CN114126616A - Bcl-2抑制剂的纳米颗粒制剂 - Google Patents

Bcl-2抑制剂的纳米颗粒制剂 Download PDF

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凯文·杜安·邦克
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Abstract

本发明描述了多种白蛋白纳米颗粒Bcl‑2抑制剂制剂，连同将其用于治疗以过度细胞增殖为特征的病症(诸如癌症和肿瘤)的方法。在各种实施方案中，此类Bcl‑2抑制剂制剂含有白蛋白和下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)中的变量如在本文中定义。

Description

BCL-2抑制剂的纳米颗粒制剂
以引用方式并入任何优先权申请
本申请要求于2019年7月10日提交的美国临时申请序列号62/872,565的优先权，其全文据此以引用方式并入。
背景技术
技术领域
本申请涉及白蛋白纳米颗粒Bcl-2抑制剂制剂以及将其用于治疗以过度细胞增殖为特征的病症(诸如癌症和肿瘤)的方法。
技术领域描述
Bcl-2家族中的蛋白含有Bcl-2同源(BH)结构域并且通过调节线粒体外膜通透性(MOMP)来调节细胞凋亡。Bcl-2家族的成员具有最多四个BH结构域，称为BH1、BH2、BH3和BH4。所有四个结构域在抗凋亡Bcl-2家族成员Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-W、Mcl-1和A1/Bfl-1中均是保守的。
已经评估了许多抑制抗凋亡Bcl-2蛋白的化合物治疗淋巴瘤和其他类型癌症的能力。已经在I/II期临床试验中评估双重Bcl-2/xL抑制剂纳维托克用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的能力。然而，由于血小板减少症(抑制Bcl-xL的已知副作用)的发生，其在研究群体中的功效因剂量限制而降低。
维奈托克是经FDA批准的第一Bcl-2抑制剂。它可以商品名VENCLEXTA从AbbVieInc.商购获得。它目前被指定为患有CLL或小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)的患者的二线治疗。根据VENCLEXTA标签，它以10mg、50mg和100mg片剂的形式提供给患者，这些片剂根据以下5周递增给药计划表口服施用：
Figure BDA0003445496540000011
Figure BDA0003445496540000021
在喂食条件下多次口服后5至8小时，维奈托克的血浆浓度达到最大。指导患者每天在大约相同时间随餐和水服用VENCLEXTA片剂。VENCLEXTA片剂应整个吞咽，并且在吞咽前不咀嚼、压碎或破碎。
此类VENCLEXTA口服制剂的开发代表配制Bcl-2抑制剂领域的实质性进展。然而，仍然需要Bcl-2家族中的改善的抑制剂制剂，这些抑制剂制剂可提高耐受性、暴露量、功效并克服剂量限制性毒性。
发明内容
本文所述的一些实施方案涉及一种药物组合物，该药物组合物可包含有效量的式(I)的化合物中的一种或多种化合物，或其药学上可接受的盐，以及包含白蛋白的药学上可接受的载体。在各个实施方案中，此类药物组合物中的式(I)的化合物和白蛋白被配制为颗粒。
本文所述的一些实施方案涉及一种用于治疗本文所述的癌症或肿瘤的方法，该方法可包括将有效量的此类药物组合物施用于患有本文所述的癌症的受试者。本文所述的其他实施方案涉及此类药物组合物在制造用于治疗本文所述的癌症或肿瘤的药物中的用途。本文所述的其他实施方案涉及用于治疗本文所述的癌症或肿瘤的有效量的此类药物组合物。
本文所述的一些实施方案涉及一种用于抑制本文所述的恶性生长物或肿瘤的复制的方法，该方法可包括使生长物或肿瘤与有效量的如本文所述的此类药物组合物接触。本文所述的其他实施方案涉及有效量的此类药物组合物在制造用于抑制本文所述的恶性生长物或肿瘤的复制的药物中的用途。本文所述的其他实施方案涉及用于抑制本文所述的恶性生长物或肿瘤的复制的有效量的此类药物组合物。
本文所述的一些实施方案涉及一种用于治疗本文所述的癌症的方法，该方法可包括使本文所述的恶性生长物或肿瘤与有效量的本文所述的此类药物组合物接触。本文所述的其他实施方案涉及有效量的此类药物组合物在制造用于治疗本文所述的癌症的药物中的用途，其中用途包括使本文所述的恶性生长物或肿瘤与药物接触。本文所述的其他实施方案涉及有效量的此类药物组合物用于接触本文所述的恶性生长物或肿瘤的用途，其中恶性生长物或肿瘤是由本文所述的癌症引起的。
本文所述的一些实施方案涉及一种用于抑制Bcl-2活性的方法，该方法可包括向受试者施用有效量的如本文所述的药物组合物，并且还可包括使表达Bcl-2的细胞与有效量的此类药物组合物接触。本文所述的其他实施方案涉及有效量的此类药物组合物在制造用于抑制受试者中Bcl-2的活性的药物中的用途，或者在制造用于抑制Bcl-2的活性的药物中的用途，其中用途包括接触表达Bcl-2的细胞。本文所述的其他实施方案涉及用于抑制受试者中Bcl-2的活性的有效量的此类药物组合物；或者用于通过接触表达Bcl-2的细胞来抑制Bcl-2的活性的有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)。
以下更详细地描述这些实施方案和其它实施方案。
附图说明
图1示出了式(I)的化合物的示例。
图2示出了式(I)的化合物的示例。
具体实施方式
Bcl-2是程序性细胞死亡(细胞凋亡)的关键调节因子。Bcl-2属于B细胞淋巴瘤2(BCL-2)蛋白家族，其包括促凋亡蛋白(诸如Bak、Bax、Bim、Bid、tBid、Bad、Bik、PUMA、Bnip-1、Hrk、Bmf和Noxa)和抗凋亡蛋白(诸如Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-W、Mcl-1和Bcl-2A1)。例如，在正常条件下，Bcl-2部分通过阻止Bak和Bax的活化来抑制细胞凋亡。固有细胞凋亡途径的激活(例如，通过细胞应激)会抑制Bcl-2，从而激活Bak和Bax。这些蛋白会促进线粒体外膜通透性，从而释放细胞色素c和Smac。这会启动半胱天冬酶信号传导途径，最终导致细胞死亡。Bcl-2的失调会导致螯合促进细胞死亡的蛋白，从而导致逃避细胞凋亡。该过程有助于恶性肿瘤，并且在其他不利条件下(诸如在病毒感染期间)会促进细胞存活。(例如通过使Bcl-2蛋白降解和/或通过抑制结合来)抑制Bcl-2会破坏促凋亡蛋白的螯合，从而恢复凋亡信号传导，并促进受损细胞经历程序性细胞死亡。因此，(例如，通过Bcl-2蛋白和/或Bcl-XL蛋白的抑制和/或降解来)抑制Bcl-2家族中的蛋白具有改善或治疗癌症和肿瘤的潜力。
定义
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、公开申请和其他公开全文均以引用方式并入。在本文的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以该部分中的术语为准。
每当基团被描述为“任选地取代的”时，该基团可以是未取代的，或者被所指示的取代基中的一个或多个取代。同样，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果是取代的，则取代基可选自所指示的取代基中的一个或多个。如果没有指示取代基，则意指所指示的“任选地取代的”或“取代的”基团可被一个或多个基团取代，所述基团单独地且独立地选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、环烷基(烷基)、杂芳基(烷基)、杂环基(烷基)、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、硝基、亚氧硫基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、单取代氨基基团、二取代氨基基团、单取代胺(烷基)和二取代胺(烷基)。
如本文所用，“Ca至Cb”，其中“a”和“b”为指示基团中碳原子数量的整数。所指出的基团可含有“a”至“b”(包括端值在内)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基基团，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果未指定“a”和“b”，则假定为这些定义中所述的最宽范围。
如果两个“R”基团被描述为“合在一起”，则R基团和它们所连接的原子可形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环。例如但不限于，如果NRaRb基团的Ra和Rb被指示为“合在一起”，则意指它们彼此共价键合以形成环：
Figure BDA0003445496540000051
如本文所用，术语“烷基”是指完全饱和脂族烃基团。烷基部分可以是支链或直链。支链烷基基团的示例包括但不限于异丙基、仲丁基、叔丁基等。直链烷基基团的示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基等。烷基基团可具有1至30个碳原子(每当它在本文中出现，数值范围诸如“1至30”是指给定范围内的每个整数；例如，“1至30个碳原子”意指烷基基团可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，至多并且包含30个碳原子，但本发明的定义还涵盖在未指定数值范围的情况下出现的术语“烷基”)。烷基基团也可为具有1至12个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团也可为具有1至6个碳原子的低级烷基。烷基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“亚烷基”是指二价完全饱和直链脂族烃基团。亚烷基基团的示例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基和亚辛基。亚烷基基团可用
Figure BDA0003445496540000052
表示，其后是碳原子数，然后是“*”。例如，
Figure BDA0003445496540000053
表示亚乙基。亚烷基基团可具有1至30个碳原子(每当它在本文中出现，数值范围诸如“1至30”是指给定范围内的每个整数；例如，“1至30个碳原子”意指烷基基团可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，至多并且包含30个碳原子，但本发明的定义还涵盖在未指定数值范围的情况下出现的术语“亚烷基”)。亚烷基基团也可为具有1至12个碳原子的中等大小的烷基。亚烷基基团也可为具有1至4个碳原子的低级烷基。亚烷基基团可以是取代的或未取代的。例如，低级亚烷基基团可通过替代低级亚烷基基团的一个或多个氢和/或通过用C3-6单环环烷基基团(例如，
Figure BDA0003445496540000054
)取代同一碳上的两个氢来取代。
本文所用的术语“烯基”是指包含一个或多个碳双键的具有两至二十个碳原子的一价直链或支链基团，其包括但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。烯基基团可以是未取代的或取代的。
本文所用的术语“炔基”是指包含一个或多个碳三键的具有两至二十个碳原子的一价直链或支链基团，其包括但不限于1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。炔基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“环烷基”是指完全饱和(无双键或三键)单环或多环(诸如双环)烃环体系。当由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合、桥接或螺旋的方式结合在一起。如本文所用，术语“稠合”是指共有两个原子和一个键的两个环。如本文所用，术语“桥连环烷基”是指其中环烷基包含连接非相邻原子的一个或多个原子的键的化合物。如本文所用，术语“螺”是指共有一个原子的两个环并且所述两个环不通过桥连接。环烷基基团可在一个或多个环中含有3至30个原子，在一个或多个环中含有3至20个原子，在一个或多个环中含有3至10个原子，在一个或多个环中含有3至8个原子，或者在一个或多个环中含有3至6个原子。环烷基基团可以是未取代的或取代的。单环烷基基团的示例包括但不绝限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。稠合环烷基基团的示例为十氢化萘基、十二氢-1H-苯并噻吩基和十四氢蒽基；桥连的环烷基基团的示例为二环[1.1.1]戊基、金刚烷基和降冰片基；并且螺环烷基基团的示例包括螺[3.3]庚烷和螺[4.5]癸烷。
如本文所用，“环烯基”是指在至少一个环中含有一个或多个双键的单环或多环(诸如双环)烃环体系；但是，如果存在不止一个双键，则该双键无法形成遍及所有环的完全离域的π电子体系(否则该基团将为如本文所定义的“芳基”)。环烯基基团可在一个或多个环中含有3至10个原子，在一个或多个环中含有3至8个原子，或者在一个或多个环中含有3至6个原子。当环由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合、桥接或螺旋的方式连接在一起。环烯基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“芳基”是指在所有环中具有完全离域π电子体系的碳环(所有碳)单环或多环(诸如双环)芳环体系(包括其中两个碳环共享化学键的稠环体系)。芳基基团中的碳原子数可变化。例如，芳基基团可为C6-C14芳基基团、C6-C10芳基基团或C6芳基基团。芳基基团的示例包括但不限于苯、萘和薁。芳基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(例如，1、2或3个杂原子)的单环或多环(诸如双环)芳环体系(具有完全离域π电子体系的环体系)，所述杂原子是除碳之外的元素，包括但不限于氮、氧和硫。杂芳基基团的环中的原子数可变化。例如，杂芳基基团可在一个或多个环中含有4至14个原子，在一个或多个环中含有5至10个原子，或者在一个或多个环中含有5至6个原子，诸如九个碳原子和一个杂原子；八个碳原子和两个杂原子；七个碳原子和三个杂原子；八个碳原子和一个杂原子；七个碳原子和两个杂原子；六个碳原子和三个杂原子；五个碳原子和四个杂原子；五个碳原子和一个杂原子；四个碳原子和两个杂原子；三个碳原子和三个杂原子；四个碳原子和一个杂原子；三个碳原子和两个杂原子；或两个碳原子和三个杂原子。此外，术语“杂芳基”包括其中两个环，诸如至少一个芳基环和至少一个杂芳基环或至少两个杂芳基环共享至少一个化学键的稠环体系。杂芳基环的示例包括但不限于呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“杂环基”或“杂脂环基”是指三元、四元、五元、六元、七元、八元、九元、十元、至多18元单环、双环和三环环体系，其中碳原子连同1至5个杂原子一起构成所述环体系。杂环可任选地含有一个或多个以完全离域π电子体系不会遍及所有环发生的这种方式定位的不饱和键。杂原子是除碳之外的元素，包括但不限于氧、硫和氮。杂环还可含有一个或多个羰基或硫代羰基官能团，以便使该定义包括氧代-体系和硫代-体系，诸如内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺和环状氨基甲酸酯。当由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合、桥接或螺旋的方式结合在一起。如本文所用，术语“稠合”是指共有两个原子和一个键的两个环。如本文所用，术语“桥连杂环基”或“桥连杂脂环基”是指其中杂环基或杂脂环基包含连接非相邻原子的一个或多个原子的键的化合物。如本文所用，术语“螺”是指共有一个原子的两个环并且所述两个环不通过桥连接。杂环基或杂脂环基基团可在一个或多个环中含有3至30个原子，在一个或多个环中含有3至20个原子，在一个或多个环中含有3至10个原子，在一个或多个环中含有3至8个原子，或者在一个或多个环中含有3至6个原子。例如，五个碳原子和一个杂原子；四个碳原子和两个杂原子；三个碳原子和三个杂原子；四个碳原子和一个杂原子；三个碳原子和两个杂原子；两个碳原子和三个杂原子；一个碳原子和四个杂原子；三个碳原子和一个杂原子；或两个碳原子和一个杂原子。另外，杂脂环中的任何氮可以是季铵化的。杂环基或杂脂环基团可以是未取代的或取代的。此类“杂环基”或“杂脂环基”基团的示例包括但不限于1,3-二噁英、1,3-二氧杂环己烷、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二氧戊环、1,3-二氧戊环、1,4-二氧戊环、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,3-氧硫杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫戊环、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三氧杂环己烷、六氢-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、氮杂环庚烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-氧代吡咯烷、四氢吡喃、4H-吡喃、四氢噻喃、硫代吗啉、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜以及它们的苯并稠合类似物(例如，苯并咪唑啉酮、四氢喹啉和/或3,4-亚甲基二氧基苯基)。螺杂环基基团的示例包括2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.4]辛烷和2-氮杂螺[3.4]辛烷。
如本文所用，“芳烷基”和“芳基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的芳基基团。芳烷基的低级亚烷基和芳基基团可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于苄基、2-苯基烷基、3-苯基烷基和萘基烷基。
如本文所用，“杂芳烷基”和“杂芳基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的杂芳基基团。杂芳烷基的低级亚烷基和杂芳基基团可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基、和咪唑基烷基以及它们的苯并稠合类似物。
“杂脂环基(烷基)”和“杂环基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的杂环或杂脂环基团。(杂脂环基)烷基的低级亚烷基和杂环基可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于四氢-2H-吡喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氢-2H-噻喃-4-基(甲基)和1,3-噻嗪烷-4-基(甲基)。
如本文所用，术语“羟基”是指-OH基团。
如本文所用，“烷氧基”是指式–OR，其中R为本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。烷氧基的非限制性列表为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、苯氧基和苯甲酰氧基。烷氧基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“酰基”是指经由羰基基团连接作为取代基的氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)和杂环基(烷基)。示例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可以是取代的或未取代的。
“氰基”基团是指“-CN”基团。
如本文所用，术语“卤素原子”或“卤素”意指元素周期表第7列中放射性稳定的原子中的任一者，诸如氟、氯、溴和碘。
“硫代羰基”基团是指其中R可与相对于O-羧基所定义的相同的“-C(＝S)R”基团。硫代羰基可以是取代的或未取代的。
“O-氨甲酰基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-OC(＝O)N(RARB)”基团。O-氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“N-氨甲酰基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“ROC(＝O)N(RA)-”基团。N-氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“O-硫代氨甲酰基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-OC(＝S)-N(RARB)”基团。O-硫代氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“N-硫代氨甲酰基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“ROC(＝S)N(RA)-”基团。N-硫代氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“C-酰氨基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-C(＝O)N(RARB)”基团。C-酰氨基可以是取代的或未取代的。
“N-酰氨基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RC(＝O)N(RA)-”基团。N-酰氨基可以是取代的或未取代的。
“S-磺酰氨基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-SO2N(RARB)”基团。S-磺酰氨基可以是取代的或未取代的。
“N-磺酰氨基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RSO2N(RA)-”基团。N-磺酰氨基可以是取代的或未取代的。
“O-羧基”基团是指其中R可为如本文所定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RC(＝O)O-”基团。O-羧基可以是取代的或未取代的。
术语“酯”和“C-羧基”是指其中R可与相对于O-羧基所定义的相同的“-C(＝O)OR”基团。酯和C-羧基可以是取代的或未取代的。
“硝基”基团是指“–NO2”基团。
“亚氧硫基”基团是指其中R可为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-SR”基团。亚氧硫基可以是取代的或未取代的。
“亚磺酰基”基团是指其中R可与相对于亚氧硫基所定义的相同的“-S(＝O)-R”基团。亚磺酰基可以是取代的或未取代的。
“磺酰基”基团是指其中R可与相对于亚氧硫基所定义的相同的“SO2R”基团。磺酰基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“卤代烷基”是指其中氢原子中的一个或多个被卤素替代的烷基基团(例如，单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基和多卤代烷基)。此类基团包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基、2-氟异丁基和五氟乙基。卤代烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“卤代烷氧基”是指其中氢原子中的一个或多个被卤素替代的烷氧基基团(例如，单卤代烷氧基、二卤代烷氧基和三卤代烷氧基)。此类基团包括但不限于氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基和2-氟异丁氧基。卤代烷氧基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“氨基”和“未取代的氨基”是指-NH2基团。
“单取代的胺”基团是指其中RA可为如本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-NHRA”基团。RA可以为取代或未取代的。单取代的胺基团可包括例如单烷基胺基团、单-C1-C6烷基胺基团、单芳基胺基团、单-C6-C10芳基胺基团等。单取代的胺基团的示例包括但不限于-NH(甲基)、-NH(苯基)等。
“二取代的胺”基团是指其中RA和RB可独立地为如本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-NRARB”基团。RA和RB可独立地为取代或未取代的。二取代的胺基团可包括例如二烷基胺基团、二-C1-C6烷基胺基团、二芳基胺基团、二-C6-C10芳基胺基团等。二取代的胺基团的示例包括但不限于-N(甲基)2、-N(苯基)(甲基)、-N(乙基)(甲基)等。
如本文所用，“单取代的胺(烷基)”基团是指经由低级亚烷基基团作为取代基连接的如本文所提供的单取代的胺。单取代的胺(烷基)可以为取代或未取代的。单取代的胺(烷基)基团可包括例如单烷基胺(烷基)基团、单-C1-C6烷基胺(C1-C6烷基)基团、单芳基胺(烷基)基团、单-C6-C10芳基胺(C1-C6烷基)基团等。单取代的胺(烷基)基团的示例包括但不限于-CH2NH(甲基)、CH2NH(苯基)、-CH2CH2NH(甲基)、-CH2CH2NH(苯基)等。
如本文所用，“二取代的胺(烷基)”基团是指经由低级亚烷基基团作为取代基连接的如本文所提供的二取代的胺。二取代的胺(烷基)可以为取代或未取代的。二取代的胺(烷基)基团可包括例如二烷基胺(烷基)基团、二-C1-C6烷基胺(C1-C6烷基)基团、二芳基胺(烷基)基团、二-C6-C10芳基胺(C1-C6烷基)基团等。二取代的胺(烷基)基团的示例包括但不限于，-CH2N(甲基)2,-CH2N(苯基)(甲基)、-NCH2(乙基)(甲基)、-CH2CH2N(甲基)2、-CH2CH2N(苯基)(甲基)、-NCH2CH2(乙基)(甲基)等。
当未指定取代基的数量(例如，卤代烷基)时，可存在一个或多个取代基。例如，“卤代烷基”可包含相同或不同的卤素中的一个或多个。又如，“C1至C3烷氧基苯基”可包括相同或不同的含有一个、两个或三个原子的烷氧基基团中的一个或多个。
如本文所用，自由基指具有单个未成对电子的物质，使得含有自由基的物质可共价键合到另一种物质。因此，在该上下文中，自由基不一定是游离的自由基。相反，自由基指较大分子的特定部分。术语“自由基”可与术语“基团”互换使用。
术语“药学上可接受的盐”是指不会对其施用到的生物体引起显著刺激并且不会消除化合物的生物活性和特性的化合物的盐。在一些实施方案中，该盐为化合物的酸加成盐。药物盐可通过使化合物与无机酸(诸如，氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸(诸如，2,3-二羟丙基二氢磷酸盐))反应来获得。药物盐还可通过使化合物与有机酸诸如脂族或芳族羧酸或磺酸(例如，甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟碱酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、苯甲酸、水杨酸、2-氧代戊二酸或萘磺酸)反应来获得。药物盐还可通过使化合物与碱反应以形成盐来获得，诸如铵盐、碱金属盐(诸如，钠、钾或锂盐)、碱土金属盐(诸如，钙或镁盐)、碳酸盐、碳酸氢盐、有机碱(诸如，二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己胺、三乙醇胺、乙二胺)的盐以及与氨基酸(诸如，精氨酸和赖氨酸)反应形成的盐。对于式(I)的化合物，本领域技术人员理解，当盐由基于氮的基团(例如，NH2)的质子化形成时，基于氮的基团可与正电荷缔合(例如，NH2可变成NH3 +)并且该正电荷可由带负电的抗衡离子(诸如，Cl-)平衡。
术语“Bcl蛋白抑制剂”是指抑制抗凋亡Bcl蛋白(诸如Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-W、Mcl-1和Bcl-2A1)与促凋亡Bcl蛋白(诸如Bak、Bax、Bim、Bid、tBid、Bad、Bik、PUMA、Bnip-1、Hrk、Bmf和Noxa)结合的药剂(包括小分子和蛋白)。Bcl蛋白抑制剂包括但不限于维奈托克(venetoclax)、纳维托克(navitoclax)、奥巴托克(obatoclax)、S55746、APG-2575、ABT-737、AMG176、AZD5991和APG-1252。另外的Bcl蛋白抑制剂包括但不限于在以下文献中公开的化合物：PCT申请公开号WO2017/132474、WO 2014/113413和WO 2013/110890，美国专利申请公开号2015/0051189，以及中国专利申请号CN 106565607，这些文献各自以引用方式并入本文用于公开另外的Bcl蛋白抑制剂的有限目的。如本领域技术人员将理解的，存在许多评估蛋白结合相互作用的方法，包括但不限于免疫共沉淀、荧光共振能量转移(FRET)、表面等离子体共振(SPR)和荧光偏振/各向异性。
应当理解，在本文所述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果未明确地指出绝对立体化学，则每个中心可独立地为R构型或S构型或它们的混合物。因此，本文所提供的化合物可为对映体纯的对映体富集的外消旋混合物或非对映体纯的非对映体富集的立体异构混合物。此外，应当理解，在本文所述的具有生成可被定义为E或Z的几何异构体的一个或多个双键的任何化合物中，每个双键可独立地为E或Z或它们的混合物。同样，应当理解，在所述的任何化合物中，也旨在包括所有互变异构形式。
应当理解，在本文所公开的化合物具有未满价化合价的情况下，用氢或其同位素(例如，氢-1(氕)和氢-2(氘))来补满。
应当理解，本文所述的化合物可同位素标记。用同位素诸如氘取代可得到因代谢稳定性提高而得到的某些治疗优势，诸如例如，体内半衰期增大或者剂量需求降低。如在化合物结构中表示的每种化学元素可包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，可明确地公开或理解氢原子存在于化合物中。在化合物的可能存在氢原子的任何位置处，氢原子可为氢的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非上下文中另有明确规定，否则本文提及的化合物涵盖所有可能的同位素形式。
应当理解，本文所述的方法和组合包括晶体形式(也称为多晶型体，其包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列)、非晶相、盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物与药学上可接受的溶剂(诸如，水、乙醇等)以溶剂化形式存在。在其他实施方案中，本文所述的化合物以非溶剂化形式存在。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且可在与药学上可接受的溶剂(诸如，水、乙醇等)的结晶过程期间形成。溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。此外，本文所提供的化合物可以非溶剂化形式和溶剂化形式存在。一般来讲，溶剂化形式被认为等同于用于本文所提供的化合物和方法的目的的非溶剂化形式。
对于所提供的范围值，应当理解，上限和下限以及范围的上限和下限之间的每个居间值均涵盖在实施方案内。
对于本申请中尤其是所附权利要求书中所用的术语和短语及其变型，除非另有明确说明，否则应理解为开放式的而非限制性的。对于前述示例，术语“包括”应被理解为“包括但不受限制”、“包括但不限于”等；如本文所用，术语“包括”与“包含”、“含有”或“被表征为”同义且是包容性的或开放式的，并且不排除另外的未列出的元素或方法步骤；术语“具有”应解释为“至少具有”；术语“包括”应解释为“包括但不限于”；术语“示例”用于提供所讨论的项目的示例性实例，而不是其详尽的或限制性的列表；以及术语如“优选地”、“优选”、“期望”和“期望的”和类似语义的词语的使用不应被理解为暗指某些特征对于结构或功能是关键性的、必需的或甚至是重要的，而是仅旨在突出可用于或不可用于特定实施方案中的替代或另外的特征。此外，术语“包括”应被解释为与短语“至少具有”或“至少包括”同义。当用于化合物、组合物或装置的上下文中时，术语“包括”意指化合物、组合物或装置至少包括所述的特征或组分，但也可包括另外的特征或组分。
对于本文中使用的基本上任何复数和/或单数术语，本领域技术人员可从复数转换成单数和/或从单数转换成复数，只要适合于上下文和/或应用即可。为清楚起见，可在本文中明确地表述各种单数/复数置换。不定冠词“一”或“一个”不排除多个。在相互不同的从属权利要求中提及某些措施的这一事实并不指示这些措施的组合不能被用于使得优点更加突出。权利要求书中的任何参考标记不应被理解为限制其范围。
化合物
本文所述的一些实施方案涉及一种药物组合物，该药物组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和包含白蛋白的药学上可接受的载体，其中式(I)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003445496540000151
其中：R1可选自氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、未取代的单-C1-C6烷基胺和未取代的二-C1-C6烷基胺；每个R2可独立地选自卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基和取代或未取代的C3-C6环烷基；R3可选自氢、卤素、X-R3A、
Figure BDA0003445496540000152
Figure BDA0003445496540000153
R3A可为取代或未取代的5至10元杂芳基；R4可选自NO2、S(O)R6、SO2R6、卤素、氰基和未取代的C1-C6卤代烷基；R5可选自–X1-(Alk1)n-R7和–X2(CHR8)-(Alk2)p-X3-R9；Alk1和Alk2可独立地选自未取代的C1-C4亚烷基和被独立地选自以下项的1、2或3个取代基取代的C1-C4亚烷基：氟、氯、未取代的C1-C3烷基和未取代的C1-C3卤代烷基；R6可选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基和取代或未取代的C3-C6环烷基；R7可选自取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的3至10元杂环基、羟基、氨基基团、取代或未取代的单取代胺基团、取代或未取代的二取代胺基团、取代或未取代的N-氨基甲酰基、取代或未取代的C-酰氨基和取代或未取代的N-酰氨基；R8可选自取代或未取代的3至10元杂环基(C1-C6烷基)、取代或未取代的二-C1-C6烷基胺(C1-C6烷基)和取代或未取代的单-C1-C6烷基胺(C1-C6烷基)；R9可选自取代或未取代的5至10元杂芳基和取代或未取代的单环或双环C6-C10芳基；m可为0、1、2和3；n和p可独立地选自0和1；X、X1、X2和X3可独立地选自–O–、–S–和–NH–；并且其中当m为2或3时，两个R2基团可与它们所附接的原子结合在一起形成取代或未取代的C3-C6环烷基或取代或未取代的3至6元杂环基。
在一些实施方案中，R1可为卤素，例如氟、氯、溴或碘。在一些实施方案中，R1可为氟。在一些实施方案中，R1可为氯。在一些实施方案中，R1可为氢。
在一些实施方案中，R1可为取代或未取代的C1-C6烷基。例如，在一些实施方案中，R1可为取代的C1-C6烷基。在其他实施方案中，R1可为未取代的C1-C6烷基。合适的C1-C6烷基基团的示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链)和己基(支链和直链)。在一些实施方案中，R1可为未取代的甲基或未取代的乙基。
在一些实施方案中，R1可为取代或未取代的C1-C6卤代烷基，例如取代或未取代的单卤代C1-C6烷基、取代或未取代的二卤代C1-C6烷基、取代或未取代的三卤代基C1-C6烷基、取代或未取代的四卤代C1-C6烷基或者取代或未取代的五卤代C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1可为未取代的-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CH3或-CF2CF3。
在一些实施方案中，R1可为取代或未取代的单环或双环C3-C6环烷基。例如，在一些实施方案中，R1可为取代的单环C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R1可为未取代的单环C3-C6环烷基。合适的单环或双环C3-C6环烷基基团的示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、[1.1.1]双环戊基和环己基。
在一些实施方案中，R1可为取代或未取代的C1-C6烷氧基。例如，在一些实施方案中，R1可为取代的C1-C6烷氧基。在其他实施方案中，R1可为未取代的C1-C6烷氧基。合适的C1-C6烷氧基基团的示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基(支链和直链)和己氧基(支链和直链)。在一些实施方案中，R1可为未取代的甲氧基或未取代的乙氧基。
在一些实施方案中，R1可为未取代的单-C1-C6烷基胺，例如甲胺、乙胺、正丙胺、异丙胺、正丁胺、异丁胺、叔丁胺、戊胺(支链和直链)和己胺(支链和直链)。在一些实施方案中，R1可为甲胺或乙胺。
在一些实施方案中，R1可为未取代的二-C1-C6烷基胺。在一些实施方案中，二-C1-C6烷基胺中的每个C1-C6烷基是相同的。在其他实施方案中，二-C1-C6烷基胺中的每个C1-C6烷基是不同的。合适的二-C1-C6烷基胺基团的示例包括但不限于二甲胺、二乙胺、(甲基)(乙基)胺、(甲基)(异丙基)胺和(乙基)(异丙基)胺。
在一些实施方案中，m可为0。当m为0时，本领域技术人员应当理解，R2所附接的环是未取代的。在一些实施方案中，m可为1。在一些实施方案中，m可为2。在一些实施方案中，m可为3。
在一些实施方案中，一个R2可为未取代的C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链)和己基(支链和直链))，并且任何其他R2(如果存在)可独立地选自卤素(例如，氟或氯)、取代或未取代的C1-C6烷基(诸如本文所述的那些)、取代或未取代的C1-C6卤代烷基(诸如本文所述的那些)和取代或未取代的单环或双环C3-C6环烷基(诸如本文所述的那些)。在一些实施方案中，每个R2可独立地选自未取代的C1-C6烷基，诸如本文所述的那些。
在一些实施方案中，m可为2；并且每个R2可以是成对的；在一些实施方案中，m可为2；并且每个R2可以是相邻的。在一些实施方案中，m可为2；并且每个R2可以是未取代的甲基。在一些实施方案中，m可为2；并且每个R2可以是成对未取代的甲基。
在一些实施方案中，两个R2基团可与它们所附接的原子结合在一起形成取代或未取代的单环C3-C6环烷基。例如，在一些实施方案中，两个R2基团可与它们所附接的原子结合在一起形成取代的单环C3-C6环烷基，诸如本文所述的那些。在其他实施方案中，两个R2基团可与它们所附接的原子结合在一起形成未取代的单环C3-C6环烷基，诸如本文所述的那些。在一些实施方案中，两个R2基团可与它们所附接的原子结合在一起形成未取代的环丙基或未取代的环丁基。
在一些实施方案中，两个R2基团可与它们所附接的原子结合在一起形成取代或未取代的单环3至6元杂环基。例如，在一些实施方案中，两个R2基团可与它们所附接的原子结合在一起形成取代的单环3至6元杂环基。在其他实施方案中，两个R2基团可与它们所附接的原子结合在一起形成未取代的单环3至6元单环杂环基。在一些实施方案中，取代的单环3至6元杂环基可在一个或多个氮原子上被取代。合适的取代或未取代的单环3至6元杂环基基团的示例包括但不限于氮杂环丙烷、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、咪唑啉、吡唑烷、哌啶、四氢吡喃、哌嗪、吗啉、硫代吗啉和二氧杂环己烷。
在一些实施方案中，R3可为
Figure BDA0003445496540000181
在一些实施方案中，R3可为
Figure BDA0003445496540000182
在一些实施方案中，R3可为X-R3A。在一些实施方案中，X可为–O–。在一些实施方案中，X可为–S–。在一些实施方案中，X可为–NH–。在一些实施方案中，R3A可为
Figure BDA0003445496540000183
在一些实施方案中，R3A可为
Figure BDA0003445496540000184
在一些实施方案中，R3A可为取代或未取代的5至10元杂芳基。在一些实施方案中，R3A可为取代的5至10元单环杂芳基。在其他实施方案中，R3A可为取代的5至10元双环杂芳基。在一些实施方案中，R3A可为未取代的5至10元单环杂芳基。在其他实施方案中，R3A可为未取代的5至10元双环杂芳基。合适的取代或未取代的单环或双环5至10元杂芳基基团的示例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯并-吡咯、吡咯并-呋喃、吡咯并-噻吩、吲哚、异吲哚、吲哚嗪、吲唑、苯并咪唑、氮杂吲哚、氮杂吲唑、嘌呤、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、喹啉、异喹啉、喹喔啉、酞嗪、喹唑啉、噌啉、1,8-萘啶、吡啶并-嘧啶和蝶啶。
在一些实施方案中，R3可为氢。在一些实施方案中，R3可为卤素。在一些实施方案中，R3可为氟或氯。
在一些实施方案中，R4可为NO2。在一些实施方案中，R4可为氰基。在一些实施方案中，R4可为卤素。
在一些实施方案中，R4可为未取代的C1-C6卤代烷基，诸如本文所述的那些。在一些实施方案中，R4可为–CF3。
在一些实施方案中，R4可为S(O)R6。在一些实施方案中，R4可为SO2R6。在一些实施方案中，R4可为SO2CF3。
在一些实施方案中，R6可为取代或未取代的C1-C6烷基。例如，在一些实施方案中，R6可为取代的C1-C6烷基，诸如本文所述的那些。在其他实施方案中，R6可为未取代的C1-C6烷基，诸如本文所述的那些。
在一些实施方案中，R6可为取代或未取代的单环或双环C3-C6环烷基。例如，在一些实施方案中，R6可为取代的单环或双环C3-C6环烷基。在其他实施方案中，R6可为未取代的单环或双环C3-C6环烷基。合适的单环或双环C3-C6环烷基基团的示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、[1.1.1]双环戊基和环己基。
在一些实施方案中，R6可为取代或未取代的C1-C6卤代烷基，诸如本文所述的那些。在一些实施方案中，R6可为-CF3。
在一些实施方案中，R5可为–X1-(Alk1)n-R7。在一些实施方案中，X1可为–O–。在一些实施方案中，X1可为–S–。在一些实施方案中，X1可为–NH–。
在一些实施方案中，Alk1可为未取代的-(CH2)1-4-*，其中“*”表示与R7的附接点。在一些实施方案中，Alk1可为
Figure BDA0003445496540000191
Figure BDA0003445496540000192
在一些实施方案中，Alk1可为取代的
Figure BDA0003445496540000203
其中“*”表示与R7的附接点。例如，在一些实施方案中，Alk1可为取代的亚甲基、取代的亚乙基、取代的亚丙基或取代的亚丁基。在一些实施方案中，Alk1可以是单取代的、二取代的或三取代的。在一些实施方案中，Alk1可被卤素(诸如氟或氯)或未取代的C1-C3烷基(诸如本文所述的那些)单取代。在其他实施方案中，Alk1可为单取代的未取代C1-C3卤代烷基，诸如本文所述的那些。在一些实施方案中，Alk1可被氟或未取代的甲基单取代。在一些实施方案中，Alk1可被一个氟和一个未取代的C1-C3烷基(诸如本文所述的那些)二取代。在其他实施方案中，Alk1可被一个未取代的C1-C3卤代烷基(诸如本文所述的那些)和一个未取代的C1-C3烷基(诸如本文所述的那些)二取代。在一些实施方案中，Alk1可被一个氟和一个未取代的甲基二取代。在一些实施方案中，Alk1可被两个独立选择的未取代的C1-C3烷基基团(诸如本文所述的那些)二取代。在一些实施方案中，Alk1可被未取代的甲基二取代。
在一些实施方案中，Alk1可选自：
Figure BDA0003445496540000201
Figure BDA0003445496540000202
在一些实施方案中，n可为0。当n为0时，本领域技术人员应当理解，X1直接连接到R7。在一些实施方案中，n可为1。
在一些实施方案中，R7可为取代或未取代的单取代胺基团。例如，R7可为被以下项单取代的氨基基团：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的单环或双环C3-C6环烷基、取代或未取代的单环或双环C6-C10芳基、取代或未取代的单环或双环5至10元杂芳基、取代或未取代的单环或双环3至10元杂环基、取代或未取代的单环或双环C3-C6环烷基(未取代的C1-C6烷基)、取代或未取代的单环或双环C6-C10芳基(未取代的C1-C6烷基)、取代或未取代的单环或双环5至10元杂芳基(未取代的C1-C6烷基)或者取代或未取代的单环或双环3至10元杂环基(未取代的C1-C6烷基)。合适的单取代的胺基团的示例包括但不限于-NH(甲基)、-NH(异丙基)、-NH(环丙基)、-NH(苯基)、-NH(苄基)和-NH(吡啶-3-基)。
在一些实施方案中，R7可为取代或未取代的二取代胺基团。例如，R7可为被独立地选自以下项的两个取代基取代的氨基基团：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的单环或双环C3-C6环烷基、取代或未取代的单环或双环C6-C10芳基、取代或未取代的单环或双环5至10元杂芳基、取代或未取代的单环或双环3至10元杂环基、取代或未取代的单环或双环C3-C6环烷基(未取代的C1-C6烷基)、取代或未取代的单环或双环C6-C10芳基(未取代的C1-C6烷基)、取代或未取代的单环或双环5至10元杂芳基(未取代的C1-C6烷基)或者取代或未取代的单环或双环3至10元杂环基(未取代的C1-C6烷基)。在一些实施方案中，两个取代基可相同。在其他实施方案中，两个取代基可不同。合适的二取代的胺基团的示例包括但不限于-N(甲基)2、-N(乙基)2、-N(异丙基)2、-N(苄基)2、-N(乙基)(甲基)、-N(异丙基)(甲基)、-N(乙基)(异丙基)、-N(苯基)(甲基)和-N(苄基)(甲基)。
在一些实施方案中，R7可选自取代或未取代的N-氨基甲酰基、取代或未取代的C-酰氨基和取代或未取代的N-酰氨基。
在一些实施方案中，R7可为取代或未取代的C3-C10环烷基。在一些实施方案中，R7可为取代或未取代的单环C3-C10环烷基。在其他实施方案中，R7可为取代或未取代的双环C3-C10环烷基，例如桥接、稠合或螺环C3-C10环烷基。合适的取代或未取代的单环或双环C3-C10环烷基基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、螺[3.3]庚基、螺[2.3]己基、螺[3.4]辛基、螺[3.5]壬基、螺[3.6]癸基、螺[2.4]庚基、螺[4.4]壬基、螺[4.5]癸基、螺[2.5]辛基、螺[3.5]壬基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、十氢萘基、八氢-1H-茚基、八氢并环戊二烯基、双环[4.2.0]辛基、双环[2.1.0]戊基和双环[3.2.0]庚基。
在一些实施方案中，R7可为取代或未取代的C6-C10螺环烷基。在一些实施方案中，R7可为取代的C6-C10螺环烷基。在其他实施方案中，R7可为未取代的C6-C10螺环烷基。在一些实施方案中，R7可为取代或未取代的-环丙基-环丁基螺烷基、-环丙基-环戊基螺烷基、-环丙基-环己基螺烷基、-环丙基-环庚基螺烷基、-环丙基-环辛基螺烷基、-环丁基-环丙基螺烷基、-环丁基-环丁基螺烷基、-环丁基-环戊基螺烷基、-环丁基-环己基螺烷基、-环丁基-环庚基螺烷基、-环戊基-环丙基螺烷基、-环戊基-环丁基螺烷基、-环戊基-环戊基螺烷基、-环戊基-环己基螺烷基、-环己基-环丙基螺烷基、-环己基-环丁基螺烷基、-环己基-环戊基螺烷基、-环庚基-环丙基螺烷基、-环庚基-环丁基螺烷基或-环辛基-环丙基螺烷基。
在一些实施方案中，R7可为取代或未取代的3至10元杂环基。在一些实施方案中，R7可为取代的3至10元杂环基。在其他实施方案中，R7可为未取代的3至10元杂环基。在一些实施方案中，R7可为取代或未取代的单环3至10元杂环基。在其他实施方案中，R7可为取代或未取代的双环5至10元杂环基，例如稠合、桥接或螺环5至10元杂环基。合适的取代或未取代的3至10元杂环基基团包括但不限于氮杂环丙烷、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、咪唑啉、吡唑烷、哌啶、四氢吡喃、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、二氧杂环己烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氮杂螺[3.4]辛烷、6-氧杂螺[3.4]辛烷、6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氧杂螺[3.5]壬烷和2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷。在一些实施方案中，取代或未取代的单环或双环3至10元杂环基可通过氮原子连接到分子的其余部分。在其他实施方案中，取代或未取代的单环或双环3至10元杂环基可通过碳原子连接到分子的其余部分。在一些实施方案中，取代的单环或双环3至10元杂环基可在一个或多个氮原子上被取代。
在一些实施方案中，R7可为取代或未取代的6至10元螺杂环基。在一些实施方案中，R7可为取代的6至10元螺杂环基。在其他实施方案中，R7可为未取代的6至10元螺杂环基。在一些实施方案中，R7可为取代或未取代的氮杂螺己烷、氮杂螺庚烷、氮杂螺辛烷、氧杂螺己烷、氧杂螺庚烷、氧杂螺辛烷、二氮杂螺己烷、二氮杂螺庚烷、二氮杂螺辛烷、二氧杂螺己烷、二氧杂螺庚烷、二氧杂螺辛烷、氧杂-氮杂螺己烷、氧杂-氮杂螺庚烷或氧杂-氮杂螺辛烷。合适的取代或未取代的3至10元杂环基基团包括但不限于2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氮杂螺[3.4]辛烷、6-氧杂螺[3.4]辛烷、6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氧杂螺[3.5]壬烷和2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷。在一些实施方案中，取代或未取代的6至10元螺杂环基可通过氮原子连接到分子的其余部分。在其他实施方案中，取代或未取代的6至10元螺杂环基可通过碳原子连接到分子的其余部分。在一些实施方案中，取代的6至10元螺杂环基可在一个或多个氮原子上被取代。
在一些实施方案中，R7可为羟基或氨基。
在一些实施方案中，R7可以是未取代的。在其他实施方案中，R7可以是取代的。在一些实施方案中，R7可被独立地选自以下项的1或2个取代基取代：未取代的C1-C6烷基(诸如本文所述的那些)、未取代的C1-C6烷氧基(诸如本文所述的那些)、氟、氯、羟基和-SO2-(未取代的C1-C6烷基)。例如，R7的C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3至10元杂环基、单取代的胺基团、二取代的胺基团、N-氨基甲酰基、C-酰氨基和N-酰氨基基团可被独立地选自上述取代基中任一种的1或2个取代基取代。
在一些实施方案中，R7可为
Figure BDA0003445496540000231
Figure BDA0003445496540000232
在一些实施方案中，R7可为
Figure BDA0003445496540000233
Figure BDA0003445496540000234
Figure BDA0003445496540000241
在一些实施方案中，R7可为
Figure BDA0003445496540000242
例如，在一些实施方案中，R7可为
Figure BDA0003445496540000243
在一些实施方案中，R7可为
Figure BDA0003445496540000244
例如，在一些实施方案中，R7可为
Figure BDA0003445496540000245
在一些实施方案中，R7可为
Figure BDA0003445496540000246
在一些实施方案中，R7可为
Figure BDA0003445496540000247
例如，在一些实施方案中，R7可为
Figure BDA0003445496540000248
在一些实施方案中，R7可为
Figure BDA0003445496540000249
例如，在一些实施方案中，R7可为
Figure BDA00034454965400002410
Figure BDA00034454965400002411
诸如
Figure BDA00034454965400002412
Figure BDA00034454965400002413
在一些实施方案中，R5可为–X2–(CHR8)-(Alk2)p-X3-R9。在一些实施方案中，X2可为-O-。在一些实施方案中，X2可为-S-。在一些实施方案中，X2可为–NH–。在一些实施方案中，X3可为-O-。在一些实施方案中，X3可为–S–。在一些实施方案中，X3可为-NH-。在一些实施方案中，X2可为–NH–，而X3可为–S–。在一些实施方案中，X2可为–O–，而X3可为–S–。在一些实施方案中，X2可为-NH-，而X3可为-O-。在一些实施方案中，X2可为–O–，并且X3可为–O–。
在一些实施方案中，Alk2可为未取代的-(CH2)1-4-*，其中“*”表示与X3的附接点。在一些实施方案中，Alk2可为未取代的亚甲基、未取代的亚
Figure BDA0003445496540000251
在一些实施方案中，Alk2可为取代的
Figure BDA0003445496540000252
其中“*”表示与X3的附接点。在一些实施方案中，Alk2可为取代的亚甲基、取代的亚乙基、取代的亚丙基或取代的亚丁基。在一些实施方案中，Alk2可为单取代的、二取代的或三取代的。在一些实施方案中，Alk2可被氟或未取代的C1-C3烷基(诸如本文所述的那些)单取代。在一些实施方案中，Alk2可被氟或未取代的甲基单取代。在一些实施方案中，Alk2可被一个氟和一个未取代的C1-C3烷基(诸如本文所述的那些)二取代。在一些实施方案中，Alk2可被一个氟和一个未取代的甲基二取代。在一些实施方案中，Alk2可被两个独立选择的未取代的C1-C3烷基(诸如本文所述的那些)二取代。在一些实施方案中，Alk2可被未取代的甲基二取代。
在一些实施方案中，Alk2可选自：
Figure BDA0003445496540000253
Figure BDA0003445496540000254
在一些实施方案中，p可为0。当p为0时，本领域技术人员应当理解，(CHR8)基团直接连接到X3。在一些实施方案中，p可为1。
在一些实施方案中，R8的取代或未取代的3至10元杂环基(C1-C6烷基)的C1-C6烷基可为取代或未取代的C1-C6烷基(诸如本文所述的那些)。在一些实施方案中，R8的取代或未取代的3至10元杂环基(C1-C6烷基)的3至10元杂环基可以是单环的。在一些实施方案中，取代或未取代的3至10元杂环基(C1-C6烷基)的3至10元杂环基可以是双环的。在其他实施方案中，取代或未取代的3至10元杂环基(C1-C6烷基)的3至10元杂环基可通过碳原子连接到取代或未取代的3至10元杂环基(C1-C6烷基)的C1-C6烷基。在一些实施方案中，取代或未取代的3至10元杂环基(C1-C6烷基)的3至10元杂环基可以是未取代的。在其他实施方案中，取代或未取代的3至10元杂环基(C1-C6烷基)的3至10元杂环基可以是取代的。在一些实施方案中，取代或未取代的3至10元杂环基(C1-C6烷基)的3至10元杂环基可在一个或多个氮原子上被取代。R8的合适的取代或未取代的单环或双环3至10元杂环基基团的示例包括但不限于氮杂环丙烷、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、咪唑啉、吡唑烷、哌啶、四氢吡喃、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、二氧杂环己烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氮杂螺[3.4]辛烷、6-氧杂螺[3.4]辛烷、6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氧杂螺[3.5]壬烷和2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷。在一些实施方案中，R8的C1-C6烷基可为未取代的甲基或未取代的乙基，并且R8的取代或未取代的3至10元杂环基可为哌啶、四氢吡喃、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、二氧杂环己烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氮杂螺[3.4]辛烷、6-氧杂螺[3.4]辛烷、6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氧杂螺[3.5]壬烷或2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷。
在一些实施方案中，R8可为取代或未取代的6至10元螺杂环基(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，R8的取代或未取代的6至10元螺杂环基(C1-C6烷基)的C1-C6烷基可为取代或未取代的C1-C6烷基(诸如本文所述的那些)。在一些实施方案中，取代或未取代的6至10元螺杂环基(C1-C6烷基)的C1-C6烷基可以是未取代的。在一些实施方案中，取代或未取代的6至10元螺杂环基(C1-C6烷基)的6至10元螺杂环基可通过氮原子连接到R8的C1-C6烷基。在其他实施方案中，取代或未取代的6至10元螺杂环基(C1-C6烷基)的6至10元螺杂环基可通过碳原子连接到取代或未取代的6至10元螺杂环基(C1-C6烷基)的C1-C6烷基。在一些实施方案中，取代或未取代的6至10元螺杂环基(C1-C6烷基)的取代或未取代的6至10元螺杂环基可以是未取代的。在其他实施方案中，取代或未取代的6至10元螺杂环基(C1-C6烷基)的6至10元螺杂环基可以是取代的。在一些实施方案中，取代或未取代的6至10元螺杂环基(C1-C6烷基)的6至10元螺杂环基可在一个或多个氮原子上被取代。在一些实施方案中，取代或未取代的6至10元螺杂环基(C1-C6烷基)的取代或未取代的6至10元螺杂环基可为氮杂螺己烷、氮杂螺庚烷、氮杂螺辛烷、氧杂螺己烷、氧杂螺庚烷、氧杂螺辛烷、二氮杂螺己烷、二氮杂螺庚烷、二氮杂螺辛烷、二氧杂螺己烷、二氧杂螺庚烷、二氧杂螺辛烷、氧杂-氮杂螺己烷、氧杂-氮杂螺庚烷或氧杂-氮杂螺辛烷。R8的合适的取代或未取代的6至10元螺杂环基的示例包括但不限于2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氮杂螺[3.4]辛烷、6-氧杂螺[3.4]辛烷、6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氧杂螺[3.5]壬烷和2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷。在一些实施方案中，取代或未取代的6至10元螺杂环基(C1-C6烷基)的C1-C6烷基可为未取代的甲基或未取代的乙基，并且R8的6至10元螺杂环基可为氮杂螺己烷、氮杂螺庚烷、氮杂螺辛烷、氧杂螺己烷、氧杂螺庚烷、氧杂螺辛烷、二氮杂螺己烷、二氮杂螺庚烷、二氮杂螺辛烷、二氧杂螺己烷、二氧杂螺庚烷、二氧杂螺辛烷、氧杂-氮杂螺己烷、氧杂-氮杂螺庚烷或氧杂-氮杂螺辛烷，例如2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氮杂螺[3.4]辛烷、6-氧杂螺[3.4]辛烷、6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氧杂螺[3.5]壬烷或2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷。
在一些实施方案中，R8可为取代或未取代的二-C1-C6烷基胺(C1-C6烷基)，例如二-C1-C6烷基胺(乙基)、二-C1-C6烷基胺(丙基)、二-C1-C6烷基胺(丁基)、二-C1-C6烷基胺(戊基)或二-C1-C6烷基胺(己基)。在一些实施方案中，二-C1-C6烷基胺中的每个C1-C6烷基基团可相同。在其他实施方案中，二-C1-C6烷基胺中的每个C1-C6烷基基团可不同。合适的取代或未取代的二-C1-C6烷基胺(C1-C6烷基)包括但不限于-N(甲基)2、-N(乙基)2、-N(正丙基)2、-N(异丙基)2、-N(叔丁基)2、-N(乙基)(甲基)、-N(异丙基)(甲基)、-N(叔丁基)(甲基)和-N(异丙基)(乙基)；各自连接到取代或未取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R8可为取代或未取代的二甲胺(C1-C6烷基)，例如
Figure BDA0003445496540000271
在一些实施方案中，R8可为取代或未取代的单-C1-C6烷基胺(C1-C6烷基)，例如取代或未取代的单-C1-C6烷基胺(乙基)、单-C1-C6烷基胺(丙基)、单-C1-C6烷基胺(丁基)、单-C1-C6烷基胺(戊基)或单-C1-C6烷基胺(己基)。在一些实施方案中，未取代的单-C1-C6烷基胺(C1-C6烷基)基团的C1-C6烷基可为未取代的C1-C6烷基(诸如本文所述的那些)。
在一些实施方案中，R8可为未取代的。在其他实施方案中，R8可为取代的。在一些实施方案中，R8可被独立地选自以下项的1或2个取代基取代：未取代的C1-C6烷基(诸如本文所述的那些)、未取代的C1-C6烷氧基(诸如本文所述的那些)、未取代的二-C1-C6烷基胺(诸如本文所述的那些)、未取代的酰基(C1-C6烷基)(例如，乙酰基或苯甲酰基)、未取代的C-羧基(例如，-CO2H、-CO2-C1-C6烷基、-CO2-C3-C6环烷基或-CO2-C6-C10芳基)、氟、氯和羟基。例如，R8的3至10元杂环基(C1-C6烷基)、二-C1-C6烷基胺(C1-C6烷基)和单-C1-C6烷基胺(C1-C6烷基)基团可被独立地选自上述取代基中任一种的1或2个取代基取代。
在一些实施方案中，R8可为：
Figure BDA0003445496540000281
Figure BDA0003445496540000282
在一些实施方案中，R8可为
Figure BDA0003445496540000283
Figure BDA0003445496540000284
在一些实施方案中，R9可为取代或未取代的单环或双环C6-C10芳基。在一些实施方案中，R9可为取代的单环或双环C6-C10芳基。在其他实施方案中，R9可为未取代的单环或双环C6-C10芳基。在一些实施方案中，R9可为取代的苯基或取代的萘基。在一些实施方案中，R9可为未取代的苯基或未取代的萘基。
在一些实施方案中，R9可为取代或未取代的5至10元杂芳基。在一些实施方案中，R9可为取代的5至10元杂芳基。在其他实施方案中，R9可为未取代的5至10元杂芳基。在一些实施方案中，R9可为单环取代或未取代的5至10元杂芳基。在其他实施方案中，R9可为双环取代或未取代的5至10元杂芳基。合适的取代或未取代的单环或双环5至10元杂芳基包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯并-吡咯、吡咯并-呋喃、吡咯并-噻吩、吲哚、异吲哚、吲哚嗪、吲唑、苯并咪唑、氮杂吲哚、嘌呤、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、喹啉、异喹啉、喹喔啉、酞嗪、喹唑啉、噌啉、1,8-萘啶、吡啶并-嘧啶和蝶啶。
在一些实施方案中，R3为氢或卤素。例如，一个实施方案提供了一种药物组合物，该药物组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和包含白蛋白的药学上可接受的载体，其中：
R1选自由以下项组成的组：氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、未取代的单-C1-C6烷基胺和未取代的二-C1-C6烷基胺；
每个R2独立地选自由以下项组成的组：卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基和取代或未取代的C3-C6环烷基；或者
当m为2或3时，每个R2独立地选自由以下项组成的组：卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基和取代或未取代的C3-C6环烷基，或者两个R2基团与它们所附接的原子结合在一起形成取代或未取代的C3-C6环烷基或取代或未取代的3至6元杂环基；
R3为氢或卤素；
R4选自由以下项组成的组：NO2、S(O)R6、SO2R6、卤素、氰基和未取代的C1-C6卤代烷基；
R5选自由以下项组成的组：–X1-(Alk1)n-R7和–X2(CHR8)-(Alk2)p-X3-R9；
Alk1和Alk2独立地选自未取代的C1-C4亚烷基和被独立地选自以下项的1、2或3个取代基取代的C1-C4亚烷基：氟、氯、未取代的C1-C3烷基和未取代的C1-C3卤代烷基；
R6选自由以下项组成的组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基和取代或未取代的C3-C6环烷基；
R7选自由以下项组成的组：取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的3至10元杂环基、羟基、氨基、取代或未取代的单取代胺基团、取代或未取代的二取代胺基团、取代或未取代的N-氨基甲酰基、取代或未取代的C-酰氨基和取代或未取代的N-酰氨基；
R8选自由以下项组成的组：取代或未取代的3至10元杂环基(C1-C6烷基)、取代或未取代的二-C1-C6烷基胺(C1-C6烷基)和取代或未取代的单-C1-C6烷基胺(C1-C6烷基)；
R9选自取代或未取代的5至10元杂芳基和取代或未取代的C6-C10芳基；
m为0、1、2或3；
n和p独立地选自0和1；并且
X1、X2和X3独立地选自由以下项组成的组：–O–、–S–和–NH–。
在一些实施方案中，R3选自由以下项组成的组：X-R3A、
Figure BDA0003445496540000301
Figure BDA0003445496540000302
例如，一个实施方案提供了一种药物组合物，该药物组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和包含白蛋白的药学上可接受的载体，其中：
R1选自由以下项组成的组：氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、未取代的单-C1-C6烷基胺和未取代的二-C1-C6烷基胺；
每个R2独立地选自由以下项组成的组：卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基和取代或未取代的C3-C6环烷基；或者
当m为2或3时，每个R2独立地选自由以下项组成的组：卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基和取代或未取代的C3-C6环烷基，或者两个R2基团与它们所附接的原子结合在一起形成取代或未取代的C3-C6环烷基或取代或未取代的3至6元杂环基；
R3选自由以下项组成的组：X-R3A、
Figure BDA0003445496540000311
R3A为取代或未取代的5至10元杂芳基；
R4选自由以下项组成的组：NO2、S(O)R6、SO2R6、卤素、氰基和未取代的C1-C6卤代烷基；
R5选自由以下项组成的组：–X1-(Alk1)n-R7和–X2(CHR8)-(Alk2)p-X3-R9；
Alk1和Alk2独立地选自未取代的C1-C4亚烷基和被独立地选自以下项的1、2或3个取代基取代的C1-C4亚烷基：氟、氯、未取代的C1-C3烷基和未取代的C1-C3卤代烷基；
R6选自由以下项组成的组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基和取代或未取代的C3-C6环烷基；
R7选自由以下项组成的组：取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的3至10元杂环基、羟基、氨基、取代或未取代的单取代胺基团、取代或未取代的二取代胺基团、取代或未取代的N-氨基甲酰基、取代或未取代的C-酰氨基和取代或未取代的N-酰氨基；
R8选自由以下项组成的组：取代或未取代的3至10元杂环基(C1-C6烷基)、取代或未取代的二-C1-C6烷基胺(C1-C6烷基)和取代或未取代的单-C1-C6烷基胺(C1-C6烷基)；
R9选自取代或未取代的5至10元杂芳基和取代或未取代的C6-C10芳基；
m为0、1、2或3；
n和p独立地选自0和1；
X、X1、X2和X3独立地选自由以下项组成的组：–O–、–S–和–NH–。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可选自式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、或式(If)的化合物：
Figure BDA0003445496540000321
或前述中任一种的药学上可接受的盐。
在式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和/或(If)的一些实施方案中，R3可为氢、
Figure BDA0003445496540000322
在式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和/或(If)的一些实施方案中，R4可为硝基或-SO2CF3。在式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和/或(If)的一些实施方案中，R1可为氟、氯、-CH3、-CH2CH3、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CF2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2或-N(CH2CH3)2。在式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和/或(If)的一些实施方案中，R5可为-O-R7或-NH-R7。在式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和/或(If)的一些实施方案中，R5可为-O-Alk1-R7或-NH-Alk1-R7。在式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和/或(If)的一些实施方案中，Alk1可为未取代的亚甲基、未取代的亚乙基或被-CH3单取代的亚乙基。在式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和/或(If)的一些实施方案中，R7可为未取代的环己基或者被独立地选自羟基、氨基、氟和未取代的C1-C3烷基(诸如本文所述的那些)的一个或两个取代基取代的环己基。在该段的一些实施方案中，R7可为取代或未取代的单环5或6元杂环基，例如吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪或四氢吡喃；其中上述取代的基团中的每一个可被独立地选自以下项的1或2个取代基取代：羟基、氨基、氟、未取代的C1-C3烷基(诸如本文所述的那些)、未取代的C1-C3烷氧基(诸如本文所述的那些)或–SO2CH3。在式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和/或(If)的一些实施方案中，R7可通过氮原子连接到Alk1。在式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和/或(If)的一些实施方案中，R7可通过碳原子连接到Alk1。在式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和/或(If)的一些实施方案中，R7可在一个或多个氮原子上被取代。在式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和/或(If)的一些实施方案中，R5可为-NH-(CHR8)-Alk2-S-R9、-O-(CHR8)-Alk2-S-R9、-NH-(CHR8)-Alk2-O-R9或-O-(CHR8)-Alk2-O-R9。在式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和/或(If)的一些实施方案中，Alk2可为未取代的亚甲基、未取代的亚乙基、被-CH3单取代的亚甲基或被-CH3二取代的亚甲基。在式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和/或(If)的一些实施方案中，R8可为未取代的二-C1-C3烷基胺(甲基)或未取代的二-C1-C3烷基胺(乙基)。在式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和/或(If)的一些实施方案中，R8可为取代或未取代的5至7元杂环基(C1-C6烷基)；其中C1-C6烷基可为未取代的甲基、未取代的乙基或未取代的正丙基；5至7元杂环基可(a)为单环或螺环的，(b)包含1个氧原子、1个氮原子或者1个氧原子和1个氮原子，(c)为未取代的或者被独立地选自以下项的1或2个取代基取代：未取代的C1-C3烷基(诸如本文所述的那些)、–N(CH3)2、–N(CH2CH3)2、未取代的乙酰基、-CO2H、氟或羟基。在式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和/或(If)的一些实施方案中，R9可为未取代的苯基。
式(I)的化合物的示例包括以下各项：
Figure BDA0003445496540000341
Figure BDA0003445496540000351
Figure BDA0003445496540000361
Figure BDA0003445496540000371
Figure BDA0003445496540000381
Figure BDA0003445496540000382
或前述中任一种的药学上可接受的盐。
图1提供了上面列出的式(I)的化合物(其中R3为氢或卤素)的示例以及此类化合物的其他示例的化学名称和结构。在一个实施方案中，式(I)的化合物为选自图1的化合物或图1中列出的化合物中的任何化合物的药学上可接受的盐。图2提供了上面列出的式(I)的化合物(其中R3为X-R3A、
Figure BDA0003445496540000383
)的示例的化学名称和结构。在一个实施方案中，式(I)的化合物为选自图2的化合物或图2中列出的化合物中的任何化合物的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可具有增加的代谢和/或血浆稳定性。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可更耐水解和/或更耐酶转化。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可具有改善的性质。示例性质的非限制性列表包括但不限于生物半衰期增加、生物利用度增加、效能增加、体内应答持续、给药间隔增加、给药量减少、细胞毒性减少、用于治疗疾病病症的所需剂量减少、临床结果的发病率或死亡率降低、机会性感染减少或被预防、受试者依从性增加以及与其他药物的相容性增加。在一些实施方案中，与当前的护理标准(诸如维奈托克)相比，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可具有更强效的抗癌活性(例如，在细胞复制测定中具有较低的EC50)。在一些实施方案中，与当前的护理标准(诸如度鲁特韦)相比，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可具有更强效的抗病毒活性(例如，在HIV复制子测定中具有较低的EC50)。
合成
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可由技术人员使用已知技术以各种方式制备，如由本文提供的详细教导内容所指导的。例如，在一个实施方案中，根据如本文所示的一般方案1制备式(I)的化合物。在另一个实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可如PCT公开WO 2019/139899、WO 2019/139900、WO 2019/139902和WO 2019/139907中所述制备，这些专利中的每一篇专利据此以引用方式并入本文，特别是出于描述式(I)的化合物、其药学上可接受的盐及其制备方法的目的。
一般来讲，用于形成如一般方案1中所示的式(I)的化合物的通式A和B的化合物之间的偶合反应可以以与本文在实施例中所述的反应类似的方式，通过适当调节实施例中所述的试剂和条件来进行。用于形成通式A和B的起始化合物或其他前体所需的任何预备反应步骤可由本领域技术人员进行。在一般方案1中，R1、R2、R3、R4、R5和m可如本文所述。
一般方案1
Figure BDA0003445496540000391
药物组合物
本文所述的一些实施方案涉及一种药物组合物，该药物组合物可包含有效量的本文所述的一种或多种化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)和包含白蛋白的药学上可接受的载体。在各种实施方案中，此类药物组合物还可包含另一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或它们的组合。本文所述的药物组合物可被配制成或含有白蛋白载体，诸如白蛋白纳米结构、白蛋白微粒或白蛋白纳米颗粒，其中白蛋白有利于式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的体内递送。本领域的技术人员认识到，已知各种白蛋白载体及其制备方法。参见例如M.Karimi等人，“Albumin nanostructures as advanceddrug delivery systems”，《药物递送专家观点》，2016年11月，第13卷第11期：第1609-1623页；另外参加美国专利7,820,788和PCT公开WO 2008/109163，所有这些专利据此以引用方式并入本文，特别是出于描述含有活性药物成分(API)的白蛋白载体及其制备方法的目的。
术语“药物组合物”是指如本文所述的一种或多种式(I)的化合物和/或盐与白蛋白和任选的其他化学组分(诸如，稀释剂、赋形剂或载体)的混合物。药物组合物有利于向生物体施用化合物。药物组合物还可通过使化合物与无机酸或有机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸)反应来获得。药物组合物通常将根据特定的预期施用途径进行调制。
术语“生理上可接受的”定义不会消除化合物的生物活性和特性且不会引起对该组合物旨在递送到的动物的明显的损伤或伤害的载体、稀释剂或赋形剂。
如本文所用，“载体”是指有利于将化合物结合到细胞或组织中的化合物。例如但不限于，白蛋白是有利于将许多API递送到受治疗者的细胞或组织的载体。可使用各种类型的白蛋白来制备白蛋白载体，诸如卵清蛋白(OVA)(来源于蛋清)、人血清白蛋白(HSA)、牛血清白蛋白(BSA)和大鼠血清白蛋白(RSA)。用于制备此类白蛋白载体的各种方法是已知的，诸如基于乳液的方法、凝聚方法、自组装、纳米微粒白蛋白结合技术(Nab技术)工艺、胶凝和喷雾干燥。白蛋白载体可被配制成具有各种形状、结构和尺寸的颗粒，诸如白蛋白纳米颗粒、白蛋白微球、白蛋白包被的脂质体、白蛋白微泡和白蛋白纳米胶囊。式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以本领域技术人员已知的各种方式掺入药物组合物中。例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可为白蛋白-药物缀合物的形式。参见例如M.Karimi等人，“Albumin nanostructures as advanced drug delivery systems”，《药物递送专家观点》，2016年11月，第13卷第11期：第1609-1623页。
在各种实施方案中，药物组合物中的白蛋白和式(I)的化合物或其药学上可接受的盐被配制为颗粒。颗粒可具有各种尺寸。例如，在一些实施方案中，颗粒具有小于10μm、小于1μm、小于800nm、小于500nm、小于200nm或小于100nm的平均直径。
药物组合物中的白蛋白和式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的相对量可在宽范围内变化。例如，在一个实施方案中，药物组合物中的白蛋白与式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的比率(重量/重量)在约1:50至约100:1、约1:10至约100:1、约1:5至约100:1、约1:1至约100:1、约1:1至约90:1、约1:1至约80:1、约1:1至约70:1、约1:1至约60:1、或约1:1至约50:1的范围内。在另一个实施方案中，药物组合物中的白蛋白与式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的比率(重量/重量)在1:50至100:1、1:10至100:1、1:5至100:1、1:1至100:1、1:1至90:1、1:1至80:1、1:1至70:1、1:1至60:1、或1:1至50:1的范围内。在另一个实施方案中，药物组合物中的白蛋白与式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的比率(重量/重量)为约1:50、约1:40、约1:30、约1:20、约1:10、约1:1、约10:1、约20:1、约30:1、约40:1、约50:1、约60:1、约70:1、约80:1、约90:1、或约100:1。在另一个实施方案中，药物组合物中的白蛋白与式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的比率(重量/重量)为1:50、1:40、1:30、1:20、1:10、1:1、10:1、20:1、30:1、40:1、50:1、60:1、70:1、80:1、90:1或100:1。
如本文所用，“稀释剂”是指药物组合物中不具有明显药物活性但在药学上可能是必须的或期望的成分。例如，稀释剂可用于增大其质量太小而无法制造和/或施用的强效药品的体积。它也可为用于待通过注射、摄取或吸入施用的药品的溶解的液体。本领域中稀释剂的常见形式为缓冲水溶液，诸如但不限于模仿人类血液的pH和等渗性的磷酸盐缓冲盐水。
如本文所用，“赋形剂”是指添加到药物组合物中以向组合物提供但不限于体积、稠度、稳定性、结合能力、润滑、崩解能力等的基本上惰性的物质。例如，稳定剂诸如抗氧化剂和金属螯合剂是赋形剂。在一个实施方案中，药物组合物包含抗氧化剂和/或金属螯合剂。“稀释剂”是一种类型的赋形剂。
本文所述的药物组合物可施用于人类患者本身，或者施用到组合物中，其中该药物组合物与其他活性成分混合(如在组合疗法中)，或者与载体、稀释剂、赋形剂、或它们的组合混合。正确的制剂取决于所选的施用途径。用于制剂和施用本文所述的化合物的技术是本领域技术人员已知的。
本文所公开的药物组合物可以本身已知的方式制造，例如，通过常规混合、溶解、制粒、糖衣丸制备、研磨、乳化、封装、包埋或制片工艺的方式。药物组合物中包含的白蛋白颗粒可通过已知的方法诸如基于乳液的方法、凝聚方法、自组装、纳米微粒白蛋白结合技术(Nab-技术)工艺、胶凝和喷雾干燥制备。另外，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以有效实现其预期目的的量包含在药物组合物中。用于本文所公开的药物组合物中的许多式(I)的化合物可作为具有药学上相容的抗衡离子的盐来提供。
本领域中存在施用药物组合物的多种技术，包括但不限于口服、直肠、肺部、局部、气溶胶、注射、输注和肠胃外递送(包括肌内、皮下、静脉内注射、髓内注射、鞘内、直接心室内给药、腹腔内注射、鼻内给药和眼内注射)。在一些实施方案中，药物组合物可静脉内施用，例如通过注射到静脉中。
也可以局部方式而非系统方式施用药物化合物，例如，经由以贮库或缓释制剂的形式将该化合物直接注射或植入到受影响区域中。此外，可将式(I)的化合物施用于靶向药品递送体系中，例如，包含在涂覆有组织特异性抗体的白蛋白颗粒中。白蛋白颗粒将靶向到器官并且由器官选择性地摄取。在一些情况下，可能期望鼻内或肺部递送以靶向呼吸道疾病或病症。
药物组合物可(如果期望)存在于包装或分配器装置中，该包装或分配器装置可包括含有API的一个或多个单位剂量形式。包装可例如包括金属或塑料箔，诸如泡罩包装。包装或分配器装置可附随施用说明。包装或分配器还可附随调节药物的制造、使用或销售的政府机构所规定的与容器形式相关联的通知，该通知反映该机构对用于人类或兽医施用的药品的形式的批准。例如，此类通知可为美国食品和药品管理局批准的用于处方药品的标签或经批准的产品插页。可包含本文所述的在相容药物载体中配制的化合物和/或盐的组合物也可在适当的容器中制备、放置，并且被标记用于治疗所指示的病症。
用途和治疗方法
本文所述的一些实施方案涉及一种用于治疗本文所述的癌症或肿瘤的方法，该方法可包括向患有本文所述的癌症的受试者施用有效量的如本文所述的药物组合物(其包含白蛋白和式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)。本文所述的其他实施方案涉及有效量的如本文所述的此类药物组合物在制造用于治疗本文所述的癌症或肿瘤的药物中的用途。本文所述的其他实施方案涉及用于治疗本文所述的癌症或肿瘤的有效量的如本文所述的此类药物组合物。
本文所述的一些实施方案涉及一种用于抑制本文所述的恶性生长物或肿瘤的复制的方法，该方法可包括使生长物或肿瘤与有效量的如本文所述的药物化合物(例如，其包含白蛋白和式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)接触。本文所述的其他实施方案涉及有效量的此类药物组合物在制造用于抑制本文所述的恶性生长物或肿瘤的复制的药物中的用途。在一些实施方案中，所述用途可包括使所述生长物或肿瘤与所述药物接触。本文所述的其他实施方案涉及用于抑制本文所述的恶性生长物或肿瘤的复制的有效量的此类药物组合物。
本文所述的一些实施方案涉及一种用于治疗本文所述的癌症的方法，该方法可包括使本文所述的恶性生长物或肿瘤与有效量的如本文所述的药物组合物(其包含白蛋白、式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)接触。本文所述的其他实施方案涉及有效量的此类药物组合物在制造用于治疗本文所述的癌症的药物中的用途。在一些实施方案中，所述用途可包括使本文所述的恶性生长物或肿瘤与所述药物接触。本文所述的其他实施方案涉及用于接触本文所述的恶性生长物或肿瘤的有效量的此类药物组合物，其中恶性生长物或肿瘤是由本文所述的癌症引起的。
合适的恶性生长物、癌症和肿瘤的示例包括但不限于：膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞起源的淋巴样恶性肿瘤、黑素瘤、骨髓性白血病、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、头颈癌(包括口腔癌)、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤(包括多发性骨髓瘤)、前列腺癌、小细胞肺癌、脾癌、真性红细胞增多症、甲状腺癌、子宫内膜癌、胃癌、胆囊癌、胆管癌、睾丸癌、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤文氏肿瘤和威尔姆氏肿瘤。
如本文所述，恶性生长物、癌症或肿瘤可变得对一种或多种抗增殖剂具有抗性。在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物(其包含白蛋白和式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)可用于治疗和/或改善已经变得对一种或多种抗增殖剂(诸如一种或多种Bcl-2抑制剂)具有抗性的恶性生长物、癌症或肿瘤。受试者可能已经对其产生抗性的抗增殖剂的示例包括但不限于Bcl-2抑制剂(诸如维奈托克、纳维托克、奥巴托克、S55746、APG-1252、APG-2575和ABT-737)。在一些实施方案中，已经变得对一种或多种抗增殖剂具有抗性的恶性生长物、癌症或肿瘤可为本文所述的恶性生长物、癌症或肿瘤。
本文所述的一些实施方案涉及一种用于抑制Bcl-2活性的方法，该方法可包括向受试者施用有效量的如本文所述的药物组合物(其包含白蛋白和式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)，并且还可包括使表达Bcl-2的细胞与有效量的此类药物组合物接触。本文所述的其他实施方案涉及有效量的此类药物组合物在制造用于抑制受试者中Bcl-2的活性的药物中的用途，或者在制造用于抑制Bcl-2的活性的药物中的用途，其中用途包括接触表达Bcl-2的细胞。本文所述的其他实施方案涉及用于抑制受试者中Bcl-2的活性的有效量的此类药物组合物；或者用于通过接触表达Bcl-2的细胞来抑制Bcl-2的活性的有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，式(I)的Bcl蛋白抑制剂可为选择性Bcl-2抑制剂、选择性Bcl-XL抑制剂、选择性Bcl-W抑制剂、选择性Mcl-1抑制剂或选择性Bcl-2A1抑制剂。在一些实施方案中，式(I)的Bcl蛋白抑制剂可抑制一种以上的Bcl蛋白。在一些实施方案中，Bcl蛋白抑制剂可为Bcl-2以及Bcl-XL、Bcl-W、Mcl-1和Bcl-2A1中的一种的活性的抑制剂。在一些实施方案中，Bcl蛋白抑制剂可为Bcl-XL以及Bcl-W、Mcl-1和Bcl-2A1中的一种的活性的抑制剂。在一些实施方案中，式(I)的Bcl蛋白抑制剂可同时抑制Bcl-2和Bcl-XL。
在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物(其包含白蛋白和式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)可在本文所述的方法或用途中与另一种Bcl蛋白抑制剂组合，该另一种Bcl蛋白抑制剂例如维奈托克、纳维托克、奥巴托克、ABT-737、S55746、AT-101、APG-1252、APG-2575、AMG176或AZD5991、或前述物质中任一种物质的组合。此类方法和用途包括向受试者同时和顺序施用多种Bcl蛋白抑制剂。
几种已知的Bcl-2抑制剂可在被治疗的受试者中引起一种或多种不期望的副作用。不期望的副作用的示例包括但不限于血小板减少症、中性粒细胞减少症、贫血、腹泻、恶心和上呼吸道感染。在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物(其包含白蛋白和式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)可降低与已知Bcl-2抑制剂的施用相关联的一种或多种副作用的数量和/或严重程度。在一些实施方案中，此类药物组合物可使得副作用(诸如本文所述的那些副作用中的一种副作用)的严重程度相比于接受已知Bcl-2抑制剂(诸如维奈托克、纳维托克、奥巴托克、ABT-737、S55746、AT-101、APG-1252和APG-2575)的受试者所经历的相同副作用的严重程度低至少25％。在一些实施方案中，此类药物组合物使得副作用的数量相比于接受已知Bcl-2抑制剂(例如维奈托克、纳维托克、奥巴托克、ABT-737、S55746、AT-101、APG-1252和APG-2575)的受试者所经历的副作用数量少至少25％。在一些实施方案中，此类药物组合物使得副作用(诸如本文所述的那些副作用中的一种副作用)的严重程度相比于接受已知Bcl-2抑制剂(例如维奈托克、纳维托克、奥巴托克、ABT-737、S55746、AT-101、APG-1252和APG-2575)的受试者所经历的相同副作用的严重程度低约10％至约30％的范围。在一些实施方案中，此类药物组合物使得副作用的数量相比于接受已知Bcl-2抑制剂(例如维奈托克、纳维托克、奥巴托克、ABT-737、S55746、APG-1252和APG-2575)的受试者所经历的副作用的数量少约10％至约30％的范围。
在上文所述实施方案中的任何实施方案中以标题“药物组合物”提供了可用于治疗、改善和/或抑制癌症、恶性生长物或肿瘤的复制的如本文所述的药物组合物(其包含白蛋白和式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)，其中抑制Bcl-2的活性是有益的。例如，在各种实施方案中，使用式(I)的化合物(其中R3为氢或卤素)或其药学上可接受的盐以所述方式(通常涉及癌症、恶性生长物和/或肿瘤)进行上文在本公开的“用途和治疗方法”部分中所述的方法和用途。
在其他实施方案中，使用式(I)的化合物(其中R3为X-R3A、
Figure BDA0003445496540000461
Figure BDA0003445496540000462
)以所述的方式(通常涉及癌症、恶性生长物和/或肿瘤)进行上文在“用途和治疗方法”部分中所述的方法和用途。
在其他实施方案中，使用式(I)的化合物(其中R3为X-R3A、
Figure BDA0003445496540000463
Figure BDA0003445496540000464
并且其中X1和X2为–NH-)以所述的方式(通常涉及癌症、恶性生长物和/或肿瘤)进行上文在本公开的“用途和治疗方法”部分中所述的方法和用途。
在其他实施方案中，使用式(I)的化合物(其中R1选自由以下项组成的组：氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、未取代的单-C1-C6烷基胺和未取代的二-C1-C6烷基胺，条件是R1不为-CH2F、-CHF2或-CF3；R3为X-R3A、
Figure BDA0003445496540000465
并且X1和X2为-NH-)以所述的方式(通常涉及癌症、恶性生长物和/或肿瘤)进行上文在“用途和治疗方法”部分中所述的方法和用途。
在其他实施方案中，使用式(I)的化合物(其中R1选自由以下项组成的组：氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、未取代的单-C1-C6烷基胺和未取代的二-C1-C6烷基胺；R3为X-R3A、
Figure BDA0003445496540000466
Figure BDA0003445496540000471
并且X1和X2为–O-)以所述的方式(通常涉及癌症、恶性生长物和/或肿瘤)进行上文在“用途和治疗方法”部分中所述的方法和用途。
在其他实施方案中，使用式(I)的化合物(其中R1为-CH2F、-CHF2或-CF3；R3为X-R3A、
Figure BDA0003445496540000472
并且X1和X2为-NH-)以所述的方式(通常涉及癌症、恶性生长物和/或肿瘤)进行上文在“用途和治疗方法”部分中所述的方法和用途。
如本文所用，“受试者”是指动物，其为治疗、观察或实验的对象。“动物”包括冷血和温血脊椎动物和无脊椎动物，诸如鱼、贝类、爬行动物以及特别是哺乳动物。“哺乳动物”包括但不限于小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、牛、马、灵长类(例如，猴子、黑猩猩和猿类)以及特别是人。在一些实施方案中，受试者可为人。在一些实施方案中，受试者可为儿童和/或婴儿，例如，发烧的儿童或婴儿。在其他实施方案中，受试者可为成人。
如本文所用，术语“治疗”(“treat,”“treating,”“treatment,”“therapeutic,”)和“疗法”不一定意指完全治愈或消除疾病或病症。对疾病或病症的任何非期望迹象或症状的任何程度的减轻均可被认为是治疗和/或疗法。此外，治疗可包括可使受试者的总体健康感觉或外观恶化的行为。
术语“治疗有效量”和“有效量”用于指示引起所指示的生物或药物响应的活性化合物或包含该活性化合物的药物组合物的量。例如，治疗有效量的化合物、盐或组合物可为预防、减轻或改善疾病或病症的症状，或延长被治疗的受试者的存活率所需的量。该响应可在组织、系统、动物或人类中发生，并且包括减轻被治疗的疾病或病症的迹象或症状。根据本文所提供的公开内容，有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。本文所公开的化合物的治疗有效量(被要求为剂量)将取决于施用途径、被治疗的动物类型(包括人)以及考虑的特定动物的物理特性。可调制该剂量以实现期望作用，但该剂量将取决于以下因素：如体重、饮食、并存的药物治疗以及医学领域技术人员将认识到的其他因素。
例如，有效量的化合物是产生以下效果的量：(a)癌症引起的一种或多种症状减少、减轻或消失，(b)肿瘤尺寸减小，(c)肿瘤消除，以及/或者(d)肿瘤长期疾病稳定(生长停滞)。在肺癌(诸如非小细胞肺癌)的治疗中，治疗有效量是减轻或消除咳嗽、呼吸短促和/或疼痛的量。又如，有效量或治疗有效量的Bcl-2抑制剂是使得Bcl-2活性降低和/或细胞凋亡增加的量。Bcl-2活性降低是本领域技术人员已知的，并且可通过分析Bcl-2结合和经历细胞凋亡的细胞的相关水平来确定。
用于治疗所需的如本文所述的药物组合物(其包含白蛋白和式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的量将不仅随所选择的具体药物组合物而有所不同，而且随施用途径、所治疗的疾病或病症的性质和/或症状以及患者的年龄和病症而有所不同，并且最终将由主治医师或临床医生决定。在施用药学上可接受的盐的情况下，可以游离碱来计算剂量。如本领域技术人员将理解的那样，在某些情况下，可能有必要以超过或甚至远远超过本文所述的剂量范围的量施用本文所公开的化合物，以便有效地且侵袭性地治疗特别具有侵袭性的疾病或病症。
然而，一般来讲，合适的剂量将通常在约0.05mg/kg至约10mg/kg的范围内。例如，合适的剂量可以在约0.10mg/kg体重/天至约7.5mg/kg体重/天的范围内，诸如约0.15mg/kg受体体重/天至约5.0mg/kg受体体重/天、约0.2mg/kg受体体重/天至4.0mg/kg受体体重/天，或介于其间之间的任何量。所述化合物可以单位剂型施用；例如，包含1mg至500mg、10mg至100mg、5mg至50mg或介于其间的任何量的活性成分/单位剂型。
所需剂量可方便地以单剂量形式或以适当间隔施用的分剂量形式(例如，以每天两次、三次、四次或更多次次的亚剂量形式)提供。亚剂量自身可进一步分成(例如)多个离散的松散间隔开的施用。
如对本领域技术人员而言将是显而易见的，待施用的可用体内剂量和具体的施用模式将根据年龄、体重、痛苦的严重程度、接受治疗的哺乳动物的物种、采用的具体化合物以及采用这些化合物的特定用途而变化。有效剂量水平的确定(即实现期望结果所必需的剂量水平)可由本领域技术人员使用常规方法来完成，例如，人临床试验、体内研究和体外研究。例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的可用剂量可通过在动物模型中比较它们的体外活性和体内活性来确定。此类比较可通过与已确立的药物(诸如顺铂和/或吉西他滨)进行比较来完成。
可单独地调整剂量和间隔时间，以提供活性部分足以维持调节作用或最小有效浓度(MEC)的血浆水平。每种化合物的MEC将变化，但可根据体内数据和/或体外数据来估计。实现MEC所必需的剂量将取决于个体特性和施用途径。然而，HPLC测定或生物测定可用于确定血浆浓度。还可使用MEC值来确定剂量间隔时间。应使用将血浆水平保持为比MEC高10％至90％、优选地介于30％至90％之间、最优选地介于50％至90％之间的时间的方案来施用组合物。在局部施用或选择性摄取的情况下，药品的有效局部浓度可不与血浆浓度相关。
应注意，在出现起因于毒性或器官功能障碍的情况下，主治医师将会知道如何和何时终止、中断或调整施用。相反地，在临床响应不够充分的情况下(排除毒性)，主治医师也将知道将治疗调整到更高水平。在感兴趣的障碍的管理中施用剂量的量值将根据待治疗疾病或病症的严重程度和施用途径而变化。例如，疾病或病症的严重程度可部分地通过标准预后评估方法来评估。此外，剂量和可能的剂量频率也将根据年龄、体重和个体患者的响应而变化。与上文所讨论的程序相当的程序可用于兽医医学。
可使用已知方法来评估本文所公开的化合物、盐和组合物的功效和毒性。例如，特定化合物或该化合物的子集(共享某些化学部分)的毒理学可通过确定其对细胞系(诸如，哺乳动物并且优选地人类细胞系)的体外毒性来建立。此类研究的结果通常预测在动物(诸如，哺乳动物或更特别地人类)中的毒性。另选地，可使用已知方法来确定特定化合物在动物模型(诸如小鼠、大鼠、兔子、狗或猴子)中的毒性。可使用几种公认的方法(诸如体外方法、动物模型或人临床试验)来建立特定化合物的功效。在选择模型来确定功效时，技术人员可遵循现有技术来选择适当的模型、剂量、施用途径和/或方案。
实施例
在以下实施例中更详细地公开了另外的实施方案，其不旨在以任何方式限制权利要求的范围。
中间体1
3-氯-N-甲氧基-N-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003445496540000501
在-78℃下，向3-氯双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸酯(10.0g，62.3mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(12.15g，124.5mmol)在无水THF(200mL)中的搅拌溶液中添加i-PrMgCl(2M的THF溶液，124.5mL，249mmol)。然后将温度升至-50℃并搅拌2小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚)纯化，得到中间体1(7.30g，62％)，为油状物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.67(s,3H),3.18(s,3H),2.47(s,6H)。
中间体2
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA0003445496540000502
在室温下，将2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-氟苯甲酸叔丁酯(3.5g，10.67mmol)在DMSO(35mL)中的溶液用哌嗪(2.33ml，32.0mmol)处理，并在100℃下搅拌4小时。将反应冷却至室温，并添加水(50mL)。将混合物用EtOAc(3×50ml)萃取，并将有机层浓缩并用正戊烷研磨，得到中间体2(3.0g，71％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z395.5[M+H]+。
中间体3
4-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
Figure BDA0003445496540000511
将4-氯-3-硝基苯磺酰胺(200mg，0.85mmol)在CH3CN(8mL)中的溶液用(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲胺(129mg，1.01mmol)和DIPEA(0.5mL，2.95mmol)处理。将混合物加热至90℃并搅拌16小时。将反应冷却至室温，用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/己烷)纯化，得到中间体3(120mg，43％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47-8.43(m,2H),7.83-7.80(m,1H),7.30(br s,2H),7.22(d,J＝9.6Hz,1H),4.56(s,2H),4.49(s,2H),3.42-3.38(m,2H),2.45-2.39(m,1H),2.33-2.27(m,2H),1.99-1.94(m,2H)。
中间体4
4-(2-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
Figure BDA0003445496540000512
步骤1：将2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(500mg，2.81mmol)在CH3CN(20mL)中的溶液用2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(700mg，3.12mmol)和K2CO3(1.55g，11.24mmol)处理，并加热至80℃持续16小时。将反应浓缩，用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚)纯化，得到2-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(中间体4-1)(500mg，62％)，为油状物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.62(br s,1H),3.70(t,J＝6.9Hz,2H),3.40(s,2H),3.04-2.98(m,2H),2.40-2.25(m,4H),1.64(t,J＝7.5Hz,2H),1.56-1.40(m,4H),1.37(s,9H),1.24(s,2H)。
步骤2：在0℃下，向中间体4-1(500mg，1.76mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加HCl(4M的二氧杂环己烷溶液，10mL)。将反应温热至室温，搅拌2小时，浓缩并用Et2O研磨，得到2-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙胺二盐酸盐(中间体4-2)(300mg，66％)，为灰白色固体，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.84(br s,1H),8.38(br s,3H),3.85-3.70(m,2H),3.59-3.40(m,8H),3.12-2.90(m,2H),2.05–1.60(m,6H)。
步骤3：将中间体4-2(300mg，1.17mmol)在CH3CN(15mL)中的溶液先后用4-氯-3-硝基苯磺酰胺(276mg，1.17mmol)和DIPEA(0.82mL，4.68mmol)处理，然后加热至80℃。16小时后，将反应冷却至室温并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(SiO2，MeOH(0.1％三乙胺)/DCM)纯化，得到中间体4(300mg，66％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z 385.3[M+H]+。
中间体5
2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)乙胺二盐酸盐
Figure BDA0003445496540000521
步骤1：按照针对中间体4的步骤1中所述的程序，使用7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷半草酸代替2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐，制备2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(中间体5-1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.94(br s,1H),3.74(brs,4H),3.51-3.42(m,4H),3.10(br s,4H),1.76(br s,4H),1.39(s,9H)。
步骤2：按照针对中间体4的步骤2中所述的程序，使用中间体5-1代替中间体4-1，制备2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)乙胺二盐酸盐(中间体5-2)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.42(br s,1H),8.3(br s,3H),4.05-3.99(m,2H),3.92-3.86(m,2H),3.57-3.54(m,4H),3.49-3.40(m,4H),3.10-3.05(m,2H),1.88(br s,2H),1.72(br s,2H)。
步骤3：在室温下，将中间体5-2(250mg，1.03mmol)在CH3CN(13mL)中的溶液先后用4-氟-3-硝基苯磺酰胺(226.8mg，1.03mmol)和三乙胺(0.58mL，4.12mmol)处理。16小时后，将反应浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过柱色谱法(SiO2，MeOH(含有7N NH3)/DCM)纯化，得到中间体5(200mg，52％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z 371.3[M+H]+。
中间体6
4-(7-氧杂螺[3.5]壬烷-2-基-甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
Figure BDA0003445496540000531
将7-氧杂螺[3.5]壬烷-2-基-甲胺(100mg，0.64mmol)在THF(2mL)中的溶液用4-氟-3-硝基苯磺酰胺(157.6mg，0.72mmol)和Et3N(0.18mL，1.29mmol)处理，并将混合物在室温下搅拌。16小时后，将反应浓缩，并将残余物通过柱色谱法(SiO2，MeOH/DCM)纯化，得到中间体6(126mg，55％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z 356.1[M+H]+。
中间体7
4-((4-氧杂螺[2.4]庚烷-6-基)氧基)-3-硝基苯磺酰胺
Figure BDA0003445496540000532
步骤1：在室温下，向1-(3-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)环丙醇(根据CN106565706制备)和三苯基膦(9.10g，34.7mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(5.44mL，34.7mmol)。16小时后，将反应混合物用H2O(50mL)淬灭，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚)纯化，得到6-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-4-氧杂螺[2.4]庚烷(中间体7-1)(3.2g，69％产率)，为透明的黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.65-4.63(m,1H),4.59-4.56(m,1H),4.02-3.85(m,3H),3.53-3.48(m,1H),2.25-1.95(m,2H),1.89-1.76(m,1H),1.72-1.68(m,1H),1.62-1.49(m,4H),0.92-0.89(m,1H),0.81-0.75(m,1H),0.65-0.53(m,1H),0.48-0.39(m,1H)。
步骤2：向中间体7-1(3.2g，16.1mmol)在MeOH(32mL)中的搅拌溶液中添加对甲苯磺酸吡啶盐(811mg，3.23mmol)，并在40℃下搅拌5小时。将反应混合物浓缩，并将残余物通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚)纯化，得到4-氧杂螺[2.4]庚烷-6-醇(中间体7-2)(1.0g，54％产率)，为无色油状物。GC/MS m/z 114.1[M]+。
步骤3：在0℃下，向中间体7-2的搅拌溶液中添加氢化钠(以63％分散在油中，1.05g，26.3mmol)。30分钟后，在0℃下逐滴添加4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.92g，8.76mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应温热至室温并搅拌6小时。将反应冷却至0℃，并用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物用Et2O和正戊烷研磨，得到中间体7(700mg，25％产率)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z 313.0[M-H]-。
中间体8
4-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基)-3-硝基苯磺酰胺
Figure BDA0003445496540000541
按照针对中间体7的步骤3中所述的程序，通过使用2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙醇代替中间体7-2，制备中间体8。LC/MS(ESI)m/z344.2[M+H]+。
中间体9
4-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
Figure BDA0003445496540000542
按照针对中间体7的合成的步骤3中所述的程序，通过使用2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基甲醇代替中间体7-2，制备中间体9。LC/MS(ESI)m/z 327.4[M-H]-。
中间体10
N-甲氧基-N,3-二甲基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003445496540000551
在室温下，向3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(3g，23.8mmol)在DCM(100mL)中的搅拌溶液中添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(3.48g，35.7mmol)和Et3N(11.6ml，83.2mmol)。然后将混合物冷却至0℃，并逐滴添加T3P(50重量％的EtOAc溶液，6.43g，40.4mmol)，并将反应温热至室温。16小时后，将反应用水(100mL)淬灭，并用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚)纯化，得到中间体10，为油状物(2.5g，62％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.65(s,3H),3.17(s,3H),1.98(s,6H),1.18(s,3H)。
中间体11
3-氟-N-甲氧基-N-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003445496540000552
按照针对中间体10的合成所述的程序，通过使用3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸代替3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸，制备中间体11。LC/MS(ESI)m/z174.3[M+H]+。
中间体12
3-异丙基-N-甲氧基-N-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003445496540000561
按照针对中间体10的合成所述的程序，通过使用3-异丙基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸代替3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸，制备中间体12。LC/MS(ESI)m/z 198.4[M+H]+。
中间体13
3-(1,1-二氟乙基)-N-甲氧基-N-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003445496540000562
步骤1：在0℃下，向3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(10g，58.8mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(6.88g，42.4mmol)和三乙胺(12.3mL，176.4mmol)在DCM(200mL)中的搅拌溶液中添加T3P(50％的EtOAc溶液，18.8g，58.8mmol)。将所得反应混合物温热至室温，并搅拌16小时。将反应混合物用水(250mL)淬灭，并用DCM(3×250mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚)纯化，得到3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(中间体13-1)(9.5g，76％产率)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.69(s,3H),3.68(s,3H),3.19(s,3H),2.38(s,6H)。
步骤2：在-78℃下，向中间体13-1(5g，23.5mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中添加MeMgBr(3M的Et2O溶液，31.3mL，93.8mmol)。在-78℃下搅拌2小时后，将反应用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭，并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚)纯化，得到3-乙酰基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(中间体13-2)(2g，51％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.70(s,3H),2.29(s,6H),2.14(s,3H)。
步骤3：将-78℃的中间体13-2(2.3g，13.6mmol)在DCM(50mL)中的溶液用DAST(6.62g，41.0mmol)逐滴处理。添加后，将温度升至室温。16小时后，将反应混合物冷却至-78℃，并用饱和NaHCO3水溶液(100mL)小心淬灭。将混合物用DCM(3×100mL)萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚)纯化，得到3-(1,1-二氟乙基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(中间体13-3)(1.8g，69％产率)，为透明的油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.70(s,3H),2.12(s,6H),1.55(t,J＝18.0Hz,3H)。
步骤4：在-78℃下，向中间体13-3(1.8g，9.46mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.923g，9.46mmol)在无水THF(40mL)中的搅拌溶液添加i-PrMgCl(2M的THF溶液，18.9mL，37.8mmol)。将反应混合物温热至-50℃并搅拌2小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，并用EtOAc(3×75mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚)纯化，得到中间体13(1.7g，82％产率)，为透明的油状物。LC/MS(ESI)m/z 220.4[M+H]+。
中间体14
4-[[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]氨基]-3-硝基苯磺酰胺
Figure BDA0003445496540000571
向(1-甲基哌啶-4-基)甲胺(1g，7.80mmol)在THF(75mL)中的溶液中先后添加4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.71g，7.80mmol)和三乙胺(3.15g，31.2mmol)，并将反应在室温下搅拌。16小时后，将反应浓缩，用水(50mL)稀释，并用10％MeOH的DCM溶液(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(C18，0.1％HCO2H(水溶液)/MeCN)纯化，得到650mg 4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺，为甲酸盐。将化合物溶于10％MeOH的DCM溶液(50mL)中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到中间体14(510mg，20％产率)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z 329.2[M+H]+。
中间体15
4-(((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺
Figure BDA0003445496540000581
步骤1：向4-(氨基甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.00g，8.61mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液中先后添加4-氟-3-硝基苯磺酰胺(2.08g，9.47mmol)和三乙胺(4.8mL，34.45mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将反应浓缩，并将所得残余物用10％MeOH-DCM(50mL)稀释，并用冰冷的水(5×50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过用Et2O研磨来纯化，得到4-氟-4-(((2-硝基-4-氨磺酰基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体15-1)(1.6g，43％产率)。LC/MS(ESI)m/z 333.10[M–C5H9O2+H]+。
步骤2：在0℃下，向中间体15-1(1.6g，3.70mmol)在1,4-二氧杂环己烷(10mL)中的搅拌溶液中添加HCl(4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液，20mL)。将反应温热至室温并搅拌6小时。将反应浓缩并用Et2O研磨，得到4-(((4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺盐酸盐(中间体15-2)(1.3g，96％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z 333.1[C12H17FN4O4S+H]+。
步骤3：在0℃下，向中间体15-2(430mg，1.35mmol)在MeOH(15mL)中的搅拌溶液中添加多聚甲醛(81mg，2.71mmol)。15分钟后，添加NaCNBH3(128mg，2.03mmol)，并将反应温热至室温。18小时后，将反应用饱和NaHCO3水溶液(15mL)淬灭，并将反应用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物先后用Et2O和1:1EtOAc/己烷研磨，得到中间体15(340mg，25％产率)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z 347.1[M+H]+。
中间体16
4-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺
Figure BDA0003445496540000591
向反式-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺二盐酸盐(350mg，1.39mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中先后添加4-氟-3-硝基苯磺酰胺(322mg，1.39mmol)和三乙胺(844mg，8.34mmol)。在室温下搅拌16小时后，将反应浓缩，并用EtOAc和Et2O研磨，得到粗产物。将产物通过HPLC(75:25至1:99 10mM NH4OAc(水溶液):CH3CN)进一步纯化，得到中间体16，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z 343.1[M+H]+。
中间体17
4-((4-甲基吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
Figure BDA0003445496540000592
向(4-甲基吗啉-2-基)甲胺(400mg，3.07mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液中先后添加4-氟-3-硝基苯磺酰胺(609mg，2.76mmol)和三乙胺(1.24g，12.28mmol)。在室温下搅拌16小时后，将反应浓缩，并将所得粗产物用10％MeOH-DCM(50mL)稀释，并用冰冷的水(3×50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物用Et2O/戊烷研磨，得到中间体17(600mg，65％产率)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z 331.2[M+H]+。
中间体17A
(R)-4-(((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺
Figure BDA0003445496540000593
对外消旋的4-((4-甲基吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺(400mg)进行手性SFC分离(Chiralpak AD-H(250×30mm)，5μ，30％MeOH)，得到4-((4-甲基吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺(160mg)，为第一洗脱峰(RT＝3.06min)，ee为99.6％。LC/MS(ESI)m/z331.2[M+H]+。绝对立体化学是任意分配给中间体17A的。
中间体17B
(S)-4-(((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺
Figure BDA0003445496540000601
对外消旋的4-((4-甲基吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺(400mg)进行手性SFC分离(Chiralpak AD-H(250×30mm)，5μ，30％MeOH)，得到4-((4-甲基吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺(150mg)，为第二洗脱峰(RT＝3.64min)，ee为99.8％。LC/MS(ESI)m/z331.2[M+H]+。绝对立体化学是任意分配给中间体17B的。
中间体18
4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺
Figure BDA0003445496540000602
按照WO2014/165044A1中所述的程序制备中间体18。LC/MS(ESI)m/z344.1[M+H]+。
中间体19
2-(二乙氧基甲基)-5,5-二甲基环己-1-酮
Figure BDA0003445496540000603
在-30℃下，在30分钟内向原甲酸三乙酯(1.32L，7.923mol)在DCM(8.0L)中的溶液中逐滴添加BF3OEt2(1.244L，9.9mmol)。将反应混合物温热至0℃并搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却至-78℃，并逐滴添加3,3-二甲基环己酮(500g，3.96mol)和N,N-二异丙基乙胺(2.08L，11.9mol)，并将反应在相同的温度下搅拌2小时。然后将反应小心地倒入饱和NaHCO3水溶液(25L)和DCM(10L)的混合物中。将所得混合物在室温下搅拌15分钟，并分离有机层。将水层用DCM(2×10L)萃取，并将合并的有机层用10％NaCl(水溶液)(5L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚)纯化，得到中间体19(750g，83％产率)，为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.83(d,J＝6.0Hz,1H),3.73-3.57(m,4H),2.56-2.53(m,1H),2.20-2.14(m,2H),2.11-2.10(m,1H),1.81(m,1H),1.62-1.56(m,2H),1.21-1.17(m,6H),1.01(s,3H),0.91(s,3H)。
中间体20
2-溴-4,4-二甲基环己-1-烯-1-羧酸苄酯
Figure BDA0003445496540000611
步骤1：在10℃下，将NaClO2(11.08g，122.5mmol)在水(100mL)中的溶液逐滴添加到2-溴-4,4-二甲基环己-1-烯-1-甲醛(19g，87.5mmol)、CH3CN(100mL)、NaH2PO4(2.72g，22.75mmol)、水(40mL)和30％H2O2(水溶液)(15mL)的搅拌混合物中。完成后，将反应倒入饱和Na2CO3水溶液(200mL)，并用Et2O(200mL)洗涤。将水相倒入1N HCl溶液(500mL)中，并用Et2O(3×200mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗化合物进一步用水洗涤并干燥，得到2-溴-4,4-二甲基环己-1-烯-1-羧酸(中间体20-1)(15g，73％产率)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z 231.0[M-H]-。
步骤2：在0℃下，向中间体20-1(10g，42.9mmol)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中先后添加K2CO3(17.79g，128.7mmol)和苄基溴(14.67g，85.8mmol)，并将反应温热至室温。16小时后，添加水(200mL)，并将反应用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用水(3×200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚)纯化，得到中间体20(11g，79％产率)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.32(m,5H),5.22(s,2H),2.45-2.38(m,4H),1.44(t,J＝5.6Hz,2H),0.97(s,6H)；GC/MS m/z 322.1[M]+。
中间体21
3-(二氟甲基)-N-甲氧基-N-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003445496540000621
步骤1：将3-甲酰基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(7.5g，48.7mmol)在DCM(100mL)中的搅拌溶液冷却至-78℃，并用DAST(19.3mL，146.1mmol)逐滴处理，并温热至室温。6小时后，将反应混合物冷却至-78℃，并用饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭，并用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到3-(二氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(中间体21-1)(7g)，为粘性油状物。其无需进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.71(t,J＝56.1Hz,1H),3.70(s,3H),2.15(s,6H)。
步骤2：在-78℃下，向中间体21-1(7g，39.74mmol)在无水THF(70mL)中的搅拌溶液中先后添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(3.89g，39.74mmol)和i-PrMgCl(2M的THF溶液，79.5mL，159mmol)。将反应温热至-50℃并搅拌2小时。然后将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭，并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚)纯化，得到中间体21(4g，经两个步骤得到40％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.72(t,J＝56.4Hz,1H),3.68(s,3H),3.19(s,3H),2.20(s,6H)；LC/MS(ESI)m/z 206.1[M+H]+。
中间体22
4,4-二甲基-2-(3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-基)环己-1-烯-1-甲醛
Figure BDA0003445496540000631
步骤1：将1-碘-3-甲基双环[1.1.1]戊烷(30g，144.20mmol)在THF(225mL)中的溶液冷却至-78℃，然后在1小时内逐滴添加仲丁基锂(1.4M的环己烷溶液，154.50mL，216.30mmol)。将所得淡黄色悬浮液在-78℃下搅拌10分钟，然后温热至0℃并搅拌80分钟。然后将反应混合物冷却至-78℃，并在20分钟内逐滴添加中间体19(24.67g，108.15mmol)在THF(75mL)中的溶液。10分钟后，将反应温热至0℃保持1小时。然后将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(300mL)淬灭，并用Et2O(2×450mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到2-(二乙氧基甲基)-5,5-二甲基-1-(3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-基)环己烷-1-醇(中间体22-1)(31g，粗品)，为淡黄色油状物。其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤2：在室温下，将中间体22-1(62g，199.69mmol)在1,4-二氧杂环己烷(1.24L)中的溶液用2N HCl(水溶液)(299.5mL，599.2mmol)处理，然后加热至70℃。16小时后，将反应冷却至室温，倒入水(1.24L)中，并用Et2O(2×750mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚)纯化，得到中间体22(23g，经2个步骤得到36％产率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.28(s,1H),2.25-2.22(m,2H),1.94(s,6H),1.92(br s,2H),1.35-1.32(m,2H),1.19(s,3H),0.90(s,6H)。
中间体23
2-(3-乙基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-甲醛
Figure BDA0003445496540000632
步骤1：在-78℃下，向[1.1.1]螺桨烷(0.19M的Et2O/戊烷溶液，128.6mmol)的搅拌溶液中添加EtI(18.7g，257.38mmol)。将反应温热至室温，并在黑暗中搅拌3天。然后将反应在0℃下浓缩，得到1-乙基-3-碘双环[1.1.1]戊烷(中间体23-1)(21.2g，74％产率)，为黄色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.17(s,6H),1.52(q,J＝8.0Hz,2H),0.84(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：在-78℃下，向中间体23-1(10.90g，49.1mmol)在Et2O(75mL)中的搅拌溶液中添加仲丁基锂(1.4M的环己烷溶液，50mL，70.0mmol)。10分钟后，将反应温热至室温并搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至-78℃，并用2-(二乙氧基甲基)-5,5-二甲基环己-1-酮(8g，35.0mmol)在Et2O(25mL)中的溶液处理。1小时后，将反应温热至0℃并搅拌2小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭，并用EtOAc(3×70mL)萃取。然后将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到8.5g粗品2-(二乙氧基甲基)-1-(3-乙基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5,5-二甲基环己-1-醇(中间体23-2)。其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤3：在室温下，将中间体23-2(8.5g，粗品)在丙酮(80mL)中的溶液用2N HCl(水溶液)(20mL)处理，然后温热至75℃。24小时后，将反应浓缩，然后用水(50mL)稀释，并用Et2O(3×250mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(SiO2，Et2O/石油醚)纯化，得到中间体23(3.9g，经2个步骤得到48％产率)，为棕色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.30(s,1H),2.26-2.22(m,2H),1.93-1.92(m,2H),1.89(s,6H),1.49(q,J＝7.2Hz,2H),1.33(t,J＝6.4Hz,2H),0.89(s,6H),0.87(t,J＝7.6Hz,3H)。
中间体24
2-(3-(二氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-甲醛
Figure BDA0003445496540000641
步骤1：CF2HI的制备(基于Cao,P.等人的程序，J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1994,737-738)：分两个平行批次进行：将KI(94g，568mol)、MeCN(228ml)和水(18mL)的混合物加热至45℃，并在4小时内用2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(50g，284mmol)在MeCN(50mL)中的溶液逐滴处理。然后将反应混合物冷却至0℃，并用戊烷(150mL)和水(125mL)稀释。将水层用戊烷(150mL)洗涤，并将来自两个反应的合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(200mL)洗涤，并经Na2SO4干燥，得到500mL二氟甲基碘溶液。将溶液用另外的水(2×200mL)洗涤以去除残留的乙腈，并经Na2SO4干燥，得到二氟碘甲烷(中间体24-1)(0.15M的戊烷溶液，400mL，11％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(t,J＝56.0Hz,1H)。
步骤2：在-40℃下，向[1.1.1]螺桨烷(0.53M的Et2O溶液，52mL，27.56mmol)的搅拌溶液中添加中间体24-1(0.15M的戊烷溶液，200mL，30mmol)。将反应混合物温热至室温，避光，并搅拌2天。然后将反应在0-10℃下浓缩，得到1-(二氟甲基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷(中间体24-2)(5g，20.5mmol，74％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.65(t,J＝56.0Hz,1H),2.40(s,6H)。
步骤3：将中间体24-2(30g，122.94mmol)在THF(225mL)中的溶液冷却至-78℃，并在1小时内逐滴添加仲丁基锂(1.4M的环己烷溶液，219mL，306.7mmol)。将所得淡黄色悬浮液在-78℃下搅拌10分钟，并将温度升至0℃并搅拌80分钟。然后将反应混合物冷却至-78℃，并在20分钟内将中间体19(21g，92.20mmol)在THF(75mL)中的溶液逐滴添加到反应中。10分钟后，将反应温热至0℃保持1小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(450mL)淬灭，并用Et2O(2×300mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到2-(二乙氧基甲基)-1-(3-(二氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5,5-二甲基环己-1-醇(中间体24-3)(31g，粗品)，为淡黄色油状物。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤4：按照针对中间体22的步骤2中所述的程序，使用中间体24-3代替中间体22-1(经2个步骤得到38％)，制备中间体24。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.26(s,1H),5.73(t,J＝56.0Hz,1H),2.29-2.25(m,2H),2.18(s,6H),1.94-1.93(m,2H),1.37(t,J＝6.8Hz,2H),0.91(s,6H)。
中间体25
4,4-二甲基-2-(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)环己-1-烯-1-甲醛
Figure BDA0003445496540000661
步骤1：在-78℃下，向1-碘-3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷(5.00g，19.1mmol)在Et2O(100mL)中的搅拌溶液中添加仲丁基锂(1.4M的环己烷溶液，13.63mL，19.08mmol)。在-78℃下10分钟后，将反应温热至0℃并搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至-78℃，然后添加中间体19(3.63g，15.90mmol)在Et2O(50mL)中的溶液。1小时后，将反应温热至0℃并搅拌2小时，然后温热至室温保持1小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭，并用Et2O(3×150mL)萃取。然后将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到2-(二乙氧基甲基)-5,5-二甲基-1-(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)环己醇(中间体25-1)(7g，粗品)，为棕色油状物。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤2：按照针对中间体23的步骤3中所述的程序，使用中间体25-1代替中间体23-2，制备中间体25。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.23(s,1H),2.29(s,6H),2.28-2.26(m,2H),1.92(t,J＝2.0Hz,2H),1.36(t,J＝6.8Hz,2H),0.91(s,6H)。
中间体26
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((2-(3-氯双环[1.1.1]戊烷-1- 基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
Figure BDA0003445496540000662
步骤1：在-78℃和惰性气氛下，将5-碘-4,4-二甲基戊-1-烯(9.85g，44.0mmol)在戊烷(100mL)中的溶液用t-BuLi(64.6mL，1.7M的正戊烷溶液，109.9mmol)处理。1小时后，添加中间体1(5g，26.4mmol)在THF(20mL)中的溶液，并将混合物在-78℃下搅拌1小时。然后在30分钟内将反应温热至-30℃并搅拌1小时。在-30℃下，将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭，温热至室温，并用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将产物通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚)纯化，得到1-(3-氯双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3,3-二甲基己-5-烯-1-酮(中间体26-1)(7g，70％)，为油状物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.83-5.69(m,1H),5.05-4.96(m,2H),2.36(s,6H),2.30(s,2H),2.09(d,J＝7.5Hz,2H),0.98(s,6H)。
步骤2：在45℃下，在2小时内将中间体26-1(3.1g，13.7mmol)和丙烯腈(2.18g，41.0mmol)在脱气DCM(120mL)中的溶液用第2代Hoveyda-Grubbs CatalystTM(343mg，0.55mmol)在DCM(5mL)中的溶液逐滴处理。将反应在45℃下搅拌48小时，冷却至室温，浓缩并吸收到硅藻土上。将残余物通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚)纯化，得到E/Z异构体混合物形式的7-(3-氯双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5,5-二甲基-7-氧代庚-2-烯腈(中间体26-2)(1.3g，38％)，为透明的无色油状物。LC/MS(ESI)m/z252.1[M+H]+。
步骤3：将中间体26-2(700mg，2.78mmol)在MeOH(20mL)中的溶液用Pd/C(10重量％，170mg)处理，并在H2(1个大气压)气氛下搅拌2小时。将反应用N2吹扫，并将反应混合物在硅藻土上过滤并浓缩，得到7-(3-氯双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5,5-二甲基-7-氧代庚腈(中间体26-3)(550mg，77％)，为透明的无色油状物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.37(s,6H),2.35-2.30(m,4H),1.66-1.55(m,2H),1.52-1.44(m,2H),0.98(s,6H)。
步骤4：将中间体26-3(1.1g，4.34mmol，1当量)在THF(20mL)中的溶液用
Figure BDA0003445496540000671
分子筛(100mg)和15-Crown-5(956mg，4.34mmol)处理，并置于预热的70℃油浴中。2分钟后，将反应用单份t-BuONa(2.09g，21.7mmol)处理。5小时后，将反应冷却至室温，并倒入饱和NH4Cl水溶液的搅拌溶液中。将水相用DCM(3×25mL)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚)纯化，得到2-(3-氯双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯甲腈(中间体26-4)(800mg，39％)，为透明的无色油状物。LC/MS(ESI)m/z 236.3[M+H]+。
步骤5：在-78℃下，向中间体26-4(400mg，1.70mmol)在无水DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加DIBAL-H(2.55mL，1M的甲苯溶液，2.55mmol)。将反应温热至室温。4小时后，将反应冷却至0℃，用2M HCl(水溶液)(40mL)淬灭，并温热至室温。将反应混合物用水稀释，并用DCM(2×40mL)萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到2-(3-氯双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯甲醛(中间体26-5)(400mg，定量)。该化合物无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.19(s,1H),2.44(s,6H),2.30-2.22(m,2H),1.90(s,2H),1.35(t,J＝6Hz,2H),0.90(s,6H)。
步骤6：在室温下，向中间体26-5(300mg，1.26mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加中间体2(544mg，1.38mmol)和NaBH(OAc)3(347mg，1.64mmol)。16小时后，添加另外的NaBH(OAc)3(347mg，1.64mmol)。48小时后，在0℃下，将反应用MeOH(0.2mL)淬灭，温热至室温并浓缩。将残余物用DCM稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层用DCM(3×25mL)洗涤，并将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚)纯化，得到2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基-氧基)-4-(4-((2-(3-氯双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸叔丁酯(中间体26-6)(220mg，44.6mmol；28％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z 617.3[M+H]+。
步骤7：在0℃下，向中间体26-6(125mg，0.20mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(139mg，1.22mmol)。将混合物温热至室温并搅拌3小时，浓缩，得到2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基-氧基)-4-(4-((2-(3-氯双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸的TFA盐(140mg，定量)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z 561.3[C32H37ClN4O3+H]+。
中间体27
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((2-(3-氟双环[1.1.1]戊烷-1- 基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
Figure BDA0003445496540000691
步骤1：按照针对中间体26的步骤1中所述的程序，使用中间体11代替中间体1，制备1-(3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3,3-二甲基己-5-烯-1-酮(中间体27-1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.84-5.69(m,1H),5.06-4.96(m,2H),2.34(s,2H),2.29(d,J＝2.4Hz,6H),2.10(d,J＝7.2Hz,2H),0.99(s,6H)。
步骤2：按照针对中间体26的步骤2中所述的程序，使用中间体27-1代替中间体26-1，制备E/Z-7-(3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5,5-二甲基-7-氧代庚-2-烯腈(中间体27-2)。LC/MS(ESI)m/z 236.3[M+H]+。
步骤3：按照针对中间体26的步骤3中所述的程序，使用中间体27-2代替中间体26-2，制备7-(3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5,5-二甲基-7-氧代庚腈(中间体27-3)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.36(s,2H),2.32(t,J＝6.8Hz,2H),2.31(d,J＝2.8Hz,6H),1.64-1.58(m,2H),1.51-1.47(m,2H),0.99(s,6H)。
步骤4：按照针对中间体26的步骤4中所述的程序，使用中间体27-3代替中间体26-3，制备2-(3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯甲腈(中间体27-4)。LC/MS(ESI)m/z 220.4[M+H]+。
步骤5：按照针对中间体26的步骤5中所述的程序，使用中间体27-4代替中间体26-4，制备2-(3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯甲醛(中间体27-5)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.19(s,1H),2.37-2.34(m,6H),2.30-2.25(m,2H),1.93(br s,2H),1.40-1.35(m,2H),0.91(s,6H)。
步骤6：在室温下，向中间体27-5(100mg，0.45mmol)在EtOH(4mL)中的搅拌溶液中添加中间体2(195mg，0.49mmol)和AcOH(催化剂)并搅拌15分钟。将所得反应混合物冷却至0℃，并添加NaCNBH3(42mg，0.675mmol)，并将反应温热至室温。16小时后，将反应浓缩并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释残余物，并用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并浓缩。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚)纯化，得到2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基-氧基)-4-(4-((2-(3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸叔丁酯(中间体27-6)，为白色固体(40mg，15％产率)。LC/MS(ESI)m/z 601.7[M+H]+。
步骤7：按照针对中间体26的步骤7中所述的程序，通过使中间体27-6代替中间体26-6反应，制备TFA盐形式的2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基-氧基)-4-(4-((2-(3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸。LC/MS(ESI)m/z545.4[C32H37FN4O3+H]+。
中间体28
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-甲基双环 [1.1.1]戊烷-1-基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
Figure BDA0003445496540000701
途径A：
步骤1：按照针对中间体26的步骤1中所述的程序，使用中间体10代替中间体1，制备3,3-二甲基-1-(3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-基)己-5-烯-1-酮(中间体28-1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.86-5.71(m,1H),5.04-4.97(m,2H),2.28(s,2H),2.09(d,J＝7.8Hz,2H),1.85(s,6H),1.12(s,3H),0.97(s,6H)。
步骤2：按照针对中间体26的步骤2中所述的程序，使用中间体28-1代替中间体26-1，制备E/Z-5,5-二甲基-7-(3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-7-氧代庚-2-烯腈(中间体28-2)。LC/MS(ESI)m/z 232.3[M+H]+。
步骤3：按照针对中间体26的步骤3中所述的程序，使用中间体28-2代替中间体26-2，制备5,5-二甲基-7-(3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-7-氧代庚腈(中间体28-3)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.33-2.29(m,4H),1.86(s,6H),1.64-1.56(m,2H),1.50-1.45(m,2H),1.18(s,3H),0.98(s,6H)。
步骤4：按照针对中间体26的步骤4中所述的程序，使用中间体28-3代替中间体26-3，制备4,4-二甲基-2-(3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-基)环己-1-烯甲腈(中间体28-4)。LC/MS(ESI)m/z 216.4[M+H]+。
步骤5：按照针对中间体26的步骤5中所述的程序，使用中间体28-4代替中间体26-4，制备中间体22。LC/MS(ESI)m/z 219.3[M+H]+。
步骤6：在室温下，向中间体22(70mg，0.32mmol)在EtOH(4mL)中的搅拌溶液中添加中间体2(190mg，0.48mmol)和AcOH(催化剂)。15分钟后，将混合物冷却至0℃，添加NaCNBH3(31mg，0.48mmol)，并将反应温热至室温。16小时后，将反应浓缩并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释残余物，并用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚)纯化，得到2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-基)环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸叔丁酯(中间体28-5)(80mg，42％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z 597.4[M+H]+。
步骤7：按照针对中间体26的步骤7中所述的程序，使用中间体28-5代替中间体26-6，制备2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-基)环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸三氟乙酸盐。LC/MS(ESI)m/z541.4[C33H40N4O3+H]+。
途径B：
步骤1：在-78℃和N2下，将叔丁基锂(1.3M的戊烷溶液，60mL，78mmol)的溶液逐滴添加到1-碘-3-甲基双环[1.1.1]戊烷(6.5g，31.2mmol)在MTBE(60mL)中的溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。在-78℃下添加2-噻吩基氰铜酸锂(0.25M的THF溶液，125mL，31.2mmol)，并控制添加以将温度保持在-60℃以下。添加之后，将反应混合物温热至0℃并搅拌30分钟。然后将反应冷却至-78℃，并先后添加中间体20(5g，15.5mmol)在MTBE(5mL)中的溶液和BF3·OEt2(3.5mL，15.5mmol)。将反应在-78℃下搅拌30分钟，然后温热至室温。16小时后，将反应冷却至0℃，并用饱和NH4Cl水溶液(50mL)和H2O(50mL)淬灭。然后添加MTBE(50mL)，并将反应混合物在室温下搅拌20分钟。分离有机层，并将水层用MTBE(100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/庚烷)纯化，然后通过柱色谱法(C18，CH3CN:H2O)纯化，得到4,4-二甲基-2-(3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-基)环己-1-烯-1-羧酸苄酯(3.6g，70％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.41-7.34(m,5H),5.13(s,2H),2.17-2.12(m,2H),1.72-1.70(m,2H),1.64(s,6H),1.31-1.27(m,2H),1.08(s,3H),0.86(s,6H)。
步骤2：在0℃下，向4,4-二甲基-2-(3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-基)环己-1-烯-1-羧酸苄酯(1.1g，3.39mmol)在THF(40mL)中的搅拌溶液中添加氢化铝锂(386.6mg，10.2mmol)。将反应温热至室温并搅拌3小时。然后将反应冷却至0℃，用Et2O(40ml)稀释，并先后用H2O(0.386mL)、0.386mL 15％NaOH(水溶液)和H2O(1.15mL)处理。将反应温热至室温，搅拌15分钟，然后用无水MgSO4处理。15分钟后，将反应过滤，浓缩，并通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚)纯化，得到(4,4-二甲基-2-(3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-基)环己-1-烯-1-基)甲醇(1.1g，68％产率)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.15(d,J＝5.2Hz,2H),2.16-2.12(m,2H),1.81(s,6H),1.68(s,2H),1.32(t,J＝6.4Hz,2H),1.15(s,3H),0.86(s,6H)。
步骤3：在0℃下，向(4,4-二甲基-2-(3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-基)环己-1-烯-1-基)甲醇(500mg，2.27mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加SOCl2(0.537mL，4.54mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。将反应浓缩，用DCM稀释，并再浓缩一次，得到1-(2-(氯甲基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)-3-甲基双环[1.1.1]戊烷(540mg，定量产率)，为透明的油状物。其无需进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.19(s,2H),2.15-2.11(m,2H),1.85(s,6H),1.70(s,2H),1.34(t,J＝6.4Hz,2H),1.16(s,3H),0.87(s,6H)。
步骤4：在室温下，向1-(2-(氯甲基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)-3-甲基双环[1.1.1]戊烷(540mg，2.26mmol)在丙酮(20mL)中的搅拌溶液中添加2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(798mg，2.26mmol)、NaI(33.90mg，0.22mmol)和K2CO3(938.9mg，6.80mmol)。然后将反应加热至回流保持6小时。然后将反应冷却至室温，用50mL丙酮稀释，并过滤。将收集的固体用丙酮(150mL)洗涤，并将合并的滤液浓缩，得到2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(1.15g，91％产率)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z 555.3[M+H]+。
步骤5：在室温下，向2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(1.15g，2.075mmol)在MeOH:THF:H2O(1:1:1)(36mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(261.30mg，6.23mmol)。将反应加热至30℃，并搅拌16小时。然后去除挥发性溶剂，并将反应用1N HCl中和，并用DCM(3×70mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到中间体28(940mg，84％产率)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z 541.3[M+H]+。
途径C：
步骤1：在室温下，将2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(35g，99.3mmol)和中间体22(26.0g，119.2mmol)在THF(700mL)中的溶液搅拌20分钟。然后将反应冷却至0℃，并添加NaBH(OAc)3(63.15g，297.96mmol)。添加后，将反应温热至室温。16小时后，将反应倒入冰冷的水(1L)中，并用EtOAc(2×500mL)萃取。将合并的有机层用10％NaHCO3(水溶液)(500mL)和盐水(500mL)洗涤。然后将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物首先通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚)纯化，然后用MeOH研磨，并过滤，得到2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯，为灰白色固体(38g，70％)。LC/MS(ESI)m/z 555.1[M+H]+。
步骤2：按照针对中间体28的途径B步骤5中所述的程序，制备中间体28。LC/MS(ESI)m/z 541.3[M+H]+。
中间体29
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((2-(3-乙基双环[1.1.1]戊烷- 1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
Figure BDA0003445496540000741
步骤1：在室温下，向2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(1.89g，5.38mmol)在DMSO(25mL)中的溶液中添加中间体23(1.5g，6.46mmol)在THF(25mL)中的溶液，并将反应搅拌1小时。然后将反应冷却至0℃，并用Na(OAc)3BH(3.42g，16.14mmol)处理，并温热至室温。24小时后，将反应用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用10％MeOH在DCM(4×50mL)中的溶液萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(SiO2，Et2O/正戊烷)纯化，得到2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((2-(3-乙基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(中间体29-1)(1.4g，46％产率)，为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/z 569.4[M+H]+。
步骤2：按照针对中间体28的途径B步骤5中所述的程序，使用中间体29-1代替2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯，制备中间体29。LC/MS(ESI)m/z555.3[M+H]+。
中间体30
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((2-(3-(二氟甲基)双环[1.1.1] 戊烷-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
Figure BDA0003445496540000742
步骤1：按照针对中间体28的途径C步骤1中所述的程序，使用中间体24代替中间体22，制备2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((2-(3-(二氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(中间体30-1)。LC/MS(ESI)m/z 591.2[M+H]+。
步骤2：按照针对中间体28的途径B步骤5中所述的程序，使用中间体30-1代替2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯，制备中间体30。LC/MS(ESI)m/z577.5[M+H]+。
中间体31
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-(三氟甲基) 双环[1.1.1]戊烷-1-基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
Figure BDA0003445496540000751
步骤1：代表性程序(分3个平行批次进行反应)：在室温下，向2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(2g，5.68mmol)在DMSO(0.2M，30mL)中的搅拌溶液中添加中间体25(1.72g，6.22mmol)在THF(30mL)中的溶液。1小时后，将反应混合物冷却至0℃，并用NaBH(OAc)3(1.70g，17.04mmol)处理。将反应温热至室温并搅拌24小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用10％MeOH在DCM(4×150mL)中的溶液萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚)纯化，得到2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(中间体31-1)(8.7g，14.29mmol，三个批次合并为84％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z 609.3[M+H]+。
步骤2：在室温下，向中间体31-1(8.3g，13.65mmol)在MeOH:THF:H2O(1:1:1)(100mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(1.7g，40.95mmol)。然后将反应混合物加热至35℃并搅拌16小时。将反应混合物浓缩，用水稀释并用1N HCl中和。然后将产物用10％MeOH-DCM(3×150mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到中间体31(7.6g，90％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(br s,1H),11.59(s,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(t,J＝2.8Hz,1H),7.37(d,J＝2.4Hz,1H),6.73-6.71(m,1H),6.36-6.34(m,2H),3.14-3.05(m,4H),2.94(s,2H),2.40-2.28(m,4H),2.12(s,6H),2.09-1.99(m,2H),1.68(s,2H),1.29-1.19(m,2H),0.84(s,6H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6，未参考)δ-71.55；LC/MS(ESI)m/z 595.3[M+H]+。
中间体32
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((2-(3-异丙基双环[1.1.1]戊 烷-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
Figure BDA0003445496540000761
步骤1：按照针对中间体26的步骤1中所述的程序，使用中间体12代替中间体1，制备3,3-二甲基-1-(3-异丙基双环[1.1.1]戊烷-1-基)己-5-烯-1-酮(中间体32-1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.81-5.74(m,1H),5.04-4.97(m,2H),2.31(s,2H),2.10(d,J＝7.6Hz,2H),1.76(s,6H),1.69-1.65(m,1H),0.99(s,6H),0.83(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤2：按照针对中间体26的步骤2中所述的程序，使用中间体32-1代替中间体26-1，制备E/Z-7-(3-异丙基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5,5-二甲基-7-氧代庚-2-烯腈(中间体32-2)。LC/MS(ESI)m/z 260.4[M+H]+。
步骤3：按照针对中间体26的步骤3中所述的程序，使用中间体32-2代替中间体26-2，制备7-(3-异丙基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5,5-二甲基-7-氧代庚腈(中间体32-3)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.34-2.30(m,4H),1.78(s,6H),1.70-1.57(m,4H),1.51-1.46(m,1H),0.98(s,6H),0.84(d,J＝7.2Hz,6H)。
步骤4：按照针对中间体26的步骤4中所述的程序，使用中间体32-3代替中间体26-3，制备2-(3-异丙基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯甲腈(中间体32-4)。LC/MS(ESI)m/z 244.4[M+H]+。
步骤5：按照针对中间体26的步骤5中所述的程序，使用中间体32-4代替中间体26-4，制备2-(3-异丙基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯甲醛(中间体32-5)。LC/MS(ESI)m/z 247.4[M+H]+。
步骤6：按照针对中间体28的途径A步骤6中所述的程序，使用中间体32-5代替中间体28-5，制备2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(3-异丙基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸叔丁酯(中间体32-6)。LC/MS(ESI)m/z 625.7[M+H]+。
步骤7：在0℃下，向中间体32-6(160mg，0.26mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(176mg，1.54mmol)。将混合物温热至室温并搅拌3小时。然后将反应用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释，并用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到中间体32，为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/z 569.6[M+H]+。
中间体33
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(3-(1,1-二氟乙基)双环 [1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
Figure BDA0003445496540000771
步骤1：按照针对中间体26的步骤1中所述的程序，使用中间体13代替中间体1，制备1-(3-(1,1-二氟乙基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3,3-二甲基己-5-烯-1-酮(中间体33-1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.85-5.69(m,1H),5.03-4.95(m,2H),2.30(s,2H),2.08(d,J＝8.0Hz,2H),2.03(s,6H),1.53(t,J＝18.0Hz,3H),0.97(s,6H)。
步骤2：按照针对中间体26的步骤2中所述的程序，使用中间体33-1代替中间体26-1，制备E/Z-7-(3-(1,1-二氟乙基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5,5-二甲基-7-氧代庚-2-烯腈(中间体33-2)。LC/MS(ESI)m/z 282.5[M+H]+。
步骤3：按照针对中间体26的步骤3中所述的程序，使用中间体33-2代替中间体26-2，制备7-(3-(1,1-二氟乙基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5,5-二甲基-7-氧代庚腈(中间体33-3)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.34-2.31(m,4H),2.06(s,6H),1.66-1.57(m,2H),1.55(t,J＝18.0Hz,3H),1.51-1.46(m,2H),0.99(s,6H)。
步骤4：按照针对中间体26的步骤4中所述的程序，使用中间体33-3代替中间体26-3，制备2-(3-(1,1-二氟乙基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯甲腈(中间体33-4)。LC/MS(ESI)m/z 266.1[M+H]+。
步骤5：按照针对中间体26的步骤5中所述的程序，使用中间体33-4代替中间体26-4，制备2-(3-(1,1-二氟乙基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯甲醛(中间体33-5)。LC/MS(ESI)m/z 269.5[M+H]+。
步骤6：按照针对中间体28的途径A步骤6中所述的程序，使用中间体33-5代替中间体28-5，制备2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(3-(1,1-二氟乙基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸叔丁酯(中间体33-6)。LC/MS(ESI)m/z 647.3[M+H]+。
步骤7：按照针对中间体32的步骤7中所述的程序，使用中间体33-6代替中间体32-6，制备中间体33。LC/MS(ESI)m/z 591.3[M+H]+。
中间体34
(S)-4-(((1,4-二氧杂环己烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺
Figure BDA0003445496540000781
将(S)-(1,4-二氧杂环己烷-2-基)甲胺盐酸盐(500mg，3.25mmol)在THF(5mL)中的溶液用4-氟-3-硝基苯磺酰胺(501mg，2.20mmol)和DIPEA(1.65g，13mmol)处理，并将混合物加热至45℃。16小时后，将反应浓缩，用MeOH研磨，并过滤，得到中间体34(500mg，48％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z 318.4[M+H]+。
中间体35
(R)-4-((4-((2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)(甲基)氨基)-1-(苯硫基) 丁烷-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0003445496540000791
按照WO2012/017251A1中所述的程序制备中间体35。LCMS(ESI)m/z 780.6[M+H]+。
中间体36
4-(4-((2-(3-氯双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸
Figure BDA0003445496540000792
步骤1：在0℃下，向3,3-二甲基戊-4-烯-1-醇(18.5g，162.01mmol)在DCM(100mL)中的搅拌溶液中先后添加MsCl(13.54mL，175.0mmol)和NEt3(33.87mL，243.0mmol)，并将反应温热至室温。4小时后，添加饱和NaHCO3水溶液(100mL)，并将反应用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到3,3-二甲基戊-4-烯基甲磺酸酯(中间体36-1)(20.0g，64％产率)，为透明的无色油状物。其无需进一步纯化即可用于下一步骤。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.80-5.72(m,1H),5.01-4.94(m,2H),4.22-4.18(m,2H),2.99(s,3H),1.81-1.77(m,2H),1.06(s,6H)。
步骤2：向耐压烧瓶中添加中间体36-1(20g，104.01mmol)和NaI(46.77g，312.04mmol)在丙酮(100mL)中的溶液。密封烧瓶，并将反应在100℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，用水(250mL)稀释，并用Et2O(3×200mL)萃取。将合并的有机层用饱和Na2S2O3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发，得到5-碘-3,3-二甲基戊-1-烯(中间体36-2)(18g，77％产率)，为透明的无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.75-5.68(m,1H),5.01-4.92(m,2H),3.09-3.05(m,2H),1.99-1.95(m,2H),1.01(s,6H)。
步骤3：按照针对中间体26的步骤1中所述的程序，通过使36-2代替5-碘-4,4-二甲基戊-1-烯反应，制备1-(3-氯双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基己-5-烯-1-酮(中间体36-3)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.71-5.63(m,1H),4.97-4.88(m,2H),2.38(s,6H),2.34-2.30(m,2H),1.57-1.52(m,2H),0.98(s,6H)。
步骤4：在-78℃下，将臭氧气体鼓入中间体36-3(1.5g，6.63mmol)在DCM(40mL)中的溶液中，直至溶液变成蓝色(约30分钟)。然后将N2气体鼓入反应混合物，直至其变成无色。一次性添加PPh3(2.6g，9.94mmol)，并将反应温热至室温。3小时后，将反应混合物用DCM(100mL)稀释，用水(2×25mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚)纯化，得到5-(3-氯双环[1.1.1]戊烷-1-基)-2,2-二甲基-5-氧代戊醛(中间体36-4)，为透明的无色油状物(800mg，53％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.41(s,1H),2.39(s,6H),2.38-2.33(m,2H),1.77-1.72(m,2H),1.05(s,6H)。
步骤5：在0℃下，向氰基甲基膦酸二乙酯(619mg，3.50mmol)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液中添加LiHMDS(1M的甲苯溶液，3.5mL，3.50mmol)。然后将反应温热至室温。30分钟后，在-78℃下，将溶液逐滴添加到中间体36-4(800mg，3.50mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中。将反应混合物温热至室温并搅拌16小时，此时将其冷却至0℃，并用饱和NH4Cl水溶液(20ml)淬灭。分离有机相，并将水相用DCM(3×50mL)进一步萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚)纯化，得到(E)-7-(3-氯双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基-7-氧代庚-2-烯腈(中间体36-5)，为透明的无色油状物(440mg，50％产率)。LC/MS(ESI)m/z 252.4[M+H]+。
步骤6：将中间体36-5(440mg，1.75mmol)在MeOH(10mL)中的溶液用Pd/C(25重量％，110mg)处理，并在H2(1个大气压)气氛下搅拌2小时。然后将反应用N2吹扫，并在硅藻土上过滤。将硅藻土塞用MeOH(3×25mL)洗涤，并将合并的有机层浓缩，得到7-(3-氯双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基-7-氧代庚腈(中间体36-6)，为透明的无色油状物(360mg，81％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)2.41(s,6H),δ2.40-2.36(m,2H),2.30-2.25(m,2H),1.63-1.56(m,2H),1.50-1.46(m,2H),0.89(s,6H)。
步骤7：按照针对中间体26的步骤4中所述的程序，通过使中间体36-6代替中间体26-3反应，制备2-(3-氯双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲腈(中间体36-7)。LC/MS(ESI)m/z 236.4[M+H]+。
步骤8：按照针对中间体26的步骤5中所述的程序，通过使中间体36-7代替中间体26-4反应，制备5,5-二甲基-2-(3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-基)环己-1-烯-1-甲醛(中间体36-8)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.17(s,1H),2.46(s,6H),2.44(s,2H),2.03(t,J＝7.6Hz,2H),1.42-1.37(m,2H),0.86(s,6H)。
步骤9：向中间体36-8(85mg，0.361mmol)在EtOH(3mL)中的搅拌溶液中添加4-(哌嗪-1-基)苯甲酸叔丁酯(104mg，0.397mmol)和AcOH(催化剂)。15分钟后，将反应冷却至0℃，用NaCNBH3(33.6mg，0.535mmol)处理，并温热至室温。16小时后，将反应物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用DCM(3×15mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚)纯化，得到4-(4-((2-(3-氯双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸叔丁酯(中间体36-9)，为白色固体(80mg，50％产率)。LC/MS(ESI)m/z 485.6[M+H]+。
步骤10：在0℃下，向中间体36-9(80mg，0.165mmol)在DCM(3mL)中的搅拌溶液中添加TFA(113mg，0.99mmol)。将反应温热至室温并搅拌3小时。将反应浓缩，然后用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到中间体36，为灰白色固体(60mg，85％)。LC/MS(ESI)m/z 429.5[M+H]+。
中间体37
(R)-4-(4-(4-羟基哌啶-1-基)-1-(苯硫基)丁烷-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰 基)苯磺酰胺
Figure BDA0003445496540000821
步骤1：在0℃下，向(R)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-(苯硫基)丁酸(6.8g，15.7mmol)在DCM(70mL)和DMF(10mL)中的搅拌溶液中先后添加HATU(9.5g，25.12mmol)和DIPEA(8.3mL，47.1mmol)。10分钟后，添加4-羟基哌啶(2.4g，23.55mmol)，并将温度升至室温。16小时后，将反应用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(SiO2，MeOH/DCM)纯化，得到(R)-(9H-芴-9-基)甲基-4-(4-羟基哌啶-1-基)-4-氧代-1-(苯硫基)丁烷-2-基氨基甲酸酯(中间体37-1)(5.5g，68％产率)，为棕色油状物。LC/MS(ESI)m/z 517.6[M+H]+。
步骤2：在室温下，向中间体37-1(2.75g，5.32mmol)在CH3CN(20mL)中的搅拌溶液中添加二乙胺(3.3mL，31.92mmol)，并在室温下搅拌。16小时后，将反应浓缩并通过柱色谱法(中性氧化铝，MeOH/DCM)纯化，得到(R)-3-氨基-1-(4-羟基哌啶-1-基)-4-(苯硫基)丁烷-1-酮(中间体37-2)(900mg，57％产率)，为棕色液体。LC/MS(ESI)m/z295.1[M+H]+。
步骤3：在0℃下，向中间体37-2(0.9g，3.06mmol)在无水THF(12mL)中的搅拌溶液中添加BH3(1M的THF溶液，9.18mL，9.18mmol)，并将温度升至45℃。16小时后，将反应冷却至0℃，并添加MeOH(30ml)。1小时后，将反应浓缩并通过柱色谱法(C18，CH3CN/水)纯化，得到(R)-1-(3-氨基-4-(苯硫基)丁基)哌啶-4-醇(中间体37-3)(305mg，36％产率)，为灰白色半固体。LC/MS(ESI)m/z 281.2[M+H]+。
步骤4：在室温下，向中间体37-3(100mg，0.357mmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液中先后添加4-氟-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺(99mg，0.32mmol)和DIPEA(140mg，1.07mmol)，并将所得反应混合物在室温下搅拌。16小时后，将反应浓缩，用水稀释，并用9:1DCM:MeOH(2×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过用EtOAc/Et2O研磨来纯化，得到中间体37(105mg，51％产率)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z568.1[M+H]+。
中间体38
4-(4-((5,5-二甲基-2-(3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-基)环己-1-烯-1-基)甲基) 哌嗪-1-基)苯甲酸
Figure BDA0003445496540000831
步骤1：按照针对中间体26的步骤1中所述的程序，使用中间体10和中间体36-2代替中间体1和5-碘-4,4-二甲基戊-1-烯，制备4,4-二甲基-1-(3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-基)己-5-烯-1-酮(中间体38-1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.73-5.66(m,1H),4.95-4.88(m,2H),2.33-2.28(m,2H),1.88(s,6H),1.55-1.51(m,2H),1.21(s,3H),0.99(s,6H)。
步骤2：按照针对中间体36的步骤4中所述的程序，使用中间体38-1代替中间体36-3，制备2,2-二甲基-5-(3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-氧代戊醛(中间体38-2)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.41(s,1H),2.36-2.30(m,2H),1.88(s,6H),1.79-1.71(m,2H),1.18(s,3H),1.05(s,6H)。
步骤3：按照针对中间体36的步骤5中所述的程序，使用中间体38-2代替中间体36-4，制备4,4-二甲基-7-(3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-7-氧代庚-2-烯腈(中间体38-3)。LC/MS(ESI)m/z 232.5[M+H]+。
步骤4：按照针对中间体36的步骤6中所述的程序，使用中间体38-3代替中间体36-5，制备4,4-二甲基-7-(3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-7-氧代庚腈(中间体38-4)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.38-2.33(m,2H),2.29-2.25(m,2H),1.90(s,6H),1.62-1.58(m,2H),1.48-1.44(m,2H),1.19(s,3H),0.90(s,6H)。
步骤5：按照针对中间体26的步骤4中所述的程序，使用中间体38-4代替中间体26-3，制备5,5-二甲基-2-(3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-基)环己-1-烯-1-甲腈(中间体38-5)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.11-2.06(m,2H),2.00-1.98(m,2H),1.93(s,6H),1.35(t,J＝6.4Hz,2H),1.18(s,3H),0.90(s,6H)。
步骤6：按照针对中间体26的步骤5中所述的程序，使用中间体38-5代替中间体26-4，制备5,5-二甲基-2-(3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-基)环己-1-烯-1-甲醛(中间体38-6)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.28(s,1H),2.21-2.17(m,2H),2.14(br s,2H),2.00(s,6H),1.35(t,J＝6.4Hz,2H),1.20(s,3H),0.88(s,6H)。
步骤7：按照针对中间体36的步骤9中所述的程序，使用中间体38-6代替中间体36-8，制备4-(4-((5,5-二甲基-2-(3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸叔丁酯(中间体38-7)。LC/MS(ESI)m/z 465.6[M+H]+。
步骤8：按照针对中间体36的步骤10中所述的程序，通过使中间体38-7代替中间体36-9反应，制备中间体38。LC/MS(ESI)m/z 409.6[M+H]+。
中间体39
4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-基)环己-1-烯-1-基)甲基) 哌嗪-1-基)苯甲酸
Figure BDA0003445496540000851
步骤1：在室温下，向4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(1.68g，7.6mmol)和中间体22(2.0g，9.15mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中添加Na(OAc)3BH(4.8g，22.8mmol)。16小时后，将反应物放入冰浴中，并用饱和NaHCO3水溶液(25mL)淬灭。将反应混合物用EtOAc(3×50mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚)纯化，得到4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(中间体39-1)，为白色固体(1.5g，46％产率)。LC/MS(ESI)m/z 423.2[M+H]+。
步骤2：按照针对中间体28的途径B步骤5中所述的程序，使用中间体39-1代替2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯，制备中间体39。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.25(br s,1H),7.75(d,J＝9.0Hz,2H),6.95(d,J＝9.0Hz,2H),3.32-3.25(m,4H),3.03(s,2H),2.45-2.35(m,4H),2.06-2.04(m,2H),1.79(s,6H),1.68(s,2H),1.26(t,J＝6.3Hz,2H),1.12(s,3H),0.85(s,6H)；LC/MS(ESI)m/z 409.5[M+H]+。
中间体40
4-(4-((2-(3-乙基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基) 哌嗪-1-基)苯甲酸
Figure BDA0003445496540000852
步骤1：按照针对中间体39的步骤1中所述的程序，使用中间体23代替中间体22，制备4-(4-((2-(3-乙基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(中间体40-1)。LC/MS(ESI)m/z 437.3[M+H]+。
步骤2：按照针对中间体39的步骤2中所述的程序，使用中间体40-1代替中间体39-1，制备中间体40。LC/MS(ESI)m/z 423.3[M+H]+。
中间体41
4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)环己-1-烯-1-基) 甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
Figure BDA0003445496540000861
步骤1：向中间体25(3.5g，12.85mmol)在甲苯中的搅拌溶液中添加乙醇钛(IV)(3.73g，16.36mmol)。30分钟后，添加4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(2.35g，10.71mmol)在甲苯(20mL)中的溶液，并将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至0℃，并添加Na(OAc)3BH(6.9g，32.72mmol)，并将反应温热至室温。16小时后，在0℃下，将反应用水(100mL)淬灭，并在30分钟后添加MTBE(200mL)。将反应混合物在硅藻土上过滤，并将收集的固体用DCM(2×100mL)洗涤。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚)纯化，得到4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(中间体41-1)(3.2g，63％产率)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z 477.3[M+H]+。
步骤2：按照针对中间体39的步骤2中所述的程序，通过使中间体41-1代替中间体39-1反应，制备中间体41。LC/MS(ESI)m/z 463.2[M+H]+。
中间体42
4-(4-((2-(3-(二氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基) 甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
Figure BDA0003445496540000871
步骤1：按照针对中间体39的步骤1中所述的程序，使用中间体24代替中间体22，制备4-(4-((2-(3-(二氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(中间体42-1)。1H NMR(400MHz,DSMO-d6)δ7.77(d,J＝8.8Hz,2H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),6.01(t,J＝56.4Hz,1H),3.77(s,3H),3.35-3.20(m,4H),3.00(s,2H),2.42(t,J＝4.4Hz,4H),2.10-2.01(m,2H),1.90(s,6H),1.71(s,2H),1.27(t,J＝6.0Hz,2H),0.86(s,6H)；LC/MS(ESI)m/z 459.6[M+H]+。
步骤2：按照针对中间体39的步骤2中所述的程序，使用中间体42-1代替中间体39-1，制备中间体42。LC/MS(ESI)m/z 445.6[M+H]+。
中间体43
(R)-4-((4-吗啉代-1-(苯硫基)丁烷-2-基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺
Figure BDA0003445496540000872
在室温下，向(R)-4-吗啉代-1-(苯硫基)丁烷-2-胺二盐酸盐(900mg，2.6mmol)在DMF(10mL)中的溶液中先后添加4-氟-3-硝基苯磺酰胺(56mg，2.53mmol)和DIPEA(5.8mL，33.8mmol)。然后将反应加热至50℃保持4小时。将反应冷却至室温，用冰冷的水(150mL)淬灭，并在室温下搅拌15分钟。然后将混合物过滤，并将收集的固体用正戊烷洗涤，得到中间体43(800mg，66％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z 467.1[M+H]+。
中间体44
(R)-4-((4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁烷-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基) 苯磺酰胺
Figure BDA0003445496540000881
按照WO200861208A2中所述的程序制备中间体44。LC/MS(ESI)m/z512.2[M+H]+。
中间体45
(R)-4-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-1-(苯硫基)丁烷-2-基)氨基)-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0003445496540000882
步骤1：在室温下，向N,N-二甲基哌啶-4-胺(462.5mg，3.61mmol)、DMAP(367.80mg，3.01mmol)和EDC·HCl(863.75mg，4.51mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加(R)-4-(苯硫基)-3-((4-氨磺酰基-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)丁酸(按照WO2012017251A1中所述的程序制备)(1.5g，3.01mmol)和Et3N(0.84mL，6.02mmol)。15分钟后，将反应加热至35℃并搅拌16小时。然后将反应混合物冷却至室温，用DCM(100mL)和MeOH(10mL)稀释，并用10％CH3CO2H(水溶液)(2×20mL)洗涤。然后将有机层用5％NaHCO3(水溶液)(20mL)和5％NaCl(水溶液)(20mL)洗涤，并浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化(C18，CH3CN/H2O)纯化，得到(R)-4-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-氧代-1-(苯硫基)丁烷-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(中间体45-1)(686mg，37％产率)。LC/MS(ESI)m/z 609.3[M+H]+。
步骤2：在室温下，向中间体45-1(800mg，1.31mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液中添加BH3·THF(1M的THF溶液，6.57mL，6.57mmol)。将所得反应混合物在密封管中加热至55℃保持24小时。然后将反应冷却至室温，并用MeOH(8mL)和浓HCl(2mL)处理，并加热至65℃。10小时后，将反应浓缩，用2N NaOH溶液稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(C18，CH3CN/H2O)纯化，得到中间体45(490mg，62％产率)。LC/MS(ESI)m/z 595.3[M+H]+。
中间体46
(R)-4-(4-(苯硫基)-3-((4-氨磺酰基-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)丁基) 哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003445496540000891
步骤1：按照针对中间体45的步骤1中所述的程序，使用哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替N,N-二甲基哌啶-4-胺，制备(R)-4-(4-(苯硫基)-3-((4-氨磺酰基-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)丁酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体46-1)。LC/MS(ESI)m/z 665.4[M-H]-。
步骤2：按照针对中间体45的步骤2中所述的程序，使用中间体46-1代替中间体45-1，制备中间体46。LC/MS(ESI)m/z 653.2[M+H]+。
中间体47
7-(二乙氧基甲基)螺[3.5]壬烷-6-酮
Figure BDA0003445496540000901
在-30℃下，在20分钟内向原甲酸三乙酯(7.28ml，43.79mmol)在DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加BF3·OEt2(6.75ml，54.72mmol)。将反应混合物温热至0℃并搅拌20分钟。然后将反应混合物冷却至-78℃，并添加螺[3.5]壬烷-6-酮(3.0g，21.89mmol)和N,N-二异丙基乙胺(11.4ml，35.7mmol)，并在相同的温度下搅拌90分钟。然后将反应小心地倒入饱和NaHCO3水溶液(20mL)和DCM(30mL)的混合物中。将所得混合物在室温下搅拌15分钟，并分离有机层。将有机层用冷的1M H2SO4(2×20mL)和水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(SiO2，Et2O/石油醚)纯化，得到中间体47(3.00g，57％产率)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.78(d,J＝6.4Hz,1H),3.72-3.56(m,4H),2.48-2.45(m,1H),2.38(d,J＝1.2Hz,1H),2.35(d,J＝0.8Hz,1H),1.90-1.64(m,10H),1.18(t,J＝6.8Hz,6H)。
中间体48
7-(二乙氧基甲基)-6-(3-(二氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)螺[3.5]壬烷-6-醇
Figure BDA0003445496540000902
步骤1：在-78℃下且在氩气下，向中间体24-2(4.67g，19.15mmol)在Et2O(30mL)中的搅拌溶液中添加仲丁基锂(1.4M的环己烷溶液，20.8mL，29.12mmol)，并将反应在相同的温度下搅拌10分钟。然后将温度温热至0℃并搅拌1小时。将反应冷却至-78℃，并在5分钟内逐滴添加中间体47(2g，8.32mmol)在Et2O(20mL)中的溶液。将反应在-78℃下搅拌1小时，然后温热至0℃并搅拌1小时。然后将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)在0℃下淬灭，并用Et2O(3×150mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到7-(二乙氧基甲基)-6-(3-(二氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)螺[3.5]壬烷-6-醇(中间体48-1)(1.5g，粗品)，为黄色油状物。其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤2：向中间体48-1(1.5g粗品，4.18mmol)在1,4-二氧杂环己烷(30mL)中的搅拌溶液中添加2N HCl(水溶液)(7mL)，并将所得反应混合物在65-70℃下搅拌16小时。将反应混合物用冰冷的水(15mL)稀释，并用Et2O(3×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将产物通过柱色谱法(SiO2，Et2O/石油醚)纯化，得到中间体48(1g，经2个步骤得到45％产率)，为棕色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.21(s,1H),5.74(t,J＝56.4Hz,1H),2.22-2.19(m,2H),2.18(s,6H),1.93-1.86(m,4H),1.83-1.65(m,4H),1.63-1.56(m,2H)。
中间体49
7-(二乙氧基甲基)-6-(3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-基)螺[3.5]壬烷-6-醇
Figure BDA0003445496540000911
步骤1：按照针对中间体48的步骤1中所述的程序，使用1-碘-3-甲基双环[1.1.1]戊烷代替中间体24-2，制备7-(二乙氧基甲基)-6-(3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-基)螺[3.5]壬烷-6-醇(中间体49-1)。
步骤2：按照针对中间体49的步骤2中所述的程序，使用中间体49-1代替中间体48-1，制备中间体49。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.23(s,1H),2.23-2.20(m,2H),1.96(s,6H),1.89-1.71(m,8H),1.58-1.55(m,2H),1.16(s,3H)。
中间体50
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(3-(二氟甲基)双环[1.1.1] 戊烷-1-基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
Figure BDA0003445496540000921
步骤1：按照针对中间体28的途径C步骤1中所述的程序，使用中间体48代替中间体22，制备2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(3-(二氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(中间体50-1)。LC/MS(ESI)m/z 603.5[M+H]+。
步骤2：按照针对中间体28的途径B步骤5中所述的程序，使用中间体50-1代替2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯，制备中间体50。LC/MS(ESI)m/z589.3。
中间体51
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(3-甲基双环[1.1.1]戊烷- 1-基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
Figure BDA0003445496540000922
步骤1：按照针对中间体28的途径C步骤1中所述的程序，使用中间体49代替中间体22，制备2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(中间体51-1)。LC/MS(ESI)m/z567.3[M+H]+。
步骤2：按照针对中间体28的途径B步骤5中所述的程序，使用中间体51-1代替2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯，制备中间体50。LC/MS(ESI)m/z553.3。
中间体52
4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺
Figure BDA0003445496540000931
在室温下，向(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(450mg，3.38mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液中先后添加4-氟-3-硝基苯磺酰胺(669mg，3.04mmol)和三乙胺(1.37g，13.52mmol)。16小时后，将反应浓缩，并用EtOAc和Et2O研磨。将粗产物通过柱色谱法(C18，0.1μM NH4CO3H(水溶液):CH3CN)纯化，得到中间体52(220mg，21％产率)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z 334.3[M+H]+。
中间体53
4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
Figure BDA0003445496540000932
按照针对中间体7的步骤3中所述的程序，通过使用(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇代替中间体7-2，制备中间体53。LC/MS(ESI)m/z 333.5[M-H]-。
中间体54
4-((2-吗啉代乙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺
Figure BDA0003445496540000933
按照WO2010/065824中所述的程序制备中间体54。LC/MS(ESI)m/z331.2[M+H]+。
中间体55
3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
Figure BDA0003445496540000941
按照针对中间体7的步骤3中所述的程序，通过使用(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇代替中间体7-2，制备中间体55。LC/MS(ESI)m/z 315.1[M-H]-。
中间体56
4-(4-((2-(3-(二氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基) 甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
Figure BDA0003445496540000942
步骤1：按照针对中间体25的步骤1中所述的程序，通过使用中间体24-2代替异碘-3(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷并使用2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基环己酮代替中间体19，制备2-(二乙氧基甲基)-1-(3-(二氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基环己醇(中间体56-1)。粗产物无需纯化即可用于下一步骤。
步骤2：按照针对中间体22的步骤2中所述的程序，使用中间体56-1代替中间体22-1，制备2-(3-(二氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5,5-二甲基环己-1-烯甲醛(中间体56-2)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.25(br s,1H),5.74(t,J＝56.0Hz,1H),2.23-2.21(m,2H),2.20(s,6H),2.03(br s,2H),1.38(t,J＝6.4Hz,2H),0.89(s,6H)。
步骤3：在室温下，向4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(389mg，1.77mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加中间体56-2(450mg，1.77mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应搅拌1小时，在0℃下用Na(OAc)3BH(1.12g，5.31mmol)处理，然后温热至室温。16小时后，添加MeOH(10mL)，并将反应搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩，溶于DCM(20mL)中，并用饱和NaHCO3(3×10mL)水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚)纯化，得到4-(4-((2-(3-(二氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(中间体56-3)(400mg，49％产率)，为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/z 459.2[M+H]+。
步骤4：按照针对中间体28的途径B步骤5中所述的程序，使用中间体56-3代替2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯，制备中间体56。LC/MS(ESI)m/z445.4[M+H]+。
中间体57
(R)-4-((4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-1-(苯硫基)丁烷-2-基)氨基)-3-((三氟 甲基)磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0003445496540000951
步骤1：在0℃下，向(R)-4-(苯硫基)-3-((4-氨磺酰基-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)丁酸(1.5g，3.01mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)(1.09g，3.41mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加N-甲基吗啉(1.3mL，9.3mmol)和DMF(1.5mL)。将反应温热至室温并搅拌0.5小时。然后将反应混合物冷却至0℃，并添加氮杂环丁烷-3-醇(264mg，3.61mmol)，并将反应温热至室温。16小时后，将反应用饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭，并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(SiO2，MeOH/DCM)纯化，得到(R)-4-((4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1-(苯硫基)丁烷-2-基)氨基)-3-((三氟-甲基)磺酰基)苯磺酰胺(中间体57-1)(1.00g，60％产率)，为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/z 554.1。
步骤2：在0℃下，向中间体57-1(1.0g，1.80mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中添加BH3·THF(1M的THF溶液，5.0mL，5mmol)，并将反应加热至室温。1小时后，将反应混合物加热至55℃，并在密封管中搅拌16小时。然后将反应混合物冷却至0℃，在0℃下用NH3(7.0M的MeOH溶液，5mL)淬灭，并温热至室温。16小时后，将反应浓缩，并通过柱色谱法(SiO2，MeOH/DCM)纯化，得到中间体57(500mg，51％产率)，为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/z 540.3[M+H]+。
中间体58
4-(4-((6-(3-(二氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基) 哌嗪-1-基)苯甲酸
Figure BDA0003445496540000961
步骤1：按照针对中间体56的步骤3中所述的程序，使用中间体48代替中间体56-2，制备4-(4-((6-(3-(二氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(中间体58-1)。LC/MS(ESI)m/z 471.3[M+H]+。
步骤2：按照针对中间体28的途径B步骤5中所述的程序，使用中间体58-1代替2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯，制备中间体58。LC/MS(ESI)m/z457.5[M+H]+。
中间体59
(R)-4-((4-(4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1-(苯硫 基)丁烷-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0003445496540000971
步骤1：按照针对中间体45的步骤1中所述的程序，使用1-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)哌嗪代替N,N-二甲基哌啶-4-胺，制备(R)-4-((4-(4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1-(苯硫基)丁烷-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(中间体59-1)。LC/MS(ESI)m/z 849.3[M+H]+。
步骤2：按照针对中间体57的步骤2中所述的程序，使用中间体59-1代替中间体57-1，制备中间体59。LC/MS(ESI)m/z 835.0[M+H]+。
中间体60
(R)-4-((4-((2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)(乙基)氨基)-1-(苯硫基) 丁烷-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0003445496540000972
步骤1：按照WO2012/017251A1中所述的程序制备2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-N-乙基乙胺(中间体60-1)。LC/MS(ESI)m/z 328.4[M+H]+。
步骤2：在0℃下，向(R)-4-(苯硫基)-3-((4-氨磺酰基-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)丁酸(500mg，1.0mmol)在CH3CN(10mL中)的搅拌溶液中先后添加中间体60-1(328mg，1.01mmol)在CH3CN(2mL)中的溶液、N-甲基咪唑(250mg，3.1mmol)和N,N,N′,N′-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(TCFH)(308mg，1.1mmol)。将反应温热至室温并搅拌16小时。然后将反应用水稀释，并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(2×20mL)、水(2×10mL)，然后用盐水(2×20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚)纯化，得到(R)-N-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)-N-乙基-4-(苯硫基)-3-((4-氨磺酰基-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)丁酰胺(中间体60-2)(500mg，65％产率)，为黄色油状物。LC/MS(ESI)m/z 808.4[M+H]+。
步骤2：按照针对中间体57的步骤2中所述的程序，使用中间体60-2代替中间体57-1，制备中间体60。LC/MS(ESI)m/z 794.8[M+H]+。
中间体61
4-(((2R)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1-(苯硫基)丁烷-2-基)氨基)-3-((三氟甲 基)磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0003445496540000981
步骤1：按照针对中间体45的步骤1中所述的程序，使用吡咯烷-3-醇代替N,N-二甲基哌啶-4-胺，制备4-(((2R)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-4-氧代-1-(苯硫基)丁烷-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(中间体61-1)。LC/MS(ESI)m/z 568.1[M+H]+。
步骤2：按照针对中间体57的步骤2中所述的程序，使用中间体61-1代替中间体57-1，制备中间体61。LC/MS(ESI)m/z 554.4[M+H]+。
中间体62
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((2-(3-氯双环[1.1.1]戊烷-1- 基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
Figure BDA0003445496540000991
步骤1：按照针对中间体26的步骤1中所述的程序，使用5-溴戊-1-烯代替5-碘-3,3-二甲基戊-1-烯，制备1-(3-氯双环[1.1.1]戊烷-1-基)己-5-烯-1-酮(中间体62-1)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.84-5.66(m,1H),5.03-4.97(m,2H),2.48(s,6H),2.44(t,J＝7.2Hz,2H),2.08-2.01(m,2H),1.71-1.61(m,2H)。
步骤2：按照针对中间体26的步骤2中所述的程序，使用中间体62-1代替中间体26-1，制备E/Z-7-(3-氯双环[1.1.1]戊烷-1-基)-7-氧代庚-2-烯腈(中间体62-2)。LC/MS(ESI)m/z 236.3[M+H]+。
步骤3：按照针对中间体26的步骤3中所述的程序，使用中间体62-2代替中间体26-2，制备7-(3-氯双环[1.1.1]戊烷-1-基)-7-氧代庚腈(中间体62-3)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.47(t,J＝7.2Hz,2H),2.40(s,6H),2.35(t,J＝6.8Hz,2H),1.70-1.62(m,2H),1.61-1.55(m,2H),1.48-1.41(m,2H)。
步骤4：按照针对中间体26的步骤4中所述的程序，使用中间体62-3代替中间体26-3，制备2-(3-氯双环[1.1.1]戊烷-1-基)环己-1-烯甲腈(中间体62-4)。LC/MS(ESI)m/z208.1[M+H]+。
步骤5：按照针对中间体26的步骤5中所述的程序，使用中间体62-4代替中间体26-4，制备2-(3-氯双环[1.1.1]戊烷-1-基)环己-1-烯甲醛(中间体62-5)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.16(s,1H),2.46(s,6H),2.23-2.21(m,2H),2.15-2.13(m,2H),1.64-1.54(m,4H)。
步骤6：按照针对中间体28的途径A步骤6中所述的程序，使用中间体62-5代替中间体22，制备2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(3-氯双环[1.1.1]戊烷-1-基)环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸叔丁酯(中间体62-6)。LC/MS(ESI)m/z 589.3[M+H]+。
步骤7：按照针对中间体32的步骤7中所述的程序，使用中间体62-6代替中间体32-6，制备中间体62。LC/MS(ESI)m/z 533.3[M+H]+。
中间体63
(R)-4-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(苯硫基)丁烷-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺 酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0003445496540001001
在室温下，向(R)-4-((4-氧代-1-(苯硫基)丁烷-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(按照WO2012017251A1中所述的程序制备)(250mg，0.518mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加N-甲基哌嗪(51mg，0.518mmol)。1小时后，将反应冷却至0℃，并且添加Na(OAc)3BH(329mg，1.55mmol)，将反应温热至室温并搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3淬灭，并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(SiO2，MeOH/DCM)纯化，得到中间体63(200mg，68％产率)，为淡黄色油状物。LC/MS(ESI)m/z 567.4[M+H]+。
中间体64
(R)-4-((4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-(苯硫基)丁烷-2-基)氨基)-3-((三氟甲基) 磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0003445496540001002
按照针对中间体63所述的程序，使用4-甲氧基哌啶代替N-甲基哌嗪，制备中间体64。LC/MS(ESI)m/z 582.1[M+H]+。
中间体65
((R)-4-((1-(苯硫基)-4-(吡咯烷-1-基)丁烷-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺
Figure BDA0003445496540001011
按照针对中间体63所述的程序，使用吡咯烷代替N-甲基哌嗪，制备中间体65。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H),7.37-7.28(m,6H),7.23-7.19(m,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(d,J＝9.6Hz,1H),4.11-4.07(m,1H),3.39-3.24(m,2H),2.56-2.31(m,6H),1.93-1.90(m,1H),1.81-1.78(m,1H),1.68-1.65(m,4H)；LC/MS(ESI)m/z 538.4[M+H]+。
中间体66
(R)-4-((4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-1-(苯硫基)丁烷-2-基)氨基)-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0003445496540001012
按照针对中间体63所述的程序，使用4-甲氧基-4-甲基哌啶代替N-甲基哌嗪，制备中间体66。LC/MS(ESI)m/z 596.3[M+H]+。
中间体67
4-(((R)-4-((S)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吗啉代)-1-(苯硫基) 丁烷-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0003445496540001013
步骤1：按照针对中间体63所述的程序，使用(S)-吗啉-2-基甲醇代替N-甲基哌嗪，制备(4-(((R)-4-((S)-2-(羟甲基)吗啉代)-1-(苯硫基)丁烷-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(中间体67-1)。LC/MS(ESI)m/z 584.2[M+H]+。
步骤2：在0℃下，向中间体67-1(200mg，0.34mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加咪唑(70mg，1.02mmol)和TBDPSCl(0.17mL，0.68mmol)。将反应温热至室温并搅拌16小时。然后用DCM(50mL)稀释反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)、5％NaCl(水)溶液(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(SiO2，MeOH/DCM)纯化，得到中间体67(170mg，60％产率)，为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/z 822.2[M+H]+。
中间体68
4-(((R)-4-((R)-2-(羟甲基)吗啉代)-1-(苯硫基)丁烷-2-基)氨基)-3-((三氟甲 基)磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0003445496540001021
步骤1：按照针对中间体63所述的程序，使用(R)-吗啉代-2-基甲醇代替N-甲基哌嗪，制备(4-(((R)-4-((R)-2-(羟甲基)吗啉代)-1-(苯硫基)丁烷-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(中间体68-1)。LC/MS(ESI)m/z584.1[M+H]+。
步骤2：按照针对中间体67的步骤2中所述的程序，使用中间体68-1代替中间体67-1，制备中间体68。LC/MS(ESI)m/z 822.3[M+H]+。
中间体69
4-甲基-1-(4-(苯硫基)-3-((4-氨磺酰基-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)丁 基)哌啶-4-羧酸(R)-甲酯
Figure BDA0003445496540001031
按照针对中间体63所述的程序，使用4-甲基哌啶-4-羧酸酯代替N-甲基哌嗪，制备中间体69。LC/MS(ESI)m/z 624.1[M+H]+。
中间体70
(R)-4-((4-(4-乙氧基哌啶-1-基)-1-(苯硫基)丁烷-2-基)氨基)-3-((三氟甲基) 磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0003445496540001032
按照针对中间体63所述的程序，使用4-乙氧基哌啶代替N-甲基哌嗪，制备中间体70。LC/MS(ESI)m/z 596.3[M+H]+。
中间体71
(R)-4-((4-(4-异丙氧基哌啶-1-基)-1-(苯硫基)丁烷-2-基)氨基)-3-((三氟甲 基)磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0003445496540001033
按照针对中间体63所述的程序，使用4-异丙氧基哌啶代替N-甲基哌嗪，制备中间体71。LC/MS(ESI)m/z 610.2[M+H]+。
中间体72
(R)-4-((4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1-(苯硫基)丁烷-2-基)氨基)-3-((三氟甲基) 磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0003445496540001041
按照针对中间体63所述的程序，使用1-异丙基哌嗪代替N-甲基哌嗪，制备中间体72。LC/MS(ESI)m/z 595.1[M+H]+。
一般程序A：酰基磺酰胺的形成
Figure BDA0003445496540001042
在0℃下，向对应的磺酰胺B或酸A(1.0-1.2当量，注释#1)在DCM(0.01M-0.1M)中的溶液中先后添加EDC·HCl(1-2.5当量)和DMAP(1-2当量)。10分钟后，在0℃下添加适当的酸A或磺酰胺B(1-1.5当量，注释#1)和N-甲基吗啉(2-4当量，注释#2)，并将反应温热至室温或35℃。通过LCMS(或TLC)确定完成后，添加水，并将反应用DCM萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并浓缩。将粗产物C通过以下方法纯化：1)柱色谱法(SiO2)，2)HPLC(10mM NH4CO3H(水溶液):CH3CN或MeOH)，或者3)用有机溶剂研磨。
注释#1：在一些情况下，使用酸A的TFA盐。
注释#2：在一些情况下，未添加N-甲基吗啉。
一般程序B：酰基磺酰胺的形成
Figure BDA0003445496540001043
在室温下，向对应的磺酰胺B(1.0当量)在DCM(0.01-0.1M)中的溶液中添加EDC·HCl(1.5-1.75当量)和DMAP(1-2.5当量)。在单独的烧瓶中，将适当的酸A(1-1.1当量)溶于DCM(0.02-0.1M)中，用Et3N(2-2.5当量)(注释#1和#2)。将酸溶液添加到磺酰胺悬浮液中，并在室温下搅拌和/或加热至35℃。通过LCMS确定完成后，将N,N-二甲基乙二胺(2-2.5当量，注释#3)添加到反应混合物中，并将反应搅拌90分钟。然后将反应混合物先后用10％AcOH水溶液(注释#4)、5％NaHCO3(水溶液)和5％NaCl(水溶液)洗涤。将有机层干燥，过滤并浓缩。将粗产物C通过以下方法纯化：1)柱色谱法(SiO2)，2)HPLC(10mM NH4CO3H(水溶液):CH3CN或MeOH)，或者3)用有机溶剂研磨。
注释#1：在一些情况下，未添加DCM。
注释#2：在一些情况下，将Et3N添加到盛有磺酰胺B的烧瓶中。
注释#3：在一些情况下，在后处理过程中未添加N,N-二甲基乙二胺。
注释#4：在一些情况下，将有机层用DCM和MeOH稀释以溶解粗产物。
实施例1-97的化合物使用上述中间体合成，并且如PCT公开WO 2019/139899、WO2019/139900、WO 2019/139902和WO 2019/139907中所述。
实施例98
(R)-4-(4-((2-(3-(二氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯- 1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(苯硫基)丁烷-2-基)氨基)-3- ((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
Figure BDA0003445496540001051
一般程序B的代表性示例：在室温下，向中间体63(127mg，0.22mmol)、DMAP(27mg，0.22mmol)和EDC·HCl(64mg，0.33mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加中间体42(100mg，0.22mmol)和Et3N(63μL，0.45mmol)的混合物。将所得的反应混合物加热至35℃并搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用DCM(50mL)和MeOH(5mL)稀释，并用10％AcOH(水溶液)(2×20mL)、5％NaHCO3(水溶液)(2×10mL)和5％NaCl(水溶液)(2×10mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(SiO2，MeOH/DCM)纯化，然后用Et2O和戊烷研磨，得到实施例98(24mg，11％产率)，为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/z 993.5[M+H]+。
实施例99
(R)-4-(4-((2-(3-(二氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯- 1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-(苯硫基)丁烷-2-基)氨基)- 3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
Figure BDA0003445496540001061
按照一般程序B，使用中间体42和中间体64制备实施例99。LC/MS(ESI)m/z 1008.4[M+H]+。
实施例100
(R)-4-(4-((2-(3-(二氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯- 1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-(苯硫基)-4-(吡咯烷-1-基)丁烷-2-基)氨基)-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
Figure BDA0003445496540001062
按照一般程序B，使用中间体42和中间体65制备实施例100。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.70(br s,1H),8.08(s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.1Hz,2H),7.36-7.20(m,5H),6.92-6.68(m,4H),6.01(t,J＝56.7Hz,1H),4.02(br s,1H),3.28-2.85(m,14H),2.43(br s,4H),2.06-1.85(m,14H),1.70(s,2H),1.28-1.24(m,2H),0.86(s,6H)；LC/MS(ESI)m/z 964.5[M+H]+。
实施例101
(R)-4-(4-((2-(3-(二氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯- 1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-1-(苯硫基)丁烷-2- 基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
Figure BDA0003445496540001071
按照一般程序B，使用中间体42和中间体66制备实施例101。LC/MS(ESI)m/z1022.3[M+H]+。
实施例102
(N-((4-(((R)-4-((S)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吗啉代)-1-(苯 硫基)丁烷-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-4-(4-((2-(3-(二氟甲基) 双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003445496540001072
步骤1：按照一般程序B，使用中间体42和中间体67制备(N-((4-(((R)-4-((S)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吗啉代)-1-(苯硫基)丁烷-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-4-(4-((2-(3-(二氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例102-1)。LC/MS(ESI)m/z 624.7[M+2H]2+。
步骤2：在0℃下，向实施例102-1(50mg，0.04mmol)在1,4-二氧杂环己烷(3mL)和H2O(0.5mL)中的搅拌溶液中添加HCl(4M 1,4-二氧杂环己烷溶液，0.5mL)。将反应温热至室温并搅拌16小时。将反应用饱和NaHCO3水溶液(15mL)淬灭，并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层在无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过HPLC(40:60至0:100 10mMNH4CO3H(水溶液)/CH3CN)纯化，得到实施例102(5mg，12％产率)，为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/z 1010.4[M+H]+。
实施例103
N-((4-(((R)-4-((R)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吗啉代)-1-(苯 硫基)丁烷-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-4-(4-((2-(3-(二氟甲基) 双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003445496540001081
步骤1：按照一般程序B，使用中间体42和中间体68制备(N-((4-(((R)-4-((R)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吗啉代)-1-(苯硫基)丁烷-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-4-(4-((2-(3-(二氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(实施例103-1)。LC/MS(ESI)m/z 1248.4[M+H]+。
步骤2：按照针对实施例102的步骤2中所述的程序，使用实施例103-1代替实施例102-1，制备实施例103。LC/MS(ESI)m/z 1010.4[M+H]+。
实施例104
1-(3-((4-(N-(4-(4-((2-(3-(二氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨 基)-4-(苯硫基)丁基)-4-甲基哌啶-4-羧酸(R)-甲酯
Figure BDA0003445496540001091
按照一般程序B，使用中间体42和中间体69制备实施例104。LC/MS(ESI)m/z1050.4[M+H]+。
实施例105
(R)-4-(4-((2-(3-(二氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯- 1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-(4-乙氧基哌啶-1-基)-1-(苯硫基)丁烷-2-基)氨基)- 3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
Figure BDA0003445496540001092
按照一般程序B，使用中间体42和中间体70制备实施例105。LC/MS(ESI)m/z1022.3[M+H]+。
实施例106
((R)-4-(4-((2-(3-(二氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯- 1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-(4-异丙氧基哌啶-1-基)-1-(苯硫基)丁烷-2-基)氨 基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
Figure BDA0003445496540001093
按照一般程序B，使用中间体42和中间体71制备实施例106。LC/MS(ESI)m/z1036.6[M+H]+。
实施例107
(R)-4-(4-((2-(3-(二氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯- 1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1-(苯硫基)丁烷-2-基)氨基)- 3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
Figure BDA0003445496540001101
按照一般程序B，使用中间体42和中间体72制备实施例107。LC/MS(ESI)m/z1021.6[M+H]+。
实施例108
(R)-4-(4-((2-(3-乙基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲 基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-(苯硫基)丁烷-2-基)氨基)-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
Figure BDA0003445496540001102
按照一般程序B，使用中间体40和中间体64制备实施例108。LC/MS(ESI)m/z 986.6[M+H]+。
实施例109
包含白蛋白和实施例61的纳米颗粒药物组合物的制备：将100μL人白蛋白溶液(100mg/mL的H2O溶液)添加到1.5mL微量离心管中，并用500μL水和100μL的10mmol NaHCO3(水溶液)稀释。涡旋5秒后，将100μL的30mg/mL的实施例61的DMSO溶液快速添加到白蛋白溶液中，并立即涡旋10-15秒。然后通过尺寸排阻色谱法(GE Health SciencesTMPD-10)纯化粗制纳米颗粒溶液，并且在纯化2小时后测量的粒度(按数量分析，Malvern Nano ZS)为67nm。将纯化的纳米颗粒溶液用20mM的N-乙酰基-DL-色氨酸钠和辛酸钠的溶液稀释，然后冻干。冻干材料在水中重构后的粒度为153nm。
实施例110
包含白蛋白和实施例68的纳米颗粒药物组合物的制备：将100μL人白蛋白溶液(100mg/mL的H2O溶液)添加到1.5mL微量离心管中，并用500μL水和100μL的10mmol NaHCO3(水溶液)稀释。涡旋5秒后，将100μL的30mg/mL的实施例68的DMSO溶液快速添加到白蛋白溶液中，并立即涡旋10-15秒。然后通过尺寸排阻色谱法(GE Health SciencesTMPD-10)纯化粗制纳米颗粒溶液，并且在纯化2小时后测量的粒度(按数量分析，Malvern Nano ZS)为94nm。
实施例111
包含白蛋白和实施例70的纳米颗粒药物组合物的制备：将100μL人白蛋白溶液(100mg/mL的H2O溶液)添加到1.5mL微量离心管中，并用500μL水和100μL的10mmol NaHCO3(水溶液)稀释。涡旋5秒后，将100μL的30mg/mL的实施例70的DMSO溶液快速添加到白蛋白溶液中，并立即涡旋10-15秒。然后通过尺寸排阻色谱法(GE Health SciencesTMPD-10)纯化粗制纳米颗粒溶液，并且在纯化2小时后测量的粒度(按数量分析，Malvern Nano ZS)为60nm。
实施例112
包含白蛋白和实施例99的纳米颗粒药物组合物的制备：将100μL人白蛋白溶液(100mg/mL的H2O溶液)添加到1.5mL微量离心管中，并用500μL水和100μL的10mmol NaHCO3(水溶液)稀释。涡旋5秒后，将100μL的30mg/mL的实施例99的DMSO溶液快速添加到白蛋白溶液中，并立即涡旋10-15秒。然后通过尺寸排阻色谱法(GE Health SciencesTMPD-10)纯化粗制纳米颗粒溶液，并且在纯化2小时后测量的粒度(按数量分析，Malvern Nano ZS)为47nm。将纯化的纳米颗粒溶液用20mM的N-乙酰基-DL-色氨酸钠和辛酸钠的溶液稀释，然后冻干。冻干材料在水中重构后的粒度为47nm。
实施例113
包含白蛋白和实施例101的纳米颗粒药物组合物的制备：将100μL人白蛋白溶液(100mg/mL的H2O溶液)添加到1.5mL微量离心管中，并用500μL水和100μL的10mmol NaHCO3(水溶液)稀释。涡旋5秒后，将100μL的30mg/mL的实施例101的DMSO溶液快速添加到白蛋白溶液中，并立即涡旋10-15秒。然后通过尺寸排阻色谱法(GE Health SciencesTMPD-10)纯化粗制纳米颗粒溶液，并且在纯化2小时后测量的粒度(按数量分析，Malvern Nano Zs)为90nm。
实施例114
包含白蛋白和实施例104的纳米颗粒药物组合物的制备：将100μL人白蛋白溶液(100mg/mL的H2O溶液)添加到1.5mL微量离心管中，并用500μL水和100μL的10mmol NaHCO3(水溶液)稀释。涡旋5秒后，将100μL的30mg/mL的实施例104的DMSO溶液快速添加到白蛋白溶液中，并立即涡旋10-15秒。然后通过尺寸排阻色谱法(GE Health SciencesTMPD-10)纯化粗制纳米颗粒溶液，并且在纯化2小时后测量的粒度(按数量分析，Malvern Nano ZS)为54nm。
实施例115
包含白蛋白和实施例107的纳米颗粒药物组合物的制备：将100μL人白蛋白溶液(100mg/mL的H2O溶液)添加到1.5mL微量离心管中，并用500μL水和100μL的10mmol NaHCO3(水溶液)稀释。涡旋5秒后，将100μL的30mg/mL的实施例107的DMSO溶液快速添加到白蛋白溶液中，并立即涡旋10-15秒。然后通过尺寸排阻色谱法(GE Health SciencesTMPD-10)纯化粗制纳米颗粒溶液，并且在纯化2小时后测量的粒度(按数量分析，Malvern Nano ZS)为130nm。
实施例A
Bcl-2蛋白家族结合测定
使用Bcl2scanTM平台评估与Bcl-2蛋白Bcl-2和Bcl-XL的结合：使展示BCL2蛋白的T7噬菌体株在24孔板中在来源于BL21株的大肠杆菌(E.coli)宿主中平行生长。使大肠杆菌生长至对数期，并用来自冷冻储备液的T7噬菌体感染(感染复数＝0.4)，并在32℃下振荡温育，直至裂解(90-150分钟)。将裂解物离心(5,000×g)并过滤(0.2μm)以去除细胞碎片。在室温下，将链霉亲和素包被的磁珠用生物素化的BIM肽配体处理30分钟，以生成用于BCL2测定的亲和树脂。将经过配体处理的磁珠用过量的生物素封闭，并用封闭缓冲液(SeaBlock(Pierce)，1％BSA，0.05％Tween 20，1mM DTT)洗涤，以去除未结合的配体并减少非特异性噬菌体结合。通过在1×结合缓冲液(20％SeaBlock，0.17×PBS，0.05％Tween20，6mM DTT)中混合BCL2蛋白、经配体处理的亲和磁珠和测试化合物来组装结合反应。将测试化合物制备成100％DMSO中的100×储备液。使用11点3倍化合物稀释系列(其中有一个DMSO对照点)确定Kd。将用于Kd测量的所有化合物均通过声学转移分布在100％DMSO中。然后将化合物直接稀释到测定物中，使得DMSO的最终浓度为0.9％。所有反应均在聚丙烯384孔板上进行。每个孔的最终体积为0.02ml。将测定板在室温下振荡温育1小时，并用洗涤缓冲液(1×PBS，0.05％Tween 20)洗涤亲和磁珠。然后将磁珠重悬于洗脱缓冲液(1×PBS，0.05％Tween 20、2μM非生物素化的亲和配体)中，并在室温下振荡温育30分钟。通过qPCR测量洗脱液中的BCL2浓度。使用希尔(Hill)方程通过标准剂量-响应曲线计算结合常数(Kd)：
Figure BDA0003445496540001131
将希尔斜率设置为-1。
使用非线性最小二乘拟合和莱文贝格-马夸特(Levenberg-Marquardt)算法拟合曲线。结果示于表1中。
表1
Figure BDA0003445496540001132
Figure BDA0003445496540001141
Bcl-2结合测定(Kd)：A＝单个Kd≤10nM；B＝单个Kd>10nM且<100nM；C＝单个Kd≥100nM
实施例B
Bcl-2/Bcl-XL均相时间分辨荧光(HTRF)测定
还使用HTRF测定评估与Bcl-2蛋白Bcl-2和Bcl-XL的结合。背景：FAM-Bak/Bad与Bcl-2蛋白家族的表面口袋结合。可使用GST标记的Bcl蛋白通过抗GST-Tb与FAM-肽之间的HTRF信号来监测这种结合。测定条件：Bcl-2：4nM Bcl-2，100nM FAM-Bak肽，Bcl-XL：3nMBcl-XL，40nM FAM-Bad肽在20mM磷酸钾中的溶液，pH 7.5，50mM NaCl，1mM EDTA，0.005％Triton X-100和1％DMSO(最终)。测定程序：以10剂量IC50模式单次测试化合物，其中从10μM或1μM开始进行3倍系列稀释。使用声学技术将化合物储备溶液添加到蛋白质溶液中。然后将化合物与蛋白质在室温下温育10分钟。添加相应的FAM标记的肽，再温育10分钟，然后添加抗GST-Tb。在室温下60分钟后，测量HTRF荧光信号比。在GraphPad Prism 4中使用“S形剂量-响应(可变斜率)”、4个参数和希尔斜率进行曲线拟合。结果示于表2中。
表2
Figure BDA0003445496540001151
Bcl-2结合测定(IC50)：A＝单个IC50≤10nM；B＝单个IC50>10nM且<100nM；C＝单个IC50≥100nM。
实施例C
RS4；11、NCI-H1963和NCI-H146细胞增殖测定
使用
Figure BDA0003445496540001152
发光细胞活力测定测量细胞增殖。该测定涉及将单一试剂(
Figure BDA0003445496540001153
试剂)直接添加到在补充有血清的培养基中培养的细胞。根据ATCC建议培养RS4；11(ATCC CRL-1873)细胞，每个孔接种50,000个细胞。根据ATCC建议培养NCI-H1963细胞(ATCC CRL-5982)，每个孔接种12,000个细胞。根据ATCC建议培养NCI-H146(ATCC HTB-173)细胞，每个孔接种20,000个细胞。
将评估的每种化合物制备成DMSO储备溶液(10mM)。利用10点系列稀释曲线(1:3稀释)在每个板上一式两份测试化合物。将化合物处理液(对于RS4；11和NCI-H1963为1.0μL，对于NCI-H146为10μL)从化合物稀释板添加到细胞板。最高化合物浓度为10μM(最终)，最终DMSO浓度为0.1％。然后在37℃和5％CO2下温育板。在RS4；11经过48小时的化合物处理或者NCI-H1963和NCI-H146经过72小时的化合物处理后，将细胞板在室温下平衡大约30分钟。向每个孔添加等体积量的
Figure BDA0003445496540001161
试剂(对于RS4；11和NCI-H1963为40μL，对于NCI-H146为100μL)。将板在定轨振荡器上混合2分钟以诱导细胞裂解，然后在室温下温育10分钟以稳定发光信号。根据CellTiter-Glo方案，使用Envision或SpectraMax M5e读板器记录发光。通过非线性回归分析，使用GraphPad Prism计算每种化合物的IC50。IC50值在表3中提供。
表3
Figure BDA0003445496540001162
Figure BDA0003445496540001171
对于RS4；11、H146 CTG IC50：A＝单个IC50≤100nM；B＝单个IC50>100nM且<1000nM；C＝单个IC50≥1000nM。对于H1963 CTG IC50：A＝单个IC50≤500nM；B＝单个IC50>500nM且<1000nM；C＝单个IC50≥1000nM。
此外，尽管前述已出于清楚和理解的目的通过举例说明和示例的方式进行了一些详细描述，但本领域技术人员将会理解，在不脱离本公开的实质的情况下，可进行许多和各种修改。因此，应当清楚地理解，本文所公开的形式仅是例示性的，并且不旨在限制本公开的范围，而是还涵盖与本发明的真实范围和实质一致的所有修改和替代方案。

Claims (116)

1.一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和包含白蛋白的药学上可接受的载体，其中所述式(I)的化合物具有以下结构：
Figure FDA0003445496530000011
其中：
R1选自由以下项组成的组：氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、未取代的单-C1-C6烷基氨基、和未取代的二-C1-C6烷基氨基；
每个R2独立地选自由以下项组成的组：卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基和取代或未取代的C3-C6环烷基；或者
当m为2或3时，每个R2独立地选自由以下项组成的组：卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、和取代或未取代的C3-C6环烷基，或另选地两个R2基团连同它们所附接的原子形成取代或未取代的C3-C6环烷基、或取代或未取代的3至6元杂环基；
R3为氢或卤素；
R4选自由以下项组成的组：-NO2、-S(O)R6、-S(O)2R6、卤素、氰基、和未取代的C1-C6卤代烷基；
R5为-X1-(Alk1)n-R7或-X2(CHR8)-(Alk2)p-X3-R9；
Alk1和Alk2各自独立地为未取代的C1-C4亚烷基或被独立地选自由以下项组成的组的1、2或3个取代基取代的C1-C4亚烷基：氟、氯、未取代的C1-C3烷基、和未取代的C1-C3卤代烷基；
R6选自由以下项组成的组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、和取代或未取代的C3-C6环烷基；
R7选自由以下项组成的组：取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的3至10元杂环基、羟基、氨基、取代或未取代的单取代氨基基团、取代或未取代的二取代氨基基团、取代或未取代的N-氨基甲酰基、取代或未取代的C-酰氨基、和取代或未取代的N-酰氨基；
R8选自由以下项组成的组：取代或未取代的3至10元杂环基(C1-C6烷基)、取代或未取代的二-C1-C6烷基氨基(C1-C6烷基)、和取代或未取代的单-C1-C6烷基氨基(C1-C6烷基)；
R9为取代或未取代的5至10元杂芳基、或取代或未取代的C6-C10芳基；
m为0、1、2或3；
n和p各自独立地为0或1；并且
X、X1、X2和X3各自独立地为-O-、-S-或-NH-。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中R1为卤素。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中R1为氟。
4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中R1为氯。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中R1为取代的或未取代的C1-6烷基。
6.根据权利要求1或5所述的药物组合物，其中R1为未取代的C1-C6烷基。
7.根据权利要求1或5至6中任一项所述的药物组合物，其中R1为未取代的甲基或未取代的乙基。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中R1为取代的或未取代的C1-6卤代烷基。
9.根据权利要求1或8所述的药物组合物，其中R1为未取代的-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3或-CF2CH3。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中R1为氢。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中R1为取代的或未取代的C3-C6环烷基。
12.根据权利要求1或11所述的药物组合物，其中R1为未取代的C3-C6环烷基。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中R1为取代的或未取代的C1-6烷氧基。
14.根据权利要求1或13所述的药物组合物，其中R1为未取代的C1-C6烷氧基。
15.根据权利要求1或13至14中任一项所述的药物组合物，其中R1为未取代的甲氧基或未取代的乙氧基。
16.根据权利要求1所述的药物组合物，其中R1为未取代的单-C1-C6烷基氨基。
17.根据权利要求1或16所述的药物组合物，其中R1为甲基氨基或乙基氨基。
18.根据权利要求1所述的药物组合物，其中R1为未取代的二-C1-C6烷基氨基。
19.根据权利要求1或18所述的药物组合物，其中R1为二甲基氨基或二乙基氨基。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的药物组合物，其中m为1。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的药物组合物，其中m为2。
22.根据权利要求1至19中任一项所述的药物组合物，其中m为3。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的药物组合物，其中一个R2为未取代的C1-C6烷基，并且若存在的每个其他R2独立地选自由以下项组成的组：卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、和取代或未取代的C3-C6环烷基。
24.根据权利要求1至22中任一项所述的药物组合物，其中每个R2独立地为未取代的C1-C6烷基。
25.根据权利要求1至19或21中任一项所述的药物组合物，其中m为2，并且其中每个R2为未取代的甲基。
26.根据权利要求1至19或21至22中任一项所述的药物组合物，其中两个R2基团连同它们所附接的原子形成取代或未取代的C3-C6环烷基。
27.根据权利要求1至19、21至22或26中任一项所述的药物组合物，其中两个R2基团连同它们所附接的原子形成未取代的环丙基或未取代的环丁基。
28.根据权利要求1至19或21至22中任一项所述的药物组合物，其中两个R2基团连同它们所附接的原子形成取代或未取代的3至6元杂环基。
29.根据权利要求1至19中任一项所述的药物组合物，其中m为0。
30.根据权利要求1至19中任一项所述的药物组合物，其中所述式(I)的结构也由式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)或式(If)表示：
Figure FDA0003445496530000041
31.根据权利要求1至30中任一项所述的药物组合物，其中R3为氢。
32.根据权利要求1至30中任一项所述的药物组合物，其中R3为卤素。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的药物组合物，其中R4为-NO2。
34.根据权利要求1至32中任一项所述的药物组合物，其中R4为氰基。
35.根据权利要求1至32中任一项所述的药物组合物，其中R4为卤素。
36.根据权利要求1至32中任一项所述的药物组合物，其中R4为未取代的C1-C6卤代烷基。
37.根据权利要求1至32或36中任一项所述的药物组合物，其中R4为-CF3。
38.根据权利要求1至32中任一项所述的药物组合物，其中R4为-S(O)R6。
39.根据权利要求1至32中任一项所述的药物组合物，其中R4为-S(O)2R6。
40.根据权利要求1至32或38至39中任一项所述的药物组合物，其中R6为取代或未取代的C1-C6烷基。
41.根据权利要求1至32或38至39中任一项所述的药物组合物，其中R6为取代或未取代的C3-C6环烷基。
42.根据权利要求1至32或38至39中任一项所述的药物组合物，其中R6为取代或未取代的C1-C6卤代烷基。
43.根据权利要求38至39或42中任一项所述的药物组合物，其中R6为-CF3。
44.根据权利要求1至43中任一项所述的药物组合物，其中R5为-X1-(Alk1)n-R7。
45.根据权利要求1至44中任一项所述的药物组合物，其中X1为-O-。
46.根据权利要求1至44中任一项所述的药物组合物，其中X1为-S-。
47.根据权利要求1至44中任一项所述的药物组合物，其中X1为-NH-。
48.根据权利要求1至47中任一项所述的药物组合物，其中Alk1为未取代的-(CH2)1-4-*，其中“*”表示与R7的附接点。
49.根据权利要求1至47中任一项所述的药物组合物，其中Alk1选自
Figure FDA0003445496530000051
其中“*”表示与R7的附接点。
50.根据权利要求1至47中任一项所述的药物组合物，其中Alk1为取代的
Figure FDA0003445496530000061
其中“*”表示与R7的附接点。
51.根据权利要求1至47或50中任一项所述的药物组合物，其中Alk1选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003445496530000062
Figure FDA0003445496530000063
52.根据权利要求1至51中任一项所述的药物组合物，其中n为1。
53.根据权利要求1至47中任一项所述的药物组合物，其中n为0。
54.根据权利要求1至53中任一项所述的药物组合物，其中R7为取代或未取代的单取代氨基基团。
55.根据权利要求1至53中任一项所述的药物组合物，其中R7为取代或未取代的二取代氨基基团。
56.根据权利要求1至53中任一项所述的药物组合物，其中R7为取代或未取代的N-氨基甲酰基、取代或未取代的C-酰氨基、或取代或未取代的N-酰氨基。
57.根据权利要求1至53中任一项所述的药物组合物，其中R7为取代或未取代的C3-C10环烷基。
58.根据权利要求1至53或57中任一项所述的药物组合物，其中R7为取代或未取代的C6-C10螺环烷基。
59.根据权利要求1至53中任一项所述的药物组合物，其中R7为取代或未取代的3至10元杂环基。
60.根据权利要求1至53或59中任一项所述的药物组合物，其中R7为取代或未取代的6至10元螺杂环基。
61.根据权利要求1至53中任一项所述的药物组合物，其中R7为羟基或氨基。
62.根据权利要求1至61中任一项所述的药物组合物，其中R7为未取代的。
63.根据权利要求1至60中任一项所述的药物组合物，其中R7为取代的。
64.根据权利要求1至60或63中任一项所述的药物组合物，其中R7被独立地选自由以下项组成的组的1或2个取代基取代：未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氟、氯、羟基和-SO2-(未取代的C1-C6烷基)。
65.根据权利要求1至53中任一项所述的药物组合物，其中R7选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003445496530000071
Figure FDA0003445496530000072
66.根据权利要求1至53中任一项所述的药物组合物，其中R7选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003445496530000073
Figure FDA0003445496530000074
67.根据权利要求1至43中任一项所述的药物组合物，其中R5为-X2-(CHR8)-(Alk2)p-X3-R9。
68.根据权利要求1至43或67中任一项所述的药物组合物，其中X2为-O-。
69.根据权利要求1至43或67中任一项所述的药物组合物，其中X2为-S-。
70.根据权利要求1至43或67中任一项所述的药物组合物，其中X2为-NH-。
71.根据权利要求1至43或67至70中任一项所述的药物组合物，其中X3为-O-。
72.根据权利要求1至43或67至70中任一项所述的药物组合物，其中X3为-S-。
73.根据权利要求1至43或67至70中任一项所述的药物组合物，其中X3为-NH-。
74.根据权利要求1至43或67至73中任一项所述的药物组合物，其中Alk2为未取代的-(CH2)1-4-*，其中“*”表示与X3的附接点。
75.根据权利要求1至43或67至73中任一项所述的药物组合物，其中Alk2为
Figure FDA0003445496530000081
其中“*”表示与X3的附接点。
76.根据权利要求1至43或67至73中任一项所述的药物组合物，其中Alk2为取代的
Figure FDA0003445496530000082
其中“*”表示与X3的附接点。
77.根据权利要求1至40、67至74或76中任一项所述的药物组合物，其中Alk2选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003445496530000083
Figure FDA0003445496530000084
78.根据权利要求1至43或67至77中任一项所述的药物组合物，其中p为1。
79.根据权利要求1至43或67至73中任一项所述的药物组合物，其中p为0。
80.根据权利要求1至43或67至79中任一项所述的药物组合物，其中R8为取代或未取代的3至10元杂环基(C1-C6烷基)。
81.根据权利要求1至43或67至80中任一项所述的药物组合物，其中R8为取代或未取代的6至10元螺杂环基(C1-C6烷基)。
82.根据权利要求1至43或67至79中任一项所述的药物组合物，其中R8为取代或未取代的二-C1-C6烷基氨基(C1-C6烷基)。
83.根据权利要求1至43、67至79或82中任一项所述的药物组合物，其中R8为取代或未取代的二甲基氨基(C1-C6烷基)。
84.根据权利要求1至43或67至79中任一项所述的药物组合物，其中R8为取代或未取代的单-C1-C6烷基氨基(C1-C6烷基)。
85.根据权利要求1至43或67至84中任一项所述的药物组合物，其中R8为取代的。
86.根据权利要求1至43或67至85中任一项所述的药物组合物，其中R8被独立地选自由以下项组成的组的1或2个取代基取代：未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、未取代的二-C1-C6烷基氨基、未取代的酰基(C1-C6烷基)、未取代的C-羧基、氟、氯和羟基。
87.根据权利要求1至43或67至84中任一项所述的药物组合物，其中R8为未取代的。
88.根据权利要求1至43或67至87中任一项所述的药物组合物，其中R8选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003445496530000091
Figure FDA0003445496530000092
Figure FDA0003445496530000101
89.根据权利要求1至43或67至87中任一项所述的药物组合物，其中R8选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003445496530000102
Figure FDA0003445496530000103
90.根据权利要求1至43或67至89中任一项所述的药物组合物，其中R9为取代或未取代的C6-C10芳基。
91.根据权利要求1至43或67至90中任一项所述的药物组合物，其中R9为未取代的C6-C10芳基。
92.根据权利要求1至43或67至91中任一项所述的药物组合物，其中R9为未取代的苯基。
93.根据权利要求1至43或67至89中任一项所述的药物组合物，其中R9为取代或未取代的5至10元杂芳基。
94.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物列于本专利申请的图1中。
95.根据权利要求94所述的药物组合物，其中所述式(I)的化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003445496530000104
Figure FDA0003445496530000111
Figure FDA0003445496530000112
或它们的药学上可接受的盐。
96.根据权利要求1至95中任一项所述的药物组合物，其中所述式(I)的化合物为Bcl-2抑制剂。
97.根据权利要求1至96中任一项所述的药物组合物，其中所述式(I)的化合物为双重Bcl-2/xL抑制剂。
98.根据权利要求1至97中任一项所述的药物组合物，其中所述白蛋白是人血清白蛋白或牛血清白蛋白。
99.根据权利要求1至98中任一项所述的药物组合物，其中所述白蛋白是人血清白蛋白。
100.根据权利要求1至99中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物不含表面活性剂。
101.根据权利要求1至100中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物中的所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和所述白蛋白被配制为颗粒。
102.根据权利要求101所述的药物组合物，其中所述颗粒具有小于10μm、小于1μm、小于800nm、小于500nm、小于200nm或小于100nm的平均直径。
103.根据权利要求1至102中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物中的所述白蛋白与所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的比率(重量/重量)在约1:50至约100:1、约1:10至约100:1、约1:5至约100:1、约1:1至约100:1、约1:1至约90:1、约1:1至约80:1、约1:1至约70:1、约1:1至约60:1、或约1:1至约50:1的范围内。
104.根据权利要求1至102中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物中的所述白蛋白与所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的比率(重量/重量)在1:50至100:1、1:10至100:1、1:5至100:1、1:1至100:1、1:1至90:1、1:1至80:1、1:1至70:1、1:1至60:1、或1:1至50:1的范围内。
105.根据权利要求1至102中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物中的所述白蛋白与所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的比率(重量/重量)为约1:50、约1:40、约1:30、约1:20、约1:10、约1:1、约10:1、约20:1、约30:1、约40:1、约50:1、约60:1、约70:1、约80:1、约90:1、或约100:1。
106.根据权利要求1至102中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物中的所述白蛋白与所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的比率(重量/重量)为1:50、1:40、1:30、1:20、1:10、1:1、10:1、20:1、30:1、40:1、50:1、60:1、70:1、80:1、90:1或100:1。
107.根据权利要求1至106中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物被配制用于静脉内施用。
108.根据权利要求1至106中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物被配制用于注射。
109.一种用于治疗癌症或肿瘤的方法，所述方法包括将有效量的根据权利要求1至108中任一项所述的药物组合物施用于患有所述癌症或所述肿瘤的受试者，其中所述癌症或所述肿瘤选自膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞起源的淋巴样恶性肿瘤、黑素瘤、骨髓性白血病、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、头颈癌(包括口腔癌)、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌、脾癌、真性红细胞增多症、甲状腺癌、子宫内膜癌、胃癌、胆囊癌、胆管癌、睾丸癌、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤文氏肿瘤和威尔姆氏肿瘤。
110.一种用于抑制恶性生长物或肿瘤的复制的方法，所述方法包括使所述生长物或所述肿瘤与有效量的根据权利要求1至108中任一项所述的药物组合物接触，其中所述恶性生长物或肿瘤选自尤文氏肿瘤和威尔姆氏肿瘤，或者所述恶性生长物或肿瘤是由选自以下项的癌症引起的：膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞起源的淋巴样恶性肿瘤、黑素瘤、骨髓性白血病、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、头颈癌(包括口腔癌)、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌、脾癌、真性红细胞增多症、甲状腺癌、子宫内膜癌、胃癌、胆囊癌、胆管癌、睾丸癌、成神经细胞瘤、骨肉瘤。
111.一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括使恶性生长物或肿瘤与有效量的根据权利要求1至108中任一项所述的药物组合物接触，其中所述恶性生长物或肿瘤选自尤文氏肿瘤和威尔姆氏肿瘤，或者所述恶性生长物或肿瘤是由选自以下项的癌症引起的：膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞起源的淋巴样恶性肿瘤、黑素瘤、骨髓性白血病、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、头颈癌(包括口腔癌)、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌、脾癌、真性红细胞增多症、甲状腺癌、子宫内膜癌、胃癌、胆囊癌、胆管癌、睾丸癌、成神经细胞瘤或骨肉瘤。
112.一种用于抑制Bcl-2的活性的方法，所述方法包括将有效量的根据权利要求1至108中任一项所述的药物组合物提供给癌细胞或肿瘤，其中所述癌细胞或所述肿瘤来源于选自以下项的癌症：膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞起源的淋巴样恶性肿瘤、黑素瘤、骨髓性白血病、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、头颈癌(包括口腔癌)、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌、脾癌、真性红细胞增多症、甲状腺癌、子宫内膜癌、胃癌、胆囊癌、胆管癌、睾丸癌、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤文氏肿瘤和威尔姆氏肿瘤。
113.一种用于抑制受试者中Bcl-2的活性的方法，所述方法包括将有效量的根据权利要求1至108中任一项所述的药物组合物提供给患有癌症或肿瘤的受试者，其中所述癌症或所述肿瘤选自：膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞起源的淋巴样恶性肿瘤、黑素瘤、骨髓性白血病、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、头颈癌(包括口腔癌)、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌、脾癌、真性红细胞增多症、甲状腺癌、子宫内膜癌、胃癌、胆囊癌、胆管癌、睾丸癌、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤文氏肿瘤和威尔姆氏肿瘤。
114.有效量的根据权利要求1至108中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗癌症或肿瘤的药物中的用途，其中所述癌症或所述肿瘤选自膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞起源的淋巴样恶性肿瘤、黑素瘤、骨髓性白血病、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、头颈癌(包括口腔癌)、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌、脾癌、真性红细胞增多症、甲状腺癌、子宫内膜癌、胃癌、胆囊癌、胆管癌、睾丸癌、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤文氏肿瘤和威尔姆氏肿瘤。
115.有效量的根据权利要求1至108中任一项所述的药物组合物在制备用于抑制恶性生长物或肿瘤的复制的药物中的用途，其中所述恶性生长物或所述肿瘤是由选自以下项的癌症引起的：膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞起源的淋巴样恶性肿瘤、黑素瘤、骨髓性白血病、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、头颈癌(包括口腔癌)、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌、脾癌、真性红细胞增多症、甲状腺癌、子宫内膜癌、胃癌、胆囊癌、胆管癌、睾丸癌、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤文氏肿瘤和威尔姆氏肿瘤。
116.有效量的根据权利要求1至108中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗恶性生长物或肿瘤的药物中的用途，其中所述恶性生长物或所述肿瘤是由选自以下项的癌症引起的：膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞起源的淋巴样恶性肿瘤、黑素瘤、骨髓性白血病、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、头颈癌(包括口腔癌)、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌、脾癌、真性红细胞增多症、甲状腺癌、子宫内膜癌、胃癌、胆囊癌、胆管癌、睾丸癌、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤文氏肿瘤和威尔姆氏肿瘤。
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