KR20160087900A - 신규한 옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c；3,4-c'']다이피롤-2-일 - Google Patents

신규한 옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c；3,4-c'']다이피롤-2-일 Download PDF

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파트리지오 마타이
다니엘 훈지커
지오르지오 파트릭 디
제롬 헤르트
마르쿠스 루돌프
리샤 왕
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00096

상기 식에서,
R1, Y 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

신규한 옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c；3,4-c']다이피롤-2-일{NEW OCTAHYDRO-CYCLOBUTA [1,2-c；3,4-c']DIPYRROL-2-YL}
본 발명은 포유동물에서 치료 또는 예방을 위해 유용한 유기 화합물, 특히 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 호흡계 질환, 혈관 및 심혈관 질환, 섬유성 질병, 암, 안구 질환, 대사성 질환, 담즙울체성 형태 및 다른 형태의 만성 소양증, 및 급성 및 만성 장기 이식 거부반응의 치료 또는 예방을 위한, 리소포스파티드산(LPA) 생성물의 억제제이고 따라서 LPA 수준 및 관련된 신호화의 조절제인 오토탁신(ATX) 억제제에 관한 것이다.
본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
[고리계 A]
Figure pct00002
[고리계 B]
Figure pct00003
[고리계 C]
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 치환된 퀴놀린일, 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린일, 치환된 이소퀴놀린일, 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린일, 치환된 9H-카바졸릴, 치환된 크로만일, 치환된 인돌릴, 치환된 나프틸, 치환된 옥사졸릴, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 페닐사이클로알킬, 치환된 페녹시알킬, 치환된 페닐알콕시, 치환된 페닐알켄일, 치환된 페닐알킨일, 치환된 피리다진일, 치환된 피리다진일알킬, 치환된 피리다진일알켄일, 치환된 피리다진일알킨일, 치환된 피리딘일, 치환된 피리딘일알킬, 치환된 피리딘일알켄일, 치환된 피리딘일알킨일, 치환된 피리디논일, 치환된 피리디논일알킬, 치환된 피리디논일알켄일, 치환된 피리디논일알킨일, 치환된 티오페닐, 치환된 티오페닐알킬, 치환된 티오페닐알켄일, 치환된 티오페닐알킨일, 치환된 테트랄린일 또는 치환된 테트랄리논일이되, 상기 치환된 퀴놀린일, 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린일, 치환된 이소퀴놀린일, 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린일, 치환된 9H-카바졸릴, 치환된 크로만일, 치환된 인돌릴, 치환된 나프틸, 치환된 옥사졸릴, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 페닐사이클로알킬, 치환된 페녹시알킬, 치환된 페닐알콕시, 치환된 페닐알켄일, 치환된 페닐알킨일, 치환된 피리다진일, 치환된 피리다진일알킬, 치환된 피리다진일알켄일, 치환된 피리다진일알킨일, 치환된 피리딘일, 치환된 피리딘일알킬, 치환된 피리딘일알켄일, 치환된 피리딘일알킨일, 치환된 피리디논일, 치환된 피리디논일알킬, 치환된 피리디논일알켄일, 치환된 피리디논일알킨일, 치환된 티오페닐, 치환된 티오페닐알킬, 치환된 티오페닐알켄일, 치환된 티오페닐알킨일, 치환된 테트랄린일 및 치환된 테트랄리논일은 R6, R7 및 R8으로 치환되고;
Y는 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고;
R2는 치환된 피리딘일 또는 치환된 페닐이거나, 상기 고리계 A, B 및 C로부터 선택되되, 상기 치환된 피리딘일 및 치환된 페닐은 하나의 치환된 아미노설폰일로 치환되고, 치환된 아미노설폰일은 질소 원자 상에 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, 알킬, 할로겐, 할로알킬 및 알콕시로부터 선택되고;
R6, R7 및 R8은 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 시아노알킬, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 하이드록시할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알콕시, 사이클로알콕시알킬, 사이클로알킬알콕시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 알콕시할로알킬, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 알킬설폰일, 퓨란일, 테트라하이드로피란일, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알콕시, 치환된 페닐알콕시, 피리딘일, 치환된 피리딘일, 피롤릴, 치환된 피롤릴, 피롤리딘일 및 치환된 피롤리딘일로부터 선택되되, 상기 치환된 페닐, 치환된 페닐알콕시, 치환된 피리딘일, 치환된 피롤릴 및 치환된 피롤리딘일은 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된다.
오토탁신(ATX)은 리소포스파티딜 콜린(LPC)을 생활성 신호화 분자인 리소포스파티드산(LPA)으로 전환하는데 중요한 분비 효소로서, 엑토뉴클레오티드 피로포스파타제/포스포다이에스터라제 2 또는 리소포스포리파제 D로도 지칭된다. 혈장 LPA 수준은 ATX 활성과 매우 연관되어 있으므로 ATX는 세포외 LPA의 중요한 공급원인 것으로 여겨진다. 원형 ATX 억제제를 사용한 초기 실험은 이러한 화합물이 마우스 혈장에서 LPA 합성화 활성을 억제할 수 있음을 제시하였다. 1970년대 및 1980년대 초기에 수행된 연구는, LPA가 광범위한 범위의 세포 반응, 예컨대 연근 세포 수축, 혈소판 활성화, 세포 증식, 주화성 등을 유도할 수 있음을 입증하였다. LPA는 신호화를 통해 여러 G 단백질 결합된 수용체(GPCR)에 대한 이의 효과를 매개하고; 제1 일원은 원래 Edg(내피 세포 분화 유전자) 수용체 또는 심실 구역 유전자-1(vzg-1)로 나타내었지만 현재 LPA 수용체라 지칭한다. 원형 군은 현재 LPA1/Edg-2/VZG-1, LPA2/Edg-4 및 LPA3/Edg-7로 이루어진다. 최근에, 원형 LPA1 내지 3 수용체보다 뉴클레오티드-선택적 푸린 수용체와 보다 밀접하게 관련된 3종의 추가적 LPA 수용체인 LPA4/p2y9/GPR23, LPA5/GPR92 및 LPA6/p2Y5가 기재되었다. ATX-LPA 신호화 축은 예를 들면, 신경계 작용, 혈관 발달, 심혈관 생리, 재생성, 면역계 작용, 만성 염증, 종양 전이 및 진행, 장기 섬유증 및 비만 및/또는 다른 대사성 질병, 예컨대 진성 당뇨병을 비롯한 다양한 범위의 생리학적 및 병리생리학적 작용에 수반된다. 따라서, ATX의 증가된 활성 및/또는 LPA의 증가된 수준, 변화된 LPA 수용체 발현 및 LPA에 대한 변화된 반응은 ATX/LPA 축과 관련된 다양한 상이한 병리생리학적 질환의 개시, 진행 및/또는 결과에 기여할 수 있다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 오토탁신의 활성 및/또는 리소포스파티드산(LPA)의 생물학적 활성과 관련한 질병, 장애 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본원에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 오토탁신 활성을 억제하고 따라서 LPA 생성을 억제하고 LPA 수준 및 관련된 신호화를 조절한다. 본원에 기재된 오토탁신 억제제는, ATX 활성 및/또는 LPA 신호화 참여가 질병의 병인학 또는 병리학에 수반되거나, 그렇지 않으면 질병의 하나 이상의 증상과 관련된 질병 또는 질환의 치료용 또는 예방용 제제로서 유용하다. ATX-LPA 축은 예를 들면 혈관형성, 만성 염증, 자가면역 질환, 섬유성 질병, 암 및 종양 전이 및 진행, 안구 질환, 대사성 질환, 예컨대 비만 및/또는 진성 당뇨병, 질환, 예컨대 담즙울체성 형태 또는 다른 형태의 만성 소양증, 뿐만 아니라 급성 및 만성 장기 이식 거부반응과 관련되어 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 전술된 이의 염 및 에스터; 치료적 활성 물질로서 이의 용도; 상기 화합물, 중간체, 약학적 조성물, 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 함유하는 약제의 제조 방법; ATX의 활성 및/또는 리소포스파티드산(LPA)의 생물학적 활성에 관련된 장애 또는 질환의 치료 또는 예방, 특히 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 호흡계 질환, 혈관 및 심혈관 질환, 섬유성 질병, 암, 안구 질환, 대사성 질환, 담즙울체성 형태 및 다른 형태의 만성 소양증 및 급성 및 만성 장기 이식 거부반응의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도; 및 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 호흡계 질환, 혈관 및 심혈관 질환, 섬유성 질병, 암, 안구 질환, 대사성 질환, 담즙울체성 형태 및 다른 형태의 만성 소양증, 및 급성 및 만성 장기 이식 거부반응의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도이다.
용어 "알켄일"은 하나 이상의 이중결합을 갖는 2 내지 7개 탄소 원자의 일가 선형 또는 분지형 탄화수소 기를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, 알켄일은 하나 이상의 이중결합과 함께 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알켄일의 예는 에텐일, 프로펜일, 프로프-2-엔일, 이소프로펜일, n-부텐일 및 이소-부텐일을 포함한다. 특정한 알켄일 기는 에텐일이다.
용어 "알콕시"는 화학식 -O-R'(이때 R'는 알킬 기임)의 기를 나타낸다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다. 특정한 알콕시 기는 메톡시, 에톡시 및 이소프로폭시를 포함한다. 보다 특정한 알콕시 기는 이소프로폭시이다.
용어 "알콕시알콕시"는 알콕시 기의 수소 원자 중 하나 이상이 또다른 알콕시 기로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 알콕시알콕시 기의 예는 메톡시메톡시, 에톡시메톡시, 메톡시에톡시, 에톡시에톡시, 메톡시프로폭시 및 에톡시프로폭시를 포함한다. 특정한 알콕시알콕시 기는 메톡시에톡시이다.
용어 "알콕시알콕시알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 알콕시알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 알콕시알콕시알킬 기의 예는 메톡시메톡시메틸, 에톡시메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 에톡시에톡시메틸, 메톡시프로폭시메틸, 에톡시프로폭시메틸, 메톡시메톡시에틸, 에톡시메톡시에틸, 메톡시에톡시에틸, 에톡시에톡시에틸, 메톡시프로폭시에틸 및 에톡시프로폭시에틸을 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 알콕시알킬 기의 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시프로필 및 이소프로폭시메틸을 포함한다. 특정한 알콕시알킬 기는 메톡시프로필이다.
용어 "알콕시할로알킬"은 할로알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 알콕시 기로 대체된 할로알킬 기를 나타낸다. 예시적인 알콕시할로알킬 기는 메톡시트라이플루오로에틸, 에톡시트라이플루오로에틸, 메톡시트라이플루오로프로필 및 에톡시트라이플루오로프로필을 포함한다.
용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자의 일가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, 알킬은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖고, 보다 특정한 실시양태에서, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 sec-부틸, 펜틸을 포함한다. 특정한 알킬 기는 메틸, 이소프로필 및 이소-부틸을 포함한다.
용어 "알킬설폰일"은 화학식 -S(O)2-R'(이때 R'은 알킬 기임)의 기를 나타낸다. 알킬설폰일 기의 예는 화학식 -S(O)2-R'(이때 R'은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸임)의 기를 포함한다. 특정한 알킬설폰일 기는 화학식 -S(O)2-R'(이때 R'는 메틸임)의 기를 포함한다.
용어 "아미노"는 -NH2 기를 나타낸다.
용어 "아미노설폰일"은 -S(O)2-NH2 기를 나타낸다.
용어 "시아노"는 -C≡N 기를 나타낸다.
용어 "시아노알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나가 시아노 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 시아노알킬 기의 예는 시아노메틸, 시아노에틸 및 시아노프로필을 포함한다. 특정한 시아노알킬 기는 시아노메틸이다.
용어 "사이클로알콕시"는 화학식 -O-R'(이때 R'는 사이클로알킬 기임)의 기를 나타낸다. 사이클로알콕시 기의 예는 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로헵틸옥시 및 사이클로옥틸옥시를 포함한다. 특정한 사이클로알콕시 기는 사이클로프로폭시이다.
용어 "사이클로알콕시알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 사이클로알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알콕시알킬 기의 예는 사이클로프로폭시메틸, 사이클로프로폭시에틸, 사이클로부톡시메틸, 사이클로부톡시에틸, 사이클로펜틸옥시메틸, 사이클로펜틸옥시에틸, 사이클로헥실옥시메틸, 사이클로헥실옥시에틸, 사이클로헵틸옥시메틸, 사이클로헵틸옥시에틸, 사이클로옥틸옥시메틸 및 사이클로옥틸옥시에틸을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은, 3개 내지 10개의 고리 탄소 원자의 일가 포화 일환형 또는 이환형 탄화수소 기를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, 사이클로알킬은 3개 내지 8개의 고리 탄소 원자의 일가 포화 일환형 탄화수소 기를 나타낸다. 이환형은 공통의 2개의 탄소 원자를 갖는 2개의 포화 탄소환으로 이루어진 고리계를 의미한다. 일환형 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 이환형 사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이다. 특정한 일환형 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 보다 특정한 일환형 사이클로알킬 기는 사이클로프로필이다.
용어 "사이클로알킬알콕시"는 알콕시 기의 수소 원자 중 하나 이상이 사이클로알킬 기로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 사이클로알킬알콕시의 예는 사이클로프로필메톡시, 사이클로부틸메톡시, 사이클로펜틸메톡시, 사이클로헥실메톡시, 사이클로헵틸메톡시 및 사이클로옥틸메톡시를 포함한다. 특정한 사이클로알킬알콕시 기는 사이클로프로필메톡시이다.
용어 "사이클로알킬알콕시알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 사이클로알킬알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알킬알콕시알킬의 예는 사이클로프로필메톡시메틸, 사이클로프로필메톡시에틸, 사이클로부틸메톡시메틸, 사이클로부틸메톡시에틸, 사이클로펜틸메톡시에틸, 사이클로펜틸메톡시에틸, 사이클로헥실메톡시메틸, 사이클로헥실메톡시에틸, 사이클로헵틸메톡시메틸, 사이클로헵틸메톡시에틸, 사이클로옥틸메톡시메틸 및 사이클로옥틸메톡시에틸을 포함한다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 사이클로알킬 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알킬알킬의 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로프로필부틸, 사이클로부틸프로필, 2-사이클로프로필부틸, 사이클로펜틸부틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 바이사이클로[4.1.0]헵탄일메틸, 바이사이클로[4.1.0]헵탄일에틸, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일메틸, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일에틸, 아다멘탄일메틸 및 아다만탄일에틸을 포함한다. 사이클로알킬알킬의 특정한 예는 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 바이사이클로[4.1.0]헵탄일메틸, 바이사이클로[4.1.0]헵탄일에틸, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일메틸, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일에틸, 아다멘탄일메틸 및 아다만탄일에틸이다. 또한, 사이클로알킬알킬의 특정한 예는 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 바이사이클로[4.1.0]헵탄일메틸, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일메틸, 아다멘탄일메틸 및 아다만탄일에틸이다.
용어 "할로알콕시"는 알콕시 기의 수소 원자 중 하나 이상이 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 용어 "퍼할로알콕시"는 알콕시 기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 할로알콕시의 예는 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로에톡시, 트라이플루오로메틸에톡시, 트라이플루오로다이메틸에톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함한다. 특정한 할로알콕시 기는 트라이플루오로메톡시 및 트라이플루오로에톡시이다.
용어 "할로알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 용어 "퍼할로알킬"은 알킬 기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 트라이플루오로메틸에틸 및 펜타플루오로에틸을 포함한다. 특정한 할로알킬 기는 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로에틸이다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다. 특정한 할로겐은 클로로 및 플루오로이다. 보다 특정한 할로겐은 클로로이다.
용어 "하이드록시"는 -OH 기를 나타낸다.
용어 "하이드록시알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 하이드록시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 하이드록시알킬의 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시-1-메틸-에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시메틸프로필 및 다이하이드록시프로필을 포함한다. 특정한 예는 하이드록시메틸 및 하이드록시에틸이다.
용어 "하이드록시할로알킬"은, 할로알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 하이드록시 기로 대체된 할로알킬 기를 나타낸다. 하이드록시할로알킬 기의 예는 하이드록시트라이플루오로에틸 및 하이드록시트라이플루오로프로필을 포함한다. 특정한 하이드록시할로알킬 기는 하이드록시트라이플루오로에틸을 포함한다.
용어 " 페녹시"는 화학식 -O-R'(이때 R'은 페닐임)의 기를 나타낸다.
용어 "페녹시알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 페녹시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 페녹시알킬 기의 예는 페녹시메틸, 페녹시에틸 및 페녹시프로필을 포함한다. 특정한 페녹시알킬 기는 페녹시메틸이다.
용어 "페닐알켄일"은, 알켄일 기의 수소 원자 중 하나 이상이 페닐로 대체된 알켄일 기를 나타낸다. 특정한 페닐알켄일 기는 페닐에텐일이다.
용어 "페닐알콕시"는 알콕시 기의 수소 원자 중 하나 이상이 페닐 기로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 페닐알콕시의 예는 페닐메톡시 및 페닐에톡시를 포함한다. 특정한 페닐알콕시 기는 페닐메톡시이다.
용어 "페닐알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 페닐로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 특정한 페닐알킬 기는 벤질, 페네틸 및 페닐프로필이다. 보다 특정한 페닐알킬 기는 벤질 및 페네틸이다. 또한, 특정한 페닐알킬 기는 벤질이다.
용어 "페닐알킨일"은, 알킨일 기의 수소 원자 중 하나 이상이 페닐로 대체된 알킨일 기를 나타낸다. 특정한 페닐알킨일 기는 페닐에틴일이다.
용어 "페닐사이클로알킬"은 사이클로알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 페닐로 대체된 사이클로알킬 기를 나타낸다. 특정한 페닐사이클로알킬 기는 페닐사이클로프로필이다.
용어 "피리다진일알켄일"은 알켄일 기의 수소 원자 중 하나 이상이 피리다진일로 대체된 알켄일 기를 나타낸다. 특정한 피리다진일알켄일 기는 피리다진일에텐일이다.
용어 "피리다진일알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 피리다진일로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 특정한 피리다진일알킬 기는 피리다진일메틸, 피리다진일에틸 및 피리다진일프로필이다. 보다 특정한 피리다진일알킬 기는 피리다진일에틸이다.
용어 "피리다진일알킨일"은 알킨일 기의 수소 원자 중 하나 이상이 피리다진일로 대체된 알킨일 기를 나타낸다. 특정 피리다진일알킨일 기는 피리다진일에틴일이다.
용어 "피리디논일알켄일"은 알켄일 기의 수소 원자 중 하나 이상이 피리디논일로 대체된 알켄일 기를 나타낸다. 특정 피리디논일알켄일 기는 피리디논일에텐일이다.
용어 "피리디논일알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 피리디논일로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 특정한 피리디논일알킬 기는 피리디논일메틸, 피리디논일에틸 및 피리디논일프로필이다. 보다 특정한 피리디논일알킬 기는 피리디논일에틸이다.
용어 "피리디논일 알킨일"은 알킨일 기의 수소 원자 중 하나 이상이 피리디논일로 대체된 알킨일 기를 나타낸다. 특정한 피리디논일 알킨일 기는 피리디논일에틴일이다.
용어 "피리딘일알켄일"은 알켄일 기의 수소 원자 중 하나 이상이 피리딘일로 대체된 알켄일 기를 나타낸다. 특정한 피리딘일알켄일 기는 피리딘일에텐일이다.
용어 "피리딘일알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 피리딘일로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 특정한 피리딘일알킬 기는 피리딘일메틸, 피리딘일에틸 및 피리딘일프로필이다. 보다 특정한 피리딘일알킬 기는 피리딘일에틸이다.
용어 "피리딘일알킨일"은 알킨일 기의 수소 원자 중 하나 이상이 피리딘일로 대체된 알킨일 기를 나타낸다. 특정한 피리딘일알킨일 기는 피리딘일에틴일이다.
용어 "티오페닐알켄일"은 알켄일 기의 수소 원자 중 하나 이상이 티오페닐로 대체된 알켄일 기를 나타낸다. 특정한 티오페닐알켄일 기는 티오페닐에텐일이다.
용어 "티오페닐알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 티오페닐로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 특정한 티오페닐알킬 기는 티오페닐메틸, 티오페닐에틸 및 티오페닐프로필이다. 보다 특정한 티오페닐알킬 기는 티오페닐메틸이다.
용어 "티오페닐알킨일"은 알킨일 기의 수소 원자 중 하나 이상이 티오페닐로 대체된 알킨일 기를 나타낸다. 특정 티오페닐알킨일 기는 티오페닐에틴일이다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 자유 염기 또는 자유 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 지칭한다. 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 특히 염산; 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등으로 형성된다. 또한, 이러한 염은 무기염기 또는 유기염기를 자유 산에 첨가하여 제조될 수 있다. 무기염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함한다. 유기염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민, 예컨대 천연 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리이민 수지 등의 염을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 특정한 약학적으로 허용되는 염은 나트륨 및 칼륨 염이다.
"약학적으로 허용되는 에스터"는 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체내 모 화합물로 다시 전환할 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 생리학적으로 허용되고 대사적으로 안정한 에스터 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터를 포함한다. 추가적으로, 생체내 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는 대사적으로 안정한 에스터와 유사한, 화학식 I의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용되는 당량은 본 발명의 범주 내에 있다.
용어 "보호기(PG)"는 화학 반응이 합성 화학에서와 통상적으로 관련한 의미 내에서 또 다른 비보호된 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 다작용성 화합물의 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기를 나타낸다. 보호기는 적합한 지점에서 제거될 수 있다. 보호기의 예는 아미노-보호기, 카복시-보호기 또는 하이드록시-보호기이다. 특정한 보호기는 tert-부톡시카본일(Boc), 벤질옥시카본일(Cbz), 플루오렌일메톡시카본일(Fmoc) 및 벤질(Bn) 기이다. 또한, 특정한 보호기는 tert-부톡시카본일(Boc) 및 플루오렌일메톡시카본일(Fmoc) 기이다. 보다 특정한 보호기는 tert-부톡시카본일(Boc) 기이다.
약어 uM은 마이크로몰을 의미하고 기호 μM과 대등하다.
약어 uL은 마이크로리터를 의미하고 기호 μL와 대등하다.
약어 ug는 마이크로그램을 의미하고 기호 μg와 대등하다.
화학식 I의 화합물은 여러 비대칭 중심을 함유할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체 또는 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
칸-인골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 관례에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
또한, 본 발명의 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터, 특히 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 보다 특히 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 보다 특정한 실시양태는 하기 화학식 Ic의 화합물인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다:
[화학식 Ic]
Figure pct00005
본 발명의 또다른 실시양태는 R1이 치환된 퀴놀린일, 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린일, 치환된 이소퀴놀린일, 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린일, 치환된 9H-카바졸릴, 치환된 크로만일, 치환된 인돌릴, 치환된 나프틸, 치환된 옥사졸릴, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 페녹시알킬, 치환된 페닐알콕시, 치환된 페닐알켄일, 치환된 피리다진일, 치환된 피리딘일, 치환된 피리디논일, 치환된 테트랄린일 또는 치환된 테트랄리논일이되, 상기 치환된 퀴놀린일, 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린일, 치환된 이소퀴놀린일, 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린일, 치환된 9H-카바졸릴, 치환된 크로만일, 치환된 인돌릴, 치환된 나프틸, 치환된 옥사졸릴, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 페녹시알킬, 치환된 페닐알콕시, 치환된 페닐알켄일, 치환된 피리다진일, 치환된 피리딘일, 치환된 피리디논일, 치환된 테트랄린일 및 치환된 테트랄리논일이 R6, R7 및 R8으로 치환되는, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정한 실시양태는 R1이 치환된 퀴놀린일, 치환된 인돌릴, 치환된 나프틸, 치환된 페닐알콕시, 치환된 페닐알켄일 또는 치환된 피리딘일이되, 상기 치환된 퀴놀린일, 치환된 인돌릴, 치환된 나프틸, 치환된 페닐알콕시, 치환된 페닐알켄일 및 치환된 피리딘일이 R6, R7 및 R8으로 치환되는, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가적 실시양태는 R1이 치환된 퀴놀린일, 치환된 인돌릴, 치환된 나프틸 또는 치환된 피리딘일이되, 상기 치환된 퀴놀린일, 치환된 인돌릴, 치환된 나프틸 및 치환된 피리딘일이 R6, R7 및 R8으로 치환되는, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명은 R2가 고리계 A 및 C로부터 선택되는, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가적 특정한 실시양태는 R2가 고리계 A인 화학식 I의 화합물 및 하기 화학식 Ia의 화합물이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00006
또한, 본 발명의 실시양태는 Y가 -C(O)-인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 R3, R4 및 R5가 독립적으로 H 및 할로겐로부터 선택되는, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가적 실시양태는 R3, R4 및 R5가 H인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명은 R6가 H, 할로겐, 시아노, 시아노알킬, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬알콕시, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 알콕시알콕시, 페닐, 페닐알콕시, 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 페닐인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가적 실시양태는 R6가 알콕시, 할로알콕시 또는 알콕시알콕시인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 R7이 H, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬설폰일, 퓨란일 또는 테트라하이드로피란일인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가적 실시양태는 R7이 H 또는 할로겐인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 R8이 H 또는 알킬인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가적 실시양태는 R8이 H인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 보다 특정한 실시양태는 R1이 치환된 퀴놀린일, 치환된 인돌릴, 치환된 나프틸 또는 치환된 피리딘일이되, 상기 치환된 퀴놀린일, 치환된 인돌릴, 치환된 나프틸 및 치환된 피리딘일이 R6, R7 및 R8으로 치환되고, Y가 -C(O)-이고, R2가 고리계 A인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 하기 화학식 Ib의 화합물이다:
[화학식 Ib]
Figure pct00007
본 발명의 추가적 특정한 실시양태는 하기 화학식 Ic의 화합물인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다:
[화학식 Ic]
Figure pct00008
본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 특정한 예는 하기 화합물로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(6-클로로-나프탈렌-2-일)-메탄온;
1-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로판-1-온;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-메탄온;
(E)-1-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로펜온;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(6-브로모-나프탈렌-2-일)-메탄온;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-메탄온;
(E)-1-[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로펜온;
6-[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-카본일]-나프탈렌-2-카보니트릴;
1-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-2-(4-트라이플루오로메톡시-페녹시)-에탄온;
1-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-2-(2-이소프로필-페녹시)-에탄온;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(5-트라이플루오로메톡시-1H-인돌-2-일)-메탄온;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(6-트라이플루오로메톡시-1H-인돌-2-일)-메탄온;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-나프탈렌-2-일-메탄온;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(6-메틸-나프탈렌-2-일)-메탄온;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(7-메틸-나프탈렌-2-일)-메탄온;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(6-페닐-나프탈렌-2-일)-메탄온;
(6-브로모-나프탈렌-2-일)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-메탄온;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4'-클로로-바이페닐-4-일)-메탄온;
(4'-클로로-바이페닐-4-일)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-메탄온;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(5-트라이플루오로메톡시-1H-인돌-2-일)-메탄온;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(6-트라이플루오로메톡시-1H-인돌-2-일)-메탄온;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(3-메톡시-나프탈렌-2-일)-메탄온;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(1-메톡시-나프탈렌-2-일)-메탄온;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(1H-인돌-2-일)-메탄온;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-메탄온;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4-사이클로프로필메톡시-나프탈렌-2-일)-메탄온;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4-메톡시-나프탈렌-2-일)-메탄온;
2-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-카본일]-1H-인돌-5-카보니트릴;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(3-메톡시-페닐)-메탄온;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4-메톡시-퀴놀린-2-일)-메탄온;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-메탄온;
[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-메탄온;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(1-메틸-5-트라이플루오로메톡시-1H-인돌-2-일)-메탄온;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(6-클로로-1H-인돌-2-일)-메탄온;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-메탄온;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(6-메틸-1H-인돌-2-일)-메탄온;
{2-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-카본일]-인돌-1-일}-아세토니트릴;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(1-이소부틸-1H-인돌-2-일)-메탄온;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-퀴놀린-2-일-메탄온;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-이소퀴놀린-3-일-메탄온;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(1H-인돌-6-일)-메탄온;
3-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-카본일]-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-크로만-2-일-메탄온;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(1H-인돌-5-일)-메탄온;
(4-메톡시-나프탈렌-2-일)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-메탄온;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-[6-(4-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-메탄온;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(1-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-메탄온;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4-메틸-퀴놀린-2-일)-메탄온;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(5-클로로-1H-인돌-2-일)-메탄온;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-[4-(2-메톡시-에톡시)-나프탈렌-2-일]-메탄온;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(7-페닐-나프탈렌-2-일)-메탄온;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4-에톡시-나프탈렌-2-일)-메탄온;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4-이소프로폭시-나프탈렌-2-일)-메탄온;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4-벤질옥시-1H-인돌-6-일)-메탄온;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-메탄온;
[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-메탄온;
[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-[1-(3-메톡시-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-3-일]-메탄온;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-[1-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-메탄온;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(1-사이클로프로필메톡시-이소퀴놀린-3-일)-메탄온;
(4-이소프로폭시-나프탈렌-2-일)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-메탄온;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-[1-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-메탄온;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4-이소프로폭시-1H-인돌-6-일)-메탄온;
4-[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(4-이소프로폭시-나프탈렌-2-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2 -카본일]-벤젠설폰아미드;
[6-(4-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-메탄온;
(1-사이클로프로필메톡시-이소퀴놀린-3-일)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-메탄온;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4-이소프로폭시-1-메틸-1H-인돌-6-일)-메탄온;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4-에톡시-퀴놀린-2-일)-메탄온;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4-이소프로폭시-퀴놀린-2-일)-메탄온;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(6-클로로-9H-카바졸-2-일)-메탄온;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-[4-(2-메톡시-에톡시)-퀴놀린-2-일]-메탄온;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4-이소프로폭시-7-트라이플루오로메틸-퀴놀린-2-일)-메탄온;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4-사이클로프로필메톡시-퀴놀린-2-일)-메탄온;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-메탄온;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(1-에톡시-이소퀴놀린-3-일)-메탄온;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(1-에틸-4-이소프로폭시-1H-인돌-6-일)-메탄온;
6-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-카본일]-3-(4-클로로-페닐)-1H-피리딘-2-온;
1-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(7-클로로-4-에톡시-퀴놀린-2-일)-메탄온;
(7-클로로-4-에톡시-퀴놀린-2-일)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]메탄온;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4-이소프로폭시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-메탄온;
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[4-(2-메톡시-에톡시)-7-트라이플루오로메틸-퀴놀린-2-카본일]-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일}-메탄온;
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4-에톡시-6-트라이플루오로메틸-퀴놀린-2-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-메탄온;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4-에톡시-1-에틸-1H-인돌-5-일)-메탄온;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-[1-에틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-1H-인돌-5-일]-메탄온;
5-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4-에톡시-퀴놀린-2-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-카본일]-피리딘-2-설폰산 아미드;
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-퀴놀린-2-카본일]-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일}-메탄온;
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[4-에톡시-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-인돌-6-카본일]-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일}-메탄온;
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-메탄온;
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-메탄온;
(3,4-다이메틸-페닐)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4-에톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-2-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-메탄온;
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(4'-클로로-바이페닐-3-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-메탄온;
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4-에톡시-7-메톡시-퀴놀린-2-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-메탄온;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(4-에톡시-6-트라이플루오로메틸-퀴놀린-2-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-메탄온;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1-에톡시-이소퀴놀린-3-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-메탄온;
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-메탄온;
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카본일]-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c'] 다이피롤-2-일}-메탄온;
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[6-사이클로프로필-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카본일]-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일}-메탄온']다이피롤-2-일}-메탄온;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(6-클로로-4-에톡시-퀴놀린-2-일)-메탄온;
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카본일]-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일}-메탄온;
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카본일]-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일}-메탄온;
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-카본일]-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일}-메탄온;
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-카본일]-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일}-메탄온;
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카본일]-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일}-메탄온;
[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(6-사이클로프로필메톡시-피리다진-3-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(3,4-다이메틸-페닐)-메탄온;
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-브로모-2-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-카본일]-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일}-메탄온;
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-카본일]-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일}-메탄온;
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카본일]-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4 -c']다이피롤-2-일}-메탄온;
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-(테트라하이드로-피란-4-일) -6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-카본일]-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일}-메탄온;
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카본일]-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일}-메탄온;
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-퓨란-2-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-카본일]-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일}-메탄온;
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-클로로-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-카본일]-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일}-메탄온;
[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4-에톡시-퀴놀린-2-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4-플루오로-1H-벤조트라이아졸-5-일)-메탄온;
{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-메탄설폰일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-카본일]-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일}-페닐-메탄온;
(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-카복시산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-카복시산 3,5-다이클로로-벤질 에스터;
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4'-플루오로-바이페닐-4-설폰일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-메탄온;
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(6-클로로-나프탈렌-2-설폰일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-메탄온; 및
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 추가의 특정한 예는 하기 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:
(E)-1-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로펜온;
(4-이소프로폭시-나프탈렌-2-일)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-메탄온;
4-[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(4-이소프로폭시-나프탈렌-2-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2 -카본일]-벤젠설폰아미드;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4-이소프로폭시-1-메틸-1H-인돌-6-일)-메탄온;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-[4-(2-메톡시-에톡시)-퀴놀린-2-일]-메탄온;
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-카본일]-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일}-메탄온; 및
(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-카복시산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 제조 방법은 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적인 또는 수렴적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 합성을 하기 반응식에 나타내었다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 수행하는데 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물이 반응 동안 생성되는 경우, 이러한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 (키랄) 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 하기 과정을 설명하는데 사용된 치환기 및 지수는 본원에 주어진 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 1의 아민 전구체 및 적절한 시약으로부터 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
[화학식 1]
Figure pct00009
예를 들어, 아민(1)은 화학식 R1-O-C(O)-Cl의 적합한 클로로포메이트 에스터(2)(이때 R1 = 치환된 페닐알킬), 하기 화학식 3A의 이미다졸-1-카복시레이트 에스터(이때, R1 = 치환된 페닐알킬), 또는 하기 화학식 3B의 석신이미딜 카보네이트 유도체(이때, R1 = 페닐알킬)와 반응하여 R1이 치환된 페닐알콕시인 화학식 I의 화합물을 야기한다.
[화학식 3A]
Figure pct00010
[화학식 3B]
Figure pct00011
상기 반응은 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 물 또는 이들의 혼합물에서 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 피리딘, 탄산 수소 칼륨, 탄산 칼륨의 존재 또는 부재하에, 0℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점의 온도에서 수행된다.
클로로포메이트 에스터(2)는 상업적으로 입수가능하거나 상응하는 화학식 R1-OH의 알코올(이때, R1 = 치환된 페닐알킬)로부터 포스겐 또는 포스겐 등가물(예를 들어 다이포스겐, 트라이포스겐)과의 반응에 의해 문헌에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
이미다졸-1-카복시레이트 에스터(3A)는 상응하는 화학식 R1-OH의 알코올(이때, R1 = 치환된 페닐알킬)로부터 1,1'-카본일다이이미다졸과의 반응에 의해 합성된다. 상기 반응은 실온에서 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 아세토니트릴에서 수행된다. 이미다졸-1-카복시레이트 에스터(3A)는 전형적으로 단리되지 않으나 상기에 기재된 아민(1)과 직접 반응한다.
석신이미딜 카보네이트 유도체(3B)는 상응하는 화학식 R1-OH의 알코올(이때, R1 = 치환된 페닐알킬)로부터 N,N'-다이석신이미딜 카보네이트와의 반응에 의해 합성된다. 상기 반응은 실온에서 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 아세토니트릴에서 임의적으로 염기, 예를 들어 트라이에틸아민의 존재하에 수행된다. 석신이미딜 카보네이트 유도체(3B)는 전형적으로 단리되지 않으나 상기에 기재된 아민(1)과 직접 반응한다.
화학식 R1-OH의 알코올은 상업적으로 입수가능하거나 본원에 기재되거나 당분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
대안적으로, 아민(1)은 적합한 N-(클로로카본일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(4)과 반응하여 R1이 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일인 화학식 I의 화합물을 야기한다.
[화학식 4]
Figure pct00012
[화학식 5]
Figure pct00013
N-(클로로카본일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(4)은 본원 또는 문헌에 기재된 바와 같이 상응하는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(5)으로부터 포스겐 또는 포스겐 등가물과의 반응에 의해 합성된다.
대안적으로, 아민(1)은 화학식 R1-COOH의 적합한 카복시산(6)과 반응하여 화학식 I의 화합물을 야기한다. 상기 반응은 커플링제, 예컨대 1,1'-카본일다이이미다졸, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아미드, N-메틸피롤리딘온 또는 이들의 혼합물에서 -40 내지 80℃의 온도에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재하에 수행된다.
또한, 아민(1)은 적합한 아실화 시약, 예컨대 화학식 R1-COCl의 아실 클로라이드(7)와 반응하여 화학식 I의 화합물을 야기할 수 있다. 상기 반응은 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸폼아미드에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 4-메틸모폴린의 존재하에 0 내지 80℃의 온도에서 수행된다.
카복시산(6) 및 아실 할라이드(7)는 상업적으로 입수가능하거나 본원 또는 문헌에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
대안적으로, 아민(1)은 화학식 R1-SO2Cl의 적합한 설폰일 클로라이드(8)와 반응하여 Y가 -S(O2)-인 화학식 I의 화합물을 야기한다. 상기 반응은 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 물 또는 이들의 혼합물에서 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 피리딘, 탄산 수소 칼륨 또는 탄산 칼륨의 존재하에 0℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점의 온도에서 수행된다.
설폰일 클로라이드(8)는 상업적으로 입수가능하거나 본원 또는 문헌에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
화학식 1의 아민은 하기 tert-부틸 카바메이트 전구체(9)로부터 합성된다.
[화학식 9]
Figure pct00014
화학식 9의 화합물의 탈보호는 적합한 산, 예를 들어 염산 또는 트라이플루오로아세트산의 존재하에 용매, 예컨대 물, 2-프로판올, 다이클로로메탄 또는 1,4-다이옥산에서 0 내지 30℃의 온도에서 수행되어 아민(1)을 야기할 수 있다.
아미드(9)는 하기 아민(10)으로부터 적절한 시약과의 반응에 의해 당분야에 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
[화학식 10]
Figure pct00015
예를 들어, 아민(10)은 화학식 R2-COOH의 적합한 카복시산(11)과 반응하여 화학식 9의 화합물을 야기한다. 상기 반응은 커플링제, 예컨대 1,1'-카본일다이이미다졸, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아미드, N-메틸피롤리딘온 또는 이들의 혼합물에서 -40 내지 80℃의 온도에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재하에 수행된다.
Boc-보호된 아민(10)은 하기 다이아민(12)으로부터 적합한 시약, 예를 들어 다이-tert-부틸 다이카보네이트를 사용하여 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합한 용매, 예를 들어 다이클로로메탄, 클로로폼 또는 테트라하이드로퓨란에서 0 내지 30℃의 온도에서 수행된다.
[화학식 12]
Figure pct00016
대안적으로, 화학식 10의 화합물은 화학식 12의 화합물로부터 2개의 단계의 순서로 제조될 수 있다. 제1단계에서, 화학식 12의 화합물은 과량의 다이-tert-부틸 다이카보네이트와 반응하여 탈보호된 중간체(13)를 야기한다. 다이카바메이트(13)는 적합한 조건하에, 예를 들어 염화 수소를 사용하고 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 다이에틸 에터, 2-프로판올 또는 이들의 혼합물에서 모노-탈보호되어 하이드로클로라이드 염으로서 화학식 10의 화합물을 야기한다.
[화학식 13]
Figure pct00017
또한, 화학식 1의 아민은 다이아민(12)으로부터 적절한 시약과의 반응에 의해 당분야에 공지된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 예를 들어, 다이아민(12)은 화학식 R2-COOH의 적합한 카복시산(11)과 반응하여 화학식 1의 화합물을 야기한다. 상기 반응은 커플링제, 예컨대 1,1'-카본일다이이미다졸, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아미드, N-메틸피롤리딘온 또는 이들의 혼합물에서 -40 내지 80℃의 온도에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재하에 수행된다.
또한, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 14의 아민 전구체로부터 적절한 시약과의 반응에 의해 당분야에 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
[화학식 14]
Figure pct00018
예를 들어, 아민(14)은 화학식 R2-COOH의 적합한 카복시산(11)과 반응하여 화학식 I의 화합물을 야기한다. 상기 반응은 커플링제, 예컨대 1,1'-카본일다이이미다졸, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아미드, N-메틸피롤리딘온 또는 이들의 혼합물에서 -40 내지 80℃의 온도에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재하에 수행된다.
아민(14)은 다이아민(12)으로부터 당분야에 공지된 방법 및 시약을 사용하여 합성될 수 있다.
예를 들어, 다이아민(12)은 화학식 R1-O-C(O)-Cl의 적합한 클로로포메이트 에스터(2)(이때, R1 = 치환된 페닐알킬), 이미다졸-1-카복시레이트 에스터(3A)(이때, R1 = 치환된 페닐알킬), 또는 석신이미딜 카보네이트 유도체(3B)(이때, R1 = 페닐알킬)와 반응하여 R1이 치환된 페닐알콕시인 화학식 14의 화합물을 야기한다. 상기 반응은 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 물, 또는 이들의 혼합물에서 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 피리딘, 탄산 수소 칼륨 또는 탄산 칼륨의 존재 또는 부재하에 0℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점의 온도에서 수행된다.
대안적으로, 다이아민(12)은 적합한 N-(클로로카본일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(4)과 반응하여 R1이 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일인 화학식 14의 화합물을 야기한다.
대안적으로, 다이아민(12)은 화학식 R1-COOH의 적합한 카복시산(6)과 반응하여 화학식 14의 화합물을 야기한다. 상기 반응은 커플링제, 예컨대 1,1'-카본일다이이미다졸, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아미드, N-메틸피롤리딘온 또는 이들의 혼합물에서 -40 내지 80℃의 온도에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재하에 수행된다.
또한, 다이아민(12)은 적합한 아실화 시약, 예컨대 화학식 R1-COCl의 아실 클로라이드(7)와 반응하여 화학식 14의 화합물을 야기할 수 있다. 상기 반응은 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸폼아미드에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 4-메틸모폴린의 존재하에 0 내지 80℃의 온도에서 수행된다.
대안적으로, 다이아민(12)은 화학식 R1-SO2Cl의 적합한 설폰일 클로라이드(8)와 반응하여 Y가 -S(O2)-인 화학식 14의 화합물을 야기한다. 상기 반응은 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 물 또는 이들의 혼합물에서 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 피리딘, 탄산 수소 칼륨 또는 탄산 칼륨의 존재하에 0℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점의 온도에서 수행된다.
대안적으로, 아민(14)은 이의 하기 화학식 15의 tert-부틸 카바메이트 유도체로부터 카바메이트 탈보호에 의해 합성될 수 있다. 탈보호는 적합한 산, 예를 들어 염산 또는 트라이플루오로아세트산의 존재하에 용매, 예컨대 물, 2-프로판올, 다이클로로메탄 또는 1,4-다이옥산에서 0 내지 30℃의 온도에서 수행될 수 있다.
[화학식 15]
Figure pct00019
중간체(15)는 아민(10)으로부터 적절한 시약의 반응에 의해 당분야에 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
예를 들어, 아민(10)은 화학식 R1-O-C(O)-Cl의 적합한 클로로포메이트 에스터(2)(이때, R1 = 치환된 페닐알킬), 이미다졸-1-카복시레이트 에스터(3A)(이때, R1 = 치환된 페닐알킬), 또는 석신이미딜 카보네이트 유도체(3B)(이때, R1 = 페닐알킬)와 반응하여 R1이 치환된 페닐알콕시인 화학식 15의 화합물을 야기한다. 상기 반응은 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 물 또는 이들의 혼합물에서 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 피리딘, 탄산 수소 칼륨 또는 탄산 칼륨의 존재 또는 부재하에 0℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점의 온도에서 수행된다.
대안적으로, 아민(10)은 적합한 N-(클로로카본일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(4)과 반응하여 R1이 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일인 화학식 15의 화합물을 야기한다.
대안적으로, 아민(10)은 화학식 R1-COOH의 적합한 카복시산(6)과 반응하여 화학식 15의 화합물을 야기한다. 상기 반응은 커플링제, 예컨대 1,1'-카본일다이이미다졸, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아미드, N-메틸피롤리딘온 또는 이들의 혼합물에서 -40 내지 80℃의 온도에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재하에 수행된다.
또한, 아민(12)은 적합한 아실화 시약, 예컨대 화학식 R1-COCl의 아실 클로라이드(7)와 반응하여 화학식 15의 화합물을 야기할 수 있다. 상기 반응은 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸폼아미드에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 4-메틸모폴린의 존재하에 0 내지 80℃의 온도에서 수행된다.
대안적으로, 아민(10)은 화학식 R1-SO2Cl의 적합한 설폰일 클로라이드(8)와 반응하여 Y가 -S(O2)-인 화학식 15의 화합물을 야기한다. 상기 반응은 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 물 또는 이들의 혼합물에서 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 피리딘, 탄산 수소 칼륨 또는 탄산 칼륨의 존재하에 0℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점의 온도에서 수행된다.
다이아민(12)은 3개의 단계로 N-벤질말레이미드(16)로부터 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이 합성될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00020
반응식 1의 단계 1에서, N-벤질말레이미드(16)는 자외선(λ = 300 nm)으로 조사하여 광 이량체화를 수행하여 다이이미드(17)를 야기한다. 상기 반응은 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴 또는 다이클로로메탄에서 -30 내지 +40℃의 온도에서 수행된다. 상기 반응은 배취 모드, 또는 보다 바람직하게 연속 유동 반응기에서 수행될 수 있다. 이량체성 생성물은 입체이성질체의 혼합물(즉, 3aS,3bS,6aR,6bR-17 및 3aS,3bR,6aS,6bR-17)로서 형성될 수 있고, 이는 예를 들어 결정화에 의해 분리될 수 있다.
반응식 1의 단계 2에서, 다이이미드(17)는 당분야에 공지된 시약 및 조건을 사용하여 상응하는 다이아민(18)으로 환원된다. 상기 반응은 예를 들어 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 용매, 예컨대 다이에틸 에터 또는 테트라하이드로퓨란에서 0℃ 내지 용매의 비점의 온도에서 수행된다.
반응식 1의 단계 3에서, 화학식 18의 화합물의 벤질 기는 당분야에 공지된 방법 및 시양을 사용하여 예를 들어 촉매에 의한 수소화에 의해 제거되어 다이아민(12)을 야기한다. 상기 반응은 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올에서 1 내지 100 bar의 수소 압력에서 0 내지 100℃의 온도에서 적합한 촉매, 예를 들어 활성탄 상의 팔라듐의 존재하에 수행된다.
또한, 본 발명의 실시양태는 하기 화학식 III의 화합물의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물의 반응을 포함하는, 상기에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
Figure pct00021
상기 식에서, R1, R2, A 및 Y는 상기에 정의된 바와 같다.
특히, 커플링제, 예컨대 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트의 존재하에 용매, 예컨대 N,N-다이메틸폼아미드에서 염기, 예컨대 4-메틸모폴린의 존재하에 -78℃ 내지 환류, 특히 -10℃ 내지 실온의 온도에서 수행된다.
본 발명의 목적은 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 보다 특정한 목적은 섬유성 질병, 암 및 안구 질환의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 보다 특정한 목적은 섬유성 질병 및 안구 질환의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
신장 질환은 비제한적으로 급성 신부전, 및 단백뇨를 동반하거나 동반하지 않는 만성 신장병(말기 신장병 포함(ESRD))을 포함한다. 보다 상세히, 신장 질환은 감소된 크레아니틴 청소율 및 감소된 사구체 여과율, 미세알부민뇨, 알부민뇨 및 단백뇨, 유의한 세포과다를 갖거나 갖지 않는 망상 혈관간 기질의 팽창을 갖는 사구체 경화증(특히 당뇨병성 신장증 및 아밀로이드증), 사구체 모세관의 초점 혈전증(특히 혈전성 미세혈관증), 전반적인 섬유성 괴사, 허혈성 병변, 악성 신장 경화증(예컨대, 허혈성 수축, 감소된 신장 혈류량 및 신장 동맥질환), 모세혈관 내(내피 및 혈관사이) 및/또는 모세혈관 외 세포(반월체)의 부종 및 증식, 예컨대 사구체 신염 개체, 초점성 분절 사구체 경화증, IgA 신증, 혈관염/전신병 뿐만 아니라 급성 및 만성 신장 이식 거부반응을 포함한다.
간 질환은 비제한적으로 간 경화증, 간 출혈, 담즙울체성 간 질환, 예컨대 소양증, 비알코올성 지방간염 및 급성 및 만성 간 이식 거부반응을 포함한다.
염증성 질환은 비제한적으로 관절염, 골관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 낭창, 염증성 장 질병, 이상 배설 장애 등 뿐만 아니라 염증성 기도 질병, 예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 또는 만성 기관지 천식을 포함한다.
또한 호흡계 질환은 비제한적으로 상이한 병인의 다른 미만성 조직질실성 폐 질병, 예컨대 의원성 약물-유도 섬유증, 직업적 및/또는 환경적 유도된 섬유증, 전신병 및 혈관염, 육아종성 질병(유육종증, 과민성 폐렴), 콜라겐 혈관 질병, 폐포 단백질증, 랑게르한스 세포 육아종증, 림프관평활근종증, 유전병(헤르만스키-푸드락(Hermansky-Pudlak) 증후군, 결정성 결화증, 신경섬유종증, 대사 축적병, 가족성 간질성 폐 질병), 방사선 유발 섬유증, 규폐증, 석면 유도된 폐 섬유증 또는 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 포함한다.
신경계 질환은 비제한적으로 신경성 동통, 정신 분열증, 신경세포염증(예컨대, 성상교세포증), 말초 및/또는 자율신경 (당뇨병성) 신경장애 등을 포함한다.
혈관 질환은 비제한적으로 아테롬성 동맥 경화증, 혈관 혈전 질환 뿐만 아니라 혈전성 미세혈관증, 증식성 동맥병증(예컨대, 점액성 세포외 기질을 둘러싼 팽창된 근내막 세포 및 결절성 농밀화), 아테롬성 동맥 경화증, 감소된 혈관 탄성(예컨대, 강성, 감소된 심실 탄성 및 감소된 혈관 탄성), 내피 기능장애 등을 포함한다.
심혈관 질환은 비제한적으로 급성 관동맥 증후군, 관동맥성 심장병, 심근 경색, 동맥 및 폐 고혈압, 심장 부정맥, 예컨대 심박 세동, 뇌졸중 및 다른 혈관 손상을 포함한다.
섬유성 질병은 비제한적으로 심근 및 혈관 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 피부 섬유증, 경피증 및 포낭성 복막염을 포함한다. 특정한 섬유성 질병은 특발성 폐 섬유증이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터가 장기 또는 피부 섬유증의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 섬유성 질병은 신장 간질성 섬유증 또는 사구체 경화증이다.
또다른 실시양태에서, 섬유성 질병은 비알코올성 간 지방증, 간 섬유증 또는 간 경화증이다.
또다른 실시양태에서, 섬유성 질병은 특발성 폐 섬유증이다.
암 및 암 전이는 비제한적으로 유방암, 난소암, 폐암, 전립선암, 중피종, 신경교종, 간암종, 위장관암, 및 이의 진행 및 전이 침입을 포함한다.
안구 질환은 비제한적으로 증식성 및 비증식성(당뇨병성) 망막증, 건조 및 습한 연령 관련 황반 변성(AMD), (당뇨병성) 황반 부종, 중추 동맥/정맥 폐쇄, 외상성 손상, 녹내장 등을 포함한다. 특정한 안구 질환은 녹내장이다.
대사성 질환은 비제한적으로 비만 및 당뇨병을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 담즙울체성 또는 비-담즙울체성 만성 소양증을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 호흡계 질환, 혈관 및 심혈관 질환, 섬유성 질병, 암, 안구 질환, 대사성 질환, 담즙울체성 형태 및 다른 형태의 만성 소양증, 및 급성 및 만성 장기 이식 거부반응의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히 섬유성 질병, 암 및 안구 질환의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 보다 특히 섬유성 질병 및 안구 질환의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 호흡계 질환, 혈관 및 심혈관 질환, 섬유성 질병, 암, 안구 질환, 대사성 질환, 담즙울체성 형태 및 다른 형태의 만성 소양증, 및 급성 및 만성 장기 이식 거부반응의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 특정한 실시양태는 섬유성 질병, 암 및 안구 질환의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 실시양태는 섬유성 질병 및 안구 질환의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명은 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 호흡계 질환, 혈관 및 심혈관 질환, 섬유성 질병, 암, 안구 질환, 대사성 질환, 담즙울체성 형태 및 다른 형태의 만성 소양증, 및 급성 및 만성 장기 이식 거부반응의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히 섬유성 질병, 암 및 안구 질환의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 보다 특히 섬유성 질병 및 안구 질환의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발병의 목적은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 호흡계 질환, 혈관 및 심혈관 질환, 섬유성 질병, 암, 안구 질환, 대사성 질환, 담즙울체성 형태 및 다른 형태의 만성 소양증, 및 급성 및 만성 장기 이식 거부반응의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 특정한 목적은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 섬유성 질병, 암 및 안구 질환의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 보다 특정한 목적은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 섬유성 질병 및 안구 질환의 치료 또는 예방 방법이다.
특정한 실시양태에서, 신장 질환은 급성 신부전, 만성 신장병, 당뇨병성 신증, 급성 신장 이식 거부반응 및 만성 동종이식 신증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 특정한 실시양태에서, 신장 질환은 급성 신부전이다.
또다른 특정한 실시양태에서, 신장 질환은 만성 신장병이다.
또다른 특정한 실시양태에서, 신장 질환은 당뇨병성 신증이다.
또다른 특정한 실시양태에서, 신장 질환은 급성 신장 이식 거부반응이다.
또다른 특정한 실시양태에서, 신장 질환은 만성 동종이식 신증이다.
특정한 실시양태에서, 간 질환은 급성 및 만성 신장 이식 거부반응이다.
특정한 실시양태에서, 염증성 질환은 관절염이다.
특정한 실시양태에서, 신경계 질환은 신경성 통증이다.
또다른 실시양태에서, 섬유성 질병은 포낭성 복막염이다.
또다른 실시양태에서, 섬유성 질병은 특발성 폐 섬유증이다.
또다른 실시양태에서, 섬유성 질병은 비알코올성 간 지방증, 간 섬유증 또는 간 경화증이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 기재된 방법 중 임의의 하나에 따라 제조된, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
분석 절차
HIS 태그가 있는 인간 전장 ATX 및 HIS 태그가 없는 인간 전장 ATX 의 생성
오토탁신(ATX-ENPP2) 클로닝: 시판중인 인간 조혈 세포 총 RNA로부터 cDNA를 제조하고 중첩 PCR시 주형으로서 사용하여 3'-6xHis 태그가 있거나 없는 전장 인간 ENPP2 ORF를 생성하였다. 이러한 전장 삽입체를 pcDNA3.1V5-His TOPO(인비트로겐(Invitrogen)) 벡터 내로 클로닝하였다. 여러 단일 클론의 DNA 서열을 확인하였다. 정확한 전장 클론으로부터의 DNA를 사용하여 단백질 발현의 확인을 위해 Hek293 세포를 형질감염시켰다. 추가적 C-말단 6xHis 태그가 있거나 없는 암호화된 ENPP2의 서열은 스위스프롯 엔트리(Swissprot entry) Q13822와 일치한다.
ATX 발효: 20 L 제어된 교반 탱크 생반응기(사르토리우스(Sartorius))에서 대규모 일시적 형질감염에 의해 재조합 단백질을 제조하였다. 세포 성장 및 형질감염 동안, 온도, 교반 속도, pH 및 용해 산소 농도를 각각 37℃, 120 rpm, 7.1 및 30% DO로 유지하였다. 프리스타일(FreeStyle) 293-F 세포(인비트로겐)를 프리스타일 293 매질(인비트로겐)의 현탁액에서 배양하고 착화제로서 X-트레메GENE Ro-1539(로슈 디아그노스틱스(Roche Diagnostics)에서 시판중인 제품)를 사용하여 상기 플라스미드 DNA로 약 1 내지 1.5 x 10E6 세포/mL로 형질감염시켰다. 세포를 농축 영양 용액(문헌[J Immunol Methods 194(1996), 19, 1-199(page 193)])에 공급하고 형질감염 72시간 후 나트륨 부티레이트(2 mM)로 유도하고 형질감염 96시간 후 수확하였다. 웨스턴 블롯, 효소 분석 및/또는 분석 IMAC 크로마토그래피에 의해 발현을 분석하였다. 관류 열 교환기에서 세포 현탁액을 4℃로 냉각한 후, 세포 분리 및 상청액의 무균 여과를 제타 플러스(Zeta Plus) 60M02 E16(큐노(Cuno))) 및 사르토포어(Sartopore) 2 XLG(사르토리우스) 필터 장치를 통한 여과에 의해 수행하였다. 상청액을 4℃에서 저장한 후 정제하였다.
ATX 정제: Brij 35를 0.02%의 최종 농도로 첨가하고 1 M HCl을 사용하여 pH를 7.0까지 조절하여 배양 상청액(20 L)을 한외여과 조건으로 조정하였다. 이어서, 상청액을 먼저 0.2 μM 울트란-파일롯 오픈 채널(Ultran-Pilot Open Channel) PES 필터(와트만(Whatman))를 통해 미세여과하고, 이후 울트란-파일롯 오픈 채널 PES 필터 및 30 kDa MWCO(와트만)를 통해 1 L까지 농축하였다. IMAC 크로마토그래피 전에, NiSO4를 최종 농도(1 mM)까지 첨가하였다. 이어서, 투명한 상청액을 50 mM Na2HPO4(pH 7.0), 0.5 M NaCl, 10% 글리세롤, 0.3% CHAPS, 0.02% NaN3으로 미리 평형시킨 히스트랩(HisTrap) 컬럼(지이 헬스케어(GE Healthcare))에 적용하였다. 컬럼을 각각 20 mM, 40 mM 및 50 mM 이미다졸을 함유하는 동일한 완충액으로 단계적으로 세척하였다. 이후 단백질을 15회의 컬럼 용량으로 0.5 M 이미다졸까지의 선형 구배를 사용하여 용리하였다. ATX 함유 분획을 모으고 30 kDa PES 필터 막이 창작된 아미콘(Amicon) 셀을 사용하여 농축하였다. 단백질을 20 mM 바이신(BICINE, pH 8.5, 0.15 M NaCl, 10% 글리세롤, 0.3% CHAPS, 0.02% NaN3)에서 수퍼덱스(Superdex) S-200 프렙(prep) 등급(XK 26/100)(지이 헬스케어) 상에서 크기 배제 크로마토그래피로 추가 정제하였다. 정제 후 단백질의 최종 수율은 1 L의 배양 상청액 당 5 내지 10 mg ATX이었다. 단백질을 -80℃에서 저장하였다.
인간 ATX 효소 억제 분석
특이적으로 표지된 기질 유사체(MR121 기질)를 사용하여 형광 켄칭 분석에 의해 ATX 억제율을 측정하였다. 이러한 MR121 기질을 수득하기 위해, BOC 및 TBS 보호된 6-아미노-헥산산 (R)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온일아미노]-에톡시}-하이드록시-포스포릴옥시)-2-하이드록시-프로필 에스터(문헌[Ferguson et al., Org Lett 2006, 8(10), 2023])를 에탄올아민 측쇄의 자유 아민에 MR121 플루오로포어(CAS 185308-24-1, 1-(3-카복시프로필)-11-에틸-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로-다이피리도[3,2-b:2',3'-i]펜옥사진-13-윰)로 표지한 후에, 탈보호 한 후에, 후속적으로 아미노헥산산의 측쇄에 트라이토판을 표지하였다.
분석 작업 용액을 하기와 같이 제조하였다:
분석 완충액: 50 mM 트리스-HCl, 140 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0.01% 트리톤(Triton)-X-100, pH 8.0;
ATX 용액: 분석 완충액 중 1.4 내지 2.5x 최종 농도로 희석되는, ATX(인간 His-태그된) 저장 용액(20 mM 바이신(pH 8.5, 0.15 M NaCl, 10% 글리세롤, 0.3% CHAPS, 0.02% NaN3) 중 1.08 mg/mL);
MR121 기질 용액: 분석 완충액 중 2 내지 5x 최종 농도로 희석되는, MR121 기질 저장 용액(DMSO 중 800 μM MR121 기질).
시험 화합물(DMSO 중 10 mM 저장액, 8 μL)을 384 웰 샘플 플레이트(코닝 코스타(Corning Costar) #3655)에 취하고 DMSO(8 μL)로 희석하였다. 8 μL cpd 용액을 다음 행부터 O 행까지 옮겨 행-방향 순차 희석액을 만들었다. 화합물 및 대조군 용액을 5회 혼합하고 상기 혼합물(2 μL)을 384 웰 분석 플레이트(코닝 코스타 #3702)로 옮겼다. 이어서, 41.7 nM ATX 용액(15 μL)을 첨가하고(30 nM 최종 농도), 5회 혼합한 후에, 15 분 동안 30℃에서 항온처리하였다. MR121 기질 용액(10 μL)을 첨가하고(1 μM 최종 농도), 30회 혼합한 후에, 15 분 동안 30℃에서 항온처리하였다. 이어서, 형광값을 1시간 동안 2분마다 측정하고(퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 플레이트: 비젼 다중모드 판독기; 광 강도: 2.5%; 노출 시간: 1.4 초, 필터: Fluo_630/690 nm), 이러한 판독치로부터 IC50 값을 계산하였다.
본 발명의 실시예에 대한 IC50 값은 하기 표에 제시되어 있다:
Figure pct00022
Figure pct00023
본원에 기재된 바와 같이 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터는 0.00001 내지 1000 μM의 IC50 값을 갖고, 특정한 화합물은 0.0005 내지 500 μM의 IC50 값을 갖고, 더욱 특정한 화합물은 0.0005 내지 50 μM의 IC50 값을 갖고, 더욱 특정한 화합물 0.0005 내지 5 μM의 IC50 값을 갖는다. 이러한 결과는 상기 기재된 효소 분석을 사용하여 수득되었다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약제(예를 들면 약학적 제제의 형태)로서 사용될 수 있다. 약학적 제제는 내부로, 예컨대 경구로(예를 들면 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화제 또는 현탁액의 형태), 비강으로(예를 들면 비강 스프레이 형태) 또는 직장으로(예를 들면 좌제 형태) 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 비경구적으로, 예컨대 근육내로 또는 정맥내로(예를 들면 주사 용액의 형태) 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 생성을 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 보조제로 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 예를 들면 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 상기 보조제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 보조제는 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 보조제는 예를 들면 물, 폴리올, 자당, 전화당, 글루코스 등이다.
주사 용액에 적합한 보조제는 예를 들면 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적합한 보조제는 예를 들면 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학적 제제는 보존제, 용해제, 점성-증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 당의정, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 약학적 제제는 여전히 다른 치료 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 제한 내에서 달라질 수 있고, 물론 각각의 특정한 경우에 개별적인 요건에 맞출 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 예를 들면 동일한 양으로 이루어질 수 있는 바람직하게는 1 내지 3개의 개별적인 투여량으로 나눠진 약 0.1 내지 20 mg/kg(체중), 바람직하게는 약 0.5 내지 4 mg/kg(체중)(예를 들면 한 사람 당 약 300 mg)의 일일 투여량이 적합하다. 그러나, 이는 지시되는 경우 본원에 주어진 상한치를 초과할 수 있음이 분명할 것이다.
본 발명은 실시예에 의해 하기에 예시되고, 이는 제한하는 속성을 갖지 않는다.
제조예가 거울상이성질체의 혼합물로서 수득되는 경우, 순수한 거울상이성질체는 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피 또는 결정화로 수득될 수 있다.
실시예
달리 명시하지 않는 한, 모든 실시예 및 중간체를 질소 대기하에 제조하였다.
약어
aq. = 수성; CAS-RN = 화학 초록 서비스 등록 번호; e.r. = 거울상이성질체 비율; HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피; MS = 질량 스펙트럼; NMR = 핵자기 공명 스펙트럼; sat. = 포화
실시예 1
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(6-클로로-나프탈렌-2-일)-메탄온
Figure pct00024
N,N-다이메틸폼아미드(3.5 ml) 중의 (3aS,3bS,6aR,6bR)-데카하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤(중간체 1; 30 mg, 217 μmol)의 용액에 N-메틸모폴린(110 mg, 1.09 mmol), 6-클로로-나프탈렌-2-카복시산(CAS-RN 5042-97-7; 44.9 mg, 217 μmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(82.5 mg, 217 μmol)를 첨가하였다. 8시간 동안 실온에서 교반한 후에, 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카복시산(35.4 mg, 217 μmol, 당량: 1.00) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(82.5 mg, 217 μmol)를 첨가하고, 16시간 후에, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카겔; 구배: 다이클로로메탄 → 다이클로로메탄/메탄올/25% 암모니아 수용액 90:10:0.25)하여 표제 화합물(51 mg, 50%)을 수득하였다. 회백색 고체, MS: 472.5 (M+H)+.
6-클로로-나프탈렌-2-카복시산 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카복시산을 각각 카복시산 1 및 카복시산 2로 대체하여 하기 실시예를 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
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Figure pct00079
Figure pct00080
실시예 2
(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-카복시산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터
Figure pct00081
N,N-다이메틸폼아미드(2 mL) 중의 (3aS,3bS,6aR,6bR)-데카하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤(중간체 1; 40 mg, 289 μmol)의 용액에 N-메틸모폴린(146 mg, 1.45 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카복시산(47.2 mg, 289 μmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(110 mg, 289 μmol)를 첨가하였다. 그동안 DMF(2 ml) 중의 (4-(트라이플루오로메톡시)페닐)메탄올(CAS-RN 1736-74-9; 55.6 mg, 289 μmol) 및 1,1'-카본일다이이미다졸(49.3 mg, 304 μmol)의 제2용액을 제조하였다. 2개의 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 합하고 추가적 16시간 동안 교반하고, 이어서 포화 염화 암모늄 수용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카겔; 구배: 다이클로로메탄 → 다이클로로메탄/메탄올/25% 암모니아 수용액 90:10:0.25)하여 표제 화합물(38 mg, 26%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 502.3 (M+H)+.
실시예 2.001
(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-카복시산 3,5-다이클로로-벤질 에스터
Figure pct00082
(4-(트라이플루오로메톡시)-페닐)메탄올을 (3,5-다이클로로페닐)메탄올(CAS-RN 60211-57-6)로 대체하여 표제 화합물을 실시예 2와 유사하게 제조하였다. 백색 고체, MS: 486.5 (M+H)+.
실시예 3
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4'-플루오로-바이페닐-4-설폰일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-메탄온
Figure pct00083
(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4'-플루오로-바이페닐-4-설폰일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-카복시산 tert-부틸 에스터(중간체 12; 26 mg, 55.0 μmol)를 염산 용액(2-프로판올 중 5 내지 6 M; 1 mL)과 합하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 증발시킨 후에, 잔사를 N,N-다이메틸폼아미드(1 mL)에 취하고, 이어서 N-메틸모폴린(27.8 mg, 275 μmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카복시산(9.9 mg, 61 μmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(23 mg, 61 μmol)를 첨가하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카겔; 구배: 다이클로로메탄 → 다이클로로메탄/메탄올/25% 암모니아 수용액 90:10:0.25)하여 표제 화합물(26 mg, 82%)을 수득하였다. 옅은 황색 검, MS: 516.6 (M-H)-.
실시예 3.001
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(6-클로로-나프탈렌-2-설폰일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-메탄온
Figure pct00084
다이클로로메탄(1 mL) 중의 6-클로로-나프탈렌-2-설폰일 클로라이드(CAS-RN 102153-63-9, 33.6 mg, 129 μmol)의 용액을 실온에서 다이클로로메탄(2 mL) 및 피리딘(33.9 mg, 34.7 μl, 428 μmol, 당량: 5) 중의 (3aS,3bS,6aR,6bR)-데카하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤(중간체 1; 11.9 mg, 86 μmol)의 용액에 첨가하고, 4시간 후에, 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 N,N-다이메틸폼아미드에 취한 후에, 1H-벤조[d]-[1,2,3]트라이아졸-5-카복시산(14.0 mg, 86 μmol), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(35.8 mg, 94 μmol) 및 4-메틸모폴린(43.3 mg, 428 μmol)을 첨가하고, 16시간 후에, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카겔; 다이클로로메탄/메탄올/25% 암모니아 수용액 90:10:0.25)하여 표제 화합물(4 mg, 9%)을 수득하였다. 무색 검, MS: 508.6 (M+H)+.
실시예 4
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온
Figure pct00085
(3aS,3bS,6aR,6bR)-데카하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤(중간체 1; 30 mg, 217 μmol), N-메틸모폴린(108 mg, 1.07 mmol) 및 N,N-다이메틸폼아미드(3 mL)의 용액에 실온에서 N,N-다이메틸폼아미드 DMF(1 ml) 중의 6-(트라이플루오로메틸)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카본일 클로라이드(중간체 7; 57 mg, 214 μmol)의 용액을 적가하고, 1시간 후에, 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카복시산(34.9 mg, 214 μmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(81.4 mg, 214 μmol)를 첨가하였다. 추가적 16시간 후에, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카겔; 다이클로로메탄/메탄올/25% 암모니아 수용액 90:10:0.25)하여 표제 화합물(24 mg, 22%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 511.4 (M+H)+.
중간체
중간체 1
(3aS,3bS,6aR,6bR)-데카하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤
단계 1: (3aS,3bS,6aR,6bR)-2,5-다이벤질-테트라하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-1,3,4,6-테트라온
아세토니트릴(60 ml) 중의 1-벤질-1H-피롤-2,5-다이온(1.12 g, 5.98 mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 퍼징한 후에, 300 nm에서 6시간 동안 조사하여 백색 현탁액을 수득하였다. 아세토니트릴(약 30 mL)을 증류시킨 후에, 생성물을 여과에 의해 수집하였다(447 mg, 40%). 회백색 고체, MS: 375.5 (M+H)+, 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.35-7.25 (m, 10 H), 4.63 (s, 4 H), 3.45 (s, 4 H).
단계 2: (3aS,3bS,6aR,6bR)-2,5-다이벤질-데카하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤
다이에틸 에터(120 mL) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(3.05 g, 80.3 mmol)의 현탁액에 10분에 걸쳐 실온에서 (3aS,3bS,6aR,6bR)-2,5-다이벤질-테트라하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-1,3,4,6-테트라온(7.52 g, 20.1 mmol)을 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 0℃로 냉각하고 물(40 mL) 및 2 M 수산화 나트륨 수용액을 서서히 첨가하여 켄칭하였다. 물(500 mL) 및 에틸 아세테이트(500 mL)를 첨가하고, 규조토를 통해 여과한 후에, 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 메탄올(40 mL)에서 마쇄하여 표제 화합물(4.60 g, 72%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 319.6 (M+H)+, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.4-7.2 (m, 10 H), 3.65 (s, 4 H), 2.82 (d, J = 9.3, 4 H), 2.39 (d, J = 4.4, 4 H), 2.05 (dd, J = 9.3, 4.4, 4 H).
단계 3: (3aS,3bS,6aR,6bR)-데카하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤
(3aS,3bS,6aR,6bR)-2,5-다이벤질-데카하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤(4.6 g, 14.4 mmol, 당량: 1.00)의 용액을 4시간 동안 50℃에서 수소 대기(3 bar)하에 팔라듐(활성탄 상의 10%, 2.08 g)의 존재하에 교반한 후에, 불용성 물질을 규조토를 통해 여과하여 제거하였다. 여과액을 증발시켜 표제 화합물(1.72 g, 86%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 139.2 (M+H)+, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 2.99 (d, J = 11.4, 4 H), 2.68 (dd, J = 11.4, 4.4, 4 H), 2.25-2.15 (m, 6 H).
중간체 2
4-이소프로폭시-7-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-2-카복시산
단계 1: 메틸 4-이소프로폭시-7-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-2-카복시레이트
아세토니트릴(3 mL) 중의 메틸 4-하이드록시-7-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-2-카복시레이트(300 mg, 1.08 mmol)의 교반중인 현탁액에 탄산 칼륨(449 mg, 3.25 mmol) 및 2-요오도프로판(570 mg, 3.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반한 후에, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카겔; 헵탄-에틸 아세테이트 구배)하여 표제 화합물(334 mg, 98%)을 백색 고체로 수득하였다.
단계 2: 4-이소프로폭시-7-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-2-카복시산
메틸 4-이소프로폭시-7-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-2-카복시레이트(330 mg, 1.05 mmol), 수산화 칼륨(209 mg, 3.16 mmol), 에탄올(3.5 mL) 및 물(3.5 mL)의 혼합물을 80℃에서 45분 동안 가열한 후에, 대부분의 에탄올을 증류시켰다. 남은 수용액을 1 M 염산 용액으로 pH 1까지 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조하여 표제 화합물(304 mg, 96%)을 수득하였다. 백색 고체 MS: 299.9 (M+H)+.
메틸 4-하이드록시-7-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-2-카복시레이트 및 2-요오도프로판을 각각 적절한 출발 물질 및 알킬화제로 대체하여 하기 중간체를 중간체 2와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00086
Figure pct00087
중간체 3
5-클로로-6-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복시산
수산화 리튬 일수화물(102 mg, 2.4 mmol)을 테트라하이드로퓨란(1 mL) 및 물(1 mL) 중의 메틸 5-클로로-6-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복시레이트(328 mg, 1.22 mmol)의 용액에 첨가하고, 16시간 후에, 반응 혼합물을 부분적으로 증발시켜 대부분의 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 남은 수용액을 1 M 염산 수용액으로 pH 1까지 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조하여 표제 화합물(289 mg, 93%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 254.2 (M-H)-.
메틸 5-클로로-6-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복시레이트를 적절한 출발 물질로 대체하여 하기 중간체를 중간체 3과 유사하게 제조하였다.
Figure pct00088
중간체 4
5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린산
5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜리노니트릴(250 mg, 1.03 mmol)을 25% 염산 수용액(5 mL)과 합하고 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각한 후에, 반응 혼합물을 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 6 M 수산화 나트륨 수용액으로 염기성화된 물(5 mL)에 현탁화시킨 후에, 생성된 용액을 pH 1까지 산성화시켰다. 침전물을 여과로 수집하고 건조하여 표제 화합물(159 mg, 59%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 262.2 (M+H)+.
중간체 5
5-(메틸설폰일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산
단계 1: 메틸 5-(메틸설폰일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코티네이트
L-프롤린(88 mg, 0.76 mmol, 당량: 0.8), 수산화 나트륨(31 mg, 0.76 mmol) 및 다이메틸 설폭사이드(5 mL)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 메틸 5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코티네이트(300 mg, 955 μmol), 나트륨 메탄설피네이트(804 mg, 7.64 mmol) 및 요오드화 구리(I)(146 mg, 764 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열한 후에, 1 M 염산 수용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔; 헵탄-에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물(80 mg, 27%)을 수득하였다. 백색 고체, MS:314 (M+H)+.
단계 2: 5-(메틸설폰일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산
메틸 5-(메틸설폰일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코티네이트로부터 표제 화합물을 중간체 2의 단계 2와 유사하게 제조하였다. 백색 고체, MS: 298.1 (M-H)-.
중간체 6
1-(3-메톡시-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-3-카복시산
에탄올(3 mL) 중의 메틸 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-카복시레이트(CAS-RN 177202-62-9; 300 mg, 1.57 mmol), 1-브로모-3-메톡시프로판(735 mg, 4.71 mmol) 및 탄산 수소 나트륨(659 mg, 7.84 mmol)의 혼합물을 환류에서 가열하였다. 18시간 후에, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔; 헵탄-에틸 아세테이트 구배)하여 1-(3-메톡시-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-3-카복시산 메틸 에스터 및 1-(3-메톡시-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-3-카복시산 에틸 에스터(251 mg)의 혼합물을 수득하였다. 이 물질을 에탄올(2.5 mL), 물(2.5 mL) 및 수산화 칼륨(264 mg, 4.71 mmol)과 합하고 80℃에서 45분에서 가열한 후에, 반응 혼합물을 부분적으로 증발시켜 대부분의 에탄올을 제거하였다. 나머지 수용액을 에틸 아세테이트와 1 M 염산 수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켜 표제 화합물(190 mg, 49%)을 수득하였다. 옅은 황색 오일, MS: 248.5(M-H)-.
중간체 7
6-(트라이플루오로메틸)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카본일 클로라이드
다이클로로메탄(5 mL) 중의 6-(트라이플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드(CAS-RN 215798-14-4; 500 mg, 2.04 mmol) 및 피리딘(339 mg, 4.29 mmol)의 백색 현탁액에 0℃에서 다이클로로메탄(5 mL) 중의 트라이포스겐(273 mg, 918 μmol)의 용액을 적가하였다. 30분 후에, 빙욕을 제거하고, 16시간 후에, 반응 혼합물을 1 M 염산 수용액과 다이클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켜 표제 화합물(546 mg, 정량적)을 황색 오일로 수득하였다.
중간체 8
4-에톡시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-카복시산
단계 1: 메틸 4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-카복시레이트
37% 염산 수용액(36 mL) 중의 메틸 4-하이드록시퀴놀린-2-카복시레이트(CAS-RN 5965-59-3; 1.0 g, 4.92 mmol)의 용액을 실온에서 수소 대기(4 bar)하에 산화 백금(IV)(124 mg)의 존재하에 교반하였다. 72시간 후에, 불용성 물질을 규조토를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발시켜 표제 화합물(1.06 g, 69%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 208.3 (M+H)+.
단계 2: 메틸 4-에톡시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-카복시레이트
메틸 4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-카복시레이트로부터 표제 화합물을 중간체 2의 단계 1과 유사하게 제조하였다. 백색 고체, MS: 236.3 (M+H)+.
단계 3: 4-에톡시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-카복시산
에탄올(2 mL) 및 물(2 mL) 중의 메틸 4-에톡시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-카복시레이트(156 mg, 663 μmol, 당량: 1.00)의 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열한 후에, 대부분의 에탄올을 증류시키고, 나머지 수용액을 pH 1까지 산성화시킨 후에, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 다이클로로메탄에 현탁화한 후에, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 증발시켜 표제 화합물(172 mg, 정량적)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 222.3 (M+H)+.
중간체 9
4-이소프로폭시-1-메틸-1H-인돌-6-카복시산
단계 1: 메틸 4-이소프로폭시-1H-인돌-6-카복시레이트
탄산 칼륨(651 mg, 4.71 mmol) 및 2-요오도프로판(275 mg, 1.57 mmol)을 0℃에서 N,N-다이메틸폼아미드(9 mL) 중의 메틸 4-하이드록시-1H-인돌-6-카복시레이트(CAS-RN 77140-48-8; 300 mg, 1.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 0℃에서 교반한 후에, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켜 옅은 갈색 오일로 수득하였다. 크로마토그래피(실리카겔; 헵탄-에틸 아세테이트 구배)하여 표제 화합물(280 mg, 77%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 232.2 (M-H)-.
단계 2: 메틸 4-이소프로폭시-1-메틸-1H-인돌-6-카복시레이트
탄산 칼륨(296 mg, 2.14 mmol) 및 요오도메탄(183 mg, 1.29 mmol)을 아세톤(2.5 mL) 중의 메틸 4-이소프로폭시-1H-인돌-6-카복시레이트(100 mg, 429 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 16시간 동안 가열한 후에, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켜 옅은 갈색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피(실리카겔; 헵탄-에틸 아세테이트 구배)하여 표제 화합물(102 mg, 96%)을 수득하였다. 무색 오일, MS: 248.2 (M-H)-.
단계 3: 4-이소프로폭시-1-메틸-1H-인돌-6-카복시산
메틸 4-이소프로폭시-1-메틸-1H-인돌-6-카복시레이트로부터 표제 화합물을 중간체 2의 단계 2와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체, MS: 232.2 (M-H)-.
중간체 10
4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카복시산
단계 1: 5-브로모-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸
물(15 mL) 및 아세트산(5 mL) 중의 4-브로모-3-플루오로벤젠-1,2-다이아민(1.50 g, 7.32 mmol)의 옅은 갈색 현탁액에 0℃에서 물(1.5 mL) 중의 아질산 나트륨(555 mg, 8.05 mmol)의 용액을 적가하였다. 0℃에서 1시간 후에, 반응 혼합물을 85℃로 1시간 동안 가열하였다. 냉각한 후에, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켜 표제 화합물(1.53 g, 97%)을 수득하였다. 갈색 고체, MS: 214.1 (M-H)-.
단계 2: 메틸 4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카복시레이트
메탄올(5 mL) 중의 5-브로모-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸(415 mg, 1.92 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체(63.4 mg, 76.8 μmol) 및 트라이에틸아민(253 mg, 2.50 mmol)의 용액을 18시간 동안 수소 대기(70 bar)하에 110℃에서 교반하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔; 구배: 다이클로로메탄 → 다이클로로메탄/메탄올 95:5)로 정제하여 표제 화합물(127 mg, 31%)을 수득하였다. 적색 고체, MS: 194.2 (M-H)-.
단계 3: 4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카복시산
메틸 4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카복시레이트로부터 표제 화합물을 중간체 3과 유사하게 제조하였다. 갈색 고체, MS: 180.2 (M-H)-.
중간체 11
(+)-(R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카복시산
라세미체 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카복시산(CAS-RN 33062-47-4; 1.10 g, 6.58 mmol)을 고정상으로서 키랄팩(Chiralpak) AD 컬럼 및 이동상으로서 헵탄/에탄올(3:2)을 사용하는 분취 HPLC로 분리하였다. 보다 빠르게 용리하는 (+)-(R)-거울상이성질체(452 mg, 41%)를 수득한 후에, 보다 느리게 용리하는 (-)-(S)-거울상이성질체(381 mg, 35%)를 수득하였다. 백색 고체, MS: 166.2 (M-H)-.
중간체 12
(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4'-플루오로-바이페닐-4-설폰일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-카복시산 tert-부틸 에스터
다이클로로메탄(1 mL) 중의 4'-플루오로바이페닐-4-설폰일 클로라이드(CAS-RN 116748-66-4; 42.9 mg, 158 μmol)의 용액을 실온에서 다이클로로메탄(1 mL) 중의 (3aR,3bS,6aR,6bS)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-카복시산 tert-부틸 에스터 하이드로클로라이드(중간체 13; 29 mg, 106 μmol) 및 피리딘(25.0 mg, 317 μmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔; 헵탄-에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물(30 mg, 60%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 394.6 (M+Me3COCO+Na)+.
중간체 13
(3aR,3bS,6aR,6bS)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-카복시산 tert-부틸 에스터 하이드로클로라이드
단계 1: (3aS,3bS,6aR,6bR)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2,5-다이카복시산 다이-tert-부틸 에스터
클로로폼(3 ml) 중의 (3aS,3bS,6aR,6bR)-데카하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤(중간체 1; 100 mg, 724 μmol)의 용액에 클로로폼(3 ml) 중의 다이-tert-부틸 다이카보네이트(474 mg, 2.17 mmol)를 적가하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔; 헵탄-에틸 아세테이트 구배)하여 표제 화합물(222 mg, 91%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 338.6 (M+H)+.
단계 2: (3aR,3bS,6aR,6bS)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-카복시산 tert-부틸 에스터 하이드로클로라이드
염화 수소 용액(2-프로판올 중 5 내지 6 M, 90 μL, 0.45 mmol)을 0℃에서 에틸 아세테이트(2 mL) 중의 (3aS,3bS,6aR,6bR)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2,5-다이카복시산 다이-tert-부틸 에스터(76 mg, 225 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 후에, 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조하여 표제 화합물(33 mg, 48%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 239.6 (M+H)+.
실시예 A
화학식 I의 화합물을 그 자체로 공지된 방법으로 하기 조성의 정제의 제조를 위한 활성 성분으로서 사용할 수 있다:
Figure pct00089
실시예 B
화학식 I의 화합물을 그 자체로 공지된 방법으로 하기 조성의 캡슐의 제조를 위한 활성 성분으로서 사용할 수 있다:
Figure pct00090

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00091

    [고리계 A]
    Figure pct00092

    [고리계 B]
    Figure pct00093

    [고리계 C]
    Figure pct00094

    상기 식에서,
    R1은 치환된 퀴놀린일, 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린일, 치환된 이소퀴놀린일, 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린일, 치환된 9H-카바졸릴, 치환된 크로만일, 치환된 인돌릴, 치환된 나프틸, 치환된 옥사졸릴, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 페닐사이클로알킬, 치환된 페녹시알킬, 치환된 페닐알콕시, 치환된 페닐알켄일, 치환된 페닐알킨일, 치환된 피리다진일, 치환된 피리다진일알킬, 치환된 피리다진일알켄일, 치환된 피리다진일알킨일, 치환된 피리딘일, 치환된 피리딘일알킬, 치환된 피리딘일알켄일, 치환된 피리딘일알킨일, 치환된 피리디논일, 치환된 피리디논일알킬, 치환된 피리디논일알켄일, 치환된 피리디논일알킨일, 치환된 티오페닐, 치환된 티오페닐알킬, 치환된 티오페닐알켄일, 치환된 티오페닐알킨일, 치환된 테트랄린일 또는 치환된 테트랄리논일이되, 상기 치환된 퀴놀린일, 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린일, 치환된 이소퀴놀린일, 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린일, 치환된 9H-카바졸릴, 치환된 크로만일, 치환된 인돌릴, 치환된 나프틸, 치환된 옥사졸릴, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 페닐사이클로알킬, 치환된 페녹시알킬, 치환된 페닐알콕시, 치환된 페닐알켄일, 치환된 페닐알킨일, 치환된 피리다진일, 치환된 피리다진일알킬, 치환된 피리다진일알켄일, 치환된 피리다진일알킨일, 치환된 피리딘일, 치환된 피리딘일알킬, 치환된 피리딘일알켄일, 치환된 피리딘일알킨일, 치환된 피리디논일, 치환된 피리디논일알킬, 치환된 피리디논일알켄일, 치환된 피리디논일알킨일, 치환된 티오페닐, 치환된 티오페닐알킬, 치환된 티오페닐알켄일, 치환된 티오페닐알킨일, 치환된 테트랄린일 및 치환된 테트랄리논일은 R6, R7 및 R8으로 치환되고;
    Y는 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고;
    R2는 치환된 피리딘일 또는 치환된 페닐이거나, 상기 고리계 A, B 및 C로부터 선택되되, 상기 치환된 피리딘일 및 치환된 페닐은 하나의 치환된 아미노설폰일로 치환되고, 치환된 아미노설폰일은 질소 원자 상에 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
    R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, 알킬, 할로겐, 할로알킬 및 알콕시로부터 선택되고;
    R6, R7 및 R8은 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 시아노알킬, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 하이드록시할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알콕시, 사이클로알콕시알킬, 사이클로알킬알콕시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 알콕시할로알킬, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 알킬설폰일, 퓨란일, 테트라하이드로피란일, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알콕시, 치환된 페닐알콕시, 피리딘일, 치환된 피리딘일, 피롤릴, 치환된 피롤릴, 피롤리딘일 및 치환된 피롤리딘일로부터 선택되되, 상기 치환된 페닐, 치환된 페닐알콕시, 치환된 피리딘일, 치환된 피롤릴 및 치환된 피롤리딘일은 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 치환된 퀴놀린일, 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린일, 치환된 이소퀴놀린일, 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린일, 치환된 9H-카바졸릴, 치환된 크로만일, 치환된 인돌릴, 치환된 나프틸, 치환된 옥사졸릴, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 페녹시알킬, 치환된 페닐알콕시, 치환된 페닐알켄일, 치환된 피리다진일, 치환된 피리딘일, 치환된 피리디논일, 치환된 테트랄린일 또는 치환된 테트랄리논일이되, 상기 치환된 퀴놀린일, 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린일, 치환된 이소퀴놀린일, 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린일, 치환된 9H-카바졸릴, 치환된 크로만일, 치환된 인돌릴, 치환된 나프틸, 치환된 옥사졸릴, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 페녹시알킬, 치환된 페닐알콕시, 치환된 페닐알켄일, 치환된 피리다진일, 치환된 피리딘일, 치환된 피리디논일, 치환된 테트랄린일 및 치환된 테트랄리논일이 R6, R7 및 R8으로 치환되는, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 치환된 퀴놀린일, 치환된 인돌릴, 치환된 나프틸, 치환된 페닐알콕시, 치환된 페닐알켄일 또는 치환된 피리딘일이되, 상기 치환된 퀴놀린일, 치환된 인돌릴, 치환된 나프틸, 치환된 페닐알콕시, 치환된 페닐알켄일 및 치환된 피리딘일이 R6, R7 및 R8으로 치환되는, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 치환된 퀴놀린일, 치환된 인돌릴, 치환된 나프틸 또는 치환된 피리딘일이되, 상기 치환된 퀴놀린일, 치환된 인돌릴, 치환된 나프틸 및 치환된 피리딘일이 R6, R7 및 R8으로 치환되는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 고리계 A 및 C로부터 선택되는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 고리계 A인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 -C(O)-인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3, R4 및 R5가 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택되는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3, R4 및 R5가 H인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6가 H, 할로겐, 시아노, 시아노알킬, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬알콕시, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 알콕시알콕시, 페닐, 페닐알콕시, 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 페닐인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6가 알콕시, 할로알콕시 또는 알콕시알콕시인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 H, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬설폰일, 퓨란일 또는 테트라하이드로피란일인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 H 또는 할로겐인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 H 또는 알킬인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 H인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(6-클로로-나프탈렌-2-일)-메탄온;
    1-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로판-1-온;
    [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-메탄온;
    (E)-1-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로펜온;
    [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(6-브로모-나프탈렌-2-일)-메탄온;
    [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-메탄온;
    (E)-1-[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로펜온;
    6-[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-카본일]-나프탈렌-2-카보니트릴;
    1-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-2-(4-트라이플루오로메톡시-페녹시)-에탄온;
    1-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-2-(2-이소프로필-페녹시)-에탄온;
    [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(5-트라이플루오로메톡시-1H-인돌-2-일)-메탄온;
    [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(6-트라이플루오로메톡시-1H-인돌-2-일)-메탄온;
    [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-나프탈렌-2-일-메탄온;
    [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(6-메틸-나프탈렌-2-일)-메탄온;
    [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(7-메틸-나프탈렌-2-일)-메탄온;
    [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(6-페닐-나프탈렌-2-일)-메탄온;
    (6-브로모-나프탈렌-2-일)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-메탄온;
    [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4'-클로로-바이페닐-4-일)-메탄온;
    (4'-클로로-바이페닐-4-일)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-메탄온;
    [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(5-트라이플루오로메톡시-1H-인돌-2-일)-메탄온;
    [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(6-트라이플루오로메톡시-1H-인돌-2-일)-메탄온;
    [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(3-메톡시-나프탈렌-2-일)-메탄온;
    [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(1-메톡시-나프탈렌-2-일)-메탄온;
    [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(1H-인돌-2-일)-메탄온;
    [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-메탄온;
    [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4-사이클로프로필메톡시-나프탈렌-2-일)-메탄온;
    [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4-메톡시-나프탈렌-2-일)-메탄온;
    2-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-카본일]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(3-메톡시-페닐)-메탄온;
    [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4-메톡시-퀴놀린-2-일)-메탄온;
    [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-메탄온;
    [(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-메탄온;
    [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(1-메틸-5-트라이플루오로메톡시-1H-인돌-2-일)-메탄온;
    [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(6-클로로-1H-인돌-2-일)-메탄온;
    [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-메탄온;
    [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(6-메틸-1H-인돌-2-일)-메탄온;
    {2-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-카본일]-인돌-1-일}-아세토니트릴;
    [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(1-이소부틸-1H-인돌-2-일)-메탄온;
    [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-퀴놀린-2-일-메탄온;
    [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-이소퀴놀린-3-일-메탄온;
    [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(1H-인돌-6-일)-메탄온;
    3-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-카본일]-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온;
    [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-크로만-2-일-메탄온;
    [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(1H-인돌-5-일)-메탄온;
    (4-메톡시-나프탈렌-2-일)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-메탄온;
    [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-[6-(4-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-메탄온;
    [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(1-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-메탄온;
    [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4-메틸-퀴놀린-2-일)-메탄온;
    [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(5-클로로-1H-인돌-2-일)-메탄온;
    [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-[4-(2-메톡시-에톡시)-나프탈렌-2-일]-메탄온;
    [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(7-페닐-나프탈렌-2-일)-메탄온;
    [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4-에톡시-나프탈렌-2-일)-메탄온;
    [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4-이소프로폭시-나프탈렌-2-일)-메탄온;
    [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4-벤질옥시-1H-인돌-6-일)-메탄온;
    [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-메탄온;
    [(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-메탄온;
    [(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-[1-(3-메톡시-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-3-일]-메탄온;
    [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-[1-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-메탄온;
    [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(1-사이클로프로필메톡시-이소퀴놀린-3-일)-메탄온;
    (4-이소프로폭시-나프탈렌-2-일)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-메탄온;
    [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-[1-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-메탄온;
    [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4-이소프로폭시-1H-인돌-6-일)-메탄온;
    4-[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(4-이소프로폭시-나프탈렌-2-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2 -카본일]-벤젠설폰아미드;
    [6-(4-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-메탄온;
    (1-사이클로프로필메톡시-이소퀴놀린-3-일)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-메탄온;
    [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4-이소프로폭시-1-메틸-1H-인돌-6-일)-메탄온;
    [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4-에톡시-퀴놀린-2-일)-메탄온;
    [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4-이소프로폭시-퀴놀린-2-일)-메탄온;
    [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(6-클로로-9H-카바졸-2-일)-메탄온;
    [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-[4-(2-메톡시-에톡시)-퀴놀린-2-일]-메탄온;
    [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4-이소프로폭시-7-트라이플루오로메틸-퀴놀린-2-일)-메탄온;
    [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4-사이클로프로필메톡시-퀴놀린-2-일)-메탄온;
    [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-메탄온;
    [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(1-에톡시-이소퀴놀린-3-일)-메탄온;
    [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(1-에틸-4-이소프로폭시-1H-인돌-6-일)-메탄온;
    6-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-카본일]-3-(4-클로로-페닐)-1H-피리딘-2-온;
    1-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(7-클로로-4-에톡시-퀴놀린-2-일)-메탄온;
    (7-클로로-4-에톡시-퀴놀린-2-일)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]메탄온;
    [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4-이소프로폭시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-메탄온;
    (1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[4-(2-메톡시-에톡시)-7-트라이플루오로메틸-퀴놀린-2-카본일]-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일}-메탄온;
    (1H-벤조트라이아졸-5-일)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4-에톡시-6-트라이플루오로메틸-퀴놀린-2-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-메탄온;
    [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4-에톡시-1-에틸-1H-인돌-5-일)-메탄온;
    [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-[1-에틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-1H-인돌-5-일]-메탄온;
    5-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4-에톡시-퀴놀린-2-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-카본일]-피리딘-2-설폰산 아미드;
    (1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-퀴놀린-2-카본일]-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일}-메탄온;
    (1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[4-에톡시-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-인돌-6-카본일]-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일}-메탄온;
    (1H-벤조트라이아졸-5-일)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-메탄온;
    (1H-벤조트라이아졸-5-일)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-메탄온;
    (3,4-다이메틸-페닐)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4-에톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-2-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-메탄온;
    (1H-벤조트라이아졸-5-일)-[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(4'-클로로-바이페닐-3-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-메탄온;
    (1H-벤조트라이아졸-5-일)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4-에톡시-7-메톡시-퀴놀린-2-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-메탄온;
    [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(4-에톡시-6-트라이플루오로메틸-퀴놀린-2-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-메탄온;
    [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1-에톡시-이소퀴놀린-3-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-메탄온;
    (1H-벤조트라이아졸-5-일)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-메탄온;
    (1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카본일]-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c'] 다이피롤-2-일}-메탄온;
    (1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[6-사이클로프로필-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카본일]-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일}-메탄온']다이피롤-2-일}-메탄온;
    [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(6-클로로-4-에톡시-퀴놀린-2-일)-메탄온;
    (1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카본일]-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일}-메탄온;
    (1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카본일]-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일}-메탄온;
    (1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-카본일]-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일}-메탄온;
    (1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-카본일]-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일}-메탄온;
    (1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카본일]-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일}-메탄온;
    [(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(6-사이클로프로필메톡시-피리다진-3-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(3,4-다이메틸-페닐)-메탄온;
    (1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-브로모-2-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-카본일]-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일}-메탄온;
    (1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-카본일]-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일}-메탄온;
    (1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카본일]-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4 -c']다이피롤-2-일}-메탄온;
    (1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-(테트라하이드로-피란-4-일) -6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-카본일]-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일}-메탄온;
    (1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카본일]-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일}-메탄온;
    (1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-퓨란-2-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-카본일]-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일}-메탄온;
    (1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-클로로-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-카본일]-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일}-메탄온;
    [(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4-에톡시-퀴놀린-2-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4-플루오로-1H-벤조트라이아졸-5-일)-메탄온;
    {(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-메탄설폰일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-카본일]-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일}-페닐-메탄온;
    (3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-카복시산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-카복시산 3,5-다이클로로-벤질 에스터;
    (1H-벤조트라이아졸-5-일)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4'-플루오로-바이페닐-4-설폰일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-메탄온;
    (1H-벤조트라이아졸-5-일)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(6-클로로-나프탈렌-2-설폰일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-메탄온; 및
    [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온
    으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    (E)-1-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로펜온;
    (4-이소프로폭시-나프탈렌-2-일)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-메탄온;
    4-[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(4-이소프로폭시-나프탈렌-2-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2 -카본일]-벤젠설폰아미드;
    [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-(4-이소프로폭시-1-메틸-1H-인돌-6-일)-메탄온;
    [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일]-[4-(2-메톡시-에톡시)-퀴놀린-2-일]-메탄온;
    (1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-카본일]-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-일}-메탄온; 및
    (3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c']다이피롤-2-카복시산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 하기 화학식 III의 화합물의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물의 반응을 포함하는 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00095

    상기 식에서,
    R1, R2, A 및 Y는 상기에 정의된 바와 같다.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  21. 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 호흡계 질환, 혈관 및 심혈관 질환, 섬유성 질병, 암, 안구 질환, 대사성 질환, 담즙울체성 형태 및 다른 형태의 만성 소양증, 및 급성 및 만성 장기 이식 거부반응의 치료 또는 예방을 위한 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  22. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 호흡계 질환, 혈관 및 심혈관 질환, 섬유성 질병, 암, 안구 질환, 대사성 질환, 담즙울체성 형태 및 다른 형태의 만성 소양증 및 급성 및 만성 장기 이식 거부반응의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  23. 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 호흡계 질환, 혈관 및 심혈관 질환, 섬유성 질병, 암, 안구 질환, 대사성 질환, 담즙울체성 형태 및 다른 형태의 만성 소양증, 및 급성 및 만성 장기 이식 거부반응의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  24. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 호흡계 질환, 혈관 및 심혈관 질환, 섬유성 질병, 암, 안구 질환, 대사성 질환, 담즙울체성 형태 및 다른 형태의 만성 소양증, 및 급성 및 만성 장기 이식 거부반응으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료 또는 예방 방법.
  25. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    제18항의 방법에 따라 제조된 화합물.
  26. 상기에 기재된 바와 같은 발명.
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