 및/또는 염, 또는 이의 조성물을 예컨대 본원에 기재된 제 2 화학치료제와 조합하여 투여함을 포함하는, 포유동물(예를 들어, 인간)에서 다발성 골수종, 림프종, 급성 골수성 백혈병, 전립선암 암, 유방암 암, 간세포암종, 췌장암, 및/또는 대장암의 치료 방법을 포함한다.
본 발명은 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 용매화물, 수화물 및/또는 염, 또는 이의 조성물을 단독으로 또는 제 2 화학치료제, 예컨대 항B-세포 항체 치료(예를 들어, 리툭산 및/또는 다세투주맙), 젬시타빈, 코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니솔론 및/또는 덱사메타손), 화학치료 칵테일(예를 들어, CHOP(사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니솔론) 및/또는 빙(이스포스파미드, 사이톡산, 에토포시드)), 생물학 및 화학치료의 조합(예를 들어, 리툭산-빙, 다세투주맙-리툭산-빙, R-Gem, 및/또는 D-R-Gem), Akt 억제제, PI3K 억제제(예를 들어, GDC-0941(제넨테크) 및/또는 GDC-0980(제넨테크)), 라파마이신, 라파마이신 유사체, mTOR 억제제, 예컨대 에베로리무스 또는 시롤리무스, MEK 억제제(GDC-0973) 및 Bcl-2 억제제(ABT-263 또는 ABT-199)와 조합하여 투여함을 포함하는, 포유동물(예를 들어, 인간)에서 림프종의 치료 방법을 포함한다.
본 발명은 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 용매화물, 수화물 및/또는 염, 또는 이의 조성물을 단독으로 또는 제 2 화학치료제, 예컨대 멜팔란, "이미드"(면역-조절제, 예를 들어, 탈리도미드, 레날리도미드, 및/또는 포몰리다미드), 코르티코스테로이드(예를 들어, 덱사메타손 및/또는 프레드니솔론) 및 보르테조밉 또는 다른 프로테오좀 억제제와 조합하여 투여함을 포함하는, 포유동물(예를 들어, 인간)에서 다발성 골수종의 치료 방법을 포함한다.
본 발명은 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 용매화물, 수화물 및/또는 염, 또는 이의 조성물을 단독으로 또는 제 2 화학치료제, 예컨대 사이타라빈(araC), 안트라사이클린(예를 들어, 다우노루비신 및/또는 이다루비신), 항골수성 항체 치료제(예를 들어, SGN-33), 항골수성 항체-약물 접합체(예를 들어, 마이로타르그(등록상표))와 조합하여 투여함을 포함하는, 포유동물(예를 들어, 인간)에서 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병(CLL) 또는 급성 골수성 백혈병(AML)의 치료 방법을 포함한다.
본 발명은 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 용매화물, 수화물 및/또는 염, 또는 이의 조성물을 단독으로 또는 제 2 화학치료제, 예컨대 플루다라빈, 사이클로포스파미드, 항B-세포 항체 치료제(예를 들어, 리툭산 및/또는 다세투주맙)와 조합하여 투여함을 포함하는, 포유동물(예를 들어, 인간)에서 만성 림프구성 백혈병(CLL)의 치료 방법을 포함한다.
본 발명은 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 용매화물, 수화물 및/또는 염, 또는 이의 조성물을 단독으로 또는 제 2 화학치료제, 예컨대 BCR-abl 억제제(예를 들어, 이마티닙, 닐로티닙 및/또는 다사티닙)와 조합하여 투여함을 포함하는, 포유동물(예를 들어, 인간)에서 만성 골수성 백혈병(CML)의 치료 방법을 포함한다.
본 발명은 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 용매화물, 수화물 및/또는 염, 또는 이의 조성물을 단독으로 또는 조합하여 투여함을 포함하는, 포유동물(예를 들어, 인간)에서 진성다혈구증(PV), 본태성 혈소판증가증(ET) 또는 골수섬유증(MF)을 포함하는 혈소판증가증(MDS) 및 골수증식 질환의 치료 방법을 포함한다.
본 발명은 포유동물 세포, 유기체 또는 연관된 병리학적 상태의 시험관내, 동일반응계내 및 생체내 진단 또는 치료를 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물(이하 "활성 화합물")의 투여는 화합물을 작용 부위에 전달할 수 있는 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 이러한 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 투입을 포함), 국소, 흡입 및 직장 투여를 포함한다.
활성 화합물의 투여량은 치료되는 대상체, 질환 또는 상태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 배치 및 처방의료진의 재량에 따라 다를 것이다. 그러나, 효과적인 복용량은 단일 용량 또는 분할 용량으로 약 0.001 내지 약 100 mg/체중kg/일, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 mg/kg/일의 범위이다. 70 kg 인간의 경우, 약 0.05 내지 7 g/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 2.5 g/일의 양일 수 있다. 일부 경우에 상기한 범위의 하한치 미만의 복용 수준이 적당량 이상일 수 있지만, 다른 경우에 여전히 더 큰 용량의 복용이 임의의 해로운 부작용 없이 사용될 수 있으며, 단 그러한 더 큰 용량은 하루에 걸쳐 온종일 투여하기 위해 먼저 여러개의 작은 용량으로 나누어진다.
활성 화합물은 단일 치료법으로서 또는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화학치료제와 조합하여 적용될 수 있다. 그러한 조합 치료는 개별적인 치료 성분을 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투약하는 방식으로 수행될 수 있다.
약학 조성물은 예를 들어 경구 투여용, 예컨대 정제, 캡슐, 알약, 분말, 지속 방출 제제로서; 비경구 주사용 용액, 현탁액, 예컨대 무균성 용액으로서; 국소 투여용 현탁제 또는 에멀젼, 예컨대 연고 또는 크림으로서; 또는 직장 투여용, 예컨대 좌제로서 적합한 형태일 수 있다. 약학 조성물은 정확한 복용량의 단일 투여에 적합한 단위 복용량 형태일 수 있다. 약학 조성물은 통상적인 약학 담체 또는 부형제, 및 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함할 것이다. 게다가, 약학 조성물은 다른 의약품 또는 약제, 담체, 보조제 등을 포함할 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태는 무균성 수용액, 예를 들어, 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로즈 용액 중 화학식 I의 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 이러한 복용 형태는 필요한 경우, 적절하게 완충될 수 있다.
적합한 약학 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 약학 조성물은 필요한 경우, 추가 성분, 예컨대 방향제, 결합제, 부형제 등을 함유한다. 따라서, 경구 투여를 위해, 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제는 다양한 붕괴제, 예컨대 전분, 알긴산 및 특정한 착체 실리케이트와 함께 사용될 수 있고, 결합제, 예컨대 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 게다가, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석은 타정 목적에 종종 유용하다. 또한, 유사한 유형의 고체 조성물은 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있다. 따라서, 바람직한 물질은 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르(elixir)가 경구 투여에 바람직한 경우, 본원의 활성 화합물은 다양한 감미료 또는 방향제, 착색 물질 또는 염료 및 필요한 경우 유화제 또는 현탁제와 혼합될 수 있고, 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 이들의 조합과 함께 혼합될 수 있다.
특정 양의 활성 화합물을 갖는 다양한 약학 조성물의 제조 방법은 공지되거나, 당업자에게 자명할 것이다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, ester, Pa., 15th Edition (1975)]을 참조한다.
화학식 I의 화합물의 투여
본 발명의 화학식 I의 화합물은 치료될 상태에 적합한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 적합한 경로는 경구, 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 피내, 척추 강내 및 경막외 포함), 경피, 직장, 비강, 국소(구강 및 설하 포함), 질, 복강내, 폐내 및 비강내를 포함한다. 국소 면역억제 치료를 위해, 화합물은 이식 전에 이식 부위에 억제제를 살포하거나 접촉함을 포함하는 병소내 투여에 의해 투여될 수 있다. 바람직한 경로는 예컨대 수용체의 상태에 따라 다를 수 있음이 인지된다. 화합물이 경구적으로 투여되는 경우, 이는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 사용하여 알약, 캡슐, 정제 등으로서 제형화될 수 있다. 화합물이 비경구적으로 투여되는 경우, 이는 약학적으로 허용가능한 비경구 비히클을 사용하여 하기 상술된 바와 같은 주사 가능한 단위 투여량 형태로 제형화될 수 있다.
인간 환자를 치료하기 위한 용량은 화학식 I의 화합물 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 범위일 수 있다. 전형적인 용량은 화합물 약 100 mg 내지 약 300 mg일 수 있다. 용량은 특정 화합물의 흡수, 분포, 물질대사 및 배설을 포함하는 약동학 및 약역학적 특성에 따라 하루에 한번(QID), 하루에 두번(BID), 또는 더욱 빈번하게 투여될 수 있다. 게다가, 독성 인자는 투여량 및 양생법에 영향을 끼칠 수 있다. 경구적으로 투여된 경우, 알약, 캡슐 또는 정제는 매일 섭취되거나 지정된 기간 동안 덜 빈번하게 섭취될 수 있다. 양생법은 다수의 치료 주기 동안 반복될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 사용하는 치료 방법
본 발명의 화합물은 비제한적으로 Pim 키나아제, 예를 들어 Pim-1, Pim-2 및 Pim-3 키나아제의 과발현을 특징으로 하는 것을 포함하는, 과증식성 질병, 상태 및/또는 질환의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 Pim 키나아제를 억제함으로써 치료되거나 예방될 수 있는 질병 또는 상태의 치료 또는 예방 방법을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 인간 환자는 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 어쥬번트 또는 비히클로 치료되고, 이때 상기 화학식 I의 화합물은 Pim 키나아제 활성을 억제하는 검출가능한 양으로 존재한다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 암은 비제한적으로 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식관암, 식도암, 후두암, 교아세포종, 신경아세포종, 위암, 피부암, 각질극 세포종, 폐암, 편평세포 암종, 대세포 암종, 비소세포 암종(NSCLC), 소세포 암종, 폐선암종, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑상선암, 난포성 암종, 미분화 암종, 유두성 암종, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광 암종, 간암종 및 담관암, 신장 암종, 골수성 질환, 림프성 질환, 모발 세포암, 구강 인두암(경구), 입술암, 설암, 구강암, 인두암, 소장암, 결장-직장, 대장암, 직장암, 뇌 및 중추신경계암, 호지킨병 및 백혈병을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 상기 질병 또는 상태를 앓고 있는 포유동물, 예를 들어 인간에서 본원에 기재된 질병 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 또한, 상기 질환을 앓고 있는 온혈 동물, 예컨대 포유동물, 예를 들어 인간에서 본원에 기재된 질병 및 상태의 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
약학 제형
인간을 포함하는 포유동물의 치료적 처치(예방적 처치 포함)에 화학식 I의 화합물을 사용하기 위해, 일반적으로 약학 조성물로서 표준 약학 실시에 따라 제형화된다. 본 발명의 이러한 양상에 따라 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
전형적인 제형은 화학식 I의 화합물 및 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고 물질, 예컨대 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등을 포함한다. 사용된 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따를 것이다. 용매는 포유동물에게 투여하기에 일반적으로 안전하다고 당업자에게 인지된 용매를 기초로 하여 선택된다(GRAS). 일반적으로, 안전한 용매는 비독성 수성 용매, 예컨대 물 및 물에 용해하거나 혼합할 수 있는 다른 비독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, PEG 400, PEG 300) 등 및 이들의 혼합물을 포함한다. 또한, 제형은 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 방부제, 산화방지제, 불투명화제, 활주제, 가공보조제, 착색제, 감미료, 방향제, 향미제, 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 제시를 제공하거나 약학 생성물(즉, 약제)의 제조에 도움을 주는 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
제형은 통상적인 용해 및 혼합 과정을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 대량 약물 물질, 즉, 본 발명의 화합물 또는 화합물의 안정화된 형태(예를 들어, 사이클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 착화제와의 착체)는 상기 기재된 하나 이상의 부형제의 존재하에 적합한 용매 중에 용해된다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 약학 복용량 형태로 제형화되어 약물의 쉽게 제어가능한 복용량을 제공하고 환자를 상기한 양생법에 따르게 할 수 있다.
적용을 위한 약학 조성물(또는 제형)은 약물을 투여하기 위해 사용된 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배를 위한 제품은 적절한 형태로 약학 제형이 놓인 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 널리 공지되어 있고 물질, 예컨대 병(플라스틱 및 유리), 샤쉐, 앰플, 플라스틱 가방, 금속 주사기 등을 포함한다. 또한, 용기는 포장의 내용물에 무분별한 접근을 막기 위해 변조 방지 군집물을 포함할 수 있다. 게다가, 용기는 용기의 내용물을 설명하는 라벨이 붙어 있다. 또한, 라벨은 적절한 경고를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학 제형은 다양한 투여 경로 및 투여 유형으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 목적 순도를 갖는 화학식 I의 화합물은 임의적으로 동결건조 제형, 제분 분말, 또는 수용액의 형태로 약학적으로 허용가능한 희석제, 담체, 부형제 또는 안정화제와 혼합될 수 있다(문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16th edition, Osol, A. Ed.]). 제형화는 상온에서 적절한 pH에서 목적 순도에서, 생리학적으로 허용가능한 담체(즉, 이용된 복용량 및 농도에서 수용체에 비독성인 담체)와 혼합하여 수행될 수 있다. 제형의 pH는 화합물의 특정 용도 및 농도에 주로 의존하지만, 약 3 내지 약 8의 범위일 수 있다. 적합한 실시양태는 아세테이트 완충액(pH 5) 중 제형이다.
본원에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물은 바람직하게는 무균성이다. 특히, 생체내 투여용으로 사용될 제형은 무균성이어야 한다. 이러한 멸균은 무균성 여과 막을 통해 여과에 의해 용이하게 수행된다.
화합물은 통상적으로 고체 조성물, 동결건조 제형 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 우수한의학 실시와 일치하는 방식, 즉, 투여량, 투여 농도, 투여 스케줄, 투여 과정, 투여 비히클 및 투여 경로로 제형화되고, 복용되고 투여될 수 있다. 본 맥락에서 고려되는 인자는 치료되는 특정 질환, 치료되는 특정 포유동물, 개별적인 환자의 임상 상태, 질환의 원인, 약제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케줄, 및의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 투여될 화합물의 "치료 효과량"은 상기 고려사항에 의해 승인될 수 있고, 응고 인자 매개 질환을 예방하거나 개선하거나 치료하는데 필요한 최소량이다. 이러한 양은 숙주에 독성이거나 숙주가 더욱 유의하게 출혈되게 하는 양 이하인 것이 바람직하다.
일반적인 명제로, 용량당 비경구적으로 투여된 화학식 I의 화합물의 초기 약학적 효과량은 약 0.01 내지 100 mg/kg, 즉, 약 0.1 내지 20 mg/kg(환자 체중)/일의 범위일 수 있고 전형적으로 사용되는 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/kg(환자 체중)/일이다.
허용가능한 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제는 사용된 투여량 및 농도에서 수용체에 비독성이고, 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 산화방지제; 방부제(예컨대, 옥타데실다이메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레솔); 저분자량(약 10 개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 리신; 단당류, 이당류 및 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린을 포함하는 다른 탄수화물; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로즈, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염 형성 반대 이온, 예컨대 나트륨; 금속 착체(예를 들어, Zn-단백질 착체); 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN), 플루로닉스(PLURONICS)ㅤ또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 또한, 활성 약학 성분은 예를 들어, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포솜, 알부민 미소구체, 마이크로에멀젼, 나노 입자 및 나노 캡슐) 또는 매크로에멀젼 중에서 각각 코아세르베이션 기술에 의해 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어 하이드록시메틸셀룰로즈 또는 젤라틴-마이크로캡슐, 및 폴리-(메틸메타실레이트) 마이크로캡슐에 포획될 수 있다. 상기 기술은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed.(1980)]에 개시되어 있다.
화학식 I의 화합물의 지속 방출 제제가 제조될 수 있다. 지속 방출 제제의 적합한 예는 화학식 I의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과 매트릭스를 포함하고, 상기 매트릭스는 성형 제품의 형태, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐이다. 지속 방출 매트릭스의 예는 폴리에스터, 하이드로겔(예를 들어, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐 알코올)), 폴리락티드(미국특허 제 3773919 호), L-글루탐산 및 γ-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 난분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 데포트(LUPRON DEPOT)(락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 구성된 주사 가능한 미소구체) 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다.
제형은 본원에 상술된 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 제형은 편의상 단위 투여량 형태로 나타낼 수 있고 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 기술 및 제형은 일반적으로 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)]에서 발견되고 있다. 상기 방법은 활성 성분을 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 회합하는 단계를 포함한다. 일반적으로 제형은 균일하고 밀접하게 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘다와 회합한 후, 필요에 따라 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 화학식 I의 화합물의 제형은 개별 단위, 예컨대 각각 소정량의 화학식 I의 화합물을 함유하는 알약, 캡슐, 샤쉐 또는 정제로서 제조될 수 있다.
압축 정제는 임의적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된 자유 유동 형태, 예컨대 분말 또는 과립 중 활성 성분을 적합한 기계에서 압축하여 제조할 수 있다. 몰드형 정제는 불활성 액체 희석제로 촉촉해진 분말형 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계에서 몰딩하여 제조될 수 있다. 정제는 임의적으로 코팅되거나 처리될 수 있고 임의적으로 이의 활성 성분의 느린 방출 또는 제어된 방출을 제공하도록 제형화된다.
정제, 트로키(troche), 로젠지(lozenge), 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 예를 들어, 젤라틴 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르는 경구용으로 제조될 수 있다. 경구용으로 의도된 화학식 I의 화합물의 제형은 약학 조성물의 제조에 대하여 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고 상기 조성물은 맛있는 제제를 제공하기 위해, 감미제, 착향제, 착색제 및 보전제를 포함하는 하나 이상의 시약을 함유할 수 있다. 활성 성분과 정제의 제조에 적합한 비독성의 약학적으로 허용가능한 부형제의 혼합물을 함유하는 정제가 허용된다. 이들 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 또는 나트륨 카본에이트, 락토즈, 칼슘 또는 나트륨 포스페이트; 입화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 마이크로캡슐화를 포함하는 공지된 기술에 의해 비코팅되거나 코팅되어 위장관 내의 분해 및 흡착을 지연시킴으로써 오랜 기간에 걸쳐서 지속된 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트는 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위해, 제형은 예를 들어, 0.075 내지 20% w/w 양의 활성 성분을 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 적용되는 것이 바람직하다. 연고로 제형화된 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 기제와 사용될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 수중유적형 크림 기제와 크림으로 제형화될 수 있다.
필요에 따라, 크림 기제의 수상은 다가 알코올, 즉, 2개 이상의 하이드록실 기를 갖는 알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-다이올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400 포함) 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제형은 바람직하게 피부 또는 다른 환부를 통해 활성 성분이 흡수 또는 침투를 강화하는 화합물을 포함할 수 있다. 상기 피부 침투 강화제의 예는 다이메틸 설폭사이드 및 관련된 유사체를 포함한다.
본 발명의 에멀젼의 유상은 공지된 방식으로 공지된 성분으로부터 구성될 수 있다. 상기 상은 유화제만을 포함할 수 있지만, 바람직하게는 적어도 하나의 유화제와 지방 또는 오일의 혼합물, 또는 적어도 하나의 유화제와 지방 및 오일 둘다의 혼합물을 포함할 수 있다. 친유성 유화제와 함께 포함된 친수성 유화제는 안정화제로서 작용할 수 있다. 안정화제를 갖거나 갖지 않는 유화제는 소위 에멀젼화 왁스를 구성하고, 상기 왁스는 오일 및 지방과 함께, 크림 제형의 유성 분산상을 형성하는 소위 에멀젼화 연고 기제를 형성한다. 본 발명의 제형의 사용에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 트윈(등록상표) 60, 스판(Span: 등록상표) 80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 함께 혼합된 활성 물질을 함유한다. 상기 부형제는 현탁화제, 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 크로스카멜로즈, 포비돈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 천연 포스파티드(예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물(예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분적인 에스터의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)을 포함한다. 또한, 수성 현탁액은 하나 이상의 방부제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 착향제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로즈 또는 사카린을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학 조성물은 무균 주사 가능한 제제의 형태, 예컨대 무균 주사 가능한 수성 또는 유지성 현탁액일 수 있다. 이 현탁액은, 적합한 분산제 또는 습윤제, 및 상기 언급되어 있는 현탁화제를 사용하여 당해 분야에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 또한, 무균 주사 가능한 제제는 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중 무균 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄다이올 중 용액일 수 있다. 또한, 상기 무균 주사 가능한 제제는 동결건조된 분말로서 제조될 수 있다. 특히 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액이다. 또한, 무균 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 상기 목적을 위해 합성 모노글리세리드 또는 다이글리세리드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 추가로, 지방산, 예컨대 올레산이 마찬가지로 주사 가능한 제제에 사용될 수 있다.
단일 투여량 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 혼합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료된 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 다를 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여용으로 의도된 지효성(time-release) 제형은 총 조성물(중량:중량)의 약 5 내지 95%로 달라질 수 있는 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 배합된 약 1 내지 1000 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 투여용으로 용이하게 측정가능한 양을 제공하도록 약학 조성물이 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 투입을 위해 의도된 수용액은 약 30 mL/시간의 속도로 적합한 부피의 투입이 일어날 수 있도록 1 mL의 용액당 약 3 내지 500 μg의 활성 성분을 함유할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은, 산화방지제, 완충제, 세균 성장 저지제 및 제형을 의도된 수용체의 혈액과 등장성이도록 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 무균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 무균 현탁액을 포함한다.
또한, 눈에 국소 투여하기에 적합한 제형은, 활성 성분이 적합한 담체, 특히 활성 성분을 위한 수성 용매에 용해되거나 현탁된 점안액을 포함한다. 활성 성분은 바람직하게는 약 0.5 내지 20% w/w, 예를 들어 약 0.5 내지 10% w/w, 예를 들어 약 1.5% w/w의 농도로 상기 제형에 존재한다.
입에 국소 투여하기에 적합한 제형은, 향미 기제, 통상적으로 수크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸트 중 활성 성분을 포함하는 로젠지; 불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로즈 및 아카시아 중 활성 성분을 포함하는 알약; 및 적합한 액체 담체 중 활성 성분을 포함하는 구강 청결제를 포함한다.
직장 투여용 제형은, 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 기제를 갖는 좌제로서 존재할 수 있다.
폐내 또는 비강 투여에 적합한 제형은 예를 들어 0.1 내지 500 ㎛의 범위의 입자 크기(0.1 내지 500 ㎛의 범위에서, 예컨대 0.5 ㎛, 1 ㎛, 30 ㎛, 35 ㎛ 등으로 증가되는 입자 크기를 포함)를 갖고, 이는 폐포 주머니에 도달하도록 비강을 통한 빠른 흡입에 의해 또는 입을 통한 흡입에 의해 투여된다. 적합한 제형은 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 제형은 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있고, 다른 치료제, 예컨대 하기 기재된 바와 같이 질환의 치료 또는 예방에 이제까지 사용되던 화합물과 함께 전달될 수 있다.
질 투여에 적합한 제형은, 활성 성분 외에 적절한 것으로 당해 분야에 공지된 상기 담체를 함유하는 좌약, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포말 또는 분무 제형으로서 존재할 수 있다.
제형은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알 내에 포장될 수 있고, 사용 직전 주사하기 위한 무균 액체 담체, 예를 들어 물의 첨가만을 요구하는 냉동-건조(동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 상기 기재된 종류의 무균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 복용량 제형은 상기 본원에 언급된 바와 같은 활성 성분 일일 용량 또는 단위 일일 하위 용량, 또는 이의 적절한 분율을 함유하는 것이다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 활성 성분과 함께 수의학 담체를 포함하는 수의학 조성물을 추가로 제공한다. 수의학 담체는 조성물을 투여하기 위한 목적에 유용한 물질이고, 그렇지 않으면 수의학 분야에서 불활성이거나 허용가능한 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있고, 활성 성분과 상용될 수 있다. 이들 수의학 조성물은 비경구적으로, 경구적으로 또는 임의의 다른 목적 경로에 의해 투여될 수 있다.
조합 치료
화학식 I의 화합물은 본원에 기재된 질병 또는 질환, 예컨대 염증 또는 과증식성 질환(예를 들어, 암)의 치료를 위해 단독으로 또는 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 약학 조합 제제, 또는 조합 치료로서 양생법은 항과증식성 특성을 갖거나 과증식성 질환(예를 들어, 암)의 치료에 유용한 제 2 치료 화합물과 혼합된다. 약학 조합 제제 또는 양생법의 제 2 화합물은 바람직하게는 화학식 I의 화합물에 상보적으로 활성을 가짐으로써 서로에게 부정적인 영향을 주지 않는다. 상기 화합물은 의도된 목적에 대하여 효과적인 양으로 조합하여 적합하게 존재한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 화학식 I의 화합물을 예컨대 본원에 기재된 화학치료제와 조합으로 포함한다.
조합 치료는 동시에 또는 연속적인 양생법으로서 투여될 수 있다. 연속적으로 투여된 경우, 조합 치료는 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 복합 투여는 분리된 제제 또는 단일 약학 제제 및 어느 순서로 연이은 투여를 사용하는 공투여를 포함하고, 이는 2개의(또는 모든) 활성제가 이의 생물학적 활성을 동시에 행사하는 동안의 기간이 바람직하다.
임의의 상기 공투여된 약제의 적합한 투여량은 현재 사용되는 것이고 새로이 확인되는 약제 및 다른 화학 치료제 또는 치료의 조합 작용(상승효과)으로 인해 더 낮아질 수 있다.
조합 치료는 "상승효과" 및 "상승작용", 즉 함께 사용된 활성 성분들이 화합물을 따로 사용할 때 나타나는 효과의 합보다 더 클 경우 달성되는 효과를 제공할 수 있다. 상승작용 효과는 활성 성분이 (1) 첨가된 단위 투여량 제제를 공제제화하고 투여하거나 동시에 전달함으로써; (2) 별개의 제제로서 교대로 또는 평행하게 전달함으로써; 또는 (3) 일부 다른 식이 치료에 의해 수득될 수 있다. 다른 치료로 전달된 경우, 상승작용 효과는, 화합물이 예를 들어 개별적인 주사기에서의 다른 주사, 개별적인 알약 또는 캡슐, 또는 개별적인 투입으로 투여되거나 연속 전달된 경우, 수득될 수 있다. 일반적으로, 교대 치료 동안에는, 각 활성 성분의 효과적인 투여량은 연속적으로, 즉 순차적으로 투여되는 반면, 조합 치료에서는, 2개 이상의 활성 성분의 효과적인 투여량이 함께 투여된다.
항암 치료의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물은 예컨대 본원에 기재된 다른 화학치료, 호르몬 또는 항체 약제와 조합될 수 있을 뿐만 아니라 수술 치료 및 방사선 치료와 조합될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 조합 치료는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물 중 하나 이상의 투여 및 다른 암 치료 방법 중 하나 이상의 사용을 포함한다. 화학식 I의 화합물 및 다른 약학적으로 활성 화학치료제의 양, 및 투여의 상대 시간은 바람직한 조합 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다.
화학식 I의 화합물의 대사물질
또한, 본원에 기재된 화학식 I의 생체내 물질대사 생성물이 본원의 범주 내에 든다. 이러한 생성물은 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소 절단 등으로부터 야기될 수 있다. 따라서, 본 발명은, 본 발명의 화합물을 충분한 시간 동안 포유동물과 접촉시켜 이의 대사물질 생성물을 수득하는 단계를 포함하는 공정에 의해 생성된 화합물을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 대사물질을 포함한다.
대사물질 생성물은 전형적으로, 본 발명의 화합물의 방사선표지된 동위원소(예를 들어, 14C 또는 3H)를 제조하고, 이를 비경구적으로 동물, 예컨대 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이, 또는 인간에게 검출가능한 용량(예를 들어, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 투여하고, 대사가 발생하기에 충분한 시간(전형적으로 약 30 초 내지 30 시간)을 허용하고 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 이의 전환 생성물을 단리함으로써 확인된다. 이러한 생성물은 표지되어 있으므로 용이하게 단리된다(다른 것은 대사물질 중에 생존하는 에피토프를 결합할 수 있는 항체의 사용에 의해 단리됨). 대사물질 구조는 통상적인 방식, 예를 들어, MS, LCMS 또는 NMR 분석에 의해 측정된다. 일반적으로, 대사물질의 분석은 당업자에게 널리 공지된 통상적인 약물 대사 연구와 같은 방식으로 수행된다. 생체내에서 달리 발견되지 않는 한 대사물질 생성물은 본 발명의 화합물의 치료 용량에 대한 진단 분석에 유용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 상기 기재된 질병 및 질환의 치료에 유용한 물질을 함유하는 제품 또는 "키트"가 제공된다. 상기 키트는 화학식 I의 화합물을 포함하는 용기를 포함한다. 키트는 용기 위에 또는 용기와 관련된 라벨 또는 포장 삽입물을 추가로 포함할 수 있다. 용어 "포장 삽입물"은 치료 생성물의 시판중인 패키지 내에 통상적으로 포함된 설명서를 지칭하는데 사용되고, 이는 상기 치료 생성물의 사용에 관한 지시, 용법, 복용, 투여, 금기 및/또는 주의에 관한 정보를 함유한다. 적합한 용기는 예를 들어, 병, 바이알, 주사기, 블리스터 팩 등을 포함한다. 용기는 다양한 물질, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로 형성될 수 있다. 용기는 상태를 치료하는데 효과적인 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 제제를 보유할 수 있고 무균성 접근 포트(예를 들어, 용기는 피하 주사 바늘에 의해 찌를 수 있는 스토퍼를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있음)를 가질 수 있다. 조성물 중 적어도 하나의 활성제는 화학식 I의 화합물이다. 라벨 또는 포장 삽입물은 조성물이 암과 같은 선택의 상태를 치료하는데 사용됨을 나타낸다. 게다가, 라벨 또는 포장 삽입물은 치료된 환자가 과증식성 질환, 신경퇴화, 심장 비대, 통증, 편두통과 같은 질환, 또는 신경외상성 질병 또는 사건을 갖고 있음을 나타낼 수 있다. 하나의 실시양태에서, 라벨 또는 포장 삽입물은 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물이 비정상적 세포 성장으로부터 야기하는 질병을 치료하는데 사용될 수 있음을 나타낸다. 또한, 라벨 또는 포장 삽입물은 조성물이 다른 질환을 치료하는데 사용될 수 있음을 나타낼 수 있다. 다르게는, 또는 부가적으로, 제품은 약학적으로 허용가능한 완충액, 예컨대 주사를 위한 세균 성장 저지용 물(BWFI), 포스페이트-완충된 염수, 링거 용액 및 덱스트로즈 용액을 포함하는 제 2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 상기 제품은 시판중이고 사용자의 관점에서 바람직한 다른 물질, 예컨대 다른 완충액, 희석제, 충전제, 바늘 및 주사기를 추가로 포함할 수 있다.
키트는, 화학식 I의 화합물의 투여를 위한 지시 및 필요한 경우 제 2 약학 제제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트가 화학식 I의 화합물을 포함하는 제 1 조성물 및 제 2 약학 제제를 포함하는 경우, 키트는 이를 필요로 하는 환자에게 제 1 및 제 2 약학 조성물을 동시 투여, 순차 투여 또는 개별 투여를 위한 지시를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 키트는 화학식 I의 화합물의 고체 경구 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐의 전달에 적합하다. 상기 키트는 바람직하게는 다수의 단위 복용을 포함한다. 상기 키트는 이의 의도된 사용 주문에 맞추어진 복용량을 갖는 카드를 포함할 수 있다. 상기 키트의 일 예는 "블리스터 팩"이다. 블리스터 팩은 패키지 산업에서 널리 공지되어 있고 패키지 약학 단위 복용 형태에 광범위하게 사용되고 있다. 필요한 경우, 복용이 투여될 수 있는 치료 스케줄의 일자를 지정하기 위해, 예를 들어, 숫자, 문자 또는 다른 표식, 또는 달력 삽입의 형태로 기억 보조물이 제공될 수 있다.
하나의 실시양태에 따라, 키트는 (a) 본원에 함유된 화학식 I의 화합물을 갖는 제 1 용기; 및 임의적으로 (b) 본원에 함유된 제 2 약학 제제를 갖는 제 2 용기를 포함할 수 있고, 이때 제 2 약학 제제는 항-과증식성 활성을 갖는 제 2 화합물을 포함한다. 다르게는, 또는 부가적으로, 키트는 약학적으로-허용가능한 완충액, 예컨대 주사용 세균 성장 저지용 물(BWFI), 포스페이트-완충된 염수, 링거 용액 및 덱스트로즈 용액을 포함하는 제 3 용기를 추가로 포함할 수 있다. 상기 키트는 시판중이고 사용자의 관점에서 바람직한 다른 물질, 예컨대 다른 완충액, 희석제, 충전제, 바늘 및 주사기를 추가로 포함할 수 있다.
키트가 화학식 I의 조성물 및 제 2 치료제를 포함하는 다른 특정 실시양태에서, 키트는 별도의 조성물, 예컨대 분리된 병 또는 분리된 호일 패킷을 함유하기 위한 용기를 포함할 수 있지만, 별도의 조성물은 또한 단일 비분리된 용기 내에 함유될 수 있다. 전형적으로, 키트는 별도의 성분의 투여를 위한 지시를 포함한다. 키트 형태는, 별도의 성분이 바람직하게는 상이한 복용 형태(예를 들어, 경구 및 비경구)로 투여되거나, 상이한 복용 간격으로 투여되는 경우, 또는 처방의료진이 조합의 개별적인 성분의 적정을 하는 것이 바람직한 경우, 특히 유리하다.
화학식 I의 5-아자인다졸 화합물은 또한, 하기 넘버링된 구조를 갖는 피라졸로[4,3-c]피리딘으로 공지되어 있다.
Figure pct00056
화학식 I의 화합물은, 화학 분야에 널리 공지된 것과 유사한 공정을 포함하는 합성 경로(특히 본원에 함유된 설명에 비추어), 및 하기 문헌에 기재된 다른 헤테로사이클에 대한 것에 의해 합성될 수 있고, 각각의 문헌은 참고로 명시적으로 인용된다: 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors Katritzky and Rees, Elsevier, 1997, e.g. Volume 3]; [Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985)]; [Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, (1958)]; [Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31, (1990)]. 출발 물질은 일반적으로 화학 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼스(Aldrich Chemicals, 미국 위스콘신주 밀워키 소재)로부터 입수가능하거나 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조된다(예를 들어, 일반적으로 문헌[Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y.(1967-2006 ed.) 또는 [Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin](보충 자료 포함)(또한, 벨스테인(Beilstein) 온라인 데이타베이스를 통해 이용가능함)에 기재된 방법에 의해 제조됨).
화학식 I의 화합물 및 필요한 시약 및 중간체의 합성에 유용한 합성 화학 형질전환 및 보호기 방법론(보호 및 탈보호)은 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers(1989)]; [T. W. Greene and P. G .M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons(1999)]; 및 [L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons(1995) and subsequent editions thereof]에 기재된 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 개별적으로 또는 2개 이상, 예를 들어 5 내지 1,000개의 화합물, 또는 10 내지 100개의 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리로서 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 라이브러리는 조합적인 '분할 및 혼합' 접근에 의해 또는 용액상 또는 고체상 화학을 사용하는 다중 병렬 합성에 의해, 당업자에게 공지된 과정에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가 양상에 따르면, 2개 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 화합물 라이브러리가 제공된다.
일반적인 과정 및 실시예는 화학식 I의 화합물의 제조 방법의 예를 제공한다. 당업자는 다른 합성 경로가 화학식 I의 화합물의 합성하는데 사용될 수 있음을 인지할 것이다. 비록 특이적 출발 물질 및 시약이 도면, 일반적인 과정 및 실시예에서 도시 및 논의될지라도, 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공하기 위해 다른 출발 물질 및 시약이 용이하게 치환될 수 있다. 게다가, 본원에 기재된 방법에 의해 제조된 많은 예시적인 화합물은 당업자에게 널리 공지된 통상적인 화학을 사용하여 본원에 비추어 추가로 변형될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조에서, 중간체의 원격 작용기(예를 들어, 1차 또는 2차 아민)의 보호가 필요할 수 있다. 상기 보호에 대한 필요성은 원격 작용기의 특성 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 수 있다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시카본일(BOC), 벤질옥시카본일(CBz) 및 9-플루오렌일메틸렌옥시카본일(Fmoc)을 포함한다. 상기 보호에 대한 필요성은 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 보호기 및 이의 용도의 일반적인 설명을 위해, 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
분리 방법
화학식 I의 화합물의 제조 방법에서, 서로로부터 및/또는 출발 물질로부터 반응 생성물을 분리하는 것이 유리할 수 있다. 각각의 단계 또는 일련의 단계의 바람직한 생성물은 당해 분야에 통상의 기법에 의해 목적 균질도로 분리되고/되거나 정제된다. 전형적으로 이러한 분리는 다중상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피를 포함한다. 크로마토그래피는 예를 들어, 역상 및 정상; 크기 배제; 이온 교환; 고압, 중압 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 기구; 소규모 분석; 가상 이동층(SMB) 및 분취용 박층 또는 후층 크로마토그래피를 포함하는 많은 방법, 및 소규모 박층 및 플래시 크로마토그래피의 기법을 포함할 수 있다.
분리 방법의 또 다른 부류는, 목적 생성물에 결합하도록 또는 목적 생성물, 미반응된 출발 물질, 반응 부산물을 분리가능하도록 선택된 시약을 갖는 혼합물의 처리를 수반한다. 이러한 시약은 흡착제 또는 흡수제, 예컨대 활성탄, 분자 체, 이온 교환 매질 등을 포함한다. 다르게는, 시약은 염기성 물질의 경우 산, 산성 물질의 경우 염기, 결합 시약, 예컨대 항체, 결합 단백질, 선택적인 킬레이터, 예컨대 크라운 에테르, 또는 액체/액체 이온 추출 시약(LIX) 등일 수 있다. 물질의 특성에 따른 적합한 분리 방법의 선택은 예컨대, 증류 및 승화시의 비점 및 분자량, 크로마토그래피시의 극성 작용기의 존재 또는 부재, 다중상 추출시 산성 및 염기성 매질에서의 물질의 안정성 등을 포함한다.
부분입체이성질체 혼합물은 당업자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 물리적 화학적 차이에 기초하여 이의 개별적인 부분입체이성질체들로 분리될 수 있다. 광학이성질체는 광학이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물(예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알코올 또는 모셔산 클로라이드)로 반응시켜 부분입체이성질체 혼합물로 전환하는 단계, 부분입체이성질체를 분리하는 단계 및 개별적인 부분입체이성질체를 상응하는 순수 광학이성질체로 전환하는 단계(예를 들어, 가수분해)에 의해 분리될 수 있다. 또한, 본 발명의 일부 화합물은 아트로프이성질체(예를 들어, 치환된 바이아릴)일 수 있고 본 발명의 일부분으로서 간주된다. 또한, 광학이성질체는 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리될 수 있다.
단일 입체이성질체, 예를 들어 실질적으로 그의 입체이성질체가 없는 광학이성질체는, 예컨대 광학 활성 분해제를 사용하여 부분입체이성질체를 형성하는 방법을 사용하는 라세미 혼합물의 분해에 의해 수득될 수 있다(문헌[Eliel, E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]; [Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302]). 본 발명의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 임의의 적합한 방법, 예컨대, (1) 키랄 화합물을 사용한 이온성 부분입체이성질체 염의 형성, 및 분별 결정화 또는 다른 방법에 의한 분리; (2) 키랄 유도체화제를 사용한 부분입체이성질체 화합물의 형성, 부분입체이성질체의 분리, 및 순수 입체이성질체로의 전환; 및 (3) 키랄 조건하의 직접적인 실질적으로 순수하거나 농축된 입체이성질체의 분리에 의해 분리 및 단리될 수 있다. 문헌["Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology," Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York(1993)]을 참조한다.
방법 (1)하에서, 부분입체이성질체 염은 광학이성질체적으로 순수한 키랄 염기, 예컨대 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리크닌, α-메틸-β-페닐에틸아민(암페타민) 등을 산성 작용기, 예컨대 카복실산 및 설폰산을 갖는 비대칭 화합물과 반응시켜 형성할 수 있다. 부분입체이성질체 염은 분별 결정화 또는 이온성 크로마토그래피에 의해 분리 유도될 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체의 분리의 경우, 키랄 카복실산 또는 설폰산, 예컨대 캄포르설폰산, 타르타르산, 만델산 또는 락트산의 첨가는 위치입체이성질체 염의 형성을 야기할 수 있다.
다르게는, 방법 (2)에 의해, 분리된 기질을 키랄 화합물의 하나의 광학이성질체와 반응시켜 부분입체이성질체 쌍을 형성한다(문헌[E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic compound", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322]). 부분입체이성질체 화합물은, 비대칭 화합물을 광학이성질체적으로 순수한 키랄 유도체화제, 예컨대 멘틸 유도체와 반응시킨 후, 부분입체이성질체를 분리하고 가수분해하여 순수하거나 농축된 광학이성질체를 수득함으로써 형성될 수 있다. 광학 순도를 측정하는 방법은, 염기의 존재하에 키랄 에스터, 예컨대 멘틸 에스터, 예를 들어, (-) 멘틸 클로로포름에이트, 또는 모셔(Mosher) 에스터, 라세미 혼합물의 α-메톡시-α-(트라이플루오로메틸)페닐 아세테이트(문헌[Jacob III. J. Org. Chem.(1982) 47:4165])를 제조하는 단계 및 2개의 아트로프이성질체성 광학이성질체 또는 부분입체이성질체의 존재에 대한 1H NMR 스펙트럼을 분석하는 단계를 포함한다. 아트로프이성질체성 화합물의 안정한 부분입체이성질체는, 아트로프이성질체성 나프틸-이소퀴놀린의 분리 방법(국제특허출원공개 제 96/15111 호)에 따라 정상 및 역상 크로마토그래피에 의해 분리 및 단리될 수 있다. 방법 (3)에 의하면, 2개의 광학이성질체의 라세미 혼합물은 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다(문헌["Chiral Liquid Chromatocgaphy"(1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York]; [Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378]). 농축된 또는 정제된 거울상 이성질체는, 비대칭 탄소 원자를 가진 다른 키랄 분자를 구별하는데 사용되는 방법, 예컨대 광학 회전 및 원편광 이색성에 의해 구별될 수 있다.
일반적인 제조 절차
반응식 1
Figure pct00057
반응식 1은 화합물 5의 일반적인 합성을 보여준다. 비제한적으로, 6-클로로-5-아자인다졸 1로부터 출발하고, 부흐발트(Buchwald), 골드버그(Goldberg) 또는 친핵성 방향족 치환(SnAr) 반응을 통해 치환된 6-클로로 N-피리딜 5-아자인다졸(Y = Z = CH) 2가 제조된다. 다양한 아민에 의한 SnAr 반응으로 또는 전이 금속 촉매 존재/부재 하에 C-C 결합 형성 반응으로 R2 기를 도입하여 화합물 4를 제공한다. 달리, 화합물 4는, 피리딘 전구체 상에 이미 도입된 Ra 기와 함께 6-클로로-5-아자인다졸 1로부터 직접 제조될 수 있다. 연속적인 슈틸레(Stille) 또는 스즈키(Suzuki) 반응에 이은 탈보호는 다양한 R1, Ra 치환체를 갖는 목적 화합물 5를 제공한다. 대안적인 순서로, 화합물 5는, 화합물 2로부터 출발하고 3개 또는 4개의 단계 합성을 통해 달성될 수 있다. 먼저, 스태닐화를 통한 R1 기의 도입 후, 보론산/에스터를 이용한 슈틸레 반응 또는 스즈키 반응으로 화합물 3을 제공한다. 두번째로, Ra 기의 첨가는, 다양한 아민에 의한 SnAr 반응으로 또는 전이 금속 촉매 존재/부재 하에 C-C 결합 형성 반응으로 달성할 수 있다. 마지막으로, 산성, 염기성, 산화 또는 환원 조건 하에서, 탈보호로써 화합물 5를 제공할 수 있다. 유사하게, 치환된 N-피리미딘일 5-아자인다졸(Y = N, Z = CH) 및 치환된 N-피라진일 5-아자인다졸(Y = CH, Z =N) 5가 합성될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00058
반응식 2는 화합물 5의 일반적인 합성을 보여준다. 염기성 또는 산성 조건 하에서의 6-클로로-5-아자인다졸 1의 보호는 화합물 6을 제공할 수 있다. 달리 6-위치는 다른 할로, 예컨대 Br 또는 I, 또는 이탈기일 수 있다. 보호기(PG)는, 비제한적으로, 테트라하이드로피란일, 2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸 또는 아세틸 기, 또는 문헌에 공지된 다른 질소-보호기를 포함한다. 화합물 6으로부터 출발하는 연속적인 스태닐화 반응에 이은 슈틸레 반응은 화합물 8을 제공할 수 있다. 화합물 9는 산성 및 염기성 조건을 통해 보호기를 제거하여 제조될 수 있다. 비제한적으로, 6-클로로-5-아자인다졸 9로부터 출발하고, 부흐발트, 골드버그 또는 친핵성 방향족 치환(SnAr) 반응을 통해 치환된 N-피리딜 5-아자인다졸 3이 합성될 수 있다. 다양한 아민에 의한 SnAr 반응으로 또는 전이 금속 촉매 존재/부재 하에 C-C 결합 형성 반응으로 Ra 기를 도입하고, 이어서 탈보호하여 화합물 5를 제공한다.
반응식 3
Figure pct00059
반응식 3은 화합물 12의 일반적인 합성을 보여준다. 비제한적으로, 6-클로로-5-아자인다졸 9로부터 출발하고, 부흐발트, 골드버그 또는 친핵성 방향족 치환(SnAr) 반응을 통해 화합물 10이 합성될 수 있다. 적합한 조건 하에서 화합물 10의 시안화는 화합물 13을 제공한다. Ra 기의 도입은, 다양한 아민에 의한 SnAr 반응으로 또는 전이 금속 촉매 존재/부재 하에 C-C 결합 형성 반응으로 달성될 수 있다. 다양한 조건 하에서의 연속적인 탈보호는 화합물 12를 제공할 수 있다. 달리, 화합물 12는 먼저 Ra 기, 이어서 Rb 기를 도입하는 상이한 순서를 통해 제조될 수 있다.
반응식 4
Figure pct00060
반응식 4는 화합물 15, 18 및 19의 일반적인 합성을 보여준다. 비제한적으로, 화합물 14로부터 출발하는 부흐발트, 골드버그 또는 친핵성 방향족 치환(SnAr) 반응 후, 이어서 필요한 경우 적합한 조건 하의 탈보호 반응을 통해 화합물 15가 합성될 수 있다. 비닐 기의 도입은 스즈키 또는 슈틸레 반응을 통해 달성하여 화합물 16을 제공할 수 있다. 화합물 16의 1단계 또는 다단계적인 산화 분열을 통해 알데하이드 17을 제공할 수 있다. 후속적인 불소화 또는 환원 반응에 이어서 필요한 경우 적합한 조건 하의 탈보호 반응은 화합물 18 또는 19를 제공할 수 있다.
실시예
실시예 1 6-(1-에틸피라졸-4-일)-1-(6-피페라진-1-일-2-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘 101
단계 A: 6-클로로-1-(6-플루오로-2-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘의 제조
Figure pct00061
방법 I: 다이메틸 설폭사이드 50.0 mL 중의 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(3.78 g, 24.6 mmol), 세슘 카보네이트(16.1 g, 49.2 mmol) 및 2,6-다이플루오로피리딘(3.40 g, 29.5 mmol)의 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물에 부어 켄칭하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(25%EtOAc에서 EtOAc/헵탄 용리됨)로 정제하여 목적 생성물 3.2 g을 52% 수율로 수득하였다. MS(ESI) m/z: 249.2 [M+H]+
방법 II: 1,4-다이옥산(10 mL) 중의 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(13.778 mmol, 2115.9 mg), 2-브로모-6-플루오로-피리딘(15.156 mmol, 2667.3 mg), N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(13.778 mmol; 1.215 g; 1.37 mL), 구리 요오다이드(13.778 mmol; 2650.5 mg), 및 칼륨 카보네이트(15.156 mmol; 2.12 g)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지시키고, 이어서 밀폐시키고, 100℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고; 잔사를 실리카 상에서 정제하고, 헵탄 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리하여 6-클로로-1-(6-플루오로-2-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘을 황백색 고체(1.90g, 55%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 249 [M+H]+
단계 B: 3급-부틸 4-[6-(6-클로로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-피리딜]피페라진-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00062
다이메틸 설폭사이드(3.0 mL) 중의 6-클로로-1-(6-플루오로-2-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘(100 mg, 0.40 mmol) 및 1-N-Boc-피페라진(380 mg, 2.0 mmol)의 용액을 95℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(EtOAc/헵탄_25%EtOAc)로 정제하여 목적 생성물 110 mg을 66% 수율로 수득하였다. MS(ESI) m/z: 415.1 [M+H]+
단계 C: 6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-1-(6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure pct00063
압력 튜브 내에서, 아세토나이트릴(10 mL) 중의 3급-부틸 4-[6-(6-클로로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-피리딜]피페라진-1-카복실레이트(0.5112 mmol; 212.1 mg), 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸(1.022 mmol; 227.1 mg), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(0.05112 mmol; 42.6 mg), 칼륨 아세테이트 하이드레이트(0.7668 mmol; 0.77 mL) 및 나트륨 카보네이트 데카하이드레이트(0.7668 mmol; 0.77 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 150℃에서 15분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 0 내지 6% MeOH로 용리되는 실리카 상에서 정제하여 3급-부틸 4-(6-(6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 어두운 갈색 고체로서 수득하였다.
DCM(5 mL) 및 TFA(5 mL) 중의 3급-부틸 4-(6-(6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(0.2486 mmol; 118 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-1-(6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 101(47.5mg, 50%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.15 - 9.11(s, 1H), 8.67 - 8.65(s, 1H), 8.54 - 8.51(s, 1H), 8.27 - 8.24(s, 1H), 7.91 - 7.88(s, 1H), 7.78 - 7.72(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.18(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.80 - 6.74(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.17(q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.65 - 3.56(m, 4H), 2.96 - 2.86(m, 4H), 1.46 - 1.41(t, J = 7.3 Hz, 3H); MS(ESI) m/z: 375.1 [M+H]+
실시예 2 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 102
하기 구조를 갖는 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 바와 같은 절차를 따라, 두 단계에 걸쳐 102를 황백색 고체(174 mg, 32%)로서 수득하였다.
Figure pct00064
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.17 - 9.07(s, 1H), 8.71 - 8.57(s, 1H), 8.56 - 8.47(s, 1H), 8.26 - 8.15(s, 1H), 7.91 - 7.82(s, 1H), 7.80 - 7.69(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.15(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81 - 6.73(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.82(s, 3H), 3.66 - 3.52(m, 4H), 2.96 - 2.85(m, 4H); MS(ESI) m/z: 361.2 [M+H]+
실시예 3 1-(6-(1,4-다이아제판-1-일)피리딘-2-일)-6-(5-이소프로필피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 103
1,4-다이아제판으로부터 출발하고 실시예 8에 기술된 절차를 따라, 103을 황백색 고체(29.4 mg, 24%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.36 - 9.28(s, 1H), 9.09 - 9.04(d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.03 - 9.01(s, 1H), 8.66 - 8.61(s, 1H), 8.59 - 8.55(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.30 - 8.24(t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.65(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.16(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.65 - 6.58(d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.93 - 3.72(dt, J = 10.0, 5.5 Hz, 4H), 3.12 - 3.03(dt, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.99 - 2.90(m, 2H), 2.73 - 2.66(m, 2H), 1.91 - 1.80(m, 2H), 1.33 - 1.30(d, J = 6.9 Hz, 6H); MS(ESI) m/z: 414.1 [M+H]+
실시예 4 6-(5-에틸피리딘-3-일)-1-(6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 104
6-(5-에틸피리딘-3-일)-1-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 및 피페라진으로부터 출발하고 실시예 8에 기술된 절차를 따라, 104를 2 단계를 거쳐 황백색 고체(22.3 mg, 18%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.35 - 9.27(s, 1H), 9.16 - 9.08(d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.08 - 9.01(s, 1H), 8.67 - 8.59(s, 1H), 8.57 - 8.50(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.30 - 8.21(s, 1H), 7.85 - 7.73(m, 2H), 7.66 - 7.44(m, 2H), 7.28 - 7.23(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 - 6.78(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.65 - 3.57(m, 4H), 2.98 - 2.81(m, 4H), 2.79 - 2.70(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.75 - 1.52(m, 3H), 1.32 - 1.24(t, J = 7.6 Hz, 3H).; MS(ESI) m/z: 386.2 [M+H]+
실시예 5 6-(5-이소프로필피리딘-3-일)-1-(6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 105
피페라진으로부터 출발하고 실시예 8에 기술된 절차를 따라, 105를 황백색 고체(26.6 mg, 22%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.37 - 9.27(s, 1H), 9.12 - 9.06(d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.05 - 9.02(s, 1H), 8.67 - 8.62(s, 1H), 8.60 - 8.55(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 - 8.27(t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.72(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.21(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.86 - 6.77(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.58(m, 4H), 3.12 - 3.03(dt, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.93 - 2.82(m, 4H), 1.34 - 1.30(d, J = 6.9 Hz, 6H); MS(ESI) m/z: 400.2 [M+H]+
실시예 6 1-(6-(6-(5-에틸피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-6-올 106
6-(5-에틸피리딘-3-일)-1-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 및 1,4-다이아제판-6-올로부터 출발하고 실시예 8에 기술된 절차를 따라, 106을 황백색 고체(49.4 mg, 12%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 416.1 [M+H]+
실시예 7 (R)-1-(6-(6-(5-이소프로필피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-아민 107
3급-부틸 N-[(3R)-3-피페리딜]카바메이트로부터 출발하고 실시예 8에 기술된 절차를 따라, 107을 2 단계를 거쳐 황백색 고체(33.5 mg, 27%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.38 - 9.29(s, 1H), 9.14 - 9.09(d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.06 - 9.00(s, 1H), 8.67 - 8.61(s, 1H), 8.60 - 8.55(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 - 8.30(s, 1H), 7.79 - 7.70(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.14(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 - 6.78(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.31 - 4.13(m, 3H), 3.13 - 3.04(dt, J = 13.7, 6.6 Hz, 3H), 2.87 - 2.79(m, 1H), 2.80 - 2.72(m, 2H), 1.96 - 1.75(m, 2H), 1.68 - 1.52(dd, J = 24.1, 11.8 Hz, 2H), 1.33 - 1.30(d, J = 7.0 Hz, 7H); MS(ESI) m/z: 414.1 [M+H]+
실시예 8 (3S)-1-[6-[6-(5-이소프로필-3-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]피페리딘-3-아민 108
단계 A: 3-브로모-5-이소프로펜일-피리딘의 제조
Figure pct00065
압력 튜브 내에서, 2-이소프로펜일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(4.9998 mmol; 840.0 mg; 0.940 mL) 중의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물 98.0 질량%, 칼륨 아세테이트 하이드레이트(7.4997 mmol; 3.7 mL), 나트륨 카보네이트 데카하이드레이트(7.4997 mmol; 3.7 mL), 아세토나이트릴(15 mL) 및 3,5-다이브로모피리딘(4.9998 mmol; 1184.4 mg)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 120℃에서 3분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 0 내지 10% MeOH로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 3-브로모-5-이소프로펜일-피리딘을 어두운 갈색 고체(512.6mg, 52%)로서 수득하였다.
단계 B: 3-(프로프-1-엔-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘의 제조
Figure pct00066
압력 튜브 내에서, 1,4-다이옥산(15 mL) 중의 3-브로모-5-이소프로펜일-피리딘 3-브로모-5-이소프로펜일-피리딘(5.1767 mmol; 1025.3 mg), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(7.7651 mmol; 1972 mg), 칼륨 아세테이트(7.7651 mmol; 762.10 mg), 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(0.25884 mmol; 216 mg)의 혼합물을 질소로 1분 동안 퍼지시키고, 이어서 밀폐시키고, 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 물, 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 이어서 농축시켜서 3-(프로프-1-엔-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 C: 1-(6-플루오로피리딘-2-일)-6-(5-이소프로필피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘의 제조
Figure pct00067
압력 튜브 내에서, 아세토나이트릴(10 mL) 중의 6-클로로-1-(6-플루오로-2-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘(1.759 mmol; 437.3 mg), 3-이소프로펜일-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 (2.638 mmol; 646.6 mg), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(0.1759 mmol; 147 mg), 칼륨 아세테이트 하이드레이트(2.638 mmol; 1.3 mL) 및 나트륨 카보네이트(2.638 mmol; 1.3 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 150℃에서 5분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 0 내지 6% MeOH로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 1-(6-플루오로-2-피리딜)-6-(5-이소프로펜일-3-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘을 제공하였다.
250mL 환저 플라스크 내의 에탄올(50 mL) 중의 상기 1-(6-플루오로-2-피리딜)-6-(5-이소프로펜일-3-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘의 용액에 펄만(Pearlman's) 촉매(0.3523 mmol; 247.4 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 진공처리하고, 수소 벌룬으로 연결하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 0 내지 5% MeOH로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 1-(6-플루오로피리딘-2-일)-6-(5-이소프로필피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(479.2 mg, 82%)을 수득하였다.
단계 D: 3급-부틸 N-[(3S)-1-[6-[6-(5-이소프로필-3-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트
Figure pct00068
밀폐된 압력 바이알 내에서, 1-메틸-2-피롤리딘온(3 mL) 중의 1-(6-플루오로-2-피리딜)-6-(5-이소프로필-3-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘(0.3032 mmol; 120.0 mg), 3급-부틸 N-[(3S)-3-피페리딜]카바메이트(0.9095 mmol; 182.2 mg), 및 N-메틸모폴린(3.032 mmol; 310 mg; 0.337 mL)의 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 EtOAc 및 물로 분배하였다. 유기 층을 농축시켜서 3급-부틸 N-[(3S)-1-[6-[6-(5-이소프로필-3-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
DCM(5 mL) 및 TFA(5 mL) 중의 상기 3급-부틸 N-[(3S)-1-[6-[6-(5-이소프로필-3-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트를 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 108(33.9 mg, 37%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.35 - 9.30(s, 1H), 9.13 - 9.10(d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.06 - 9.02(s, 1H), 8.66 - 8.61(s, 1H), 8.58 - 8.55(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 - 8.31(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.70(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.17(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 - 6.78(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.32 - 4.14(dd, J = 37.4, 11.8 Hz, 2H), 3.12 - 3.01(td, J = 12.8, 5.7 Hz, 2H), 2.87 - 2.70(ddd, J = 15.5, 13.1, 7.6 Hz, 2H), 1.96 - 1.74(m, 2H), 1.64 - 1.51(dd, J = 24.5, 11.5 Hz, 2H), 1.33 - 1.31(d, J = 7.0 Hz, 6H); MS(ESI) m/z: 414.1 [M+H]+
실시예 9 5-[1-(6-피페라진-1-일-2-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]티아졸 109
다이메틸 설폭사이드 2.0 mL 중의 5-[1-(6-플루오로-2-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]티아졸(50 mg, 0.17 mmol) 및 1-N-boc-피페라진(175 mg, 0.921 mmol)의 용액을 95℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켜서 하기 구조의 3급-부틸 4-[6-(6-티아졸-5-일피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-피리딜]피페라진-1-카복실레이트를 제공하였다:
Figure pct00069
.
다이옥산 내 염화 수소(4 mol/l)(1.5 mL, 6.0 mmol) 중의 3급-부틸 4-[6-(6-티아졸-5-일피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-피리딜]피페라진-1-카복실레이트 및 다이옥산 1.0 mL의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시켰다. 조질 생성물을 역상 HPLC에 적용하여 109(44 mg)를 72% 수율로 수득하였다. MS(ESI) m/z: 364.1. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.20(d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.94(s, 1H), 8.64 - 8.59(m, 1H), 8.43(s, 1H), 7.77(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.65 - 3.57(m, 4H), 2.96 - 2.88(m, 4H)
실시예 10 (3R)-1-[6-(6-티아졸-5-일피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-피리딜]피페리딘-3-아민 110
실시예 9에서의 제조 절차를 따라, 110을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 378.1. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.19(d, J = 13.5 Hz, 2H), 8.96(s, 1H), 8.60(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.74(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.22(dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 2H), 3.15 - 3.04(m, 1H), 2.91 - 2.74(m, 2H), 2.00 - 1.90(m, 1H), 1.90 - 1.80(m, 1H), 1.79 - 1.50(m, 3H), 1.41 - 1.27(m, 1H).
실시예 11 6-(5-사이클로프로필피리딘-3-일)-1-(6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 111
6-(5-사이클로프로필피리딘-3-일)-1-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 및 피페라진으로부터 출발하고 실시예 8에 기술된 절차를 따라, 111을 황백색 고체(41.7 mg, 31%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.33 - 9.28(s, 1H), 9.06 - 8.99(d, J = 2.5 Hz, 2H), 8.66 - 8.61(s, 1H), 8.50 - 8.45(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 - 8.03(t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.73(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.20(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 - 6.76(d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.65 - 3.56(m, 4H), 2.94 - 2.84(m, 4H), 2.13 - 2.04(m, 1H), 1.12 - 1.04(m, 2H), 0.88 - 0.81(m, 2H); MS(ESI) m/z: 398.2 [M+H]+
실시예 12 6-(5-사이클로프로필피리딘-3-일)-1-(6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 112
6-(5-사이클로프로필피리딘-3-일)-1-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 및 1,4-다이아제판으로부터 출발하고 실시예 8에 기술된 절차를 따라, 112를 황백색 고체(30.9 mg, 22%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.37 - 9.25(s, 1H), 9.04 - 8.98(s, 2H), 8.67 - 8.59(s, 1H), 8.51 - 8.45(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 - 7.99(t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.74 - 7.66(dd, J = 14.5, 6.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.15(t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.65 - 6.58(d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.90 - 3.73(dt, J = 10.0, 5.5 Hz, 4H), 3.00 - 2.91(m, 2H), 2.75 - 2.65(dd, J = 13.3, 7.3 Hz, 2H), 2.12 - 2.04(m, 1H), 1.91 - 1.81(m, 2H), 1.12 - 1.03(m, 2H), 0.88 - 0.81(m, 2H).; MS(ESI) m/z: 412.2 [M+H]+
실시예 13 (S)-1-(6-(3-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-6-(5-(옥세탄-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 113
1-(6-플루오로피리딘-2-일)-6-(5-(옥세탄-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 및 (S)-2-메틸피페라진으로부터 출발하고 실시예 8에 기술된 절차를 따라, 113을 황백색 고체(26.3 mg, 24%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.39 - 9.28(m, 1H), 9.20 - 9.11(d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.11 - 9.02(s, 1H), 8.72 - 8.61(m, 2H), 8.60 - 8.53(t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.67(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.18(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.87 - 6.76(d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.08 - 4.98(dd, J = 8.2, 6.2 Hz, 2H), 4.76 - 4.68(t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.48 - 4.35(m, 1H), 4.28 - 4.13(dd, J = 20.9, 11.0 Hz, 2H), 3.06 - 2.88(ddd, J = 19.7, 14.7, 7.1 Hz, 2H), 2.87 - 2.73(m, 2H), 2.60 - 2.53(m, 1H), 2.39 - 2.31(d, J = 7.7 Hz, 1H), 1.09 - 0.99(dd, J = 14.9, 6.2 Hz, 3H); MS(ESI) m/z: 428.2 [M+H]+
실시예 14 6-(5-(옥세탄-3-일)피리딘-3-일)-1-(6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 114
1-(6-플루오로피리딘-2-일)-6-(5-(옥세탄-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 및 피페라진으로부터 출발하고 실시예 8에 기술된 절차를 따라, 114를 황백색 고체(14.3 mg, 13%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.36 - 9.31(s, 1H), 9.20 - 9.14(d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.10 - 9.05(s, 1H), 8.70 - 8.62(m, 2H), 8.57 - 8.52(t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.74(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.22(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 - 6.78(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.08 - 5.00(dd, J = 8.3, 6.1 Hz, 2H), 4.77 - 4.70(t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.47 - 4.38(m, 1H), 3.65 - 3.56(m, 4H), 2.99 - 2.75(m, 4H).; MS(ESI) m/z: 414.2 [M+H]+
실시예 15 1-(6-(6-(5-사이클로프로필피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-6-올 115
6-(5-사이클로프로필피리딘-3-일)-1-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 및 1,4-다이아제판-6-올로부터 출발하고 실시예 8에 기술된 절차를 따라, 115를 황백색 고체(25.1 mg, 17%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.31 - 9.27(s, 1H), 9.07 - 9.00(dd, J = 16.3, 6.5 Hz, 2H), 8.65 - 8.59(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.48 - 8.44(t, J = 2.8 Hz, 1H), 8.09 - 8.03(t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.67(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.14(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.73 - 6.68(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.82 - 4.73(s, 1H), 4.03 - 3.87(m, 3H), 3.74 - 3.57(m, 2H), 3.02 - 2.93(t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.87 - 2.75(dd, J = 13.8, 3.8 Hz, 1H), 2.70 - 2.60(dd, J = 13.8, 5.9 Hz, 1H), 2.15 - 2.03(m, 1H), 1.10 - 1.02(m, 2H), 0.92 - 0.82(m, 2H); MS(ESI) m/z: 428.2 [M+H]+
실시예 16 1-(6-(6-(5-(옥세탄-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-6-올 116
1-(6-플루오로피리딘-2-일)-6-(5-(옥세탄-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 및 1,4-다이아제판-6-올로부터 출발하고 실시예 8에 기술된 절차를 따라, 116을 황백색 고체(7.2 mg, 6%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.35 - 9.29(s, 1H), 9.23 - 9.16(dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 9.11 - 9.04(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.77 - 8.62(m, 2H), 8.55 - 8.46(dd, J = 15.4, 8.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.67(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.16(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 - 6.68(dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 5.69 - 5.45(d, J = 72.4 Hz, 1H), 5.06 - 5.00(dd, J = 8.1, 6.2 Hz, 1H), 4.81 - 4.70(dd, J = 13.5, 6.7 Hz, 2H), 4.48 - 4.40(m, 1H), 4.06 - 3.85(dd, J = 32.4, 13.9 Hz, 3H), 3.74 - 3.53(m, 2H), 3.00 - 2.93(d, J = 2.3 Hz, 2H), 2.83 - 2.77(dd, J = 13.8, 3.8 Hz, 1H), 2.70 - 2.62(dd, J = 13.2, 6.0 Hz, 1H); MS(ESI) m/z: 444.2 [M+H]+
실시예 17 (S)-1-(3-클로로-6-(6-(5-에틸피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-아민 117
단계 A: 2-[(6-클로로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메톡시]에틸-트라이메틸-실란
Figure pct00070
다이클로로메탄(50 mL) 중의 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(12.82 mmol; 1968 mg)의 혼합물에 N,N-다이이소프로필에틸아민(38.45 mmol, 6.7 mL)을 첨가하였다. 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(19.22 mmol; 3205 mg; 3.40 mL)를 이어서 실온에서 적가하였다. 생성 혼합물을 밤새 교반시켰다. 혼합물을 DCM 및 물로 분배시켰다. 유기 층을 농축시켜서 잔사를 DCM 중의 0 내지 6% MeOH로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 2-[(6-클로로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메톡시]에틸-트라이메틸-실란(590 mg, 13%)을 제공하였다.
단계 B: 트라이메틸-[2-[[6-(5-비닐-3-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]메톡시]에틸]실란
Figure pct00071
압력 튜브 내에서, 아세토나이트릴(10 mL) 중의 2-[(6-클로로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메톡시]에틸-트라이메틸-실란(1.074 mmol; 304.8 mg), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5-비닐-피리딘(1.611 mmol; 372.3 mg), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(0.1074 mmol; 89.5 mg), 칼륨 아세테이트(1.611 mmol; 1.6 mL) 및 나트륨 카보네이트(1.611 mmol; 1.6 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 150℃에서 5분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 0 내지 6% MeOH로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 트라이메틸-[2-[[6-(5-비닐-3-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]메톡시]에틸]실란(543.4 mg, 86%)을 제공하였다.
단계 C: 6-(5-에틸-3-피리딜)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure pct00072
250mL 환저 플라스크 내의 에탄올(50 mL) 중의 트라이메틸-[2-[[6-(5-비닐-3-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]메톡시]에틸]실란(543.4 mg)의 용액에 펄만(Pearlman's) 촉매(0.1850 mmol; 129.9 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 수소 벌룬으로 연결하여 진공처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시켰다. 잔사를 실리카 상에서 정제하여 DCM 중의 0 내지 5% MeOH로 용리하는 2-[[6-(5-에틸-3-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트라이메틸-실란(87 mg, 27%)을 제공하였다.
1,4-다이옥산 내 염화 수소(4.0 M)(20 mmol; 5 ml) 중의 2-[[6-(5-에틸-3-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트라이메틸-실란(0.2456 mmol; 106.8 mg) 및 애니솔(1.228 mmol; 133 mg; 0.134 ml)의 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 연결하여 6-(5-에틸-3-피리딜)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(~95.9 mg)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 D: 1-(5-클로로-6-플루오로-2-피리딜)-6-(5-에틸-3-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure pct00073
1,4-다이옥산(10 mL) 중의 상기 6-(5-에틸-3-피리딜)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(0.264 mmol; 95.9 mg) 및 6-브로모-3-클로로-2-플루오로-피리딘(0.396 mmol; 83.4 mg)의 용액에, 질소 하에서 세슘 카보네이트(0.528 mmol; 172 mg), 잔포스(0.0449 mmol; 26.0 mg), 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.0264 mmol; 24.2 mg)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 압력 튜브 내에서 밀폐시키고, 100℃에서 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과 케이크를 DCM으로 세척하였다. 여액을 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 0 내지 6%로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 1-(5-클로로-6-플루오로-2-피리딜)-6-(5-에틸-3-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘(54.9 mg, 59%)을 제공하였다.
단계 E: 3급-부틸 N-[(3S)-1-[3-클로로-6-[6-(5-에틸-3-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트
Figure pct00074
밀폐된 압력 바이알 내에서, 1-메틸-2-피롤리딘온(3 mL) 중의 1-(5-클로로-6-플루오로-2-피리딜)-6-(5-에틸-3-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘(0.155 mmol; 54.9 mg), 3급-부틸 N-[(3S)-3-피페리딜]카바메이트(0.466 mmol; 93.2 mg), 및 N-메틸모폴린(1.55 mmol; 159 mg; 0.172 mL)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 물에 부었다. 침전물을 여과를 통해 수집하고, 고 진공 하에서 건조하여 3급-부틸 N-[(3S)-1-[3-클로로-6-[6-(5-에틸-3-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트(66.6 mg, 80%)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
메탄올(10 mL) 중의 3급-부틸 N-[(3S)-1-[3-클로로-6-[6-(5-에틸-3-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트(0.0446 mmol; 23.8 mg)의 용액에 1,4-다이옥산(5 mL) 중의 4.0 M의 염산을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 117(7.0 mg, 33%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.36 - 9.31(s, 1H), 9.18 - 9.11(m, 2H), 8.74 - 8.65(s, 1H), 8.58 - 8.52(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.34 - 8.30(s, 1H), 8.02 - 7.97(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.55(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.95 - 3.81(dd, J = 27.5, 10.2 Hz, 2H), 3.06 - 2.97(t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.93 - 2.84(t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.81 - 2.72(m, 3H), 1.98 - 1.90(d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.89 - 1.80(d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.79 - 1.68(d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.68 - 1.48(s, 2H), 1.31 - 1.26(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.26 - 1.20(m, 1H); MS(ESI) m/z: 434.2 [M+H]+
실시예 18 1-(6-(1,4-다이아제판-1-일)피리딘-2-일)-6-(5-(옥세탄-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 118
1-(6-플루오로피리딘-2-일)-6-(5-(옥세탄-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 및 1,4-다이아제판으로부터 출발하고 실시예 8에 기술된 절차를 따라, 118을 황백색 고체(22.8 mg, 18%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.36 - 9.33(s, 1H), 9.18 - 9.13(t, J = 4.0 Hz, 1H), 9.10 - 9.05(s, 1H), 8.68 - 8.62(d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.55 - 8.50(s, 1H), 7.74 - 7.69(dd, J = 13.8, 5.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.18(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.65 - 6.61(d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.07 - 5.00(dd, J = 8.3, 6.1 Hz, 2H), 4.76 - 4.69(t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.48 - 4.36(m, 1H), 3.90 - 3.83(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.83 - 3.77(d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.01 - 2.93(m, 2H), 2.75 - 2.69(m, 2H), 1.89 - 1.83(m, 2H); MS(ESI) m/z: 428.2 [M+H]+
실시예 19 3-메틸-5-[1-(6-피페라진-1-일-2-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]이소티아졸 119
N,N-다이메틸아세트아미드 1.0 mL 중의 3급-부틸 4-[6-(6-클로로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-피리딜]피페라진-1-카복실레이트(120 mg, 0.290 mmol) 및 팔라듐(0) 테트라키스(트라이페닐포스핀)(34 mg, 0.0290 mmol)의 용액에 트라이부틸-(3-메틸이소티아졸-5-일)스탠난(224 mg, 0.579 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 45분 동안 마이크로파 조사 하에서(바이오타지 인코포레이션) 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 조질 생성물을 EtOAc로 희석시키고, 이어서 물로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(20%EtOAc에서 EtOAc/헵탄으로 용리됨)로 정제하여 3급-부틸 4-[6-[6-(3-메틸이소티아졸-5-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]피페라진-1-카복실레이트(65 mg)를 47% 수율로 제공하였다:
Figure pct00075
1,4-다이옥산 내 염화 수소(4 mol/l)(2.0 ml, 8.0 mmol) 중의 3급-부틸 4-[6-[6-(3-메틸이소티아졸-5-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]피페라진-1-카복실레이트(65 mg, 0.136 mmol) 및 1,4-다이옥산 1.0 mL를 함유하는 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 조질 생성물을 역상 HPLC에 가하여 118(13 mg)을 25% 수율로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.22(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.64(s, 1H), 7.78(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.24(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82(d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.65 - 3.58(m, 4H), 2.98 - 2.90(m, 4H). MS(ESI) m/z: 378.1.
실시예 20 5-[1-[6-(1 4-다이아제판-1-일)-2-피리딜]피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-3-메틸-이소티아졸 120
실시예 19의 제조 절차를 따라, 120을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 392.1. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.22(s, 1H), 8.92(d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.64(s, 1H), 7.74 - 7.67(m, 1H), 7.54(s, 1H), 7.17(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.64(d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.86(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.83 - 3.76(m, 2H), 3.04 - 2.97(m, 2H), 2.73(t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.90(dd, J = 11.6, 5.8 Hz, 2H).
실시예 21 (S)-1-(6-(6-(5-에틸피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-6-올 121
라세미체 1-(6-(6-(5-에틸피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-6-올(30 mg)을 키랄 HPLC로 정제하여 광학이성질체 121을 황백색 고체(7.9 mg, 26%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.35 - 9.28(s, 1H), 9.16 - 9.10(t, J = 4.0 Hz, 1H), 9.07 - 9.04(s, 1H), 8.67 - 8.61(s, 1H), 8.56 - 8.50(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.33 - 8.28(s, 1H), 7.74 - 7.68(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.17(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.74 - 6.69(t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.91 - 4.77(s, 1H), 4.06 - 3.86(m, 3H), 3.75 - 3.57(m, 2H), 3.04 - 2.96(m, 2H), 2.86 - 2.63(m, 4H), 1.31 - 1.25(t, J = 7.6 Hz, 3H); MS(ESI) m/z: 416.1 [M+H]+
실시예 22 (R)-1-(6-(6-(5-에틸피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-6-올 122
라세미체 1-(6-(6-(5-에틸피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-6-올(30 mg)을 키랄 HPLC로 정제하여 광학이성질체 122를 황백색 고체(7.6 mg, 25%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.34 - 9.28(s, 1H), 9.14 - 9.10(d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.07 - 9.03(s, 1H), 8.67 - 8.60(s, 1H), 8.57 - 8.49(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.33 - 8.27(s, 1H), 7.75 - 7.68(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.16(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.74 - 6.68(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.90 - 4.74(s, 1H), 4.08 - 3.85(m, 3H), 3.76 - 3.55(m, 2H), 3.03 - 2.95(t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.87 - 2.64(m, 4H), 1.30 - 1.26(t, J = 7.6 Hz, 3H); MS(ESI) m/z: 416.1 [M+H]+
실시예 23 6-(6-메틸피라진-2-일)-1-(6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 123
단계 A: 트라이메틸-(6-메틸피라진-2-일)스탠난의 제조
Figure pct00076
1,4-다이옥산 8.0 mL 중의 2-브로모-6-메틸-피라진(300 mg, 1.7 mmol), 헥사메틸다이틴(0.45 mL, 2.1 mmol), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)(142 mg, 0.123 mmol)의 용액에 N2를 5분 동안 퍼지시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 조질 생성물을 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI) m/z: 259.1
단계 B: 3급-부틸 4-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00077
N,N-다이메틸아세트아미드 2.0 mL 중의 3급-부틸 4-[6-(6-클로로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-피리딜]피페라진-1-카복실레이트(90 mg; 0.22 mmol) 및 팔라듐(0) 테트라키스(트라이페닐포스핀)(25 mg, 0.022 mmol)의 용액에 트라이메틸-(6-메틸피라진-2-일)스탠난(112 mg; 0.436 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 45분 동안 마아크로파 하에서(바이오타지) 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 조질 생성물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(50%EtOAc에서 EtOAc/헵탄으로 용리됨)로 정제하여 3급-부틸 4-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]피페라진-1-카복실레이트 60 mg을 58% 수율로 수득하였다.
1,4-다이옥산 내 염화 수소(4 mol/L)(2.0 mL, 8.0 mmol) 중의 3급-부틸 4-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]피페라진-1-카복실레이트(60 mg, 0.1270 mmol) 및 1,4-다이옥산 1.0 mL의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, 역상 HPLC에 가하여 123(26 mg)을 32% 수율로 수득하였다. MS(ESI) m/z: 373.2. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.59(s, 1H), 9.46(s, 1H), 9.31(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.62(s, 1H), 7.77(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.80(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.67 - 3.60(m, 4H), 2.96 - 2.89(m, 4H), 2.63(s, 3H).
실시예 24 (3S)-1-[6-[6-(3-메틸이소티아졸-5-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]피페리딘-3-아민 124
실시예 19에 기술된 절차에 따라, 124를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 392.2. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.22(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.64(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.74(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.36(d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.13(d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.08 - 2.98(m, 1H), 2.89 - 2.77(m, 2H), 2.48(s, 3H), 1.97(d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.88 - 1.80(m, 2H), 1.60(dd, J = 24.6, 11.9 Hz, 1H), 1.42 - 1.29(m, 1H).
실시예 25 1-(6-(1,4-다이아제판-1-일)피리딘-2-일)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 125
1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 1,4-다이아제판으로부터 출발하고 실시예 8에 기술된 절차를 따라, 125를 황백색 고체(21.5 mg, 17%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.15 - 9.09(s, 1H), 8.55 - 8.48(s, 1H), 8.29 - 8.21(s, 1H), 7.92 - 7.86(s, 1H), 7.71 - 7.65(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.12(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.62 - 6.56(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.24 - 4.19(d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.88 - 3.84(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.82 - 3.77(m, 2H), 3.02 - 2.95(m, 2H), 2.76 - 2.69(m, 2H), 1.90 - 1.86(m, 2H), 1.45 - 1.42(t, J = 7.3 Hz, 3H).; MS(ESI) m/z: 389.2 [M+H]+
실시예 26 (S)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-1-(6-(3-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 126
1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 (S)-2-메틸피페라진으로부터 출발하고 실시예 8에 기술된 절차를 따라, 126을 황백색 고체(19.7 mg, 16%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.18 - 9.09(s, 1H), 8.72 - 8.60(s, 1H), 8.56 - 8.47(s, 1H), 8.30 - 8.25(s, 1H), 7.96 - 7.89(s, 1H), 7.78 - 7.71(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.17(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 - 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.13(m, 4H), 3.09 - 3.01(d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.99 - 2.89(m, 1H), 2.89 - 2.76(m, 2H), 2.63 - 2.55(m, 1H), 1.47 - 1.39(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.13 - 1.06(d, J = 6.2 Hz, 3H); MS(ESI) m/z: 389.0 [M+H]+
실시예 27 (S)-1-(6-(6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-올 127
1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 (S)-피롤리딘-3-올로부터 출발하고 실시예 8에 기술된 절차를 따라, 127을 황백색 고체(18.6 mg, 14%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.19 - 9.05(s, 1H), 8.92 - 8.78(s, 1H), 8.55 - 8.46(s, 1H), 8.34 - 8.20(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.91(s, 1H), 7.73 - 7.64(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.09(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.42 - 6.35(d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.15 - 5.01(d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.57 - 4.47(s, 1H), 4.26 - 4.16(q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.80 - 3.71(d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.60(s, 2H), 3.58 - 3.45(d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.20 - 2.09(ddd, J = 13.1, 8.6, 4.6 Hz, 1H), 2.06 - 1.97(d, J = 3.3 Hz, 1H), 1.48 - 1.40(q, J = 7.5 Hz, 3H).; MS(ESI) m/z: 376.2 [M+H]+
실시예 28 (R)-1-(6-(6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-올 128
1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 (R)-피롤리딘-3-올로부터 출발하고 실시예 8에 기술된 절차를 따라, 128을 황백색 고체(18.6 mg, 14%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.19 - 9.05(s, 1H), 8.92 - 8.78(s, 1H), 8.55 - 8.46(s, 1H), 8.34 - 8.20(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.91(s, 1H), 7.73 - 7.64(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.09(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.42 - 6.35(d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.15 - 5.01(d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.57 - 4.47(s, 1H), 4.26 - 4.16(q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.80 - 3.71(d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.60(s, 2H), 3.58 - 3.45(d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.20 - 2.09(ddd, J = 13.1, 8.6, 4.6 Hz, 1H), 2.06 - 1.97(d, J = 3.3 Hz, 1H), 1.48 - 1.40(q, J = 7.5 Hz, 3H).; MS(ESI) m/z: 376.2 [M+H]+
실시예 29 1-(6-(6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올 129
1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 피페리딘-4-올로부터 출발하고 실시예 8에 기술된 절차를 따라, 129를 황백색 고체(23.8 mg, 19%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.18 - 9.07(s, 1H), 8.70 - 8.60(s, 1H), 8.57 - 8.49(s, 1H), 8.30 - 8.22(s, 1H), 7.94 - 7.84(s, 1H), 7.80 - 7.66(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.10(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.88 - 6.73(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.87 - 4.71(d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.18(q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.18 - 4.08(dt, J = 9.0, 4.3 Hz, 2H), 3.88 - 3.77(dt, J = 12.7, 4.3 Hz, 1H), 3.40 - 3.31(m, 2H), 1.98 - 1.88(dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 2H), 1.59 - 1.47(m, 2H), 1.47 - 1.39(t, J = 7.3 Hz, 3H); MS(ESI) m/z: 390.2 [M+H]+
실시예 30 6-(6-메톡시피라진-2-일)-1-(6-피페라진-1-일-2-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘 130
실시예 23의 제조 절차를 따라, 130을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 389.2. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.33(s, 1H), 9.28(s, 1H), 9.25(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.79(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.84(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.08(s, 3H), 3.65 - 3.58(m, 5H), 2.90 - 2.83(m, 4H).
실시예 31 1-(6-(3,3-다이메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 131
1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 2,2-다이메틸피페라진으로부터 출발하고 실시예 8에 기술된 절차를 따라, 131을 황백색 고체(14.2 mg, 11%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.23 - 9.05(s, 1H), 8.69 - 8.58(s, 1H), 8.57 - 8.48(d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.33 - 8.20(s, 1H), 7.98 - 7.88(s, 1H), 7.75 - 7.68(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.12(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 - 6.75(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.25 - 4.17(q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.64 - 3.54(m, 2H), 3.46 - 3.41(s, 2H), 3.00 - 2.88(m, 2H), 1.47 - 1.39(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.19 - 1.06(s, 6H); MS(ESI) m/z: 403.2 [M+H]+
실시예 32 1-(6-(6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-아민 132
1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 3급-부틸 피페리딘-4-일카바메이트로부터 출발하고 실시예 8에 기술된 절차를 따라, 132를 2 단계를 거쳐 황백색 고체(15.2 mg, 12%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.18 - 9.06(s, 1H), 8.68 - 8.62(s, 1H), 8.56 - 8.48(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.31 - 8.21(s, 1H), 7.93 - 7.85(s, 1H), 7.77 - 7.68(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.14(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 - 6.75(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.36 - 4.26(d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.27 - 4.16(q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.20 - 3.10(dd, J = 18.0, 6.6 Hz, 2H), 2.96 - 2.87(td, J = 9.9, 4.9 Hz, 1H), 1.92 - 1.83(dd, J = 12.7, 2.9 Hz, 2H), 1.47 - 1.41(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.41 - 1.30(m, 2H); MS(ESI) m/z: 389.2 [M+H]+
실시예 34 (R)-1-(6-(6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-아민 134
1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 (R)-3급-부틸 피페리딘-3-일카바메이트로부터 출발하고 실시예 8에 기술된 절차를 따라, 134를 2 단계를 거쳐 황백색 고체(15.3 mg, 12%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.17 - 9.08(s, 1H), 8.72 - 8.65(s, 1H), 8.54 - 8.50(s, 1H), 8.49 - 8.43(s, 1H), 8.09 - 7.98(d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.65(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.12(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.83 - 6.70(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.37 - 4.29(d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.11(m, 3H), 3.09 - 2.99(m, 1H), 2.89 - 2.72(m, 2H), 2.00 - 1.91(d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.90 - 1.73(m, 2H), 1.67 - 1.53(dd, J = 24.3, 12.1 Hz, 1H), 1.46 - 1.39(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.39 - 1.28(ddd, J = 15.9, 12.4, 3.7 Hz, 1H); MS(ESI) m/z: 389.2 [M+H]+
실시예 35 (S)-1-(6-(6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-아민 135
1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 (S)-3급-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트로부터 출발하고 실시예 8에 기술된 절차를 따라, 135를 2단계를 거쳐 황백색 고체(11.1 mg, 8.5%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.14 - 9.09(s, 1H), 8.90 - 8.83(d, J = 16.8 Hz, 1H), 8.57 - 8.46(d, J = 16.4 Hz, 1H), 8.33 - 8.23(d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.98 - 7.91(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.65(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.10(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.41 - 6.33(d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.26 - 4.16(q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.82 - 3.65(m, 3H), 3.65 - 3.54(s, 1H), 2.22 - 2.14(dt, J = 18.7, 6.2 Hz, 1H), 1.90 - 1.78(m, 1H), 1.47 - 1.41(q, J = 7.0 Hz, 3H); MS(ESI) m/z: 375.2 [M+H]+
실시예 36 (R)-1-(6-(6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-아민 136
1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 (R)-3급-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트로부터 출발하고 실시예 8에 기술된 절차를 따라, 136을 2 단계를 거쳐 황백색 고체(14.5 mg, 12%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.16 - 9.08(s, 1H), 8.90 - 8.85(s, 1H), 8.52 - 8.50(s, 1H), 8.29 - 8.25(s, 1H), 7.99 - 7.92(m, 1H), 7.71 - 7.65(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.10(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.38 - 6.33(d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.26 - 4.16(q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.83 - 3.65(m, 3H), 3.64 - 3.54(s, 1H), 2.22 - 2.12(dt, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.89 - 1.79(td, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 1.47 - 1.41(t, J = 7.3 Hz, 3H); MS(ESI) m/z: 375.2 [M+H]+
실시예 37 (3S)-1-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]피페리딘-3-아민 137
실시예 23의 제조 절차를 따라, 137을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.59(s, 1H), 9.46(s, 1H), 9.32(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.62(s, 1H), 7.75(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.40(d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.15(d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.17 - 3.07(m, 1H), 2.89 - 2.75(m, 2H), 2.64(s, 3H), 1.98 - 1.81(m, 2H), 1.69 - 1.57(m, 1H), 1.40 - 1.27(m, 1H). MS(ESI) m/z: 387.2.
실시예 38 1-[6-(1 4-다이아제판-1-일)-2-피리딜]-6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘 138
실시예 23의 제조 절차를 따라, 138을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 387.2. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.64(s, 1H), 9.46(s, 1H), 9.32(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.62(s, 1H), 7.71(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21(t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.63(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.89(dd, J = 15.6, 9.7 Hz, 4H), 3.08 - 3.00(m, 2H), 2.78 - 2.70(m, 2H), 2.61(s, 3H), 1.93(dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 2H).
실시예 39 (S)-1-(3-사이클로프로필-6-(6-(5-에틸피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-아민 139
단계 A: 3급-부틸 N-[(3S)-1-[3-사이클로프로필-6-[6-(5-에틸-3-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트
Figure pct00078
물(0.5 mL) 및 톨루엔(4.5 mL) 중의 3급-부틸 N-[(3S)-1-[3-클로로-6-[6-(5-에틸-3-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트(0.0801 mmol; 42.8 mg), 칼륨 사이클로프로필 트라이플루오로보레이트(0.120 mmol; 18.3 mg), 부틸다이-1-아다만틸포스핀(0.0240 mmol; 9.07 mg), 세슘 카보네이트(0.240 mmol; 78.3 mg) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.0160 mmol; 3.60 mg)의 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 퍼지시켰다. 압력 튜브 내의 반응 혼합물을 105℃에서 3일 동안 교반시켰다. 층을 분리시켰다. 유기 층을 나중에 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 0 내지 5% MeOH로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 3급-부틸 N-[(3S)-1-[3-사이클로프로필-6-[6-(5-에틸-3-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트(32.2 mg, 74%)를 제공하였다.
단계 B: 메탄올(10 mL) 중의 3급-부틸 N-[(3S)-1-[3-사이클로프로필-6-[6-(5-에틸-3-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트(0.0597 mmol; 32.2 mg)의 용액에 1,4-다이옥산(5 mL) 중의 4.0 M의 염산을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 139를 황백색 고체(20.mg, 7.4%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 440.3 [M+H]+
실시예 40 1-(6-(6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)아제판-4-아민 140
1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 3급-부틸 아제판-4-일카바메이트로부터 출발하고 실시예 8에 기술된 절차를 따라, 140을 2단계를 거쳐 황백색 고체(16.2 mg, 12%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.15 - 9.11(s, 1H), 8.70 - 8.65(d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.54 - 8.47(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.28 - 8.25(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.95 - 7.87(s, 1H), 7.73 - 7.66(dd, J = 10.5, 5.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.12(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.60 - 6.54(t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.25 - 4.18(q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.95 - 3.86(s, 1H), 3.85 - 3.77(m, 1H), 3.75 - 3.58(ddd, J = 20.2, 14.0, 9.4 Hz, 2H), 2.94 - 2.85(dd, J = 12.2, 6.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.96(m, 2H), 1.83 - 1.74(m, 1H), 1.74 - 1.66(d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.65 - 1.56(ddd, J = 13.0, 9.1, 4.5 Hz, 1H), 1.46 - 1.41(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.42 - 1.34(dd, J = 14.2, 4.0 Hz, 1H); MS(ESI) m/z: 403.2 [M+H]+
실시예 41 1-(6-(1,4-다이아제판-1-일)피리딘-2-일)-6-(5-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 141
(5-메틸피리딘-3-일)보론산 및 1,4-다이아제판으로부터 출발하고 실시예 8에 기술된 절차를 따라, 141을 2 단계를 거쳐 황백색 고체(23.3 mg, 22%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.33 - 9.29(s, 1H), 9.08 - 8.99(m, 2H), 8.64 - 8.61(s, 1H), 8.53 - 8.48(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.24 - 8.21(s, 1H), 7.74 - 7.67(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.16(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.65 - 6.59(d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.88 - 3.83(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.82 - 3.74(m, 2H), 3.02 - 2.95(m, 2H), 2.75 - 2.69(m, 2H), 2.45 - 2.40(s, 3H), 1.92 - 1.83(m, 2H); MS(ESI) m/z: 386.2 [M+H]+
실시예 42 (R)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-1-(6-(3-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 142
1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 (R)-3급-부틸 2-에틸피페라진-1-카복실레이트로부터 출발하고 실시예 8에 기술된 절차를 따라, 142를 2 단계를 거쳐 황백색 고체(12.7 mg, 10%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.18 - 9.06(s, 1H), 8.67 - 8.59(s, 1H), 8.56 - 8.49(s, 1H), 8.31 - 8.25(s, 1H), 7.95 - 7.90(s, 1H), 7.78 - 7.70(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.15(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 - 6.76(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.27 - 4.15(m, 4H), 3.10 - 3.03(d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.01 - 2.93(td, J = 11.8, 3.0 Hz, 1H), 2.86 - 2.77(td, J = 11.6, 3.0 Hz, 1H), 2.68 - 2.56(m, 2H), 1.48 - 1.38(m, 5H), 0.94 - 0.87(t, J = 7.5 Hz, 3H); MS(ESI) m/z: 403.2 [M+H]+
실시예 43 N-(6-(6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)아제판-3-아민 143
1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 3급-부틸 3-아미노아제판-1-카복실레이트로부터 출발하고 실시예 8에 기술된 절차를 따라, 143을 2 단계를 거쳐 황백색 고체(3.6 mg, 2.8%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 403.2 [M+H]+
실시예 44 1-(6-피페라진-1-일-2-피리딜)-6-피라진-2-일-피라졸로[4,3-c]피리딘 144
N,N-다이메틸아세트아미드 1 mL 중의 3급-부틸 4-[6-(6-클로로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-피리딜]피페라진-1-카복실레이트(40 mg, 0.096 mmol) 및 팔라듐(0) 테트라키스(트라이페닐포스핀)(11 mg, 0.0095 mmol)의 용액에 (2-피라진일)트라이부틸틴(0.064 mL, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로파 내에서 150℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 조질 생성물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(20%EtOAc에서 EtOAc/헵탄으로 용리)로 정제하여 3급-부틸 4-[6-(6-피라진-2-일피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-피리딜]피페라진-1-카복실레이트 30 mg을 67% 수율로 수득하였다.
1,4-다이옥산 내 염화 수소(4 mol/l)(1.5 ml, 6.0 mmol) 중의 3급-부틸 4-[6-(6-피라진-2-일피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-피리딜]피페라진-1-카복실레이트(30 mg, 0.065 mmol) 및 1,4-다이옥산 1.5 mL의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, 역상 HPLC에 가하여 144(12 mg)를 34% 수율로 수득하였다. MS(ESI) m/z: 359.1. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.70(s, 1H), 9.65(d, J = 1.1 Hz, 1H), 9.34(s, 1H), 8.78 - 8.74(m, 1H), 8.72(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.68(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.77(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.67 - 3.61(m, 4H), 2.97 - 2.90(m, 4H).
실시예 45 1-(6-(1,4-다이아제판-1-일)피리딘-2-일)-6-(1-3급-부틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 145
단계 A: 3급-부틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00079
에탄올(10 mL) 중의 DIPEA(1.83 g, 14.2 mmol) 중의 2-브로모-6-플루오로피리딘(500 mg, 2.8 mmol), 3급-부틸 1,4-다이아제판-1-카복실레이트(568 mg, 2.8 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 EtOAc(100 mL)로 희석시켰다. 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜서 3급-부틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트를 무색의 오일(500 mg, 50%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 356 [M+H] +.
단계 B: 3급-부틸 4-(6-(6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00080
1,4-다이옥산(20 mL) 중의 3급-부틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(2.55 g, 7.16 mmol) 및 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(1.0 g, 6.51 mmol)의 혼합물에 CuI(494 mg, 2.6 mmol), K2CO3(3.6 g, 26 mmol), 및 N1,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민(460 mg, 5.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 LCMS로 모니터링하여 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 이를 감압 하에서 농축시켰다. 조질을 석유 에터/EtOAc(2/1)를 용리 용매로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(6-(6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트를 황색 고체(1.6 g, 57%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 429 [M+H] +.
단계 C: 1-3급-부틸-1H-피라졸.
EtOH(30 mL) 중의 1,1,3,3-테트라메톡시프로판(3.7 g, 22.6 mmol), 3급-부틸하이드라진 하이드로클로라이드(2.8 g, 22.6 mmol), 및 농축 HCl(6 mL, 72 mmol)의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성 혼합물을 에터(30 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜서 1-3급-부틸-1H-피라졸을 백색 고체(2.5 g, 89%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 125 [M+H]+.
단계 D: 4-브로모-1-3급-부틸-1H-피라졸.
CH2Cl2(30 mL) 중의 Na2CO3(3.6 g, 33.9 mmol)의 현탁액에 1-3급-부틸-1H-피라졸(2.1 g, 17 mmol) 및 Br2(0.9 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 형성된 고체를 여과하여 제거하고, 필터 케이크를 CH2Cl2(30 mL)로 세척하였다. 여액을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, (MgSO4) 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜서 조질 4-브로모-1-3급-부틸-1H-피라졸(2.9 g, 85%)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI) m/z: 203 [M+H]+.
단계 E: 1-3급-부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸.
1,4-다이옥산(60 mL) 중의 4-브로모-1-3급-부틸-1H-피라졸(3.3 g, 16.3 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(8.3 g, 32.6 mmol), PdCl2(dppf)(1.8 g, 2.4 mmol), 및 KOAc(3.2 g, 32.6 mmol)의 혼합물을 15시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 EtOAc(100 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트(10% to 50%)를 용리 용매로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-3급-부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 백색 고체(1.0 g, 25%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 251 [M+H]+.
단계 F: 3급-부틸 4-(6-(6-(1-3급-부틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트.
Figure pct00081
1,4-다이옥산(20 mL) 및 Na2CO3(2.0 M, 5 mL) 중의 1-3급-부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(220 mg, 0.88 mmol), 3급-부틸 4-(6-(6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(377 mg, 0.88 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(64 mg, 0.088 mmol)의 혼합물을 질소 하에서 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 조질 생성물을 석유 에터:EtOAc(50%~100%)를 용리 용매로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(6-(6-(1-3급-부틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트를 황색 고체(240 mg, 53%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 517 [M+H]+.
단계 G: DCM(4 mL) 중의 3급-부틸 4-(6-(6-(1-3급-부틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(100 mg, 0.19 mmol) 및 TFA(2 mL)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜서 잔사를 제공하였다. 잔사를 MeOH(10 mL)로 희석시키고, 28% 암모니아 용액으로 중화시키고, 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 145를 백색 고체(45 mg, 56%)로서 수득하였다. 1H-NMR(500 MHz, CD3OD) δ(ppm) 9.03(s, 1H), 8.71(d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.65-7.68(m, 1H), 7.25(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.58(d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.90-3.94(m, 4H), 3.14-3.16(m, 2H), 2.91-2.94(m, 2H), 2.05-2.10(m, 2H), 1.68(s, 9H); MS(ESI) m/z: 417 [M+H]+.
실시예 46 1-(6-(1,4-다이아제판-1-일)피리딘-2-일)-6-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 146
3급-부틸 4-(6-(6-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트 및 2-브로모프로판으로부터 출발하고 실시예 61에 기술된 절차를 따라, 146을 2 단계를 거쳐 황색 고체(90 mg, 75%)로서 수득하였다. 1H-NMR(500 MHz, CD3OD) δ(ppm) 8.93(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.55-7.59(m, 1H), 7.15(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.47(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56-4.63(m, 1H), 3.78-3.82(m, 4H), 3.06-3.08(m, 2H), 2.85-2.87(m, 2H), 1.98-2.02(m, 2H), 1.57(d, J = 6.5 Hz, 6H); MS(ESI) m/z: 403 [M+H]+.
실시예 47 1-(6-(1,4-다이아제판-1-일)피리딘-2-일)-6-(1-사이클로부틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 147
3급-부틸 4-(6-(6-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트 및 브로모사이클로부탄으로부터 출발하고 실시예 61에 기술된 절차를 따라, 147을 2 단계를 거쳐 황색 고체(40 mg, 35%)로서 수득하였다. 1H-NMR(500 MHz, CD3OD) δ(ppm): 9.02(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.66-7.69(m, 1H), 7.25(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.59(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.91-4.96(m, 1H), 3.90-3.95(m, 4H), 3.20-3.22(m, 2H), 3.00-3.02(m, 2H), 2.52-2.63(m, 4H), 2.08-2.13(m, 2H), 1.92-1.99(m, 2H); MS(ESI) m/z: 415 [M+H]+.
실시예 48 5-(1-(6-(1,4-다이아제판-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온 148
DMF(12 mL) 중의 4-클로로-1H-피리다진-6-온(6.000 mmol; 783.2 mg), 요오드메탄(7.200 mmol; 1032 mg; 0.453 mL), 및 칼륨 카보네이트(9.000 mmol; 1256 mg)의 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 여과시켰다. 여액을 EtOAc 및 물로 나누었다. 유기 층을 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 0 내지 40% EtOAc로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 5-클로로-2-메틸-피리다진-3-온을 황백색 고체(514.7, 59%)로서 수득하였다.
Figure pct00082
압력 튜브 내에서 질소 하에서 1,4-다이옥산(12 mL) 중의 5-클로로-2-메틸-피리다진-3-온(3.560 mmol; 514.7 mg), 비스(피나콜라토)다이보론(5.687 mmol; 1459 mg) 및 칼륨 아세테이트(7.121 mmol; 720.5 mg)의 혼합물에 잔포스(0.4273 mmol; 142.3 mg) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0); (0.1780 mmol; 163.0 mg)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉시키고, 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 뜨겁게 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 이어서 농축시켜서 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리다진-3-온을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00083
아세토나이트릴(10 mL) 중의 6-클로로-1-[6-(1,4-다이아제판-1-일)-2-피리딜]피라졸로[4,3-c]피리딘(0.3190 mmol; 104.9 mg), 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리다진-3-온(0.4786 mmol; 113.0 mg), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(0.03190 mmol; 26.6 mg), 칼륨 아세테이트(0.4786 mmol; 0.48 mL) 및 나트륨 카보네이트(0.4786 mmol; 0.48 mL)의 혼합물을 압력 튜브 내에서 마이크로파 조사 하에서 150℃에서 15분 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 10% MeOH 및 1% NH4OH로 용리하는 실리카 상에서 정제하였다. 수득된 생성물(29 mg, 순도 >90%)을 역상 HPLC로 추가로 정제하여 148을 황백색 고체(10.9 mg, 8.5%)로서 수득하였다.1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.39 - 9.31(s, 1H), 9.08 - 9.01(s, 1H), 8.72 - 8.65(s, 1H), 8.56 - 8.51(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.31 - 8.22(s, 1H), 7.76 - 7.69(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.38(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.18(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.69 - 6.62(d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.87 - 3.79(m, 4H), 3.74 - 3.72(s, 3H), 3.05 - 3.00(m, 2H), 2.83 - 2.77(m, 2H), 1.94 - 1.87(m, 2H); MS(ESI) m/z: 403.2 [M+H]+
실시예 49 6-(6-에틸피라진-2-일)-1-(6-피페라진-1-일-2-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘 149
실시예 23의 제조에 기술된 절차를 따라, 149를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 387.2. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.55(s, 1H), 9.50(s, 1H), 9.33(s, 1H), 8.66(d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.77(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81(d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.67 - 3.58(m, 4H), 2.91(dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 6H), 1.36(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 50 1-[6-(1 4-다이아제판-1-일)-2-피리딜]-6-(6-에틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘 150
실시예 23의 제조에 기술된 절차를 따라, 150을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 401.2. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.60(d, J = 6.4 Hz, 1H), 9.49(s, 1H), 9.32(s, 1H), 8.66(d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.72(dd, J = 14.7, 6.6 Hz, 1H), 7.20(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.62(d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.91(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.85 - 3.78(m, 2H), 3.01 - 2.94(m, 2H), 2.90(q, J = 7.6 Hz, 3H), 2.72 - 2.64(m, 3H), 1.94 - 1.84(m, 2H), 1.35(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 51 3-에틸-5-[1-(6-피페라진-1-일-2-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]피리미딘-4-온 151
실시예 23의 제조에 기술된 절차를 따라, 151을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 403.2. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.80(s, 1H), 9.23(s, 1H), 9.02(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.59(s, 1H), 7.74(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.74(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.08(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.65 - 3.57(m, 4H), 2.96 - 2.83(m, 4H), 1.36(t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 52 2-(4-(1-(6-(1,4-다이아제판-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올 152
3급-부틸 4-(6-(6-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트 및 옥시란으로부터 출발하고 실시예 61에 기술된 절차를 따라, 152를 2 단계를 거쳐 밝은 황색 고체(102 mg, 71%)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ(ppm) 8.941-8.942(d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.57(s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.57-7.60(t, J =16 Hz, 1H), 7.22-7.26(t, J = 20.5 Hz, 1H), 6.36-6.37(d, J = 8 Hz, 1H), 4.30-4.32(t, J = 9.5 Hz, 2H), 4.05-4.07(t, J = 9.5 Hz, 2H), 3.77-3.82(m, 4H), 3.11-3.13(t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.88-2.91(t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.26(s, 2H), 1.97-2.01(m, 2H); MS(ESI) m/z: 405 [M+H]+.
실시예 53 1-(6-(1,4-다이아제판-1-일)피리딘-2-일)-6-(1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 153
3급-부틸 4-(6-(6-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트 및 1-브로모-2-플루오로에탄으로부터 출발하고 실시예 61에 기술된 절차를 따라, 153을 2 단계를 거쳐 황색 고체(60 mg, 87.5%)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm) 9.12(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.49-7.66(m, 1H), 7.13-7.15(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.55-6.57(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.88-4.90(m, 1H), 4.73-4.80(m, 1H), 4.54-4.58(m, 1H), 4.49-4.52(m, 1H), 3.77-3.83(m, 4H), 2.97-2.99(m, 2H), 2.70-2.72(m, 2H), 1.87-1.89(m, 2H); MS(ESI) m/z: 407 [M+H]+.
실시예 54 1-(6-(1,4-다이아제판-1-일)피리딘-2-일)-6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 154
3급-부틸 4-(6-(6-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트로부터 출발하고 실시예 61에 기술된 절차를 따라, 154를　2 단계를 거쳐 백색 고체(45 mg, 31%)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ(ppm) 9.060-9.062(d, J = 1 Hz, 1H), 8.76(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.16(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.60-7.63(t, J = 16 Hz, 1H), 7.26-7.28(t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.42-6.43(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.75-4.78(t, J = 16.5 Hz, 2H), 3.86-3.92(m, 4H), 3.15-3.17(t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.90-2.92(t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.01-2.03(t, J = 11.5 Hz, 2H); MS(ESI) m/z: 443 [M+H]+.
실시예 55 2-(4-(1-(6-(1,4-다이아제판-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴 155
3급-부틸 4-(6-(6-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트 및 2-브로모아세토나이트릴로부터 출발하고, 실시예 61에 기술된 절차를 따라, 155를 2 단계를 거쳐 백색 고체(25 mg, 18.5%)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ(ppm) 9.064-9.065(d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.75(s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.61-7.64(t, J = 16.5 Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 6.43-6.45(d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 3.88-3.92(m, 4H), 3.17-3.19(t, J = 11 Hz, 2H), 2.92-2.94(t, J = 11 Hz, 2H), 2.02-2.05(t, J = 12 Hz, 2H); MS(ESI) m/z: 400 [M+H]+.
실시예 56 (3S)-1-[6-[6-(6-에틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]피페리딘-3-아민 156
단계 A: 6-(6-에틸피라진-2-일)-1-(6-플루오로-2-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘의 제조
Figure pct00084
N,N-다이메틸아세트아미드; 2.0 mL 중의 6-클로로-1-(6-플루오로-2-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘(85 mg; 0.34 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(40 mg, 0.034 mmol)의 용액에 (6-에틸피라진-2-일)-트라이메틸-스탠난(185 mg, 0.684 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 N2로 5분 동안 퍼지시키고, 이어서 150℃에서 45분 동안 바이오타지 마이크로파 조사 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 조질 생성물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(50%EtOAc에서 EtOAc/헵탄으로 용리됨)로 정제하여 6-(6-에틸피라진-2-일)-1-(6-플루오로-2-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘(45 mg)을 41% 수율로 수득하였다. MS(ESI) m/z: 321.2
단계 B: (S)-3급-부틸(1-(6-(6-(6-에틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카바메이트
Figure pct00085
메틸 설폭사이드 2.0 mL 중의 6-(6-에틸피라진-2-일)-1-(6-플루오로-2-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘(75 mg, 0.23 mmol) 및 3급-부틸 N-[(3S)-3-피페리딜]카바메이트(234 mg, 1.17 mmol) 함유 용액을 95℃에서 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(65%EtOAc에서 EtOAc/헵탄으로 용리됨)로 정제하여 (S)-3급-부틸(1-(6-(6-(6-에틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카바메이트(80 mg)를 68% 수율로 수득하였다.
단계 C: 1,4-다이옥산 내 염화 수소(4 mol/l)(2.0 ml, 8.0 mmol) 중의 (S)-3급-부틸(1-(6-(6-(6-에틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카바메이트(80 mg, 0.16 mmol) 및 1,4-다이옥산 2.0 mL의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, 역상 HPLC에 가하여 156(47 mg)을 50% 수율로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.55(s, 1H), 9.49(s, 1H), 9.33(s, 1H), 8.66(d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.75(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.42(d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.12(d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.17 - 3.06(m, 1H), 2.93(q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.88 - 2.71(m, 2H), 1.84(ddd, J = 17.0, 13.4, 8.1 Hz, 2H), 1.58(dd, J = 24.7, 11.5 Hz, 1H), 1.35(t, J = 7.6 Hz, 3H). MS(ESI) m/z: 401.2.
실시예 57 1-(6-(1,4-다이아제판-1-일)피리딘-2-일)-6-(1-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 157
3급-부틸 4-(6-(6-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트 및 2-(메틸설폰일)에틸 4-메틸벤젠설포네이트로부터 출발하고 실시예 61에 기술된 절차를 따라, 157을 2 단계를 거쳐 백색 고체(50 mg, 40.6%)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm) 9.16(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.76-7.79(t, J = 16 Hz, 1H), 7.23-7.24(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.71-6.73(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.64-4.67(t, J = 13.5 Hz, 2H), 4.01-4.03(t, J = 9.5 Hz, 2H), 3.89-3.87(t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.76-3.79(t, J = 14 Hz, 2H), 3.32(s, 2H), 3.17-3.20(t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.94(s, 3H), 2.13-2.14(d, J = 4.5 Hz, 2H); MS(ESI) m/z: 467 [M+H]+.
실시예 58 1-(6-(1,4-다이아제판-1-일)피리딘-2-일)-6-(1-(옥세탄-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 158
3급-부틸 4-(6-(6-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트 및 옥세탄-3-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트로부터 출발하고 실시예 61에 기술된 절차를 따라, 158을 2 단계를 거쳐 황색 고체(38 mg, 51%)로서 수득하였다. 1H-NMR(500 MHz, CD3OD) δ(ppm): 9.16-9.19(m, 1H), 8.86-8.77(m, 3H), 8.43-8.47(m, 1H), 7.66-7.73(m, 1H), 7.18-7.26(m, 1H), 6.63-6.66(m, 1H), 4.81-4.83(m, 2H), 4.60-4.64(m, 2H), 3.75-3.97(m, 7H), 3.61-3.64(m, 1H), 3.46-3.48(m, 1H), 3.10-3.12(m, 1H), 2.88-2.90(m, 1H), 1.98-2.07(m, 2H); MS(ESI) m/z: 431 [M+H]+.
실시예 59 2-(4-(1-(6-(1,4-다이아제판-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드 159
3급-부틸 4-(6-(6-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트 및 2-브로모아세토나이트릴로부터 출발하고 실시예 61에 기술된 절차를 따라, 159를 2 단계를 거쳐 백색 고체(12 mg, 36%)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm) 9.11(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.64-7.70(m, 1H), 7.14-7.16(d, J = 12.5 Hz, 3H), 6.56-6.59(d, J = 14 Hz, 1H), 4.83(s, 1H), 3.78-3.88(m, 6H), 2.74-2.78(m, 3H), 1.88-1.92(t, J = 20 Hz, 2H); MS(ESI) m/z: 418 [M+H]+.
실시예 60 6-(6-메틸피라진-2-일)-1-[6-(1 2 3 6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-피리딜]피라졸로[4,3-c]피리딘 160
단계 A: 3급-부틸 4-[6-(6-클로로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-피리딜]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
아세토나이트릴 5.0 mL 중의 1-(6-브로모-2-피리딜)-6-클로로-피라졸로[4,3-c]피리딘(150 mg, 0.485 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로-2h-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(180 mg, 0.581 mmol), 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드(32 mg, 0.039 mmol)의 용액에 물(0.73 mL, 0.73 mmol) 중의 1.00 M의 칼륨 아세테이트 및 물(0.73 mL, 0.73 mmol) 중의 1.00 M의 나트륨 카보네이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(35%EtOAc에서 EtOAc/헵탄으로 용리됨)로 정제하여 3급-부틸 4-[6-(6-클로로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-피리딜]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(185 mg)를 92% 수율로 수득하였다. MS(ESI) m/z: 412.2
단계 B: 3급-부틸 4-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-3,6-다이하이드로-2h-피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00087
N,N-다이메틸아세트아미드 5.0 mL 중의 3급-부틸 4-[6-(6-클로로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-피리딜]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(200 mg, 0.486 mmol) 및 팔라듐(0) 테트라키스(트라이페닐포스핀)(56 mg, 0.049 mmol)의 용액에 트라이메틸-(6-메틸피라진-2-일)스탠난(250 mg, 0.971 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 145℃에서 40분 동안 마이크로파 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 조질 생성물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(65%EtOAc에서 EtOAc/헵탄으로 용리됨)로 정제하여 목적 생성물 165 mg을 72% 수율로 수득하였다.
단계 C: 1,4-다이옥산 내 염화 수소(4 mol/l)(1.0 mL, 4.0 mmol) 중의 3급-부틸 4-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-3,6-다이하이드로-2h-피리딘-1-카복실레이트(40 mg, 0.085 mmol) 및 1,4-다이옥산 1.0 mL의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시켰다. 조질 생성물을 물 중에 희석시키고, EtOAc로 세척하여 트라이페닐포스핀 옥사이드를 생성물로 제거하였다. 수성 층을 농축시키고, 역상 HPLC에 가하여 160을 17 mg으로 52% 수율로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.73(s, 1H), 9.48(s, 1H), 9.34(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.03(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 3.14(s, 2H
실시예 61 1-(6-(1,4-다이아제판-1-일)피리딘-2-일)-6-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 161
단계 A: 3급-부틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00088
DIPEA(1.83g, 14.2 mmol) 및 에탄올(10 mL) 중의 2-브로모-6-플루오로피리딘(500 mg, 2.8 mmol), 3급-부틸 1,4-다이아제판-1-카복실레이트(568 mg, 2.8 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔사를 EtOAc(100 mL)로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜서 3급-부틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트를 무색의 오일(500 mg, 50%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 356 [M+H] +.
단계 B: 3급-부틸 4-(6-(6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00089
1,4-다이옥산(20 mL) 중의 3급-부틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(2.55 g, 7.16 mmol) 및 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(1.0 g, 6.51 mmol)의 혼합물에 CuI(494 mg, 2.6 mmol), K2CO3(3.6 g, 26 mmol), 및 N1,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민(460 mg, 5.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하고, 이를 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 조물질을 석유 에터/EtOAc(2/1)를 용리 용매로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(6-(6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]-피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트를 황색 고체(1.6 g, 57%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 429[M+H] +.
단계 C: 3급-부틸 4-(6-(6-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00090
1,4-다이옥산(10 mL) 중의 3급-부틸 4-(6-(6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(500 mg, 1.16mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(679 mg, 3.5 mmol), Pd(dppf)Cl2(47.5 mg, 0.058 mmol), 및 Na2CO3(포화됨, 3 mL)의 수성 용액의 현탁액을 질소 하에서 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 조물질을 석유 에터/EtOAc(1/1)를 용리 용매로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(6-(6-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트를 황색 고체(360 mg, 67%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 461 [M+H] +.
단계 D: 3급-부틸 4-(6-(6-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]-피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00091
DMF(10 mL) 중의 4-(6-(6-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(200 mg, 0.43mmol), (브로모메틸)사이클로프로판(100 mg, 0.65 mmol), 및 K2CO3(120 mg, 0.87 mmol)의 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 추출하고, 염수(50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 조물질을 석유 에터/EtOAc(2/1)를 용리 용매로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(6-(6-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트를 백색 고체(200 mg, 89.6%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 515 [M+H]+.
단계 E: HCl/MeOH(2M, 10 mL) 중의 3급-부틸 4-(6-(6-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]-피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(200 mg, 0.39mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 조물질을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 161을 황색 고체(70 mg, 43.5 %)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ(ppm) 9.055-9.057(d, J = 1 Hz, 1H), 8.74(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.60-7.63(t, J =16 Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 6.41-6.43(d, J = 8 Hz, 1H), 4.04-4.06(d, J = 7 Hz, 2H), 3.89-3.94(m, 4H), 3.17-3.19(t, J = 11 Hz, 2H), 2.91-2.93(t, J =11.5 Hz, 2H), 2.03-2.06(t, J =12.5 Hz, 2H), 1.35-1.36(m, 1H), 0.69-0.73(m, 2H), 0.43-0.46(m, 2H); MS(ESI) m/z: 415 [M+H]+.
실시예 62 1-(6-(1,4-다이아제판-1-일)피리딘-2-일)-6-(1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 162
3급-부틸 4-(6-(6-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트 및 1,1-다이플루오로-2-요오드에탄으로부터 출발하고 실시예 61에 기술된 절차를 따라, 162를 2 단계를 거쳐 밝은 황색 고체(21 mg, 14.5%)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ(ppm) 9.060-9.062(d, J = 1 Hz, 1H), 8.74(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.11(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.61-7.64(t, J = 16 Hz, 1H), 7.26-7.28(t, J = 10.5 Hz, 1H), 6.42-6.44(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.04-6.26(m, 1H), 4.51-4.57(m, 2H), 3.89-3.93(m, 4H), 3.17-3.19(t, J = 11 Hz, 2H), 2.92-2.94(t, J = 11 Hz, 2H), 2.02-2.05(m, 2H); MS(ESI) m/z: 425 [M+H]+.
실시예 63 1-(6-(1,4-다이아제판-1-일)피라진-2-일)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 163
단계 A: 3급-부틸 4-(6-브로모피라진-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00092
밀폐된 바이알 내에서, IPA(10 mL) 중의 2,6-다이브로모피라진(5.0198 mmol; 1194.1 mg), 3급-부틸 1,4-다이아제판-1-카복실레이트(5.271 mmol; 1055.6 mg), 및 트라이에틸아민(15.06 mmol; 1539 mg; 2.12 mL)의 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 헵탄 중의 0 내지 100% EtOAc로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 3급-부틸 4-(6-브로모피라진-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(1.6965 g, 95%)를 제공하였다. MS(ESI) m/z: 357 [M+H]+
단계 B: 3급-부틸 4-[6-(6-클로로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피라진-2-일]-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00093
1,4-다이옥산(15 mL) 중의 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(2.0 mmol; 307 mg), 3급-부틸 4-(6-브로모피라진-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(2.199 mmol; 785.5 mg), N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(4.0 mmol; 352.4 mg; 0.398 mL), 요오드화 구리(2.0 mmol; 380.72 mg), 및 칼륨 카보네이트(2.1990 mmol; 307 mg)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지시키고, 이어서 밀폐시키고, 110℃에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고; 잔사를 헵탄 중의 0 내지 100% EtOAc로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 3급-부틸 4-[6-(6-클로로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피라진-2-일]-1,4-다이아제판-1-카복실레이트를 황백색 고체(217.2 mg, 25%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: : 430 [M+H]+
단계 C: 3급-부틸 4-[6-[6-(1-에틸피라졸-4-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]피라진-2-일]-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00094
압력 튜브 내에서, 아세토나이트릴(10 mL) 중의 3급-부틸 4-[6-(6-클로로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피라진-2-일]-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(0.2526 mmol; 108.6 mg), 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸(0.3789 mmol; 84.16 mg), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(0.02526 mmol; 21.1 mg), 칼륨 아세테이트(0.3789 mmol; 0.38 mL) 및 나트륨 카보네이트(0.3789 mmol; 0.38 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 150℃에서 15분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 0 내지 5% MeOH 및 1% NH4OH로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 3급-부틸 4-[6-[6-(1-에틸피라졸-4-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]피라진-2-일]-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(127 mg, ~100%)를 제공하였다.
단계 D: 메탄올(5 mL) 중의 3급-부틸 4-[6-[6-(1-에틸피라졸-4-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]피라진-2-일]-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(0.2596 mmol; 127.1 mg)의 용액에 1,4-다이옥산(5 mL) 중의 4.0 M의 염산을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 163을 황백색 고체(34.9 mg, 34%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.17 - 9.12(s, 1H), 8.60 - 8.56(s, 1H), 8.55 - 8.52(s, 1H), 8.39 - 8.36(s, 1H), 8.27 - 8.24(s, 1H), 8.12 - 8.08(s, 1H), 7.91 - 7.85(s, 1H), 4.25 - 4.17(q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.92 - 3.80(dt, J = 10.3, 5.5 Hz, 4H), 3.05 - 2.95(m, 2H), 2.79 - 2.71(m, 2H), 1.95 - 1.82(m, 2H), 1.46 - 1.40(t, J = 7.3 Hz, 3H); MS(ESI) m/z: 390.2 [M+H]+
실시예 64 3-(1-(6-(1,4-다이아제판-1-일)피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-5-메틸피리딘-2-올 164
단계 A: 3급-부틸 4-[6-[6-(2-플루오로-5-메틸-3-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]피라진-2-일]-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00095
압력 튜브 내에서, 아세토나이트릴(10 mL) 중의 3급-부틸 4-[6-(6-클로로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피라진-2-일]-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(0.2526 mmol; 108.6 mg), 2-플루오로-5-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.3789 mmol; 89.84 mg), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(0.02526 mmol; 21.1 mg), 칼륨 아세테이트(0.3789 mmol; 0.38 mL) 및 나트륨 카보네이트(0.3789 mmol; 0.38 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 150℃에서 15분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 0 내지 5% MeOH 및 1% NH4OH로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 3급-부틸 4-[6-[6-(2-플루오로-5-메틸-3-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]피라진-2-일]-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(106.6 mg, 84%)를 제공하였다.
단계 B: 메탄올(5 mL) 중의 3급-부틸 4-[6-[6-(2-플루오로-5-메틸-3-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]피라진-2-일]-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(0.2113 mmol; 106.6 mg)의 용액에 1,4-다이옥산(5 mL) 중의 4.0 M의 염산을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 164를 부생성물(18.7 mg, 22%)로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.89 - 9.85(s, 1H), 9.25 - 9.20(s, 1H), 8.64 - 8.60(s, 1H), 8.56 - 8.52(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.41 - 8.38(s, 1H), 8.08 - 8.05(s, 1H), 7.33 - 7.30(s, 1H), 3.95 - 3.84(m, 4H), 2.99 - 2.93(m, 2H), 2.71 - 2.66(m, 2H), 2.15 - 2.13(s, 3H), 1.88 - 1.81(m, 2H); MS(ESI) m/z: 403.2 [M+H]+
실시예 65 6-(6-사이클로프로필피라진-2-일)-1-(6-피페라진-1-일-2-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘 165
실시예 23의 제조 절차를 따라, 165를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 399.2. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.40(s, 1H), 9.32(s, 1H), 9.28(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.62(s, 1H), 7.77(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82(d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.59(m, 4H), 2.91 - 2.85(m, 4H), 2.35 - 2.27(m, 1H), 1.21 - 1.06(m, = 4H).
실시예 66 6-(6-메틸피라진-2-일)-1-[6-(4-피페리딜)-2-피리딜]피라졸로[4,3-c]피리딘 166
단계 A: 3급-부틸 4-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00096
에탄올 10.0 mL 중의 3급-부틸 4-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(125 mg, 0.266 mmol) 및 활성 탄소 상의 팔라듐(환원된 10%)(28 mg, 0.0266 mmol)의 혼합물을 H2 벌룬 하에서, 40℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, MeOH로 세척하였다. 조질 생성물을 다음 단계로 이동하였다.
단계 B: 1,4-다이옥산 내 염화 수소(4 mol/L)(2.0 ml, 8.0 mmol) 중의 3급-부틸 4-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]피페리딘-1-카복실레이트(B; 110 mg; 0.2332 mmol) 및 1,4-다이옥산 2.0 mL의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, 역상 HPLC에 가하여 166(13 mg)을 13% 수율로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.80(s, 1H), 9.46(s, 1H), 9.34(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.63(s, 1H), 7.99(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29(d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.15(d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.94(tt, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 2.76 - 2.67(m, 2H), 2.66(s, 3H), 2.01(d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.85(qd, J = 12.2, 3.8 Hz, 2H). MS(ESI) m/z: 372.2.
실시예 67 (3S)-1-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]피롤리딘-3-아민 167
실시예 23의 제조 절차를 따라, 167을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 373.2. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.88(s, 1H), 9.45(s, 1H), 9.30(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.62(s, 1H), 7.70(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.39(d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.74(dd, J = 28.2, 23.7 Hz, 4H), 2.64(s, 3H), 2.19(td, J = 12.6, 7.1 Hz, 1H), 1.92 - 1.78(m, 2H).
실시예 68 (3R)-1-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]피롤리딘-3-아민 168
실시예 23의 제조 절차를 따라, 168을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 373.2. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.88(s, 1H), 9.45(s, 1H), 9.30(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.62(s, 1H), 7.70(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.39(d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.74(dd, J = 27.9, 23.5 Hz, 4H), 2.64(s, 3H), 2.19(td, J = 12.6, 7.1 Hz, 1H), 1.90 - 1.80(m, 2H).
실시예 69 1-[6-(3-메틸피페라진-1-일)-2-피리딜]-6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘 169
실시예 23의 제조 절차를 따라, 169를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 387.2. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.56(s, 1H), 9.46(s, 1H), 9.32(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.63(s, 1H), 7.76(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.37(d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.17(d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.08(d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.98(td, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 2.83(dd, J = 22.0, 9.9 Hz, 1H), 2.63(s, 3H), 2.62 - 2.54(m, 1H), 2.34(d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.04(d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 70 6-(6-3급-부틸피라진-2-일)-1-(6-피페라진-1-일-2-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘 170
실시예 23의 제조 절차를 따라, 170을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 415.2. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.65(s, 1H), 9.56(d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.32(s, 1H), 8.81(d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.65(s, 1H), 7.76(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.70 - 3.58(m, 4H), 3.00 - 2.89(m, 4H), 1.43(s, 9H).
실시예 71 6-메틸-1-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]피페리딘-3-아민 171
단계 A: 3급-부틸 N-[1-(6-브로모-2-피리딜)-6-메틸-3-피페리딜] 카바메이트
Figure pct00097
메틸 설폭사이드 5.0 ml 중에 2-브로모-6-플루오로피리딘(0.95 mL, 6.65 mmol) 및 3급-부틸 6-메틸피페리딘-3-일카바메이트(750 mg, 3.32 mmol)를 함유하는 용액을 95℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(30%EtOAc에서 EtOAc/헵탄으로 용리됨)로 정제하여 3급-부틸 N-[1-(6-브로모-2-피리딜)-6-메틸-3-피페리딜] 카바메이트(480 mg)를 39% 수율로 수득하였다. MS(ESI) m/z: 371.2
단계 B: 3급-부틸 N-[1-[6-(6-클로로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-피리딜]-6-메틸-3-피페리딜]카바메이트
Figure pct00098
톨루엔 6.0 mL 중의 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(100 mg, 0.651 mmol), 3급-부틸 N-[1-(6-브로모-2-피리딜)-6-메틸-3-피페리딜]카바메이트(422 mg, 1.14 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(59 mg, 0.065 mmol), 잔포스(78 mg, 0.130 mmol), 및 나트륨 3급-부톡사이드(129 mg, 1.30 mmol)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(EtOAc/헵탄)로 정제하여 목적 생성물(185 mg)을 64% 수율로 제공하였다. MS(ESI) m/z: 443.2
단계 C: 실시예 23의 제조 절차를 따라, 171을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 401.2. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.47(d, J = 6.7 Hz, 2H), 9.33(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.62(s, 1H), 7.75(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.05 - 4.92(m, 1H), 4.06(d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.71(dd, J = 6.1, 3.3 Hz, 2H), 2.65(s, 3H), 1.92 - 1.70(m, 2H), 1.70 - 1.41(m, 2H), 1.27(t, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 72 1-[6-[6-(6-에틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-1 4-다이아제판-6-올 172
실시예 56의 제조 절차를 따라, 172를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 417.2. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.58(s, 1H), 9.47(d, J = 4.1 Hz, 1H), 9.32(s, 1H), 8.65(d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.71(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.74(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.73(s, 1H), 4.11(dt, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 4.06 - 3.97(m, 1H), 3.92(s, 1H), 3.86 - 3.70(m, 1H), 3.52(dd, J = 14.6, 6.9 Hz, 1H), 3.00(t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.92(q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.78(dd, J = 13.8, 3.9 Hz, 1H), 2.69 - 2.59(m, 1H), 1.35(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 73 1-(6-(1,4-다이아제판-1-일)피리딘-2-일)-6-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 173
단계 A: 1-(다이플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸
Figure pct00099
CH3CN(150 mL) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(516 mg, 2.66 mmol), CF2ClCO2Na(486 mg, 3.19 mmol), 및 18-크라운-6(141 mg, 0.532 mmol)의 현탁액을 20시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 중에 퍼지시키고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜서 조물질 1-(다이플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(500 mg)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI) m/z: 245 [M+H]+.
단계 B: 3급-부틸 4-(6-(6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트 및 1-(다이플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 출발하고 실시예 45에 기술된 절차를 따라, 173을 3 단계를 거쳐 백색 고체(80 mg, 35%)로서 수득하였다. 1H-NMR(500 MHz, CD3OD) δ(ppm) 9.06(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.50-7.67(m, 2H), 7.23(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.58(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.87-3.90(m, 4H), 3.13-3.15(m, 2H), 2.91-2.94(m, 2H), 2.03-2.08(m, 2H); MS(ESI) m/z: 411 [M+H]+.
실시예 74 1-(6-(1,4-다이아제판-1-일)피리딘-2-일)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 174
3급-부틸 4-(6-(6-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트 및 사이클로프로필보론산으로부터 출발하고 실시예 61에 기술된 절차를 따라, 174를 2 단계를 거쳐 황색 고체(40 mg, 25%)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm) 9.13(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.66-7.70(t, J = 16 Hz, 1H), 7.14-7.17(t, J = 14.5 Hz, 1H), 6.58-6.66(m, 1H), 6.06-6.12(m, 1H), 5.21-5.28(m, 2H), 4.84-4.85(d, J =10 Hz, 2H), 3.35-3.90(m, 7H), 2.97-2.99(t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.71-2.73(t, J = 12 Hz, 1H), 1.87-1.89(t, J = 10 Hz, 2H); MS(ESI) m/z: 401 [M+H]+.
실시예 75 1-(6-(1,4-다이아제판-1-일)피리딘-2-일)-6-(피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 175
단계 A: 3급-부틸 4-(6-(6-(피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00100
밀폐된 튜브 내에서, 1,4-다이옥산(5.0 mL) 중의 3급-부틸 4-(6-(6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(427 mg, 1.0 mmol), 피리미딘-5-일보론산(372 mg, 3.0 mmol), PdCl2(dppf)(73 mg, 0.1 mmol), 및 NaHCO3(318 mg, 3.0 mmol)의 수성 용액의 혼합물을 질소로 퍼지시키고, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 조질 생성물을 석유 에터:EtOAc(5:1~1:1)를 용리 용매로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(6-(6-(피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트를 황색 고체(350 mg, 수율 74%)로서 수득하였다. ESI(MS) m/z= 473 [M+H]+
단계 B: MeOH(3.0 N, 20 mL) 내에서, HCl의 용액 중의 3급-부틸 4-(6-(6-(피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(320 mg, 0.68 mmol)의 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 175를 밝은 황색 고체(220 mg, 수율 87%)로서 수득하였다. 1HNMR(500MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 9.43(s, 1H), 9.39(s, 1H), 9.35(d, J = 3.0 Hz, 1H), 9.28(d, J = 3.0 Hz, 1H), 9.06(d, J = 11.5 Hz, 1H), 8.66(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.70(dd, J = 8.0 and 16.5 Hz, 1H), 7.17(dd, J = 7.5 and 11.0 Hz, 1H), 6.61(t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.83(s, 2H), 3.77(s, 2H), 3.56(m, 1H), 2.95(t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.70(t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.84(t, J = 5.0 Hz, 2H). ESI(MS) m/z: 373 [M+1]+.
실시예 76 (S)-1-(3-클로로-6-(6-(6-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-아민 176
단계 A: 6-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure pct00101
1,4-다이옥산(175 mL) 중의 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(11.5 g, 0.075 mol) 및 3,4-다이하이드로-2H-피란(19 g, 0.225 mol) 및 Tos-OH(0.13 g 0. 75 mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/ 에틸 아세테이트 20:0~20:1)로 정제하여 6-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 및 6-클로로-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘의 혼합물(13.5 g, 수율 76 %)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: m/z: 238 [M+1]+
단계 B: 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-6-(트라이부틸스태닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure pct00102
1,4-다이옥산(40 mL) 중의 6-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸로[4,3-c]피리딘(19.506 mmol; 4636.1 mg)의 혼합물에 아르곤 하에서, 리튬 클로라이드(117.03 mmol; 4961.5 mg), 비스(트라이부틸틴(23.407 mmol; 14293 mg; 12.45 mL), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.97528 mmol; 893.09 mg) 및 트라이사이클로헥실포스핀(2.3407 mmol; 656.40 mg)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 압력 튜브 내에서 밀폐시키고, 120℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과 케이크를 DCM으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 DCM 중의 0 내지 60% EtOAc로 용리하여 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-6-(트라이부틸스태닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 투명한 오일(7.1768g, 74%)로서 수득하였다.
단계 C: 6-(6-메틸피라진-2-일)-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure pct00103
N,N-다이메틸아세트아미드(15 mL) 중의 트라이부틸-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)스탠난(7.139 mmol; 3514.5 mg), 2-클로로-6-메틸-피라진(10.71 mmol; 1377 mg), 트라이사이클로헥실포스핀;(0.5140 mmol; 144.1 mg) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.2142 mmol; 196.1 mg)의 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 퍼지시켰다. 반응 혼합물을 압력 바이알 내에 밀폐시키고, 130℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 분배하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔사를 DCM 중의 0 내지 100% EtOAc로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 6-(6-메틸피라진-2-일)-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸로[4,3-c]피리딘을 투명한 오일(1.3608 g, 60%)로서 수득하였다.
단계 D: 6-(6-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure pct00104
메탄올(10 mL) 중의 6-(6-메틸피라진-2-일)-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸로[4,3-c]피리딘(4.29 mmol; 1360.8 mg)의 용액에 1,4-다이옥산(5 mL) 중의 4.0 M의 염산을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 DCM 중의 0 내지 5% MeOH로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 6-(6-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 황백색 고체(759.5 mg, 88%)로서 수득하였다.
단계 E: 1-(5-클로로-6-플루오로-2-피리딜)-6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure pct00105
1,4-다이옥산(10 mL) 중의 6-(6-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(1.325 mmol; 279.9 mg) 및 6-브로모-3-클로로-2-플루오로-피리딘(1.988 mmol; 418.3 mg)의 혼합물에 아르곤 하에서 세슘 카보네이트(3.975 mmol; 1295 mg), 잔포스(0.2253 mmol; 130.4 mg), 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.1325 mmol; 121.3 mg)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 압력 튜브 내에서 밀폐시키고, 105℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과 케이크를 DCM으로 세척하였다. 여액을 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 0 내지 6% MeOH로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 1-(5-클로로-6-플루오로-2-피리딜)-6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘(217.1 mg, 48%)을 제공하였다.
단계 F: 3급-부틸 N-[(3S)-1-[3-클로로-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트
Figure pct00106
밀폐된 압력 바이알 내에서, 1-메틸-2-피롤리딘온(3 mL) 중의 1-(5-클로로-6-플루오로-2-피리딜)-6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘;(0.6372 mmol; 217.1 mg), 3급-부틸 N-[(3S)-3-피페리딜]카바메이트(1.912 mmol; 382.9 mg), 및 N-메틸모폴린(3.186 mmol; 326 mg; 0.354 mL)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 물에 부었다. 석출물을 여과를 통해 수집하고, 이어서 DCM 중의 0 내지 6% MeOH로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 3급-부틸 N-[(3S)-1-[3-클로로-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트(229.4 mg, 69%)를 수득하였다.
단계 G: 메탄올(5 mL) 중의 3급-부틸 N-[(3S)-1-[3-클로로-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트(0.140 mmol; 72.7 mg)의 용액에 1,4-다이옥산(5 mL) 중의 4.0 M의 염산을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 176을 황백색 고체(23.3 mg, 40%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.67 - 9.61(s, 1H), 9.47 - 9.42(s, 1H), 9.34 - 9.28(s, 1H), 8.71 - 8.67(s, 1H), 8.64 - 8.61(s, 1H), 8.01 - 7.94(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.51(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.83(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.72(d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.25 - 3.19(m, 1H), 2.97 - 2.89(m, 1H), 2.77 - 2.71(dd, J = 11.9, 9.1 Hz, 1H), 2.67 - 2.62(d, J = 8.6 Hz, 3H), 1.98 - 1.87(dd, J = 16.2, 6.5 Hz, 2H), 1.84 - 1.40(dd, J = 32.9, 22.1 Hz, 3H), 1.36 - 1.23(td, J = 13.5, 4.6 Hz, 1H); MS(ESI) m/z: 421.1 [M+H]+
실시예 77 6-[1-(6-피페라진-1-일-2-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]피라진-2-카보나이트릴 177
실시예 23의 제조 절차를 따라, 177을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 384.1. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.89(s, 1H), 9.61(s, 1H), 9.38(s, 1H), 9.29(s, 1H), 8.71(s, 1H), 7.78(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82(d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.68 - 3.60(m, 4H), 3.02 - 2.95(m, 4H).
실시예 78 1-(6-(1,4-다이아제판-1-일)피라진-2-일)-6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 178
단계 A: 3급-부틸 4-(6-브로모피라진-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00107
EtOH(10 mL) 중의 2,6-다이브로모피라진(0.47 g, 2 mmol), 3급-부틸 1,4-다이아제판-1-카복실레이트(0.4 g, 2 mmol), 및 DIPEA(0.78 g, 6 mmol)의 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜서 잔사를 제공하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(5% 내지 50%)를 용리 용매로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(6-브로모피라진-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트를 무색의 오일(0.5 g, 70%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 357 [M+H]+.
단계 B: 3급-부틸 4-(6-(6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피라진-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00108
다이옥산(10 mL) 중의 3급-부틸 4-(6-브로모피라진-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(0.45 g, 1.26 mmol) 및 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(192 mg, 1.26 mmol)의 혼합물에 CuI(19 mg, 0.1 mmol), N1,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민(6.3 mmol, 0.55 g), K2CO3(3.78 mmol, 0.53 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 가열하고, 이를 LCMS로 모니터링하였다. 반응을 완료한 후, 이를 감압 하에서 농축시켰다. 조질 물질을 석유 에터/에틸 아세테이트(5% 내지 50%)를 용리 용매로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(6-(6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피라진-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트를 황색 고체(0.4 g, 74%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: : 430 [M+H]+.
단계 C: 3급-부틸 4-(6-(6-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피라진-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00109
1,4-다이옥산(6 mL) 중의 3급-부틸 4-(6-(6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피라진-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(400 mg, 0.93 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(271 mg, 1.4 mmol), Pd(dppf)Cl2(81 mg, 0.093 mmol) 및 Na2CO3(2.0 M, 1.5 mL)의 용액의 현탁액을 아르곤 하에서, 밀폐된 용기 내에서, 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 감압 하에서 농축시켜서 잔사를 제공하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(10% 내지 60%)를 용리 용매로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(6-(6-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피라진-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트를 황색 고체(180 mg, 42%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 462 [M+H]+.
단계 D: 3급-부틸 4-(6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]-피리딘-1-일)피라진-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00110
DMF(10 mL) 중의 3급-부틸 4-(6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피라진-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트(100 mg, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(10% 내지 60%)를 용리 용매로 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피라진-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트를 백색 고체(80 mg, 80%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 544 [M+H]+.
단계 E: 1,4-다이옥산(6 mL) 중의 3급-부틸 4-(6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피라진-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(80 mg, 0.147 mmol)의 용액에 HCl/1,4-다이옥산(3.8 M, 6 mL)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 감압 하에서 농축시켜서 조질 생성물을 제공하였다. 조물질을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 178을 백색 고체(55 mg, 84%)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm) 9.17(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.37(d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.09(s, 1H), 8.02(s, 1H), 5.26(Q, J = 9.2 Hz, 2H), 3.86(s, 2H), 3.81(s, 2H), 3.01(t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.76(t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.89(t, J = 5.5 Hz, 2H). MS(ESI) m/z: 444 [M+H]+.
실시예 79 1-(2-(1,4-다이아제판-1-일)피리미딘-4-일)-6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로-[4,3-c]피리딘 179
2,4-다이클로로피리미딘으로부터 출발하고 실시예 78에 기술된 절차를 따라, 179를 5개의 단계를 거쳐 백색 고체(80 mg, 9.5%)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm) 9.18(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.45(d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.12(d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.27(Q, J = 9.2 Hz, 2H), 3.98(s, 2H), 3.89(s, 2H), 3.13(s, 1H), 2.95(s, 1H), 2.82(s, 2H), 2.01(s, 1H), 1.81(s, 1H). MS(ESI) m/z: 444 [M+H]+.
실시예 80 1-(6-(1,4-다이아제판-1-일)피리딘-2-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 180
3급-부틸 4-(6-(6-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트로부터 출발하고 실시예 61에 기술된 절차를 따라, 180을 한 단계를 거쳐 황색 고체(62 mg, 65.9%)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, MeOD) δ(ppm) 9.084-9.086(d, J = 1 Hz, 1H), 8.68(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.15(s, 2H), 7.77-7.80(t, J = 16.5 Hz, 1H), 7.36-7.38(d, J = 8 Hz, 1H), 6.71-6.73(d, J = 8 Hz, 1H), 4.16-4.19(t, J = 11 Hz, 2H), 3.97-3.99(t, J = 12.5 Hz, 2H), 3.51-3.53(t, J = 11 Hz, 2H), 3.37-3.39(t, J = 11 Hz, 2H), 2.29-2.31(t, J = 11 Hz, 2H), 1.32-1.34(t, J = 14.5 Hz, 2H); MS(ESI) m/z: 361 [M+H]+.
실시예 81 (S)-1-(3-사이클로프로필-6-(6-(6-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-아민 181
단계 A: 3급-부틸 N-[(3S)-1-[3-사이클로프로필-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트
Figure pct00111
물(0.5 mL) 및 톨루엔(4.5 mL) 중의 3급-부틸 N-[(3S)-1-[3-클로로-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트(0.2225 mmol; 115.9 mg), 칼륨 사이클로프로필 트라이플루오로보레이트(0.3337 mmol; 50.90 mg), 부틸다이-1-아다만틸포스핀(0.06674 mmol; 25.19 mg), 세슘 카보네이트(0.6674 mmol; 217.4 mg) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.04449 mmol; 9.994 mg)의 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 퍼지시켰다. 압력 튜브 내의 반응 혼합물을 105℃에서 3일 동안 교반시켰다. 층을 분리시켰다. 유기 층을 이어서 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 0 내지 5% MeOH로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 3급-부틸 N-[(3S)-1-[3-사이클로프로필-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트(129 mg, ~100%)를 제공하였다.
단계 B: 메탄올(5 mL) 중의 3급-부틸 N-[(3S)-1-[3-사이클로프로필-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트(0.2224 mmol; 117.1 mg)의 용액에 1,4-다이옥산(5 mL) 중의 4.0 M의 염산을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 181을 황백색 고체(46.0 mg, 49%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.75 - 9.71(s, 1H), 9.47 - 9.44(s, 1H), 9.33 - 9.29(s, 1H), 8.67 - 8.61(d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.55 - 7.51(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.43(d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.86 - 3.78(d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.58(s, 1H), 3.16 - 3.09(s, 1H), 2.89 - 2.81(m, 1H), 2.68 - 2.65(s, 3H), 2.12 - 2.04(m, 1H), 2.02 - 1.93(d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.81 - 1.69(m, 1H), 1.48 - 1.37(d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.20 - 1.11(m, 1H), 1.09 - 0.99(m, 1H), 0.91 - 0.84(m, 1H), 0.75 - 0.67(s, 1H); MS(ESI) m/z: 427.2 [M+H]+
실시예 82 6-메틸-1-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]피페리딘-3-아민 182
실시예 71의 SFC 키랄 분리로부터 화합물 182를 제2 피크로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 401.2. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.48(s, 1H), 9.45(s, 1H), 9.33(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.62(s, 1H), 7.77(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.03(s, 1H), 4.09(d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.80(dd, J = 19.2, 10.2 Hz, 2H), 2.64(s, 3H), 1.94 - 1.72(m, 3H), 1.66 - 1.51(m, 1H), 1.27(d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 83 6-메틸-1-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]피페리딘-3-아민 183
실시예 71의 SFC 키랄 분리로부터 화합물 183을 제1 피크로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 401.2. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.48(s, 1H), 9.45(s, 1H), 9.33(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.62(s, 1H), 7.76(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.01(s, 1H), 4.13 - 3.92(m, 2H), 2.81 - 2.73(m, 2H), 2.65(s, 3H), 1.96 - 1.69(m, 2H), 1.55(dd, J = 14.9, 8.1 Hz, 1H), 1.26(d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 84 1-[6-(5-메틸-1 4-다이아제판-1-일)-2-피리딜]-6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘 184
실시예 23의 제조 절차를 따라, 184를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 401.2. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.65(s, 1H), 9.45(s, 1H), 9.31(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.62(s, 1H), 7.70(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.59(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.01(d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.86 - 3.73(m, 1H), 3.62(t, J = 10.1 Hz, 1H), 3.20(d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.98 - 2.87(m, 1H), 2.71 - 2.62(m, 1H), 2.61(s, 3H), 2.13 - 2.02(m, 1H), 1.54 - 1.40(m, 1H), 1.00(d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 85 1-[6-(3-메틸피페라진-1-일)-2-피리딜]-6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘 185
실시예 69의 SFC 키랄 분리로부터 화합물 185를 제2 피크로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 387.2. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.56(s, 1H), 9.47(s, 1H), 9.32(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.63(s, 1H), 7.77(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.39(d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.19(d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.12(d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.07 - 2.98(m, 1H), 2.94 - 2.82(m, 2H), 2.63(s, 3H), 1.06(d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 86 (S)-1-(3-메톡시-6-(6-(6-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-아민 186
단계 A: 3급-부틸 N-[(3S)-1-(6-브로모-3-메톡시-2-피리딜)-3-피페리딜]카바메이트
Figure pct00112
밀폐된 바이알 내에서, 1-메틸-2-피롤리딘온(5 mL) 중의 6-브로모-2-플루오로-3-메톡시-피리딘(2.030 mmol; 418.1 mg), 3급-부틸 N-[(3S)-3-피페리딜]카바메이트(3.044 mmol; 609.7 mg), 및 N-메틸모폴린(6.089 mmol; 622 mg; 0.676 mL)의 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 농축시켰다. 잔사를 헵탄 중의 0 내지 40% EtOAc로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 3급-부틸 N-[(3S)-1-(6-브로모-3-메톡시-2-피리딜)-3-피페리딜]카바메이트(743.5 mg, 95%)를 제공하였다.
단계 B: 3급-부틸 N-[(3S)-1-[3-메톡시-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트
Figure pct00113
1,4-다이옥산(10 mL) 중의 6-(6-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(0.4734 mmol; 100.0 mg), 3급-부틸 N-[(3S)-1-(6-브로모-3-메톡시-2-피리딜)-3-피페리딜]카바메이트(0.5681 mmol, 219.5 mg), N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(0.4734 mmol; 41.73 mg; 0.0471 mL), 구리 요오다이드(0.4734 mmol; 91.08 mg), 및 칼륨 카보네이트(0.5208 mmol; 72.70 mg)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지시키고, 이어서 밀폐시키고, 100℃에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고; 잔사를 DCM 중의 0 내지 100% EtOAc로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 3급-부틸 N-[(3S)-1-[3-메톡시-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트를 갈색 고체(142.5 mg, 58%)로서 수득하였다.
단계 C: 메탄올(10 mL) 중의 3급-부틸 N-[(3S)-1-[3-메톡시-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트(0.2758 mmol; 142.5 mg)의 용액에 1,4-다이옥산(5 mL) 중의 4.0 M의 염산을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 186을 황백색 고체(105.6 mg, 91%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.66 - 9.62(s, 1H), 9.48 - 9.44(s, 1H), 9.33 - 9.28(s, 1H), 8.65 - 8.61(d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.54 - 7.45(dd, J = 21.6, 8.5 Hz, 2H), 4.02 - 3.96(d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.90 - 3.84(d, J = 11.7 Hz, 4H), 3.03 - 2.96(d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.89 - 2.82(m, 1H), 2.65 - 2.61(s, 3H), 1.98 - 1.86(t, J = 10.6 Hz, 2H), 1.78 - 1.67(d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.45 - 1.35(dd, J = 19.2, 8.9 Hz, 1H); MS(ESI) m/z: 417.2 [M+H]+
실시예 87 1-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]아제판-3-아민 187
실시예 23의 제조 절차를 따라, 187을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 401.2. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.64(s, 1H), 9.46(s, 1H), 9.32(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.62(s, 1H), 7.73(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.73(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.39 - 4.29(m, 1H), 4.06(d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.63(s, 3H), 2.11(s, 1H), 1.76(s, 3H), 1.44(d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.27(d, J = 9.6 Hz, 1H).
실시예 88 및 89 (R)-1-(6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-6-올 188 및 (S)-1-(6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-6-올 189
단계 A: 1-(6-브로모피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-6-올
Figure pct00114
에탄올(10 mL) 중의 2-브로모-6-플루오로피리딘(477 mg, 2.7 mmol), 1,4-다이아제판-6-올(350 mg, 3 mmol), 및 DIPEA(1.94 g, 15 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(100 mL)로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜서 1-(6-브로모피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-6-올을 무색의 오일(400 mg, 48.9%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 272 [M+H] +.
단계 B: 3급-부틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)-6-하이드록시-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00115
DCM(10 mL) 중의 1-(6-브로모피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-6-올(400 mg, 1.47 mmol), Boc2O(354 mg, 1.62 mmol) 및 Et3N(157 mg, 1.55 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜서 3급-부틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)-6-하이드록시-1,4-다이아제판-1-카복실레이트를 무색의 오일(500 mg, 91%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 372 [M+H] +.
단계 C: 3급-부틸 4-(6-(6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-하이드록시-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00116
1,4-다이옥산(20 mL) 중의 3급-부틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)-6-하이드록시-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(550 mg, 1.48mmol) 및 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(207 mg, 1.34 mmol)의 혼합물에 CuI(102 mg, 0.54 mmol), K2CO3(743 g, 5.4 mmol), 및 N1,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민(95 mg, 1.08 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하고, 이를 LCMS로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 이를 감압 하에서 농축시켰다. 조물질을 석유 에터/EtOAc(2/1)를 용리 용매로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(6-(6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-하이드록시-1,4-다이아제판-1-카복실레이트를 밝은 황색 고체(160 mg, 24.3%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 445[M+H] +.
단계 D: 3급-부틸 4-(6-(6-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-하이드록시-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00117
1,4-다이옥산(10 mL) 중의 3급-부틸 4-(6-(6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-하이드록시-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(160 mg, 0.36 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(140 mg, 0.72 mmo), Pd(dppf)Cl2(147 mg, 0.18 mmol), 및 수성 Na2CO3(2.0 M, 1 mL)의 현탁액을 질소 하에서, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc를 용리 용매로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(6-(6-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-하이드록시-1,4-다이아제판-1-카복실레이트를 황색 고체(60 mg, 35%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 477 [M+H] +.
단계 E: 3급-부틸(±)-6-하이드록시-4-(6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00118
DMF(10 mL) 중의 3급-부틸 4-(6-(6-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-하이드록시-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(150 mg, 0.32 mmol), 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트(110 mg, 0.48 mmol), 및 K2CO3(87 mg, 0.64 mmol)의 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후, 이를 LCMS로 모니터링하였다. 반응을 완료시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 켄칭하고, 염수(50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 석유 에터/EtOAc(1/1)를 용리 용매로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸(±)-6-하이드록시-4-(6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트를 백색 고체(82 mg, 46.5%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 559 [M+H] +.
단계 F: 3급-부틸(R)-6-하이드록시-4-(6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트 및 3급-부틸(S)-6-하이드록시-4-(6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00119
3급-부틸(±)-6-하이드록시-4-(6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로-[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트를 키랄 분취용 HPLC로 분리하여 3급-부틸(S)-6-하이드록시-4-(6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(70 mg) 및 3급-부틸(R)-6-하이드록시-4-(6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(70 mg)를 수득하였다.
단계 G: HCl/MeOH(4.0 M, 10 mL) 중의 3급-부틸(S)-6-하이드록시-4-(6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(70 mg, 0.13mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 이를 LCMS로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 조물질을 역상 프렙(Prep)-HPLC로 정제하여 (R)-1-(6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-6-올 188을 백색 고체(30 mg, 52.6 %)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm) 9.16(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.69(t, J = 16 Hz, 1H), 7.17(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.66(d, J = 8 Hz, 1H), 5.18-5.24(m, 2H), 4.93(d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.96(t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.88(m, 2H), 3.56-3.64(m, 2H), 2.98(t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.80-2.84(m, 1H), 2.64-2.72(m, 1H); MS(ESI) m/z: 459 [M+H]+.
단계 H: 3급-부틸(R)-6-하이드록시-4-(6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트로부터 출발하고 단계 G에 기술된 절차를 따라, 189를 황색 고체(41 mg, 71.9%)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm) 9.16(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.69(t, J = 16 Hz, 1H), 7.17(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.66(d, J = 8 Hz, 1H), 5.18-5.24(m, 2H), 4.93(d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.96(t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.88(m, 2H), 3.56-3.64(m, 2H), 2.98(t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.80-2.84(m, 1H), 2.64-2.72(m, 1H); MS(ESI) m/z: 459 [M+H]+.
실시예 90 6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-N-(4-피페리딜)피리딘-2-아민 190
실시예 23의 제조 절차를 따라, 190을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 387.2. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.45(s, 1H), 9.42(s, 1H), 9.32(s, 1H), 8.64(s, 2H), 8.35(s, 1H), 7.61(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.54(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.17(s, 1H), 3.08 - 2.97(m, 2H), 2.71(d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.67(s, 3H), 2.06(s, 2H), 1.64(d, J = 9.1 Hz, 2H).
실시예 91 1-[6-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]-2-피리딜]-6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘 191
실시예 71의 제조 절차를 따라, 191을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 387.2. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.52(s, 1H), 9.48(s, 1H), 9.32(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.62(s, 1H), 7.76(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60(s, 1H), 4.06(d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.19 - 3.08(m, 3H), 2.99(dt, J = 19.3, 7.8 Hz, 2H), 2.84 - 2.74(m, 1H), 2.64(s, 3H), 1.28(d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 92 (3S,5S)-5-플루오로-1-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]피페리딘-3-아민 192
실시예 23의 제조 절차를 따라, 192를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 405.2.
실시예 93 1-[6-(3-메틸피페라진-1-일)-2-피리딜]-6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘 193
실시예 69의 SFC 키랄 분리로부터 제1 피크로서 화합물 193을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 387.2. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.54(s, 1H), 9.47(s, 1H), 9.33(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.64(s, 1H), 7.80(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.86(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.43(d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.25(d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.17 - 3.06(m, 1H), 3.03 - 2.91(m, 2H), 2.83 - 2.71(m, 1H), 2.64(s, 3H), 1.12(d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 94 1-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]피페리딘-4-아민 194
실시예 23의 제조 절차를 따라, 194를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 387.2. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.61(s, 1H), 9.47(s, 1H), 9.33(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.64(s, 1H), 7.77(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.86(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.43(d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.65(s, 3H), 1.98(d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.48(dd, J = 20.4, 11.1 Hz, 2H).
실시예 95 2-메틸-1-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]피페리딘-3-아민 195
제조 실시예 71에서의 절차를 따라, 195를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 401.2. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.47(d, J = 5.9 Hz, 2H), 9.33(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.62(s, 1H), 7.78(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.66 - 4.55(m, 1H), 4.42(d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.10 - 3.00(m, 2H), 2.64(s, 3H), 1.92 - 1.83(m, 1H), 1.65(dt, J = 21.6, 10.4 Hz, 3H), 1.19(d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 96 1-[6-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]-2-피리딜]-6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘 196
제조 실시예 71에서의 절차를 따라, 196을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 387.1. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.53(s, 1H), 9.48(s, 1H), 9.33(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.63(s, 1H), 7.76(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.61(s, 1H), 4.07(d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.98(dd, J = 20.6, 13.3 Hz, 2H), 2.79(t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.64(s, 3H), 1.29(d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 97 1-(5-사이클로프로필-6-(1,4-다이아제판-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 197
6-브로모-3-클로로-2-플루오로피리딘, 및 3급-부틸 1,4-다이아제판-1-카복실레이트로부터 출발하고 실시예 81에 기술된 절차를 따라, 197을 4 단계를 거쳐 황백색 고체(31.6 mg, 48%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.66 - 9.61(s, 1H), 9.48 - 9.42(s, 1H), 9.33 - 9.27(s, 1H), 8.66 - 8.60(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.53 - 7.49(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.34(d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.94 - 3.84(m, 4H), 3.10 - 3.06(m, 2H), 2.91 - 2.84(m, 2H), 2.65 - 2.61(s, 3H), 2.03 - 1.91(tt, J = 11.5, 5.6 Hz, 3H), 1.05 - 0.92(m, 3H), 0.78 - 0.71(q, J = 5.7 Hz, 2H); MS(ESI) m/z: 427.2 [M+H]+
실시예 98 (3S,5R)-5-플루오로-1-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]피페리딘-3-아민 198
실시예 23의 제조 절차를 따라, 198을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 405.1. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.58(s, 1H), 9.47(s, 1H), 9.33(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.63(s, 1H), 7.78(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85(d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.10(d, J = 47.2 Hz, 1H), 4.71(t, J = 13.0 Hz, 1H), 4.29(d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.96 - 2.86(m, 1H), 2.65(s, 3H), 2.20(d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.69(dt, J = 24.6, 11.4 Hz, 1H).
실시예 99 2-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-2 8-다이아자스피로[4.5]데칸 199
실시예 23의 제조 절차를 따라, 199를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 427.1. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.82(s, 1H), 9.46(s, 1H), 9.31(s, 1H), 8.64(d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.73(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.46(d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.86(s, 2H), 3.00 - 2.83(m, 6H), 2.63(s, 3H), 2.02(t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.67(s, 4H).
실시예 100 8-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-2 8-다이아자스피로[4.5]데칸 200
실시예 23의 제조 절차를 따라, 200을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 427.1. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.62(s, 1H), 9.48(s, 1H), 9.33(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.64(s, 1H), 7.77(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.87(d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.80(m, 2H), 3.78 - 3.68(m, 2H), 3.13 - 3.07(m, 2H), 2.89(s, 2H), 2.65(s, 3H), 1.79(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.71(t, J = 5.3 Hz, 4H).
실시예 101 (S)-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-6-(6-(6-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)니코티노나이트릴 201
단계 A: 1-(5-브로모-6-플루오로-2-피리딜)-6-클로로-피라졸로[4,3-c]피리딘 및 6-클로로-1-(6-플루오로-5-요오드-2-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure pct00120
1,4-다이옥산(10 mL) 중의 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(2.045 mmol; 314.0 mg), 3-브로모-2-플루오로-6-요오드-피리딘(2.249 mmol; 679.0 mg), N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(0.2045 mmol; 18.02 mg; 0.0203 mL), 구리 요오다이드(2.045 mmol; 393.3 mg), 및 칼륨 카보네이트(2.249 mmol; 314.0 mg)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지시키고, 이어서 밀폐시키고, 100℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고; 잔사를 헵탄 중의 0 내지 100% EtOAc로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 1-(5-브로모-6-플루오로-2-피리딜)-6-클로로-피라졸로[4,3-c]피리딘(~80 mg, 12%) 및 6-클로로-1-(6-플루오로-5-요오드-2-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘(~163 mg, 21%)의 혼합물을 제공하였다.
단계 B: 6-(6-클로로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-플루오로-피리딘-3-카보나이트릴
Figure pct00121
DMF(5 mL) 중의 1-(5-브로모-6-플루오로-2-피리딜)-6-클로로-피라졸로[4,3-c]피리딘(0.7437 mmol; 243.6 mg), 아연 시아나이드(0.4462 mmol; 53.47 mg; 0.0289 mL), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0); (0.03719 mmol; 43.1 mg)의 현탁액을 탈기시키고, 이어서 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 EtOAc 및 염수로 나누었다. 유기 층을 농축시키고, 잔사를 헵탄 중의 0 내지 60% EtOAc로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 6-(6-클로로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-플루오로-피리딘-3-카보나이트릴을 백색 고체(143.2 mg, 70%)로서 수득하였다.
단계 C: 트라이메틸-(6-메틸피라진-2-일)스탠난
Figure pct00122
1,4-다이옥산(10 mL) 중의 2-클로로-6-메틸-피라진(3.357 mmol; 431.6 mg), 헥사메틸다이틴(4.03 mmol; 1361 mg; 0.861 mL), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.2756 mmol; 318.5 mg)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지시켰다. 생성 혼합물을 압력 튜브 내에서 밀폐시키고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과 케이크를 DCM으로 세척하였다. 여액을 농축시켜서 트라이메틸-(6-메틸피라진-2-일)스탠난을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 D: 3급-부틸 N-[(3S)-1-[3-시아노-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트
Figure pct00123
N,N-다이메틸아세트아미드(12 mL) 중의 [(3S)-1-[6-(6-클로로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-3-시아노-2-피리딜]-3-피페리딜]카르밤산(0.5166 mmol; 205.5 mg), 트라이메틸-(6-메틸피라진-2-일)스탠난(0.7749 mmol; 199.1 mg), 및 팔라듐(0) 테트라키스(트라이페닐포스핀)(0.05166 mmol; 59.8 mg)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지시켰다. 반응 혼합물을 압력 용기 내에서 밀폐시키고, 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 EtOAc 및 물로 분배시켰다. 유기 층을 농축시키고, 잔사를 DCM 중의 0 내지 5% MeOH로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 3급-부틸 N-[(3S)-1-[3-시아노-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트를 황색 고체(248.6 mg, 94%)로서 수득하였다.
단계 E: 다이클로로메탄(8 mL) 중의 3급-부틸 N-[(3S)-1-[3-시아노-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트(0.4859 mmol; 248.6 mg)의 용액에 TFA(2 mL)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 201을 황백색 고체(361.6 mg, 18%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.61 - 9.55(s, 1H), 9.48 - 9.44(s, 1H), 9.37 - 9.33(s, 1H), 8.80 - 8.75(s, 1H), 8.66 - 8.62(s, 1H), 8.26 - 8.19(m, 2H), 7.48 - 7.44(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.29 - 4.19(dd, J = 10.7, 6.9 Hz, 2H), 3.00 - 2.94(m, 1H), 2.66 - 2.62(s, 3H), 2.03 - 1.89(dd, J = 18.5, 10.2 Hz, 2H), 1.80 - 1.66(m, 1H), 1.49 - 1.37(m, 1H); MS(ESI) m/z: 412.2 [M+H]+
실시예 102 (5S)-5-아미노-1-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]피페리딘-2-온 202
단계 A: 3급-부틸 N-[(3S)-1-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-6-옥소-3-피페리딜]카바메이트
Figure pct00124
톨루엔 6.0 mL 중의 6-(6-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(75 mg, 0.36 mmol), 3급-부틸 N-[(3S)-1-(6-브로모-2-피리딜)-6-옥소-3-피페리딜]카바메이트(158 mg, 0.426 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(32 mg, 0.036 mmol), 잔포스(42 mg, 0.071 mmol), 및 나트륨 3급-부톡사이드(70 mg, 0.71 mmol)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(100%EtOAc에서 EtOAc/헵탄으로 용리됨)로 정제하여 3급-부틸 N-[(3S)-1-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-6-옥소-3-피페리딜]카바메이트(50 mg)를 28% 수율로 수득하였다.
단계 B: 1,4-다이옥산 내 염화 수소(4 mol/l)(2.0 ml, 8.0 mmol) 중의 3급-부틸 N-[(3S)-1-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-6-옥소-3-피페리딜]카바메이트(45 mg, 0.15 mmol) 및 1,4-다이옥산 2.0 mL의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물로 희석시키고, EtOAc로 세척하였다. 수성 층을 1M NaOH로 pH 10으로 염기성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 조질 생성물을 역상 HPLC에 가하여 202(11 mg)를 18% 수율로 수득하였다. MS(ESI) m/z: 401.1. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.61(s, 1H), 9.47(s, 1H), 9.35(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.04(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.24(dd, J = 12.2, 3.8 Hz, 1H), 3.94(dd, J = 12.3, 6.3 Hz, 1H), 3.49(s, 1H), 2.75(dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 2.69(s, 3H), 2.63 - 2.55(m, 1H), 2.10(dd, J = 13.0, 4.3 Hz, 1H), 1.85 - 1.72(m, 1H).
실시예 103 2-메틸-1-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]피페리딘-3-아민 203
화합물 203을 실시예 71의 SFC 키랄 분리로부터 제1 피크로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 401.1. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.47(d, J = 7.6 Hz, 2H), 9.32(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.62(s, 1H), 7.76(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.62 - 4.49(m, 1H), 4.41(d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.09 - 2.97(m, 2H), 2.64(s, 3H), 1.86(d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.74 - 1.49(m, 3H), 1.17(d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 104 2-메틸-1-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]피페리딘-3-아민 204
화합물 204를 실시예 71의 SFC 키랄 분리로부터 제2 피크로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 401.1. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.47(d, J = 5.4 Hz, 2H), 9.32(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.65(d, J = 10.3 Hz, 1H), 8.61(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.81 - 7.73(m, 1H), 7.21(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.63 - 4.52(m, 1H), 4.41(d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.10 - 2.99(m, 2H), 2.64(s, 3H), 1.86(d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.76 - 1.52(m, 3H), 1.19(d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 105 (S)-1-(3-메틸-6-(6-(6-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-아민 205
단계 A: 6-브로모-2-플루오로-3-메틸-피리딘
0℃에서 THF(40 mL) 중의 다이이소프로필아민(22.001 mmol; 2240 mg; 3.13 mL)에 헥산(24.001 mmol; 9.6 mL) 중의 N-부틸리튬(2.5 mol/L)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반시키고, 이어서 -78℃로 냉각시켰다. THF(10 mL) 중의 2-브로모-6-플루오로-피리딘(20.001 mmol; 3520.0 mg)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 요오드메탄(22.001 mmol; 3122.8 mg; 1.37 mL)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 반응물을 물(~50mL)로 켄칭하고, 밤새 교반시켰다. 층을 분리시켰다. 유기 층을 농축시키고, 잔사를 헵탄 중의 0 내지 5% EtOAc로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 6-브로모-2-플루오로-3-메틸-피리딘 백색 고체(2.08 g, 55%)로서 수득하였다.
단계 B: 3급-부틸 N-[(3S)-3-피페리딜]카바메이트, 6-브로모-2-플루오로-3-메틸-피리딘 및 6-(6-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘으로부터 출발하고 실시예 86에 기술된 절차를 따라, 205를 3 단계를 거쳐 황백색 고체(4.4 mg, 4.5%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.75 - 9.70(s, 1H), 9.48 - 9.44(s, 1H), 9.33 - 9.29(s, 1H), 8.68 - 8.61(d, J = 12.1 Hz, 2H), 8.38 - 8.15(s, 1H), 7.78 - 7.74(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.55(d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.90 - 2.84(m, 1H), 2.67 - 2.63(s, 3H), 2.37 - 2.32(s, 3H), 2.04 - 1.95(d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.80 - 1.68(d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.57 - 1.47(d, J = 8.6 Hz, 1H); MS(ESI) m/z: 433.1 [M+H]+
실시예 106 4-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-1 4-다이아제판-5-온 206
실시예 102의 제조 절차를 따라, 206을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 401.1.
실시예 107 1-(3-메톡시-6-(6-(6-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-6-올 207
단계 A: 1-(6-브로모-3-메톡시-2-피리딜)-1,4-다이아제판-6-올
Figure pct00126
밀폐된 압력 용기 내에서, 이소프로판올(10 mL) 중의 6-브로모-2-플루오로-3-메톡시-피리딘(2.660 mmol; 547.9 mg), 1,4-다이아제판-6-올 다이하이드로브로마이드(3.989 mmol; 1109 mg), 및 N,N'-다이이소프로필에틸아민(10.64 mmol; 1389 mg; 1.87 mL)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 0 내지 10% MeOH로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 1-(6-브로모-3-메톡시-2-피리딜)-1,4-다이아제판-6-올(301. 2 mg, 37%)을 수득하였다.
단계 B: 3급-부틸 4-(6-브로모-3-메톡시-2-피리딜)-6-하이드록시-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00127
다이클로로메탄(20 mL) 중의 1-(6-브로모-3-메톡시-2-피리딜)-1,4-다이아제판-6-올(0.9968 mmol; 301.2 mg), 3급-부톡시카본일 3급-부틸 카보네이트(1.495 mmol; 326.3 mg), 및 나트륨 바이카보네이트(9.968 mmol; 837.4 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 DCM 중의 0 내지 40% EtOAc로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 3급-부틸 4-(6-브로모-3-메톡시-2-피리딜)-6-하이드록시-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(262.5mg, 65%)를 수득하였다.
단계 C: 6-(6-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 및 3급-부틸 4-(6-브로모-3-메톡시-2-피리딜)-6-하이드록시-1,4-다이아제판-1-카복실레이트로부터 출발하고 실시예 86에 기술된 절차를 따라, 207을 2 단계를 거쳐 황백색 고체(4.4 mg, 4.5%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 433.1 [M+H]+
실시예 108 5-(1-(6-(1,4-다이아제판-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-메틸피라진-2-아민 208
단계 A: 3급-부틸 N-[(3S)-1-[6-(6-클로로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트
Figure pct00128
밀폐된 압력 용기 내에서, 1-메틸-2-피롤리딘온(10 mL) 중의 6-클로로-1-(6-플루오로-2-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘(2.998 mmol; 745.3 mg), 3급-부틸 N-[(3S)-3-피페리딜]카바메이트(4.496 mmol; 900.5 mg), 및 N-메틸모폴린(8.993 mmol; 919 mg; 0.999 mL)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 물에 부었다. 석출물을 여과하여 수집하고, 이어서 헵탄 중의 0 내지 40% EtOAc로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 3급-부틸 N-[(3S)-1-[6-(6-클로로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트(1.0738 g, 84%)를 수득하였다.
단계 B: 3급-부틸 4-[6-(6-트라이부틸스태닐피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-피리딜]-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00129
아르곤 하에서 1,4-다이옥산(40 mL) 중의 3급-부틸 4-[6-(6-클로로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-피리딜]-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(1.234 mmol; 529.4 mg)의 혼합물에 리튬 클로라이드(7.406 mmol; 314.0 mg), 비스(트라이부틸틴(1.481 mmol; 904.5 mg; 0.7879 mL), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.06172 mmol; 56.52 mg) 및 트라이사이클로헥실포스핀(0.1481 mmol; 41.54 mg)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 압력 튜브 내에서 밀폐시키고, 120℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과 케이크를 DCM으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 헵탄 중의 0 내지 40% EtOAc로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 3급-부틸 4-[6-(6-트라이부틸스태닐피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-피리딜]-1,4-다이아제판-1-카복실레이트를 투명한 오일(400.0 mg, 47%)로서 수득하였다.
단계 C: 3급-부틸 4-[6-[6-(5-아미노-6-메틸-피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00130
N,N-다이메틸아세트아미드(30 mL) 중의 3급-부틸 4-[6-(6-트라이부틸스태닐피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-피리딜]-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(0.5852 mmol; 400 mg), 5-브로모-3-메틸-피라진-2-아민(1.170 mmol; 220.1 mg), 트라이사이클로헥실포스핀(0.1405 mmol; 39.39 mg) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.05852 mmol; 53.59 mg)의 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 퍼지시켰다. 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로파 조사 튜브 내에서 밀폐시키고, 마이크로파 조사 하에서 150℃에서 45분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 분배하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔사를 DCM 중의 10% MeOH로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 3급-부틸 4-[6-[6-(5-아미노-6-메틸-피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(115.0 mg, 39%)를 수득하였다.
단계 D: 메탄올(10 mL) 중의 3급-부틸 4-[6-[6-(5-아미노-6-메틸-피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(0.2293 mmol; 115 mg)의 용액에 1,4-다이옥산(5 mL) 중의 4.0 M의 염산을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 208을 황백색 고체(4.0 mg, 4.3%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 402.1 [M+H]+
실시예 109 (S)-5-(1-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-메틸피라진-2-아민 209
(S)-3급-부틸 피페리딘-3-일카바메이트로부터 출발하고 실시예 108에서 기술된 절차를 따라, 209를 4 단계를 거쳐 황백색 고체(52.8 mg, 56%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.34 - 9.29(s, 1H), 9.20 - 9.13(s, 1H), 8.89 - 8.84(s, 1H), 8.58 - 8.54(s, 1H), 7.77 - 7.69(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.15(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81 - 6.73(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 - 6.51(s, 2H), 4.45 - 4.37(d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.18 - 4.11(d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.16 - 3.08(dd, J = 17.5, 6.7 Hz, 1H), 2.87 - 2.74(dt, J = 22.9, 9.5 Hz, 2H), 2.47 - 2.38(s, 3H), 1.96 - 1.90(d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.87 - 1.79(m, 1H), 1.65 - 1.53(d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.38 - 1.28(m, 1H); MS(ESI) m/z: 402.1 [M+H]+
실시예 110 3-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]사이클로헥산아민 210
4개의 광학 이성질체의 혼합물의 SFC 키랄 분리로부터 제3 피크로서 화합물 210을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 386.1. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.68(s, 1H), 9.49(s, 1H), 9.37(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.07 - 8.02(m, 1H), 7.92(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31(d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.65(s, 3H), 2.35 - 2.21(m, 1H), 2.19 - 2.02(m, 3H), 1.96 - 1.72(m, 4H).
실시예 111 3-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]사이클로헥산아민 211
4개의 광학 이성질체의 혼합물의 SFC 키랄 분리로부터 제1 피크로서 화합물 211을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 386.1. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.68(s, 1H), 9.49(s, 1H), 9.37(d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.74(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.07 - 8.02(m, 1H), 7.92(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31(d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.65(s, 3H), 2.36 - 2.22(m, 2H), 2.19 - 2.03(m, 4H), 1.93 - 1.72(m, 4H).
실시예 112 3-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]사이클로헥산아민 212
4개의 광학 이성질체의 혼합물의 SFC 키랄 분리로부터 제2 피크로서 화합물 212를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 386.1. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.72(s, 1H), 9.49(s, 1H), 9.37(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.06 - 8.01(m, 1H), 7.92(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29(d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.26(s, 1H), 3.04(t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.66(s, 3H), 2.25 - 2.02(m, 4H), 1.95(dd, J = 27.3, 12.1 Hz, 1H), 1.71 - 1.53(m, 2H), 1.46(dd, J = 22.9, 10.7 Hz, 1H).
실시예 113 3-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]사이클로헥산아민 213
4개의 광학 이성질체의 혼합물의 SFC 키랄 분리로부터 제4 피크로서 화합물 213을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 386.1. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.72(s, 1H), 9.49(s, 1H), 9.37(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.06 - 8.00(m, 1H), 7.92(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29(d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.25(s, 1H), 3.04(t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.66(s, 3H), 2.27 - 2.02(m, 4H), 1.94(dd, J = 25.3, 12.8 Hz, 1H), 1.73 - 1.39(m, 3H).
실시예 114 1-[6-(2 6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-2-피리딜]-6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘 214
실시예 23의 제조 절차를 따라, 214를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 399.1. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.80(s, 1H), 9.45(s, 1H), 9.30(s, 1H), 8.64(d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 7.73(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.42(d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.73(dd, J = 21.9, 13.3 Hz, 6H), 3.62(d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.65(s, 3H), 2.32(t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 115 (S)-1-(3-플루오로-6-(6-(6-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-아민 215
단계 A: 3급-부틸 N-[(3S)-1-(6-클로로-3-플루오로-2-피리딜)-3-피페리딜]카바메이트
Figure pct00131
1,4-다이옥산(15 mL) 중의 2,6-다이클로로-3-플루오로-피리딘(3.802 mmol, 631.1 mg), 3급-부틸 N-[(3S)-3-피페리딜]카바메이트(3.992 mmol; 799.6 mg), 칼륨 카보네이트(7.605 mmol; 1051 mg), N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(0.3802 mmol; 33.52 mg; 0.0409 mL), 및 구리(I) 요오다이드;(3.802 mmol; 724.1 mg)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지시키고, 압력 튜브 내에서 밀폐시키고, 105℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔사를 헵탄 중의 0 내지 20% EtOAc로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 3급-부틸 N-[(3S)-1-(6-클로로-3-플루오로-2-피리딜)-3-피페리딜]카바메이트(279.2 mg, 22%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 3급-부틸 N-[(3S)-1-[3-플루오로-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트
Figure pct00132
1,4-다이옥산(10 mL) 중의 6-(6-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(0.83325 mmol; 176 mg), 3급-부틸 N-[(3S)-1-(6-클로로-3-플루오로-2-피리딜)-3-피페리딜]카바메이트(0.8378 mmol; 276.3 mg), 세슘 카보네이트(1.6665 mmol; 543.00 mg), 잔포스(0.14165 mmol; 84.500 mg), 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.083325 mmol; 77.074 mg)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지시키고, 이어서 밀폐시키고, 110℃에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔사를 헵탄 중의 0 내지 100% EtOAc로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 3급-부틸 N-[(3S)-1-[3-플루오로-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트(113.1 mg, 16%)를 수득하였다.
단계 C: TFA(1 mL) 및 다이클로로메탄(4 mL) 중의 3급-부틸 N-[(3S)-1-[3-플루오로-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트(0.1345 mmol; 113.1 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 215를 황백색 고체(42.7 mg, 77%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.58 - 9.55(s, 1H), 9.47 - 9.43(s, 1H), 9.33 - 9.30(s, 1H), 8.69 - 8.65(s, 1H), 8.64 - 8.62(s, 1H), 8.35 - 8.30(s, 1H), 7.79 - 7.72(dd, J = 12.7, 8.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.38(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.05 - 3.97(d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.29 - 3.26(d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.02 - 2.95(m, 2H), 2.66 - 2.60(s, 3H), 2.00 - 1.87(t, J = 14.1 Hz, 2H), 1.80 - 1.67(m, 1H), 1.47 - 1.37(d, J = 10.5 Hz, 1H); MS(ESI) m/z: 405.1 [M+H]+
실시예 116 8-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-1 8-다이아자스피로[4.5]데칸 216
실시예 23의 제조 절차를 따라, 216을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 427.1. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.61(s, 1H), 9.46(s, 1H), 9.32(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.62(s, 1H), 7.74(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.83(d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.87 - 3.70(m, 4H), 2.87(t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.63(s, 3H), 1.79 - 1.68(m, 2H), 1.68 - 1.60(m, 3H), 1.60 - 1.52(m, 3H).
실시예 117 1-[6-(2 7-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-2-피리딜]-6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘 217
실시예 23의 제조 절차를 따라, 217을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 399.1. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.82(s, 1H), 9.46(s, 1H), 9.31(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.63(s, 1H), 7.75(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.37(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.16(s, 4H), 3.20(s, 2H), 3.02(t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.62(s, 2H), 2.14(t, J = 7.1 Hz, 2H).
실시예 118 (S)-(2-(3-아미노피페리딘-1-일)-6-(6-(6-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-3-일)메탄올 218
단계 A: (6-브로모-2-플루오로-3-피리딜)메탄올
Figure pct00133
THF(40 mL) 중의 다이이소프로필아민(22.001 mmol; 2240 mg; 3.13 mL)에 0℃에서 헥산(24.001 mmol; 9.6 mL) 중의 N-부틸리튬(2.5 mol/L)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반시키고, 이어서 -78℃로 냉각시켰다. THF(10 mL) 중의 2-브로모-6-플루오로-피리딘(20.001 mmol; 3520.0 mg)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 파라포름알데히드(40.002 mmol; 3603.3 mg)를 재빨리 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 반응물을 물로 켄칭하였다. 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 농축시키고, 잔사를 헵탄 중의 0 내지 50% EtOAc로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 (6-브로모-2-플루오로-3-피리딜)메탄올(1.4888 g, 36%)을 수득하였다.
단계 B: 3급-부틸 N-[(3S)-1-[6-브로모-3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트
Figure pct00134
1-메틸-2-피롤리딘온(10 mL) 중의 (6-브로모-2-플루오로-3-피리딜)메탄올(1.766 mmol; 363.8 mg), 3급-부틸 N-[(3S)-3-피페리딜]카바메이트(2.649 mmol; 530.5 mg), 및 N-메틸모폴린(5.298 mmol; 541 mg; 0.588 mL)의 혼합물을 밀폐된 압력 용기 내에서 130℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 농축시켰다. 잔사를 헵탄 중의 0 내지 100% EtOAc로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 3급-부틸 N-[(3S)-1-[6-브로모-3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트(546.3 mg, 80%)를 수득하였다.
단계 C: 6-(6-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 및 3급-부틸 N-[(3S)-1-[6-브로모-3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트로부터 출발하고 실시예 86에 기술된 절차를 따라, 218을 2 단계를 거쳐 황백색 고체(40.8 mg, 68%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.77 - 9.73(s, 1H), 9.49 - 9.45(s, 1H), 9.34 - 9.31(s, 1H), 8.69 - 8.67(s, 1H), 8.64 - 8.61(s, 1H), 8.03 - 7.98(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.61(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.59 - 4.52(d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.60 - 3.52(d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.51 - 3.43(d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.21 - 3.15(d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.00 - 2.92(s, 1H), 2.74 - 2.68(d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.67 - 2.64(s, 3H), 1.98 - 1.89(d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.77 - 1.66(m, 1H), 1.37 - 1.26(d, J = 10.0 Hz, 1H); MS(ESI) m/z: 417.1 [M+H]+
실시예 119 1-(6-(6-(6-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-6-올 219
DMSO(2 mL) 및 IPA(4 mL) 중의 1-[6-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]-6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘(0.213 mmol; 79.9 mg), 1,4-다이아제판-6-올 다이하이드로브로마이드(1.07 mmol; 297 mg), 및 세슘 카보네이트(2.13 mmol; 696 mg)의 혼합물을 밀폐된 압력 용기 내에서, 120℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 219를 황백색 고체(10.8 mg, 11%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.59 - 9.53(s, 1H), 9.48 - 9.43(s, 1H), 9.38 - 9.33(s, 1H), 8.79 - 8.75(s, 1H), 8.66 - 8.62(s, 1H), 8.22 - 8.17(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.52(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.76 - 4.67(s, 1H), 3.98 - 3.88(d, J = 10.4 Hz, 3H), 3.75 - 3.66(d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.65 - 3.55(dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 3.15 - 3.07(m, 1H), 3.06 - 2.99(m, 1H), 2.87 - 2.79(dd, J = 13.7, 3.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.68(dd, J = 13.6, 5.8 Hz, 1H), 2.69 - 2.62(s, 3H); MS(ESI) m/z: 471.1 [M+H]+
실시예 120 (S)-1-(6-(6-(6-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-3-아민 120
단계 A: 1-[6-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]-6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure pct00135
다이메틸포름아미드(10 mL) 중의 6-(6-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(1.008 mmol; 213.0 mg)의 혼합물에 0℃에서 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중 60%; 1.210 mmol; 48.40 mg)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 2,6-다이플루오로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘(1.008 mmol; 184.6 mg)을 이어서 첨가하였다. 반응물을 교반시키고, 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 헵탄 중의 0 내지 100% EtOAc로 용리하였다. 1-[6-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]-6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘을 가장 풍부한 이성질체(173.6 mg, 46%)로서 수득하였다.
단계 B: 3급-부틸 N-[(3S)-1-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-3-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트
Figure pct00136
밀폐된 압력 용기 내에서, 1-메틸-2-피롤리딘온(3 mL) 중의 1-[6-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]-6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘(0.0876 mmol; 59.7 mg), 3급-부틸 N-[(3S)-3-피페리딜]카바메이트(0.263 mmol; 52.6 mg), 및 N-메틸모폴린(0.263 mmol; 26.9 mg; 0.0292 mL)의 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 농축시켰다. 잔사를 헵탄 중의 0 내지 100% EtOAc로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 3급-부틸 N-[(3S)-1-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-3-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트를 백색 고체(37.0 mg, 65%)로서 수득하였다.
단계 C: 메탄올(5 mL) 중의 3급-부틸 N-[(3S)-1-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-3-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트(0.0569 mmol; 37.0 mg) 및 1,4-다이옥산(5 mL) 중의 염화 수소, 4.0 M의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 220을 황백색 고체(31.0 mg, 81%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.67 - 9.63(s, 1H), 9.48 - 9.45(s, 1H), 9.36 - 9.33(s, 1H), 8.78 - 8.75(s, 1H), 8.65 - 8.62(s, 1H), 8.27 - 8.21(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.65(d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.76 - 3.62(dd, J = 24.1, 11.7 Hz, 2H), 3.25 - 3.19(d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.95 - 2.80(dd, J = 24.6, 13.2 Hz, 2H), 2.68 - 2.63(d, J = 9.0 Hz, 3H), 2.00 - 1.88(d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.73 - 1.63(d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.36 - 1.22(dd, J = 20.5, 8.6 Hz, 1H); MS(ESI) m/z: 455.1 [M+H]+
실시예 121 (5S)-5-아미노-1-[3-메틸-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]피페리딘-2-온 221
단계 A: 3급-부틸 N-[(3S)-1-(6-클로로-3-메틸-2-피리딜)-6-옥소-3-피페리딜]카바메이트
Figure pct00137
다이옥산 12 mL 중의 2-브로모-6-클로로-3-메틸피리딘(487 mg, 2.24 mmol), 3급-부틸 N-[(3S)-6-옥소-3-피페리딜]카바메이트(400 mg, 1.87 mmol), 구리(I) 요오다이드(356 mg, 1.87 mmol), 칼륨 카보네이트(310 mg, 2.24 mmol) 및 N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(329 mg, 3.73 mmol)을 함유하는 용액을 110℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(50%EtOAc에서 EtOAc/헵탄으로 용리됨)로 정제하여 목적 생성물 350 mg을 38% 수율로 수득하였다. MS(ESI) m/z: 340.1.
단계 B: 3급-부틸 N-[(3S)-1-[3-메틸-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-6-옥소-3-피페리딜]카바메이트
Figure pct00138
톨루엔 3.0 mL 중의 6-(6-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(150 mg, 0.710 mmol), 3급-부틸 N-[(3S)-1-(6-클로로-3-메틸-2-피리딜)-6-옥소-3-피페리딜]카바메이트(497 mg, 1.42 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(65 mg, 0.071 mmol), 잔포스(84 mg, 0.14 mmol), 및 나트륨 3급-부톡사이드(140 mg, 1.42 mmol)의 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(10%MeOH에서 EtOAc/헵탄으로 용리됨 이어서 MeOH/DCM)로 정제하여 목적 생성물 75 mg을 20% 수율로 수득하였다. MS(ESI) m/z: 515.1.
단계 C: 1,4-다이옥산 내 염화 수소(4 mol/l)(2.0 ml, 8.0 mmol) 중의 3급-부틸 N-[(3S)-1-[3-메틸-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-6-옥소-3-피페리딜]카바메이트(63 mg, 0.12 mmol) 및 1,4-다이옥산 2.0 mL의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공 중에 농축시켰다. 조질 생성물을 역상 HPLC에 가하여 221을 15 mg으로 29% 수율로 수득하였다. MS(ESI) m/z: 415.1. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.61(s, 1H), 9.48(s, 1H), 9.35(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.64(s, 1H), 7.98(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.93(d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.27(s, 1H), 3.86(s, 1H), 3.59(d, J = 33.7 Hz, 1H), 3.40(s, 1H), 2.68(t, J = 18.2 Hz, 3H), 2.20(d, J = 13.0 Hz, 3H), 2.10(s, 1H), 1.85(s, 2H).
실시예 122 (3S)-1-[3-메톡시-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]피라진-2-일]피페리딘-3-아민 222
단계 A: 3급-부틸 N-[(3S)-1-[3-메톡시-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]피라진-2-일]-3-피페리딜]카바메이트
Figure pct00139
톨루엔 3.0 mL 중의 6-(6-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(80 mg; 0.38 mmol), 3급-부틸 N-[(3S)-1-(6-브로모-3-메톡시-피라진-2-일)-3-피페리딜]카바메이트(181 mg, 0.4550 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(35 mg, 0.038 mmol), 잔포스(45 mg, 0.076 mmol), 및 나트륨 3급-부톡사이드(75 mg, 0.76 mmol)의 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 셀라이트를 여과시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(75%EtOAc에서 EtOAc/헵탄으로 용리됨)로 정제하여 목적 생성물 112 mg을 57% 수율로 수득하였다. MS(ESI) m/z: 518.1.
단계 B: 다이클로로메탄 4.0 ml 및 트라이플루오로아세트산(0.80 mL, 10 mmol) 중의 3급-부틸 N-[(3S)-1-[3-메톡시-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]피라진-2-일]-3-피페리딜]카바메이트(75 mg, 0.15 mmol)의 용액을 RT에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, 역상 HPLC에 가하여 222(25 mg)를 41% 수율로 수득하였다. MS(ESI) m/z: 418.2. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.45(s, 2H), 9.32(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.15(s, 1H), 4.24(d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.06(d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.00(s, 3H), 3.09(dd, J = 24.2, 12.0 Hz, 3H), 2.63(s, 3H), 1.94(d, J = 15.0 Hz, 2H), 1.76(d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.49(d, J = 10.0 Hz, 1H).
실시예 123 3-[(3S)-3-아미노-1-피페리딜]-5-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]피라진-2-올 223
1,4-다이옥산 내 염화 수소(4 mol/l)(1.0 ml, 4.0 mmol) 중의 3급-부틸 N-[(3S)-1-[3-메톡시-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]피라진-2-일]-3-피페리딜]카바메이트(30 mg, 0.058 mmol) 및 1,4-다이옥산 1.0 mL의 용액을 RT에서 2일 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, 역상 HPLC에 가하여 223(7 mg, 27% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 404.1. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.44(s, 1H), 9.28(s, 1H), 9.25(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.57(s, 1H), 7.23(s, 1H), 4.74(d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.44(d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.92(s, 2H), 2.62(s, 3H), 1.88(d, J = 16.7 Hz, 2H), 1.68(d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.39(d, J = 9.5 Hz, 1H).
실시예 124 1-(6-(1,4-다이아제판-1-일)피리딘-2-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 224
단계 A: 3급-부틸 4-(6-(6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00140
실시예 45로부터의 3급-부틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(2.55g, 7.16 mmol), 및 1,4-다이옥산(20 mL) 중의 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(1.0 g, 6.51 mmol)의 혼합물에 CuI(494 mg, 2.6 mmol), K2CO3(3.6 g, 26 mmol), 및 N1,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민(460 mg, 5.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하고, 이를 LCMS로 모니터링하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 조물질을 석유 에터/EtOAc(2/1)를 용리 용매로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(6-(6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트를 황색 고체(1.6 g, 57%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 429 [M+H] +.
단계 B: 3급-부틸 4-(6-(6-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00141
3급-부틸 4-(6-(6-클로로-1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(500 mg, 1.16 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(679 mg, 3.5 mmol), Pd(dppf)Cl2(47.5 mg, 0.058 mmol), 및 1,4-다이옥산(10 mL) 중의 수성 용액 Na2CO3(2.0 M, 3 mL)의 현탁액을 질소 하에서 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 석유 에터/EtOAc(1/1)를 용리 용매로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(6-(6-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트를 황색 고체(360 mg, 67%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 461 [M+H] +.
단계 C: HCl/MeOH의 용액(2M, 10 mL) 중의 4-(6-(6-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(440 mg, 0.93 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 조물질을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 224를 황색 고체(180 mg, 51.8 %)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm) 9.095-9.098(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.61(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.64-7.69(t, J = 13.5 Hz, 1H), 7.13-7.16(d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.55-6.58(d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.90-3.91(d, J = 8 Hz, 3H), 3.78-3.87(m, 6H), 3.01-3.05(t, J = 13 Hz, 2H), 1.87-1.91(m, 2H); MS(ESI) m/z: 375 [M+H]+.
실시예 125 (3S)-3-아미노-1-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]피페리딘-2-온 225
단계 A: 3급-부틸 N-[(3S)-1-[6-(6-클로로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-피리딜]-2-옥소-3-피페리딜]카바메이트
Figure pct00142
1-(6-브로모-2-피리딜)-6-클로로-피라졸로[4,3-c]피리딘(200 mg, 0.646 mmol), 3급-부틸 N-[(3S)-2-옥소-3-피페리딜]카바메이트(166 mg, 0.775 mmol), 구리(I) 요오다이드(123 mg, 0.646 mmol), 칼륨 카보네이트(107 mg, 0.775 mmol) 및 N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(114 mg, 1.29 mmol)을 함유하는 용액을 110℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 조질 생성물을 이스코 컬럼(70%EtOAc에서 용리된 EtOAc/Hep)으로 정제하여 목적 생성물 135 mg을 47% 수율로 수득하였다. MS(ESI) m/z: 443.1.
단계 B: 3급-부틸 N-[(3S)-1-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-2-옥소-3-피페리딜]카바메이트
Figure pct00143
N,N-다이메틸아세트아미드 5.0 mL 중의 3급-부틸 N-[(3S)-1-[6-(6-클로로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-피리딜]-2-옥소-3-피페리딜]카바메이트(125 mg, 0.282 mmol) 및 팔라듐(0) 테트라키스(트라이페닐포스핀)(32 mg, 0.028 mmol)의 용액에 트라이메틸-(6-메틸피라진-2-일)스탠난(145 mg, 0.565 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 145℃에서 40분 동안 CEM 마이크로파 조사 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 조질 생성물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 조질 생성물을 다음 단계로 이동하였다. MS(ESI) m/z: 501.1.
단계 C: 다이클로로메탄 4.0 ml 및 트라이플루오로아세트산(0.80 ml, 10 mmol) 중의 3급-부틸 N-[(3S)-1-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-2-옥소-3-피페리딜]카바메이트(140 mg, 0.280 mmol)의 용액을 RT에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, 물로 희석하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 1M NaOH로 pH 10로 염기성화하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 조질 생성물을 역상 HPLC에 가하여 225(44 mg, 39% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 401.1. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.60(s, 1H), 9.47(s, 1H), 9.33(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.05(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.46 - 4.33(m, 1H), 4.14 - 4.02(m, 1H), 3.58(dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 2.65(s, 3H), 2.24(dt, J = 11.4, 5.3 Hz, 1H), 2.19 - 2.00(m, 2H), 1.77(ddd, J = 23.0, 10.6, 5.1 Hz, 1H).
실시예 126 (3S)-1-[3-클로로-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]피라진-2-일]피페리딘-3-아민 226
단계 A: 3,5-다이브로모-2-클로로-피라진
Figure pct00144
0℃에서, 다이클로로메탄 6.0 ml 중의 3,5-다이브로모피라진-2-아민(1.00 g, 3.95 mmol)의 용액에 다이클로로메탄(3.95 mL, 3.95 mmol) 중의 티타늄 테트라클로라이드(1 mol/l), 이어서 3급-부틸 나이트라이트(1.05 mL, 7.91 mmol)를 적가하였다. 반응물을 RT로 가온시키고, 이어서 TiCL4의 하나의 당량을 더 첨가하고, 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 조질 생성물을 다음 단계로 이동하였다. MS(ESI) m/z: 272.2.
단계 B: 3급-부틸 N-[(3S)-1-(6-브로모-3-클로로-피라진-2-일)-3-피페리딜]카바메이트
Figure pct00145
메틸 설폭사이드 5.0 mL 중의 3,5-다이브로모-2-클로로피라진(1.03 g, 3.60 mmol) 및 3급-부틸 n-[(3S)-3-피페리딜]카바메이트(600 mg, 3.00 mmol)를 함유하는 용액을 85℃로 가열하였다. 반응을 물로 켄칭하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(35%EtOAc에서 EtOAc/헵탄으로 용리됨)로 정제하여 목적 생성물 350 mg을 30% 수율로 수득하였다. MS(ESI) m/z: 393.2.
단계 C: 3급-부틸 N-[(3S)-1-[3-클로로-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]피라진-2-일]-3-피페리딜]카바메이트
Figure pct00146
톨루엔 5.0 mL 중의 6-(6-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(110 mg, 0.52 mmol), 3급-부틸 N-[(3S)-1-(6-브로모-3-클로로-피라진-2-일)-3-피페리딜]카바메이트(252 mg, 0.62 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(47 mg, 0.052 mmol), 잔포스(62 mg; 0.10 mmol), 및 나트륨 3급-부톡사이드(103 mg, 1.04 mmol)의 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(75%EtOAc에서 EtOAc/헵탄으로 용리됨)로 정제하여 목적 생성물 112 mg을 41% 수율로 수득하였다. MS(ESI) m/z: 523.2.
단계 D: 다이클로로메탄 4.0 ml 중의 3급-부틸 N-[(3S)-1-[3-클로로-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]피라진-2-일]-3-피페리딜]카바메이트(30 mg, 0.057 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(0.80 ml, 10 mmol)의 용액을 RT에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, 물로 희석시키고, 이어서 EtOAc로 세척하였다. 수성 층을 1M NaOH로 pH 10으로 염기성화하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 조질 생성물을 역상 HPLC에 가하여 226(12 mg, 49% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 422.1.
실시예 127 (S)-1-(3-(다이플루오로메틸)-6-(6-(6-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-아민 227
단계 A: [2-플루오로-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-3-피리딜]메탄올
Figure pct00147
1,4-다이옥산(15 mL) 중의 6-(6-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(2.000 mmol; 422.4 mg), (6-브로모-2-플루오로-3-피리딜)메탄올(2.400 mmol; 494.4 mg), 칼륨 카보네이트(4.000 mmol; 552.8 mg), 구리(I) 요오다이드(2.000 mmol; 380.9 mg), 및 N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(0.2000 mmol; 17.81 mg; 0.0217 mL)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지시키고, 이어서 압력 튜브 내에서 밀폐시키고, 105℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔사를 헵탄 중의 0 내지 100% EtOAc로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 [2-플루오로-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-3-피리딜]메탄올(79.5 mg, 12%)을 제공하였다.
단계 B: 2-플루오로-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]피리딘-3-카브알데하이드
Figure pct00148
다이클로로메탄(10 mL) 중의 [2-플루오로-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-3-피리딜]메탄올(0.236 mmol; 79.5 mg)에 데스-마틴(DESS-MARTIN) 페리오디난(0.355 mmol; 155 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 DCM 중의 0 내지 100% EtOAc로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 2-플루오로-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]피리딘-3-카브알데하이드를 연한 황색 고체(69.7 mg, 88%)로서 수득하였다.
단계 C: 1-[5-(다이플루오로메틸)-6-플루오로-2-피리딜]-6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure pct00149
2-플루오로-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]피리딘-3-카브알데하이드(0.208 mmol; 69.7 mg)를 다이클로로메탄(10 mL) 중에 용해시키고, 이어서 0℃로 냉각시켰다. 디옥소-플루오로(DEOXO-FLUOR)(등록상표) 1.04 mmol; 231 mg; 0.19 mL)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 DCM 중의 0 내지 100% EtOAc로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 1-[5-(다이플루오로메틸)-6-플루오로-2-피리딜]-6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘(34.8 mg, 47%)을 수득하였다.
단계 D: 3급-부틸 N-[(3S)-1-[3-(다이플루오로메틸)-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트
Figure pct00150
밀폐된 압력 용기 내에서, 1-메틸-2-피롤리딘온(3 mL) 중의 1-[5-(다이플루오로메틸)-6-플루오로-2-피리딜]-6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘(0.0977 mmol; 34.8 mg), 3급-부틸 N-[(3S)-3-피페리딜]카바메이트(0.147 mmol; 29.3 mg), 및 N-메틸모폴린(0.244 mmol; 24.9 mg; 0.0271 mL)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 0 내지 100% EtOAc로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 3급-부틸 N-[(3S)-1-[3-(다이플루오로메틸)-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트(~52.4 mg, 100%)를 제공하였다.
단계 E: TFA(1 mL) 및 다이클로로메탄(4 mL) 중의 3급-부틸 N-[(3S)-1-[3-(다이플루오로메틸)-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트(0.0977 mmol; 52.4 mg)의 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 228을 황백색 고체(17.5 mg, 40%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.73 - 9.66(s, 1H), 9.48 - 9.42(s, 1H), 9.36 - 9.29(s, 1H), 8.76 - 8.72(s, 1H), 8.65 - 8.61(d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.20 - 8.15(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.70(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.05(t, J = 54.2 Hz, 1H), 3.60 - 3.47(dd, J = 17.4, 12.4 Hz, 2H), 3.06 - 2.97(t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.94 - 2.86(dd, J = 11.9, 8.2 Hz, 1H), 2.68 - 2.61(s, 3H), 1.98 - 1.86(d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.86 - 1.67(dd, J = 16.0, 6.7 Hz, 2H), 1.41 - 1.31(m, 1H); MS(ESI) m/z: 437.1 [M+H]+
실시예 128 (3S)-1-[3-메틸-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]피라진-2-일]피페리딘-3-아민 228
단계 A: 3급-부틸 N-[(3S)-1-[3-메틸-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]피라진-2-일]-3-피페리딜]카바메이트
Figure pct00151
아세토나이트릴 2.0 mL 중의 3급-부틸 N-[(3S)-1-[3-클로로-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]피라진-2-일]-3-피페리딜]카바메이트(50 mg, 0.096 mmol), 트라이메틸보록신(36 mg, 0.29 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(8.0 mg, 0.0095 mmol)의 용액에 물 중의 1.00M 나트륨 카보네이트(0.19 mL, 0.19 mmol)및 물 중의 1.00M 칼륨 아세테이트(0.19 mL, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에서, 140℃에서 40분 동안 가열하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(80%EtOAc에서 EtOAc/헵탄으로 용리됨)로 정제하여 목적 생성물 34 mg을 70% 수율로 수득하였다. MS(ESI) m/z: 502.2.
단계 B: 1,4-다이옥산 내 염화 수소(4 mol/l)(2.0 ml, 8.0 mmol) 중의 3급-부틸 N-[(3S)-1-[3-메틸-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]피라진-2-일]-3-피페리딜]카바메이트(34 mg, 0.068 mmol) 및 1,4-다이옥산 2.0 mL의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 조질 생성물을 역상 HPLC에 가하여 228(15 mg, 56% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 402.2. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.58(s, 1H), 9.44(s, 1H), 9.32(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.63(s, 1H), 3.67(d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.19(t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.93(s, 1H), 2.73(dd, J = 12.1, 9.1 Hz, 1H), 2.64(s, 3H), 2.54(s, 3H), 1.94(d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.74(d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.39 - 1.26(m, 1H).
실시예 129 (R)-1-(6-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-6-올 229
1,4-다이아제판-6-올, 2-브로모-6-플루오로피리딘, 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 출발하고 실시예 124에 기술된 절차를 따라, 229를 6단계를 거쳐 황색 고체(40 mg, 24.1%)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm) 9.09(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.63-7.68(m, 1H), 7.14-7.16(d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.61-6.64(d, J = 14 Hz, 1H), 4.10-4.14(m, 1H), 3.86-3.91(m, 6H), 3.55-3.66(m, 2H), 2.98-3.04(m, 3H), 2.84-2.90(m, 1H), 2.69-2.71(m, 1H); MS(ESI) m/z: 391 [M+H]+.
실시예 130 4-(6-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)아제판-4-올 230
MeOH(2.0 M, 10 mL) 중의 HCl의 용액 내에서, 3급-부틸 4-하이드록시-4-(6-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)아제판-1-카복실레이트(200 mg, 0.41 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이를 LCMS로 모니터링하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 조물질을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 230을 밝은 황색 고체(30 mg, 31%)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ(ppm) 9.06(s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.06(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.88-7.89(d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.56-7.58(t, J = 9 Hz, 1H), 4.00(s, 3H), 3.31-3.38(m, 2H), 3.10-3.13(t, J = 13 Hz, 1H), 2.81-2.83(t, J = 12 Hz, 1H), 2.37-2.46(m, 3H), 2.10-2.17(m, 4H), 1.82-1.85(t, J = 14.5 Hz, 1H); MS(ESI) m/z: 390 [M+H]+.
실시예 131 (S)-1-(6-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-6-올 231
1,4-다이아제판-6-올, 2-브로모-6-플루오로피리딘, 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 출발하고 실시예 124에 기술된 절차를 따라, 231을 6단계를 거쳐 황색 고체(43 mg, 23.5%)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm) 9.09(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.63-7.68(m, 1H), 7.14-7.16(d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.61-6.64(d, J = 14 Hz, 1H), 4.10-4.14(m, 1H), 3.86-3.91(m, 6H), 3.55-3.66(m, 2H), 2.98-3.04(m, 3H), 2.84-2.90(m, 1H), 2.69-2.71(m, 1H); MS(ESI) m/z: 391 [M+H]+.
실시예 132 1-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]피롤리딘-3 4-다이올 232
실시예 23의 제조 절차를 따라, 232를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 390.1. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.94(s, 1H), 9.46(s, 1H), 9.31(s, 1H), 8.64(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.42(d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.23(d, J = 3.1 Hz, 2H), 4.18(s, 2H), 2.66(s, 3H).
실시예 133 (S)-3-(3-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-5-(6-(6-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2(1H)-온 233
단계 A: 3급-부틸 N-[(3S)-1-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-3-피리딜)-3-피페리딜]카바메이트
Figure pct00152
1,4-다이옥산(10 mL) 중의 3,5-다이브로모-1-메틸-피리딘-2-온(2.000 mmol; 533.8 mg), 3급-부틸 N-[(3S)-3-피페리딜]카바메이트(2.00 mmol; 401 mg), 세슘 카보네이트(4.0 mmol; 1303 mg), 잔포스(0.3400 mmol; 202.8 mg), 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.2000 mmol; 185.0 mg)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지시키고, 이어서 밀폐시키고, 110℃에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔사를 헵탄 중의 0 내지 100% EtOAc로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 3급-부틸 N-[(3S)-1-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-3-피리딜)-3-피페리딜]카바메이트를 황색 고체(458.6 mg, 59%)로서 수득하였다.
단계 B: 3급-부틸 N-[(3S)-1-[1-메틸-5-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-옥소-3-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트
Figure pct00153
1,4-다이옥산(10 mL) 중의 6-(6-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(0.49711 mmol; 105 mg), 3급-부틸 N-[(3S)-1-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-3-피리딜)-3-피페리딜]카바메이트(0.59653 mmol; 230.4 mg), N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(0.049711 mmol; 4.382 mg; 0.00495 mL), 구리 요오다이드(0.49711 mmol; 95.629 mg), 및 칼륨 카보네이트(0.99422 mmol; 138.79 mg)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지시키고, 이어서 밀폐시키고, 밤새 100℃에서 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시켰다; 잔사를 DCM 중의 0 내지 6% MeOH로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 3급-부틸 N-[(3S)-1-[1-메틸-5-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-옥소-3-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트(116. mg, 45%)를 수득하였다.
단계 C: TFA(1 mL) 및 다이클로로메탄(4 mL) 중의 3급-부틸 N-[(3S)-1-[1-메틸-5-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-옥소-3-피리딜]-3-피페리딜]카바메이트(0.2245 mmol; 116.0 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 233을 황백색 고체(51.6 mg, 54%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.47 - 9.40(s, 1H), 9.36 - 9.30(s, 1H), 8.66 - 8.57(s, 2H), 8.48 - 8.40(s, 1H), 7.96 - 7.90(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.96 - 6.90(d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.69 - 3.61(d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.58 - 3.52(s, 3H), 2.83 - 2.72(t, J = 9.7 Hz, 1H), 2.63 - 2.58(s, 3H), 2.30 - 2.23(m, 1H), 1.88 - 1.81(d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.74 - 1.68(d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.63 - 1.53(d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.18 - 1.06(m, 1H); MS(ESI) m/z: 417.2 [M+H]+
실시예 134 (R)-1-(3-메톡시-6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로-[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-6-올 234
6-브로모-2-플루오로-3-메톡시피리딘 및 1,4-다이아제판-6-올로부터 출발하고 실시예 88에 기술된 절차를 따라, 234를 6단계를 거쳐 황색 고체(40mg, 16.5%)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm) 9.14(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.42(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.19-5.24(m, 2H), 4.81(s, 1H), 4.16-4.20(m, 1H), 3.98-4.02(m, 2H), 3.96(s, 3H), 3.50-3.54(m, 2H), 2.94-3.02(m, 2H), 2.85-2.87(m, 1H), 2.71-2.75(m, 1H); MS(ESI) m/z: 489 [M+H]+.
실시예 135 1-(6-(아제판-4-일)피리딘-2-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 235
단계 A: 3급-부틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)-4-하이드록시아제판-1-카복실레이트
Figure pct00154
-78℃에서, Et2O(20 mL) 중의 2,6-다이브로모피리딘(0.2 g, 0.84 mmol)의 용액에 헥산 중의 2.5 M 용액의 n-BuLi(3.7 mL, 0.928 mmol)을 30 분를 거쳐 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시켰다. 이에 Et2O(20 mL) 중의 3급-부틸 4-옥소아제판-1-카복실레이트(180 mg, 084 mmol)를 15 분를 거쳐 첨가하였다. 혼합물을 한 시간 동안 교반시킨 후, 이에 H2O(100 mL)를 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(100 mL ×2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 NaOH 및 염수의 10% 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 조질 생성물을 석유 에터/EtOAc(9:1)를 용리 용매로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)-4-하이드록시아제판-1-카복실레이트를 오일(200 mg, 62.5%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 371 [M+H] +.
단계 B: 3급-부틸 4-(6-(6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시아제판-1-카복실레이트
Figure pct00155
1,4-다이옥산(20 mL) 중의 3급-부틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)-4-하이드록시아제판-1-카복실레이트(792 mg, 2.4 mmol) 및 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(300 mg, 1.94 mmol)의 혼합물에 CuI(150 mg, 0.78 mmol), K2CO3(1.08 g, 7.8 mmol), 및 N1,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민(138 mg, 1.56 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하고, 이를 LCMS로 모니터링하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 조물질을 석유 에터/EtOAc(4/1)를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(6-(6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시아제판-1-카복실레이트를 백색 고체(550 mg, 58%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 444 [M+H] +.
단계 C: 3급-부틸 4-하이드록시-4-(6-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]-피리딘-1-일)피리딘-2-일)아제판-1-카복실레이트
Figure pct00156
1,4-다이옥산(30 mL) 중의 3급-부틸 4-(6-(6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시아제판-1-카복실레이트(500 mg, 1.12 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(350 mg, 1.69 mmol), Pd(dppf)Cl2(50 mg, 0.06 mmol), 수성 Na2CO3 용액(2.0 M, 2.0 mL)의 현탁액을 질소 하에서, 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 석유 에터/EtOAc(2/1)를 용리 용매로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-하이드록시-4-(6-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)아제판-1-카복실레이트를 황색 오일(500 mg, 91%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 490 [M+H] +.
단계 D: 3급-부틸 4-하이드록시-4-(6-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)아제판-1-카복실레이트(140 mg, 0.29 mmol) 및 SOCl2(10 mL)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 MeOH(10 mL) 및 10% Pd/C(0.1 g)에 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에서(40 psi) 실온에서 5시간 동안 교반시키고, 이를 LCMS로 모니터링하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 조물질을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 235의 포르메이트 염을 밝은 황색 고체(8 mg, 7.4%)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm) 9.15(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.416-8.421(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.96-7.99(t, J = 15.5 Hz, 1H), 7.82-7.83(d, J = 8 Hz, 1H), 7.26-7.28(d, J = 7 Hz, 1H), 4.08-4.22(m, 3H), 3.13-3.31(m, 6H), 2.24(s, 1H), 2.17-2.19(d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.96-2.03(m, 3H); MS(ESI) m/z: 374 [M+H]+.
실시예 136 1-(6-(4-플루오로아제판-4-일)피리딘-2-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 포르메이트 염 236
단계 A: 1-(6-(4-플루오로아제판-4-일)피리딘-2-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure pct00157
DCM(5 mL) 중의 3급-부틸 4-하이드록시-4-(6-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)아제판-1-카복실레이트(150 mg, 0.3 mmol)의 용액에 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(DAST, 0.12 mL, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이를 LCMS로 모니터링하였다. 반응을 완료한 후, 이를 감압 하에서 농축시켜서 1-(6-(4-플루오로아제판-4-일)피리딘-2-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 밝은 황색 오일(130 mg, 87 %)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 493 [M+H] +.
단계 B: MeOH 중의 HCl의 용액(2.0 M, 10 mL) 내에서, 1-(6-(4-플루오로아제판-4-일)피리딘-2-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(120 mg, 0.24 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 조물질을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 236의 포르메이트 염을 밝은 황색 고체(18mg, 18.9 %)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm) 9.17(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.10-8.13(t, J = 16 Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 7.95-7.97(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50-7.51(d, J = 8 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.07-3.29(m, 4H), 2.64-2.66(t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.22-2.30(m, 2H), 2.05-2.06(t, J = 6 Hz, 1H), 1.92(s, 1H); MS(ESI) m/z: 392 [M+H]+.
실시예 137 (S)-1-(3-메톡시-6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로-[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-6-올 237
6-브로모-2-플루오로-3-메톡시피리딘 및 1,4-다이아제판-6-올로부터 출발하고 실시예 88에 기술된 절차를 따라, 237을 6단계를 거쳐 황색 고체(40 mg, 16.3%)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm) 9.14(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.42(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.18-5.24(m, 2H), 4.80(s, 1H), 4.16-4.20(m, 1H), 3.98-4.02(m, 2H), 3.96(s, 3H), 3.50-3.54(m, 2H), 2.94-3.02(m, 2H), 2.84-2.87(m, 1H), 2.71-2.75(m, 1H); MS(ESI) m/z: 489 [M+H]+.
실시예 138 (3S)-1-[3-사이클로프로필-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]피라진-2-일]피페리딘-3-아민 238
실시예 128의 제조 절차를 따라, 238을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 428.2. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.61(s, 1H), 9.45(s, 1H), 9.33(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.62(s, 1H), 3.86(d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.74(d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.98(d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.86 - 2.76(m, 1H), 2.65(s, 3H), 2.25(t, J = 8.9 Hz, 1H), 1.96(d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.83 - 1.64(m, 2H), 1.34(d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.09(ddd, J = 24.4, 12.6, 5.7 Hz, 4H).
실시예 140 6-(6-메틸피라진-2-일)-1-(6-(4-(옥세탄-3-일)-1,4-다이아제판-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 240
단계 A: 6-클로로-1-[6-[4-(옥세탄-3-일)-1,4-다이아제판-1-일]-2-피리딜]피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure pct00158
1,2-다이클로로에탄(12 ml) 중의 6-클로로-1-[6-(1,4-다이아제판-1-일)-2-피리딜]피라졸로[4,3-c]피리딘(0.4094 mmol; 134.6 mg), 옥세탄-3-온(0.4912 mmol; 35.40 mg), 및 분자체(4A)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. STAB(0.6141 mmol; 137.0 mg)를 첨가하였다. 반응물을 3일 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔사를 DCM 중의 0 내지 5% MeOH로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 6-클로로-1-[6-[4-(옥세탄-3-일)-1,4-다이아제판-1-일]-2-피리딜]피라졸로[4,3-c]피리딘(99.2 mg, 63%)을 수득하였다.
단계 B: N,N-다이메틸아세트아미드(3 ml) 중의 트라이메틸-(6-메틸피라진-2-일)스탠난(0.387 mmol; 99.3 mg), 6-클로로-1-[6-[4-(옥세탄-3-일)-1,4-다이아제판-1-일]-2-피리딜]피라졸로[4,3-c]피리딘(0.258 mmol; 99.2 mg), 및 팔라듐(0) 테트라키스(트라이페닐포스핀)(0.0258 mmol; 29.8 mg)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지시켰다. 반응 혼합물을을 바이오타지 압력 용기 내에서 밀폐시키고, 150℃에서 마이크로파 조사 하에서 45분 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔사를 DCM 중의 0 내지 10% MeOH로 용리하는 실리카 상에서 정제하였다. 물질을 추가로 역상 HPLC로 정제하여 240을 황백색 고체(23.3 mg, 20%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.66 - 9.61(s, 1H), 9.47 - 9.44(s, 1H), 9.33 - 9.30(s, 1H), 9.06 - 9.03(s, 0H), 8.67 - 8.60(m, 2H), 8.52 - 8.50(s, 1H), 7.76 - 7.68(td, J = 8.1, 3.4 Hz, 2H), 7.25 - 7.20(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.13(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.66 - 6.59(dd, J = 8.3, 6.0 Hz, 2H), 4.55 - 4.46(m, 3H), 4.41 - 4.33(dt, J = 15.0, 6.0 Hz, 3H), 3.98 - 3.86(d, J = 5.5 Hz, 4H), 3.81 - 3.73(m, 2H), 3.67 - 3.60(dt, J = 11.7, 5.8 Hz, 2H), 2.67 - 2.63(s, 2H), 2.62 - 2.59(s, 3H), 2.41 - 2.36(dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 3H), 2.05 - 1.93(dt, J = 18.5, 6.1 Hz, 3H); MS(ESI) m/z: 443.2 [M+H]+
실시예 141 (S)-3-(3-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-5-(6-(6-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피라진-2(1H)-온 241
단계 A: 3급-부틸 N-[(3S)-1-(6-브로모-4-메틸-3-옥소-피라진-2-일)-3-피페리딜]카바메이트
Figure pct00159
1,4-다이옥산(10 mL) 중의 3,5-다이브로모-1-메틸-피라진-2-온(2.025 mmol; 542.4 mg), 3급-부틸 N-[(3S)-3-피페리딜]카바메이트(2.025 mmol; 405.5 mg), 세슘 카보네이트(4.049 mmol; 1319 mg), 잔포스(0.1721 mmol; 102.7 mg), 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.1012 mmol; 93.63 mg)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지시키고, 이어서 밀폐시키고, 110℃에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔사를 DCM 중의 0 내지 20% EtOAc로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 3급-부틸 N-[(3S)-1-(6-브로모-4-메틸-3-옥소-피라진-2-일)-3-피페리딜]카바메이트를 황색 고체(451.0 mg, 58%)로서 수득하였다.
단계 B: 3급-부틸 N-[(3S)-1-[4-메틸-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-3-옥소-피라진-2-일]-3-피페리딜]카바메이트
Figure pct00160
1,4-다이옥산(10 ml) 중의 6-(6-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(0.49711 mmol; 105 mg), 3급-부틸 N-[(3S)-1-(6-브로모-4-메틸-3-옥소-피라진-2-일)-3-피페리딜]카바메이트(0.6016 mmol; 233 mg), N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(0.049711 mmol; 4.382 mg; 0.00495 mL), 구리 요오다이드(0.49711 mmol; 95.629 mg), 및 칼륨 카보네이트(0.99422 mmol; 138.79 mg)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지시키고, 이어서 밀폐시키고, 100℃에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고; 잔사를 DCM 중의 0 내지 10% MeOH로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 3급-부틸 N-[(3S)-1-[4-메틸-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-3-옥소-피라진-2-일]-3-피페리딜]카바메이트(181.4 mg, 70%)를 제공하였다.
단계 C: TFA(1 mL) 및 다이클로로메탄(4 ml) 중의 3급-부틸 N-[(3S)-1-[4-메틸-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-3-옥소-피라진-2-일]-3-피페리딜]카바메이트(0.3505 mmol; 181.4 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 241을 황백색 고체(28.1 mg, 18%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.47 - 9.40(s, 1H), 9.36 - 9.30(s, 1H), 8.66 - 8.57(s, 2H), 8.48 - 8.40(s, 1H), 7.96 - 7.90(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.96 - 6.90(d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.69 - 3.61(d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.58 - 3.52(s, 3H), 2.83 - 2.72(t, J = 9.7 Hz, 1H), 2.63 - 2.58(s, 3H), 2.30 - 2.23(m, 1H), 1.88 - 1.81(d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.74 - 1.68(d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.63 - 1.53(d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.18 - 1.06(m, 1H); MS(ESI) m/z: 418.2 [M+H]+
실시예 142 (S)-3-(3-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피라진-2(1H)-온 242
(S)-3급-부틸 피페리딘-3-일카바메이트, 3,5-다이브로모-1-메틸피라진-2(1H)-온, 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 출발하고 실시예 124에 기술된 절차를 따라, 242를 4단계를 거쳐 황색 고체(60 mg, 18.1%)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm) 9.09(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.64(s, 1H), 4.59-4.72(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.51(s, 3H), 2.98-3.04(m, 1H), 2.83-2.92(m, 1H), 2.80-2.81(m, 1H), 1.92-1.94(m, 1H), 1.78-1.79(m, 1H), 1.61-1.62(m, 1H), 1.28-1.34(m, 1H); MS(ESI) m/z: 406(M+H)+.
실시예 143 (R)-3-(3-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피라진-2(1H)-온 243
(R)-3급-부틸 피페리딘-3-일카바메이트, 3,5-다이브로모-1-메틸피라진-2(1H)-온, 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 출발하고 실시예 124에 기술된 절차를 따라, 243을 4 단계를 거쳐 황색 고체(58 mg, 17.9%)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ9.09(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.64(s, 1H), 4.59-4.72(m, 2H), 3.92(s, 3H), 3.51(s, 3H), 2.98-3.06(m, 1H), 2.80-2.92(m, 1H), 2.80-2.81(m, 1H), 1.92-1.94(m, 1H), 1.78-1.79(m, 1H), 1.60-1.62(m, 1H), 1.29-1.34(m, 1H); MS(ESI) m/z: 406(M+H)+.
실시예 145 (3S)-3-아미노-1-[3-메틸-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]피페리딘-2-온 245
실시예 121의 제조에 기술된 절차를 따라, 245를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 415.1. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.63(s, 1H), 9.48(s, 1H), 9.35(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.65(s, 1H), 7.97(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.41(s, 1H), 3.69(s, 1H), 3.54(s, 1H), 2.66(s, 3H), 2.17(s, 4H), 1.87(s, 2H).
실시예 147 6-(1-(6-(1,4-다이아제판-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)피라진-2-아민 247
단계 A: 트라이부틸-[1-(6-플루오로-2-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]스탠난
Figure pct00161
1,4-다이옥산(40 mL) 중의 6-클로로-1-(6-플루오로-2-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘 6(3.1411 mmol; 781 mg)의 혼합물에 아르곤 하에서 리튬 클로라이드(18.847 mmol; 798.98 mg), 비스(트라이부틸틴)(3.7693 mmol; 2301.7 mg; 2.005 mL), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.15705 mmol; 143.82 mg) 및 트라이사이클로헥실포스핀(0.37693 mmol; 105.70 mg)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 압력 튜브 내에서 밀폐시키고, 120℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과 케이크를 DCM으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 헵탄 중의 0 내지 30% EtOAc로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 트라이부틸-[1-(6-플루오로-2-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]스탠난(1.0933 g, 69%)을 수득하였다.
단계 B: 6-브로모-N-[(4-메톡시페닐)메틸]피라진-2-아민
Figure pct00162
1-메틸-2-피롤리딘온(10 mL) 중의 2,6-다이브로모피라진(3.431 mmol; 816.1 mg), (4-메톡시페닐)메탄아민(3.431 mmol; 470.6 mg; 0.4452 mL), 및 N-메틸모폴린(8.577 mmol; 876 mg; 0.952 mL)의 혼합물을 밀폐된 압력 용기 내에서, 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 0 내지 100% EtOAc로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 6-브로모-N-[(4-메톡시페닐)메틸]피라진-2-아민(768.8 mg, 29%)을 수득하였다.
단계 C: 6-[1-(6-플루오로-2-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]피라진-2-아민
Figure pct00163
N,N-다이메틸아세트아미드(15 mL) 중의 6-브로모-N-[(4-메톡시페닐)메틸]피라진-2-아민(0.9932 mmol; 768.8 mg), 트라이부틸-[1-(6-플루오로-2-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]스탠난(2.173 mmol; 1093 mg), 트라이사이클로헥실포스핀(0.1192 mmol; 33.42 mg) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.04966 mmol; 45.47 mg)의 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 퍼지시켰다. 반응 혼합물을 밀폐시키고, 150℃에서 마이크로파 조사 하에서 45분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 분배하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔사를　헵탄 중의 0 내지 100% EtOAc로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 6-[1-(6-플루오로-2-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]피라진-2-아민(316.3 mg, 48%)을 수득하였다.
단계 D: 3급-부틸 4-[6-[6-[6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]피라진-2-일]피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00164
밀폐된 압력 용기 내에서, 1-메틸-2-피롤리딘온(5 mL) 중의 혼합물 6-[1-(6-플루오로-2-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]피라진-2-아민(0.479 mmol; 316.3 mg), 3급-부틸 1,4-다이아제판-1-카복실레이트(0.958 mmol; 192 mg), 및 N-메틸모폴린(1.20 mmol; 122 mg; 0.133 mL)의 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 0 내지 100% EtOAc로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 3급-부틸 4-[6-[6-[6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]피라진-2-일]피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(~291 mg, 100%)를 수득하였다.
단계 E: 다이클로로메탄(5 mL) 중의 3급-부틸 4-[6-[6-[6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]피라진-2-일]피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(0.4789 mmol; 291 mg)의 혼합물에 1,4-다이옥산(5 mL) 중의 염화 수소 4.0 M, 및 트리플산(TRIFLIC ACID)(4.789 mmol; 733.3 mg; 0.4293 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 247을 황백색 고체(50.3 mg, 27%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.45 - 9.41(s, 1H), 9.26 - 9.22(s, 1H), 8.76 - 8.73(s, 1H), 8.64 - 8.58(s, 1H), 7.99 - 7.96(s, 1H), 7.73 - 7.67(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 - 7.12(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.63 - 6.58(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.33 - 6.25(s, 2H), 3.89 - 3.82(dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 4H), 3.03 - 2.98(m, 2H), 2.73 - 2.66(m, 2H), 1.91 - 1.84(dd, J = 11.5, 5.8 Hz, 2H); MS(ESI) m/z: 388.2 [M+H]+
실시예 148 (S)-6-메틸-1-(6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]-피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-6-올 248
단계 A: 1-(6-브로모피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-6-올
Figure pct00165
EtOH(20 mL) 중의 2-브로모-6-플루오로피리딘(845 mg, 4.83 mmol) 및 1,4-다이아제판-6-올(560 mg, 4.83 mmol)의 혼합물에 DIPEA(5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 가열하고, 이를 LCMS로 모니터링하였다. 반응을 완료한 후, 이를 감압 하에서 농축시켰다. 조물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI) m/z: 272 [M+H]+.
단계 B: 3급-부틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)-6-하이드록시-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00166
MeOH(20 mL) 중의 1-(6-브로모피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-6-올(900 mg, 3.32 mmol)의 혼합물에 TEA(5 mL), 이어서 Boc2O(1.81 g, 8.30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM:MeOH(20:1~10:1)를 용리 용매로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)-6-하이드록시-1,4-다이아제판-1-카복실레이트를 백색 고체(1.11 g, 90%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 372 [M+H]+.
단계 C: 3급-부틸 4-(6-(6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-하이드록시-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00167
1,4-다이옥산(25 mL) 중의 3급-부틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)-6-하이드록시-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(800 mg, 2.16 mmol) 및 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(330 mg, 2.16 mmol)의 혼합물에 CuI(164 mg, 0.86 mmol), N1,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민(240 mg, 2.7 mmol), 및 K2CO3(894 mg, 6.48 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 가열하고, 이를 LCMS로 모니터링하였다. 반응을 완료한 후, 이를 감압 하에서 농축시켰다. 조물질을 DCM:MeOH(20:1~10:1)를 용리 용매로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(6-(6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-하이드록시-1,4-다이아제판-1-카복실레이트를 황색 고체(671 mg, 70%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 445 [M+H]+.
단계 D: 3급-부틸 4-(6-(6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-옥소-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00168
DCM(20 mL) 중의 4-(6-(6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-하이드록시-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(650 mg, 1.46 mmol)의 혼합물에 0℃에서 (1,1,1-트라이아세톡시)-1,1-다이하이드로-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온(1.24 g, 2.92 mmol)을 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 염수(40 mL)로 켄칭하고, DCM(100 mL × 3)으로 추출하였다. 합친 추출물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(5% 내지 50%)를 용리 용매로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(6-(6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-옥소-1,4-다이아제판-1-카복실레이트를 황색 오일(516 mg, 80%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 443 [M+H]+.
단계 E: 3급-부틸 4-(6-(6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-하이드록시-6-메틸-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00169
THF(25 mL) 중의 4-(6-(6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-옥소-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(460 mg, 1.04 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 그리나드(Grignard) 반응제 CH3MgBr(147 mg, 1.25 mmol)을 첨가하고, -78℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 10% NH4Cl 용액(25 mL)으로 켄칭하고, DCM(80 mL × 3)으로 추출하였다. 합친 추출물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 DCM:MeOH(20:1~10:1)를 용리 용매로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(6-(6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-하이드록시-6-메틸-1,4-다이아제판-1-카복실레이트를 황색 고체(357 mg, 75%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 459 [M+H]+.
단계 F: 3급-부틸 4-(6-(6-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-하이드록시-6-메틸-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00170
3급-부틸 4-(6-(6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-하이드록시-6-메틸-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(330 mg, 0.72 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(140 mg, 0.72 mmol), Pd(dppf)Cl2(53 mg, 0.072 mmol), 및 1,4-다이옥산(10 mL) 중의 Na2CO3(2.0 M, 0.72 mL)의 용액의 현탁액을 밀폐된 용기 내에서 아르곤 하에서, 마이크로파 오븐 내에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 DCM:MeOH(20:1~10:1)를 용리 용매로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(6-(6-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-하이드록시-6-메틸-1,4-다이아제판-1-카복실레이트를 황색 고체(212 mg, 60%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 491 [M+H]+.
단계 G: (R)-3급-부틸 6-하이드록시-6-메틸-4-(6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00171
및 (S)-3급-부틸 6-하이드록시-6-메틸-4-(6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00172
DMF(15 mL) 중의 3급-부틸 4-(6-(6-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-하이드록시-6-메틸-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(200 mg, 0.41 mmol)의 용액에 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트(473 mg, 2.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 염수로 켄칭하고, DCM(100 mL × 3)으로 추출하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 3급-부틸(±)-6-하이드록시-6-메틸-4-(6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]-피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트를 백색 고체(183 mg, 78%)로서 수득하고; MS(ESI) m/z=573 [M+H]+, 이를 키랄 분취용 HPLC로 정제하여 (R)-3급-부틸 6-하이드록시-6-메틸-4-(6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(51 mg) 및 (S)-3급-부틸 6-하이드록시-6-메틸-4-(6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(48 mg)를 수득하였다.
단계 H: MeOH(3 mL) 중의 (R)-3급-부틸 6-하이드록시-6-메틸-4-(6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(46 mg, 0.08 mmol)의 용액에 HCl 용액(농축된 3.0 mL)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 조물질을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 248을 백색 고체(36 mg, 94%)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm) 9.16(s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.25(s, 1H),7.67(t, 1H), 7.12(d, 1H), 6.72(d, 1H), 5.25-5.20(t, 2H), 4.68(s, 1H), 4.03-4.00(m, 2H), 3.57-3.48(m, 2H), 3.08-3.06(m, 2H), 2.72(d, 1H), 2.60(d, 1H), 1.14(s, 3H); MS(ESI) m/z: 473 [M+H]+.
실시예 149 (R)-6-메틸-1-(6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]-피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-6-올 249
(S)-3급-부틸 6-하이드록시-6-메틸-4-(6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트로부터 출발하고 실시예 148에 기술된 절차를 따라, 249를 백색 고체(34 mg, 90%)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm) 9.16(s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.25(s, 1H),7.67(t, 1H), 7.12(d, 1H), 6.72(d, 1H), 5.25-5.20(t, 2H), 4.68(s, 1H), 4.03-4.00(m, 2H), 3.57-3.48(m, 2H), 3.08-3.06(m, 2H), 2.72(d, 1H), 2.60(d, 1H), 1.14(s, 3H); MS(ESI) m/z: 473 [M+H]+.
실시예 150 (S)-1-(6-(6-(6-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-4-(옥세탄-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-아민 250
단계 A: 2,6-다이플루오로-4-(옥세탄-3-일)피리딘
Figure pct00173
(2,6-다이플루오로-4-피리딜)보론산(4.0004 mmol; 635.67 mg), 니켈(II) 요오다이드(0.12001 mmol; 37.503 mg), 트랜스-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드(0.12001 mmol; 18.382 mg), 및 나트륨 헥사메틸다이실라잔(4.0004 mmol; 748.56 mg)을 CEM 마이크로파 용기 내에 칭량하였다. 혼합물을 캡핑하고, 이어서 질소 분위기 하에 두었다. 이소프로판올(15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 5분 동안 교반시켰다. 이소프로판올(1.5 mL) 중의 3-요오드옥세탄(2.0002 mmol; 368 mg)을 이어서 첨가하였다. 바이알을 100℃에서 마이크로파 조사 하에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOH(15mL)로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 필터 케이크를 EtOH(2 x 10 mL)로 세척하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 DCM 중의 0 내지 50% EtOAc로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 2,6-다이플루오로-4-(옥세탄-3-일)피리딘(80.1 mg, 23%)을 수득하였다.
단계 B: 1-[6-플루오로-4-(옥세탄-3-일)-2-피리딜]-6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure pct00174
DMF(5 mL) 중의 6-(6-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(0.468 mmol; 98.9 mg) 및 2,6-다이플루오로-4-(옥세탄-3-일)피리딘(0.468 mmol; 80.1 mg)의 혼합물에 세슘 카보네이트(0.562 mmol; 183 mg)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 여과시켰다. 여액을 EtOAc 및 물로 나누었다. 유기 층을 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 0 내지 6% MeOH로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 1-[6-플루오로-4-(옥세탄-3-일)-2-피리딜]-6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘을 백색 고체(63.2 mg, 31%)로서 수득하였다.
단계 C: 1-메틸-2-피롤리딘온(3 mL) 중의 1-[6-플루오로-4-(옥세탄-3-일)-2-피리딜]-6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘(0.1443 mmol; 63 mg), 3급-부틸 N-[(3S)-3-피페리딜]카바메이트(0.4329 mmol, 80.7 mg), 및 N-메틸모폴린(0.3607 mmol; 36.9 mg; 0.0401 mL)의 혼합물을 밀폐된 압력 용기 내에서, 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 제거하였다. 잔사를 실온에서 2시간 동안 DCM 중의 20% TFA로 처리하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 250을 황백색 고체(17.5mg, 26%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.61 - 9.57(s, 1H), 9.49 - 9.43(s, 1H), 9.36 - 9.29(s, 1H), 8.69 - 8.66(s, 1H), 8.65 - 8.61(s, 1H), 7.33 - 7.30(s, 1H), 6.82 - 6.76(s, 1H), 5.02 - 4.95(m, 2H), 4.73 - 4.66(t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.42 - 4.35(d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.35 - 4.27(dd, J = 15.0, 7.2 Hz, 1H), 4.20 - 4.13(d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.21(m, 2H), 3.08 - 3.01(m, 1H), 2.98 - 2.91(s, 1H), 2.66 - 2.61(s, 3H), 2.01 - 1.83(m, 3H), 1.71 - 1.58(d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.51 - 1.40(d, J = 10.8 Hz, 1H), 0.99 - 0.92(t, J = 7.3 Hz, 1H); MS(ESI) m/z: 443.2 [M+H]+
실시예 151 1-[3-메톡시-6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]헥사하이드로피리미딘-2-온 251
단계 A: 1-(6-브로모-2-피리딜)-6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure pct00175
6-(6-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(250 mg, 1.18 mmol), 2-브로모-6-요오드-3-메톡시피리딘(570 mg, 1.78 mmol), 구리(I) 요오다이드(225 mg, 1.18 mmol), 칼륨 카보네이트(196 mg, 1.42 mmol) 및 N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(0.25 mL, 2.37 mmol)을 함유하는 용액을 85℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 조질 생성물을 이스코 컬럼(100%EtOAc에서 EtOAc/Hep로 용리됨)으로 정제하여 목적 생성물 280 mg을 59% 수율로 수득하였다. MS(ESI) m/z: 397.1.
단계 B: 1-(6-브로모-5-메톡시-2-피리딜)-6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘(50 mg, 0.126 mmol), 테트라하이드로-2-피리미딘온(40 mg, 0.38 mmol), 구리(I) 요오다이드(126 mg, 0.126 mmol), 칼륨 카보네이트(21 mg, 0.15 mmol) 및 N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(0.028 mL, 0.252 mmol)을 함유하는 용액을 110℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 조질 생성물을 역상 HPLC에 가하여 251(8 mg, 14%)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 417.1. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.61(s, 1H), 9.47(s, 1H), 9.33(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.63(s, 1H), 7.89(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74(s, 1H), 3.86(s, 3H), 3.35(d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.63(s, 3H), 2.16 - 2.08(m, 2H).
실시예 152 1-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]헥사하이드로피리미딘-2-온 252
실시예 151의 제조에 기술된 절차를 따라, 252를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 387.2. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.65(s, 1H), 9.47(s, 1H), 9.33(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.63(s, 1H), 7.96 - 7.86(m, 2H), 7.67(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 4.28 - 4.21(m, 2H), 2.62(s, 3H), 2.17 - 2.08(m, 2H).
실시예 153 1-(6-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-올 253
아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 및 2-브로모-6-플루오로피리딘 및 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘으로부터 출발하고 실시예 124에 기술된 절차를 따라, 253을 3 단계를 거쳐 백색 고체(70 mg, 30.4%)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm) 9.12(s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.70-7.73(t, J = 15.5 Hz, 1H), 7.21-7.22(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.32-6.33(d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.79-5.80(d, J = 6 Hz, 1H), 4.70-4.72(m, 1H), 4.39-4.42(t, J = 15 Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 3.88-3.91(m, 2H); MS(ESI) m/z: 348 [M+H]+.
실시예 154 3-(6-하이드록시-1,4-다이아제판-1-일)-1-메틸-5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피라진-2(1H)-온 254
1,4-다이아제판-6-올, 3,5-다이브로모-1-메틸피라진-2(1H)-온, 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 출발하고 실시예 124에 기술된 절차를 따라, 254를 5 단계를 거쳐 황색 고체(80mg, 7.2%)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm) 9.09(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.05(s, 1H), 8.00(s, 1H), 4.91(s, 1H), 4.49(m, 1H), 3.92(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.70-3.71(m, 2H), 3.51(s, 3H), 2.99-3.02(m, 1H), 2.90-2.91(m, 1H), 2.74-2.86(m, 2H); MS(ESI) m/z: 422 [M+H]+.
실시예 155 1-(6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-올 255
아제티딘-3-올 하이드로클로라이드, 2-브로모-6-플루오로피리딘, 및 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘으로부터 출발하고 실시예 88에 기술된 절차를 따라, 255를 4단계를 거쳐 백색 고체(30 mg, 9.6%)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm) 9.16(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.555(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.70-7.73(t, J = 16 Hz, 1H), 7.21-7.23(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.32-6.34(d, J = 8 Hz, 1H), 5.78-5.80(d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.23-5.28(m, 2H), 4.71-4.72(d, J = 6 Hz, 1H), 4.39-4.42(t, J = 14.5 Hz, 2H), 3.89-3.91(m, 2H); MS(ESI) m/z: 416 [M+H]+.
실시예 156 (1-(6-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)메탄아민 256
3급-부틸 아제티딘-3-일메틸카바메이트 및 2-브로모-6-플루오로피리딘 및 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘으로부터 출발하고 실시예 124에 기술된 절차를 따라, 256을 4단계를 거쳐 황색 고체(31 mg, 26.4%)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm) 9.12(d, 1H), 8.78(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.23-8.26(d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.957-7.963(d, J = 3 Hz, 1H), 7.70-7.73(t, J = 16 Hz, 1H), 7.19-7.21(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.28-6.30(d, J = 8 Hz, 1H), 4.17-4.22(m, 2H), 3.87-3.93(m, 5H), 2.95-2.96(d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.87-2.89(m, 1H); MS(ESI) m/z: 361 [M+H]+.
실시예 157 1-(6-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-아민 257
3급-부틸 아제티딘-3-일카바메이트, 2-브로모-6-플루오로피리딘, 및 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘으로부터 출발하고 실시예 124에 기술된 절차를 따라, 257을 4단계를 거쳐 황색 고체(128 mg, 23%)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm) 9.11(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.69-7.71(t, J = 9 Hz, 1H), 7.18-7.20(d, J = 9 Hz, 1H), 6.29-6.30(d, J = 9 Hz, 1H), 4.33-4.36(m, 2H), 3.92-3.93(m, 1H), 3.92(s, 3H), 3.74-3.77(m, 2H), 2.68-2.70(br, 2H); MS(ESI) m/z: 347 [M+H]+.
실시예 158 1-(6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-아민 258
3급-부틸 아제티딘-3-일카바메이트, 2-브로모-6-플루오로피리딘 및 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘으로부터 출발하고 실시예 88에 기술된 절차를 따라, 258을 5개의 단계를 거쳐 황색 고체(80 mg, 15%)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm) 9.16(s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.70-7.74(t, J = 10 Hz, 1H), 7.21-7.23(d, J = 10 Hz, 1H), 6.33-6.35(d, J = 10 Hz, 1H), 5.25-5.27(m, 2H), 4.36-4.39(m, 4H), 4.00-4.01(m, 1H), 3.85-3.87(m, 2H); MS(ESI) m/z: 415 [M+H]+.
실시예 159 1-[6-(4,4-다이플루오로-3-피페리딜)-2-피리딜]-6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘 259
단계 A: 3급-부틸 3-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00176
테트라하이드로퓨란(8.0 ml, 99 mmol) 중의 1-(6-브로모-2-피리딜)-6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘(125 mg, 0.340 mmol), 3급-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(100 mg, 0.51 mmol), 팔라듐 아세테이트(8.0 mg, 0.034 mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드(74 mg, 0.75 mmol)의 용액에 트라이-t-부틸포스핀(0.020 mL, 0.068 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 48℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(75%EtOAc에서 EtOAc/헵탄으로 용리됨)로 정제하여 목적 생성물 100 mg을 60% 수율로 수득하였다. MS(ESI) m/z: 486.1.
단계 B: 3급-부틸 4,4-다이플루오로-3-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00177
다이클로로메탄(1.0 mL, 16 mmol) 중의 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트라이플루오라이드(문헌[White, A. R. et al(2004) J. Org. Chem., 69:2573-2576], 디옥소-플루오르(Deoxo-fluor; 등록상표), 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 0.054 mL 0.295 mmol)의 용액에 -78℃에서 1.0 mL DCM 중의 3급-부틸 3-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트(65 mg, 0.13 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 RT로 밤새 가온시켰다. 반응물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(60%EtOAc에서 EtOAc/헵탄으로 용리됨)로 정제하여 목적 생성물 38 mg을 55% 수율로 수득하였다. MS(ESI) m/z: 508.1.
단계 C: 1,4-다이옥산(2.00 mL, 23.4 mmol) 중의 3급-부틸 4,4-다이플루오로-3-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]피페리딘-1-카복실레이트(50 mg, 0.099 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산(1.00 mL, 4.00 mmol) 중의 염화 수소(4 mol/l)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, 역상 HPLC에 가하여 259의 17 mg을 42% 수율로 수득하였다. MS(ESI) m/z: 408.1. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.72(s, 1H), 9.46(s, 1H), 9.36(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.04(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40(d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.60 - 3.42(m, 2H), 3.18(d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.87(t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.67(s, 3H), 2.36(d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.21 - 2.09(m, 1H), 1.99(d, J = 34.4 Hz, 1H).
실시예 160 및 163 (R)-1-(3-메틸-6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-6-올 260 및 (S)-1-(3-메틸-6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-6-올 263
단계 A: 1-(3-브로모-6-요오드피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-6-올
Figure pct00178
EtOH(6 mL) 중의 3-브로모-2-플루오로-6-요오드피리딘(1.00 g, 3.4 mmol), 1,4-다이아제판-6-올(510 mg, 4.4 mmol), 및 DIPEA(2 mL)의 용액을 밀폐된 튜브 내에서, 100℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜서 잔사(1.18 g)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI) m/z: 398 [M+H]+.
단계 B: 3급-부틸 4-(3-브로모-6-요오드피리딘-2-일)-6-하이드록시-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00179
MeOH(15 mL) 중의 1-(3-브로모-6-요오드피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-6-올(1.18 g, 3 mmol), Boc2O(980 mg, 4.5 mmol), 및 TEA(2 mL)의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc:석유 에터(10%~25%)를 용리 용매로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(3-브로모-6-요오드피리딘-2-일)-6-하이드록시-1,4-다이아제판-1-카복실레이트를 백색 고체(980 mg, 두 단계를 거쳐 60%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 498 [M+H]+.
단계 C: 6-클로로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure pct00180
6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(2.00 g, 13.1 mmol) 및 DCM(10 mL) 중의 DIPEA(3 mL)의 용액에 SEMCl(3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(10%~60%)를 용리 용매로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 무색의 오일(3.44g, 93%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 284 [M+H]+.
단계 D: 6-(1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]-피리딘
Figure pct00181
수성 Na2CO3(2.0 M, 12 mL) 및 1,4-다이옥산(20 mL) 중의6-클로로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(1.30 g, 4.6 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.16 g, 6 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(437 mg, 0.6 mmol)의 현탁액을 110℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헵탄 50% 내지 100%를 용리 용매로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 6-(1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 황색 오일(670 mg, 46%)로서 수득하고, 1 g의 출발 물질을 회수하였다. MS(ESI) m/z: 316 [M+H]+.
단계 E: 6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure pct00182
DMF(4 mL) 중의 6-(1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(670 mg, 2.12 mmol), K2CO3(587 mg, 4.24 mmol), 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트(4 mL)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL) 및 H2O(10 mL)로 켄칭하고, EtOAc(10 mL × 3)로 추출하였다. 추출물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헵탄(10% 내지 70%)을 용리 용매로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 백색 고체(800 mg, 95%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 398 [M+H]+.
단계 F: 6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure pct00183
DCM(10 mL) 중의 6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(800 mg, 2.02 mmol) 및 TFA(5 mL)의 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜서 6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]-피리딘을 황색 오일(539 mg, 100%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 268 [M+H]+.
단계 G: 3급-부틸 4-(3-브로모-6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로-[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-하이드록시-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00184
1,4-다이옥산(10 mL) 중의 6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(539 mg, 2.02 mmol), 3급-부틸 4-(3-브로모-6-요오드피리딘-2-일)-6-하이드록시-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(1.00 g, 2.02 mmol), N1,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민(535 mg, 6.06 mmol), CuI(768 mg, 4.04 mmol), 및 K2CO3(1.12 g, 8.08 mmol)의 혼합물을 N2 하에서, 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(20%~80%)를 용리 용매로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(3-브로모-6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-하이드록시-1,4-다이아제판-1-카복실레이트를 백색 고체(244 mg, 19%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 637 [M+H]+.
단계 H: 3급-부틸(±)-6-하이드록시-4-(3-메틸-6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00185
1,4-다이옥산(10 mL) 중의 3급-부틸 4-(3-브로모-6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-하이드록시-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(244 mg, 0.38 mmol), 2,4,6-트라이메틸-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이보리난(194 mg, 1.53 mmol), Pd2dba3(174 mg, 0.19 mmol), Pcy3(107 mg, 0.38 mmol), 및 Cs2CO3(500 mg, 1.53 mmol)의 혼합물을 마이크로파 오븐에서, 110℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(20%~80%)를 용리 용매로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸(±)-6-하이드록시-4-(3-메틸-6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트를 백색 고체(120 mg, 55%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 573 [M+H]+.
단계 I: (S)-3급-부틸 6-하이드록시-4-(3-메틸-6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00186
및 (R)-3급-부틸 6-하이드록시-4-(3-메틸-6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00187
(±)-3급-부틸 6-하이드록시-4-(3-메틸-6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(160 mg)를 키랄 분취용 HPLC로 분리하여 (S)-3급-부틸 6-하이드록시-4-(3-메틸-6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(60 mg) 및 (R)-3급-부틸 6-하이드록시-4-(3-메틸-6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(60 mg)를 수득하였다.
단계 J: HCl/MeOH(4 M, 10 mL) 중의 (S)-3급-부틸 6-하이드록시-4-(3-메틸-6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(60 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 MeOH(10 mL)로 희석시키고, 28% 암모니아 용액으로 중화시키고, 감압 하에서 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 260을 백색 고체(40 mg, 82%)로서 수득하였다. 1H-NMR(500 MHz, CD3OD) δ(ppm) 9.03(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.35(d, J = 10.5 Hz, 2H), 8.16(s, 1H), 7.62(d, J = 8 Hz, 1H), 7.45(d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.03-5.08(m, 2H), 4.14-4.21(m, 1H), 3.96-3.99(m, 1H), 3.51-3.68(m, 3H), 3.18-3.33(m, 3H), 2.99-3.08(m, 1H), 2.38(s, 3H); MS(ESI) m/z: 473 [M+H]+.
단계 K: HCl/MeOH(4 M, 10 mL) 중의 (R)-3급-부틸 6-하이드록시-4-(3-메틸-6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(60 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 MeOH(10 mL)로 희석시키고, 28% 암모니아 용액으로 중화시키고, 감압 하에서 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 263을 백색 고체(40 mg, 82%)로서 수득하였다. 1H-NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.97(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.31(d, J = 10.5 Hz, 2H), 8.11(s, 1H), 7.62(d, J = 8 Hz, 1H), 7.45(d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.07-5.02(m, 2H), 4.21-4.14(m, 1H), 3.99-3.96(m, 1H), 3.68-3.51(m, 3H), 3.33-3.18(m, 3H), 3.08-2.99(m, 1H), 2.38(s, 3H); MS(ESI) m/z: 473 [M+H]+.
실시예 161 (S)-1-(6-(6-메톡시-6-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피리딘-2-일)-6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 261
단계 A: 3급-부틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)-6-옥소-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00188
DCM(35 mL) 중의 실시예 88, 89, 148로부터의 3급-부틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)-6-하이드록시-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(1.05 g, 2.83 mmol)의 혼합물에 0℃에서, (1,1,1-트라이아세톡시)-1,1-다이하이드로-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온(2.40 g, 5.66 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반시키고, 염수(40 mL) 및 DCM(30 mL)으로 켄칭하고, DCM(100 mL × 3)으로 추출하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(5% 내지 50%)를 용리 용매로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)-6-옥소-1,4-다이아제판-1-카복실레이트를 황색 오일(846 mg, 81%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 370 [M+H]+.
단계 B: 3급-부틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)-6-하이드록시-6-메틸-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00189
THF(40 mL) 중의 3급-부틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)-6-옥소-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(800 mg, 2.17 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 CH3MgBr(169 mg, 1.44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시키고, 10% NH4Cl 용액(35 mL)으로 켄칭하고, DCM(100 mL × 3)으로 추출하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 DCM:MeOH(20:1~10:1)를 용리 용매로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)-6-하이드록시-6-메틸-1,4-다이아제판-1-카복실레이트를 황색 고체(636 mg, 76%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 386 [M+H]+.
단계 C: 3급-부틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)-6-메톡시-6-메틸-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00190
DMF(20 mL) 중의 4-(6-브로모피리딘-2-일)-6-하이드록시-6-메틸-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(600 mg, 1.56 mmol)의 혼합물에 0℃에서 NaH(94 mg, 3.90 mmol)를 첨가하고, 30분 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 다이메틸 설페이트(295 mg, 2.34 mmol)를 첨가하고, 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 이를 염수(20 mL)로 켄칭하고, EtOAc(100 mL × 3)로 추출하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 석유 에터:EtOAc(4:1~1:1)를 용리 용매로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)-6-메톡시-6-메틸-1,4-다이아제판-1-카복실레이트를 황색 오일(554 mg, 89%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 400 [M+H]+.
단계 D: 3급-부틸 4-(6-(6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-메톡시-6-메틸-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00191
1,4-다이옥산(30 mL) 중의 3급-부틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)-6-메톡시-6-메틸-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(530 mg, 1.33 mmol) 및 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(203 mg, 1.33 mmol)의 혼합물에 CuI(101 mg, 0.53 mmol), N1,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민(94 mg, 1.06 mmol), 및 K2CO3(734 mg, 5.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 가열하고, 이를 LCMS로 모니터링하였다. 반응을 완료한 후, 이를 감압 하에서 농축시켰다. 조질 물질을 석유 에터:EtOAc(3:1~1:1)를 용리 용매로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(6-(6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-메톡시-6-메틸-1,4-다이아제판-1-카복실레이트를 황색 고체(446 mg, 71%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 473 [M+H]+.
단계 E: 3급-부틸 4-(6-(6-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-메톡시-6-메틸-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00192
3급-부틸 4-(6-(6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-메톡시-6-메틸-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(420 mg, 0.89 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(173 mg, 0.89 mmol), Pd(dppf)Cl2(65 mg, 0.089 mmol), 및 1,4-다이옥산(15 mL) 중의 Na2CO3(2.0 M, 0.9 mL)의 용액의 현탁액을 아르곤 하에서, 밀폐된 용기 내에서, 마이크로파 오븐 내에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하는 석유 에터:EtOAc(3:1~1:1)를 용리 용매로 사용하여 3급-부틸 4-(6-(6-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-메톡시-6-메틸-1,4-다이아제판-1-카복실레이트를 황색 고체(283 mg, 63%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 505 [M+H]+.
단계 F: (R)-3급-부틸 6-메톡시-6-메틸-4-(6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00193
및 (S)-3급-부틸 6-메톡시-6-메틸-4-(6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트
Figure pct00194
DMF(15 mL) 중의 3급-부틸 4-(6-(6-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-메톡시-6-메틸-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(265 mg, 0.53 mmol)의 용액에 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트(610 mg, 2.63 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 염수로 켄칭하고, DCM(100 mL × 3)으로 추출하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 3급-부틸(±)-6-메톡시-6-메틸-4-(6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트를 백색 고체(264 mg, 85%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 587 [M+H]+.
3급-부틸(±)-6-메톡시-6-메틸-4-(6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트를 키랄 분취용 HPLC로 분리하여 (R)-3급-부틸 6-메톡시-6-메틸-4-(6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(100 mg) 및 (S)-3급-부틸 6-메톡시-6-메틸-4-(6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(95 mg)를 수득하였다.
단계 G: MeOH(5 mL) 중의 (R)-3급-부틸 6-메톡시-6-메틸-4-(6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(100 mg, 0.17 mmol)의 용액에 HCl(농축, 5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 이를 감압 하에서 농축시켰다. 조물질을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 261을 백색 고체(75 mg, 91%)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm) 9.16(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.68(t, 1H), 7.16(d, 1H), 6.69(d, 1H), 5.27-5.22(m, 2H), 4.06-4.03(m, 2H), 3.67-3.54(m, 2H), 3.12(s, 3H), 3.02(s, 2H),2.72(s, 2H), 1.14(s, 3H); MS(ESI) m/z: 487 [M+H]+.
실시예 162 (1-(6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)메탄아민 262
3급-부틸 아제티딘-3-일메틸카바메이트, 2-브로모-6-플루오로피리딘, 및 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘으로부터 출발하고 실시예 88에 기술된 절차를 따라, 262를 5개의 단계를 거쳐 황색 고체(35 mg, 30.9%)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm) 9.15(s, 1H), 8.83-8.86(d, J = 12 Hz, 1H), 8.55(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.10-8.12(d, J = 7 Hz, 1H), 7.69-7.72(t, J = 16 Hz, 1H), 7.19-7.20(d, J = 8 Hz, 1H), 6.28-6.29(d, J = 8 Hz, 1H), 5.23-5.25(d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.17-4.20(m, 2H), 3.87-3.89(t, J =12 Hz, 2H), 2.84-2.86(d, J = 6.5 Hz, 3H); MS(ESI) m/z: 429 [M+H]+.
실시예 164 (R)-1-(6-(6-메톡시-6-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피리딘-2-일)-6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 264
(S)-3급-부틸 6-메톡시-6-메틸-4-(6-(6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트로부터 출발하고 실시예 161에 기술된 절차를 따라, 264를 백색 고체(133 mg, 92%)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm) 9.16(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.68(t, 1H), 7.16(d, 1H), 6.69(d, 1H), 5.27-5.22(m, 2H), 4.06-4.03(m, 2H), 3.67-3.54(m, 2H), 3.12(s, 3H), 3.02(s, 2H), 2.72(s, 2H), 1.14(s, 3H); MS(ESI) m/z: 487 [M+H]+.
실시예 165 3-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]피페리딘-4-올 265
단계 A: 3급-부틸 4-하이드록시-3-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00195
테트라하이드로퓨란(8.0 ml) 중의 3급-부틸 3-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]-4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트(90 mg, 0.18 mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 보로하이드라이드(8.0 mg, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(100%EtOAc에서 EtOAc/헵탄으로 용리됨)로 정제하여 목적 생성물 40 mg을 44% 수율로 수득하였다. MS(ESI) m/z: 488.1.
단계 B: 1,4-다이옥산(2.00 mL, 23.4 mmol) 중의 3급-부틸 4-하이드록시-3-[6-[6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]피페리딘-1-카복실레이트(35 mg, 0.072 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산(1.00 mL, 4.00 mmol) 중의 염화 수소(4 mol/L)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하여 265를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 388.1.
실시예 166 1-(6-(2,5-다이아자스피로[3.5]노난-2-일)피리딘-2-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 266
3급-부틸 2,5-다이아자스피로[3.5]노난-5-카복실레이트, 2-브로모-6-플루오로피리딘, 및 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘으로부터 출발하고 실시예 124에 기술된 절차를 따라, 266을 4단계를 거쳐 황색 고체(10 mg, 5%)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm) 9.12(s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.69-7.72(t, J = 16 Hz, 1H), 7.18-7.19(d, J =7.5 Hz, 1H), 6.33-6.34(d, J = 8 Hz, 1H), 4.00-4.01(d, J = 7 Hz, 2H), 3.92(s, 3H), 3.87-3.88(d, J = 7Hz, 2H), 2.715-2.724(d, J = 4.5 Hz, 2H), 1.76-1.78(t, J =11 Hz, 2H), 1.59-1.60(d, J =3.5 Hz, 2H), 1.45(s, 2H); MS(ESI) m/z: 401 [M+H]+.
실시예 167 1-(6-(2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 267
3급-부틸 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트, 2-브로모-6-플루오로피리딘, 및 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘으로부터 출발하고 실시예 88에 기술된 절차를 따라, 267을 5개의 단계를 거쳐 황색 고체(58 mg, 11%)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm) 9.15(s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.70-7.73(t, J = 10 Hz, 1H), 7.21-7.22(d, J = 10 Hz, 1H), 6.31-6.32(d, J = 9 Hz, 1H), 5.23-5.27(m, 2H), 4.24(s, 4H), 4.07-4.08(m, 1H), 3.76-3.82(m, 3H), 3.42-3.43(br, 1H); MS(ESI) m/z: 441 [M+H]+.
실시예 168 1-(6-(2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 268
3급-부틸 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트, 2-브로모-6-플루오로피리딘, 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 출발하고 실시예 124에 기술된 절차를 따라, 268을 4단계를 거쳐 황색 고체(87 mg, 26%)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 9.10(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.69-7.71(t, J = 9 Hz, 1H), 7.20-7.21(d, J = 9 Hz, 1H), 6.30-6.31(d, J = 9 Hz, 1H), 4.24(s, 3H), 4.08(s, 1H), 3.86-3.93(m, 3H), 3.79-3.83(m, 2H), 3.35-3.42(m, 3H); MS(ESI) m/z: 373 [M+H]+.
실시예 169 1-(6-(2,5-다이아자스피로[3.5]노난-2-일)피리딘-2-일)-6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 269
3급-부틸 2,5-다이아자스피로[3.5]노난-5-카복실레이트, 2-브로모-6-플루오로피리딘, 및 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘으로부터 출발하고 실시예 88에 기술된 절차를 따라, 269를 5개의 단계를 거쳐 황색 고체(8 mg, 5%)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 9.15-9.16(d, J = 5 Hz, 1H), 8.84(s, 1H), 8.53-8.55(d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 8.28-8.29(d, J = 7.5Hz, 1H), 7.56-7.59(t, J = 15.5 Hz, 1H), 7.05-7.09(m, 2H), 6.55-6.57(d, J = 8 Hz, 1H), 5.21-5.26(m, 2H), 3.44-3.45(d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.33(s, 1H), 2.61-2.64(t, J = 13 Hz, 1H), 1.90-1.97(m, 2H), 1.76(s, 1H), 1.57(s, 1H), 1.28-1.37(m, 4H); MS(ESI) m/z: 469 [M+H]+.
실시예 170 3-(아미노메틸)-1-(6-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-올 270
단계 A: 1-(6-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-온
Figure pct00196
DCM(10 mL) 중의 다이메틸 설폭사이드(225 mg, 2.88 mmol)의 용액에 -60℃에서 옥살릴클로라이드(366 mg, 2.88 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 0.5시간 동안 교반시킨 후, 이에 DCM(10mL) 중의 1-(6-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-올(200 mg, 0.58 mmol)의 용액을 -60℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -60℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이에 트라이에틸아민(583 mg, 5.76 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -60℃에서 또 다른시간 동안 교반시켰다. 이를 감압 하에서 농축시키고, 백색 고체를 수득하였다. 조질 생성물(1.1 g)인 1-(6-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-온을, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI) m/z: 346 [M+H]+.
단계 B: 1-(6-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-3-(나이트로메틸)아제티딘-3-올
Figure pct00197
DCM(10 mL) 중의 1-(6-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-온(1.1 g)의 용액에 20℃에서 나이트로메탄(1 mL) 및 트라이에틸아민(0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이를 감압 하에서 농축시켜서 백색 고체를 수득하였다. 조질 생성물(1.3 g), 1-(6-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-3-(나이트로메틸)아제티딘-3-올을, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI) m/z: 407 [M+H]+.
단계 C: 3-(아미노메틸)-1-(6-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-올
Figure pct00198
MeOH(5 mL) 및 H2O(0.5 mL) 중의 1-(6-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)-3-(나이트로메틸)아제티딘-3-올(100 mg, 0.25 mmol)의 용액에 Zn 분말(129 mg, 2 mmol) 및 NH4Cl(132 mg, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 역상 분취용 HPLC로 정제하여 270을 적색 고체(60 mg, 64.8%)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 9.13(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.34-8.40(m, 2H), 7.98(s, 1H), 7.72-7.75(m, 1H), 7.24-7.25(m, 1H), 6.34-6.36(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.23-4.25(d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.89-3.97(m, 5H), 3.06-3.10(m, 2H); MS(ESI) m/z: 377 [M+H]+.
실시예 171 및 172 (R)-1-[6-(4 4-다이플루오로-3-피페리딜)-2-피리딜]-6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘 271 및 (S)-1-[6-(4 4-다이플루오로-3-피페리딜)-2-피리딜]-6-(6-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘 272
광학이성질체 화합물 271 및 272를 실시예 159에 따른 키랄 SFC 분리에 의해 분리하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.72(s, 1H), 9.46(s, 1H), 9.36(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.04(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40(d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.60 - 3.42(m, 2H), 3.18(d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.87(t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.67(s, 3H), 2.36(d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.21 - 2.09(m, 1H), 1.99(d, J = 34.4 Hz, 1H). MS(ESI) m/z: 408.1.
실시예 173 (6-(1-(6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)피라진-2-일)메탄올 다이하이드로클로라이드 273
단계 A: 3급-부틸 4-(6-(6-(6-포름일피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00199
5 ml의 물 중의 나트륨 페리오데이트(260 mg 1.22 mmol)의 용액을 25 ml의 테트라하이드로퓨란 및 5 ml의 물 중의 3급-부틸 4-[6-[6-[6-(1,2-다이하이드록시에틸)피라진-2-일]피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]피페라진-1-카복실레이트(315 mg, 0.61 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 교반시키고, 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 물로 나누었다. 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 헵탄 중의 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 12 g 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 245 mg(83%)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 505.2 [M+H2O+H]+.
단계 B: 3급-부틸 4-(6-(6-(6-(하이드록시메틸)피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00200
나트륨 보로하이드라이드(25 mg, 0.66 mmol)를 6 ml의 메탄올 중의 3급-부틸 4-[6-[6-(6-포름일피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]피페라진-1-카복실레이트(162 mg, 0.33 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 진공 중에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 물로 나누었다. 유기 추출물을 물, 1% 수성 시트르산, 물, 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 0-7% 구배의 메탄올로 용리하는 12 g 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 125 mg(77%)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 489.2 [M+H]+
단계 C: 1 내지 2시간 동안 메탄올 내에서 다이옥산 중의 4 M HCl로 처리하고, 반응 혼합물로부터 여과하여 수집하고, 물에 용해시키고, 동결건조하여 화합물 273을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57(s, 1H), 9.52(s, 1H), 9.28(s, 2H), 8.81(s, 1H), 8.71(s, 1H),7.88(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.78(s, 2H), 3.96(d, J = 5.5Hz, 4H), 3.33(d, J = 5.1 Hz, 4H). MS(ESI) m/z: 389.2 [M+H]+.
실시예 174 1-(6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-6-(6-비닐피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 다이하이드로클로라이드 274
단계 A: 3급-부틸 4-(6-(6-(6-비닐피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00201
에탄올(9 mL) 중의 3급-부틸 4-[6-[6-(6-클로로피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]피페라진-1-카복실레이트(493 mg, 1 mmol), 칼륨 비닐트라이플루오로보레이트(335 mg, 2.500 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드, DCM 착체(55 mg, 0.07500 mmol) 및 트라이에틸아민(0.63 ml, 4.500 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 밀폐된 용기 내에서 2시간 동안 105℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 두었다. 석출물을 여과시키고, 에탄올로 세척하여 조질 물질 605 mg(99.8%)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 485.4 [M+H]+
단계 B: 1 내지 2시간 동안 메탄올 내에서 다이옥산 중의 4 M HCl로 처리하고, 반응 혼합물로부터 여과하여 수집하고, 물에 용해시키고, 동결건조하여 화합물 274를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ9.54(s, 1H), 9.46(s, 1H), 9.37(s, 1H), 9.09(s, 2H), 8.95(s, 1H),8.72(s, 1H), 7.89(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03(dd, J = 17.6, 11.0 Hz, 1H), 6.96(d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.50(d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.80(d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.96(t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.27(s, 4H). MS(ESI) m/z: 385.2 [M+H]+
실시예 175 6-(6-클로로피라진-2-일)-1-(6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 다이하이드로클로라이드 275
단계 A: 3급-부틸 4-(6-(6-(트라이부틸스태닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00202
DMF(100 mL) 중의 3급-부틸 4-(6-(6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(10 g, 0.024 mol)의 혼합물에 N2 하에서, LiCl(6.14 g, 0.145 mol), nBu6Sn2(15.3 g 0.0264 mol), Pd2(dba)3(0.44 g, 0.48 mmol) 및 Pcy3(0.27 g, 0.96 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 130℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 석유 에터(300 mL ×6)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=50:1)로 정제하여 표제 화합물(4.5 g, 수율 28 %)을 투명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.26(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.67 - 8.60(m, 1H), 8.25(d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.68(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.56(d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.66(s, 9H), 1.66 - 1.57(m, 6H), 1.52(s, 8H), 1.36(dd, J = 14.6, 7.1 Hz, 6H), 1.23 - 1.15(m, 6H), 0.88(t, J = 7.3 Hz, 9H). MS(ESI) m/z: 671 [M+H]+
단계 B: 3급-부틸 4-(6-(6-(6-클로로피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00203
DMA(150 mL) 중의 3급-부틸 4-(6-(6-(트라이부틸스태닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(27 g, 0.04 mol), 2,6-다이클로로피라진(8.9 g, 0.06 mol), Pd2(dba)3(0.37 g, 0.4 mmol) 및 Pcy3(0.23 g, 0.8 mmol)의 혼합물을 N2로 1분 동안 퍼지시켰다. 반응 혼합물을 130℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 약간의 EA를 첨가하고, 10분 동안 교반시키고, 여과시키고, MTBE로 세척하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 표제 화합물(6.1 g, 30%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.58(d, J = 18.5 Hz, 2H), 9.33(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.69(s, 1H), 7.80(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.64(s, 8H), 1.55 - 1.38(m, 9H). MS(ESI) m/z: 493 [M+H]+
단계 C: 메탄올 중에서 다이옥산 중의 4 M HCl를 사용하여 Boc 기를 탈보호하여 화합물 275를 수득하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 물 중에 용해시키고, 동결건조시켜서 상응하는 하이드로클로라이드를 수집하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63(s, 1H), 9.51(s, 1H), 9.38(s, 1H), 9.12(s, 2H), 8.91(s, 1H), 8.73(s, 1H), 7.89(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.97(t, J = 5.3Hz, 4H), 3.37(s, 4H). MS(ESI) m/z: 393.0 [M+H]+
실시예 176 6-(6-(벤질옥시)피라진-2-일)-1-(6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 276
단계 A: 3급-부틸 4-(6-(6-(6-(벤질옥시)피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00204
다이옥산 중의 3-5 당량의 벤질 알코올, 1당량의 3급-부틸 4-(6-(6-(6-클로로피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트, 6-10 당량의 칼륨 3급-부톡사이드의 혼합물을 90℃에서 2 내지 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 조질 생성물을 헵탄 중의 에틸 아세테이트 또는 DCM 중의 메탄올의 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 3급-부틸 4-(6-(6-(6-(벤질옥시)피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 603.4 [M+H]+
단계 B: 메탄올 중의 다이옥산 중의 4 M HCl를 사용하여 1 내지 2시간 동안 Boc 기를 탈보호하여 다이하이드로클로라이드 염으로서의 화합물 276을 수득하였다. 상응하는 하이드로클로라이드를 반응 혼합물로부터 여과하여 수집하고, 물에 용해시키고, 동결건조시켰다. MS(ESI) m/z: 465.3 [M+H]+
실시예 177 1-(6-(1-(6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)피라진-2-일)에탄-1,2-다이올 277
단계 A: 3급-부틸 4-(6-(6-(6-(1,2-다이하이드록시에틸)피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00205
20 ml의 아세톤 및 2.5 ml의 물 중의, 3급-부틸 4-[6-[6-(6-비닐피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]피페라진-1-카복실레이트(513 mg; 1.06 mmol), N-메틸모폴린-N-옥사이드 모노하이드레이트(744 mg, 6.35 mmol) 및 3 급-부탄올(0.6 ml, 0.04764 mmol) 중의 오스뮴 테트라옥사이드의 2.5% 용액의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고, 물과 혼합시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물, 5% 수성 시트르산, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 에틸 에터로 마쇄하고, 석출물을 여과하여 수집하고, 에틸 에터로 세척하여 3급-부틸 4-(6-(6-(6-(1,2-다이하이드록시에틸)피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(424 mg, 67%)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 519.3 [M+H]+
단계 B: 1 내지 2시간 동안 메탄올 내에서 다이옥산 중의 4 M HCl로 처리하고, 반응 혼합물로부터 여과하여 수집하고, 물에 용해시키고, 동결건조하여 하이드로클로라이드 염으로서의 화합물 277을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ9.57(s, 1H), 9.46(s, 1H), 9.37(d, J=1.0 Hz, 1H), 9.17(s, 2H), 8.81(s, 1H), 8.72(s, 1H), 7.88(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.80(t, J= 5.5 Hz, 1H), 3.98(t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.83(dd, J = 11.1, 5.0 Hz, 1H), 3.75(dd, J = 11.1, 6.0 Hz, 1H),3.33(s, 4H). MS(ESI) m/z: 419.2 [M+H]+
실시예 178 2-((6-(1-(6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)피라진-2-일)옥시)에탄올 다이하이드로클로라이드 278
실시예 176에 기술된 바와 같은 절차를 따라, 3-5당량의 2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에탄올, 278을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35(s, 1H), 9.24(m, 3H), 8.71(s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.88(t, J = 8.1Hz, 1H), 7.36(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.49(t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.97(t, J = 5.3 Hz,4H), 3.89(t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.27(s, 4H). MS(ESI) m/z: 419.2 [M+H]+
실시예 179 6-(6-(다이플루오로메틸)피라진-2-일)-1-(6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 트라이플루오로아세테이트 279
단계 A: 3급-부틸 4-(6-(6-(6-(다이플루오로메틸)피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00206
4 ml의 DCM 중의 3급-부틸 4-[6-[6-(6-포름일피라진-2-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]피페라진-1-카복실레이트(49 mg, 0.10 mmol) 및 톨루엔(0.175 ml 0.40 mmol) 중의 디옥소-플루오르(등록상표) 50 질량%)의 혼합물을 24시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 포화 수성 나트륨 바이카보네이트로 분배하였다. 유기 추출물을 물, 5% 수성 시트르산, 물, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질 잔사를 0-70% 구배의 헵탄 중의 에틸 아세테이트로 용리하는 4 g의 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 38 mg의 3급-부틸 4-(6-(6-(6-(다이플루오로메틸)피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(74%)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 509.3 [M+H]+
단계 B: 3 ml의 트라이플루오로아세트산 중의 3급-부틸 4-[6-[6-[6-(다이플루오로메틸)피라진-2-일]피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-피리딜]피페라진-1-카복실레이트(16)(38 mg, 0.075 mmol)의 용액을 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 잔사를 에틸 에터로 마쇄하고, 석출물을 여과하여 수집하였다. 고체 물질을 에틸 에터로 세척하고, 공기 중에 건조시키고, 물 중에 재용해하고, 동결건조시켜서 279를 트라이플루오로아세테이트 염(16 mg, 42%)으로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86(s, 1H), 9.51(s, 1H), 9.41(s, 1H), 9.07(s, 1H), 8.89(d, J = 30.2Hz, 2H), 8.74(s, 1H), 7.89(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25(t, J = 54.2 Hz, 1H), 6.96(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.94(t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.36 - 3.31(m, 4H). MS(ESI) m/z: 409.2 [M+H]+
실시예 180 (S)-(1-(6-(1-(6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)피라진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 다이하이드로클로라이드 280
DMSO 중의 3-5 당량의 (S)-피롤리딘-2-일메탄올, 1 당량의 3급-부틸 4-(6-(6-(6-클로로피라진-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트, 6-10 당량의 세슘 플루오라이드의 혼합물을 105℃에서 12 내지 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 조질 생성물을 헵탄 또는 DCM 중의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 메탄올 중에서 다이옥산 중의 4 M HCl을 사용하여 Boc기를 탈보호하였다. 조질 생성물을 여과하여 수집하고, 물 중에 용해시키고, 동결건조하여 280을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37(s, 1H), 9.31 - 9.19(m, 2H), 9.10(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.73(s,1H), 8.19(s, 1H), 7.89(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.21(d, J =6.0 Hz, 1H), 3.93(t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.58(m , 1H), 3.49(m, 2H), 3.22(d, J = 5.4 Hz, 4H), 2.06(m, 4H). MS(ESI) m/z: 458.3.
실시예 181 1-(6-(1-(6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)피라진-2-일)아제티딘-3-올 281
실시예 180에 기술된 바와 같은 절차를 따라, 281을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28(s, 1H), 9.22(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.27(s, 1H),7.96(s, 1H), 7.77(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.83(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.72 - 4.62(m,1H), 4.37(dd, J = 8.7, 6.7 Hz, 2H), 3.89(dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 2H), 3.63(t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.86(dd, J =6.3, 3.9 Hz, 4H). MS(ESI) m/z:430.3.
실시예 182 2-[[6-[1-(6-피페라진-1-일-2-피리딜)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]피라진-2-일]아미노]에탄올 282
실시예 180에 기술된 바와 같은 절차를 따라, 282를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41(d, J = 7.8 Hz, 3H), 9.21(s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.89(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98(d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.97(t, J = 5.2 Hz,4H), 3.68(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.60 - 3.51(m, 2H), 3.25(s, 4H). MS(ESI) m/z: 418.2
실시예 183 (1S,2S)-2-((6-(1-(6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)피라진-2-일)아미노)사이클로펜탄올 283
실시예 180에 기술된 바와 같은 절차를 따라, 283을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38(s, 1H), 9.22(s, 2H), 9.19(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.69(s, 1H),8.09(s, 1H), 7.89(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 6.98(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.01(t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.94(t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.25(s,4H), 2.19(dq, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 1.90(ddt, J =14.6, 8.9, 4.2 Hz, 1H), 1.73(tp, J = 10.3, 5.3 Hz, 2H), 1.56(ddq, J = 26.2, 13.5, 6.9, 6.0 Hz, 2H). MS(ESI) m/z: 458.3.
실시예 184 6-(6-(아제티딘-1-일)피라진-2-일)-1-(6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 284
실시예 180에 기술된 바와 같은 절차를 따라, 284를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25(d, J = 18.9 Hz, 2H), 8.89(s, 1H), 8.64(s, 1H), 7.93(s, 1H),7.77(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.16(t, J = 7.5 Hz, 4H), 3.60(dd, J = 6.3, 3.8 Hz, 4H), 2.84(dd, J = 6.1, 4.0 Hz, 4H), 2.44(q, J = 7.5 Hz, 2H). MS(ESI) m/z: 414.2.
실시예 185 N-에틸-6-(1-(6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)피라진-2-아민 285
실시예 180에 기술된 바와 같은 절차를 따라, 285를 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32(s, 1H), 9.24(s, 2H), 9.17(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.88(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 6.97(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.95(t, J = 4.2 Hz, 4H), 3.44(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.23(t, J = 4.2 Hz, 4H), 1.27(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS(ESI) m/z: 402.2.
실시예 186 2-((6-(1-(6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)피라진-2-일)옥시)에탄아민 286
실시예 176에 기술된 바와 같은 절차를 따라, 286을 트라이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 418.3 [M+H]+
실시예 901 Pim 키나아제 결합 활성
Pim-1, Pim-2 및 Pim-3 효소를 박테리아에서 발현된 융합 단백질로서 생성하고 IMAC 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(문헌[Sun, X., Chiu, J.F., and He, Q.Y.(2005) Expert Rev. Proteomics, 2:649-657]). 형광-표지된 Pim-특이적 펩티드 기질을 아메리칸 펩티드 캄파니(American Peptide Company, 미국 캘리포니아주 써니베일 소재)에 의해 주문 합성하였다. 반응 완충액은 10 mM HEPES(pH 7.2), 10 mM MgCl2, 0.01% 트윈(Tween) 20 및 2 mM DTT를 함유하였다. 종결 완충액은 190 mM HEPES(pH 7.2), 0.015% Brij-35, 0.2% 코팅 시약 3(칼리퍼 라이프 사이언시스(Caliper Life Sciences), 미국 매사추세츠주 홉킨톤 소재) 및 20 mM EDTA를 함유하였다. 분리 완충액은 100 mM HEPES(pH 7.2), 0.015% Brij-35, 0.1% 코팅 시약 3, 1:200 코팅 시약 8(칼리퍼 라이프 사이언시스), 10 mM EDTA 및 5% DMSO를 함유하였다.
384-웰 플레이트 중 10 μL/웰의 최종 부피로 Pim 반응을 수행하였다. 2X ATP(5 μL) 및 시험 화합물을, 반응 완충액 중 20 pM Pim-1, 50 pM Pim-2 또는 55 pM Pim-3, 1 μM FAM-펩티드, 및 10 μM ATP가 함유된 2X 효소 및 FAM-펩티드(5 μL)에 첨가하여, 표준 효소 반응을 개시하였다. 실온에서 90분 동안 항온처리 후, 종료 완충액(10 μL)을 첨가하여 인산화 반응을 중지하였다. 각각의 독립적인 반응 중 생성물 및 기질을, 칼리퍼 LC3000(등록상표)(칼리퍼 라이프 사이언시스, 미국 매사추세츠주 홉킨톤 소재) 상에서 작동하는 12-시퍼(sipper) 미세유동 칩(칼리퍼 라이프 사이언시스) 상에서 분리하였다. 생성물 및 기질의 분리는 칼리퍼의 옵티마이저 소프트웨어를 사용하여 전압 및 압력을 선택함으로써 극대화하였다. 분리 조건은 -500V의 하류 전압, -2150V의 상류 전압 및 -1.2 psi의 스크린 압력을 사용하였다. 생성물 및 기질 플루오로포어(fluorophore)는 488 nm에서 여기되고 530 nm에서 검출되었다. 기질 전환율은 HTS 웰 애널라이저 소프트웨어(칼리퍼 라이프 사이언시스)를 사용하여 전자페로그램으로부터 계산하였다. 시험 화합물에 대한 Ki 값을 계산하였다. 예시적인 화합물의 마이크로몰 값의 대표적인 PIM1, PIM2, PIM3 LC3K Ki는 표 3 및 4를 참조한다.
실시예 902 시험관내 세포 증식력 분석
BaF3 모 세포주를 DSMZ 저장소로부터 수득하였다. Pim-1 또는 Pim-2로 형질감염된 BaF3 세포주를 생성하였다. 마우스 IL-3을 알앤디 시스템스(R&D Systems)로부터 구입하였다. G418을 클론테크(Clontech)로부터 구입하였다. BaF3 모 세포주에 대한 배지는 RPMI, 10% FBS, 2 mM L-글루타민, 2 ng/mL mIL-3을 함유하였다. BaF3 Pim-1 및 2 세포주에 대한 배지는 RPMI, 10% FBS, 2 mM L-글루타민, 250 μg/mL를 함유하였다. MM1.S(다발성 골수종 세포) 세포주에 대한 배지는 RPMI, 10% FBS, 2 mM L-글루타민을 함유하였다.
BaF3(뮤린 인터루킨(murine interleukin)-3 의존성 프로-B 세포주) 모 세포주, BaF3 PIM1 세포, BaF3 PIM2 세포, 및 MM1.S(다발성 골수종) 세포를 384-웰 플레이트에 45 μL/웰로 각각 2 k/웰, 5 k/웰, 5 k/웰 및 10 k/웰로 씨딩하였다. 시험 화합물을 5 μL/웰로 첨가하였다. BaF3 세포(모세포 및 형질감염된세포)를 밤새 항온처리하고, MM1.S 세포를 72시간 동안 37℃에서 5% CO2로 항온처리하였다. 셀 타이터 글로(CELL TITER GLO)® 시약(프로메가(Promega))을 50 μL/웰로 첨가하고, 플레이트를 30분 동안 항온처리하고, 이의 발광을 HT 분석기 상에서 판독하였다. 시험 화합물에 대한 IC50/EC50 값을 계산하였다.
본 발명의 대표적인 화합물은 상술한 바와 같이 시험되었고, 하기 표 3 및 4에 나타낸 바와 같은 Ki/IC50/EC50을 나타내는 것으로 확인되었다.
표 3.
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210

표 4.
Figure pct00211

본 발명이 이해를 명확하게 하기 위한 설명 및 예로 구체적으로 기술되었지만, 본원의 명세서 및 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 본원에 인용된 모든 특허 및 과학적인 문헌의 개시내용은 이의 전체를 참조로 명시적으로 인용된다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00212

    상기 식에서,
    R1은 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이는, F, Cl, Br, -CN, -NO2, OH, C1-C12 알킬, -NH(C1-C12 알킬), -N(C1-C12 알킬)2, -O(C1-C12 알킬), -S(C1-C12 알킬), -S(O)2(C1-C12 알킬), -S(O)2N(C1-C12 알킬)2, -(C1-C12 알킬렌)-(C3-C12 카보사이클릴), -(C1-C12 알킬렌)-(C2-C20 헤테로사이클릴), -(C2-C8 알켄일렌)-(C3-C12 카보사이클릴), -(C2-C8 알켄일렌)-(C2-C20 헤테로사이클릴), C6-C20 아릴, -(C6-C20 아릴렌)-(C2-C20 헤테로사이클릴), -(C6-C20 아릴렌)-(C1-C12 알킬렌)-(C2-C20 헤테로사이클릴), C3-C12 카보사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴, 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 이때, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬렌, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CHCH2NH2, -CH2CH(CH3)NH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CN, -CHF2, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아제티딘일, 아제판일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, (피페리딘-4-일에틸), 피란일, (피페리딘-4-일메틸), 모폴리노메틸, 및 모폴리노부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
    R2는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이 페닐 또는 6-원 헤테로아릴은, F, Cl, Br, -CN, -NO2, OH, C1-C12 알킬, -NH(C1-C12 알킬), -N(C1-C12 알킬)2, -O(C1-C12 알킬), -S(C1-C12 알킬), -S(O)2(C1-C12 알킬), -S(O)2N(C1-C12 알킬)2, -(C1-C12 알킬렌)-(C3-C12 카보사이클릴), -(C1-C12 알킬렌)-(C2-C20 헤테로사이클릴), -O(C2-C20 헤테로사이클릴), -NH(C2-C20 헤테로사이클릴), -N(C1-C12 알킬)(C2-C20 헤테로사이클릴), -(C2-C8 알켄일렌)-(C3-C12 카보사이클릴), -(C2-C8 알켄일렌)-(C2-C20 헤테로사이클릴), C6-C20 아릴, -(C6-C20 아릴렌)-(C2-C20 헤테로사이클릴), -(C6-C20 아릴렌)-(C1-C12 알킬렌)-(C2-C20 헤테로사이클릴), C3-C12 카보사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴, 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 이때, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬렌, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CHCH2NH2, -CH2CH(CH3)NH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CN, -CHF2, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아제티딘일, 아제판일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, (피페리딘-4-일)에틸), 피란일, (피페리딘-4-일메틸), 모폴리노메틸, 및 모폴리노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 하기 구조로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00213

    상기 식에서,
    상기 물결선은 결합 지점을 나타내고;
    R3은 H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CHCH2NH2, -CH2CH(CH3)NH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 옥세탄일로부터 선택되고;
    R4는 독립적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CHCH2NH2, -CH2CH(CH3)NH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CHF2, -NHCH2CF3, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHC(O)OCH2CH3, -NHC(O)OCH2Cl3, -NHC(O)OC6H5, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아제티딘일, 아제판일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, (피페리딘-4-일)에틸), 피란일, (피페리딘-4-일메틸), 모폴리노메틸, 및 모폴리노로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 또는 3이다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R2가 하기 구조를 갖는 6-원 헤테로아릴인, 화합물:
    Figure pct00214

    상기 식에서,
    상기 물결선은 결합 지점을 나타내고;
    Xa는 N 또는 CRa이고;
    Xb는 N 또는 CRb이고;
    Xc는 N 또는 CRc이고;
    Xd는 N 또는 CRd이고;
    이때, Xa, Xb, Xc, 및 Xd 중 0 또는 1개는 N이고;
    Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 독립적으로 H, C2-C20 헤테로사이클릴, 및 -NH(C2-C20 헤테로사이클릴)로부터 선택되고, 이때 헤테로사이클릴은, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CHCH2NH2, -CH2CH(CH3)NH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CHF2, -NHCH2CF3, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHC(O)OCH2CH3, -NHC(O)OCH2Cl3, -NHC(O)OC6H5, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아제티딘일, 아제판일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, (피페리딘-4-일)에틸), 피란일, (피페리딘-4-일메틸), 모폴리노메틸, 및 모폴리노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
    또는 Xa가 CRa이고 Xb가 CRb인 경우, Ra 및 Rb는 6-원 고리를 형성한다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R2가 하기 구조로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00215
  5. 제 1 항에 있어서,
    R2가 하기 구조로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00216

    상기 식에서, Re는 H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CHCH2NH2, -CH2CH(CH3)NH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 옥세탄일로부터 선택된다.
  6. 제 3 항에 있어서,
    Ra가 하기 구조로부터 선택되는 헤테로사이클릴인, 화합물:
    Figure pct00217

    상기 식에서, 헤테로사이클릴은, F, -OH, -OCH3, =O, -NH2, -CH3, -CH2CH3, 및 옥세탄-3-일로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R2가, F, Cl, Br, -CH3 및 -NH2로 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는 페닐인, 화합물.
  8. 제 3 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00218
    .
  9. 제 3 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00219
    .
  10. 제 3 항에 있어서,
    하기 화학식 Ic의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00220
    .
  11. 제 3 항에 있어서,
    하기 화학식 Id의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00221
    .
  12. 제 1 항에 있어서,
    표 1로부터 선택되는 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    표 2로부터 선택되는 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체, 활주제(glidant), 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    화학치료제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  16. 제 14 항에 있어서,
    암, 면역 질환, 심혈관계 질병, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 질환 및 신경 질환으로부터 선택되고 Pim 키나아제에 의해 매개되는 질병 또는 질환을 치료하는데 사용되는, 약학 조성물.
  17. 제 14 항의 약학 조성물의 치료 효과량을, 암, 면역 질환, 심혈관계 질병, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 질환 및 신경 질환으로부터 선택되고 Pim 키나아제에 의해 매개되는 질병 또는 질환을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병 또는 질환의 치료 방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 질병 또는 질환이 다발성 골수종, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식관암, 식도암, 후두암, 교아세포종, 신경아세포종, 위암, 피부암, 각질극 세포종, 폐암, 편평세포암종, 대세포암종, 비소세포 폐암종(NSCLC), 소세포암종, 폐선암종, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑상선암, 난포성암종, 미분화암종, 유두성암종, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광암종, 간암종 및 담관암, 신장암종, 췌장암, 골수성 질환, 림프종, 모발 세포암, 구강암, 비인두성암, 인두암, 입술암, 설암, 구강암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌 및 중추신경계암, 호지킨병, 백혈병, 기관지암, 갑상선암, 간암 및 간내 담도 결석, 간세포암, 위장암, 신경교종/교아세포종, 자궁내막암, 흑색종, 신장암 및 신우암, 비뇨기 방광암, 자궁 체부암, 자궁경부암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 백혈병, 골수성 백혈병, 구강 인두암, 비-호지킨 림프종, 흑색종 및 융모성 결장 선종으로부터 선택되는 암인, 방법.
  19. 제 17 항에 있어서,
    화학치료제, 항염증제, 면역조절제, 신경성 인자, 심혈관계 질병 치료제, 간 질병 치료제, 항바이러스제, 혈액 질환 치료제, 당뇨병 치료제 및 면역결핍 질환 치료제로부터 선택된 추가 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  20. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 암, 면역 질환, 심혈관계 질병, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 질환 및 신경 질환의 치료를 위한, Pim 키나아제를 매개하는 약제의 제조에서의 용도.
  21. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암, 면역 질환, 심혈관계 질병, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 질환 및 신경 질환으로부터 선택되고 Pim 키나아제에 의해 매개되는 질병 또는 질환을 치료하는데 사용되는 화합물.
  22. a) 제 14 항에 따른 약학 조성물; 및
    b) 사용 지시서
    를 포함하는, Pim 키나아제에 의해 매개되는 증상을 치료하기 위한 키트.
  23. 본원에 전술된 발명.
KR20157002049A 2012-06-27 2013-06-26 5-아자인다졸 화합물 및 이의 사용 방법 KR20150028999A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261664840P 2012-06-27 2012-06-27
US61/664,840 2012-06-27
PCT/EP2013/063354 WO2014001377A1 (en) 2012-06-27 2013-06-26 5-azaindazole compounds and methods of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20150028999A true KR20150028999A (ko) 2015-03-17

Family

ID=48699794

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR20157002049A KR20150028999A (ko) 2012-06-27 2013-06-26 5-아자인다졸 화합물 및 이의 사용 방법

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9434725B2 (ko)
EP (1) EP2867232B1 (ko)
JP (1) JP6242885B2 (ko)
KR (1) KR20150028999A (ko)
CN (1) CN104428299B (ko)
BR (1) BR112014029674A2 (ko)
CA (1) CA2871388A1 (ko)
HK (1) HK1208439A1 (ko)
MX (1) MX2014014828A (ko)
RU (1) RU2665462C2 (ko)
WO (1) WO2014001377A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022231242A1 (ko) * 2021-04-26 2022-11-03 주식회사 스탠다임 Lrrk2 억제 활성을 갖는 인다졸 화합물

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2943485B1 (en) 2013-01-14 2017-09-20 Incyte Holdings Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
EP2945939B1 (en) 2013-01-15 2020-03-04 Incyte Holdings Corporation Thiazolecarboxamides and pyridinecarboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
MX2016002367A (es) 2013-08-23 2016-10-28 Incyte Corp Compuestos de carboxamida de furo y tienopiridina utiles como inhibidores de cinasas pim.
KR20160087900A (ko) 2013-11-26 2016-07-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c；3,4-c'']다이피롤-2-일
CN106103446B (zh) 2014-03-26 2019-07-30 豪夫迈·罗氏有限公司 作为自分泌运动因子(atx)和溶血磷脂酸(lpa)生产抑制剂的二环化合物
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
US10975081B2 (en) 2015-07-23 2021-04-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Substituted fused pyrazole compounds and their use as LRRK2 inhibitors
EP3138624A1 (en) 2015-09-01 2017-03-08 Silana GmbH Material for the treatment of fluids or fluid mixtures
AU2016316717B2 (en) 2015-09-04 2021-02-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenoxymethyl derivatives
AR105967A1 (es) 2015-09-09 2017-11-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pim quinasa
WO2017045955A1 (en) * 2015-09-14 2017-03-23 Basf Se Heterobicyclic compounds
AU2016328365B2 (en) 2015-09-24 2020-04-23 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors
RU2018114289A (ru) 2015-09-24 2019-10-24 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Бициклические соединения в качестве ингибиторов аутотаксина (atx)
CR20180072A (es) * 2015-09-24 2018-02-26 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclicos como inhibidores de atx
TW201718546A (zh) 2015-10-02 2017-06-01 英塞特公司 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物
KR20210019607A (ko) 2016-06-07 2021-02-22 자코바이오 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드 Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체
CN109311880B (zh) 2016-06-29 2021-09-03 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的四氢吡啶并嘧啶类化合物
SG11201908560SA (en) 2017-03-16 2019-10-30 Hoffmann La Roche Heterocyclic compounds useful as dual atx/ca inhibitors
JP7090099B2 (ja) 2017-03-16 2022-06-23 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ａｔｘインヒビターとしての新規二環式化合物
CA3057582C (en) 2017-03-23 2024-01-09 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors
WO2019090205A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Snap Bio, Inc. Pim kinase inhibitor compositions, methods, and uses thereof
US11325883B2 (en) 2017-11-22 2022-05-10 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education Functionalized N,N-dialkylamino phenyl ethers and their method of use
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
IL296994A (en) * 2020-04-06 2022-12-01 Foghorn Therapeutics Inc compounds and their uses
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
TW202241860A (zh) * 2021-01-29 2022-11-01 美商富曼西公司 用於製備５－溴－２－（３－氯－吡啶－２－基）－２ｈ－吡唑－３－甲酸之方法
TW202334089A (zh) 2021-11-02 2023-09-01 美商夫雷爾醫療公司 Ｐｐａｒｇ反向激動劑及其用途
WO2023083330A1 (zh) * 2021-11-12 2023-05-19 百极优棠(广东)医药科技有限公司 Drak2抑制剂及其制备方法和应用
CN115015407B (zh) * 2022-05-19 2024-01-19 国家烟草质量监督检验中心 一种测定香精中对羟基苯甲酸酯同分异构体的方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US5264576A (en) 1992-10-22 1993-11-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolo[4,3-c]pyridines which are intermediates
US5300478A (en) 1993-01-28 1994-04-05 Zeneca Limited Substituted fused pyrazolo compounds
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
GB9423460D0 (en) 1994-11-21 1995-01-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6046136A (en) 1997-06-24 2000-04-04 Zeneca Limited Herbicidal heterocyclic N-oxides compounds
CA2482838A1 (en) 2002-05-31 2003-12-11 Eisai Co., Ltd. Pyrazole compounds and pharmaceutical compositions containing the compound
PL1896470T3 (pl) * 2005-05-16 2011-03-31 Irm Llc Pochodne pirolopirydynowe jako inhibitory kinazy białkowej
DK1934174T3 (da) 2005-10-07 2011-08-01 Exelixis Inc Azetidiner som MEK inhibitorer til behandling af proliferative sygdomme
WO2010007944A1 (ja) 2008-07-17 2010-01-21 旭化成ファーマ株式会社 含窒素二環性複素環化合物
WO2010022081A1 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as pim kinase inhibitors
EP2328895B1 (en) 2008-09-16 2013-03-27 Proximagen Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine compounds and their use as inhibitors of SSAO
US8426428B2 (en) 2008-12-05 2013-04-23 Principia Biopharma, Inc. EGFR kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors
EP2452940B1 (en) 2009-07-10 2014-12-17 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Azabicyclo compound and salt thereof
WO2011101644A1 (en) * 2010-02-18 2011-08-25 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Triazolo [4, 5 - b] pyridin derivatives
WO2011101069A2 (en) 2010-02-22 2011-08-25 Merck Patent Gmbh Hetarylaminonaphthyridines
WO2012078777A1 (en) * 2010-12-09 2012-06-14 Amgen Inc. Bicyclic compounds as pim inhibitors
BR112014003296A2 (pt) 2011-08-12 2017-03-14 Hoffmann La Roche composto, composição farmacêutica, processo para a preparação de uma composição farmacêutica, método para o tratamento de uma doença ou distúrbio, conjunto para o tratamento de uma condição mediada pela quinase pim e utilização do composto

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022231242A1 (ko) * 2021-04-26 2022-11-03 주식회사 스탠다임 Lrrk2 억제 활성을 갖는 인다졸 화합물

Also Published As

Publication number Publication date
BR112014029674A2 (pt) 2017-06-27
JP2015521645A (ja) 2015-07-30
RU2014153800A (ru) 2016-08-20
MX2014014828A (es) 2015-02-12
CA2871388A1 (en) 2014-01-03
CN104428299A (zh) 2015-03-18
EP2867232B1 (en) 2018-08-08
US9434725B2 (en) 2016-09-06
US20140005168A1 (en) 2014-01-02
CN104428299B (zh) 2018-05-11
HK1208439A1 (en) 2016-03-04
WO2014001377A1 (en) 2014-01-03
EP2867232A1 (en) 2015-05-06
RU2665462C2 (ru) 2018-08-30
JP6242885B2 (ja) 2017-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6242885B2 (ja) ５−アザインダゾール化合物及び使用方法
RU2638116C2 (ru) Пиразоло[3,4-с]пиридины и способы их применения
JP6666147B2 (ja) 環状エーテルピラゾール−４−イル−ヘテロシクリル−カルボキサミド化合物と使用方法
EP3968999B1 (en) Fgfr inhibitors and methods of use thereof
KR101659193B1 (ko) Btk 활성의 억제제로서의 헤테로아릴 피리돈 및 아자-피리돈 화합물
JP7401482B2 (ja) コロニー刺激因子－１受容体（ｃｓｆ－１ｒ）阻害剤
TWI570117B (zh) 吡唑－４－基－雜環甲醯胺化合物及使用方法
KR20160056896A (ko) Ｐｉｍ 키나아제 억제제로서 유용한 푸로- 및 티에노-피리딘 카복사미드 화합물
KR20210046714A (ko) 피라진 화합물 및 이의 용도
CA3154073A1 (en) Isoindolinone and indazole compounds for the degradation of egfr
WO2023091726A1 (en) Inhibitors of cyclin‑dependent kinase 12 (cdk12)
KR20230043955A (ko) 키나아제 억제 활성을 갖는 화합물
EP4267585A1 (en) Pyrazolothiazole carboxamides and their uses as pdgfr inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application