EA026692B1 - Стимуляторы sgc - Google Patents

Стимуляторы sgc Download PDF

Info

Publication number
EA026692B1
EA026692B1 EA201201648A EA201201648A EA026692B1 EA 026692 B1 EA026692 B1 EA 026692B1 EA 201201648 A EA201201648 A EA 201201648A EA 201201648 A EA201201648 A EA 201201648A EA 026692 B1 EA026692 B1 EA 026692B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ring
pulmonary
disease
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Application number
EA201201648A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201201648A1 (ru
Inventor
Чарльз Ким
Такаси Накаи
Томас Вай-Хо Ли
Джоэл Мур
Николас Роберт Перл
Джейсон Роде
Раджеш Р. Иенгар
Ара Мермерян
Ангелика Фретцен
Original Assignee
Айронвуд Фармасьютикелз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Айронвуд Фармасьютикелз, Инк. filed Critical Айронвуд Фармасьютикелз, Инк.
Publication of EA201201648A1 publication Critical patent/EA201201648A1/ru
Publication of EA026692B1 publication Critical patent/EA026692B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Описаны соединения формулы I, которые полезны как стимуляторы sGC, в частности NO-независимые, гемзависимые стимуляторы. Эти соединения могут применяться для лечения, предупреждения или контроля различных раскрытых здесь заболеваний.

Description

Заявка на данное изобретение касается стимуляторов растворимой гуанилатциклазы (8ОС), ее фармацевтических препаратов и их использования, отдельно или в комбинации с одним или более дополнительных агентов, для лечения и/или предотвращения различных заболеваний, где может быть желательным увеличение концентрации оксида азота (N0).
Уровень техники
Растворимая гуанилатциклаза (8ОС) является основным рецептором для оксида азота (N0) ίη νίνο. 8ОС может активироваться посредством как ΝΟ-зависимого, так и ΝΟ-независимого механизмов. Как реакция на эту активацию 8ОС конвертирует ОТР в циклическую ОМР (сОМР) вторичного мессенджера. Повышенный уровень сОМР, в свою очередь, модулирует активность даунстрим (бо№П81теаш) эффекторов, включая протеинкиназы, фосфодиэстеразы (РБЕз) и ионные каналы.
В организме N0 синтезируется из аргинина и кислорода различными энзимами синтазы оксида азота (N08) и последующим восстановлением неорганического нитрата. Были идентифицированы три отличные изоформы: индуцируемая N08 (^N08 или N08 II), найденная в активированных клетках макрофага; конститутивная неврональная N08 (ηN08 или N08 I), вовлеченная в нейротрансмиссию и длительное стойкое потенцирование; и конститутивная эндотелиальная N08 ^N08 или N08 III), которая регулирует релаксацию гладких мышц и кровяное давление.
Экспериментальные и клинические свидетельства указывают, что пониженная биодоступность и/или чувствительность к эндогенно продуцируемому N0 способствует развитию сердечно-сосудистых, эндотелиальных, почечных и печеночных заболеваний, так же как и эректильной дисфункции. В частности, N0 сигнальный путь изменен при сердечно-сосудистых заболеваниях, включая, например, системную и легочную гипертензию, сердечную недостаточность, удар, тромбоз и атеросклероз.
Легочная гипертензия (РН) является болезнью, которая характеризуется стойким увеличением кровяного давления в сосудистой системе легких (легочная артерия, легочная вена и легочные капилляры), что приводит к гипертрофии правых отделов сердца и, в конечном счете, антеградной сердечной недостаточности и смерти. При РН биоактивность N0 и других вазодилататоров, таких как простациклин, снижена, тогда как продуцирование эндогенных вазоконстрикторов, таких как эндотелии, повышено, что приводит к избыточной легочной вазоконстрикции. 8ОС стимуляторы используются для лечения РН, поскольку они промотируют релаксацию гладких мышц, что приводит к вазодилатации.
Лечение NΟ-независимыми 8ОС стимуляторами также промотировало релаксацию гладких мышц в кавернозном теле здоровых кроликов, крыс и людей, вызывая пенильную эрекцию, указывая на то, что 8ОС стимуляторы полезны для лечения эректильной дисфункции.
NΟ-независимые, гем-зависимые 8ОС стимуляторы, такие как раскрытые здесь, имеют несколько важных дифференциирующих характеристик, включая ключевую зависимость их активности от присутствия сниженной простетической гем составляющей, сильную синергическую энзимную активацию при комбинировании с N0 и стимулирование синтеза сОМР прямым стимулированием 8ОС, независимо от N0. Бензилиндазольное соединение УС-1 было первым идентифицированным 8ОС стимулятром. С тех пор были разработаны дополнительные 8ОС стимуляторы с улучшенной активностью и специфичностью в отношении 8ОС. Эти соединения, как было показано, вызывают противоагрегаторные, антипролиферативные и вазодилаторные эффекты.
Поскольку соединения, которые стимулируют 8ОС NΟ-независимым способом, предлагают значительные преимущества по сравнению с другими текущими альтернативными терапиями, имеется потребность в разработке новых стимуляторов 8ОС. Они могут быть полезными в предупреждении, контролировании и лечении заболеваний, таких как легочная гипертензия, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, атеросклероз, воспаление, тромбоз, почечный фиброз и недостаточность, цирроз печени, эректильная дисфункция и другие сердечно-сосудистые заболевания.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение направлено на соединения согласно формуле I или их фармацевтически приемлемые соли
где кольцо В представляет собой фенил или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота в кольце;
η является целым числом, которое выбирается из 0-2;
каждая 1в выбирается, независимо, из галогена, С1-6алифатической, С1-6галогеналифатической или -0Н-группы;
- 1 026692
X выбирается из N или С-Н;
о является целым числом, которое выбирается из 0-3;
каждая 4° выбирается, независимо, из галогена, -N02, -0КС, -С(0)0Кс, -0(Θ)Ν(Κϋ)2, -ΟΝ, -Ν(Κϋ)2, -\(К')С(0)К , -\(К'')С(0)0К , -802КС, -\(К'')80;К , С1-6алифатической группы,
С3-8циклоалифатического кольца, фенильного кольца, 4-6-членного гетероциклического кольца или 5-6членного гетероарильного кольца, где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо содержат от 1 до 3 гетероатомов, которые выбираются, независимо, из О, Ν или 8;
каждое указанное С1-6алифатическое, каждое указанное С3-8циклоалифатическое кольцо, каждое указанное фенильное кольцо, каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами К5;
каждая К.1'' выбирается, независимо, из водорода, С1-6алифатического, -(С1-6алифатического)-Кг; С3-8циклоалифатического кольца, 4-6-членного гетероциклического кольца, фенила или 5-6-членного гетероарильного кольца, где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо содержат от 1 до 3 гетероатомов, которые выбираются, независимо, из О, Ν или 8, и где каждое указанное С1-6алифатическое, каждое указанное С3-8циклоалифатическое кольцо, каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, каждый указанный фенил и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами К5;
каждая К выбирается, независимо, из водорода, С1-6алифатического, -(С1-6алифатического)-Кг, С3-8циклоалифатического кольца, 4-6-членного гетероциклического кольца, фенила или 5-6-членного гетероарильного кольца, где каждое указанное гетероциклическое кольцо и каждое указанное гетероарильное кольцо содержат от 1 до 3 гетероатомов, которые выбираются, независимо, из О, Ν или 8, и где каждое указанное С1-6алифатическое, каждое указанное С3-8циклоалифатическое кольцо, каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, каждый указанный фенил и каждое указанное 5-6членное гетероарильное кольцо замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами К5;
каждая Кг выбирается, независимо, из С3-8циклоалифатического кольца, 4-6-членного гетероциклического кольца, фенила или 5-6-членного гетероарильного кольца, где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо содержат от 1 до 3 гетероатомов, которые выбираются, независимо, из О, Ν или 8, и где каждое указанное С1-6алифатическое, каждое указанное С3-8циклоалифатическое кольцо, каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, каждый указанный фенил и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами К5;
как альтернатива, две группы Кс, связанные с одним и тем же азотным атомом 4°, совместно с указанным азотным атомом Iе, образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо содержат, при необходимости, 0-2 дополнительных гетероатома, которые выбираются, независимо, из Ν, О или 8, и где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами К5; или как альтернатива, одна группа Кс, связанная с атомом углерода, кислорода или серы ϊ'). и одна группа К'1· связанная с атомом азота той же самой Iе, совместно с указанным атомом углерода, кислорода или серы и указанным атомом азота этой самой Iе, образует 4-6-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо содержат, при необходимости, 0-2 дополнительных гетероатома, которые выбираются, независимо, из Ν, О или 8, и где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами К5;
каждая К5 выбирается, независимо, из галогена, -ΟΝ, -Ν02, С1-4алкила, С7-12аралкилаьного, С3-8циклоалкильного кольца, С1-4галоалкила, С1-4цианоалкила, -0К6, -8К6, -С0К6, -0С(0)К6, -С(0)0К6, -С(0^(К6)2, -^К6)С(0)К6-^К6)2, -802К6, -80^(К6)2, -^К6)802К6, фенила или оксогруппы, где каждая указанная фенильная группа замещена, при необходимости и независимо, 0-3 группами галогена, -0Н, -ΝΗ2, -МН(С1-4алкилом), -^С1-4алкилом)2, -Ν02, -С^ С1-4алкилом, С1-4галоалкилом, -0(С1-4алкилом) или -0(С1-4галоалкилом); и где каждое указанное С7-12аралкильное кольцо и каждая указанная циклоалкильная группа замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами галогена;
каждая группа К6 выбирается, независимо, из водорода, С1-4алкила, С2-4алкенила, фенила, С7-12аралкила или С3-8циклоалкильного кольца, где каждый из указанного С1-4алкила, каждый из указанного С2-4алкенила, каждый из указанного фенила, каждый из указанного С7-12аралкила и каждая из указанной циклоалкильной группы замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами галогена;
как альтернатива, две группы К6, связанные с одним и тем же атомом азота К5, совместно с указанным атомом азота К5, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 5-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное ге- 2 026692 тероарильное кольцо содержат, при необходимости, 0-2 дополнительных гетероатома, которые выбираются, независимо, из Ν, О или 8; или как альтернатива, одна группа К6, связанная с атомом азота К5, и одна группа К6, связанная с атомом углерода или серы той же самой К5, совместно с указанным атомом азота и указанным атомом углерода или серы той же самой К5, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 5-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо содержат, при необходимости, 0-2 дополнительных гетероатома, которые выбираются, независисмо, из Ν, О или 8; или как альтернатива, две Iе группы, присоединенные к двум вицинальным кольцевым Ό атомам, взятые вместе с указанными двумя вицинальными кольцевыми Ό атомами, образуют 5-7-членный гетероцикл, что дает слитое Ό кольцо, где указанный 5-7-членный гетероцикл содержит от 1 до 3 гетероатомов, которые выбираются, независимо, из Ν, О или 8, и где указанный 5-7-членный гетероцикл замещен, при необходимости и независимо, 0-3 группами галогена, -ОН, -ΝΗ2, -ЫН(С1-4алкилом), -Ы(С1-4алкилом)2, -ΟΝ, С1-4алкилом. С1-4галоалкилом, -О(С1-4алкилом), -О(С1-4галоалкилом), оксо или фенилом, где указанный фенил замещен, при необходимости и независимо, 0-3 группами галогена, -ОН, -ΝΗ2, -ЫН(С1-4алкила), -Ы(С1-4алкила)2, -ЫО2, -ΟΝ, С1-4алкила, С1-4галоалкила, -О(С1-4алкила) или -О(С1-4галоалкила);
КС выбирается из -ΟΝ, С1-6алкила или кольца С;
кольцо С является фенильным кольцом, моноциклическим 5- или 6-членным гетероарильным кольцом, бициклическим 8-10-членным гетероарильным кольцом, 3-6-членным циклоалифатическим кольцом, или 4-6-членным гетероциклом, где указанное моноциклическое 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, указанное бициклическое 8-10-членное гетероарильное кольцо или указанный 4-6-членный гетероцикл содержат от 1 до 4 гетероатомов, которые выбираются из Ν, О или 8, где указанное моноциклическое 5- или 6-членное гетероарильное кольцо не является 1,3,5-триазиниловым кольцом и где указанный фенил, моноциклическое 5-6-членное гетероарильное кольцо, бициклическое 8-10-членное гетероарильное кольцо или 4-6-членный гетероцикл замещен, при необходимости и независимо, одной или двумя группами £';
1С выбирается, независимо, из галогена, -ΟΝ, С1-6алифатической, С1-6галогеналифатической, -ОКН, -\(Н'); и -8О2(Кн);
каждая КН выбирается, независимо, из водорода, С!-6алифатической или С!-6галогеналифатической группы;
КА выбирается из водорода, -ΟΝ или галогена;
при условии что, когда кольцо В является незамещенным фенилом и кольцо Ό является незамещенным пиримидинилом (X является Ν и о равно нулю), КС не является метилом или этилом, при условии что, когда кольцо В является незамещенным фенилом, кольцо Ό является незамещенным пиридинилом (X является С и о равно нулю) и КА обозначает атом водорода, КС не является метилом, и при условии, что соединение формулы I не является 2,6-бис-(1-бензил-5-бутилпиразол-3ил)пиридином.
Данное изобретение также представляет способ лечения или предупреждения заболевания, состояния или расстройства у субъекта, который нуждается в этом, включающий введение, отдельно или в комбинационной терапии, терапевтически или профилактически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли данному субъекту, где данное заболевание, состояние или расстройство представляют собой заболевание/состояние периферических сосудов или сердечно-сосудистое заболевание/состояние, или расстройство мочеполовой системы, которые могут получить благоприятное воздействие в результате §ОС стимулирования.
Подробное описание изобретения
Теперь будет сделана подробная ссылка на некоторые варианты воплощения данного изобретения, примеры которых иллюстрируются сопроводительными структурами и формулами. Хотя изобретение будет описано в сочетании с перечисленными вариантами воплощения, очевидно, что они не ограничивают изобретение. Скорее, данное изобретение, как предполагается, покрывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, как определено формулой изобретения. Настоящее изобретение не ограничивается способами и материалами, описанными здесь, а включает любые способы и материалы, схожие или эквивалентные описанным здесь, которые могут быть использованы в практике настоящего изобретения. В случае, когда одна или более инкорпорированных литературных ссылок, патентов или схожих материалов отличаются от или противоречат заявке на данное изобретение, включая, но не ограничиваясь определенными терминами, использованием терминов, описанными способами или тому подобным, главенствующее положение остается за данной заявкой.
- 3 026692
Определения и общая терминология
Для целей этого изобретения химические элементы идентифицированы в соответствии с Периодической таблицей элементов, версия СЛ§, и учебником НапбЬоок о£ СЬспн51гу апб РЬу81С8, 75'1' Еб. 1994. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в книге Отдатс СЬс11П51гу. ТЬотак 8отте11, Ишуегейу §аепсе Воокк, §аи8а1йо: 1999 и в книге МагсЬ'к Лбуапсеб Отдашс СЬет181ту, 5'1' Еб., 8тЪЬ, М.В. апб МагсЬ, 1., ебк. 1оЬп \УПеу & §оп§, Ыете Уотк: 2001, которые включены в описание путем ссылки во всей полноте.
Как здесь описано, соединения формулы I могут быть, при необходимости, замещены одним или более заместителей, таких как проиллюстрировано, в общем, ниже или как проиллюстрировано определенными классами, подклассами и категориями данного изобретения. Фраза замещенный, при необходимости используется взаимозаменяемо с фразой замещенный или незамещенный. В общем, термин замещенный касается замены одного или более водородных радикалов в данной структуре радикалом определенного заместителя. Если не указано иное, замещенная, при необходимости, группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении данной группы. Когда более одного положения в данной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из определенной группы, данный заместитель может быть либо одним и тем же, либо различным в каждом положении. Если замещающий радикал или структура не идентифицированы или определены как замещенный, при необходимости,, замещающий радикал или структура не замещены. Как очевидно обычному специалисту в данной области, такие группы, как -Н, галоген, -ΝΟ2, -СЫ, -ОН, -ΝΗ2 или -ОСР3, не могут быть заместимыми группами. Фраза до, как здесь используется, касается нуля или любого целого числа, которое равняется или меньше числа в данной фразе. Например, до 3 означает любое число из 0, 1, 2 или 3. Как здесь описано, определенный интервал числа атомов включает любое целое число в этом интервале. Например, группа, имеющая 1-4 атома, может иметь 1, 2, 3 или 4 атома. Когда любая переменная встречается более одного раза в каком-либо положении, ее определение при каждом появлении не зависит от каждого другого появления.
Выбор заместителей и комбинаций, предусмотренных этим изобретением, ограничивается только теми, которые приводят к образованию стабильных или химически возможных соединений. Такие выборы и комбинации будут очевидными для обычных специалистов в данной области и могут быть определены без неуместного экспериментирования. Термин стабильный, как здесь используется, касается соединений, которые существенно не изменяются в условиях их производства, обнаружения и в некоторых вариантах воплощения регенерации, очистки и использования для одной или более раскрытых здесь целей. В некоторых вариантах воплощения стабильное соединение или химически возможное соединение является таким, которое существенно не изменяется во время хранения при температуре 25°С или ниже, в отсутствие влаги или других химически реакционных условий, в течение по меньшей мере недели.
Соединение, такое как соединения формулы I, или другие раскрытые здесь соединения могут присутствовать в свободной форме (например, аморфной форме, или кристаллической форме, или полиморфов). При определенных условиях соединения могут также образовывать соли. Как здесь используется, термин со-форма является синонимом термина многокомпонентная кристаллическая форма. Когда один из компонентов в со-форме явно переносит протон к другому компоненту, результирующая со-форма называется солью. Образование соли определяется тем, насколько велико различие в величинах рКа между партнерами, которые образуют данную смесь.
Если только специально не изображен или не назван лишь один из изомеров, изображенные здесь структуры включают также все стереоизомерные (например, энантиомерные, диастереомерные, атропоизомерные и цис-транс изомерные) формы данной структуры; например, К и δ конфигурации для каждого асимметричного центра, Ка и δа конфигурации для каждой асимметричной оси, (Ζ) и (Е) конфигурации двойных связей и цис- и транс-конформационные изомеры. Таким образом, отдельные стереохимические изомеры, так же как и рацематы, и смеси энантномеров, диастереомеров и цис-транс изомеры (двойных связей или конформационные) настоящих соединений находятся в пределах данного изобретения. Если не указано иное, все таутомерные формы соединений настоящего изобретения находятся в пределах этого изобретения.
Настоящее изобретение охватывает также изотопно меченые соединения, которые идентичны здесь перечисленным, за исключением того факта, что один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, которые обычно находятся в природе. Все изотопы любого определенного атома или элемента, как указано, предусмотрены в пределах соединений данного изобретения и их использования. Иллюстративные изотопы, которые могут быть введены в соединения изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как 2Н, 3Н, ПС, 13С, 14С, 13Ν, 15Ν, 15О, 17О, 18О, 32Р, 33Р, 35δ, 18Р, 36С1, 1231 и 1251 соответственно. Некоторые меченные изотопами соединения настоящего изобретения (например, меченые 3Н и 14С) полезны в анализах распределения соединений и/или субстратной ткани. Тритиевые (т.е. 3Н) и углерод-14 (т.е. 14С) изотопы полезны благодаря легкости их приготовления и детектирования. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. Н), может дать
- 4 026692 некоторые терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью (например, повышенным ίη νίνο периодом полураспада или сниженными дозовыми потребностями) и, следовательно, может быть предпочтительным при некоторых обстоятельствах. Позитрон-испускающие
13 11 18 изотопы, такие как О, Ν, С и Р, полезны для исследований позитронной эмиссионной томографии (РЕТ) с целью определения субстратной рецепторной занятости. Меченные изотопами соединения настоящего изобретения могут, в общем, быть получены согласно процедурам, аналогичным раскрытым на схемах и/или в примерах ниже, путем замещения реагента, не меченного изотопами, реагентом, меченным необходимыми изотопами.
Термин алифатический или алифатическая группа, как здесь используется, означает замещенную или незамещенную углеводородную прямую (т.е. неразветвленную) или разветвленную цепь, которая является полностью насыщенной или которая содержит одну или более единиц ненасыщенности. Если не оговорено иное, алифатические группы содержат 1-20 алифатических углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения алифатические группы содержат 1-10 алифатических углеродных атомов. В других вариантах воплощения алифатические группы содержат 1-8 алифатических углеродных атомов. В еще других вариантах воплощения алифатические группы содержат 1-6 алифатических углеродных атомов. В других вариантах воплощения алифатические группы содержат 1-4 алифатических углеродных атомов, и в еще других вариантах воплощения алифатические группы содержат 1-3 алифатических углеродных атома. Подходящие алифатические группы включают, но не ограничиваясь этим, линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкильную, алкенильную или алкинильную группы. Специфические примеры алифатических групп включают, но не ограничиваясь этим, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, винил, втор-бутил, трет-бутил, бутенил, пропаргил, ацетилен и т.п.
Термин алкил, как здесь используется, касается насыщенного линейного или с разветвленной цепью моновалентного углеводородного радикала. Если не оговорено иное, алкильная группа содержит
1-20 углеродных атомов (например, 1-20 углеродных атомов, 1-10 углеродных атомов, 1-8 углеродных атомов, 1-6 углеродных атомов, 1-4 углеродных атома или 1-3 углеродных атома). Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваясь этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 5-бутил, 1-бутил, пентил, гексил, гептил, октил и т.п.
Термин алкенил касается линейного или с разветвленной цепью моновалентного углеводородного „ 2 радикала по меньшей мере с одним сайтом ненасыщенности, т.е. углерод-углерод кр двойной связью, где данный алкенильный радикал включает радикалы, имеющие цис и транс ориентации или как альтернатива, Е и Ζ ориентации. Если не оговорено иное, алкенильная группа содержит 2-20 углеродных атомов (например, 2-20 углеродных атомов, 2-10 углеродных атомов, 2-8 углеродных атомов, 2-6 углеродных атомов, 2-4 углеродных атома или 2-3 углеродных атома). Примеры включают, но не ограничиваясь этим, винил, аллил и т.п.
Термин алкинил касается линейного или с разветвленной цепью моновалентного углеводородного радикала по меньшей мере с одним сайтом ненасыщенности, т.е. углерод-углерод кр тройной связью. Если не оговорено иное, алкинильная группа содержит 2-20 углеродных атомов (например, 2-20 углеродных атомов, 2-10 углеродных атомов, 2-8 углеродных атомов. 2-6 углеродных атомов, 2-4 углеродных атома или 2-3 углеродных атома). Примеры включают, но не ограничиваясь этим, этинил, пропинил и т.п.
Термин карбоциклический касается кольцевой системы, образованной только углеродными и водородными атомами. Если не указано иное, во всем данном описании карбоцикл используется как синоним неароматического карбоцикла или циклоалифатического. В некоторых случаях данный термин может быть использован во фразе ароматический карбоцикл, и в этом случае он касается арильной группы, как определено ниже.
Термин циклоалифатический (или неароматический карбоцикл, неароматический карбоциклил, неароматический карбоциклический) касается циклического углеводорода, который является полностью насыщенным или который содержит одну или более единиц ненасыщенности, но который не является ароматическим и который имеет единственную точку присоединения к остальной части молекулы. Если не оговорено иное, циклоалифатическая группа может быть моноциклической, бициклической, трициклической, слитой, спиро или мостиковой. В одном варианте воплощения термин циклоалифатический касается моноциклического С3-С!2-углеводорода или бициклического С7-С12-углеводорода. В некоторых вариантах воплощения любое индивидуальное кольцо в бициклической или трициклической кольцевой системе имеет 3-7 членов. Подходящие циклоалифатические группы включают, но не ограничиваясь этим, циклоалкил, циклоалкенил, и циклоалкинил. Примеры алифатических групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, норборнил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и т.п.
Термин циклоалифатический также включает полициклические кольцевые системы, в которых неароматическое карбоциклическое кольцо может быть слито с одним или более ароматических или неароматических карбоциклических или гетероциклических колец или их комбинаций до тех пор, пока
- 5 026692 данный радикал или точка присоединения находятся на неароматическом карбоциклическом кольце.
Гетероцикл (или гетероциклил, или гетероциклический), как здесь используется, касается кольцевой системы, в которой один или более кольцевых членов являются независимо выбранным гетероатомом, который является полностью насыщенным или который содержит одну или более единиц ненасыщенности, но который не является ароматическим и который имеет единственную точку присоединения к остальной части молекулы. Если специально не оговорено, по всему данному изобретению гетероцикл используется как синоним неароматического гетероцикла. В некоторых случаях данный термин может использоваться во фразе ароматический гетероцикл, в этом случае он касается гетероарильной группы, как определено ниже. Термин гетероцикл также включает слитые, спиро или мостиковые гетероциклические кольцевые системы. Если специально не оговорено, гетероцикл может быть моноциклическим, бициклическим или трициклическим. В некоторых вариантах воплощения данный гетероцикл имеет 3-18 кольцевых членов, где один или более кольцевых членов являются гетероатомом, выбранным независимо из кислорода, серы или азота, и каждое кольцо в этой системе содержит 3-7 кольцевых членов. В других вариантах воплощения гетероцикл может быть моноциклом, имеющим 3-7 кольцевых членов (2-6 углеродных атомов и 1-4 гетероатома), или бициклом, имеющим 7-10 кольцевых членов (4-9 углеродных атомов и 1-6 гетероатомов). Примеры бициклических гетероциклических кольцевых систем включают, но не ограничиваясь этим, адамантанил, 2-окса-бицикло[2.2.2]октил, 1 -азабицикло [2.2.2] октил.
Как здесь используется, термин гетероцикл также включает полициклические кольцевые системы, где данное гетероциклическое кольцо слито с одним или более ароматических или неароматических карбоциклических или гетероциклических колец или с их комбинациями до тех пор, пока данный радикал или точка присоединения находятся на гетероциклическом кольце.
Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваясь этим, следующие моноциклы: 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил,
2- морфолино, 3-морфолино, 4-морфолино, 2-тиоморфолино, 3-тиоморфолино, 4-тиоморфолино, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-тетрагидропиперазинил, 2-тетрагидропиперазинил, 3-тетрагидропиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил. 3-пиперидинил, 1-пиразолинил,
3- пиразолинил, 4-пиразолинил, 5-пиразолинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил,
4- пиперидинил, 2-тиазолидинил, 3-тиазолидинил, 4-тиазолидини, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 5-имидазолидинил; и следующие бициклы: 3-1Н-бензимидазол-2-он, 3-(1-алкил)бензимидазол-2-он, индолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензотиолан, бензодитиан и 1,3-дигидро-имидазол-2-он.
Как здесь используется, термин арил (как в арильное кольцо или арильная группа) используемый отдельно или как часть большей составляющей, как варалкил, аралкокси, арилоксиалкил, касается карбоциклической кольцевой системы, где по меньшей мере одно кольцо в данной системе является ароматическим и имеет единственную точку присоединения к остальной части молекулы. Если специально не оговорено другое, арильная группа может быть моноциклической, бициклической или трициклической и может содержать 6-18 кольцевых членов. Данный термин также включает полициклические кольцевые системы, где данное арильное кольцо слито с одним или более ароматических или неароматических карбоциклических или гетероциклических колец или с их комбинациями до тех пор, пока данный радикал или точка присоединения находятся в арильном кольце. Примеры арильных колец включают, но не ограничиваясь этим, фенил, нафтил, инданил, инденил, тетралин, флуоренил и антраценил.
Термин аралкил касается радикала, имеющего арильное кольцо, замещенное алкиленовой группой, где открытый конец данной алкиленовой группы дает возможность араикильному радикалу связываться с другой частью соединения формулы I. Алкиленовая группа является бивалентной, с прямой или разветвленной цепью, насыщенной углеводородной группой. Как здесь используется, термин С7-12аралкил отвечает аралкильному радикалу, где полное число углеродных атомов в арильном кольце и совместной алкиленовой группе составляет 7-12. Примеры аралкила включают, но не ограничиваясь этим, фенильное кольцо, замещенное С1-6алкиленовой группой, например бензил и фенилэтил, и нафтильную группу, замещенную Ц-2алкиленовой группой.
Термин гетероарил (или гетероароматический, или гетероарильная группа, или ароматический гетероцикл), используемый отдельно или как часть большей составляющей, как в гетероаралкил или гетероарилалкокси, касается кольцевой системы, где по меньшей мере одно кольцо в данной системе является ароматическим и содержит один или более гетероатомов, где каждое кольцо в данной системе содержит 3-7 кольцевых членов и которое имеет единственную точку присоединения к остальной молекуле. Если специально не оговорено другое, гетероарильная кольцевая система может быть моноциклической, бициклической или трициклической и имеет всего от 5 до 14 кольцевых членов. В одном варианте воплощения все кольца в гетероарильной системе являются ароматическими. Также в это определение включены гетероарильные радикалы, где данное гетероарильное кольцо слито с одним или более ароматических или неароматических карбоциклических или гетероциклических колец или с их комбинациями до тех пор, пока данный радикал или точка присоединения находятся в гетероарильном коль- 6 026692 це. Бициклическая 6, 5 гетероароматическая система, как здесь используется, например, является 6-членным гетероароматическим кольцом, слитым со вторым 5-членным кольцом, где данный радикал или точка присоединения находятся на 6-членном кольце.
Гетероарильные кольца включают, но не ограничиваясь этим, следующие моноциклы: 2-фуранил, 3-фуранил, Ν-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил,
5-изоксазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, Ν-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, пиридазинил (например, 3-пиридазинил), 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, тетразолил (например, 5-тетразолил), триазолил (например, 2-триазолил и 5-триазолил), 2-тиенил, 3-тиенил, пиразолил (например, 2-пиразолил), изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, и следующие бициклы: бензимидазолил, бензофурил, бензотиофенил, бензопиразинил, бензопиранонил, индолил (например, 2-индолил), пуринил, хинолинил (например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил) и изохинолинил (например, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил или 4-изохинолинил).
Как здесь используется, цикло (или циклический, или циклическая составляющая) охватывает моно-, би- и трициклические кольцевые системы, включая циклоалифатическую, гетероциклическую, арильную или гетероарильную, каждая из которых была определена ранее.
Слитые бициклические кольцевые системы включают два кольца, которые разделяют два соседних кольцевых атома.
Мостиковые бициклические кольцевые системы включают два кольца, которые разделяют три или четыре соседних кольцевых атома. Как здесь используется, термин мостик касается атома или цепи атомов, соединяющих две различные части молекулы. Данные два атома, которые соединены через данный мостик (обычно, но не всегда, два третичных углеродных атома), называют предмостными. В дополнение к данному мостику, два предмостных атома соединены по меньшей мере двумя индивидуальными атомами или цепями атомов. Примеры мостиковых бициклических кольцевых систем включают, но не ограничиваясь этим, адамантанил, норборнанил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.3.1]нонил, бицикло[3.2.3]нонил, 2-оксабицикло[2.2.2]октил, 1-азабицикло[2.2.2]октил, 3-азабицикло[3.2.1]октил и 2,6-диоксатрицикло[3.3.1.03,7]нонил. Спиро бициклические кольцевые системы разделяют только один кольцевой атом (обычно четвертичный углеродный атом) между данными двумя кольцами.
Термин кольцевой атом касается атома, такого как С, Ν, О или 8, который является частью данного кольца ароматической группы, циклоалифатической группы или гетероарильного кольца. Замещаемый кольцевой атом является кольцевым углеродным или азотным атомом, связанным по меньшей мере с одним атомом водорода. Водород может быть, при необходимости, заменен подходящей группой заместителя. Таким образом, термин замещаемый кольцевой атом не включает кольцевой азотный или углеродный атомы, которые разделяются, когда два кольца слиты. В дополнение, замещаемый кольцевой атом не включает кольцевой углеродный или азотный атомы, когда данная структура показывает, что они уже присоединены к одной или более составляющих, отличных от водорода, и для замещения водородные атомы отсутствуют.
Гетероатом касается одного или более атомов кислорода, серы, азота, фосфора или кремния, включая любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния, кватернизованную форму любого основного атома азота, или замещаемого азота гетероциклического или гетероарильного кольца, например N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), ΝΗ (как в пирролидиниле) или ΝΚ.' (как в Ν-замещенном пирролидиниле).
В некоторых вариантах воплощения две независимые одинаковые переменные могут быть взяты вместе с атомом(ми), с которым каждая переменная связана, с образованием 5-8-членного гетероциклильного, арильного или гетероарильного кольца или 3-8-членного циклоалкильного кольца. Иллюстративные кольца, которые образуются, когда две независимые замещающие группы взяты вместе с атомом(ми), с которым каждая переменная связана, включают, но не ограничиваясь этим, следующие: а) две независимые замещающие группы, которые связаны с одним и тем же атомом и взяты вместе с этим атомом с образованием кольца, где обе замещающие группы взяты вместе с атомом, с которым они связаны, с образованием гетероциклильного, гетероарильного, карбоциклильного или арильного кольца, где данная группа присоединена к остальной части молекулы посредством единственной точки присоединения; и Ь) две независимые замещающие группы, которые связаны с разными атомами и взяты вместе с обоими этими атомами, с образованием гетероциклильного, гетероарильного, карбоциклильного или арильного кольца, где данное кольцо, которое образовалось, имеет две точки присоединения с остальной молекулой. Например, где фенильная группа замещена двумя группами К°, как в формуле Ό1:
- 7 026692
эти две группы К° взяты вместе с кислородными атомами, с которыми они связаны, с образованием слитого 6-членного кислородсодержащего кольца, как в формуле Ό2:
Очевидно, что может быть образовано множество других колец, когда две независимые замещающие группы берутся вместе с атомом(ми), с которым каждый заместитель связан, и что рассмотренные выше примеры, как представляется, не являются ограничивающими.
В некоторых вариантах воплощения алкил или алифатическая цепь могут быть, при необходимости, прерваны другим атомом или группой. Это означает, что метиленовая единица данного алкила или алифатической цепи может быть, при необходимости, заменена указанным другим атомом или группой. Если не оговорено иное, необязательные замены образуют химически стабильное соединение. Необязательные замены могут иметь место как внутри цепи, так и/или в любом конце данной цепи; т.е. как в точке присоединения(ий) к остальной части молекулы, так и/или в терминальном конце. Две необязательные замены могут быть также соседними по отношению друг к другу в пределах цепи, поскольку это ведет к химически стабильному соединению. Если не оговорено специально иное, когда данная замена или прерывание имеет место в терминальном конце данной цепи, атом замены связан с Н на терминальном конце. Например, если -СН2СН2СН3 была, при необходимости, прервана -0-, результирующим соединением может быть -0СН2СН3, -СН20СН3, или -СН2СН20Н. В другом примере, если дивалентный линкер -СН2СН2СН2- был, при необходимости, прерван -0-, результирующим соединением может быть -0СН2СН2-, -СН20СН2- или -СН2СН20-. Факультативные замены могут также полностью заменять все углеродные атомы в цепи. Например, алифатическая группа С3 может быть, при необходимости, заменена -Ν(Κ')-, -С(0)- и -Ν(Κ')- с образованием -Ν(Κ')0(0)Ν(Κ')- (мочевина).
В целом, термин вицинальный касается расположения заместителей на группе, которая включает два или более углеродных атома, где данные заместители присоединены к соседним углеродным атомам.
В общем, термин геминальный касается расположения заместителей в группе, которая включает два или более углеродных атома, где данные заместители присоединены к одному и тому же углеродному атому.
Термины в конце и внутри касаются расположения группы в заместителе. Группа является конечной, когда она присутствует в конце данного заместителя, не связанного дополнительно с остальной частью химической структуры. Карбоксиалкил, т.е. Кх0(0)С-алкил, является примером карбоксигруппы, используемой в конце. Группа является внутренней, когда она присутствует в середине и в конце заместителя, связанного с остальной частью данной химической структуры. Алкилкарбокси (например, алкилС(0)0- или алкил-0(СО)-) и алкилкарбоксиарил (например, алкил-С(0)0-арил- или алкил-0(СО)-арил-) служат примерами карбоксигрупп, используемых внутри.
Как здесь описано, связь, проведенная от заместителя к центру одного кольца в многокольцевой системе (как показано ниже), представляет замещение заместителем в любом замещаемом положении в любом из колец в данной многокольцевой системе. Например, формула Ό3 представляет возможное замещение в любом из положений, показанных в формуле Ό4:
Это также относится к многокольцевым системам, слитым с необязательными кольцевыми системами (которые могут быть представлены пунктирными линиями). Например, в формуле Ό5 X является необязательным заместителем как для кольца А, так и для кольца В:
Если, тем не менее, из двух колец в многокольцевой системе каждое имеет разные заместители, изображенные линией от центра каждого кольца, тогда, если специально не оговорено иное, каждый заместитель представляет замещение только на том кольце, к которому он присоединен линией. Например, в формуле Ό6 Υ является необязательным заместителем только для кольца А и X является необязательным заместителем только для кольца В:
- 8 026692
Как здесь используется, термины алкокси или алкилтио касаются алкильной группы, как определено выше, присоединенной к данной молекуле или к другой цепи или кольцу через кислородный атом (алкокси, т.е. -О-алкил) или атом серы (алкилтио, т.е. -8-алкил).
Термины Сп-т-алкоксиалкил, Сп-т-алкоксиалкенил, Сп-т-алкоксиалифатический и Сп-т-алкоксиалкокси означают алкил, алкенил, алифатический или алкокси, в зависимости от обстоятельств, замещенные одной или более алкоксигруппами, где совместное полное число углеродов алкильной и алкоксигрупп, алкенильной и алкоксигрупп, алифатической и алкоксигрупп или алкокси и алкоксигрупп, совместно, в зависимости от обстоятельств, лежит между значениями пит. Например, С4-6алкоксиалкил имеет всего 4-6 углеродов, поделенных между алкильной и алкокси частями; например он может быть -СН2ОСН2СН2СН3, -СН2СН2ОСН2СН3 или -СН2СН2СН2ОСН3.
Когда составляющие, описанные в предыдущем абзаце, при необходимости, замещены, они могут быть замещены в каждой или обеих частях на любой стороне кислорода или серы. Например, замещенный, при необходимости, С4алкоксиалкил может быть, например, -СН2СН2ОСН2(Ме)СН3 или -СН2(ОН)ОСН2СН2СН3; С5алкоксиалкенил может быть, например, -СН=СНОСН2СН2СН3 или -СН=СНСН2ОСН2СН3.
Термины арилокси, арилтио, бензилокси или бензилтио касаются арильной или бензильной группы, присоединенной к данной молекуле или к другой цепи или кольцу через атом кислорода (арилокси, бензилокси, например, -О-Рй, -ОСН2Рй) или атом серы (арилтио, например, -8-Рй, -8-СН2Рй). Кроме того, термины арилоксиалкил, бензилоксиалкил арилоксиалкенил и арилоксиалифатический означают алкил, алкенил или алифатический, в зависимости от обстоятельств, замещенные одной или более арилокси или бензилоксигруппами, в зависимости от обстоятельств. В этом случае число атомов для каждой арильной, арилокси, алкильной, алкенильной или алифатической группы будет указано отдельно. Так, 5-6-членный арилокси(С1-4алкил) является 5-6-членным арильным кольцом, присоединенным через кислородный атом к С1-4алкильной цепи, которая, в свою очередь, присоединена к остальной части молекулы через концевой углерод С1-4алкильной цепи.
Как здесь используется, термины галоген или гало отвечают Р, С1, Вг или I.
Термины галоалкил, галоалкенил, галоалифатический, и галоалкокси означают алкил, алкенил, алифатический или алкокси, в зависимости от обстоятельств, замещенные одним или более атомов галогена. Например, С1-3галоалкил может быть -СРНСН2СНР2 и С1-2галоалкокси может быть -ОС(Вг)НСНР2. Этот термин включает перфторированные алкильные группы, такие как -СР3 и -СР2СР3.
Как здесь используется, термин циано касается -СЫ или -С^Ы.
Термины цианоалкил, цианоалкенил, цианоалифатический и цианоалкокси означают алкил, алкенил, алифатический или алкокси, в зависимости от обстоятельств, замещенные одной или более цианогруппами. Например, С1-3цианоалкил может быть -С(СЫ)2СН2СН3 и С1-2цианоалкенил может быть =СНС(СЫ)Н2.
Как здесь используется, аминогруппа касается -ЫН2.
Термины аминоалкил, аминоалкенил, аминоалифатический и аминоалкокси означают алкил, алкенил, алифатический или алкокси, в зависимости от обстоятельств, замещенные одной или более аминогруппами. Например, С1-3аминоалкил может быть -СН(МН2)СН2СН2МН2 и С1-2аминоалкокси может быть -ОСН2СН2ЫН2.
Термин гидроксил или гидрокси касается -ОН.
Термины гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиалифатический и гидроксиалкокси означают алкил, алкенил, алифатический или алкокси, в зависимости от обстоятельств, замещенные одной или более -ОН группами. Например, С1-3гидроксиалкил может быть -СН2(СН2ОН)СН3 и С4гидроксиалкокси может быть -ОСН2С(СН3)(ОН)СН3.
Как здесь используется, карбонил, используемый отдельно или в связи с другой группой, касается -С(О)- или -С(О)Н. Например, как здесь используется, алкоксикарбонил касается группы, такой как -С(О)О(алкил).
Как здесь используется, оксо касается =О, где оксо обычно, но не всегда, присоединена к углеродному атому (например, она может быть также присоединена к атому серы). Алифатическая цепь может быть, при необходимости, прервана карбонильной группой или может быть, при необходимости, замещена оксогруппой, и оба выражения касаются одного и того же, например, -СН2-С(О)-СН3.
Как здесь используется, в контексте химии смол (например, с использованием твердых смол или растворимых смол или гранул) термин линкер касается бифункциональной химической составляющей, соединяющей соединение с твердым субстратом или растворимым субстратом.
Во всех других ситуациях линкер, как здесь используется, касается дивалентной группы, в которой две свободные валентности находятся на разных атомах (например, углерод или гетероатом) или на одном и том же атоме, но могут быть замещены двумя разными заместителями. Например, метиленовая
- 9 026692 группа может быть С1-алкильным линкером (-СН2-), который может быть замещен двумя разными группами, по одной на каждую свободную валентность (например, как в Рй-СН2-РЬ, где метилен действует как линкер между двумя фенильными кольцами). Этилен может быть С2алкильным линкером (-СН2СН2-), где данные две свободные валентности находятся на разных атомах. Амидная группа, например, может действовать как линкер, при ее размещении во внутреннем положении цепи (например, СОНН-). Линкер может быть результатом прерывания алифатической цепи некоторыми функциональными группами или замены метиленовых единиц на указанной цепи указанными функциональными группами. Например, линкер может быть С1-6алифатической цепью, в которой до двух метиленовых единиц замещены -С(О)- или -НН- (как в -СН2-ЫН-СН2-С(О)-СН2- или -СН2-НН-С(О)-СН2-). Альтернативным путем определения тех же самых -СН2-НН-СН2-С(О)-СН2- и -СН2-НН-С(О)-СН2- групп является Сзалкильная цепь, прерванная, при необходимости, 0-2 -С(О)- или -ΝΉ-составляющими. Циклические группы могут также образовывать линкеры, например 1,6-циклогександиил может быть линкером между двумя К группами, как вв ' . Линкер может быть дополнительно, при необходимости, замещен в любом участке или положении.
Дивалентные группы типа К-СН= или К2С=, где обе свободные валентности находятся в одном и том же атоме и присоединены к одному и тому же заместителю, также возможны. В этом случае они имеют общепринятые названия согласно ИЮПАК. Например, алкилиден (такой как, например, метилиден (=СН2) или этилиден (=СН-СНз)) не охватываются определением линкер в этом изобретении.
Термин защитная группа, как здесь используется, касается агента, используемого для временного блокирования одного или более необходимых реакционных сайтов в многофункциональном соединении. В некоторых вариантах воплощения защитная группа обладает одним или более или предпочтительно всеми следующими свойствами: а) реагирует селективно с хорошим выходом с образованием защищенного субстрата, который устойчив к реакциям, протекающим на одном или более других реакционных сайтах; и Ь) может быть селективно удалена с хорошим выходом реагентами, которые не воздействуют на регенерированную функциональную группу. Иллюстративные защитные группы детализированы в работе Сгееие, Т.А. с1 а1., РгоЮсОус Сгоирк ίη Огдаше §уп1йек15, 3Γά Εάίΐίοη, ίοΐιη Айеу & δοηκ, Νο\ν Уогк, 1999, полное содержание которой включено в описание путем ссылки. Термин азотная защитная группа, как здесь используется, касается агентов, используемых для временного блокирования одного или более необходимых азотных реакционных сайтов в многофункциональном соединении. Предпочтительные азотные защитные группы также обладают свойствами, проиллюстрированными выше, и некоторые иллюстративные азотные защитные группы детализированы в главе 7 работы Сгеепе, Т.А., Аи1к, Р. С РгоЮсОус Сгоирк ίη Огдатс 8уп1йек1к, Τΐιπά Εάίΐίοη, ίοΐιη Айеу & δοηκ, №\ν Уогк: 1999, полное содержание которой включено сюда путем ссылки.
Как здесь используется, термин заменяемая составляющая или отщепляемая группа касается группы, которая связана с алифатической или ароматической группой, как здесь определено, и является субъектом, замещаемым путем нуклеофильной атаки нуклеофилом.
Как здесь используется, амидный агент сопряжения или амидный реагент сопряжения отвечают соединению, которое реагирует с гидроксильной составляющей карбокси составляющей, делая ее, таким образом, восприимчивой к нуклеофильной атаке. Иллюстративные амидные агенты сопряжения включают Э1С (диизопропилкарбодиимид), ЕЭС1 (1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид), ЭСС (дициклогексилкарбодиимид), ВОР (бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфоний гексафторофосфат), руВОР ((бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфоний гексафторофосфат) и т.д.
Варианты воплощения соединений
Настоящее изобретение направлено на соединения согласно формуле I или их фармацевтически приемлемые соли
где кольцо В является фенилом или 6-членным гетероарильным кольцом, содержащим 1 или 2 атома азота в кольце;
η является целым числом, которое выбирается из 0-3;
каждая ίΒ выбирается, независимо, из галогена, С1-6алифатической, С1-6галогеналифатической или -ОН-группы;
X выбирается из N или С-Н;
о является целым числом, которое выбирается из 0-3;
каждая Iе выбирается, независимо, из галогена, -НО2, -ОК1''. -С(О)ОКс, -С(О)Н(Кс)2, -ΟΝ, -Ν(Κϋ)2,
- 10 026692
-Ν(Κά)Ο(Θ)Κϋ, -Ы(КД)С(О)ОКс, -8О2КС, -Ν(Κά)δΘ2Κϋ, С1_6алифатической группы, С3-8циклоалифатического кольца, фенильного кольца, 4-6-членного гетероциклического кольца или 5-6-членного гетероарильного кольца, где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-6- членное гетероарильное кольцо содержат от 1 до 3 гетероатомов, которые выбираются, независимо, из О, N или 8, и где каждая указанная С1-6алифатическая группа, каждое указанное С3-8циклоалифатическое кольцо, каждое указанное фенильное кольцо, каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами К5;
каждая Кс выбирается, независимо, из водорода, С1-6алифатической группы, -(С1-6алифатической)Кг группы, С3-8циклоалифатического кольца, 4-6-членного гетероциклического кольца, фенила или 5-6членного гетероарильного кольца, где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо содержат от 1 до 3 гетероатомов, которые выбираются, независимо, из О, N или 8, и где каждая указанная С1-6алифатическая группа, каждое указанное С3-8циклоалифатическое кольцо, каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, каждый указанный фенил и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо замещено, при необходимости и независимо, 0-3 группами К5;
каждая К4 выбирается, независимо, из водорода, С1-6алифатической группы, -(С1-6алифатической)Кг группы, С3-8циклоалифатического кольца, 4-6-членного гетероциклического кольца, фенила или 5-6членного гетероарильного кольца, где каждое указанное гетероциклическое кольцо и каждое указанное гетероарильное кольцо содержат от 1 до 3 гетероатомов, которые выбираются, независимо, из О, Ν или 8, и где каждая указанная С1-6алифатическая группа, каждое указанное С3-8циклоалифатическое кольцо, каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, каждый указанный фенил и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами К5;
каждая Кг выбирается, независимо, из С3-8циклоалифатического кольца, 4-6-членного гетероциклического кольца, фенила или 5-6-членного гетероарильного кольца, где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо содержат от 1 до 3 гетероатомов, которые выбираются, независимо, из О, Ν или 8, и где каждая указанная С1-6алифатическая группа, каждое указанное С3-8циклоалифатическое кольцо, каждое указанное 4-6членное гетероциклическое кольцо, каждый указанный фенил и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами К5;
как альтернатива, две группы Кс, связанные с одним и тем же азотным атомом Д°, совместно с указанным азотным атомом 1е, образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5членное гетероарильное кольцо содержат, при необходимости, 0-2 дополнительных гетероатома, которые выбираются, независимо, из Ν, О или 8, и где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое заказанное 5-членное гетероарильное кольцо замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами К5; или как альтернатива, одна группа Кс, связанная с атомом углерода, кислорода или серы Д°, и одна группа КД, связанная с атомом азота той же самой Д°, совместно с указанным атомом углерода, кислорода или серы и указанным атомом азота этой самой 1е, образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо содержат, при необходимости, 0-2 дополнительных гетероатома, которые выбираются, независимо, из Ν, О или 8, и где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами К5;
каждая К5 выбирается, независимо, из галогена, -ΟΝ, -ΝΟ2, С1-4алкила, С7-12аралкильного, С3-8циклоалкильного кольца, С1-4галоалкила, С1-4цианоалкила, -ОК6, -8К6, -СОК6, -ОС(О)К6, -С(О)ОК6, -С(О)ЧК6)2, -Н(К6)С(О)К6-Ы(К6)2, -8О2К6, -8О2И(К6)2, -Ы(К6)8О2К6, фенила или оксогруппы, где каждая указанная фенильная группа замещена, при необходимости и независимо, 0-3 группами галогена, -ОН, -ΝΗ2, -МН(С1-4алкилом), -Ы(С1-4алкилом)2, -ИО2, -СЧ С1-4алкилом, С1-4галоалкилом, -О(С1-4алкилом) или -О(С1-4галоалкилом); и где каждое указанное С7-12аралкильное кольцо и каждая указанная циклоалкильная группа замещена, при необходимости и независимо, 0-3 группами галогена;
каждая К6 выбирается, независимо, из водорода, С1-4алкила, С2-4алкенила, фенила, С7-12аралкила или С3-8циклоалкильного кольца, где каждый из указанного С1-4алкила, каждый из указанного С2-4алкенила, каждый из указанного фенила, каждый из указанного С7-12аралкила и каждая из указанной циклоалкильной группаы замещена, при необходимости и независимо, 0-3 группами галогена; как альтернатива, две группы К6, связанные с одним и тем же атомом азота К5, совместно с указанным атомом азота К5, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 5-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо содержат, при необходимости, 0-2 дополнительных гетероатома, которые выбираются, независимо, из Ν, О или 8; или
- 11 026692 как альтернатива, одна группа К6, связанная с азотным атомом К5, и одна группа К6, связанная с атомом углерода или серы той же самой К5, совместно с указанным атомом азота и указанным атомом углерода или серы той же самой К5, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 5-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо содержат, при необходимости, 0-2 дополнительных гетероатома, которые выбираются, независимо, из Ν, О или 8; или как альтернатива, две Iе группы, присоединенные к двум вицинальным кольцевым Ό атомам, взятые вместе с указанными двумя вицинальными кольцевыми Ό атомами, образуют 5-7-членный гетероцикл, что дает слитое Ό кольцо, где указанный 5-7-членный гетероцикл содержит от 1 до 3 гетероатомов, которые выбираются, независимо, из Ν, О или 8, и где указанный 5-7-членный гетероцикл замещен, при необходимости и независимо, 0-3 группами галогена, -ОН, -ΝΗ2, -NΗ(С1-4алкилом), -Х(С1-4алкилом)2, -ΟΝ, С1-4алкилом, С1-4галоалкилом, -О(С1-4алкилом), -О(С1-4галоалкилом), оксо или фенилом, где указанный фенил замещен, при необходимости и независимо, 0-3 группами галогена, -ОН, -ΝΗ2, -ХН(С1-4алкилом), -Ы(С1-4алкилома)2, -ЫО2, -СН С1-4алкилом, С1-4галоалкилом, -О(С1-4алкилом) или -О(С1-4галоалкилом);
КС выбирается из -СН, С1-6алкила или кольца С;
кольцо С представляет собой фенильное кольцо, моноциклическое 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, бициклическое 8-10-членное гетероарильное кольцо, 3-6-членное циклоалифатическое кольцо или 4-6-членный гетероцикл, где указанное моноциклическое 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, указанное бициклическое 8-10-членное гетероарильное кольцо или указанный 4-6-членный гетероцикл содержат от 1 до 4 гетероатомов, которые выбираются из Ν, О или 8, где указанное моноциклическое 5или 6-членное гетероарильное кольцо не является 1,3,5-триазиниловым кольцом и где указанный фенил, моноциклическое 5-6-членное гетероарильное кольцо, бициклическое 8-10-членное гетероарильное кольцо или 4-6-членный гетероцикл замещены, при необходимости и независимо, одной или двумя группами 1С;
1С выбирается, независимо, из галогена, -ΟΝ, С1-6алифатической группы, С1-6галогеналифатической -ОКН группы, -Ы(КН)2- и -8О2(Кн)-, каждая КН выбирается, независимо, из водорода, С1-6алифатической или С1-6галогеналифатической группы и КА выбирается из водорода, -ΟΝ или галогена;
при условии что, когда кольцо В является незамещенным фенилом и кольцо Ό является незамещенным пиримидинилом (X является Ν и о равно нулю), КС не является метилом или этилом, при условии что, когда кольцо В является незамещенным фенилом, кольцо Ό является незамещенным пиридинилом (X является С и о равно нулю) и КА обозначает атом водорода, КС не является метилом, и при условии, что соединение формулы I не является 2,6-бис-(1-бензил-5-бутилпиразол-3ил)пиридином.
В другом аспекте данное изобретение направлено на соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли:
где кольцо В является фенилом или 6-членным гетероарильным кольцом, содержащим 1 или 2 азотных атома в кольце;
η является целым числом, которое выбирается из 0-2;
каждая 1в выбирается, независимо, из галогена, С1-6алифатической, С1-6галогеналифатической или -ОН-группы;
X выбирается из Ν или С-Н;
о является целым числом, которое выбирается из 0-3;
каждая 1е выбирается, независимо, из галогена, -ИО2, -ОКС, -С(О)ОКс, -С(О)Х(Ки)2. -ΟΝ, -Ν(Βυ)2. -Х(К'|)С(О)Ки. -НК^С^ОК0, ^О^^-НК^ОгВ0, С1-6алифатической группы С3-8циклоалифатического кольца, фенильного кольца 4-6-членного гетероциклического кольца или 5-6-членного гетероарильного кольца, где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо содержат от 1 до 3 гетероатомов, которые выбираются, независимо, из О, Ν или 8, и где каждая указанная С1-6алифатическая группа, каждое указанное С3-8циклоалифатическое кольцо, каждое указанное фенильное кольцо, каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами К5;
каждая Кс выбирается, независимо, из водорода, С1-6алифатической, -(С1-6алифатической)-Кг группы, С3-8циклоалифатического кольца, 4-6-членного гетероциклического кольца, фенила или 5-6-членного
- 12 026692 гетероарильного кольца, где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо содержат от 1 до 3 гетероатомов, которые выбираются, независимо, из О, N или 8, и где каждая указанная С1-6алифатическая группа, каждое указанное С3-8циклоалифатическое кольцо, каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, каждый указанный фенил и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами К5;
каждая К выбирается, независимо, из водорода, С1-6алифатической, -(С1-6алифатической)-Кг группы, С3-8циклоалифатического кольца, 4-6-членного гетероциклического кольца, фенила или 5-6-членного гетероарильного кольца, где каждое указанное гетероциклическое кольцо и каждое указанное гетероарильное кольцо содержат от 1 до 3 гетероатомов, которые выбираются, независимо, из О, N или 8, и где каждая указанная С1-6алифатическая группа, каждое указанное С3-8циклоалифатическое кольцо, каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, каждый указанный фенил и каждое указанное 5-6членное гетероарильное кольцо замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами К5;
каждая Кг выбирается, независимо, из С3-8циклоалифатического кольца, 4-6-членного гетероциклического кольца, фенила или 5-6-членного гетероарильного кольца, где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, которые выбираются, независимо, из О, N или 8, и где каждая указанная С1-6алифатическая группа, каждое указанное С3-8циклоалифатическое кольцо, каждое указанное 4-6членное гетероциклическое кольцо, каждый указанный фенил и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо замещено, при необходимости и независимо, 0-3 группами К5;
как альтернатива, две группы Кс, связанные с тем же самым азотным атомом совместно с указанным азотным атомом Iе, образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо содержат, при необходимости, 0-2 дополнительных гетероатома, которые выбираются, независимо, из Ν, О или 8, и где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо замещено, при необходимости и независимо, 0-3 группами К5; или как альтернатива, одна группа Кс, связанная с атомом углерода, кислорода или серы Iе, и одна группа К.'1, связанная с атомом азота той же самой Iе, совместно с указанным атомом углерода, кислорода или серы и указанным атомом азота этой самой Iе, образует 4-6-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо содержат, при необходимости, 0-2 дополнительных гетероатома, которые выбираются, независимо, из Ν, О или 8, и где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо замещено, при необходимости и независимо, 0-3 группами К5;
каждая К5 выбирается, независимо, из галогена, -ΟΝ, -ΝΟ2, С1-4алкила, С7-12аралкилаьного, С3-8циклоалкильного кольца, С1-4галоалкила, С1-4цианоалкила, -ОК6, -8К6, -СОК6, -С(О)ОК6, -ί'’(Ο)Ν(Κ6)2, -Ы(К6)С(О)К6, -Ы(К6)2, -8О2К6, -8О2ЖК6)2, -Ы(К6)8О2К6, фенила или оксогруппы, где каждая указанная фенильная группа замещена, при необходимости и независимо, 0-3 группами галогена, -ОН, -ΝΗ2, -ХН(С1-4алкилом), -Ы(С1-4алкилом)2, -ЫО2, -ΌΝ, С1-4алкилом, С1-4галоалкилом, -О(С1-4алкилом) или -О(С1-4галоалкилом) и где каждое указанное С7-12аралкильное кольцо и каждая указанная циклоалкильная группа замещена, при необходимости и независимо, 0-3 группами галогена;
каждая К6 выбирается, независимо, из водорода, С1-4алкила, С2-4алкенила, фенила, С7-12аралкила или С3-8циклоалкильного кольца, где каждый из указанного С1-4алкила, каждый из указанного С2-4алкенила, каждый из указанного фенила, каждый из указанного С7-12аралкила и каждая из указанной циклоалкильной группаы замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами галогена;
как альтернатива, две группы К6, связанные с одним и тем же атомом азота К5, совместно с указанным атомом азота К5, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 5-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо содержат, при необходимости, 0-2 дополнительных гетероатома, которые выбираются, независимо, из Ν, О или 8; или как альтернатива, одна группа К6, связанная с атомом азота К5, и одна группа К6, связанная с атомом углерода или серы той же самой К5, совместно с указанным атомом азота и указанным атомом углерода или серы той же самой К5, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 5-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5членное гетероарильное кольцо содержат, при необходимости, 0-2 дополнительных гетероатома, которые выбираются, независимо, из Ν, О или 8; или как альтернатива, две Iе группы, присоединенные к двум вицинальным кольцевым Ό атомам, взятые вместе с указанными двумя вицинальными кольцевыми Ό атомами, образуют 5-7-членный гетероцикл, что дает слитое Ό кольцо, где указанный 5-7-членный гетероцикл содержит от 1 до 3 гетероатомов, которые выбираются, независимо, из Ν, О или 8, и где указанный 5-7-членный гетероцикл замещен, при необходимости и независимо, 0-3 группами галогена, -ОН, -ΝΗ2, -ХН(С1-4алкилом), -Ы(С1-4алкилом)2,
- 13 026692
-СН С1-4алкилом, С1-4галоалкилом, -0(С1-4алкилом), -0(С1-4галоалкилом) или оксо;
КС выбирается из -С№, С1-6алкила или кольца С;
кольцо С является фенильным кольцом, моноциклическим 5- или 6-членным гетероарильным кольцом, бициклическим 8-10-членным гетероарильным кольцом, 3-6-членным циклоалифатическим кольцом или 4-6-членным гетероциклом, где указанное моноциклическое 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, указанное бициклическое 8-10-членное гетероарильное кольцо или указанный 4-6-членный гетероцикл содержат от 1 до 4 гетероатомов, которые выбираются из N О или 8, где указанный фенил, моноциклическое 5-6-членное гетероарильное кольцо, бициклическое 8-10-членное гетероарильное кольцо или 4-6-членный гетероцикл замещены, при необходимости и независимо, одной или двумя группами 1С;
1С выбирается, независимо, из галогена, -С^ С1-6алифатической, С1-6галогеналифатической, -0КН, -N(^2 и -802(Кн);
каждая КН выбирается, независимо, из водорода, С1-6алифатической или С1-6галогеналифатической группы;
КА выбирается из водорода, -СN или галогена;
при условии что, когда кольцо В является незамещенным фенилом и кольцо Ό является незамещенным пиримидинилом (X является N и о равно нулю), КС не является метилом или этилом, при условии что, когда кольцо В является незамещенным фенилом, кольцо Ό является незамещенным пиридинилом (X является С и о равно нулю) и КА обозначает атом водорода, КС не является метилом, и при условии, что соединение формулы I не является 2,6-бис-(1-бензил-5-бутилпиразол-3ил)пиридином.
В другом аспекте данное изобретение направлено на соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли:
где кольцо В является фенилом или 6-членным гетероарильным кольцом, содержащим 1 или 2 атома азота в кольце;
η является целым числом, которое выбирается из 0-2;
каждая 1в выбирается, независимо, из галогена, С1-6алифатической, С1-6галогеналифатической или -0Н-группы;
X выбирается из N или С-Н;
о является целым числом, которое выбирается из 0-3;
каждая Iе выбирается, независимо, из галогена, -N02, -0КВ, -С(0)0Кв, -С(0)ЖК|;)2. -СИ -ЖК|;)2. -\(1С)С(0)К . -\(К';)С(0)0К . -802Кв, -\(1П802К . С1-6алифатической группы,
С3-8циклоалифатического кольца, фенильного кольца, 4-6-членного гетероциклического кольца или 5-6членного гетероарильного кольца, где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо содержат от 1 до 3 гетероатомов, которые выбираются, независимо, из О, N или 8, и где каждая указанная С1-6алифатическая группа, каждое указанное С3-8циклоалифатическое кольцо, каждое указанное фенильное кольцо, каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами К5;
каждая Кв выбирается, независимо, из водорода, С1-6алифатической, -(С1-6алифатической)-Кг группы, С3-8циклоалифатического кольца, 4-6-членного гетероциклического кольца, фенила или 5-6-членного гетероарильного кольца, где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо содержат от 1 до 3 гетероатомов, которые выбираются, независимо, из О, N или 8, и где каждая указанная С1-6алифатическая группа, каждое указанное С3-8циклоалифатическое кольцо, каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, каждый указанный фенил и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами К5;
каждая К'1 выбирается, независимо, из водорода, С1-6алифатической, -(С1-6алифатической)-Кг группы, С3-8циклоалифатического кольца, 4-6-членного гетероциклического кольца, фенила или 5-6-членного гетероарильного кольца, где каждое указанное гетероциклическое кольцо и каждое указанное гетероарильное кольцо содержат от 1 до 3 гетероатомов, которые выбираются, независимо, из О, N или 8, и где каждая указанная С1-6алифатическая группа, каждое указанное С3-8циклоалифатическое кольцо, каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, каждый указанный фенил и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами К5;
- 14 026692 каждая Кг выбирается, независимо, из С3-8циклоалифатического кольца, 4-6-членного гетероциклического кольца, фенила или 5-6-членного гетероарильного кольца, где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, которые выбираются, независимо, из О, N или 8, и где каждая указанная С1-6алифатическая группа, каждое указанное С3-8циклоалифатическое кольцо, каждое указанное 4-6членное гетероциклическое кольцо, каждый указанный фенил и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами К5;
как альтернатива, две группы Кс, связанные с одним и тем же азотным атомом совместно с указанным азотным атомом Iе, образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо содержат, при необходимости, 0-2 дополнительных гетероатома, которые выбираются, независимо, из Ν, О или 8, и где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами К5; или как альтернатива, одна группа Кс, связанная с атомом углерода, кислорода или серы и одна группа К4, связанная с атомом азота той же самой совместно с указанным атомом углерода, кислорода или серы и указанным атомом азота этой самой образует 4-6-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо содержат, при необходимости, 0-2 дополнительных гетероатома, которые выбираются, независимо, из Ν, О или 8, и где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами К5;
каждая К5 выбирается, независимо, из галогена, -СН -ΝΟ2, С1-4алкила, С7-12аралкильного, С3-8циклоалкильного кольца, С1-4галоалкила, С1-4цианоалкила, -ОК6, -8К6, -СОК6, -С(О)ОК6, -С(О)НК6)2, -Ν(Κ6)^Ο)Κ6,-Ν(Κ6)2, -8О2К6, -8О2НК6)2, -НК6)8О2К6, фенила или оксогруппы, где каждая указанная фенильная группа замещена, при необходимости и независимо, 0-3 группами галогена, -ОН, -ΝΗ2, -NΗ(С1-4алкилом), -НС1-4алкилом)2, ^О2, -ΟΝ, С1-4алкилом, С1-4галоалкилом, -О(С1-4алкилом) или -О(С1-4галоалкилом) и где каждое указанное С7-12аралкильное кольцо и каждая указанная циклоалкильная группа замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами галогена;
каждая К6 выбирается, независимо, из водорода, С1-4алкила, С2-4алкенила, фенила, С7-12аралкила или С3-8циклоалкильного кольца, где каждый из указанного С1-4алкила, каждый из указанного С2-4алкенила, каждый из указанного фенила, каждый из указанного С7-12аралкила и каждая из указанной циклоалкильной группы замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами галогена;
как альтернатива, две группы К6, связанные с одним и тем же атомом азота К5, совместно с указанным атомом азота К5, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 5-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо содержат, при необходимости, 0-2 дополнительных гетероатома, которые выбираются, независимо, из Ν, О или 8; или как альтернатива, одна группа К6, связанная с атомом азота К5, и одна группа К6, связанная с атомом углерода или серы той же самой К5, совместно с указанным атомом азота и указанным атомом углерода или серы той же самой К5, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 5-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо содержат, при необходимости, 0-2 дополнительных гетероатома, которые выбираются, независимо, из Ν, О или 8; или как альтернатива, две Iе группы, присоединенные к двум вицинальным кольцевым Ό атомам, взятые вместе с указанными двумя вицинальными кольцевыми Ό атомами, образуют 5-7-членный гетероцикл, что дает слитое Ό кольцо, где указанный 5-7-членный гетероцикл содержит от 1 до 3 гетероатомов, которые выбираются, независимо, из Ν, О или 8, и где указанный 5-7-членный гетероцикл замещен, при необходимости и независимо, 0-3 группами галогена, -ОН, -ΝΗ2, -NΗ(С1-4алкилом), -НС1-4алкилом)2, -ΟΝ, С1-4алкилом, С1-4галоалкилом, -О(С1-4алкилом), -О(С1-4галоалкилом)- или оксо;
КС выбирается из -ΟΝ, С1-6алкила или кольца С;
кольцо С является фенильным кольцом, моноциклическим 5- или 6-членным гетероарильным кольцом, бициклическим 8-10-членным гетероарильным кольцом, 3-6-членным циклоалифатическим кольцом или 4-6-членным гетероциклом, где указанное моноциклическое 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, указанное бициклическое 8-10-членное гетероарильное кольцо или указанный 4-6-членный гетероцикл содержат от 1 до 4 гетероатомов, которые выбираются из Ν, О или 8, где указанное моноциклическое 5- или 6-членное гетероарильное кольцо не является 1,3,5-триазиниловым кольцом и где указанный фенил, моноциклическое 5-6-членное гетероарильное кольцо, бициклическое 8-10-членное гетероарильное кольцо или 4-6-членный гетероцикл замещены, при необходимости и независимо, одной или двумя группами П;
Iе выбирается, независимо, из галогена, -ΟΝ, С1-6алифатической, С1-6галогеналифатической группы, -ОКН, -НКН)2 и -8О2(Кн);
- 15 026692 каждая КН выбирается, независимо, из водорода, С1-6алифатической или С1-6галогеналифатической группы;
КА выбирается из водорода, -ΟΝ или галогена;
при условии что, когда кольцо В является незамещенным фенилом и кольцо Б является незамещенным пиримидинилом (X является N и о равно нулю), КС не является метилом или этилом, при условии что, когда кольцо В является незамещенным фенилом, кольцо Б является незамещенным пиридинилом (X является С и о равно нулю) и КА обозначает атом водорода, КС не является метилом, и при условии, что соединение формулы I не является 2,6-бис-(1-бензил-5-бутилпиразол-3ил)пиридином.
В другом аспекте данное изобретение направлено на соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли:
где кольцо В является фенилом или 6-членным гетероарильным кольцом, содержащим 1 или 2 атома азота в кольце;
п является целым числом, которое выбирается из 0-2;
каждая I выбирается, независимо, из галогена, С1-6алифатической, С1-6галогеналифатической или -0Н-группы;
X выбирается из N или С-Н;
о является целым числом, которое выбирается из 0-3;
каждая Iе выбирается, независимо, из галогена, -Ν02, -0КС, -С(0)0Кс, -0(0)Ν(Κη)2. -ΟΝ, -Ν(Κϋ)2, -\(1ПС(0)К . -\(К';)С(0)0К . -δθζΚ0, -\(№)8О-К . С^алифатической группы,
С3-8циклоалифатического кольца, фенильного кольца, 4-6-членного гетероциклического кольца или 5-6членного гетероарильного кольца, где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо содержат от 1 до 3 гетероатомов, которые выбираются, независимо, из О, Ν или 8, и где каждая указанная С1-6алифатическая группа, каждое указанное С3-8циклоалифатическое кольцо, каждое указанное фенильное кольцо, каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами К5;
каждая К.1'' выбирается, независимо, из водорода, С1-6алифатической, -(С1-6алифатической)-Кг группы, С3-8циклоалифатического кольца, 4-6-членного гетероциклического кольца, фенила или 5-6-членного гетероарильного кольца, где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо содержат от 1 до 3 гетероатомов, которые выбираются, независимо, из О, Ν или 8, и где каждая указанная С1-6алифатическая группа, каждое указанное С3-8циклоалифатическое кольцо, каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, каждый указанный фенил и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами К5;
каждая К5 выбирается, независимо, из водорода, С1-6алифатической, -(С1-6алифатической)-Кг группы, С3-8циклоалифатического кольца, 4-6-членного гетероциклического кольца, фенила или 5-6-членного гетероарильного кольца, где каждое указанное гетероциклическое кольцо и каждое указанное гетероарильное кольцо содержат от 1 до 3 гетероатомов, которые выбираются, независимо, из О, Ν или 8, и где каждая указанная С1-6алифатическая группа, каждое указанное С3-8циклоалифатическое кольцо, каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, каждый указанный фенил и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами К5;
каждая Кг выбирается, независимо, из С3-8циклоалифатического кольца, 4-6-членного гетероциклического кольца, фенила или 5-6-членного гетероарильного кольца, где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, которые выбираются, независимо, из О, Ν или 8, и где каждая указанная С1-6алифатическая группа, каждое указанное С3-8циклоалифатическое кольцо, каждое указанное 4-6членное гетероциклическое кольцо, каждый указанный фенил и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами К5;
как альтернатива, две группы Кс, связанные с одним и тем же азотным атомом I0, совместно с указанным азотным атомом Iе, образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо содержат, при необходимости, 0-2 дополнительных гетероатома, кото- 16 026692 рые выбираются, независимо, из Ν, О или 8, и где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами К5; или как альтернатива, одна группа Кс, связанная с атомом углерода, кислорода или серы I0, и одна группа К.'1, связанная с атомом азота той же самой I0, совместно с указанным атомом углерода, кислорода или серы и указанным атомом азота этой самой Iе, образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо содержат, при необходимости, 0-2 дополнительных гетероатома, которые выбираются, независимо, из Ν, О или 8, и где каждое указанное 4 -6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами К5;
каждая К5 выбирается, независимо, из галогена, -ΟΝ, -ΝΘ2, С1-4алкила, С7-12аралкильного, С3-8циклоалкильного кольца, С1-4галоалкила, С1-4цианоалкила, -ОК6, -8К6, -СОК6, -С(О)ОК6, -ЦО^К6)^ -Н(К6)С(О)К6-Н(К6)2, -8О2К6, -8О2И(К6)2, -И(К6)8О2К6, фенила или оксогруппы, где каждая указанная фенильная группа замещена, при необходимости и независимо, 0-3 группами галогена, -ОН, -Ν^, -ХН(С1-4алкилом), -И(С1-4алкилом)2, -ИО2, -СК, С1-4алкилом, С1-4галоалкилом, -О(С1-4алкилом) или -О(С1-4галоалкилом) и где каждое указанное С7-12аралкильное кольцо и каждая указанная циклоалкильная группа замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами галогена;
каждая К6 выбирается, независимо, из водорода, С1-4алкила, С2-4алкенила, фенила, С7-12аралкила или С3-8циклоалкильного кольца, где каждый из указанного С1-4алкила, каждый из указанного С2-4алкенила, каждый из указанного фенила, каждый из указанного С7-12аралкила и каждая из указанной циклоалкильной группаы замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами галогена;
как альтернатива, две группы К6, связанные с одним и тем же атомом азота К5, совместно с указанным атомом азота К5, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 5-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо содержат, при необходимости, 0-2 дополнительных гетероатома, которые выбираются, независимо, из Ν, О или 8; или как альтернатива, одна группа К6, связанная с атомом азота К5, и одна группа К6, связанная с атомом углерода или серы той же самой К5, совместно с указанным атомом азота и указанным атомом углерода или серы той же самой К5, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 5-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5членное гетероарильное кольцо содержат, при необходимости, 0-2 дополнительных гетероатома, которые выбираются, независимо, из Ν, О или 8; или как альтернатива, две Iе группы, присоединенные к двум вицинальным кольцевым Ό атомам, взятые вместе с указанными двумя вицинальными кольцевыми Ό атомами, образуют 5-7-членный гетероцикл, что дает слитое Ό кольцо, где указанный 5-7-членный гетероцикл содержит от 1 до 3 гетероатомов, которые выбираются, независимо, из Ν, О или 8, и где указанный 5-7-членный гетероцикл замещен, при необходимости и независимо, 0-3 группами галогена, -ОН, -НН2, -NΗ(С1-4алкилом), -Н(С1-4алкилом)2, -С^ С1-4алкилом, С1-4галоалкилом, -О(С1-4алкилом), -О(С1-4галоалкилом), оксо или фенилом, где указанный фенил замещен, при необходимости и независимо, 0-3 группами галогена, -ОН, -Ν^, -ХН^^алкила), -Н(С1-4алкила)2, -ΝΘ2, -С^ С1-4алкила, С1-4галоалкила, -О(С1-4алкила) или
-О(С1-4галоалкила);
КС выбирается из -6Ν, С1-6алкила или кольца С;
кольцо С является фенильным кольцом, моноциклическим 5- или 6-членным гетероарильным кольцом, бициклическим 8-10-членным гетероарильным кольцом, 3-6-членным циклоалифатическим кольцом или 4-6-членным гетероциклом, где указанное моноциклическое 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, указанное бициклическое 8-10-членное гетероарильное кольцо или указанный 4-6-членный гетероцикл содержат от 1 до 4 гетероатомов, которые выбираются из Ν, О или 8, где указанное моноциклическое 5- или 6-членное гетероарильное кольцо не является 1,3,5-триазинильным кольцом и где указанный фенил, моноциклическое 5-6-членное гетероарильное кольцо, бициклическое 8-10-членное гетероарильное кольцо или 4-6-членный гетероцикл замещены, при необходимости и независимо, одной или двумя группами £';
Г выбирается, независимо, из галогена, -6Ν, С1-6алифатической, С1-6галогеналифатической, -ОКН, -Ц(КН)2-> и -8О2(Кн);
каждая КН выбирается, независимо, из водорода, С1-6алифатической или С1-6галогеналифатической группы;
КА выбирается из водорода, -6Ν или галогена, при условии что, когда кольцо В является незамещенным фенилом и кольцо Ό является незамещенным пиримидинилом (X является Ν и о равно нулю), КС не является метилом или этилом, при условии что, когда кольцо В является незамещенным фенилом, кольцо Ό является незамещенным пиридинилом (X является С и о равно нулю) и КА обозначает атом водорода, КС не является метилом, и
- 17 026692 при условии, что соединение формулы I не является 2,6-бис-(1-бензил-5-бутилпиразол-3ил)пиридином.
В некоторых вариантах воплощения формулы I кольцо В является фенилом. В некоторых вариантах воплощения указанное фенильное кольцо является незамещенным и η=0. В других вариантах воплощения кольцо В является замещенным фенилом и η является целым числом, которое выбирается из 1-2.
В некоторых вариантах воплощения формулы I, где кольцо В является замещенным фенилом, каждая Г выбирается, независимо, из галогена,С1-6алифатической, С1-6галогеналифатической группы или -ОН-группы. В некоторых вариантах воплощения каждая Г выбирается, независимо, из атома галогена. В некоторых вариантах воплощения, когда Г выбирается, независимо, из атома галогена, каждая Г5 может выбираться, независимо, из фторо или хлоро или каждая Г является фторо. В других вариантах воплощения каждая Г выбирается, независимо, из С1-6алифатической или С1-6галогеналифатической группы. В некоторых вариантах воплощения каждая Г является метилом или этилом, трифторметилом или трифторэтилом. В других вариантах воплощения каждая Г представляет собой метил. В еще других вариантах воплощения формулы I, где кольцо В является замещенным фенилом, каждая Г выбирается, независимо, из ОН-группы.
В некоторых вышеприведенных вариантах воплощения, где кольцо В является замещенным фенилом, η равняется 1 или 2, каждая Г выбирается, независимо, из фторо, хлоро, метила. В других вариантах воплощения формулы I кольцо В является 6-членным гетероарильным кольцом. В некоторых вариантах воплощения η=0 и данное 6-членное гетероарильное кольцо является незамещенным. В других вариантах воплощения кольцо В является замещенным пиридиловым кольцом и η является целым числом, которое выбирается из 1-2. В других вариантах воплощения кольцо В является замещенным пиримидиниловым кольцом и η выбирается из 1-2. В некоторых вышеприведенных вариантах воплощения, где кольцо В является замещенным пиридином или пиримидином, η равно 1 или 2, каждая Г выбирается, независимо, из фторо, хлоро, метила.
В некоторых вариантах воплощения формулы I по меньшей мере одна Г находится в положении орто к точке присоединения метиленового линкера между кольцом В и пиразольным кольцом. В некоторых вариантах воплощения указанная орто Г выбирается, независимо, из атома галогена. В других вариантах воплощения указанная орто Г выбирается из фторо или хлоро. В дополнительных вариантах воплощения, указанная орто Г является фторо.
В некоторых вариантах воплощения формулы I X в кольце Ό является С-Н. В других вариантах воплощения X в кольце Ό является Ν.
В некоторых вариантах воплощения формулы I кольцо Ό является незамещенным и о равно 0. В других вариантах воплощения формулы I о является целым числом, которое выбирается из 1-3.
В тех вариантах воплощения формулы I, где кольцо Ό является замещенным, каждая Iе выбирается, независимо, из галогена, С1-6алифатической, С1-6галогеналифатической, С1-6гидроксиалифатической группы, -Ν(Κϋ)2, -\(И4)С(О)И , -\(И4)С(О)ОИ , -ЗО2КС, -8Ο2Ν(Κϋ)2, -Ν(Κά)8Ο2Κϋ, -ОК или, при необходимости, замещенного С3-8циклоалифатического кольца. В других вариантах воплощения каждая 1е выбирается, независимо, из атома галогена. В еще других вариантах воплощения каждая 1е выбирается из хлоро или фторо. В некоторых вариантах воплощения каждая 1е выбирается, независимо, из С1-6алифатического, С1-6галогеналифатического или С3-8циклоалифатического кольца. В других вариантах воплощения каждая 1е выбирается из метила, этила, пропила, трифторметила, циклобутила, циклопропила, трет-бутила или изопропила. В еще других вариантах воплощения каждая 1е является метилом, этилом или циклопропилом. В других вариантах воплощения формулы I каждая 1е выбирается, независимо, из -\(Н );.-\(НдС(О)Н . -\(И4)С(О)ОИ , -ЗО;Н . -ЗО;\(Н )2. -\(1ПЗО;Н или -ОН . В некоторых вариантах воплощения каждая К4 выбирается, независимо, из С1-4алкила или водорода и каждая К4) выбирается, независимо, из водорода или С1-4алкила. В других вариантах воплощения каждая К4 выбирается, независимо, из водорода или метила и каждая К1’ выбирается, независимо, из водорода, метила, этила, пропила или изопропила. В еще других вариантах воплощения каждая К4 и каждая К1’ выбираются, независимо, из водорода или метила. В некоторых из вышеприведенных вариантов воплощения, где кольцо Ό является замещенным, о равняется 1. В других вариантах воплощения о равняется 2. В других вариантах воплощения о равняется 3.
В некоторых вариантах воплощения формулы I, где кольцо Ό является замещенным, о является 1, 2 или 3, и каждая 1е выбирается, независимо, из метила, фторо, -Ν(Εϋ)2, -ЖК'|)С.’(О)К|'). -Н(К4)С(О)ОКс, -8О2Кс, -8О2И(Кс)2 или -Ы(К4)8О2Кс, где каждая К4 и выбирается, независимо, из водорода или метила.
В некоторых вариантах воплощения формулы I КС является -ΟΝ.
В других вариантах воплощения формулы I КС является С1-6алкилом. В некоторых вариантах воплощения КС выбирается из метила, этила, пропила, изопропила или бутила.
В еще других вариантах воплощения формулы I КС является кольцом С.
В некоторых вариантах воплощения формулы I КС является фенильным кольцом, моноциклическим 5- или 6-членным гетероарильным кольцом, 3-6-членным циклоалифатическим кольцом или 4-6членным гетероциклом; каждое из них замещено, при необходимости и независимо, 1-2 группами Г. В
- 18 026692 других вариантах воплощения формулы I кольцо С является фенильным кольцом, моноциклическим 5-6членным гетероарильным кольцом, 3-6-членным циклоалифатическим кольцом или 4-6-членным гетероциклом; каждое из которых замещено, при необходимости и независимо, 1-2 группами 1С.
В некоторых вариантах воплощения формулы I КС является 3-6-членным циклоалифатическим кольцом, замещенным, при необходимости и независимо, 1-2 группами 1С. В других вариантах воплощения кольцо С представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В других вариантах воплощения формулы I КС является кольцом С, которое является 4-членным циклоалифатическим кольцом, замещенным 1-2 группами 1С, 5-членным циклоалифатическим кольцом, замещенным 1-2 группами 1С, или 6-членным циклоалифатическим кольцом, замещенным 1-2 группами 1С, где каждая 1С выбирается, независимо, из галогена или С1-6алифатической группы.
В других вариантах воплощения формулы I КС является фенилом, замещенным, при необходимости и независимо, 1-2 группами 1С. В некоторых вариантах воплощения кольцо С является фенилом и является незамещенным. В других вариантах воплощения оно замещено 1-2 группами 1С, где каждая 1С выбирается, независимо, из галогена, С1-6алифатической, -ЫН2, -СЫ или -О(С1-6алифатической) группы. В других вариантах воплощения каждая Τ выбирается, независимо, из галогена, -ЫН2, -СЫ, С1-4алкила или -О(С1-4алкила). В еще других вариантах воплощения кольцо С является фенилом, замещенным 1-2 группами 1С, и каждая 1С выбирается из фторо, метила, -СЫ или -ОСН3.
В еще других вариантах воплощения формулы I КС является 5-6-членным гетероарильным кольцом, замещенным, при необходимости и независимо, 1-2 группами 1С. В некоторых вариантах воплощения указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо является незамещенным. В других вариантах воплощения оно замещено 1-2 группами 1С. В некоторых из этих вариантов воплощения данное 5-6-членное гетероарильное кольцо может выбираться из тиенила, тиазолила, оксадиазолила, оксазолила, изоксазолила, тетразолила, пирролила, триазолила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила или пиридазинила. В других вариантах воплощения гетероарильное кольцо С выбирается из оксазолила, изоксазолила, 1,3,4оксадиазолила, пиридинила, пиримидинила или пиразин-3-ила.
В некоторых вариантах воплощения формулы I кольцо С является 5-6-членным гетероарильным кольцом и замещено 1-2 группами 1С, где каждая 1С выбирается, независимо, из галогена, С1-6алифатической группы, -СЫ, -ЫН2 или -О(С1-6алифатической) группы. В других вариантах воплощения кольцо С является тиенилом или пиридинилом, замещенным 1-2 группами 1С, и каждая 1С выбирается, независимо, из галогена, С1-6алифатической группы, -ЫН2 или -О(С1-4алкила). В еще других вариантах воплощения кольцо С замещено 1-2 группами 1С, каждая 1С выбирается, независимо, из С1-6алифатической группы. В дополнительных вариантах воплощения указанная С1-6алифатическая группа выбирается из метила, этила, пропила или изопропила. В еще других вариантах воплощения кольцо С замещено 1-2 группами 1С, каждая 1С выбирается, независимо, из атома галогена, -ЫН2, метила или -ОСН3. В других вариантах воплощения кольцо С является 5-6-членным гетероарилом и замещено 1 или 2 группами 1С, где каждая 1С выбирается из фторо, хлоро, бромо, метила, -СЫ, -ЫН2 или -ОСН3.
В некоторых вариантах воплощения соединения данного изобретения представлены структурной формулой II
В некоторых вариантах воплощения формулы II X в кольце Ό является С-Н. В других вариантах воплощения X в кольце Ό является Ы.
В некоторых вариантах воплощения формулы II кольцо Ό является незамещенным и о равняется 0. В других вариантах воплощения формулы II о является целым числом от 1 до 3.
В тех вариантах воплощения формулы II, где кольцо Ό замещено, каждая Iе выбирается, независимо, из -Ы(КС)2 или -Ы(Кб)С(О)ОКс В некоторых вариантах воплощения каждая Кб выбирается, независимо, из С!-4алкила или водорода и каждая выбирается, независимо, из водорода или С!-4алкила. В других вариантах воплощения каждая Кб выбирается, независимо, из водорода или метила и каждая выбирается, независимо, из водорода, метила, этила, пропила или изопропила. В еще других вариантах воплощения каждая Кб и каждая выбирается, независимо, из водорода или метила. В некоторых из вышеприведенных вариантов воплощения, где кольцо Ό является замещенным, о равняется 1. В других вариантах воплощения о равняется 2. В других вариантах воплощения о равняется 3.
В некоторых вариантах воплощения формулы II КС является -СЫ.
В других вариантах воплощения формулы II КС является С1-6алкилом. В некоторых вариантах воплощения КС выбирается из метила, этила, пропила, изопропила или бутила. В еще других вариантах
- 19 026692 воплощения формулы II КС является кольцом С.
В некоторых вариантах воплощения формулы II, где КС является фенильным кольцом, моноциклическим 5- или 6-членным гетероарильным кольцом, 3-6-членным циклоалифатическим кольцом или 4-6членным гетероциклом; каждое из них, при необходимости и независимо, замещено 1-2 группами 1°. В других вариантах воплощения формулы II кольцо С является фенильным кольцом, моноциклическим 5-6-членным гетероарильным кольцом, 3-6-членным циклоалифатическим кольцом или 4-6-членным гетероциклом; каждое из них замещено, при необходимости и независимо, 1-2 группами С.
В некоторых вариантах воплощения формулы II КС является 3-6-членным циклоалифатическим кольцом, замещенным, при необходимости и независимо, 1-2 группами С. В других вариантах воплощения кольцо С является циклопропаном, циклобутилом, циклопентилом или циклогексилом. В других вариантах воплощения формулы II КС является кольцом С, которое является 4-членным циклоалифатическим кольцом, замещенным 1-2 группами 1С, 5-членным циклоалифатическим кольцом, замещенным 1-2 группами С или 6-членным циклоалифатическим кольцом, замещенным 1-2 группами 1С, где каждая 4' выбирается, независимо, из галогена или С1-6алифатической группы.
В других вариантах воплощения формулы II КС является фенилом, замещенным, при необходимости и независимо, 1-2 группами 1С. В некоторых вариантах воплощения кольцо С является фенилом и оно является незамещенным. В других вариантах воплощения оно замещено 1-2 группами 1С, где каждая 1С выбирается, независимо, из галогена, С1-6алифатической группы, -ΝΗ2, ΌΝ или -0(С1-6алифатической). В других вариантах воплощения каждая 1 выбирается, независимо, из галогена, -ΝΗ2, ΌΝ, С1-4алкила или -0(С1-4алкила). В еще других вариантах воплощения кольцо С является фенилом, замещенным 1-2 группами 1С и каждая С выбирается из фторо, метила, ^Ν или -0СН3.
В еще других вариантах воплощения формулы II КС является 5-6-членным гетероарильным кольцом и замещено, при необходимости и независимо, 1-2 группами С В некоторых вариантах воплощения указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо является незамещенным. В других вариантах воплощения оно замещено 1-2 группами С В некоторых из этих вариантов воплощения данное 5-6-членное гетероарильное кольцо может выбираться из тиенила, тиазолила, оксадиазолила, оксазолила, изооксазолила, тетразолила, пирролила, триазолила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила или пиридазинила. В других вариантах воплощения гетероарильное кольцо С выбирается из оксазолила, изоксазолила, 1,3,4-оксадиазолила, пиридинила, пиримидинила или пиразин-3-ила.
В некоторых вариантах воплощения формулы II кольцо С является 5-6-членным гетероарильным кольцом и замещено 1-2 группами 1С, где каждая С выбирается, независимо, из галогена, С1-6алифатической группы, ΌΝ, -ΝΗ2 или -0(С1-6алифатической). В других вариантах воплощения кольцо С является тиенилом или пиридинилом, замещенным 1-2 группами 1С, и каждая С выбирается, независимо, из галогена, С1-6алифатической группы, -ΝΗ2 или -0(С1-4алкила). В еще других вариантах воплощения кольцо С замещено 1-2 группами 1С и каждая С выбирается, независимо, из С1-6алифатической группы. В дополнительных вариантах воплощения указанная С1-6алифатическая группа выбирается из метила, этила, пропила или изопропила. В еще других вариантах воплощения кольцо С замещено 1-2 группами 1С и каждая С выбирается, независимо, из атома галогена, -ΝΗ2, метила или ЮСЩ. В других вариантах воплощения кольцо С является 5-6-членным гетероарилом, и он замещен 1 или 2 группами 1С, где каждая 1С выбирается из фторо, хлоро, бромо, метила, ΌΝ, -ΝΗ2 или -0СЩ.
В некоторых вариантах воплощения соединения данного изобретения представлены структурными формулой III или формулой IV:
В некоторых вариантах воплощения формулы III и формулы IV о равняется 0 и С не присутствует. В других вариантах воплощения формулы III и формулы IV о является целым числом от 1 до 3.
В тех вариантах воплощения формулы III и формулы IV, где кольцо Ό замещено, каждая 1и выбирается, независимо, из -^Кс)2 или -ЖК'|)С(0)0К1'). В некоторых вариантах воплощения каждая К' выбирается, независимо, из С1-4алкила или водорода и каждая К выбирается, независимо, из водорода или С1-4алкила. В других вариантах воплощения каждая К' выбирается, независимо, из водорода или метила и каждая Кс выбирается, независимо, из водорода, метила, этила, пропила или изопропила. В еще других вариантах воплощения каждая К' и каждая Кс выбираются, независимо, из водорода или метила. В некоторых из вышеприведенных вариантов воплощения, где кольцо Ό является замещенным, о равняется 1. В других вариантах воплощения о равняется 2 или 3.
В некоторых вариантах воплощения формулы III и формулы IV КС является ΌΝ.
- 20 026692
В других вариантах воплощения формулы III и формулы IV Кс является с1-6алкилом. В некоторых вариантах воплощения Кс выбирается из метила, этила, пропила, изопропила или бутила. В еще других вариантах воплощения формулы III и формулы IV Кс является кольцом С.
В некоторых вариантах воплощения формулы III и формулы IV, где Кс является фенильным кольцом, моноциклическим 5- или 6-членным гетероарильным кольцом, 3-6-членным циклоалифатическим кольцом или 4-6-членным гетероциклом; каждое из них, при необходимости и независимо, замещено 1-2 группами 1с. В других вариантах воплощения формулы II кольцо с является фенильным кольцом, моноциклическим 5-6-членным гетероарильным кольцом, 3-6-членным циклоалифатическим кольцом или
4- 6-членным гетероциклом; каждое из них замещенное, при необходимости и независимо, 1-2 группами 1с
В некоторых вариантах воплощения формулы III и формулы IV Кс является 3-6-членным циклоалифатическим кольцом, замещенным, при необходимости и независимо, 1-2 группами 1с. В других вариантах воплощения кольцо с является циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом или циклогексилом. В других вариантах воплощения формулы III и формулы IV Кс является кольцом С, которое является 4-членным циклоалифатическим кольцом, замещенным 1-2 группами 1с, 5-членным циклоалифатическим кольцом, замещенным 1-2 группами 1с, или 6-членным циклоалифатическим кольцом, замещенным 1-2 группами 1с, где каждая 1с выбирается, независимо, из галогена или с1-6алифатической группы.
В других вариантах воплощения формулы III и формулы IV Кс является фенилом, замещенным, при необходимости и независимо, 1-2 группами 1с. В некоторых вариантах воплощения кольцо с является фенилом и является незамещенным. В других вариантах воплощения оно замещено 1-2 группами 1с, где каждая 1с выбирается, независимо, из галогена, с1-6алифатической группы, -ΝΗ2, -сы или -О(с1-6алифатической). В других вариантах воплощения каждая 1с выбирается, независимо, из галогена, -ΝΗ2, -сы, с1-4алкила или -О(с1-4алкила). В еще других вариантах воплощения кольцо с является фенилом, замещенным 1-2 группами 1с, и каждая 1с выбирается из фторо, метила, -сы или -ОсН3.
В еще других вариантах воплощения формулы III и формулы IV Кс является 5-6-членным гетероарильным кольцом, замещенным, при необходимости и независимо, 1-2 группами 1с. В некоторых вариантах воплощения указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо является незамещенным. В других вариантах воплощения оно замещено 1-2 группами 1. В некоторых из этих вариантов воплощения данное
5- 6-членное гетероарильное кольцо может выбираться из тиенила, тиазолила, оксадиазолила. оксазолила, изооксазолила, тетразолила, пирролила, триазолила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила или пиридазинила. В других вариантах воплощения данное гетероарильное кольцо с выбирается из оксазолила, изоксазолила, 1,3,4-оксадиазолила, пиридинила, пиримидинила или пиразин-3-ила.
В других вариантах воплощения формулы IV Кс является оксазолилом или изоксазолилом, замещенным, при необходимости 1-2 группами 1с. В этих вариантах воплощения Iе может быть -\(ΗΆ(Ο)ΟΗ или -Ν(Κϋ)2,
В некоторых вариантах воплощения формулы III и формулы IV кольцо с является 5-6-членным гетероарильным кольцом, замещенным 1-2 группами 1с, где каждая 1с выбирается, независимо, из галогена, с!-6алифатической группы, -сы, -ΝΗ2 или -О(с1-6алифатической). В других вариантах воплощения кольцо с является тиенилом или пиридинилом, замещенным 1-2 группами 1с, и каждая 1с выбирается, независмо, из галогена, С1-6алифатической группы, -ΝΗ2 или -О(С!-4алкила). В еще других вариантах воплощения кольцо с замещено 1-2 группами 1с и каждая 1с выбирается, независимо, из с1-6алифатической группы. В дополнительных вариантах воплощения указанная с1-6алифатическая группа выбирается из метила, этила, пропила или изопропила. В еще других вариантах воплощения кольцо с замещено 1-2 группами 1с и каждая 1с выбирается, независимо, из атома галогена, -ΝΗ2, метила или -ОсН3. В других вариантах воплощения кольцо с является 5-6-членным гетероарилом и замещено 1 или 2 группами 1с, где каждая 1с выбирается из фторо, хлоро, бромо, метила, ^Ν, -ΝΗ2 или -ОсН3.
В некоторых вариантах воплощения формулы III и формулы IV 1е является -ЖК.'|)с(О)ОК.1') или -Ν(Κϋ)2 или две 1е группы, присоединенные к двум вицинальным кольцевым Ό атомам, взятые вместе с указанными двумя вицинальными кольцевыми Ό атомами, образуют 5-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, которые выбираются, независимо, из Ν, О или 8, с образованием слитого кольца Ό, где указанный 5-членный гетероцикл замещен, при необходимости и независимо, 0-3 группами галогена, -ОН, -ΝΗ2, -ИН^^алкила), -^С^алкилаЦ ^Ν, С!-4алкила, с1-4галоалкила, -О(с4-4алкила), -О(С1-4галоалкила) или оксо.
- 21 026692
В некоторых вариантах воплощения соединения данного изобретения представлены одной из структурных формул УА-УР:
где данный символ буквы С, очерченный кружком, представляет кольцо С;
К10 является С1-4алкильной группой и кольцо С является фенилом, пиридином, тиофуранилом, фуранилом, тиазолилом, 4-6-членным циклоалифатическим кольцом или 4-6-членным гетероциклическим кольцом.
В некоторых вариантах воплощения формул УА-УР каждая Iе выбирается, независимо, из галогена, С!-6алифатической группы, -Ν(Εϋ)2, -Ы(КБ)С(О)Кс, -Ы(КБ)С(О)ОКс, -§О2КС, -§Θ2Ν(Κϋ)2, -Ν(Κά)δΘ2Κϋ,-ΘΚϋ или замещенного, при необходимости, С3-8циклоалифатического кольца. В других вариантах воплощения каждая 1е выбирается, независимо, из атома галогена. В еще других вариантах воплощения каждая 1е выбирается из хлоро или фторо. В некоторых вариантах воплощения каждая 1е выбирается, независимо, из С!-6алифатического или С3-8циклоалифатического кольца. В других вариантах воплощения каждая 1е выбирается из метила, этила, пропила, циклобутила, циклопропила или изопропила. В еще других вариантах воплощения каждая 1е является метилом, этилом или циклопропилом. В других вариантах воплощения формул УА-УР каждая 1е выбирается, независимо из -Ν(Κϋ)2, -\(К'')С(О)К , -\(К'')С(О)ОК , -5О;Н . -5О;\(Н ), -\(1Ъ)5О;К или -ОК . В некоторых вариантах воплощения каждая К'1 выбирается, независимо, из С1-4алкила или водорода и каждая выбирается, независимо, из водорода или С1-4алкила. В других вариантах воплощения каждая К' выбирается, независимо, из водорода или метила и каждая выбирается, независимо, из водорода, метила, этила, пропила или изопропила. В еще других вариантах воплощения каждая К'1 и каждая выбираются, независимо, из водорода или метила. В некоторых из вышеприведенных вариантов воплощения, где кольцо Ό является замещенным, о равняется 1. В других вариантах воплощения о равняется 2. В других вариантах воплощения о равняется 3.
В некоторых вариантах воплощения формул УА-УР о равняется 1, 2 или 3 и каждая 1е выбирается, независимо, из метила, фторо, -Ν(Κϋ)2, -Ы(КБ)С(О)Кс, -Ы(КБ)С(О)ОКс, -§О2КС, -§О2И(КС)2 или -Н(К'|)8О2К|'). где каждая К'1 и каждая К выбираются, независимо, из водорода или метила.
Для соединений формул УС и УР кольцо С является фенильным кольцом, моноциклическим 5- или 6-членным гетероарильным кольцом, 3-6-членным циклоалифатическим кольцом или 4-6-членным гетероциклом; каждое из них замещено, при необходимости и независимо, 1-2 группами 1С. В некоторых вариантах воплощения формул УС и УР кольцо С является фенильным кольцом, моноциклическим 5-6членным гетероарильным кольцом, 3-6-членным циклоалифатическим кольцом или 4-6-членным гетероциклом; каждое из них, при необходимости и независимо, замещено 1-2 группами 1С.
В некоторых вариантах воплощения формулы УС и формулы УР КС является 3-6-членным циклоалифатическим кольцом, замещенным, при необходимости и независимо, 1-2 группами У. В других вариантах воплощения кольцо С представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В других вариантах воплощения формулы УС и формулы УР кольцо С является 4-членным циклоалифатическим кольцом, замещенным 1-2 группами У, 5-членным циклоалифатическим кольцом, замещенным 1-2 группами У, или 6-членным циклоалифатическим кольцом, замещенным 1-2 группами У, где каждая У выбирается, независимо, из галогена или С1-6алифатической группы.
В других вариантах воплощения формулы УС и формулы УР кольцо С является фенилом, замещенным, при необходимости и независимо, 1-2 группами У. В некоторых вариантах воплощения кольцо С является фенилом и является незамещенным. В других вариантах воплощения оно замещено 1-2 груп- 22 026692 пами Iе, где каждая Iе выбирается, независимо, из галогена, С1-6алифатической группы, -ΝΗ2, -СЫ или -О(С1-6алифатической). В других вариантах воплощения каждая Iе выбирается, независимо, из галогена, -ΝΗ2, -СЫ, С!-4алкила или -О(С1-4алкила). В еще других вариантах воплощения кольцо С является фенилом, замещенным 1-2 группами 1С и каждая 1С выбирается из фторо, метила, -СЫ или -ОСН3.
В еще других вариантах воплощения формулы УС и формулы УР кольцо С является 5-6-членным гетероарильным кольцом и, при необходимости и независимо, замещено 1-2 группами 1С. В некоторых вариантах воплощения указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо является незамещенным. В других вариантах воплощения оно замещено 1 или 2 группами 1С. В некоторых из этих вариантов воплощения данное 5-6-членное гетероарильное кольцо может выбираться из тиенила, тиазолила, оксадиазолила, оксазолила, изооксазолила, тетразолила, пирролила, триазолила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила или пиридазинила. В других вариантах воплощения данное гетероарильное кольцо С выбирается из оксазолила, изоксазолила, 1,3,4-оксадиазолила, пиридинила, пиримидинила или пиразин-3-ила.
В некоторых: вариантах воплощения формулы УС и формулы УР кольцо С является 5-6-членным гетероарильным кольцом и замещено 1-2 группами 1С, где каждая 1С выбирается, независимо, из галогена, С!-6алифатической группы, -СЫ, -ΝΗ2 или -О(С!-6алифатической). В других вариантах воплощения кольцо С является тиенилом или пиридинилом, замещенным 1-2 группами 1С, и каждая 1С выбирается, независимо, из галогена, С!-6алифатической группы -ЫЩ или -О(С1-4алкила). В еще других вариантах воплощения кольцо С замещено 1-2 группами Ф' и каждая 1С выбирается, независимо, из С1-6алифатической группы. В дополнительных вариантах воплощения указанная С1-6алифатическая группа выбирается из метила, этила, пропила или изопропила. В еще других вариантах воплощения кольцо С замещено 1 или 2 группами 1С и каждая 1С выбирается, независимо, из атома галогена, -ЫЩ, метила или -ОСЩ. В других вариантах воплощения кольцо С является 5-6-членным гетероарилом и замещено 1 или 2 группами где каждая 1С выбирается из фторо, хлоро, бромо, метила, -СЫ, -ЫИ2 или -ОСЩ.
Соединения данного изобретения определены здесь по их химическим структурам и/или химическим названиям, где на соединение ссылаются и по химической структуре, и по химическому названию, и данные химическая структура и химическое название противоречат друг другу, определяющим в идентичности соединения является химическая структура.
В некоторых вариантах воплощения соединения формулы I выбираются из тех, что перечислены в табл. 1Ά-1Ό.
Таблица 1Ά
с? [-1 О /о „Хм V 1-2
’рэ -Л
8 О
1-4
1-3
η М-
ь
1-5 1-6
- 23 026692
- 24 026692
- 25 026692
- 26 026692
- 27 026692
- 28 026692
- 29 026692
К _ о ДЭ
ЧА-ν.
0 ΝΟ
1-80
1-81
ογΑ> а А/ ЧА-ν т>
Ν \\ \^Λ-νη2 N \\ ^/-ΝΙ^
1-82 Η2Ν
н ОСНз 1-83
агА> 3~ν 0 ДЭ
шА~ЫН2 Ъ
нзс ОСНз
1-84 1-85
€1 ДЭ Ν Г/ <Г9 а-0 |ЛЛ
Ц-м
3-м
1-86 Ν ή γ,Ζ'ΝΗ;
1-87
π <0 40<^ν τ> η ДЗ
4>4^-Ν
Зл τ>
\_/-~ΝΗ2 3τ
Η>Ν Ν--/ Н)С ОСНз \==ϊ/'ΝΗ2 ηΌ-/ н ОСНз
1-88
1-89
- 30 026692
л Дэ Ту „У-Ν V 1-90 К Уэ τ> Ό 1-91
<?1 Ν лЪ Τ> η Н*4-Ч [Κν
<>νη2 1Г ίί
1-92 Υ^Λ'ΝΗζ Η?ΝΙ /0
г ,Ν~γ
Η ОСНз
1-93
<1 Τ> •ч-Ν Ι> €1
1у
Λ )^Λ~ΝΗ2 Ту
Η=Ν \-ь/ ΝΗ1 ΗΝ 1, Г
1-94
1-95
Γ! Ττ /О Γ Ν Π Λ)
4 /-Ν Ч.А. -Ν Ту
^з-У-ΝΗί ..«Ν \=Э^МН2
ΗΝ ώ Ум ο
1-96 1-97
<π /ο
4.-Ν л γΟ
су Ο\^Ν
„ Χν Ту
Ту
1-98 ν>—ΝΗ2 Η2Ν ΗΝ-^°
ОМе
1-99
- 31 026692
- 32 026692
- 33 026692
- 34 026692
- 35 026692
- 36 ТаблицаΙΒ
- 37 026692
- 38 026692
- 39 026692
- 40 026692
- 41 026692
- 42 026692
1-193
1-192
1-195
- 43 026692
- 44 026692
- 45 026692
- 46 026692
- 47 026692
- 48 026692
- 49 026692
- 50 026692
- 51 026692
- 52 026692
Таблица1С
- 53 026692
Таблица ΙΌ
- 54 026692
- 55 026692
- 56 026692
Соединения формулы I могут быть получены согласно схемам и примерам, показанным и описанным ниже. Если специально не оговорено иное, исходные материалы и различные промежуточные соединения могут быть получены из промышленных источников, получены из имеющихся на рынке соединений или приготовлены с использованием хорошо известных синтетических способов. Другим аспектом настоящего изобретения является процесс получения соединений формулы I, как здесь описано.
Общие синтетические процедуры для соединений этого изобретения описаны ниже. Синтетические схемы представлены как примеры и не ограничивают каким-либо образом объем данного изобретения.
- 57 026692
Стадия 1. Получение дион энолата.
К охлажденному раствору кетона А в ТГФ добавляли ЫНМЭЗ (например, 1,05-1,1 экв., 1,0 М в толуоле). Данную реакционную смесь выдерживали для нагревания до комнатной температуры, затем добавляли эфир В (1,0 экв.). При этом реакционную смесь охлаждали и перемешивали при данной температуре до завершения реакции (что контролировалось, например, с использованием либо тонкослойной жидкостной хроматографии (ТЬС) либо жидкостнохроматографического/масс-спектрометрического анализа (ЬС/М§)). По завершении реакции (время реакции обычно составляло 1-3 ч), полученный дион энолат С осаждали с использованием избытка диэтилового эфира и затем фильтровали и высушивали. Это твердое вещество может использоваться на стадии 2, т.е. стадии циклизации, без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 2. Получение пиразола.
Дион энолат С разбавляли метанолом и последовательно загружали АсОН (например, 1-3 экв.) и гидразином гидратом (например, 1,0 экв.). Данную реакционную смесь нагревали и перемешивали до предполагаемого завершения циклизации (с контролем, например, с помощью ЬС/М8 анализа). По завершении реакции (время реакции составляло обычно менее 10 мин), реакционную смесь концентрировали, и результирующий пиразол Ό мог использоваться на стадии 3, т.е. стадии алкилирования, без какой-либо дополнительной очистки. В некоторых случаях, при охлаждении, пиразол Ό выкрашивался из раствора, и его собирали путем фильтрации и высушивали. В некоторых случаях пиразол очищали с помощью §Ю2 хроматографии с использованием соответствующего градиента ЕЮАс в гексанах.
Стадия 3. Алкилирование.
Пиразол Ό растворяли в ЭМЕ и последовательно загружали калий трет-бутоксидом (или альтернативным основанием) и соответственно замещенным бензилбромидом (например, 1-3 экв.). Реакционную смесь нагревали до кипения (или выше, при использовании герметичных ампул как реакционных сосудов) и мониторинг проводили с помощью ЬС/М§ анализа. По завершении реакции реакционный раствор охлаждали и твердые вещества отфильтровывали. Затем фильтрат концентрировали и результирующее неочищенное масло очищали с использованием хроматографии на §Ю2 с соответствующим градиентом растворителя (например, этилацетат/гексаны или ДХМ/метанол) с получением соединения Е. Алкилирование давало два региоизомера, которые легко разделялись с помощью стандартного хроматографического способа.
Этиловый эфир Р (он такой же, как Е, если получен в соответствии с общей процедурой А) смешивали с избытком раствора аммиака в метаноле (например, 7,0н. в метаноле) и как катализатор добавляли Ναί','Ν (например, 0,25 мол.%). Затем реакционную смесь нагревали и перемешивали до завершения реакции (контроль основан, например, на анализах с помощью ЬС/М§ или ТЬС). По завершении реакции реакционную смесь концентрировали и результирующий материал разбавляли ДХМ и отфильтровывали. Фильтрат концентрировали с получением амида О, обычно в виде белой пены.
Стадия 2. Получение нитрила.
Амид О растворяли в пиридине (например, 0,25 М) и охлаждали (например, до 0°С). Затем добавляли трифтороуксусный ангидрид. По завершении реакции (например, контроль осуществлялся с помощью ЬС/М§ или ТЬС) реакционную смесь разбавляли ДХМ и промывали водой. Водную часть подвергали обратной экстракции ДХМ и органические части объединяли, высушивали (например, с Να28Ο4), фильт- 58 026692 ровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенное масло очищали с использованием хроматографии, такой как 8Ю2, и соответствующего градиента растворителя (например, этилацетат/гексаны или ДХМ/метанол) с получением нитрила Н, обычно в виде белой пены.
Стадия 3. Получение карбоксимидамида.
Нитрил Н добавляли к раствору метоксида натрия в метаноле (например, 95 вес.% в метаноле) и реакционную смесь нагревали (например, при 35°С) и перемешивали, например, в течение 3-24 ч. Затем добавляли уксусную кислоту и хлорид аммония и данную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником, например, в течение 12-16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и оставшийся твердый материал разбавляли ЕЮАс и подщелачивали, например, путем добавления насыщенного раствора карбоната натрия. Гетерогенную реакционную смесь разделяли на два слоя. Водную часть затем экстрагировали ДХМ и органические части комбинировали, осушивали (например, Να280.4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный карбоксимидамид I использовали на стадии 4, т.е. в реакции циклизации, для генерации целевого пиримидина.
Стадия 4. Получение пиримидина.
Карбоксимидамид I растворяли в подходящем растворителе (например, ксилол, толуол или пиридин) и добавляли винил нитрил К. Данную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником до >90% завершения реакции, как определялось, например, с помощью ЬС/М8 анализа. Затем реакционную смесь концентрировали, добавляли ДХМ и смесь экстрагировали водой. Водную часть затем экстрагировали ДХМ и органические части объединяли, осушивали (например, №-12802), фильтровали и концентрировали. Неочищенное масло очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением пиримидина Е в виде твердого или жидкого вещества, как указано ниже.
Карбоксимидамид XI растворяли в ДМФ (или этаноле) и добавляли №ЮМс (1-2 экв.). Добавляли 2-(фенилдиазенил)малононитрил (1,1 экв.) и реакционный сосуд затем кэппировали и нагревали при 110°С до достижения >90% завершенности, что контролировалось с помощью ЬС/М8 анализа. Затем реакционную смесь разбавляли ДХМ и экстрагировали ИН4С1 (конц., водн.). Затем водную часть экстрагировали еще два раза ДХМ. Затем органические части комбинировали, осушивали (№-128 04), фильтровали и концентрировали. Неочищенное твердое вещество очищали либо путем осаждения, либо посредством хроматографии с нормальной фазой с использованием соответствующего метанол/ДХМ градиента с получением необходимого пиримидина Х2.
Стадия 2. Гидразинолиз.
К раствору пиримидина Х2 в ЕЮН добавляли гидразин гидрат (>50 экв.). Затем реакционную смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение 14-48 ч или до завершения реакции, контролируемой с помощью ЬС/М8 анализа. Затем реакционную смесь прямо концентрировали и неочищенный материал очищали либо путем осаждения с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой, либо посредством хроматографмии с нормальной фа- 59 026692 зой с использованием соответствующего метанол/ДХМ градиента с получением необходимого пиримидина Х3.
Стадия 3. Ацилирование.
Триаминопиримидин Х3 растворяли в пиридине и охлаждали до 0°С и в это время добавляли ацилирующий реагент (ацилхлорид, хлороформиат и т.д., 1,0 экв.). Данную реакционную смесь перемешивали при 0°С до завершения реакции, контролируемой с помощью ЬС/М8 анализа (обычно <2 ч Ш1и). Неочищенную реакционную смесь затем разбавляли ДХМ и промывали водой (2х). Затем органическую часть осушивали, фильтровали и концентрировали. Затем неочищенный материал очищали либо путем осаждения с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой либо посредством хроматографии с нормальной фазой с использованием соответствующего метанол/ДХМ градиента с получением необходимого пиримидина Х4.
Стадия 4. Алкилирование.
Пиримидин Х4 растворяли в растворителе (наиболее обычно ДМФ) и охлаждали до 0°С. Добавляли основание (обычно гидрид натрия) (1,2 экв.), затем электрофил (внутримолекулярные варианты не требуют экзогенных электрофилов) и результирующую реакцию тщательно мониторили с помощью ЬС/М8 анализа. По завершении данную реакцию гасили водой и экстрагировали ДХМ (3х). Органические части затем объединяли, осушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенное масло очищали либо путем осаждения, с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой, либо посредством хроматографии с нормальной фазой и метанол/ДХМ градиентом с получением необходимого пиримидина Х5.
Карбоксимидамид Х1 (полученный согласно общей процедуре В) растворяли в ДМФ (или этаноле) и добавляли №)ОМс (1-2 экв.). Добавляли 2-(фенилдиазенил)малононитрил (1,1 экв.) и данный реакционный сосуд затем кэппировали и нагревали при 110°С до >90% завершенности с контролем посредством ЬС/М8 анализа. Затем реакционную смесь разбавляли ДХМ и экстрагировали ΝΗ4Ο (конц., водн.). Водную часть затем экстрагировали еще два раза ДХМ. Затем органические части комбинировали, осушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенное твердое вещество очищали либо путем осаждения, либо с помощью хроматографии с нормальной фазой с использованием подходящего метанол/ДХМ градиента с получением необходимого пиримидина Х2.
Стадия 2. Гидразинолиз.
К раствору пиримидина Х2 в ЕЮН добавляли гидразин гидрат (>50 экв.). Затем реакционную смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение 14-48 ч или до завершения реакции с контролем посредством ЬС/М8 анализа. Затем реакционную смесь прямо концентрировали и неочищенный материал очищали или путем осаждения с помощью препаративной жидкостной хроматографии с обращенной фазой, или посредством хроматографии с нормальной фазой с использованием соответст- 60 026692 вующего метанол/ДХМ градиента с получением необходимого пиримидина Х3.
Альтернативная процедура для стадии 2.
К раствору пиримидина Х2 в ДМФ добавляли гидроксид натрия (3 экв. в виде 2,0н. раствора) и дитионит натрия (5 экв.). Реакционный сосуд (типично, сцинтилляционная ампула) затем переносили на устройство с горячей пластиной при 150°С до завершения реакции с контролем посредством ЬС/Μδ анализа. Затем реакционную смесь разбавляли ДХМ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и результирующий неочищенный материал очищали посредством флэш-хроматографии (δίΟ2) с использованием 040% ДХМ/МеОН градиента с получением необходимого соединения Х3.
Стадия 3. Ацилирование.
Триаминопиримидин Х3 растворяли в пиридине и охлаждали до 0°С и в это время добавляли ацилирующий реагент (ацилхлорид, хлороформиат и т.д., 1,0 экв.). Данную реакционную смесь перемешивали при 0°С до завершения реакции с контролем посредством ЬС/Μδ анализа (типично, <2 ч т1п). Затем неочищенную реакционную смесь разбавляли ДХМ и промывали водой (2х). Органическую часть затем осушивали, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал затем очищали или путем осаждения, посредством препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой, или посредством хроматографии с нормальной фазой с использованием соответствующего метанол/ДХМ градиента с получением необходимого пиримидина Х4.
Стадия 4. Алкилирование.
Пиримидин Х4 растворяли в растворителе (чаще всего ДМФ) и охлаждали до 0°С. Добавляли основание (обычно гидрид натрия) (1,2 экв.), затем электрофил (внутримолекулярные варианты не требуют экзогенных электрофилов) и результирующую реакцию тщательно контролировали посредством ЬС/Μδ анализа. По завершении реакцию гасили водой и экстрагировали ДХМ (3 раза). Органические части затем объединяли, осушивали (№2δΟ4), фильтровали и концентрировали. Неочищенное масло очищали или путем осаждения посредством препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой, или с помощью хроматографии с нормальной фазой с использованием метанол/ДХМ градиента с получением необходимого пиримидина Х5.
V. Общая процедура Ό.
К раствору пиразола М в Ν,Ν-диметилформамиде добавляли Ν-бромосукцинимид (ΝΒδ), Ν-хлоросукцинимид (ΝΟδ) или Ν-йодосукцинимид (N18) (1,5 экв.). Данный раствор перемешивали при 23°С (для ΝΒδ и NСδ) или 100°С (для ΝΙδ) в течение 3-17 ч до завершения реакции с использованием контроля посредством ЬС/Μδ анализа. После разбавления насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (дважды). Органику объединяли, промывали водой (дважды), рассолом, осушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный остаток очищали посредством силикагелевой колоночной хроматографии (этилацетат/гексаны) с получением необходимого продукта Ν.
V. Общая процедура Е.
Суспензию 5-бромо-2-(1-(2-фторобензил)-5-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил)пиридина, йодид меди(1) (3,0 экв.) и метансульфинат натрия (3,0 экв.) в ДМСО подогревали до 130°С и перемешивали при этой температуре до завершения реакции (с контролем посредством ЬС/Μδ анализа). По завершении реакции (время реакции обычно составляло 3-6 ч) данный реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли насыщенные растворы ΝΗ4Ο и NаНСОз (соотношение 2:1). Результирующую смесь перемешивали в течение 1 ч и затем экстрагировали ЫОАс. Органические фазы осушивали над Να2δΟ4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с использованием δίΟ2 хроматографии и соответствующего градиента (этилацетат/гексаны) с получением 2-(1-(2-фторобензил)5-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил)-5-(метилсульфонил)пиридина в виде белого твердого вещества (61% выход).
- 61 026692
VI. Общая процедура Р.
Стадия 1. Получение первичного амида.
Эфир Ό1 загружали избытком аммиака в метаноле (7,0н., обычно больше 10 экв.) и NаСN (0,10-0,25 мол.%). Затем реакционную смесь (либо в закрытой ампуле, либо в реакторе Парра, в зависимости от количества) переносили в нагревательный блок или на масляную баню при 110-125°С и перемешивали до завершения данной реакции. В это время реакционную смесь прямо концентрировали и результирующий материал разбавляли ДХМ и фильтровали. Фильтрат вновь концентрировали с получением амида Ό2, который обычно переносили на стадию получения нитрила без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 2. Получение нитрила.
К охлажденному (0°С) раствору амида Ό2 в пиридине (0,25 М) добавляли трифтороуксусный ангидирид (2 экв., пары). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение ~2 ч (или до завершения реакции), после этого разбавляли ДХМ и экстрагировали хлоридом аммония (насыщ. водн.). Водную часть затем подвергали обратной экстракции дополнительным количеством ДХМ. Органические части затем объединяли, осушивали (например, №28О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенное масло затем очищали с использованием хроматографии (8Ю2) и соответствующего градиента (например, этилацетат/гексаны или ДХМ/метанол) с получением нитрила Ό3.
Стадия 3. Получение карбоксимидамида.
Нитрил Ό3 (1 экв.) добавляли к раствору метоксида натрия в метаноле (3 экв.). Данную реакционную смесь нагревали (обычно ~65°С) и перемешивали в течение 2-4 ч. В это время добавляли уксусную кислоту (1 экв.) и хлорид аммония (5 экв.) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником до завершения реакции. По завершении реакции реакционную смесь концентрировали, подщелачивали карбонатом натрия (насыщ. водн.) и экстрагировали ЕЮАс (3х). Органические части затем объединяли, осушивали (например, №28О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный карбоксимидамид Ό4 переносили на стадию циклизации без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение пиримидина.
Карбоксимидамид Ό4 растворяли в соответствующем растворителе (например, ксилол, толуол или пиридин) и добавляли подходящее количество винил нитрила (в некоторых случаях, добавляли 1 экв. ΌΒυ для облегчения циклизации). Данную реакционную смесь нагревали при повышенной температуре (обычно 110°С, но в зависимости от растворителя) до завершения превращения. По завершении требуемое соединение выделяли множеством способов: (1) концентрированием, затем осаждением из диэтилового эфира; (2) разбавлением ДХМ, промывкой водой, затем очисткой концентрированной органической части посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой или 8Ю2 хроматографии или (3) отфильтровыванием выпавшего в осадок необходимого соединения прямо из реакционной смеси.
- 62 026692
VII. Общая процедура О.
р
Х1
РОСЬ [ДМФ (кат.) ТГолуол, 90 °С
νη2
ΝΗ31 в ЛеОН
110°С
Раствор необходимого
-(2-фторобензил)-5-(изоксазол-3 -ил)-1Н-пиразол-3 -карбоксимидамида (1 экв.) и соответствующего β-кетоэфира (1 экв.) в толуоле нагревали до110°С до полного поглощения исходного материала. Выпаривание растворителя в вакууме с последующей очисткой посредством силикагелевой хроматографии с использованием подходящих растворителей дало необходимый пиримидин XX. К раствору X! в толуоле добавляли фофорил хлорид (2,4 экв.) с последующим добавлением каталитического количества Ν,Ν-диметилформамида. Данный раствор нагревали до 90°С до тех пор, пока не наблюдалось полное поглощение исходного материала. Результирующую суспендию распределяли между водой и этилацетатом. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органику объединяли, осушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного остатка. Очистка посредством силикагелевой хроматографии с использованием подходящей системы растворителей дала промежуточний арилхлорид Х2. Превращение в необходимый аминопиримидин Х3 достигалось путем обработки хлорида Х2 7н. аммиаком в метаноле (100-150 экв.) и нагреванием раствора до 110°С в течение 4 ч. Растворитель удаляли в вакууме и очистка неочищенного остатка посредством силикагелевой хроматографии (метанол в дихлорометане) дала необходимый аминопиримидин Х3.
VIII. Общая процедура Н.
Общая процедура Н, описанная ниже, может быть использована для синтеза различных соединений, таких как соединение П95.
Соединение П95.
К суспензии 3-(3-(пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)изоксазола (промежуточное соединение 8, 73,9 мг, 0,347 ммоль) и карбоната цезия (181 мг, 0,555 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли 1-(бромометил)-2-фторобензол (0,059 мл, 0,485 ммоль). Данную суспензию нагревали до 60°С в течение 1 ч и раствор при этом приобрел светло-желтую окраску. ЬСМ8 анализ указал на отсутствие исходного материала. Данный гетерогенный раствор фильтровали, концентрировали и очищали посредством силикагелевой хроматографии (ЕЮАс/гекс. 10-100%). Вышеприведенное соединение является наиболее полярным изомером алкилирования основного пиразола. Продукт представлял собой бесцветное твердое вещество (23%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.83 (', 2Н), 8.45 (', 1Н), 7.47 (5, 1Н), 7.24 (ΐ, 1Н), 7.20-7.15 (т, 1Н), 7.02 (1й, 1Н), 6.96 (1й, 1Н), 6.84 (1й, 1Н), 6.59 (', 1Н), 6.03 (5, 2Н).
- 63 026692
XIX. Общая процедура К.
Стадия 1.
Раствор необходимого 1-(2-фторобензил)-5-(изоксазол-3-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксимидамида (1 экв.) и соответствующего β-кетоэфира (1 экв.) в толуоле нагревали до 110°С до полного поглощения исходного материала. Выпаривание растворителя в вакууме с последующей очисткой путем силикагелевой хроматографии с использованием подходящих растворителей дало требуемый пиримидин X1.
Стадия 2.
К раствору X1 в толуоле добавляли фофорилхлорид (2,4 экв.), затем каталитическое количество диметилформамида. Данный раствор нагревали до 90°С до тех пор, пока не наблюдали полное поглощение исходного материала. Результирующую суспендию распределяли между водой и этилацетатом. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органику объединяли, осушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного остатка. Очистка посредством силикагелевой хроматографии с использованием подходящей системы растворителей дала промежуточный арилхлорид Х2.
Стадия 3.
Превращение в необходимый аминопиримидин Х3 достигалось путем обработки хлорида Х2 7н. аммиаком в метаноле (100-150 экв.) и нагревания данного раствора до 110°С в течение 4 ч. Растворитель удаляли в вакууме и очистка неочищенного остатка посредством силикагелевой хроматографии (метанол в дихлорометане) дала необходимый аминопиримидин Х3.
XX. Общая процедура М (аминирование).
Следующие соединения были получены с использованием следующих условий аминирования:
Соединение Р286.
К перемешиваемому раствору А, (2-(5-бромо-1-(2-фторобензил)-1Н-пиразол-3-ил)пиридину (1 экв.)) в диоксане добавляли Ы1,Ы2-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,1 экв.), фосфат калия (2 экв.), йодид медиД) (0.1 экв.) и Κι, 1Н-пиразол (1 экв.). Данную реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 110°С. После концентрирования продукт получали с использованием силикагелевой хроматографии в виде твердого вещества (7,66%).
- 64 026692
Ή ЯМР (400 МГц, ΟΌα3) 8.56-8.57 (т, 1Н), 7.93-7.95 (т, 1Н), 7.69-7.70 (т, 1Н), 7.65-7.69 (т, 1Н), 7.54-7.55 (т, 1Н), 7.11-7.17 (т, 2Н), 6.92-6.96 (т, 3Н), 6.91-(5, 1Н), 6.36-6.37 (т, 1Н), 5.55 (5, 2Н).
Соединение Ι-287.
К перемешиваемому раствору А, (2-(5-бромо-1-(2-фторобензил)-1Н-пиразол-3-ил)пиридину (1 экв.)) в диоксане, добавляли Ы1,М2-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,1 экв.), фосфат калия (2 экв.), йодид меди(1) (0,1 экв.) и К.1, азетидин (1 экв.). Данную реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 110°С. После концентрирования продукт получали с использованием силикагелевой хроматографии в виде твердого вещества (6,65%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) 8.62-8.63 (т, 1Н), 7.93-7.95 (т, 1Н), 7.70 (ДДД, 1Н), 7.47 (Д, 1Н), 7.29-7.32 (т, 1Н), 7.16-7.20 (т, 2Н), 7.07-7.12 (т, 1Н), 6.90 (Д, 1Н), 5.45 (5, 2Н), 3.79 (ί, 2Н), 3.69 (ί, 2Н), 2.36-2.41 (т, 2Н).
Соединение Ι-288.
К перемешиваемому раствору А, (2-(5-бромо-1-(2-фторобензил)-1Н-пиразол-3-ил)пиридину (1 экв.)) в диоксане, добавляли Ы1,М2-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,1 экв.), фосфат калия (2 экв.), йодид меди(1) (0,1 экв.) и К1, пирролидин (1 экв.). Данную реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 110°С. После концентрирования продукт получали с использованием силикагелевой хроматографии в виде твердого вещества (16,82%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) 8.61 (ДДД, 1Н), 7.95 (ДДД, 1Н), 7.68 (ДДД, 1Н), 7.16-7.25 (т, 2Н), 7.01-7.07 (т, 2Н), 6.93-6.97 (т, 1Н), 6.92 (5, 1Н), 5.43 (5, 2Н), 3.09-3.13 (т, 4Н), 1.87-1.90 (т,4Н).
Соединение Ι-289.
К перемешиваемому раствору А, (2-(5-бромо-1-(2-фторобензил)-1Н-пиразол-3-ил)пиридину (1 экв.)) в диоксане, добавляли Ы1,М2-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,1 экв.), фосфат калия (2 экв.), йодид меди(1) (0,1 экв.) и К.1, 1,2,4-пиразол (1 экв.). Данную реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 110°С. После концентрирования продукт получали с использованием силикагелевой хроматографии в виде твердого вещества (2,68%).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) 8.63 (ДДД, 1Н), 8.24 (5, 1Н), 8.17 (5, 1Н), 8.01 (ДДД, 1Н), 7.75 (ДДД, 1Н), 7.09-7.28 (т, 1Н), 7.09 (5, 1Н), 7.05-7.06 (т, 1Н), 6.97-7.02 (т, 3Н), 5.54 (5, 2Н).
- 65 026692
XXI. Общая процедура О.
Следующие соединения были получены с использованием следующей процедуры:
К раствору В, 1-(2-фторобензил)-3-(пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (1 экв.) при перемешивании в ДХМ добавляли оксалилхлорид (1,1 экв.) и каталитическое количество Ν,Ν-диметилформамида. Эта реакция генерировала газ и смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали, осушивали под сниженным давлением и последовательно добавляли к перемешиваемому раствору бензола и триэтиламина в 5:1 растворе и Η2-ΝΗ2, 2-бромоэтанамин гидробромиду (2 экв.).Температуру повысили до 90°С и данную смесь перемешивали в течение 16 ч с получением С, где К2 является замкнутым оксазолином. Реакционную смесь концентрировали и очищали посредством силикагелевой хроматографии с получением твердого вещества (10,16%).
'II ЯМР (400 МГц, СЭС13) 8.81 (', 2Η), 7.55 (5, 1Η), 7.21 (ΐ, 1Η), 7.16-7.18 (т, 1Η), 6.96-7.04 (т, 2Η), 6.79-6.83 (т, 1Η), 6.09 (5, 2Η), 4.35 (ΐ, 2Η), 4.03 (ΐ, 2Η).
Соединение 1-291.
К раствору В, 1-(2-фторобензил)-3-(пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (1 экв.) при перемешивании в ДХМ добавляли оксалилхлорид (1,1 экв.) и каталитическое количество Ν,Ν-диметилформамида. Эта реакция генерировала газ и смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем данную реакционную смесь концентрировали, осушивали под сниженным давлением и последовательно добавляли к перемешиваемому раствору бензола и триэтиламина в 5:1 растворе и Η2-ΝΗ2, (§)-метил 2-аминопропаноат гидрохлориду (2 экв.) с получением С, где К2 является (§)-метил 2-аминопропаном. Эту реакционную смесь очищали посредством силикагелевой хроматографии, концентрировали и затем последовательно обрабатывали трифенилфосфином (2 экв.), йодином (2 экв.) и триэтиламином (4 экв.). После перемешивания в течение 16 ч при условиях окружающей среды данную реакционную смесь очищали посредством силикагелевой хроматографии с получением продукта Ό, где К3 является метокси и К4 является метилом, в виде твердого вещества (38,2%).
'II ЯМР (400 МГц, СЭС13) 8.82 (', 2Н), 7.52 (', 1Η), 7.20-7.23 (т, 1Η), 7.16-7.19 (т, 1Η), 6.94-7.04 (т, 2Η), 6.85-6.89 (т, 1Η), 6.08 (5, 2Η), 3.93 (5, 3Η), 2.04 (5, 3Η).
Соединение 1-292.
К раствору В, 1-(2-фторобензил)-3-(пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (1 экв.) при перемешивании в ДХМ добавляли оксалилхлорид (1,1 экв.) и каталитическое количество Ν,Ν-диметилформамида. Эта реакция генерировала газ и смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем данную реакционную смесь концентрировали, осушивали под сниженным давлением и последовательно добавляли к перемешиваемому раствору бензола и триэтиламина в 5:1 растворе и Η2-ΝΗ2, этил 2-аминоацетату с получением С, где К2 является этилацетатом. Эту реакционную смесь очищали посредством силикагелевой хроматографии, концентрировали и затем последовательно обрабатывали трифенилфосфином (2 экв.), йодином (2 экв.) и триэтиламином (4 экв.). После перемешивания в течение 16 ч при условиях окружающей среды данную реакционную смесь очищали с помощью силикагелевой хроматографии с получением Ό, где К3 является этокси и К4 является водородом, в виде твердого вещества (63,0%).
- 66 026692
1Η ЯМР (400 МГц, С1)С1;) 8.82 (', 2Η), 7.53 (5, 1Η), 7.23 (ί, 1Η), 7.15-7.20 (т, 1Η), 7.01-7.05 (т, 1Η), 6.96 ('ί, 1Η), 6.83 ('ί, 1Η), 6.19 (5, 1Η), 6.09 (5, 2Η), 4.17 (ц, 2Η), 1.43 (ί, 3Η).
Фармацевтически приемлемые соли данного изобретения.
Фраза фармацевтически приемлемая соль, как здесь используется, касается фармацевтически приемлемых органических или неорганических солей соединений формулы I. Для использования в медицине соли соединений формулы I должны быть фармацевтически приемлемыми солями. Другие соли, тем не менее, могут быть полезными в получении соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемая соль может включать другую молекулу, такую как ацетат ион, сукцинат ион или другой противоион. Данный противоион может быть органической или неорганической составляющей, которая стабилизирует заряд на родительском соединении. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может иметь более одного заряженного атома в своей структуре. Примеры, где многозарядные атомы являются частью данной фармацевтически приемлемой соли, могут иметь множественные противоионы. Следовательно, фармацевтически приемлемая соль может иметь один или более заряженных атомов и/или один или более противоионов.
Фармацевтически приемлемые соли описанных здесь соединений включают полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. В некоторых вариантах воплощения данные соли могут быть получены ίη 5ίΙιι в процессе конечного выделения и очистки данных соединений. В других вариантах воплощения данные соли могут быть получены из свободной формы соединения на отдельной синтетической стадии.
Когда соединение формулы I является кислотным или содержит достаточно кислую биоизостеру, подходящие фармацевтически приемлемые соли касаются солей, полученных из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включая неорганические основания и органические основания. Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и т.п. Отдельные варианты воплощения включают соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, ^№5ир.1-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин трипропиламин, трометамин и т.п.
Когда соединение формулы I является основным или содержит достаточно основную биоизостеру, соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфарсульфокислоту, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромисто-водородную, хлористо-водородную, изэтионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизистую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, виннокаменную, п-толуолсульфоновую кислоту и т.п. Отдельные варианты воплощения включают лимонную, бромисто-водородную, хлористо-водородную, малеиновую, фосфорную, серную и виннокаменную кислоты. Другие иллюстративные соли включают, но не ограничиваясь этим, соли сульфата, цитрата, ацетата, оксалата, хлорида, бромида, йодида, нитрата, бисульфата, фосфата, кислого фосфата, изоникотината, лактата, салицилата, кислого цитрата, тартрата, олеата, танната, пантотената, битартрата, аскорбата, сукцината, малеата, гентизината, фумарата, глюконата, глюкуроната, сахарата, формиата, бензоата, глютамата, метансульфоната, этансульфоната, бензолсульфоната, п-толуолсульфоната и памоата (т.е. 1,1 '-метилен-бис-(2 -гидрокси-3 -нафтоат)).
Получение фармацевтически приемлемых солей, описанных выше, и других типичных фармацевтически приемлемых солей более полно описано в работе Вегд с1 а1., РЬагтасеи11са1 8а115, 1 РЬагт. 8сц, 1977:66:1-19, которая включена в описание путем ссылки во всей полноте.
В дополнение к описанным здесь соединениям, их фармацевтически приемлемые соли могут также использоваться в композициях для лечения или предупреждения идентифицированных здесь расстройств.
- 67 026692
Фармацевтические композиции и способы их использования.
Раскрытые здесь соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут быть приготовлены в виде фармацевтических композиций или препаратов.
Типичный препарат готовится путем смешивания соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и носителя, разбавителя или наполнителя. Подходящие носители, разбавители и наполнители хорошо известны специалистам в данной области и включают материалы, такие как углеводы, воски, водорастворимые и/или набухаемые полимеры, гидрофобные или гидрофильные материалы, желатин, масла, растворители, воду и т.п. Конкретный используемый носитель, разбавитель или наполнитель зависит от средств и целей, для которых готовится соединение формулы I. Растворители обычно выбираются, исходя из таковых, которые известны специалистам в данной области как безопасные (ОКЛ8-которые считаются, в общем, безопасными) в плане использования для млекопитающих. В общем, безопасными растворителями являются нетоксичные водные растворители, такие как вода и другие нетоксичные растворители, которые растворимы в или смешиваются с водой. Подходящие водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, РЕ0400, РЕ0300) и т.д. и их смеси. Препараты могут также включать другие типы наполнителей, такие как один или более буферов, стабилизаторы, агенты против слипания, поверхностно-активные вещества, смачивающие агенты, смазывающие агенты, эмульсификаторы, связывающие вещества, суспендирующие агенты, дезинтеграторы, наполнители, сорбенты, покрытия (например, энтериальные или медленного выделения), консерванты, антиоксиданты, глушители, агенты, способствующие скольжению, агенты, способствующие обработке, красители, подсластители, отдушки, ароматизаторы и другие известные добавки для наилучшего представления данного лекарства (т.е. соединения формулы I или его фармацевтической композиции) или облегчения производства данного фармацевтического продукта (т.е. медикамента).
Препараты могут быть получены с использованием обычных процедур смешения и растворения. Например, насыпное лекарственное вещество (т.е. соединение формулы I, его фармацевтически премлемая соль или стабилизированная форма данного соединения, такая как комплекс с циклодекстриновой производной или другим известным комплексообразующим агентом) растворяется в подходящем растворителе в присутствии одного или более описанных выше наполнителей. Соединение, имеющее необходимую степень чистоты, смешивается, при необходимости, с фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями, наполнителями или стабилизаторами в форме лиофилизированного препарата, размолотого порошка или водного раствора. Приготовление препарата может проводиться путем смешивания при комнатной температуре и соответствующем рН, необходимой чистоте, с физиологически приемлемыми носителями. Величина рН данного препарата зависит, главным образом, от конкретного использования и концентрации соединения, но может варьировать от приблизительно 3 до приблизительно 8. Когда описанный здесь агент является твердой аморфной дисперсией, полученной обработкой растворителем, добавки могут вводиться непосредственно в осушиваемый распылением раствор, при формировании смеси, так что добавка растворяется или суспендируется в растворе в виде шлама, который может быть затем подвергнут сушке распылением. Как альтернатива, добавки могут вводиться после процесса сушки распылением, чтобы способствовать образованию конечного препарата.
Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль обычно готовятся в виде фармацевтических лекарственных форм для получения легко контролируемой дозы данного лекарства и согласия пациента с прописанным режимом. Фармацевтические препараты соединений формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут быть приготовлены для различных схем и видов использования. Для одного и того же соединения могут существовать различные лекарственные формы, поскольку различные медицинские условия могут предписывать разные схемы использования.
Количество активного ингредиента, который может быть скомбинирован с материалом носителя для получения отдельной лекарственной формы, будет варьировать в зависимости от излечиваемого субъекта и конкретного способа использования. Например, препарат с определенным временем выделения, предназначенный для перорального использования человеком, может содержать приблизительно от 1 до 1000 мг активного материала, компаундированного с подходящим и удобным количеством материала носителя, которое может варьировать от приблизительно 5 до приблизительно 95% полного веса композиции (вес:вес). Данная фармацевтическая композиция может быть приготовлена для получения легко измеримых количеств для использования. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенной инфузии, может содержать от приблизительно 3 до 500 мкг данного активного ингредиента на 1 мл раствора, чтобы могла происходить инфузия подходящего объема при скорости около 30 мл/ч. Как общее предложение, первичное фармацевтически эффективное количество используемого ингибитора будет находиться в пределах приблизительно 0,01-100 мг/кг на дозу, а именно приблизительно от 0,1 до 20 мг/кг веса тела пациента в сутки, с обычными первичными пределами используемого соединения 0,315 мг/кг/сутки.
Термин терапевтически эффективное количество, как здесь используется, означает такое количество активного соединения или фармацевтического агента, которое выявляет биологическую или медицинскую реакцию в ткани, системе, животном или человеке, которая ожидалась исследователем, ветеринаром, медицинским доктором или другим клиницистом. Терапевтически или фармацевтически эффек- 68 026692 тивное количество используемого соединения определяется такими соображениями и является минимальным количеством, необходимым для улучшения, излечения или терапии данной болезни или расстройства или одного или более их симптомов.
Данные фармацевтические композиции формулы I будут составляться, дозироваться и использоваться по способу, т.е. в количествах, концентрациях, по программе, курсу, с носителями и схемой использования, согласующемуся с признанной медицинской практикой. Учитываемые факторы в этом контексте включают конкретное расстройство, которое подвергается излечению, конкретное излечиваемое млекопитающее, клиническое состояние отдельного пациента, причину данного расстройства, сайт доставки агента, способ использования, программу использования и другие факторы, известные практикующим медикам, такие как возраст, вес и реакция отдельного пациента.
Термин профилактически эффективное количество касается количества, эффективного для предупреждения или значительного уменьшения шансов приобрести болезнь или расстройство, или уменьшения тяжести данной болезни или расстройства до того, как они приобретены, или уменьшения тяжести одного или более их симптомов до того, как они разовьются. Приблизительно профилактические меры делятся между первичной профилактикой (для предупреждения развития болезни) и вторичной профилактикой (где данная болезнь уже получила развитие, и пациент получает защиту от ухудшения этого процесса).
Приемлемыми разбавителями, носителями, наполнителями и стабилизаторами являются такие, которые нетоксичны для реципиентов при используемых дозах и концентрациях, и включают буферы, такие как фосфатный, цитратный и других органических кислот; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты (такие как октадецилдиметилбензил аммоний хлорид; гексаметоний хлорид; бензалконий хлорид, бензетоний хлорид; фенол, бутиловый или бензиловый спирт; алкилпарабены, такие как метил- или пропилпарабен; катехол; резорцинол; циклогексанол; 3-пентанол и м-крезол); протеины, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозу, маннозу или декстрины; хелатирующие агенты, такие как ЭДТА; сахара, такие как сахароза, маннит, третралоза или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий; металлические комплексы (например, Ζη-протеиновые комплексы) и/или неионные поверхностно-активные вещества, такие как ТАЕЕЫ™, РЬиКОЫ1С8™ или полиэтиленгликоль (ПЭГ). Активные фармацевтические ингредиенты могут также захватываться микрокапсулами, изготовленными, например, с помощью коацервации или путем межфазной полимеризации, например, гидроксиметилцеллюлозы, или желатин-микрокапсулами и поли(метилметацилат) микрокапсулами соответственно; коллоидными системами доставки лекарства (например, липосомы, альбуминовые микрогранулы, микроэмульсии, наночастицы и нанокапсулы) или макроэмульсиями. Такие способы обсуждены в работе Кеш1п§1оп'8: ТНс 8с1епсе апб Ргасйсе οί РЬагтасу, 2Г’1 Εάίΐίοη, ИтуегкИу οί (Не §с1епсс8 ίη РЫ1аЬе1рЫа, Εάδ., 2005 (в дальнейшем РсттЦоп'з).
Системы контролируемой доставки лекарства доставляют лекарство в организм по точно контролируемому способу, подходящему для лекарств и условий лечения. Основной целью является достижение терапевтической концентрации лекарства на сайте действия в течение необходимого периода времени. Термин контролируемое выделение часто используется применительно к множеству способов, которые модифицируют выделение лекарства из лекарственной формы. Этот термин включает препараты, помеченные как пролонгированного выделения, депонированный, дозированного выделения или продленного действия. В общем, можно обеспечить контролируемое выделение описанных здесь агентов путем использования широкого множества полимерных носителей и систем контролируемого выделения, включая разрушаемые и неразрушаемые матрицы, осмотические контрольные устройства, различные резервуарные устройства, энтеросолюбильные покрытия и мультичастичные контрольные устройства.
Препараты продленного действия представляют собой наиболее общие применения контролируемого выделения. Подходящие примеры препаратов продленного действия включают полупроницаемые матрицы твердых гидрофобных полимеров, содержащих данное соединение, где указанные матрицы имеют форму фасонных изделий, например, пленок или микрокапсул. Примеры матриц продленного действия включают полиэфиры, гидрогели (например, поли(2-гидроксиэтил-метакрилат) или поли(виниловый спирт)), полилактиды (патент США № 3773919), сополимеры Ь-глутаминовой кислоты и гамма-этил-Ь-глутамата, неразрушаемый этилен-винил ацетат, разрушаемые сополимеры молочной кислоты-гликолевой кислоты и поли-Э-(-)-3-гидроксимасляную кислоту.
Могут также быть приготовлены препараты немедленного выделения. Целью этих препаратов является введение лекарства в кровоток и на сайт действия так быстро, как это возможно. Например, для быстрого растворения большинство таблеток изготовлено таким образом, что они претерпевают быстрый распад на гранулы и последующий распад на мелкие частицы. Это дает большую площадь поверхности для действия среды растворения, что дает большую скорость растворения.
Описанные здесь агенты могут быть инкорпорированы в разрушаемые или неразрушаемые поли- 69 026692 мерные матрицы устройства контролируемого выделения. Под разрушаемой матрицей имеется в виду водоразрушаемая или набухаемая в воде, или водорастворимая в смысле того, что она либо разрушается, либо набухает, или растворяется в чистой воде, или требует присутствия кислоты или основания для достаточной ионизации полимерной матрицы, чтобы вызвать ее эрозию или растворение. При контакте с используемой водной средой разрушаемая полимерная матрица впитывает воду и образует набухший гель или матрицу, которая захватывает описанный здесь агент. Данная набухшая матрица постепенно разрушается, набухает, подвергается дезинтеграции или растворяется в используемой среде, контролируя таким образом выделение описанного здесь соединения в используемую среду. Одним ингредиентом этой водонабухаемой матрицы является набухаемый в воде, разрушаемый или растворимый в воде полимер, который может быть, в общем, описан как осмополимер, гидрогель или набухаемый в воде полимер. Такие полимеры могут быть линейными, разветвленными или структурированными. Данные полимеры могут быть гомополимерами или сополимерами. В некоторых вариантах воплощения они могут представлять собой синтетические полимеры, полученные из винила, акрилата, метакрилата, уретана, эфирных и оксидных мономеров. В других вариантах воплощения они могут быть производными природных полимеров, таких как полисахариды (например, хитин, хитозан, декстран и пуллулан; гумми агар, гуммиарабик, смола карайя, смола плодов робинии, трагант, карагенаны, смола гатти, смола гуаровая, ксантановая смола и склероглюкан), крахмалы (например, декстрин и мальтодекстрин), гидрофильные коллоиды (например, пектин), фосфатиды (например, лецитин), альгинаты (например, альгинат аммония, натрий, калий или кальций альгинат, пропиленгликоль альгинат), желатин, коллаген и целлюлозы. Целлюлозы представляют собой целлюлозный полимер, который был модифициован путем реакции по меньшей мере части гидроксильных групп на повторяющихся сахаридных единицах с соединением с образованием сцепленного со сложным эфиром или простым эфиром заместителя. Для примера, целлюлозная этилцеллюлоза имеет сцепленный с простым эфиром этиловый заместитель, присоединенный к сахаридной повторяющейся единице, тогда как целлюлозный ацетат целлюлозы имеет сцепленный со сложным эфиром ацетатный заместитель. В некоторых вариантах воплощения целлюлоза для разрушаемой матрицы включает водорастворимую и водоразрушаемую целлюлозу, включая, например, этилцеллюлозу (ЕС), метилэтилцеллюлозу (МЕС), карбоксиметилцеллюлозу (СМС), СМЕС, гидроксиэтилцеллюлозу (НЕС), гидроксипропилцеллюлозу (НРС), ацетат целлюлозу (СА), пропионат целлюлозу (СР), бутират целлюлозу (СВ), ацетат бутират целлюлозу (САВ), САР, САТ, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), НРМСР, НРМСАδ, гидроксипропилметилцеллюлозу ацетат тримеллиат (НРМСАТ) и этилгидроксиэтилцеллюлозу (ЕНЕС). В некоторых вариантах воплощения данные целлюлозы включают различные степени низкой вязкости (м.вес меньше или равняется 50000 Да, например (Не Эо\у Ме1Ьосе1™ серии Е5, Е15ЬУ, Е50ЬУ и К100ЬУ) и высокой вязкости (м.вес больше 50000 Да, например Е4МСК, Е10МСК, К4М, К15М и К100М и Ме(Ьосе1™ К серия) НРМС. Другие имеющиеся в продаже типы НРМС включают δΐιίπ Ест Ме1о1о5е 90δН серию.
Другие материалы, полезные как материал разрушаемой матрицы, включают, но не ограничиваясь этим, пуллулан, поливинлпирролидон, поливиниловый поливинилацетат, глицерина жирнокислотные эфиры, полиакриламид, полиакриловую кислоту, сополимеры этакриловой кислоты или метакриловой кислоты (ЕИОКАШТ®, КоЬт Атепса, Шс., Р15са1а\уау, Ыеу Дегкеу) и другие производные акриловой кислоты, такие как гомополимеры и сополимеры бутилметакрилата, метилметакрилата, этилметакрилата, этилакрилата, (2-диметиламиноэтил) метакрилата, и (триметиламиноэтил) метакрилат хлорид.
Как альтернатива, агенты настоящего изобретения могут вводиться или инкорпорироваться в неразрушаемое матричное устройство. В таких устройствах, описанный здесь агент распределен в инертной матрице. Данный агент выделяется путем диффузии через эту инертную матрицу. Примеры материалов, походящих для инертной матрицы, включают нерастворимые пластики (например, сополимеры метилакрилата-метилметакрилата, поливинилхлорид, полиэтилен), гидрофильные полимеры (например, этилцеллюлоза, целлюлоза ацетат, структурированный поливинилпирролидон (также известный как кросповидон), и жирные соединения (например, карнаубский воск, микрокристалический воск и триглицериды). Такие устройства описаны дополнительно в книге КепипЦоп: ТЬе δ^ι^ апб Ргасбсе о£ РЬагтасу, 20(Ь ебЫоп (2000).
Как отмечалось выше, описанные здесь агенты могут также быть инкорпорированы в осмотическое контрольное устройство. Такие устройства обычно включают ядро, содержащее один или более описанных здесь агентов, и водопроницаемое, нерастворимое и неразрушаемое покрытие, окружающее данное ядро, которое контролирует приток воды в это ядро из используемой водной среды, обусловливая выделение лекарства путем экструзии некоторой части или всего ядра в используемую среду. В некоторых вариантах воплощения данное покрытие является полимерным, водопроницаемым и имеет по меньшей мере один порт доставки. Ядро осмотического устройства включает, при необходимости, осмотический агент, который действует, впитывая воду из окружающей среды через полупроницаемую мембрану. Осмотическим агентом, содержащимся в ядре этого устройства, может быть набухаемый в воде гидрофильный полимер или осмоген, известный также как осмоагент. Давление генерируется внутри данного устройства, которое вытесняет агент(ы) из устройства через отверстие (такого размера, чтобы минимизиро- 70 026692 вать диффузию растворенного вещества наряду с предупреждением накопления напора гидростатического давления). Неограничивающие примеры осмотических контрольных устройств раскрыты в патентной заявке США под серийным № 09/495061.
Количество набухающих в воде гидрофильных полимеров, присутствующих в ядре, может варьировать от приблизительно 5 до приблизительно 80 вес.% (включая, например, 10-50 вес.%). Неограничивающие примеры материалов ядра включают гидрофильные виниловые и акриловые полимеры, полисахариды, такие как кальций альгинат, полиэтиленоксид (РЕО), полиэтиленгликоль (РЕС), полипропиленгликоль (РРС), поли(2-гидроксиэтилметакрилат), поли(акриловую)кислоту, поли(метакриловую)кислоту, поливинилпирролидон (РУР) и структурированный РУР, поливиниловый спирт (РУА), РУА/РУР сополимеры и РУА/РУР сополимеры с гидрофобными мономерами, такими как метилметакрилат, винилацетат и т.п., гидрофильные полиуретаны, содержащие крупные РЕО блоки, натрий кроскармеллозу, карагенаны, гидроксиэтилцеллюлозу (НЕС), гидроксипропилцеллюлозу (НРС), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), карбоксиметилцеллблозу (СМС) и карбоксиэтилцеллюлозу (СЕС), натрий альгинат, поликарбофил, желатин, ксантановую смолу и натрий крахмал гликолят. Другие материалы включают гидрогели, содержащие взаимопроникающие сети полимеров, которые могут быть сформированы путем присоединения или конденсационной полимеризации, компоненты которых могут включать гидрофильные и гидрофобные мономеры, такие как только что упомянутые. Набухаемые в воде гидрофильные полимеры включают, но не ограничиваясь этим, РЕО, РЕС, РУР, натрий кроскармеллозу, НРМС, натрий крахмал гликолят, полиакриловую кислоту и их структурированные версии или смеси.
Ядро может также включать осмоген (или осмоагент). Количество присутствующего в ядре осмогена может варьировать от приблизительно 2 до приблизительно 70 вес.% (включая, например, от 10 до 50 вес.%). Типичными классами подходящих осмогенов являются водорастворимые органические кислоты, соли и сахара, которые способны впитывать воду, создавая, таким образом, градиент осмотического давления через барьер окружающего покрытия. Типичные полезные осмогены включают, но не ограничиваясь этим, сульфат магния, хлорид магния, хлорид кальция, хлорид натрия, хлорид лития, сульфат калия, карбонат натрия, сульфат натрия, сульфат лития, хлорид калия, сульфат натрия, маннит, ксилит, мочевину, сорбит, инозитол, рафинозу, сахарозу, глюкозу, фруктозу, лактозу, лимонную кислоту, янтарную кислоту, виннокаменную кислоту и их смеси. В некоторых вариантах воплощения осмогеном является глюкоза, лактоза, сахароза, маннит, ксилит, хлорид натрия, включая их комбинации.
Скорость доставки лекарства контролируется такими факторами как проницаемость и толщина покрытия, осмотическое давление содержащего лекарство слоя, степень гидрофильности слоя гидрогеля и площадь поверхности данного устройства. Специалистам в данной области понятно, что увеличение толщины покрытия снизит скорость выделения, тогда как следующее увеличит скорость выделения: повышение проницаемости данного покрытия; усиление гидрофильности слоя гидрогеля; увеличение осмотического давления слоя, содержащего лекарство; или увеличение площади поверхности данного устройства.
В некоторых вариантах воплощения желательным является увлечение частиц описанных здесь агентов экструдируемой жидкостью в процессе работы такого осмотического устройства. Чтобы частицы хорошо захватывались, лекарственную форму агента диспергируют в жидкости, перед тем как частицы будут иметь возможность осесть в ядре таблетки. Одно средство осуществления этого состоит в добавлении дезинтегратора, который служит для разрушения прессованного ядра на частичные компоненты. Неограничивающие примеры стандартных дезинтеграторов включают материалы, такие как натрий крахмал гликолят (например, Ехр1о1аЪ™ СЬУ), микрокристаллическая целлюлоза (например, Ау1се1™), микрокристаллическая силицированная целлюлоза (например, Рто8о!у™) и натрий кроскармеллоза (например, Ас-Б1-8о1™) и другие дезинтеграторы, известные специалистам в данной области. В зависимости от конкретного препарата, некоторые дезинтеграторы работают лучше, чем другие. Некоторые дезинтеграторы склонны образовывать гели, так как они набухают от воды, тормозя, таким образом, доставку лекарства из устройства. Несклонные к гелеобразованию, ненабухающие дезинтеграторы обеспечивают более быструю дисперсию частиц лекарства в ядре по мере вхождения воды в это ядро. В некоторых вариантах воплощения несклонными к гелеобразованию, ненабухающими дезинтеграторами являются смолы, например ионообменные смолы. В одном варианте воплощения данной смолой является АтЪетШе ШР 88 (имеющийся на фирме КоЬт апб Наа8, РЫ1абе1рЫа, РА). Когда дезинтегратор присутствует, его количества составляют приблизительно 1-25% от количества агента ядра.
Другим примером осмотического устройства является осмотическая капсула. Оболочка капсулы или часть ее может быть полупроницаемой. Данная капсула может быть заполнена либо порошком, либо жидкостью, состоящими из описанного здесь агента, наполнителей, которые впитывают воду, создавая осмотический потенциал, и/или набухаемым в воде полимером, или, при необходимости, солюбилизирующими наполнителями. Ядро данной капсулы может быть также сделано таким, что оно имеет двухслойный или многослойный агент, аналогично двухслойной, трехслойной или концентрической геометрии, описанной выше.
Другой класс осмотических устройств, полезных в данном изобретении, включает набухаемые таб- 71 026692 летки с покрытием, например, как это описано в ЕР378404. Набухаемые таблетки с покрытием включают ядро таблетки, содержащей описанный здесь агент, и набухающий материал, предпочтительно гидрофильный материал, покрытый мембраной, которая имеет отверстия или поры, через которые в используемой водной среде гидрофильный полимер может экструдироваться и выносить данный агент. Как альтернатива, указанная мембрана может содержать полимерные или с низким молекулярным весом водорастворимые порозигены. Порозигены растворяются в используемой водной среде, образуя поры, через которые могут экструдироваться данный гидрофильный полимер и агент. Примерами порозигенов являются водорастворимые полимеры, такие как НРМС, РЕС, и соединения низкого молекулярного веса, такие как глицерин, сахароза, глюкоза и хлорид натрия. Кроме того, поры могут быть образованы в покрытии путем сверления отверстий в покрытии с использованием лазера или других механических средств. В этом классе осмотических устройств материал мембраны может содержать любой пленкообразующий полимер, включая полимеры, которые являются водопроницаемыми или непроницаемыми, при условии, что мембрана, осажденная на ядро таблетки, является пористой, или содержит водорастворимые порозигены, или имеет макроскопическое отверстие для вхождения воды и выделения лекарства. Варианты воплощения устройств этого класса с продленным действием могут также быть многослойными, как описано, например, в ЕР 378404.
Когда описанный здесь агент является жидкостью или маслом, так как в случае препарата с липидным наполнителем, как описано, например, в \УО 05/011634, осмотическое устройство с контролируемым выделением может включать мягкую гелевую или желатиновую капсулу, изготовленную с композиционной стенкой и содержащую жидкий препарат, где данная стенка включает барьерный слой, сформированный на внешней поверхности данной капсулы, растяжимый слой, сформированный поверх барьерного слоя, и полупроницаемый слой, созданный поверх растяжимого слоя. Порт доставки соединяет жидкий препарат с используемой водной средой. Такие устройства описаны, например, в И8 6419952, И8 6342249, И8 5324280, И8 4672850, И8 4627850, И8 4203440 и И8 3995631.
Как также отмечалось выше, описанные здесь агенты могут быть представлены в мультичастичной форме, где размеры частичек обычно варьируют от приблизительно 10 мкм до приблизительно 2 мм (включая, например, от приблизительно 100 мкм до 1 мм в диаметре). Такие мультичастичные формы могут быть упакованы, например, в капсулу, такую как желатиновая капсула или капсула, изготовленная из водорастворимого полимера, такого как НРМСА8, НРМС или крахмал; дозированы как суспензия или шлам в жидкости или они могут быть сформированы в таблетку, каплетку или пилюлю путем прессования или с помощью других процессов, известных в данной области. Такие мультичастичные формы могут быть изготовлены посредством любых известных процессов, таких как мокрая и сухая грануляция, экструзия/сферонизация, прессование вальцами, замораживание расплава или нанесение покрытия на затравки ядер путем распыления. Например, в процессах мокрого и сухого гранулирования описанный здесь агент и необязательные наполнители могут быть гранулированы с образованием мультичастичек необходимого размера.
Данные агенты могут быть инкорпорированы в микроэмульсии, которые являются обычно термодинамически стабильными, изотропно прозрачными дисперсиями двух несмешиваемых жидкостей, такие как масло и вода, стабилизированные межфазной пленкой молекул поверхностно-активного вещества (Еисус1орейа о£ РЬагтасеиЕса1 Тескпо1оду, №ν Уогк: Магсе1 Бскксг, 1992, νοί. 9). Для приготовления микроэмульсий необходимы поверхностно-активное вещество (эмульсификатор), вспомогательное поверхностно-активное вещество (соэмульсификатор), масляная фаза и водная фаза. Подходящие поверхностно-активные вещества включают любые поверхностно-активные вещества, которые полезны в приготовлении эмульсий, например эмульсификаторы, которые обычно используются в приготовлении кремов. Вспомогательные поверхностно-активные вещества (или соэмульсификаторы) обычно выбираются из группы полиглицериновых производных, глицериновых производных и жирных спиртов. Предпочтительные комбинации эмульсификатор/соэмульсификатор обычно, хотя и необязательно, выбираются из группы, состоящей из глицерин моностеарата и полиоксиэтиленстеарата; полиэтиленгликоля и этиленгликольпальмитостеарата; каприловых и капиновых триглицеридов и олеоил макроглицеридов. Водная фаза включает не только воду, но и также обычно буферы, глюкозу, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли, предпочтительно полиэтиленгликоли более низкого молекулярного веса (например, ПЭГ 300 и ПЭГ 400), и/или глицерин и т.п., тогда как масляная фаза обычно включает, например, жирнокислотные эфиры, модифицированные растительные масла, силиконовые масла, смеси моно-, ди- и триглицеридов, моно- и диэфиров ПЭГ (например, олеоил макрогель глицериды) и т.д.
Описанные здесь соединения могут быть инкорпорированы в фармацевтически приемлемые наночастичные, наносферические и нанокапсульные препараты (Беке ап4 В1апсо-Рпе1о, 2005, Мо1еси1е 10:6580). Нанокапсулы могут, в общем, захватывать соединения стабильным и воспроизводимым образом. Для исключения побочных эффектов, обусловленных избыточной внутриклеточной полимерной нагрузкой, могут быть сконструированы ультратонкие частицы (размером около 0,1 мкм) с использованием полимеров, способных разлагаться ίη νί\Ό (например, биодеградируемые полиалкил-цианоакрилатные наночастицы). Такие частицы описаны в известном уровне техники.
Имплантируемые устройства, покрытые соединением этого изобретения, являются еще одним ва- 72 026692 риантом воплощения настоящего изобретения. Данные соединения могут также наноситься на имплантируемые медицинские устройства, такие как гранулы, или совместно приготовлены с полимером или другой молекулой, образуя лекарственное депо, давая, таким образом, возможность выделения лекарства в течение более длительного периода времени, чем при использовании водного раствора этого лекарства. Подходящие покрытия и общие способы получения имплантируемых устройств с покрытиями описаны в патентах США № 6099562; 5886026; и 5304121. Покрытия обычно представляют собой биосовместимые полимерные материалы, такие как гидрогель-полимер, полиметилдисилоксан, поликапролактон, полиэтиленгликоль, полимолочная кислота, этиленвинил ацетат и их смеси. Данные покрытия могут быть, при необходимости, дополнительно покрыты подходящим слоем фторосиликона, полисахаридов, полиэтиленгликоля, фосфолипидов или их комбинаций для придания композиции свойств контролируемого выделения.
Данные препараты включают такие из них, которые подходят для схем использования, детализированных здесь. Препараты могут быть удобно представлены в унитарных лекарственных формах и могут быть изготовлены с использованием любых хорошо известных в области фармации способов. Способы и препараты, в общем, находят в книге КепипдЮпА. Такие способы включают стадию приведения в контакт активного ингредиента и носителя, который составляет один или более вспомогательных ингредиентов. В общем, препараты готовят путем однородного и близкого контактирования данного активного ингредиента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или обоими и затем, при необходимости, формования продукта.
Термины ввести или введение в ссылке на соединение, композицию или препарат данного изобретения означают введение данного соединения в систему животного, нуждающегося в таком лечении. Когда соединение изобретения представляется в комбинации с одним или более других активных агентов, введение и его варианты, каждый, очевидно, включают одновременное и/или последовательное введение данного соединения и других активных агентов.
Описанные здесь композиции могут вводиться системно или локально, например перорально (например, с использованием капсул, порошков, растворов, суспензий, таблеток, сублингвальных таблеток и тому подобного), путем ингаляции (например, аэрозоля, газа, с помощью ингалятора, распылителя или т.п.), путем введения в ухо (например, используя ушные капли), местно (например, с использованием кремов, гелей, линиментов, лосьонов, мазей, паст, трансдермальных пластырей и т.д.), офтальмическим путем (например, глазные капли, офтальмические гели, офтальмические мази), ректально (например, с использованием клизмы или суппозиториев), назально, буккальным образом, вагинально (например, с использованием спринцевания, внутриматочных устройств, вагинальных суппозиториев, вагинальных колец или таблеток, и т.д.), через имплантированный резервуар или т.п., или парентерально, в зависимости от тяжести и типа болезни, которую подвергают лечению. Термин парентеральный, как здесь используется, включает, но не ограничиваясь этим, подкожную, внутривенную, внутримышечную, интраартикулярную, интрасиновиальную, интрастернальную, подооболочечную, внутрипеченочную, внутриочаговую и внутричерепную инъекцию или инфузию. Предпочтительно композиции вводятся перорально, интраперитонеально или внутривенно.
Описанные здесь фармацевтические композиции могут использоваться перорально в любой орально приемлемой лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь этим, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. Жидкие лекарственные формы для перорального использования включают, но не ограничиваясь этим, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в этой области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульсификаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, прпиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, земляного ореха, кукурузное, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и жирнокислотные эфиры сорбитана и их смеси. Помимо инертных разбавителей, оральные композиции могут также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульсификаторы и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки.
Твердые лекарственные формы для перорального использования включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешивается по меньшей мере с одним инертным, фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, таким как цитрат натрия или дикальций фосфат и/или а) наполнителями или экстендерами, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, Ь) связывающими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинлпирролидинон, сахароза и гуммиарабик, с) увлажнителями, такими как глицерин, ') дезинтеграторами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, е) замедлителями растворения, такими как парафин, ί) ускорителями абсорбции, такими как соединения четвертичного аммония, д) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и глицерин моностеарат, 1ι) абсорбентами, такими как каолин и бентонитная глина, и ί) смазочны- 73 026692 ми веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, натрий лаурил сульфат, и их смеси. Таблетки могут быть без покрытия или с покрытием, нанесенным с использованием известных способов, включая микрокапсулирование для маскирования неприятного вкуса или задержки дезинтеграции и адсорбции в желудочно-кишечном тракте и обеспечения, таким образом, пролонгированного действия. Например, для временной задержки могут быть применены такие материалы, как глицерин моностеарат или глицерин дистеарат отдельно или с воском. Для маскирования вкуса может быть использован водорастворимый материал, такой как гидроксипропил-метилцеллюлоза или гидроксипропил-целлюлоза.
Препараты соединения формулы I, которые подходят для перорального использования, могут быть приготовлены в виде дискретных единиц, таких как таблетки, пилюли, лепешки, пастилки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, например желатиновые капсулы, сиропы или эликсиры. Препараты соединения, предназначенные для перорального использования, могут быть приготовлены согласно любым способам, которые известны в данной области для производства фармацевтических композиций.
Прессованные таблетки могут быть изготовлены путем прессования в подходящей машине активного ингредиента в свободно-текучей форме, такого как порошок или гранулы, смешанного, при необходимости, со связывающим веществом, смазочным веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формовые таблетки могут быть изготовлены путем формования в подходящей машине смеси порошкового активного ингредиента, увлажненного инертным жидким разбавителем.
Препараты для перорального использования могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где данный активный ингредиент смешан с водорастворимым носителем, таким как полиэтиленгликоль или масляная среда, например, арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.
Активные соединения могут также быть в микроинкапсулированной форме с одним или более наполнителей, как отмечалось выше.
Когда водные суспензии необходимы для перорального использования, активный ингредиент комбинируется с эмульсификатором и суспендирующим агентом. При желании, могут быть добавлены некоторые подсластители и/или ароматизаторы. С подсластителями могут быть составлены сиропы и эликсиры, например, с использованием глицерина, пропиленгликоля, сорбита или сахарозы. Такие препараты могут также содержать средство против раздражения, консервант, ароматизатор, краситель и антиоксидант.
Стерильные формы для инъекций описанных здесь композиций (например, для парентерального использования) могут представлять собой водные или масляные суспензии. Эти суспензии могут быть составлены согласно известным в данной области способам с использованием подходящих диспергаторов или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Данный стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный раствор для инъекций или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, как раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, как растворитель или суспендирующая среда обычно применяются стерильные, жирные масла. Для этой цели может использоваться любое мягкое жирное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, полезны в приготовлении препаратов для инъекций, как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных вариантах. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепный спиртовый разбавитель или диспергатор, такой как карбоксиметилцеллюлоза, или схожие диспергирующие агенты, которые обычно используются в составлении фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Для целей создания препаратов для инъекций могут также применяться другие обычно используемые поверхностно-активные вещества, такие как Тетеепз, 8раи8, и другие эмульсификаторы или усилители биодоступности, которые обычно используются в производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм.
Масляные суспензии могут составляться путем суспендирования соединения формулы I в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для получения приятного на вкус перорального препарата могут быть добавлены подсластители, такие как рассмотренные выше, и ароматизаторы. Эти композиции могут сохраняться путем добавления антиоксиданта, такого как бутилированный гидроксианизол или альфа-токоферол.
- 74 026692
Водные суспензии соединений формулы I содержат активные материалы в смеси с наполнителями, подходящими для производства водных суспензий. Такие наполнители включают суспендирующий агент, такой как натрий карбоксиметилцеллюлоза, кроскармеллоза, повидон, метилцеллюлоза, гидроксипропил метилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь и гуммиарабик, и диспергаторы или смачивающие агенты, такие как природный фосфатид (например, лецитин), продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой (например, полиоксилен стеарат), продукт конденсации этиленоксида с длинноцепным алифатическим спиртом (например, гептадекаэтиленоксицетанол), продукт конденсации этиленоксида с частичным эфиром, полученным из жирной кислоты и гекситол ангидрида (например, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат). Водная суспензия может также содержать один или более консервантов, таких как этил или н-пропил п-гидроксибензоат, один или более красителей, один или более ароматизаторов и один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Препараты для инъекций могут быть стерилизованы, например, путем фильтрации через бактериальный фильтр или путем введения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций перед использованием.
Для пролонгирования действия описанного здесь соединения часто необходимо замедлить абсорбцию данного соединения, введенного посредством подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть осуществлено путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с низкой водорастворимостью. Скорость абсорбции данного соединения тогда будет зависеть от скорости его растворения, что, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Как альтернатива, замедленная абсорбция парентерально введенной формы соединения осуществляется путем растворения или суспендирования данного соедиения в масляном носителе. Депо-формы для инъекций готовят посредством формирования микроинкапсулированных матриц соединения в биодеградируемых полимерах, таких как полиактид-полигликолид. В зависимости от соотношения соединения и полимера и природы конкретного используемого полимера, скорость выделения соединения может контролироваться. Примеры других биодеградируемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Депо-препараты для инъекций также готовятся путем захвата данного соединения в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями тела.
Растворы для инъекций или микроэмульсии могут быть введены в кровоток пациента посредством местной болюсной инъекции. Как альтернатива, может быть полезным вводить данный раствор или микроэмульсию таким образом, чтобы поддерживать постоянную циркуляционную концентрацию введенного соединения. Чтобы поддерживать такую постоянную концентрацию, может использоваться устройство непрерывной внутривенной доставки. Примером такого устройства служит внутривенный насос ЭеИес СЛОО-РЕИЗ™, модель 5400.
Композициями для ректального или вагинального использования являются предпочтительно суппозитории, которые могут быть изготовлены путем смешивания описанных здесь соединений с подходящими нераздражающими наполнителями или носителями, такими как масло какао, пчелиный воск, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и поэтому плавятся в прямой кишке или вагинальной полости и выделяют активное соединение. Другие препараты, подходящие для вагинального использования, могут быть представлены как пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или спреи.
Описанные здесь фармацевтические композиции могут также использоваться местно, особенно когда мишень лечения включает области или органы, легко доступные для местных аппликаций, включая болезни глаз, ушей, кожи или нижнего кишечного тракта. Подходящие местные препараты легко готовятся для каждой из этих областей или органов.
Лекарственные формы для местного или трансдермального использования описанного здесь соединения включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингаляционные средства или петчи. Данный активный компонент смешивается в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, как может потребоваться. Офтальмические препараты, ушные капли и глазные капли также предусмотрены как входящие в объем этого изобретения. Дополнительно, настоящее изобретение предусматривает использование трансдермальных пластырей, которые имеют дополнительное преимущество представления контролируемой доставки соединения в тело. Такие лекарственные формы могут быть изготовлены путем растворения или распределения данного соединения в соответствующей среде. Для усиления потока соединения через кожу могут также использоваться усилители абсорбции. Скорость может контролироваться либо с помощью контролирующей скорость мембраны, либо диспергированием данного соединения в полимерной матрице или геле. Местная аппликация для нижнего кишечного тракта может осуществляться с помощью ректальных суппозиториевых препаратов (см. выше) или с использованием подходящей клизмы. Могут также использоваться местно-трансдермальные пластыри.
Для местных аппликаций фармацевтические композиции могут быть составлены в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или более носителей. Носители для местного применения соединений этого изобретения включают, но не ограни- 75 026692 чиваясь этим, минеральное масло, жидкий вазелин, медицинский вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропиленовое соединение, эмульсифицирующий воск и воду. Как альтернатива, данные фармацевтические композиции могут быть составлены в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или более фармацевтически приемлемых носителей. Подходящие носители включают, но не ограничиваясь этим, минеральное масло, сорбитан моностеарат, полисорбат 60, цетиловоэфирный воск, цетариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
Для офтальмического использования фармацевтические композиции могут быть составлены в виде микронизированных суспензий в изотоническом, с определенным рН стерильном солевом растворе или предпочтительно как растворы в изотоническом, с определенным рН стерильном солевом растворе, без консерванта или с консервантом, таким как бензилалконий хлорид. Как альтернатива, для офтальмических использований данные фармацевтические композиции могут быть составлены в виде мази, такой как вазелин. Для лечения глаз или других наружных тканей, например рта и кожи, препараты могут использоваться как местная мазь или крем, содержащие активный ингредиент(ы) в количестве, например, 0,075-20% вес/вес. При составлении в виде мази активные ингредиенты могут использоваться с масляной, парафиновой или смешиваемой с водой основой мази.
Как альтернатива, активные ингредиенты могут быть составлены в виде крема с основой масло-вводе. При необходимости, водная фаза данной основы крема может включать спирт с двумя или более гидроксильными группами, такой как пропиленгликоль, бутан 1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (включая ПЭГ 400) и их смеси. Препараты для местного использования могут, при желании, включать соединение, которое усиливает абсорбцию или проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные области. Примеры таких усилителей проникновения через кожу включают диметилсульфоксид и родственные аналоги.
Масляная фаза эмульсий, приготовленных с использованием соединений формулы Ι, может быть составлена из известных ингредиентов известным образом. В то время как данная фаза может содержать просто эмульсификатор (другими словами, эмульгатор), желательно, чтобы она включала смесь по меньшей мере одного эмульсификатора с жиром или маслом или как с жиром, так и с маслом. Гидрофильный эмульсификатор может быть включен совместно с липофильным эмульсификатором, который действует как стабилизатор. В некоторых вариантах воплощения данный эмульсификатор включает как масло, так и жир. Совместно, эмульсификатор(ы) с или без стабилизатора(ов) составляют так называемый эмульгирующий воск, и данный воск совместно с маслом и жиром составляют так называемую эмульгирующую основу мази, которая образует масляную дисперсную фазу кремовых препаратов. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, подходящие для использования в препаратах соедиений формулы I, включают Тетееп™-60, 8рап™-80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицерил моностеарат и натрий лаурил сульфат.
Данные фармацевтические композиции могут также вводиться с помощью назального аэрозоля или путем ингаляции. Такие композиции готовят согласно хорошо известным способам в области создания фармацевтических препаратов и могут быть приготовлены в виде растворов в солевом растворе, с применением бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов абсорбции для усиления биодоступности, фтороуглеродов, и/или других традиционных солюбилизирующих или диспергирующих агентов. Препараты, подходящие для внутрилегочного или назального применения, имеют размер частиц, например, в области 0,1-500 мкм (включая частицы в области 0,1-500 мкм с шагом, таким как 0,5; 1; 30; 35 мкм и т.д.), которые вводятся путем быстрой ингаляции через носовой ход или путем ингаляции через рот для достижения альвеолярных мешочков.
Данная фармацевтическая композиция (или препарат) для использования может быть упакована множеством способов, в зависимости от способа введения данного лекарства. В общем, изделие для распределения включает контейнер, имеющий помещенный в него фармацевтический препарат в соответствующей форме. Подходящие контейнеры хорошо известны специалистам в данной области и включают материалы, такие как бутылки (пластиковые и стеклянные), саше, ампулы, пластиковые пакеты, металлические цилиндры и т.п. Контейнер может также включать защитное приспособление против неосмотрительного доступа к содержанию данной упаковки. Кроме того, на контейнере имеется бирка, в которой сообщается о содержании контейнера. На бирке могут также быть приведены соответствующие предупреждения.
Данные препараты могут быть упакованы в однодозовые или многодозовые контейнеры, например запечатанные ампулы и пузырьки, и могут сохраняться в высушенном замораживанием (лиофилизированном) состоянии, требующем лишь добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Растворы и суспензии для инъекций для немедленного использования готовят из стерильных порошков, гранул и таблеток описанного выше типа. Предпочтительными препаратами с унифицированной дозировкой являются те, что содержат суточную дозу или унифицированную суточную субдозу, как здесь цитировалось выше, или ее соответствующую дозу активного ингредиента.
- 76 026692
В другом аспекте соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль могут быть составлены в виде ветеринарной композиции, содержащей ветеринарный носитель. Ветеринарными носителями являются материалы, используемые для целей введения данной композиции, и могут быть твердыми, жидкими или газообразными материалами, которые являются в других отношениях инертными или приемлемыми в ветеринарии и совместимыми с данным активным ингредиентом. Эти ветеринарные композиции могут использоваться парентерально, перорально или по любой другой необходимой схеме.
Терапевтические способы.
Настоящее изобретение касается стимуляторов растворимой гуанилатциклазы (5ОС), ее фармацевтических препаратов и их использования, отдельно или в комбинации с одним или более дополнительных агентов, для лечения и/или предупреждения различных болезней, где желательным может быть увеличение концентрации NО, таких как легочная гипертензия, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, атеросклероз, воспаление, тромбоз, почечный фиброз и почечная недостаточность, цирроз печени, эректильная дисфункция и другие родственные сердечно-сосудистые заболевания.
В одном варианте воплощения, раскрытые здесь соединения являются NО-независимыми, гемзависимыми 5ОС стимуляторами, которые могут использоваться для предупреждения и/или лечения состояний, болезней или расстройств, в которых считается желательным повышение концентрации сОМР. Повышенная концентрация сОМР приводит к вазодилатации, ингибированию агрегации тромбоцитов и слипания, антигипертензивным эффектам, антиремоделирующим эффектам, антиапоптотическим эффектам, противовоспалительным эффектам и эффектам неврональной сигнальной трансмиссии. Таким образом, 5ОС стимуляторы могут использоваться для лечения и/или предупреждения области болезней и расстройств, включая, но не ограничиваясь этим, сердечно-сосудистые, эндотелиальные, легочные, почечные, печеночные и сексуальные заболевания и расстройства.
В других вариантах воплощения раскрытые здесь соединения являются 5ОС стимуляторами, которые могут быть полезными в предупреждении и/или лечении болезней и расстройств, характеризующихся нежелательной пониженной биодоступностью и/или чувствительностью к NО, таких как ассоциируемые с состояниями оксидантного стресса или нитрозативного стресса.
Специфические болезни и расстройства, которые могут излечиваться и/или предупреждаться путем использования 5ОС стимулятора, включают, но не ограничиваются этим, артериальную гипертензию, легочную гипертензию, сердечную недостаточность, удар, септический шок, атеросклероз, тромбоз, почечный фиброз, ишемическую болезнь почек и почечную недостаточность, цирроз печени, эректильную дисфункцию, мужскую и женскую сексуальную дисфункцию, серповидно-клеточную анемию, астму, хроническое обструктивное заболевание легких и нейровоспалительные заболевания или расстройства.
Легочная гипертензия (РН) является болезнью, которая характеризуется продолжительными повышениями кровяного давления в легочной сосудистой системе (легочной артерии, легочной вене и легочных капиллярах), что приводит к гипертрофии правых отделов сердца и ведет в конечном счете к недостаточности правых отделов сердца и смерти. Общие симптомы РН включают одышку, головокружение и обморок, и все они обостряются при напряжении. Без лечения, средняя ожидаемая продолжительность жизни после установления диагноза составляет 2,8 года. РН существует во многих разных формах, которые классифицируют согласно их этиологии. Категории включают легочную артериальную гипертензию (РАН), РН с заболеванием левых отделов сердца, РН, связанную с легочными болезнями и/или гипоксемией, РН, обусловленную хроническим тромботическим и/или эмболическим заболеванием, и смешанную РН. РАН является редким заболеванием в общей популяции, но распространенность возрастает в связи с некоторыми общими состояниями, такими как ВИЧ-инфекция, склеродерма и серповидноклеточная анемия. Другие формы РН, в целом, более часты, чем РАН, и, например, связь РН с хроническим обструктивным заболеванием легких (СОРИ) является предметом особой заботы. Текущее лечение легочной гипертензии зависит от стадии и механизма данной болезни.
Соединения согласно формуле I настоящего изобретения, так же как и их фармацевтически приемлемые соли, как стимуляторы 5ОС, полезны в предупреждении и/или лечении следующих типов болезней, состояний и расстройств, которые могут получить благоприятный эффект от стимулирования 5ОС.
(1) Расстройства/состояния, связанные с периферическими сосудами, или сердечно-сосудистые расстройства/состояния:
легочная гипертензия, легочная артериальная гипертензия и ассоциированное легочное сосудистое ремоделирование (например, локализованный тромбоз и гипертрофия правых отделов сердца); легочная гипертония; первичная легочная гипертензия, вторичная легочная гипертензия, наследственная легочная гипертензия, спорадическая легочная гипертензия, предкапиллярная легочная гипертензия, идиопатическая легочная артериальная гипертензия, тромботическая легочная артериопатия, плексогенная легочная артериопатия; легочная гипертензия, связанная с или относящаяся к: недостаточности левого желудочка, гипоксемии, болезни митрального клапана, констриктивному перикардиту, аортальному стенозу, кардиомиопатии, медиастинальному фиброзу, легочному фиброзу, аномальному легочно-венозному дренажу, окклюзионному поражению легочных вен, легочному васкулиту, коллагеново-сосудистой болезни, врожденному сердечному заболеванию, легочной венозной гипертензии, интерстициальному заболеванию легких, нарушениям дыхания во сне, апноэ, расстройствам, связанным с альвеолярной гиповентиля- 77 026692 цией, хроническому воздействию значительной высоты, неонатальному легочному заболеванию, альвеолярно-капиллярной дисплазии, серповидно-клеточной анемии, другими коагуляционными расстройствами, хронической тромбоэмболии, эмболии легких (обусловленной опухолью, паразитами или инородным материалом), болезни соединительной ткани, волчанке, шистосомозу, саркоидозу, хроническому обструктивному заболеванию легких, эмфиземе, хроническому бронхиту, легочному капиллярному гемангиоматозу; гистиоцитозу X, лимфангиоматозу и сдавленным легочным сосудам (таким как обусловленным аденопатией, опухолью или фиброзным медиастинитом);
расстройства, связанные с высоким кровяным давлением и сниженным коронарным током крови, такие как повышенное острое и хроническое коронарное кровяное давление, артериальная гипертензия и сосудистые заболевания, вызванные сердечными и почечными осложнениями (например, заболевание сердца, удар, церебральная ишемия, почечная недостаточность); врожденный порок сердца; расстройства, связанные с тромбоэмболией и ишемией, такие как инфаркт миокарда, удар, преходящие ишемические нарушения; стабильная или нестабильная стенокардия; аритмии; диастолическая дисфункция; коронарная недостаточность;
атеросклероз (например, связанный с эндотелиальной травмой, слипанием тромбоцитов и моноцитов и агрегацией, пролиферацией и миграцией гладких мышц); рестеноз (например, развившийся после тромболизной терапии, баллонной ангиопластики (РТАк), баллонной коронарной ангиопластики (РТСАк) и искусственного кровообращения); воспаление;
цирроз печени, связанный с хроническим заболеванием печени, фиброз печени, активация печеночных звездчатых клеток, накопление печеночного волокнистого коллагена и общего коллагена; болезнь печени некровоспалительного и/или иммунологического происхождения.
(2) Расстройства мочеполовой системы, такие как почечный фиброз и почечная недостаточность, обусловленные хроническими заболеваниями почек или недостаточностью (например, вызванные накоплением/осаждением и травмой ткани, прогрессирующим склерозом, гломерулонефритом); гипертрофия предстательной железы; эректильная дисфункция; женская сексуальная дисфункция и инконтиненция.
В некоторых вариантах воплощения данного изобретения соединения согласно формуле I, так же как и их фармацевтически приемлемые соли, используются также для предупреждения и/или лечения следующих типов болезней, состояний и расстройств, которые могут получить благоприятный эффект от стимулирования кОС:
(а) расстройства/состояния, связанные с периферическими сосудами, или сердечно-сосудистые расстройства/состояния, которые выбираются из легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии, и ассоциированного легочного сосудистого ремоделирования, локализованного легочного тромбоза, гипертрофии правых отделов сердца, легочной гипертонии; первичной легочной гипертензии, вторичной легочной гипертензии, наследственной легочной гипертензии, спорадической легочной гипертензии, предкапиллярной легочной гипертензии, идиопатической легочной артериальной гипертензии, тромботической легочной артериопатии, плексогенной легочной артериопатии; легочной гипертензии, связанной с или относящейся к: недостаточности левого желудочка, гипоксемии, болезни митрального клапана, констриктивному перикардиту, аортальному стенозу, кардиомиопатии, медиастинальному фиброзу, легочному фиброзу, аномальному легочно-венозному дренажу, окклюзионному поражению легочных вен, легочному васкулиту, коллагеново-сосудистой болезни, врожденному сердечному заболеванию, легочной венозной гипертензии, интерстициальному легочному заболеванию, нарушениям дыхания во сне, апноэ, расстройствам, связанным с альвеолярной гиповентиляцией, хроническому воздействию значительной высоты, неонатальному легочному заболеванию, альвеолярно-капиллярной дисплазии, серповидно-клеточной анемии, другими коагуляционными расстройствами, хронической тромбоэмболии, эмболии легких, болезни соединительной ткани, волчанке, шистосомозу, саркоидозу, хроническому обструктивному заболеванию легких, эмфиземе, хроническому бронхиту, легочному капиллярному гемангиоматозу; гистиоцитозу X, лимфангиоматозу или сдавленным легочным сосудам;
(б) цирроз печени или (в) расстройства мочеполовой системы, которые выбираются из почечного фиброза, почечной недостаточности, обусловленной хроническими заболеваниями почек или недостаточностью, эректильной дисфункции или женской сексуальной дисфункции.
В других вариантах воплощения данного изобретения соединения согласно формуле I, так же как и их фармацевтически приемлемые соли, используются для предупреждения и/или лечения следующих типов болезней, состояний и расстройств, которые могут получить благоприятный эффект от стимулирования кОС: легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии, и ассоциированного легочного сосудистого ремоделирования, локализованного легочного тромбоза, гипертрофии правых отделов сердца, легочной гипертонии; первичной легочной гипертензии, вторичной легочной гипертензии, наследственной легочной гипертензии, спорадической легочной гипертензии, предкапиллярной легочной гипертензии, идиопатической легочной артериальной гипертензии, тромботической легочной артериопатии, плексогенной легочной артериопатии или хронического обструктивного заболевания легких, цирроза печени, почечного фиброза, почечной недостаточности, обусловленной хроническими заболеваниями почек или недостаточностью, эректильной дисфункции или женской сексуальной дисфункции.
- 78 026692
В еще других вариантах воплощения данного изобретения соединения согласно формуле I, так же как и их фармацевтически приемлемые соли, используются для предупреждения и/или лечения следующих типов болезней, состояний и расстройств, которые могут получить благоприятный эффект от стимулирования 5ОС: легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии, и ассоциированного легочного сосудистого ремоделирования, легочной гипертонии, первичной легочной гипертензии, вторичной легочной гипертензии, наследственной легочной гипертензии, спорадической легочной гипертензии, предкапиллярной легочной гипертензии или идиопатической легочной артериальной гипертензии.
Термины болезнь, расстройство и состояние могут использоваться здесь взаимозаменяемо и относятся к опосредованному 5ОС, сОМР и/или N0 медицинскому или патологическому состоянию.
Как здесь используется, термины субъект и пациент употребляются взаимозаменяемо. Термины субъект и пациент касаются животного (например, птицы, такой как цыпленок, перепелка или индюк, или млекопитающего), конкретно, млекопитающее включает отличное от примата животное (например, корова, свинья, лошадь, овца, кролик, морская свинка, крыса, кот, собака и мышь) и примата (например, обезьяна, шимпанзе и человек), более конкретно, человека. В некоторых вариантах воплощения данным субъектом является отличное от человека животное, такое как сельскохозяйственное животное (например, лошадь, корова, свинья или овца), или домашние любимцы (например, собака, кот, морская свинка или кролик). В некоторых вариантах воплощения данным субъектом является человек.
Данное изобретение также представляет способ лечения одного из этих заболеваний, состояний или расстройств у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы Ι или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, который нуждается в этом лечении. Как альтернатива, данное изобретение представляет использование соединения формулы Ι или его фармацевтически приемлемой соли в лечении одной из этих болезней, состояний или расстройств у субъекта, который нуждается в этом лечении. Данное изобретение также представляет способ изготовления медикамента, полезного для лечения одной из этих болезней, состояний и расстройств, который включает использование соединения формулы Ι или его фармацевтически приемлемой соли.
Термин биологическая проба, как здесь используется, касается ίη νίίτο или ех νίνο пробы и включает, без ограничения, клеточные культуры или их экстракты; материал биопсии, полученный от млекопитающего, или его экстракты; кровь, слюну, мочу, фекалии, сперму, слезы, лимфу, глазную жидкость, стекловидное тело, или другие телесные жидкости или их экстракты.
Лечить, лечение или терапия в отношении расстройства или болезни касается облегчения или удаления причины и/или эффектов данного расстройства или болезни. Как здесь используется, термины лечить, терапия и лечение касаются снижения или улучшения прогрессирования, тяжести и/или продолжительности опосредованного 5ОС, сОМР и/или N0 состояния или улучшения одного или более симптомов (предпочтительно одного или более различимых симптомов) указанного состояния (т.е. управления без излечения данного состояния), обусловленного использованием одной или более терапий (например, одного или более терапевтических агентов, таких как соединение или композиция данного изобретения). В конкретных вариантах воплощения термины лечить; терапия и лечение касаются улучшения по меньшей мере одного измеримого физического параметра опосредованного 5ОС, сОМР и/или N0 состояния. В других вариантах воплощения термины лечить, терапия и лечение касаются ингибирования прогрессирования опосредованного 5ОС, сОМР и/или N0 состояния либо физически путем, например, стабилизации различимого симптома, либо физиологически путем, например, стабилизации физического параметра или и того, и другого.
Термин предупреждение, как здесь используется, касается использования медикамента заблаговременно, чтобы предотвратить или предвосхитить появление одного или более симптомов болезни или расстройства. Обычному специалисту в области медицины очевидно, что термин предупреждение не является абсолютным термином. В области медицины он, как очевидно, касается профилактического использования лекарства для существенного снижения вероятности или серьезности состояния, симптома данного состояния, и именно такой смысл предполагается в данном изобретении. В Кратком курсе врача, стандартном тексте в этой области, термин предупредить повторяется сотни раз. Как там используется, термины предупредить, предупреждение, в отношении расстройства или болезни, касаются предотвращения причины, эффектов, симптомов или прогрессирования болезни или расстройства до того, как данная болезнь или расстройство полностью себя проявят.
В одном варианте воплощения способы данного изобретения являются превентивной или упреждающей мерой для пациента, конкретно человека, который предрасположен (например, имеет генетическое предрасположение) к развитию 5ОС, сОМР и/или N0 связанной болезни, расстройству или симптому.
В других вариантах воплощения способы данного изобретения являются превентивной или упреждающей мерой для пациента, конкретно человека, который страдает от заболевания, расстройства или состояния, которые подвергают его риску развития 5ОС, сОМР или N0 связанной болезни, расстройства или симптома.
- 79 026692
Соединения и фармацевтические композиции, описанные здесь, могут использоваться отдельно или в комбинационной терапии для лечения или предупреждения болезни или расстройства, которые опосредуются, регулируются или на которые влияют 5ОС, сОМР и/или Ν0.
Соединения и композиции, раскрытые здесь, также полезны для ветеринарного лечения домашних любимцев, экзотических животных и сельскохозяйственных животных, включая, без ограничения, собак, котов, мышей, крыс, хомячков, песчанок, морских свинок, кроликов, лошадей, свиней и крупный рогатый скот.
В других вариантах воплощения данное изобретение представляет способ стимулирования 5ОС активности в биологической пробе, включающий контактирование указанной биологической пробы с соединением или композицией изобретения. Использование 5ОС стимулятора в биологической пробе полезно для решения множества задач, известных специалисту в данной области. Примеры таких задач включают, без ограничения, биологические пробы и хранение биологических образцов.
Комбинационные терапии.
Описанные здесь соединения и фармацевтические композиции могут использоваться в комбинационной терапии с одним или более дополнительных терапевтических агентов. Для комбинационной терапии с использованием более одного активного агента, где данные активные агенты находятся в раздельных лекарственных препаратах, активные агенты могут использоваться раздельно или в сочетании. Кроме того, использование одного элемента может предшествовать, быть совместным или последовательным относительно использования другого агента.
При совместном использовании с другими агентами, например при совместном использовании с другим лекарством против боли, эффективное количество второго агента будет зависеть от типа используемого лекарства. Подходящие дозы известны для утвержденных агентов и могут быть подобраны опытным специалистом в соответствии с состоянием данного субъекта, типом состояния(ий), которое подвергается лечению, и количеством используемого описанного здесь соединения. В случаях, где количество явно не указано, эффективное количество должно предполагаться. Например, описанные здесь соединения могут назначаться субъекту в области доз от приблизительно 0,01 до приблизительно 10000 мг/кг веса тела/сутки, от приблизительно 0,01 до приблизительно 5000 мг/кг веса тела/сутки, от приблизительно 0,01 до приблизительно 3000 мг/кг веса тела/сутки, от приблизительно 0,01 до приблизительно 1000 мг/кг веса тела/сутки, от приблизительно 0,01 до приблизительно 500 мг/кг веса тела/сутки, от приблизительно 0,01 до приблизительно 300 мг/кг веса тела/сутки, от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг веса тела/сутки.
Когда применяется комбинационная терапия, эффективное количество может достигаться с использованием первого количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и второго количества дополнительного подходящего терапевтического агента.
В одном варианте воплощения этого изобретения соединение формулы I и дополнительный терапевтический агент назначаются, каждый, в эффективном количестве (т.е. каждый в количестве, которое было бы терапевтически эффективным при отдельном использовании). В другом варианте воплощения соединение структурной формулы I и дополнительный терапевтический агент, каждый, используются в количестве, которое само по себе не дает терапевтического эффекта (субтерапевтическая доза). В еще другом варианте воплощения соединение структурной формулы I может использоваться в эффективном количестве, тогда как дополнительный терапевтический агент используется в субтерапевтической дозе. В еще другом варианте воплощения соединение структурной формулы I может использоваться в субтерапевтической дозе, тогда как дополнительный терапевтический агент, например подходящий противораковый агент, используется в эффективном количестве.
Как здесь используется, термины в комбинации или совместное использование могут применяться взаимозаменяемо и относятся к использованию чем одной терапии (например, один или более профилактических и/или терапевтических агентов). Использование данных терминов не ограничивает порядок, в котором терапии (например, профилактический и/или терапевтический агенты) назначаются субъекту.
Совместное использование охватывает использование первого и второго количеств данных соединений существенно одновременным способом, таким как в одной фармацевтической композиции, например, капсуле или таблетке, имеющей фиксированное соотношение первого и второго количеств, или в многочисленных, отдельных капсулах или таблетках для каждого. Кроме того, такое совместное применение также охватывает использование каждого соединения последовательным способом в любом порядке. Когда совместное применение включает раздельное использование первого количества соединения структурной формулы I и второго количества дополнительного терапевтического агента, данные соединения используются достаточно близко во времени, чтобы оказывать необходимый терапевтический эффект. Например, период времени между каждым приемом, который может дать необходимый терапевтический эффект, может варьировать от минут до часов и может определяться с учетом свойств каждого соединения, таких как активность, растворимость, биодоступность, период полураспада в плазме и кинетический профиль. Например, соединение формулы I и второй терапевтический агент могут использоваться в любом порядке в пределах приблизительно 24 ч один относительно другого, в пределах
- 80 026692 приблизительно 16 ч один относительно другого, в пределах приблизительно 8 ч один относительно другого, в пределах приблизительно 4 ч один относительно другого, в пределах приблизительно 1 ч один относительно другого или в пределах приблизительно 30 мин один относительно другого.
Более конкретно, первая терапия (например, профилактический или терапевтический агент, такой как описанное здесь соединение) может применяться за (например, 5, 15, 30, 45 мин, 1, 2, 4, 6, 12, 24, 48, 72, 96 ч, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 или 12 недель до), одновременно с или через (например, 5, 15, 30, 45 мин, 1, 2, 4, 6, 12, 24, 48, 72, 96 ч, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 или 12 недель после) применения по отношению к субъекту второй терапии (например, профилактического или терапевтического агента, такого как противораковый агент).
Примеры других терапевтических агентов, которые могут комбинироваться с соединением этого изобретения, используясь либо отдельно, либо в одной и той же фармацевтической композиции, включают, но не ограничиваясь этим:
(1) эндотелиальный рилизинг-фактор (ΕΌΚΡ);
(2) NΟ доноры, такие как нитрозотиол, нитрил, сиднонимин, NΟNΟа!е, Ν-нитрозоамин, Ν-гидроксил нитрозамин, нитрозимин, нитротирозин, диазетин диоксид, оксатриазол 5-имин, оксим, гидроксиламин, Ν-гидроксигуанидин, гидроксимочевина или фуроксан. Некоторые примеры этих типов соединений включают: глицерил тринитрат (известный также как ΟΤΝ, нитроглицерин, и тринитроглицерин), нитратный эфир глицерина; натрий нитропруссид (8ΝΡ), где молекула оксида азота формирует координационое соединение с железом, образуя квадратный бипирамидальный комплекс; 3-морфолиносиднонимин(8Ш-1), цвиттерионное соединение, образованное комбинацией морфолина и сиднонимина; 8-нитрозо-Н-ацетилпенициллинамин (8ΝΑΡ), Ν-ацетилированная аминокислотная производная с нитрозотиольной функциональной группой; диэтилентриамин/НО (ОЕТА/НО). соединение оксида азота, ковалентно связанного с диэтилентриамином; и NСX4016, м-нитроксиметил фениловый эфир ацетилсалициловой кислоты. Более конкретные примеры некоторых из этих классов NΟ доноров включают: классические нитровазодилататоры, такие как органические нитратные и нитритные эфиры, включая нитроглицерин, амил нитрит, изосорбид динитрат, изосорбид 5-мононитрат и никорандил; Изосорбид (ОПа1га1е®-8К Имдур®, Исмо®, Изордил®, Титрадоз®, Монокет®), РК 409 (NΟК-3); РК 144420 (NΟК-4); 3-морфолиносиднонимин; линзидомин хлорогидрат (8IN-1); 8-нитрозо-Nацетилпеницилламин (8ΝΑΡ); ΑΖΌ3582 (сШОЭ свинцовое соединение), NСX 4016, NСX 701, NСX 1022, НСТ 1026, ЦсХ 1015, ЦсХ 950, ЦсХ 1000, ЦсХ 1020, ΑΖΌ 4717, ЦсХ 1510/КсХ 1512, ЦсХ 2216, и NСX 4040 (все имеются на фирме №сО\ 8.Α.), 8-нитрозоглутатион (Ο8NΟ), 8-нитрозоглутатион моноэтил-эфир (Ο8NΟ-эфир), 6-(2-гидрокси-1-метил-нитрозогидразино)-N-метил-1-гексанамин ^Ос-9) или диэтиламин NΟNΟа!е. Доноры оксида азота также раскрыты в патентх США № 5155137, 5366997, 5405919, 5650442, 5700830, 5632981, 6290981, 5691423 5721365, 5714511, 6511911 и 5814666, сЬгуккеЬк е! а1. (2002), 1. Меб. сЬет. 45:5406-9 (такие как NΟ доноры 14 и 17), и книге №бтс ОМбе Όοηοτδ £ог РЬагтасеибса1 апб Вю1одюа1 КекеагсЬ, Ебк: Репд Оеогде Аапд, Ттд\уе1 ВШ саг Ν;·ιο\τι1<ί ТатдисЫ, Абеу, 2005;
(3) другие вещества, которые усиливают сОМР концентрации, такие как протопорфирин IX, арахидоновая кислота и фенил гидразиновые производные;
(4) NΟ-синтазные субстраты: например, аналоги на основе н-гидроксигуанидина, такие как Ν^-гидрокси-Ь-аргинин (NΟΗΑ), 1-(3, 4-диметокси-2-хлоробензилиденамино)-3-гидроксигуанидин, и РК5 (1-(3, 4-диметокси-2-хлоробензилиденамино)-3-гидроксигуанидин); Ь-аргинин производные (такие как гомо^^, гомо-NΟΗΑ, Ν-трет-бутилокси- и N-(3-метил-2-бутенил)окси-^-аргинин, канаванин, эпсилон гуанидин-карпоевая кислота, агматин, гидроксил-агматин, и Ь-тирозил-Ь-аргинин); N-алкил-N'гидроксигуанидины (такие как N-циклопропил-N'-гидроксигуанидин и N-бутил-N'-гидроксигуанидин), N-арил-N'-гидроксигуанидины (такие как N-фенил-N'-гидроксигуанидин и его паразамещенные производные, которые несут -Р, -с1, -метил, -ОН заместителей соответственно); гуанидиновые производные, такие как 3-(трифторометил) пропилгуанидин; и другие, обзор которых см. в работе саЬ е! а1. (2005, с’иггеШ Торюк ίη Мебюша1 сЬетМгу 5:721-736) и раскрытых там ссылках, которые здесь цитируются;
(5) соединения, которые усиливают еNΟ8 транскрипцию: например, описанные в АО 02/064146, АО 02/064545, АО 02/064546 и АО 02/064565 и соответствующих патентных документах, таких как И82003/0008915, И82003/0022935, И82003/0022939 и И82003/0055093. Другие еЦОЗ транскрипционные энхансеры, включая описанные в И82005/0101599 (например, 2,2-дифторобензо[1,3]диоксол-5карбоновая кислота индан-2-иламид и 4-фторо-N-(индан-2-ил)бензамид), и соединения фирмы 8аηοίϊ-Ανеηΐ^5 ΑΥΈ3085 и ΑΥΈ9488 (СА Кед15бу NΟ. 916514-70-0; 8сЬа£ег е! а1., 1оигпа1 о£ ТЬготЬок15 апб Нотеок1а515 2005; УоЬипе 3, 8ирр1етеп! 1: аЬкбас! питЬег Р1487);
- 81 026692 (6) ΝΟ независимые гем-независимые зОС активаторы, включая, но не ограничиваясь этим, ΒΑΥ 58-2667 (см. патентную публикацию ΌΕ19943635)
НМК-1766 (атакигуат натрия, см. патентную публикацию АО 2000/002851)
δ 3448 (2-(4-хлоро-фенилсульфониламино)-4,5-диметокси-^(4-(тиоморфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид (см. патентные публикации ΌΕ 19830430 и АО 2000/002851)
НМК-1069 (8апой-Ауепйз).
(7) Гем-зависимые зОС стимуляторы, включая, но не ограничиваясь этим: ΥΟ-1 (см. патентные публикации ЕР 667345 и ΌΕ 19744026)
ΒΑΥ 41-2272 (см. патентные публикации ΌΕ 19834047 и ΌΕ 19942809)
ΒΑΥ 41-8543 (см. патентную публикацию ΌΕ 19834044)
ΒΑΥ 63-2521 (см. патентную публикацию ΌΕ 19834044) СРМ-1571 (см. патентную публикацию АО 2000/027394)
- 82 026692 'Ν
'0' ;Α350-619
Α-344905;
НО ί>ΝΗ
Ζ-Ι
Α-778935;
и другие соединения, раскрытые в работе ТейаЬейтоп Ьейетк (2003), 44(48): 8661-8663;
(8) соединения, которые ингибируют деградацию сСМР, такие как ΡΌΕ5 ингибиторы, такие как, например, Силденафил (^адта®) и другие родственнные агенты, такие как Аванафил, Лоденафил, Мироденафил, Силденафил цитрат, Тадалафил (ОаПк®), Варденафил (Ьеуйта®) и Уденафил; Алпростадил; и Дипиридамол;
(9) блокаторы кальциевого канала, такие как блокаторы дигидропиридиновых кальциевых каналов: Амлодипин (Норваск), Аранидипин (Сапреста), Азелнидипин (Калблок), Барнидипин (ГипоСа), Бенидипин (Кониел), Цилнидипин (Ателек, Циналонг, Сискард), Клевидипин (Клевипрекс), Эфонидипин (Ландел), Фелодипин (Плендил), Лакидипин (Мотенс, Лакипил), Лерканидипин (Занидип), Манидипин (Калслот, Мадипин), Никардипин (Карден, Карден 8К), Нифедипин (Прокардия, Адалат), Нилвадипин (Нивадил), Нимодипин (Нимотоп), Низолдипин (Беймикард, Сулар, Сискор), Нитрендипин (Кардиф, Нитрепин, Бейлотензин), Пранидипин (Акалас);
блокаторы фенилалкиламиновых кальциевых каналов: Верапамил (Калан, Изоптин)
Галлопамил (Прокорум, Ό600); бензотиазепины: Дилтиазем (Кардизем);
неселективные ингибиторы кальциевых каналов, такие как: мибефрадил, бепридил и флуспирилен, фендилин;
(10) антагонисты эндотелиновых рецепторов (ЕКАк): например, двойной (ЕТА и ЕТВ) антагонист эндотелинового рецептора Бозентан (в продаже как Тгас1еег®); Ситаксентан, в продаже под названием ТНеПп®; Амбризентан, в продаже как Бе1;ип5® в США; двойной/неселективный эндотелиновый антагонист Актелион-1, который проходил клинические исследования в 2008 году;
(11) производные простациклина: например, Простациклин (простагландин 12), Эпопростенол (синтетический простациклин, в продаже как Р1о1ап®); Трепростинил (КетойиЬп®), Илопрост (Потейш®),
- 83 026692
Илопрост (в продаже как УеШауш®); оральные и ингаляторные формы КстобиНп®, которые находятся в стадии разработки; Берапрост, оральный простаноид, имеющийся в Японии и Южной Корее;
(12) антигиперлипидемики, такие как: холестирамин, колестипол, и колесевелам; статины, такие как Аторвастатин, Симвастатин, Ловастатин и Правастатин; Розувастатин; также комбинации статинов, ниацина, кишечные добавки, ингибирующие абсорбцию холестерина (эзетимиб и другие, и в гораздо меньшей степени, фибраты);
(13) Антикоагулянты, такие как следующих типов:
кумарины (антагонисты витамина К): Варфарин® (кумадин), используется, главным образом, в США и Великобритании; Аценокумарол® и Фенпрокумон®, используется, главным образом, в других странах; Фениндион ®;
гепарин и производные вещества, такие как гепарин; гепарин низкого молекулярного веса, Фондапаринукс и Идрапаринукс;
прямые тромбиновые ингибиторы, такие как Аргатробан, Лепирудин, Бивалирудин и Дабигатран; Ксимелагатран (Ехайа®), не утвержденный в США;
тканевые активаторы плазминогена, используемые для растворения сгустков и деблокирования артерий, такие как Альтеплаз;
(14) лекарства, препятствующие агрегации тромбоцитов: например, тиенопиридины, такие как Лопидогрел и Тиклопидин; Дипиридамол; Аспирин;
(15) АСЕ ингибиторы, например, следующих типов:
сульфогидрил-содержащие агенты, такие как Каптоприл (торговое название Саро(сп®), первый АСЕ ингибитор и Зофеноприл;
дикарбоксилат-содержащие агенты, такие как Эналаприл (Уазойс/Ксййс®); Рамиприл (АИасс/Тгбасс/Катасс/Каттш®); Квинаприл (Ассиргб®); Периндоприл (Соусг8у1/Ассоп®); Лизиноприл (Ьйобиг/ЬоргП/ЫоуаЮс/РпшуП^сШгП®) и Беназеприл (ЬоЮпйп®);
фосфонат-содержащие агенты, такие как фозиноприл;
природные АСЕ ингибиторы, такие как казокининс и лактокининс, которые являются продуктами разложения казеина и сыворотки, которое происходит естественным путем после употребления молочных продуктов, особенно кисломолочных продуктов; Лактотрипептиды Уа1-Рго-Рго и 11с-Рго-Рго, вырабатываемые пробиотическими Ьас1оЬасШи8 НекеРсиз или полученные из казеина, также имеют АСЕингибирующие и гипотензивные функции;
(16) дополнительная кислородная терапия;
(17) бета-блокаторы, такие как следующих типов:
неселективные агенты: Алпренолол®, Букиндолол®, Картеолол®, Карведилол® (имеет дополнительную α-блокирующую активность), Лабеталол® (имеет дополнительную α-блокирующую активность), Надолол®, Пенбутолол® (имеет присущую симпатомиметическую активность), Пиндолол® (имеет присущую симпатомиметическую активность), Пропранолол® и Тимолол®;
βι-селективные агенты: Ацебутолол® (имеет присущую симпатомиметическую активность), Атенолол®, Бетаксолол®, Бисопролол®, Целипролол®, Эсмолол®, Метопролол® и Небиволол®;
в2-селективные агенты: Бутаксамин® (обладает активностью слабого α-адренергического агониста);
(18) антиаритмические агенты: такие как следующих типов:
тип I (блокаторы натриевого канала): Кинидин, Лидокаин, Фенитоин, Пропафенон, тип III (блокаторы калиевого канала): Амиодарон, Дофетилид, Соталол, тип У: Аденозин, Дигоксин;
(19) диуретики: такие как тиазидные диуретики, например, хлоротиазид, хлорталидон и гидрохлоротиазид; петлевые диуретики, такие как фуросемид; калийсберегающие диуретики, такие как амилорид, спиронолактон, и триамтерен; комбинации этих агентов;
(20) экзогенные вазодилататоры: такие как
Аденокард®, аденозин агонист, используется, главным образом, как антиаритмическое средство; α-блокаторы (которые блокируют сосудосуживающий эффект адреналина); предсердный натрийуретический пептид (АЫР);
этанол;
гистаминые индукторы, которые дополняют работу протеинов С3а, С4а и С5а путем запуска выделения гистамина из тучных клеток и базофильных гранулоцитов;
тетрагидроканнабинол (ТНС), основной активный химикат в марихуане, который дает незначительные сосудорасширяющие эффекты;
папаверин, алкалоид, который находится в опиумном маке мак снотворный;
(21) бронходилататоры: имеется два основных типа бронходилататоров, в2-агонисты и антихолинергики, проиллюстрированные ниже:
в2-агонисты: Салбутамол® или альбутерол (общее название марки: УейоПп) и Тербуталин® - крат- 84 026692 ковременно действующие (Т-агонисты для быстрого ослабления симптомов хронического обструктивного заболевания легких (СОРБ). Долговременные (2-агонисты (ЬАВАк), такие как Салметерол® и Формотерол®;
антихолинергики: Ипратропиум® является наиболее широко приписываемым кратковременно действующим антихолинергическим лекарством. Тиотропиум® является наиболее широко приписываемым долговременным антихолинергическим лекарством при СОРБ; Теофиллин®, бронходилататор и ингибитор фофсфодиэстеразы;
(22) кортикостероиды: такие как беклометазон, метилпреднизолон, бетаметазон, преднизолон, пренизолон, триамцинолон, дексаметазон, флутиказон, флунизолид и гидрокортизон, и кортикостероидные аналоги, такие как будесонид;
(23) пищевые добавки: такие, например, как омега-3 жирные кислоты; фолиевая кислота, ниацин, цинк, медь, корень корейского красного женьшеня, гинкго, кора сосны, ТпЪи1ик 1еггек1пк, аргинин, Ауепа кайуа, эпимедиум, перуанская мака, муира пуама, пальма сереноа, и шведская цветочная пыльца; витамин С, витамин Е, витамин К2; тестостероновые добавки, Зораксел, Налтрексон, Бремеланотид (ранее РТ-141), Меланотан II, 1ιΜη\ί-Ι<; Рге1ох: запатентованная смесь/комбинация природных ингредиентов, Ь-аргинин аспартат и Пикногенол;
(24) ΡΟΌ2 рецепторные антагонисты, которые включают, но не ограничиваясь этим, соединения, описанные как имеющие ΡΟΌ2 антагонистическую активность, в опубликованных заявках США υδ20020022218, υδ20010051624, и И820030055077, РСТ опубликованных заявках АО 97/00853, АО 98/25919, АО 03/066046, АО 03/066047, АО 03/101961, АО 03/101981, АО 04/007451, АО 01/78697, АО 04/032848, АО 03/097042, АО 03/097598, АО 03/022814, АО 03/022813 и АО 04/058164, европейских патентных заявках ЕР 945450 и ЕР 944614, и перечисленные в работах: Топки е! а1. 2004, Вюогд. Μеά. СЬет. Ьей. 14:4557, Топки е! а1. 2004, Вюогд. Μеά. СЬет. Ьей. 2004, 14:4891 и Топки е! а1. 2004, Вюогд. & Μеά. СЬет. 2004, 12:4685;
(25) иммунодепрессанты, такие как циклоспорин (циклоспорин А, Сандиммун®, Неорал®), такролимус (РК-506, Програф®), рапамицин (сиролимус, Рапамун®) и другие иммунодепрессанты типа РК506 и микофенолат, например микофенолат мофетил (Се11Сер!®);
(26) нестероидные противоастматические препараты, такие как ( 2-агонисты (например, тербуталин, метапротеренол, фенотерол, изоэтарин, альбутерол, салметерол, битолтерол и пирбутерол) и ( 2-агонисткортикостероидные комбинации (например, салметерол-флутиказон (Айуап®), формотерол-бутесонид (8утЪюой®)), теофиллин, кромолин, кромолин натрий, недокромил, атропин, ипратропий, ипратропий бромид, ингибиторы биосинтеза лейкотриена (зилетон, ВАУ1005);
(27) нестероидные противовоспалительные агенты (МАЮк), такие как производные пропионовой кислоты (например, аминопрофен, беноксапрофен, буклоксовая кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота и тиоксапрофен), производные уксусной кислоты (например, индометацин, ацеметацин, алклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозовая кислота, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изоксепак, окспинак, сулиндак, тиопинак, толметин, зидометацин и зомепирак), производные фенаминовой кислоты (например, флуфенаминовая кислота, меклофенаминовая кислота, мефенаминовая кислота, нифлумовая кислота и толфенаминовая кислота), производные бифенилкарбоновой кислоты (например, дифлунизал и флуфенизал), оксикамы (например, изоксикам, пироксикам, судоксикам и теноксикан), салицилаты (например, ацетилсалициловая кислота и сульфазалазин) и пиразолоны (например, апазон, безпиперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон и фенилбутазон);
(28) ингибиторы циклогеназы-2 (СОХ-2), такие как целекоксиб (Се1еЪгех®), рофекоксиб (А'юхх®1), валдекоксиб, эторикоксиб, парекоксиб и лумиракоксиб; (опиоидные анальгетики, такие как кодеин, фентанил, гидроморфон, леворфанол, меперидин, метадон, морфин, оксикодон, оксиморфон, пропоксифен, бупренорфин, буторфанол, дезоцин, налбуфин и пентазоцин; и (29) антидиабетические агенты, такие как инсулин и инсулиновые миметики, сульфонилмочевины (например, глубурид, меглинатид), бигуаниды, например метформин (О1исорЬаде®), ингибиторы α-глюкозидазы (акарбоза), тиазолидиноновые соединения, например розиглитазон (АуапЛа®), троглитазон (Ре/иПп®), циклитазон, пиоглитазон (Ас!ок®) и инглитазон.
Наборы.
Соединения и фармацевтические препараты, описанные здесь, могут содержаться в наборе. Данный набор может включать одну или множество доз двух или более агентов, каждая упакована или составлена отдельно, или одну или множество доз двух или более агентов, упакованных или составленных в виде комбинации. Так, один или более агентов могут присутствовать в первом контейнере, и данный набор может включать, при необходимости, один или более агентов во втором контейнере. Контейнер или контейнеры помещаются в упаковке, и данная упаковка может включать, при необходимости, инструкции по использованию или дозировке. Набор может содержать дополнительные компоненты, такие как шприцы или другие средства для введения агентов, так же как разбавители или другие средства для со- 85 026692 ставления препарата. Таким образом, наборы могут содержать а) фармацевтическую композицию, включающую описанное здесь соединение и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель; и Ъ) контейнер или упаковку. Наборы могут, при необходимости, включать инструкции, описывающие способ использования данных фармацевтических композиций в рамках описанных здесь одного или более способов (например, предупреждение или лечение одного или более заболеваний и расстройств, описанных здесь). Данный набор может, при необходимости, включать вторую фармацевтическую композицию, содержащую один или более дополнительных агентов, описанных здесь, для совместного терапевтического использования, фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель. Данная фармацевтическая композиция, содержащая описанное здесь соединение, и вторая фармацевтическая композиция, содержащаяся в наборе, могут быть, при необходимости, скомбинированы в одну фармацевтическую композицию.
Набор включает контейнер или упаковку для содержания данных фармацевтических композиций и может также включать разделенные контейнеры, такие как разделенная бутылка или разделенный пакет из фольги. Контейнером может служить, например, бумажная или картонная коробка, стеклянная или пластиковая бутылка или банка, повторно герметизируемый пакет (например, для содержания пополнения таблеток для помещения в другой контейнер), или блистерная упаковка с отдельными дозами, которые выдавливаются из этой упаковки согласно терапевтической программе. Вполне возможно совместное использование более одного контейнера в одной упаковке для доставки отдельной лекарственной формы. Например, таблетки могут содержаться в бутылочке, которая, в свою очередь, содержится в коробке. Примером набора является так называемая блистерная упаковка. Блистерные упаковки хорошо известны в упаковочной промышленности, и они широко используются для упаковки унифицированных лекарственных форм (таблеток, капсул и т.п.). Блистерные упаковки обычно состоят из листка относительно жесткого материала, покрытого фольгой из предпочтительно прозрачного пластического материала. В процессе упаковки в пластической фольге формируются углубления. Углубления имеют размер и форму отдельных таблеток или капсул, которые предполагается упаковывать, или могут иметь размер и форму, отвечающие множеству упаковываемых таблеток и/или капсул. Затем таблетки или капсулы помещают в соответствующие углубления, и листок относительно жесткого материала припечатывается к пластиковой фольге на той стороне фольги, которая противоположна направлению, в котором формировались указанные углубления. В результате, данные таблетки или капсулы запечатаны отдельно или запечатаны совместно, как требуется, в углублениях между пластиковой фольгой и листком. Предпочтительно, прочность листка должна быть такой, чтобы таблетки или капсулы могли удаляться из блистерной упаковки путем приложения давления рукой на углубления, в результате чего в листке на месте углублений образуются отверстия. Затем данная таблетка или капсула может быть удалена через указанное отверстие.
Может возникнуть необходимость в представлении письменной памятки, содержащей информацию и/или инструкции для врача, фармацевта или субъекта, касающиеся времени приема лекарства. Суточная доза может представлять собой отдельную таблетку или капсулу или несколько таблеток или капсул, которые необходимо принимать на протяжении данных суток. Когда набор содержит раздельные композиции, суточная доза одной или более композиций данного набора может состоять из одной таблетки или капсулы, тогда как суточная доза другой или более композиций набора может состоять из нескольких таблеток или капсул. Набор может принимать форму дозатора, предназначенного для распределения суточных доз по одной дозе на каждый раз в порядке их предполагаемого использования. Данный дозатор может быть снабжен устройством памяти, чтобы дополнительно обеспечить соответствие приема лекарства заданному режиму. Примером такого устройства памяти является механический счетчик, который указывает количество суточных доз, которые были розданы. Другим примером такого устройства памяти является устройство на микрочипе, которое питается от батарейки и снабжено жидкокристаллической индикаторной панелью или звуковым сигналом-напоминанием, которое, например, считывает дату приема последней суточной дозы и/или напоминает пациенту, когда нужно принимать следующую дозу.
- 86 026692
Примеры
Все ссылки, представленные в примерах, включены сюда путем ссылки. Как здесь используется, все сокращения, символы и условные обозначения согласуются с используемыми в современной научной литературе. См., например, работу Дте! δ. Όο44, е4., ТНе ЛС8 31у1е 0ш4е: Α Μαηυαΐ Гог Аийогк αη4 Ε4ίΐ0Γ5, 2η4 Е4., ΑακΗίηβΙοη, Э.С.: Лтепсаи СНет1са1 8ос1е1у, 1997, которая включена в описание во всей полноте путем ссылки.
Пример 1. Общая процедура А.
К охлажденному (-78°С) раствору кетона А в ТГФ добавляли ЫНМЭЗ (1,05-1,1 экв. 1,0 М в толуоле). Данную реакционную смесь оставляли для подогрева до комнатной температуры, затем загружали эфиром В (1,0 экв.). В это время реакционную смесь охлаждали до -90°С и перемешивали при этой температуре до завершения реакции (с контролем посредством либо тонкослойной хроматографии (ТЬС), либо жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (ЬС/М8 анализа)). По завершении (время реакции обычно составляло 1-3 ч) полученный дион энолат С осаждали с использованием избытка диэтилового эфира и затем фильтровали и высушивали. Это твердое вещество переносили на стадию циклизации без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 2. Получение пиразола.
Дион энолат С разбавляли метанолом и последовательно загружали ЛсОН (1-3 экв.) и гидразин гидратом (1,0 экв.). Данную реакционную смесь нагревали до 60-80°С и перемешивали до завершения, как полагали, циклизации (с контролем посредством ЬС/М8 анализа). По завершении (время реакции обычно составляло менее 10 мин) реакционную смесь прямо концентрировали и результирующий пиразол Ό переносили на стадию алкилирования без какой-либо дополнительной очистки. В некоторых случаях при охлаждении пиразол Ό выкрашивался из раствора и собирался путем фильтрации и высушивания. В других случаях данный пиразол очищали с помощью 8Ю2 хроматографии с использованием подходящего градиента ЕЮАс в гексанах.
Стадия 3. Алкилирование.
Пиразол Ό растворяли в ΌΜΕ и последовательно загружали калий трет-бутоксидом (или альтернативным основанием, когда это указано) и соответственным образом замещенным бензилбромидом (1-3 экв.). В это время данную реакционную смесь нагревали до кипения (или выше, при использовании закрытых ампул как реакционных сосудов) и контролировали посредством ЬС/М8 анализа. По завершении данный реакционный раствор охлаждали и все твердые вещества отфильтровывали. Затем фильтрат концентрировали и результирующее неочищенное масло очищали с помощью хроматографии на ЗЮ2 с подходящим градиентом растворителя (этилацетат/гексаны или ДХМ/метанол) с получением соединения Е (окраска и физическое состояние ниже).
Важно отметить, что этот процесс алкилирования дает два региоизомера. Во всех случаях эти изомеры легко разделялись с помощью стандартных хроматографических способов. Определение структуры и дифференцировка внутри региоизомерной пары проводились посредством ЯМР спектроскопических способов, включая эффект Оверхаузера (ОуегНаикег) (нОе) и корреляционную спектроскопию (СО8У). Кроме того, тенденции в специфических и диагностических химических сдвигах в спектрах, генерированных из стандартных одномерных 1Н ЯМР экспериментов, наблюдались в молекулах, обладающих схожими паттернами связности. Поэтому данные тенденции использовались также для цели выяснения структуры. Структура одной молекулы, в частности, 1-3, была однозначно определена посредством рентгеновской дифракции на монокристалле (кристаллизация проводилась из смеси метиленхлорида и гептана).
Как иллюстрация процесса определения структуры, протоны в соединении 1-10 сначала определялись посредством СО8У. Последующее облучение бензиловых протонов @ 5,48 млн-1 дало в ηΟе'5 С-2 (8,64 млн-1, 1,1%) и С-4 (7,65 млн-1, 1,3%) протонов в 3-пиридильной группе, подтверждая, таким образом, молекулярную связность. Не удивительно, что облучение соответствующих бензиловых протонов в другом региоизомере дало незначительные ηΟе'5 сигналы.
Следующие соединения были синтезированы согласно общей процедуре А.
- 87 026692
Промежуточное соединение 1
Это соединение, которое может быть использовано как промежуточное для синтеза некоторых из соединений формулы I, было синтезировано в виде светло-желтого твердого вещества с использованием общей процедуры А; при использовании диэтилоксалата как реагента Вместо реагента, показанного выше, ЫаОЕ( как основания и Е(ОН как растворителя на стадии 1 и гидрида натрия как основания с соответствующим бензил мезилатом как электрофилом и ТГФ как растворителя на стадии 3.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.62-8.57 (т, 1Н), 7.71 (1б, 1Н), 7.58-7.53 (т, 1Н), 7.24-7.20 (т, 1Н), 7.20 (к, 1Н), 7.19-7.12 (т, 1Н), 7.00-6.97 (т, 2Н), 6.85-6.79 (т, 1Н), 6.12 (к, 2Н), 4.45 (ц, 2Н), 1.42 (ΐ, 3Н) ррт.
Промежуточное соединение 2
Это соединение, которое может быть использовано как промежуточное для синтеза некоторых из соединений формулы I, было синтезировано в виде светло-желтого твердого вещества согласно общей процедуре А; при использовании диэтилоксалата как реагента В, ЫаОЕ( как основания и Е(ОН как растворителя на стадии 1; и гидрида натрия как основания с соответствующим бензил мезилатом как электрофилом и ТГФ как растворителя на стадии 3.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.67-8.61 (т, 1Н), 8.04-7.99 (т, 1Н), 7.77-7.70 (т, 1Н), 7.28-7.20 (к, 2Н), 7.29 (бб, 1Н), 7.10-7.05 (т, 1Н), 7.04-6.99 (т, 1Н), 6.91-6.86 (т, 1Н), 5.93 (к, 2Н), 4.31 (ц, 2Н), 1.33 (б, 3Н) ррт.
Промежуточное соединение 3
Смесь промежуточного соединения 2 (200 мг) и гидразин гидрата (1,2 мл) в этаноле (1,2 мл) нагревали при 90°С в течение 18 ч. Данную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Результирующее твердое вещество ополаскивали минимальным количеством хлороформа с получением промежуточного соединения 3 в виде белого твердого вещества с 42% выходом.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.63-8.58 (т, 1Н), 8.02-7.98 (т, 1Н), 7.73 (1б, 1Н), 7.30 (Ьк, 1Н), 7.257.19 (т, 3Н), 7.10-6.94 (т, 3Н), 5.92 (к, 2Н), 4.06-3.99 (т, 2Н) ррт.
Промежуточное соединение 5
Это соединение, которое может быть использовано в качестве промежуточного соединения для синтеза некоторых из соединений формулы I, было синтезировано в виде светло-желтого масла (42,2% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А; при использовании диэтилоксалата как реагента В вместо указанного выше реагента, ЫаОЕ( как основания и Е(ОН как растворителя на стадии 1, получения диона; и гидрида натрия как основания с соответствующим бензил мезилатом как электрофилом, и ТГФ как растворителем на стадии 3, алкилирования.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.42-7.36 (т, 3Н), 7.32-7.19 (т, 3Н), 7.08-6.95 (т, 2Н), 6.91 (к, 1Н), 6.90-6.85 (т, 1Н), 5.49 (т, 2Н), 4.44 (д, 2Н), 1.42 (ΐ, 3Н) ррт.
- 88 026692
Промежуточное соединение 7
Р,
о'
Это соединение, которое может быть использовано в качестве промежуточного соединения для синтеза некоторых из соединений формулы I, было синтезировано в виде светлого оранжево-желтого масла (27-41% выход) согласно общей процедуре А; исходя из 3-ацетилизоксазола как реагента А, при использовании диэтилоксалата как реагента В вместо приведенного выше реагента; №ЮЕ1 как основания и Е!ОН как растворителя на стадии 1; и гидрида натрия как основания, соответствующего бензил мизилата как электрофила и ТГФ как растворителя на стадии 3.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.45 ('', 1Н), 7.24-7.17 (т, 2Н), 7.04-6.95 (т, 2Н), 6.79 (ΐ, 1Н), 6.53 ('', 1Н), 5.94 (5, 2Н), 4.42 (ц, 2Н), 1.40 (ΐ, 3Н);
М8 т/ζ: 316.0 (М+1).
Соединение Ы
Это соединение было синтезировано в виде белого твердого вещества (12% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 2-ацетилпиридина и метилпиколината на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3. Основание и растворитель, использованные на стадии 3, представляли собой К2СО3 (3 экв.) и ацетонитрил соответственно.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.64-8.62 (т, 1Н), 8.58-8.55 (т, 1Н), 8.02 (', 1Н), 7.72-7.61 (т, 3Н), 7.33 (5, 1Н), 7.21-7.11 (т, 3Н), 7.00-6.86 (т, 3Н), 6.13 (5, 2Н) ррт.
Соединение !-2
Это соединение было синтезировано в виде беловатого твердого вещества (19,2% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием ацетофенона и метилпиримидин-2-карбоксилата на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.83 (', 2Н), 7.40-7.33 (т, 5Н), 7.23-7.18 (т, 1Н), 7.21 (ΐ, 1Н), 7.18 (5, 1Н), 7.04-6.94 (т, 3Н), 5.57 (5, 2Н) ррт.
Соединение !-4
Это соединение было синтезировано в виде белого твердого вещества (12,6% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 2-ацетилтиофена и метилпиримидин-2-карбоксилата на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.82 (', 2Н), 7.36-7.38 (т, 1Н), 7.20-7.26 (т, 4Н), 7.12 ('', 1Н), 7.007.07 (т, 2Н), 6.88-6.92 (т, 1Н), 5.63 (5, 2Н).
- 89 026692
Соединение Ъ5
Это соединение было синтезировано в виде желто-оранжевого твердого вещества (56% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием ацетофенона и метилпиколината на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3.
'ΐ I ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.66-8.64 (т, 1Η), 8.01 (Б, 1Η), 7.73 (БББ, 1Η), 7.42-7.35 (т, 5Η), 7.247.21 (т, 2Η), 7.06-6.94 (т, 3Η), 7.03 (5, 1Η), 5.50 (5, 2Η) ррт.
Эти соединения были синтезированы в виде белого твердого вещества (44% выход по 3 стадиям) и беловатого твердого вещества (8,2% по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 1-(6метоксипиридин-2-ил)этанона и метилпиримидин-2-карбоксилата на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3.
Ь6: 'Η ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8.81 (ББ, 2Н), 7.58 (БББ, 1Η), 7.47 (5, 1Η), 7.27 (Б, 1Η), 7.19 (БББ, 1Η), 7.14-7.09 (т, 1Η), 6.97-6.92 (т, 1Η), 6.90 (ΐ, 1Η), 6.68 (ΐ, 1Η), 6.64 (Б, 1Η), 6.20 (5, 2Η), 3.61 (5, 3Η) ррт.
Ы5: 'ΐ I ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8.74 (Б, 2Η), 7.80 (5, 1Η), 7.66-7.59 (т, 2Η), 7.19-7.15 (т, 1Η), 7.15 (ΐ, 1Η), 7.04-6.99 (т, 1Η), 6.94 (БББ, 1Η), 6.84 (БББ, 1Η), 6.68 (ББ, 1Η), 6.22 (5, 2Η), 4.40 (5, 3Η) ррт.
Соединение I-?
Это соединение было синтезировано в виде светло-желтого твердого вещества (18,8% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 2-фтороацетофенона и метилпиколината на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3.
'Η ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.66-8.63 (т, 1Н), 7.99 (ББ, 1Η), 7.74-7.70 (т, 1Η), 7.43-7.37 (т, 1Η), 7.28-7.14 (т, 4Η), 7.16 (ΐ, 1Η), 7.03 (5, 1Η), 7.02-6.91 (т, 3Η), 5.42 (5, 2Η) ррт.
Соединение !-8
Это соединение было синтезировано в виде желто-оранжевого твердого вещества (41,4% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 1-(2,5-диметилтиофен-3-ил)этанона и метилпиколината на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3.
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.65-8.63 (т, 1Η), 7.99 (ББ, 1Н), 7.72-7.68 (т, 1Η), 7.23-7.17 (т, 2Н), 7.03-6.96 (т, 2Н), 6.90-6.86 (т, 1Н), 6.89 (5, 1Η), 6.43 (5, 1Η), 5.36 (5, 2Η), 2.38 (5, 3Н), 2.24 (5, 3Н) ррт.
- 90 026692
Соединение Ι-9
Это соединение было синтезировано в виде беловатого твердого вещества (10,6% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 3-фтороацетофенона и метилпиколината на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.66-8.64 (т, 1Н), 8.00 (ДД, 1Н), 7.73 (ДДД, 1Н), 7.40-7.34 (т, 1Н), 7.277.21 (т, 2Н), 7.15-6.94 (т, 7Н), 5.49 (5, 2Н) ррт.
Соединение Ι-10
Это соединение было синтезировано в виде беловатого твердого вещества (11,5% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 3-ацетилпиридина и метилпиримидин-2карбоксилата на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.84 (ДД, 2Н), 8.64-8.61 (т, 2Н), 7.64-7.61 (т, 1Н), 7.33 (ДДД, 1Н), 7.247.19 (т, 2Н), 7.22 (5, 1Н), 7.05-6.95 (т, 3Н), 5.56 (5, 2Н) ррт.
Соединение Ι-11
Это соединение было синтезировано в виде белого твердого вещества (2,6% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 4-ацетилпиридина и метилпиколината на стадии 1 и 2фторобензилбромида на стадии 3.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.66-8.65 (т, 2Н), 8.01 (ДДД, 1Н), 7.74 (ДДД, 1Н), 7.29-7.23 (т, 4Н), 7.14 (5, 1Н), 7.08-7.02 (т, 2Н), 6.99-6.94 (т, 2Н), 5.54 (5, 2Н) ррт.
Соединение Ι-12
Это соединение было синтезировано в виде светло-желтого твердого вещества (23,6% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 4-фтороацетофенона и метилпиколината на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.65 (Д, 1Н), 8.00 (Д, 1Н), 7.23 (ДДД, 1Н), 7.34-7.21 (т, 4Н), 7.11-6.94 (т, 6Н), 5.46 (5, 2Н) ррт.
Соединение Ι-13
Это соединение было синтезировано в виде белого твердого вещества (2,6% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 2-ацетилпиримидина и метилпиримидин-2-карбоксилата на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3.
- 91 026692
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8.78 (ά, 2Н), 8.66 (ά, 2Н), 7.91 (5, 1Н), 7.21-7.19 (т, 2Н), 7.16 (ΐ, 1Н), 7.07 (ΐ, 1Н), 6.99-6.90 (т, 2Н), 6.22 (5, 2Н) ррт.
Соединение 1-14
Это соединение было синтезировано в виде беловатого твердого вещества (18,2% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 1-(2,5-диметилтиофен-3-ил)этанона и метилпиримидин-2-карбоксилата на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8.81 (ά, 2Н), 7.19 (ΐ, 1Н), 7.18-7.15 (т, 1Н), 7.02 (5, 1Н), 7.01-6.87 (т, 3Н), 6.40 (5, 1Н), 5.43 (5, 2Н), 2.36 (5, 3Н), 2.20 (5, 3Н) ррт.
Соединение 1-16
Это соединение было синтезировано в виде светло-оранжевого твердого вещества (26,2% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 3-цианоацетофенона и метилпиколината на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8.66-8.64 (т, 1Н), 8.02-7.99 (т, 1Н), 7.77-7.73 (т, 1Н), 7.70-7.67 (т, 1Н), 7.62-7.50 (т, 3Н), 7.29-7.23 (т, 2Н), 7.09-7.00 (т, 3Н), 7.05 (5, 1Н), 5.46 (5, 2Н) ррт.
Соединение 1-17
Это соединение было синтезировано в виде беловатого твердого вещества (26,3% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 4-цианоацетофенона и метилпиколината на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8.66-8.64 (т, 1Н), 8.01 (ά, 1Н), 7.74 (άάά, 1Н), 7.69 (ά, 2Н), 7.47 (ά, 2Н), 7.28-7.23 (т, 2Н), 7.09 (5, 1Н), 7.08-6.97 (т, 3Н), 5.49 (5, 2Н) ррт.
Соединение 1-18
Это соединение было синтезировано в виде светло-желтого твердого вещества (38,5% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 1-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)этанона и метилпиколината на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3. Основанием и растворителем на стадии 3 были NаΗ (1 экв.) и ДМФ соответственно.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8.68-8.66 (т, 1Н), 8.04 (ά, 1Н), 7.90 (άά, 1Н), 7.77-7.73 (т, 2Н), 7.437.36 (т, 2Н), 7.32 (5, 1Н), 7.25-7.17 (т, 1Н), 7.15 (5, 1Н), 7.04-6.94 (т, 2Н), 5.46 (5, 2Н) ррт.
Соединение 1-19
- 92 026692
Это соединение было синтезировано в виде желтовато-коричневого твердого вещества (13% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 4-ацетилпиридина и метилпиримидин-2карбоксилата на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.85 (й, 2Н), 8.65 (т, 2Н), 7.29 (з, 1Н), 7.29-7.20 (т, 4Н), 7.06-6.95 (т, 3Н), 5.62 (з, 2Н) ррт.
М8: [М+Н] = 332.
Соединение 1-20
Это соединение было синтезировано в виде желтовато-коричневого твердого вещества (18% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 3-ацетилпиридина и метилпиколината на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.65 (т, 3Н), 8.01 (й, 1Н), 7.75 (арр. Ιά, 1Н), 7.66 (арр. άί, 1Н), 7.35 (йй, 1Н), 7.24 (т, 2Н), 7.09 (з, 1Н), 7.05 (т, 1Н), 6.99 (т, 2Н), 5.48 (з, 2Н) ррт.
М8: [М+Н] = 331.
Соединение 1-21
Это соединение было синтезировано в виде белого твердого вещества (19% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 2-ацетилпиридина и метилпиридин-4-карбоксилата на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9.18 (й, 1Н), 8.75 (й, 1Н), 8.65 (т, 1Н), 8.05 (й, 1Н), 7.76 (арр. ίά, 1Н), 7.63 (йй, 1Н), 7.53 (з, 1Н), 7.25 (т, 1Н), 7.19 (т, 1Н), 7.03 (т, 1Н), 6.96 (арр. ΐ, 1Н), 6.87 (арр. ΐ, 1Н), 6.20 (з, 2Н) ррт.
М8: [М+Н] = 332.
Соединение 1-22
Это соединение было синтезировано в виде светло-желтого твердого вещества (62% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 3-метилацетофенона и метилпиколината на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.65 (й, 1Н), 8.00 (й, 1Н), 7.73 (арр. 1й, 1Н), 7.30-7.13 (т, 6Н), 7.07-6.95 (т, 4Н), 7.01 (з, 1Н), 5.49 (з, 2Н), 2.34 (з, 3Н) ррт.
М8: [М+Н] = 344.
Соединение 1-23
Это соединение было синтезировано в виде беловатого твердого вещества (62% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 4-метилацетофенона и метилпиколината на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.65 (й, 1Н), 8.00 (й, 1Н), 7.72 (арр. 1й, 1Н), 7.27-7.19 (т, 6Н), 7.03 (т, 2Н), 7.00 (з, 1Н), 6.94 (арр. ΐ, 1Н), 5.48 (з, 2Н), 2.38 (з, 3Н) ррт.
М8: [М+Н] = 344.
- 93 026692
Соединение Ι-24
Это соединение было синтезировано в виде беловатого твердого вещества (66% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 2-метилацетофенона и метилпиколината на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.65 (Д, 1Н), 8.01 (Д, 1Н), 7.72 (арр. 1Д 1Н), 7.32 (арр. 1Д 1Н), 7.26 (Д, 1Н), 7.23-7.11 (т, 4Н), 7.01 (арр. ί, 1Н), 6.95 (т, 1Н), 6.91 (т, 1Н), 6.91 (5, 1Н), 5.23 (5, 2Н), 2.12 (5, 3Н) ррт.
М8: [М+Н] = 344.
Соединения Ι-25 и Ι-78
Эти соединения были синтезированы в виде светло-желтого твердого вещества (24,2% выход по 3 стадиям) и белого твердого вещества, соответственно, согласно общей процедуре А с использованием 1-(пиридин-2-ил)этанона и метилпиколината на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3.
Ι-25: Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8.67-8.61 (т, 1Н), 8.04-7.99 (т, 1Н), 7.73-7.67 (т, 1Н), 7.60-7.55 (т, 1Н), 7.36 (5, 1Н), 7.29 (ДД, 1Н), 7.22-7.18 (т, 1Н), 7.18-7.11 (т, 1Н), 7.02-6.96 (т, 1Н), 6.96-6.91 (т, 1Н), 6.74-6.68 (т, 1Н), 6.65-6.62 (т, 1Н), 6.15 (5, 2Н), 3.63 (5, 3Н) ррт.
Ι-78: ' Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8.62-8.58 (т, 1Н), 7.74-7.64 (т, 1Н), 7.66-7.58 (т, 2Н), 7.32 (5, 1Н), 7.21-7.16 (т, 1Н), 7.16-7.11 (т, 1Н), 7.01-6.98 (т, 1Н), 6.98-6.92 (т, 1Н), 6.92-6.87 (т, 1Н), 6.68 (ДД, 1Н), 6.11 (5, 2Н), 4.04 (5, 3Н) ррт.
Соединение Ι-26
Это соединение было синтезировано в виде желтого твердого вещества (9,7% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 1-(тиофен-3-ил)этанона и метилпиколината на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.66-8.64 (т, 1Н), 7.99 (Д, 1Н), 7.74-7.66 (т, 1Н), 7.35 (ДД, 1Н), 7.277.17 (т, 3Н), 7.14-7.11 (т, 1Н), 7.07 (5, 1Н), 7.06-7.01 (т, 2Н), 6.93-6.86 (т, 1Н), 5.57 (5, 2Н) ррт.
Соединение Ι-27
Это соединение было синтезировано в виде светло-желтого твердого вещества (8,4% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 1-(тиазол-2-ил)этанона и метилпиколината на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.67-8.62 (т, 1Н), 8.02 (Д, 1Н), 7.83 (ДД, 1Н), 7.77-7.73 (т, 1Н), 7.41 (5, 1Н), 7.37-7.34 (т, 1Н), 7.27-7.21 (т, 1Н), 7.17-7.16 (т, 1Н), 7.07-7.00 (т, 1Н), 7.00-6.95 (т, 1Н), 6.93-6.87
- 94 026692 (т, 1Η), 6.12 (5, 1Η) ррт. Соединение ^32
Это соединение было синтезировано в виде вязкого масла (1% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 1-(фуро[3,2-Ъ]пиридин-6-ил)этанона и метилпиримидин-2-карбоксилата на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3.
'Η ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.85 (Б, 2Н), 8.56 (Б, 1Η), 7.92 (Б, 1Η), 7.70 (д, 1Η), 7.23-7.25 (т, 3Η), 7.03-7.05 (т, 3Η), 6.95-7.00 (т, 1Η), 5.59 (5, 2Η).
Соединение Ъ33
Это соединение было синтезировано в виде коричневого твердого вещества (2,5% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 2-ацетилтиазола и метилпиримидин-2карбоксилата на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3.
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.84 (Б, 2Н), 7.76 (Б, 1Н), 7.47 (5, 1Η), 7.30 (Б, 1Η), 7.16-7.19 (т, 1Η), 7.07-7.13 (т, 1Η), 6.86-6.96 (т, 2Η), 6.78-6.81 (т, 1Η), 6.11 (5, 2Η).
Соединение ^34
Это соединение было синтезировано в виде белого твердого вещества (1,4% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 2-ацетилпиридина и метилпиразин-2-карбоксилата на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3.
'Η ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.96 (Б, 1Н), 8.66-8.67 (т, 1Η), 8.54-8.55 (т, 1Н), 8.46 (Б, 1Η), 8.05 ('ΐ, 1Н), 7.75 ('ΐ, 1Η), 7.47 (5, 1Н), 7.23-7.25 (т, 1Η), 7.15-7.20 (т, 1Н), 6.94-7.02 (т, 2Н), 6.06-6.08 (5, 2Η).
Соединение Ъ35
Это соединение было синтезировано в виде белого твердого вещества (11,7% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 2-ацетилтиофена и метилпиколината на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3.
'Η ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.65 (ΐ', 1Η), 7.99 (ББ, 1Η), 7.72 ('ΐ, 1Н), 7.36 (ББ, 1Η), 7.20-7.27 (т, 2Η), 7.13 (5, 1Η), 7.02-7.08 (т, 4Η), 6.86 ('ΐ, 1Η), 5.62 (5, 2Η).
Соединение ^36
Это соединение было синтезировано в виде белого твердого вещества (11,5% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 1-(2-метоксифенил)этанона и метилпиколината на стадии
- 95 026692 и 2-фторобензилбромида на стадии 3.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.60 (йц, 1Н), 8.04 ('ΐ, 1Н), 7.70 (Ц, 1Н), 7.63 (ΐ', 1Н), 7.31 (ίφ 1Н), 7.24 (йй, 1Н), 7.13-7.20 (т, 3Н), 6.91-7.05 (т, 4Н), 6.09 (5, 2Н), 3.94 (5, 3Н).
Соединение Т-37
Это соединение было синтезировано в виде белого твердого вещества (63,4% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 1-(2-метоксифенил)этанона и метилпиримидин-2карбоксилата на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.82 (й, 2Н), 7.36-7.40 (т, 1Н), 7.11-7.20 (т, 3Н), 7.08 (5, 1Н), 7.85-7.99 (т, 5Н), 5.43 (5, 2Н), 3.66 (5, 3Н).
Соединение Г38
Это соединение было синтезировано в виде белого твердого вещества (21,8% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 1-(3-метоксифенил)этанона и метилпиколината на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.57-8.59 (т, 1Н), 7.92-7.94 (й, 1Н), 7.66 ('ΐ, 1Н), 7.24 (ΐ, 1Н), 7.14-7.19 (т, 2Н), 6.95-7.00 (т, 3Н), 6.85-6.93 (т, 3Н), 6.81 (й, 1Н), 5.44 (5, 2Н), 3.64 (5, 3Н).
Соединение Г40
Это соединение было синтезировано в виде белого твердого вещества (16,36% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 1-(4-метоксифенил)этанона и метилпиколината на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.64-8.65 (т, 1Н), 7.99 (йй, 1Н), 7.69-7.73 (т, 1Н), 7.25-7.30 (т, 2Н),
7.19-7.23 (т, 3Н), 6.90-7.05 (т, 5Н), 5.47 (5, 2Н), 3.82 (5, 3Н).
Соединение !-42
Это соединение было синтезировано в виде беловатого твердого вещества (38,7% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием циклобутилметилкетона и метилпиколината на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.64-8.62 (т, 1Н), 7.95 (й, 1 Н), 7.69 (ййй, 1Н), 7.25-7.16 (т, 2Н), 7.086.99 (т, 2Н), 6.85 (5, 1Н), 6.85-6.79 (т, 1Н), 5.36 (5, 2Н), 3.45-3.36 (т, 1Н), 2.30-2.21 (т, 2Н), 2.18-2.08 (т, 2Н), 2.03-1.87 (т, 2Н) ррт.
- 96 026692
Соединение 1-45
Смесь промежуточного соединения 3 (110 мг), триметил ортоформиата (1,2 мл), и птолуолсульфоновой кислоты моногидрата (13 мг) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Данную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Результирующее твердое вещество очищали с использованием 8Ю2 хроматографии (этилацетат/гексаны) с получением 1-45 в виде беловатого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.67-8.64 (т, 1Н), 8.50-7.47 (т, 1Н), 8.05-8.00 (т, 1Н), 7.79-7.71 (т, 1Н), 7.60 (к, 1Н), 7.29-7.20 (т, 2Н), 7.10-6.94 (т, 3Н), 6.10 (к, 2Н) ррт.
Соединение 1-47
Это соединение было синтезировано в виде белого твердого вещества (46% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 3-метил-2-бутанона и метилпиколината на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.63 (й, 2Н), 7.95 (й, 1Н), 7.70 (арр. 1й, 1Н), 7.23 (т, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 7.06 (т, 1Н), 7.02 (арр. ί, 1Н), 6.84 (арр. ί, 1Н), 6.79 (к, 1Н), 5.46 (к, 2Н), 2.90 (Пер!, 1Н), 1.22 (й, 6Н) ррт.
М8: [М+Н] = 296.
Соединение 1-48
Это соединение было синтезировано в виде белого твердого вещества (22% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 1-циклогексилэтанона и метилпиколината на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.62 (й, 2Н), 7.95 (й, 1Н), 7.69 (т, 1Н), 7.24 (т, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 7.06 (т, 1Н), 7.03 (арр. ί, 1Н), 6.87 (арр. ί, 1Н), 6.75 (к, 1Н), 5.44 (к, 2Н), 2.53 (т, 1Н), 1.84-1.66 (т, 5Н), 1.461.17 (т, 5Н) ррт.
М8: [М+Н] = 336.
Соединение 1-49
Это соединение было синтезировано в виде белого твердого вещества (3,0% выход по 4 стадиям реакция циклизации имела выход 6%) согласно общей процедуре А с использованием кетона, полученного из 3-тиофенила по пути к необходимой этил 1-(2-фторобензил)-5-(тиофен-3-ил)-1Н-пиразол-3карбоксилатной исходной единице.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.33 (й, 1Н), 7.35 (ййй, 1Н), 7.23-7.20 (т, 2Н), 7.15 (к, 1Н), 7.12-7.11 (т, 1Н), 7.06-7.00 (т, 2Н), 6.84 (ййй, 1Н), 6.35 (йй, 1Н), 5.63 (к, 2Н), 5.05 (Ьк, 2Н) ррт.
Соединения 1-51 и 1-52.
Эти два соединения были синтезированы в виде белого твердого вещества (21% выход по 3 стадиям) и беловатого твердого вещества (17% выход по 3 стадиям), соответственно, согласно общей процедуре А с использованием 1-(пиридин-2-ил)этанона и метил-5-бромопиколината на стадии 1 и
- 97 026692
2-фторобензилбромида на стадии 3.
Σ-51: Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8.65 (т, 2Н), 8.04 (б, 1Н), 7.84 (бб, 1Н), 7.74 (арр. 16, 1Н), 7.56 (б, 1Н), 7.35 (к, 1Н), 7.23 (т, 1Н), 7.17 (т, 1Н), 7.00 (т, 1Н), 6.95 (арр. ί, 1Н), 6.87 (арр. ί, 1Н), 6.08 (к, 2Н) ррт.
Мδ: [М+Н] = 409 и 411.
Σ-52: 'Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8.68 (б, 1Н), 8.61 (б, 1Н), 7.94 (б, 1Н), 7.84 (бб, 1Н), 7.73 (арр. (б, 1Н), 7.64 (б, 1Н), 7.29 (к, 1Н), 7.21 (т, 1Н), 7.16 (т, 1Н), 6.99 (т, 1Н), 6.95 (т, 1Н), 6.89 (арр. ΐ, 1Н), 6.11 (к, 2Н) ррт.
Мδ: [М+Н] = 409 и 411.
Соединение Т-55
К холодному раствору промежуточного соединения 2 (385 мг) в ТГФ (6,0 мл) при 0°С и под аргоном добавляли раствор литийалюминий гидрида (880 мкл, 2,0 М в ТГФ). Данную смесь удаляли из ледяной бани и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. По завершении данной реакции смесь охлаждали до 0°С и последовательно обрабатывали водой (70 мкл), 15% раствором гидроксида натрия в воде (130 мкл) и водой (70 мкл). Результирующий осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением (1-(2-фторобензил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5ил)метанола в виде белого твердого вещества. В отдельной колбе, объединяли (1-(2-фторобензил)-3(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)метанол (113 мг), хлорид лития (33,8 мг), триэтиламин (0,1 мл) и ТГФ (2,0 мл) и охлаждали до 0°С. К этой смеси добавляли метансульфонил хлорид (120 мкл). Данную смесь постепенно нагревали до температуры окружающей среды в течение 16 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и рассолом (20 мл). Органический слой осушивали, фильтровали и выпаривали с получением 2-(5-(хлорометил)-1-(2фторобензил)-1Н-пиразол-3-ил) пиридина в виде неочищенного желтого твердого вещества. Это неочищенное твердое вещество (115 мг) растворяли в ТГФ (1,9 мл) в отдельной колбе, снабженной мешалкой и баллоном, заполненным аргоном. Данную смесь охлаждали до 0°С. К этой смеси по каплям добавляли раствор супергидрида (1,1 мл, 1,0 М в ТГФ). Смесь удаляли с ледяной бани и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После завершения реакции смесь охлаждали до 0°С и последовательно обрабатывали водой (120 мкл), 15% раствором гидроксида натрия в воде (240 мкл) и водой (120 мкл). Результирующую смесь разбавляли хлороформом (100 мл) и промывали рассолом (50 мл). Органический слой осушивали, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного твердого вещества. Неочищенное твердое вещество очищали с использованием δΏ2 хроматографии (этилацетат/гексаны) с получением ^55 в виде беловатого твердого вещества (44,6% выход по трем стадиям).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.63-8.59 (т, 1Н), 7.93-7.89 (т, 1Н), 7.68 ((б, 1Н), 7.27-7.20 (т, 1Н),
7.19-7.14 (т, 1Н), 7.09-7.01 (т, 2Н), 6.93-6.88 (т, 1Н), 6.71 (к, 1Н), 5.42 (к, 2Н), 2.27 (к, 3Н) ррт.
Соединения ^56 и Σ-57
Эти два соединения были синтезированы в виде бесцветных твердых веществ (оба с отдельным вы- 98 026692 ходом <1% по трем стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 1-(5-метилпиридин-2ил)этанона гидрохлорида и метилпиколината на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3. (Примечание - 2,1 экв. ЫНМ08 использовалось на стадии 1).
1-56: 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8.70 (6, 1Н), 8.43 (5, 1Н), 8.10 (6, 1Н), 7.81 (арр. 16, 1Н), 7.57 (6, 1Н), 7.54 (66, 1Н), 7.39 (5, 1Н), 7.28 (т, 1Н), 7.16 (т, 1Н), 6.99 (т, 1Н), 6.95 (т, 1Н), 6.88 (арр. 1, 1Н), 6.12 (5, 2Н), 2.34 (5, 3Н) ррт.
М8: [М+Н] = 345.
1-57: Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8.60 (6, 1Н), 8.56 (5, 1Н), 8.03 (6, 1Н), 7.73 (арр. 16, 1Н), 7.67 (т, 2Н), 7.45 (5, 1Н), 7.21 (т, 1Н), 7.16 (т, 1Н), 6.99 (т, 1Н), 6.95 (т, 1Н), 6.89 (арр. 1, 1Н), 6.13 (5, 2Н), 2.41 (5, 3Н) ррт.
М8: [М+Н] = 345.
Соединение 1-59
Это соединение было синтезировано в виде белого твердого вещества (59% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 2-фтороацетофенона и метилпиримидин-2-карбоксилата на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.83 (6, 2Н), 7.43-7.37 (т, 1Н), 7.26 (5, 1Н), 7.24-7.19 (т, 2Н), 7.19-7.12 (т, 3Н), 7.00-6.94 (т, 2Н), 6.92-6.87 (т, 1Н), 5.51 (5, 2Н).
Соединение 1-60
Это соединение было синтезировано в виде вязкого масла, которое затвердевало при выдержке (60,7% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 4-метоксиацетофенона на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, СОС13): δ 8.81 (6, 2Н), 7.23-7.27 (т, 2Н), 7.16-7.20 (т, 2Н), 7.11 (5, 1Н), 6.91-7.02 (т, 3Н), 6.88-6.90 (т, 2Н), 5.53 (5, 2Н), 3.80 (5, 3Н).
Соединение 1-61
Это соединение было синтезировано в виде твердого вещества (58,8% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 2-ацетилфурана на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.64-8.66 (т, 1Н), 7.98 (6ц, 1Н), 7.70-7.75 (т, 1Н), 7.45-7.46 (т, 1Н),
7.19-7.26 (т, 3Н), 6.98-7.08 (т, 2Н), 6.85-6.89 (т, 1Н), 6.48 (6, 1Н), 6.43-6.45 (т, 1Н), 5.73 (5, 2Н).
Соединение 1-65
Это соединение было синтезировано в виде белого твердого вещества (35% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 4-метилацетофенона и метилпиримидин-2-карбоксилата на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.83 (6, 2Н), 7.26-7.18 (т, 6Н), 7.14 (5, 1Н), 7.04-6.93 (т, 3Н), 5.56 (5, 2Н), 2.38 (5, 3Н).
- 99 026692
Соединение Г66
Это соединение было синтезировано в виде твердого вещества (28,6% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 2-ацетилтиофена на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3. (Примечание - основание и растворитель, использованные на стадии 3, представляли собой гидрид натрия (1 экв.) и ДМФ соответственно).
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8.83 (бб, 2Н), 7.36-7.38 (т, 1Н), 7.21-7.28 (т, 4Н), 7.00-7.07 (т, 3Н), 6.85-6.89 (т, 1Н), 5.69 (5, 2Н).
Соединение ^68
Это соединение было синтезировано в виде твердого вещества (8,11% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 2-ацетилбензофурана на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3. (Примечание - основание и растворитель, использованные на стадии 3, представляли собой гидрид натрия (1 экв.) и ДМФ соответственно).
'II ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8.83 (бб, 2Н), 7.53-7.55 (т, 2Н), 7.47 (б, 1Н), 7.25-7.32 (т, 1Н), 7.177.24 (т, 3Н), 7.03-7.17 (т, 1Н), 6.95-6.97 (т, 2Н), 6.85 (5, 1Н), 5.93 (5, 2Н).
Соединения ^70 и ^81
Эти два соединения были синтезированы в виде твердых веществ (21,1% по трем стадиям для основного изомера Г70) согласно общей процедуре А с использованием 1-(6-метилпиридин-2-ил)этанона на стадии 1 и 2-фторобензилбромида на стадии 3.
Г70: 2-(1-(2-фторобензил)-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин (твердый) с ΊI ЯМР (400 МГц, СБС13) 8.82-8.84 (т, 2Н), 7.56 (1, 1Н), 7.42-7.46 (т, 2Н), 7.21-7.22 (т, 1Н), 7.10-7.12 (т, 1Н), 6.86-7.03 (т;, 4Н), 6.20 (5, 2Н), 2.47 (5, 3Н).
Г81: 2-(1-(2-фторобензил)-3-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)пиримидин (твердый) с Ίί ЯМР (400 МГц, СБС13) 8.72 (бб, 2Н), 7.77-7.80 (т, 2Н), 7.62 (1, 1Н), 7.10-7.16 (т, 3Н), 6.98-7.03 (т, 1Н), 6.89-6.93 (т, 1Н), 6.78-6.82 (т, 1Н), 6.24 (5, 2Н), 2.63 (5, 3Н).
Соединения Г75 и ^80
Эти два соединения были синтезированы в виде беловатого твердого вещества (28% по 3 стадиям и 39% по трем стадиям соответственно) согласно общей процедуре А с использованием 1-(пиридин-2ил)этанона и метилпиримидин-2-карбоксилата на стадии 1, получения диона, и 2-фторобензилбромида на стадии 3, алкилирования.
Ь75: 'ΐ I ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8.84 (б, 2Н), 8.59 (Ъг. б, 1Н), 7.71 (б, 1Н), 7.64 (арр. 1б, 1Н), 7.47 (5, 1Н), 7.22 (1, 1Н), 7.20 (ббб, 1Н), 7.12 (т, 1Н), 6.98-6.85 (т, 3Н), 6.20 (5, 1Н) ррт.
М8: [М+Н] = 332.
^80: 'ΐ I ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8.73 (б, 2Н), 8.68 (Ъг. б, 1Н), 7.98 (б, 1Н), 7.79 (5, 1Н), 7.74 (арр. 1б,
- 100 026692
1Η), 7.15 (т, 1Η), 7.13 (ί, 1Η), 7.01 (т, 1Η), 6,93 (арр. ί, 1Η), 6.85 (арр. ί, 1Η), 6.24 (5, 1Η) ррт. М8: [М+Η] = 332.
Соединение Т-77
Стадия 1. Получение диона.
К охлажденному (-78°С) раствору кетона А, 1-(6-метоксипиридин-3-ил)этанона (0,207 г, 1,369 ммоль), добавляли ЬШМО8 (1,1 экв., 1,0 М в толуоле). Данную реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. В это время добавляли эфир В, метил пиримидин-2-карбоксилат (0,189 г, 1,369 ммоль) и данную реакционную смесь перемешивали при 90°С до завершения реакции (с контролем с помощью ТЬС и ЬС/М8 анализа). По завершении реакции смесь выливали в раствор этилового эфира с выкрашиванием светлого желто-коричневого осадка, который собирали посредством вакуумной фильтрации и переносили на следующую стадию без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 2. Получение пиразола.
Дион С растворяли в равных частях Ме0Η (0,05-0,1 М) и уксусной кислоты и обрабатывали гидразин гидратом (1-3 экв.). Реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали до завершения циклизации (с контролем посредством ЬС/М8 анализа). По завершении реакции смесь прямо концентрировали и переносили на следующую стадию без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 3. Алкилирование.
Пиразол Ό, 2-(5-(6-метоксипиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин, растворяли в ацетонитриле. Добавляли карбонат калия (1,412 г, 10,22 ммоль), затем электрофил 1-(бромометил)-2-фторобензол (0,148 мл, 1,226 ммоль). Данную реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали до завершения реакции (с контролем с помощью ЬС/М8 анализа). Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного масла, которое затем очищали с использованием 8ίΘ2 хроматографии и подходящего градиента (этилацетат/гексаны или ДХМ/метанол) с получением пары региоизомеров, причем необходимым изомером является соединение Е, 2-(1-(2-фторобензил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3ил)пиримидин.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8.82 (', 2Н), 7.21-7.23 (2Н), 7.15 (5, 1Η), 6.92-7.13 (т, 6Η) 5.53 (5, 2Η), 3.96 (5, 3Н).
Соединение Σ-79
Смесь 2-(1-(2-фторобензил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-6-метоксипиридина (соединение Ή25; 85,6 мг) и бромисто-водородной кислоты (1,2 мл, 33 вес.% в уксусной кислоте) в герметичной колбе нагревали до 100°С в течение 18 ч. Смесь выливали на лед и подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Данную смесь экстрагировали этилацетатом. Органические части объединяли, осушивали (№2804), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного масла. Неочищенное масло очищали с использованием 8ίΘ2 хроматографии и этилацетат/метанола как градиента с получением 6-(1-(2-фторобензил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ола (соединение I79, 70%) в виде беловатого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 11.54 (Ьз, 1Η), 8.67-8.62 (т, 1Η), 8.00-7.94 (т, 1Η), 7.74 (ί', 1Η), 7.427.36 (т, 1Η), 7.28-7.15 (т, 3Η), 7.05-6.93 (т, 3Η), 6.56 (', 1Η), 6.27 (', 1Η), 5.61 (5, 2Η) ррт.
Соединение Ή85
- 101 026692
Это соединение было синтезировано в виде белого твердого вещества (4,3% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 4-ацетилтиазола и метилпиримидин-2-карбоксилата на стадии 1, получения диона, и 2-фторобензилбромида на стадии 3, алкилирования.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.82-8.00 (т, 3Н), 7.51 (ά, 1Н), 7.40 (к, 1Н), 7.20 (ΐ, 1Н), 7.17-7.11 (т, 1Н), 6.99-6.91 (т, 2Н), 6.87-6.83 (т, 1Н), 6.03 (к, 2Н).
Соединение 1-90
Это соединение было синтезировано в виде прозрачного, вязкого масла (41,6% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием циклопропилметил кетона и метилпиримидин-2карбоксилата на стадии 1, получения диона, и 2-фторобензилбромида на стадии 3, алкилирования.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.78 (ά, 2Н), 7.25-7.20 (т, 1Н), 7.17 (ΐ, 1Н), 7.08-6.98 (т, 3Н), 6.68 (к, 1Н), 5.63 (к, 2Н), 1.69-1.62 (т, 1Н), 0.90 (άάά, 2Н), 0.66 (άάά, 2Н) ррт.
Соединение 1-91
Это соединение было синтезировано в виде белого твердого вещества (12,6% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 1-(5-хлоротиофен-2-ил)этанона и метилпиримидин-2карбоксилата на стадии 1, получения диона, и 2-фторбензилбромида на стадии 3, алкилирования.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.83 (άά, 2Н), 7.26-7.22 (т, 3Н), 7.08-7.01 (т, 2Н), 6.88-6.84 (т, 2Н), 6.78 (άά, 1Н), 5.66 (к, 2Н) ррт.
Этиловый эфир Р (тот же самый, что и Е, если он приготовлен согласно общей процедуре А) сме- 102 026692 шивали с избытком раствора аммиака в метаноле (7,0н. в метаноле) и NаСN (0,25 мол.%), добавляемого в качестве катализатора. Затем данную реакционную смесь нагревали в реакторе Парра (Рагг) и перемешивали до завершения реакции (с контролем посредством ЬС/М§ или ТЬС). По завершении реакции реакционную смесь концентрировали и результирующий материал разбавляли ДХМ и отфильтровывали. Фильтрат концентрировали с получением амида О, обычно получаемого в виде белой пены.
- 103 026692
Стадия 2. Получение нитрила.
Амид О растворяли в пиридине (0,25 М) и охлаждали до 0°С. Затем добавляли трифтороуксусный ангидрид. По завершении реакции (с контролем с помощью ЬС/М§ или ТЬС) реакционную смесь разбавляли ДХМ и промывали водой. Водную часть подвергали обратной экстракции ДХМ и органические части объединяли, осушивали (например, №28О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенное масло очищали с использованием хроматографии, такой как §Ю2 хроматография, и подходящего градиента растворителя (например, этилацетат/гексаны или ДХМ/метанол) с получением нитрила Н, обычно получаемого в виде белой пены.
Стадия 3. Получение карбоксимидамида.
Нитрил Н добавляли к раствору метоксида натрия в метаноле (95 вес.% в метаноле) и данную реакционную смесь нагревали при 35°С и перемешивали, например, в течение 3-24 ч. Затем добавляли уксусную кислоту и хлорид аммония и данную смесь кипятили с обратным холодильником, например, в течение 12-16 ч. В это время реакционную смесь концентрировали и оставшийся неочищенный материал разбавляли ЕЮАс и подщелачивали, например, путем добавления насыщенного раствора карбоната натрия. Данной гетерогенной реакционной смеси давали возможность разделиться на два слоя. Водную часть затем экстрагировали ДХМ и органические части объединяли, осушивали (например, №28О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный карбоксимидамид I переносили на стадию реакции циклизации (стадия 4) для генерирования целевого пиримидина.
Стадия 4. Получение пиримидина.
Карбоксимидамид I растворяли в подходящем растворителе (например, ксилол, толуол или пиридин) и загружали винил нитрилом К. Данную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником до >90% завершенности реакции, как определялось с помощью ЬС/М§ анализа. Затем реакционную смесь концентрировали, добавляли ДХМ, и смесь экстрагировали водой. Водную часть затем экстрагировали ДХМ и органические части объединяли, осушивали (например, №28О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенное масло очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением пиримидина I в виде твердого или жидкого вещества, как указано ниже.
Следующие соединения были синтезированы согласно общей процедуре В.
Соединение Ь3
Это соединение было синтезировано в виде желто-коричневого твердого вещества (24,2% выход по 2 стадиям) согласно общей процедуре В, только стадии 1 и 2; с промежуточным соединением 2 как реагентом Р.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.67-8.61 (т, 1Н), 7.99-7.93 (т, 1Н), 7.77-7.70 (т, 1Н), 7.45 (з, 1Н), 7.37-7.31 (з, 1Н), 7.28-7.19 (т, 2Н), 7.16-7.09 (т, 2Н), 7.04-6.99 (т, 1Н), 5.61 (з, 2Н) ррт.
Промежуточное соединение 4
Это соединение, которое могло быть использовано как промежуточное соединение для синтеза некоторых из соединений формулы I, было синтезировано в виде желто-коричневого твердого вещества (16,5% выход по 2 стадиям) согласно общей процедуре В, только стадии 1 и 2, с промежуточным соединением 1 как реагентом Р.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.68-8.63 (т, 1Н), 7.84-7.74 (т, 1Н), 7.56-7.50 (т, 1Н), 7.34-7.28 (т, 1Н), 7.26-7.18 (з, 1Н), 7.04-6.99 (т, 2Н), 6.99 (з, 1Н), 6.99-6.95 (т, 1Н), 6.05 (з, 2Н) ррт.
Соединение Ь31
- 104 026692
Это соединение было синтезировано в виде желто-коричневого твердого вещества (4,8% выход по 2 стадиям) согласно общей процедуре В, с промежуточным соединением 4 как: реагентом Н.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.61-8.56 (т, 1Н), 7.96-7.88 (т, 1Н), 7.76-7.68 (т, 1Н), 7.62-7.56 (т, 1Н), 7.44 (5, 1Н), 7.26-7.22 (5, 1Н), 7.16-7.09 (т, 1Н), 7.03-6.95 (т, 1Н), 6.95-6.88 (т, 2Н), 6.68-6.60 (т, 1Н), 6.04 (5, 2Н), 5.87 (Ь5, 2Н) ррт.
Соединение ^41
Это соединение было синтезировано в виде желто-коричневого твердого вещества (2,6% выход по 2 стадиям) согласно общей процедуре В с соединением Ь3 как реагентом Н.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.63-8.60 (т, 1Н), 8.20-8.15 (т, 1Н), 7.91-7.87 (т, 1Н), 7.71-7.63 (т, 1Н), 7.62 (5, 1Н), 7.18-7.13 (5, 1Н), 7.12-7.06 (т, 1Н), 6.99-6.91 (т, 2Н), 6.91-6.79 (т, 2Н), 6.13 (5, 2Н), 4.79 (Ь5, 2Н) ррт.
Соединение Г43
Смесь соединения Ь3 (184 мг), азида натрия (45 мг) и цинка(П) бромида (74 мг) в 1:1 смеси вода:изопропанол (2 мл) нагревали при 130°С в течение 24 ч. Данную смесь охлаждали до комнатной температуры и пропускали через фильтровальный диск для удаления твердых веществ. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением Г43 в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8.61-8.52 (т, 1Н), 8.01-7.88 (т, 2Н), 7.42-7.35 (т, 2Н), 7.24-7.16 (т, 1Н), 7.05-6.97 (т, 1Н), 6.96-6.89 (т, 1Н), 6.70 (Ь5, 1Н), 5.98 (5, 2Н) ррт.
Соединение !-46
Смесь соединения Г43 (124 мг) и уксусного ангидрида (109 мкл) в пиридине (1,9 мл) нагревали до 120°С в течение 24 ч. Данную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Результирующее твердое вещество очищали с использованием 8Ю2 хроматографии (этилацетат/гексаны) с получением Ь46 в виде беловатого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.66-8.63 (т, 1Н), 8.03-7.98 (т, 1Н), 7.74 (ΐ', 1Н), 7.53 (5, 1Н), 7.26-7.20 (т, 2Н), 7.09-7.03 (т, 2Н), 7.03-6.94 (т, 2Н), 6.07 (5, 2Н), 2.62 (5, 3Н) ррт.
- 105 026692
Карбоксимидамид Х1 растворяли в ДМФ (или этаноле) и загружали №0Ме (1-2 экв.). Добавляли 2-(фенилдиазенил)малононитрил (1,1 экв.) и данный реакционный сосуд затем кэппировали и нагревали при 110°С до >90% завершенности реакции, с контролем посредством ЬС/М8 анализа. Затем реакционную смесь разбавляли ДХМ и экстрагировали ХН4С1 (конц., водн.). Водную часть затем экстрагировали еще два раза ДХМ. Органические части затем объединяли, осушивали (№2804), фильтровали и концентрировали. Неочищенное твердое вещество очищали либо путем осаждения, либо с помощью хроматографии с нормальной фазой с использованием соответствующего метанол/ДХМ градиента с получением необходимого пиримидина Х2.
Стадия 2. Гидразинолиз.
К раствору пиримидина Х2 в ЕЮН добавляли гидразин гидрат (>50 экв.). Затем реакционную смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение 14-48 ч или до завершения реакции, что контролировалось посредством ЬС/М8 анализа. Затем реакционную смесь прямо концентрировали и неочищенный материал очищали либо путем осаждения с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой, либо посредством хроматографии с нормальной фазой с использованием подходящего метанол/ДХМ градиента с получением необходимого пиримидина Х3.
Стадия 3. Ацилирование.
Триаминопиримидин Х3 растворяли в пиридине и охлаждали до 0°С, в это время добавляли ацилирующий реагент (ацилхлорид, хлороформиат и т.д., 1,0 экв.). Данную реакционную смесь перемешивали при 0°С до завершения реакции, с контролем с помощью ЬС/М8 анализа (обычно <2 ч шт). Затем неочищенную реакционную смесь разбавляли ДХМ и промывали водой (2х). Органическую часть затем осушивали, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал затем очищали либо путем осаждения высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой, либо путем хроматографии с нормальной фазой с использованием подходящего метанол/ДХМ градиента с получением необходимого пиримидина Х4.
Стадия 4. Алкилирование.
Пиримидин Х4 растворяли в растворителе (чаще всего ДМФ) и охлаждали до 0°С. Добавляли основание (обычно гидрид натрия) (1,2 экв.), затем электрофил (внутримолекулярные варианты не требуют экзогенных электрофилов) и результирующую реакционную смесь тщательно контролировали с помощью ЬС/М8 анализа. По завершении реакцию гасили водой и экстрагировали ДХМ (3х). Органические части затем соединяли, осушивали (Ыа2804), фильтровали и концентрировали. Неочищенное масло очищали либо осаждением, высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой, либо хроматографией с нормальной фазой с использованием метанол/ДХМ градиента с получением необходимого пиримидина Х5.
- 106 026692
Соединение Т-71
Это соединение синтезировали в виде оранжевого твердого вещества (22% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре С-Σ с использованием карбоксимидамида, полученного из 3-тиофенила как ключевой исходной единицы на стадии 1, и метилхлороформиата как электрофила на стадии ацилирования.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7.34 (44, 1Н), 7.23-7.16 (т, 1Н), 7.21 (44, 1Н), 7.11-6.97 (т, 4Н), 6.76 (444, 1Н), 6.47 (Ьз, 1Н), 5.53 (к, 2Н), 5.16 (Ьк, 4Н), 3.74 (к, 3Н) ррт.
Соединение Т-72
Это соединение было синтезировано в виде светло-желтого твердого вещества (43% выход из дезметильного соединения) согласно общей процедуре С-Σ с использованием гидрида натрия (60% в диспергирующем масле как основания и ДМФ как растворителя на конечной стадии.
Ή ЯМР (400 МГц, О6-ДМСО): δ 7.70-7.69 (т, 1Н), 7.68-7.66 (т, 1Н), 7.33-7.25 (т, 2Н), 7.20-7.15 (т, 1Н), 7.11-7.07 (т, 1Н), 6.84 (к, 1Н), 6.78-6.72 (т, 1Н), 5.52 (к, 2Н) ррт, 3.62 и 3.50 (к, 3Н, гойтепс), 2.96 (к, 3Н).
Пример 4. Общая процедура Ό
К раствору пиразола М в Ν, Ν-диметилформамиде добавляли Ν-бромосукцинимид (ΝΒδ), Ν-хлоросукцинимид (ΝΟδ), или Ν-йодосукцинимид (Ν^) (1,5 экв.). Данный раствор перемешивали при 23°С (для ΝΒδ и NСδ) или 100°С (для №δ) в течение 3-17 ч до завершения реакции, с контролем посредством ЬС/МЗ анализа. После разбавления насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (дважды). Органику объединяли, промывали водой (дважды), рассолом, осушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный остаток очищали посредством силикагелевой колоночной хроматографии (этилацетат/гексаны) с выходом необходимого продукта Ν.
Следующие соединения были синтезированы с использованием общей процедуры Ό.
Соединение Έ-53
Это соединение было синтезировано в виде прозрачного масла (73% выход из исходного пиразола) согласно общей процедуре Ό с использованием Ν-йодосукцинимида.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.76-8.73 (т, 2Н), 7.96 (4, 1Н), 7.79-7.74 (т, 2Н), 7.62 (4, 1Н), 7.34-7.27 (т, 2Н), 7.17-7.11 (т, 1Н), 7.00-6.93 (т, 2Н), 6.90-6.86 (т, 1Н), 5.76 (к, 2Н).
- 107 026692
Соединение ^58
Это соединение было синтезировано в виде белого твердого вещества (96% выход из исходного пиразола) согласно общей процедуре Ό с использованием Ν-бромосукцинимида.
'Η ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.90 (Б, 2Η), 7.29-7.18 (т, 6Η), 7.04-7.00 (т, 1Н), 6.96-6.92 (т, 2Η), 5.47 (5, 2Η), 2.41 (5, 3Η) ррт.
Соединение !-62
Это соединение было синтезировано в виде бледно-желтого твердого вещества (96% выход из исходного пиразола) согласно общей процедуре Ό с использованием Ν-бромосукцинимида.
'Η ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.76 (Б, 1Η), 8,73 (Б, 1Η), 8.01-7.99 (т, 1Η), 7.77 ('ΐ, 2Η), 7.70-7.68 (т,
1Η), 7.33-7.27 (т, 2Η), 7.17-7.11 (т, 1Η), 7.00-6.95 (т, 2Η), 6.93-6.87 (т, 1Η), 5.83 (5, 2Η).
Соединение ^63
Это соединение было синтезировано в виде белого твердого вещества (91% выход из исходного пиразола) согласно общей процедуре Ό с использованием Ν-хлоросукцинимида.
'Η ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.76-8.70 (т, 2Η), 8.01-7.99 (т, 1Η), 7.78-7.74 (т, 2Η), 7.72-7.70 (т,
1Η), 7.30-7.25 (т, 2Η), 7.16-7.10 (т, 1Η), 6.99-6.87 (т, 3Η), 5.87 (5, 2Η) ррт.
Соединение !-64
Это соединение было синтезировано в виде прозрачного масла (91% выход из исходного пиразола) согласно общей процедуре Ό с использованием Ν-бромосукцинимида.
'Η ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.73 (Б, 1Η), 7.94-7.92 (т, 1Η), 7.74 ('ΐ, 1Η), 7.31-7.21 (т, 2Η), 7.08-7.01 (т, 2Η), 6.83-6.79 (т, 1Η), 5.47 (5, 2Η), 3.57 (цитр 1Η), 2.69 (Б οί цитр 2Η), 2.23-2.15 (т, 2Η), 2.02-1.85 (т, 2Η).
Соединение Ъ67
Ме.
Это соединение было синтезировано в виде белого твердого вещества (87% выход из исходного пиразола) согласно общей процедуре Ό с использованием Ν-бромосукцинимида.
Ίί ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.76-8.77 (т, 1Η), 8.03-8.01 (т, 1Η), 7.77 ('ΐ, 1Η), 7.30-7.19 (т, 6Η), 7.06-7.02 (т, 1Η), 7.00-6.94 (т, 2Η), 5.41 (5, 2Η), 2.41 (5, 3Η).
- 108 026692
Пример 5. Общая процедура Е. Соединение ^50
Суспензию 5-бромо-2-(1-(2-фторобензил)-5-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил)пиридин, йодид медиД) (3,0 экв.) и натрий метансульфинат (3,0 экв.) в ДМСО подогревали до 130°С и перемешивали при этой температуре до завершения реакции (контроль с помощью ^^δ анализа). По завершении реакции (время реакции обычно составляло 3-6 ч) реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли насыщенные растворы ЫН4С1 и ЫаНСО3 (соотношение 2:1). Результирующую смесь перемешивали в течение 1 ч и затем экстрагировали Е(ОАс. Органические фазы осушивали над Ыа^О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с использованием δΏ2 хроматографии и подходящего градиента (этилацетат/гексаны) с получением 2-(1-(2-фторобензил)-5-(пиридин-2-ил)-1Нпиразол-3-ил)-5-(метилсульфонил)пиридина в виде белого твердого вещества (61% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9.14 (Ьг. к, 1Н), 8.63 (б, 1Н), 8.23 (т, 2Н), 7.75 (арр. (б, 1Н), 7.66 (б, 1Н), 7.40 (к, 1Н), 7.24 (т, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 7.00 (т, 1Н), 6.96 (т, 1Н), 6.92 (т, 1Н), 6.13 (к, 2Н), 3.13 (к, 3Н) ррт.
Мδ: [М+Н] = 409.
Следующее соединение было синтезировано согласно вышеприведенной процедуре Е.
Стадия 1. Получение пиримидина.
Карбоксимидамид X1 (полученный согласно общей процедуре В) растворяли в ДМФ (или этаноле) и загружали ЫаОМе (1-2 экв.). Добавляли 2-(фенилдиазенил)малононитрил (1,1 экв.) и реакционный сосуд затем кэппировали и нагревали при 110°С до >90% завершенности реакции, что контролировалось с помощью ^^δ анализа. Затем реакционную смесь разбавляли ДХМ и экстрагировали ЫН4С1 (конц. водн.). Водную часть затем экстрагировали еще два раза ДХМ. Органические части затем соединяли, осушивали (Ыа^О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенное твердое вещество очищали либо путем осаждения, либо с помощью хроматографии с нормальной фазой с использованием подходящего метанол/ДХМ градиента с получением необходимого пиримидина Х2.
- 109 026692
Стадия 2. Гидразинолиз.
К раствору пиримидина Х2 в ЕЮН добавляли гидразин гидрат (>50 экв.). Затем реакционную смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение 14-48 ч, или до завершения реакции, что контролировалось посредством ЬС/М8 анализа. Затем реакционную смесь прямо концентрировали, и неочищенный материал очищали либо путем осаждения, с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой, либо посредством хроматографии с нормальной фазой с использованием метанол/ДХМ градиента с получением требуемого пиримидина Х3.
Альтернативная процедура для стадии 2.
К раствору пиримидина Х2 в ДМФ добавляли гидроксид натрия (3 экв. в виде 2,0н. раствора) и дитионит натрия (5 экв.). Реакционный сосуд (обычно сцинтилляционная ампула) затем переносили на устройство с горячей пластиной при 150°С до завершения данной реакции, что контролировалось с помощью ЬС/М8 анализа. Затем реакционную смесь разбавляли ДХМ и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и результирующий неочищенный материал очищали посредством флэш-хроматографии (8Ю2) с использованием 0-40% ДХМ/МеОН градиента с получением необходимого Х3.
Стадия 3. Ацилирование.
Триаминопиримидин Х3 растворяли в пиридине и охлаждали до 0°С, добавляя в это время ацилирующий реагент (ацилхлорид, хлороформиат и т.д., 1,0 экв.). Данную реакционную смесь перемешивали при 0°С до завершения реакции, что контролировалось с помощью ЬС/М8 анализа (обычно <2 ч шт). Неочищенную реакционную смесь затем разбавляли ДХМ и промывали водой (2х). Органическую часть затем осушивали, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал затем очищали либо путем осаждения, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой, либо посредством хроматографии с нормальной фазой с использованием подходящего метанол/ДХМ градиента с получением требуемого пиримидина Х4.
Стадия 4. Алкилирование.
Пиримидин Х4 растворяли в растворителе (чаще всего в ДМФ) и охлаждали до 0°С. Добавляли основание (обычно гидрид натрия) (1,2 экв.), затем электрофил (внутримолекулярные варианты не требуют экзогенных электрофилов), и результирующую реакционную смесь тщательно контролировали с помощью ЬС/М8 анализа. По завершении данную реакцию гасили водой и экстрагировали ДХМ (3х). Органические части затем соединяли, осушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенное масло очищали либо путем осаждения с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой, либо посредством хроматографии с нормальной фазой с использованием метанол/ДХМ градиента с получением необходимого пиримидина Х5.
Следующие соединения были получены согласно процедуре С-11.
Соединение 1-83
Это соединение было синтезировано в виде желтого твердого вещества (2,5% выход по 4 стадиям выход реакции циклизации был 100%) согласно общим процедурам Р и С-ΙΙ с использованием ацетофенона на пути к требуемой этил 1-(2-фторобензил)-5-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксилатной исходной единице.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7.42-7.20 (т, 5Н), 7.20-7.15 (т, 1Н), 7.05-6.90 (т, 2Н), 7.02 (5, 1Н), 6.84-6.76 (т, 1Н), 5.52 (5, 2Н), 5.45 (Ь5, 1Н), 5.04 (Ь5, 4Н), 3.77 (5, 3Н) ррт.
Соединение Ι-84
Это соединение было синтезировано в виде оранжевого твердого вещества (21% выход из десметильного соединения) согласно общей процедуре С-ΙΙ.
- 110 026692
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7.37-7.27 (т, 5Н), 7.20-7.15 (т, 1Н), 7.04-6.93 (т, 2Н), 7.01 (к, 1Н), 6.84-6.81 (т, 1Н), 5.52 (к, 2Н), 4.91 (Ьк, 4Н), 3.68 (Ьк, 3Н), 3.15 (к, 3Н) ррт.
Соединение 1-88
Это соединение было синтезировано в виде оранжевого твердого вещества (21% выход из соответствующего десметильного соединения) согласно общей процедуре С-ΙΙ с использованием гидрида натрия (60% в дисперсном масле) как основания и ДМФ как растворителя в конечной стадии.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.56 (ά, 1Н), 7.68 (άάά, 1Н), 7.32 (к, 1Н), 7.18-7.15 (т, 1Н), 7.12-7.07 (т, 1Н), 6.96-6.91 (т, 1Н), 6.87 (ΐ, 1Н), 6.75 (ΐ, 1Н), 6.17 (к, 2Н), 4.85 (Ьк, 4Н), 3.69 (Ьк, 3Н), 3.17 (к, 3Н) ррт.
Соединение Ι-89
Это соединение было синтезировано в виде оранжевого твердого вещества (8,0% выход по 3 стадиям - из соответствующего карбоксимидамида) согласно общим процедурам Р и С-ΙΙ с использованием 1-(пиридин-2-ил)этанона на пути к необходимой этил 1-(2-фторобензил)-5-(2-пиридил)-1Н-пиразол-3карбоксилатной исходной единице.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.55 (ά, 1Н), 7.79 (Ьк, 1Н), 7.68 (άάά, 1Н), 7.30 (к, 1Н), 7.19-7.16 (т, 1Н), 7.13-7.08 (т, 1Н), 6.95-6.86 (т, 2Н), 6.75-6.71 (т, 1Н), 6.13 (к, 2Н), 5.00 (Ьк, 4Н), 3.77 (к, 3Н) ррт.
Соединение Ι-93
Это соединение было синтезировано в виде оранжевого твердого вещества (25,7% выход по 3 стадиям - из соответствующего карбоксимидамида) согласно общим процедурам Р и С-ΙΙ с использованием 1-(тиазол-2-ил)этанона на пути к необходимой этил 1-(2-фторобензил)-5-(2-тиазолил)-1Н-пиразол-3карбоксилатной исходной единице. На стадии циклизации (стадия 1) использовался ЕЮН как растворитель с 5 экв. пиридина. На стадии 2 (расщепление Ν=Ν) использовался гидросульфит натрия в присутствии гидроксида натрия (2 экв. 2н. раствора).
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7.95 (ά, 1Н), 7.74 (ά, 1Н), 7.51 (к, 1Н), 7.31-7.25 (т, 1Н), 7.11-7.06 (т, 1Н), 7.05 (ΐ, 1Н), 6.95 (ΐ, 1Н), 6.14 (к, 2Н), 3.78 (к, 3Н) ррт.
Соединение Ι-94
Это соединение было синтезировано в виде коричневого твердого вещества (81%) согласно общей процедуре С-ΙΙ путем обработки промежуточного диазосоединения (Ν=Ν) Ζη пылью в уксусной кислоте
- 111 026692 (90°С, в течение ночи).
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7.95 (6, 1Н), 7.74 (6, 1Н), 7.52 (5, 1Н), 7.31-7.26 (т, 1Н), 7.11-7.06 (т, 1Н), 7.05 (1, 1Н), 6.96 (666, 1Н), 6.15 (5, 2Н), 2.19 (5, 3Н) ррт.
Соединение 1-95
Это соединение было синтезировано в виде красного твердого вещества (15%) путем обработки 1-94 ПОН (10 экв.) в растворе ТГФ/МеОН/вода (3:1:1) при 90°С, в течение ночи.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7.94 (6, 1Н), 7.74 (6, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 7.31-7.25 (т, 1Н), 7.11-7.06 (т, 1Н), 7.04 (1, 1Н), 6.97-6.93 (т, 1Н), 6.16 (5, 2Н), 2.63 (5, 3Н) ррт.
Соединение 1-96
Это соединение было синтезировано в виде белого твердого вещества (13%) путем обработки 1-93 ЫаН (большой избыток) и Ме1 (1,0 экв.).
Ή ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): δ 11.59 (5, 1Н), 7.98 (6, 1Н), 7.91 (6, 1Н), 7.36-7.29 (т, 1Н), 7.26 (5, 1Н), 7.23-7.18 (т, 1Н), 7.11 (1, 1Н), 6.93 (1, 1Н), 6.64 (5, 2Н), 6.02 (5, 2Н), 3.46 (5, 3Н) ррт.
Соединение 1-99
Это соединение было синтезировано в виде желтовато-коричневого твердого вещества (31% выход по 3 стадиям - из соответствующего карбоксимидамида) согласно общим процедурам Р и С-ΙΙ с использованием 1-(оксазол-2-ил)этанона на пути к необходимой этил 1-(2-фторобензил)-5-(2-оксазолил)-1Нпиразол-3-карбоксилатной исходной единице. На стадии 2 (расщепление Ν=Ν) использовался гидросульфит натрия в присутствии гидроксида натрия (2 экв. 2Ν раствора).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.67 (5, 1Н), 7.53 (5, 1Н), 7.19-7.14 (т, 2Н), 7.04-6.99 (т, 1Н), 6.95-6.91 (1, 1Н), 6.74-6.70 (т, 1Н), 6.12 (5, 2Н), 5.76 (Ьг 5, 1Н), 4.96 (5, 4Н), 3.78 (5, 3Н).
Соединение Ι-100
Это соединение было синтезировано в виде желтовато-корчневого твердого вещества из Ι-99 (79% выход, использовали 1,1 экв.ЫаН и Ме1 в ДМФ) согласно общей процедуре С-ΙΙ.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.67 (5, 1Н), 7.53 (5, 1Н), 7.19-7.14 (т, 2Н), 7.04-6.99 (т, 1Н), 6.93 (1,
- 112 026692
1Н), 6.74-6.71 (т, 1Н), 6.13 (к, 2Н), 4.83 (к, 4Н), 3.70 (Ьг к, 3Н), 3.17 (к, 3Н). Соединение 1-101
К раствору метил 4,6-диамино-2-(1-(2-фторобензил)-5-(оксазол-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин5-ил(метил)карбамата (82 мг, 0,19 ммоль) в ДМФ (3,7 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 15 мг, 0,37 ммоль). Данный раствор немедленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 45 мин. Добавляли воду (3 мл), после перемешивания в течение 5 мин неочищенную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и водой (75 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х50 мл). Органику объединяли, промывали водой (2х50 мл) и рассолом (50 мл), осушивали над сульфатом магния и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта в виде оранжевого твердого вещества. Неочищенный материал растворяли в эфире (10 мл), и оранжевое твердое вещество отфильтровывали. Данную процедуру повторяли с получением 6-амино-2-(1-(2-фторобензил)-5-(оксазол-2-ил)-1Нпиразол-3-ил)-7-метил-7Н-пурин-8(9Н)-она (51 мг, 0,13 ммоль, 67% выход) в виде розового твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 11.57 (к, 1Н), 8.31 (к, 1Н), 7.41 (к, 1Н), 7.35-7.31 (т, 2Н), 7.25-7.20 (т, 1Н), 7.12 (ί, 1Н), 6.96-6.93 (т, 1Н), 6.65 (к, 2Н), 6.01 (к, 2Н), 3.45 (к, 3Н).
Пример 7. Общая процедура Р
Стадия 1. Получение первичного амида: Эфир Ό1 загружали избытком аммиака в метаноле (7,0н., обычно больше 10 экв.) и Ν;·ιί'.'Ν (0,10-0,25 мол.%). Данную реакционную смесь (либо в герметичной ампуле, либо в реакторе Парра, в зависимости от размеров) затем переносили в нагревательный блок или на масляную баню с температурой 110-125°С и перемешивали до завершения реакции. В то же время реакционную смесь прямо концентрировали, и результирующий материал разбавляли ДХМ и фильтровали. Фильтрат вновь концентрировали с получением амида Ό2, который обычно переносили на стадию получения нитрила без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 2. Получение нитрила.
К охлажденному (0°С) раствору амида Ό2 в пиридине (0,25 М) добавляли трифтороуксусный ангидрид (2 экв., пары). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение ~2 ч (или до завершения реации), затем разбавляли ДХМ и экстрагировали хлоридом аммония (насыщ. волн.). Водную часть затем подвергали обратной экстракции дополнительной порцией ДХМ. Органические части затем объединяли, осушивали (например, №ь8О.-|). фильтровали и концентрировали. Неочищенное масло затем очищали с ипользованием хроматографии (8Ю2) и соответствующего градиента (например, этилацетат/гексаны или ДХМ/метанол) с получением нитрила Ό3.
- 113 026692
Стадия 3. Получение карбоксимидамида.
Нитрил Ό3 (1 экв.) добавляли к раствору метоксида натрия в метаноле (3 экв.). Данную реакционную смесь нагревали (обычно ~65°С) и перемешивали в течение 2-4 ч. При этом добавляли уксусную кислоту (1 экв.) и хлорид аммония (5 экв.), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником до завершения реакции. По завершению, реакционную смесь концентрировали, подщелачивали карбонатом натрия (насыщ. водн.), и экстрагировали Е(ОАс (3х). Органические части затем соединяли, осушивали (например, Ыа28О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный карбоксимидамид Ό4 переносили на стадию циклизации без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение пиримидина: Карбоксимидамид Ό4 растворяли в подходящем растворителе (например, ксилол, толуол или пиридин) и загружали подходящим винил нитрилом (в некоторых случаях, добавляли 1 экв. ΌΒυ для облегчения циклизации). Данную реакционную смесь нагревали до повышенной температуры (обычно 110°С, но это зависит от растворителя) до тех пор, пока не завершалась конверсия. По завершении, необходимое соединение выделяли множеством способов: (1) концентрированием, затем осаждением из диэтилового эфира; (2) разбавлением ДХМ, промывкой водой, затем очисткой концентрированной органической части посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой или 8Ю2 хроматографии; или (3) путем отфильтровывания осажденного необходимого соединения прямо из реакционной смеси.
Следующие соединения были получены согласно общей схеме Р.
Промежуточное соединение 6
Это соединение, которое может быть использовано как промежуточное для синтеза некоторых соединений формулы I, было синтезировано в виде белого твердого вещества (54,8% выход по 2 стадиям) согласно общей процедуре Р,только стадии 1 и 2.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ 7.50-7.41 (т, 3Н), 7.32-7.27 (т, 2Η), 7.26 (з, 1Η), 7.13-6.93 (т, 3Н), 6.73 (5, 1Η), 5.41 (з, 2Η) ррт.
Соединение Т-31
Это соединение было синтезировано в виде желтовато-коричневого твердого вещества (4,8% выход по 2 стадиям) согласно общей процедуре Р.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ 8.61-8.56 (т, 1Н), 7.96-7.88 (т, 1Η), 7.76-7.68 (т, 1Η), 7.62-7.56 (т, 1Η), 7.44 (5, 1Η), 7.26-7.22 (5, 1Η), 7.16-7.09 (т, 1Η), 7.03-6.95 (т, 1Η), 6.95-6.88 (т, 2Η), 6.68-6.60 (т, 1Η), 6.04 (5, 2Η), 5.87 (Ьз, 2Η) ррт.
Соединение ^82
Это соединение было синтезировано в виде белого твердого вещества (11% выход по 2 стадиям из соответствующей нитрильной производной) согласно общей процедуре Р с использованием ацетофенона на пути к необходимой этил 1-(2-фторбензил)-5-фенил-Ш-пиразол-3-карбоксилатной исходной единице. Ε1ΌΗ был использован как растворитель в реакции циклизации.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ 8.32 (б, 1Η), 7.42-7.30 (т, 5Η), 7.24-7.15 (т, 1Η), 7.10 (з, 1Η), 7.05-6.93 (т, 2Η), 6.93-6.85 (т, 1Η), 6.34 (б, 1Η), 5.56 (з, 2Η), 5.10 (Ьз, 2Η) ррт.
- 114 026692
Соединение Г86
Это соединение было синтезировано в виде желтовато-коричневого твердого вещества (7% выход по 4 стадиям) согласно общей процедуре Р с использованием 1-(тиазол-2-ил)этанона на пути к необходимой этил 1-(2-фторбензил)-5-(тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксилатной исходной единице. Пиридин использовался как растворитель в реакции циклизации.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.34 (й, 1Н), 7.81 (й, 1Н), 7.47 (5, 1Н), 7.34 (й, 1Н), 7.18-7.13 (т, 1Н), 6.99 (ΐ, 1Н), 6.93 (ΐ, 1Н), 6.79 (ΐ, 1Н), 6.37 (й, 1Н), 6.17 (5, 2Н), 5.09 (Ь5, 2Н) ррт.
Соединение Г87
Это соединение было синтезировано в виде розового твердого вещества (10% выход по 4 стадиям) согласно общей процедуре Р с использованием 2-ацетилоксазола на пути к необходимому этил 1-(2-фторбензил)-5-(оксазол-2-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксилатному исходному соединению. Пиридин использовался как растворитель в реакции циклизации.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.33 (й, 1Н), 7.68 (5, 1Н), 7.61 (5, 1Н), 7.20-7.16 (т, 2Н), 7.05-7.00 (т, 1Н), 6.95 (ΐ, 1Н), 6.80-6.77 (т, 1Н), 6.36 (й, 1Н), 6.15 (5, 2Н), 5.07 (Ьг 5, 2Н).
Соединение Г92
Это соединение было синтезировано в виде желтовато-коричневого твердого вещества (21% выход по 4 стадиям) согласно общей процедуре Р с использованием 1-(тиазол-4-ил)этанона на пути к необходимому этил 1-(2-фторбензил)-5-(тиазол-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксилатному исходному соединению. Пиридин, как растворитель, совместно с 1 экв. ΌΒυ использовался в реакции циклизации.
1Н ЯМР (400 МГц, О6-ДМСО): 69.26 (й, 1Н), 8.25 (й, 1Н), 8.12 (й, 1Н), 7.32-7.27 (т, 1Н), 7.30 (5, 1Н), 7.21-7.16 (т, 1Н), 7.08 (ΐ, 1Н), 6.92 (Ь5, 2Ь), 6.85 (ΐ, 1Н), 6.35 (й, 1Н), 5.95 (5, 2Н) ррт.
Соединение Σ-97
Это соединение было синтезировано в виде желтовато-коричневого твердого вещества (31% выход по 4 стадиям) согласно общей процедуре Р, исходя из этил 1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)-1Нпиразол-3-карбоксилата (промежуточное соединение 7). Реакция циклизации (стадия 4) проводилась в пиридине как растворителе совместно с 1 экв. ΌΒυ.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.43 (5, 1Н), 8.32 (й, 1Н), 7.41 (5, 1Н), 7.20-7.16 (т, 1Н), 7.04-7.00 (т, 1Н), 6.95 (ΐ, 1Н), 6.79-6.76 (т, 1Н), 6.58 (5, 1Н), 6.36 (й, 1Н), 6.02 (5, 2Н), 5.08 (Ьг 5, 2Н).
- 115 026692
Соединение Ή98
Это соединение было синтезировано в виде коричневого твердого вещества (18% выход по 4 стадиям) согласно общей процедуре Р с использованием 5-ацетилоксазола на пути к необходимой этил 1-(2-фторбензил)-5-(оксазол-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксилатной исходной единице. Реакция циклизации (стадия 4) проводилась в пиридине как растворителе совместно с 1 экв. 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7ена (ЭВИ).
Ή ЯМР (СЭС13/400 МГц): δ 8.29 (', 1Η), 7.90 (', 1Η), 7.80 (', 1Η), 7.27 (5, 1Η), 7.21-7.15 (т, 1Η), 7.03-6.98 (т, 1Η), 6.95 (ί', 1Η), 6.79 (ί', 1Η), 6.33 (', 1Η), 5.90 (5, 2Η), 5.20 (Ьг 5, 2Η);
М8 т/ζ: 337.3 (М+1).
Соединение Ή102
Это соединение было синтезировано в виде пурпурного твердого вещества (9,4% выход по 4 стадиям) согласно общей процедуре Р с использованием этил 1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)-1Нпиразол-3-карбоксилата (промежуточное соединение 7) как исходного соединения. Реакция циклизации (стадия 4) проводилась в пиридине в присутствии 1 экв.1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.75 (', 2Н), 8.45 (5, 1Η), 8.31 (5, 1Η), 7.44-7.42 (т, 3Η), 7.22-7.17 (т, 1Η), 7.05-7.00 (т, 1Η), 6.96 (ί, 1Η), 6.81-6.77 (т, 1Η), 6.59 (5, 1Η), 6.03 (5, 2Η), 5.32 (Ьг 5, 2Η).
Соединение Ή104
Это соединение было синтезировано в виде коричневого твердого вещества (14% выход по 4 стадиям) согласно общей процедуре Р с использованием этил 1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)-Шпиразол-3-карбоксилата (промежуточное соединение 7) как исходного соединения. Реакция циклизации (стадия 4) проводилась в отсутствие растворителя.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.42 (', 1Η), 8,15 (5, 1Η), 7.38 (5, 1Η), 7.19-7.13 (т, 1Η), 7.03-6.98 (т, 1Η), 6.93 (ί, 1Η), 6.76-6.73 (т, 1Η), 6.57 (', 1Η), 6.01 (5, 2Η), 6.46 (Ьг 5, 2Η), 1.60-1.53 (т, 1Η), 0.97-0.92 (т, 2Η), 0.65-0.61 (т, 2Η).
Соединение Ή139
Это соединение было синтезировано в виде розового твердого вещества (17% выход по 4 стадиям) согласно общей процедуре Р с использованием этил 1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)-1Н-пиразол-3карбоксилата (промежуточное соединение 7) как исходного соединения. Реакция циклизации (стадия 4) проводилась в отсутствие растворителя.
- 116 026692
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.41 (5, 1Н), 8.08 (5, 1Н), 7.33 (5, 1Н), 7.17-7.13 (т, 1Н), 7.03-6.97 (т, 1Н), 6.93-6.91 (ш, 1Н), 6.75-6.71 (т, 1Н), 6.55 (5, 1Н), 5.99 (5, 2Н), 5.39 (Ьг 5, 2Н), 3.83-3.81 (т, 4Н), 2.982.96 (т, 4Н).
Соединение Ι-105
Это соединение было синтезировано в виде желтовато-коричневого твердого вещества (6,0% выход по 4 стадиям) согласно общей процедуре Р с использованием этил 1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)1Н-пиразол-3-карбоксилата (промежуточное соединение 7) как исходного соединения. Реакция циклизации (стадия 4) проводилась в отсутствие растворителя.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.42 (5, 1Н), 8.20 (Ьг 5, 1Н), 7.38 (5, 1Н), 7.18-7.13 (т, 1Н), 7.02-6.97 (т, 1Н), 6.92 (ί, 1Н), 6.77-6.73 (т, 1Н), 6.56 (5, 1Н), 5.99 (5, 2Н), 5.32 (Ьг 5, 2Н), 3.67 (Ьг 5, 3Н), 3.21 (5, 3Н).
Соединение Ι-106
Это соединение было синтезировано в виде коричневого твердого вещества (7,6% выход по 4 стадиям) согласно общей процедуре Р с использованием этил 1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)-1Нпиразол-3-карбоксилата (промежуточное соединение 7) как исходного соединения. Реакция циклизации (стадия 4) проводилась в отсутствие растворителя.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.41 (Д, 1Н), 8.28 (5, 1Н), 7.34 (5, 1Н), 7.17-7.12 (т, 1Н), 7.00-6.95 (т, 1Н), 6.91 (ί, 1Н), 6.77-6.73 (т, 1Н), 6.59 (Ьг 5, 1Н), 6.55 (Д, 1Н), 5.96 (5, 2Н), 5.59 (Ьг 5, 2Н), 1.44 (5, 9Н).
Соединение Ι-108
Это соединение было синтезировано в виде оранжевого твердого вещества (3,6% выход по 4 стадиям) согласно общей процедуре Р с использованием этил 1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)-1Нпиразол-3-карбоксилата (промежуточное соединение 7) как исходного соединения. Реакция циклизации (стадия 4) проводилась в отсутствие растворителя.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.82 (5, 1Н), 8.43 (5, 1Н), 7.84 (Д, 1Н), 7.44 (5, 1Н), 7.32 (Д, 1Н), 7.19-7.14 (т, 1Н), 7.03-6.99 (т, 1Н), 6.96-6.92 (ш, 1Н), 6.77 (ί, 1Н), 6.58 (5, 1Н), 6.03 (Ьг5, 2Н).
Соединение Ι-109
Это соединение было синтезировано в виде белого твердого вещества (8,0% выход по 4 стадиям) согласно общей процедуре Р с использованием этил 1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)-1Н-пиразол-3карбоксилата (промежуточное соединение 7) как исходного соединения. Реакция циклизации (стадия 4) проводилась в отсутствие растворителя.
- 117 026692 'ΐ I ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9.09 (т, 1Η), 8.22 (Б, 1Η), 7.48 (5, 1Η), 7.41 (Ъг 5, 1Η), 7.36-7.31 (т, 1Η),
7.24-7.20 (т, 2Н), 7.11 (ΐ, 1Η), 6.87 (ΐ, 1Η), 5.88 (5, 2Η).
Соединение ^113
Это соединение было синтезировано в виде бледно-желтого твердого вещества (1,3% выход по 4 стадиям) согласно общей процедуре Р с использованием этил 1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)-1Нпиразол-3-карбоксилата (промежуточное соединение 7) как исходного соединения. Реакция циклизации (стадия 4) проводилась в отсутствие растворителя.
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.57 (5, 1Н), 8.44 (Б, 1Η), 7.43 (5, 1Η), 7.20-7.15 (т, 1Η), 7.04-6.99 (т, 1Η), 6.94 (ΐ, 1Η), 6.78-6.74 (т, 1Η), 6.57 (5, 1Η), 6.01 (5, 2Η), 5.64 (Ъг 5, 2Η).
Соединение ^114
Это соединение было синтезировано в виде белого твердого вещества (26% выход по 4 стадиям) согласно общей процедуре Р с использованием этил 1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)-1Н-пиразол-3карбоксилата (промежуточное соединение 7) как исходного соединения. Реакция циклизации (стадия 4) проводилась в отсутствие растворителя.
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.40 (Б, 1Η), 8.30 (5, 1Η), 7.37 (5, 1Η), 7.18-7.12 (т, 1Η), 7.01-6.97 (т, 1Η), 6.91 (ΐ, 1Η), 6.72 (ΐ, 1Η), 6.56 (Б, 1Η), 5.99 (5, 2Η), 5.38 (Ъг 5, 2Η), 1.38 (5,9Η).
Соединение ^115
Это соединение было синтезировано в виде желтого твердого вещества (14% выход по 4 стадиям) согласно общей процедуре Р с использованием промежуточного соединения 7 как исходного соединения. Реакция циклизации (стадия 4) проводилась в отсутствие растворителя.
'Η ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.43 (Б, 1Н), 8.20 (5, 1Η), 7.45 (Ъг 5, 1Η), 7.20-7.14 (т, 1Η), 7.03-6.98 (т, 1Η), 6.94 (ΐ, 1Η), 6.76 (ΐ, 1Η), 6.58 (5, 1Η), 6.01 (5, 2Η), 5.26 (Ъг 5, 2Η), 3.17 (5, 3Η), 1.41 (5, 9Η).
Соединение Р107
К раствору №-(дифенилметилен)-2-( 1 -(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3 -ил)-1Н-пиразол-3 ил)пиримидин-4,5-диамина (соединение ^123) (0,263 г, 0,510 ммоль) в тетрагидрофуране (5,0 мл) добавляли водную 3н. хлористо-водородную кислоту (1,0 мл, 3,00 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин растворитель выпаривали и остаточный материал промывали 5:1 смесью диэтилового эфира и гексана с получением соединения ^107 (187 мг, 0,485 ммоль, 95% выход) в виде светло-коричневого твердого вещества.
- 118 026692
Ή ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ 8.82 (к, 1Н), 7.46 (к, 2Н), 7.32-7.27 (т, 1Н), 7.13-7.06 (т, 2Н), 6.98-6.94 (т, 1Н), 6.90 (к, 1Н), 5.98 (к, 2Н).
Соединение ^124
Это соединение было синтезировано в виде светлого желтовато-коричневого твердого вещества (77%) посредством конденсации Соединения ^107 (1 экв.) с 3,3-диметилбутаноил хлоридом (3 экв.) в растворе ДХМ/пиридина (2:1). Очистка проводилась с использованием δΏ2 хроматографии и 0-15% МеОН/ДХМ градиента после обработки смесью на основе Е(ОАс и ЫН4С1.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8.76-8.73 (т, 1Н), 8.31-8.29 (т, 1Н), 7.43-7.40 (т, 1Н), 7.30-7.21 (т, 1Н), 7.11-7.00 (т, 2Н), 6.86-6.80 (т, 2Н), 5.95 (к, 2Н), 2.32 (к, 2Н), 1.11 (к, 9Н) ррт.
Соединение ^126
Это соединение было синтезировано в виде белого твердого вещества (35%) путем конденсации Соединения ^107 (1 экв.) с бензоилхлоридом (5 экв.) в растворе ДХМ/пиридин (2:1), давшей бисбензоилированное промежуточное соединение, которое было немедленно подвергнуто гидролизу гидроксидом натрия (3н., 25 экв.) в метаноле. Очистка проводилась с использованием δΏ2 хроматографии и 015% МеОН/ДХМ градиента после обработки смесью на основе Е(ОАс и ЫН4С1.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.73 (Ьк, 1Н), 8.43 (б, 1Н), 8.33 (Ьк, 1Н), 7.90 (б, 2Н), 7.52-7.48 (т, 1Н), 7.39 (ΐ, 2Н), 7.32 (к, 1Н), 7.14-7.08 (т, 1Н), 6.96-6.84 (т, 2Н), 6.78-6.72 (т, 1Н), 6.56 (б, 1Н), 5.84 (к, 2Ь), 5.80 (Ьк, 2Н) ррт.
Соединение ^125
Это соединение было синтезировано в виде светлого желтовато-коричневого твердого вещества (58%) посредством конденсации Соединения ^107 (1 экв.) с бензилхлороформиатом (9 экв.) в растворе ДХМ/пиридин (2:1). Очистка проводилась с использованием δΏ2 хроматографии и 0-15% МеОН/ДХМ градиента после обработки смесью на основе Е(ОАс и ЫН4С1.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8.76-8.74 (т, 1Н), 8.38 (Ьк, 1Н), 7.46-7.21 (т, 7Н), 7.12-7.00 (т, 2Н), 6.87-6.80 (т, 2Н), 5.95 (к, 2Н), 5.20 (к, 2Н) ррт.
- 119 026692
Соединение ^112
Раствор 2-(1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-4,5-диамин гидрохлорида ^-107) (30 мг, 0,077 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) нагревали до 110°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор распределяли между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным карбонатом натрия. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органику осушивали над М§804, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта в виде желтовато-коричневого остатка. Добавляли дихлорметан (3 мл) и диэтиловый эфир (5 мл) и результирующее белое твердое вещество фильтровали и промывали дополнительным количеством диэтилового эфира с получением Ы-(4-амино-2-(1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)-1Нпиразол-3-ил)пиримидин-5-ил)ацетамида (24 мг, 0,061 ммоль, 79% выход) в виде белого твердого вещества.
'II ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8.42 (б, 1Н), 8.26 (5, 1Н), 7.66 (Ъг 5, 1Н), 7.34 (5, 1Н), 7.18-7.13 (т, 1Н), 7.01-6.96 (5, 1Н), 6.92 (1, 1Н), 6.77 (1, 1Н), 6.56 (б, 1Н), 5.96 (5, 2Н), 5.57 (Ъг5, 2Н), 2.12 (5, 3Н).
Соединение ^118
Это соединение синтезировали в виде бледно-зеленого твердого вещества (13% выход по 4 стадиям) согласно общей процедуре Р, исходя из промежуточного соединения 7. Реакция циклизации (стадия 4) проводилась в безводном этаноле.
'Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8.42 (б, 1Н), 8.13 (5, 1Н), 7.46 (Ъг 5, 1Н), 7.19-7.14 (т, 1Н), 7.03-6.98 (т, 1Н), 6.93 (1, 1Н), 6.75 (1, 1Н), 6.59 (Ъг 5, 1Н), 6.01 (5, 2Н), 5.84-5.75 (т, 1Н), 5.20-5.09 (т, 2Н), 3.86-3.84 (т, 2Н), 1.21-1.17 (т, 2Н), 0.96-0.93 (т, 2Н).
Соединение ^119
К раствору 5-(1 -(аллилокси)циклопропил) -2-(1 -(2-фторбензил) -5 -(изоксазол-3 -ил)-1Н-пиразол-3 ил)пиримидин-4-амина ^-118) (50 мг, 0,12 ммоль), ацетата натрия (20 мг, 0,26 ммоль) и палладий(П) хлорида (21 мг, 0,12 ммоль) в уксусной кислоте (0,6 мл) добавляли палладий тетракис-трифенилфосфин (17 мг, 0,015 ммоль), затем натрий бензолсульфинат (48 мг, 0,29 ммоль). Данную гетерогенную смесь перемешивали под аргоном при 50°С в течение 1,75 ч. Добавляли этилацетат (3 мл) и результирующую суспензию фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенное оранжевое твердое вещество очищали с помощью силикагелевой хроматографии (метанол в дихлорометане) с получением 1-(4-амино-2-(1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-5-ил)циклопропанола (28 мг, 0,071 ммоль, 62% выход) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
'II ЯМР (400 МГц, СБ30Б): δ 8.76 (т, 1Н), 8.10 (5, 1Н), 7.42 (5, 1Н) 7.29-7.23 (т, 1Н), 7.11-7.06 (т, 1Н), 7.03 (1, 1Н), 6.87-6.82 (т, 2Н), 5.95 (5, 2Н), 1.10-1.07 (т, 2Н), 0.94-0.91 (т, 2Н).
- 120 026692
Соединение Ш110
Это соединение синтезировали в виде желтого твердого вещества (6% выход по 4 стадиям) согласно общей процедуре Р с использованием промежуточного соединения 7 как исходного соединения. Этанол использовали как растворитель совместно с 1 экв. этил (этоксиметилен)цианоацетата и 1 экв. ΌΒυ в реакции циклизации (стадия 4), которая осуществлялась при 100°С.
Ή ЯМР (400 МГц, й-ДМСО) δ 9.04 (й, 1Н), 8.58 (з, 1Н), 8.32 (з, 1Н), 7.69 (з, 1Н), 7.29-7,21 (т, 1Н), 7.20-7.10 (т, 2Н), 7.06-7.00 (т, 1Н), 6.93-6.85 (т, 1Н), 5.87 (з, 2Н) ррт.
Соединение Ш130
Это соединение было синтезировано в виде желтого твердого вещества (44% выход по 4 стадиям) согласно общей процедуре Р с использованием промежуточного соединения 7 как исходного соединения. Этанол использовался как растворитель, совместно с 1 экв. 2-(этоксиметилен)малононитрила и 1 экв. основания Ханига (Нитд) в реакции циклизации (стадия 4), которая проводилась при комнатной температуре.
Ή ЯМР (400 МГц, й-ДМСО): δ 9.01 (й, 1Н), 8.61 (з, 1Н), 7.53 (з, 1Н), 7.28-7.21 (т, 1Н), 7.18 (й, 1Н), 7.16-7.10 (т, 1Н), 7.05-6.99 (т, 1Н), 6.81-6.75 (т, 1Н), 5.83 (з, 2Н) ррт.
Соединение Ш131
Смесь соединения Ш130 (150 мг) и НС1 (10,09 мл, 4,0 М в диоксане) в этаноле (4,2 мл) нагревали до 100°С в течение 24 ч. Данную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением белого твердого вещества. Неочищенное твердое вещество очищали с использованием §Ю2 хроматографии (ацетон/гексаны) с получением Ш131 в виде белого твердого вещества (34%).
Ή ЯМР (400 МГц, й-ДМСО): δ 9.07 (й, 1Н), 8.79 (з, 1Н), 8.20 (з, 2Н), 7.60 (з, 1Н), 7.34-7.27 (т, 1Н),
7.24-7.17 (т, 2Н), 7.11-7.05 (т, 1Н), 6.88-6.81 (т, 1Н), 5.90 (з, 2Н), 4.30 (ц, 2Н), 1.30 (ΐ, 3Н) ррт.
Соединение Ш132
В герметичной склянке, смесь соединения Ш130 (130 мг), уксусной кислоты (1,0 мл), серной кислоты (1 мл) и воды (0,4 мл) нагревали до 85°С в течение 2 суток. Данную смесь охлаждали до комнатной температуры, и осадок обрабатывали избытком бикарбоната натрия. Величину рН данной смеси доводили путем подкисления до рН 3 и смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой осушивали, фильтровали и выпаривали с получением Ш132 в виде желтого твердого вещества (72%).
Ή ЯМР (400 МГц, й-ДМСО): δ 9.23 (з, 1Н), 8.66-8.63 (т, 1Н), 7.74-7.71 (т, 1Н), 7.41-7.38 (т, 1Н), 7.33 (з, 1Н), 7.32-7.28 (т, 1Н), 7.20-7.16 (т, 1Н), 7.09-6.98 (т, 1Н), 6.05 (з, 2Н) ррт.
- 121 026692
Соединение 1-136
Смесь соединения 1-132 (80 мг), ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимид гидрохлорида (101 мг), 1-гидроксибензотриазол гидрата (81 мг), основания Ханига (147 мкл) и 2-метилпропан-2-амина (33,2 мкл, 0,316 ммоль) в ДМФ (4,2 мл) перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Данную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали 1н. НС1 (2х50 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (2х50 мл) и, наконец, рассолом (50 мл). Органический слой осушивали, фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества. Неочищенное твердое вещество очищали с использованием 8Ю2 хроматографии (этилацетат/гексаны) с получением 1-136 в виде белого твердого вещества (39%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.53 (к, 1Н), 8.45 (й, 1Н), 7.41 (к, 1Н), 7.21-7.13 (т, 1Н), 7.05-6.97 (т, 1Н), 6.97-6.89 (т, 1Н), 6.79-6.73 (т, 1Н), 6.58 (й, 1Н), 5.97 (к, 2Н), 1.48 (к, 9Н) ррт.
Соединение 1-138
Это соединение синтезировали в виде белого твердого вещества (28% выход по 4 стадиям) согласно общей процедуре Р с использованием этил 1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)-1Н-пиразол-3карбоксилата (промежуточное соединение 7) как исходного соединения. Этанол использовали как растворитель совместно с 1 экв. диэтилэтоксиметиленмалоната в реакции циклизации (стадия 4), которая проводилась при 70°С.
Ή ЯМР (400 МГц, й-ДМСО): δ 13.13 (к, 1Н), 9.13 (к, 1Н), 8.61 (к, 1Н), 7.78 (к, 1Н), 7.39-7.31 (т, 1Н), 7.29-7.19 (т, 1Н), 7.17-7.10 (т, 1Н), 7.07-6.97 (т, 1Н), 5.95 (к, 2Н), 4.25 (к, 2Н), 1.29 (к, 3Н) ррт.
Соединение 1-133
К холодной суспензии 1-138 (74,3 мг) в ТГФ (18 мл) при -20°С и под аргоном очень медленно добавляли метилмагний бромид (0,24 мл, 3,0 М в диэтиловом эфире). Данную смесь удаляли из бани сухой лед-ацетон, нагревали до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре еще в течение 30 мин. Впоследствии эта смесь приобрела зеленую окраску. Смесь выливали в этилацетат (300 мл) и промывали насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл). Органический слой осушивали, фильтровали и выпаривали с получением желтого твердого вещества. Его осушивали под вакуумом и обрабатывали минимальным количеством метанола. Метанол декантировали, оставшийся осадок собирали и высушивали с получением 1-133 (38% выход) в виде беловатого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, й-ДМСО): δ 12.46 (к, 1Н), 9.13 (й, 1Н), 8.14 (к, 1Н), 7.68 (к, 1Н), 7.37-7.30 (т, 1Н), 7.29-7.20 (т, 2Н), 7.15-7.09 (т, 1Н), 7.05-6.97 (т, 1Н), 5.92 (к, 2Н), 5.19 (к, 1Н), 1.47 (к, 6Н) ррт.
- 122 026692
Соединение Ι-140
Гетерогенную смесь, содержащую Ι-138 (300 мг), оксихлорид фосфора(У) (0,16 мл) и ДМФ (10 мкл) в толуоле (15 мл), нагревали до 95°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом с получением соединения Ι-140 (100% выход) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9.19 (5, 1Н), 8.47-8.45 (т, 1Н), 7.53 (5, 1Н), 7.23-7.10 (т, 1Н), 7.02-6.92 (т, 2Н), 6.88-6.80 (т, 1Н), 6.60-6.59 (т, 1Н), 6.00 (5, 2Н), 4.43 (ц, 2Н), 1.40 (1, 3Н) ррт.
Соединение Ι-134
К раствору Ι-140 (375 мг) в ТГФ (2,2 мл) добавляли смесь основания Ханига (0,6 мл) и 4-метоксибензиламина (0,14 мл) в ТГФ (2,2 мл). Данную смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Смесь разбавляли в этилацетате (100 мл) и последовательно промывали насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл), затем рассолом (50 мл). Органический слой осушивали, фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества. Неочищенное твердое вещество очищали с использованием 8Ю2 хроматографии (этилацетат/гексаны) с получением Ι-134 в виде белого твердого вещества (54%).
Ή ЯМР (400 МГц, 6-ДМСО): δ 9.12 (6, 1Н), 8.80 (5, 1Н), 8.67 (1, 1Н), 7.68 (5, 1Н), 7.44-7.40 (т, 2Н), 7.39-7.32 (т, 1Н), 7.30 (6, 1Н), 7.27-7.21 (т, 1Н), 7.16-7.11 (5, 1Н), 6.96-6.90 (5, 1Н), 6.85-6.81 (т, 2Н), 5.96 (5, 2Н), 4.73 (6, 2Н), 4.32 (ц, 2Н), 3.35 (5, 3Н), 1.32 (1, 3Н) ррт.
Соединение Ι-1355.
К холодному и прозрачному раствору Ι-134 (165 мг) в ТГФ (3,0 мл) при -20°С под аргоном добавляли по каплям метилмагний бромид (1,0 мл, 3,0 М в диэтиловом эфире). Данная смесь приобрела желтую окраску. Температуру поддерживали при -20°С в течение 4 ч. К этой холодной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органические слои соединяли, осушивали и фильтровали с получением неочищенного твердого вещества. Неочищенное твердое вещество очищали с использованием 8Ю2 хроматографии (этилацетат/гексаны) с получением Ι-135 (48% выход) в виде беловатого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.43 (6, 1Н), 8.04 (5, 1Н), 7.34 (5, 1Н), 7.30-7.27 (т, 2Н), 7.20-7.13 (т, 1Н), 7.04-6.97 (т, 1Н), 6.97-6.91 (т, 1Н), 6.90-6.84 (т, 1Н), 6.84-6.81 (т, 2Н), 6.57 (6, 1Н), 5.96 (5, 2Н), 4.70 (6, 2Н), 3.77 (5, 3Н), 1.60 (5, 6Н) ррт.
Соединение Ι-137
- 123 026692
К смеси соединения Ι-135 (55 мг) в ацетонитриле (0,71 мл) и уксусной кислоты (0,71 мл) добавляли аммоний церийДУ) нитрат (293 мг), затем воду (0,71 мл). Данную смесь перемешивали в течение 24 ч. Смесь разбавляли в этилацетате (100 мл) и промывали 1н. ЫаОН (50 мл). Органический слой осушивали, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенное твердое вещество очищали с использованием §Ю2 хроматографии (этилацетат/гексаны) с получением Ι-137 (28% выход) в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.53 (к, 1Н), 8.46-8.44 (т, 1Н), 8.27 (ά, 2Н), 7.67 (к, 1Н), 7.23-7.14 (т, 1Н), 7.07-6.99 (т, 1Н), 6.99-6.93 (т, 3Н), 6.87-6.79 (т, 1Н), 6.62-6.60 (т, 1Н), 6.04 (к, 2Н), 3.90 (к, 3Н), 1.81 (к, 6Н) ррт.
Соединение Ι-127
Это соединение было синтезировано в виде светло-желтого твердого вещества (3% выход по 4 стадиям) согласно общей процедуре Р с использованием промежуточного соединения 7 как исходного соединения. В реакции циклизации (стадия 4) никакого растворителя или добавок не использовали.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.72 (ά, 1Н), 8.67 (άά, 1Н), 8.43 (ά, 1Н), 8.26 (к, 1Н), 7.79 (ά, 1Н), 7.457.41 (т, 2Н), 7.20-7.14 (т, 1Н), 7.00 (ΐ, 1Н), 6.93 (ΐ, 1Н), 6.76 (ΐ, 1Н), 6.58 (ά, 1Н), 6.02 (к, 2Н), 5.21 (Ьг к, 2Н).
Соединение -Ι-128
Это соединение было синтезировано в виде светло-оранжевого твердого вещества (26% выход по 4 стадиям) согласно общей процедуре Р с использованием промежуточного соединения 7 как исходного соединения. В реакции циклизации (стадия 4) никакого растворителя или добавок не использовали.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.82 (к, 1Н), 8.60 (ά, 1Н), 8.42 (ά, 1Н), 7.82-7.78 (т, 2Н), 7.44 (к, 1Н), 7.26- 7.22 (т, 1Н), 7.19-7.13 (т, 1Н), 7.00 (ΐ, 1Н), 6.93 (ΐ, 1Н), 6.76 (ΐ, 1Н), 6.57 (ά, 1Н), 6.02 (к, 2Н).
Соединение Ι-129
Это соединение было синтезировано в виде коричневого твердого вещества (6% выход по 4 стадиям) согласно общей процедуре Р с использованием промежуточного соединения 7 как исходного соединения. В реакции циклизации (стадия 4) никакого растворителя или добавок не использовали.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.40 (т, 1Н), 8.01 (к, 1Н), 7.32 (к, 1Н), 7.14 (ΐ, 1Н), 6.99 (ΐ, 1Н), 6.91 (ΐ, 1Н), 6.73 (ΐ, 1Н), 6.55 (ά, 1Н), 5.99 (к, 2Н), 5.18 (Ьг к, 2Н), 3.14-3.06 (Ьг т, 4Н), 1.98-1.90 (Ьг т, 4Н);
М8 т/ζ: 406.1 (М+1).
- 124 026692
Соединение Ι-120
5ОгМ©
Это соединение было синтезировано в виде белого твердого вещества (20% выход по 4 стадиям) согласно общей процедуре Р с использованием промежуточного соединения 7 как исходного соединения. Условия циклизации (стадия 4) состояли в перемешивании 3-(диметиламино)-2(метилсульфонил)акрилонитрила (3 экв.), ΌΒυ (1 экв.) и амидина (1 экв.) в пиридине при 110°С.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9.11 (ά, 1Н), 8.60 (к, 1Н), 7.66 (к, 1Н), 7.36-7.30 (т, 1Н), 7.28 (а, 1Н),
7.25-7.20 (т, 1Н), 7.11 (ааа, 1Н), 6.86 (ааа, 1Н), 5.93 (к, 2Н), 3.28 (к, 3Н) ррт.
Соединение Ι-121
Это соединение было синтезировано в виде беловатого твердого вещества (1% выход по 4 стадиям) согласно общей процедуре Р с использованием промежуточного соединения 7 как исходного соединения. Условия циклизации (стадия 4) состояли в перемешивании 3-(диметиламино)-2-(тиофен-3ил)акрилонитрила (3 экв.) и амидина (1 экв.) точно при 110°С.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8.44 (ά, 1Н), 8.34 (к, 1Н), 7.57-7.52 (т, 1Н), 7.52 (аа, 1Н), 7.46 (άά, 1Н), 7.27-7.24 (т, 1Н), 7.22-7.16 (т, 1Н), 7.02 (ааа, 1Н), 6.96 (ааа, 1Н), 6.78 (ааа, 1Н), 6.62 (а, 1Н), 6.02 (к, 2Н), 5.58 (Ък, 2Н) ррт.
Соединение Ι-122
Это соединение было синтезировано в виде белого твердого вещества (8,5% выход по 4 стадиям) согласно общей процедуре Р с использованием промежуточного соединения 7 как исходного соединения. Условия циклизации (стадия 4) состояли в перемешивании 3-(диметиламино)-2-фенилакрилонитрила (3 экв.), ΌΒυ (1 экв.) и амидина (1 экв.) в пиридине при 110°С.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.40 (а, 1Н), 8.23 (к, 1Н), 7.71 (к, 1Н), 7.48-7.38 (т, 5Н), 7.15-7.10 (т, 1Н), 7.00-6.87 (т, 2Н), 6.79-6.70 (т, 1Н), 6.60-6.55 (т, 1Н), 5.98 (к, 2Н), 5.30 (Ък, 1Н) ррт.
- 125 026692
Пример 8. Общая процедура О
Раствор необходимого 1 -(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3 -ил)-1Н-пиразол-3 -карбоксимидамида (1 экв.) и подходящий β-кетоэфир (1 экв.) в толуоле нагревали до 110°с до полного поглощения исходного материала. Выпаривание растворителя в вакууме с последующей очисткой посредством силикагелевой хроматографии с использованием подходящих растворителей дало требуемый пиримидин Х1. К раствору Х1в толуоле добавляли профорил хлорид (2,4 экв.) с последующим добавлением каталитического количества Ν,Ν-диметилформамида. Данный раствор нагревали до 90°с до полного поглощения исходного материала. Результирующую суспензию распределяли между водой и этилацетатом. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органику объединяли, осушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного остатка. Очистка с помощью силикагелевой хроматографии с использованием соответствующей системы растворителей дала промежуточный арилхлорид Х.2. Превращение в требуемый аминопиримидин Х3 достигалось путем обработки хлорида Х2 7н. аммиаком в метаноле (100-150 экв.) и нагревания данного раствора до 110°с в течение 4 ч. Растворитель удаляли в вакууме и очистка неочищенного остатка с помощью силикагелевой хроматографии (метанол в дихлорметане) дала необходимый аминопиримидин Х3.
Следующие соединения были синтезированы согласно общей процедуре О.
Соединение ^111
Это соединение было синтезировано в виде белого твердого вещества (18% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре О с использованием этил 1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)-1Н-пиразол-3карбоксилата как исходного соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, сос13): δ 8.40 (б, 1Н), 7.39 (к, 1Н), 7.18-7.13 (т, 1Н), 7.02-6.97 (т, 1Н), 6.91 (!, 1Н), 6.74-6.71 (т, 1Н), 6.57 (б, 1Н), 6.19 (к, 1Н), 6.00 (к, 2Н), 5.13 (Ьг к, 2Н), 2.40 (к, 3Н).
Соединение ^116
Это соединение было синтезировано в виде белого твердого вещества (9,2% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре О с использованием необходимого этил 1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)1Н-пиразол-3-карбоксилата как исходного соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, сос13): δ 9.29 (Ьг к, 1Н), 8.72-8.70 (т, 1Н), 8.48 (б!, 1Н), 8.45 (б, 1Н), 7.54 (к, 1Н), 7.48 (бб, 1Н), 7.20-7.15 (т, 1Н), 7.04-6.99 (т, 1Н), 6.95 (!, 1Н), 6.87 (к, 1Н), 6.83-6.79 (т, 1Н), 6.63 (б, 1Н),
- 126 026692
6.02 (к, 2Н), 5.71 (Ьг к, 2Н). Соединение Ш117
Это соединение было синтезировано в виде белого твердого вещества (13% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре С с использованием этил 1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)-1Н-пиразол-3карбоксилата как исходного соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.44 (4, 1Н), 7.51 (к, 1Н), 7.20-7.15 (т, 1Н), 7.03-6.98 (т, 1Н), 6.95 (ί, 1Н), 6.81 (ί, 1Н), 6.73 (к, 1Н), 6.61 (4, 1Н), 6.01 (к, 2Н).
Пример 9. Получение 1,3-диаминового соединения 1-103.
Соединение Ш103
К раствору 1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксимидамида (50 мг, 0,18 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляли малононитрил (35 мг, 0,53 ммоль). После нагревания данного раствора до 110°С в течение 6 ч растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта в виде красного масла. Очистка посредством силикагелевой хроматографии (0-10% метанола в дихлорметане) дала 2-(1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-4,6-диамин (Ш103, 20 мг, 0,056 ммоль, 32% выход) в виде розового твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.45 (4, 1Н), 7.31 (к, 1Н), 7.19-7.14 (т, 1Н), 7.01-6.96 (т, 1Н), 6.92 (ί, 1Н), 6.74-6.71 (т, 1Н), 6.58 (4, 1Н), 5.90 (к, 2Н), 5.57 (к, 1Н), 5.03 (Ьг к, 4Н).
Пример 10.
Следующие соединения были синтезированы с использованием раскрытых выше процедур.
Соединение Ш154
но
Соединение Ш154 было синтезировано в виде беловатого твердого вещества (8% выход по 4 стадиям) согласно общей процедуре Р с использованием этил 1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)-1Нпиразол-3-карбоксилата (промежуточное соединение 7)как исходного соединения. Этанол использовался как растворитель совместно с 1 экв. этилцианоацетата и 4 экв. натрий этоксида в реакции циклизации (стадия 4), которая проводилась при 90°С.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 8.79 (4, 1Н), 7.45 (к, 1Н), 7.33-7.26 (т, 1Н), 7.14-7.03 (т, 2Н), 6.986.92 (т, 1Н), 6.89-6.86 (т, 1Н), 6.97-6.80 (т, 1Н), 5.97 (к, 2Н), 5.31 (к, 1Н).
Соединение Ш146
Соединение Ш146 было синтезировано в соответствии с описанным здесь процессом. Раствор Ό4 (из примера 7: Общая процедура Р) (где Кс = 2-оксазолилу и (ΣΒ)η = 2-фторо) (150 мг, 1 экв.),
- 127 026692 (2)-2-(этксиметилен)-3-гидрокси-3-метилбутаннитрил (300 мг, 2 экв.) и ΌΒυ (147 мкл, 1 экв.) перемешивали при 90°С в этаноле в течение 24 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и очистка с помощью силикагелевой хроматографии (0-50% ацетона в гексанах) дала 15,0 мг (3%) необходимого соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СООО3) 8.07 (5, 1Н), 8.01 (5, 1Н), 7.55-7.53 (т, 1Н), 7.32 (5, 1Н), 7.31-7.23 (т, 1Н), 7.14-7.00 (т, 2Н), 6.88 (т, 1Н), 6.11 (5, 2Н), 1.61 (5, 6Н).
Соединение Σ-173
Соединение Σ-173 синтезировали в виде белого твердого вещества (5% выход по 4 стадиям) согласно общей процедуре Р с использованием этил 1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)-1Н-пиразол-3карбоксилата (промежуточное соединение 7) как исходного соединения. Реакция циклизации (стадия 4) проводилась в этаноле в присутствии трех эквивалентов 3-(диметиламино)-2-метоксиакрилонитрила и 1 экв. 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 9.08 (й, 1Н), 7.88 (5, 1Н), 7.43 (5, 1Н), 7.36-7.28 (т, 1Н), 7.25-7.18 (т, 2Н), 7.14-7.08 (т, 1Н), 6.84 (ΐ, 1Н), 6.97-6.69 (Ь5, 2Н), 5.87 (5, 2Н), 3.86 (5, 3Н).
Соединение П80
Соединение П80 было синтезировано в виде светло-коричневого твердого вещества (42%) путем конденсации соединения П07 (1 экв.) с оксазол-4-карбонил хлоридом (1,5 экв.) в растворе ДХМ/пиридин (2:1). (Очистка проводилась с использованием 8Ю2 хроматографии с применением 0-15% МеОН/ДХМ градиента после обработки смесью на основе ЕЮАс и ПН4С1).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9.70 (5, 1Н), 9.07 (й, 1Н), 8.78-8.76 (т, 1Н), 8.60-8.58 (т, 1Н), 8.218.19 (т, 1Н), 7.52 (5, 1Н), 7.35-7.28 (т, 1Н), 7.23 (й, 1Н), 7.25-7.18 (т, 1Н), 7.12-7.06 (т, 1Н), 6.93 (Ь5, 2Н), 6.87-6.81 (т, 1Н), 5.88 (5, 2Н).
Соединение Ы75
Соединение Ы75 было синтезировано в виде светло-розового твердого вещества (35%) путем конденсации соединения П07 (1 экв.) с изоксазол-3-карбонил хлоридом (1,3 экв.) в растворе ДХМ/пиридин (2:1). (Очистка проводилась с использованием 8Ю2 хроматографии с применением 0-15% МеОН/ДХМ градиента после очистки смесью на основе ЕЮАс и НН4С1).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.53 (5, 2Н), 8.44 (5, 2Н), 7.39 (5, 1Н), 7.17 (ц, 1Н), 6.99 (ΐ, 1Н), 6.94 (ΐ, 1Н), 6.89 (5, 1Н), 6.79 (ΐ, 1Н), 6.58 (5, 1Н), 5.99 (5, 2Н), 5.68 (Ь5, 2Н).
- 128 026692
Соединение ^189
Соединение ^189 было синтезировано в виде белого твердого вещества (27%) путем конденсации соединения ^107 (1 экв.) с тиазол-2-карбонил хлоридом (0,8 экв.) в растворе ДХМ/пиридин (2:1). (Очистка проводилась с использованием 8Ю2 хроматографии с применением 0-15% МсОШДХМ градиента после очистки смесью на основе ЕЮАс и ЫИ4С1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10.25 (Ьз, 1Η) 9.07 (б, 1Η), 8.21 (з, 1Η), 8.10 (ц, 2Н), 7.53 (з, 1Н), 7.36-7.28 (т, 1Н), 7.24 (б, 1Η), 7.25-7.18 (т, 1Η), 7.12-7.06 (т, 2Н), 7.08 (Ьз, 1Н), 6.87-6.81 (т, 1Н), 5.89 (з, 2Н).
Соединение ^188
Соединение ^188 было синтезировано в виде желтовато-коричневого твердого вещества (55%) путем конденсации соединения ^107 (1 экв.) с оксазол-5-карбонил хлоридом (2,2 экв.) в растворе ДХМ/пиридин (2:1). (Очистка проводилась с использованием 8Ю2 хроматографии с применением 0-15% МсОШДХМ градиента после очистки смесью на основе ЕЮАс и ЫИ4С1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) 69.93 (Ьз, 1Η), 9.10 (б, 1Η), 8.66 (з, 1Η), 8.20 (з, 1Η), 7.95 (з, 1Η), 7.55 (з, 1Η), 7.37-7.30 (т, 1Η), 7.26 (б, 1Η), 7.27-7.20 (т, 1Н), 7.14-7.08 (т, 1Η), 7.09 (Ьз, 2Н), 6.90-6.83 (т, 1Η), 5.90 (з, 2Н).
Соединение ^263
Соединение ^263 было синтезировано с использованием описанного здесь процесса. Смесь соединения ^107 (40 мг, 0,103 ммоль) в уксусной кислоте-б4 (3,1 мл) нагревали до 110°С в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры данный раствор распределяли между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным карбонатом натрия. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2х50 мл). Органику осушивали над М§8О4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта в виде остатка желтовато-коричневого цвета. Добавляли дихлорметан (3 мл) и диэтиловый эфир (5 мл), и результирующее твердое желтовато-коричневое вещество фильтровали и промывали дополнительным количеством диэтилового эфира с получением требуемого соединения (24 мг, 58% выход) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9.25 (Ьз, 1Η), 9.09 (б, 1Н), 8.33 (з, 1Η), 7.51 (з, 1Н), 7.37-7.30 (т, 1Н), 7.25-7.19 (т, 1Η), 7.24 (б, 1Η), 7.14-7.08 (т, 1Η), 6.92 (Ьз, 2Н), 6.88-6.82 (т, 1Η), 5.89 (з, 2Η).
- 129 026692
Соединение Ι-203
Соединение Ι-203 было синтезировано в виде белого твердого вещества (11% выход по 4 стадиям) согласно общей процедуре Р с использованием этил 1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)-1Н-пиразол-3карбоксилата (промежуточное соединение 7) как исходного соединения. Этанол использовался как растворитель совместно с тремя эквивалентами этил 2-фторо-3-оксобутаноата и 2 экв. Ν,Ν-диизопропилэтиламина в реакции циклизации (стадия 4), которая проводилась при 90°С.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 9.09 (ά, 1Н), 7.60 (5, 1Н), 7.35-7.28 (т, 1Н), 7.25-7.17 (т, 1Н), 7.24 (ά, 1Н), 7.13-7.07 (ш, 1Н), 6.97-6.80 (т, 1Н), 5.90 (5, 2Н), 2.26 (ά, 3Н).
Соединение Ι-196
Раствор Ό4 (из примера 7: Общая процедура Р) (где Кс = 3-изоксазолилу и (ЛВ)п = 2-фторо) (85 мг, 1 экв.) и этил 3-(диметиламино)-2-(метилсульфонил)акрилат (65,9 мг, 1 экв.) перемешивали при температуре 90°С в этаноле в течение 14 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный осадок суспендировали в метаноле, собирали путем фильтрации, ополаскивали минимальным количеством диэтилового эфира и метанола, и высушивали в вакууме с получением 58,0 мг (47,1%) требуемого соединения в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 9.05 (ά, 1Н), 8.42 (Ь5, 1Н), 8.23 (5, 1Н), 7.52 (5, 1Н), 7.35-7.27 (т, 1Н), 7.25-7.17 (т, 1Н), 7.24 (ά, 1Н), 7.12-7.06 (т, 1Н), 6.85-6,79 (т, 1Н), 5.88 (5, 2Н), 3.13 (5, 3Н).
Соединение Ι-217
Соединение Ι-217 было синтезировано с использованием описанного здесь процесса. Раствор Ό4 (из примера 7: Общая процедура Р) (где Кс = 3-изоксазолилу и Ов)п = 2-фторо) (85 мг, 1 экв.), этил 3-(диметиламино)-2-(фенилсульфонил)акрилат (74,9 мг, 1 экв.) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (46 мкл, 1 экв.) перемешивали при 100°С в этаноле в течение 24 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный осадок суспендировали в метаноле, собирали путем фильтрации, ополаскивали минимальным количеством диэтилового эфира и метанола, и высушивали в вакууме с получением 58,0 мг (46%) требуемого соединения в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 9.03 (ά, 1Н), 8.44 (ά, 1Н), 8.43 (Ь5, 1Н), 7.95-7.92 (т, 2Н), 7.59-7.54 (т, 1Н), 7.52-7.47 (т, 3Н), 7.32-7.25 (т, 1Н), 7.22 (ά, 1Н), 7.22-7.14 (т, 1Н), 7.06 (ΐ, 1Н), 6.78 (ΐ, 1Н), 5.86 (5, 2Н).
- 130 026692
Соединение Ι-254
Соединение Ι-254 синтезировали, как здесь описано. Раствор Ό4 (из примера 7: Общая процедура Р) (где Кс = 3-изоксазолилу и (ίΒ)η = 2-фторо) (85 мг, 1 экв.), этил 3-(диметиламино)-2-(пиридин-2илсульфонил)акрилат (75 мг, 1 экв.) и Ч^диизопропилэтиламин (46 мкл, 1 экв.) перемешивали при 100°С в этаноле в течение 24 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный осадок суспендировали в метаноле, собирали путем фильтрации, ополаскивали минимальным количеством диэтилового эфира и метанола и высушивали в вакууме с получением 53 мг (43%) требуемого соединения в виде беловатого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) 9.13 (5, 1Н), 8.68 (Д, 1Н), 8.24-8.15 (т, 1Н), 8.21 (5, 1Н), 7.81 (5, 1Н), 7.75-7.70 (т, 1Н), 7.38-7.31 (т, 1Н), 7.31-7.19 (ш, 2Н), 7.12 (ί, 1Н), 6.94 (Ь5, 1Н), 5.97 (5, 2Н).
Соединение Ι-241
Соединение Ι-241 было синтезировано, как здесь описано. Раствор Ό4 (из примера 7: Общая процедура Р) (где Кс = 3-изоксазолилу и (ίΒ)η = 2-фторо) (86,7 мг, 1 экв.), этил 3-(диметиламино)-2-(4фторфенилсульфонил)акрилат (81,0 мг, 1 экв.) и Ч^диизопропилэтиламин (47 мкл, 1 экв.) перемешивали при 100°С в этаноле в течение 24 ч. Растворитель удаляли в вакууме и очистка с помощью силикагелевой хроматографии (0-20% этилацетата в гексанах) дала 14 мг (11%) необходимого соединения в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);01)) 8.78 (Д, 1Н), 8.74 (5, 1Н), 8.18-8.12 (т, 2Н), 7.56 (5, 1Н), 7.35-7.29 (ш, 2Н), 7.29-7.25 (т, 1Н), 7.12-7.06 (т, 1Н), 7.06-7.01 (т, 1Н), 6.94-6.89 (т, 1Н), 6.90 (Д, 1Н), 6.00 (5, 2Н).
Соединение Ι-253
Соединение Ι-253 было синтезировано, как здесь описано. Раствор Ό4 (из примера 7: Общая процедура Р) (где Кс = 3-изоксазолилу и (ίΒ)η = 2-фторо) (86,9 мг, 1 экв.), этил 2-(4-хлорфенилсульфонил)-3(диметиламино)акрилат (86 мг, 1 экв.) и Ч^диизопропилэтиламин (47 мкл, 1 экв.) перемешивали при 100°С в этаноле в течение 24 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный осадок суспендировали в метаноле, собирали путем фильтрации, ополаскивали минимальным количеством диэтилового эфира и метанола и высушивали в вакууме с получением 53,9 мг (42,6%) требуемого соединения в виде беловатого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) 9.13 (5, 1Н), 8.74 (Ь5, 1Н), 8.05-8.01 (ш, 2Н), 7.79 (5, 1Н), 7.73-7.69 (ш, 2Н), 7.38-7.17 (т, 3Н), 7.11 (ί, 1Н), 6.93 (Ь5, 1Н), 5.97 (5, 2Н).
- 131 026692
Соединение !-242
Соединение Ъ242 было синтезировано, как здесь описано. Раствор Ό4 (из примера 7: Общая процедура Р) (где Кс = 3-изоксазолил и (1в)п = 2-фторо) (85,0 мг, 1 экв.), этил 2-(2,5-дихлорфенилсульфонил)-3(диметиламино)акрилат (93 мг, 1 экв.) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (46 мкл, 1 экв.) перемешивали при 100°С в этаноле в течение 24 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный осадок суспендировали в метаноле, собирали путем фильтрации, ополаскивали минимальным количеством диэтилового эфира и метанола и высушивали в вакууме с получением 49,4 мг (34%) требуемого соединения в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Б6) 9.04 (Б, 1Н), 8.47 (5, 1Н), 8.30 (Ъ5, 1Н), 8.10 (Б, 1Н), 7.71-7.65 (т, 1Н), 7.54 (Б, 1Н), 7.49 (5, 1Н), 7.34-7.25 (т, 1Н), 7.23 (Б, 1Н), 7.22-7.16 (т 1Н), 7.11-7.05 (т, 1Н), 6.84-6.79 (т, 1Н), 5.86 (5, 2Н).
Соединение ^210
Соединение ^210 было синтезировано, как здесь описано. Раствор Ό4 (из примера 7: Общая процедура Р) (где Кс = 3-изоксазолил и (1в)п = 2-фторо) (50 мг, 1 экв.) и натрий (Е)-(2-оксодигидрофуран-3(2Н)илиден)метанолат (21 мг, 1 экв.) перемешивали при 100°С в этаноле в течение 24 ч. Растворитель удаляли в вакууме и очистка с помощью силикагелевой хроматографии (0-20% метанола в дихлорметане) дала 15 мг (20%) необходимого соединения в виде белого твердого вещества.
'II ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ 8.79 (Б, 1Н), 7.90 (Ъ5, 1Н), 7.46 (5, 1Н), 7.36-7.23 (т, 2Н), 7.14-7.00 (т, 3Н), 6.97-6.92 (т, 1Н), 6.91-6.88 (т, 1Н), 5.99 (5, 2Н), 3.77 (ΐ, 2Н), 2.69 (ΐ, 2Н).
Соединение ^158
Соединение ^158 было синтезировано, как здесь описано.
Стадия 1. Синтез (2)-4-(этоксиметилен)-2-фенилоксазол-5(4Н)-она.
К смеси 2-бензамидоуксусной кислоты (2,5 г, 13,8 ммоль), ОМАР (0,017 г, 0,138 ммоль) и триэтоксиметана (2,3 мл, 13,8 ммоль) добавляли уксусный ангидрид (2,6 мл, 27,6 ммоль). Данную смесь нагревали до 140°С в течение 30 мин. Растворитель удаляли в вакууме и очистка посредством силикагелевой хроматографии (0-30% этилацетата в гексанах) дала 1,4 г (47%) (2)-4-(этоксиметилен)-2-фенилоксазол5(4Н)-он в виде оранжевого твердого вещества.
'II ЯМР (400 МГц, СПС13) 8.09-8.04 (т, 2Н), 7.56-7.51 (т, 1Н), 7.50-7.43 (т, 2Н), 7.35 (5, 1Н), 4.43 (Я, 2Н), 1.49 (ΐ, 3Н).
Стадия 2. Синтез соединения ^158.
Раствор Ό4 (из примера 7: Общая процедура Р) (где Кс = 3-изоксазолил и (1в)п = 2-фторо) (150 мг, 1 экв.), (2)-4-(этоксиметилен)-2-фенилоксазол-5(4Н)-он (114 мг, 1 экв.) и триэтиламин (147 мкл, 2 экв.) перемешивали при 90°С в этаноле в течение 24 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и очистка посредст- 132 026692 вом силикагелевой хроматографии (0-20% метанола в дихлорметане) дала 24 мг (10%) необходимого соединения в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) 9.40 (Ьк, 1Н), 9.12 (б, 1Н), 8.81 (Ьк, 1Н), 7.98-7.92 (т, 2Н), 7.71 (к, 1Н), 7.67-7.60 (т, 1Н), 7.59-7.54 (т, 2Н), 7.49-7.7.31 (т, 1Н), 7.29-7.20 (т, 2Н), 7.12 (ΐ, 1Н), 7.00 (Ьк, 1Н), 5.97 (к, 2Н).
Соединение Ы70
Соединение Ы70 было синтезировано, как здесь описано. К холодной смеси 2-(1-(2-фторбензил)-5(изоксазол-3-ил)-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-4-ола, соединения ^160 (100 мг, 1 экв.) в уксусной кислоте (102 мкл, 6 экв.) при 0°С, добавляли азотную кислоту (79 мкл, 6 экв.). Данную смесь нагревали до 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали на лед и гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой осушивали, фильтровали и выпаривали с получением белого твердого вещества. Твердое вещество суспендировали в метаноле, собирали путем фильтрации и ополаскивали минимальным количеством метанола с получением 48 мг (42%) необходимого продукта в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) 9.15 (б, 1Н), 8.31-8.25 (т, 1Н), 8.02 (Ьк, 1Н), 8.00-7.96 (т, 1Н), 7.71 (к, 1Н), 7.57 (ΐ, 1Н), 7.27 (к, 1Н), 6.34 (Ьк, 1Н), 6.01 (к, 2Н).
Соединение ^192
Соединение ^192 было синтезировано, как здесь описано. К раствору 2-(1-(2-фторбензил)-5(изоксазол-3-ил)-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-4-ола, соединение ^160 (276 мг, 1 экв.) в уксусной кислоте (4 мл) при 0°С добавляли бром (59 мкл, 1,4 экв.). Данную смесь удаляли из ледяной бани и перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали под вакуумом. Результирующий остаток ополаскивали минимальным количеством метанола и ацетона. Осадок собирали путем фильтрации с получением смеси исходного материала, так же как и необходимого 2-(1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)-1Нпиразол-3-ил)пиримидин-4-ола. Повторение и обработка данного твердого вещества при условиях бромирования дали 202 мг (59%) требуемого продукта в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) 9.10 (б, 1Н), 8.40 (Ьк, 1Н), 7.67 (к, 1Н), 7.36-7.29 (т, 1Н), 7.24-7.17 (т, 1Н), 7.13-7.08 (т, 1Н), 7.02-6.96 (т, 1Н), 5.90 (к, 2Н).
Соединение ^216
Соединение ^216 было синтезировано как описано ниже.
Стадия 1. Синтез 2-(1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)-1Н-пиразол-3-ил)-5-(трифторометил)-5,6дигидропиримидин-4(1Н)-она.
Смесь Ό4 (из примера 7: Общая процедура Р) (где Кс = 3-изоксазолил и (ДВ)п = 2-фторо) (500 мг, 1 экв.), 2-(трифторометил)акриловой кислоты (218 мг, 1 экв.) и уксусного ангидрида (2,9 мл, 20 экв.) нагревали до 100°С в течение 1 ч. Данную смесь концентрировали под вакуумом с получением густого масла. Масло очишали с помощью колоночной хроматографии с получением 372 мг (59%)
- 133 026692
2-(1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)-1Н-пиразол-3-ил)-5-(трифторометил)-5,6-дигидропиримидин4(1Н)-она.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) 8.87 (5, 1Н), 8.45 (5, 1Η), 7.11 (5, 1Η), 7.04-6.92 (т, 3Η), 6.60 (5, 1Η), 5.87 (5, 2Η), 4.12-3.99 (т, 2Η), 3.29-3.25 (т, 1Η).
Стадия 2. Синтез соединения Ή216.
Смесь 2-(1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)-1Н-пиразол-3-ил)-5-(трифторометил)-5,6дигидропиримидин-4(1Н)-она (131 мг, 1 экв.) и брома (17 мл, 1 экв.) в уксусной кислоте (6,4 мл) нагревали до 100°С в течение 2 ч. Данную смесь концентрировали под вакуумом с получением масла. Оно обрабатывалось диэтиловым эфиром. Образовавшийся осадок фильтровали, осушивали, ополаскивали минимальным количеством теплого метанола и высушивали под вакуумом с получением 42,9 мг (33%) необходимого продукта в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-'6) 8.81 (', 1Η), 8.38 (Ь5, 1Η), 7.58 (5, 1Н), 7.33-7.26 (т, 1Η), 7.14-7.08 (т, 1Н), 7.08-7.04 (т, 1Н), 6.99 -6.93 (т, 1Η), 6.93-6.92 (т, 1Η), 6.03 (5, 2Η).
Соединение Σ-224
Соединение Т224 синтезировали, как описано ниже. Раствор 2-(1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3ил)-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-4-ола, соединение Ή160 (56 мг, 1 экв.) и сульфурохлоридной кислоты (552 мкл) в герметичной ампуле нагревали до 100°С в течение 30 мин. Данную смесь разбавляли в этилацетате (50 мл) и промывали водой (50 мл). Органический слой осушивали, фильтровали и выпаривали с получением 79 мг неочищенного 2-(1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)-Ш-пиразол-3-ил)-4гидроксипиримидин-5-сульфонил хлорида в виде белого твердого вещества. Твердое вещество объединяли с морфолином (47,4 мкл, 3,3 экв.) и перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Данную смесь разбавляли в этилацетате (100 мл) и промывали водой (50 мл). Органический слой осушивали, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного масла. Очистка с помощью колоночной хроматографии (0-10% метанола в дихлорметане) дала 40 мг требуемого продукта (45%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-'6) 9.11 (', 1Η), 8.01 (Ь5, 1Η), 7.74-7.67 (т, 1Н), 7.66 (5, 1Н), 7.51 (ί, 1Н), 7.35-7.30 (т, 1Η), 7.22 (5, 1Η), 6.33 (Ь5, 1Η), 5.97 (5, 2Н), 3.52-3.46 (т, 4Н), 2.67-2.59 (т, 4Н).
Соединение Ή147.
Соединение Σ-147 синтезировали, как здесь описано.
Раствор Ό4 (из примера 7: Общая процедура Р, где Кс = 2-оксазолил и (ΣΒ)η = 2-фторо) (1 экв.) и 3-(диметиламино)-2-фтороакрилонитрила (3 экв.) перемешивали точно при 110°С в течение 14 ч. Данную реакционную смесь очищали с помощью силикагелевой хроматографии (0-100% 7:1 ацетонитрил:метанол в дихлорметане) с получением необходимого соединения в виде твердого вещества (7%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-'6) 8.29 (5, 1Η), 8.19 (', 1Η), 7.45 (5, 1Η), 7.42 (Ьг. 5, 2Η), 7.30-7.34 (т, 2Н), 7.20 ('ί, 1Η), 7.10 (ίί, 1Η), 6.91 ('ί, 1Η), 6.0 (5, 2Η).
Соединение Ή148.
Раствор Ό4 (из примера 7: Общая процедура Р, где Кс = 2-оксазолил и (ΣΒ)η = 2-фторо) (1 экв.) и трет-бутил 1-циано-2-(диметиламино)винилкарбамата перемешивали точно при 110°С в течение 14 ч. Данную реакционную смесь очищали с помощью силикагелевой хроматографии (0-100% 7:1 ацетонитрил:метанол в дихлорметане) с получением необходимого соединения Ή148 в виде твердого вещества (15,1%).
- 134 026692
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) 8.31 (к, 1Н), 7.67 (к, 1Н), 7.55 (ί, 1Н), 7.19 (к, 1Н), 7.15 (ί, 1Н), 6.99 (ί, 1Н), 6.92 (ί, 1Н), 6.77 ('ί, 1Н), 6.69-6.72 (т, 1Н), 6.10 (к, 2Н), 5.61(Ьг. к, 2Н), 1.44 (к, 9Н).
Соединение 1-149.
Раствор соединения 1-148 (1 экв.) и 4н. НС1 (50 экв.) перемешивали при условиях окружающей среды в течение 2 ч. Данную реакционную смесь концентрировали в вакууме и растирали с этиловым эфиром с получением необходимого соединения 1-149 в виде твердого вещества (88%).
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) 8.06 (к, 1Н), 7.55 (к, 1Н), 7.46 (к, 1Н), 7.37 (к, 1Н), 7.28-7.33 (т, 1Н), 7.057.13 (т, 2Н), 6.98-7.01 (ίί, 1Н), 6.14 (к, 2Н).
Соединение 1-151.
Уксусную кислоту (500 экв.) добавляли к соединению 1-149 и данный раствор перемешивали при 110°С в течение 14 ч. Реакцию гасили насыщенным карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. После концентрирования неочищенную смесь растирали с этиловым эфиром с получением необходимого соединения 1-151 в виде твердого вещества (52,2%).
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) 8.27 (к, 1Н), 8.00 (к, 1Н), 7.53 (к, 1Н), 7.31 (к, 1Н), 7.25-7.27 (т, 1Н), 7.017.11 (т, 2Н), 6.84-6.88 (т, 1Н), 6.10 (к, 2Н), 2.18 (к, 3Н).
Соединение 1-155.
Раствор Ό4 (из примера 7: Общая процедура Р, где Кс = 2-оксазолил и (1В)п = 2-фторо) (1 экв.) и этил 2-циано-3-этоксиакрилат перемешивали в 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ене (3 экв.) и этаноле при 100°С в течение 14 ч. Данную реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью силикагелевой хроматографии (0-100% этилацетат/гексаны) с получением необходимого соединения
1-155 в виде твердого вещества (8,4%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО -й6) 8.66 (Ьг. к, 1Н), 8.35 (к, 1Н), 7.64 (к, 1Н), 7.50 (к, 1Н), 7.33-7.34 (т, 1Н), 7.21 (ί, 1Н), 7.12 (ί, 1Н), 7.03-7.04 (т, 1Н), 6.06 (к, 2Н).
Соединение 1-186.
Раствор соединения 1-149 (1 экв.) и бензоилхлорид (2,5 экв.) перемешивали в 2:1 смеси дихлорметана и пиридина. Данную реакцию гасили рассолом и экстрагировали дихлорметаном. Неочищенную реакционную смесь растирали с этиловым эфиром с получением необходимого соединения в виде твер- 135 026692 дого вещества (38,1%).
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) 8.37 (5, 1Н), 8.01-8.05 (т, 3Н), 7.60-7.64 (т, 2Н), 7.52-7.56 (т, 2Н), 7.34 (5, 1Н), 7.27-7.30 (т, 1Н), 7.04-7.13 (т, 2Н), 6.91-6.95 (т, 1Н), 6.14 (5, 2Н).
Соединение Ι-190.
Соединение Ι-190 было синтезировано в виде твердого вещества (23,1%) путем конденсации соединения Ι-149 (1 экв.) и тиазол-4-карбонил хлорида (2,5 экв.) в 2:1 растворе дихлорметана и пиридина. Данную реакцию гасили водой с получением серого твердого вещества, которое затем растирали с дихлорметаном и этилацетатом с получением необходимого соединения Ι-190 в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) 9.89 (5, 1Н), 9.24 (6, 1Н), 9.07 (6, 1Н), 8.47 (6, 1Н), 8.23 (5, 1Н), 7.53 (5, 1Н), 7.30-7.32 (т, 1Н), 7.19-7.24 (т, 1Н), 7.09 (1, 1Н), 6.95 (Ьг. 5, 2Н), 6.82-6.86(т, 1Н), 5.89 (5, 2Н).
Соединение Ι-191.
Соединение Ι-191 было синтезировано в виде твердого вещества (52,6%) путем конденсации соединения Ι-149 (1 экв.) и пивалоил хлорида (2,5 экв.) в 2:1 растворе дихлорметана и пиридина. Данную реакцию гасили водой, экстрагировали этилацетатом и концентрировали в вакууме. Необходимый продукт был получен путем кристаллизации неочищенной смеси с использованием дихлорметана/этилового эфира как сорастворителей.
Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП) 8.10 (5, 1Н), 8.00 (5, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 7.30 (5, 1Н), 7.24-7.28 (т, 1Н), 7.027.11 (т, 2Н), 6.85-6.89 (т, 1Н), 6.10 (5, 2Н), 1.33 (5, 9Н).
Соединение Ι-197.
Раствор Ό4 (из примера 7: Общая процедура Р, где Кс = 2-оксазолил и (1В)п = 2-фторо) (1 экв.) и этил 3-(диметиламино)-2-фтороакрилат (3 экв.) перемешивали точно при 90°С в течение 14 ч. Очистка достигалась с использованием силикагелевой хроматографии (0-100% этилацетат в гексанах) с получением необходимого соединения Ι-197 в виде твердого вещества (5,85%).
- 136 026692
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) 8.03 (ΐ, 2Н), 7.52 (з, 1Н), 7.34 (з, 1Н), 7.27-7.31 (т, 1Н), 7.05-7.12 (т, 2Н), 6.96 1Н), 6.13 (з, 2Н).
Соединение Ш214.
Соединение Ш214 было синтезировано в виде твердого вещества (25%) путем конденсации соединения Ш107 (1 экв.) и 3-(трифторометокси)бензоил хлорида (5 экв.) с каталитическим количеством диметиламино пиридина в 2:1 растворе дихлорметана и пиридина. Данную реакционную смесь осаждали путем добавления этилового эфира с последующим охлаждением при -20°С. Необходимое соединение было подвергнуто вакуум-фильтрации.
Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП) 8.76 (й, 1Н), 8.30 (з, 1Н), 8.03 (й, 1Н), 7.94 (з, 1Н), 7.65 (ΐ, 1Н), 7.54 1Н), 7.46 (з, 1Н), 7.24-7.30 (т, 1Н), 7.02-7.12 (т, 2Н), 6.88 (й, 1Н), 6.85 (йй, 1Н), 5.97 (з, 2Н).
Соединение Ш215.
Соединение Ш215 было синтезировано в виде твердого вещества (69,4%) путем конденсации соединения Ш107 (1 экв.) и 3-(трифторометил)бензоил хлорида с каталитическим количеством диметиламинопиридина в 2:1 смеси дихлорметана и пиридина. Очистка проводилась путем растирания неочищенной реакционной смеси с этиловым эфиром после обработки рассолом и этилацетатом.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) 8.76 (й, 1Н), 8.36 (з, 1Н), 8.29 (з, 1Н), 8.28 (й, 1Н), 7.92 (й, 1Н), 7.45 (ΐ, 2Н), 7.46 (з, 1Н), 7.25-7.30 (т, 1Н), 7.02-7.12 (т, 2Н), 6.88 (й, 1Н), 6.84-6.86 (т, 1Н), 5.97 (з, 2Н).
Соединение Т220.
Соединение Т220 было синтезировано в виде твердого вещества (39,7%) путем конденсации соединения Ш107 (1 экв.) и 2,6-диметилбензоил хлорида (1,5 экв.) с каталитическим количеством диметиламинопиридина в 2:1 смеси дихлорметана и пиридина. Очистка проводилась путем растирания реакционной смеси с водой и этиловым эфиром.
- 137 026692
'ίί ЯМР (400 МГц, СБ30Б) 8.77 (б, 1Н), 8.72 (5, 1Н), 7.47 (5, 1Н), 7.23-7.29 (т, 2Н), 7.03-7.14 (т, 4Н), 6.86-6.89 (т, 2Н), 5.97 (5, 2Н), 2.42 (5, 6Н).
Соединение ^235.
Раствор соединения ^107 (1 экв.), бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-карбоновую кислоту (2 экв.), Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (2 экв.), триэтиламин (5 экв.) и каталитическое количество диметиламинопиридина в ацетонитриле нагревали до 75°С в течение 14 ч. Очистка достигалась путем водной обработки с последующей силикагелевой хроматографией (0-100% 7:1 ацетонитрил:метанол в дихлорметане) (36,3%). Соединение ^235 было получено как эндо и экзо смесь, что, вероятно, обусловлено первичным соотношением изомеров, найденным в норборненовом исходном материале.
Ίί ЯМР (400 МГц, СБС13) 8.42 (б, 1Н), 8.29 (5, 0.5Н), 8.16 (5, 0.5Н), 7.80 (Ъг. 5, 0.5Н), 7.50 (5, 0.5Н), 7.34 (б, 1Н), 7.15 (ц, 1Н), 6.90-7.00 (т, 2Н), 6.73 (ц, 1Н), 6.57 (1, 1Н), 6.31 (ц, 0.5Н), 6.21 (ц, 0.25Н), 6.15 (ц, 0.5Н), 6.05 (Ъг. 5, 1Н), 5.98-6.00 (т, 0.5Н), 5.94 (5, 2Н), 5.65 (5, 1Н), 5.48 (5, 1Н), 3.24 (5, 1Н), 3.06-3.10 (т, 0.5Н), 2.94-3.01 (т, 2Н), 2.20-2.23 (т, 0.5Н), 1.89-2.01 (т, 2Н), 1.67-1.72 (т, 1Н), 1.42-1.49 (т, 2Н), 1.281.37 (т, 3Н), 1.08-1.17 (т, 1Н).
Соединение Е222.
Соединение Е222 было синтезировано в виде твердого вещества (37,7%) путем сочетания соединения ^107 (1 экв.), 0-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилуроний гексафторофосфата (2 экв.),
2-(диметиламино)бензойной кислоты (2 экв.) и основания Ханига (Нитд) (2 экв.) с каталитическим количеством диметиламинопиридина в ацетонитриле. Очистка достигалась посредством осаждения из 1:1 раствора этилового эфира и воды.
ΊI ЯМР (400 МГц, СБ30Б) 8.76 (б, 1Н), 8.52 (5, 1Н), 7.96 (бб, 1Н), 7.52 (б1, 1Н), 7.45 (5, 1Н), 7.41 (б,
- 138 026692
1Н), 7.21-7.28 (т, 2Н), 7.02-7.12 (т, 2Н), 6.84-6.88 (т, 2Н), 5.97 (к, 2Н), 2.84 (к, 6Н).
Соединение Ι-271.
Раствор Ό4 (из примера 7: Общая процедура Р, где Рс = 2-оксазолил и (1в)п = 2-фторо) (1 экв.) и этил
3-(диметиламино)-2-(фенилсульфонил)акрилат (1,2 экв.) и основание Ханига (2 экв.) размешивали в этаноле при 100°С в течение 14 ч. Данную реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью силикагелевой хроматографии (0-100% этилацетат в гексанах) с получением необходимого соединения
Ή ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) 8.72 (к, 1Н), 8.04 (аа, 2Н), 7.98 (а, 1Н), 7.59 (!!, 1Н), 7.50 (к, 1Н), 7.48 (!, 2Н), 7.26 (к, 1Н), 7.21-7.25 (т, 1Н), 6.99-7.07 (т, 2Н), 6.85 (а!, 1Н), 6.07 (к, 2Н).
Соединение Ι-272.
К раствору 1-(трифторометил)циклопропанкарбоновой кислоты (10 экв.) в дихлорметане добавляли оксалилхлорид (9 экв.) и каталитическое количество Ν,Ν-диметилформамида. Когда эволюция газа прекратилась, эту неочищенную реакционную смесь добавляли порциями к суспензии соединения 1-149 (1 экв.) в дихлорметан/пиридине (1:1) до полного поглощения исходного материала, что контролировалось с помощью Εδ/Μδ. Очистка путем силикагелевой хроматографии (0-10% метанола в дихлорметане) после обработки водным хлоридом аммония и дихлорметаном дала требуемое соединение Ι-272 в виде белого твердого вещества (20,1%).
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) 8.09-8.12 (т, 1Н), 7.98-7.99 (т, 1Н), 7.52 (к, 1Н), 7.30 (а, 1Н), 7.23-7.29 (т, 1Н), 7.00-7.09 (т, 2Н), 6.85 (а!, 1Н), 6.08 (к, 2Н), 1.52-1.53 (т, 2Н), 1.38 (ф 2Н).
Соединение Ι-275.
К раствору 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты (10 экв.) в дихлорметане добавляли оксалилхлорид (9 экв.) и каталитическое количество Ν,Ν-диметилформамида. Когда эволюция газа прекратилась, эту неочищенную реакционную смесь добавляли порциями к суспензии соединения Ι-149 (1 экв.) в дихлорметан/пиридине (1:1) до полного поглощения исходного материала, что контролировалось посредством Εδ/Μδ. Очистка путем силикагелевой хроматографии (0-10% метанола в дихлорметане) после обработки водным хлоридом аммония и дихлорметаном дала требуемое соединение Ι-275 в виде белого твердого вещества (20,2%).
- 139 026692
Ή ЯМР (400 МГц, (ΊΧΊ;) 8.21 (к, 1Н), 7.66 (к, 1Н), 7.56 (к, 1Н), 7.40 (Ьг. к, 1Н), 7.18 (к, 1Н), 7.13-7.16 (т, 1Н), 6.97-7.02 (т, 1Н), 6.92-6.97 (гп, 1Н), 6.73-6.76 (т, 1Н), 6.11 (к, 2Н), 5.43 (к, 2Н), 1.50 (к, 3Н), 1.33 (Я, 2Н), 0.74 (д, 2Н).
Соединение Е276.
К раствору 2,2-дифторо-1-метилциклопропанкарбоновой кислоты (10 экв.) в дихлорметане добавляли оксалилхлорид (9 экв.) и каталитическое количество Ν,Ν-диметилформамида. Когда эволюция газа прекратилась, эту неочищенную реакционную смесь добавляли порциями к суспензии соединения ^149 (1 экв.) в дихлорметан/пиридине (1:1) до полного поглощения исходного материала, что контролировалось с помощью Ь8/М8. Очистка путем силикагелевой хроматографии (0-10% метанола в дихлорметане) после обработки водным хлоридом аммония и дихлорметаном дала требуемое соединение Ь276 в виде белого твердого вещества (39,3%).
Ή ЯМР (400 МГц, (ΊΧΊ;) 8.23 (к, 1Н), 7.66 (к, 1Н), 7.46 (к, 1Н), 7.26 (Ьг. к, 1Н), 7.19 (к, 1Н), 7.13-7.17 (т, 1Н), 6.99 (б!, 1Н), 6.93 (б!, 1Н), 6.75 (б!, 1Н), 6.11 (к, 2Н), 5.30 (к, 2Н), 2.27-2.34 (т, 1Н), 1.61 (к, 3Н), 1.37 -1.43 (т, 1Н).
Соединение ^219
Соединение ^219 было синтезировано в виде беловатого твердого вещества (95%) посредством конденсации соединения ^107 (1 экв.) с (8)-1-(2,2,2-трифтороацетил)пирролидин-2-карбонил хлоридом (2 экв., добавляемым в виде 0,1 М раствора в дихлорметане) в растворе дихлорметан/пиридин (1:1). Очистка проводилась с использованием 8Ю2 хроматографии и 0-10% МеОН/ДХМ градиента после обработки смесью на основе ДХМ и ΝΚ-ιΟ.
1Н ЯМР (400 МГц, сэс13) (а11 реакк \\еге Ьгоаб кшд1е!к бие !о гек!бс!еб го!а!юп аЬои! !Ье ат1бе Ьопб) 8.64-8.50 (Ьк, 1Н), 8.46-8.42 (Ьк, 1Н), 7.35-7.30 (Ьк, 1Н), 7.20-7.12 (Ьк, 1Н), 7.00-6.88 (Ьк, 2Н), 6.62-6.58 (Ьк, 1Н), 5.94-5.86 (Ьк, 2Н), 4.92-4.82 (Ьк, 1Н), 3.88-3.76 (Ьк, 2Н), 2.46-2.02 (Ьк, 4Н) ррт.
- 140 026692
Соединение Ι-225
Соединение Ι-225 было синтезировано в виде светло-желтого твердого вещества (95%) путем гидролиза соединения Ι-219 (1 экв.) карбонатом калия (1 экв.) в метаноле. Через 10 мин данная реакция была завершена (контроль с помощью ЬС/М8 анализа). Реакционную смесь концентрировали до ~1/5 первоначального объема, загружали хлоридом аммония и затем экстрагировали ДХМ. Органическую часть осушивали, фильтровали и концентрировали. Данный твердый материал (требуемое соединение Ι-225) дополнительно не очищался.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) 13.00 (Ьк, 1Н), 9.08 (ά, 1Н), 8.71 (к, 1Н), 7.51 (к, 1Н), 7.35-7.30 (т, 1Н), 7.24 (ά, 1Н), 7.22-7.20 (т, 1Н), 7.11 (ΐ, 1Н), 7.08-7.03 (т, 1Н), 6.85 (ΐ, 1Н), 5.88 (к, 2Н), 4.15 (άά, 1Н), 3.243.20 (т, 1Н), 3.11-3.07 (т;, 1Н), 2.29-2.26 (т, 1Н), 1.81-1.74 (т, 1Н), 1.68-1.63 (т, 2Н) ррт.
Соединение Ι-227
Соединение Ι-227 было синтезировано в виде белого твердого вещества (78%) путем конденсации соединения Ι-107 (1 экв.) с (Е)-2-метилбут-2-еноил хлоридом (1,5 экв.) в растворе дихлорметан/пиридин (2:1). Очистка проводилась путем прямого осаждения необходимого соединения в 1:1 смеси диэтилового эфира и воды после фильтрации.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) 8.76 (ά, 1Н), 8.21 (к, 1Н), 7.44 (к, 1Н), 7.30-7.24 (т, 1Н), 7.11-7.06 (т, 1Н), 7.03 (ΐ, 1Н), 6.88 (ά, 1Н), 6.87-6.83 (т, 1Н), 6.68-6.63 (т, 1Н), 5.96 (к, 2Н), 1.95 (к, 3Н), 1.85 (ά, 3Н) ррт.
Соединение Ι-229
Соединение Ι-229 было синтезировано в виде белого твердого вещества (77%) путем конденсации соединения Ι-107 (1 экв.) с (8)-3,3,3-трифторо-2-метокси-2-фенилпропаноил хлоридом (2 экв.) в растворе дихлорметан/пиридин (2:1). Очистка проводилась с использованием 8Ю2 хроматографии с 0-10% МеОН/ДХМ градиентом после обработки в смеси на основе диэтилового эфира и воды.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) 8.76 (ά, 1Н), 8.25 (к, 1Н), 7.69-7.65 (т, 2Н), 7.51-7.48 (т, 3Н), 7.44 (к, 1Н), 7.29-7.24 (т, 1Н), 7.11-7.05 (т, 1Н), 7.03 (ΐ, 1Н), 6.87 (ά, 1Н), 6.86-6.82 (т, 1Н), 5.96 (к, 2Н), 3.61 (к, 3Н) ррт.
- 141 026692
Соединение Ш232
К раствору 2-метилтетрагидрофуран-2-карбонил хлорида (16 экв.) в дихлорметане добавляли оксалилхлорид (80 экв.) и каталитическое количество Ν,Ν-диметилформамида. Когда выделение газа прекратилось, этот растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный хлорангидрид повторно растворяли в дихлорметане и порциями добавляли к суспензии соединения Ш107 (1 экв.) в дихлорметан/пиридине (2:1) до исчезновения исходного материала, что контролировалось с помощью ЬС/МЗ. Очистка посредством ЗЮ2 хроматографии с использованием 0-10% МеОН/ДХМ градиента после обработки в смеси на основе ДХМ и ΝΚ·|Ο дала необходимое соединение Ш232 в виде беловатого твердого вещества (71%).
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) 8.76 (4, 1Н), 8.23 (к, 1Н), 7.43 (к, 1Н), 7.29-7.24 (т, 1Н), 7.11-7.01 (т, 2Н), 6.87 (4, 1Н), 6.86-6.23 (т, 1Н), 5.96 (к, 2Н), 4.11-4.00 (т, 2Н), 2.43-2.36 (т, 1Н) 2.08-1.90 (т, 3Н), 1.51 (к, 3Н) ррт.
Соединение Ш238
К раствору 1-цианоциклопропанкарбоновой кислоты (10 экв.) в дихлорметане добавляли оксалилхлорид (9 экв.) и каталитическое количество Ν,Ν-диметилформамида. Когда выделение газа прекратилось, эту неочищенную реакционную смесь добавляли порциями к суспензии соединения Ш107 (1 экв.) в дихлорметан/пиридине (1:1) до полного поглощения исходного материала, что контролировалось посредством ЬЗ/МЗ. Очистка посредством промывания оставшегося твердого вешества диэтиловым эфиром после обработки водным хлоридом аммония и дихлорметаном (с последующим концентрированием органики) дала требуемое соединение в виде желтого твердого вещества (27%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 9.41 (к, 1Н), 9.09 (4, 1Н), 8.04 (к, 1Н), 7.53 (к, 1Н), 7.41-7.30 (т, 1Н), 7.24 (4, 1Н), 7.24-7.20 (т, 1Н), 7.11 (ί, 1Н), 7.03 (Ьк, 1Н), 6.86 (ί, 1Н), 5.90 (к, 2Н), 1.72-1.64 (т, 4Н) ррт.
Соединение Ш239
Соединение Ш239 было синтезировано в виде белого твердого вещества (56%) путем конденсации соединения Ш107 (1 экв.) с цинамоил хлоридом (1,5 экв.) в растворе дихлорметан/пиридина (2:1). Очистка проводилась прямым осаждением необходимого соединения Ш239 в 1:1 смеси диэтилового эфира и воды с последующей фильтрацией.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 9.51 (Ьк, 1Н), 9.08 (4, 1Н), 8.58-8.55 (т, 1Н), 8.54 (к, 1Н), 7.63-7.61 (т, 2Н), 7.52 (к, 1Н), 7.46-7.39 (т, 3Н), 7.34-7.29 (т, 1Н), 7.23 (4, 1Н), 7.21-7.19 (т, 1Н), 7.10 (ί, 2Н), 6.87-6.81 (т, 2Н), 5.89 (к, 2Н) ррт.
- 142 026692
Соединение !-252
К раствору 2,2-дифторопентановой кислоты (10 экв.) в дихлорметане добавляли оксалилхлорид (9 экв.) и каталитическое количество Ν,Ν-диметилформамида. Когда вьщеление газа прекратилось, эту неочищенную реакционную смесь добавляли порциями к суспензии соединения П07 (1 экв.) в дихлорметан/пиридине (1:1) до полного поглощения исходного материала, что контролировалось с помощью Ь8/М8. Очистка путем промывания остаточного твердого вещества диэтиловым эфиром после обработки водным хлоридом аммония и дихлорметаном (с последующим концентрированием органики) дала необходимое соединение 1-252 в виде желтовато-коричневого твердого вещества (26%).
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) 8.76 (й, 1Н), 8.24 (5, 1Н), 7.44 (5, 1Н), 7.29-7.24 (т, 1Н), 7.12-7.06 (т, 1Н), 7.03 (ΐ, 1Н), 6.87 (й, 1Н), 6.84 (ΐ, 1Н), 5.96 (5, 2Н), 2.24-2.11 (т, 2Н), 1.65-1.55 (т, 2Н), 1.04 (ΐ, 3Н) ррт.
Соединение !-266
Соединение N266 было синтезировано в виде беловатого твердого вещества (44%) путем обработки соединения П60 (1 экв.) Ν-хлоросукцинимидом (1 экв.) в ДМФ при 70°С. Очистка проводилась с использованием 8Ю2 хроматографии и 0-100% этилацетат/гексанового градиента после обработки смесью на основе этилацетата и воды.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) 10.32 (Ь5, 1Н), 8.52 (й, 1Н), 8.11 (5, 1Н), 7.27 (5, 1Н), 7.10-7.04 (т, 4Н), 6.60 (й, 1Н), 5.89 (5, 2Н) ррт.
Соединение !-268
Соединение N268 было синтезировано в виде белого твердого вещества (45%) путем конденсации соединения П07 (1 экв.) с 3-хлоро-2,2-диметилпропонил хлоридом (1,5 экв.) в растворе дихлорметан/пиридин (2:1). Очистка проводилась прямым осаждением необходимого соединения в 1:1 смеси диэтилового эфира и воды с последующей фильтрацией.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) 9.00 (й, 1Н), 9.04 (Ь5, 1Н), 8.06 (5, 1Н), 7.51 (5, 1Н), 7.32-7.27 (т, 1Н),
7.22 (й, 1Н), 7.22-7.17 (т, 1Н), 7.10-7.06 (т, 1Н), 5.87 (5, 2Н), 3.82 (5, 2Н), 1.29 (5, 6Н) ррт.
- 143 026692
Соединение ^141
Соединение ^141 было синтезировано в виде коричневого твердого вещества (34%, по двум стадиям) по способу, аналогичному для соединения ^94.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) 9.09 (б, 1Η), 8.82 (з, 1Η), 7.34 (з, 1Η), 7.33-7.29 (т, 1Η), 7.24-7.20 (т, 1Н), 7.21 (б, 1Н), 7.11-7.07 (т, 1Н), 6.11 (з, 4Η), 5.92 (з, 2Η), 2.02 (з, 3Н) ррт.
Соединение ^152
Соединение ^152 было синтезировано в виде беловатого твердого вещества (95%) путем конденсации соединения ^107 (1 экв.) с 2-хлороэтил кабонохлоридатом (1,1 экв.) в растворе дихлорметан/пиридин (1:1). Очистка проводилась прямым осаждением необходимого соединения диэтиловым эфиром после обработки смесью на основе этилацетата и ЫИ4С1 (органику концентрировали почти досуха, затем загружали диэтиловым эфиром).
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) 8.76-8.75 (т, 1Н), 8.37 (Ьз, 1Η), 7.41 (з, 1Η), 7.29-7.23 (т, 1Η), 7.11-7.01 (т, 2Η), 6.87-6.86 (т, 1Η), 6.86-6.81 (т, 1Η), 5.95 (з, 2Η), 4.41 (ΐ, 2Η), 3.80 (ΐ, 2Η) ррт.
Соединение ^153
Соединение ^153 было синтезировано в виде белого твердого вещества (0,9%) путем обработки соединения ^152 (1 экв.) гидридом натрия (2 экв., 60% в диспергирующем масле в ТГФ). Очистка проводилась с использованием 8Ю2 хроматографии с 0-10% МсОИ/ДХМ градиентом после обработки смесью на основе ЕЮАс и ЫИ4С1.
Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП) 8.76 (б, 1Н), 8.26 (з, 1Η), 7.45 (з, 1Η), 7.29-7.24 (т, 1Η), 7.09 (ΐ, 1Η), 7.03 (ΐ, 1Η), 6.87 (б, 1Η), 6.87-6.83 (т, 1Η), 5.96 (з, 2Η), 4.58 (ΐ, 2Η), 3.95 (ΐ, 2Η) ррт.
Соединение ^156
Соединение ^156 было синтезировано в виде белого твердого вещества (55%) путем конденсации соединения ^107 (1 экв.) с 4-метоксибензоил хлоридом (1,25 экв.) в растворе дихлорметан/пиридин (2:1). Очистка проводилась с использованием 8Ю2 хроматографии с 0-10% МсОШДХМ градиентом после обработки смесью на основе ДХМ/ЕЮАс и ЫЩС1.
Ή ЯМР (400 МГц, Π):()Ι)ί 8.77-8.75 (т, 1Н), 8.29 (з, 1Η), 8.00-7.98 (т, 2Η), 7.45 (з, 1Η), 7.29-7.24 (т, 1Η), 7.12-6.96 (т, 4Η), 6.89-6.83 (т, 2Η), 5.96 (з, 2Η), 3.88 (з, 3Η) ррт.
- 144 026692
Соединение Ι-157
Соединение Ι-157 было синтезировано в виде белого твердого вещества (72%) путем конденсации соединения Ι-107 (1 экв.) с циклогексанкарбонил хлоридом (1,6 экв.) в растворе дихлорметан/пиридин (2:1). Очистка проводилась с использованием 8Ю2 хроматографии с 0-10% МеОН/ДХМ градиентом после обработки смесью на основе ДХМ/Е1ОАс и ЫН4С1.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) 8.76 (6, 1Н), 8.34 (5, 1Н), 7.43 (5, 1Н), 7.29-7.24 (т, 1Н), 7.11-7.01 (т, 2Н), 6.87 (6, 1Н), 6.87-6.83 (т, 1Н), 5.96 (5, 2Н), 2.49-2.41 (т, 1Н), 1.97-1.30 (т, 10Н) ррт.
Соединение Ι-162
Соединение Ι-162 было синтезировано в виде серого твердого вещества (80%) путем конденсации соединения Ι-107 (1 экв.) с пиколиноил хлоридом (2,5 экв.) в растворе дихлорметан/пиридин (2:1). Очистка проводилась прямым осаждением необходимого соединения из смеси диэтилового эфира и гексана (20:1) и воды с последующей фильтрацией.
Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП) 8.77 (6, 1Н), 8.74 -8.72 (т, 1Н), 8.43 (5, 1Н), 8.22-8.20 (т, 1Н), 8.05-8.01 (т, 1Н), 7.64-7.61 (т, 1Н), 7.46 (5, 1Н), 7.28-7.25 (т, 1Н), 7.12-7.02 (т, 2Н), 6.89 (6, 1Н), 6.86-6.83 (т, 1Н), 5.97 (5, 2Н) ррт.
Соединение Ι-177
Соединение Ι-177 было синтезировано в виде желтовато-коричневого твердого вещества (63%) путем конденсации соединения Ι-107 (1 экв.) с 2-метоксиацетил хлоридом (1,1 экв.) в растворе дихлорметан/пиридин (2:1). Очистка проводилась с использованием 8Ю2 хроматографии с 0-10% МеОН/ДХМ градиентом после обработки смесью на основе ДХМ и ЫН4С1.
Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП) 8.76 (6, 1Н), 8.22 (5, 1Н), 7.44 (5, 1Н), 7.29-7.24 (т, 1Н), 7.08 (666, 1Н), 7.03 (666, 1Н), 6.87 (6, 1Н), 6.86-6.82 (т, 1Н), 5.96 (5, 2Н), 3.51 (5, 3Н) ррт.
- 145 026692
Соединение Ы79
Соединение Ы79 было синтезировано в виде светлого желтовато-коричневого твердого вещества (30%) путем конденсации соединения Ш107 (1 экв.) с никотиноил хлоридом (2,0 экв.) в растворе дихлорметан/пиридин (2:1). Очистка проводилась с использованием §Ю2 хроматографии с 0-15% МеОН/ДХМ градиентом после обработки смесью на основе ДХМ и ΝΉ4Ο.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) 8.77 (й, 1Н), 8.76-8.73 (т, 2Н), 8.32 (з, 1Н), 7.98-7.96 (т, 2Н), 7.46 (з, 1Н), 7.30-7.24 (т, 1Н), 7.09 (ййй, 1Н), 7.04 (ййй, 1Н), 6.88 (й, 1Н), 6.88-6.83 (т, 1Н), 5.97 (з, 2Н) ррт.
Соединение Ы76
Соединение Ы76 было синтезировано в виде желтовато-коричневого твердого вещества (51%) путем конденсации соединения Ш107 (1 экв.) с изоникотиноил хлоридом (2,0 экв.) в растворе дихлорметан/пиридин (2:1). Очистка проводилась с использованием §Ю2 хроматографии с 0-15% МеОН/ДХМ градиентом после обработки смесью на основе ДХМ и ΝΉ4Ο.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) 8.85 (й, 1Н), 8.82-8.79 (т, 2Н), 8.47 (з, 1Н), 8.02-7.98 (т, 2Н), 7.62 (з, 1Н), 7.35-7.27 (т, 1Н), 7.14-7.06 (т, 2Н), 7.05-6.95 (т, 1Н), 6.93 (й, 1Н), 6.04 (з, 2Н) ррт.
Соединение Ш193
Соединение Ы93 было синтезировано в виде желтого твердого вещества (33%) путем конденсации соединения Ш107 (1 экв.) с 6-гидроксипиколиновой кислотой (3,0 экв.), НАТи (2,5 экв.) и основанием Ханига (5 экв.) в ацетонитриле при 45°С. Очистка проводилась с использованием §Ю2 хроматографии с 0-40% (7:1 ацетонитрил/МеОН)/ДХМ градиентом после обработки смесью на основе ДХМ и раствора бикарбоната натрия.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) 8.85 (й, 1Н), 8.82-8.79 (т, 2Н), 8.47 (з, 1Н), 8.02-7.98 (т, 2Н), 7.62 (з, 1Н), 7.35-7.27 (т, 1Н), 7.14-7.06 (т, 2Н), 7.05-6.95 (т, 1Н), 6.93 (й, 1Н), 6.04 (з, 2Н) ррт.
Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП) 8.81 (й, 1Н), 8.45 (з, 1Н), 7.85-7.77 (т, 1Н), 7.77-7.40 (Ьз, 1Н), 7.55 (з, 1Н), 7.33-7.27 (т, 1Н), 7.13-7.05 (т, 2Н), 6.98-6.93 (т, 1Н), 6.91 (й, 1Н), 6.91-6.86 (т, 1Н), 6.01 (з, 2Н) ррт.
- 146 026692
Соединение 1-211
Соединение 1-211 было синтезировано в виде белого твердого вещества (51%) путем конденсации соединения 1-107 (1 экв.) с 2-(трифторометокси)бензоил хлоридом (6,25 экв.) в растворе дихлорметан/пиридин (2:1). Очистка проводилась прямым осаждением необходимого соединения в 1:1 смеси диэтилового эфира и воды с последующей фильтрацией.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) 8.77 (й, 1Н), 8.45 (к, 1Н) 7.86 (йй, 1Н), 7.66 (ййй, 1Н), 7.55-7.51 (т, 1Н), 7.49-7.46 (т, 1Н), 7.46 (к, 1Н), 7.30-7.24 (т, 1Н), 7.09 (ййй, 1Н), 7.04 (ί, 1Н), 6.88 (й, 1Н), 6.88-6.85 (т, 1Н), 5.97 (к, 2Н) ррт.
Соединение 1-213
Соединение 1-213 было синтезировано в виде белого твердого вещества (33%) путем обработки соединения 1-211 (1 экв.) гидразин гидратом (5,0 экв.) в этаноле при 45°С. Очистка проводилась путем выпаривания неочищенной реакционной смеси досуха с последующим промыванием остаточного материала 9:1 смесью эфир/вода и сбором твердого вещества посредством вакуум-фильтрации.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) 9.09 (к, 1Н), 8.26 (к, 1Н), 7.52 (к, 1Н), 7.33 (йй, 1Н), 7.24 (к, 1Н), 7.247.20 (т, 1Н), 7.11 (ί, 1Н), 6.91 (Ьк, 2Н), 6.86 (ί, 1Н), 5.89 (к, 2Н), 3.12 (Ьк, 2Н), 3.34 (к, 2Н) ррт.
Соединение 1-161
Раствор Ό4 (из примера 7: Общая процедура Р) (1 экв.) и этил 3-(диметиламино)-2-фтороакрилат (3 экв.) перемешивали при 85°С в этаноле в течение 14 ч. Растворитель удаляли в вакууме и очистка посредством силикагелевой хроматографии (0-50% 7:1 ацетонитрил:метанол в дихлорметане) дала требуемое соединение в виде белого твердого вещества (47,6%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) 13.28 (Ьк, 1Н), 9.12 (й, 1Н), 8.16 (Ьк, 1Н), 7.65 (к, 1Н), 7.37-7.32 (т, 1Н), 7.25-7.20 (т, 2Н), 7.12 (ί, 1Н), 7.02-6.96 (т, 1Н), 5.92 (к, 2Н) ррт.
Соединение 1-160
Смесь Ό4 (из примера 7: Общая процедура Р) (1 экв.) и метил 3-метоксиакрилата (3 экв.) перемешивали при 90°С в течение 6 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и очистка посредством силикагелевой хроматографии (0-7% метанол/дихлорметан) дала необходимое соединение в виде бесцветного твердого вещества (41%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 10.46 (Ьг к, 1Н), 8.51 (й, 1Н), 7.96 (й, 1Н), 7.31 (к, 1Н), 7.31-7.24 (т, 1Н),
- 147 026692
7.07-7.02 (т, 3Н), 6.60 (Д, 1Н), 6.38 (Д, 1Н), 5.89 (5, 2Н). Соединение Ι-168
Соединение Ι-168 было синтезировано в виде светлого желтовато-коричневого твердого вещества (59%) посредством ацилирования соединения Ι-107 (1 экв.) 4-фторбензилхлоридом (2 экв.) в растворе дихлорметан/пиридин (2:1). Очистка проводилась посредством прямого осаждения необходимого соединения в 1:1 смеси диэтилового эфира и воды с последующей фильтрацией.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.45 (5, 1Н), 8.33 (5, 1Н), 7.95 (ДД, 2Н), 7.84 (Ьг 5, 1Н), 7.40 (5, 1Н), 7.217.16 (т, 3Н), 7.01 (ί, 1Н), 6.95 (ί, 1Н), 6.78 (ί, 1Н), 6.59 (5, 1Н), 5.99 (5, 2Н), 5.49 (Ьг 5, 2Н).
Соединение Ι-171
Соединение Ι-171 было синтезировано в виде светлого желтовато-коричневого твердого вещества (75%) посредством ацилирования соединения Ι-107 (1 экв.) 3-фторбензилхлоридом (2 экв.) в растворе дихлорметан/пиридин (2:1). Очистка проводилась посредством прямого осаждения необходимого соединения в 1:1 смеси диэтилового эфира и воды с последующей фильтрацией.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.45 (5, 1Н), 8.35 (5, 1Н), 7.82 (Ьг 5, 1Н), 7.70-7.64 (т, 2Н), 7.52-7.46 (т, 1Н), 7.41 (Д, 1Н), 7.34-7.15 (т, 2Н), 7.01 (ί, 1Н), 6.95 (ί, 1Н), 6.78 (ί, 1Н), 6.59 (5, 1Н), 6.00 (5, 2Н), 5.50 (Ьг 5, 2Н).
Соединение Ι-172
Соединение Ι-172 было синтезировано в виде светлого желтовато-коричневого твердого вещества (75%) посредством ацилирования соединения Ι-107 (1 экв.) 2-фторбензилхлоридом (3 экв.) в растворе дихлорметан/пиридин (2:1). Очистка проводилась посредством прямого осаждения необходимого соединения в 1:1 смеси диэтилового эфира и воды с последующей фильтрацией.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.44 (5, 1Н), 8.42 (5, 1Н), 7.26-7.18 (т, 2Н), 7.60 (ДД, 1Н), 7.43 (Д, 1Н),
7.36 (ί, 1Н), 7.26-7.16 (т, 2Н), 7.02 (ί, 1Н), 6.96 (ί, 1Н), 6.78 (ί, 1Н), 6.59 (5, 1Н), 6.03 (5, 2Н), 5.45 (5, 2Н).
- 148 026692
Соединение ^181
Соединение ^181 было синтезировано в виде светлого желтовато-коричневого твердого вещества (81%) посредством ацилирования соединения ^107 (1 экв.) 4-метилбензоилхлоридом (2,6 экв.) в растворе дихлорметан/пиридин (2:1). Очистка проводилась посредством прямого осаждения необходимого соединения в 1:1 смеси диэтилового эфира и воды с последующей фильтрацией.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.44 (к, 1Н), 8.34 (к, 1Н), 7.82 (б, 2Н), 7.73 (Ьг к, 1Н), 7.41 (б, 1Н), 7.32 (б, 2Н), 7.18 (бб, 1Н), 7.02 (ΐ, 1Н), 6.95 (ΐ, 1Н), 6.78 (ΐ, 1Н), 6.59 (к, 1Н), 6.02 (к, 2Н), 5.54 (Ьг к, 2Н), 2.45 (к, 3Н).
Соединение ^182
Соединение ^182 было синтезировано в виде светлого желтовато-коричневого твердого вещества (75%) посредством ацилирования соединения ^107 (1 экв.) 4-хлоробензоилхлоридом (2,5 экв.) в растворе дихлорметан/пиридин (2:1). Очистка проводилась посредством прямого осаждения необходимого соединения в 1:1 смеси диэтилового эфира и воды с последующей фильтрацией.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.45 (к, 1Н), 8.32 (к, 1Н), 7.97 (Ьг к, 1Н), 7.86 (б, 2Н), 7.46 (б, 2Н), 7.39 (б, 1Н), 7.17 (бб, 1Н), 7.00 (ΐ, 1Н), 6.94 (ΐ, 1Н), 6.78 (ΐ, 1Н), 6.59 (к, 1Н), 5.97 (к, 2Н), 5.50 (Ьг к, 2Н).
Соединение ^183
Соединение ^183 было синтезировано в виде светлого желтовато-коричневого твердого вещества (82%) посредством ацилирования соединения ^107 (1 экв.) 3-метилбензоилхлоридом (2,2 экв.) в растворе дихлорметан/пиридин (2:1). Очистка проводилась посредством гашения малым количеством метанола, разбавления водой, экстрагирования ДХМ (3х), осушивания объединенных органических слоев сульфатом магния и концентрирования под током азота. Результирующее твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и фильтровали.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.44 (к, 1Н), 8.35 (к, 1Н), 7.73 (б, 2Н), 7.71 (Ьг к, 1Н), 7.44-7.40 (т, 3Н),
7.18 (бб, 1Н), 7.02 (ΐ, 1Н), 6.96 (ΐ, 1Н), 6.78 (ΐ, 1Н), 6.59 (к, 1Н), 6.02 (к, 2Н), 5.51 (Ьг к, 2Н), 2.45 (к, 3Н).
- 149 026692
Соединение Ι-187
О
С1
ΝΗ
Соединение Ι-187 было синтезировано в виде светлого желтовато-коричневого твердого вещества (82%) посредством ацилирования соединения Ι-107 (1 экв.) 3-хлоробензоилхлоридом (2,5 экв.) в растворе дихлорметан/пиридин (2:1). Очистка проводилась посредством гашения малым количеством метанола, разбавления водой, экстрагирования ДХМ (3х), осушивания объединенных органических слоев сульфатом магния и концентрирования под током азота. Результирующее твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и фильтровали.
Ή ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): δ 8.76 (ά, 1Н), 8.30 (5, 1Н), 8.06-8.04 (т, 1Н), 7.95 (ά, 1Н), 7.64-7.60 (т, 1Н), 7.53 (ΐ, 1Н), 7.45 (5, 1Н), 7.27 (άά, 1Н), 7.09 (ΐ, 1Н), 7.04 (ΐ, 1Н), 6.88 (ά, 1Н), 6.85 (ΐ, 1Н), 5.97 (5, 2Н).
Соединение Ι-184
ΝΗ
Соединение Ι-184 было синтезировано в виде светлого желтовато-коричневого твердого вещества (66%) посредством ацилирования соединения Ι-107 (1 экв.) 2-метилбензоилхлоридом (2,5 экв.) в растворе дихлорметан/пиридин (2:1). Очистка проводилась посредством прямого осаждения необходимого соединения в 1:1 смеси диэтилового эфира и воды с последующей фильтрацией.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8.44 (5, 1Н), 8.34 (5, 1Н), 7.58 (ά, 1Н), 7.44-7.40 (т, 3Н), 7.34-7.26 (т, 2Н), 7.18 (άά, 1Н), 7.02 (ΐ, 1Н), 6.96 (ΐ, 1Н), 6.77 (ΐ, 1Н), 6.59 (5, 1Н), 6.02 (5, 2Н), 5.57 (Ьг 5, 2Н), 2.56 (5, 3Н).
Соединение Ι-185
Соединение Ι-185 было синтезировано в виде светлого желтовато-коричневого твердого вещества (79%) посредством ацилирования соединения Ι-107 (1 экв.) 2-хлоробензоилхлоридом (2,7 экв.) в растворе дихлорметан/пиридин (2:1). Очистка проводилась посредством прямого осаждения необходимого соединения в 1:1 смеси диэтилового эфира и воды с последующей фильтрацией.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8.45 (5, 1Н), 8.41 (5, 1Н), 7.86 (ά, 1Н), 7.76 (Ьг 5, 1Н), 7.50 (ΐά, 2Н), 7.487.40 (т 2Н), 7.21-7.16 (т, 1Н), 7.02 (ΐ, 1Н), 6.96 (ΐ, 1Н), 6.77 (ΐ, 1Н), 6.60 (5, 1Н), 6.03 (5, 2Н), 5.51 (Ьг5, 2Н).
- 150 026692
Промежуточное соединение 8
Это соединение было синтезировано посредством следующей процедуры.
К охлажденному до -78°С раствору 1-(изоксазол-3-ил)этанона (2,01 г, 18,09 ммоль) в ТГФ (50 мл) медленно добавляли литий гексаметилдисилазид (15,5 мл, 15,50 ммоль) (1 М раствор в толуоле). Реакционная смесь приобрела желто-орнжевую окраску. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали до 0°С в течение 30 мин. Медленно добавляли метил пиримидин-2-карбоксилат (2,499 г, 18,09 ммоль) в ТГФ (25 мл), и перемешивание продолжалось при этой температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,83 ч. Добавляли Е!ОН (60 мл), АсОН (6 мл) и гидразин гидрат (1,014 мл, 20,81 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 2,25 ч. Концентрировали в вакууме. Данную реакционную смесь разбавляли водой и эфиром, и затем фильтровали и промывали водой и эфиром. Эфир содержал некоторую часть необходимого продукта. ЯМР данные согласуются с продуктом. Продукт представлял собой светлое желтовато-коричневое твердое вещество (39%).
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8.85 (а, 2Н), 8.73 (к, 1Н), 7.46 (к, 1Н), 7.40 (!, 1Н), 6.92 (а, 1Н).
Соединение Ι-223
К суспензии 2-(1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-4,5-диамин гидрохлорида (26,9 мг, 0,069 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли бензальдегид (7,01 мкл, 0,069 ммоль), триэтиламин (0,039 мл, 0,277 ммоль), порошковые молекулярные сита и натрий триацетоксиборогидрид (58,8 мг, 0,277 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционная смесь, как представлялось, остановилась на стадии иминной или циклической производной. Добавляли дополнительное количество восстанавливающего агента и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3,5 ч, фильтровали, концентрировали и подвергали хроматографии, 0-10% ΜеΟН/ДХМ. Продукт представлял собой бесцветное твердое вещество (18%).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС1;) 6 8.42 (а, 1Н), 7.86 (к, 1Н), 7.39-7.26 (т, 6Н), 7.20-7.13 (т, 1Н), 7.00 (!, 1Н), 6.93 (!, 1Н), 6.77 (!, 1Н), 6.56 (а, 1Н), 5.98 (к, 2Н), 5.10 (Ъг к, 2Н), 4.32 (к, 2Н).
Соединение Ι-228
К суспензии 2-(1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)-1Н-пиразол-3-ил)-1Н-метилпиримидин-4,5диамин гидрохлорида (50,2 мг, 0,125 ммоль) в ДХМ (2 мл) и пиридину (1,00 мл) добавляли бензоилхлорид (39,1 мкл, 0,337 ммоль). Полное растворение данной реакционной смеси заняло некоторое время, и ее перемешивали при комнатной температуре в течение около 40 мин. Затем реакционную смесь разбавляли насыщенным хлоридом аммония. Смесь экстрагировали 3 х ДХМ и концентрировали под током азота. Твердое вещество растирали с эфиром и водой, и фильтровали с получением бесцветного твердого
- 151 026692 вещества как продукта (81%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.43 (й, 1Н), 7.91 (Ьг 5, 1Н), 7.40-7.34 (т, 2Н), 7.34-7.15 (т, 5Н), 7.046.99 (т, 1Н), 6.94 (ΐ, 1Н), 6.75 (ΐ, 1Н), 6.54 (й, 1Н), 5.99 (5, 2Н), 5.34 (Ьг 5, 2Н), 3.36 (5, 3Н).
Соединение Г234
К суспензии 2-(1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)-1Н-пиразол-3-ил)-1Н-метилпиримидин-4,5диамин гидрохлорида (44 мг, 0,110 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли триэтиламин (153 мкл, 1,096 ммоль) с последующим добавлением пивалоилхлорида (67,4 мкл, 0,548 ммоль). Перемешивали в течение 3 ч 20 мин. Добавляли следовые количества МеОН. Данную смесь концентрировали с последующей очисткой с помощью силикагелевой хроматографии (0-30% [МеОН/СН3С№1/7]/ДХМ) с получением бесцветного твердого вещества как искомого продукта (86%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.45 (й, 1Н), 8.22 (5, 1Н), 7.41 (5, 1Н), 7.22-7.16 (т, 1Н), 7.02 (ΐ, 1Н), 6.96 (ΐ, 1Н), 6.79 (ΐ, 1Н), 6.58 (й, 1Н), 6.02 (5, 2Н), 5.42 (Ьг 5, 2Н), 3.14 (5, 3Н), 1.15 (5, 9Н).
Соединение Ь237
К охлажденному на льду раствору 1-(трифторометил)циклопропанкарбоновой кислоты (0,180 г, 1,168 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли каплю раствора ДМФ (2 капли ДМФ в 1 мл ДХМ). Добавляли оксалилхлорид (0,088 мл, 1,003 ммоль) и данную реакционную смесь приводили к комнатной температуре. Перемешивание продолжалось в течение 1 ч. В начальной стадии имело место пузырение при комнатной температуре и затем, к концу 1 ч, пузырение несколько снизилось. Затем 70% этого раствора (~7 экв. хлорангидрида) медленно добавляли к перемешиваемой суспензии 2-(1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3ил)-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-4,5-диамин гидрохлорида (0,0401 г, 0,103 ммоль) в ДХМ (2 мл) и Ру (1 мл). С добавлением данного раствора последовало пузырение (вероятно, остался оксалилхлорид, но разложился под действием пиридина при добавлении). В конечном счете исходный материал перешел в раствор, и реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 30 мин. Затем реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного хлорида аммония и экстрагировали ДХМ. Экстракт осушивали сульфатом магния. Затем данный экстракт концентрировали и растирали с эфиром. Фильтрация дала светлое желтовато-коричневое вещество как искомый продукт (69%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.44 (й, 1Н), 8.31 (5, 1Н), 7.50 (Ьг 5, 1Н), 7.40 (5, 1Н), 7.21-7.15 (т, 1Н), 7.02 (ΐ, 1Н), 6.95 (ΐ, 1Н), 6.76 (ΐ, 1Н), 6.58 (й, 1Н), 6.02 (5, 2Н), 5.26 (Ьг 5, 2Н), 1.56 (Ьг 5, 2Н), 1.41 (йй,2Н).
- 152 026692
Соединение !-240
Это соединение было синтезировано в виде бесцветного твердого вещества (79%) посредством ацилирования соединения ^107 (1 экв.) 3-метилбут-2-еноил хлоридом (3 экв.) в растворе дихлорметан/пиридин (2:1). Очистка проводилась путем гашения малым количеством метанола, разбавлением водой, экстрагированием ДХМ (3х), осушиванием объединенных органических слоев сульфатом магния и концентрированием под током азота. Результирующее твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и фильтровали.
'II ЯМР (400 МГц, СПС13) 8 8.43 (Б, 1Н), 8.23 (5, 1Н), 7.39 (5, 1Н), 7.21-7.14 (т, 1Н), 7.01 (ΐ, 1Н), 6.97-6.90 (т, 2Н), 6.77 (ΐ, 1Н), 6.58 (ББ, 1Н), 6.01 (5, 2Н), 5.79 (Ъг 5, 1Н), 5.54 (Ъг 5, 2Н),2.24 (5, 3Н), 1.94 (5, 3Н).
Соединение !-246
К раствору 2,2-диметилбут-3-еновой кислоты (135 мг, 1,184 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли каплю ДМФ раствора (2 капли ДМФ в 1 мл ДХМ). Добавляли оксалилхлорид (0,088 мл, 1,003 ммоль), и реакционную смесь доводили до комнатной температуры. Перемешивание продолжалось в течение 1,66 ч. Первоначальное пузырение имело место при комнатной температуре, и затем, к концу 1 ч, пузырение несколько снизилось. Затем 60% этого раствора (~5,5 экв. хлорангидрида) медленно добавляли к перемешиваемой суспензии 2-(1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-4,5-диамин гидрохлорида (0,0401 г, 0,103 ммоль) в ДХМ (2 мл) и Ру (1 мл). С добавлением данного раствора последовало пузырение (вероятно, остался оксалилхлорид, но разложился под действием пиридина при добавлении). В конечном счете исходный материал перешел, и смесь перемешивали в течение приблизительно 30 мин. Затем реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного хлорида аммония и экстрагировали ДХМ. Экстракт осушивали сульфатом магния и концентрировали. Данную смесь растирали с эфиром и твердое вещество фильтровали. Полученный продукт представлял собой светлое желтоватокоричневое твердое вещество (70%).
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.43 (Б, 1Н), 8.19 (5, 1Н), 7.39 (5, 1Н), 7.21-7.15 (т, 1Н), 7.02 (ΐ, 1Н), 6.95 (ΐ, 1Н), 6.76 (ΐ, 1Н), 6.57 (Б, 1Н), 6.17 (ББ, 1Н), 6.01 (5, 2Н), 5.44 (Б, 1Н), 5.41 (Б, 1Н), 5.34 (Ъг 5, 2Н), 1.56 (5, 6Н).
Соединение !-260
- 153 026692
К раствору 2,2-дихлоро-1-метилциклопропанкарбоновой кислоты (192 мг, 1,137 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли каплю ДМФ раствора (2 капли ДМФ в 1 мл ДХМ). Добавляли оксалилхлорид (0,088 мл, 1,003 ммоль) и реакционную смесь доводили до комнатной температуры. Перемешивание продолжалось в течение 2 ч. Первоначальное пузырение имело место при комнатной температуре, и затем, к концу 1 ч, пузырение несколько снизилось. Затем 55% этого раствора медленно добавляли к перемешиваемой суспензии 2-(1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-4,5-диамин гидрохлорида (0,0401 г, 0,103 ммоль) в ДХМ (2 мл) и Ру (1 мл). С добавлением раствора последовало пузырение (вероятно, остался оксалилхлорид, но разложился под действием пиридина при добавлении). В конечном счете исходный материал перешел в раствор. Реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 30 мин, гасили путем добавления насыщенного хлорида аммония и экстрагировали ДХМ. Экстракт осушивали сульфатом магния, концентрировали и растирали с эфиром. Смесь фильтровали с получением бесцветного твердого вещества (77%) как искомого продукта.
'II ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8.42 (б, 1Н), 8.26 (5, 1Н), 7.38 (5, 1Н), 7.27 (Ъг 5, 1Н), 7.20-7.13 (т, 1Н), 7.00 (1б, 1Н), 6.93 (1, 1Н), 6.75 (1б, 1Н), 6.56 (б, 1Н), 6.00 (5, 2Н), 5.34 (Ъг 5, 2Н), 2.36 (б, 1Н), 1.77 (5, 3Н), 1.51 (б, 1Н).
Соединение !-267
К раствору 5-фторо-2-( 1 -(2-фторбензил)-5 -(изоксазол-3 -ил)-1Н-пиразол-3 -ил)пиримидин-4-ол (31,4 мг, 0,088 ммоль) в пиридине (1,5 мл) добавляли пентасульфид фосфора (25,5 мг, 0,115 ммоль). Реакционную смесь нагревали при перемешивании при 70°С в течение 30 мин. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, добавляли еще Р285, и вновь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Данную смесь выливали на лед, разбавляли ДХМ/ГРА и экстрагировали 4х. Экстракт осушивали сульфатом магния и концентрировали. Продукт представлял собой желтое твердое вещество (88%). ЯМР данные, как представляется, содержат либо близкие примеси либо, возможно, другие таутомеры данного пиримидинона. ЯМР данные могут относиться к смеси множества изомеров, таких как 2- и 3-е соединения, показанные выше.
'Н ЯМР (400 МГц, (СБ3)280): δ 9.13 (б, 1Н), 8.76-8.73 (т, 1Н), 8.18 (Ъг 5, 1Н), 7.74 (5, 1Н), 7.72-7.68 (т, 1Н), 7.36-7.31 (т, 1Н), 7.25-7.20 (т, 1Н), 7.13 (1б, 1Н), 7.00 (1б, 1Н), 5.94 (5, 2Н).
Соединение Р270
К суспензии 2-метил-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропановой кислоты гидрохлориду (198 мг, 1,031 ммоль) и оксалилдихлориду (81 мкл, 0,928 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли пару капель раствора ДМФ (2 капли ДМФ в 1 мл ДХМ). Последовало пузырение. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 3 ч. Осадок остался, как если бы исходный материал (8М) перешел в раствор и затем вновь выпал. Около 3/4 этой суспензии медленно добавляли к перемешивае- 154 026692 мой суспензии 2-(1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-4,5-диамин гижрохлорида (40 мг, 0,103 ммоль) в ДХМ (2 мл) и Ру (1 мл). Исходный материал не перешел в раствор. Осадок остался. Добавляли триэтиламин (~1 мл). Никакой дальнейшей реакции не наблюдалось. Добавили остаток суспензии 'хлорангидрида'. Образовался дополнительный продукт (~1/1). Данную смесь разбавляли водой и ДХМ, экстрагировали, и экстракт осушивали сульфатом магния и концентрировали. Для отделения от оставшегося диамина было проведено ацилирование бензоилхлоридом. Использовалась такая же обработка, как и при других бензоилированиях, рассмотренных выше. Очистка с помощью силикагелевой хроматографии (0-100% [МеОН/СН3СИ-1/7]/ДХМ) дала светлое желтовато-коричневое твердое вещество (28%) как искомый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ): δ 8.77 (к, 1Н), 8.74 (ά, 1Н), 8.11 (к, 1Н), 8.06 (к, 1Н), 7.42 (к, 1Н), 7.287.20 (т, 1Н), 7.06 (ΐά, 1Н), 7.00 (ΐά, 1Н), 6.85 (ά, 1Н), 6.80 (ΐά, 1Н), 5.94 (к, 2Н), 1.95 (к, 6Н).
Соединение Ι-142.
Соединение Ι-142 было синтезировано в виде желтовато-коричневого твердого вещества (34%) путем конденсации соединения Ι-107 (1 экв.) с метилхлороформиатом (3 экв.) в растворе дихлорметан/пиридин (2:1). Очистка проводилась путем промывания неочищенного твердого вещества, полученного после обработки водным хлоридом аммония и этилацетатом, 3: 1 смесью диэтиловый эфир/дихлорметан.
Продукт существует в виде ротамерной смеси (!Н-ЯМР).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9.09 (к, 1Н), 7.51 (к, 1Н), 7.33-7.30 (т, 1Н), 7.24-7.09 (т, 7Н), 6.93 (Ьг к, 1Н), 6.96-6.83 (т, 1Н), 5.89 (к, 2Н), 3.67 (к, 3Н).
Соединение Ι-277.
Соединение Ι-277 было синтезировано в виде светло-коричневого твердого вещества (69%) пугем конденсации соединения Ι-107 (1 экв.) с пивалоилхлоридом (5 экв.) в растворе дихлорметан/пиридин (2:1). Очистка проводилась с использованием силикагелевой хроматографии (0-10% метанола в дихлорметане) после обработки водным хлоридом аммония и этилацетатом.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8.42 (к, 1Н), 8.23 (к, 1Н), 7.63 (Ьг к, 1Н), 7.35 (к, 1Н), 7.18-7.13 (т, 1Н), 7.01-6.90 (т, 2Н), 6.76-6.72 (т, 1Н), 6.56 (к, 1Н), 5.95 (к, 2Н), 5.63 (Ьг к, 2Н), 1.35 (к, 9Н).
Соединение Ι-144.
Соединение Ι-144 было синтезировано в виде желтовато-коричневатого твердого вещества (31%) путем конденсации соединения Ι-107 (1 экв.) с циклопропанкарбонил хлоридом (1,3 экв.) в растворе дихлорметан/пиридин (2:1). Очистка проводилась путем промывания неочищенного твердого вещества, полученного после обработки водным хлоридом аммония и этилацетатом, диэтиловым эфиром.
Ή ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ): δ 8.76 (к, 1Н), 8.34 (к, 1Н), 7.42 (к, 1Н), 7.28-7.24 (т, 1Н), 7.11-7.01 (т, 2Н), 6.87-6.82 (т, 2Н), 5.96 (к, 2Н), 1.88-1.81 (т, 1Н), 1.10-0.96 (т, 2Н), 0.94-0.89 (т, 2Н).
- 155 026692
Соединение ^145.
Это соединение было синтезировано в виде белого твердого вещества (45%) посредством конденсации соединения ^107 (1 экв.) с метансульфонилхлоридом (1,3 экв.) в растворе дихлорметан/пиридин (2:1). Очистка проводилась с использованием силикагелевой хроматографии (0-10% метанола в дихлорметане) после обработки водным хлоридом аммония и этилацетатом.
N «
V
Μθζ 'о
Ή ЯМР (400 МГц, сОзОО): δ 8.78 (к, 1Н), 8.17 (к, 1Н), 7.46 (к, 1Н), 7.30-7.25 (т, 1Н), 7.12-7.02 (т, 2Н), 6.88-6.84 (т, 2Н), 5.97 (к, 2Н), 3.07 (к, 3Н).
Соединение ^150
Соединение ^150 было синтезировано в виде светло-коричневого твердого вещества (53%) посредством конденсации соединения ^107 (1 экв.) с изобутил хлороформиатом (1,9 экв.) в растворе дихлорметан/пиридин (2:1). Очистка проводилась с использованием силикагелевой хроматографии (0-5% метанола в дихлорметане) после обработки водным хлоридом аммония и этилацетатом.
Ή ЯМР (400 МГц, сос13): δ 8.42 (т, 1Н), 8.35 (Ьг к, 1Н), 7.33 (к, 1Н), 7.25 (Ьг к, 1Н), 7.17-7.11 (т, 1Н), 6.99-6.94 (т, 1Н), 6.91 (!, 1Н), 6.79-6.76 (т, 1Н), 6.56 (т, 1Н), 5.93 (к, 2Н), 5.80 (Ьг к, 2Н), 3.85 (б, 2Н), 1.85 (кер!, 1Н), 0.84 (б, 6Н).
Соединение ^165.
Это соединение было синтезировано в виде белого твердого вещества (81%) посредством конденсации соединения ^107 (1 экв.) с изобутирил хлоридом (2,8 экв.) в растворе дихлорметан/пиридин (2:1). Очистка проводилась с использованием силикагелевой хроматографии (0-10% метанола в дихлорметане) после обработки водным хлоридом аммония и этилацетатом.
Ή ЯМР (400 МГц, сО3ОП): δ 8.76 (б, 1Н), 8.31 (к, 1Н), 7.42 (к, 1Н), 7.29-7.24 (т, 1Н), 7.11-7.06 (т, 1Н), 7.03 (!, 1Н), 6.87 (б, 1Н), 6.86-6.82 (т, 1Н), 5.96 (к, 2Н), 2.71 (дшп!, 1Н), 1.24 (б, 6Н).
Соединение ^166.
Соединение ^166 было синтезировано в виде белого твердого вещества (59%) путем конденсации соединения ^107 (1 экв.) с 2-метоксибензоил хлоридом (2,0 экв.) в растворе дихлорметан/пиридин (2:1). После обработки водным хлоридом аммония и этилацетатом колоночная хроматография (0-10% метанола в дихлорметане) с последующим промыванием результирующего неочищенного продукта диэтиловым эфиром дала необходимое соединение.
- 156 026692
Ή ЯМР (400 МГц, С1);0Щ: δ 8.76 (', 1Η), 8.41 (5, 1Η), 7.97 ('', 1Η), 7.59-7.55 (т, 1Η), 7.46 (5, 1Η), 7.30-7.21 (т, 2Η), 7.13-7.07 (т, 2Η), 7.04 (ί, 1Η), 6.88 (', 1Η), 6.88-6.83 (т, 1Η), 5.97 (5, 2Η), 4.04 (5, 3Η).
Соединение Σ-167.
Соединение Σ-167 было синтезировано в виде розового твердого вещества (количественный выход) посредством конденсации соединения Ή107 (1 экв.) с 4-хлоробутаноил хлоридом (2,2 экв.) в растворе дихлорметан/пиридин (2:1). Очистка проводилась с использованием силикагелевой хроматографии (010% метанола в дихлорметане) после обработки водным хлоридом аммония и этилацетатом.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.75 (Ьг 5, 1Н), 8.43 (5, 1Η), 8.38 (5, 1Η), 7.15-7.11 (т, 1Η), 6.96-6.88 (т, 2Η), 6.80-6.76 (т, 1Η), 6.58 (5, 1Η), 6.12 (Ьг 5, 2Η), 5.87 (5, 2Η), 3.54 (ί, 2Η), 2.48 (ί, 2Η), 2.05 (дитЦ 2Η).
Соединение Ή174.
Соединение Ы74 было синтезировано в виде желтовато-коричневого твердого вещества (52%) посредством конденсации соединения Ή107 (1 экв.) с 3-метоксибензоил хлоридом (1,8 экв.) в растворе дихлорметан/пиридин (2:1). Очистка проводилась с использованием силикагелевой хроматографии (30-95% этилацетата в гексанах) после обработки водным хлоридом аммония и этилацетатом.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9.47 (5, 1Η), 8.40 (5, 1Η), 8.24 (5, 1Η), 7.37 (т, 2Η), 7.22 (5, 1Η), 7.13 (ί, 1Η), 7.06-7.01 (т, 1Η), 6.93-6.91 (т, 1Η), 6.86-6.78 (т, 2Η), 6.74-6.70 (т, 1Η), 6.53 (5, 1Η), 5.83 (Ьг 5, 2Η), 5.70 (5, 2Η), 3.62 (5, 3Η).
Соединение Ή205.
Соединение Ή205 было синтезировано в виде твердого вещества (35%) путем конденсации соединения Ή107 (1 экв.) с 2-фторо-2-метилпропановой кислотой (2,75 экв.) в присутствии ΗΑΤυ (2,5 экв.) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (5 экв.) в ацетонитриле. Очистка проводилась с использованием силикагелевой хроматографии (0-10% метанола в дихлорметане) после обработки водным 1н. гидроксидом натрия и этилацетатом.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);0Щ: δ 8.75 (', 1Н), 8.23 (5, 1Η), 7.43 (5, 1Η), 7.29-7.23 (т, 1Η), 7.11-7.01 (т, 2Η), 6.87-6.82 (т, 2Η), 5.95 (5, 2Η), 1.66 (', 6Η).
- 157 026692
Соединение Г206.
Соединение Г206 было синтезировано в виде оранжевого твердого вещества (65%) путем конденсации соединения Ш107 (1 экв.) с 1-метилциклопропанкарбоновой кислотой (3,0 экв.) в присутствии НАТИ (2,5 экв.) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (5 экв.) в ацетонитриле. Очистка проводилась с использованием силикагелевой хроматографии (0-10% метанола в дихлорметане) после обработки водным 1н. гидроксидом натрия и этилацетатом.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8.74 (к, 1Н), 8.10 (к, 1Н), 7.41 (к, 1Н), 7.27-7.22 (т, 1Н), 7.09-7.05 (т, 1Н), 7.01 (ί, 1Н), 6.85-6.81 (т, 2Н), 5.94 (к, 2Н), 1.48 (к, 3Н), 1.25-1.23 (т, 2Н), 0.75-0.72 (т, 2Н).
Соединение Е278.
Соединение Н278 было синтезировано в виде желтовато-коричневатого твердого вещества (94%) путем конденсации соединения Ш107 (1 экв.) с 2-ацетоксиизобутирил хлоридом (3 экв.) в растворе дихлорметан/пиридин (2:1). Очистка проводилась с использованием силикагелевой хроматографии (0-10% метанола в дихлорметане) после обработки водным хлоридом аммония и дихлорметаном.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8.74 (4, 1Н), 8.04 (к, 1Н), 7.42 (к, 1Н), 7.28-7.22 (т, 1Н), 7.10-7.05 (т, 1Н), 7.02 (ί, 1Н), 6.85-6.81 (т, 2Н), 5.95 (к, 2Н), 2.12 (к, 3Н), 1.65 (к, 6Н).
Соединение Ш218.
Соединение Ш218 было синтезировано в виде белого твердого вещества (94%) путем конденсации соединения Ш107 (1 экв.) с 1-фенилциклобутанкарбонил хлоридом (2 экв.) в растворе дихлорметан/пиридин (2:1). Очистка проводилась с использованием силикагелевой хроматографии (этилацетат в гексанах) после обработки водным хлоридом аммония и дихлорметаном.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8.74 (к, 1Н), 8.02 (к, 1Н), 7.52-7.50 (т, 2Н), 7.43-7.39 (т, 3Н), 7.31-7.23 (т, 2Н), 7.10-7.05 (т, 1Н), 7.01 (ί, 1Н), 6.85-6.80 (т, 2Н), 5.93 (к, 2Н), 2.99-2.92 (т, 2Н), 2.63-2.56 (т, 2Н), 2.04-1.92 (т, 2Н).
Соединение Н226.
Соединение Н226 было синтезировано в виде белого твердого вещества (59%) путем конденсации соединения Ш107 (1 экв.) с 2,2-дифторопропановой кислотой (3 экв.) в присутствии
Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида (3 экв.), триэтиламина (3 экв.) и 4-диметиламинопиридина (0,25 экв.) в дихлорметане. Очистка проводилась с использованием силикагелевой хроматографии (0-10% метанола в дихлорметане) после фильтрации неочищенной реакционной смеси через целит.
- 158 026692
Ή ЯМР (400 МГц, С1);0Щ: δ 8.76 (Д, 1Н), 8.24 (5, 1Н), 7.44 (5, 1Н), 7.29-7.24 (т, 1Н), 7.11-7.06 (т, 1Н), 7.03 (ί, 1Н), 6.87-6.83 (т, 2Н), 5.96 (5, 2Н), 1.90 (ί, 3Н).
Соединение Ι-231.
Соединение Ι-231 было синтезировано в виде оранжевого твердого вещества (86%) путем конденсации соединения Ι-107 (1 экв.) с 1-метилциклогексанкарбонил хлоридом (4,5 экв.) в растворе дихлорметан/пиридин (2:1). Очистка проводилась с использованием силикагелевой хроматографии (этилацетат в гексанах) после обработки водным хлоридом аммония и дихлорметаном.
Ή ЯМР (400 МГц, СО30П): δ 8.74 (т, 1Н), 8.13 (5, 1Н), 7.42 (5, 1Н), 7.27-7.22 (т, 1Н), 7.09-7.05 (т, 1Н), 7.01 (ί, 1Н), 6.85-6.81 (т, 2Н), 5.94 (5, 2Н), 2.12-2.07 (т, 2Н), 1.63-1.39 (т, 8Н), 1.29 (5, 3Н).
Соединение Ι-236.
К раствору 2-метил-2-фенилпропановой кислоты (11 экв.) в дихлорметане добавляли оксалилхлорид (33 экв.) и каталитическое количество Ν,Ν-диметилформамида. Когда эволюция газа прекратилась, этот растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный хлороангидрид повторно растворяли в дихлорметане и добавляли порциями к суспензии соединения Ι-107 (1 экв.) в дихлорметан/пиридине (2:1) до исчезновения исходного материала, что контролировалось с помощью ЬС/М8. После обработки водным хлоридом аммония и дихлорметаном очистка посредством силикагелевой хроматографии (0-10% метанола в дихлорметане) не дала достаточно чистый материал. Повторная очистка с использованием этилацетата в гексанах как элюента дала необходимое соединение в виде белого твердого вещества (57%).
Ή ЯМР (400 МГц, СО30П): δ 8.74 (т, 1Н), 8.03 (5, 1Н), 7.48-7.46 (т, 2Н), 7.41-7.36 (т, 3Н), 7.307.21 (т, 2Н), 7.09-7.04 (т, 1Н), 7.01 (ί, 1Н), 6.85-6.79 (т, 2Н), 5.93 (5, 2Н), 1.67 (5, 6Н).
Соединение Ι-243.
К раствору 1-(трифторометил)циклобутанкарбоновой кислоты (18 экв.) в дихлорметане добавляли оксалилхлорид (16 экв.) и каталитическое количество Ν,Ν-диметилформамида. Когда эволюция газа прекратилась, эту неочищенную реакционную смесь добавляли порциями к суспензии соединения Ι-107 (1 экв.) в дихлорметан/пиридине (2:1) до полного поглощения исходного материала, что контролировалось посредством Ь8/М8. Очистка посредством силикагелевой хроматографии (0-10% метанола в дихлорметане) после обработки водным хлоридом аммония и дихлорметаном дала необходимое соединение в виде белого твердого вещества (74%).
- 159 026692
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8.76 (б, 1Н), 8.16 (к, 1Н), 7.44 (к, 1Н), 7.29-7.24 (т, 1Н), 7.11-7.06 (т, 1Н), 7.03 (ΐ, 1Н), 6.87-6.81 (т, 2Н), 5.96 (к, 2Н), 2.85-2.77 (т, 2Н), 2.58-2.51 (т, 2Н), 2.14-1.97 (т, 2Н).
Соединение Е244.
Соединение Е244 было синтезировано в виде желтого твердого вещества (55%) путем конденсации соединения ^107 (1 экв.) с 2,2-дифторо-2-фенилацетил хлоридом (10 экв.) в растворе дихлорметан/пиридин (2:1). После обработки водным хлоридом аммония и дихлорметаном колоночная хроматография (0-10% метанола в дихлорметане) с последующим промыванием результирующего неочищенного продукта диэтиловым эфиром дала требуемое соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8.75 (б, 1Н), 8.18 (к, 1Н), 7.74-7.72 (т, 2Н), 7.59-7.52 (т, 3Н), 7.43 (к, 1Н), 7.29 (т, 1Н), 7.10-7.06 (т, 1Н), 7.02 (ΐ, 1Н), 6.86-6.82 (т, 2Н), 5.95 (к, 2Н).
Соединение Σ-257.
К раствору 3,3,3-трифторо-2,2-диметилпропановой кислоты (18 экв.) в дихлорметане добавляли оксалилхлорид (16 экв.) и каталитическое количество Ы,Ы-диметилформамида. Когда выделение газа прекратилось, эту неочищенную реакционную смесь добавляли порциями к суспензии соединения ^107 (1 экв.) в дихлрометан/пиридине (2:1) до полного поглощения исходного материала, что контролировалось с помощью Εδ^δ. После обработки водным хлоридом аммония и дихлорметаном колоночная хроматография (0-10% метанола в дихлорметане) с последующим промыванием результирующего неочищенного продукта диэтиловым эфиром дала необходимое соединение в виде белого твердого вещества (34%).
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8.76 (т, 1Н), 8.08 (к, 1Н), 7.44 (к, 1Н), 7.29-7.24 (т, 1Н), 7.11-7.06 (т, 1Н), 7.03 (ΐ, 1Н), 6.87-6.83 (т, 2Н), 5.96 (к, 2Н), 1.57 (к, 6Н).
Соединение Е280.
К раствору 3-ацетокси-2,2-диметилпропановой кислоты (19 экв.) в дихлорметане добавляли оксалилхлорид (14 экв.) и каталитическое количество Ы,Ы-диметилформамида. Когда выделение газа прекратилось, эту неочищенную реакционную смесь добавляли порциями к суспензии соединения ^107 (1 экв.) в дихлорметан/пиридине (2:1) до полного поглощения исходного материала, что контролировалось с помощью Εδ^δ. После обработки водным хлоридом аммония и дихлорметаном колоночная хроматография (50-100% этилацетата в гексанах) дала необходимый продукт в виде желтой пленки (18%).
- 160 026692
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8.74 (б, 1Н), 8.09 (з, 1Η), 7.42 (з, 1Η), 7.28-7.22 (т, 1Η), 7.09-7.05 (т, 1Η), 7.01 (6ϊ, 1Η), 6.86-6.80 (т, 2Η), 5.94 (з, 2Η), 4.20 (з, 2Η), 2.06 (з, 3Η), 1.34 (з, 6Η).
Соединение Е265.
К раствору соединения Е280 (1 экв.) в тетрагидрофуране, метаноле и воде (3:1:1) добавляли гидроксид лития (2 экв.). Через 30 мин данный раствор разбавляли насыщенным водным хлоридом аммония и дихлорметаном. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органику осушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. К неочищенному твердому веществу добавляли диэтиловый эфир, и фильтрация дала необходимый продукт в виде белого твердого вещества (84%).
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8.74 (б, 1Η), 8.09 (з, 1Η), 7.41 (з, 1Η), 7.27-7.23 (т, 1Η), 7.09-7.05 (т, 1Η), 7.02 (ΐ, 1Η), 6.86-6.81 (т, 2Η), 5.94 (з, 2Η), 3.62 (з, 2Η), 1.26 (з, 6Η).
Соединение ^143.
трет-Бутил (4 -амино -2-(1 -(2 -фторбензил) -5 -(изоксазол-3 -ил)-Ш-пиразол-3 -ил)пиримидин-5 ил)(метил)карбамат и хлористо-водородную кислоту (4н. раствор в диоксане, 55 экв.) перемешивали в течение 15 мин. Удаление растворителя под током азота дало необходимый продукт в виде твердого вещества (количественный выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8.83 (з, 1Η), 7.48 (з, 1Η), 7.33-7.28 (т, 1Η), 7.22 (з, 1Η), 7.13-7.05 (т, 2Η), 6.99-6.95 (т, 1Η), 6.90 (з, 1Η), 5.99 (з, 2Η), 2.91 (з, 3Η).
Соединение ^281.
К суспензии соединения ^107 (1 экв.) в дихлорметан/пиридине (2:1) добавляли фенилхлороформиат (10 экв.). Через 25 мин данный раствор разбавляли этилацетатом и водным насыщенным хлоридом аммония. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органику объединяли, осушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка данного неочищенного продукта с помощью силикагелевой хроматографии (0-10% метанола в дихлорметане) дала тетрацилированный продукт. Это соединение обрабатывали метанольным 1н. ЫаОЩ После перемешивания в течение 20 мин метанол удаляли в вакууме и неочищенный остаток распределяли между этилацетатом и водой. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органику объединяли, осушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме.
Очистка с помощью силикагелевой хроматографии (0-10% метанола в дихлорметане) дала необходимый продукт в виде белого твердого вещества (16%, 2 стадии).
- 161 026692
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 11.91 (5, 1Н), 11.21 (5, 1Н), 9.10 (5, 1Н), 8.23 (5, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 7.367.31 (т, 1Н), 7.28 (т, 1Н), 7.25-7.20 (т, 1Н), 7.14-7.10 (т, 1Н), 6.94-6.90 (т, 1Н), 5.90 (5, 2Н).
Соединение Ι-163.
Раствор Ό4 (из примера 7: Общая процедура Р) (1 экв.) и метил 3-(диметиламино)-2-(пиридин-4ил)акрилат (3 экв.) перемешивали при 90°С в этаноле в течение 23 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и очистка посредством силикагелевой хроматографии (0-50% 7:1 ацетонитрил:метанол в дихлорметане) дала неочищенный продукт. Последовательные промывки диэтиловым эфиром и дихлорметаном дали необходимый продукт в виде желтой пленки (0,3%).
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ): δ 8.82 (т, 1Н), 8.77 (6, 2Н), 8.69 (Ьг 5, 1Н), 8.51 (6, 2Н), 7.61 (5, 1Н), 7.33-7.29 (т, 1Н), 7.14-7.06 (т, 2Н), 6.99-6.94 (т, 2Н), 6.05 (5, 2Н).
Соединение Ι-164.
Раствор Ό4 (из примера 7: Общая процедура Р) (1 экв.) и метил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3(диметиламино)акрилат (3 экв.) перемешивали при 90°С в этаноле в течение 23 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и очистка с помощью силикагелевой хроматографии (0-100% этилацетата в гексанах) дала неочищенный продукт. Промывка результирующего материала диэтиловым эфиром дала необходимый продукт в виде белого твердого вещества (8%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 10.18 (Ьг 5, 1Н), 8.69 (Ьг 5, 1Н), 8.52 (6, 1Н), 7.32-7.26 (т, 3Н), 7.10-7.04 (т, 3Н), 6.62 (6, 1Н), 5.90 (5, 2Н), 1.52 (5, 9Н).
Соединение Ι-169.
К раствору соединения Ι-167 (1 экв.) в тетрагидрофуране добавляли гидрид натрия (1 экв.). После перемешивания в течение 15 мин данный раствор выливали в воду и раствор экстрагировали этилацетатом. Органику осушивали над сульфатом магния, фильтровали, растворитель удаляли в вакууме и неочищенный остаток очищали посредством силикагелевой хроматографии (0-10% метанола в дихлорметане) с получением искомого продукта в виде белого твердого вещества (66%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.44 (5, 1Н), 8.28 (5, 1Н), 7.43 (5, 1Н), 7.20-7.15 (т, 1Н), 7.04-6.99 (т, 1Н), 6.95 (1, 1Н), 6.79-6.75 (т, 1Н), 6.59 (5, 1Н), 6.01 (5, 2Н), 5.65 (Ьг 5, 2Н), 3.88 (1, 2Н), 2.64 (1, 2Н), 2.29 (дшп1, 2Н).
- 162 026692
Соединение 1-209.
К раствору 1-((4-амино-2-(1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-5ил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил ацетату в тетрагидрофуране, метаноле и воде (3:1:1) добавляли гидроксид лития (1 экв.). После перемешивания в течение 30 мин данный раствор распределяли между дихлорметаном и насыщенным водным хлоридом аммония. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органику осушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества (94%).
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8.76 (й, 1Н), 8.25 (к, 1Н), 7.43 (к, 1Н), 7.29-7.24 (т, 1Н), 7.11-7.06 (т, 1Н), 7.03 (ί, 1Н), 6.87 (й, 1Н), 6.86 -6.82 (т, 1Н), 5.96 (к, 2Н), 1.49 (к, 6Н).
Бензоил изотиоцианат (1,3 экв.) добавляли к раствору соединения 1-107 (1,0 экв.) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (2,0 экв.) в ацетоне. После перемешивания в течение 15 мин данный раствор распределяли между водой и этилацетатом. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органику объединяли, осушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка посредством силикагелевой хроматографии (этилацетат в гексанах) дала промежуточное соединение Х-178-1 в виде коричневого твердого вещества. К раствору данного промежуточного соединения в метаноле и воде (2:1) добавляли карбонат калия (3 экв.). Через 1,25 ч раствор распределяли между водой и этилацетатом. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органику осушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного промежуточного соединения Х-178-2 в виде пленки. Это промежуточное соединение обрабатывали 2-хлоро-1,1-диметоксиэтаном (1090 экв.) и п-толуолсульфоновой кислоты моногидратом (1,3 экв.) при 60°С в течение 1,25 ч и в этот момент реакционную смесь выливали в насыщенный водный карбонат натрия и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты осушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью силикагелевой хроматографии (0-10% метанола в дихлорметане) с получением искомого продукта 1-178 (10%, 3 стадии).
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8.87 (Ьг к, 1Н), 8.79 (й, 1Н), 7.48 (к, 1Н), 7.31-7.26 (т, 1Н), 7.23 (й, 1Н), 7.12-7.03 (т, 2Н), 6.92-6.86 (т, 3Н), 5.98 (к, 2Н).
Соединение 1-245.
К раствору 2,2-дифторо-1-метилциклопропанкарбоновой кислоты (135 мг, 0,995 ммоль) (10 экв.) в дихлорметане добавляли оксалилхлорид (9 экв.) и каталитическое количество Ν,Ν-диметилформамида. Когда выделение газа прекратилось, эту загрязненную реакционную смесь добавляли порциями к суспензии соединения 1-107 (1 экв.) в дихлорметан/пиридине (2:1) до полного поглощения исходного материала, что контролировалось посредством ЬС/М8. Очистка путем осаждения из диэтилового эфира после обработки водным хлоридом аммония и дихлорметаном дала необходимое соединение в виде беловатого твердого вещества (76%).
- 163 026692
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.44 (й, 1Н), 8.26 (з, 1Н), 7.42 (Ьг. з, 1Н), 7.39 (з, 1Н), 7.15-7.30 (т, 1Н), 7.02 (т, 1Н), 6.95 (т, 1Н), 6.77 (т, 1Н), 6.58 (й, 1Н), 6.01 (з, 2Н), 5.31 (Ьг. з, 2Н), 2.29-2.36 (т, 1Н), 1.64 (з, 3Н), 1.39-1.46 (т, 1Н).
Соединение Т247.
Это соединение было синтезировано в виде беловатого твердого вещества (57%) путем конденсации соединения Ш107 (1 экв.) с 2,2-диметилбутаноил хлоридом (3 экв.) в растворе дихлорметан/пиридин (2:1). Очистка проводилась с ипользованием силикагелевой хроматографии (10% 7:1 смеси ацетонитрил/метанол в дихлорметане) после обработки водным хлоридом аммония и дихлорметаном.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.44 (й, 1Н), 8.19 (з, 1Н), 7.39 (з, 1Н), 7.16-7.21 (т, 2Н), 6.93-7.04 (т, 2Н), 6.77 (т, 1Н), 6.58 (й, 1Н), 6.01 (з, 2Н), 5.39 (Ьг. з, 2Н), 1.70 (ц, 2Н), 1.33 (з, 6Н), 0.97 (ΐ, 3Н).
Соединение Ъ251.
Соединения Ш251 синтезировали путем конденсации соединения Ш107 (1 экв.) с 2-метилпропан-2сульфиновым хлоридом (6 экв.) в растворе дихлорметан/пиридин (2:1). Очистка проводилась с использованием силикагелевой хроматографии (3%-8% смеси 7:1 ацетонитрил/метанол в дихлорметане в течение 40 мин после обработки водным хлоридом аммония и дихлорметаном. Соединение Ш251 было выделено в виде светлого желтовато-коричневого твердого вещества (12%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.44 (йй, 1Н), 8.33 (з, 1Н), 7.37 (й, 1Н), 7.26 (з, 1Н, 1зосЬгопоиз дайЬ СЭС13), 7.15-7.21 (т, 1Н), 7.01 (т, 1Н), 6.94 (т, 1Н), 6.76 (т, 1Н), 6.58 (й, 1Н), 5.99 (з, 2Н), 5.80 (Ьг. з, 2Н), 1.49 (з, 9Н).
Соединение Ш258.
Это соединение было синтезировано в виде желтого твердого вещества (13%) путем опосредованной микроволновым нагреванием конденсации при 100°С соединения Ш107 (1 экв.) с 2-бромо-2метилпропаноил бромидом (10 экв.) и Ν,Ν-диизопропилэтиламином (4,5 экв.) в (1:1) растворе дихлорметан/диметилформамид. Очистка проводилась с помощью флэш-хроматографии (0-5% метанола в дихлорметане) неочищенного твердого вещества, полученного после обработки водой и дихлорметаном.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.43 (й, 1Н), 8.26 (з, 1Н), 7.51-7.59 (т, 1Н), 7.38 (з, 1Н), 7.15-7.20 (т,
- 164 026692
1Н), 7.01 (ΐ, 1Н), 6.95 (ΐ, 1Н), 6.78 (ΐ, 1Н), 6.58 (й, 1Н), 5.99 (5, 2Н), 5.91 (5, 1Н), 5.55 (5, 1Н), 5.49 (Ьг 5, 2Н), 2.08 (5, 3Н).
Соединение Γ230.
К раствору 2-метил-2-феноксипропановой кислоты (4,5 экв.) в дихлорметане добавляли оксалилхлорид (6,8 экв.) и каталитическое количество Ν,Ν-диметилформамида. Когда выделение газа прекратилось, этот растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный хлороангидрид повторно растворяли в дихлорметане и добавляли порциями к суспензии соединения П07 (1 экв.) в дихлорметан/пиридине (2:1) до исчезновения исходного материала, что контролировалось с помощью ЬС/М8. После обработки водным хлоридом аммония и дихлорметаном очистка посредством силикагелевой хроматографии (50% этилацетата в гексанах) дала искомое соединение в виде белого твердого вещества (71%).
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8.76 (й, 1Н), 8.19 (5, 1Н), 7.43 (5, 1Н), 7.33 (арр. ΐ, 2Н), 7.27 (т, 1Н), 7.12-7.01 (т, 5Н), 6.87 (й, 1Н), 6.84 (арр. ΐ, 1Н), 5.96 (5, 2Н), 1.65 (5, 6Н).
Соединение Р256.
К раствору 1-метилциклопентанкарбоновой кислоты (6,8 экв.) в дихлорметане добавляли оксалилхлорид (6,1 экв.) и каталитическое количество Ν,Ν-диметилформамида. Когда выделение газа прекратилось, эту неочищенную реакционную смесь добавляли порциями к суспензии соединения П07 (1 экв.) в дихлорметан/пиридине (1:1) до исчезновения исходного материала, что контролировалось с помощью ЬС/М8. После обработки водным хлоридом аммония и дихлорметаном очистка посредством силикагелевой хроматографии (50-70% этилацетата в гексанах) дала искомое соединение в виде беловатого твердого вещества (60%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.43 (й, 1Н), 8.20 (5, 1Н), 7.38 (5, 1Н), 7.24 (5, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 7.01 (т, 1Н), 6.95 (арр. ΐ, 1Н), 6.76 (арр. ΐ, 1Н), 6.57 (й, 1Н), 6.01 (5, 2Н), 5.41 (5, 2Н), 2.16 (т, 2Н), 1.78 (т, 4Н), 1.64 (т, 2Н), 1.40 (5, 3Н).
Соединение П44.
Соединение П44 было синтезировано в виде желтовато-коричневого твердого вещества (31%) путем конденсации соединения П07 (1 экв.) с циклопропанкарбонил хлоридом (1,3 экв.) в растворе дихлорметан/пиридина (2:1). Очистка проводилась путем промывания неочищенного твердого вещества, полученного после обработки водным хлоридом аммония и этилацетатом, диэтиловым эфиром.
- 165 026692
'ίί ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8.76 (5, 1Н), 8.34 (5, 1Н), 7.42 (5, 1Н), 7.28-7.24 (т, 1Н), 7.11-7.01 (т, 2Н), 6.87-6.82 (т, 2Н), 5.96 (5, 2Н), 1.88-1.81 (т, 1Н), 1.10-0.96 (т, 2Н), 0.94-0.89 (т, 2Н).
Соединение 1-165.
Соединение 1-165 было синтезировано в виде белого твердого вещества (81%) путем конденсации соединения 1-107 (1 экв.) с изобутирил хлоридом (2,8 экв.) в растворе дихлорметан/пиридин (2:1). Очистка проводилась с использованием силикагелевой хроматографии (0-10% метанола в дихлорметане) после очистки водным хлоридом аммония и этилацетатом.
'II ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8.76 (Б, 1Н), 8.31 (5, 1Н), 7.42 (5, 1Н), 7.29-7.24 (т, 1Н), 7.11-7.06 (т, 1Н), 7.03 (ΐ, 1Н), 6.87 (Б, 1Н), 6.86-6.82 (т, 1Н), 5.96 (5, 2Н), 2.71 (цитр 1Н), 1.24 (Б, 6Н).
Соединение 1-284
Раствор Ό4 (из примера 7: Общая процедура Р) (где К° = 2-фурила и (1в)п = 2-фторо) (811 мг, 1 экв.), 3-этоксиакрилнитрила (1,39 г, 5 экв.) и Эви (430 мкл, 1 экв.) перемешивали при 90°С в толуоле в течение 24 ч. Данный растворитель удаляли в вакууме, и очистка посредством силикагелевой хроматографии (0-40% 7:1 ацетонитрил:метанол в дихлорметане) дала 167 мг (17%) искомого соединения в виде беловатого твердого вещества.
'II ЯМР (400 МГц, СЭОЭ) 8.30 (5, 1Н), 7.44-7.42 (т, 1Н), 7.27 (5, 1Н), 7.23-7.16 (т, 1Н), 7.08-7.00 (т, 1Н), 6.99-6.94 (т, 1Н), 6.84-6.79 (т, 1Н), 6.47-6.40 (т, 2Н), 6.34 (Б, 1Н), 5.78 (5, 2Н), 5.20 (Ъ5, 2Н).
Соединение 1-303
Раствор Ό4 (из примера 7: Общая процедура Р) (где К° = 5-оксазолила и (У)п = 2-фторо) (1 экв.) и этил 3-(диметиламино)-2-фтороакрилата (3 экв.) перемешивали при 85°С в этаноле в течение 5 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и очистка с помощью силикагелевой хроматографии (0-50% 7:1 ацетонитрил:метанол в дихлорметане) дала необходимое соединение в виде желтого твердого вещества (5%).
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-Б6): δ 13.25 (Ъ5, 1Н), 8.55 (5, 1Н), 8.12 (5, 1Н), 7.62 (5, 1Н), 7.36-7.30 (т, 1Н), 7.31 (5, 1Н), 7.20 (ΐ, 1Н), 7.12 ('ΐ, 1Н), 7.08-7.04 (т, 1Н), 5.66 (5, 2Н) ррт.
- 166 026692
Соединение Ι-302
Раствор Ό4, из Примера 7: Общая процедура Р (где Рс = 3-тиофенила и Цв)п = 2-фторо) (1 экв.) и этил 3-(диметиламино)-2-фтороакрилата (3 экв.) перемешивали при 85°С в этаноле в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и очистка с помощью силикагелевой хроматографии (0-100% этилацетат в дихлорметане) дала необходимое соединение в виде беловатого твердого вещества (13%).
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8.01 (к, 1Н), 7.55-7.52 (т, 2Н), 7.33-7.27 (т, 1Н), 7.18 (аа, 1Н), 7.117.06 (т, 1Н), 7.06 (к, 1Н), 6.95-6.90 (т, 1Н), 5.60 (к, 2Н) ррт.
Соединение Ι-296
Это соединение синтезировали в виде розового твердого вещества (58% выход по 4 стадиям) согласно общей процедуре Ό с использованием 5-ацетилоксазола на пути к необходимой этил 1-(2-фторбензил)-5-(оксазол-2-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксилатной исходной единице. Пиридин использовался как растворитель в данной реакции циклизации.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.33 (а, 1Н), 7.91 (к, 1Н), 7.34 (к, 1Н), 7.28-7.19 (т, 1Н), 7.13 (к, 1Н), 7.08-7.02 (т, 1Н), 7.01-6.96 (т, 1Н), 6.82 (!, 1Н), 6.37 (а, 1Н), 5.75 (к, 2Н), 5.12 (Ък, 2Н) ррт.
Соединение Ι-297
Это соединение было синтезировано в виде беловатого твердого вещества (2% выход по 4 стадиям) согласно общей процедуре Ό с использованием 3-ацетилизоксазола на пути к необходимой этил
1- (2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксилатной исходной единице. Циклизация с 3-бромо-2-метилакрилонитрилом (3 экв.) была проведена в толуоле при 120°С с 1 экв. 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7 -ена.
ΕΚΜδ Са1са Гог С27Н19РЦЮ4 [Μ+НЦ 351.13, оЪкегуеа 351.1.
Соединение Ι-309.
Оно было синтезировано в виде твердого вещества (1,3% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 2-ацетилоксазола и метилпиримидин-2-карбоксилата на стадии 1 и
2- фторбензилбромида на стадии 3.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.82 (а, 2Н), 7.67 (а, 2Н), 7.26-7.15 (т, 3Н), 7.04-6.99 (т, 1Н), 6.97-6.93 (т, 1Н), 6.86-6.83 (т, 1Н), 6.15 (к, 2Н).
Соединение Ι-307.
Это соединение было синтезировано в виде желтого масла (44% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 1-циклобутилэтанона и метилпиримидин-2-карбоксилата на стадии 1 и 2-фторбензилбромида на стадии 3.
- 167 026692
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.80 (Д, 2Н), 7.26-7.17 (т, 2Н), 7.08-6.98 (ш, 3Н), 6.89-6.86 (ш, 1Н), 5.44 (5, 2Н), 3.44-3.36 ^ίηί, 1Н), 2.29-2.21 (ш, 2Н), 2.16-2.06 (ш, 2Н), 2.03-1.84 (ш, 2Н).
Соединение Ι-305.
Это соединение было синтезировано в виде желтого твердого вещества (1,3% выход по 3 стадиям) согласно общей процедуре А с использованием 5-ацетил изоксазола и метилпиримидин-2-карбоксилата на стадии 1 и 2-фторбензилбромида на стадии 3. Основание и растворитель, использованные на стадии 3, представляли собой гидрид натрия (1,1 экв.) и Ν,Ν-диметилформамид соответственно.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.84 (Д, 2Н), 8.28 (ш, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 7.28-7.20 (т, 2Н), 7.08-7.03 (т, 1Н), 6.99 (ί, 1Н), 6.92-6.90 (т, 1Н), 6.40 (ш, 1Н), 5.86 (5, 2Н).
Соединения Ι-313 и Ι-308.
2-Бромо-6-(1-(2-фторбензил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин Ι-313 и 2-бромо-6-(1-(2фторбензил)-5-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (Ι-308) синтезировали в виде беловатого твердого вещества (12% выход по 3 стадиям) и желтого твердого вещества (12% выход по 3 стадиям) соответственно согласно общей процедуре А с использованием 1-(6-бромопиридин-2-ил)этанона и метил пиколината на стадии 1 и 2-фторбензилбромида на стадии 3.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.64 (Д, 1Н), 8.05 (Д, 1Н), 7.74 (т, 1Н), 7.60 (Д, 1Н), 7.56 (арр. ί, 1Н), 7.37 (Д, 1Н), 7.36 (5, 1Н), 7.23 (т, 1Н), 7.18 (ш, 1Н), 7.02 (ш, 1Н), 6.96 (арр. ί, 1Н), 6.91 (ш, 1Н), 6.08 (5, 2Н) ррт.
М8: [М+Н] = 409 и 411.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.60 (Д, 1Н), 8.00 (Д, 1Н), 7.73 (т, 1Н), 7.67 (Д, 1Н), 7.57 (арр. ί, 7.39 (Д, 1Н), 7.37 (5, 1Н), 7.21 (ш, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 6.99 (ш, 1Н), 6.94 (ш, 1Н), 6.86 (арр.1, 1Н), 6.12 (5, ррт.
М8: [М+Н] = 409 и 411.
Следующие соединения были получены посредством общей процедуры А, с. 53.
Представлены только структурные и ЯМР данные.
Соединение Ι-310
1Н),
2Н)
Ή ЯМР (400 МГц, 8.63 (ДДД, 1Н), 8.01 (ДДД, 1Н), 7.74 (ДДД, 1Н), 7.22-7.25 (т, 2Н), 7.16-7.21 (т, 2Н), 7.03-7.05 (т, 1Н), 6.98-7.01 (т, 1Н), 6.95 (5, 1Н), 6.90-6.94 (т, 1Н), 6.83-6.86 (т, 2Н), 5.45 (5, 2Н).
- 168 026692
Соединение Ι-311
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) 8.84 (5, 1Н), 8.64-8.66 (т, 1Н), 7.99-8.01 (т, 1Н), 7.84 (5, 1Н), 7.74 (άάά, 1Н), 7.22-7.29 (т, 2Н), 7.17 (5, 1Н), 7.02-7.09 (т, 2Н), 6.85-6.89 (т, 1Н), 5.58 (5, 2Н).
Соединение Ι-306
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) 8.82 (ά, 2Н), 7.45-7.46 (т, 1Н), 7.34 (5, 1Н), 7.17-7.19 (т, 2Н), 7.02-7.07 (т, 1Н), 6.96-6.99 (т, 1Н), 6.85-6.89 (т, 1Н), 6.48 (ά, 1Н), 6.42-6.44 (т, 1Н), 5.00 (5, 2Н).
Соединение Ι-285
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) 8.59-8.60 (т, 1Н), 7.92-7.94 (т, 1Н), 7.87 (5, 1Н), 7.69-7.73 (т, 1Н), 7.167.23 (т, 3Н), 7.13 (Ьг. 5, 1Н), 6.95-7.03 (т, 2Н), 6.86-6.88 (т, 1Н), 5.63 (5, 2Н).
Соединение Ι-294
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) 8.83 (ά, 2Н), 7.49 (5, 1Н), 7.24 (ΐ, 2Н), 7.13-7.18 (т, 1Н), 6.87-7.02 (т, 3Н),
6.15 (5, 2Н), 2.43 (ά, 3Н).
Пример 11. Общая процедура Н.
Эта общая процедура, описанная ниже, может быть использована для синтеза различных соединений, таких как соединение Ι-195.
Соединение Ι-195
К суспензии 3-(3-(пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)изоксазола (промежуточное соединение 8, 73,9 мг, 0,347 ммоль) и карбоната цезия (181 мг, 0,555 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли 1-(бромометил)-2-фторобензол (0,059 мл, 0,485 ммоль). Данную суспензию нагревали до 60°С в течение 1 ч, и в это время раствор приобрел светло-желтую окраску. ЬСМ8 анализ указал на отсутствие исходного материала. Данный гетерогенный раствор фильтровали, концентрировали и очищали с помощью силикагелевой хроматографии (ЕЮАс/гекс 10-100%). Вышеприведенное соединение является более полярным изомером алкилирования данного центрального пиразола. Продукт представлял собой бесцветное твердое вещество (23%).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8.83 (ά, 2Н), 8.45 (ά, 1Н), 7.47 (5, 1Н), 7.24 (ΐ, 1Н), 7.20-7.15 (т, 1Н), 7.02 (ΐά, 1Н), 6.96 (ΐά, 1Н), 6.84 (ΐά, 1Н), 6.59 (ά, 1Н), 6.03 (5, 2Н).
Следующие соединения были синтезированы согласно общей процедуре Н.
- 169 026692
Соединение 1-198
Общая процедура Н была использована для синтеза соединения 1-198. Алкилирование осуществлялось 1-(бромометил)-2,3-дифторобензолом. Вышеприведенное соединение является более полярным изомером алкилирования данного центрального пиразола. Данный продукт представлял собой бесцветное твердое вещество (19%).
'Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8.84 (б, 2Н), 8.47 (б, 1Н), 7.47 (5, 1Н), 7.26 (1, 1Н), 7.06-6.98 (т, 1Н), 6.93-6.86 (т, 1Н), 6.65-6.59 (т, 2Н), 6.06 (5, 2Н).
Соединение 1-199
Общая процедура Н была использована для синтеза соединения 1-199. Алкилирование осуществлялось 2-(бромометил)-1,3-дифторобензолом. Вышеприведенное соединение является более полярным изомером алкилирования данного центрального пиразола. Данный продукт представлял собой бесцветное твердое вещество (20%).
'II ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8.80 (б, 2Н), 8.50 (б, 1Н), 7.38 (5, 1Н), 7.23-7.16 (т, 2Н), 6.85-6.78 (т, 2Н), 6.65 (б, 1Н), 6.07 (5, 2Н).
Соединение 1-200
Общая процедура Н была использована для синтеза соединения 1-200. Алкилирование осуществлялось 1-(бромометил)-2-хлоробензолом. Вышеприведенное соединение является более полярным изомером алкилирования данного центрального пиразола. Данный продукт представлял собой бесцветное твердое вещество (21%).
'Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8.84 (бб, 2Н), 8.45 (бб, 1Н), 7.51 (б, 1Н), 7.36 (б1, 1Н), 7.27-7.24 (т, 1Н),
7.15 (1, 1Н), 7.06 (1, 1Н), 6.60-6.55 (т, 2Н), 6.05 (5, 2Н).
Соединение 1-201
Общая процедура Н была использована для синтеза соединения 1-201. Алкилирование осуществлялось 1-(бромометил)-2-(трифторометил)бензолом. Вышеприведенное соединение является более полярным изомером алкилирования данного центрального пиразола. Данный продукт представляет собой бесцветное твердое вещество (17%).
'Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8.85 (б, 2Н), 8.44 (б, 1Н), 7.69-7.65 (т, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 7.34-7.25 (т, 3Н), 6.59 (б, 1Н), 6.55-6.52 (т, 1Н), 6.21 (5, 2Н).
- 170 026692
Соединение !-202
г0
Общая процедура Н была использована для синтеза соединения Е202. Алкилирование осуществлялось 1-(бромометил)-3-фторобензолом. Вышеприведенное соединение является более полярным изомером алкилирования данного центрального пиразола. Данный продукт представлял собой бесцветное твердое вещество (20%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.83 (б, 2Н), 8.46 (б, 1Н), 7.44 (к, 1Н), 7.25-7.19 (т, 2Н), 7.07 (бб, 1Н), 6.96 (6ϊ, 1Н), 6.90 (ϊ6, 1Н), 6.59 (б, 1Н), 5.96 (б, 2Н).
Соединение !-208
Общая процедура Н была использована для синтеза соединения Е208. Алкилирование осуществлялось 5-(хлорометил)-пиримидином. Вышеприведенное соединение является более полярным изомером алкилирования данного центрального пиразола. Данный продукт представляет собой бесцветное твердое вещество (5,6%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9.12 (к, 1Н), 8.85 (б, 2Н), 8.80 (к, 2Н), 8.50 (бб, 1Н), 7.48 (к, 1Н), 7.28 (ΐ, 1Н), 6.65 (бб, 1Н), 6.02 (к, 2Н).
Соединение !-221
Общая процедура Н была использована для синтеза соединения Е221. Алкилирование осуществлялось 2-(хлорометил)пиразином. Вышеприведенное соединение является более полярным изомером алкилирования данного центрального пиразола. Данный продукт представлял собой желтовато-коричневое твердое вещество (63%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.81 (б, 2Н), 8.47 (бб, 1Н), 8.44 (б, 1Н), 8.41 (б, 1Н), 8.26 (б, 1Н), 7.50 (к, 1Н), 7.23 (ΐ, 1Н), 6.66 (б, 1Н), 6.15 (к, 2Н).
Соединение Е207.
Стадия 1. Синтез защищенного спирта
Общая процедура Н была использована для синтеза 2-((5-(изоксазол-3-ил)-3-(пиримидин-2-ил)-1Нпиразол-1-ил)метил)фенил ацетата. Алкилирование осуществлялось 2-(хлорометил)фенил ацетатом. Вышеприведенное соединение является более полярным изомером алкилирования данного центрального пиразола. Данный продукт представлял собой бесцветное твердое вещество (56%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.79 (б, 2Н), 8.39 (б, 1Н), 7.41 (к, 1Н), 7.24-7.18 (т, 2Н), 7.07-7.02 (т, 3Н), 6.49 (б, 1Н), 5.91 (к, 2Н), 2.33 (к, 3Н).
Стадия 2. Гидролиз.
Соединение Е207 было синтезировано в виде белого твердого вещества (60%) путем гидролиза 2-((5-(изоксазол-3-ил)-3-(пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)фенилацетата (1 экв.) литий гидроксид моногидратом (2,0 экв.) в растворе ТГФ/метанол/вода (3:1:1). Очистка проводилась путем (ί) подкисления неочищенной реакционной смеси 1н. НС1; (ίί) концентрирования практически досуха в вакууме
- 171 026692 и (ίίί) осаждения необходимого соединения в 3:1 смеси диэтилового эфира и воды с последующей фильтрацией.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-'6) 9.77 (Ь5, 1Η), 9.09 (', 1Η), 8.87 (', 2Η), 7.67 (5, 1Η), 7.46 (ί, 1Н), 7.25 (', 1Η), 7.07 (''', 1Η), 6.83 ('', 1Н), 6.66 (''', 1Η), 6.48 ('', 1Η), 5.78 (5, 2Η) ррт.
Соединение Т261.
Соединение Ή261 было синтезировано в виде белого твердого вещества (42%) путем опосредованной микроволновым нагревом конденсации при 150°С 1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)-1Н-пиразол3-карбоксимидамида (1 экв.) и диэтилового малоната (15 экв.). Очистка проводилась путем первичного разбавления данной реакционной смеси смесью дихлорметан/метанол (1:1) с последующей фильтрацией и промыванием неочищенного твердого вещества (1:1) смесью дихлорметан/метанол.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-'6): δ 9.13 (', 1Η), 7.60 (5, 1Η), 7.31-7.37 (т, 1Η), 7.19-7.24 (т, 1Η), 7.16 (', 1Η), 7.12 ('ί, 1Η), 6.99 ('ί, 1Н), 5.89 (5, 2Η), 5.34 (5, 1Η).
Соединение Ή283.
Соединение Ή283 было синтезировано в виде белого твердого вещества (17%) путем двухстадийного процесса, исходя из соединения Т270. На первой стадии, соединение Т270 (1 экв.) подвергалось реакции с фосфорилхлоридом (25 экв.) и Ν,Ν-диизопропилэтиламином (1,5 экв.) с получением промежуточного соединения 2,4-хлоро-3-нитропиримидина. Это неочищенное твердое вещество выделяли после обработки водным бикарбонатом натрия и дихлорметаном. Вторая стадия проводилась путем обработки неочищенного промежуточного соединения 7н. аммиаком в метаноле (20 экв.) при 50°С. Твердое вещество получали путем фильтрации и промывания остатка метанолом.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-'6): δ 9.11 (', 1Н), 8.65 (Ьг 5, 3Η), 7.42 (5, 1Η), 7.30-7.35 (т, 1Η), 7.20-7.25 (т, 1Η), 7.18 (', 1Η), 7.11 ('ί, 1Η), 6.84 ('ί, 1Н), 5.89 (5, 2Η).
Соединение Ή293
Раствор 1-(2-фторбензил)-3-(пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты, промежуточное соединение 8 (100 мг, 1 экв.), триэтиламин (51 мкл, 1,1 экв.), хлорид аммония (27 мг, 1,5 экв.) и пропилфофоновый ангидрид [50 вес.% в этилацетате] (1,0 мл, 5,0 М) нагревали до 65°С в течение 3 суток. Данную смесь выливали в этилапетат (100 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x50 мл). Органический слой осушивали, фильтровали и выпаривали до получения масла. Очистка с помощью колоночной хроматографии (0-80% этилацетата в гексанах) дала 19 мг требуемого продукта (19%) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.83 (5, 1Η), 8.82 (5, 1Η), 7.59 (5, 1Η), 7.36-7.29 (т, 1Η), 7.28-7.26 (т, 1Η), 7.25-7.21 (т, 1Η), 7.14-7.11 (т, 1Η), 7.11-7.08 (т, 1Η), 5.70 (5, 2Η).
- 172 026692
Стадия 1. Синтез 1-(2-фторбензил)-3-(пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид.
К смеси 1-(2-фторбензил)-3-(пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты, промежуточного соединения 9 (133 мг, 1 экв.) и оксалилхлорида (60 мкл, 1,5 экв.) в хлороформе (2,2 мл) добавляли ДМФ (3 мкл, 0,1 экв.). Данную смесь перемешивали при комнатной температуре и до прекращения пузырения. Затем к этой смеси добавляли раствор 0,5 М аммония в диоксане (2,7 мл, 3,0 экв.). Данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали под вакуумом. Результирующий остаток суспендировали в этилацетате (200 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x50 мл). Органический слой промывали рассолом (10 мл), осушивали, фильтровали и выпаривали с получением 120 мг 1-(2-фторбензил)-3-(пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (91%) в виде оранжевого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.83 (6, 2Н), 7.59 (5, 1Н), 7.39-7.21 (т, 3Н), 7.19-7.26 (т, 2Н), 5.69 (5,
2Н).
Стадия 2. Синтез 1-(2-фторбензил)-3-(пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбонил изоцианата.
Смесь 1-(2-фторбензил)-3-(пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (120 мг, 1 экв.) и оксалилхлорида (106 мкл, 3 экв.) в 1,2-дихлороэтане (2,0 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Данную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали посредством колоночной хроматографии (0-100% этилацетата в гексанах) с получением 68 мг 1-(2-фторбензил)-3-(пиримидин-2-ил)-1Нпиразол-5-карбонил изоцианата (52% выход) в виде коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.82 (Ь5, 2Н), 7.93 (5, 1Н), 7.39-7.21 (т, 3Н), 7.12-6.71 (т, 2Н), 5.82 (5,
2Н).
Стадия 3. Синтез соединения Ι-295.
К раствору 1-(2-фторбензил)-3-(пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбонил изоцианата (68 мг, 1 экв.) в ацетонитриле (1,0 мл) добавляли 2,0 М раствор ТМ8-диазометана в диэтиловом эфире (126 мкл, 1,2 экв.). Наблюдался экзотермический процесс. Данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали под вакуумом. Смесь очищали посредством колоночной хроматографии (0-100% этилацетата в гексанах) с получением 24 мг титульного соединения (33% выход) в виде коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.84 (6, 2Н), 7.42 (5, 1Н), 7.30-7.19 (т, 2Н), 7.09-6.98 (т, 2Н), 6.91-6.85 (т, 2Н), 6.05 (5, 2Н).
- 173 026692
Соединение !-274
Это соединение было синтезировано в виде беловатого твердого вещества (72%) путем опосредованной гидридом натрия (1,75 экв., 60% в диспергирующем масле конденсации ^255 (1 экв.) с диметилкарбаминовым хлоридом (1 экв.). Очистка проводилась посредством промывания остаточного твердого вещества диэтиловым эфиром после обработки водным хлоридом аммония и дихлорметаном (и последующего концентрирования органики).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9.07 (б, 1Н), 8.75 (з, 2Н), 7.66 (з, 1Н), 7.34-7.27 (т, 1Н), 7.26 (б, 1Н), 7.22-7.17 (т, 1Н), 7.09 (6ϊ, 1Н), 6.90 (6ϊ, 1Н), 5.90 (з, 2Н), 3.07 (з, 3Н), 2.92 (з, 3Н) ррт.
Соединение ^304
К раствору Σ-3 (6,1 мг, 0,02 ммоль) и карбоната калия (12,1 мг, 0,09 ммоль) в этаноле (438 мкл) добавляли гидроксиламин гидрохлорид (4,6 мг, 0,07 ммоль). Данный раствор нагревали до 80°С в течение 4 ч и затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и твердые вещества удаляли фильтрацией. Растворитель удаляли в вакууме с получением промежуточного соединения X, которое суспендировали в триметилортоформиате (200 мкл, 1,8 ммоль) и обрабатывали каталитическим количеством п-толуолсульфоновой кислоты моногидратом (0,2 мг, 0,8 мкмоль). Ампулу нагревали до 100°С в течение 1,5 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и неочищенный остаток очищали посредством силикагелевой хроматографии (0-100% этилацетата в гексанах) с получением ^304 в виде белого твердого вещества (35% выход, две стадии).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.76 (з, 1Н), 8.68-6.66 (т, 1Н), 8.01-7.99 (т, 1Н), 7.75 (6ϊ, 1Н), 7.68 (з, 1Н), 7.26-7.19 (т, 2Н), 7.07-7.03 (т, 1Н), 6.99 (ΐ, 1Н), 6.87-6.84 (т, 1Н), 6.02 (з, 2Н).
Пример 12. Общая процедура К
- 174 026692
Стадия 1. Раствор необходимого 1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)-1Н-пиразол-3карбоксимидамида (1 экв.) и подходящего Р-кетоэфира (1 экв.) в толуоле нагревали до 110°С до полного поглощения исходного материала. Выпаривание данного растворителя в вакууме, с последующей очисткой путем силикагелевой хроматографии с использованием подходящих растворителей дало требуемый пиримидин Х1.
Стадия 2. К раствору Х1 в толуоле добавляли профорил хлорид (2,4 экв.) с последующим добавлением каталитического количества Ν,Ν-диметилформамида. Данный раствор нагревали до 90°С до полного поглощения исходного материала. Результирующую суспензию распределяли между водой и этилацетатом. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органику объединяли, осушивали над сульфатом магния, фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного остатка. Очистка с помощью силикагелевой хроматографии с использованием подходящей системы растворителей дала промежуточный арилхлорид Х2.
Стадия 3. Превращение в необходимый аминопиримидин Х3 достигалось путем обработки хлорида Х2 7н. аммиаком в метаноле (100-150 экв.) и нагреванием раствора до 110°С в течение 4 ч. Данный растворитель удаляли в вакууме, и очистка неочищенного остатка с помощью силикагелевой хроматографии (метанол в дихлорметане) дала требуемый аминопиримидин Х3.
Следующие соединения были получены согласно общей процедуре К.
Соединение Ι-298.
Соединение Ι-298 получали согласно первой стадии общей процедуры К с использованием метилацетоацетата. Очистка с помощью силикагелевой хроматографии (50-100% этилацетата в гексанах) дала требуемый продукт в виде белого твердого вещества (49% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 9.94 (Ьг к, 1Н), 8.51 (ά, 1Н), 7.30-7.23 (т, 2Н), 7.08-7.03 (т, 3Н), 6.61 (ά, 1Н), 6.22 (к, 1Н), 5.89 (к, 2Н), 2.33 (к, 3Н).
Соединение Ι-300.
Это соединение получали согласно первой стадии общей процедуры К с использованием 1,25 экв. метил-3-оксо-3-(пиридин-3-ил)пропаноата. Очистка с помощью силикагелевой хроматографии (0-5% метанола в дихлорметане) дала требуемый продукт в виде белого твердого вещества (52% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 10.12 (Ьг к, 1Н), 9.35 (к, 1Н), 8.74-8.72 (ά, 1Н), 8.54 (ά, 1Н), 8.38 (ά, 1Н), 7.55-7.50 (т, 1Н), 7.42 (к, 1Н), 7.32-7.26 (т, 1Н), 7.10-7.04 (т, 3Н), 6.84 (к, 1Н),6.68(ф 1Н), 5.92 (к, 2Н).
Соединение Ι-273.
Соединение Ι-273 получали согласно второй стадии общей процедуры К.
Очистка с помощью силикагелевой хроматографии (20-30% этилацетата в гексанах) дала искомый продукт в виде белого твердого вещества (67% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ8.46 (ά, 1Н), 7.57 (к, 1Н), 7.53 (к, 1Н), 7.23-7.17 (т, 1Н), 7.05-7.00 (т, 1Н), 6.96 (ΐ, 1Н), 6.83-6.79 (т, 1Н), 6.61 (ά, 1Н), 6.04 (к, 2Н).
- 175 026692
Соединение Е299.
Соединение Σ-299 получали согласно второй стадии общей процедуры К.
Очистка с помощью силикагелевой хроматографии (20-70% этилацетата в гексанах) дала искомый продукт в виде белого твердого вещества (82% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, сос13): δ 8.41 (т, 1Н), 7.45 (к, 1Н), 7.16-7.10 (т, 2Н), 6.99-6.95 (т, 1Н), 6.90 (!, 1Н), 6.76-6.72 (т, 1Н), 6.55 (т, 1Н), 6.01 (к, 2Н), 2.56 (к, 3Н).
Соединение ^301.
Это соединение получали согласно второй стадии общей процедуры К. Очистка с помощью силикагелевой хроматографии (100% этилацетата, затем 10% метола в дихлорметане) дала искомый продукт в виде белого твердого вещества (43% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, сос13): δ 9.36 (б, 1Н), 8.77 (бб, 1Н), 8.51-8.47 (т, 2Н), 7.68 (к, 1Н), 7.56 (к, 1Н), 7.52-7.48 (т, 1Н), 7.24-7.17 (т, 1Н), 7.05-7.01 (т, 1Н), 6.99-6.95 (т, 1Н), 6.87-6.83 (т, 1Н), 6.63 (б, 1Н), 6.04 (к, 2Н).
Пример 13. Общая процедура М (аминирование).
Следующие соединения были получены с использованием следующих условий аминирования.
Соединение Е286.
К перемешиваемому раствору А, (2-(5-бромо-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (1 экв.)) в диоксане добавляли N1,N2-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,1 экв.), фосфат калия (2 экв.), йодид медиД) (0,1 экв.) и Кь 1Н-пиразол (1 экв.). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 110°с. После концентрирования продукт был получен с помощью силикагелевой хроматографии в виде твердого вещества (7,66%).
Ή ЯМР (400 МГц, (ΊΧΊ3) 8.56-8.57 (т, 1Н), 7.93-7.95 (т, 1Н), 7.69-7.70 (т, 1Н), 7.65-7.69 (т, 1Н), 7.54-7.55 (т, 1Н), 7.11-7.17 (т, 2Н), 6.92-6.96 (т, 3Н), 6.91-(к, 1Н), 6.36-6.37 (т, 1Н), 5.55 (к, 2Н).
Соединение Ь287.
К перемешиваемому раствору А, (2-(5-бромо-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (1 экв.)) в диоксане добавляли N1,N2-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,1 экв.), фосфат калия (2 экв.), йодид меди(1) (0,1 экв.) и К1? азетидин (1 экв.). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 110°с. После концентрирования продукт был получен с помощью силикагелевой хроматографии в виде твердого вещества (6,65%).
- 176 026692
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) 8.62-8.63 (т, 1Н), 7.93-7.95 (т, 1Н), 7.70 (444, 1Н), 7.47 (4, 1Н), 7.29-7.32 (т, 1Н), 7.16-7.20 (т, 2Н), 7.07-7.12 (ίη, 1Н), 6.90 (4, 1Н), 5.45 (к, 2Н), 3.79 (ί, 2Н), 3.69 (ί, 2Н), 2.36-2.41 (т, 2Н).
Соединение Е288.
К перемешиваемому раствору А, (2-(5-бромо-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (1 экв.)) в диоксане добавляли Ш.Н2-диметилциклогексан-1.2-диамин (0,1 экв.), фосфат калия (2 экв.), йодид меди(1) (0,1 экв.) и Κι, пирролидин (1 экв.). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 110°С. После концентрирования продукт был получен с помощью силикагелевой хроматографии в виде твердого вещества (16,82%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) 8.61 (444, 1Н), 7.95 (444, 1Н), 7.68 (444, 1Н), 7.16-7.25 (т, 2Н), 7.01-7.07 (т, 2Н), 6.93-6.97 (т, 1Н), 6.92 (к, 1Н), 5.43 (к, 2Н), 3.09-3.13 (т, 4Н), 1.87-1.90 (т,4Н).
Соединение К289.
К перемешиваемому раствору А, (2-(5-бромо-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил)пиридина (1 экв.)) в диоксане добавляли №®2-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,1 экв.), фосфат калия (2 экв.), йодид меди® (0,1 экв.) и Кь 1,2,4-пиразол (1 экв.), Эту реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 110°С. После концентрирования продукт был получен с помощью силикагелевой хроматографии в виде твердого вещества (2,68%).
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) 8.63 (444, 1Н), 8.24 (к, 1Н), 8.17 (к, 1Н), 8.01 (444, 1Н), 7.75 (444, 1Н), 7.09-7.28 (т, 1Н), 7.09 (к, 1Н), 7.05-7.06 (т, 1Н), 6.97-7.02 (т, 3Н), 5.54 (к, 2Н).
Пример 14. Общая процедура О.
Следующие соединения были получены с использованием следующей процедуры.
К раствору В, 1-(2-фторбензил)-3-(пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота (1 экв.), перемешиваемому в ДХМ, добавляли оксалилхлорид (1,1 экв.) и каталитическое количество ДТУдиметилформамида. Эта реакционная смесь генерировала газ, и и ее перемешивали в течение 2 ч. Затем данную реакционную смесь концентрировали, осушивали под сниженным давлением и затем добавляли к перемешиваемому раствору бензола и триэтиламина в 5:1 растворе и Κ2-ΝΉ2, 2-бромоэтанамина гидробромида (2 экв.). Температуру повысили до 90°С и смесь пермешивали в течение 16 ч с получением С, где Κ2 является замкнутым оксазолином. Реакционную смесь концентрировали и очищали посредством силикагелевой хроматографии с получением твердого вещества (10,16%).
- 177 026692
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) 8.81 (й, 2Н), 7.55 (5, 1Н), 7.21 (ΐ, 1Н), 7.16-7.18 (т, 1Н), 6.96-7.04 (т, 2Н), 6.79-6.83 (т, 1Н), 6.09 (5, 2Н), 4.35 (ΐ, 2Н), 4,03 (ΐ, 2Н).
Соединение ^291.
К раствору В, 1-(2-фторбензил)-3-(пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (1 экв.), перемешиваемому в ДХМ, добавляли оксалилхлорид (1,1 экв.) и каталитическое количество Ν,Ν-диметилформамида. Эта реакционная смесь генерировала газ, и ее перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали, осушивали под сниженным давлением и затем добавляли к перемешиваемому раствору бензола и триэтиламина в 5:1 растворе и К2-МН2, (8)-метил 2-аминопропаноат гидрохлориде (2 экв.) с получением С, где К2 является (8)-метил 2-аминопропаном. Эту реакционную смесь очищали с помощью силикагелевой хроматографии, концентрировали и затем последовательно обрабатывали трифенилфосфином (2 экв.), йодом (2 экв.) и триэтиламином (4 экв.). После перемешивания в течение 16 ч при условиях окружающей среды данную реакционную смесь очищали с помощью силикагелевой хроматографии с получением Ό, где К3 является метокси и К4 является метилом, как искомого твердого вещества (38,2%).
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) 8.82 (й, 2Н), 7.52 (й, 1Н), 7.20-7.23 (т, 1Н), 7.16-7.19 (т, 1Н), 6.94-7.04 (т, 2Н), 6.85-6.89 (т, 1Н), 6.08 (5, 2Н), 3.93 (5, 3Н), 2.04 (5, 3Н).
Соединение Р292.
К раствору В, 1-(2-фторбензил)-3-(пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (1 экв.), перемешиваемому в ДХМ, добавляли оксалилхлорид (1,1 экв.) и каталитическое количество Ν,Ν-диметилформамида. Эта реакция генерировала газ и смесь перемешивали в течение 2 ч. Данную реакционную смесь затем концентрировали, осушивали под сниженным давлением и последовательно добавляли к перемешиваемому раствору бензола и триэтиламина в 5:1 растворе и К2-МН2, этил 2-аминоацетату с получением С, где К2 является этилацетатом. Эту реакционную смесь очищали с помощью силикагелевой хроматографии, концентрировали и затем последовательно обрабатывали трифенилфосфином (2 экв.), йодом (2 экв.) и триэтиламином (4 экв.). После перемешивания в течение 16 ч при условиях окружающей среды данную реакционную смесь очищали с помощью силикагелевой хроматографии с получением Ό, где К3 является этокси и К4 является водородом, как искомого твердого вещества (63,0%).
1Н ЯМР (400 МГц, С1Х'13) 8.82 (й, 2Н), 7.53 (5, 1Н), 7.23 (ΐ, 1Н), 7.15-7.20 (т, 1Н), 7.01-7.05 (т, 1Н), 6.96 ('ΐ, 1Н), 6.83 ('ΐ, 1Н), 6.19 (5, 1Н), 6.09 (5, 2Н), 4.17 (ц, 2Н), 1.43 (ΐ, 3Н).
Пример 15. Соединения, полученные с помощью других синтетических способов.
Соединение Р248.
Это соединение было синтезировано в виде желтого твердого вещества (64%) путем опосредованной микроволновым нагревом конденсации при 220°С 1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)-1Н-пиразол3-карбоксимидамида (1 экв.) и диэтилового малоната (6 экв.) в диметилформамиде. Выделение и очистка проводились первичным разбавлением данной реакционной смеси дихлорметаном с последующей фильтрацией и промыванием неочищеного твердого вещества дихлорметаном.
- 178 026692
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9.08 (5, 1Н), 7.60 (к, 1Н), 7.30-7.35 (т, 1Н), 7.29 (й, 1Н), 7.22 (ί, 1Н), 7.11 (ί, 1Н), 6.85 ('ί, 1Н), 5.92 (к, 2Н), 4.93 (к, 1Н).
Соединение 1-261.
Это соединение было синтезировано в виде белого твердого вещества (42%) путем опосредованной микроволновым нагревом конденсации при 150°С 1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)-1Н-пиразол-3карбоксимидамида (1 экв.) и диэтилового малоната (15 экв.). Очистка проводилась первичным разбавлением данной реакционной смеси смесью дихлорметан/метанол (1:1) с последующей фильтрацией и промыванием неочищенного твердого вещества (1:1) смесью дихлорметан/метанол.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9.13 (й, 1Н), 7.60 (к, 1Н), 7.31-7.37 (т, 1Н), 7.19-7.24 (т, 1Н), 7.16 (й, 1Н), 7.12 ('ί, 1Н), 6.99 ('ί, 1Н), 5.89 (к, 2Н), 5.34 (к, 1Н).
Соединение 1-282.
Соединение 1-282 было синтезировано в виде пурпурного твердого вещества (63%) посредством реакции соединения 1-261 (1 экв.) с дымящейся красной азотной кислотой (1,1 экв.) в растворе трифтороуксусной кислоты, поддерживаемом при 0°С. Очистка проводилась путем разбавления реакционной смеси 1:1 смесью вода/метанол и фильтрацией с последующим промыванием неочищенного твердого вещества (1:1) смесью метанол/дихлорметан.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9.17 (й, 1Н), 7.73 (к, 1Н), 7.32-7.39 (т, 1Н), 7.19-7.24 (т, 1Н), 7.13 ('ί, 1Н), 7.11 (й, 1Н), 7.07 ('ί, 1Н), 5.90 (к, 2Н).
Соединение 1-283.
Это соединение было синтезировано в виде белого твердого вещества (17%) с использованием двухстадийного процесса из соединения 1-282. На первой стадии, соединение 1-282 (1 экв.) было подвергнуто реакции с фосфорилхлоридом (25 экв.) и Ν,Ν-диизопропилэтиламином (1,5 экв.) с получением промежуточного 2,4-хлоро-3-нитропиримидинового соединения. Это неочищенное твердое вещество выделяли после обработки водным бикарбонатом натрия и дихлорметаном.
Вторая стадия проводилась путем обработки неочищенного промежуточного соединения 7н. аммиаком в метаноле (20 экв.) при 50°С. Твердое вещество получали путем фильтрации и промывания остатка метанолом.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9.11 (', 1Н), 8.65 (Ьг к, 3Н), 7.42 (к, 1Н), 7.30-7.35 (т, 1Н), 7.20-7.25 (т, 1Н), 7.18 (', 1Н), 7.11 ('ί, 1Н), 6.84 ('ί, 1Н), 5.89 (к, 2Н).
- 179 026692
Соединение Т262.
Суспензию №-(2-(1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-5-ил)-НЫдиметилформимидамидного соединения Т249 (1 экв.) в метанол-уксусной кислоте (16:1) обрабатывали гидразин гидратом (10 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Данную реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный материал повторно растворяли в дихлорметан/изо-пропаноле (4:1) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Значительное количество нерастворимого материала было удалено путем фильтрации. Органический слой собирали, осушивали над сульфатом натрия, фильтровали, растворитель удаляли в вакууме, и очистка посредством силикагелевой хроматографии (50-100% этилацетата в гексанах) дала искомое соединение в виде беловатого твердого вещества (13%).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8.44 (й, 1Н), 8.31 (з, 2Н), 7.33 (з, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 7.02 (т, 1Н), 6.95 (арр. ΐ, 1Н), 6.82 (арр. ΐ, 1Н), 6.58 (й, 1Н), 6.00 (з, 2Н), 3.81 (Ьг з, 2Н).
Соединение Т264.
Это соединение было синтезировано в виде белого твердого вещества (32%) путем конденсации соединения 1-262 (1 экв.) с пивалоилхлоридом (1,5 экв.) в растворе дихлорметан/пиридин (2:1). Насыщенный раствор хлорида аммония добавляли в конце реакции. Неочищенный продукт собирали путем фильтрации и промывали водой и эфиром. Очистка проводилсь с использованием силикагелевой хроматографии (60% этилацетата в гексанах).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 9.07 (з, 2Н), 8.46 (й, 1Н), 7.44 (з, 1Н), 7.36 (з, 1Н), 7.19 (т, 1Н), 7.02 (т, 1Н), 6.96 (арр. ΐ, 1Н), 6.83 (арр. ΐ, 1Н), 6.60 (й, 1Н), 6.02 (з, 2Н), 1.37 (з, 9Н).
Соединение Ш255.
Суспензию №-(2-(1-(2-фторбензил)-5-(изоксазол-3-ил)-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-5-ил)-НЫдиметилформимидамидного соединения Т249 (1 экв.) в этаноле и 2н. водный раствор НС1 (1:1) нагревали при 80°С в течение 8 ч. Данную реакционную смесь разбавляли водой и нейтрализовали 2н. водным раствором ЫаОН. Продукт собирали путем фильтрации в виде желтовато-коричневого твердого вещества (85%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 10.6 (з, 1Н), 9.09 (й, 1Н), 8.39 (з, 2Н), 7.54 (з, 1Н), 7.33 (т, 1Н), 7.26 (й, 1Н), 7.23 (т, 1Н), 7.11 (арр. ΐ, 1Н), 6.91 (арр. Т, 1Н), 5.89 (з, 2Н).
Пример16. Измерение биологической активности с помощью зОС-НЕК-сОМР пробы.
А) Проба при отсутствии 8ΝΡ.
Эмбриональные почечные клетки человека (НЕК 293), эндогенно экспрессирующие растворимую гуанилатциклазу (зОС), были использованы для оценки активности испытываемых соединений. Соединения, стимулирующие зОС рецептор, должны вызвать увеличение внутриклеточной концентрации сОМР. НЕК 293 клетки засевались в модификацию Ии1Ьессо среды Еад1е, дополненной сывороткой плода коровы (10% конечная) и Ь-глутамином (2 мМ конечная), в 200 мкл объеме при плотности 1 х 105 клеток на ячейку в покрытом поли-Э-лизином 96-ячеечном плоскодонном планшете и выращивались в те- 180 026692 чение ночи при 37°С. Среда отсасывалась и клетки промывались 1х солевым буферным раствором Хенка (Напк) (200 мкл). Затем клетки инкубировались в течение 15 мин при 37°С с 0,5 мМ 3-изобутил-1метилксантина (200 мкл). Затем к пробной смеси (2 мкл) добавляли испытываемое соединение и инкубировали при 37°С в течение 10 мин. После инкубирования в течение 10 мин пробную смесь отсасывали, и к клеткам добавляли 0,1 М НС1 (200 мкл). Планшет инкубировали при 4°С в течение 30 мин в 0,1 М НС1 для остановки реакции и растворения данных клеток. Затем планшеты центрифугировали при 1200д в течение 5 мин при комнатной температуре. Супернантанты собирали и переносили в новый плоскодонный 96-ячеечный планшет для анализа. Контроль наполнителей проводился с использованием ДМСО (1%). Известный 5ОС стимулятор, вАУ 41-2272, использовался в качестве позитивного контроля. Пробы разбавляли равным объемом 1 М ацетата аммония (рН 7) для нейтрализации проб для лучшей хроматографии. 2х сОМР калибровочная кривая была приготовлена в 0,1 М НС1 и затем разбавлялась равным объемом 1 М ацетата аммония, со следующими концевыми концентрациями в нМ: 1024, 512, 256, 128, 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1. сОМР концентрации определяли для каждого образца с использованием ЬС/М§ условий (табл. 2) и определяли калибровочную кривую. ЕС50 значения вычисляли из кривых концентрацияреакция, сгенерированных с помощью программы ОгарЬРаБ Рп5т.
Биологические активности некоторых из соединений согласно формуле I, определенные с помощью 5ОС-НЕК пробы, резюмированы в табл. 3А, 3В и 3С.
Таблица 2
ЬС/М§ экспериментальные условия
МС: ТЬегто 0иап1ит ог №а1егз ЬСМ8
Ионный режим: ЁзР
Тип сканирования: МКМ
Соединение: Переход Время пребывания (мс) Энергия столкновения В Объектив Время удержания (мин)
сОМР 346 >152 100 28 139 1,0
ВЭЖХ: Αβίίβηΐ ТесЬпо1о81ез 1200 Зейез с СТС Апа1у11сз НТЗРАЬ
Колонка: ТЬегто НуретзИ Со1Б2.1 х 50 мм размер частиц 5 мкм
Скорость потока: 400 мкл/мин
Температура колонки: комнатная
Температура автопробоотборника; 5°С
Инъектируемый объем: 20 мкл
Подвижные фазы: Градиент: А = 98:2 Вода:Ацетонитрил + 0,1% Муравьиной кислоты В = 2:98 Вода:Ацетонитрил +0,1% Муравьиной кислоты
Время (мин) %А %В
0 100 0
0,3 30 70
2,00 30 70
2,01 100 0
4 100 0
В) Проба с 8ИР инкубацией.
Эмбриональные почечные клетки человека (НЕК 293), эндогенно экспрессирующие растворимую гуанилатциклазу (5ОС), были использованы для оценки активности испытываемых соединений. Соединения, стимулирующие 5ОС рецептор, должны вызвать увеличение внутриклеточной концентрации сОМР. НЕК 293 клетки засевались в модификацию Ии1Ъессо среды Еад1е, дополненной сывороткой плода коровы (10% конечная) и Ь-глутамином (2 мМ конечная), в 200 мкл объеме при плотности 1 х 105 клеток на ячейку в покрытом поли-И-лизином 96-ячеечном плоскодонном планшете и выращивались в течение ночи при 37°С. Среда отсасывалась и клетки промывались 1х солевым буферным раствором Хенка (Напк) (200 мкл). Затем клетки инкубировались в течение 15 мин при 37°С с 0,5 мМ 3-изобутил-1метилксантина (200 мкл). Затем к пробной смеси добавляли испытываемое соединение и нитропруссид натрия (по 2 мкл каждого) и инкубировали при 37°С в течение 10 мин. После инкубирования в течение 10 мин пробную смесь отсасывали и к клеткам добавляли 0,1 М НС1 (200 мкл). Планшет инкубировали при 4°С в течение 30 мин в 0,1 М НС1 для остановки реакции и растворения данных клеток. Затем планшеты центрифугировали при 1200д в течение 5 мин при комнатной температуре. Супернантанты собирали и переносили в новый плоскодонный 96-ячеечный планшет для анализа. Контроль наполнителей проводился с использованием ДМСО (1%). Известный 5ОС стимулятор, вАУ 41-2272, использовался в качестве позитивного контроля. Пробы разбавляли раным объемом 1М ацетата аммония (рН 7) для нейтрализации проб для лучшей хроматографии. 2х сОМР калибровочная кривая была приготовлена в 0,1 М НС1 и затем разбавлялась равным объемом 1 М ацетата аммония со следующими концевыми концентрациями в нМ: 1024, 512, 256, 128, 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1. сОМР концентрации определяли для каждого образца с использованием ЬС/М§ условий (табл. 2) и определяли калибровочную кривую. ЕС50 значения вычисляли из кривых концентрация-реакция, сгенерированных с помощью программы ОгарЬРаБ Рп5т.
- 181 026692
Биологические активности некотрых из соединений согласно формуле Ι, определенные с помощью 50С-НЕК пробы с 8ΝΡ инкубацией, резюмированы в табл. 3А, 3В, 4А, 4В и 5.
Таблица 3А
Соединение НЕК Л¥С проба (увеличение, крат, при 10 мкМ) НЕК \УС проба (увеличение, крат, при 30 мкМ)* НЕКУУС проба (%Емакс. при ЮмкМ/ с ЮмкМ 8ΝΡ)** НЕК Н С проба (%Емакс, при 30 мкМ/сЮ мкМ 5ΝΡ)**
1-1 А с А В
Ϊ-2 А в В С
1-3 А ϋ С в
1-4 А ϋ В с
1-5 А А А в
1-6 В С С С
1-7 А А
1-8 А А
1-9 А А
1-10 А А А А
1-11 А А А А
1-12 А А
- 182 026692
Код для увеличения полученной зОС рецепторной активности следующий: А = отсутствие увеличения - <1-кратное увеличение,
В = 1 - <2-кратное увеличение,
С = 2 - <5-кратное увеличение,
Б = 5 - <10-кратное увеличение,
Е = 10 или >10-кратное увеличение.
**Код для зОС рецепторной активности, выраженный в виде % Емакс, в присутствии 10 мкМ 8ИР (где Емакс - 100% отвечает активности в НЕК пробе, полученной с позитивным контролем ВАУ 41-2272 в присутствии 10 мкМ 8ЫР), следующий:
А = 0 - <10%,
В = 10 - <20%,
С = 20 - <40%,
Б = 40 - <60%,
Е = 60 или <80%,
Р = 80 - <100%,
О = 100 - <120%.
Таблица 3В
Соединение НЕК АС проба в присутствии 10 мкМ 8ΝΡ ЕСяДмкМ/
1-1 Е
1-3 В
1-26 Б
1-27 В
1-33 В
1-42 Е
1-45 Б
1-4 В
1-49 А
1-55 Е
1-6 С
1-61 С
1-66 Б
*Код для полученного значения ЕС50 следующий: А = 0 - <20 мкМ,
В = 20 - <40 мкМ,
С = 40 - <60 мкМ,
Б = 60 - <100 мкМ,
Е = 100 - <300 мкМ.
- 183 Таблица 3С
Соединение Н£К \УС проба (увеличение, крат, при 30 мкМ в отсутствии 8ΝΡ) НЕКЗУС проба (увеличение, крат, при 30 мкМ в присутствии 10 мкМ 8ΝΡ)*
1-244 ϋ Е
1-243 ϋ Е
1-242 С ϋ
1-241 ϋ Е
1-240 Ε Е
1-239 ϋ Е
1-238 Ε Е
1-237 Ε Р
1-236 С Е
1-235 Ε Е
1-234 С Е
1-232 С Е
1-231 Е Е
1-230 С Е
1-229 С Е
1-228 С Е
1-227 Р Р
1-226 Е Р
1-225 С Е
1-224 С Е
1-223 С Е
1-222 Е Р
1-221 В С
1-220 О Р
1-219 ΰ Е
1-218 ϋ Е
1-217 ϋ Р
1-216 С Е
1-215 Ε Р
1-214 ϋ Е
1-213 О Е
1-211 О Е
1-210 с ϋ
1-209 с Е
1-208 в Ώ
1-207 в С
1-278 ϋ Е
1-206 Е Р
1-205 ϋ Е
1-203 В ϋ
1-202 С Е
1-201 В В
1-200 В С
1-199 с Е
- 184 026692
- 185 026692
1-162 Е О
1-161 ϋ Р
1-160 С Е
1-159 В ϋ
1-158 С Е
1-154 В В
1-153 С ϋ
1-152 Е Е
1-151 С ϋ
1-150 Е Е
1-149 С ϋ
1-148 О Е
1-147 э Е
1-137 с ϋ
1-126 Е Р
1-277 ϋ Е
1-281 ϋ Е
1-125 ц Р
1-143 с ϋ
1-142 Е Р
1-124 Е Р
1-136 Ό Е
1-135 С ϋ
1-134 В В
1-119 С Е
1-118 ϋ Е
1-117 в В
1-141 в С
1-300 в В
1-299 с Р
1-298 в С
1-296 с Е
1-295 в С
1-294 в ϋ
1-293 С с
1-292 В в
1-291 В в
1-290 В с
1-289 В в
1-288 С с
1-287 В с
1-285 с о
1-313 с с
1-308 в в
1-307 с с
1-306 ϋ Е
1-304 с Е
1-309 в Е
1-311 в С
1-310” в
*Данные соединения тестировались при концентрации данного соединения 30 мкМ в отсутствие или присутствии 10 мкМ 8ΝΡ. Код для полученного увеличения §ОС рецепторной активности следующий:
А = увеличение отсутствует - <1 -кратное увеличение,
В = 1 - <2-кратное увеличение,
С = 2 - <5-кратное увеличение,
Ό = 5 - <10-кратное увеличение,
Е = 10 - <20-кратное увеличение,
Р = 20 - <30-кратное увеличение,
О= 30 - <40-кратное увеличение.
- 186 026692
Соединение 1-310 также тестировалось при 10 мкМ в отсутствие δ№, и кодом для кратного увеличения было обозначение В.
Таблица 4А
- 187 026692
ствии 10 мкМ 3№ (где Емакс - 100% отвечает активности в НЕК пробе, полученной с позитивным контролем ΒΑΥ 41-2272 в присутствии 10 мкМ 3№), следующий:
А = 0 - <10%,
В = 10 - <20%,
С = 20 - <40%,
В = 40 - <60%,
Е = 60 или <80%,
Р = 80 - <100%,
О = 100 - <120%,
Н = >120%,
Ν или ΝΏ = не определяли.
- 188 026692
Таблица 4В
- 189 026692
- 190 026692
- 191 026692
- 192 026692
для полученной 5ОС рецепторной активности, выраженной в виде % Емакс, в присутствии 10 мкМ 8ΝΓ (где Емакс = 100% отвечает полученной активности в НЕК пробе с позитивным контролем ВАУ 41-2272 в присутствии 10 мкМ 8ΝΓ), следующий:
А = 0 - <10%,
В = 10 - <20%,
С = 20 - <40%,
В = 40 - <60%,
Е = 60 - <80%,
Р = 80 - <100%,
О = 100 - <120%,
Н = >120%.
Пустая клеточка = не тестировалось.
- 193 Таблица 5А
Соединение НЕК ХУС проба в присутствии 10 мкМ 8ΝΡ ЕСМ {мкМ)‘
1-71 Е
1-72 В
1-75 С
1-83 Е
1-84 С
1-85 А
1-86 А
1-87 А
1-92 С
1-93 Е
1-96 А
1-97 А
1-98 А
1-99 В
1-100 Е
1-101 С
1-102 А
1-103 С
1-104 А
1-105 А
1-106 А
1-107 А
1-108 Е
1-109 А
1-110 А
[-111 В
1-112 А
1-113 13
1-114 А
1-115 А
1-116 В
1-117 N
1-118 0
1-119 А
1-120 N
1-121 В
1-122 В
1-124 N
1-125 А
1-126 А
1-127 А
1-128 В
- 194 026692
*Код для полученного значения ЕС50 в присутствии 10 мкМ 8ΝΡ следующий:
А = 0 - <20 мкМ,
В = 20 - <40 мкМ,
С = 40 - <60 мкМ,
Б = 60 - <100 мкМ,
Е = 100 - <300 мкМ.
Таблица 5В
- 195 026692
- 196 026692
- 197 026692
- 198 026692
*Код для полученного значения ЕС50 в присутствии 10 мкМ δΝΡ следующий:
А = 0 - <20 мкМ,
В = 20 - <40 мкМ,
С = 40 - <60 мкМ,
Б = 60 - <100 мкМ,
Е = 100 - <300 мкМ,
Р = 300 - <600 мкМ,
С = 600 - <900 мкМ,
Н = 900 - <1200 мкМ.
Пример 17. Измерения биологической активности посредством пробы на активность очищенного кСС энзима человека.
Растворимый гуанилатциклазный энзим человека (НкСС), полученный от фирмы Εηζο Кс. (Ρ/Ν: АЬХ-201-177), использовали для оценки активности испытываемых соединений. Пробные реакционные смеси содержали 0,1 М Тпк (рН 8,0), 0,5 мг/мл ΒδΑ (бычий сывороточный альбумин) (рН 8,0), 2 мМ ИТТ, 2 мМ МдС12, 300 мкМ СТР, 1 мМ 3-изобутил-1-метилксантин (ШМХ) и 5 нг растворимого гунилатциклазного энзима человека. Затем добавляли испытываемые соединения в ДМСО (2 мкл, 10 или 30 мкМ конечная концентрация) и инкубировали (200 мкл, формат 96-ячеечного планшета) при 37°С в течение 30 мин. Контрольные измерения проводились с использованием 2 мкл ДМСО. После 30-минутной инкубации реакцию останавливали путем добавления 200 мкл холодного метанола. Затем планшет центрифугировали при 3200 об/мин в течение 10 мин при комнатной температуре. Супернатанты (200 мкл) собирали и переносили в новый 96-ячеечный планшет для анализа.
В пробном буфере в интервале 0,156-20 мкМ была приготовлена 8-точечная сСМР (Зщта-ЛКпсН Р/Ν: С6129) калибровочная кривая. Образцы для данной сСМР калибровочной кривой затем разбавляли равным объемом метанола, что дало конечные сСМР концентрации 0,078-10 мкМ.
сСМР концентрации во всех образцах определяли с использованием ЬС/МЗ/МЗ анализа, с применением условий, перечисленных в табл. 6. сСМР калибровочная кривая генерировалась с использованием программы СгарНРа4 Рпкт. Вычисления: Удельная активность определялась по количеству образовавшегося сСМР (нмоль) на 1 мг кСС в минуту. Кратное изменение для энзима вычислялось путем деления удельной активности для тестируемых соединений на удельную активность ДМСО контрольных образцов.
- 199 026692
Таблица 6
БС/М8/М8 способ для детектирования сСМР
способ ввода:
ВЕЖХ \3’а1еге АсциЛу
Колонка: ТЬеппо НурегзПе Οοΐά РРР, 2,1x30 мм, 3 мкм
Защити. колонка: ТЬеппо НурегаПе Οοΐά, 2,1x10 мм
Темпер, колонки: 25°С
Скорость потока: 0,4 мл/мин
Автопробоотборник·: Асцш1у; 6°С
Инъектир. объем: 10 мкл
Подвижные фаты: А = 0,1% уксусн. к-та (об./об.) в 100% воды
В = 0,1% уксусн. к-та (об./об.) в 100 метанола
Градиент: Время (мин) % А %В Кривая
0 95 5 6
0,5 95 5 6
0,6 10 90 6
2,0 10 90 6
2,1 95 5 6
4 (конец)
МС файл: сСМР.ехр
Масс-спектр: 1Уа1ега ЦиаОго писго
Ионизация: Е8 +
Источник, десольватация: 150°С,450°С
МС функция: МКМ
Соединение Переход Пребыва -ние (С) конус (В) Энергия столкновения (эВ)
сОМР 346>152 0,1 35 20
Пример 18. Биологическое измерение по синергии очищенного кСС энзима человека, проведенное в присутствии нитропруссида натрия (8ΝΡ), донора оксида азота.
Энзимные пробы проводились, как описано выше, но были сделаны в присутствии 1 мкМ нитропруссида натрия (8ΝΡ). Удельные активности приведены для выбранных тестируемых соединений в присутствии как 8ΝΡ, так и тестируемых соединений, и сравниваются с удельной активностью отдельно для 8ΝΡ и отдельно для данного соединения.
Данные по энзимам с или без 8ΝΡ
Таблица 7
1СС энзим аСС энзим зСС энзим зСС энзим $СС Энзим зСС энзим
Соед.# (увеличение, (увеличение, (удельная (удельная (увеличен., (увеличен.,
крат, при 10 крат, при 30 активность активность крат, при крат, при
мкМ без мкМ без при 10 при 30 10 мкМ с 30 мкМ с
5ΝΡ)* 8ΝΡ) мкМ)“ мкМ) 5ΝΡ)* 8ΝΡ)'
1-1 В С В С -
1-2 В В В А -
1-3 В С В б/е”^ С С
1-4 В С Е Е В С
1-5 в в В О в в
1-6 В В в Б в В
1-7 В в о О в С
1-8 А в с Б -
[-9 А в с С -
1-10 В в О Б -
1-11 А А в/с' С -
1-12 А А С С -
- 200 026692
- 201 026692
ного увеличения энзимной активности следующий:
А - отсутствие увеличения - <2-кратное увеличение,
В = 2 - <5-кратное увеличение,
С = 5 - <10-кратное увеличение,
Б = равно или >10-кратное увеличение.
Данные соединения тестировались при концентрации 10 или 30 мкМ. Код для удельной активности (нмоль образовавшегося сОМР на 1 мг кОс в минуту) следующий:
А = 0 - <50,
В = 50 - <100, С = 100 - <200,
Б = 200 - <500,
Е = 500 - <1000.
***Для каждого из Б3 и И1 было получено два результата, которым отвечают два кода.
- 202 026692
Таблица 8
Энзимные данные с или без 8ΝΡ
Соединение »СС энзим (увеличение, крат, при 10 мкМ)‘ »СС энзим (увеличение, крат, 30 мкМ) зСС энзим (увеличение, крат, при 10 мкМ с 8ΝΡ)*' кСС энзим (увеличение, крат, при 30 мкМ с 8ΝΡ) **
[-70 N А N А
1-71 N С N β
1-72 N β N β
1-75 А В N β
1-77 А А N Ν
1-78 А А N Ν
1-79 А А А А
1-80 А А N Ν
1-81 N А N А
1-82 N С N С
1-83 N О N
1-84 ί N С N В
1-85 N С N В
1-86 N С N β
1-87 N β N β
1-88 N А N А
1-89 N А N А
1-90 N А N В
1-91 N в N С
1-92 N В N β
1-93 N В N С
1-94 N А N в
1-95 N А N с
1-96 N В N с
1-97 N β N β
1-98 N в N β
1-103 А в
- 203 026692
дующий:
А = увеличение отсутствует - <2-кратное увеличение,
В = 2 - <5-кратное увеличение,
С = 5 - <10-кратное увеличение,
Б = 10 - <30-кратное увеличение,
Ν = не определялось.
**Данные соединения испытывались при концентрации 10 или 30 мкМ. Код для кратного увеличения энзимной активности, полученной с добавлением 8ΝΡ, следующий:
А = увеличение отсутствует - <2-кратное увеличение,
В = 2 - <5-кратное увеличение, С = 5 - <10-кратное увеличение,
Б = 10 - <30-кратное увеличение,
Ν = не определялось.
- 204 026692
Пример 19а. Измерение биологической активности посредством пробы с использованием торакальных аортальных колец.
Торакальные аортальные кольца отсекались у анестезированных (изофлуран) самцов крыс δρπίβΐιοЭа\\1еу весом 275-299 г. Ткани немедленно переносились в охлажденный льдом раствор КребсаХенселейта (КгеЬк-Непке1ей), который аэрировали 95% О2 и 5% СО2 в течение 30 мин. После удаления соединительной ткани аортальные срезы разрезались на 4 кольца (~2 мм каждое) и подвешивались на крючки в форме 2 Ь, где один крючок фиксировался у дна тканевой ванны (δсΗи1е^ Огдап Ва1й, Нагуагб АррагаШк) и другой присоединялся к динамометрическому датчику (Р30 Рогсе Тгапкбисег, Нагуагб АррагаШк). Ванны содержали раствор КгеЬк Непке1еП (10 мл), нагретый до 37°С и аэрированный 95% О2 и 5% СО2. Кольца доводили до первоначального напряжения 0,3-0,5 г и постепенно повышали ло напряжения покоя 1,0 г в течение 60 мин. Кольца ополаскивали раствором КгеЬк Непке1еП (подогретым до 37°С и аэрированным 95% О2 и 5% СО2) через 15-минутные интервалы до получения стабильной базисной линии. Кольца считались стабильными после сохранения напряжения покоя 1,0 г (в течение приблизительно 10 мин) без необходимости регулировки. Затем кольца сокращали 100 нг/мл фенилэфрина путем добавления 100 мкл 10 мкг/мл фенилэфринового маточного раствора. Ткани, достигшие стабильного сокращения, затем обрабатывали кумулятивным, зависящим от дозы способом, тестируемыми соединениями, приготовленными в диметилсульфоксиде (ДМСО). В некоторых случаях ткани ополаскивали трижды на протяжении 5-минутного периода времени раствором КгеЬк-Нешке1ей (нагретым до 37°С и аэрированным 95% О2 и 5% СО2), давали им возможность стабилизироваться на базисной линии и затем использовали для анализа других испытываемых соединений или эффектов ДМСО. Все данные собирали с использованием программы ЖЕ-АСАИ, представленной фирмой Нагуагб АррагаШк. Эффекты процента релаксации вычислялись в Мюгокой Ехсе1 с использованием зафиксированного значения напряжения для 100 нг/мл фенилэфреновой обработки как 0% ингибирования и обработки 100 мкМ 3-изобутил-1метилксантином как 100% ингибирования. ЕС50 значения вычислялись из кривых концентрация-реакция, генерируемых программой СгарЬРаб Рпкт.
Пример 19Ь. Измерение биологической активности посредством пробы с использованием торакальных аортальных колец.
Как альтернативная проба с римераиспользованием торакальных аортальных колец, использовалась процедура примера 11а, за исключением того, что процент релаксационных эффектов вычислялся в Μίсгокой Ехсе1 с использованием зафиксированного значения напряжения для 100 нг/мл фенилэфриновой обработки как 0% ингибирования и после промывания данной ткани буфером исходного напряжения покоя данной ткани как 100% ингибирования.
Биологические данные для некоторых соединений формулы I, в сравнении с известным соединением, ВАУ 41-2272, как эталонным соединением, полученные в пробе с использованием торакальных аортальных колец, представлены в табл. 9.
Таблица 9
Результат пробы с использованием торакальных аортальных колец
Испытанное соединение Процент релаксации при 10 мкМ
Эталонное соединение 100
1-1 53,7
1-2 100,8
1-3 92
1-4 102,2
1-5 55,6
1-6 101,8
1-7 60,4
1-26 85,3
1-27 77,2
1-31 93,15
1-33 110,25
1-42 72,1
1-45 94,9
1-49 105,5
1-61 103,3
1-66 103,3
*Данные соединения тестировались при концентрации 10 мкМ с получением данных с использованием способа, описанного в примере 13а.
- 205 026692
Результаты пробы с использованием аортальных колец для других соединений представлены в табл. 10А и 10В.
Таблица10А
Результаты пробы с использованием торакальных колец
Испытанное соединение Процент релаксации при 1 мкМ’ Процент релаксации при 3 мкМ’ Процент релаксации при 10 мкМ* Аортальное КОЛЬЦО ЕС50 (мкМ)
1-71 Релаксация отсутствует В Е
1-72 3,1 С Е
1-75 в С Е В
1-82 в с Р С
1-83 в с Е С
1-84 Релаксация отсутствует Релаксация отсутствует С ϋ
1-85 Е Р О А
1-86 ϋ Р О А
1-87 Е Р О А
1-92 Е Р N А
1-97 Р с С А
1-98 Е о О А
чением данных с использованием способа, описанного в примере 13Ь. Код для процента релаксации аортального кольца следующий:
А = 0 - <10%,
В = 10 - <20%,
С = 20 - <40%,
Б = 40 - <60%,
Е = 60 или <80%,
Р = 80 - <100%,
О = 100 - <120%,
Н = более 120%,
Ν = не определялось.
**Код для полученного ЕС50 значения следующий:
А = 0 - <2 мкМ,
В = 2 - <4 мкМ,
С = 4 - <8 мкМ,
Б = 8 - <12 мкМ.
- 206 026692
Таблица 10В
*Данные соединения тестировались при концентрации 1., 3 или 10 мкМ для получения данных с использованием способа, описанного в примере 13Ь. Код для процента релаксации аортального кольца следующий:
А = 0 - <10%,
В = 10 - <20%,
С = 20 - <40%,
Б = 40 - <60%,
Е = 60 или <80%,
Р = 80 - <100%,
О = 100 - <120%,
Н = более 120%.
Пустая клеточка = не тестировалось.
**Код для полученного ЕС50 значения следующий:
А = 0 - <2 мкМ,
В = 2 - <4 мкМ,
С = 4 - <8 мкМ,
Б = 8 - <12 мкМ.
Был описан ряд вариантов воплощения. Тем не менее, очевидно, что могут быть сделаны различные модификации без отхода от сути и объема данного изобретения.

Claims (75)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение согласно формуле I или его фармацевтически приемлемая соль:
    где кольцо В представляет собой фенил или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один или два атома азота в кольце;
    η является целым числом, которое выбирается из 0-2;
    каждая 1В выбирается, независимо, из галогена, С4-6алифатической, С1-6галогеналифатической или 0Н-группы;
    X выбирается из N или С-Н;
    о является целым числом, которое выбирается из 0-3;
    каждая Iе выбирается, независимо, из галогена, -Ν02, -0КС, -С(0)0Кс, ΌΌίΝί'Κ'Τ, -ίΝ, -Ν(Κϋ)2, -^Кб)С(0)Кс, -^Кб)С(0)0Кс, -802КС, -Ν(Κ6)802Κβ, С!-6алифатического, С3-8циклоалифатического кольца, фенильного кольца, 4-6-членного гетероциклического кольца или 5-6-членного гетероарильного кольца, где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо содержат от 1 до 3 гетероатомов, которые выбираются, независимо, из О, Ν или 8, и где каждое указанное С1-6алифатическое, каждое указанное С3-8циклоалифатическое кольцо, каждое указанное фенильное кольцо, каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами К5;
    каждая К.1'' выбирается, независимо, из водорода, С4-6алифатического, -(Су6алифатического)-Кг, С3-8циклоалифатического кольца, 4-6-членного гетероциклического кольца, фенила или 5-6-членного гетероарильного кольца, где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо содержат от 1 до 3 гетероатомов, которые выбираются, независимо, из О, Ν или 8, и где каждое указанное С1-6алифатическое, каждое указанное С3-8циклоалифатическое кольцо, каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, каждый указанный фенил и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами К5;
    каждая Кб выбирается, независимо, из водорода, С1-6алифатического, -(С1-6алифатического)-Кг, С3-8циклоалифатического кольца, 4-6-членного гетероциклического кольца, фенила или 5-6-членного гетероарильного кольца, где каждое указанное гетероциклическое кольцо и каждое указанное гетероарильное кольцо содержат от 1 до 3 гетероатомов, которые выбираются, независимо, из О, Ν или 8, и где каждое указанное С4-6алифатическое, каждое указанное С3-8циклоалифатическое кольцо, каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, каждый указанный фенил и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами К5;
    каждая Кг выбирается, независимо, из С3-8циклоалифатического кольца, 4-6-членного гетероциклического кольца, фенила или 5-6-членного гетероарильного кольца, где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо содержат от 1 до 3 гетероатомов, которые выбираются, независимо, из О, Ν или 8, и где каждое указанное С1-6алифатическое, каждое указанное С3-8циклоалифатическое кольцо, каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, каждый указанный фенил и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами К5;
    как альтернатива, две группы Кс, связанные с одним и тем же азотным атомом Iе, совместно с указанным азотным атомом Iе образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо содержат, при необходимости, 0-2 дополнительных гетероатома, которые выбираются, независимо, из Ν, О или 8, и где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами К5; или как альтернатива, одна группа Кс, связанная с углеродным, кислородным атомом или атомом серы Iе, и одна группа Кб, связанная с атомом азота той же самой Iе, совместно с указанным атомом углерода, кислорода или серы и указанным атомом азота этой самой Iе, образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо содержат, при необходимости, 0-2 дополнительных гетероатома, которые выбираются, независимо, из Ν, О или 8, и где каждое указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо замещены,
    - 208 026692 при необходимости и независимо, 0-3 группами К5;
    каждая К5 выбирается, независимо, из галогена, ΌΝ, -ΝΘ2, С1-4алкильного, С7-12аралкильного,
    С3-8циклоалкильного кольца, С!-4галоалкила, С!-4цианоалкила, -ОК6, -8К6, -СОК6, -ОС(О)К6, -С(О)ОК6, -С(О)ЖК6)2. -Н(К6)С(О)К6,-Ы(К6)2, -8О2К6, -8О2И(К6)2, -Ы(К6)8О2К6, фенила или оксогруппы, где каждая указанная фенильная группа замещена, при необходимости и независимо, 0-3 группами галогена, -ОН, -ΝΗ2, -№Н(С1-4алкилом), -Ы(С1-4алкилом)2, -ИО2, ΌΝ, С1-4алкилом, С1-4галоалкилом, -О(С1-4алкилом) или -О(С!-4галоалкилом) и где каждое указанное С7-12аралкильное кольцо и каждая указанная циклоалкильная группа замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами галогена;
    каждая К6 выбирается, независимо, из водорода, С1-4алкила, С2-4алкенила, фенила, С742аралкила или С3-8циклоалкильного кольца, где каждый из указанного С1-4алкила, каждый из указанного С2-4алкенила, каждый из указанного фенила, каждый из указанного С7-12аралкила и каждая из указанной циклоалкильной группы замещены, при необходимости и независимо, 0-3 группами галогена;
    как альтернатива, две группы К6, связанные с одним и тем же атомом азота К5, совместно с указанным атомом азота К5 образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 5-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо содержат, при необходимости, 0-2 дополнительных гетероатома, которые выбираются, независимо, из Ν, О или 8; или как альтернатива, одна группа К6, связанная с атомом азота К5, и одна группа К6, связанная с атомом углерода или серы той же самой К5, совместно с указанным атомом азота и указанным атомом углерода или серы той же самой К5 образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 5-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо содержат, при необходимости, 0-2 дополнительных гетероатома, которые выбираются, независимо, из Ν, О или 8; или как альтернатива, две Iе группы, присоединенные к двум вицинальным кольцевым Б атомам, взятые вместе с указанными двумя вицинальными кольцевыми Б атомами, образуют 5-7-членный гетероцикл, что дает слитое Б кольцо, где указанный 5-7-членный гетероцикл содержит от 1 до 3 гетероатомов, которые выбираются, независимо, из Ν, О или 8, и где указанный 5-7-членный гетероцикл замещен, при необходимости и независимо, 0-3 группами галогена, -ОН, -ΝΗ2, -МН(С1-4алкилом), -Х(С1-4алкилом)2, ΌΝ, С1-4алкилом, С1-4галоалкилом, -О(С1-4алкилом), -О(С!-4галоалкилом), оксогруппой или фенилом, где указанный фенил замещен, при необходимости и независимо, 0-3 группами галогена, -ОН, -ΝΗ2, -№Н(С1-4алкила), -Ы(С1-4алкила)2, -ΝΘ2, ΌΝ, С1-4алкила, С!-4галоалкила, -О(С1-4алкила) или -О(С1 -4галоалкила);
    КС выбирается из ΌΝ, С1-6алкила или кольца С;
    кольцо С является фенильным кольцом, моноциклическим 5- или 6-членным гетероарильным кольцом, бициклическим 8-10-членным гетероарильным кольцом, 3-6-членным циклоалифатическим кольцом или 4-6-членным гетероциклом, где указанное моноциклическое 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, указанное бициклическое 8-10-членное гетероарильное кольцо или указанный 4-6-членный гетероцикл содержат от 1 до 4 гетероатомов, которые выбираются из Ν, О или 8, где указанное моноциклическое 5- или 6-членное гетероарильное кольцо не является 1,3,5-триазиниловым кольцом и где указанный фенил, моноциклическое 5-6-членное гетероарильное кольцо, бициклическое 8-10-членное гетероарильное кольцо или 4-6-членный гетероцикл замещены, при необходимости и независимо, одной или двумя группами £';
    Σ° выбирается, независимо, из галогена, ΌΝ, С1-6алифатического, С1-6галогеналифатического кольца, -ОКН, -Ы(КН)2 и -8О2(Кн); каждая КН выбирается, независимо, из водорода, С!-6алифатического или С1-6галогеналифатического кольца;
    КА выбирается из водорода, ΌΝ или галогена;
    при условии что, когда кольцо В является незамещенным фенилом и кольцо Б является незамещенным пиримидинилом (X является Ν и о равно нулю), КС не является метилом или этилом;
    при условии что, когда кольцо В является незамещенным фенилом, кольцо Б является незамещенным пиридинилом (X является С и о равно нулю) и КА обозначает атом водорода, КС не является метилом; и при условии, что соединение формулы I не является 2,6-бис-(1-бензил-5-бутилпиразол-3ил)пиридином.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем кольцо В является фенилом.
  3. 3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем каждая Σ® выбирается, независимо, из атомов галогена.
  4. 4. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем каждая Σ® выбирается, независимо, из фторо или хлоро.
  5. 5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем каждая Σ® является фторо.
  6. 6. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем каж- 209 026692 дая 1В является С1-6алифатической группой, при необходимости, замещенной до 3 атомов галогена.
  7. 7. Соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем каждая 1В является метилом или этилом, трифторметилом или трифторэтилом.
  8. 8. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем п равняется 1.
  9. 9. Соединение по п.8 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем 1В выбирается из атомов галогена.
  10. 10. Соединение по п.9 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем 1В является фторо или хлоро.
  11. 11. Соединение по п.10 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем 1В является фторо.
  12. 12. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем по меньшей мере одна 1В находится в орто-положении к точке присоединения метиленового линкера между кольцом В и пиразольным кольцом.
  13. 13. Соединение по п.12 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем каждая 1В выбирается, независимо, из атомов галогена.
  14. 14. Соединение по п.13 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем каждая 1В выбирается, независимо, из фторо или хлоро.
  15. 15. Соединение по п.14 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем каждая 1В является фторо.
  16. 16. Соединение по п.12 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем п равняется 1 и 1В. находящаяся в орто-положении к точке присоединения метиленового линкера между кольцом В и пиразольным кольцом, является фторо.
  17. 17. Соединение по любому из пп.1 или 3-16 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем кольцо В является 6-членным гетероарильным кольцом.
  18. 18. Соединение по п.17 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем кольцо В является пиридиловым кольцом.
  19. 19. Соединение по п.17 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем кольцо В является пиримидиниловым кольцом.
  20. 20. Соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем X в кольце Ό является С-Н.
  21. 21. Соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем X в кольце Ό является Ν.
  22. 22. Соединение по любому из пп.20 или 21 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем о равняется 0.
  23. 23. Соединение по любому из пп.20 или 21 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем о является целым числом, которое выбирается из 1-3, и каждая Iе выбирается, независимо, из галогена, с^алифатической, с^галогеналифатической, с^гидроксиалифатической группы, -Ν(Κϋ)2, -\(Кб)с(О)К , -\(Кб)с(О)ОК , -8О2К , -8О2\(Н ), -\(Кб)8О2К , -ОН , 6-членного гетероциклического кольца или замещенного, при необходимости, с3-8циклоалифатического кольца.
  24. 24. Соединение по п.23 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем каждая 1е выбирается, независимо, из атомов галогена.
  25. 25. Соединение по п.24 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем каждая 1е выбирается, независимо, из хлоро или фторо.
  26. 26. Соединение по п.23 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем каждая 1е выбирается, независимо, из с^алифатического, с1-6галогеналифатического или с3-8циклоалифатического кольца.
  27. 27. Соединение по п.26 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем каждая 1е представляет собой, независимо, метил или этил, пропил, трифторметил, циклобутил, циклопропил, трет-бутил или изопропил.
  28. 28. Соединение по п.27 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем каждая 1е представляет собой, независимо, метил, этил или циклопропил.
  29. 29. Соединение по п.23 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем каждая 1е выбирается, независимо, из -Ν(Κϋ)2, -^К^с^К0, -ЖН'^сООН1·', -8О2КС, -8О2М(КС)2,
    -\(Нб)8О;Н или -ОН .
  30. 30. Соединение по п.29 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем каждая Кб выбирается, независимо, из с^алкила или водорода и каждая Кс выбирается, независимо, из водорода или с2-4алкила.
  31. 31. Соединение по п.30 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем каждая Кб выбирается, независимо, из водорода или метила и каждая Кс выбирается, независимо, из водорода, метила, этила, пропила или изопропила.
  32. 32. Соединение по п.31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем
    - 210 026692 каждая Кй и каждая Кс выбираются, независимо, из водорода или метила.
  33. 33. Соединение по п.23, отличающееся тем, что в нем о равняется 1, 2 или 3 и каждая Iе выбирается, независимо, из метила, фторо, -Ν(Κϋ)2, -Ы(Кй)С(О)Кс, -Ы(Кй)С(О)ОКс, -8О2КС, -§О2Ы(КС)2 или -М(К)§О2КС, где каждая Кй выбирается, независимо, из водорода или метила.
  34. 34. Соединение по любому из пп.1-33 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем КС является -СН
  35. 35. Соединение по любому из пп.1-33 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем КС является С1-6алкилом.
  36. 36. Соединение по п.35 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем КС выбирается из метила, этила, пропила, изопропила или бутила.
  37. 37. Соединение по любому из пп.1-36 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем КС представляет собой кольцо С.
  38. 38. Соединение по п.37 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем кольцо С представляет собой моноциклическое 3-6-членное циклоалифатическое кольцо.
  39. 39. Соединение по п.38 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем кольцо С является циклопропилом.
  40. 40. Соединение по п.38 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем кольцо С является циклобутилом.
  41. 41. Соединение по п.38 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем кольцо С является циклопентилом.
  42. 42. Соединение по п.38 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем кольцо С является циклогексилом.
  43. 43. Соединение по п.37 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем кольцо С является фенилом, при необходимости, замещенным 1С.
  44. 44. Соединение по п.43 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем кольцо С замещено 1С и выбирается, независимо, из галогена, С1-6алифатической, -ΝΉ2, -СК или -О(С!-6алифатической) группы.
  45. 45. Соединение по п.44 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем каждая 1С выбирается, независимо, из галогена, С!-4алкила, -О(С!-4алкила), -СЫ или -ΝΉ2
  46. 46. Соединение по п.45 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем каждая 1С выбирается, независимо, из фторо, метила, -СЫ или -ОСН3.
  47. 47. Соединение по п.37 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем кольцо С представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, замещенное, при необходимости, 1С.
  48. 48. Соединение по п.47 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо выбирается из тиенила, тиазолила, оксадиазолила, оксазолила, изооксазолила, тетразолила, пирролила, триазолила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила или пиридазинила.
  49. 49. Соединение по п.48 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо выбирается из оксазолила, изоксазолила, 1,3,4-оксадиазолила, пиридинила, пиримидинила или пиразин-3-ила.
  50. 50. Соединение по п.49 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем 1С выбирается, независимо, из галогена, С!-6алифатической, -СН -ΝΉ2 или -О(С!-6алифатической) группы.
  51. 51. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем Iе является ^(К^С^ОК0 или -Ν(Κϋ)2 или две Iе группы, присоединенные к двум вицинальным кольцевым Ό атомам, взятые вместе с указанными двумя вицинальными кольцевыми Ό атомами, образуют 5-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, которые выбираются, независимо, из Ν, О или 8, что дает слитое кольцо Ό, где указанный 5-членный гетероцикл замещен, при необходимости и независимо, 0-3 группами галогена, -ОН, -ΝΉ2, -ЫЩС^алкила), -НС^алкила)^ -СН С1-4алкила, С!-4галогеналкила, -О(С!-4алкила), -О(С!-4галогеналкила) или оксо, имеющее формулу II
  52. 52. Соединение по п.51 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что имеет формулу III или формулу IV:
    - 211 026692
  53. 53. Соединение по п.52 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в нем КС является оксазолилом или изоксазолилом, замещенным, при необходимости, 1С.
  54. 54. Соединение по п.53, отличающееся тем, что в нем по меньшей мере одна Iе выбирается из -\(1ПС(0)0Н или -Ν(Κϋ)2.
  55. 55. Соединение по п.54, отличающееся тем, что в нем одна 1е является -Ν(Κϋ)2.
  56. 56. Соединение по пп.1 или 51-55 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что имеет формулу ГУ, где КС является оксазолилом или изоксазолилом, замещенным, при необходимости, 1С:
  57. 57. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
  58. 58. Способ лечения заболевания, состояния или расстройства у субъекта, включающий введение субъекту, который нуждается в этом лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, где данным заболеванием, состоянием или расстройством является заболевание или состояние, связанное с периферическими сосудами, или сердечнососудистое заболевание или состояние, которое выбирается из легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии и ассоциированного легочного сосудистого ремоделирования, локализованного легочного тромбоза, гипертрофии правых отделов сердца, легочной гипертонии, первичной легочной гипертензии, вторичной легочной гипертензии, наследственной легочной гипертензии, спорадической легочной гипертензии, предкапиллярной легочной гипертензии, идиопатической легочной артериальной гипертензии, тромботической легочной артериопатии, плексогенной легочной артериопатии; легочной гипертензии, связанной с или относящейся к недостаточности левого желудочка, гипоксемии, болезни митрального клапана, констриктивногому перикардиту, аортальному стенозу, кардиомиопатии, медиастинальному фиброзу, легочному фиброзу, аномальному легочно-венозному дренажу, окклюзионному поражению легочных вен, легочному васкулиту, коллагеново-сосудистой болезни, врожденному сердечному заболеванию, легочной венозной гипертензии, интерстициальному заболеванию легких, нарушениям дыхания во сне, апноэ, расстройствам, связанным с альвеолярной гиповентиляцией, хроническому воздействию значительной высоты, неонатальному легочному заболеванию, альвеолярно-капиллярной дисплазии, серповидно-клеточной анемии, коагуляционным расстройствам, хронической тромбоэмболии, эмболии легких, болезни соединительной ткани, волчанке, шистосомозу, саркоидозу, хроническому обструктивному заболеванию легких, эмфиземе, хроническому бронхиту, легочному капиллярному гемангиоматозу; гистиоцитозу X, лимфангиоматозу и сдавленным легочным сосудам.
  59. 59. Способ по п.58 отличающийся тем, что в нем данное заболевание, состояние или расстройство представляют собой легочную гипертензию, легочную артериальную гипертензию и ассоциированное легочное сосудистое ремоделирование, локализованнвй легочный тромбоз, гипертрофию правых отделов сердца, легочную гипертонию; первичную легочную гипертензию, вторичную легочную гипертензию, наследственную легочную гипертензию, спорадическую легочную гипертензию, предкапиллярную легочную гипертензию, идиопатическую легочную артериальную гипертензию, тромботическую легочную артериопатию, плексогенную легочную артериопатию или хроническое обструктивное заболевание легких.
  60. 60. Способ по п.59 отличающийся тем, что в нем данное заболевание, состояние или расстройство представляют собой легочную гипертензию, легочную артериальную гипертензию и ассоциированное легочное сосудистое ремоделирование, легочную гипертонию, первичную легочную гипертензию, вторичную легочную гипертензию, наследственную легочную гипертензию, спорадическую легочную ги- 212 026692 пертензию, предкапиллярную легочную гипертензию или идиопатическую легочную артериальную гипертензию.
  61. 61. Способ лечения заболевания, состояния или расстройства у субъекта, включающий введение субъекту, который нуждается в этом лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, где данным заболеванием, состоянием или расстройством является заболевание, связанное с высоким кровяным давлением и сниженным коронарным током крови, которое выбирается из повышенного острого и хронического коронарного кровяного давления, артериальной гипертензии, сосудистого заболевания, вызванного заболеванием сердца, инсультом, церебральной ишемией или почечной недостаточностью, врожденного порока сердца, тромбоэмболических заболеваний, ишемии, инфаркта миокарда, инсульта, преходящих ишемических нарушений, стабильной или нестабильной стенокардии, аритмий, диастолической дисфункции и коронарной недостаточности.
  62. 62. Способ лечения заболевания, состояния или расстройства у субъекта, включающий введение субъекту, который нуждается в этом лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, где данным заболеванием, состоянием или расстройством является атеросклероз, рестеноз, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика или воспаление.
  63. 63. Способ лечения заболевания, состояния или расстройства у субъекта, включающий введение субъекту, который нуждается в этом лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, где данным заболеванием, состоянием или расстройством является цирроз печени, фиброз печени, активация печеночных звездчатых клеток, накопление печеночного волокнистого коллагена и общего коллагена или болезнь печени некровоспалительного и/или иммунологического происхождения.
  64. 64. Способ по п.63, отличающийся тем, что заболеванием, состоянием или расстройством является цирроз печени.
  65. 65. Способ лечения заболевания, состояния или расстройства у субъекта, включающий введение субъекту, который нуждается в этом лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, где данным заболеванием, состоянием или расстройством является заболевание мочеполовой системы, которое выбирается из почечного фиброза, почечной недостаточности, обусловленной хроническими заболеваниями почек или недостаточностью, гипертрофии предстательной железы, эректильной дисфункции, женской сексуальной дисфункции и инконтиненции.
  66. 66. Способ по п.65, отличающийся тем, что заболеванием, состоянием или расстройством является заболевание мочеполовой системы, которое выбирается из почечного фиброза, почечной недостаточности, обусловленной хроническими заболеваниями почек или недостаточностью, эректильной дисфункции или женской сексуальной дисфункции.
  67. 67. Способ лечения заболевания, состояния или расстройства у субъекта, включающий введение субъекту, который нуждается в этом лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.58, где данным заболеванием, состоянием или расстройством является заболевание или состояние, связанное с периферическими сосудами, или сердечно-сосудистое заболевание или состояние, которое выбирается из легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии и ассоциированного легочного сосудистого ремоделирования, локализованного легочного тромбоза, гипертрофии правых отделов сердца, легочной гипертонии, первичной легочной гипертензии, вторичной легочной гипертензии, наследственной легочной гипертензии, спорадической легочной гипертензии, предкапиллярной легочной гипертензии, идиопатической легочной артериальной гипертензии, тромботической легочной артериопатии, плексогенной легочной артериопатии, легочной гипертензии, связанной с или относящейся к недостаточности левого желудочка, гипоксемии, болезни митрального клапана, констриктивногому перикардиту, аортальному стенозу, кардиомиопатии, медиастинальному фиброзу, легочному фиброзу, аномальному легочно-венозному дренажу, окклюзионному поражению легочных вен, легочному васкулиту, коллагеново-сосудистой болезни, врожденному сердечному заболеванию, легочной венозной гипертензии, интерстициальному заболеванию легких, нарушениям дыхания во сне, апноэ, расстройствам, связанным с альвеолярной гиповентиляцией, хроническому воздействию значительной высоты, неонатальному легочному заболеванию, альвеолярно-капиллярной дисплазии, серповидноклеточной анемии, коагуляционными расстройствами, хронической тромбоэмболии, эмболии легких, болезни соединительной ткани, волчанке, шистосомозу, саркоидозу, хроническому обструктивному заболеванию легких, эмфиземе, хроническому бронхиту, легочному капиллярному гемангиоматозу, гистиоцитозу X, лимфангиоматозу и сдавленным легочным сосудам.
  68. 68. Способ по п.67, отличающийся тем, что в нем данное заболевание, состояние или расстройство представляют собой легочную гипертензию, легочную артериальную гипертензию и ассоциированное легочное сосудистое ремоделирование, локализованнвй легочный тромбоз, гипертрофию правых отделов сердца, легочную гипертонию, первичную легочную гипертензию, вторичную легочную гипертензию, наследственную легочную гипертензию, спорадическую легочную гипертензию, предкапиллярную легочную гипертензию, идиопатическую легочную артериальную гипертензию, тромботическую легочную
    - 213 026692 артериопатию, плексогенную легочную артериопатию или хроническое обструктивное заболевание легких.
  69. 69. Способ по п.68, отличающийся тем, что данное заболевание, состояние или расстройство представляют собой легочную гипертензию, легочную артериальную гипертензию и ассоциированное легочное сосудистое ремоделирование, легочную гипертонию, первичную легочную гипертензию, вторичную легочную гипертензию, наследственную легочную гипертензию, спорадическую легочную гипертензию, предкапиллярную легочную гипертензию или идиопатическую легочную артериальную гипертензию.
  70. 70. Способ лечения заболевания, состояния или расстройства у субъекта, включающий введение субъекту, который нуждается в этом лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.57, где данным заболеванием, состоянием или расстройством является заболевание, связанное с высоким кровяным давлением и сниженным коронарным током крови, которое выбирается из повышенного острого и хронического коронарного кровяного давления, артериальной гипертензии, сосудистого заболевания, вызванного заболеванием сердца, инсультом, церебральной ишемией или почечной недостаточностью, врожденного порока сердца, тромбоэмболических заболеваний, ишемии, инфаркта миокарда, инсульта, преходящих ишемических нарушений, стабильной или нестабильной стенокардии; аритмий, диастолической дисфункции и коронарной недостаточности.
  71. 71. Способ лечения заболевания, состояния или расстройства у субъекта, включающий введение субъекту, который нуждается в этом лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.57, где данным заболеванием, состоянием или расстройством является атеросклероз, рестеноз, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика или воспаление.
  72. 72. Способ лечения заболевания, состояния или расстройства у субъекта, включающий введение субъекту, который нуждается в этом лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.57, где данным заболеванием, состоянием или расстройством является цирроз печени, фиброз печени, активация печеночных звездчатых клеток, накопление печеночного волокнистого коллагена и общего коллагена или болезнь печени некровоспалительного и/или иммунологического происхождения.
  73. 73. Способ по п.72, отличающийся тем, что заболеванием, состоянием или расстройством является цирроз печени.
  74. 74. Способ лечения заболевания, состояния или расстройства у субъекта, включающий введение субъекту, который нуждается в этом лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.57, где данным заболеванием, состоянием или расстройством является заболевание мочеполовой системы, которое выбирается из почечного фиброза, почечной недостаточности, обусловленной хроническими заболеваниями почек или недостаточностью, гипертрофии предстательной железы, эректильной дисфункции, женской сексуальной дисфункции и инконтиненции.
  75. 75. Способ по п.74, отличающийся тем, что заболеванием, состоянием или расстройством является заболевание мочеполовой системы, которое выбирается из почечного фиброза, почечной недостаточности, обусловленной хроническими заболеваниями почек или недостаточностью, эректильной дисфункции или женской сексуальной дисфункции.
EA201201648A 2010-06-30 2011-06-30 Стимуляторы sgc EA026692B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36023610P 2010-06-30 2010-06-30
US40684510P 2010-10-26 2010-10-26
US201161474563P 2011-04-12 2011-04-12
PCT/US2011/042716 WO2012003405A1 (en) 2010-06-30 2011-06-30 Sgc stimulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201201648A1 EA201201648A1 (ru) 2013-06-28
EA026692B1 true EA026692B1 (ru) 2017-05-31

Family

ID=44533084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201201648A EA026692B1 (ru) 2010-06-30 2011-06-30 Стимуляторы sgc

Country Status (16)

Country Link
US (4) US8748442B2 (ru)
EP (2) EP2588465B1 (ru)
JP (1) JP5860459B2 (ru)
KR (1) KR101813931B1 (ru)
CN (2) CN107021951B (ru)
AR (1) AR088020A1 (ru)
AU (1) AU2011272800B2 (ru)
BR (1) BR112012033341B1 (ru)
CA (1) CA2803292C (ru)
DK (1) DK2588465T3 (ru)
EA (1) EA026692B1 (ru)
ES (1) ES2623491T3 (ru)
MX (1) MX2012015252A (ru)
TW (2) TWI532737B (ru)
UY (1) UY33476A (ru)
WO (1) WO2012003405A1 (ru)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2817319A1 (en) * 2010-11-09 2012-05-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Triazole derivatives as sgc stimulators
CA2840084C (en) 2011-06-21 2019-11-05 Foundry Newco Xii, Inc. Prosthetic heart valve devices and associated systems and methods
UA111754C2 (uk) 2011-10-06 2016-06-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Заміщені бензиліндазоли для застосування як інгібіторів bub1-кінази для лікування гіперпроліферативних захворювань
CN107028685B (zh) 2011-10-19 2019-11-15 托尔福公司 人工心脏瓣膜装置、人工二尖瓣和相关系统及方法
WO2013059743A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Foundry Newco Xii, Inc. Devices, systems and methods for heart valve replacement
US9039757B2 (en) 2011-10-19 2015-05-26 Twelve, Inc. Prosthetic heart valve devices, prosthetic mitral valves and associated systems and methods
US9763780B2 (en) 2011-10-19 2017-09-19 Twelve, Inc. Devices, systems and methods for heart valve replacement
US11202704B2 (en) 2011-10-19 2021-12-21 Twelve, Inc. Prosthetic heart valve devices, prosthetic mitral valves and associated systems and methods
ES2638144T3 (es) * 2011-12-21 2017-10-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Bencilpirazoles sustituidos
CN104066731B (zh) * 2011-12-27 2016-06-15 铁木医药有限公司 可用作sgc刺激剂的2-苄基、3-(嘧啶-2-基)取代的吡唑类
US9579198B2 (en) 2012-03-01 2017-02-28 Twelve, Inc. Hydraulic delivery systems for prosthetic heart valve devices and associated methods
JP6183053B2 (ja) * 2012-08-22 2017-08-23 宇部興産株式会社 テトラヒドロピラニルピリミジン化合物の製造方法
US9309235B2 (en) * 2012-09-18 2016-04-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. SGC stimulators
CA2885645A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
JP2016503395A (ja) 2012-10-31 2016-02-04 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 病害生物防除剤としての複素環化合物
CA2900029C (en) 2013-02-06 2021-03-02 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Halogen-substituted pyrazol derivatives as pest-control agents
KR102362835B1 (ko) * 2013-03-15 2022-02-14 사이클리온 테라퓨틱스, 인크. ｓＧＣ 자극인자
US9745285B2 (en) * 2013-06-21 2017-08-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl substituted pyrazoles
CA2916103A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Diaminoheteroaryl substituted pyrazoles
US20160168130A1 (en) * 2013-06-21 2016-06-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl substituted pyrazoles
CA2916116A1 (en) * 2013-06-21 2014-12-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzylpyrazoles
US20150105252A1 (en) * 2013-10-15 2015-04-16 E I Du Pont De Nemours And Company Substituted pyrazoles as herbicides
CN105764893A (zh) 2013-10-30 2016-07-13 拜耳制药股份公司 杂芳基取代的吡唑
CA2933250A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
RU2016131792A (ru) 2014-01-03 2018-02-06 Байер Энимэл Хельс ГмбХ Новые пиразолил-гетероариламиды в качестве средств для борьбы с вредителями
EP3094327A1 (en) 2014-01-13 2016-11-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS
WO2015193339A1 (en) 2014-06-17 2015-12-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-amino-1,5,6,7-tetrahydro-4h-indol-4-ones
US20170298055A1 (en) * 2014-09-17 2017-10-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
MX2017003516A (es) 2014-09-17 2017-07-28 Ironwood Pharmaceuticals Inc Derivados de pirazol como estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sgc).
CA2961531A1 (en) * 2014-09-17 2016-03-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
JP2017527604A (ja) * 2014-09-17 2017-09-21 アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｓＧＣ刺激剤
CN107001331A (zh) 2014-09-19 2017-08-01 拜耳制药股份公司 作为bub1抑制剂的苄基取代的吲唑
TN2017000465A1 (en) 2015-05-06 2019-04-12 Bayer Pharma AG The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of digital ulcers (du) concomitant to systemic sclerosis (ssc)
WO2017007755A1 (en) 2015-07-06 2017-01-12 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
HUE057041T2 (hu) 2015-07-06 2022-04-28 Alkermes Inc Hiszton deacetiláz hetero-halogén gátlói
WO2017013010A1 (de) 2015-07-23 2017-01-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatzyklase (sgc) in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase (nep inhibitor) und/oder einem angiotensin aii-antagonisten und ihre verwendung
KR20180094965A (ko) 2015-12-14 2018-08-24 아이언우드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 위장 괄약근 기능장애의 치료를 위한 sGC 자극제의 용도
CN114591242A (zh) * 2015-12-16 2022-06-07 洛克索肿瘤学股份有限公司 可用作激酶抑制剂的化合物
US10889577B2 (en) * 2016-07-07 2021-01-12 Cyclerion Therapeutics, Inc. Solid forms of an sGC stimulator
MX2019000138A (es) 2016-07-07 2019-06-10 Ironwood Pharmaceuticals Inc Procesos novedosos para preparacion de estimuladores de guanilato ciclasa soluble.
SG11201900096QA (en) 2016-07-07 2019-02-27 Ironwood Pharmaceuticals Inc Novel processes for preparation of soluble guanylate cyclase stimulators
IL292968A (en) * 2016-09-02 2022-07-01 Cyclerion Therapeutics Inc scg motors in converging cycles
CA3039735A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination containing sgc activators and mineralocorticoid receptor antagonists
US10918639B2 (en) 2016-10-11 2021-02-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination containing SGC stimulators and mineralocorticoid receptor antagonists
JOP20190080A1 (ar) * 2016-10-14 2019-04-11 Bayer Pharma AG مركبات مشتقة من 6-(1h-بيرازول-1-يل) بيريميدين-4- أمين مستبدل واستخداماتها
WO2018111795A2 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
MD3570834T2 (ro) 2017-01-11 2022-04-30 Alkermes Inc Inhibitori biciclici ai histon deacetilazei
US10575950B2 (en) 2017-04-18 2020-03-03 Twelve, Inc. Hydraulic systems for delivering prosthetic heart valve devices and associated methods
US10646338B2 (en) 2017-06-02 2020-05-12 Twelve, Inc. Delivery systems with telescoping capsules for deploying prosthetic heart valve devices and associated methods
WO2019032528A1 (en) 2017-08-07 2019-02-14 Rodin Therapeutics, Inc BICYCLIC HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
EP3498298A1 (en) 2017-12-15 2019-06-19 Bayer AG The use of sgc stimulators and sgc activators alone or in combination with pde5 inhibitors for the treatment of bone disorders including osteogenesis imperfecta (oi)
IL314714A (en) * 2018-01-10 2024-10-01 Cyclerion Therapeutics Inc PROCESSES AND INTERMEDIATE COMPOUNDS FOR THE PREPARATION OF SOLUBLE GIONLIGHT CYCLAS FANS
JP7314173B2 (ja) 2018-04-30 2023-07-25 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 認知障害の治療のためのｓＧＣ活性化薬及びｓＧＣ刺激薬の使用
EP3793553A1 (en) 2018-05-15 2021-03-24 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
US11508483B2 (en) 2018-05-30 2022-11-22 Adverio Pharma Gmbh Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcSSc which benefits from a treatment with sGC stimulators and sGC activators in a higher degree than a control group
JP7542518B2 (ja) 2018-07-11 2024-08-30 ティセント セラピューティクス インコーポレーテッド ミトコンドリア（ｍｉｔｏｃｈｏｎｒｉａｌ）障害の処置のためのｓＧＣ刺激剤の使用
CA3126778A1 (en) 2019-01-17 2020-07-23 Bayer Aktiengesellschaft Methods to determine whether a subject is suitable of being treated with an agonist of soluble guanylyl cyclase (sgc)
WO2020164008A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles
CN110818557A (zh) * 2019-11-13 2020-02-21 江苏快达农化股份有限公司 一种邻氯甲基苯甲酰氯的合成方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5470862A (en) * 1995-02-03 1995-11-28 Ohmeda Pharmaceutical Products Division Inc. Substituted pyrazolyl compounds and methods employing such compounds
WO1997015570A1 (fr) * 1995-10-20 1997-05-01 Hoechst Marion Roussel Nouveaux derives de pyrazoles acides, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, leur nouvelle utilisation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
WO2000027394A1 (en) * 1998-11-05 2000-05-18 University College London Activators of soluble guanylate cyclase
WO2004013135A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-12 Smithkline Beecham Corporation 2-phenylpyridin-4-yl derivatives as alk5 inhibitors
WO2004069158A2 (en) * 2003-01-27 2004-08-19 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use
WO2010020366A1 (de) * 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Azabicyclisch-substituierte 5-aminopyrazole und ihre verwendung

Family Cites Families (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE627392A (ru)
US3169966A (en) 1961-01-24 1965-02-16 Ciba Geigy Corp Aminopyrazoles
BE612971A (fr) 1961-01-24 1962-07-23 Ciba Geigy Procédé de préparation de nouveaux aminopyrazoles
CH440292A (de) 1962-01-23 1967-07-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Aminopyrazole
BE627394A (ru) 1962-01-23
DE1197088B (de) 1962-09-07 1965-07-22 Dr Joachim Goerdeler Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyliso-thiazolen
FR1403372A (fr) 1963-07-24 1965-06-18 Chem Fab Von Heyden Procédé de préparation de 5-aminopyrazols substitués
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US3995631A (en) 1971-01-13 1976-12-07 Alza Corporation Osmotic dispenser with means for dispensing active agent responsive to osmotic gradient
US4203440A (en) 1978-10-23 1980-05-20 Alza Corporation Device having variable volume chamber for dispensing useful agent
US4627850A (en) 1983-11-02 1986-12-09 Alza Corporation Osmotic capsule
DE3660408D1 (en) 1985-02-27 1988-08-25 Oerlikon Buehrle Ag Apparatus for measuring the vibrations of a spiral bevel gear transmission in a gear-testing machine
IL92966A (en) 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Hydrogel-operated release devices
US5721365A (en) 1989-09-15 1998-02-24 Us Health N-substituted piperazine NONOates
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5324280A (en) 1990-04-02 1994-06-28 Alza Corporation Osmotic dosage system for delivering a formulation comprising liquid carrier and drug
US5155137A (en) 1990-09-20 1992-10-13 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Complexes of nitric oxide with polyamines
CA2119572C (en) 1991-09-24 2005-07-05 Larry Kay Keefer Oxygen substituted derivatives of nucleophile-nitric oxide adducts as nitric oxide donor prodrugs
AU2697092A (en) 1991-10-08 1993-05-03 Nippon Soda Co., Ltd. Pyrazole derivative and agrohorticultural bactericide containing same
US5814666A (en) 1992-04-13 1998-09-29 The United States As Represented By The Department Of Health And Human Services Encapsulated and non-encapsulated nitric oxide generators used as antimicrobial agents
US5910316A (en) 1992-08-24 1999-06-08 The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of nitric oxide-releasing agents to treat impotency
US5691423A (en) 1992-08-24 1997-11-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Polysaccharide-bound nitric oxide-nucleophile adducts
US5632981A (en) 1992-08-24 1997-05-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Biopolymer-bound nitric oxide-releasing compositions, pharmaceutical compositions incorporating same and methods of treating biological disorders using same
US5405919A (en) 1992-08-24 1995-04-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Polymer-bound nitric oxide/nucleophile adduct compositions, pharmaceutical compositions and methods of treating biological disorders
US5716981A (en) 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
EP0722320B1 (en) 1993-10-08 2000-07-19 THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Use of nitric oxide-releasing compounds as medicaments for hypoxic cell radiation sensitization
JP2928079B2 (ja) 1994-02-14 1999-07-28 永信薬品工業股▲ふん▼有限公司 １−（置換ベンジル）−３−（置換アリール）縮合ピラゾール類、その製造法及びその用途
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
US5700830A (en) 1994-11-22 1997-12-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of nitric oxide-releasing agents for reducing metastasis risk
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
MX9710256A (es) 1995-06-21 1998-03-31 Shionogi & Co Derivados de amino biciclicos y antagonistas pgd2 que contienen los mismos.
US5714511A (en) 1995-07-31 1998-02-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Selective prevention of organ injury in sepsis and shock using selection release of nitric oxide in vulnerable organs
US6166027A (en) * 1996-10-14 2000-12-26 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclylmethyl-substituted pyrazole derivatives and their use for treating cardiovascular diseases
DE19649460A1 (de) 1996-11-26 1998-05-28 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
ATE295360T1 (de) 1996-12-12 2005-05-15 Shionogi & Co Kondensierte heterocyclische benzolcarbonsäureamid-derivate und diese enthaltende pgd2 antagonisten
ES2181039T3 (es) 1996-12-13 2003-02-16 Shionogi & Co Derivados de benzotiofenocarboxamida y antagonistas de pgd2 que los comprenden.
DE19653024A1 (de) 1996-12-19 1998-06-25 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
AU7553198A (en) 1997-06-12 1998-12-30 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Pyrazole derivatives
DE19744027A1 (de) 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Pyrazolo[3,4-b]pyridine, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE19744026A1 (de) 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE19830430A1 (de) 1998-07-08 2000-01-13 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Schwefelsubstituierte Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
BR9911914B1 (pt) 1998-07-08 2010-10-19 n-arilamidas do ácido sulfonilaminocarboxìlico substituìdas por enxofre, processo para sua preparação, bem como preparações farmacêuticas que compreendem as mesmas.
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
TR200100426T2 (tr) 1998-08-11 2001-06-21 Nihon Bayer Agrochem K.K. Nematisit pirazoller
CA2354472C (en) 1998-12-17 2009-02-24 Alza Corporation Conversion of liquid filled gelatin capsules into controlled release systems by multiple coatings
US6342249B1 (en) 1998-12-23 2002-01-29 Alza Corporation Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
US6191147B1 (en) 1998-12-24 2001-02-20 Ppd Discovery, Inc. Pyrazole compounds and uses thereof
DE19942809A1 (de) 1999-09-08 2001-03-15 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrimidinderivate
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
US20010051624A1 (en) 2000-04-12 2001-12-13 Jones Thomas R. Method and compositions for the treatment of allergic conditions using PGD2 receptor antagonists
EP1274457B1 (en) 2000-04-12 2005-11-30 Merck Frosst Canada &amp; Co. Method and compositions for the treatment of allergic conditions using pgd2 receptor antagonists
AU6469401A (en) 2000-05-19 2001-11-26 Serono Reproductive Biology In Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6878522B2 (en) 2000-07-07 2005-04-12 Baiyong Li Methods for the identification of compounds useful for the treatment of disease states mediated by prostaglandin D2
WO2002018350A1 (fr) 2000-08-29 2002-03-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Inhibiteur grk
PE20020870A1 (es) 2001-02-13 2002-11-18 Aventis Pharma Gmbh 6,7,8,9-tetrahidro-5h-benzocicloheptenil aminas aciladas
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
PE20020856A1 (es) 2001-02-13 2002-11-11 Aventis Pharma Gmbh 1,2,3,4-tetrahidronaftil aminas aciladas
TWI241190B (en) 2001-02-13 2005-10-11 Aventis Pharma Gmbh 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical
US6511911B1 (en) 2001-04-03 2003-01-28 Advanced Micro Devices, Inc. Metal gate stack with etch stop layer
WO2003000659A1 (fr) 2001-06-26 2003-01-03 Nissan Chemical Industries, Ltd. Composes heterocyclo-iminophenyle et fungicides et insecticides destines a l'agriculture et l'horticulture
CA2459515A1 (en) 2001-09-07 2003-03-20 Kazuhiko Torisu Indole derivatives
WO2003022813A1 (fr) 2001-09-07 2003-03-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives indole, methode de fabrication et medicaments renfermant lesdits derives en tant que principe actif
DE60222286T2 (de) 2001-09-27 2008-06-19 Laboratoires Serono S.A., Coinsins Verfahren zur erhöhung des testosteronspiegels
DE10155076A1 (de) 2001-11-09 2003-05-22 Merck Patent Gmbh Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Tumorerkrankungen
SE0200356D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
SE0200411D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
AU2003231509A1 (en) 2002-05-16 2003-12-02 Shionogi And Co., Ltd. Compound exhibiting pgd 2 receptor antagonism
AU2003231513A1 (en) 2002-05-16 2003-12-02 Shionogi And Co., Ltd. Pgd2 receptor antagonist
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200307542A (en) 2002-05-30 2003-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0202241D0 (sv) 2002-07-17 2002-07-17 Astrazeneca Ab Novel Compounds
GB0217786D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2003277285B2 (en) 2002-10-04 2007-12-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
MXPA05006701A (es) 2002-12-20 2006-03-30 Amgen Inc Moduladores de asma y de inflacion alergica.
EP1479678A1 (en) 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrazole-derivatives as factor xa inhibitors
EP1433788A1 (en) 2002-12-23 2004-06-30 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
WO2005011634A1 (en) 2003-08-04 2005-02-10 Pfizer Products Inc. Dosage forms providing controlled release of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and immediate release of hmg-coa reductase inhibitors
US8309608B2 (en) 2003-11-06 2012-11-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of eNOS transcription enhancers in the cell therapy of ischemic heart diseases
JP3928086B2 (ja) 2005-03-29 2007-06-13 塩野義製薬株式会社 ３−プロペニルセフェム誘導体
GB0508472D0 (en) 2005-04-26 2005-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2525217T3 (es) 2005-06-27 2014-12-19 Exelixis Patent Company Llc Moduladores de LXR basados en imidazol
WO2007014054A2 (en) 2005-07-22 2007-02-01 Glaxo Group Limted Benzenesulfonamide inhibitor of ccr2 chemokine receptor
NZ574207A (en) 2006-07-05 2010-10-29 Pfizer Prod Inc Pyrazole derivatives as cytochrome p450 inhibitors
BRPI0719122A2 (pt) 2006-08-24 2013-12-10 Novartis Ag Compostos orgânicos
US20100144864A1 (en) 2007-04-05 2010-06-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Soluble guanylate cyclase (sgc) modulators for treatment of lipid related disorders
US8796253B2 (en) 2007-05-18 2014-08-05 Bayer Intellectual Property Gmbh Heteroaryl substituted pyrazole derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
JP5298129B2 (ja) * 2007-09-06 2013-09-25 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 可溶性グアニレートシクラーゼ活性化因子
AU2008326381B2 (en) 2007-11-21 2014-10-23 Decode Genetics Ehf Biaryl PDE4 inhibitors for treating inflammation
US8389567B2 (en) 2007-12-12 2013-03-05 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
MX2010012635A (es) 2008-05-19 2010-12-06 Schering Corp Compuestos heterociclicos como inhibidores de factor ixa.
EP2151433A1 (en) 2008-08-05 2010-02-10 Institut Pasteur Alkoxypyrazoles and the process for their preparation
EP2151434A1 (en) 2008-08-05 2010-02-10 Institut Pasteur Alkoxypyrazoles and the process for their preparation
BRPI0921257A2 (pt) 2008-11-14 2016-02-23 Bayer Schering Pharma Ag composto de arila heterociclicamente subsittuidos como inibidores hif
DE102008057344A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminoalkyl-substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
US20130178475A1 (en) 2010-03-17 2013-07-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
CA2817319A1 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Triazole derivatives as sgc stimulators
US9309235B2 (en) 2012-09-18 2016-04-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. SGC stimulators
CA2885645A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
CA2933250A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
EP3094327A1 (en) 2014-01-13 2016-11-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5470862A (en) * 1995-02-03 1995-11-28 Ohmeda Pharmaceutical Products Division Inc. Substituted pyrazolyl compounds and methods employing such compounds
WO1997015570A1 (fr) * 1995-10-20 1997-05-01 Hoechst Marion Roussel Nouveaux derives de pyrazoles acides, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, leur nouvelle utilisation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
WO2000027394A1 (en) * 1998-11-05 2000-05-18 University College London Activators of soluble guanylate cyclase
WO2004013135A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-12 Smithkline Beecham Corporation 2-phenylpyridin-4-yl derivatives as alk5 inhibitors
WO2004069158A2 (en) * 2003-01-27 2004-08-19 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use
WO2010020366A1 (de) * 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Azabicyclisch-substituierte 5-aminopyrazole und ihre verwendung

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAVID L. SELWOOD, DAVID G. BRUMMELL, JOANNA BUDWORTH, GUILLAUME E. BURTIN, RICHARD O. CAMPBELL, SURINDER S. CHANA, IAN G. CHARLES,: "Synthesis and biological evaluation of novel pyrazoles and indazoles as activators of the nitric oxide receptor, soluble guanylate cyclase", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 44, no. 1, 1 January 2001 (2001-01-01), pages 78 - 93, XP002658947, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/JM001034K *
ZABEL D, SCHUBERT A, WOLMERSHAEUSER G, JONES R L JR., THIEL W R: "Iron and Cobalt Complexes of Tridentate N-Donor Ligands in Ethylene Polymerization: Efficient Shielding of the Active sites by Simple Phenyl Groupss", EUROPEAN JOURNAL OF INORGANIC CHEMISTRY - CHEMISCHE BERICHTE, WILEY-VCH VERLAG, WEINHEIM., DE, no. 23, 1 August 2008 (2008-08-01), DE, pages 3648 - 3654, XP002658948, ISSN: 1434-1948, DOI: 10.1002/EJIC.200800374 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2011272800B2 (en) 2016-11-03
KR20130124477A (ko) 2013-11-14
WO2012003405A1 (en) 2012-01-05
EP2588465B1 (en) 2017-01-25
CN107021951A (zh) 2017-08-08
UY33476A (es) 2012-02-29
WO2012003405A4 (en) 2012-02-23
EA201201648A1 (ru) 2013-06-28
US8748442B2 (en) 2014-06-10
BR112012033341B1 (pt) 2022-08-23
CN107021951B (zh) 2020-10-20
CA2803292A1 (en) 2012-01-05
CN103313976A (zh) 2013-09-18
CA2803292C (en) 2016-06-14
US20140323448A1 (en) 2014-10-30
DK2588465T3 (en) 2017-05-01
US20120184516A1 (en) 2012-07-19
AU2011272800A1 (en) 2013-01-10
TWI532737B (zh) 2016-05-11
EP3173407A1 (en) 2017-05-31
BR112012033341A2 (pt) 2021-05-11
US20170305878A1 (en) 2017-10-26
JP2013530241A (ja) 2013-07-25
US20190345130A1 (en) 2019-11-14
US10189809B2 (en) 2019-01-29
MX2012015252A (es) 2013-05-30
TWI582091B (zh) 2017-05-11
AR088020A1 (es) 2014-05-07
TW201206915A (en) 2012-02-16
TW201623297A (zh) 2016-07-01
KR101813931B1 (ko) 2018-01-02
ES2623491T3 (es) 2017-07-11
JP5860459B2 (ja) 2016-02-16
CN103313976B (zh) 2016-11-23
EP2588465A1 (en) 2013-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026692B1 (ru) Стимуляторы sgc
AU2011326241B2 (en) sGC stimulators
EP2897953B1 (en) Sgc stimulators
CA2907111C (en) Sgc stimulators
US9309235B2 (en) SGC stimulators
AU2015317823A1 (en) sGC stimulators
US10047095B2 (en) sGC stimulators
CA2933250A1 (en) Sgc stimulators
WO2011115804A1 (en) Sgc stimulators
CA2861804A1 (en) 2-benzyl,3(pyrimidin-2-yl)substituted pyrazoles useful as sgc stimulators

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment