JPWO2013065712A1 - ジアザスピロウレア誘導体及びその医薬用途 - Google Patents
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Abstract
【課題】sEH阻害活性を有する化合物を提供するとともに、高血圧をはじめとした循環器疾患に対してメカニズムに基づいた治療効果を発揮する医薬を提供すること。【解決手段】本発明は、下記に代表されるジアザスピロウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。【選択図】なし
Description
本発明は、ジアザスピロウレア誘導体及びその医薬用途に関する。
エポキシエイコサトリエン酸(Epoxyeicosatrienoic acids;以下、EETs)は、内皮細胞由来の過分極因子の一つであり、アラキドン酸がチトクロームP450(CYP)エポキシゲナーゼによる代謝を受けることにより産生される。EETsは、人体にとって有益な血管内皮保護作用と血圧上昇抑制作用とを併せ持つが、生体内では可溶性エポキシドヒドロラーゼ(soluble epoxide hydrolase;以下、sEH)によって、不活性体であるジヒドロキシエイコサトリエン酸(dihydroxyeicosatrienoic acid;以下、DHETs)へと速やかに変換される。
一方、sEHは、生体内のほとんどの臓器でその発現が認められるが、アンジオテンシンII誘発性高血圧モデルや自然発症型高血圧(Spontaneously Hypertensive Rat;以下、SHR)モデルの腎臓で発現が亢進し(非特許文献1及び2)、sEHノックアウトマウスでは平均血圧が野生型マウスに比べて低いことが明らかとされ(非特許文献3)、高血圧の発症に関与していると考えられている。
このため、可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害剤(以下、sEH阻害剤)は、高血圧の治療薬の候補化合物になり得るとも考えられるが、sEH阻害活性を有する化合物であったとしても、高血圧に対して治療効果を示さない例が報告されている(非特許文献4及び5)。
sEH阻害活性を有する化合物としては、12−(3−adamantan−1−yl−ureido)−dodecanoic acid(AUDA)(非特許文献6)、N−cyclohexyl−N−dodecyl urea(NCND)(非特許文献1)、AR9281(非特許文献7)が報告されている。
また、ジアザスピロウレア構造を有する化合物としては、スピロ環状化合物(特許文献1)、アザ環状化合物(特許文献2)、2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン化合物(非特許文献8)が報告されている。
Imigら、Hypertension、2002年、39巻、p.690−694
Yuら、Circulation Research、2000年、87巻、p.992−998
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Shenら、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters、2009年、19巻、p.3398−3404
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Anandanら、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters、2011年、21巻、p.983−988
Mehrotraら、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters、2002年、12巻、p.1103−1107
しかしながら、既存の降圧剤は、長期的な服用を行った場合に、血圧を下げ過ぎてしまうリスクを伴い、患者自身で血圧の下げ過ぎをコントロールすることは困難であるため、医師の指導に基づく厳密な服用管理が必要とされている。すなわち、血圧が下がり過ぎてしまった場合には、降圧剤の服用を停止すればよいとも考えられるが、降圧剤の服用停止は、血圧の急激な再上昇を引き起こし、病態の悪化や予期せぬ重篤な副作用につながるリスクが高いために、医師による慎重な判断が必要とされているのである。このため、病態の進行に伴う高血圧に対しては降圧作用を示すが、正常な血圧に対しては降圧作用を示さない降圧剤の開発が急務であると考えるに至った。
これまでに、sEH阻害剤がメカニズム的に高血圧の治療薬として有望であることを示唆する報告例はあるが(非特許文献1〜3)、sEH阻害活性を有する化合物であったとしても、高血圧に対して治療効果を示すとは限らないために(非特許文献4及び5)、高血圧に対して治療効果を示すsEH阻害剤を見出すことは容易ではないのが現状であった。ましてや、sEH阻害剤が、病態の進行に伴う高血圧に対しては降圧作用を示すが、正常な血圧に対しては降圧作用を示さない病態選択的な降圧剤の候補化合物になり得るとは考えられてこなかった。
なお、sEH阻害活性を有する化合物として、ジアザスピロウレア構造を有する化合物が報告された例はなく、ジアザスピロウレア構造を有する化合物が、高血圧に対して有効であるとする開示や示唆はこれまでに一切されていない。
そこで本発明は、sEH阻害活性に基づいて高血圧に対する治療効果を発揮する医薬を提供することを目的とする。
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意検討した結果、sEH阻害活性を有する新規なジアザスピロウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩が高血圧に対し優れた治療効果を示すことを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、以下の一般式(I)で示されるジアザスピロウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。
[式中、R1及びR2は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基若しくはアセチル基、又は、炭素数1〜4のアルキル基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、−S(=O)アルキル基若しくは−S(=O)2アルキル基(ここで、上記アルキル基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、−S(=O)アルキル基及び−S(=O)2アルキル基は水素原子が1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)であり、R3は、R4C(=O)−又はR5S(=O)2−であり、R4は、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜7のアルケニル基、炭素数3〜6のシクロアルキル基、環構成原子数4〜6のヘテロシクリル基、フェニル基又は環構成原子数が5〜10のヘテロアリール基であり(ここで、上記アルキル基、アルケニル基及びシクロアルキル基は、それぞれ独立に、水素原子が1〜3個のハロゲン原子、メチル基、水酸基、メトキシ基、シクロプロピル基、フェニルオキシ基、フェニルチオ基、フェニル基又は環構成原子数が5〜10のヘテロアリール基で置換されていてもよく、上記ヘテロシクリル基はフェニル基と縮合してもよく、上記フェニル基及びヘテロアリール基は、ヘテロシクリル基と縮合してもよく、水素原子が1〜3個のR6で置換されていてもよい)、R5は、炭素数1〜6のアルキル基、フェニル基又は環構成原子数が5〜10のヘテロアリール基(ここで、上記アルキル基、フェニル基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立に、水素原子が1〜3個のハロゲン原子又はメチル基で置換されていてもよい)であり、R6は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ジメチルアミノ基、モルホリノ基、アセチル基、アセトアミド基、カルボキサミド基若しくはシアノ基、又は、炭素数1〜6のアルキル基、アルキルオキシ基若しくはアルキルチオ基、炭素数3〜6のシクロアルキル基、若しくは炭素数2〜6のアルキルオキシカルボニル基(ここで上記アルキル基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル基及びアルキルオキシカルボニル基は水素原子が1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)であり、x及びyは、それぞれ独立に、1又は2である。]
上記のジアザスピロウレア誘導体は、xが1であり、yが2であることが好ましく、さらにR1がハロゲン原子、又は、水素原子が1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキル基若しくはアルキルオキシ基であり、R2が水素原子であることがより好ましく、さらにR3がR4C(=O)−であることがさらに好ましい。
これらの限定が加わることにより、sEHに対する阻害活性を高めることができる。
また上記のジアザスピロウレア誘導体は、R1が、水素原子が1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキル基又はアルキルオキシ基であり、R2が水素原子であり、R3がR4C(=O)−であり、R4が炭素数1〜6のアルキル基、又は、水素原子が1〜3個のR6で置換されていてもよいフェニル基であり、R6がハロゲン原子又はアセトアミド基であり、xが1であり、yが2であることがさらに好ましい。
この場合には、高いsEH阻害活性が期待できるだけでなく、高血圧に対する優れた治療効果を発揮できる。
また本発明は、上記のジアザスピロウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供する。この医薬は、sEH阻害剤であることが好ましく、高血圧の治療剤又は予防剤であることがより好ましい。
本発明のジアザスピロウレア誘導体は、高いsEH阻害活性を有しており、高血圧に対して治療効果又は予防効果を発揮できる。また本発明の医薬は、メカニズムに基づいて高血圧を治療又は予防する薬効を有し、正常な血圧に対しては急激な降圧作用を示さない病態選択的な降圧剤として利用できる。
本発明のジアザスピロウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、以下の一般式(I)で示されることを特徴としている。
[式中、R1及びR2は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基若しくはアセチル基、又は、炭素数1〜4のアルキル基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、−S(=O)アルキル基若しくは−S(=O)2アルキル基(ここで、上記アルキル基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、−S(=O)アルキル基及び−S(=O)2アルキル基は水素原子が1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)であり、R3は、R4C(=O)−又はR5S(=O)2−であり、R4は、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜7のアルケニル基、炭素数3〜6のシクロアルキル基、環構成原子数4〜6のヘテロシクリル基、フェニル基又は環構成原子数が5〜10のヘテロアリール基であり(ここで、上記アルキル基、アルケニル基及びシクロアルキル基は、それぞれ独立に、水素原子が1〜3個のハロゲン原子、メチル基、水酸基、メトキシ基、シクロプロピル基、フェニルオキシ基、フェニルチオ基、フェニル基又は環構成原子数が5〜10のヘテロアリール基で置換されていてもよく、上記ヘテロシクリル基はフェニル基と縮合してもよく、上記フェニル基及びヘテロアリール基は、ヘテロシクリル基と縮合してもよく、水素原子が1〜3個のR6で置換されていてもよい)、R5は、炭素数1〜6のアルキル基、フェニル基又は環構成原子数が5〜10のヘテロアリール基(ここで、上記アルキル基、フェニル基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立に、水素原子が1〜3個のハロゲン原子又はメチル基で置換されていてもよい)であり、R6は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ジメチルアミノ基、モルホリノ基、アセチル基、アセトアミド基、カルボキサミド基若しくはシアノ基、又は、炭素数1〜6のアルキル基、アルキルオキシ基若しくはアルキルチオ基、炭素数3〜6のシクロアルキル基、若しくは炭素数2〜6のアルキルオキシカルボニル基(ここで上記アルキル基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル基及びアルキルオキシカルボニル基は水素原子が1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)であり、x及びyは、それぞれ独立に、1又は2である。]
ここで、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
「水素原子が1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキル基」とは、水素原子が1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子を1〜4個有する直鎖状の飽和炭化水素基又は炭素原子を3〜4個有する分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、1−プロピル基、2−プロピル基、1−ブチル基、2−ブチル基、2−メチル−2−プロピル基(tert−ブチル基)、2−メチル−1−プロピル基、トリフルオロメチル基、2−フルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、トリクロロメチル基又は2,2,2−トリクロロエチル基が挙げられる。
「水素原子が1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキルオキシ基」とは、水素原子が1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキル基が酸素原子に結合した基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、1−プロピルオキシ基、2−プロピルオキシ基、1−ブチルオキシ基、2−ブチルオキシ基、トリフルオロメトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基又は2−フルオロエトキシ基が挙げられる。
「水素原子が1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキルチオ基」とは、水素原子が1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキル基が硫黄原子に結合した基を意味し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、1−プロピルチオ基、2−プロピルチオ基、1−ブチルチオ基、2−ブチルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、2,2,2−トリフルオロエチルチオ基又は2−フルオロエチルチオ基が挙げられる。
「水素原子が1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の−S(=O)アルキル基」とは、水素原子が1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキル基がスルフィニル基に結合した基を意味し、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、1−プロピルスルフィニル基、2−プロピルスルフィニル基、1−ブチルスルフィニル基、2−ブチルスルフィニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基、2,2,2−トリフルオロエチルスルフィニル基又は2−フルオロエチルスルフィニル基が挙げられる。
「水素原子が1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の−S(=O)2アルキル基」とは、水素原子が1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキル基がスルホニル基に結合した基を意味し、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、1−プロピルスルホニル基、2−プロピルスルホニル基、1−ブチルスルホニル基、2−ブチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、2,2,2−トリフルオロエチルスルホニル基又は2−フルオロエチルスルホニル基が挙げられる。
「炭素数1〜6のアルキル基」とは、炭素原子を1〜6個有する直鎖状の飽和炭化水素基又は炭素原子を3〜6個有する分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味し、直鎖状の飽和炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基が挙げられ、分岐鎖状の飽和炭化水素基としては、例えば、イソプロピル基、イソブチル基、tert−ブチル基、イソペンチル基、1−エチルプロピル基又は2−エチルブチル基が挙げられる。
「炭素数2〜7のアルケニル基」とは、炭素原子を2〜7個有する直鎖状又は分岐鎖状の不飽和炭化水素基を意味し、例えば、ビニル基、1−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、3−ブテニル基、2−ブテニル基、1−ブテニル基、1−メチル−2−プロペニル基、1−メチル−1−プロペニル基、1−エチル−1−エテニル基、2−メチル−2−プロペニル基、2−メチル−1−プロペニル基、3−メチル−2−ブテニル基、4−ペンテニル基、1−ヘキセニル基又は1−ヘプテニル基が挙げられる。
「炭素数3〜6のシクロアルキル基」とは、炭素原子を3〜6個有する環状の飽和炭化水素基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を意味する。
「炭素数2〜6のアルキルオキシカルボニル基」とは、炭素数1〜5のアルキルオキシ基の酸素原子にカルボニル基が結合した基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、1−プロピルオキシカルボニル基又は2−プロピルオキシカルボニル基が挙げられる。
「環構成原子数4〜6のヘテロシクリル基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択される同一又は異なる原子を環構成原子として1又は2個含む、環構成原子数が4〜6の飽和複素環鎖を意味し、例えば、オキセタニレン基、テトラヒドロフラニレン基、テトラヒドロピラニレン基、ジオキサニレン基、モルホリニレン基、ピロリジニレン基、ピペリジニレン基、テトラヒドロチオフェニレン基又はテトラヒドロチオピラニレン基が挙げられる。
「環構成原子数が5〜10のヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択される同一又は異なる原子を環構成原子として1〜4個含む、単環式又は縮環式の複素芳香族基を意味し、例えば、単環式のヘテロアリール基としてはピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、1,3,5−トリアジニル基、1,2,4−トリアジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基、テトラゾリル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基又はイソチアゾリル基が挙げられ、縮環式のヘテロアリール基としてはキノリル基、イソキノリル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズトリアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基又はベンゾチアゾリル基が挙げられる。
上記のジアザスピロウレア誘導体は、一般式(I)において、R1は、ハロゲン原子、又は、水素原子が1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキル基若しくはアルキルオキシ基であることが好ましく、水素原子が1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキル基又はアルキルオキシ基であることがより好ましく、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基であることがさらに好ましい。
R2は、水素原子、ハロゲン原子若しくはシアノ基、又は、水素原子が1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキル基若しくはアルキルオキシ基であることが好ましく、水素原子、ハロゲン原子又はシアノ基であることがより好ましく、水素原子であることがさらに好ましい。
R3は、R4C(=O)−であることが好ましい。
R4は炭素数1〜6のアルキル基、又は、水素原子が1〜3個のR6で置換されていてもよいフェニル基であることが好ましく、シクロプロピルメチル基、2,6−ジフルオロフェニル基、2−フルオロフェニル基又は2−アセトアミドフェニル基であることがより好ましい。
R5は、水素原子が1〜3個のハロゲン原子若しくはメチル基で置換されていてもよいフェニル基又は環構成原子数が5〜10のヘテロアリール基であることが好ましく、フェニル基又はN−メチルイミダゾリル基であることがより好ましい。
R6は、ハロゲン原子、又は、水素原子が1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキル基、アルキルオキシ基、アセチル基若しくはアセトアミド基であることが好ましく、ハロゲン原子又はアセトアミド基であることがより好ましく、フッ素原子又はアセトアミド基であることがさらに好ましい。
xは、1であることが好ましく、yは、2であることが好ましい。
上記の一般式(I)で示されるジアザスピロウレア誘導体(以下、ジアザスピロウレア誘導体(I))の薬理学的に許容される塩としては、例えば、硫酸、塩酸若しくはリン酸等の鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸若しくはベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
上記のジアザスピロウレア誘導体(I)の製造に使用する出発物質と試薬は、市販品をそのまま利用してもよいし、又は、公知の方法(国際公開第2007/007069号、米国特許第05451578号明細書、国際公開第2007/030061号)を参考にして化学合成することもできる。
上記のジアザスピロウレア誘導体(I)は、例えば、以下のスキーム1に示すように、ジアザスピロアミン誘導体(II)に対するアミド化工程又はスルホンアミド化工程を経ることにより製造することができる。
(スキーム1)
[式中、R1、R2及びR3並びにx及びyは、上記定義に同じ。]
(スキーム1)
アミド化工程は、以下のスキーム2に示すように、ジアザスピロアミン誘導体(II)に対する塩基存在下、酸クロリドとのアミド化反応、又は、塩基及び縮合剤存在下、カルボン酸との縮合反応により行うことができる。
(スキーム2)
[式中、R1、R2及びR4並びにx及びyは、上記定義に同じ。]
(スキーム2)
酸クロリドとのアミド化反応に用いる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル又は1,2−ジメトキシエタンが挙げられるが、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、アセトニトリル又はテトラヒドロフランが好ましく、ジクロロメタン又は1,2−ジクロロエタンがより好ましい。
酸クロリドとのアミド化反応に用いる酸クロリドの当量は、ジアザスピロアミン誘導体(II)に対して1〜10当量が好ましく、1〜3当量がより好ましく、1〜1.5当量がさらに好ましい。
酸クロリドとのアミド化反応に用いる塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン又はN−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられるが、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが好ましい。該塩基の当量は、アミン酸誘導体(II)に対して1〜100当量が好ましく、1〜10当量がより好ましい。
酸クロリドとのアミド化反応の反応温度は、−50〜100℃が好ましく、−20〜60℃がより好ましく、0〜40℃がさらに好ましい。また、酸クロリドとのアミド化反応の反応時間は、30分間〜24時間が好ましく、30分間〜12時間がより好ましく、30分間〜8時間がさらに好ましい。
酸クロリドとのアミド化反応におけるジアザスピロアミン誘導体(II)の反応開始時の濃度は、0.01〜100Mが好ましく、0.01〜10Mがより好ましく、0.1〜10Mがさらに好ましい。
縮合反応に用いる縮合剤としては、シクロヘキシルカルボジイミド、N−エチル−N‘−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩(BOP試薬)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾリウム−3−オキシドヘキサフルオロホスファート(HBTU)又はO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(HATU)が挙げられるが、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(HATU)が好ましい。
縮合反応に用いる溶媒としては、縮合剤としてO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(HATU)を用いる場合、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、ジエチルエーテル又はDMEが挙げられるが、N,N−ジメチルホルムアミド又は1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンが好ましく、N,N−ジメチルホルムアミドがより好ましい。
縮合反応に用いる縮合剤の当量は、ジアザスピロアミン誘導体(II)に対して1〜10当量が好ましく、1〜3当量がより好ましい。
縮合反応に用いるカルボン酸の当量は、ジアザスピロアミン誘導体(II)に対して1〜10当量が好ましく、1〜3当量がより好ましく、1〜1.5当量がさらに好ましい。
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン又はN−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられるが、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが好ましい。該塩基の当量は、ジアザスピロアミン誘導体(II)に対して1〜100当量が好ましく、1〜10当量がより好ましい。
縮合反応の反応温度は、−50〜100℃が好ましく、−20〜60℃がより好ましく、0〜40℃がさらに好ましい。また、縮合反応の反応時間は、30分間〜24時間が好ましく、30分間〜12時間がより好ましく、30分間〜8時間がさらに好ましい。
縮合反応におけるジアザスピロアミン誘導体(II)の反応開始時の濃度は、0.01〜100Mが好ましく、0.01〜10Mがより好ましく、0.1〜3Mがさらに好ましい。
スルホンアミド化工程は、以下のスキーム3に示すように、ジアザスピロアミン誘導体(II)に対する塩基存在下、スルホニルクロリドとのスルホンアミド化反応により行うことができる。
(スキーム3)
[式中、R1、R2及びR5並びにx及びyは、上記定義に同じ。]
(スキーム3)
スルホニルクロリドとのスルホンアミド化反応に用いる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル又は1,2−ジメトキシエタンが挙げられるが、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、アセトニトリル又はテトラヒドロフランが好ましく、ジクロロメタン又は1,2−ジクロロエタンがより好ましい。
スルホンアミド化反応に用いるスルホニルクロリドの当量は、ジアザスピロアミン誘導体(II)に対して1〜10当量が好ましく、1〜3当量がより好ましく、1〜1.5当量がさらに好ましい。
スルホニルクロリドとのスルホンアミド化反応に用いる塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン又はN−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられるが、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが好ましい。該塩基の当量は、シアザスピロアミン誘導体(II)に対して1〜100当量が好ましく、1〜10当量がより好ましい。
スルホニルクロリドとのスルホンアミド化反応の反応温度は、−50〜100℃が好ましく、−20〜60℃がより好ましく、0〜40℃がさらに好ましい。また、スルホニルクロリドとのスルホンアミド化反応の反応時間は、30分間〜24時間が好ましく、30分間〜12時間がより好ましく、30分間〜8時間がさらに好ましい。
スルホニルクロリドとのスルホンアミド化反応におけるジアザスピロアミン誘導体(II)の反応開始時の濃度は、0.01〜100Mが好ましく、0.01〜10Mがより好ましく、0.1〜10Mがさらに好ましい。
ジアザスピロアミン誘導体(II)は、例えば以下のスキーム4に示すように、保護ジアザスピロアミン誘導体(III)に対するウレア化工程、続く保護ジアザスピロウレア誘導体(IV)に対する脱保護工程を経ることにより製造することができる。
(スキーム4)
[式中、Pは保護基を表す。R1及びR2並びにx及びyは、上記定義に同じ。]
(スキーム4)
ウレア化工程は、スキーム4に示すように、保護ジアザスピロアミン誘導体(III)に対する塩基存在下、イソシアナートとのウレア化反応、又は、塩基存在下、ウレア化剤及びアニリンとのウレア化反応により行うことができる。
イソシアナートとのウレア化反応に用いる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル又は1,2−ジメトキシエタンが挙げられるが、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、アセトニトリル又はテトラヒドロフランが好ましく、ジクロロメタン又は1,2−ジクロロエタンがより好ましい。
イソシアナートとのウレア化反応に用いるイソシアナートの当量は、保護ジアザスピロアミン誘導体(III)に対して1〜10当量が好ましく、1〜3当量がより好ましく、1〜1.5当量がさらに好ましい。
イソシアナートとのウレア化反応に用いる塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン又はN−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられるが、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが好ましい。該塩基の当量は、保護ジアザスピロアミン誘導体(III)に対して1〜100当量が好ましく、1〜10当量がより好ましい。
イソシアナートとのウレア化反応における反応温度は、−50〜100℃が好ましく、−20〜60℃がより好ましく、0〜40℃がさらに好ましい。また、イソシアナートとのウレア化反応における反応時間は、30分間〜24時間が好ましく、30分間〜12時間がより好ましく、30分間〜8時間がさらに好ましい。
イソシアナートとのウレア化反応における保護ジアザスピロアミン誘導体(III)の反応開始時の濃度は、0.01〜100Mが好ましく、0.01〜10Mがより好ましく、0.1〜10Mがさらに好ましい。
ウレア化剤及びアニリンとのウレア化反応に用いる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル又は1,2−ジメトキシエタン等が挙げられるが、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフランが好ましく、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタンがより好ましい。
ウレア化剤及びアニリンとのウレア化反応に用いるウレア化剤は、N,N−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、4−クロロ蟻酸フェニル又は4−ニトロ蟻酸フェニルが挙げられるが、4−クロロ蟻酸フェニル又は4−ニトロ蟻酸フェニルが好ましい。
ウレア化剤及びアニリンとのウレア化反応に用いるウレア化剤の当量は、保護ジアザスピロアミン誘導体(III)に対して1〜10当量が好ましく、1〜3当量がより好ましく、1〜1.5当量がさらに好ましい。
ウレア化剤及びアニリンとのウレア化反応に用いるアニリンの当量は、保護ジアザスピロアミン誘導体(III)に対して1〜10当量が好ましく、1〜3当量がより好ましく、1〜1.5当量がさらに好ましい。
ウレア化剤及びアニリンとのウレア化反応に用いる塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン又はN−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられるが、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが好ましい。該塩基の当量は、保護ジアザスピロアミン誘導体(III)に対して1〜100当量が好ましく、1〜10当量がより好ましい。
ウレア化剤及びアニリンとのウレア化反応における反応温度は、−50〜100℃が好ましく、−20〜60℃がより好ましく、0〜40℃がさらに好ましい。また、ウレア化剤及びアニリンとのウレア化反応における反応時間は、30分間〜24時間が好ましく、30分間〜12時間がより好ましく、30分間〜8時間がさらに好ましい。
ウレア化剤及びアニリンとのウレア化反応における保護ジアザスピロアミン誘導体(III)の反応開始時の濃度は、0.01〜100Mが好ましく、0.01〜10Mがより好ましく、0.1〜10Mがさらに好ましい。
保護ジアザスピロアミン誘導体(III)の脱保護工程は公知文献(Greenら、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、John Wiley & Sons, Inc.、1999年及びその引用文献)記載の方法によってすることができる。例えば、保護ジアザスピロアミン誘導体(III)の保護基がtert−ブトキシカルボニル基である場合には、酸を作用させることで保護基を除去して、ジアザスピロアミン誘導体(II)に導くことができる。
また、ジアザスピロウレア誘導体(I)は、スキーム5に示すように、保護ジアザスピロアミン誘導体(III)を出発物質にして、上記アミド化工程又はスルホンアミド化工程と同様の方法で置換基R3を導入して中間体(V)を得、引き続き上記脱保護工程と同様の方法でアミン中間体(VI)を得て、上記ウレア化工程と同様の方法を行なうことによっても製造できる。
(スキーム5)
[式中、R1、R2及びR3、x及びy並びにPは、上記定義に同じ。]
(スキーム5)
保護ジアザスピロアミン誘導体(III)は、市販品をそのまま利用してもよいし、又は、公知の方法により製造しても構わない。
例えば、保護ジアザスピロアミン誘導体(III)のうち、2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン誘導体は、特許文献(国際公開第2007/007069号)を参考にして製造することができる。
また、3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン誘導体は、特許文献(US05451578)を参考にして製造することができる。
また、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン誘導体は、特許文献(国際公開第2007/030061号)を参考にして製造することができる。
以上のようにして得られる上記のジアザスピロウレア誘導体(I)若しくはその薬理学的に許容される塩又は上記のジアザスピロウレア誘導体(I)の製造に用いる中間体、原料化合物若しくは試薬は、必要に応じて、抽出、蒸留、クロマトグラフィー又は再結晶等の方法で単離精製しても構わない。
また、本発明の医薬は、上記のジアザスピロウレア誘導体(I)又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴としており、sEH阻害剤として高血圧をはじめとする循環器疾患の治療薬及び予防薬として好適に使用できる。
「sEH阻害剤」とは、EETsの加水分解を触媒するsEHの作用を阻害する化合物、すなわち、sEH阻害活性を示す化合物又は該化合物を有効成分として含有する組成物を意味する。
sEH阻害剤が示すsEH阻害活性は、例えば、ヒト由来のsEHと、その基質であるEETsとをsEH阻害剤の存在下で反応させ、産生されるDHETの量を対照と比較することで測定することができる。また、市販の測定キット(Soluble Epoxide Hydrolase Inhibitor Screening Assay Kit;Cayman社)を用いるか、公知文献(Analytical Biochemistry、2005年、第343巻、p.66−75等)に記載の方法によっても、sEH阻害剤の活性を測定することができる。
さらに、ラセミ性4−ニトロフェニル−トランス−2,3−エポキシ−3−フェニルプロピルカーボネートを基質として用いて、酵素(0.24μMのヒトsEH)を、基質(40μM)導入の前に、リン酸ナトリウム緩衝液(0.1M、pH7.4)中にてsEH阻害剤とともに30℃で5分間インキュベートし、405nmの4−ニトロフェノラート陰イオンの出現を30℃で1分間測定(Spectramax 200;Molecular Devices社)するか、又は、シアノ(6−メトキシ−ナフタレン−2−イル)メチルトランス−[(3−フェニルオキシラン−2−イル)メチル]カーボネートを基質として用いて、酵素(0.96nMのヒトsEH)を、基質(5μM)導入の前に、sEH阻害剤とともにBisTris−HCl緩衝液(25mM、pH7.0、0.1mg/mLのBSAを含む)中にて30℃で5分間インキュベートし、6−メトキシ−2−ナフトアルデヒドの出現をモニターすることによっても、sEH阻害剤のsEH阻害活性を測定することができる。
上記のジアザスピロウレア誘導体(I)又はその薬理学的に許容される塩は、sEH阻害活性を示すので、sEHの活性化に伴うEETsの減少に起因する疾患である高血圧をはじめとする循環器疾患の治療又は予防に有効である。
上記のジアザスピロウレア誘導体(I)又はその薬理学的に許容される塩の高血圧に対する治療効果は、動物モデルを用いて評価することができる。そのような動物モデルとしては、例えば、アンジオテンシンII誘発性高血圧モデル、SHRモデル、食塩感受性高血圧発症モデルが挙げられる。
上記のジアザスピロウレア誘導体(I)又はその薬理学的に許容される塩は、生体内のsEHに対して強い抑制作用を示し、加えて、動物試験において高血圧に対し治療効果を示す生理活性物質であるため、医薬品又は農薬等の有効成分として用いることができる。
上記のジアザスピロウレア誘導体(I)又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬は、哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒト)、特にヒトに対して投与した場合に、sEHに対して強い抑制作用を示し、高血圧に対し優れた治療効果を発揮できる。
上記のジアザスピロウレア誘導体(I)又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する治療薬又は予防薬は、そのまま粉末剤として、又は、適当な剤形の医薬組成物として、哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒト)に対して経口的又は非経口的(例えば、経皮投与、静脈投与、直腸内投与、吸入投与、点鼻投与又は点眼投与)に投与することができる。
哺乳動物への投与のための剤形としては、例えば、錠剤、散剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、注射剤、乳剤、懸濁剤若しくは坐剤又は公知の持続型製剤が挙げられる。これら剤形は、公知の方法によって製造することができ、製剤分野において一般的に用いられる担体を含有するものである。そのような担体としては、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤(液状製剤における溶剤)、溶解補助剤、懸濁化剤又は無痛化剤が挙げられる。また必要に応じて、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤又は湿潤剤等の添加物を用いても構わない。
賦形剤としては、例えば、乳糖、D−マンニトール、澱粉、ショ糖、コーンスターチ、結晶セルロース又は軽質無水ケイ酸が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク又はコロイドシリカが挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、澱粉、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース又はカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、澱粉、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム又はL−ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油又はトウモロコシ油が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム又はクエン酸ナトリウムが挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム若しくはモノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤又はポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールが挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、塩化ナトリウム、D−ソルビトール又はD−マンニトールが挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩又はクエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸又はソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩又はアスコルビン酸が挙げられる。
上記の医薬は、ジアザスピロウレア誘導体(I)又はその薬理学的に許容される塩を0.001〜99重量%含有することが好ましく、0.01〜99重量%含有することがより好ましい。ジアザスピロウレア誘導体(I)又はその薬理学的に許容される塩の有効投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質又は重篤度によっても異なるが、通常成人1日当り1〜1000mgを、好ましくは1〜300mgを、1回又は数回に分けて投与することができる。
なお上記の医薬は、単独で投与してもよいが、疾患の治療効果、予防効果の補完若しくは増強又は投与量の低減のために、他の薬剤と配合するか、他の薬剤と併用して使用することもできる。
配合又は併用し得る他の薬剤としては、例えば、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤又は悪液質改善剤(以下、併用薬剤)が挙げられる。
上記の医薬を併用薬剤と併用して使用する場合には、上記の医薬及び併用薬剤の投与時期は特に限定されず、これらを投与対象に対して同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与しても構わない。また、併用薬剤は低分子化合物であってもよいし、高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体又はワクチン等であっても構わない。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として、適宜選択することができる。
上記の医薬を併用薬剤と配合して使用する場合には、上記の医薬と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状又は組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合には、ジアザスピロウレア誘導体(I)又はその薬理学的に許容される塩に対し、併用薬剤を0.01〜99.99の配合比で用いればよい。
糖尿病治療剤としては、例えば、ウシ若しくはブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤、大腸菌若しくは酵母を用いて遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤、インスリン亜鉛、プロタミンインスリン亜鉛、インスリンのフラグメント若しくは誘導体等のインスリン製剤、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン若しくはそのマレイン酸塩等のインスリン抵抗性改善剤、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール若しくはエミグリテート等のα−グルコシダーゼ阻害剤、フェンホルミン、メトホルミン若しくはブホルミン等のビグアナイド剤、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド若しくはそのカルシウム塩水和物等のインスリン分泌促進剤、プラムリンチド等のアミリンアゴニスト、バナジン酸等のホスホチロシンホスファターゼ阻害剤、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン等のDPP−IV阻害剤、エクセナチド、リラグルチド等のGLP−1様作用物質、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−6−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤又はSGLUT阻害剤が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット若しくはフィダレスタット等のアルドース還元酵素阻害剤、NGF、NT−3若しくはBDNF等の神経栄養因子、神経栄養因子産生・分泌促進剤、PKC阻害剤、AGE阻害剤、チオクト酸等の活性酸素消去剤又はチアプリド若しくはメキシレチン等の脳血管拡張剤が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、リパンチル、セリバスタチン若しくはイタバスタチン等のHMG−CoA還元酵素阻害剤、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート若しくはテオフィブラート等のフィブラート系化合物、スクアレン合成酵素阻害剤、アバシマイブ若しくはエフルシマイブ等のACAT阻害剤、コレスチラミン等の陰イオン交換樹脂、プロブコール、ニコモール若しくはニセリトロール等のニコチン酸系薬剤又はイコサペント酸エチル、ソイステロール若しくはガンマオリザノール等の植物ステロールが挙げられる。
降圧剤としては、例えば、カプトプリル、エナラプリル若しくはデラプリル等のアンジオテンシン変換酵素阻害剤、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン若しくはタソサルタン等のアンジオテンシンII拮抗剤、マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン若しくはエホニジピン等のカルシウム拮抗剤、レブクロマカリム等のカリウムチャンネル開口剤、クロニジン又はアリスキレンが挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン若しくはクロベンゾレックス等の中枢性抗肥満剤、オルリスタット等の膵リパーゼ阻害剤、β3アゴニスト、レプチン若しくはCNTF(毛様体神経栄養因子)等のペプチド性食欲抑制剤又はリンチトリプト等のコレシストキニンアゴニストが挙げられる。
利尿剤としては、例えば、サリチル酸ナトリウムテオブロミン若しくはサリチル酸カルシウムテオブロミン等のキサンチン誘導体、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド若しくはメチクロチアジド等のチアジド系製剤、スピロノラクトン若しくはトリアムテレン等の抗アルドステロン製剤、アセタゾラミド等の炭酸脱水酵素阻害剤、クロルタリドン、メフルシド若しくはインダパミド等のクロルベンゼンスルホンアミド系製剤、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド又はフロセミドが挙げられる。
化学療法剤としては、例えば、サイクロフォスファミド若しくはイフォスファミド等のアルキル化剤、メソトレキセート若しくは5−フルオロウラシル等の代謝拮抗剤、マイトマイシン若しくはアドリアマイシン等の抗癌性抗生物質、ビンクリスチン、ビンデシン若しくはタキソール等の植物由来抗癌剤、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチン又はエトポキシド等が挙げられる。
免疫療法剤としては、例えば、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン、インターフェロン、インターロイキン(IL)、顆粒球コロニー刺激因子又はエリスロポエチン等が挙げられる。
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム若しくはダルテパリンナトリウム等のヘパリン、ワルファリンカリウム等のワルファリン、アルガトロバン等の抗トロンビン薬、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ若しくはパミテプラーゼ等の血栓溶解薬又は塩酸チクロピジン、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム若しくは塩酸サルポグレラート等の血小板凝集抑制剤が挙げられる。
悪液質改善剤としては、例えば、インドメタシン若しくはジクロフェナック等のシクロオキシゲナーゼ阻害剤、メゲステロールアセテート等のプロゲステロン誘導体、デキサメサゾン等の糖質ステロイド、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤若しくはエイコサペンタエン酸等の脂肪代謝改善剤、成長ホルモン、IGF−1又は悪液質を誘導する因子であるTNF−α、LIF、IL−6若しくはオンコスタチンMに対する抗体が挙げられる。
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
(実施例1)
2−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド(以下、実施例化合物1)の合成:
〔ステップ1〕
1−tert−ブチル 4−エチル 4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシラート(参考例化合物1)の合成:
アルゴン条件下、ジイソプロピルアミン(2.44mL、17.1mmol)のテトラヒドロフラン溶液(30mL)を−78℃に冷却し、n−ブチルリチウム(10.9mL、17.1mmol、1.57規定n−ヘキサン溶液)を滴下して30分撹拌した。反応溶液中に1−tert−ブチル 4−エチルピペリジン−1,4−ジカルボキシラート(4.0g、15.5mmol)のテトラヒドロフラン溶液(15mL)を滴下して1時間撹拌した。反応溶液にブロモ酢酸メチル(2.24mL、24.3mmol)を加えて、1時間撹拌し、室温まで昇温して18時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、参考例化合物1を817mg(16%)得た。
2−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド(以下、実施例化合物1)の合成:
〔ステップ1〕
1−tert−ブチル 4−エチル 4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシラート(参考例化合物1)の合成:
アルゴン条件下、ジイソプロピルアミン(2.44mL、17.1mmol)のテトラヒドロフラン溶液(30mL)を−78℃に冷却し、n−ブチルリチウム(10.9mL、17.1mmol、1.57規定n−ヘキサン溶液)を滴下して30分撹拌した。反応溶液中に1−tert−ブチル 4−エチルピペリジン−1,4−ジカルボキシラート(4.0g、15.5mmol)のテトラヒドロフラン溶液(15mL)を滴下して1時間撹拌した。反応溶液にブロモ酢酸メチル(2.24mL、24.3mmol)を加えて、1時間撹拌し、室温まで昇温して18時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、参考例化合物1を817mg(16%)得た。
〔ステップ2〕
tert−ブチル 2−ベンジル−1,3−ジオキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(参考例化合物2)の合成:
1−tert−ブチル 4−エチル 4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシラート(参考例化合物1)(817mg、2.48mmol)をベンジルアミン(2.7mL、24.8mmol)に溶解し、160℃で18時間撹拌した。反応溶液に3規定塩酸を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、参考例化合物2を512mg(58%)得た。
tert−ブチル 2−ベンジル−1,3−ジオキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(参考例化合物2)の合成:
1−tert−ブチル 4−エチル 4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシラート(参考例化合物1)(817mg、2.48mmol)をベンジルアミン(2.7mL、24.8mmol)に溶解し、160℃で18時間撹拌した。反応溶液に3規定塩酸を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、参考例化合物2を512mg(58%)得た。
〔ステップ3〕
2−ベンジル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1,3−ジオン(参考例化合物3)の合成:
tert−ブチル 2−ベンジル−1,3−ジオキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(参考例化合物2)(512mg、1.43mmol)のメタノール(4mL)溶液に、塩化水素/メタノール溶液(6mL)を加えて、室温で4時間撹拌した。反応溶液を1規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンにて抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、参考例化合物3を325mg(88%)得た。
2−ベンジル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1,3−ジオン(参考例化合物3)の合成:
tert−ブチル 2−ベンジル−1,3−ジオキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(参考例化合物2)(512mg、1.43mmol)のメタノール(4mL)溶液に、塩化水素/メタノール溶液(6mL)を加えて、室温で4時間撹拌した。反応溶液を1規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンにて抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、参考例化合物3を325mg(88%)得た。
〔ステップ4〕
2−ベンジル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン(参考例化合物4)の合成:
2−ベンジル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1,3−ジオン(参考例化合物3)(280mg、1.084mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、水素化リチウムアルミニウム(206mg、5.42mmol)を加えて、室温で4時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、参考例化合物4を218mg(87%)得た。
2−ベンジル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン(参考例化合物4)の合成:
2−ベンジル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1,3−ジオン(参考例化合物3)(280mg、1.084mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、水素化リチウムアルミニウム(206mg、5.42mmol)を加えて、室温で4時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、参考例化合物4を218mg(87%)得た。
〔ステップ5〕
2−ベンジル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド(参考例化合物5)の合成:
2−ベンジル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン(参考例化合物4)(48mg、0.21mmol)、4−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート(35.7μL、0.25mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(90μL、0.52mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、参考例化合物5を54mg(62%)得た。
2−ベンジル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド(参考例化合物5)の合成:
2−ベンジル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン(参考例化合物4)(48mg、0.21mmol)、4−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート(35.7μL、0.25mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(90μL、0.52mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、参考例化合物5を54mg(62%)得た。
〔ステップ6〕
N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド(参考例化合物6)の合成:
2−ベンジル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド(参考例化合物5)(57mg、0.013mmol)をメタノール(3mL)に溶解し、10%水酸化パラジウム/炭素(25mg)を加えて、水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、参考例化合物6を44mg(100%)得た。
N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド(参考例化合物6)の合成:
2−ベンジル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド(参考例化合物5)(57mg、0.013mmol)をメタノール(3mL)に溶解し、10%水酸化パラジウム/炭素(25mg)を加えて、水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、参考例化合物6を44mg(100%)得た。
〔ステップ7〕
2−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド(実施例化合物1)の合成:
N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド(参考例化合物6)(44mg、0.013mmol)、2,6−ジフルオロベンゾイルクロリド(8.45μL、0.067mmol)のジクロロメタン(0.5mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(16.1μL、0.092mmol)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、実施例化合物1を27mg(95%)得た。
2−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド(実施例化合物1)の合成:
N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド(参考例化合物6)(44mg、0.013mmol)、2,6−ジフルオロベンゾイルクロリド(8.45μL、0.067mmol)のジクロロメタン(0.5mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(16.1μL、0.092mmol)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、実施例化合物1を27mg(95%)得た。
(実施例2)
2−(フェニルスルホニル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド(以下、実施例化合物2)の合成:
ベンゼンスルホニルクロリド(8.66μL、0.067mmol)を用いて実施例1〔ステップ7〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物2を24mg(83%)得た。
2−(フェニルスルホニル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド(以下、実施例化合物2)の合成:
ベンゼンスルホニルクロリド(8.66μL、0.067mmol)を用いて実施例1〔ステップ7〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物2を24mg(83%)得た。
(実施例3)
9−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボキサミド(以下、実施例化合物3)の合成:
〔ステップ1〕
ジエチル 2,2’−(1−ベンジルピペリジン−4,4−ジイル)ジアセタート(参考例化合物7)の合成:
1−ベンジル−4−ピペリドン(10g、53mmol)、シアノ酢酸エチル(11.3mL、106mmol)を飽和アンモニア−エタノール(30mL)溶液に溶解し、0℃で16時間静置した。反応溶液をろ過し、得られた固体を50%濃硫酸水溶液(45mL)に溶解し、3日間加熱還流した。反応溶液を濃縮した後、エタノールで3回共沸し、残留物にエタノール(50mL)を加えて、20時間加熱還流した。反応溶液に炭酸ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、参考例化合物7を9.46g(52%)得た。
9−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボキサミド(以下、実施例化合物3)の合成:
〔ステップ1〕
ジエチル 2,2’−(1−ベンジルピペリジン−4,4−ジイル)ジアセタート(参考例化合物7)の合成:
1−ベンジル−4−ピペリドン(10g、53mmol)、シアノ酢酸エチル(11.3mL、106mmol)を飽和アンモニア−エタノール(30mL)溶液に溶解し、0℃で16時間静置した。反応溶液をろ過し、得られた固体を50%濃硫酸水溶液(45mL)に溶解し、3日間加熱還流した。反応溶液を濃縮した後、エタノールで3回共沸し、残留物にエタノール(50mL)を加えて、20時間加熱還流した。反応溶液に炭酸ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、参考例化合物7を9.46g(52%)得た。
〔ステップ2〕
2,2’−(1−ベンジルピペリジン−4,4−ジイル)ジエタノール(参考例化合物8)の合成:
水素化リチウムアルミニウム(2.1g、55mmol)のジエチルエーテル(200mL)溶液にジエチル 2,2’−(1−ベンジルピペリジン−4,4−ジイル)ジアセタート(参考例化合物7)(12.2g、35mmol)のジエチルエーテル溶液(25mL)を−30℃で滴下後、室温で16時間撹拌した。反応溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて、セライトろ過した。ろ液をジエチルエーテルにて抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、参考例化合物8を8.02g(76%)得た。
2,2’−(1−ベンジルピペリジン−4,4−ジイル)ジエタノール(参考例化合物8)の合成:
水素化リチウムアルミニウム(2.1g、55mmol)のジエチルエーテル(200mL)溶液にジエチル 2,2’−(1−ベンジルピペリジン−4,4−ジイル)ジアセタート(参考例化合物7)(12.2g、35mmol)のジエチルエーテル溶液(25mL)を−30℃で滴下後、室温で16時間撹拌した。反応溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて、セライトろ過した。ろ液をジエチルエーテルにて抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、参考例化合物8を8.02g(76%)得た。
〔ステップ3〕
tert−ブチル 4,4−ビス(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(参考例化合物9)の合成:
2,2’−(1−ベンジルピペリジン−4,4−ジイル)ジエタノール(参考例化合物8)(415mg、1.58mmol)、tert−ブチルジカーボネート(344mg、1.58mmol)のメタノール(12mL)溶液に、10%水酸化パラジウム/炭素(45mg、0.315mmol)を加えて、水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過、メタノールで洗浄し、ろ液を濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、参考例化合物9を431mg(100%)得た。
tert−ブチル 4,4−ビス(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(参考例化合物9)の合成:
2,2’−(1−ベンジルピペリジン−4,4−ジイル)ジエタノール(参考例化合物8)(415mg、1.58mmol)、tert−ブチルジカーボネート(344mg、1.58mmol)のメタノール(12mL)溶液に、10%水酸化パラジウム/炭素(45mg、0.315mmol)を加えて、水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過、メタノールで洗浄し、ろ液を濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、参考例化合物9を431mg(100%)得た。
〔ステップ4〕
tert−ブチル 4,4−ビス(2−((メチルスルホニル)オキシ)エチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(参考例化合物10)の合成:
tert−ブチル 4,4−ビス(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(参考例化合物9)(431mg、1.58mmol)、塩化メタンスルホニル(0.27mL、3.47mmol)のジクロロメタン(7mL)溶液に、トリエチルアミン(0.6mL、4.34mmol)を加えて、−20℃で2時間撹拌した。反応溶液に1規定塩酸水溶液を加えて、ジクロロメタンにて抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、参考例化合物10を677mg(100%)得た。
tert−ブチル 4,4−ビス(2−((メチルスルホニル)オキシ)エチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(参考例化合物10)の合成:
tert−ブチル 4,4−ビス(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(参考例化合物9)(431mg、1.58mmol)、塩化メタンスルホニル(0.27mL、3.47mmol)のジクロロメタン(7mL)溶液に、トリエチルアミン(0.6mL、4.34mmol)を加えて、−20℃で2時間撹拌した。反応溶液に1規定塩酸水溶液を加えて、ジクロロメタンにて抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、参考例化合物10を677mg(100%)得た。
〔ステップ5〕
tert−ブチル 9−ベンジル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボキシラート(参考例化合物11)の合成:
tert−ブチル 4,4−ビス(2−(メチルスルホニルオキシ)エチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(参考例化合物10)(300mg、0.70mmol)、をベンジルアミン(0.38mL、3.49mmol)に溶解し、80℃で16時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、クロロホルムにて抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、参考例化合物11を181mg(75%)得た。
tert−ブチル 9−ベンジル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボキシラート(参考例化合物11)の合成:
tert−ブチル 4,4−ビス(2−(メチルスルホニルオキシ)エチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(参考例化合物10)(300mg、0.70mmol)、をベンジルアミン(0.38mL、3.49mmol)に溶解し、80℃で16時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、クロロホルムにて抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、参考例化合物11を181mg(75%)得た。
〔ステップ6〕
(9−ベンジル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−イル)(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン(参考例化合物12)の合成:
tert−ブチル 9−ベンジル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボキシラート(参考例化合物11)(181mg、0.53mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、塩化水素/メタノール溶液(5mL)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、濃縮物をそのまま次反応に用いた。濃縮物および2,6−ジフルオロベンゾイルクロリド(66.1μL、0.53mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、トリエチルアミン(0.11mL、0.79mmol)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンにて抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、参考例化合物12を153mg(91%)得た。
(9−ベンジル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−イル)(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン(参考例化合物12)の合成:
tert−ブチル 9−ベンジル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボキシラート(参考例化合物11)(181mg、0.53mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、塩化水素/メタノール溶液(5mL)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、濃縮物をそのまま次反応に用いた。濃縮物および2,6−ジフルオロベンゾイルクロリド(66.1μL、0.53mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、トリエチルアミン(0.11mL、0.79mmol)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンにて抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、参考例化合物12を153mg(91%)得た。
〔ステップ7〕
9−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボキサミド(実施例化合物3)の合成:
(9−ベンジル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−イル)(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン(参考例化合物12)(153mg、0.39mmol)をメタノール(4mL)に溶解し、10%水酸化パラジウム/炭素(51mg)を加えて、水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応溶液をセライトにてろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、そのまま次反応に用いた。濃縮物(30mg、0.11mmol)および4−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート(16.1μL、0.11mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(28.0μL、0.16mmol)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンにて抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、実施例化合物3を43mg(88%)得た。
9−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボキサミド(実施例化合物3)の合成:
(9−ベンジル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−イル)(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン(参考例化合物12)(153mg、0.39mmol)をメタノール(4mL)に溶解し、10%水酸化パラジウム/炭素(51mg)を加えて、水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応溶液をセライトにてろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、そのまま次反応に用いた。濃縮物(30mg、0.11mmol)および4−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート(16.1μL、0.11mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(28.0μL、0.16mmol)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンにて抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、実施例化合物3を43mg(88%)得た。
(実施例4)
N−(4−クロロフェニル)−9−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボキサミド(以下、実施例化合物4)の合成:
4−クロロフェニルイソシアナート(11.5mg、0.068mmol)を用いて実施例3〔ステップ7〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物4を24mg(80%)得た。
N−(4−クロロフェニル)−9−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボキサミド(以下、実施例化合物4)の合成:
4−クロロフェニルイソシアナート(11.5mg、0.068mmol)を用いて実施例3〔ステップ7〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物4を24mg(80%)得た。
(実施例5)
8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物5)の合成:
〔ステップ1〕
(2−ベンジル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン(参考例化合物13)の合成:
2−ベンジル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン(参考例化合物4)(120mg、0.52mmol)、2,6−ジフルオロベンゾイルクロリド(76μL、0.6mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(145μL、1.04mmol)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、参考例化合物13を147mg(76%)得た。
8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物5)の合成:
〔ステップ1〕
(2−ベンジル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン(参考例化合物13)の合成:
2−ベンジル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン(参考例化合物4)(120mg、0.52mmol)、2,6−ジフルオロベンゾイルクロリド(76μL、0.6mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(145μL、1.04mmol)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、参考例化合物13を147mg(76%)得た。
〔ステップ2〕
(2,6−ジフルオロフェニル)(2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)メタノン(参考例化合物14)の合成:
(2−ベンジル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン(参考例化合物13)(147mg、0.04mmol)をメタノール(3mL)に溶解し、10%水酸化パラジウム/炭素(45mg)を加えて、水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、参考例化合物14を111mg(100%)得た。
(2,6−ジフルオロフェニル)(2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)メタノン(参考例化合物14)の合成:
(2−ベンジル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン(参考例化合物13)(147mg、0.04mmol)をメタノール(3mL)に溶解し、10%水酸化パラジウム/炭素(45mg)を加えて、水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、参考例化合物14を111mg(100%)得た。
〔ステップ3〕
8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(実施例化合物5)の合成:
(2,6−ジフルオロフェニル)(2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)メタノン(参考例化合物14)(50mg、0.18mmol)、4−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート(40mg、0.21mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.29mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、実施例化合物5を47mg(56%)得た。
8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(実施例化合物5)の合成:
(2,6−ジフルオロフェニル)(2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)メタノン(参考例化合物14)(50mg、0.18mmol)、4−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート(40mg、0.21mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.29mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、実施例化合物5を47mg(56%)得た。
(実施例6)
2−ベンゾイル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド(以下、実施例化合物6)の合成:
ベンゾイルクロリド(16μL、0.13mmol)を用いて実施例1〔ステップ7〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物6を42mg(80%)得た。
2−ベンゾイル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド(以下、実施例化合物6)の合成:
ベンゾイルクロリド(16μL、0.13mmol)を用いて実施例1〔ステップ7〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物6を42mg(80%)得た。
(実施例7)
2−ピコリノイル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド(以下、実施例化合物7)の合成:
ピコリン酸(18mg、0.15mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(56mg、0.15mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(26μL、0.15mmol)、N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド(参考例化合物6)(40mg、0.12mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、実施例化合物7を20mg(38%)得た。
2−ピコリノイル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド(以下、実施例化合物7)の合成:
ピコリン酸(18mg、0.15mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(56mg、0.15mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(26μL、0.15mmol)、N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド(参考例化合物6)(40mg、0.12mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、実施例化合物7を20mg(38%)得た。
(実施例8)
2−ニコチノイル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド(以下、実施例化合物8)の合成:
ニコチン酸(18mg、0.15mmol)を用いて実施例7と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物8を10mg(19%)得た。
2−ニコチノイル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド(以下、実施例化合物8)の合成:
ニコチン酸(18mg、0.15mmol)を用いて実施例7と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物8を10mg(19%)得た。
(実施例9)
2−イソニコチノイル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド(以下、実施例化合物9)の合成:
イソニコチン酸(18mg、0.15mmol)を用いて実施例7と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物9を10mg(19%)得た。
2−イソニコチノイル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド(以下、実施例化合物9)の合成:
イソニコチン酸(18mg、0.15mmol)を用いて実施例7と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物9を10mg(19%)得た。
(実施例10)
2−(メチルスルホニル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド(以下、実施例化合物10)の合成:
塩化メタンスルホニル(11μL、0.13mmol)を用いて実施例1〔ステップ7〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物10を45mg(91%)得た。
2−(メチルスルホニル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド(以下、実施例化合物10)の合成:
塩化メタンスルホニル(11μL、0.13mmol)を用いて実施例1〔ステップ7〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物10を45mg(91%)得た。
(実施例11)
N−(4−シアノフェニル)−8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物11)の合成:
4−シアノフェニルイソシアナート(9.3mg、0.065mmol)を用い、実施例5〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、実施例化合物11を3.6mg(16%)得た。
N−(4−シアノフェニル)−8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物11)の合成:
4−シアノフェニルイソシアナート(9.3mg、0.065mmol)を用い、実施例5〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、実施例化合物11を3.6mg(16%)得た。
(実施例12)
8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−メトキシフェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物12)の合成:
4−メトキシフェニルイソシアナート(9.6mg、0.064mmol)を用い、実施例5〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、実施例化合物12を15mg(65%)得た。
8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−メトキシフェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物12)の合成:
4−メトキシフェニルイソシアナート(9.6mg、0.064mmol)を用い、実施例5〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、実施例化合物12を15mg(65%)得た。
(実施例13)
N−(4−アセチルフェニル)−8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物13)の合成:
4−アセチルフェニルイソシアナート(9.3mg、0.064mmol)を用い、実施例5〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、実施例化合物13を8.7mg(38%)得た。
N−(4−アセチルフェニル)−8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物13)の合成:
4−アセチルフェニルイソシアナート(9.3mg、0.064mmol)を用い、実施例5〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、実施例化合物13を8.7mg(38%)得た。
(実施例14)
N−(4−(tert−ブチル)フェニル)−8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物14)の合成:
4−(tert−ブチル)フェニルイソシアナート(11mg、0.064mmol)を用い、実施例5〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、実施例化合物14を6.7mg(27%)得た。
N−(4−(tert−ブチル)フェニル)−8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物14)の合成:
4−(tert−ブチル)フェニルイソシアナート(11mg、0.064mmol)を用い、実施例5〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、実施例化合物14を6.7mg(27%)得た。
(実施例15)
8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−(メチルチオ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物15)の合成:
4−(メチルチオ)フェニルイソシアナート(71mg、0.43mmol)を用い、実施例5〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、実施例化合物15を130mg(82%)得た。
8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−(メチルチオ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物15)の合成:
4−(メチルチオ)フェニルイソシアナート(71mg、0.43mmol)を用い、実施例5〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、実施例化合物15を130mg(82%)得た。
(実施例16)
8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物16)の合成:
(2,6−ジフルオロフェニル)(2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)メタノン(参考例化合物14)(100mg、0.36mmol)、4−トリフルオロメトキシフェニルイソシアナート(91mg、0.45mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(100μL、0.58mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、実施例化合物16を120mg(66%)得た。
8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物16)の合成:
(2,6−ジフルオロフェニル)(2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)メタノン(参考例化合物14)(100mg、0.36mmol)、4−トリフルオロメトキシフェニルイソシアナート(91mg、0.45mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(100μL、0.58mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、実施例化合物16を120mg(66%)得た。
(実施例17)
8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物17)の合成:
3−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート(16mg、0.087mmol)を用い、実施例5〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、実施例化合物17を17mg(77%)得た。
8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物17)の合成:
3−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート(16mg、0.087mmol)を用い、実施例5〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、実施例化合物17を17mg(77%)得た。
(実施例18)
N−(4−クロロフェニル)−8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物18)の合成:
4−クロロフェニルイソシアナート(14mg、0.091mmol)を用い、実施例5〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、実施例化合物18を19mg(71%)得た。
N−(4−クロロフェニル)−8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物18)の合成:
4−クロロフェニルイソシアナート(14mg、0.091mmol)を用い、実施例5〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、実施例化合物18を19mg(71%)得た。
(実施例19)
N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物19)の合成:
4−ニトロフェニルクロロホルマート(36mg、0.18mmol)のジクロロメタン(0.50mL)溶液に、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(35mg、0.18mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(31μL、0.18mmol)のジクロロメタン(1.0mL)溶液を加えて、室温で5分間攪拌した。(2,6−ジフルオロフェニル)(2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)メタノン(参考例化合物14)(38mg、0.13mmol)のジクロロメタン(1.5mL)溶液と、ジイソプロピルエチルアミン(54μL、0.31mmol)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンにて抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、実施例化合物19を24mg(30%)得た。
N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物19)の合成:
4−ニトロフェニルクロロホルマート(36mg、0.18mmol)のジクロロメタン(0.50mL)溶液に、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(35mg、0.18mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(31μL、0.18mmol)のジクロロメタン(1.0mL)溶液を加えて、室温で5分間攪拌した。(2,6−ジフルオロフェニル)(2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)メタノン(参考例化合物14)(38mg、0.13mmol)のジクロロメタン(1.5mL)溶液と、ジイソプロピルエチルアミン(54μL、0.31mmol)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンにて抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、実施例化合物19を24mg(30%)得た。
(実施例20)
8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−エトキシフェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物20)の合成:
4−エトキシアニリン(29mg、0.21mmol)を用い、実施例19と同様の反応を行うことにより、実施例化合物20を55mg(65%)得た。
8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−エトキシフェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物20)の合成:
4−エトキシアニリン(29mg、0.21mmol)を用い、実施例19と同様の反応を行うことにより、実施例化合物20を55mg(65%)得た。
(実施例21)
N−(2,4−ジクロロフェニル)−8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物21)の合成:
2,4−ジクロロフェニルイソシアナート(34mg、0.18mmol)を用い、実施例5〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、実施例化合物21を38mg(71%)得た。
N−(2,4−ジクロロフェニル)−8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物21)の合成:
2,4−ジクロロフェニルイソシアナート(34mg、0.18mmol)を用い、実施例5〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、実施例化合物21を38mg(71%)得た。
(実施例22)
8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物22)の合成:
3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)アニリン(34mg、0.18mmol)を用い、実施例19と同様の反応を行うことにより、実施例化合物22を49mg(61%)得た。
8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物22)の合成:
3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)アニリン(34mg、0.18mmol)を用い、実施例19と同様の反応を行うことにより、実施例化合物22を49mg(61%)得た。
(実施例23)
8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物23)の合成:
4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)アニリン(24mg、0.13mmol)を用い、実施例19と同様の反応を行うことにより、実施例化合物23を34mg(71%)得た。
8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物23)の合成:
4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)アニリン(24mg、0.13mmol)を用い、実施例19と同様の反応を行うことにより、実施例化合物23を34mg(71%)得た。
(実施例24)
8−(2−メチルシクロプロパンカルボニル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物24)の合成:
〔ステップ1〕
tert−ブチル 2−ベンジル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(参考例化合物15)の合成:
2−ベンジル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン(参考例化合物4)(5.0g、21mmol)の水溶液(20mL)に、二炭酸−ジ−tert−ブチル(7.2g、33mmol)、水酸化ナトリウム(2.64g、66mmol)を加えて、室温で3時間攪拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、参考例化合物15を6.0g(84%)得た。
8−(2−メチルシクロプロパンカルボニル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物24)の合成:
〔ステップ1〕
tert−ブチル 2−ベンジル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(参考例化合物15)の合成:
2−ベンジル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン(参考例化合物4)(5.0g、21mmol)の水溶液(20mL)に、二炭酸−ジ−tert−ブチル(7.2g、33mmol)、水酸化ナトリウム(2.64g、66mmol)を加えて、室温で3時間攪拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、参考例化合物15を6.0g(84%)得た。
〔ステップ2〕
tert−ブチル 2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(参考例化合物16)の合成:
tert−ブチル 2−ベンジル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(参考例化合物15)(2.78g、8.4mmol)をメタノール(16mL)に溶解し、10%水酸化パラジウム/炭素(500mg)を加えて、水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、参考例化合物16を1.90g(94%)得た。
tert−ブチル 2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(参考例化合物16)の合成:
tert−ブチル 2−ベンジル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(参考例化合物15)(2.78g、8.4mmol)をメタノール(16mL)に溶解し、10%水酸化パラジウム/炭素(500mg)を加えて、水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、参考例化合物16を1.90g(94%)得た。
〔ステップ3〕
tert−ブチル 2−((4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバモイル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(参考例化合物17)の合成:
tert−ブチル 2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(参考例化合物16)(1.0g、4.16mmol)、4−トリフルオロメトキシフェニルイソシアナート(1.27g、6.24mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.09mL、6.24mmol)を加えて、室温で4時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、参考例化合物17を1.25g(68%)得た。
tert−ブチル 2−((4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバモイル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(参考例化合物17)の合成:
tert−ブチル 2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(参考例化合物16)(1.0g、4.16mmol)、4−トリフルオロメトキシフェニルイソシアナート(1.27g、6.24mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.09mL、6.24mmol)を加えて、室温で4時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、参考例化合物17を1.25g(68%)得た。
〔ステップ4〕
N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(参考例化合物18)の合成:
tert−ブチル 2−((4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバモイル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(参考例化合物17)(1.0g、2.26mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.22mL、15.8mmol)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、参考例化合物18を0.58g(75%)得た。
N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(参考例化合物18)の合成:
tert−ブチル 2−((4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバモイル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(参考例化合物17)(1.0g、2.26mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.22mL、15.8mmol)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、参考例化合物18を0.58g(75%)得た。
〔ステップ5〕
8−(2−メチルシクロプロパンカルボニル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(実施例化合物24)の合成:
2−メチルシクロプロパンカルボン酸(26mg、0.26mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(80mg、0.21mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(61μL、0.35mmol)、N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(参考例化合物18)(60mg、0.18mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、実施例化合物24を74mg(100%)得た。
8−(2−メチルシクロプロパンカルボニル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(実施例化合物24)の合成:
2−メチルシクロプロパンカルボン酸(26mg、0.26mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(80mg、0.21mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(61μL、0.35mmol)、N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(参考例化合物18)(60mg、0.18mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、実施例化合物24を74mg(100%)得た。
(実施例25)
8−(5−メチルピラジン−2−カルボニル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物25)の合成:
5−メチル−2−ピラジンカルボン酸(36mg、0.26mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物25を76mg(94%)得た。
8−(5−メチルピラジン−2−カルボニル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物25)の合成:
5−メチル−2−ピラジンカルボン酸(36mg、0.26mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物25を76mg(94%)得た。
(実施例26)
8−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−4−カルボニル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物26)の合成:
5−シクロプロピルイソオキサゾール−4−カルボン酸(40mg、0.26mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物26を16mg(19%)得た。
8−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−4−カルボニル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物26)の合成:
5−シクロプロピルイソオキサゾール−4−カルボン酸(40mg、0.26mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物26を16mg(19%)得た。
(実施例27)
8−(2−エチルブタノイル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物27)の合成:
2−エチル酪酸(400mg、3.50mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物27を95mg(9%)得た。
8−(2−エチルブタノイル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物27)の合成:
2−エチル酪酸(400mg、3.50mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物27を95mg(9%)得た。
(実施例28)
8−(2−アセチルベンゾイル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物28)の合成:
2−アセチル安息香酸(574mg、3.50mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物28を99mg(9%)得た。
8−(2−アセチルベンゾイル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物28)の合成:
2−アセチル安息香酸(574mg、3.50mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物28を99mg(9%)得た。
(実施例29)
N−(3,4−ジクロロフェニル)−8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物29)の合成:
3,4−ジクロロフェニルイソシアナート(26mg、0.14mmol)を用い、実施例5〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、実施例化合物29を42mg(70%)得た。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物29)の合成:
3,4−ジクロロフェニルイソシアナート(26mg、0.14mmol)を用い、実施例5〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、実施例化合物29を42mg(70%)得た。
(実施例30)
N−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物30)の合成:
4−クロロ−3−メチルアニリン(26mg、0.19mmol)を用い、実施例19と同様の反応を行うことにより、実施例化合物30を40mg(62%)得た。
N−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物30)の合成:
4−クロロ−3−メチルアニリン(26mg、0.19mmol)を用い、実施例19と同様の反応を行うことにより、実施例化合物30を40mg(62%)得た。
(実施例31)
8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物31)の合成:
4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(36mg、0.19mmol)を用い、実施例19と同様の反応を行うことにより、実施例化合物31を37mg(51%)得た。
8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物31)の合成:
4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(36mg、0.19mmol)を用い、実施例19と同様の反応を行うことにより、実施例化合物31を37mg(51%)得た。
(実施例32)
8−((1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物32)の合成:
N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(参考例化合物18)(50mg、0.15mmol)、1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリド(39.5mg、0.22mmol)のジクロロメタン(1.5mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(38μL、0.22mmol)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、実施例化合物32を61mg(86%)得た。
8−((1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物32)の合成:
N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(参考例化合物18)(50mg、0.15mmol)、1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリド(39.5mg、0.22mmol)のジクロロメタン(1.5mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(38μL、0.22mmol)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、実施例化合物32を61mg(86%)得た。
(実施例33)
8−(2−メチルフラン−3−カルボニル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物33)の合成:
2‐メチルフラン−3−カルボン酸(24mg、0.20mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物33を42mg(71%)得た。
8−(2−メチルフラン−3−カルボニル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物33)の合成:
2‐メチルフラン−3−カルボン酸(24mg、0.20mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物33を42mg(71%)得た。
(実施例34)
8−アセチル−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物34)の合成:
塩化アセチル(17mg、0.22mmol)を用いて実施例32と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物34を40mg(71%)得た。
8−アセチル−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物34)の合成:
塩化アセチル(17mg、0.22mmol)を用いて実施例32と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物34を40mg(71%)得た。
(実施例35)
8−(3−(3−ヒドロキシフェニル)プロパノイル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物35)の合成:
3−(3−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸(36mg、0.22mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物35を54mg(71%)得た。
8−(3−(3−ヒドロキシフェニル)プロパノイル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物35)の合成:
3−(3−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸(36mg、0.22mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物35を54mg(71%)得た。
(実施例36)
8−(2−フルオロベンゾイル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物36)の合成:
2−フルオロ安息香酸(31mg、0.22mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(83mg、0.22mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(38μL、0.22mmol)、N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(参考例化合物18)(50mg、0.15mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、実施例化合物36を59mg(87%)得た。
8−(2−フルオロベンゾイル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物36)の合成:
2−フルオロ安息香酸(31mg、0.22mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(83mg、0.22mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(38μL、0.22mmol)、N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(参考例化合物18)(50mg、0.15mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、実施例化合物36を59mg(87%)得た。
(実施例37)
8−(メチルスルホニル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物37)の合成:
塩化メタンスルホニル(25mg、0.22mmol)を用いて実施例32と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物37を50mg(81%)得た。
8−(メチルスルホニル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物37)の合成:
塩化メタンスルホニル(25mg、0.22mmol)を用いて実施例32と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物37を50mg(81%)得た。
(実施例38)
8−(シクロヘキサンカルボニル)−N−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物38)の合成:
シクロヘキサンカルボニルクロリド(32mg、0.22mmol)を用いて実施例32と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物38を27mg(41%)得た。
8−(シクロヘキサンカルボニル)−N−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物38)の合成:
シクロヘキサンカルボニルクロリド(32mg、0.22mmol)を用いて実施例32と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物38を27mg(41%)得た。
(実施例39)
8−ピバロイル−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物39)の合成:
塩化ピバロイル(26mg、0.22mmol)を用いて実施例32と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物39を17mg(28%)得た。
8−ピバロイル−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物39)の合成:
塩化ピバロイル(26mg、0.22mmol)を用いて実施例32と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物39を17mg(28%)得た。
(実施例40)
8−(2−ブテノイル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物40)の合成:
クロトン酸クロリド(23mg、0.22mmol)を用いて実施例32と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物40を27mg(45%)得た。
8−(2−ブテノイル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物40)の合成:
クロトン酸クロリド(23mg、0.22mmol)を用いて実施例32と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物40を27mg(45%)得た。
(実施例41)
8−ペンタノイル−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物41)の合成:
ペンタン酸クロリド(26mg、0.22mmol)を用いて実施例32と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物41を40mg(65%)得た。
8−ペンタノイル−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物41)の合成:
ペンタン酸クロリド(26mg、0.22mmol)を用いて実施例32と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物41を40mg(65%)得た。
(実施例42)
8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物41)の合成:
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸(67mg、0.52mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物42を79mg(50%)得た。
8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物41)の合成:
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸(67mg、0.52mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物42を79mg(50%)得た。
(実施例43)
8−(2−フルオロ−5−ヒドロキシベンゾイル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物43)の合成:
2−フルオロ−5−ヒドロキシ安息香酸(27mg、0.18mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物43を38mg(68%)得た。
8−(2−フルオロ−5−ヒドロキシベンゾイル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物43)の合成:
2−フルオロ−5−ヒドロキシ安息香酸(27mg、0.18mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物43を38mg(68%)得た。
(実施例44)
8−(テトラヒドロフラン−3−カルボニル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物44)の合成:
テトラヒドロフラン−3−カルボン酸(25mg、0.22mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物44を47mg(69%)得た。
8−(テトラヒドロフラン−3−カルボニル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物44)の合成:
テトラヒドロフラン−3−カルボン酸(25mg、0.22mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物44を47mg(69%)得た。
(実施例45)
8−(キノリン−5−カルボニル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物45)の合成:
4−キノリンカルボン酸(38mg、0.22mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物45を70mg(96%)得た。
8−(キノリン−5−カルボニル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物45)の合成:
4−キノリンカルボン酸(38mg、0.22mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物45を70mg(96%)得た。
(実施例46)
8−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボニル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物46)の合成:
5−ベンズイミダゾールカルボン酸(35mg、0.22mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物46を53mg(75%)得た。
8−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボニル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物46)の合成:
5−ベンズイミダゾールカルボン酸(35mg、0.22mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物46を53mg(75%)得た。
(実施例47)
8−(5−メチルイソオキサゾール−3−カルボニル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物47)の合成:
5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸(28mg、0.22mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物47を20mg(30%)得た。
8−(5−メチルイソオキサゾール−3−カルボニル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物47)の合成:
5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸(28mg、0.22mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物47を20mg(30%)得た。
(実施例48)
N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−8−(2−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物48)の合成:
2−(トリフルオロメチル)安息香酸クロリド(46mg、0.22mmol)を用いて実施例32と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物48を65mg(87%)得た。
N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−8−(2−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物48)の合成:
2−(トリフルオロメチル)安息香酸クロリド(46mg、0.22mmol)を用いて実施例32と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物48を65mg(87%)得た。
(実施例49)
8−(4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物49)の合成:
4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(32mg、0.22mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物49を20mg(29%)得た。
8−(4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物49)の合成:
4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(32mg、0.22mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物49を20mg(29%)得た。
(実施例50)
8−(フラン−2−カルボニル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物50)の合成:
フラン−2−カルボン酸クロリド(29mg、0.22mmol)を用いて実施例32と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物50を60mg(94%)得た。
8−(フラン−2−カルボニル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物50)の合成:
フラン−2−カルボン酸クロリド(29mg、0.22mmol)を用いて実施例32と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物50を60mg(94%)得た。
(実施例51)
8−(2−クロロベンゾイル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物51)の合成:
2−クロロ安息香酸クロリド(38mg、0.22mmol)を用いて実施例32と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物51を63mg(90%)得た。
8−(2−クロロベンゾイル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物51)の合成:
2−クロロ安息香酸クロリド(38mg、0.22mmol)を用いて実施例32と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物51を63mg(90%)得た。
(実施例52)
8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−イソプロポキシフェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物52)の合成:
4−イソプロポキシアニリン(54mg、0.36mmol)を用い、実施例19と同様の反応を行うことにより、実施例化合物52を65mg(40%)得た。
8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−イソプロポキシフェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物52)の合成:
4−イソプロポキシアニリン(54mg、0.36mmol)を用い、実施例19と同様の反応を行うことにより、実施例化合物52を65mg(40%)得た。
(実施例53)
N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−8−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物53)の合成:
1−トリフルオロメチルシクロプロパン−1−カルボン酸(22mg、0.15mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物53を26mg(37%)得た。
N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−8−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物53)の合成:
1−トリフルオロメチルシクロプロパン−1−カルボン酸(22mg、0.15mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物53を26mg(37%)得た。
(実施例54)
8−(2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボニル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物54)の合成:
2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸(18mg、0.15mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物54を31mg(48%)得た。
8−(2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボニル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物54)の合成:
2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸(18mg、0.15mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物54を31mg(48%)得た。
(実施例55)
8−(2,2−ジメチルシクロプロパンカルボニル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物55)の合成:
2,2−ジメチルシクロプロパンカルボン酸(17mg、0.15mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物55を40mg(63%)得た。
8−(2,2−ジメチルシクロプロパンカルボニル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物55)の合成:
2,2−ジメチルシクロプロパンカルボン酸(17mg、0.15mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物55を40mg(63%)得た。
(実施例56)
8−(2−シクロプロピルアセチル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物56)の合成:
シクロプロピル酢酸(18mg、0.18mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(83mg、0.22mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(38μL、0.22mmol)、N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(参考例化合物18)(50mg、0.15mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、実施例化合物56を54mg(87%)得た。
8−(2−シクロプロピルアセチル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物56)の合成:
シクロプロピル酢酸(18mg、0.18mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(83mg、0.22mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(38μL、0.22mmol)、N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(参考例化合物18)(50mg、0.15mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、実施例化合物56を54mg(87%)得た。
(実施例57)
8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物57)の合成:
3−トリフルオロメトキシアニリン(54mg、0.31mmol)を用い、実施例19と同様の反応を行うことにより、実施例化合物57を59mg(51%)得た。
8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物57)の合成:
3−トリフルオロメトキシアニリン(54mg、0.31mmol)を用い、実施例19と同様の反応を行うことにより、実施例化合物57を59mg(51%)得た。
(実施例58)
8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物58)の合成:
3−トリフルオロメトキシアニリン(53mg、0.28mmol)を用い、実施例19と同様の反応を行うことにより、実施例化合物58を64mg(56%)得た。
8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物58)の合成:
3−トリフルオロメトキシアニリン(53mg、0.28mmol)を用い、実施例19と同様の反応を行うことにより、実施例化合物58を64mg(56%)得た。
(実施例59)
8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−((トリフルオロメチル)スルフィニル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物59)の合成:
8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−(トリフルオロメチル)チオ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキシアミド(実施例化合物58)(24mg、0.048mmol)のジクロロメタン(2.0mL)溶液に、メタクロロ過安息香酸(10mg、0.058mmol)を加えて、氷冷下19時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮、得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、実施例化合物59を14mg(57%)得た。
8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−((トリフルオロメチル)スルフィニル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物59)の合成:
8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−(トリフルオロメチル)チオ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキシアミド(実施例化合物58)(24mg、0.048mmol)のジクロロメタン(2.0mL)溶液に、メタクロロ過安息香酸(10mg、0.058mmol)を加えて、氷冷下19時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮、得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、実施例化合物59を14mg(57%)得た。
(実施例60)
2−(2−フルオロベンゾイル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド(以下、実施例化合物60)の合成:
2−フルオロ安息香酸クロリド(17mg、0.11mmol)を用いて実施例1〔ステップ7〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物60を17mg(41%)得た。
2−(2−フルオロベンゾイル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド(以下、実施例化合物60)の合成:
2−フルオロ安息香酸クロリド(17mg、0.11mmol)を用いて実施例1〔ステップ7〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物60を17mg(41%)得た。
(実施例61)
2−ピバロイル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド(以下、実施例化合物61)の合成:
塩化ピバロイル(13mg、0.11mmol)を用いて実施例1〔ステップ7〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物61を28mg(74%)得た。
2−ピバロイル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド(以下、実施例化合物61)の合成:
塩化ピバロイル(13mg、0.11mmol)を用いて実施例1〔ステップ7〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物61を28mg(74%)得た。
(実施例62)
2−(2−メトキシベンゾイル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド(以下、実施例化合物62)の合成:
2−メトキシ安息香酸(17mg、0.11mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物62を44mg(100%)得た。
2−(2−メトキシベンゾイル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド(以下、実施例化合物62)の合成:
2−メトキシ安息香酸(17mg、0.11mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物62を44mg(100%)得た。
(実施例63)
2−(キノリン−4−カルボニル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド(以下、実施例化合物63)の合成:
4−キノリンカルボン酸(19mg、0.11mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物63を41mg(93%)得た。
2−(キノリン−4−カルボニル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド(以下、実施例化合物63)の合成:
4−キノリンカルボン酸(19mg、0.11mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物63を41mg(93%)得た。
(実施例64)
8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物64)の合成:
8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−(トリフルオロメチル)スルフィニル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキシアミド(実施例化合物59)(12mg、0.023mmol)のジクロロメタン(1.0mL)溶液に、メタクロロ過安息香酸(20mg、0.12mmol)を加えて、氷冷下22時間撹拌した。反応溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層は硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、実施例化合物64を6.0mg(49%)得た。
8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物64)の合成:
8−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−(トリフルオロメチル)スルフィニル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキシアミド(実施例化合物59)(12mg、0.023mmol)のジクロロメタン(1.0mL)溶液に、メタクロロ過安息香酸(20mg、0.12mmol)を加えて、氷冷下22時間撹拌した。反応溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層は硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、実施例化合物64を6.0mg(49%)得た。
(実施例65)
7−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物65)の合成:
〔ステップ1〕(7−ベンジル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン(参考例化合物20)の合成:
2−ベンジル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン二塩酸塩(100mg、0.35mmol)、2,6−ジフルオロベンゾイルクロリド(52μL、0.41mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(302μL、1.73mmol)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、参考例化合物20を122mg(99%)得た。
7−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物65)の合成:
〔ステップ1〕(7−ベンジル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン(参考例化合物20)の合成:
2−ベンジル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン二塩酸塩(100mg、0.35mmol)、2,6−ジフルオロベンゾイルクロリド(52μL、0.41mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(302μL、1.73mmol)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、参考例化合物20を122mg(99%)得た。
〔ステップ2〕7−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキサミド(実施例化合物65)の合成:
(7−ベンジル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン(参考例化合物20)(121mg、0.34mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、10%水酸化パラジウム/炭素(75mg)を加えて、水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応溶液をセライトにてろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、そのまま次反応に用いた。濃縮物(20mg、0.08mmol)および4−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート(14μL、0.099mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(41μL、0.23mmol)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンにて抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、実施例化合物65を31mg(87%)得た。
(7−ベンジル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン(参考例化合物20)(121mg、0.34mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、10%水酸化パラジウム/炭素(75mg)を加えて、水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応溶液をセライトにてろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、そのまま次反応に用いた。濃縮物(20mg、0.08mmol)および4−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート(14μL、0.099mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(41μL、0.23mmol)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンにて抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、実施例化合物65を31mg(87%)得た。
(実施例66)
7−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物66)の合成:
4−トリフルオロメトキシフェニルイソシアナート(14μL、0.099mmol)を用いて実施例65〔ステップ2〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物66を35mg(95%)得た。
7−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物66)の合成:
4−トリフルオロメトキシフェニルイソシアナート(14μL、0.099mmol)を用いて実施例65〔ステップ2〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物66を35mg(95%)得た。
(実施例67)
8−ピバロイル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物67)の合成:
〔ステップ1〕
tert−ブチル 2−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(参考例化合物19)の合成:
4−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート(2.2g、9.15mmol)を用いて実施例24〔ステップ3〕と同様の反応を行なうことにより、参考例化合物19を3.5g(90%)得た。
8−ピバロイル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物67)の合成:
〔ステップ1〕
tert−ブチル 2−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(参考例化合物19)の合成:
4−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート(2.2g、9.15mmol)を用いて実施例24〔ステップ3〕と同様の反応を行なうことにより、参考例化合物19を3.5g(90%)得た。
〔ステップ2〕
N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(参考例化合物21)の合成:
tert−ブチル 2−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(参考例化合物19)(0.76g、1.78mmol)を用いて実施例24〔ステップ4〕と同様の反応を行なうことにより、参考例化合物21を0.56g(96%)得た。
N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(参考例化合物21)の合成:
tert−ブチル 2−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(参考例化合物19)(0.76g、1.78mmol)を用いて実施例24〔ステップ4〕と同様の反応を行なうことにより、参考例化合物21を0.56g(96%)得た。
〔ステップ3〕
8−ピバロイル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(実施例化合物67)の合成:
N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(参考例化合物21)(20mg、0.061mmol)、塩化ピバロイル(8.8mg、0.073mmol)のジクロロメタン(0.5mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(16.1μL、0.092mmol)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、実施例化合物67を22mg(87%)得た。
8−ピバロイル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(実施例化合物67)の合成:
N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(参考例化合物21)(20mg、0.061mmol)、塩化ピバロイル(8.8mg、0.073mmol)のジクロロメタン(0.5mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(16.1μL、0.092mmol)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、実施例化合物67を22mg(87%)得た。
(実施例68)
8−イソブチリル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物68)の合成:
塩化イソブチリル(7.8mg、0.073mmol)を用いて実施例67〔ステップ3〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物68を22mg(90%)得た。
8−イソブチリル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物68)の合成:
塩化イソブチリル(7.8mg、0.073mmol)を用いて実施例67〔ステップ3〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物68を22mg(90%)得た。
(実施例69)
7−ピバロイル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物69)の合成:
〔ステップ1〕
7−ベンジル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキサミド(参考例化合物22)の合成:
2−ベンジル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン二塩酸塩(100mg、0.35mmol)、4−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート(71mg、0.38mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(300μL、1.73mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、参考例化合物22を120mg(86%)得た。
7−ピバロイル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物69)の合成:
〔ステップ1〕
7−ベンジル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキサミド(参考例化合物22)の合成:
2−ベンジル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン二塩酸塩(100mg、0.35mmol)、4−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート(71mg、0.38mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(300μL、1.73mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、参考例化合物22を120mg(86%)得た。
〔ステップ2〕
7−ピバロイル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキサミド(実施例化合物69)の合成:
7−ベンジル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキサミド(参考例化合物22)(120mg、0.30mmol)をメタノール(3.0mL)に溶解し、10%水酸化パラジウム/炭素(40mg)を加えて、水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応溶液をセライトにてろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、そのまま次反応に用いた。濃縮物(15mg、0.048mmol)及び塩化ピバロイル(6.93mg、0.057mmol)のジクロロメタン(0.5mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(20μL、0.12mmol)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンにて抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、実施例化合物69を10mg(53%)得た。
7−ピバロイル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキサミド(実施例化合物69)の合成:
7−ベンジル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキサミド(参考例化合物22)(120mg、0.30mmol)をメタノール(3.0mL)に溶解し、10%水酸化パラジウム/炭素(40mg)を加えて、水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応溶液をセライトにてろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、そのまま次反応に用いた。濃縮物(15mg、0.048mmol)及び塩化ピバロイル(6.93mg、0.057mmol)のジクロロメタン(0.5mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(20μL、0.12mmol)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンにて抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、実施例化合物69を10mg(53%)得た。
(実施例70)
7−ピバロイル−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物70)の合成:
〔ステップ1〕
7−ベンジル−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキサミド(参考例化合物23)の合成:
4−トリフルオロメトキシフェニルイソシアナート(77mg、0.38mmol)を用いて実施例69〔ステップ1〕と同様の反応を行なうことにより、参考例化合物23を105mg(72%)得た。
7−ピバロイル−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物70)の合成:
〔ステップ1〕
7−ベンジル−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキサミド(参考例化合物23)の合成:
4−トリフルオロメトキシフェニルイソシアナート(77mg、0.38mmol)を用いて実施例69〔ステップ1〕と同様の反応を行なうことにより、参考例化合物23を105mg(72%)得た。
〔ステップ2〕
7−ピバロイル−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキサミド(実施例化合物70)の合成:
7−ベンジル−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキサミド(参考例化合物23)(105mg、0.25mmol)を用いて実施例69〔ステップ2〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物70を12mg(64%)得た。
7−ピバロイル−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキサミド(実施例化合物70)の合成:
7−ベンジル−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキサミド(参考例化合物23)(105mg、0.25mmol)を用いて実施例69〔ステップ2〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物70を12mg(64%)得た。
(実施例71)
8−(2−アセトアミドベンゾイル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物71)の合成:
N−アセチルアントラニル酸(20mg、0.11mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物71を8.6mg(17%)得た。
8−(2−アセトアミドベンゾイル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物71)の合成:
N−アセチルアントラニル酸(20mg、0.11mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物71を8.6mg(17%)得た。
(実施例72)
8−((1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物72)の合成:
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリド(24mg、0.13mmol)を用いて実施例67〔ステップ3〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物72を31mg(54%)得た。
8−((1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物72)の合成:
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリド(24mg、0.13mmol)を用いて実施例67〔ステップ3〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物72を31mg(54%)得た。
(実施例73)
8−(2−カルバモイルベンゾイル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物73)の合成:
フタルアミド酸(28mg、0.17mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物73を11mg(15%)得た。
8−(2−カルバモイルベンゾイル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物73)の合成:
フタルアミド酸(28mg、0.17mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物73を11mg(15%)得た。
(実施例74)
8−(2−シクロプロピルアセチル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物74)の合成:
シクロプロピル酢酸(13mg、0.13mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物74を30mg(87%)得た。
8−(2−シクロプロピルアセチル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(以下、実施例化合物74)の合成:
シクロプロピル酢酸(13mg、0.13mmol)を用いて実施例24〔ステップ5〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物74を30mg(87%)得た。
(実施例75〜156)
MiniBlock(登録商標)−XT(48−position;Mettler Toledo Bohdan社)反応管に、N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(参考例化合物21)(10mg、0.031mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.2mL)溶液、カルボン酸(参考例化合物21に対して1当量)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(14mg、0.037mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.15mL)溶液、ジイソプロピルエチルアミン(11μL、0.062mmol)を加えて、室温で16時間攪拌した。反応溶液に水を加えて、濃縮し、残渣をLC−MS逆相分取精製(LC−MS装置:Agilent System 1100、カラム:Zorbax(登録商標)Extend−C18 9.4mm×50mm 5.0μm、移動相:10mM炭酸水素アンモニウム水溶液−アセトニトリル)することで実施例化合物75〜156を得た。
MiniBlock(登録商標)−XT(48−position;Mettler Toledo Bohdan社)反応管に、N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド(参考例化合物21)(10mg、0.031mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.2mL)溶液、カルボン酸(参考例化合物21に対して1当量)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(14mg、0.037mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.15mL)溶液、ジイソプロピルエチルアミン(11μL、0.062mmol)を加えて、室温で16時間攪拌した。反応溶液に水を加えて、濃縮し、残渣をLC−MS逆相分取精製(LC−MS装置:Agilent System 1100、カラム:Zorbax(登録商標)Extend−C18 9.4mm×50mm 5.0μm、移動相:10mM炭酸水素アンモニウム水溶液−アセトニトリル)することで実施例化合物75〜156を得た。
実施例化合物75〜156について、以下に記載の分析方法を用いてLC保持時間及び[M+H]+を計測した。分析方法とは、LC−MS装置:Agilent System 1100、カラム:Zorbax(登録商標)Extend−C18 9.4mm×50mm 5.0μm、移動相:A=アセトニトリル B=10mM炭酸水素アンモニウム水溶液、グラジェント:A/B=20/90→95/5(6分間)、流速:4mL/分、で示される分析方法である。
(比較例1)
7−ベンジル−N−(4−フェノキシフェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキサミド(以下、比較例化合物1)の合成:
4−フェノキシフェニルイソシアナート(145mg、0.69mmol)を用いて実施例69〔ステップ1〕と同様の反応を行なうことにより、比較例化合物1を124mg(47%)得た。
7−ベンジル−N−(4−フェノキシフェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキサミド(以下、比較例化合物1)の合成:
4−フェノキシフェニルイソシアナート(145mg、0.69mmol)を用いて実施例69〔ステップ1〕と同様の反応を行なうことにより、比較例化合物1を124mg(47%)得た。
以上の実施例で挙げた本発明の化合物の物性データを表1−1〜表1−15、参考例、比較例で挙げた化合物の物性データを表2−1〜表2−2に示す。なお、表中のN.D.は「データなし」を表す。
(実施例157)In vitroにおけるヒトsEH阻害活性の評価試験:
以下のsEH阻害活性試験は、公知文献(Analytical Biochemistry、2005年、第343巻、p.66−75)記載の方法に基づき、ヒトsEHを用いて行ったものであり、ジアザスピロウレア誘導体(I)のsEH阻害活性を測定し、その有用性を評価するために行なったものである。
以下のsEH阻害活性試験は、公知文献(Analytical Biochemistry、2005年、第343巻、p.66−75)記載の方法に基づき、ヒトsEHを用いて行ったものであり、ジアザスピロウレア誘導体(I)のsEH阻害活性を測定し、その有用性を評価するために行なったものである。
ヒト・リコンビナントsEH(Cayman社)を、被験化合物とともにBis−Tris−HCl緩衝液(25mM、pH7.0、0.1mg/mLのBSAを含む)中にて室温で30分間インキュベートした。その後、蛍光基質としてシアノ(6−メトキシ−ナフタレン−2−イル)メチルトランス−[(3−フェニルオキシラン−2−イル)メチル]カーボネート(Cayman社)を加えて、さらに室温で20〜45分間インキュベートし、ZnSO4を加えて、反応を停止させ、蛍光強度(Excitation:330nm、Emission:485nm)を測定した。sEH非添加かつ被験化合物非添加の蛍光強度を0%sEH酵素反応率とし、sEH添加かつ被験化合物非添加の蛍光強度を100%sEH酵素反応率として、得られた蛍光強度から、各被験化合物の各sEH酵素反応率を算出し、IC50を求めた。
その結果を表3に示す。
この結果から、ジアザスピロウレア誘導体(I)が、ヒトsEHの酵素反応に対して高い阻害活性を有することが明らかとなった。
(実施例158)高血圧自然発症モデルラット(SHRラット)の血圧に対する薬効評価試験:
本実施例は、上記の高血圧症の治療薬の有効成分として好ましい一態様である実施例化合物16、実施例化合物36、56及び150並びに公知文献(国際公開第2007/007069号)記載の比較例化合物1について大腿動脈内カニューレ挿入による直接法を用いて、上記のジアザスピロウレア誘導体(I)の投与による高血圧症の治療効果を検討するために行ったものである。
本実施例は、上記の高血圧症の治療薬の有効成分として好ましい一態様である実施例化合物16、実施例化合物36、56及び150並びに公知文献(国際公開第2007/007069号)記載の比較例化合物1について大腿動脈内カニューレ挿入による直接法を用いて、上記のジアザスピロウレア誘導体(I)の投与による高血圧症の治療効果を検討するために行ったものである。
SHRラット(SHR系、雄性、23〜35週齢;日本チャールス・リバー株式会社)に麻酔をかけた後、股部及び背頸部を除毛し、イソジン液を用いて術野を消毒した。股部及び背頸部皮膚を切開後、ピンセットを用いて鈍性に股部の筋層を切開し、大腿動脈を剥離露出した後、小切開しポリエチレンチューブを挿入留置した。大腿動脈に挿入したチューブに血圧トランスデューサー(日本光電工業株式会社)を接続し、血圧はBlood Pressure Amplifier(日本光電工業株式会社)にて増幅させ、Power Labシステム(日本光電工業株式会社)にて波形を得た。
血圧が安定した後、実施例化合物16、36、56若しくは150又は比較例化合物1を0.5%Tween80含有0.5%メチルセルロース溶液に懸濁して、体重1kgあたり30mgの投与量で経口投与し、溶媒投与群には0.5%Tween80含有0.5%メチルセルロース溶液を同様に投与した。投与6時間後まで平均血圧(以下、MBP)を測定した。グラフの値は、投与5−6時間後のMBPの平均値を投与6時間後のMBP値とし、投与前90分間のMBPの平均値との差として算出した値である。結果を図1に示す。
実施例化合物16投与群、実施例化合物36投与群、実施例化合物56投与群及び実施例化合物150投与群において、溶媒投与群と比較して血圧が低下していることが示された。一方、比較例化合物1投与群では血圧の低下は見られなかった。
(実施例159)正常ラット(SDラット)の血圧に対する影響評価試験:
本実施例は、上記の高血圧症の治療薬の有効成分として好ましい一態様である実施例化合物16、36、56及び150並びにテルミサルタンについて、大腿動脈内カニューレ挿入による直接法を用いて、上記のジアザスピロウレア誘導体(I)の投与による正常血圧に対する影響を検討するために行ったものである。
本実施例は、上記の高血圧症の治療薬の有効成分として好ましい一態様である実施例化合物16、36、56及び150並びにテルミサルタンについて、大腿動脈内カニューレ挿入による直接法を用いて、上記のジアザスピロウレア誘導体(I)の投与による正常血圧に対する影響を検討するために行ったものである。
ラット(Sprague‐Dawley(SD)系、雄性、8〜11週齢、日本チャールス・リバー株式会社)に麻酔をかけた後、股部及び背頸部を除毛し、イソジン液を用いて術野を消毒した。股部及び背頸部皮膚を切開後、ピンセットを用いて鈍性に股部の筋層を切開し、大腿動脈を剥離露出した後、小切開しポリエチレンチューブを挿入留置した。大腿動脈に挿入したチューブに血圧トランスデューサー(日本光電工業株式会社)を接続し、血圧はBlood Pressure Amplifier(日本光電工業株式会社)にて増幅させ、Power Labシステム(日本光電工業株式会社)にて波形を得た。
血圧が安定した後、実施例化合物16、36、56若しくは150又はテルミサルタンを0.5%Tween80含有0.5%メチルセルロース溶液に懸濁して、実施例化合物16、実施例化合物36、実施例化合物56及び150は体重1kgあたり30mgの投与量で経口投与し、テルミサルタンは体重1kgあたり3mg又は30mgの投与量で経口投与した。溶媒投与群には0.5%Tween80含有0.5%メチルセルロース溶液を同様に投与した。投与6時間後までMBPを測定した。グラフの値は、投与5〜6時間後のMBPの平均値を投与6時間後のMBP値とし、投与前90分間のMBPの平均値との差である。結果を図2に示す。
実施例化合物16投与群、実施例化合物36投与群、実施例化合物56投与群及び実施例化合物150投与群並びに溶媒投与群において血圧に変化は見られなかった。一方、テルミサルタン投与群では顕著に血圧が低下していることが示された。図中の*及び**印は、溶媒投与群との比較で統計学的に有意であることを示す(t検定、p<0.05及び0.01)。
以上の結果から、ジアザスピロウレア誘導体(I)及びその薬理学的に許容される塩が、高血圧の治療に対して有効であることが明らかとなった。
本発明のジアザスピロウレア誘導体は、sEHの活性を阻害し、体内のEETsを増加させることにより血圧上昇抑制作用及び血管内皮保護作用を示すことから、医薬の分野において高血圧をはじめとする循環器疾患の治療薬又は予防薬として用いることができる。
Claims (7)
- 以下の一般式(I)で示される、ジアザスピロウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
R3は、R4C(=O)−又はR5S(=O)2−であり、
R4は、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜7のアルケニル基、炭素数3〜6のシクロアルキル基、環構成原子数4〜6のヘテロシクリル基、フェニル基又は環構成原子数が5〜10のヘテロアリール基であり(ここで、前記アルキル基、アルケニル基及びシクロアルキル基は、それぞれ独立に、水素原子が1〜3個のハロゲン原子、メチル基、水酸基、メトキシ基、シクロプロピル基、フェニルオキシ基、フェニルチオ基、フェニル基又は環構成原子数が5〜10のヘテロアリール基で置換されていてもよく、前記ヘテロシクリル基はフェニル基と縮合してもよく、前記フェニル基及びヘテロアリール基は、ヘテロシクリル基と縮合してもよく、水素原子が1〜3個のR6で置換されていてもよい)、
R5は、炭素数1〜6のアルキル基、フェニル基又は環構成原子数が5〜10のヘテロアリール基(ここで、前記アルキル基、フェニル基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立に、水素原子が1〜3個のハロゲン原子又はメチル基で置換されていてもよい)であり、
R6は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ジメチルアミノ基、モルホリノ基、アセチル基、アセトアミド基、カルボキサミド基若しくはシアノ基、又は、炭素数1〜6のアルキル基、アルキルオキシ基若しくはアルキルチオ基、炭素数3〜6のシクロアルキル基、若しくは炭素数2〜6のアルキルオキシカルボニル基(ここで前記アルキル基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル基及びアルキルオキシカルボニル基は水素原子が1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)であり、
x及びyは、それぞれ独立に、1又は2である。] - xは、1であり、yは、2である、請求項1記載のジアザスピロウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- R1は、ハロゲン原子、又は、水素原子が1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキル基若しくはアルキルオキシ基であり、
R2は、水素原子である、請求項2記載のジアザスピロウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩。 - R3は、R4C(=O)−である、請求項3記載のジアザスピロウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- 請求項1〜4のいずれか一項記載のジアザスピロウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。
- 可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害剤である、請求項5記載の医薬。
- 高血圧の治療剤又は予防剤である、請求項5記載の医薬。
Priority Applications (1)
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